KR20080078233A - 양성자성 용매와 이에 녹는 염들을 이용한 음이온 교환고분자 지지체로부터의 플루오린-18 플루오라이드 용리와이를 이용한 플루오린-18의 표지방법 - Google Patents

양성자성 용매와 이에 녹는 염들을 이용한 음이온 교환고분자 지지체로부터의 플루오린-18 플루오라이드 용리와이를 이용한 플루오린-18의 표지방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 플루오린-18의 표지방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 알킬 할라이드 또는 알킬 설포네이트와 [18F]플루오라이드를 반응시켜 플루오린-18을 표지하는 방법에 있어서, 4차알킬암모늄 고분자 지지체에 지지되어 있는 [18F]플루오라이드를 화학식 2 또는 금속염을 녹인 화학식 1의 알코올 용매로 용리하는 것을 특징으로 하는 플루오린-18의 표지방법에 관한 것이다. 본 발명은 용리시 알코올 용매를 사용하여 증발시 시간을 단축하거나 용리된 알코올 용매 자체를 반응 용매로 사용함으로써 증발과정을 생략하여 총 합성시간을 단축할 수 있으며, 4차암모늄고분자 지지체에 지지되어 있는 음이온을 약염기들로 대체함으로서 부반응을 줄이고 원하는 표지된 화합물을 고수율로 얻을 수 있어 플루오린-18이 표지된 유기플루오로-18 화합물의 대량생산에 유용하다.
유기플루오로-18 화합물, 알킬 할라이드, 알킬 설포네이트, 3차 알코올, 4차 암모늄염 고분자지지체, 4차 암모늄염, 인산 음이온, 플루오린-18 표지

Description

양성자성 용매와 이에 녹는 염들을 이용한 음이온 교환 고분자 지지체로부터의 플루오린-18 플루오라이드 용리와 이를 이용한 플루오린-18의 표지방법{Elution of fluorine-18 fluoride from anion exchange polymer support cartridge using protic solvents which dissolve salt in and its application of fluorine-18 fluorination method}
도 1은 종래 기술에 따른 플루오린-18의 표지방법을 나타낸 개념도이고,
도 2는 본 발명의 일실시예에 따른 플루오린-18의 표지방법을 나타낸 개념도이고,
도 3은 본 발명의 다른 일실시예에 따른 플루오린-18의 표지방법을 나타낸 개념도이고,
도 4는 본 발명의 일실시예에 따른 용매에 대한 [18F]플루오라이드의 용리 정도를 나타낸 그래프이고,
도 5는 본 발명의 일실시예에 따른 알코올에 용해된 염의 농도에 대한 [18F]플루오라이드의 용리 정도를 나타낸 그래프이고,
도 6은 본 발명의 실시예 1에 따라 플루오린-18이 표지된 유기플루오로-18 화합물의 HPLC 분석을 나타낸 그래프이고,
도 7은 본 발명의 실시예 2에 따라 플루오린-18이 표지된 유기플루오로-18 화합물의 HPLC 분석을 나타낸 그래프이고,
도 8은 본 발명의 실시예 3에 따라 플루오린-18이 표지된 유기플루오로-18 화합물의 HPLC 분석을 나타낸 그래프이고,
도 9는 본 발명의 실시예 4에 따라 플루오린-18이 표지된 유기플루오로-18 화합물의 HPLC 분석을 나타낸 그래프이고,
도 10은 본 발명의 비교예 1에 따라 플루오린-18이 표지된 유기플루오로-18 화합물의 HPLC 분석을 나타낸 그래프이고,
도 11은 본 발명의 비교예 2에 따라 플루오린-18이 표지된 유기플루오로-18 화합물의 HPLC 분석을 나타낸 그래프이고,
도 12는 본 발명의 비교예 3에 따라 플루오린-18이 표지된 유기플루오로-18 화합물의 HPLC 분석을 나타낸 그래프이며,
도 13은 본 발명의 비교예 4에 따라 플루오린-18이 표지된 유기플루오로-18 화합물의 HPLC 분석을 나타낸 그래프이다.
본 발명은 양성자성 용매와 이에 녹는 염들을 이용한 음이온 교환 고분자 지 지체로부터의 플루오린-18 플루오라이드 용리와 이를 이용한 플루오린-18의 표지방법에 관한 것이다.
현대 문명의 발달에 따라 파킨슨병, 우울증, 정신분열증, 알츠하이머병 등의 뇌 질환; 스트레스와 식생활의 변화에 따른 심장질환; 및 인체의 여러 가지 유해 물질에의 노출에 따른 각종 암의 발생율이 점점 증가하고 있다. 이에 따라 이들 질환을 조기에 진단할 수 있는 영상진단법의 개발이 요청되었다.
지금까지 개발된 영상 진단법 중 상용화되고 있는 방법은 양전자방출단층촬영(Positron Emission Tomography; PET)으로서, 상기 양전자방출단층촬영은 양전자를 방출하는 방사성 동위원소로 표지화된 유기 화합물을 생체 내에 정맥 주사함으로써 생체내의 분포와 생화학적 변화과정을 영상화시킬 수 있는 방법이다. 따라서, 양전자방출단층촬영은 병소 부위에서 생체의 생화학적 변화를 측정할 수 있고, 방사성 동위원소로 표지화된 유기 화합물의 농도 및 농도의 변화를 측정할 수 있으므로 병소 부위에서 병이 발전되는 정도를 측정할 수 있다.
양전자방출단층촬영에 사용되는 방사성 동위원소는 플루오라이드([18F]F), 탄소([15C]C), 질소([13N]N), 산소([15O]O) 및 갈륨([68Ga]Ga) 등이 있으며, 상기 방사성 동위원소는 반감기가 짧기 때문에 양전자방출단층촬영시 사이클로트론에 의해 계속 생성되어 공급되어 진다. 이중, [18F]플루오라이드는 수소와 비슷한 크기를 가지며, 유기 화합물의 탄소와 안정적인 결합을 형성하고, 그 생산이 용이하며, 적 절한 반감기(110 )를 가지고 있어 양전자 방출단층촬영을 수행하는데 매우 적절한 것으로 보고되어 있다[Lasne, M. C.; Perrio, C.; Rouden, J.; Barre, L.; Roeda, D.; Dolle, F.; Crouzel, C. Contrast Agents II , Topics in Current Chemistry , Springer-Verlag, Berlin, 2002, 222, 201-258.; Bolton, R. J. Labelled Compd . Radiopharm. 2002, 45 485-528].
일반적으로 유기플루오로-18 화합물은 알킬 할라이드 또는 알킬 설포네이트와 플루오린염을 반응시켜, 플루오라이드의 치환반응에 의해 제조되는 것으로, 이때 플루오린염은 주로 [18F]플루오라이드를 사용한다.
상기 알킬 할라이드 또는 알킬 설포네이트에서 할라이드는 F를 제외한 Cl, Br, I으로 구성된 군에서 선택된 것이며 설포네이트는 -SO3R12 이며 R12는 알킬기 또는 아릴기이며, 보다 구체적으로 알킬기는 C1 ~ C12 알킬 설포네이트 또는 할로 C1 ~ C12 알킬기가 바람직하고, 그의 일례로는 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 이소프로판설포네이트, 클로로메탄설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트 및 클로로에탄설포네이트로 구성된 군에서 선택되는 것이다. 또한, 아릴기는 페닐기, C1 ~ C4의 알킬 페닐기, 할로 페닐기, C1 ~ C4의 알콕시 페닐기, 또는 니트로페닐기에서 선택되는 것이 바람직하며, 그의 바람직한 일례로는 메틸페닐설포네이트; 에틸페닐설포네이트; 클로로페닐설포네이트, 브로모페닐설포네이트, 메톡시페닐설포네이트 또 는 니트로페닐설포닐이다.
이때, 플루오라이드를 제공하는 공급원으로써, [18F]플루오라이드는 [18O]H2O에 양성사 조사를 함으로서 만들 수 있다. [M. R. Kilbourn, J. T. Hood, M. J. Welch, Int. J. Appl. Radiat. Isot. 1984, 35, 599.; G. K. Mulholland, R. D. Hichwa, M. R. Kilbourn, J. Moskwa, J. Label . Compd. Radiopharm. 1989, 26, 140.]
일반적으로 [18F]플루오라이드는 [18O]H2O용액 안에서 매우 묽은 농도로 생산되며 대부분의 [18O]H2O용액은 가격 면에서 매우 비싼 편에 속하므로 재활용하여 사용된다.[K.-I, Nishijima, Y. Kuge, E. Tsukamoto, K.-I. Seki, K. Ohkura, Y. Magata, A. Tanaka, K. Nagatsu, N. Tamaki. Appl. Radiat. Isot. 2002, 57, 43; D. Schoeller, Obes . Res. 1999, 7, 519.; SNM Newsline, J. Nucl. Med. 1991, 32, 15N.] [18O]H2O을 재활용하고 [18F]플루오라이드만을 유기반응에 사용하기 위하여 일반적으로 4차알킬암모늄염이 지지된 고분자 카트리지(Chromafix or QMA)로 음이온을 교환하는 방법을 사용한다.[D. J. Schlyer, M. Bastos, A. P. Wolf, J. Nucl. Med. 1987, 28, 764.; S. A. Toorongian, G. K. Mulholland, D. M. Jewett, M. A. Bachelor, M. R. Kilbourn, Nucl. Med. Biol. 1990, 17, 273.; D. M. Jewett, S. A. Toorongian, G. K. Mulholland, G. L. Watkins, M. R. Kilbourn, Appl. Radiat. Isot. 1988, 39, 1109.; G. K. Mulholland, R. D. T. J. Mangner, D. M. Jewett, M. R. Kilbourn, J. Label . Compd. Radiopharm. 1989, 26, 378.; K. Ohsaki, Y. Endo, S. Yamazaki, M. Tomoi, R. Iwata, Appl. Radiat. Isot. 1998, 49, 373-378.]
4차알킬암모늄염이 지지된 고분자 카트리지로부터 머물러 있는 [18F]플루오라이드를 용리하기 위하여 K2CO3와 같은 염이 녹아 있는 수용액으로 카트리지를 세척하는데, 이때 수용액상의 H2O는 [18F]플루오라이드의 치환반응의 반응성을 현저히 떨어뜨리기 때문에 H2O는 과량의 CH3CN과 함께 공비혼합증류로 제거하게 된다.
그러나, 증류시에 15~20분 가량의 시간이 필요하며 숙련되지 않은 상태에서 다룰 경우 소량의 물이 용액에 남아있거나 너무 용액을 건조하게 되어 반응 용기에 [18F]플루오라이드가 붙게 되어 [18F]플루오라이드의 치환반응 수율을 저하시킬 수 있다. 또한, [18F]플루오라이드와 함께 용리된 칼륨 이온과 플루오라이드와의 강한 결합력을 낮추기 위해 Kryptofix[2.2.2]라는 첨가제를 첨가해야 하는데, 상기 첨가량은 일반적으로 과량이 사용되고, 상기 첨가제의 독성 때문에 사용한 첨가제는 전부 제거해야 하는 불편함이 따른다.
다른 일반적인 용리 방법으로는 4차 부틸암모늄염과 수산화이온 또는 중탄산이온이 녹아있는 수용액으로 4차 암모늄염이 지지된 고분자 카트리지로부터 머물러 있는 [18F]플루오라이드를 용리시키는 방법이 있다. 비록 Kryptofix[2.2.2]를 쓰지는 않지만, 이 방법 또한 과량의 수용액 상태이기 때문에 물을 제거하기 위하여 과량의 CH3CN과 함께 공비혼합증류를 하여야 한다.
플루오라이드 염으로 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 사용한 경우, 온화한 반응 조건에서 우수한 수율로 유기플루오로 화합물을 제조한 결과가 보고되어 있으나[Cox, D. P.; Terpinski, J.; Lawrynowicz, W. J. Org . Chem. 1984, 49, 3216.], 상기 테트라부틸암모늄 플루오라이드는 항상 물이 존재하는 상태로 물에 의한 부반응물인 알코올이 다량 생성되는 문제점과 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 높은 염기도 때문에 부반응으로 제거반응이 일어나 결과적으로 생성되는 알켄을 동반한다. 또한 다른 반응에서도 용리시 사용된 수용액에 포함된 수산화 이온이나 중탄산 이온(HCO3 -)은 과량으로 들어가게 되고 강한 염기도에 의하여 많은 부생성물이 생성되기도 하며 HPLC를 이용하여 생성된 유기플루오로-18 화합물의 분리시에 복잡한 부생성물과 겹쳐서 낮은 비방사능(specific activity)을 보이기도 한다[S. M. Okarvi, Eur. J. Nucl. Med. 2001, 28, 929.; J. C. Walsh, K. M. Akhoon, N. Satyamurthy, J. R. Barrio, M. M. Phelps, S. S. Gambhir, T. Toyokuni, J. Label . Compds. Radiopharm. 1999, 42, S1.; L. Lang, W. C. Eckelman, Appl. Radiat. Isot. 1994, 45, 1155.; L. Lang, W. C. Eckelman, Appl. Radiat. Isot. 1997, 48, 169.].
그러므로, 알킬 할라이드 또는 알킬 설포네이트와 [18F]플루오라이드를 반응시켜 플루오린-18을 표지한 유기플루오로-18 화합물의 제조시, 물을 제거하는데 따르는 불편함을 없애기 위하여 용리 용매를 물을 대신하여 사용할 수 있는 용매를 사용함으로서 증류 시간을 단축시키거나 아예 증류제거 과정 없이 [18F]플루오라이드를 용리 시키는 방법을 사용하는 것과 용리시 사용되는 4차암모늄염들의 염기도를 최소화하여 부반응물인 알켄과 알코올의 생성을 줄일 수 있는 방법이 요구된다.
이에 본 발명자들은 상기의 문제점을 해결하기 위해 예의 노력한 결과, 물을 제거하는데 걸리는 불편함을 없애기 위하여 알코올 용매를 사용함으로서 증류시간을 단축하거나 또는 증류과정을 생략하여 플루오린-18을 표지할 때 필요한 전과정 시간을 획기적으로 단축시키고 또한 [18F]플루오라이드 용리시 4차알킬암모늄고분자 지지체의 염기에 의한 염기도의 영향에 따른 부반응을 억제시키는 것을 줄이기 위해 4차알킬암모늄 고분자 지지체에 지지된 염기를 바꾸어 얻고자 하는 표지가 된 화합물을 고순도, 고수율로 얻을 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 알킬 할라이드 또는 알킬 설포네이트에 플루오린-18을 표지할 때 필요한 전과정 시간을 획기적으로 단축시키고, 표지가 된 화합물을 고순도 및 고수율로 얻을 수 있는 표지방법을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은
(1) 4차암모늄이 지지된 고분자 지지체에 [18F]플루오라이드를 흡착시키는 단계(단계 1);
(2) 상기 단계 1에서 흡착된 [18F]플루오라이드를 화학식 2의 암모늄염 또는 금속염을 화학식 1의 알코올 용매에 용해시킨 용액으로 용리하는 단계(단계 2); 및
(3) 상기 단계 2에서 용리된 [18F]플루오라이드를 반응용매 하에서 알킬 할라이드 또는 알킬 설포네이트와 반응시켜 플루오린-18을 표지하는 단계(단계 3)를 포함하여 이루어지는 플루오린-18의 표지방법을 제공한다.
Figure 112007015810163-PAT00001
(상기 화학식 1에서, R1, R2, 및 R3은 수소 또는 C1 ~ C8 알킬기이다.)
Figure 112007015810163-PAT00002
(상기 화학식 2에서, R4는 수소 또는 C1 ~ C5의 1차 또는 2차 알킬기이며 X- 는 -OH, -OTf, -OMs, HCO3 -, CO3 2 -, H2PO4 -, HPO4 2 -, PO4 3 -이다)
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 명세서 내에 기재된 유기플루오로-18 화합물은 [18F]로 표지된 유기화합물을 의미하며, 플루오린-18은 [18F]과 혼용하여 사용할 수 있다.
먼저, 단계 1은 4차암모늄이 지지된 고분자 지지체에 [18F]플루오라이드를 흡착시키는 단계이다.
본 발명에 따른 플루오린-18의 표지방법에 있어서, 상기 고분자 지지체에 지지된 음이온은 탄산 음이온, 중탄산 음이온, 인산 음이온, 이인산 음이온, 삼인산 음이온 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 인산 음이온, 이인산 음이온, 삼인산 음이온과 같은 인산 음이온을 사용할 수 있다. 하기 표 1 및 도 6~13을 참조하면 상기 고분자 지지체에 있는 음이온을 인산 음이온으로 사용하였을 때, 유기플루오 로-18 화합물 합성 반응시 부반응물이 감소됨을 확인할 수 있다.
다음으로, 단계 2는 상기 단계 1에서 흡착된 [18F]플루오라이드를 화학식 2의 암모늄염 또는 금속염을 화학식 1의 알코올 용매에 용해시킨 용액으로 용리하는 단계이다.
본 발명에 따른 플루오린-18의 표지방법에 있어서, 사용되는 알코올 용매는 상기 화학식 1로 표시되는 알코올을 사용하는 것이 바람직하며, 구체적으로 상기 화학식 1로 표시되는 알코올에서 상기 R1은 바람직하게는 수소 또는 C1 ~ C8 알킬기이고; 상기 R2은 수소 또는 C1 ~ C8 알킬기이며; 상기 R3은 수소 또는 C1 ~ C8 알킬기이다. 보다 바람직하게는 상기 R1이 메틸기 또는 에틸기이고; 상기 R2는 메틸기 또는 에틸기이고; 및 상기 R3는 메틸기 또는 에틸기일 수 있다.
본 발명에 따른 플루오린-18의 표지방법에 있어서, 상기 화학식 1의 알코올은 바람직하게는 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, n-부탄올, 아밀알코올, n-헥실알코올, n-헵탄올, n-옥탄올 등과 같은 1차 알코올, 예컨대 이소프로판올, 이소부탄올, 이소아밀알코올, 3-펜탄올 등과 같은 2차 알코올, 예컨대 t-부탄올, t-아밀알코올, 2,3-디메틸-2-부탄올, 2-(트리플루오로메틸)-2-프로판올, 3-메틸-3-펜탄올, 3-에틸-3-펜탄올, 2-메틸-2-펜탄올, 2,3-디메틸-3-펜탄올, 2,4-디메틸-2-펜탄 올, 2-메틸-2-헥산올, 2-시클로프로필-2-프로판올, 2-시클로프로필-2-부탄올, 2-시클로프로필-3-메틸-2-부탄올, 1-메틸시클로펜탄올, 1-에틸시클로펜탄올, 1-프로필시클로펜탄올, 1-메틸시클로헥산올, 1-에틸시클로헥산올, 1-메틸시클로헵탄올 등과 같은 3차 알코올로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으나, 보다 바람직하게는 3차 알코올인 t-부탄올, t-아밀알코올, 2,3-디메틸-2-부탄올 및 2-(트리플루오로메틸)-2-프로판올 중에서 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 플루오린-18의 표지방법에 있어서, 상기 [18F]플루오라이드 용리시 사용되는 용리액은 상기 화학식 1의 알코올에 화학식 2의 염; 또는 탄산칼륨(K2CO3), 탄산세슘(Cs2CO3), 탄산수소나트륨(NaHCO3), 탄산수소칼륨(KHCO3) 등의 금속염을 용해하여 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 플루오린-18의 표지방법에 있어서, 상기 용리시 사용되는 알코올 용매의 종류에 따라 용리 후, 알코올 용매를 증류시키고 반응 용매를 넣어 전 표지 과정에 필요한 시간을 단축시키거나 증류 과정 없이 바로 알코올 용매를 반응 용매로 사용함으로써 전체적인 합성 시간을 단축시킬 수 있다.
예를 들면, 상기 알코올이 1차 알코올 또는 2차 알코올인 경우, 단계 2의 용리 후 알코올 용매를 증류시켜 제거하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 알코욜 용매는 종래 사용하던 수용액보다 비중이 작아 증류 제거가 용이하므로 플루오린- 18의 전체 표지 시간을 단축시킬 수 있다. 이때, 상기 알코올 용매의 제거시 진공 상태에서 질소 또는 헬륨을 포함하는 불활성 기체를 주입하는 것이 바람직하며, 이는 알코올 용매의 건조를 촉진시키는 역할을 한다.
만일 상기 알코올이 3차 알코올인 경우에는 증류 과정 없이 바로 상기 알코올을 반응 용매로 사용할 수 있다. 이때, 상기 3차 알코올을 사용하여 용리할 때 알코올 용리액에 소량의 물을 첨가하는 것이 바람직하다. 표 2를 참조하면, 상기 용리액에 물을 첨가하지 않을 때보다 소량의 물을 첨가할 때 고분자 지지체 내의 남은 플루오린의 양이 감소되고, 용리되는 플루오린의 양이 증가함을 확인할 수 있다.
그러나, 상기 알코올에 첨가된 물은 플루오린-18의 표지시 반응성에 부정적인 영향을 초래하므로 이를 제거하기 위하여 상기 [18F]플루오라이드 용리시 고분자 지지체에 건조제를 넣은 카트리지를 연결한 후 고분자 지지체에 지지된 [18F]플루오라이드를 용리하는 것이 바람직하다. 표 2에 나타낸 바와 같이, 상기 건조제가 존재하더라도 80% 이상의 방사능([18F]플루오라이드)이 지지체와 건조제로부터 빠져 나와 플루오린-18의 표지에 참여할 수 있으며, 건조제를 통하여 첨가된 물은 용이하게 제거될 수 있음을 알 수 있다.
이때, 사용되는 건조제는 황산마그네슘(MgSO4), 황산나트륨(Na2SO4), 황산칼 슘(CaSO4), 염화칼슘(CaCl2), 탄산칼륨(K2CO3) 등을 사용할 수 있다.
다음으로, 상기 단계 2에서 용리된 [18F]플루오라이드를 반응용매 하에서 알킬 할라이드 또는 알킬 설포네이트와 반응시켜 플루오린-18을 표지하는 단계이다.
본 발명에 따른 플루오린-18의 표지방법에 있어서, 상기 [18F]플루오라이드의 반응량은 알킬 할라이드 또는 알킬 설포네이트에 대해 1 pg 내지 100 ng을 사용하는 것이 바람직하다. 만일, 상기 [18F]플루오라이드의 반응량이 1 pg 미만이면,방사능 양이 너무 작아지는 문제가 있고, 100 ng을 초과하면 비방사능이 높아져서 실용적인 측면에서 문제가 있다.
본 발명에 따른 플루오린-18의 표지방법에 있어서, 상기 알코올이 3차 알코올인 경우, 상기 알코올을 반응 용매로 사용한 플루오린-18의 표지시 반응계를 열고 수행함으로써 알코올 용매 제거와 친핵성 플루오린-18 치환 반응을 동시에 수행하는 것이 바람직하다. 이때, 질소 또는 헬륨을 포함하는 불활성 기체를 주입하는 것이 바람직하며. 이는 알코올 용매 제거를 촉진시키고 반응물을 농축시키는 역할을 한다. 이와 같이, 알코올 용매 제거와 친핵성 플루오린-18 치환 반응을 동시에 수행함으로써 플루오린-18의 표지시간이 획기적으로 단축되므로 본 발명에 따른 표지방법은 대량생산시 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 플루오린-18의 표지방법에 있어서, 상기 제시된 방법으로 표지되는 유기플루오로-18 화합물은 하기 화학식 4로 표시되는 2-(3-[18F]플루오로프로폭시)나프탈렌일 수 있다.
Figure 112007015810163-PAT00003
본 발명에 따른 플루오린-18의 표지방법에 있어서, 상기 제시된 방법으로 표지되는 유기플루오로-18 화합물은 하기 화학식 12로 표시되는 [18F]플루오로데옥시글루코스일 수 있다.
Figure 112007015810163-PAT00004
본 발명에 따른 플루오린-18의 표지방법에 있어서, 상기 제시된 방법으로 표지되는 유기플루오로-18 화합물은 하기 화학식 15로 표시되는 [18F]플루오로미소니 다졸일 수 있다.
Figure 112007015810163-PAT00005
본 발명에 따른 플루오린-18의 표지방법에 있어서, 상기 제시된 방법으로 표지되는 유기플루오로-18 화합물은 하기 화학식 18로 표시되는 [18F]플루오로티미딘일 수 있다.
Figure 112007015810163-PAT00006
본 발명에 따른 플루오린-18의 표지방법에 있어서, 상기 제시된 방법으로 표지되는 유기플루오로-18 화합물은 하기 화학식 21로 표시되는 [18F]플루오로에스트라디올일 수 있다.
Figure 112007015810163-PAT00007
본 발명에 따른 플루오린-18의 표지방법에 있어서, 상기 제시된 방법으로 표지되는 유기플루오로-18 화합물은 하기 화학식 24로 표시되는 [18F]플루오로프로필카보메톡시트로판일 수 있다.
Figure 112007015810163-PAT00008
본 발명에 따른 플루오린-18의 표지방법에 있어서, 상기 제시된 방법으로 표지되는 유기플루오로-18 화합물은 하기 화학식 27로 표시되는 [18F]플루오로디디엔피일 수 있다.
Figure 112007015810163-PAT00009
본 발명에 따른 플루오린-18의 표지방법에 있어서, 상기 제시된 발명의 방법으로 제조되는 유기플루오로-18 화합물은 하기 화학식 30으로 표시되는 [18F]플루오로콜린일 수 있다.
Figure 112007015810163-PAT00010
본 발명에 따른 플루오린-18의 표지방법에 있어서, 상기 제시된 방법으로 표지되는 유기플루오로-18 화합물은 하기 화학식 33으로 표시되는 [18F]플루오로에틸콜린일 수 있다.
Figure 112007015810163-PAT00011
본 발명에 따른 플루오린-18의 표지방법에 있어서, 상기 제시된 방법으로 표지되는 유기플루오로-18 화합물은 하기 화학식 36으로 표시되는 [18F]플루오로프로필콜린일 수 있다.
Figure 112007015810163-PAT00012
이하, 본 발명의 도 1~3을 참조하여 더욱 상세히 설명한다.
도 1은 종래 기술에 따른 플루오린-18의 표지방법을 나타낸 개념도이다.
구체적으로, 4차알킬암모늄 고분자 지지체에 지지되어 있는 [18F]플루오라이드를 탄산칼륨 수용액, 4차부틸암모늄 바이카보네이트 수용액 등으로 용리한 후, 물을 증발시키고 다른 반응 용매를 넣어 플루오린-18을 표지하는 방법을 나타낸다. 상기 방법은 물의 증발시 시간이 25~30분 정도로 많이 걸리기 때문에 전체 표지시 간이 길어지며, 고분자 지지체에 지지된 음이온을 탄산음이온, 하이드록시음이온 등의 강염기를 사용함으로써 많은 부반응물이 생성되는 문제가 있다.
도 2는 본 발명에 따른 플루오린-18의 표지방법의 일실시예를 나타낸 개념도이다.
구체적으로, 상기 화학식 2의 염 또는 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 금속염을 녹인 알코올(화학식 1) 용액을 사용하여 4차알킬암모늄 고분자 지지체부터 [18F]플루오라이드을 용리한 후 알코올용매를 증발시키고 다른 반응 용매를 넣어 플루오린-18을 표지하는 방법을 나타낸다. 상기 방법은 용리시 용매을 알코올로 사용함으로써 종래 사용하였던 물을 증발하는데 필요한 시간을 줄임으로써 총 반응 시간을 줄일 수 있고, 상기 고분자 지지체에 지지된 음이온을 인산음이온으로 사용시 부반응도 줄일 수 있다.
도 3은 본 발명에 따른 플루오린-18의 표지방법의 다른 일실시예를 나타낸 개념도이다.
구체적으로 4차알킬암모늄 고분자 지지체에 지지되어 있는 [18F]플루오라이드를 상기 화학식 2의 염 또는 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 금속염을 녹인 알코올(화학식 1) 용액으로 용리함과 동시에 상기 알코올 용액을 건조제가 담지된 카트리지를 통과시켜 반응용매로 사용함으로서 플루오린-18을 표지하는 방법을 나타낸다. 상기 방법은 용리시 사용된 알코올 용액을 제거하지 않고 반응용매로 사용함으로써 종래 물을 사용하여 용리하는 방법에서 물을 제거하기 위해 필요한 시간을 30분 정도 생략할 수 있으며 기존에 발표된 반응성을 유지하면서 전 과정의 플루오린-18의 표지를 위한 반응시간을 절약함으로서 수율을 향상시킬 수 있다. 또한, 반응계를 열린 상태에서 수행함으로서 HPLC 분석을 위해서 제거해야하는 반응 용매를 증발시키면서 치환 반응을 진행시킬 수 있으며, 반응 후 처리과정의 시간을 단축할 수 있다.
이러한 면에서 본 발명은 방사성 동위원소인 [18F]로 표지된 방사성의약품의 합성에 더 중요하게 응용될 수 있으며, 특히 자동화합성장치에 이용할 수 있다. 본 발명은 이러한 방사성 동위원소인 [18F]로 표지된 방사성의약품의 합성에 대한 모든 응용을 포함한다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의해 보다 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 하기 실시예만으로 한정되는 것은 아니며, 당업계의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 아니하는 범위 내에서 본 발명에 대하여 다양한 변형 및 변경을 가할 수 있으며, 이 또한 본 발명의 범위에 속하게 됨은 물론이다.
< 실시예 1> 플루오린-18이 표지된 유기플루오로 -18 화합물의 제조 1
[18F]플루오라이드가 담긴 수용액을 중탄산음이온이 지지된 4차암모늄염지지체(Chromafix®)에 통과시켜 음이온을 교환하는 방법으로 [18F]플루오라이드를 흡착시켰다. 이후 상기 지지체를 메탄올(10 ㎖)로 씻어 물을 제거하고 흡착되어 있는 [18F]플루오라이드를 0.05 M의 테트라부틸암모늄 메탄설포네이트 메탄올 (1.0 ㎖)로 반응용기에 용리시켰다. 용리 후 메탄올 용매는 100 ℃에서 질소 가스를 주입하면서 3분 내에 증발시켰다. 메탄올 용매를 증발시킨 후, 상기 반응용기에 메탄설포네이트 전구체(5.5 mg)와 t-부탄올(0.5 ㎖)을 넣고 마개로 반응용기를 닫은 후 20분 동안 100 ℃에서 반응시켰다. 반응 정도를 라디오 얇은막크로마토그래피로 확인하였다. 반응이 종결되면 반응을 식히면서 t-부탄올을 증발시켜(1~2분) 화학식 4의 화합물을 합성하였다(반응식 1 참조). 이후 아세토나이트릴(0.5 ㎖)을 반응용기에 넣어 세척한 후 실리카겔 필터를 하는 것을 4회 반복하였다. 모은 아세토나이트릴 용액의 반은 HPLC(관: Alltech, 10 mM, 10×250 mm; 용리액: 아세토나이트릴 60%, 물 40%; 유속: 4 ㎖/min; 검출기: 254 nm)에 주입하여 방사능을 보인 부분만 취하여 방사성 화합물의 수율을 측정하였다. 또한, 상기 아세토나이트릴 용액 중 남은 반의 용액은 방사선이 전부 붕괴 될 때까지 기다린 후, HPLC로 분리하여 반응후의 잔존물들에 대하여 부반응물질(5~9)과 용리시간을 비교하여 도 4에 나타내었다.
그 결과, 방사성 화합물의 수율은 81%로 높은 반응성이 확인되었으며, 도 4 에 나타낸 바와 같이, 반응 후 대부분의 출발물질(3)은 12%만 남고 화학식 6 및 화학식 8에 해당하는 부반응 물질이 생성됨을 확인하였다.
Figure 112007015810163-PAT00013
< 실시예 2~4> 플루오린-18이 표지된 유기플루오로 -18 화합물의 제조 2
4차암모늄염지지체(Chromafix®)에 지지된 음이온을 중탄산음이온, 이인산음이온, 삼인산음이온, 탄산음이온으로 변화시킨 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
< 비교예 1> 플루오린-18이 표지된 유기플루오로 -18 화합물의 제조 3
고분자 지지체의 존재여부에 따른 반응을 알아보기 위해 고분자 지지체없이 유기플루오로-18 화합물을 제조하였다.
[18F]플루오라이드가 담긴 수용액과 40% 테트라부틸암모늄하이드록사이드(4 mg) 수용액을 반응용기에 넣어 준 후 1.0 ㎖의 아세토나이트릴을 넣고 질소 가스를 주입시키면서 100 ℃에서 공비혼합증류로 증발시켰다. 어느 정도 증발되고 나면 다시 0.5 ㎖의 아세토나이트릴로 같은 과정으로 2번 더 증류하여 반응 용기 내 물을 제거하였다. 이때 걸리는 시간은 20~25분 정도였다. 물을 증발시킨 후, 메탄설포네이트 전구체(3, 5.0 mg)와 아세토나이트릴(0.5 ㎖)을 반응용기에 넣고 마개로 반응용기를 닫은 후 20분 동안 100 ℃에서 반응을 수행하였다. 반응정도를 라디오 얇은막크로마토그래피를 통해 확인하였다. 이후, 과정을 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 유기플루오로-18 화합물(4)을 합성하였다.
< 비교예 2> 플루오린-18이 표지된 유기플루오로 -18 화합물의 제조 4
종래 방법에 따라 [18F]플루오라이드 용리시 수용액을 사용하여 유기플루오로-18 화합물을 제조하였다.
[18F]플루오라이드가 담긴 수용액을 중탄산이음이온(HCO3 -)이 지지된 4차암모늄염지지체(Chromafix)에 통과시켜 음이온을 교환하는 방법으로 [18F]플루오라이드를 흡착시킨다. 흡착되어 있는 [18F]플루오라이드를 4차부틸암모늄바이카보네이트 수용액(8 mg, 아세토나이트릴(0.3 ㎖) + 물 (0.3 ㎖)) 0.6 ㎖로 반응용기에 추출 한다. 수용액은 1.0 ㎖의 아세토나이트릴을 넣고 질소 가스를 불어넣어 주면서 100 ℃에서 공비혼합증류로 증발시킨다. 어느 정도 증발되고 나면 다시 0.5 ㎖의 아세토나이트릴로 같은 과정으로 2번 더 증류하여 반응 용기안의 물을 제거한다. 이때 걸리는 시간은 20~25분 정도이다. 이후 과정은 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 화학식 4의 유리플루오로-18 화합물을 얻었다.
< 비교예 3> 플루오린-18이 표지된 유기플루오로 -18 화합물의 제조 5
[18F]플루오라이드가 담긴 수용액을 4차암모늄염지지체(Chromafix®)에 통과시켜 음이온을 교환하는 방법으로 [18F]플루오라이드를 흡착시켰다. 흡착되어 있는 [18F]플루오라이드를 탄산칼륨(12 mg)과 크립토픽스(Kryptofix 2.2.2, 22 mg)가 녹아 있는 수용액 0.8 ㎖로 반응용기에 추출하였다. 수용액은 1.0 ㎖의 아세토나이트릴을 넣고 질소 가스를 불어넣어 주면서 100 ℃에서 공비혼합증류로 증발시킨다. 어느 정도 증발되고 나면 다시 0.5 ㎖의 아세토나이트릴로 같은 과정으로 2번 더 증류하여 반응 용기안의 물을 제거한다. 이때 걸리는 시간은 20~25분 정도이다. 이후, 과정은 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 화학식 4의 유리플루오로-18 화합물을 얻었다.
< 비교예 4> 플루오린-18이 표지된 유기플루오로 -18 화합물의 제조 6
[18F]플루오라이드가 담긴 수용액을 4차암모늄염지지체(Chromafix®)에 통과시켜 음이온을 교환하는 방법으로 [18F]플루오라이드를 흡착시켰다. 흡착되어 있는 [18F]플루오라이드를 탄산세슘(12 mg)과 크립토픽스(Kryptofix[2.2.2], 22 mg)가 녹아 있는 수용액 0.6 ㎖로 반응용기에서 추출하였다. 이후, 과정은 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 화학식 4의 유리플루오로-18 화합물을 얻었다.
< 실험예 1> [ 18 F] 플루오라이드 용리 실험 1
4차알킬암모늄염으로 된 지지체에서 [18F]플루오라이드를 용리하기 위하여 금속염 중 하나인 테트라부틸암모늄 메탄설포네이트(TBAOMs, (n-Bu)4N+-OMs)를 여러 종류의 용매에 녹여 용매의 부피당 [18F]플루오라이드의 용리 정도를 측정하고, 그 결과를 도 4에 나타내었다.
도 4에 나타낸 바와 같이, 0.2 M의 염의 용매로서 알코올 용매와 수용액을 사용할 때 암모늄염의 고분자 지지체로부터 [18F]플루오라이드를 모두 추출할 수 있으며, 비양성자성 용매의 경우에는 [18F]플루오라이드를 암모늄염의 고분자 지지체로부터 용리할 수 없었다. 따라서, 본 발명에 따른 [18F]플루오라이드의 용리에 알코올 용매를 사용할 수 있음을 확인하였다.
< 실험예 2> [ 18 F] 플루오라이드 용리 실험 2
본 발명에 따른 [18F]플루오라이드의 용리시 알코올에 용해된 금속염의 농도에 따른 [18F]플루오라이드의 용리 정도를 알아보기 위하여 다음과 같은 실험을 수행하였다.
농도가 0.2, 0.1, 0.05 및 0.025 M인 테트라부틸암모늄염 메탄설포네이트를 용해한 메탄올용액을 이용하여 용액의 부피당 [18F]플루오라이드를 4차알킬암모늄염의 고분자 지지체로부터 용리되는 정도를 측정하고, 그 결과를 도 5에 나타내었다.
도 5에 나타낸 바와 같이, 농도를 0.2 M에서 0.05 M로 감소시켜도 1 ㎖의 용액으로 모든 [18F]플루오라이드를 4차알킬암모늄염의 고분자 지지체로부터 용할 수 있다. 따라서, 금속염을 용해시킨 알코올 용매는 4차알킬암모늄염의 고분자 지지체로부터 [18F]플루오라이드를 효과적으로 용리시킬 수 있음을 알 수 있다.
< 실험예 3> 반응성, 부반응물 , 반응시간 측정
상기 실시예 1~4 및 비교예 1~4에 따라 다양한 조건에서 화학식 4의 유리플루오로-18 화합물 제조시 반응성 및 부반응 정도를 나타내기 위하여 반응 후 얻어진 방사성화합물의 수율, 반응 후 남은 출발물질의 비율, 전체반응시간 등을 표 1 에 나타내었다.
이때, 반응 후 남은 출발물질의 비율은 상기 반응이 얼마나 부반응 없이 원하는 [18F]플루오라이드 치환 반응만이 진행하였는지 알려주는 척도로서, HPLC 분석(254 nm)에서 나타난 부반응물을 포함하는 모든 피크들의 세기에 대한 출발물질의 세기를 %로 표현한 것이다.
또한, 상기 방사성화합물의 HPLC 분석 그래프를 도 6~13에 나타내었다.
구분 염기 또는 첨가물(mg) 반응 용매 고분자 지지체의 음이온 반응후 남은 출발물질의 비율 (%) TLC 수율 (%) 방사성 화합물 수율 (%) 전체반응시간 (분)
실시예1 TBAOMs t-BuOH HCO3 - 12 94 81 25
실시예2 TBAOMs t-BuOH HPO4 2 - 84 97 92 25
실시예3 TBAOMs t-BuOH PO4 3 - 94 98 83 25
실시예4 TBAOMs t-BuOH CO3 2 - 26 99 76 25
비교예1 TBAOH CH3CN - 15 83 66 45~50
비교예2 TBAHCO3 CH3CN HCO3 - 4 96 76 45~50
비교예3 K2CO3/K222 CH3CN HCO3 - 7 79 55 45~50
비교예4 CsCO3/K222 CH3CN HCO3 - 81 88 8 45~50
표 1 및 도 6~13에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 제조방법은 전체 반응 시간이 25분으로 종래 방법(비교예 1~4, 45~50분)보다 절반 정도의 짧은 반응시간으로 화합물을 제조할 수 있으며, 그 수득률도 76~92%로서 비교예보다 동등 이상의 높은 수율을 나타냄을 알 수 있다.
또한, 실시예 2 및 3의 경우, 고분자 지지체의 음이온을 포스페이트 음이온으로 사용하였을 때, 부반응물의 피크가 매우 작고, 반응후 남은 출발물질의 비율이 84%, 94%로 매우 높기 때문에 순수한 유기플루오르-18 화합물을 제조할 수 있음을 알 수 있다.
< 실험예 4> [ 18 F] 플루오라이드 용리 실험 3
본 발명에 따른 유리플루오로-18 화합물 제조방법에 있어서, [18F]플루오라이드를 4차알킬암모늄염이 지지된 고분자체로부터 용리시 사용되는 알코올 용매를 증류 과정 없이 용매로 사용하기 위하여 다음과 같은 실험을 수행하였다.
금속염 중 하나인 테트라부틸암모늄 바이카보네이트(tetra-butylammonium bicarbonate, 수용액 40%)를 포함하는 t-아밀알콜올 또는 t-부탄올로 용리시 용매의 부피당 [18F]플루오라이드의 용리 정도를 알아보기 위해 고분자체 내 잔존 방사능을 측정하고, 그 결과를 표 2에 나타내었다.
번호 용리액(㎕) 고분자체 내 잔존 방사능(%) 건조제 잔존 방사능(%)
TBAHCO3 H2O 알코올
1 20 - t-아밀알콜 40 -
2 40 - t-아밀알콜 40 -
3 20 - t-부탄올 36 -
4 20 80 t-아밀알콜 4 -
5 20 80 t-아밀알콜 4 15
표 2에 나타낸 바와 같이, 4차알킬암모늄염이 지지된 고분자체로부터 [18F]플루오라이드를 용리하기 위하여 용리액이 3차 알코올인 경우에 소량의 물이 필요함을 알 수 있다. 또한 상기 소량의 물은 유기플루오로-18 화합물 합성 반응시 반응성에 영향을 줄 수 있기 때문에 이를 제거하기 위하여 건조제를 사용할 때, 80% 정도의 방사능이 지지체와 건조제로부터 빠져나올 수 있으며 건조제를 통하여 물을 제거할 수 있음을 알 수 있다.
< 실시예 5> 플루오린-18이 표지된 유기플루오로 -18 화합물의 제조 3
[ 18 F] 플루오로데옥시글루코스의 합성
반응식 2에 [18F]플루오로데옥시글루코스의 합성과정을 나타내었다. 0.5 ㎖의 물 안에 있는 [18F]플루오라이드(289.7 MBq)를 Chromafix® 카트리지에 흡착시킨 후, t-아밀 알코올 500 ㎕를 이용하여 카트리지 안에 있는 물을 제거하였다. 450 mg의 황산나트륨(Na2SO4)을 채운 카트리지를 Chromafix®에 연결하고 20 ㎕의 4차부틸암모늄바이카보네이트(TBAHCO3)와 80 ㎕의 물을 포함하는 t-아밀 알코올 용액 500 ㎕로 [18F]플루오라이드를 만노오스 트리플레이트(mannose triflate)(10)(20.0 mg, 41.63 μmol)가 들어있는 반응용기로 용리하였다. 상기 용리액 내에 포함된 물은 건조제(Na2SO4)가 들어있는 카트리지를 통과하면서 제거하였다. 이후, 반응 혼합물이 든 반응기의 뚜껑을 닫지 않은 상태로 100 ℃로 가열해 주면서 질소가스를 주입하여 반응하면서 반응 용매를 제거하여 화합물(11)을 합성하였다. 반응 용매가 전부 제거된 후 0.5 ㎖의 아세토나이트릴(CH3CN)을 넣어 반응혼합물을 녹인 뒤, 20 ㎖의 물로 희석하였다. 상기 희석된 용매를 활성화된 C18 Sep-Pak 카트리지에 통과시켜 상기 화합물(11)을 Sep-Pak 카트리지에 흡착시킨 후, 2 M 수산화나트륨 1 ㎖을 상기 Sep-Pak 카트리지에 머무르게 하여 상온에서 2분 동안 가수분해 반응을 실시하였다. 이후 반응물을 IC-H 카트리지, alumina N Sep-Pak 카트리지를 통과시켜, 순수한 [18F]플루오로데옥시글루코스([18F]FDG)(12)를 얻었다.
[18F]의 반응수율은 라디오 얇은막크로마토그래피 스캐너(radioTLC scanner)로 측정시 92.6%를 얻었으며, 최종 화합물의 방사화학적수율(decay corrected)은 64.2%를 얻었다. 총 합성 시간은 10분이 소요되었다.
Figure 112007015810163-PAT00014
< 실시예 6> 플루오린-18이 표지된 유기플루오로 -18 화합물의 제조 4
[ 8 F] 플루오로미소니다졸의 합성
반응식 4에 [18F]플루오로미소니다졸의 합성과정을 나타내었다. 0.5 ㎖의 물 안에 있는 [18F]플루오라이드(207.1 MBq)를 Chromafix® 카트리지에 흡착시키고, 상기 [18F]플루오라이드를 3-(2-니트로이미다졸-1-일)-2-O-테트라하이드로피라닐-1-O-톨루엔설포닐 프로판디올(3-(2-nitroimidazol-1-yl)-2-O-tetrahydropyranyl-1-O-toluenesulfonyl propanediol)(13)(10.0 mg, 23.50 ㎕)이 들어있는 반응용기로 용리하고, 반응 온도를 120 ℃로 설정한 것을 제외하고는 실시예 5와 동일한 방법으로 수행하여 화합물(14)을 합성하였다. 반응 용매가 전부 제거된 후 0.1 ㎖의 아세토나이트릴을 넣어 반응혼합물을 녹인 뒤 0.5 ㎖의 1 M 염산을 넣고 85 ℃에서 5분 동안 가수분해를 하여 반응용매가 전부 제거가 되면 0.1 ㎖의 CH3CN을 넣어서 반응혼합물을 녹인 뒤, 0.5 ㎖의 1 M 염산을 넣어 준 후 85 ℃에서 5분간 가수분해를 하여 [18F]플루오로미소니다졸([18F]FMISO)(15)을 합성하였다. 이후, 2 M의 수산화나트륨 250 ㎕를 넣고 중화를 시킨 후 구연산 완충액(citrate buffer) 250 ㎕를 첨가한 후, HPLC를 통하여 정제하였다.
[18F]의 반응수율은 라디오 얇은막크로마토그래피 스캐너로 측정시 70.2%를 얻었으며, 최종 화합물의 방사화학적수율은 47.3%를 얻었다. 총 합성 시간은 HPLC 정제시간을 포함하여 25분이 소요되었다.
Figure 112007015810163-PAT00015
< 실시예 7> 플루오린-18이 표지된 유기플루오로 -18 화합물의 제조 5
[ 18 F] 플루오로티미딘의 합성
반응식 5에 [18F]플루오로티미딘의 합성과정을 나타내었다. 0.5 ㎖의 물 안에 있는 [18F]플루오라이드(196.4 MBq)를 Chromafix® 카트리지에 흡착시키고, 상기 [18F]플루오라이드를 5'-O-DMTr-2'-데옥시-3'-O-노실-b-D-트레오-펜토퓨라노실)-3-N-BOC-티민(5'-O-DMTr-2'-deoxy-3'-O-nosyl-b-D-threo-pentofuranosyl)-3-N-BOC- thymine)(16)(20.0 mg, 24.10 ㎕)이 들어있는 반응용기로 용리하고, 반응 온도를 100 ℃로 설정한 것을 제외하고는 실시예 6과 동일한 방법으로 수행하여 [18F]플루오로티미딘([18F]FLT)(18)을 합성하였다.
[18F]의 반응수율은 라디오 얇은막크로마토그래피 스캐너로 측정시 69.7%를 얻었으며, 최종 화합물의 방사화학적수율은 48.6%를 얻었다. 총 합성 시간은 HPLC 정제시간을 포함하여 25분이 소요되었다.
Figure 112007015810163-PAT00016
상기 실시예 5~7의 화합물 및 방사성 화합물 수율, 총 합성시간 등을 표 3에 정리하였다.
구분 화합물 TLC 수율(%) 방사성화합물 수율(%) 총 합성시간(분)
실시예 5 [18F]FDG 93 64 10
실시예 6 [18F]FMISO 70 47 25
실시예 7 [18F]FLT 70 49 25
표 3에 나타내는 바와 같이, 본 발명에 따른 제조방법은 빠른 시간(10~25분) 내에 고수율의 유기플루오로-18 화합물을 제조할 수 있음을 알 수 있다.
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 따른 알킬 할라이드 또는 알킬 설포네이트와 [18F]플루오라이드를 반응시켜 플루오린-18을 표지하는 방법에 있어서, 4차알킬암모늄 고분자 지지체에 지지되어 있는 [18F]플루오라이드를 화학식 2 또는 금속염을 녹인 화학식 1의 알코올 용매로 용리한 후, 물보다 짧은 시간에 증발시킬 수 있는 상기 알코올 용매를 증발한 후 필요한 반응용매를 사용하여 시간을 단축하거나 용리된 알코올 용매 자체를 반응 용매로 사용함으로써 증발과정을 생략하여 총 반응시간을 단축할 수 있으며, 4차암모늄고분자 지지체에 지지되어 있는 음이온을 약염기들로 대체함으로서 부반응을 줄이고 원하는 표지된 화합물을 고수율로 얻을 수 있어 플루오린-18이 표지된 유기플루오로-18 화합물의 대량생산에 유용하다.

Claims (15)

  1. (1) 4차암모늄이 지지된 고분자 지지체에 [18F]플루오라이드를 흡착시키는 단계(단계 1);
    (2) 상기 단계 1에서 흡착된 [18F]플루오라이드를 화학식 2의 암모늄염 또는 금속염을 화학식 1의 알코올 용매에 용해시킨 용액으로 용리하는 단계(단계 2); 및
    (3) 상기 단계 2에서 용리된 [18F]플루오라이드를 반응용매 하에서 알킬 할라이드 또는 알킬 설포네이트와 반응시켜 플루오린-18을 표지하는 단계(단계 3)를 포함하여 이루어지는 플루오린-18의 표지방법.
    <화학식 1>
    Figure 112007015810163-PAT00017
    (상기 화학식 1에서, R1, R2, 및 R3은 수소 또는 C1 ~ C8 알킬기이다.)
    <화학식 2>
    Figure 112007015810163-PAT00018
    (상기 화학식 2에서, R4는 수소 또는 C1 ~ C5의 1차 또는 2차 알킬기이며 X- 는 -OH, -OTf, -OMs, HCO3 -, CO3 2 -, H2PO4 -, HPO4 2 -, PO4 3 -이다)
  2. 제1항에 있어서, 상기 단계 1의 고분자 지지체에 지지된 음이온은 탄산이온, 중탄산이온, 인산이온, 이인산이온 및 삼인산이온으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 플루오린-18의 표지방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 단계 1의 고분자 지지체에 지지된 음이온은 인산이온, 이인산이온 및 삼인산이온으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 플루오린-18의 표지방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 단계 2의 금속염은 탄산칼륨(K2CO3), 탄산세 슘(Cs2CO3), 탄산수소나트륨(NaHCO3) 및 탄산수소칼륨(KHCO3)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 플루오린-18의 표지방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 R1, R2 또는 R3는 메틸기 또는 에틸기인 것을 특징으로 하는 플루오린-18의 표지방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 알코올은 메탄올, 에탄올, n-프로판올, n-부탄올, n-아밀알코올, n-헥실알코올, n-헵탄올, n-옥탄올을 포함하는 1차 알코올; 이소프로판올, 이소부탄올, 이소아밀알코올, 3-펜탄올을 포함하는 2차 알코올; 및 t-부탄올, t-아밀알코올, 2,3-디메틸-2-부탄올, 2-(트리플루오로메틸)-2-프로판올, 3-메틸-3-펜탄올, 3-에틸-3-펜탄올, 2-메틸-2-펜탄올, 2,3-디메틸-3-펜탄올, 2,4-디메틸-2-펜탄올, 2-메틸-2-헥산올, 2-시클로프로필-2-프로판올, 2-시클로프로필-2-부탄올, 2-시클로프로필-3-메틸-2-부탄올, 1-메틸시클로펜탄올, 1-에틸시클로펜탄올, 1-프로필시클로펜탄올, 1-메틸시클로헥산올, 1-에틸시클로헥산올, 1-메틸시클로헵탄올을 포함하는 3차 알코올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 플루오린-18의 표지방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 알코올이 1차 알코올 또는 2차 알코올인 경우, 단계 2의 용리 후 알코올 용매를 증류시켜 제거하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 플루오린-18의 표지방법.
  8. 제6항에 있어서, 상기 알코올이 3차 알코올인 경우, 단계 2의 용리시 알코올 용리액에 소량의 물을 첨가하는 것을 특징으로 하는 플루오린-18의 표지방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 첨가된 물을 제거하기 위하여 고분자 지지체에 건조제를 넣은 카트리지를 연결하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 플루오린-18의 표지방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 건조제는 황산마그네슘(MgSO4), 황산나트륨(Na2SO4), 황산칼슘(CaSO4), 염화칼슘(CaCl2) 및 탄산칼륨(K2CO3)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 플루오린-18의 표지방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 단계 3의 상기 [18F]플루오라이드의 반응량은 알킬 할라이드 또는 알킬 설포네이트에 대해 1 pg 내지 100 ng을 사용하는 것을 특징으로 하는 플루오린-18의 표지방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 알코올이 3차 알코올인 경우, 용리한 알코올 용매 자체를 반응 용매로 사용하는 것을 특징으로 하는 플루오린-18의 표지방법.
  13. 제1항에 있어서, 상기 알코올이 3차 알코올인 경우, 단계 3에서 유기플루오로-18 화합물 반응시 반응계를 열고 수행함으로써 알코올 용매 제거와 친핵성 플루오린-18 치환 반응을 동시에 하는 것을 특징으로 하는 플루오린-18의 표지방법.
  14. 제7항 또는 제13항에 있어서, 상기 알코올 용매의 제거시 질소 또는 헬륨을 포함하는 불활성 기체를 주입하는 것을 특징으로 하는 플루오린-18의 표지방법.
  15. 제1항에 있어서, 상기 단계 3에서 제조된 유기플루오로-18 화합물은 하기 화학식으로 나타내는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 플루오린-18의 표지방법.
    Figure 112007015810163-PAT00019
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