JP2809145B2 - 含フッ素コリン化合物の１８ｆ標識体、その製造方法および陽電子断層撮影診断用試薬としての応用 - Google Patents
含フッ素コリン化合物の１８ｆ標識体、その製造方法および陽電子断層撮影診断用試薬としての応用Info
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- JP2809145B2 JP2809145B2 JP7218052A JP21805295A JP2809145B2 JP 2809145 B2 JP2809145 B2 JP 2809145B2 JP 7218052 A JP7218052 A JP 7218052A JP 21805295 A JP21805295 A JP 21805295A JP 2809145 B2 JP2809145 B2 JP 2809145B2
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、脳腫瘍の診断等に
有用な含フッ素コリン化合物の18Ｆ標識体、その製造方
法および陽電子断層撮影診断用試薬としての応用に関す
るものである。
有用な含フッ素コリン化合物の18Ｆ標識体、その製造方
法および陽電子断層撮影診断用試薬としての応用に関す
るものである。
【０００２】
【従来の技術】生理活性物質又はその類緑体にフッ素原
子を導入した化合物は、フッ素原子の持つ高い電気陰性
度などに由来する新たな生理活性が期待されるために、
医薬、農薬の開発分野で研究対象となっている。
子を導入した化合物は、フッ素原子の持つ高い電気陰性
度などに由来する新たな生理活性が期待されるために、
医薬、農薬の開発分野で研究対象となっている。
【０００３】これらの化合物の中には含フッ素化合物を
治療薬としてではなく、トレーサーとして生体内に投与
し、体外からそれの挙動をトレースすることによる臨床
診断への応用分野がある。
治療薬としてではなく、トレーサーとして生体内に投与
し、体外からそれの挙動をトレースすることによる臨床
診断への応用分野がある。
【０００４】これには、19Ｆ−ＮＭＲを用いた糖代謝測
定、ヘマトポルフィリンのレーザ光による発光を用いた
癌診断、更には18Ｆ−ＦＤＧ（18Ｆ−フルオロデオキシ
グルコース）に代表される18Ｆ−標識化合物を用いるＰ
ＥＴ（ Positron emission computed tomography)(陽電
子断層撮影）があり、脳機能診断、腫瘍診断等に利用さ
れている〔月刊「新医療」22巻、３号（1995）〕。
定、ヘマトポルフィリンのレーザ光による発光を用いた
癌診断、更には18Ｆ−ＦＤＧ（18Ｆ−フルオロデオキシ
グルコース）に代表される18Ｆ−標識化合物を用いるＰ
ＥＴ（ Positron emission computed tomography)(陽電
子断層撮影）があり、脳機能診断、腫瘍診断等に利用さ
れている〔月刊「新医療」22巻、３号（1995）〕。
【０００５】特にＰＥＴは診断法として今後の普及が期
待されており、これに用いられる含フッ素化合物のデザ
イン及びその効率の良い合成法の開発はＰＥＴ試薬開発
において重要である。
待されており、これに用いられる含フッ素化合物のデザ
イン及びその効率の良い合成法の開発はＰＥＴ試薬開発
において重要である。
【０００６】コリンは脳腫瘍細胞において細胞膜のリン
脂質の合成に同化し、ケミカルトラップを受けるため
に、正常細胞に比較して腫瘍細胞に選択的に取込みを受
ける。ＰＥＴ試薬としてのコリン誘導体としては、１１
Ｃ標識されたものが報告されており（Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍ
ｅｄ．，２４，８１２（１９８３）およびＪ．Ｎｕｃ
ｌ．Ｍｅｄ．，２６，１４２４（１９８５））、脳機能
の解明や脳腫瘍の診断などの用途が期待されるが、１１
Ｃ標識化合物は短い半減期（２０分程度）のために使用
に関して制限を受ける。
脂質の合成に同化し、ケミカルトラップを受けるため
に、正常細胞に比較して腫瘍細胞に選択的に取込みを受
ける。ＰＥＴ試薬としてのコリン誘導体としては、１１
Ｃ標識されたものが報告されており（Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍ
ｅｄ．，２４，８１２（１９８３）およびＪ．Ｎｕｃ
ｌ．Ｍｅｄ．，２６，１４２４（１９８５））、脳機能
の解明や脳腫瘍の診断などの用途が期待されるが、１１
Ｃ標識化合物は短い半減期（２０分程度）のために使用
に関して制限を受ける。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、脳腫
瘍等を有用かつ高品質にＰＥＴ診断できるコリンの18Ｆ
標識化合物、その製造方法およびそれからなるＰＥＴ診
断用試薬を提供することにある。
瘍等を有用かつ高品質にＰＥＴ診断できるコリンの18Ｆ
標識化合物、その製造方法およびそれからなるＰＥＴ診
断用試薬を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】即ち、本発明は、下記一
般式〔Ｉ〕で表される含フッ素コリン化合物の18Ｆ標識
体に係るものである。
般式〔Ｉ〕で表される含フッ素コリン化合物の18Ｆ標識
体に係るものである。
【化３】 （但し、この一般式〔Ｉ〕中、Ｒｆは、少なくとも１つ
のフッ素原子を有しかつそのうちの少なくとも１つが18
Ｆである含フッ素アルキル基、含フッ素アルケニル基ま
たは含フッ素アルキニル基、Ｘは酸の共役塩基であ
る。）
のフッ素原子を有しかつそのうちの少なくとも１つが18
Ｆである含フッ素アルキル基、含フッ素アルケニル基ま
たは含フッ素アルキニル基、Ｘは酸の共役塩基であ
る。）
【０００９】本発明の含フッ素コリン化合物の18Ｆ標識
体は、分子中に上記の18Ｆ含有のＲｆを有する新規なも
のであって、そのＲｆの存在によってこれまでにはない
有用、高品質なＰＥＴ診断効果が期待されるものであ
る。
体は、分子中に上記の18Ｆ含有のＲｆを有する新規なも
のであって、そのＲｆの存在によってこれまでにはない
有用、高品質なＰＥＴ診断効果が期待されるものであ
る。
【００１０】上記のようにＲｆに放射性の18Ｆを少なく
とも１つ導入することによって、上述したＰＥＴ診断に
非常に有用な含フッ素コリン化合物を提供することがで
きる。
とも１つ導入することによって、上述したＰＥＴ診断に
非常に有用な含フッ素コリン化合物を提供することがで
きる。
【００１１】即ち、18Ｆは半減期が長い(110分）ため、
18Ｆで標識された含フッ素コリン化合物は、１回の合成
で何人もの検査が可能であり、また投与前の十分な品質
検査が可能である。また、18Ｆは、陽電子の飛程が下記
の表１に示すように11Ｃよりも短いことが知られている
（日本化学会編、実験化学講座、第４版、14巻「核・放
射線」P525（1992））ので、これによるＰＥＴ画像は11
Ｃの画像よりも高品質であり、かつ、化合物製造施設か
らＰＥＴ設置医療施設への遠距離輸送も可能である。
18Ｆで標識された含フッ素コリン化合物は、１回の合成
で何人もの検査が可能であり、また投与前の十分な品質
検査が可能である。また、18Ｆは、陽電子の飛程が下記
の表１に示すように11Ｃよりも短いことが知られている
（日本化学会編、実験化学講座、第４版、14巻「核・放
射線」P525（1992））ので、これによるＰＥＴ画像は11
Ｃの画像よりも高品質であり、かつ、化合物製造施設か
らＰＥＴ設置医療施設への遠距離輸送も可能である。
【００１２】
【００１３】このように、コリンのメチル基の１つを上
記のフルオロアルキル基等に置換した本発明に基づくコ
リン化合物の18Ｆ標識体は、脳腫瘍等の診断に有効な放
射性医薬品である。
記のフルオロアルキル基等に置換した本発明に基づくコ
リン化合物の18Ｆ標識体は、脳腫瘍等の診断に有効な放
射性医薬品である。
【００１４】
【発明の実施形態】本発明の含フッ素コリン化合物の18
Ｆ標識体に係る上記一般式〔Ｉ〕においては、Ｒｆとし
て、フッ素原子を少なくとも１つ有し、そのうちの少な
くとも１つが18Ｆであるフルオロメチル基、フルオロエ
チル基、フルオロプロピル基、フルオロブチル基等の含
フッ素アルキル基、或いはこれらに二重結合又は三重結
合を含む含フッ素アルケニル基または含フッ素アルキニ
ル基が挙げられるが、その炭素数が２以上、10以下であ
るのがよい。
Ｆ標識体に係る上記一般式〔Ｉ〕においては、Ｒｆとし
て、フッ素原子を少なくとも１つ有し、そのうちの少な
くとも１つが18Ｆであるフルオロメチル基、フルオロエ
チル基、フルオロプロピル基、フルオロブチル基等の含
フッ素アルキル基、或いはこれらに二重結合又は三重結
合を含む含フッ素アルケニル基または含フッ素アルキニ
ル基が挙げられるが、その炭素数が２以上、10以下であ
るのがよい。
【００１５】また、Ｘは酸の共役塩基であり、ｐ−トル
エンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニ
ルオキシ基或いはアセチルオキシ基等、またはフッ素、
塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子であるのがよい
が、他のアニオンでもよい。
エンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニ
ルオキシ基或いはアセチルオキシ基等、またはフッ素、
塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子であるのがよい
が、他のアニオンでもよい。
【００１６】一般式〔Ｉ〕で表される本発明の含フッ素
コリン化合物の18Ｆ標識体の具体例を下記に挙げるが、
これらに限定されるものではない。 １）ｐ−トルエンスルホニルオキシ 18Ｆ−２−フルオ
ロエチル−ジメチル−２−オキシエチルアンモニウム ２）トリフルオロメタンスルホニルオキシ 18Ｆ−２−
フルオロエチル−ジメチル−２−オキシエチルアンモニ
ウム ３）アセチルオキシ 18Ｆ−２−フルオロエチル−ジメ
チル−２−オキシエチルアンモニウム ４）フッ化 18Ｆ−２−フルオロエチル−ジメチル−２
−オキシエチルアンモニウム ５）塩化 18Ｆ−２−フルオロエチル−ジメチル−２−
オキシエチルアンモニウム ６）臭化 18Ｆ−２−フルオロエチル−ジメチル−２−
オキシエチルアンモニウム ７）ヨウ化 18Ｆ−２−フルオロエチル−ジメチル−２
−オキシエチルアンモニウム ８）水酸化 18Ｆ−２−フルオロエチル−ジメチル−２
−オキシエチルアンモニウム ９）ｐ−トルエンスルホニルオキシ 18Ｆ−３−フルオ
ロプロピル−ジメチル−２−オキシエチルアンモニウム 10）トリフルオロメタンスルホニルオキシ 18Ｆ−３−
フルオロプロピル−ジメチル−２−オキシエチルアンモ
ニウム 11）アセチルオキシ 18Ｆ−３−フルオロプロピル−ジ
メチル−２−オキシエチルアンモニウム 12）塩化 18Ｆ−３−フルオロプロピル−ジメチル−２
−オキシエチルアンモニウム 13）フッ化 18Ｆ−３−フルオロプロピル−ジメチル−
２−オキシエチルアンモニウム 14）臭化 18Ｆ−３−フルオロプロピル−ジメチル−２
−オキシエチルアンモニウム 15）ヨウ化 18Ｆ−３−フルオロプロピル−ジメチル−
２−オキシエチルアンモニウム 16）水酸化 18Ｆ−３−フルオロプロピル−ジメチル−
２−オキシエチルアンモニウム
コリン化合物の18Ｆ標識体の具体例を下記に挙げるが、
これらに限定されるものではない。 １）ｐ−トルエンスルホニルオキシ 18Ｆ−２−フルオ
ロエチル−ジメチル−２−オキシエチルアンモニウム ２）トリフルオロメタンスルホニルオキシ 18Ｆ−２−
フルオロエチル−ジメチル−２−オキシエチルアンモニ
ウム ３）アセチルオキシ 18Ｆ−２−フルオロエチル−ジメ
チル−２−オキシエチルアンモニウム ４）フッ化 18Ｆ−２−フルオロエチル−ジメチル−２
−オキシエチルアンモニウム ５）塩化 18Ｆ−２−フルオロエチル−ジメチル−２−
オキシエチルアンモニウム ６）臭化 18Ｆ−２−フルオロエチル−ジメチル−２−
オキシエチルアンモニウム ７）ヨウ化 18Ｆ−２−フルオロエチル−ジメチル−２
−オキシエチルアンモニウム ８）水酸化 18Ｆ−２−フルオロエチル−ジメチル−２
−オキシエチルアンモニウム ９）ｐ−トルエンスルホニルオキシ 18Ｆ−３−フルオ
ロプロピル−ジメチル−２−オキシエチルアンモニウム 10）トリフルオロメタンスルホニルオキシ 18Ｆ−３−
フルオロプロピル−ジメチル−２−オキシエチルアンモ
ニウム 11）アセチルオキシ 18Ｆ−３−フルオロプロピル−ジ
メチル−２−オキシエチルアンモニウム 12）塩化 18Ｆ−３−フルオロプロピル−ジメチル−２
−オキシエチルアンモニウム 13）フッ化 18Ｆ−３−フルオロプロピル−ジメチル−
２−オキシエチルアンモニウム 14）臭化 18Ｆ−３−フルオロプロピル−ジメチル−２
−オキシエチルアンモニウム 15）ヨウ化 18Ｆ−３−フルオロプロピル−ジメチル−
２−オキシエチルアンモニウム 16）水酸化 18Ｆ−３−フルオロプロピル−ジメチル−
２−オキシエチルアンモニウム
【００１７】本発明の含フッ素コリン化合物の18Ｆ標識
体の製造方法は種々考えられるが、その最良のものを示
す。即ち、下記の反応式に従って、下記の一般式〔II〕
で表される含フッ素化合物とジメチルエタノールアミン
とを反応させる工程を経て得られる。
体の製造方法は種々考えられるが、その最良のものを示
す。即ち、下記の反応式に従って、下記の一般式〔II〕
で表される含フッ素化合物とジメチルエタノールアミン
とを反応させる工程を経て得られる。
【化４】 （但し、上記一般式〔Ｉ〕、〔II〕中、Ｒｆは、少なく
とも１つのフッ素原子を有しかつその少なくとも１つが
18Ｆである含フッ素アルキル基、含フッ素アルケニル基
または含フッ素アルキニル基であり、Ｘは酸の共役塩基
である。）
とも１つのフッ素原子を有しかつその少なくとも１つが
18Ｆである含フッ素アルキル基、含フッ素アルケニル基
または含フッ素アルキニル基であり、Ｘは酸の共役塩基
である。）
【００１８】ここで、上記のＸは、ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基
或いはアセチルオキシ基等、またはフッ素、塩素、臭
素、ヨウ素等のハロゲン原子であるのが望ましい。ま
た、Ｘ- は、四級アンモニウム塩とした後、イオン交換
樹脂により他のものに変換可能である。また、Ｒｆは炭
素数２以上、10以下がよく、−（ＣＨ2 ）n Ｆで表され
たものを挙げることができる。
ニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基
或いはアセチルオキシ基等、またはフッ素、塩素、臭
素、ヨウ素等のハロゲン原子であるのが望ましい。ま
た、Ｘ- は、四級アンモニウム塩とした後、イオン交換
樹脂により他のものに変換可能である。また、Ｒｆは炭
素数２以上、10以下がよく、−（ＣＨ2 ）n Ｆで表され
たものを挙げることができる。
【００１９】上記の反応を更に詳細に説明すれば、まず
ＲｆＸを得るための１８Ｆで標識されたフッ化カリウム
は文献（Ａｐｐｌ．Ｒａｄｉａｔ．Ｉｓｏｔ．，３７，
１１８１（１９８６））に従って合成することができ
る。即ち、１８Ｏ標識濃縮水をターゲットとしてサイク
ロトロンで生成した陽子ビームを照射し、１８Ｆ−を生
成させる。生じた１８Ｆ−水溶液に、文献（Ｊ．Ｎｕｃ
ｌ．Ｍｅｄ．，２７，２３５（１９８６））に従ってク
リプトフィックス２、２、２と炭酸カリウムとを加えた
後、アセトニトリルを用いて共沸脱水し１８Ｆ標識フッ
化カリウムを得る。
ＲｆＸを得るための１８Ｆで標識されたフッ化カリウム
は文献（Ａｐｐｌ．Ｒａｄｉａｔ．Ｉｓｏｔ．，３７，
１１８１（１９８６））に従って合成することができ
る。即ち、１８Ｏ標識濃縮水をターゲットとしてサイク
ロトロンで生成した陽子ビームを照射し、１８Ｆ−を生
成させる。生じた１８Ｆ−水溶液に、文献（Ｊ．Ｎｕｃ
ｌ．Ｍｅｄ．，２７，２３５（１９８６））に従ってク
リプトフィックス２、２、２と炭酸カリウムとを加えた
後、アセトニトリルを用いて共沸脱水し１８Ｆ標識フッ
化カリウムを得る。
【００２０】次いで、この18Ｆ標識フッ化カリウムと、
脱離基を２つまたはそれ以上有する飽和あるいは不飽和
のアルキル化合物もしくは含フッ素アルキル化合物とを
反応させ、一般式〔II〕の含フッ素化合物を得る。ここ
で、脱離基としては、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基
や臭素、ヨウ素などのハロゲン原子が好ましいが、他の
アニオンでもよい。
脱離基を２つまたはそれ以上有する飽和あるいは不飽和
のアルキル化合物もしくは含フッ素アルキル化合物とを
反応させ、一般式〔II〕の含フッ素化合物を得る。ここ
で、脱離基としては、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基
や臭素、ヨウ素などのハロゲン原子が好ましいが、他の
アニオンでもよい。
【００２１】溶媒を留去後、この含フッ素化合物と過剰
量のジメチルエタノールアミンとを加熱し、溶媒留去
後、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）により精
製し、一般式〔Ｉ〕の18Ｆ標識体を得る。18Ｆ標識化合
物の生成は、コールドランによる標品とＨＰＬＣでの保
持時間との一致により確認される。
量のジメチルエタノールアミンとを加熱し、溶媒留去
後、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）により精
製し、一般式〔Ｉ〕の18Ｆ標識体を得る。18Ｆ標識化合
物の生成は、コールドランによる標品とＨＰＬＣでの保
持時間との一致により確認される。
【００２２】使用可能な反応溶媒としてはアセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テ
トラヒドロフラン等があるが、アセトニトリルか、無溶
媒が望ましい。反応温度は室温から 150℃であってよい
が、50℃〜 100℃が望ましい。
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テ
トラヒドロフラン等があるが、アセトニトリルか、無溶
媒が望ましい。反応温度は室温から 150℃であってよい
が、50℃〜 100℃が望ましい。
【００２３】上記の反応工程の詳細な反応条件は、後記
の実施例に記載する。
の実施例に記載する。
【００２４】
【発明の作用効果】本発明の含フッ素コリン化合物は、
分子中に上記のＲｆを有し、そのＲｆに放射性の18Ｆを
導入することによって、上述したＰＥＴ診断に非常に有
用な含フッ素コリン化合物を提供することができる。
分子中に上記のＲｆを有し、そのＲｆに放射性の18Ｆを
導入することによって、上述したＰＥＴ診断に非常に有
用な含フッ素コリン化合物を提供することができる。
【００２５】即ち、18Ｆは半減期が長い(110分）ため、
18Ｆで標識された含フッ素コリン化合物は１回の合成で
何人もの検査が可能であり、また投与前の十分な品質検
査が可能である。また、18Ｆは陽電子の飛程が短いの
で、これによるＰＥＴ画像は11Ｃの画像よりも高品質で
あり、かつ、化合物製造施設からＰＥＴ設置医療施設へ
の遠距離輸送も可能である。
18Ｆで標識された含フッ素コリン化合物は１回の合成で
何人もの検査が可能であり、また投与前の十分な品質検
査が可能である。また、18Ｆは陽電子の飛程が短いの
で、これによるＰＥＴ画像は11Ｃの画像よりも高品質で
あり、かつ、化合物製造施設からＰＥＴ設置医療施設へ
の遠距離輸送も可能である。
【００２６】
【実施例】以下、実施例により本発明を具体的に説明す
るが、本発明はそれらに限定されるものではない。
るが、本発明はそれらに限定されるものではない。
【００２７】＜参考例１＞１，２−ビス（トシルオキシ）エタンのフッ素化による
１−フルオロ−２−（トシルオキシ）エタンの合成
１−フルオロ−２−（トシルオキシ）エタンの合成
【化５】
【００２８】フッ化カリウム(14.08mg、0.242mmol)、ク
リプトフィックス２，２，２（91.2mg、0.242mmol)、
１，２−ビス（トシルオキシ）エタン(269mg、0.726mmo
l)の無水アセトニトリル溶液（２ml）を30分間加熱還流
させた。反応後、溶媒を留去し、反応物をシリカゲルカ
ラムクロマト（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−５：１〜
２：１）で分離し、１−フルオロ−２−（トシルオキ
シ）エタン(25.13mg、47.6％）を得、原料（82.3mg、3
0.6％）を回収した。この生成物の分析データは次の通
りであった。
リプトフィックス２，２，２（91.2mg、0.242mmol)、
１，２−ビス（トシルオキシ）エタン(269mg、0.726mmo
l)の無水アセトニトリル溶液（２ml）を30分間加熱還流
させた。反応後、溶媒を留去し、反応物をシリカゲルカ
ラムクロマト（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−５：１〜
２：１）で分離し、１−フルオロ−２−（トシルオキ
シ）エタン(25.13mg、47.6％）を得、原料（82.3mg、3
0.6％）を回収した。この生成物の分析データは次の通
りであった。
【００２９】１−フルオロ−２−（トシルオキシ）エタ
ン：無色油状物質1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ 2.46(s, 3H）、4.28
(dt, J=27.3, 4.0Hz,2H) 、4.56(dt, J=47.0, 4.0Hz, 2
H) 、7.37(d, J=7.9Hz, 2H)、7.82(d, J=7.9Hz, 2H)。
ン：無色油状物質1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ 2.46(s, 3H）、4.28
(dt, J=27.3, 4.0Hz,2H) 、4.56(dt, J=47.0, 4.0Hz, 2
H) 、7.37(d, J=7.9Hz, 2H)、7.82(d, J=7.9Hz, 2H)。
【００３０】ＭＳ：ｍ／ｚ 218、 172、 155、91。 高分解能ＭＳ（Ｃ9 Ｈ11ＦＳＯ3 ）：計算値 218.041、
実測値 218.042。
実測値 218.042。
【００３１】１−フルオロ−２−（トシルオキシ）エタ
ンとジメチルエタノールアミンとの反応によるｐ−トル
エンスルホニルオキシ ２−フルオロエチル−ジメチル
−２−オキシエチルアンモニウムの合成
ンとジメチルエタノールアミンとの反応によるｐ−トル
エンスルホニルオキシ ２−フルオロエチル−ジメチル
−２−オキシエチルアンモニウムの合成
【化６】
【００３２】上記の１−フルオロ−２−（トシルオキ
シ）エタン(996mg、4.56mmol）とジメチルエタノールア
ミン(407mg、4.56mmol）とをアルゴン雰囲気下に 100℃
で10分間攪拌し、ｐ−トルエンスルホニルオキシ ２−
フルオロエチル−ジメチル−２−オキシエチルアンモニ
ウム（1.434g、 100％）を得た。この生成物の分析デー
タは次の通りであった。
シ）エタン(996mg、4.56mmol）とジメチルエタノールア
ミン(407mg、4.56mmol）とをアルゴン雰囲気下に 100℃
で10分間攪拌し、ｐ−トルエンスルホニルオキシ ２−
フルオロエチル−ジメチル−２−オキシエチルアンモニ
ウム（1.434g、 100％）を得た。この生成物の分析デー
タは次の通りであった。
【００３３】ｐ−トルエンスルホニルオキシ ２−フル
オロエチル−ジメチル−２−オキシエチルアンモニウ
ム：無色板状結晶、ｍｐ 63.9〜64.5℃（酢酸メチル：
メタノール−10：１）
オロエチル−ジメチル−２−オキシエチルアンモニウ
ム：無色板状結晶、ｍｐ 63.9〜64.5℃（酢酸メチル：
メタノール−10：１）
【００３４】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）：δ 2.37
(s, 3H）、3.23(s, 6H）、3.54-3.61(m,2H）、3.76-4.0
4(m, 4H)、4.90（bd, J=48.0Hz,2H)、7.23（d, J=8.4H
z,2H)、7.71（d, J=8.4Hz,2H) ＩＲ(KBr）：3375、2976、1478、1213、1195、1124、10
35、1012、684 cm-1
(s, 3H）、3.23(s, 6H）、3.54-3.61(m,2H）、3.76-4.0
4(m, 4H)、4.90（bd, J=48.0Hz,2H)、7.23（d, J=8.4H
z,2H)、7.71（d, J=8.4Hz,2H) ＩＲ(KBr）：3375、2976、1478、1213、1195、1124、10
35、1012、684 cm-1
【００３５】＜参考例２＞１，３−ビス（トシルオキシ）プロパンのフッ素化によ
る１−フルオロ−３−（トシルオキシ）プロパンの合成
る１−フルオロ−３−（トシルオキシ）プロパンの合成
【化７】
【００３６】フッ化カリウム（28.6mg、0.49mmol）、ク
リプトフィックス２，２，２(185.3mg、0.49mmol）、
１，３−ビス（トシルオキシ）プロパン(565.1mg、1.47
mmol）の無水アセトニトリル溶液（３ml）を30分間加熱
還流させた。反応後、溶媒を留去し、反応物をシリカゲ
ルカラムクロマト（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−５：１
〜２：１）で分離し、１−フルオロ−３−（トシルオキ
シ）プロパン（49.5mg、43.5％）を得、原料(416.6mg、
73.7％）を回収した。この生成物の分析データは次の通
りであった。
リプトフィックス２，２，２(185.3mg、0.49mmol）、
１，３−ビス（トシルオキシ）プロパン(565.1mg、1.47
mmol）の無水アセトニトリル溶液（３ml）を30分間加熱
還流させた。反応後、溶媒を留去し、反応物をシリカゲ
ルカラムクロマト（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−５：１
〜２：１）で分離し、１−フルオロ−３−（トシルオキ
シ）プロパン（49.5mg、43.5％）を得、原料(416.6mg、
73.7％）を回収した。この生成物の分析データは次の通
りであった。
【００３７】１−フルオロ−３−（トシルオキシ）プロ
パン：無色油状物質1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ 2.04(t,t,d, J=5.9,
5.9, 25.8Hz, 2H）、2.46(s, 3H）、4.16（t, J=5.9H
z, 2H) 、4.21(t,d, J=5.9, 46.9Hz, 2H)、7.36（d, J=
8.6Hz, 2H) 、7.80（d, J=8.6Hz, 2H)
パン：無色油状物質1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ 2.04(t,t,d, J=5.9,
5.9, 25.8Hz, 2H）、2.46(s, 3H）、4.16（t, J=5.9H
z, 2H) 、4.21(t,d, J=5.9, 46.9Hz, 2H)、7.36（d, J=
8.6Hz, 2H) 、7.80（d, J=8.6Hz, 2H)
【００３８】ＭＳ：ｍ／ｚ 232、 172、 155、 107、91 高分解能ＭＳ（Ｃ10Ｈ13ＦＳＯ3 ）：計算値 232.057、
実測値 232.057
実測値 232.057
【００３９】１−フルオロ−３−（トシルオキシ）プロ
パンとジメチルエタノールアミンとの反応によるｐ−ト
ルエンスルホニルオキシ ３−フルオロプロピル−ジメ
チル−２−オキシエチルアンモニウムの合成
パンとジメチルエタノールアミンとの反応によるｐ−ト
ルエンスルホニルオキシ ３−フルオロプロピル−ジメ
チル−２−オキシエチルアンモニウムの合成
【化８】
【００４０】上記の１−フルオロ−３−（トシルオキ
シ）プロパン（45mg、0.194mmol)とジメチルエタノール
アミン(176mg、1.94mmol）とをアルゴン雰囲気下に 100
℃で10分間攪拌し、減圧下に過剰量のジメチルエタノー
ルアミンを留去して、ｐ−トルエンスルホニルオキシ
３−フルオロプロピル−ジメチル−２−オキシエチルア
ンモニウム（63mg、 100％）を得た。この生成物の分析
データは次の通りであった。
シ）プロパン（45mg、0.194mmol)とジメチルエタノール
アミン(176mg、1.94mmol）とをアルゴン雰囲気下に 100
℃で10分間攪拌し、減圧下に過剰量のジメチルエタノー
ルアミンを留去して、ｐ−トルエンスルホニルオキシ
３−フルオロプロピル−ジメチル−２−オキシエチルア
ンモニウム（63mg、 100％）を得た。この生成物の分析
データは次の通りであった。
【００４１】ｐ−トルエンスルホニルオキシ ３−フル
オロプロピル−ジメチル−２−オキシエチルアンモニウ
ム：無色油状物質1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）：δ 2.03-2.35(m, 2H)、
3.37(s, 3H) 、3.16(s, 6H）、3.42-3.62(m, 4H)、3.92
-4.04(m, 2H)、4.53(t,d, J=5.6, 47.1Hz, 2H)、7.24
（d, J=8.4Hz, 2H) 、7.71（d, J=8.4Hz, 2H) ＩＲ(KBr）：3423、2973、1482、1190、1128、1038、10
12、689 cm-1
オロプロピル−ジメチル−２−オキシエチルアンモニウ
ム：無色油状物質1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）：δ 2.03-2.35(m, 2H)、
3.37(s, 3H) 、3.16(s, 6H）、3.42-3.62(m, 4H)、3.92
-4.04(m, 2H)、4.53(t,d, J=5.6, 47.1Hz, 2H)、7.24
（d, J=8.4Hz, 2H) 、7.71（d, J=8.4Hz, 2H) ＩＲ(KBr）：3423、2973、1482、1190、1128、1038、10
12、689 cm-1
【００４２】＜参考例３＞塩化 ２−フルオロエチル−ジメチル−２−オキシエチ
ルアンモニウムの合成
ルアンモニウムの合成
【化９】
【００４３】参考例１で得たｐ−トルエンスルホニルオ
キシ ２−フルオロエチル−ジメチル−２−オキシエチ
ルアンモニウム（50mg、0.16mmol）のメタノール溶液
（20ml）をイオン交換樹脂：Amberlite ＩＲＡ−900(C
l）３ｇ中を通し、溶媒を留去し、塩化 ２−フルオロ
エチル−ジメチル−２−オキシエチルアンモニウム（28
mg、 100％）を得た。この生成物の分析データは次の通
りであった。
キシ ２−フルオロエチル−ジメチル−２−オキシエチ
ルアンモニウム（50mg、0.16mmol）のメタノール溶液
（20ml）をイオン交換樹脂：Amberlite ＩＲＡ−900(C
l）３ｇ中を通し、溶媒を留去し、塩化 ２−フルオロ
エチル−ジメチル−２−オキシエチルアンモニウム（28
mg、 100％）を得た。この生成物の分析データは次の通
りであった。
【００４４】塩化 ２−フルオロエチル−ジメチル−２
−オキシエチルアンモニウム：無色針状結晶
−オキシエチルアンモニウム：無色針状結晶
【００４５】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）：δ 3.27
(s, 6H) 、3.58-3.65(m, 2H)、3.82-4.07(m, 4H）、4.9
5 (bd, J=50.0Hz, 2H) ＩＲ(KBr）：3383、3020、1475、1082、 957、 931、 6
89cm-1
(s, 6H) 、3.58-3.65(m, 2H)、3.82-4.07(m, 4H）、4.9
5 (bd, J=50.0Hz, 2H) ＩＲ(KBr）：3383、3020、1475、1082、 957、 931、 6
89cm-1
【００４６】＜参考例４＞水酸化 ２−フルオロエチル−ジメチル−２−オキシエ
チルアンモニウムの合成
チルアンモニウムの合成
【化10】
【００４７】参考例１で得たｐ−トルエンスルホニルオ
キシ ２−フルオロエチル−ジメチル−２−オキシエチ
ルアンモニウム（40mg、0.16mmol）の水溶液（30ml）を
イオン交換樹脂：Amberlite ＩＲＡ−94Ｓ ２ｇ中を通
し、溶媒を留去し、水酸化２−フルオロエチル−ジメチ
ル−２−オキシエチルアンモニウム（18mg、92％）を得
た。この生成物の分析データは次の通りであった。
キシ ２−フルオロエチル−ジメチル−２−オキシエチ
ルアンモニウム（40mg、0.16mmol）の水溶液（30ml）を
イオン交換樹脂：Amberlite ＩＲＡ−94Ｓ ２ｇ中を通
し、溶媒を留去し、水酸化２−フルオロエチル−ジメチ
ル−２−オキシエチルアンモニウム（18mg、92％）を得
た。この生成物の分析データは次の通りであった。
【００４８】水酸化 ２−フルオロエチル−ジメチル−
２−オキシエチルアンモニウム：無色油状物質
２−オキシエチルアンモニウム：無色油状物質
【００４９】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）：δ 3.26
(s, 6H) 、3.55-3.69(m, 2H)、3.78−4.07(m, 4H）、4.
98 (bd, J=50.0Hz, 2H) ＩＲ(KBr）：3444、1474、1387、1350、1084、1052、95
7 cm-1
(s, 6H) 、3.55-3.69(m, 2H)、3.78−4.07(m, 4H）、4.
98 (bd, J=50.0Hz, 2H) ＩＲ(KBr）：3444、1474、1387、1350、1084、1052、95
7 cm-1
【００５０】＜参考例５＞塩化 ３−フルオロプロピル−ジメチル−２−オキシエ
チルアンモニウムの合成
チルアンモニウムの合成
【化１１】
【００５１】参考例２で得たｐ−トルエンスルホニルオ
キシ ３−フルオロプロピル−ジメチル−２−オキシエ
チルアンモニウム（51mg、0.16mmol）のメタノール溶液
（20ml）をイオン交換樹脂：Amberlite ＩＲＡ−900(C
l) ５ｇ中を通し、溶媒を留去し、塩化 ３−フルオロ
プロピル−ジメチル−２−オキシエチルアンモニウム
（20mg、68％）を得た。この生成物の分析データは次の
通りであった。
キシ ３−フルオロプロピル−ジメチル−２−オキシエ
チルアンモニウム（51mg、0.16mmol）のメタノール溶液
（20ml）をイオン交換樹脂：Amberlite ＩＲＡ−900(C
l) ５ｇ中を通し、溶媒を留去し、塩化 ３−フルオロ
プロピル−ジメチル−２−オキシエチルアンモニウム
（20mg、68％）を得た。この生成物の分析データは次の
通りであった。
【００５２】塩化 ３−フルオロプロピル−ジメチル−
２−オキシエチルアンモニウム：無色油状物質
２−オキシエチルアンモニウム：無色油状物質
【００５３】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）：δ 2.09-
2.40(m, 2H)、3.21(s, 6H) 、3.48-3.69(m, 4H）、3.96
-4.08(m, 2H)、4.57(t,d, J=5.4, 45.3Hz, 2H) ＩＲ(KBr）：3432、2969、1483、1085、1043、 955、 9
03cm-1
2.40(m, 2H)、3.21(s, 6H) 、3.48-3.69(m, 4H）、3.96
-4.08(m, 2H)、4.57(t,d, J=5.4, 45.3Hz, 2H) ＩＲ(KBr）：3432、2969、1483、1085、1043、 955、 9
03cm-1
【００５４】＜実施例１＞ｐ−トルエンスルホニルオキシ 18Ｆ−２−フルオロエ
チル−ジメチル−２−オキシエチルアンモニウムの合成
チル−ジメチル−２−オキシエチルアンモニウムの合成
【化12】
【００５５】10mCi の18Ｆ- を含む水溶液中に６mgのＫ
2 ＣＯ3 と10mgのクリプトフィックス２，２，２の１ml
無水アセトニトリル溶液を加え、溶媒を 100℃で留去し
た。更に無水アセトニトリルを１ml加えて、残った水を
100℃で留去した。これに１，２−ビス（トシルオキ
シ）エタン10mgの無水アセトニトリル溶液（１ml）を加
え、80℃で20分間加熱した。 100℃で溶媒を留去し、18
Ｆ−１−フルオロ−２−（トシルオキシ）エタンを得
た。
2 ＣＯ3 と10mgのクリプトフィックス２，２，２の１ml
無水アセトニトリル溶液を加え、溶媒を 100℃で留去し
た。更に無水アセトニトリルを１ml加えて、残った水を
100℃で留去した。これに１，２−ビス（トシルオキ
シ）エタン10mgの無水アセトニトリル溶液（１ml）を加
え、80℃で20分間加熱した。 100℃で溶媒を留去し、18
Ｆ−１−フルオロ−２−（トシルオキシ）エタンを得
た。
【００５６】これにジメチルエタノールアミン 100μl
を加え、80℃で30分間加熱し、減圧下に過剰のジメチル
エタノールアミンを留去し、ｐ−トルエンスルホニルオ
キシ18Ｆ−２−フルオロエチル−ジメチル−２−オキシ
エチルアンモニウムを得た。18Ｆ−１−フルオロ−２−
（トシルオキシ）エタンとｐ−トルエンスルホニルオキ
シ 18Ｆ−２−フルオロエチル−ジメチル−２−オキシ
エチルアンモニウムの生成は、下記の条件でＨＰＬＣ
（高速液体クロマトグラフィー）により参考例１で得ら
れた化合物と共に分析したところ、溶出時間が一致した
ことにより確認した。また、目的物の分取は、下記の条
件で分取ＨＰＬＣにより高純度で行うことができた。
を加え、80℃で30分間加熱し、減圧下に過剰のジメチル
エタノールアミンを留去し、ｐ−トルエンスルホニルオ
キシ18Ｆ−２−フルオロエチル−ジメチル−２−オキシ
エチルアンモニウムを得た。18Ｆ−１−フルオロ−２−
（トシルオキシ）エタンとｐ−トルエンスルホニルオキ
シ 18Ｆ−２−フルオロエチル−ジメチル−２−オキシ
エチルアンモニウムの生成は、下記の条件でＨＰＬＣ
（高速液体クロマトグラフィー）により参考例１で得ら
れた化合物と共に分析したところ、溶出時間が一致した
ことにより確認した。また、目的物の分取は、下記の条
件で分取ＨＰＬＣにより高純度で行うことができた。
【００５７】分析ＨＰＬＣ条件 カラム：Inertsil ＳＩＬ 250x4.6mmＩ．Ｄ．（ＧＬサ
イエンス） 溶媒：アセトニトリル／水／エタノール／酢酸／1M酢酸
アンモニウム／0.1Mリン酸ナトリウム＝600/264/68/28/
41/10 流速：２ml/min 検出器；ＮａＩ（Ｔ１）シンチレータおよびＵＶ(254n
m)(18Ｆ−１−フルオロ−２−（トシルオキシ）エタ
ン） ＲＩ（ｐ−トルエンスルホニルオキシ 18Ｆ−２−フル
オロエチル−ジメチル−２−オキシエチルアンモニウ
ム）
イエンス） 溶媒：アセトニトリル／水／エタノール／酢酸／1M酢酸
アンモニウム／0.1Mリン酸ナトリウム＝600/264/68/28/
41/10 流速：２ml/min 検出器；ＮａＩ（Ｔ１）シンチレータおよびＵＶ(254n
m)(18Ｆ−１−フルオロ−２−（トシルオキシ）エタ
ン） ＲＩ（ｐ−トルエンスルホニルオキシ 18Ｆ−２−フル
オロエチル−ジメチル−２−オキシエチルアンモニウ
ム）
【００５８】18Ｆ−１−フルオロ−２−（トシルオキ
シ）エタンはＲＴ（ＨＰＬＣの保持時間） 2.0min に検
出された。ｐ−トルエンスルホニルオキシ 18Ｆ−２−
フルオロエチル−ジメチル−２−オキシエチルアンモニ
ウムはＲＴ 3.9min に検出された。
シ）エタンはＲＴ（ＨＰＬＣの保持時間） 2.0min に検
出された。ｐ−トルエンスルホニルオキシ 18Ｆ−２−
フルオロエチル−ジメチル−２−オキシエチルアンモニ
ウムはＲＴ 3.9min に検出された。
【００５９】分取ＨＰＬＣ条件 カラム：ＹＭＣ Ｄ−ＯＤＳ−５ 250x20mmＩ．Ｄ． 溶媒：0.4mM ナフタレンスルホン酸−0.05Ｍ リン酸 流速：８ml/min 検出器：ＮａＩ（Ｔ１）シンチレータ
【００６０】＜実施例２＞ｐ−トルエンスルホニルオキシ 18Ｆ−３−フルオロプ
ロピル−ジメチル−２−オキシエチルアンモニウムの合
成
ロピル−ジメチル−２−オキシエチルアンモニウムの合
成
【化13】
【００６１】10mCi の18Ｆ- 、６mgのＫ2 ＣＯ3 、10mg
のクリプトフィックス２，２，２、および10mgの１，３
−ビス（トシルオキシ）プロパンから実施例１と同様に
合成した18Ｆ−１−フルオロ−３−（トシルオキシ）プ
ロパンにジメチルエタノールアミン 100μｌを加え、80
℃で20分間加熱し、減圧下に過剰のジメチルエタノール
アミンを留去し、ｐ−トルエンスルホニルオキシ 18Ｆ
−３−フルオロプロピル−ジメチル−２−オキシエチル
アンモニウムを得た。
のクリプトフィックス２，２，２、および10mgの１，３
−ビス（トシルオキシ）プロパンから実施例１と同様に
合成した18Ｆ−１−フルオロ−３−（トシルオキシ）プ
ロパンにジメチルエタノールアミン 100μｌを加え、80
℃で20分間加熱し、減圧下に過剰のジメチルエタノール
アミンを留去し、ｐ−トルエンスルホニルオキシ 18Ｆ
−３−フルオロプロピル−ジメチル−２−オキシエチル
アンモニウムを得た。
【００６２】18Ｆ−１−フルオロ−３−（トシルオキ
シ）プロパンおよびｐ−トルエンスルホニルオキシ 18
Ｆ−３−フルオロプロピル−ジメチル−２−オキシエチ
ルアンモニウムの生成は、ＨＰＬＣ（高速液体クロマト
グラフィー）分析において参考例２で得られた化合物と
保持時間が一致したことにより確認した。また目的物の
分取は、下記の条件で分取ＨＰＬＣにより高純度で行う
ことができた。
シ）プロパンおよびｐ−トルエンスルホニルオキシ 18
Ｆ−３−フルオロプロピル−ジメチル−２−オキシエチ
ルアンモニウムの生成は、ＨＰＬＣ（高速液体クロマト
グラフィー）分析において参考例２で得られた化合物と
保持時間が一致したことにより確認した。また目的物の
分取は、下記の条件で分取ＨＰＬＣにより高純度で行う
ことができた。
【００６３】分析ＨＰＬＣ条件 流 速：２ｍｌ／ｍｉｎ 検出器：ＮａＩ（Ｔ１）シンチレータ及びＵＶ（２５４
ｎｍ）（１８Ｆ−１−フルオロ−３−（トシルオキシ）
プロパン） ＲＩ（ｐ−トルエンスルホニルオキシ１８Ｆ−３−フル
オロプロピル−ジメチル−２−オキシエチルアンモニウ
ム）
ｎｍ）（１８Ｆ−１−フルオロ−３−（トシルオキシ）
プロパン） ＲＩ（ｐ−トルエンスルホニルオキシ１８Ｆ−３−フル
オロプロピル−ジメチル−２−オキシエチルアンモニウ
ム）
【００６４】18Ｆ−１−フルオロ−３−（トシルオキ
シ）プロパンはＲＴ 2.0min に検出された。ｐ−トルエ
ンスルホニルオキシ 18Ｆ−３−フルオロプロピル−ジ
メチル−２−オキシエチルアンモニウムはＲＴ 3.6min
に検出された。
シ）プロパンはＲＴ 2.0min に検出された。ｐ−トルエ
ンスルホニルオキシ 18Ｆ−３−フルオロプロピル−ジ
メチル−２−オキシエチルアンモニウムはＲＴ 3.6min
に検出された。
【００６５】分取ＨＰＬＣ条件 カラム：ＹＭＣ Ｄ−ＯＤＳ−５ ２５０×２０ｍｍ
Ｉ．Ｄ． 溶 媒：０．４ｍＭナフタレンスルホン酸−０．０５Ｍ
リン酸 流 速：８ｍｌ／ｍｉｎ 検出器：ＮａＩ（Ｔ１）シンチレータ
Ｉ．Ｄ． 溶 媒：０．４ｍＭナフタレンスルホン酸−０．０５Ｍ
リン酸 流 速：８ｍｌ／ｍｉｎ 検出器：ＮａＩ（Ｔ１）シンチレータ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｍ 5:00 (72)発明者 永井 隆文 茨城県つくば市御幸が丘３番地 ダイキ ン工業株式会社ＭＥＣ研究所内 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 215/40 A61K 49/00 C07C 213/02 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】 下記の一般式〔Ｉ〕で表される含フッ素
コリン化合物の18Ｆ標識体。 【化１】 （但し、この一般式〔Ｉ〕中、 Ｒｆは、少なくとも１つのフッ素原子を有しかつそのう
ちの少なくとも１つが18Ｆである含フッ素アルキル基、
含フッ素アルケニル基または含フッ素アルキニル基、 Ｘは酸の共役塩基である。） - 【請求項２】 Ｒｆは炭素数が２以上、10以下である、
請求項１に記載した含フッ素コリン化合物の18Ｆ標識
体。 - 【請求項３】 下記反応式に従って、下記の一般式〔I
I〕で表される含フッ素化合物とジメチルエタノールア
ミンとを反応させる工程を経る、請求項１に記載した一
般式〔Ｉ〕の含フッ素コリン化合物の18Ｆ標識体の製造
方法。 【化２】 （但し、上記一般式〔Ｉ〕、〔II〕中、Ｒｆは、少なく
とも１つのフッ素原子を有しかつその少なくとも１つが
18Ｆである含フッ素アルキル基、含フッ素アルケニル基
または含フッ素アルキニル基であり、Ｘは酸の共役塩基
である。） - 【請求項４】 請求項１または請求項２に記載した化合
物からなる陽電子断層撮影診断用試薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7218052A JP2809145B2 (ja) | 1995-08-03 | 1995-08-03 | 含フッ素コリン化合物の１８ｆ標識体、その製造方法および陽電子断層撮影診断用試薬としての応用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7218052A JP2809145B2 (ja) | 1995-08-03 | 1995-08-03 | 含フッ素コリン化合物の１８ｆ標識体、その製造方法および陽電子断層撮影診断用試薬としての応用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0948747A JPH0948747A (ja) | 1997-02-18 |
| JP2809145B2 true JP2809145B2 (ja) | 1998-10-08 |
Family
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1995
- 1995-08-03 JP JP7218052A patent/JP2809145B2/ja not_active Expired - Fee Related
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