TWI556832B - 生產Ｆ－１８標記之Ａβ配位體之方法 - Google Patents
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Description
本發明係關於獲取[F-18]氟聚乙二醇化(芳基/雜芳基乙烯基)-苯基甲胺衍生物之方法。
阿茲海默氏症(Alzheimer's Disease；AD)為一種特徵在於喪失記憶、認知及行為穩定性之進行性神經退化性病症。AD在病理學上定義為包含β-類澱粉肽(Aβ)之原纖維沈積物的細胞外老年斑及包含過磷酸化τ之成對螺旋樣長纖維的神經原纖維纏結。構成Aβ肽之39-43個胺基酸來源於較大類澱粉前驅蛋白(APP)。在類澱粉產生路徑中，APP藉由β及γ分泌酶進行連續蛋白分解而裂解成Aβ肽。Aβ肽係以可溶蛋白質形式釋放且在正常老化腦之腦脊髓液(CSF)中偵測到低含量Aβ肽。在AD進展期間，Aβ肽在腦之柔組織及血管結構中聚集且形成類澱粉沈積物，其可在死後在組織學檢查期間以彌漫性老年斑及血管類澱粉之形式偵測到(關於最新評述，參看：Blennow等人，Lancet. 2006年7月29日；368(9533): 387-403)。
阿茲海默氏症(AD)正變成全世界重大健康及社會經濟問題。已大力開發供早期偵測及有效治療該疾病之技術及方法。目前，學術性記憶障礙臨床背景下之AD診斷為約85-90%準確(Petrella JR等人，Radiology. 2003 226:315-36)。其基於排除引起類似症狀之多種疾病及謹慎之神經及精神檢查以及神經心理測試。
分子造影具有早於神經病學、腫瘤學及心臟病學領域中大多數習知方法偵測疾病進展或療效之潛能。在若干有希望之分子造影技術(諸如光學造影、MRI、SPECT及PET)中，PET因其高靈敏性及提供定量及動力學資料之能力而尤其受到藥物開發之關注。
舉例而言，正電子發射同位素包括例如碳、碘、氮及氧。此等同位素可置換目標化合物中之其非放射性對應物以產生具有類似生物特性之PET示蹤劑。在此等同位素中，F-18因其110分鐘之半衰期而為較佳標記同位素，其容許製備診斷性示蹤劑及隨後研究生化過程。另外，其低β+能(634 keV)亦為有利。
死後組織學腦檢查仍為阿茲海默氏症之唯一明確診斷。因此，認為活體內偵測該疾病之一個病理特徵(腦中之類澱粉聚集體沈積)對AD之早期偵測及將其與其他形式之癡呆區分具有強烈影響。另外，處於開發中之大多數疾病改善療法旨在降低腦中之類澱粉負荷。因此，對腦中之類澱粉負荷造影可為患者分層(patient stratification)及治療監測提供必需工具(關於最新評述，參看：Nordberg. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2008年3月；35增刊1: S46-50)。
另外，亦已知類澱粉沈積物在澱粉樣變性中起作用，其中類澱粉蛋白(例如τ)異常沈積於不同器官及/或組織中，從而引起疾病。關於最新評述，參看Chiti等人，Annu Rev Biochem. 2006;75:333-66。
因為親核放射性氟化係使用奈莫耳濃度及亞奈莫耳濃度量之[F-18]氟化物進行，所以熟知成功放射性標記僅需少量的標記前驅體。一般而言，幾微莫耳之前驅體相對於放射性同位素大大過量，引起假一級反應動力學(P. W. Miller等人，Ang. Chem. Int. Ed. 47(2008) 8998-9033)。
氟聚乙二醇化雙芳基/雜芳基Aβ配位體L之直接放射性氟化已描述於文獻中。
(R. Chandra等人，J. Med Chem. 50(2007) 2415-2423)
在DMSO中使用碳酸鉀/克瑞吐菲(kryptofix)複合物標記1 mg(1.83-2.48 μmol)前驅體A得到20-30%放射化學產率(經衰減校正)之B。
(R. Chandra等人，J. Med Chem. 50(2007) 2415-2423)
在DMSO中使用碳酸鉀/克瑞吐菲複合物標記前驅體C得到11-16%放射化學產率(經衰減校正)之D。
(M. Ono等人，Bioorg. Med. Chem. 17(2009) 2069-2076)
在DMSO中使用碳酸鉀/克瑞吐菲複合物標記0.2 mg(0.35-0.42 μmol)前驅體E得到5-13%放射化學產率(經衰減校正)之F。
(WO2008124812)
在DMSO中使用碳酸鉀/克瑞吐菲複合物標記1 mg(2.11 μmol)前驅體G得到30%放射化學產率(經衰減校正)之H。
(WO2007002540)
在DMSO中使用碳酸鉀/克瑞吐菲複合物標記前驅體I得到11-35%放射化學產率(經衰減校正)之H。
研究前驅體用量之影響(實例n=2)，且發現1-3 mg(1.91-5.74 μmol)對於此種轉化為最佳。
諸如4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)乙烯基]-N-甲基苯胺及4-[(E)-2-(6-{2-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]乙氧基}吡啶-3-基)乙烯基]-N-甲基苯胺之氟聚乙二醇化(芳基/雜芳基乙烯基)-苯基甲胺先前亦已以F-18氟化物標記且由專利申請案WO2006066104、WO2007126733及相應專利家族之成員涵蓋。
使含於0.2 mL DMSO中之4 mg(7.47 μmol)前驅體2a(甲烷磺酸2-[2-(2-{4-[(E)-2-{4-[(第三丁氧羰基)(甲基)胺基]-苯基}乙烯基]苯氧基}乙氧基)乙氧基]乙酯)與[F-18]氟化物/克瑞吐菲(kryptofix)/碳酸鉀複合物反應。中間物以HCl脫除保護基且以NaOH中和。以乙酸乙酯萃取混合物。乾燥及蒸發溶劑。將殘餘物溶解於乙腈中且藉由半製備型HPLC純化。在90分鐘內獲得20%(經衰減校正)、11%(未經衰減校正)4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]氟乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)乙烯基]-N-甲基苯胺。
使含於0.2 mL DMSO中之4 mg(7.47 μmol)前驅體2a(甲烷磺酸2-[2-(2-{4-[(E)-2-{4-[(第三丁氧羰基)(甲基)胺基]-苯基}乙烯基]苯氧基}乙氧基)乙氧基]乙酯)與[F-18]氟化物/克瑞吐菲/碳酸鉀複合物反應。中間物以HCl脫除保護基且以NaOH中和。以乙酸乙酯萃取混合物。乾燥及蒸發溶劑，將殘餘物溶解於乙腈中且藉由半製備型HPLC純化。在90分鐘內獲得30%(經衰減校正)、17%(未經衰減校正)4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]氟乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)乙烯基]-N-甲基苯胺。
最近已描述其他合成：
使2a(甲烷磺酸2-[2-(2-{4-[(E)-2-{4-[(第三丁氧羰基)(甲基)胺基]苯基}乙烯基]-苯氧基}乙氧基)乙氧基]乙酯)與[F-18]氟化物試劑在500 μL第三醇與100 μL乙腈之混合物中反應。氟化之後，蒸發溶劑且添加HCl與乙腈之混合物。脫除保護基(在100-120℃下加熱)之後，藉由HPLC(C18，60%乙腈、40% 0.1 M甲酸銨)純化粗產物混合物。已顯示，在[F-18]氟化物之低活性度(4.1 mCi=0.15 GBq)下，以2-10 mg前驅體獲得類似產率。
與公開資料相反，發現在[F-18]氟化物之較高活性度(例如30-55 GBq)下，產率強烈地視前驅體之用量而定(實例2)。另外且與公開資料相反，實例2中給出之產率係指適於人類使用、藉由完整製造方法獲得之產物。
使含於0.5 mL DMSO中之5 mg(9.33 μmol)前驅體2a(甲烷磺酸2-[2-(2-{4-[(E)-2-{4-[(第三丁氧羰基)(甲基)胺基]-苯基}乙烯基]苯氧基}乙氧基)乙氧基]乙酯)與[F-18]氟化物/克瑞吐菲/碳酸鉀複合物反應。中間物以HCl脫除保護基且以NaOH中和。粗產物以乙腈/0.1 M甲酸銨(6/4)稀釋且藉由半製備型HPLC純化。收集產物溶離份，以水稀釋，通過C18濾筒且以乙醇溶離，在50分鐘內得到17%(未經衰減校正)4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]氟乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)乙烯基]-N-甲基苯胺。
在該出版物中，描述未經保護之甲磺酸酯前驅體之轉化：
使含於0.5 mL DMSO中之5 mg(11.48 μmol)不受保護之甲磺酸酯前驅體(4-甲烷磺酸2-{2-[2-(4-{(E)-2-[4-(甲胺基)苯基]乙烯基}苯氧基)乙氧基]乙氧基}乙酯)與[F-18]氟化物/克瑞吐菲/碳酸鉀複合物反應。粗產物以乙腈/0.1 M甲酸銨(6/4)稀釋且藉由半製備型HPLC純化。收集產物溶離份，以水稀釋，通過C18濾筒且以乙醇溶離，在30分鐘內得到23%(未經衰減校正)4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]氟乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)乙烯基]-N-甲基苯胺。
使含於1 mL DMSO中之1 mg(1.63 μmol)前驅體2b(4-甲基苯磺酸2-{2-[2-({5-[(E)-2-{4-[(第三丁氧羰基)(甲基)胺基]-苯基}乙烯基]吡啶-2-基}氧基)乙氧基]乙氧基}乙酯)與[F-18]氟化物/克瑞吐菲/碳酸鉀複合物反應。中間物以HCl脫除保護基，且以NaOH中和。藉由SepPak light C18濾筒(Waters)固相萃取法移除DMSO及無機組分。藉由半製備型HPLC純化粗產物。以水稀釋產物溶離份，且通過SepPak light C18濾筒。以乙醇溶離放射性示蹤劑。4-[(E)-2-(6-{2-[2-(2-[F-18]氟乙氧基)乙氧基]乙氧基}吡啶-3-基)乙烯基]-N-甲基苯胺之產率為10-30%(經衰減校正)。
使含於2 mL DMSO中之1.5 mg(2.45 μmol)前驅體2b(4-甲基苯磺酸2-{2-[2-({5-[(E)-2-{4-[(第三丁氧羰基)(甲基)胺基]-苯基}乙烯基]吡啶-2-基}氧基)乙氧基]乙氧基}乙酯)與[F-18]氟化物/克瑞吐菲/碳酸鉀複合物反應。中間物以HCl脫除保護基且以1% NaOH溶液稀釋以便中和。將混合物負載於逆相濾筒上。以水(含有5% w/v抗壞血酸鈉)洗滌濾筒。以乙腈將粗產物溶離於含有水+5% w/v抗壞血酸鈉及HPLC溶劑之儲集器中。在藉由半製備型HPLC純化後，將產物溶離份收集於含有水+0.5% w/v抗壞血酸鈉之儲集器中。使溶液通過C18濾筒，以水(含有0.5% w/v抗壞血酸鈉)洗滌濾筒，且以乙醇將最終產物溶離於含有0.9%氯化鈉溶液與0.5% w/v抗壞血酸鈉之小瓶中。
使含於1 mL DMSO中之1 mg(1.63 μmol)前驅體2b(4-甲基苯磺酸2-{2-[2-({5-[(E)-2-{4-[(第三丁氧羰基)(甲基)胺基]-苯基}乙烯基]吡啶-2-基}氧基)乙氧基]乙氧基}乙酯)與[F-18]氟化物/克瑞吐菲/碳酸鉀複合物反應(發現使用[F-18]氟化四丁銨之乙腈溶液合成的品質較劣)。中間物以HCl脫除保護基且以1% NaOH溶液稀釋。將混合物負載於Oasis HLB濾筒上。以水洗滌濾筒，在氬氣流下乾燥，且以乙醇將產物溶離於含有鹽水溶液之小瓶中。儘管藉由此程序移除放射化學雜質，但過量前驅體水解所產生之非放射性副產物仍保留於最終產物溶液中。
在10-100 mCi(370-3700 MBq)之放射度下，4-[(E)-2-(6-{2-[2-(2-[F-18]氟乙氧基)乙氧基]乙氧基}吡啶-3-基)乙烯基]-N-甲基苯胺之產率在50分鐘內為34%(未經衰減校正)。
4-[(E)-2-(6-{2-[2-(2-[F-18]氟乙氧基)乙氧基]-乙氧基}吡啶-3-基)乙烯基]-N-甲基苯胺之「GMP符合性」製造方法係揭示於WO 2010078370及C.-H. Yao等人，Applied Radiation and Isotopes 68(2010) 2293-2297中。在DMSO中進行1.63 μmol-2.45 mmol之放射性標記且為了防止4-[(E)-2-(6-{2-[2-(2-[F-18]氟乙氧基)乙氧基]-乙氧基}吡啶-3-基)乙烯基]-N-甲基苯胺分解，將抗壞血酸鈉添加至HPLC溶劑(45%乙腈，55% 20 mM乙酸銨，其含有0.5%(w/v)抗壞血酸鈉)及最終調配物(0.5%(w/v)抗壞血酸鈉)中。該方法得到至多18.5 GBq(25.4±7.7%，經衰減校正)的4-[(E)-2-(6-{2-[2-(2-[F-18]氟乙氧基)乙氧基]-乙氧基}吡啶-3-基)乙烯基]-N-甲基苯胺。放射化學純度為95.3±2.2%。
迄今為止，F-18標記之氟聚乙二醇化(芳基/雜芳基乙烯基)-苯基甲胺衍生物之最大活性報導為18.5 GBq(Yao等人)。然而，更高產率將有利於放射性示蹤劑之廣泛用途及可用性。與規模放大受限之先前方法相反，本發明之方法在寬範圍放射活性內提供高F-18示蹤劑產率。
儘管文獻資訊顯示，小於7.5 μmol且最近小於12 μmol前驅體之用量對於製備F-18標記之氟聚乙二醇化(芳基/雜芳基乙烯基)-苯基甲胺衍生物為足夠或甚至最佳量的，但使用大於10 μmol或甚至大於12 μmol前驅體時發現放射化學產率顯著提高。F-18標記之氟聚乙二醇化(芳基/雜芳基乙烯基)-苯基甲胺衍生物之最大活性提高至130 GBq且發現規模放大幾乎呈線性(參看圖2)，證明本發明之方法可合成甚至更高量之放射性示蹤劑。
● 本發明提供一種方法，其用於生產經放射性標記之式I化合物及其適合之無機酸或有機酸鹽、其水合物、複合物、酯、醯胺、溶劑合物及前藥，及視情況選用之醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、佐劑或賦形劑。
該方法包含以下步驟：
- 對式II化合物進行放射性氟化
- 視情況裂解保護基
- 純化及調配式I化合物
● 本發明亦提供組合物，其包含經放射性標記之式I化合物及其適合之無機酸或有機酸鹽、其水合物、複合物、酯、醯胺、溶劑合物及前藥，及視情況選用之醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、佐劑或賦形劑。
● 本發明亦提供一種藉由本文所述方法製備放射性藥品製劑的套組，該套組包含含有預定量式II化合物之密封小瓶。
在 第一態樣 中，本發明係關於一種生產式I化合物之方法
其包含以下步驟：
其中：
n=1-6，較佳為2-4，更佳為3。
X係選自包含以下之群：
a) CH，
b) N。
在一個較佳實施例中，X=CH。
在另一較佳實施例中，X=N。
R係選自包含以下之群：
a) H，
b) PG。
PG為「胺保護基」。
在一個較佳實施例中，PG係選自包含以下之群：
a) Boc，
b) 三苯甲基及
c) 4-甲氧基三苯甲基。
在一個更佳實施例中，R為H。
在另一更佳實施例中，R為Boc。
LG為脫離基。
在一個較佳實施例中，LG係選自包含以下之群：
a) 鹵素及
b) 磺醯基氧基。
在一個較佳實施例中，LG含有0-3個氟原子。
鹵素為氯、溴或碘。
鹵素較佳為溴或氯。
在一個較佳實施例中，磺醯基氧基係選自由以下組成之群：甲烷磺醯基氧基、對甲苯磺醯基氧基、三氟甲基磺醯基氧基、4-氰基苯基磺醯基氧基、4-溴苯基磺醯基氧基、4-硝基苯基磺醯基氧基、2-硝基苯基磺醯基氧基、4-異丙基-苯基磺醯基氧基、2,4,6-三異丙基-苯基磺醯基氧基、2,4,6-三甲基苯基磺醯基氧基、4-第三丁基-苯基磺醯基氧基、4-金剛烷基苯基磺醯基氧基及4-甲氧基苯基磺醯基氧基。
在一個更佳實施例中，磺醯基氧基係選自包含以下之群：
a) 甲烷磺醯基氧基、
b) 對甲苯磺醯基氧基、
c) (4-硝基苯基)磺醯基氧基、
d) (4-溴苯基)磺醯基氧基。
在一個甚至更佳實施例中，LG為甲烷磺醯基氧基。
在另一甚至更佳實施例中，LG為對甲苯磺醯基氧基。
較佳式I化合物為：
另一較佳式I化合物為：
較佳式II化合物為：
另一較佳式II化合物為：
另一較佳式II化合物為：
另一較佳式II化合物為：
另一較佳式II化合物為：
步驟1包含自式II化合物直接進行[F-18]氟標記反應以便獲得式I化合物(若R=H)或式III化合物(若R=PG)。
放射性標記方法包含使式II化合物與F-18氟化劑反應以便獲得式III化合物之步驟。在一個較佳實施例中，[F-18]氟化物衍生物為4,7,13,16,21,24-六氧雜-1,10-二氮雙環[8.8.8]-二十六烷K[F-18]F(冠醚鹽克瑞吐菲K[F-18]F)、K[F-18]F、H[F-18]F、KH[F-18]F2、Cs[F-18]F、Na[F-18]F或[F-18]F之四烷基銨鹽(例如[F-18]氟化四丁銨)。氟化劑更佳為K[F-18]F、H[F-18]F、[F-18]氟化四丁銨、Cs[F-18]F或KH[F-18]F2，最佳為K[F-18]、Cs[F-18]F或[F-18]氟化四丁銨。
甚至更佳F-18氟化劑為克瑞吐菲/[F-18]氟化鉀，其較佳自[F-18]氟化物、克瑞吐菲及碳酸鉀產生。
在乙腈、二甲亞碸或二甲基甲醯胺或其混合物中進行放射性氟化反應。但亦可使用熟習此項技術者熟知之其他溶劑。水及/或醇可包括於此反應中作為共溶劑。進行放射性氟化反應小於60分鐘。較佳反應時間小於30分鐘。更佳反應時間小於15分鐘。此放射性氟化之此等及其他條件已為熟習此項技術者所知(Coenen,Fluorine-18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions,(2006),Schubiger P.A.,Friebe M.,Lehmann L.,(編)，PET-Chemistry-The Driving Force in Molecular Imaging. Springer,Berlin Heidelberg，第15-50頁)。
在一個實施例中，式II化合物之放射性氟化係在非質子性溶劑中或在非質子性溶劑混合物中進行。
在一個較佳實施例中，在乙腈中或在乙腈與共溶劑之混合物中進行式II化合物之放射性氟化，其中乙腈百分比為至少50%、更佳為至少70%、甚至更佳為至少90%。
在一個實施例中，將7.5-75 μmol、較佳10-50 μmol、更佳10-30 μmol及甚至更佳12-25 μmol及甚至更佳13-25 μmol式II化合物用於步驟1中。
在另一實施例中，將大於7.5 μmol、較佳大於10 μmol及更佳大於12 μmol及甚至更佳大於13 μmol式II化合物用於步驟1中。
在另一實施例中，將大於5 mg、較佳大於6 mg及更佳大於7 mg式II化合物用於步驟1中。
在另一實施例中，將7 mg式II化合物用於步驟1中。
在另一實施例中，將8 mg式II化合物用於步驟1中。
視情況，若R=PG，則步驟2包含將式III化合物脫除保護基以獲得式I化合物。反應條件對於熟習此項技術者已知或顯而易知，其選自(但不限於)教科書Greene及Wuts,Protecting groups in Organic Synthesis，第三版，第494-653頁(以引用的方式包括於本文中)中所述之反應條件。
較佳反應條件為添加酸及在0℃-180℃下攪拌；添加鹼及在0℃-180℃下攪拌；或其組合。
步驟1與步驟2較佳在同一反應容器中進行。
步驟3包含純化及調配式I化合物。
純化放射性示蹤劑之方法為熟習此項技術者所熟知且包括HPLC方法以及固相萃取法。
在一個實施例中，藉由HPLC純化粗產物混合物且使所收集之產物溶離份進一步通過固相濾筒以移除HPLC溶劑(諸如乙腈)且在可注射調配物中提供式I化合物。
在另一實施例中，藉由HPLC純化粗產物混合物，其中HPLC溶劑混合物(例如乙醇與水性緩衝液之混合物)可為式I化合物之可注射調配物之一部分。所收集之產物溶離份可以調配物之其他部分稀釋或與調配物之其他部分混合。
在另一實施例中，藉由固相濾筒純化粗產物混合物。
在一個較佳實施例中，製造式I化合物之方法係藉由使用允許自動化合成的模組進行(回顧：Krasikowa,Synthesis Modules and Automation in F-18 labeling(2006),Schubiger P.A.,Friebe M.,Lehmann L.,(編)，PET-Chemistry-The Driving Force in Molecular Imaging. Springer,Berlin Heidelberg，第289-316頁)。該方法更佳藉由使用一鍋式模組(one-pot module)進行。甚至更佳地，該方法係在通常已知之非卡匣型模組(例如Ecker&Ziegler Modular-Lab,GE Tracerlab FX,Raytest SynChrom)及卡匣型模組(例如GE Tracerlab MX、GE Fastlab、IBA Synthera、Eckert&Ziegler Modular-Lab PharmTracer)上進行，視情況將諸如HPLC或分配裝置之其他設備連接至該等模組。
在 第二態樣 中，本發明係關於一種生產式I化合物之完全自動化及/或遙控方法，其中式I、II及III化合物及步驟1、2及3描述於上文。
在一個較佳實施例中，此方法為符合GMP準則之完全自動化方法，其提供用於投與(注射於)人體中之式I之調配物。
在 第三態樣 中，本發明係關於一種生產式I化合物之醫藥組合物的套組。
在一個實施例中，套組包含含有預定量式II化合物之密封小瓶。套組較佳含有7.5-75 μmol、較佳10-50 μmol、更佳10-30 μmol及甚至更佳12-25 μmol及甚至更佳13-25 μmol式II化合物。
在另一實施例中，套組含有大於7.5 μmol、較佳大於10 μmol及更佳大於12 μmol及甚至更佳大於13 μmol式II化合物。
在另一實施例中，套組含有大於5 mg、較佳大於6 mg及更佳大於7 mg式II化合物。
在另一實施例中，套組含有7 mg式II化合物。
在另一實施例中，套組含有8 mg式II化合物。
套組視情況含有用於製造式I化合物之其他組分，諸如固相萃取濾筒、用於氟化之試劑(如上所述)、乙腈或乙腈及共溶劑、用於裂解保護基之試劑、用於純化之溶劑或溶劑混合物、用於調配之溶劑及賦形劑。
在一個實施例中，套組含有「卡匣型模組」(諸如Tracerlab MX或IBA Synthera)之平台(例如卡匣)。
在本發明之上下文中，較佳鹽為本發明之化合物的醫藥學上適合之鹽。本發明亦包含對其而言不適用於醫藥應用，但可用於例如分離或純化本發明之化合物的鹽。
本發明之化合物的醫藥學上適合之鹽包括無機酸、羧酸及磺酸之酸加成鹽，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸及苯甲酸之鹽。
本發明之化合物的醫藥學上適合之鹽亦包括常用鹼之鹽，較佳諸如鹼金屬鹽(例如鈉鹽及鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鈣鹽及鎂鹽)及銨鹽，其衍生自氨或具有1至16個碳原子之有機胺，較佳諸如乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己胺、二甲胺基乙醇、普魯卡因(procaine)、二苯甲胺、N甲基嗎啉、精胺酸、離胺酸、乙二胺及N甲基哌啶。
術語鹵素或鹵基係指Cl、Br、F或I。
術語磺醯基氧基係指
-O-S(O)2-Q，其中Q為視情況經取代之芳基或視情況經取代之烷基。
如在本文中單獨或作為另一基團之一部分採用，術語「烷基」係指C1-C10直鏈或分支鏈烷基，諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、庚基、己基、癸基或金剛烷基。較佳地，烷基為C1-C6直鏈或分支鏈烷基或C7-C10直鏈或分支鏈烷基。低碳烷基為C1-C6直鏈或分支鏈烷基。
如在本文中單獨或作為另一基團之一部分採用，術語「芳基」係指在環部分中含有6至10個碳之單環或雙環芳族基，諸如苯基、萘基或四氫萘基。
每當使用術語「經取代」時，其均意指使用「經取代」之表述中所指出的原子上之一或多個氫經一或多個選自包含以下之群的部分置換：鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、烷基及O-烷基，限制條件為不超過個別原子之常規價態，且取代產生化學穩定化合物，亦即化合物之穩固性足以經受以適用純度自反應混合物分離。
如在本文中單獨或作為另一基團之一部分採用，術語「胺保護基」對熟習此項技術者已知或顯而易知，其選自(但不限於)一類保護基，亦即胺基甲酸酯、醯胺、醯亞胺、N-烷基胺、N-芳基胺、亞胺、烯胺、硼烷、N-P保護基、N-次磺醯基、N-磺醯基及N-矽烷基，及選自(但不限於)教科書Greene及Wuts,Protecting groups in Organic Synthesis，第三版，第494-653頁(以引用的方式包括於本文中)中所述者。胺保護基較佳為苯甲氧羰基(Cbz)、對甲氧基苯甲基羰基(Moz或MeOZ)、第三丁氧羰基(BOC)、9-茀基甲基氧基羰基(FMOC)、苯甲基(Bn)、對甲氧基苯甲基(PMB)、3,4-二甲氧基苯甲基(DMPM)、對甲氧基苯基(PMP)或經保護胺基為1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基(鄰苯二醯亞胺基)或疊氮基。
如在本文中單獨或作為另一基團之部分一採用，術語「脫離基」對於熟習此項技術者已知或顯而易知，且意謂可藉由親核劑自化學物質分離之原子或原子團。實例提供於例如Synthesis(1982)，第85-125頁，表2(第86頁；(此表2之最後條目需要校正：「n-C4F9S(O)2-O-九氟丁磺酸酯」代替「n-C4H9S(O)2-O-九氟丁磺酸酯」)，Carey及Sundberg,Organische Synthese,(1995)，第279-281頁，表5.8；或Netscher,Recent Res. Dev. Org. Chem.,2003,7,71-83,流程1、2、10及15及其他)。(Coenen,Fluorine-18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions,(2006),Schubiger P.A.,Friebe M.,Lehmann L.,(編)，PET-Chemistry-The Driving Force in Molecular Imaging. Springer,Berlin Heidelberg，第15-50頁，明確而言：第25頁流程4、第28頁流程5、第30頁表4、第33頁圖7)。
除非另有規定，否則當提及本發明式之化合物本身以及其任何醫藥組合物時，本發明包括所有水合物、鹽及複合物。
術語「F-18」意謂氟同位素18F。術語「F-19」意謂氟同位素19F。
藉由分析性HPLC(管柱：Atlantis T3；150×4.6 mm,3 μm,Waters；溶劑A：5 mM K2HPO4，pH 2.2；溶劑B：乙腈；流速：2 mL/min，梯度：0:00分鐘40% B，0:00-05:50分鐘40-90% B，05:50-05:60分鐘90-40% B，05:60-09:00分鐘40% B)測定4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]氟乙氧基)乙氧基]-乙氧基}苯基)乙烯基]-N-甲基苯胺及4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]氟乙氧基)乙氧基]-乙氧基}苯基)乙烯基]-N-甲基苯胺之放射化學及化學純度。
- 4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]氟乙氧基)乙氧基]-乙氧基}苯基)-乙烯基]-N-甲基苯胺之滯留時間：3.50-3.95分鐘，視用於品質控制之HPLC系統而定。由於設備(例如管)不同，因此在不同HPLC系統之間觀察到滯留時間差異。藉由與非放射性參考物4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-19]氟乙氧基)乙氧基]-乙氧基}苯基)乙烯基]-N-甲基苯胺共注射來檢驗4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]氟乙氧基)乙氧基]-乙氧基}苯基)乙烯基]-N-甲基苯胺之身分。
- 4-[(E)-2-(6-{2-[2-(2-[F-18]氟乙氧基)乙氧基]-乙氧基}吡啶-3-基)乙烯基]-N-甲基苯胺之滯留時間：3.47分鐘。藉由與非放射性參考物-[(E)-2-(6-{2-[2-(2-[F-19]氟乙氧基)乙氧基]-乙氧基}吡啶-3-基)乙烯基]-N-甲基苯胺共溶離來檢驗4-[(E)-2-(6-{2-[2-(2-[F-18]氟乙氧基)乙氧基]-乙氧基}吡啶-3-基)乙烯基]-N-甲基苯胺之身分。
已在Tracerlab FXN合成器(圖1)上進行4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]氟乙氧基)乙氧基]-乙氧基}苯基)乙烯基]-N-甲基苯胺合成。
合成器配置及結果概括於表1中。[F-18]氟化物截留於QMA濾筒(圖1，C1)上。以碳酸鉀/克瑞吐菲混合物(來自「V1」)將活性物溶離於反應器中。
在緩和氮氣流及真空下加熱之同時移除溶劑。在添加乙腈(來自「V2」)後重複乾燥。將2a溶液(來自「V3」)添加至乾燥殘餘物中且在120℃下加熱混合物8分鐘。在冷卻至60℃之後，添加HCl/乙腈混合物(來自「V4」)且在110℃下加熱溶液4分鐘。
將粗產物轉移至「混合小瓶」中且以來自「V6」之氫氧化鈉/甲酸銨混合物稀釋。藉由半製備型HPLC純化粗產物。產物溶離份收集於含有30 mL水之「燒瓶」中。使溶液通過tC18 plus濾筒(C3)。以「V9」之20%乙醇水溶液洗滌濾筒且以1.5 mL乙醇將4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]氟乙氧基)乙氧基]-乙氧基}苯基)乙烯基]-N-甲基苯胺溶離於含有8.5 mL調配基劑(由磷酸鹽緩衝液、PEG400及抗壞血酸組成)之產物小瓶中。
在將前驅體之量自3.5 mg增大至7.0 mg之後發現4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]氟乙氧基)乙氧基]-乙氧基}苯基)乙烯基]-N-甲基苯胺之放射化學產率顯著提高。
已在Eckert & Ziegler ModularLab合成器上使用第三戊醇作為用於氟化之溶劑，合成4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]-乙氧基}苯基)乙烯基]-N-甲基苯胺。合成器配置及結果概括於表2中。
[F-18]氟化物截留於QMA濾筒(C1)上。以克瑞吐菲混合物(來自「V1」)將活性物溶離於反應器中。在緩和氮氣流及真空下加熱之同時移除溶劑。在添加乙腈(來自「V2」)後重複乾燥。將前驅體溶液(來自「V3」)添加至乾燥殘餘物中且在120℃下加熱混合物12分鐘。在真空及120℃下維持6分鐘來移除氟化溶劑。在冷卻至40℃之後，添加HCl/乙腈混合物(來自「V4」)且在120℃下加熱溶液8分鐘。
以1.5 mL 2 M NaOH及0.3 mL甲酸銨(1 M)(來自「V5」)稀釋粗產物混合物，接著直接轉移至HPLC小瓶(「混合小瓶」)中。為避免因第三戊醇所致之混合物沈澱及相分離，「混合小瓶」預先含有1 mL乙腈及1 mL乙醇。
藉由半製備型HPLC純化混合物。產物溶離份收集於含有16 mL水之「燒瓶」中。使溶液通過tC18 environmental濾筒(C2)。以「V6」之20%乙醇水溶液洗滌濾筒且以「V7」之1.5 mL乙醇將4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]氟乙氧基)乙氧基]-乙氧基}苯基)乙烯基]-N-甲基苯胺溶離於含有8.5 mL調配基劑(由磷酸鹽緩衝液、PEG400及抗壞血酸組成)之產物小瓶中。
與使用4.0 mg前驅體而得到15%(未經衰減校正)4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]氟乙氧基)乙氧基]-乙氧基}苯基)乙烯基]-N-甲基苯胺之方法相比，使用7.4 mg前驅體獲得38%(未經衰減校正)之更高放射化學產率。
在將前驅體之量自4.0 mg增大至7.4 mg之後發現4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]-乙氧基}苯基)乙烯基]-N-甲基苯胺之放射化學產率顯著提高。
已在Tracerlab FXN合成器上進行合成。[F-18]氟化物(6.85 GBq)截留於QMA濾筒上。以碳酸鉀/克瑞吐菲/乙腈/水混合物將活性物溶離於反應器中。在緩和氮氣流及真空下加熱之同時移除溶劑。在添加乙腈後重複乾燥。將含有8 mg 2c之1.5 mL乙腈添加至乾燥殘餘物中且在120℃下加熱混合物10分鐘。在冷卻至60℃之後，以4 mL HPLC溶離劑稀釋粗產物且轉移至半製備型HPLC管柱(Synergy Hydro-RP,250×10 mm,Phenomenex)。60%乙醇與40%抗壞血酸鹽緩衝液(5 g/l抗壞血酸鈉及50 mg/l抗壞血酸，pH 7.0)之混合物以3 mL/min沖洗通過管柱。約12分鐘時之產物溶離份直接收集100秒且與15 mL調配基劑(磷酸鹽緩衝液、抗壞血酸、PEG400)混合。
在53分鐘總合成時間內獲得2.54 GBq(37%，未經衰減校正)。放射化學純度(藉由HPLC測定，tR=3.78分鐘)經測定為>99%。
在兩個不同合成器(Eckert & Ziegler modular lab及GE tracerlab MX)上，藉由使含有8 mg前驅體2a之乙腈與碳酸鉀/克瑞吐菲/[F-18]氟化物複合物在100-120℃下反應10分鐘來進行4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]氟乙氧基)乙氧基]-乙氧基}苯基)乙烯基]-N-甲基苯胺合成規模放大。藉由與HCl(1.5 M-2 M)一起加熱移除N-Boc保護基。脫除保護基後獲得之粗產物混合物以2 M NaOH與0.1 M甲酸銨之混合物中和，以乙腈及乙醇稀釋且注射於半製備型HPLC(管柱：例如Gemini C18,10×250 mm,5 μm,Phenomenex或Synergi Hydro-RP,250×10 mm,10 μm 80 ,Phenomenex或Synergi Hydro-RP,250×10 mm,4 μm 80 ,Phenomenex；溶劑：60-70%乙醇、40-30%抗壞血酸鹽緩衝液、約5 mg/mL抗壞血酸鹽；流速3 mL/min或4 mL/min或6 mL/min)上。產物溶離份直接收集於含有「調配基劑」(包含PEG400、磷酸鹽緩衝液及抗壞血酸)之小瓶中，得到10-24 mL最終調配物。以軟體調節截峰時間(peak-cutting time)，獲得包含15% EtOH之調配物。
結果(83次實驗)概括於圖2中，其中各點表示一次個別實驗之結果。藉由HPLC測定放射性示蹤劑之放射化學純度且發現其為98.9±1.6%。幾乎線性之趨勢線表明在寬範圍放射活性(產物活性在1.3 GBq與130.8 GBq之間)內獲得類似結果(放射化學產率37.1±5.7%，未經衰減校正)且本發明之方法可獲得甚至更高產物活性。
C1．．．濾筒
C2．．．濾筒
C3．．．濾筒
V1．．．小瓶
V2．．．小瓶
V3．．．小瓶
V4．．．小瓶
V5．．．小瓶
V6．．．小瓶
V7．．．小瓶
V8．．．小瓶
V9．．．小瓶
圖1 Tracerlab FXN(依據tracerlab軟體採用)之配置；及
圖2 4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]氟乙氧基)乙氧基]-乙氧基}苯基)乙烯基]-N-甲基苯胺合成之規模放大。
(無元件符號說明)
Claims (10)
- 一種生產式I化合物之方法，
- 如請求項1之方法，其中PG係選自由以下組成之群：a)Boc，b)三苯甲基及c)4-甲氧基三苯甲基。
- 如請求項1或2之方法，其中LG係選自由以下組成之群：a)鹵素及b)磺醯基氧基，鹵素為氯、溴或碘。
- 如請求項3之方法，其中磺醯基氧基係選自包含以下之群：a)甲烷磺醯基氧基、b)對甲苯磺醯基氧基、c)(4-硝基苯基)磺醯基氧基、d)(4-溴苯基)磺醯基氧基。
- 如請求項1之方法，其中X=CH。
- 如請求項1之方法，其中X=CH、R=Boc且LG=甲烷磺醯基氧基。
- 如請求項1之方法，其中使用10-50μmol式II化合物。
- 如請求項7之方法，其中使用10-30μmol式II化合物。
- 如請求項1之方法，其中使用10μmol或10μmol以上式II化合物。
- 如請求項1之方法，其中該方法係以完全自動化方法進行。
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