JP2013527211A - Ｆ−１８標識アミロイド・ベータ・リガンドの製造方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、本発明は、Ｆ−１８標識スチルベン誘導体の入手を可能にする方法に関する。
Description
発明の分野
本発明は、［Ｆ-１８］フルオロペギル化（アリール/ヘテロアリールビニル）-フェニルメチルアミン誘導体の入手を可能にする方法に関する。
本発明は、［Ｆ-１８］フルオロペギル化（アリール/ヘテロアリールビニル）-フェニルメチルアミン誘導体の入手を可能にする方法に関する。
背景
４-［（Ｅ）-２-（４-｛２-［２-（２-フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ビニル］-Ｎ-メチルアニリンは、［Ｆ-１８］フルオリドで標識付けされており、国際公開第２００６／０６６１０４号パンフレット及び対応パテントファミリーのメンバーによって請求されている。
４-［（Ｅ）-２-（４-｛２-［２-（２-フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ビニル］-Ｎ-メチルアニリンは、［Ｆ-１８］フルオリドで標識付けされており、国際公開第２００６／０６６１０４号パンフレット及び対応パテントファミリーのメンバーによって請求されている。
Ａβ斑を検出するためのこの放射性トレーサの有用性は、文献（W. Zhang et al., Nuclear Medicine and Biology 32（2005）799-809; C. Rowe et al., Lancet Neurology 7（2008）1-7）において報告されている。
４-［（Ｅ）-２-（４-｛２-［２-（２-フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ビニル］-Ｎ-メチルアニリンの合成は、先の文献に記載されている：
ａ）W. Zhang他 Nuclear Medicine and Biology 32（2005）799-809
ａ）W. Zhang他 Nuclear Medicine and Biology 32（2005）799-809
０．２ｍＬのＤＭＳＯ中の４ｍｇの前駆体（２ａ ２-［２-（２-｛４-［（Ｅ）-２-｛４-［（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］-フェニル｝ビニル］フェノキシ｝エトキシ）エトキシ］エチルメタンスルホネート）を、［Ｆ-１８］フルオリド/クリプトフィクス（ＱＭＡカートリッジ（Waters）上に［Ｆ-１８］フルオリド（１．６ＧＢｑ）を捕捉した。活量を溶離混合物（２２ｍｇ クリプトフィクス（kryptofix）、０．７ｍＬ メタノール、０．１ｍＬ ０．２Ｍ カリウムメシラート溶液、０．０１ｍＬ テトラブチルアンモニウム重炭酸溶液）を用いて反応器内に溶離した。混合物を乾燥し（加熱、窒素気流、真空、アセトニトリルの添加）、８．０ｍｇの前駆体２ｂの１．５ｍＬ kryptofix）/炭酸カリウム錯体と反応させた。中間体をＨＣｌで脱保護し、そしてＮａＯＨで中和した。混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を乾燥させ蒸発させた。残留物をアセトニトリル中に溶解し、そエラー! ブックマークが定義されていません。して準分取ＨＰＬＣによって精製した。２０％（減衰補正済）、１１％（減衰補正済せず）の４-［（Ｅ）-２-（４-｛２-［２-（２-［Ｆ-１８］フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ビニル］-Ｎ-メチルアニリンを９０分以内に得た。
ｂ）国際公開第２００６／０６６１０４号パンフレット
０．２ｍＬのＤＭＳＯ中の４ｍｇの前駆体２ａ（２-［２-（２-｛４-［（Ｅ）-２-｛４-［（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］-フェニル｝ビニル］フェノキシ｝エトキシ）エトキシ］エチルメタンスルホネート）を、［Ｆ-１８］フルオリド/クリプトフィクス（ＱＭＡカートリッジ（Waters）上に［Ｆ-１８］フルオリド（１．６ＧＢｑ）を捕捉した。活量を溶離混合物（２２ｍｇ クリプトフィクス（kryptofix）、０．７ｍＬ メタノール、０．１ｍＬ ０．２Ｍ カリウムメシラート溶液、０．０１ｍＬ テトラブチルアンモニウム重炭酸溶液）を用いて反応器内に溶離した。混合物を乾燥し（加熱、窒素気流、真空、アセトニトリルの添加）、８．０ｍｇの前駆体２ｂの１．５ｍＬ クリプトフィクス）/炭酸カリウム錯体と反応させた。中間体をＨＣｌで脱保護し、そしてＮａＯＨで中和した。混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を乾燥させ蒸発させた。残留物をアセトニトリル中に溶解し、そして準分取ＨＰＬＣによって精製した。３０％（減衰補正済）、１７％（減衰補正せず）の４-［（Ｅ）-２-（４-｛２-［２-（２-［Ｆ-１８］フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ビニル］-Ｎ-メチルアニリンを９０分以内に得た。
０．２ｍＬのＤＭＳＯ中の４ｍｇの前駆体２ａ（２-［２-（２-｛４-［（Ｅ）-２-｛４-［（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］-フェニル｝ビニル］フェノキシ｝エトキシ）エトキシ］エチルメタンスルホネート）を、［Ｆ-１８］フルオリド/クリプトフィクス（ＱＭＡカートリッジ（Waters）上に［Ｆ-１８］フルオリド（１．６ＧＢｑ）を捕捉した。活量を溶離混合物（２２ｍｇ クリプトフィクス（kryptofix）、０．７ｍＬ メタノール、０．１ｍＬ ０．２Ｍ カリウムメシラート溶液、０．０１ｍＬ テトラブチルアンモニウム重炭酸溶液）を用いて反応器内に溶離した。混合物を乾燥し（加熱、窒素気流、真空、アセトニトリルの添加）、８．０ｍｇの前駆体２ｂの１．５ｍＬ クリプトフィクス）/炭酸カリウム錯体と反応させた。中間体をＨＣｌで脱保護し、そしてＮａＯＨで中和した。混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を乾燥させ蒸発させた。残留物をアセトニトリル中に溶解し、そして準分取ＨＰＬＣによって精製した。３０％（減衰補正済）、１７％（減衰補正せず）の４-［（Ｅ）-２-（４-｛２-［２-（２-［Ｆ-１８］フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ビニル］-Ｎ-メチルアニリンを９０分以内に得た。
ｃ）国際公開第２０１０/０００４０９号パンフレット
４ｍｇの過フッ素化前駆体を１．３ＧＢｑ［Ｆ-１８］フルオリドと反応させて、Ｎ-Ｂｏｃ保護４-［（Ｅ）-２-（４-｛２-［２-（２-［Ｆ-１８］フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ビニル］-Ｎ-メチルアニリンを得た。未反応の過フッ素化前駆体をフッ素相カートリッジを用いて除いた。ヒトへの注入に好適な生成物を得るための脱保護、最終的な精製、及び製剤化は、開示されていない。さらに、より高い放射活性レベルでのこの方法の有用性（例えば、望ましくないＦ−１９／Ｆ−１８交換に関する）は、証明されていない。最終的に、この方法は、２ポット設定（第１反応容器：フッ素化、次いで固相抽出、そして第２反応容器での脱保護）を要求するだろう。
しかしながら、本発明の焦点は、４-［（Ｅ）-２-（４-｛２-［２-（２-［Ｆ-１８］フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ビニル］-Ｎ-メチルアニリンの製造のための改善された「ワンポットプロセス」のための化合物及び方法である。
４ｍｇの過フッ素化前駆体を１．３ＧＢｑ［Ｆ-１８］フルオリドと反応させて、Ｎ-Ｂｏｃ保護４-［（Ｅ）-２-（４-｛２-［２-（２-［Ｆ-１８］フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ビニル］-Ｎ-メチルアニリンを得た。未反応の過フッ素化前駆体をフッ素相カートリッジを用いて除いた。ヒトへの注入に好適な生成物を得るための脱保護、最終的な精製、及び製剤化は、開示されていない。さらに、より高い放射活性レベルでのこの方法の有用性（例えば、望ましくないＦ−１９／Ｆ−１８交換に関する）は、証明されていない。最終的に、この方法は、２ポット設定（第１反応容器：フッ素化、次いで固相抽出、そして第２反応容器での脱保護）を要求するだろう。
しかしながら、本発明の焦点は、４-［（Ｅ）-２-（４-｛２-［２-（２-［Ｆ-１８］フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ビニル］-Ｎ-メチルアニリンの製造のための改善された「ワンポットプロセス」のための化合物及び方法である。
ごく最近、更なる方法が記載されている：
ｄ）米国特許出願公開第２０１０/０１１３７６３号明細書
２ａ（２-［２-（２-｛４-［（Ｅ）-２-｛４-［（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］-フェニル｝ビニル］フェノキシ｝エトキシ）エトキシ］エチルメタンスルホネート）を、５００μＬのｔｅｒｔ-アルコールと１００μＬのアセトニトリルとの混合物中で［Ｆ-１８］フルオリド試薬と反応させた。フッ素化後、溶媒を蒸発させ、ＨＣｌとアセトニトリルとの混合物を添加した。脱保護（１００〜１２０℃で加熱）後、粗生成混合物をＨＰＬＣによって精製した（C18，６０％アセトニトリル、４０％ ０．１Ｍギ酸アンモニウム）。
ｅ）H. Wang他、Nuclear Medicine and Biology 38（2011）121-127
０．５ｍＬのＤＭＳＯ中の５ｍｇの前駆体２ａ（２-［２-（２-｛４-［（Ｅ）-２-｛４-［（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］-フェニル｝ビニル］フェノキシ｝エトキシ）エトキシ］エチルメタンスルホネート）を、［Ｆ-１８］フルオリド/クリプトフィクス（ＱＭＡカートリッジ（Waters）上に［Ｆ-１８］フルオリド（１．６ＧＢｑ）を捕捉した。活量を溶離混合物（２２ｍｇ クリプトフィクス（kryptofix）、０．７ｍＬ メタノール、０．１ｍＬ ０．２Ｍ カリウムメシラート溶液、０．０１ｍＬ テトラブチルアンモニウム重炭酸溶液）を用いて反応器内に溶離した。混合物を乾燥し（加熱、窒素気流、真空、アセトニトリルの添加）、８．０ｍｇの前駆体２ｂの１．５ｍＬ kryptofix）/炭酸カリウム錯体と反応させた。中間体をＨＣｌで脱保護し、そしてＮａＯＨで中和した。粗生成物をアセトニトリル/０．１Ｍギ酸アンモニウム（６/４）で希釈し、そして準分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物画分を集め、水で希釈し、C18カートリッジに通し、そしてエタノールで溶離し、５０分以内に１７％（減衰補正せず）４-［（Ｅ）-２-（４-｛２-［２-（２-［Ｆ-１８］フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ビニル］-Ｎ-メチルアニリンを生成した。
ｄ）米国特許出願公開第２０１０/０１１３７６３号明細書
２ａ（２-［２-（２-｛４-［（Ｅ）-２-｛４-［（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］-フェニル｝ビニル］フェノキシ｝エトキシ）エトキシ］エチルメタンスルホネート）を、５００μＬのｔｅｒｔ-アルコールと１００μＬのアセトニトリルとの混合物中で［Ｆ-１８］フルオリド試薬と反応させた。フッ素化後、溶媒を蒸発させ、ＨＣｌとアセトニトリルとの混合物を添加した。脱保護（１００〜１２０℃で加熱）後、粗生成混合物をＨＰＬＣによって精製した（C18，６０％アセトニトリル、４０％ ０．１Ｍギ酸アンモニウム）。
ｅ）H. Wang他、Nuclear Medicine and Biology 38（2011）121-127
０．５ｍＬのＤＭＳＯ中の５ｍｇの前駆体２ａ（２-［２-（２-｛４-［（Ｅ）-２-｛４-［（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］-フェニル｝ビニル］フェノキシ｝エトキシ）エトキシ］エチルメタンスルホネート）を、［Ｆ-１８］フルオリド/クリプトフィクス（ＱＭＡカートリッジ（Waters）上に［Ｆ-１８］フルオリド（１．６ＧＢｑ）を捕捉した。活量を溶離混合物（２２ｍｇ クリプトフィクス（kryptofix）、０．７ｍＬ メタノール、０．１ｍＬ ０．２Ｍ カリウムメシラート溶液、０．０１ｍＬ テトラブチルアンモニウム重炭酸溶液）を用いて反応器内に溶離した。混合物を乾燥し（加熱、窒素気流、真空、アセトニトリルの添加）、８．０ｍｇの前駆体２ｂの１．５ｍＬ kryptofix）/炭酸カリウム錯体と反応させた。中間体をＨＣｌで脱保護し、そしてＮａＯＨで中和した。粗生成物をアセトニトリル/０．１Ｍギ酸アンモニウム（６/４）で希釈し、そして準分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物画分を集め、水で希釈し、C18カートリッジに通し、そしてエタノールで溶離し、５０分以内に１７％（減衰補正せず）４-［（Ｅ）-２-（４-｛２-［２-（２-［Ｆ-１８］フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ビニル］-Ｎ-メチルアニリンを生成した。
同論文中、保護されていないメシレート前駆体の変換は次のように説明されている：
０．５ｍＬのＤＭＳＯ中の５ｍｇの保護されていないメシレート前駆体（２-｛２-［２-（４-｛（Ｅ）-２-［４-（メチルアミノ）フェニル］ビニル｝フェノキシ）エトキシ］-エトキシ｝エチル４-メタンスルホネート）を、［Ｆ-１８］フルオリド/クリプトフィクス（ＱＭＡカートリッジ（Waters）上に［Ｆ-１８］フルオリド（１．６ＧＢｑ）を捕捉した。活量を溶離混合物（２２ｍｇ クリプトフィクス（kryptofix）、０．７ｍＬ メタノール、０．１ｍＬ ０．２Ｍ カリウムメシラート溶液、０．０１ｍＬ テトラブチルアンモニウム重炭酸溶液）を用いて反応器内に溶離した。混合物を乾燥し（加熱、窒素気流、真空、アセトニトリルの添加）、８．０ｍｇの前駆体２ｂの１．５ｍＬ クリプトフィクス）/炭酸カリウム錯体と反応させた。粗生成物をアセトニトリル/０．１Ｍギ酸アンモニウム（６/４）で希釈し、そして準分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物画分を集め、水で希釈し、C18カートリッジに通し、そしてエタノールで溶離し、３０分以内に２３％（減衰補正せず）４-［（Ｅ）-２-（４-｛２-［２-（２-［Ｆ-１８］フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ビニル］-Ｎ-メチルアニリンを生成した。ＨＰＬＣによる生成に加えて、固相抽出に基づく方法を研究したが、純度はＨＰＬＣ精製のものよりも劣った。
０．５ｍＬのＤＭＳＯ中の５ｍｇの保護されていないメシレート前駆体（２-｛２-［２-（４-｛（Ｅ）-２-［４-（メチルアミノ）フェニル］ビニル｝フェノキシ）エトキシ］-エトキシ｝エチル４-メタンスルホネート）を、［Ｆ-１８］フルオリド/クリプトフィクス（ＱＭＡカートリッジ（Waters）上に［Ｆ-１８］フルオリド（１．６ＧＢｑ）を捕捉した。活量を溶離混合物（２２ｍｇ クリプトフィクス（kryptofix）、０．７ｍＬ メタノール、０．１ｍＬ ０．２Ｍ カリウムメシラート溶液、０．０１ｍＬ テトラブチルアンモニウム重炭酸溶液）を用いて反応器内に溶離した。混合物を乾燥し（加熱、窒素気流、真空、アセトニトリルの添加）、８．０ｍｇの前駆体２ｂの１．５ｍＬ クリプトフィクス）/炭酸カリウム錯体と反応させた。粗生成物をアセトニトリル/０．１Ｍギ酸アンモニウム（６/４）で希釈し、そして準分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物画分を集め、水で希釈し、C18カートリッジに通し、そしてエタノールで溶離し、３０分以内に２３％（減衰補正せず）４-［（Ｅ）-２-（４-｛２-［２-（２-［Ｆ-１８］フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ビニル］-Ｎ-メチルアニリンを生成した。ＨＰＬＣによる生成に加えて、固相抽出に基づく方法を研究したが、純度はＨＰＬＣ精製のものよりも劣った。
これまで、メシレート前駆体を用いるワンポット放射性同位体標識付けが行われてきた。スチルベンのＦ−１８標識付けのために、メシラートが低量の生成物しか生じないよりクリーンな反応を提供することによって対応するトシレートを超える利点を有することが知られているが（W. Zhang et al. Journal of Medicianl Chemistry 48（2005）5980-5988）、トシレート前駆体から出発する精製は冗漫であり、時間がかかり、収率も低い。
先行技術のこの教示とは反対に、我々は、４-［（Ｅ）-２-（４-｛２-［２-（２-［Ｆ-１８］フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ビニル］-Ｎ-メチルアニリンのための、対応するメシレートに比較した、トシレート及び更なるアリールスルホネート前駆体利点を見出した。メシレート前駆体（実施例１）の変換後に得られた粗生成物と比べて、アリールスルホネート前駆体を使用した場合には、４-［（Ｅ）-２-（４-｛２-［２-（２-［Ｆ-１８］フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ビニル］-Ｎ-メチルアニリンの保持時間に近く溶出した、ほとんど放射活性のない副生成物が粗生成物中に見出された（実施例２〜実施例６）。
メシレート前駆体２ａ（図７）の放射性標識付けと比べたトシレート前駆体２ｂ（図１０）の放射性標識付け後の好ましい副生成物プロフィールは、精製二基づく改善されたカートリッジを支持した（実施例８、実施例９）。
発明の概要
・本発明は、式Ｉの放射性標識化合物、及びその無機又は有機酸の好適な塩、水和物、錯体、エステル、アミド、溶媒和物、及びそのプロドラッグ、及び任意には医薬的に許容される担体、希釈剤、アジュバント、又は賦形剤の製造のための、式ＩＩの化合物を提供する。
・本発明は、式Ｉの放射性標識化合物、及びその無機又は有機酸の好適な塩、水和物、錯体、エステル、アミド、溶媒和物、及びそのプロドラッグ、及び任意には医薬的に許容される担体、希釈剤、アジュバント、又は賦形剤の製造のための、式ＩＩの化合物を提供する。
この方法は：
− 式ＩＩの化合物を放射性フッ素化し、
− 任意には保護基を切断し、
− 式Ｉの化合物を精製して製剤する
工程を含む。
− 式ＩＩの化合物を放射性フッ素化し、
− 任意には保護基を切断し、
− 式Ｉの化合物を精製して製剤する
工程を含む。
・本発明はまた、式Ｉの放射性標識化合物、及びその無機又は有機酸の好適な塩、水和物、錯体、エステル、アミド、溶媒和物、及びそのプロドラッグ、及び任意には医薬的に許容される担体、希釈剤、アジュバント、又は賦形剤を含む組成物を提供する。
・本発明はまた、本明細書中に記載された方法によって放射性医薬品製剤を調製するためのキットであって、前記キットは所定量の式ＩＩの化合物を含む密封バイアルを含む、キットを提供する。
発明の説明
第１態様において、本発明は、式ＩＩ：
第１態様において、本発明は、式ＩＩ：
（式中
Ｒは
ａ）Ｈ、
ｂ）ＰＧ
を含む群から選択される。）
の化合物に関する。
Ｒは
ａ）Ｈ、
ｂ）ＰＧ
を含む群から選択される。）
の化合物に関する。
ＰＧは「アミン保護基」である。
好ましい実施態様では、ＰＧは、
ａ）Ｂｏｃ、
ｂ）トリチル、及び
ｃ）４-メトキシトリチル
を含む群から選択される。
ａ）Ｂｏｃ、
ｂ）トリチル、及び
ｃ）４-メトキシトリチル
を含む群から選択される。
より好ましくは、ＰＧはＢｏｃである。
ＬＧはアリールスルホニルオキシである。
好ましい実施態様では、ＬＧは、０〜３個のフッ素原子を含む。
好ましい実施態様では、アリールスルホニルオキシは、以下：ｐ-トルエンスルホニルオキシ、４-シアノフェニルスルホニルオキシ、４-ブロモフェニルスルホニルオキシ、４-ニトロフェニルスルホニルオキシ、２-ニトロフェニルスルホニルオキシ、４-イソプロピルフェニルスルホニルオキシ、２，４，６-トリイソプロピルフェニルスルホニルオキシ、２，４，６-トリメチルフェニルスルホニルオキシ、４-ｔｅｒｔ-ブチルフェニルスルホニルオキシ、４-アダマンチルフェニルスルホニルオキシ、及び４-メトキシフェニルスルホニルオキシから成る群から選択される。
より好ましい実施態様の場合、アリールスルホニルオキシは、
ａ）ｐ-トルエンスルホニルオキシ、
ｂ）（２-ニトロフェニル）スルホニルオキシ、
ｃ）（４-シアノフェニル）スルホニルオキシ、
ｄ）（４-ブロモフェニル）スルホニルオキシ
ｅ）（４-アダマンチルフェニル）スルホニルオキシ
を含む群から選択される。
ａ）ｐ-トルエンスルホニルオキシ、
ｂ）（２-ニトロフェニル）スルホニルオキシ、
ｃ）（４-シアノフェニル）スルホニルオキシ、
ｄ）（４-ブロモフェニル）スルホニルオキシ
ｅ）（４-アダマンチルフェニル）スルホニルオキシ
を含む群から選択される。
第２態様において、本発明は、式ＩＩの化合物と反応させることによって式Ｉ：
の化合物を製造する方法であって、以下：
工程１：式ＩＩの化合物をＦ-１８フッ素化剤で放射性標識付けすることにより、Ｒ＝Ｈの場合には式Ｉの化合物を得、又はＲ＝ＰＧの場合には式ＩＩＩの化合物を得、
工程１：式ＩＩの化合物をＦ-１８フッ素化剤で放射性標識付けすることにより、Ｒ＝Ｈの場合には式Ｉの化合物を得、又はＲ＝ＰＧの場合には式ＩＩＩの化合物を得、
工程２：Ｒ＝ＰＧの場合には、保護基ＰＧを切断することにより式Ｉの化合物を得、
工程３：式Ｉの化合物を精製して製剤する
工程を含み、ここで、式ＩＩの化合物は前に記載したとおりである、方法に関する。
工程３：式Ｉの化合物を精製して製剤する
工程を含み、ここで、式ＩＩの化合物は前に記載したとおりである、方法に関する。
工程１は式Ｉの化合物（Ｒ＝Ｈの場合）又は式ＩＩＩの化合物（Ｒ＝ＰＧの場合）を得るための、式ＩＩの化合物からの直接的な［Ｆ-１８］フルオロ標識反応を含む。
この放射性標識付け法は、式ＩＩＩの化合物を得るための式ＩＩの化合物とＦ-１８フッ素化剤との反応工程を含む。好ましい実施態様の場合、［Ｆ-１８］フルオリド誘導体は４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］−ヘキサコサンＫ［Ｆ-１８］Ｆ（Ｋ［Ｆ-１８］Ｆのクラウンエーテル塩）、Ｋ［Ｆ-１８］Ｆ、Ｈ［Ｆ-１８］Ｆ、ＫＨ［Ｆ-１８］Ｆ2、Ｃｓ［Ｆ-１８］Ｆ、Ｎａ［Ｆ-１８］Ｆ、又は［Ｆ-１８］Ｆのテトラアルキルアンモニウム塩（例えば［Ｆ-１８］テトラブチルアンモニウムフルオリド）である。より好ましくは、フッ素化剤はＫ［Ｆ-１８］Ｆ、Ｈ［Ｆ-１８］Ｆ、［Ｆ-１８］テトラアルキルアンモニウムフルオリド、Ｃｓ［Ｆ-１８］Ｆ、又はＫＨ［Ｆ-１８］Ｆ2、最も好ましくは、Ｋ［Ｆ-１８］、Ｃｓ［Ｆ-１８］Ｆ、又は［Ｆ-１８］テトラブチルアンモニウムフルオリドである。
この放射性標識付け法は、式ＩＩＩの化合物を得るための式ＩＩの化合物とＦ-１８フッ素化剤との反応工程を含む。好ましい実施態様の場合、［Ｆ-１８］フルオリド誘導体は４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］−ヘキサコサンＫ［Ｆ-１８］Ｆ（Ｋ［Ｆ-１８］Ｆのクラウンエーテル塩）、Ｋ［Ｆ-１８］Ｆ、Ｈ［Ｆ-１８］Ｆ、ＫＨ［Ｆ-１８］Ｆ2、Ｃｓ［Ｆ-１８］Ｆ、Ｎａ［Ｆ-１８］Ｆ、又は［Ｆ-１８］Ｆのテトラアルキルアンモニウム塩（例えば［Ｆ-１８］テトラブチルアンモニウムフルオリド）である。より好ましくは、フッ素化剤はＫ［Ｆ-１８］Ｆ、Ｈ［Ｆ-１８］Ｆ、［Ｆ-１８］テトラアルキルアンモニウムフルオリド、Ｃｓ［Ｆ-１８］Ｆ、又はＫＨ［Ｆ-１８］Ｆ2、最も好ましくは、Ｋ［Ｆ-１８］、Ｃｓ［Ｆ-１８］Ｆ、又は［Ｆ-１８］テトラブチルアンモニウムフルオリドである。
放射性フッ素化反応は、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド又はジメチルホルムアミド中、又はその混合物中で行われる。しかし、当業者に周知の他の溶媒も使用できる。水及び／又はアルコールが補助溶媒としてかかる反応に関与することができる。放射性フッ素化反応は６０分未満にわたって行われる。好ましい反応時間は３０分未満である。更なる好ましい反応時間は１５分未満である。このような放射性フッ素化のこのような条件及びその他の条件は当業者に知られている（Coenen, Fluorine-18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions,（2006）, Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L.,（編）, PET-Chemistry-The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, pp. 15-50）。
好ましい実施態様の場合、式ＩＩの化合物の放射性フッ素化は、アセトニトリル中、又はアセトニトリルと補助溶媒との混合物中で行われ、アセトニトリルのパーセンテージは少なくとも５０％、より好ましくは７０％、さらにより好ましくは９０％である。
１つの実施態様では、７．５〜７５μｍｏｌ、好ましくは１０〜５０μｍｏｌ、より好ましくは１０〜３０μｍｏｌ、さらにより好ましくは１２〜２５μｍｏｌ、そしてさらにより好ましくは１３〜２５μｍｏｌの式ＩＩの化合物を工程１において使用する。
他の実施態様の場合、１．５〜５０μｍｏｌ/ｍＬ、好ましくは５〜２５μｍｏｌ/ｍＬ、より好ましくは７〜２０μｍｏｌ/ｍＬの、アセトニトリル中又はアセトニトリル/補助溶媒混合物中の式ＩＩの化合物の溶液を工程１において使用する。
任意には、Ｒ＝ＰＧの場合、工程２は、式ＩＩＩの化合物を脱保護することにより式Ｉの化合物を得る。反応条件は当業者に知られているか又は明らかである。これらは、例えばテキストGreene及びWuts, Protecting groups in Organic Synthesis, 第3版、第494-653頁（参照することによりここに含まれる）に記載されているものから選択される。好ましい反応条件は、酸の添加及び０℃〜１８０℃での攪拌；塩基の添加及び０℃〜１８０℃での加熱；又はこれらの組み合わせである。
好ましくは、工程１及び工程２は同じ反応容器内で実施される。
工程３は式Ｉの化合物の精製及び製剤を含む。放射性トレーサの精製法は当業者にはよく知られており、ＨＰＬＣ法並びに固相抽出法を含む。
１つの実施態様では、粗生成混合物はＨＰＬＣによって精製され、そして収集された製品画分をさらに固相カートリッジに通すことにより、ＨＰＬＣ溶媒（例えばアセトニトリル）を除去し、そして注射用製剤の形態の式Ｉの化合物を提供する。
他の実施態様の場合、粗生成混合物をＨＰＬＣによって精製し、この場合ＨＰＬＣ溶媒混合物（例えばエタノールと水性緩衝剤との混合物）は、式Ｉの化合物の注射用製剤の一部であってよい。収集された生成物画分は製剤の他の部分で希釈するか又は製剤の他の部分と混合することができる。
他の実施態様の場合、粗生成混合物は固相カートリッジによって調製される。
好ましい実施態様の場合、式Ｉの化合物の製造方法は、自動合成を可能にするモジュール（概説：Krasikova, Synthesis Modules and Automation in F-18 Labeling,（2006）, Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L.,（編）, PET-Chemistry-The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, pp. 289-316）を使用することによって、式Ｉの化合物の製造方法が実施される。より好ましくは、方法はワンポット・モジュールを使用することによって実施される。さらにより好ましくは、方法は一般に知られている非カセット型モジュール（例えばEckert&Ziegler Modular-Lab, GE Tracerlab FX, Raytest SynChrom）及びカセット型モジュール（例えばGE Tracerlab MX, GE Fastlab, IBA Synthera, Eckert&Ziegler Modular-Lab PharmTracer）において実施され、任意には更なる設備、例えばＨＰＬＣ又はディスペンシング装置のような更なる設備が前記モジュールに取り付けられる。
第３態様において、本発明は、式Ｉの化合物を製造するための全自動式及び遠隔制御式の方法に関し、化合物及び工程は上記の通りである。
好ましい実施態様の場合、この方法は、ヒトへの投与（注射）用の式Ｉ製剤を提供する、ＧＭＰガイドラインを遵守する全自動プロセスである。
第４態様において、本発明は、式ＩＶの化合物をアリールスルホニルハライド、アリールスルホン酸無水物又はアリールスルホン酸、好ましくはアリールスルホニルハライド、アリールスルホン酸無水物と反応させることによる、式Ｉの化合物（Ｒ＝ＰＧとして）の製造方法に関する。式ＩＶの化合物からの式Ｉの化合物の形成は、当業者に公知の塩基又はカップリング試薬によって仲介される。
（ＰＧは上に記載したとおりである。）
第５態様において、本発明は、式ＩＶの化合物をアリールスルホニルハライド、アリールスルホン酸無水物又はアリールスルホン酸、好ましくはアリールスルホニルハライド、アリールスルホン酸無水物と反応させることによる、式ＩＩの化合物（Ｒ＝Ｈとして）の製造方法に関する。式ＩＶの化合物からの式ＩＩの化合物の形成は、当業者に公知の塩基又はカップリング試薬によって仲介される。
ＰＧの次の開裂は式ＩＩの化合物を導く。
（ＰＧは上に記載したとおりである。）
第６態様において、本発明は、式Ｉの化合物の医薬組成物を製造するためのキットに関する。
１実施態様の場合、当該キットは、第１の態様に記載した所定量の式ＩＩの化合物を含有する密封バイアルを含む。
好ましくは、キットは１．５〜７５μｍｏｌ、好ましくは７．５〜５０μｍｏｌ、より好ましくは１０〜３０μｍｏｌ、さらにより好ましくは１２〜２５μｍｏｌ、の式ＩＩの化合物を含有する。
任意には、キットは式Ｉの化合物を製造するための更なる成分、例えば溶媒、固相抽出カートリッジ、フッ素化のための試薬（上記）、脱保護基を切断するための試薬、精製のための溶媒又は溶媒混合物、製剤のための溶媒及び賦形剤を含有している。
１つの実施態様において、キットは、「カセット型モジュール」（例えばGE Tracerlab MX, 又はIBA Synthera）のためのプラットフォーム（例えばカセット）を含有する。
定義
本発明との関連において、好ましい塩は、本発明による化合物の医薬的に好適な塩である。本発明はまた、それ自体は医薬用途に適していないがしかし例えば本発明による化合物を分離又は精製するために使用することができる塩を含む。
本発明との関連において、好ましい塩は、本発明による化合物の医薬的に好適な塩である。本発明はまた、それ自体は医薬用途に適していないがしかし例えば本発明による化合物を分離又は精製するために使用することができる塩を含む。
本発明による化合物の医薬的に好適な塩は、鉱物酸、カルボン酸、及びスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、及び安息香酸の塩を含む。
本発明による化合物の医薬的に好適な塩はまた、習慣的な塩基の塩、例えば一例及び好ましいものを挙げるならばアルカリ金属塩（例えばナトリウム塩及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩及びマグネシウム塩）、アンモニア又は炭素原子数１〜１６の有機アミン、例えば一例及び好ましいものを挙げるならばエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ-メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミン、及びＮ-メチルピペリジンから誘導されたアンモニウム塩を含む。
ハロゲン又はハロという用語はＣｌ、Ｂｒ、Ｆ又はＩを意味する。
「アリールスルホニルオキシ」という用語は、-Ｏ-Ｓ（Ｏ）2-Ｑを意味し、Ｑは任意に置換型のアリールである。
単独で又は別の基の部分として本明細書中に採用される「アリール」という用語は、環部分内炭素数が６〜１０の単環式又は二環式芳香族基、フェニル、ナフチル、又はテトラヒドロナフチルを意味する。
「置換された（置換型）」という用語が使用されるときにはいつでも、「置換型」を用いた表現で示される原子上の１つ又は２つ以上の水素が、それぞれの原子の正規の価数を超えないことを条件として、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アルキル、及びＯ-アルキルを含む群からの１つ又は複数の部分によって置き換えられていること、そしてその置換の結果、化学的に安定な化合物、すなわち反応混合物からの有効純度までの単離を乗り切るのに十分に強固である化合物をもたらすことを意味する。
単独で又は別の基の部分として本明細書中に採用される「アルキル」という用語は、Ｃ1-Ｃ10直鎖又は分枝アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘプチル、ヘキシル、デシル又はアダマンチルを意味する。好ましくは、アルキルはＣ1-Ｃ6直鎖又は分枝アルキル、或いはＣ7-Ｃ10直鎖又は分枝アルキルである。低級アルキルはＣ1-Ｃ6直鎖又は分枝アルキルである。
単独で又は別の基の部分として本明細書中に採用される「アミン保護基」という用語は当業者に知られているか又は明らかであり、これは例えば保護基のクラス、つまりカルバメート、アミド、イミド、Ｎ-アルキルアミン、Ｎ-アリールアミン、イミン、エナミン、ボラン、Ｎ-Ｐ保護基、Ｎ-スルフェニル、Ｎ-スルホニル、及びＮ-シリルから選択され、そして例えばテキストGreene及びWuts, Protecting groups in Organic Synthesis, 第3版、第494-653頁（参照することによりここに含まれる）に記載されているものから選択される。アミン保護基は好ましくはカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｐ-メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ又はＭｅＯＺ）、ｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９-フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ-メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４-ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、ｐ-メトキシフェニル（ＰＭＰ）であり、保護されるアミノ基は１，３-ジオキソ-１，３-ジヒドロ-２Ｈ-イソインドル-２-イル（フタルイミド）又はアジド基である。
単独で又は別の基の部分として本明細書中に採用される「離脱基」という用語は当業者に知られているか又は明らかであり、原子又は原子団を求核剤によって化学物質から取り外し得ることを意味する。例えばSynthesis（1982）, p.85-125, table 2（p.86;（このtable 2の最後の記入内容は「ｎ-Ｃ4Ｈ9Ｓ（Ｏ）2-Ｏ-ノナフレート」を「ｎ-Ｃ4Ｆ9Ｓ（Ｏ）2-Ｏ-ノナフレート」と補正する必要がある）、Carey 及びSundberg, Organische Synthese,（1995）, page 279-281, table 5.8；又はNetscher, Recent Res. Dev. Chem., 2003, 7, 71-83, scheme 1,2,10及び15その他、（Coenen, Fluorine-18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions,（2006）, Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L.,（編）, PET-Chemistry-The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, pp. 15-50, scheme 4 pp 25, scheme 5pp 28, table 4 pp 30, Fig. 7 pp33に明示）に例が記載されている。
特記しない限り、本発明の式の化合物自体、並びにその任意の医薬組成物に言及する場合、本発明は水和物、塩、及び錯体の全てを含む。
「Ｆ-１８」はフッ素同位体18Ｆを意味する。「Ｆ-１９」はフッ素同位体19Ｆを意味する。
実施例１ メシレート前駆体２ａの放射性標識付け
放射性標識付けは、遠隔操作合成モジュール（Ｔｒａｃｅｒｌａｂ ＦＸＮ）で行った。０．５ｍＬ ＤＭＳＯ＋０．５ｍＬアセトニトリル中の前駆体２ａ（２ｍｇ）を乾燥した炭酸カリウム／クリプトフィクス／［Ｆ−１８］フルオリド複合体で１００℃で６分間処理した。１Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）＋１０ｍｇアスコルビン酸を加え、混合物を１００℃で４分間加熱した。２Ｍ ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）、水（６ｍＬ）及びエタノール（１ｍＬ）を加え、粗混合物をＣ１８カートリッジ上で補足した。粗生成物混合物をアセトニトリルで溶離し、０．１ Ｍギ酸アンモニウム緩衝剤（１ｍＬ）＋５ｍｇアスコルビン酸で希釈した。粗生成物のサンプルを採取し、分析ＨＰＬＣで分析した（図１）。準分取ＨＰＬＣによる精製後、生成物を水＋５ｍｇアスコルビン酸で希釈し、Ｃ１８カートリッジ上で捕捉し、１ｍＬ エタノールで溶離した。４−［（Ｅ）−２−（６−｛２−［２−（２−［Ｆ−１８］フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）ビニル］−Ｎ−メチルアニリンの収率：２１％（減衰補正済み）。
実施例２ トシレート前駆体２ｂの合成及び放射性標識付け
０℃のジクロロメタン（１２ｍＬ）中１．０ｇのｔｅｒｔ-ブチル｛４-［（Ｅ）-２-（４-｛２-［２-（２-ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ビニル］フェニル｝メチルカルバメート（４）の溶液に、４-ジメチルアミノピリジン（２６．７ｍｇ）及びトリエチルアミン（２２５μＬ）を添加した。ジクロロメタン（１３．５ｍＬ）中ｐ-トルエンスルホニルクロリド（４１７ｍｇ）の溶液を０℃で添加した。結果として生じた混合物を一晩にわたって室温で攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン中０〜８０％の酢酸エチル）によって精製した。８５０ｍｇの２ｂを無色固形物として得た。
放射性標識付けは、遠隔操作合成モジュール（Ｔｒａｃｅｒｌａｂ ＦＸＮ）で行った。０．５ｍＬ ＤＭＳＯ＋０．５ｍＬアセトニトリル中の前駆体２ｂ（２ｍｇ）を乾燥した炭酸カリウム／クリプトフィクス／［Ｆ−１８］フルオリド複合体で１００℃で６分間処理した。１Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）＋１０ｍｇアスコルビン酸を加え、混合物を１００℃で４分間加熱した。２Ｍ ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）、水（６ｍＬ）及びエタノール（１ｍＬ）を加え、粗混合物をＣ１８カートリッジ上で補足した。粗生成物混合物をアセトニトリルで溶離し、０．１ Ｍギ酸アンモニウム緩衝剤（１ｍＬ）＋５ｍｇアスコルビン酸で希釈した。粗生成物のサンプルを採取し、分析ＨＰＬＣで分析した（図２）。準分取ＨＰＬＣによる精製後、生成物を水＋５ｍｇアスコルビン酸で希釈し、Ｃ１８カートリッジ上で捕捉し、１ｍＬ エタノールで溶離した。４−［（Ｅ）−２−（６−｛２−［２−（２−［Ｆ−１８］フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）ビニル］−Ｎ−メチルアニリンの収率：２５％（減衰補正済み）。
実施例３ ２ｃ（２−［２−（２−｛４−［（Ｅ）−２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］フェニル｝ビニル］フェノキシ｝エトキシ）エトキシ］エチル ４−ブロモベンゼンスルホン酸塩）の合成及び放射性標識付け
１００ｍｇ（０．２１９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル−｛４−［（Ｅ）−２−（４−｛２−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ビニル］フェニル｝メチルカルバメート（ＷＯ２００６／０６６１０４）の２ｍＬ ＴＨＦ溶液に、１４０ｍｇ（０．５４８ｍｍｏｌ）４−ブロモベンゼンスルホニルクロリドの３ｍＬ ＴＨＦの溶液を滴下した。反応混合物を０℃に冷却した。１５６．８ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）のカリウム・トリメチルシラノラートを加えた。乳白色の懸濁液を０℃で２時間撹拌し、８０℃で更に２時間撹拌した。反応混合物を氷冷水に注いだ。水溶液をジクロロメタンで数回抽出した。併せた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空乾燥した。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサン-グラジエントを移動相として用いて、シリカゲルで精製した。所望の生成物２ｃを７７ｍｇ（０．１１４ｍｍｏｌ，５２．０％収率）で得た。
放射性標識付けを遠隔制御の合成モジュール（Ｔｒａｃｅｒｌａｂ ＦＸＮ）おいて実施した。前駆体２ｃ（２ｍｇ）の０．５ｍＬ ＤＭＳＯおよび０．５ｍＬ アセトニトリルを、１００℃で６分間、乾燥炭酸カリウム／クリプトフィクス（ＱＭＡカートリッジ（Waters）上に［Ｆ-１８］フルオリド（１．６ＧＢｑ）を捕捉した。活量を溶離混合物（２２ｍｇ クリプトフィクス（kryptofix）、０．７ｍＬ メタノール、０．１ｍＬ ０．２Ｍ カリウムメシラート溶液、０．０１ｍＬ テトラブチルアンモニウム重炭酸溶液）を用いて反応器内に溶離した。混合物を乾燥し（加熱、窒素気流、真空、アセトニトリルの添加）、８．０ｍｇの前駆体２ｂの１．５ｍＬ クリプトフィクス）／［Ｆ−１８］フルオリド複合体で処理した。１Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）＋１０ｍｇアスコルビン酸を加え、混合物を１００℃で４分間加熱し、２Ｍ ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）、水（６ｍＬ）及びエタノール（１ｍＬ）を加え、粗混合物をＣ１８カートリッジで捕捉した。粗生成物混合物をアセトニトリルで溶離し、０．１Ｍ ギ酸アンモニウム緩衝剤（１ｍＬ）＋５ｍｇ アスコルビン酸で希釈した。粗生成物のサンプルを採取し、分析ＨＰＬＣによって分析した（図３）。準分取ＨＰＬＣによる精製後、生成物を水＋５ｍｇ アスコルビン酸で希釈し、Ｃ１８カートリッジで捕捉し、１ｍＬ エタノールで溶離した。４-［（Ｅ）-２-（４-｛２-［２-（２-［Ｆ-１８］フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ビニル］-Ｎ-メチルアニリンの収率：４３％（減衰補正済み）。
実施例４ ２ｄ（２−［２−（２−｛４−［（Ｅ）−２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］フェニル｝ビニル］フェノキシ｝エトキシ）エトキシ］エチル ４−（アダマンタン−１−イル）ベンゼンスルホン酸塩）の合成及び放射性標識付け
１５１ｍｇ（０．３３０ｍｍｏｌ）ｔｅｒｔ−ブチル−｛４−［（Ｅ）−２−（４−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ビニル］フェニル｝メチルカルバメート（ＷＯ２００６／０６６１０４）、４．０３ｍｇ（０．０３３ｍｍｏｌ）ＤＭＡＰ及び３６．７ｍｇ（０．３６３ｍｍｏｌ）トリエチルアミンの４ｍＬ ジクロロメタンの撹拌溶液に、９７．４ｍｇ（０．３１３ｍｍｏｌ）４−（アダマンタン−１−イル）ベンゼンスルホニルクロリドの１ｍＬ ジクロロメタン溶液を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、室温で終夜撹拌した。７．３ｍｇ（０．０７２ｍｍｏｌ）トリエチルアミン及び１９．５ｍｇ（０．０６２ｍｍｏｌ）４−（アダマンタン−１−イル）ベンゼンスルホニルクロリドを当該反応混合物に加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。それを真空で濃縮した。粗生成物を移動相として酢酸エチル／ヘキサン-グラジエントを用いてシリカゲルで精製した。所望の生成物２ｄを１０４ｍｇ（０．１４２ｍｍｏｌ，４３．４％ 収率）で得た。
放射性標識付けを遠隔制御の合成モジュール（Ｔｒａｃｅｒｌａｂ ＦＸＮ）おいて実施した。前駆体２ｄ（２ｍｇ）の０．５ｍＬ ＤＭＳＯ及び０．５ｍＬ アセトニトリルを、１００℃で６分間、乾燥炭酸カリウム／クリプトフィクス（ＱＭＡカートリッジ（Waters）上に［Ｆ-１８］フルオリド（１．６ＧＢｑ）を捕捉した。活量を溶離混合物（２２ｍｇ クリプトフィクス（kryptofix）、０．７ｍＬ メタノール、０．１ｍＬ ０．２Ｍ カリウムメシラート溶液、０．０１ｍＬ テトラブチルアンモニウム重炭酸溶液）を用いて反応器内に溶離した。混合物を乾燥し（加熱、窒素気流、真空、アセトニトリルの添加）、８．０ｍｇの前駆体２ｂの１．５ｍＬ クリプトフィクス）／［Ｆ−１８］フルオリド複合体で処理した。１Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）＋１０ｍｇアスコルビン酸を加え、混合物を１００℃で４分間加熱し、２Ｍ ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）、水（６ｍＬ）及びエタノール（１ｍＬ）を加え、粗混合物をＣ１８カートリッジで捕捉した。粗生成物混合物をアセトニトリルで溶離し、０．１Ｍ ギ酸アンモニウム緩衝剤（１ｍＬ）＋５ｍｇアスコルビン酸で希釈した。粗生成物のサンプルを採取し、分析ＨＰＬＣによって分析した（図４）。準分取ＨＰＬＣによる精製後、生成物を水＋５ｍｇアスコルビン酸で希釈し、Ｃ１８カートリッジで捕捉し、１ｍＬエタノールで溶離した。４-［（Ｅ）-２-（４-｛２-［２-（２-［Ｆ-１８］フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ビニル］-Ｎ-メチルアニリンの収率：２７％（減衰補正済み）。
実施例５ ２ｅ（２−［２−（２−｛４−［（Ｅ）−２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］フェニル｝ビニル］フェノキシ｝エトキシ）エトキシ］エチル ４−シアノベンゼンスルホン酸塩の合成及び放射性標識付け
１５１ｍｇ（０．３３０ｍｍｏｌ）ｔｅｒｔ−ブチル−｛４−［（Ｅ）−２−（４−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ビニル］フェニル｝メチルカルバメート（ＷＯ２００６／０６６１０４）、４．０３ｍｇ（０．０３３ｍｍｏｌ）ＤＭＡＰ及び３６．７ｍｇ（０．３６３ｍｍｏｌ）トリエチルアミンの４ｍＬジクロロメタンの撹拌溶液に、６３．２ｍｇ（０．３１３ｍｍｏｌ）４−シアノベンゼンスルホニルクロリドの１ｍＬジクロロメタン溶液を０℃で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、真空で濃縮した。粗生成物を移動相として酢酸エチル／ヘキサン-グラジエントを用いてシリカゲルで精製した。所望の生成物２ｅを１１８ｍｇ（０．１９０ｍｍｏｌ，５７．６％ 収率）で得た。
放射性標識付けを遠隔制御の合成モジュール（Ｔｒａｃｅｒｌａｂ ＦＸＮ）おいて実施した。前駆体２ｅ（２ｍｇ）の０．５ｍＬ ＤＭＳＯ及び０．５ｍＬ アセトニトリルを、１００℃で６分間、乾燥炭酸カリウム／クリプトフィクス（ＱＭＡカートリッジ（Waters）上に［Ｆ-１８］フルオリド（１．６ＧＢｑ）を捕捉した。活量を溶離混合物（２２ｍｇ クリプトフィクス（kryptofix）、０．７ｍＬ メタノール、０．１ｍＬ ０．２Ｍ カリウムメシラート溶液、０．０１ｍＬ テトラブチルアンモニウム重炭酸溶液）を用いて反応器内に溶離した。混合物を乾燥し（加熱、窒素気流、真空、アセトニトリルの添加）、８．０ｍｇの前駆体２ｂの１．５ｍＬ クリプトフィクス）／［Ｆ−１８］フルオリド複合体で処理した。１Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）＋１０ｍｇアスコルビン酸を加え、混合物を１００℃で４分間加熱し、２Ｍ ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）、水（６ｍＬ）及びエタノール（１ｍＬ）を加え、粗混合物をＣ１８カートリッジで捕捉した。粗生成物混合物をアセトニトリルで溶離し、０．１Ｍ ギ酸アンモニウム緩衝剤（１ｍＬ）＋５ｍｇ アスコルビン酸で希釈した。粗生成物のサンプルを採取し、分析ＨＰＬＣによって分析した（図５）。準分取ＨＰＬＣによる精製後、生成物を水＋５ｍｇ アスコルビン酸で希釈し、Ｃ１８カートリッジで捕捉し、１ｍＬ エタノールで溶離した。４-［（Ｅ）-２-（４-｛２-［２-（２-［Ｆ-１８］フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ビニル］-Ｎ-メチルアニリンの収率：３１％（減衰補正済み）。
実施例６ ２ｆ ２−［２−（２−｛４−［（Ｅ）−２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］フェニル｝ビニル］フェノキシ｝エトキシ）エトキシ］エチル ２−ニトロベンゼンスルホン酸塩）の合成及び放射性標識付け
２００ｍｇ（０．４３７ｍｍｏｌ）ｔｅｒｔ−ブチル−｛４−［（Ｅ）−２−（４−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ビニル］フェニル｝メチルカルバメート（ＷＯ２００６／０６６１０４）、５．３４ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）ＤＭＡＰ及び４７．５ｍｇ（０．４７０ｍｍｏｌ）トリエチルアミンの４ｍＬ ジクロロメタンの撹拌溶液に、９２ｍｇ（０．４１５ｍｍｏｌ）の２−ニトロベンゼンスルホニルクロリドの１ｍＬ ジクロロメタン溶液を０℃で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、真空で濃縮した。粗生成物を移動相として酢酸エチル／ヘキサン-グラジエントを用いてシリカゲルで精製した。所望の生成物２ｆを７７ｍｇ（０．１１９ｍｍｏｌ，５９．５％ 収率）で得た。
放射性標識付けを遠隔制御の合成モジュール（Ｔｒａｃｅｒｌａｂ ＦＸＮ）おいて実施した。前駆体２ｅ（２ｍｇ）の０．５ｍＬ ＤＭＳＯ及び０．５ｍＬ アセトニトリルを、１００℃で６分間、乾燥炭酸カリウム／クリプトフィクス（ＱＭＡカートリッジ（Waters）上に［Ｆ-１８］フルオリド（１．６ＧＢｑ）を捕捉した。活量を溶離混合物（２２ｍｇ クリプトフィクス（kryptofix）、０．７ｍＬ メタノール、０．１ｍＬ ０．２Ｍ カリウムメシラート溶液、０．０１ｍＬ テトラブチルアンモニウム重炭酸溶液）を用いて反応器内に溶離した。混合物を乾燥し（加熱、窒素気流、真空、アセトニトリルの添加）、８．０ｍｇの前駆体２ｂの１．５ｍＬ クリプトフィクス）／［Ｆ−１８］フルオリド複合体で処理した。１Ｍ ＨＣＩ（１ｍＬ）＋１０ｍｇ アスコルビン酸を加え、混合物を１００℃で４分間加熱し、２Ｍ ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）、水（６ｍＬ）及びエタノール（１ｍＬ）を加え、粗混合物をＣ１８カートリッジで捕捉した。粗生成物混合物をアセトニトリルで溶離し、０．１ Ｍギ酸アンモニウム緩衝剤（１ｍＬ）＋５ｍｇ アスコルビン酸で希釈した。粗生成物のサンプルを採取し、分析ＨＰＬＣによって分析した（図６）。準分取ＨＰＬＣによる精製後、生成物を水＋５ｍｇ アスコルビン酸で希釈し、Ｃ１８カートリッジで捕捉し、１ｍＬエタノールで溶離した。４-［（Ｅ）-２-（４-｛２-［２-（２-［Ｆ-１８］フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ビニル］-Ｎ-メチルアニリンの収率：２１％（減衰補正済み）。
実施例７ メシレート２ａの放射性標識付け及びカートリッジ型精製
合成はTracerlab MX合成装置で実施した。ＱＭＡカートリッジ（Waters）上に［Ｆ-１８］フルオリド（２．０ＧＢｑ）を捕捉した。活量を溶離混合物（２２ｍｇ クリプトフィクス（ＱＭＡカートリッジ（Waters）上に［Ｆ-１８］フルオリド（１．６ＧＢｑ）を捕捉した。活量を溶離混合物（２２ｍｇ クリプトフィクス（kryptofix）、０．７ｍＬ メタノール、０．１ｍＬ ０．２Ｍ カリウムメシラート溶液、０．０１ｍＬ テトラブチルアンモニウム重炭酸溶液）を用いて反応器内に溶離した。混合物を乾燥し（加熱、窒素気流、真空、アセトニトリルの添加）、８．０ｍｇの前駆体２ｂの１．５ｍＬ クリプトフィクス）、０．７ｍＬ メタノール、０．１ｍＬ ０．２Ｍ カリウムメシラート溶液、０．０１ｍＬ テトラブチルアンモニウム重炭酸溶液）を用いて反応器内に溶離した。混合物を乾燥し（加熱、窒素気流、真空、アセトニトリルの添加）、７．０ｍｇの前駆体２ａの１．５ｍＬ tert-アミルアルコール+０．３ｍＬのアセトニトリルを残渣に加えた。１２０℃で２０分間加熱した後、溶媒を濃縮し、２．２ｍＬの１．５Ｍ ＨＣｌ、１．１ｍＬのアセトニトリル、及び３０ｍｇ アスコルビン酸ナトリウムの混合物を加えた。得られた溶液を１００℃で７．５分間加熱した。粗生成物（９１０ＭＢｑ，６４％減衰補正済み）をバイアルに移し、１．５ｍＬ ２Ｍ ＮａＯＨ及び０．３ｍＬ ０．１Ｍ ギ酸アンモニウム溶液で希釈した。サンプルを分析ＨＰＬＣで分析した（図７）。粗生成物をChromabond Flash cartridge（RS 4 Nucleodur 100-30 C18ec, Macherey-Nagel）にロードし、４０％ ＥｔＯＨ緩衝剤（ｐＨ ７．４）をＨＰＬＣポンプで９ｍＬ／分でカートリッジを通してフラッシュした。放射活性及びＵＶ検出器をＨＰＬＣに接続して、精製を監視した（図８）。１５分後、溶媒を５０％ ＥｔＯＨリン酸緩衝剤（ｐＨ ７．４）に変えた。生成物画分（２５％減衰補正済み）を１７．５〜１９分から回収し、分析ＨＰＬＣによって分析した（図９）。
合成はTracerlab MX合成装置で実施した。ＱＭＡカートリッジ（Waters）上に［Ｆ-１８］フルオリド（２．０ＧＢｑ）を捕捉した。活量を溶離混合物（２２ｍｇ クリプトフィクス（ＱＭＡカートリッジ（Waters）上に［Ｆ-１８］フルオリド（１．６ＧＢｑ）を捕捉した。活量を溶離混合物（２２ｍｇ クリプトフィクス（kryptofix）、０．７ｍＬ メタノール、０．１ｍＬ ０．２Ｍ カリウムメシラート溶液、０．０１ｍＬ テトラブチルアンモニウム重炭酸溶液）を用いて反応器内に溶離した。混合物を乾燥し（加熱、窒素気流、真空、アセトニトリルの添加）、８．０ｍｇの前駆体２ｂの１．５ｍＬ クリプトフィクス）、０．７ｍＬ メタノール、０．１ｍＬ ０．２Ｍ カリウムメシラート溶液、０．０１ｍＬ テトラブチルアンモニウム重炭酸溶液）を用いて反応器内に溶離した。混合物を乾燥し（加熱、窒素気流、真空、アセトニトリルの添加）、７．０ｍｇの前駆体２ａの１．５ｍＬ tert-アミルアルコール+０．３ｍＬのアセトニトリルを残渣に加えた。１２０℃で２０分間加熱した後、溶媒を濃縮し、２．２ｍＬの１．５Ｍ ＨＣｌ、１．１ｍＬのアセトニトリル、及び３０ｍｇ アスコルビン酸ナトリウムの混合物を加えた。得られた溶液を１００℃で７．５分間加熱した。粗生成物（９１０ＭＢｑ，６４％減衰補正済み）をバイアルに移し、１．５ｍＬ ２Ｍ ＮａＯＨ及び０．３ｍＬ ０．１Ｍ ギ酸アンモニウム溶液で希釈した。サンプルを分析ＨＰＬＣで分析した（図７）。粗生成物をChromabond Flash cartridge（RS 4 Nucleodur 100-30 C18ec, Macherey-Nagel）にロードし、４０％ ＥｔＯＨ緩衝剤（ｐＨ ７．４）をＨＰＬＣポンプで９ｍＬ／分でカートリッジを通してフラッシュした。放射活性及びＵＶ検出器をＨＰＬＣに接続して、精製を監視した（図８）。１５分後、溶媒を５０％ ＥｔＯＨリン酸緩衝剤（ｐＨ ７．４）に変えた。生成物画分（２５％減衰補正済み）を１７．５〜１９分から回収し、分析ＨＰＬＣによって分析した（図９）。
実施例８ トシレート２ｂの放射性標識付け及びカートリッジ型精製
合成はTracerlab MX合成装置で実施した。ＱＭＡカートリッジ（Waters）上に［Ｆ-１８］フルオリド（１．６ＧＢｑ）を捕捉した。活量を溶離混合物（２２ｍｇ クリプトフィクス（ＱＭＡカートリッジ（Waters）上に［Ｆ-１８］フルオリド（１．６ＧＢｑ）を捕捉した。活量を溶離混合物（２２ｍｇ クリプトフィクス（kryptofix）、０．７ｍＬ メタノール、０．１ｍＬ ０．２Ｍ カリウムメシラート溶液、０．０１ｍＬ テトラブチルアンモニウム重炭酸溶液）を用いて反応器内に溶離した。混合物を乾燥し（加熱、窒素気流、真空、アセトニトリルの添加）、８．０ｍｇの前駆体２ｂの１．５ｍＬ クリプトフィクス）、０．７ｍＬ メタノール、０．１ｍＬ ０．２Ｍ カリウムメシラート溶液、０．０１ｍＬ テトラブチルアンモニウム重炭酸溶液）を用いて反応器内に溶離した。混合物を乾燥し（加熱、窒素気流、真空、アセトニトリルの添加）、８．０ｍｇの前駆体２ｂの１．５ｍＬ tert-アミルアルコール＋０．３ｍＬのアセトニトリルを残渣に加えた。１２０℃で２０分間加熱した後、溶媒を濃縮し、２．２ｍＬの１．５Ｍ ＨＣｌ、１．１ｍＬのアセトニトリル、及び３０ｍｇ アスコルビン酸ナトリウムの混合物を加えた。得られた溶液を１００℃で７．５分間加熱した。粗生成物（７７５ＭＢｑ，６７％減衰補正済み）をバイアルに移し、１．５ｍＬ ２Ｍ ＮａＯＨ及び０．３ｍＬ ０．１Ｍ ギ酸アンモニウム溶液で希釈した。サンプルを分析ＨＰＬＣで分析した（図１０）。粗生成物をChromabond Flash cartridge（RS 4 Nucleodur 100-30 C18ec, Macherey-Nagel）にロードし、４０％ ＥｔＯＨ緩衝剤（ｐＨ ７．４）をＨＰＬＣポンプで９ｍＬ／分でカートリッジを通してフラッシュした。放射活性及びＵＶ検出器をＨＰＬＣに接続して、精製を監視した（図１１）。１５分後、溶媒を５０％ ＥｔＯＨリン酸緩衝剤（ｐＨ ７．４）に変えた。生成物画分（３１％減衰補正済み）を１７．５〜１９分から回収し、分析ＨＰＬＣによって分析した（図１２）。
合成はTracerlab MX合成装置で実施した。ＱＭＡカートリッジ（Waters）上に［Ｆ-１８］フルオリド（１．６ＧＢｑ）を捕捉した。活量を溶離混合物（２２ｍｇ クリプトフィクス（ＱＭＡカートリッジ（Waters）上に［Ｆ-１８］フルオリド（１．６ＧＢｑ）を捕捉した。活量を溶離混合物（２２ｍｇ クリプトフィクス（kryptofix）、０．７ｍＬ メタノール、０．１ｍＬ ０．２Ｍ カリウムメシラート溶液、０．０１ｍＬ テトラブチルアンモニウム重炭酸溶液）を用いて反応器内に溶離した。混合物を乾燥し（加熱、窒素気流、真空、アセトニトリルの添加）、８．０ｍｇの前駆体２ｂの１．５ｍＬ クリプトフィクス）、０．７ｍＬ メタノール、０．１ｍＬ ０．２Ｍ カリウムメシラート溶液、０．０１ｍＬ テトラブチルアンモニウム重炭酸溶液）を用いて反応器内に溶離した。混合物を乾燥し（加熱、窒素気流、真空、アセトニトリルの添加）、８．０ｍｇの前駆体２ｂの１．５ｍＬ tert-アミルアルコール＋０．３ｍＬのアセトニトリルを残渣に加えた。１２０℃で２０分間加熱した後、溶媒を濃縮し、２．２ｍＬの１．５Ｍ ＨＣｌ、１．１ｍＬのアセトニトリル、及び３０ｍｇ アスコルビン酸ナトリウムの混合物を加えた。得られた溶液を１００℃で７．５分間加熱した。粗生成物（７７５ＭＢｑ，６７％減衰補正済み）をバイアルに移し、１．５ｍＬ ２Ｍ ＮａＯＨ及び０．３ｍＬ ０．１Ｍ ギ酸アンモニウム溶液で希釈した。サンプルを分析ＨＰＬＣで分析した（図１０）。粗生成物をChromabond Flash cartridge（RS 4 Nucleodur 100-30 C18ec, Macherey-Nagel）にロードし、４０％ ＥｔＯＨ緩衝剤（ｐＨ ７．４）をＨＰＬＣポンプで９ｍＬ／分でカートリッジを通してフラッシュした。放射活性及びＵＶ検出器をＨＰＬＣに接続して、精製を監視した（図１１）。１５分後、溶媒を５０％ ＥｔＯＨリン酸緩衝剤（ｐＨ ７．４）に変えた。生成物画分（３１％減衰補正済み）を１７．５〜１９分から回収し、分析ＨＰＬＣによって分析した（図１２）。
実施例９ トシレート２ｂを用いるＴｒａｃｅｒｌａｂ ＭＸでの放射性標識付け及びカートリッジ型精製
Ｔｒａｃｅｒｌａｂ ＭＸでの４-［（Ｅ）-２-（４-｛２-［２-（２-［Ｆ-１８］フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ビニル］-Ｎ-メチルアニリンの合成及び精製のために、キットを組み立てた（表１）。
Ｔｒａｃｅｒｌａｂ ＭＸでの４-［（Ｅ）-２-（４-｛２-［２-（２-［Ｆ-１８］フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ビニル］-Ｎ-メチルアニリンの合成及び精製のために、キットを組み立てた（表１）。
ＭＸモジュールでのカセットの設定を図１３に示す。前駆体２ｂは、「青キャップバイアル」からの約１．８ｍＬのアセトニトリルを用いて、合成手順中、「赤キャップバイアル」に溶解した。フルオリド（２．４ＧＢｑ）をＭＸモジュールに移し、ＱＭＡカートリッジ上で捕捉した。活量を「溶離バイアル」からの炭酸カリウム／クリプトフィクス（ＱＭＡカートリッジ（Waters）上に［Ｆ-１８］フルオリド（１．６ＧＢｑ）を捕捉した。活量を溶離混合物（２２ｍｇ クリプトフィクス（kryptofix）、０．７ｍＬ メタノール、０．１ｍＬ ０．２Ｍ カリウムメシラート溶液、０．０１ｍＬ テトラブチルアンモニウム重炭酸溶液）を用いて反応器内に溶離した。混合物を乾燥し（加熱、窒素気流、真空、アセトニトリルの添加）、８．０ｍｇの前駆体２ｂの１．５ｍＬ クリプトフィクス）混合物で反応器に溶離した。共沸乾燥（加熱、真空、窒素気流、及び「青キャップバイアル」からのアセトニトリルの添加）後、２ｂのアセトニトリル溶液を「赤キャップバイアル」から反応器に移した。得られた混合物を１２０℃で１０分間加熱した。ＨＣｌを「緑キャップバイアル」からシリンジで反応器に移した。混合物を１１０℃で５分間加熱した。脱保護中に、「溶媒バッグ１」からの溶媒混合物を左シリンジによって「精製カートリッジ」を通してフラッシュした。粗生成物混合物を「２ｍＬシリンジ」からの水酸化ナトリウム／緩衝剤混合物と混合し、「溶媒バッグ１」からの溶媒１で希釈した。希釈した粗生成物混合物を「精製カートリッジ」を通過させた。非-放射性副生成物を除くために、「溶媒バッグ１」からの溶媒１を左シリンジに満たし、「精製カートリッジ」を通して廃棄ボトルにフラッシュした。この手順を６回繰り返した。「溶媒バッグ２」からの溶媒２を右シリンジに満たし、左シリンジに移した。溶媒２を「精製カートリッジ」を通して左シリンジでフラッシュした。第１画分を廃棄ボトルに移したが、７．５ｍＬの画分を自動的に右シリンジに回収した。最後に、生成物画分を（「製剤ベース１」及び「製剤ベース２」で予め満たした）生成物バイアルに移した。７７０ＭＢｑ（３２％ 減衰補正なし）４-［（Ｅ）-２-（４-｛２-［２-（２-［Ｆ-１８］フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ビニル］-Ｎ-メチルアニリンを製造時間中５８分で得た。カートリッジ型精製は、準分取ＨＰＬＣによって得られた純度に近い、放射化学的及び化学的に純粋な生成物を与えた（図１４、図１５）。
実施例１０ 非保護トシレート前駆体２ｇの合成及び放射同位体付け
前駆体合成
ａ）２−｛２−［２−（４−｛（Ｅ）−２−［４−（メチルアミノ）フェニル］ビニル｝フェノキシ）エトキシ］−エトキシ｝エチル ４−メチルベンゼンスルホン酸塩（２ｇ−１）
２００ｍｇ ２−［２−（２−｛４−［（Ｅ）−２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］フェニル｝−ビニル］フェノキシ）エトキシ］−エトキシ｝エチル ４−メチルベンゼンスルホン酸塩（２ｂ）を２．５ｍＬ ジクロロメタンに溶解した。２５０μＬ トリフルオロ酢酸を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。粗生成物をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、炭酸ナトリウム溶液で洗浄した（１０％，２ｘ２ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下に留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ，１２−１００％酢酸エチルのヘキサン溶液）で精製した。８４ｍｇ ２ｇ−１を薄赤色固体として得た。
ａ）２−｛２−［２−（４−｛（Ｅ）−２−［４−（メチルアミノ）フェニル］ビニル｝フェノキシ）エトキシ］−エトキシ｝エチル ４−メチルベンゼンスルホン酸塩（２ｇ−１）
２００ｍｇ ２−［２−（２−｛４−［（Ｅ）−２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］フェニル｝−ビニル］フェノキシ）エトキシ］−エトキシ｝エチル ４−メチルベンゼンスルホン酸塩（２ｂ）を２．５ｍＬ ジクロロメタンに溶解した。２５０μＬ トリフルオロ酢酸を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。粗生成物をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、炭酸ナトリウム溶液で洗浄した（１０％，２ｘ２ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下に留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ，１２−１００％酢酸エチルのヘキサン溶液）で精製した。８４ｍｇ ２ｇ−１を薄赤色固体として得た。
ｂ）２−｛２−［２−（４−｛（Ｅ）−２−［４−（メチルアミノ）フェニル］ビニル｝フェノキシ）エトキシ］−エトキシ｝エチル ４−メチルベンゼンスルホン酸塩酸塩（２ｇ−２）
２００ｍｇ ２−［２−（２−｛４−［（Ｅ）−２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］フェニル｝−ビニル］フェノキシ）エトキシ］−エトキシ｝エチル ４−メチルベンゼンスルホン酸塩（２ｂ）を、ＨＣｌのジエチルエーテル２Ｍ溶液に溶解した。混合物を室温で７２時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。ジエチルエーテルを加え、沈殿を集め、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥した。１６０ｍｇ ２ｇ−２を薄黄色固体として得た。
２００ｍｇ ２−［２−（２−｛４−［（Ｅ）−２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］フェニル｝−ビニル］フェノキシ）エトキシ］−エトキシ｝エチル ４−メチルベンゼンスルホン酸塩（２ｂ）を、ＨＣｌのジエチルエーテル２Ｍ溶液に溶解した。混合物を室温で７２時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。ジエチルエーテルを加え、沈殿を集め、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥した。１６０ｍｇ ２ｇ−２を薄黄色固体として得た。
ｃ）２−｛２−［２−（４−｛（Ｅ）−２−［４−（メチルアミノ）フェニル］ビニル｝フェノキシ）エトキシ］−エトキシ｝エチル ４−メチルベンゼンスルホン酸・トリフルオロ酢酸塩（２ｇ−３）
２００ｍｇ ２−［２−（２−｛４−［（Ｅ）−２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］フェニル｝−ビニル］フェノキシ）エトキシ］−エトキシ｝エチル ４−メチルベンゼンスルホン酸塩（２ｂ）を、２．５ｍＬのジクロロメタンに溶解した。２５２μＬのトリフルオロ酢酸を加え、混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。粗生成物をヘキサン及びジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥した。８４ｍｇ ２ｇ−３を薄茶色固体として得た。
２００ｍｇ ２−［２−（２−｛４−［（Ｅ）−２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］フェニル｝−ビニル］フェノキシ）エトキシ］−エトキシ｝エチル ４−メチルベンゼンスルホン酸塩（２ｂ）を、２．５ｍＬのジクロロメタンに溶解した。２５２μＬのトリフルオロ酢酸を加え、混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。粗生成物をヘキサン及びジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥した。８４ｍｇ ２ｇ−３を薄茶色固体として得た。
放射性標識付け
放射性標識付けは、炭酸カリウム／クリプトフィクス（ＱＭＡカートリッジ（Waters）上に［Ｆ-１８］フルオリド（１．６ＧＢｑ）を捕捉した。活量を溶離混合物（２２ｍｇ クリプトフィクス（kryptofix）、０．７ｍＬ メタノール、０．１ｍＬ ０．２Ｍ カリウムメシラート溶液、０．０１ｍＬ テトラブチルアンモニウム重炭酸溶液）を用いて反応器内に溶離した。混合物を乾燥し（加熱、窒素気流、真空、アセトニトリルの添加）、８．０ｍｇの前駆体２ｂの１．５ｍＬ クリプトフィクス）又は水酸化テトラブチルアンモニウム又は重炭酸テトラブチルアンモニウムを試薬として用いて実施した。
ａ）炭酸カリウム／クリプトフィクス（ＱＭＡカートリッジ（Waters）上に［Ｆ-１８］フルオリド（１．６ＧＢｑ）を捕捉した。活量を溶離混合物（２２ｍｇ クリプトフィクス（kryptofix）、０．７ｍＬ メタノール、０．１ｍＬ ０．２Ｍ カリウムメシラート溶液、０．０１ｍＬ テトラブチルアンモニウム重炭酸溶液）を用いて反応器内に溶離した。混合物を乾燥し（加熱、窒素気流、真空、アセトニトリルの添加）、８．０ｍｇの前駆体２ｂの１．５ｍＬ クリプトフィクス）による放射性標識付け
ＱＭＡカートリッジ上に［Ｆ−１８］フルオリドを捕捉した。活量を、７．５ｍｇ クリプトフィクス（ＱＭＡカートリッジ（Waters）上に［Ｆ-１８］フルオリド（１．６ＧＢｑ）を捕捉した。活量を溶離混合物（２２ｍｇ クリプトフィクス（kryptofix）、０．７ｍＬ メタノール、０．１ｍＬ ０．２Ｍ カリウムメシラート溶液、０．０１ｍＬ テトラブチルアンモニウム重炭酸溶液）を用いて反応器内に溶離した。混合物を乾燥し（加熱、窒素気流、真空、アセトニトリルの添加）、８．０ｍｇの前駆体２ｂの１．５ｍＬ クリプトフィクス）、１ｍｇ 炭酸カリウムの１４２５μＬ アセトニトリル及び７５μＬの溶液を用いて溶離した。混合物を１２０℃で緩やかな窒素気流下で乾燥した。乾燥は１ｍＬ アセトニトリルを加えた後、繰り返した。前駆体（５．０ ｍｇ ２ｇ−１、又は５．３６ ｍｇ ２ｇ−２、又は６．１１ ｍｇ ２ｇ−３）の１ｍｇのアセトニトリルを加え、混合物を１２０℃で１５分間加熱した。フッ素取り込みを放射−ＴＬＣ（シリカ、酢酸エチル）で測定し、結果を表２にまとめる。
ＱＭＡカートリッジ上に［Ｆ−１８］フルオリドを捕捉した。活量を、７．５ｍｇ クリプトフィクス（ＱＭＡカートリッジ（Waters）上に［Ｆ-１８］フルオリド（１．６ＧＢｑ）を捕捉した。活量を溶離混合物（２２ｍｇ クリプトフィクス（kryptofix）、０．７ｍＬ メタノール、０．１ｍＬ ０．２Ｍ カリウムメシラート溶液、０．０１ｍＬ テトラブチルアンモニウム重炭酸溶液）を用いて反応器内に溶離した。混合物を乾燥し（加熱、窒素気流、真空、アセトニトリルの添加）、８．０ｍｇの前駆体２ｂの１．５ｍＬ クリプトフィクス）、１ｍｇ 炭酸カリウムの１４２５μＬ アセトニトリル及び７５μＬの溶液を用いて溶離した。混合物を１２０℃で緩やかな窒素気流下で乾燥した。乾燥は１ｍＬ アセトニトリルを加えた後、繰り返した。前駆体（５．０ ｍｇ ２ｇ−１、又は５．３６ ｍｇ ２ｇ−２、又は６．１１ ｍｇ ２ｇ−３）の１ｍｇのアセトニトリルを加え、混合物を１２０℃で１５分間加熱した。フッ素取り込みを放射−ＴＬＣ（シリカ、酢酸エチル）で測定し、結果を表２にまとめる。
ｂ）水酸化テトラブチルアンモニウムによる放射性標識付け
ＱＭＡカートリッジ上に［Ｆ−１８］フルオリドを捕捉した。活量を、３００μＬ、約４％（ｗｔ）ｎ−Ｂｕ４ＯＨ及び６００μＬ アセトニトリルの混合物を用いて溶離した。混合物を１２０℃で緩やかな窒素気流下で乾燥した。乾燥は１ｍＬ アセトニトリルを加えた後、繰り返した。前駆体（５．０ ｍｇ ２ｇ−１、又は５．３６ ｍｇ ２ｇ−２、又は６．１１ ｍｇ ２ｇ−３）の１ｍｇのアセトニトリルを加え、混合物を１２０℃で１５分間加熱した。フッ素取り込みを放射−ＴＬＣ（シリカ、酢酸エチル）で測定し、結果を表２にまとめる。
ＱＭＡカートリッジ上に［Ｆ−１８］フルオリドを捕捉した。活量を、３００μＬ、約４％（ｗｔ）ｎ−Ｂｕ４ＯＨ及び６００μＬ アセトニトリルの混合物を用いて溶離した。混合物を１２０℃で緩やかな窒素気流下で乾燥した。乾燥は１ｍＬ アセトニトリルを加えた後、繰り返した。前駆体（５．０ ｍｇ ２ｇ−１、又は５．３６ ｍｇ ２ｇ−２、又は６．１１ ｍｇ ２ｇ−３）の１ｍｇのアセトニトリルを加え、混合物を１２０℃で１５分間加熱した。フッ素取り込みを放射−ＴＬＣ（シリカ、酢酸エチル）で測定し、結果を表２にまとめる。
ｃ）重炭酸テトラブチルアンモニウムによる放射性標識付け
ＱＭＡカートリッジ上に［Ｆ−１８］フルオリドを捕捉した。活量を、３００μＬ、約４％（ｗｔ）ｎ−Ｂｕ４ＮＨＣ０３（４％ ｎ−Ｂｕ４ＯＨの水溶液を二酸化炭素で飽和した）及び６００μＬ アセトニトリルの混合物を用いて溶離した。混合物を１２０℃で緩やかな窒素気流下で乾燥した。乾燥は１ｍＬ アセトニトリルを加えた後、繰り返した。前駆体（５．０ ｍｇ ２ｇ−１、又は５．３６ ｍｇ ２ｇ−２、又は６．１１ ｍｇ ２ｇ−３）の１ｍｇのアセトニトリルを加え、混合物を１２０℃で１５分間加熱した。フッ素取り込みを放射−ＴＬＣ（シリカ、酢酸エチル）で測定し、結果を表２にまとめる。
ＱＭＡカートリッジ上に［Ｆ−１８］フルオリドを捕捉した。活量を、３００μＬ、約４％（ｗｔ）ｎ−Ｂｕ４ＮＨＣ０３（４％ ｎ−Ｂｕ４ＯＨの水溶液を二酸化炭素で飽和した）及び６００μＬ アセトニトリルの混合物を用いて溶離した。混合物を１２０℃で緩やかな窒素気流下で乾燥した。乾燥は１ｍＬ アセトニトリルを加えた後、繰り返した。前駆体（５．０ ｍｇ ２ｇ−１、又は５．３６ ｍｇ ２ｇ−２、又は６．１１ ｍｇ ２ｇ−３）の１ｍｇのアセトニトリルを加え、混合物を１２０℃で１５分間加熱した。フッ素取り込みを放射−ＴＬＣ（シリカ、酢酸エチル）で測定し、結果を表２にまとめる。
Claims (11)
- 式ＩＩ：
Ｒは
ａ）Ｈ、
ｂ）ＰＧ
から成る群から選択され、
ＰＧは「アミン保護基」であり、
ＬＧはアリールスルホニルオキシである。］
の化合物。 - ＰＧは、
ａ）Ｂｏｃ、
ｂ）トリチル、及び
ｃ）４-メトキシトリチル
から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。 - アリールスルホニルオキシは、ｐ-トルエンスルホニルオキシ、４-シアノフェニルスルホニルオキシ、４-ブロモフェニルスルホニルオキシ、４-ニトロフェニルスルホニルオキシ、２-ニトロフェニルスルホニルオキシ、４-イソプロピルフェニルスルホニルオキシ、２，４，６-トリイソプロピルフェニルスルホニルオキシ、２，４，６-トリメチルフェニルスルホニルオキシ、４-ｔｅｒｔ-ブチルフェニルスルホニルオキシ、４-アダマンチルフェニルスルホニルオキシ、及び４-メトキシフェニルスルホニルオキシから成る群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
- ２-［２-（２-｛４-［（Ｅ）-２-｛４-［（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］フェニル｝ビニル］フェノキシ｝エトキシ）エトキシ］エチル-４-メチルベンゼンスルホネート
- 式ＩＩの化合物を反応させることによる、式Ｉ：
工程１：式ＩＩの化合物をＦ-１８フッ素化剤で放射性標識付けすることにより、Ｒ＝Ｈの場合には式Ｉの化合物を得、又はＲ＝ＰＧの場合には式ＩＩＩの化合物を得、
工程３：式Ｉの化合物を精製して製剤すること
を含み、式Ｉの化合物は請求項１〜３のいずれか１項に記載されているとおりである、方法。 - 工程１において請求項４に記載の化合物を使用する、請求項５に記載の方法。
- 全自動プロセスとして実施される、請求項５又は６に記載の方法。
- 式ＩＩ：
Ｒは
ａ）Ｈ、
ｂ）ＰＧ
から成る群から選択され、
ＰＧは「アミン保護基」であり、
ＬＧはアリールスルホニルオキシである。］
の化合物を含む少なくとも１つの密封容器を含むキット。 - ＰＧは、
ａ）Ｂｏｃ、
ｂ）トリチル、及び
ｃ）４-メトキシトリチル
から成る群から選択される、請求項８に記載のキット。 - アリールスルホニルオキシは、
ａ）ｐ-トルエンスルホニルオキシ、
ｂ）（２-ニトロフェニル）スルホニルオキシ、
ｃ）（４-シアノフェニル）スルホニルオキシ、
ｄ）（４-ブロモフェニル）スルホニルオキシ
ｅ）（４-アダマンチルフェニル）スルホニルオキシ
から成る群から選択される、請求項８に記載のキット。 - 請求項４で定義された化合物を含む少なくとも１つの密封容器を含むキット。
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