TWI583397B - 生產Ｆ－１８標記之Ａβ配位體之方法 - Google Patents

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Description

生產F-18標記之Aβ配位體之方法
本發明係關於獲取[F-18]氟聚乙二醇化(芳基/雜芳基乙烯基)-苯基甲胺衍生物之方法。
阿茲海默氏症(Alzheimer's Disease；AD)為一種特徵在於喪失記憶、認知及行為穩定性之進行性神經退化性病症。AD在病理學上定義為包含β-類澱粉肽(Aβ)之原纖維沈積物的細胞外老年斑及包含過磷酸化τ之成對螺旋樣長纖維的神經原纖維纏結。構成Aβ肽之39-43個胺基酸來源於較大類澱粉前驅蛋白(APP)。在類澱粉產生路徑中，APP藉由β及γ分泌酶進行連續蛋白分解而裂解成Aβ肽。Aβ肽係以可溶蛋白質形式釋放且在正常老化腦之腦脊髓液(CSF)中偵測到低含量Aβ肽。在AD進展期間，Aβ肽在腦之柔組織及血管結構中聚集且形成類澱粉沈積物，其可在死後在組織學檢查期間以彌漫性老年斑及血管類澱粉之形式偵測到(關於最新評述，參看：Blennow等人，Lancet. 2006年7月29日；368(9533): 387-403)。
阿茲海默氏症(AD)正變成全世界重大健康及社會經濟問題。已大力開發供早期偵測及有效治療該疾病之技術及方法。目前，學術性記憶障礙臨床背景下之AD診斷為約85-90%準確(Petrella JR等人，Radiology. 2003 226:315-36)。其基於排除引起類似症狀之多種疾病及謹慎之神經及精神檢查以及神經心理測試。
分子造影具有早於神經病學、腫瘤學及心臟病學領域中大多數習知方法偵測疾病進展或療效之潛能。在若干有希望之分子造影技術(諸如光學造影、MRI、SPECT及PET)中，PET因其高靈敏性及提供定量及動力學資料之能力而尤其受到藥物開發之關注。
舉例而言，正電子發射同位素包括例如碳、碘、氮及氧。此等同位素可置換目標化合物中之其非放射性對應物以產生具有類似生物特性之PET示蹤劑。在此等同位素中，F-18因其110分鐘之半衰期而為較佳標記同位素，其容許製備診斷性示蹤劑及隨後研究生化過程。另外，其低β+能(634 keV)亦為有利。
死後組織學腦檢查仍為阿茲海默氏症之唯一明確診斷。因此，認為活體內偵測該疾病之一個病理特徵(腦中之類澱粉聚集體沈積)對AD之早期偵測及將其與其他形式之癡呆區分具有強烈影響。另外，處於開發中之大多數疾病改善療法旨在降低腦中之類澱粉負荷。因此，對腦中之類澱粉負荷造影可為患者分層(patient stratification)及治療監測提供必需工具(關於最新評述，參看：Nordberg. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2008年3月；35增刊1: S46-50)。
另外，亦已知類澱粉沈積物在澱粉樣變性中起作用，其中類澱粉蛋白(例如τ)異常沈積於不同器官及/或組織中，從而引起疾病。關於最新評述，參看Chiti等人，Annu Rev Biochem. 2006;75:333-66。
諸如4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)乙烯基]-N-甲基苯胺及4-[(E)-2-(6-{2-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]乙氧基}吡啶-3-基)乙烯基]-N-甲基苯胺之氟聚乙二醇化(芳基/雜芳基乙烯基)-苯基甲胺已以F-18氟化物標記且由專利申請案WO2006066104、WO2007126733及相應專利家族之成員涵蓋。
此等放射性示蹤劑用於偵測Aβ斑塊之效用已報導於文獻中(W. Zhang等人，Nuclear Medicine and Biology 32(2005) 799-809；C. Rowe等人，Lancet Neurology 7(2008) 1-7；S. R. Choi等人，The Journal of Nuclear Medicine 50(2009) 1887-1894)。
為了不限制此等F-18標記之診斷劑的用途，需要允許穩固及安全地製造F-18標記之示蹤劑的方法。另外，此等方法應提高總合成產率以允許生產大量診斷劑以向無迴旋加速器之機構或放射性藥品生產機構供應放射性示蹤劑(儘管半衰期為110分鐘)。
先前已描述合成F-18標記之氟聚乙二醇化(芳基/雜芳基乙烯基)-苯基甲胺：
4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]氟乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)乙烯基]-N-甲基苯胺
a)W. Zhang等人，Nuclear Medicine and Biology 32(2005) 799-809
使含於0.2 mL DMSO中的4 mg前驅體2a(甲烷磺酸2-[2-(2-{4-[(E)-2-{4-[(第三丁氧羰基)(甲基)胺基]-苯基}乙烯基]苯氧基}乙氧基)乙氧基]乙酯)與[F-18]氟化物/克瑞吐菲(kryptofix)/碳酸鉀複合物反應。中間物以HCl脫除保護基且以NaOH中和。以乙酸乙酯萃取混合物。將溶劑乾燥及蒸發。將殘餘物溶解於乙腈中且藉由半製備型HPLC(乙腈/5 mM戊二酸二甲酯緩衝液(pH 7)9/1)純化。在90分鐘內獲得20%(經衰減校正)、11%(未經衰減校正)4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]氟乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)乙烯基]-N-甲基苯胺。為獲得適用於注射於人體中之溶液所必需之其他再調配未描述。
b)WO2006066104
使含於0.2 mL DMSO中之4 mg前驅體2a(甲烷磺酸2-[2-(2-{4-[(E)-2-{4-[(第三丁氧羰基)(甲基)胺基]-苯基}乙烯基]苯氧基}乙氧基)乙氧基]乙酯)與[F-18]氟化物/克瑞吐菲/碳酸鉀複合物反應。中間物以HCl脫除保護基且以NaOH中和。以乙酸乙酯萃取混合物。乾燥及蒸發溶劑，將殘餘物溶解於乙腈中且藉由半製備型HPLC純化。在90分鐘內獲得30%(經衰減校正)、17%(未經衰減校正)4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]氟乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)乙烯基]-N-甲基苯胺。為獲得適用於注射於人體中之溶液所必需之其他再調配未描述。
c)C. C. Rowe等人，Lancet Neurology 7(2008) 129-135
放射性標記之後，進行酸性水解及藉由半製備型HPLC純化，經由固相萃取(SPE)調配4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]氟乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)乙烯基]-N-甲基苯胺。
d)H. Wang等人，Nuclear Medicine and Biology 38(2011) 121-127
使含於0.5 mL DMSO中之5 mg(9.33 μmol)前驅體2a(甲烷磺酸2-[2-(2-{4-[(E)-2-{4-[(第三丁氧羰基)(甲基)胺基]-苯基}乙烯基]苯氧基}乙氧基)乙氧基]乙酯)與[F-18]氟化物/克瑞吐菲/碳酸鉀複合物反應。中間物以HCl脫除保護基且以NaOH中和。粗產物以乙腈/0.1 M甲酸銨(6/4)稀釋且藉由半製備型HPLC純化。收集產物溶離份，以水稀釋，通過C18濾筒且以乙醇溶離，在50分鐘內得到17%(未經衰減校正)4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]氟乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)乙烯基]-N-甲基苯胺。
在同一論文中，描述未經保護之甲磺酸酯前驅體之轉化：
使含於0.5 mL DMSO中之5 mg(11.48 μmol)未經保護之甲磺酸酯前驅體(4-甲烷磺酸2-{2-[2-(4-{(E)-2-[4-(甲胺基)苯基]乙烯基}苯氧基)乙氧基]-乙氧基}乙酯)與[F-18]氟化物/克瑞吐菲/碳酸鉀複合物反應。粗產物以乙腈/0.1 M甲酸銨(6/4)稀釋且藉由半製備型HPLC純化。收集產物溶離份，以水稀釋，通過C18濾筒且以乙醇溶離，在30分鐘內得到23%(未經衰減校正)4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]氟乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)乙烯基]-N-甲基苯胺。
發現僅藉由SPE(不經由HPLC)純化放射性示蹤劑之方法得到具有可接受之放射化學純度(>95%)之產物，然而，化學純度過低，例如不可移除衍生自過量前驅體之副產物。
e)US20100113763
使2a(甲烷磺酸2-[2-(2-{4-[(E)-2-{4-[(第三丁氧羰基)(甲基)胺基]苯基}乙烯基]-苯氧基}乙氧基)乙氧基]乙酯)與[F-18]氟化物試劑在第三醇與乙腈之混合物中反應。氟化之後，蒸發溶劑且添加HCl與乙腈之混合物。脫除保護基(在100-120℃下加熱)之後，藉由HPLC(C18，60%乙腈、40% 0.1 M甲酸銨)純化粗產物混合物。為獲得適用於注射於人體中之溶液所必需之其他再調配未描述。
4-[(E)-2-(6-{2-[2-(2-[F-18]氟乙氧基)乙氧基]乙氧基}吡啶-3-基)乙烯基]-N-甲基苯胺
a)S. R. Choi等人，The Journal of Nuclear Medicine 50(2009) 1887-1894。
使含於1 mL DMSO中之1 mg前驅體2b(4-甲基苯磺酸2-{2-[2-({5-[(E)-2-{4-[(第三丁氧羰基)(甲基)胺基]-苯基}乙烯基]吡啶-2-基}氧基)乙氧基]乙氧基}乙酯)與[F-18]氟化物/克瑞吐菲/碳酸鉀複合物反應。中間物以HCl脫除保護基且以NaOH中和。藉由SepPak light C18濾筒(Waters)固相萃取移除DMSO及無機組分。藉由半製備型HPLC(55%乙腈、45% 20 mM NH4OAc+0.5% w/v抗壞血酸鈉)純化粗產物。產物溶離份以水稀釋且通過SepPak light C18濾筒。以乙醇溶離放射性示蹤劑。4-[(E)-2-(6-{2-[2-(2-[F-18]氟乙氧基)乙氧基]乙氧基}吡啶-3-基)乙烯基]-N-甲基苯胺之產率為10-30%(經衰減校正)。
b)WO2010078370
使含於2 mL DMSO中之1.5 mg(2.45 μmol)前驅體2b(4-甲基苯磺酸2-{2-[2-({5-[(E)-2-{4-[(第三丁氧羰基)(甲基)胺基]-苯基}乙烯基]吡啶-2-基}氧基)乙氧基]乙氧基}乙酯)與[F-18]氟化物/克瑞吐菲/碳酸鉀複合物反應。中間物以HCl脫除保護基且以1% NaOH溶液稀釋以便中和。將混合物負載於逆相濾筒上。以水(含有5% w/v抗壞血酸鈉)洗滌濾筒。以乙腈將粗產物溶離於含有水+5% w/v抗壞血酸鈉及HPLC溶劑之儲集器中。在藉由半製備型HPLC純化後，將產物溶離份收集於含有水+0.5% w/v抗壞血酸鈉之儲集器中。使溶液通過C18濾筒，以水(含有0.5% w/v抗壞血酸鈉)洗滌濾筒且以乙醇將最終產物溶離於含有0.9%氯化鈉溶液與0.5% w/v抗壞血酸鈉之小瓶中。
c) Y. Liu等人，Nuclear Medicine and Biology 37(2010) 917-925
使含於1 mL DMSO中之1 mg(1.63 μmol)前驅體2b(4-甲基苯磺酸2-{2-[2-({5-[(E)-2-{4-[(第三丁氧羰基)(甲基)胺基]-苯基}乙烯基]吡啶-2-基}氧基)乙氧基]乙氧基}乙酯)與[F-18]氟化物/克瑞吐菲/碳酸鉀複合物反應。中間物以HCl脫除保護基且以1% NaOH溶液稀釋。將混合物負載於Oasis HLB濾筒上。以水洗滌濾筒，在氬氣流下乾燥且以乙醇將產物溶離於含有鹽水溶液之小瓶中。儘管藉由此程序移除放射化學雜質，但過量前驅體水解所產生之非放射性副產物保留於最終產物溶液中。
在[F-18]氟化物10-100 mCi(370-3700 MBq)之放射度下，4-[(E)-2-(6-{2-[2-(2-[F-18]氟乙氧基)乙氧基]乙氧基}吡啶-3-基)乙烯基]-N-甲基苯胺之產率在50分鐘內為34%(未經衰減校正)。
d) L. Silva等人，Abstract/Poster EANM 2010
IBA Synthera平台適用於合成4-[(E)-2-(6-{2-[2-(2-[F-18]氟乙氧基)乙氧基]乙氧基}吡啶-3-基)乙烯基]-N-甲基苯胺。另外，整合半製備型HPLC系統與用於再調配之另一Synthera模組。
e) G. Casale等人，World Journal of Nuclear Medicine,9 S1(2010),S-174(WFNMB第十次大會摘要(Abstract of 10th Congress of WFNMB),Cape Town,South Africa,18-232010年9月)
4-[(E)-2-(6-{2-[2-(2-[F-18]氟乙氧基)乙氧基]乙氧基}吡啶-3-基)乙烯基]-N-甲基苯胺之製造已使用IBA Synthera合成模組，聯合HPLC半製備型純化系統及用於調配之另一模組(稀釋HPLC溶離份、截留於C18濾筒上、以乙醇洗滌及溶離)實現。
儘管已研究了基於濾筒之純化方法，但就放射化學純度及與非放射性副產物分離而言，僅HPLC純化的產物品質顯示及驗證最佳。迄今為止，F-18標記之氟聚乙二醇化(芳基/雜芳基乙烯基)-苯基甲胺已藉由使用由乙腈及水性緩衝液組成之溶劑系統的HPLC純化。顯然，所收集之產物溶離份不能直接用於投與患者。必須移除溶劑系統中之不允許注射於人體中的乙腈及其他化合物。此可藉由蒸發或藉由固相萃取(例如截留於C18固相萃取濾筒上及以乙醇溶離，參看圖1：最終固相萃取濾筒C3，以來自V8之乙醇溶離；亦參看圖7，最終固相萃取濾筒11，以來自一個小瓶9之乙醇溶離)實現。
然而，尤其在較高放射度下，因放射分解過程而造成之放射性示蹤劑分解可為一個問題。此問題已熟知，為防止4-[(E)-2-(6-{2-[2-(2-[F-18]氟乙氧基)乙氧基]乙氧基}吡啶-3-基)乙烯基]-N-甲基苯胺在純化期間放射分解，將抗壞血酸鈉(作為自由基清除劑)添加至HPLC溶劑及洗滌溶液中(S. R. Choi等人，WO2010078370)。然而，在HPLC後藉由蒸發或藉由固相萃取濃縮放射性示蹤劑為關鍵製造步驟。在放大規模實驗中，可發現F-18標記之氟聚乙二醇化(芳基/雜芳基乙烯基)-苯基甲胺在HPLC之後、固相萃取之前的放射化學純度高於固相萃取後之組成。
圖7中說明如先前所述之F-18標記之氟聚乙二醇化(芳基/雜芳基乙烯基)-苯基甲胺之製造方法的一般配置。製造方法可分為三個主要部分：
A) 合成
B)　藉由HPLC純化
C)　調配。
乾燥[F-18]氟化物、放射性標記前驅體分子及脫除保護基之製造步驟係在合成裝置之部分A上進行(圖7)。將粗產物混合物轉移至第二部分B以便藉由HPLC(使用乙腈/緩衝溶離劑，在逆相矽膠上進行)純化。從而在適用於注射於人體中之調配物中獲得放射性示蹤劑。需要依據適於製造藥物之組成移除及交換產物溶離份中存在之溶劑(乙腈)。通常(及上文參考文獻中所述)，產物溶離份以水稀釋(圖7部分C，容器「8」)，接著通過逆相濾筒(圖7部分C，「11」)。以一個儲集器9之水溶液洗滌濾筒(圖7，部分C)且最終自濾筒以另一儲集器9之乙醇溶液(或乙醇)溶離至視情況包含最終調配物之其他部分及賦形劑的產物小瓶中。對熟習此項技術者顯而易知的是，圖7中之說明為方法及設備之簡化且諸如閥、小瓶、管等其他部件可為此方法或設備之一部分。
4-[(E)-2-(6-{2-[2-(2-[F-18]氟乙氧基)乙氧基]-乙氧基}吡啶-3-基)乙烯基]-N-甲基苯胺之「GMP符合性」製造方法係揭示於WO2010078370及C.-H. Yao等人，Applied Radiation and Isotopes 68(2010) 2293-2297中。為防止4-[(E)-2-(6-{2-[2-(2-[F-18]氟乙氧基)乙氧基]-乙氧基}吡啶-3-基)乙烯基]-N-甲基苯胺分解，將抗壞血酸鈉添加至HPLC溶劑(45%乙腈、55% 20 mM乙酸銨，其含有0.5%(w/v)抗壞血酸鈉)及最終調配物(0.5%(w/v)抗壞血酸鈉)中。該方法得到至多18.5 GBq(25.4±7.7%，經衰減校正)的4-[(E)-2-(6-{2-[2-(2-[F-18]氟乙氧基)乙氧基]-乙氧基}吡啶-3-基)乙烯基]-N-甲基苯胺。放射化學純度為95.3±2.2%。
儘管將抗壞血酸鹽/抗壞血酸添加至涉及純化之溶劑中，但在至多18.5 GBq之產物活性度下，放射化學純度僅為約95.3±2.2%(Yao等人)，此可能由放射分解所致之分解造成。
對於製造4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]氟乙氧基)乙氧基]-乙氧基}苯基)乙烯基]-N-甲基苯胺而言，發現在較高產物活性度下，放射化學純度變化甚至更大(實例7，圖9，方法A)。
除放射化學純度變化外，當前製程(將HPLC介質中之放射性示蹤劑轉變為可注射溶液)期間的再調配需要額外的製程時間且需要更複雜的設備。舉例而言，Silva等人及Casale等人所述之合成4-[(E)-2-(6-{2-[2-(2-[F-18]氟乙氧基)乙氧基]乙氧基}吡啶-3-基)乙烯基]-N-甲基苯胺之方法在總體製造程序中需要三個模組。合成粗產物(圖7部分A中示意性說明)係在IBA Synthera模組上實現，半製備型HPLC系統用於純化(圖7部分B中示意性說明)且另一IBA Synthera合成模組用於再調配(圖7部分C中示意性說明)。
本發明欲解決之問題在於為F-18標記之氟聚乙二醇化(芳基/雜芳基乙烯基)-苯基甲胺提供改良之HPLC純化方法，從而得到高化學純度及放射化學純度之放射性示蹤劑，避免標記產物在純化後濃縮以防止放射分解，尤其在較高放射度下之放射分解。此方法應適用於製造較大量(放射性)之放射性示蹤劑，從而可配送至本身不生產放射性藥品之顯影設備。迄今為止，F-18標記之氟聚乙二醇化(芳基/雜芳基乙烯基)-苯基甲胺之最大活性報導為18.5 GBq(Yao等人)。然而，更高產率將有利於放射性示蹤劑之廣泛用途及可用性。新穎製造方法之先決條件應為在寬範圍放射活性內之高放射化學純度(例如>95%)。更確切言之，此方法應適用於製造活性度高於先前所述(例如>20 GBq，或甚至>50 GBq，或甚至>100 GBq)且放射化學純度可靠地95%的放射性示蹤劑。此方法之另一特徵為其複雜性應小於先前所述之方法。
藉由修改之純化程序解決上述問題。為簡化用於製造之總配置，修改用於HPLC純化法之溶劑組成。改用乙醇/緩衝液混合液代替乙腈/緩衝液混合液。新穎HPLC溶劑混合物之優勢在於，與先前所述之組合物相反，HPLC溶劑之所有組分均可耐受作為調配物之一部分，從而適用於注射於人體中。因此，不再需要經過再調配來移除HPLC溶劑之組分(如圖7部分C中說明)。圖8中示意性說明新穎方法之此另一優勢-配置簡化。(顯然地，此說明簡化展示本文所述之新穎方法之一般配置)。按照圖8中之圖示，將產物溶離份直接收集(藉由切換閥「7」)於產物小瓶(可含有最終調配物之其他部分)中。由於複雜性降低，因此使用本文所述之新穎方法可縮短總製造時間，從而直接有助於未經衰減校正產率高於過去在固相濾筒(SPE)上另外進行(費時)再調配的HPLC純化時所採用之方法。
本文所述之新穎方法的主要優勢在於新穎方法可靠地合成高放射化學純度之F-18標記之氟聚乙二醇化(芳基/雜芳基乙烯基)-苯基甲胺。實例7及圖9中顯示放射化學純度依賴於合成結束時放射性標記產物之純化方法及量(放射性)。圖9中之點/方塊(各自表示個別實驗)及趨勢線明確顯示在HPLC與SPE再調配後獲得之放射化學純度顯著不同(圖9，空心方塊)。尤其在較高放射度(>20 GBq)下，放射化學純度經常甚至95%。相比之下，即使在大於50 GBq或甚至大於100 GBq之產物放射度下，藉由本發明之新穎方法獲得的放射化學純度之可變性低得多且達成>95%之高放射化學純度(圖9，實心點)。
●　本發明提供一種方法，其用於生產經放射性標記之式I化合物及其適合之無機酸或有機酸鹽、其水合物、複合物、酯、醯胺、溶劑合物及前藥，及視情況選用之醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、佐劑或賦形劑。
該方法包含以下步驟：
-　對式II化合物進行放射性氟化
-　視情況裂解保護基
-　使用可為可注射調配物之一部分的溶劑系統、藉由HPLC純化及調配式I化合物
圖8中示意性說明本發明提供之方法。式II化合物之放射性氟化及視情況裂解保護基係在設備之左手部分進行(圖8，部分A)。以藉由HPLC(圖8，部分B)獲得之產物溶離份可直接轉移至產物小瓶中之方式進行式I化合物純化，其中該產物小瓶視情況含有其他醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、佐劑或賦形劑。本發明之方法不再需要如圖7(部分C)中說明之方法及設備之另一部分。
●　本發明亦提供組合物，其包含經放射性標記之式I化合物及其適合之無機酸或有機酸鹽、其水合物、複合物、酯、醯胺、溶劑合物及前藥，及視情況選用之醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、佐劑或賦形劑。
‧　本發明亦提供一種藉由本文所述方法製備放射性藥品製劑的套組，該套組包含含有預定量式II化合物之密封小瓶。
在 第一態樣 中，本發明係關於一種生產式I化合物之方法
其包含以下步驟：
步驟1：以F-18氟化劑對式II化合物進行放射性標記，若R=H，則獲得式I化合物，或若R=PG，則獲得式III化合物
步驟2：視情況，若R=PG，則裂解保護基PG，獲得式I化合物
步驟3：純化及調配式I化合物
其中：
n=1-6，較佳為2-4，更佳為3。
X係選自包含以下之群：
a) CH，
b) N。
在一個較佳實施例中，X=CH。
在另一較佳實施例中，X=N。
R係選自包含以下之群：
a) H，
b) PG。
PG為「胺保護基」。
在一個較佳實施例中，PG係選自包含以下之群：
a) Boc，
b)三苯甲基及
c) 4-甲氧基三苯甲基。
在一個更佳實施例中，R為H。
在另一更佳實施例中，R為Boc。
LG為脫離基。
在一個較佳實施例中，LG係選自包含以下之群：
a)　鹵素及
b)　磺醯基氧基。
鹵素為氯、溴或碘。鹵素較佳為溴或氯。
在一個較佳實施例中，磺醯基氧基係選自由以下組成之群：甲烷磺醯基氧基、對甲苯磺醯基氧基、三氟甲基磺醯基氧基、4-氰基苯基磺醯基氧基、4-溴苯基磺醯基氧基、4-硝基苯基磺醯基氧基、2-硝基苯基磺醯基氧基、4-異丙基-苯基磺醯基氧基、2,4,6-三異丙基-苯基磺醯基氧基、2,4,6-三甲基苯基磺醯基氧基、4-第三丁基-苯基磺醯基氧基、4-金剛烷基苯基磺醯基氧基及4-甲氧基苯基磺醯基氧基。
在一個更佳實施例中，磺醯基氧基係選自包含以下之群：
a)　甲烷磺醯基氧基、
b)　對甲苯磺醯基氧基、
c)(4-硝基苯基)磺醯基氧基、
d)(4-溴苯基)磺醯基氧基。
在一個甚至更佳實施例中，LG為甲烷磺醯基氧基。
在另一甚至更佳實施例中，LG為對甲苯磺醯基氧基。
較佳式I化合物為：
4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]氟乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)乙烯基]-N-甲基苯胺。
另一較佳式I化合物為：
4-[(E)-2-(6-{2-[2-(2-[F-18]氟乙氧基)乙氧基]乙氧基}吡啶-3-基)乙烯基]-N-甲基苯胺。
較佳式II化合物為：
甲烷磺酸2-[2-(2-{4-[(E)-2-{4-[(第三丁氧羰基)(甲基)胺基]苯基}乙烯基]苯氧基}-乙氧基)乙氧基]乙酯。
另一較佳式II化合物為：
4-甲基苯磺酸2-[2-(2-{4-[(E)-2-{4-[(第三丁氧羰基)(甲基)胺基]苯基}乙烯基]苯氧基}-乙氧基)乙氧基]乙酯
另一較佳式II化合物為：
4-甲基苯磺酸2-{2-[2-(4-{(E)-2-[4-(甲胺基)苯基]乙烯基}苯氧基)乙氧基]乙氧基}乙酯
另一較佳式II化合物為：
4-甲基苯磺酸2-{2-[2-(4-{(E)-2-[4-(甲胺基)苯基]乙烯基}苯氧基)乙氧基]乙氧基}乙酯
另一較佳式II化合物為：
4-甲基苯磺酸2-{2-[2-({5-[(E)-2-{4-[(第三丁氧羰基)(甲基)胺基]苯基}乙烯基]吡啶-2-基}氧基)乙氧基]乙氧基}乙酯
步驟1包含自式II化合物直接進行[F-18]氟標記反應以便獲得式I化合物(若R=H)或式III化合物(若R=PG)。
放射性標記方法包含使式II化合物與F-18氟化劑反應以便獲得式III化合物或式I化合物之步驟。在一個較佳實施例中，[F-18]氟化物衍生物為4,7,13,16,21,24-六氧雜-1,10-二氮雙環[8.8.8]-二十六烷K[F-18]F(克瑞吐菲K[F-18]F)、K[F-18]F、H[F-18]F、KH[F-18]F2、Cs[F-18]F、Na[F-18]F、或[F-18]F之四烷基銨鹽(例如[F-18]氟化四丁銨)。氟化劑更佳為K[F-18]F、H[F-18]F、[F-18]氟化四丁銨、Cs[F-18]F或KH[F-18]F2，最佳為K[F-18]、Cs[F-18]F或[F-18]氟化四丁銨。
甚至更佳F-18氟化劑為克瑞吐菲/[F-18]氟化鉀，其較佳自[F-18]氟化物、克瑞吐菲及碳酸鉀產生。
在乙腈、二甲亞碸或二甲基甲醯胺或其混合物中進行放射性氟化反應。但亦可使用熟習此項技術者熟知之其他溶劑。水及/或醇可包括於此反應中作為共溶劑。進行放射性氟化反應小於60分鐘。較佳反應時間小於30分鐘。更佳反應時間小於15分鐘。此放射性氟化反應之此等及其他條件已為熟習此項技術者所知(Coenen,Fluorine-18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions,(2006),Schubiger P.A.,Friebe M.,Lehmann L.,(編)，PET-Chemistry-The Driving Force in Molecular Imaging. Springer,Berlin Heidelberg，第15-50頁)。
在一個實施例中，將7.5-75 μmol、較佳10-50 μmol、更佳10-30 μmol及甚至更佳12-25 μmol及甚至更佳13-25 μmol式II化合物用於步驟1中。
在另一實施例中，將大於7.5 μmol、較佳大於10 μmol及更佳大於12 μmol及甚至更佳大於13 μmol式II化合物用於步驟1中。
在另一實施例中，將大於5 mg、較佳大於6 mg及更佳大於7 mg式II化合物用於步驟1中。
在另一實施例中，將7 mg式II化合物用於步驟1中。
在另一實施例中，將8 mg式II化合物用於步驟1中。
在一個較佳實施例中，在乙腈中或在乙腈與共溶劑之混合物中進行式II化合物之放射性氟化，其中乙腈百分比為至少50%、更佳為至少70%、甚至更佳為至少90%。
視情況，若R=PG，則步驟2包含將式III化合物脫除保護基以獲得式I化合物。反應條件對於熟習此項技術者已知或顯而易知，其選自(但不限於)教科書Greene及Wuts,Protecting groups in Organic Synthesis,第三版，第494-653頁(以引用的方式包括於本文中)中所述之反應條件。
較佳反應條件為添加酸及在0℃-180℃下攪拌；添加鹼及在0℃-180℃下攪拌；或其組合。
步驟1與步驟2較佳在同一反應容器中進行。
步驟3包含使用HPLC分離系統純化及調配式I化合物，其中HPLC溶劑溶離劑(例如乙醇與水性緩衝液之混合物)可為式I化合物之可注射調配物之一部分。所收集之產物溶離份可以調配物之其他部分稀釋或與調配物之其他部分混合。
在一個較佳實施例中，HPLC溶劑混合物係由乙醇或水性緩衝液或乙醇/水性緩衝液混合液組成，其中水性緩衝液係由可注射於人體中之組分或賦形劑組成。
此水性緩衝液之實例為氯化鈉、磷酸鈉緩衝液、抗壞血酸、抗壞血酸鹽緩衝液或其混合物之溶液。
在一個較佳實施例中，製造式I化合物之方法係藉由使用允許自動化合成的模組進行(回顧：Krasikowa,Synthesis Modules and Automation in F-18 labeling(2006),Schubiger P.A.,Friebe M.,Lehmann L.,(編)，PET-Chemistry-The Driving Force in Molecular Imaging. Springer,Berlin Heidelberg，第289-316頁)。該方法更佳藉由使用一鍋式模組(one-pot module)進行。甚至更佳地，該方法係在通常已知之非卡匣型模組(例如Ecker&Ziegler Modular-Lab,GE Tracerlab FX,Raytest SynChrom)及卡匣型模組(例如GE Tracerlab MX、GE Fastlab、IBA Synthera、Eckert&Ziegler Modular-Lab PharmTracer)上進行，視情況將諸如HPLC或分配裝置之其他設備連接至該等模組。
在 第二態樣 中，本發明係關於一種生產式I化合物之完全自動化及/或遙控方法，其中式I、II及III化合物及步驟1、2及3描述於上文。
在一個較佳實施例中，此方法為符合GMP準則、提供用於投與(注射於)人體中之式I之調配物的完全自動化方法。
在 第三態樣 中，本發明係關於一種生產式I化合物之醫藥組合物的套組。
在一個實施例中，套組包含含有預定量式II化合物之密封小瓶。套組較佳含有1.5-75 μmol、較佳7.5-50 μmol、更佳10-50 μmol及甚至更佳12-25 μmol及甚至更佳12-25 μmol及甚至更佳13-25 μmol式II化合物。
在另一實施例中，套組含有大於7.5 μmol、較佳大於10 μmol及更佳大於12 μmol及甚至更佳大於13 μmol式II化合物。
在另一實施例中，套組含有大於5 mg、較佳大於6 mg及更佳大於7 mg式II化合物。
在另一實施例中，套組含有7 mg式II化合物。
在另一實施例中，套組含有8 mg式II化合物。
套組亦含有用於HPLC純化之溶劑或溶劑混合物或溶劑(混合物)之組分，其中彼等溶劑、溶劑混合物或組分適於直接用於注射於患者中。
套組視情況含有用於製造式I化合物之其他組分，諸如固相萃取濾筒、用於氟化之試劑(如上所述)、乙腈或乙腈及共溶劑、用於裂解保護基之試劑、用於純化之溶劑或溶劑混合物、用於調配之溶劑及賦形劑。
在一個實施例中，套組含有「卡匣型模組」(諸如Tracerlab MX或IBA Synthera)之平台(例如卡匣)。
定義
在本發明之上下文中，較佳鹽為本發明之化合物的醫藥學上適合之鹽。本發明亦包含對其而言不適用於醫藥應用，但可用於例如分離或純化本發明之化合物的鹽。
本發明之化合物的醫藥學上適合之鹽包括無機酸、羧酸及磺酸之酸加成鹽，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸及苯甲酸之鹽。
本發明之化合物的醫藥學上適合之鹽亦包括常用鹼之鹽，較佳諸如鹼金屬鹽(例如鈉鹽及鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鈣鹽及鎂鹽)及銨鹽，其衍生自氨或具有1至16個碳原子之有機胺，較佳諸如乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己胺、二甲胺基乙醇、普魯卡因(procaine)、二苯甲胺、N甲基嗎啉、精胺酸、離胺酸、乙二胺及N甲基哌啶。
術語鹵素或鹵基係指Cl、Br、F或I。
如在本文中單獨或作為另一基團之一部分採用，術語「胺保護基」對熟習此項技術者已知或顯而易知，其選自(但不限於)一類保護基，亦即胺基甲酸酯、醯胺、醯亞胺、N-烷基胺、N-芳基胺、亞胺、烯胺、硼烷、N-P保護基、N-次磺醯基、N-磺醯基及N-矽烷基，及選自(但不限於)教科書Greene及Wuts,Protecting groups in Organic Synthesis，第三版，第494-653頁(以引用的方式包括於本文中)中所述者。胺保護基較佳為苯甲氧羰基(Cbz)、對甲氧基苯甲基羰基(Moz或MeOZ)、第三丁氧羰基(BOC)、9-茀基甲基氧基羰基(FMOC)、苯甲基(Bn)、對甲氧基苯甲基(PMB)、3,4-二甲氧基苯甲基(DMPM)、對甲氧基苯基(PMP)或經保護胺基為1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基(鄰苯二醯亞胺基)或疊氮基。
如在本文中單獨或作為另一基團之一部分採用，術語「脫離基」對於熟習此項技術者已知或顯而易知，且意謂可藉由親核劑自化學物質分離之原子或原子團。實例提供於例如Synthesis(1982)，第85-125頁，表2(第86頁；(此表2之最後條目需要校正：「n-C4F9S(O)2-O-九氟丁磺酸酯」代替「n-C4H9S(O)2-O-九氟丁磺酸酯」)，Carey及Sundberg,Organische Synthese,(1995),第279-281頁，表5.8；或Netscher,Recent Res. Dev. Org. Chem.,2003,7,71-83,流程1、2、10及15及其他)。(Coenen,Fluorine-18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions,(2006),Schubiger P.A.,Friebe M.,Lehmann L.,(編),PET-Chemistry-The Driving Force in Molecular Imaging. Springer,Berlin Heidelberg，第15-50頁，明確而言：第25頁流程4、第28頁流程5、第30頁表4、第33頁圖7)。
術語磺醯基氧基係指
-O-S(O)2-Q，其中Q為視情況經取代之芳基或視情況經取代之烷基。
如在本文中單獨或作為另一基團之一部分採用，術語「烷基」係指C1-C10直鏈或分支鏈烷基，諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、庚基、己基、癸基或金剛烷基。較佳地，烷基為C1-C6直鏈或分支鏈烷基或C7-C10直鏈或分支鏈烷基。低碳烷基為C1-C6直鏈或分支鏈烷基。
如在本文中單獨或作為另一基團之一部分採用，術語「芳基」係指在環部分中含有6至10個碳之單環或雙環芳族基，諸如苯基、萘基或四氫萘基。
每當使用術語「經取代」時，其均意指使用「經取代」之表述中所指出的原子上之一或多個氫經一或多個選自包含以下之群的部分置換：鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、烷基及O-烷基，限制條件為不超過個別原子之常規價態，且取代產生化學穩定化合物，亦即化合物之穩固性足以經受以適用純度自反應混合物分離。
除非另有規定，否則當提及本發明式之化合物本身以及其任何醫藥組合物時，本發明包括所有水合物、鹽及複合物。
術語「F-18」意謂氟同位素18F。術語「F-19」意謂氟同位素19F。
實例 測定放射化學及化學純度
藉由分析性HPLC(管柱：Atlantis T3；150×4.6 mm,3 μm,Waters；溶劑A：5 mM K2HPO4，pH 2.2；溶劑B：乙腈；流速：2 mL/min，梯度：0:00分鐘40% B，0:00-05:50分鐘40-90% B，05:50-05:60分鐘90-40% B，05:60-09:00分鐘40% B)測定4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]氟乙氧基)乙氧基]-乙氧基}苯基)乙烯基]-N-甲基苯胺及4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]氟乙氧基)乙氧基]-乙氧基}苯基)乙烯基]-N-甲基苯胺之放射化學及化學純度。
-　4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]氟乙氧基)乙氧基]-乙氧基}苯基)-乙烯基]-N-甲基苯胺之滯留時間：3.5-3.9分鐘，視用於品質控制之HPLC系統而定。由於設備(例如管)不同，因此在不同HPLC系統之間觀察到滯留時間差異。藉由與非放射性參考物4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-19]氟乙氧基)乙氧基]-乙氧基}苯基)乙烯基]-N-甲基苯胺共注射來檢驗4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]氟乙氧基)乙氧基]-乙氧基}苯基)乙烯基]-N-甲基苯胺之身分。
-　4-[(E)-2-(6-{2-[2-(2-[F-18]氟乙氧基)乙氧基]-乙氧基}吡啶-3-基)乙烯基]-N-甲基苯胺之滯留時間：3.47分鐘。藉由與非放射性參考物-[(E)-2-(6-{2-[2-(2-[F-19]氟乙氧基)乙氧基]-乙氧基}吡啶-3-基)乙烯基]-N-甲基苯胺共溶離來檢驗4-[(E)-2-(6-{2-[2-(2-[F-18]氟乙氧基)乙氧基]-乙氧基}吡啶-3-基)乙烯基]-N-甲基苯胺之身分。
實例1　在Eckert&Ziegler modular lab上合成4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]氟乙氧基)乙氧基]-乙氧基}苯基)乙烯基]-N-甲基苯胺之放射合成法
已在Eckert&Ziegler modular lab合成器上合成4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18])氟乙氧基)乙氧基]-乙氧基}苯基)乙烯基]-N-甲基苯胺。[F-18]氟化物(60362 MBq)截留於QMA濾筒上。以甲磺酸鉀/克瑞吐菲/n-Bu4NHCO3/甲醇混合物將活性物溶離於反應器中。在緩和氮氣流及真空下加熱之同時移除溶劑。在添加乙腈後重複乾燥。將4 mg 2a於1 mL第三戊醇/乙腈(9:1)中之溶液添加至乾燥殘餘物中且在120℃下加熱混合物20分鐘。在加熱期間，打開反應器之排氣裝置以使溶劑蒸發。添加2.2 mL 1.5 M HCl、1.1 mL乙腈及30 mg抗壞血酸鈉之混合物且在100℃下加熱反應器10分鐘。中和(1.5 mL 2 M NaOH+0.3 mL緩衝液)粗產物且轉移至半製備型HPLC管柱(Synergy Hydro-RP,250×10 mm,Phenomenex)。60%乙醇與40%抗壞血酸鹽緩衝液(pH 7.0)之混合物以3 mL/min沖洗通過管柱。約18分鐘時之產物溶離份(圖2)直接收集於含有8.5 mL調配基劑(磷酸鹽緩衝液、抗壞血酸、PEG400)之產物小瓶中。最終產物之分析性HPLC(圖3)顯示優良放射化學及化學純度。在UV層析圖中僅已偵測到冷4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]氟乙氧基)乙氧基]-乙氧基}苯基)乙烯基]-N-甲基苯胺(圖3底部)，所有非放射性雜質均已分離。放射化學純度經測定為99.6%。
實例2　在Tracerlab FX N 上合成4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]氟乙氧基)乙氧基]-乙氧基}苯基)乙烯基]-N-甲基苯胺之放射合成法
已將Tracerlab FXN合成器用於「直接截斷HPLC方法(direct cut HPLC approach)」(圖4)。
[F-18]氟化物(3700 MBq)截留於QMA濾筒上。以碳酸鉀/克瑞吐菲/乙腈/水混合物將活性物溶離於反應器中。在緩和氮氣流及真空下加熱之同時移除溶劑。在添加乙腈後重複乾燥。將7 mg 2a於1 mL乙腈中之溶液添加至乾燥殘餘物中且在120℃下加熱混合物8分鐘。在冷卻至60℃後，添加0.5 mL 2 M HCl與0.5 mL乙腈之混合物且在110℃下加熱反應器4分鐘。中和(1 mL 1 M NaOH+2 mL緩衝液)粗產物且轉移至半製備型HPLC管柱(Synergy Hydro-RP,250×10 mm,Phenomenex)。60%乙醇與40%抗壞血酸鹽緩衝液(pH 7.0)之混合物以3 mL/min沖洗通過管柱。約16分鐘(圖2)時之產物溶離份直接收集於含有8.5 mL調配基劑(磷酸鹽緩衝液、抗壞血酸、PEG400)之產物小瓶中。放射化學純度經測定為>99%。
實例3　在Tracerlab MX及Eckert&Ziegler純化單元上合成4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]氟乙氧基)乙氧基]-乙氧基}苯基)乙烯基]-N-甲基苯胺之放射合成法
已組裝套組以便合成4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]氟乙氧基)乙氧基]-乙氧基}苯基)乙烯基]-N-甲基苯胺(表1)。
表1　在tracerlab MX及Eckert&Ziegler純化單元上製造4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]氟乙氧基)乙氧基]-乙氧基}苯基)乙烯基]-N-甲基苯胺之套組的組成
已採用Tracerlab MX卡匣之設計(圖5)。[F-18]氟化物截留於QMA濾筒上。以碳酸鉀/克瑞吐菲/乙腈/水混合物(來自「溶離劑小瓶」)將活性物溶離於反應器中。在緩和氮氣流及真空下加熱之同時移除溶劑。在添加乙腈後重複乾燥。將8 mg 2a於1.8 mL乙腈中之溶液(在順序期間將「藍蓋小瓶」之乙腈添加至「紅蓋小瓶」中之固體2a中)添加至乾燥殘餘物中且在120℃下加熱混合物10分鐘。添加1.5 M HCl(來自「綠蓋小瓶」)且在110℃下加熱反應器5分鐘。中和(1 mL 1 M NaOH+0.3 mL緩衝液，來自「2 mL注射器」)粗產物且藉由MX模組之左注射泵轉移至Eckert&Ziegler HPLC之注射閥(圖6)。在使用60%乙醇與40%抗壞血酸鹽緩衝液(pH 7.0)之混合物的Synergy Hydro-RP,250×10 mm,Phenomenex HPLC管柱上純化粗產物。約17.5分鐘(圖2)時之產物溶離份直接收集於含有8.5 mL調配基劑(磷酸鹽緩衝液、抗壞血酸、PEG400)之產物小瓶中。
實例4　在Eckert&Ziegler modularlab上合成4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]氟乙氧基)乙氧基]-乙氧基}苯基)乙烯基]-N-甲基苯胺之放射合成法
已在Eckert & Ziegler ModularLab合成器上使用乙腈作為氟化溶劑來進行合成。合成器配置及結果概括於表2中。
[F-18]氟化物截留於QMA濾筒(C1)上。以克瑞吐菲混合物(自「V1」)將活性物溶離於反應器中。在緩和氮氣流及真空下加熱之同時移除溶劑。在添加100 μL乙腈(來自「V2」)之後重複乾燥。將前驅體2a溶液(來自「V3」)添加至乾燥殘餘物中且在120℃下加熱混合物10分鐘。在冷卻至40℃之後，添加2 mL 1.5 M HCl(來自「V4」)且在110℃下加熱溶液5分鐘。
以1.2 mL 2 M NaOH及0.8 mL甲酸銨(1 M)(來自小瓶「V5」)稀釋粗產物混合物，接著轉移至預先含有1 mL乙腈及0.5 mL乙醇之HPLC小瓶(「混合小瓶」)。
使用HPLC小瓶(「混合小瓶」)中之氮氣超壓且經由控制負載結束之液體感測器將混合物轉移至半製備型HPLC之10 mL樣品注射迴路。將混合物負載於半製備型HPLC管柱(Synergi Hydro-RP,250×10 mm,Phenomenex)。60%乙醇與40%抗壞血酸鹽緩衝液之混合物以6 mL/min沖洗通過管柱。約7分鐘時之產物溶離份直接收集於含有15 mL調配基劑(由磷酸鹽緩衝液、PEG400及抗壞血酸組成)之產物小瓶中。最終產物之分析性HPLC顯示優良的放射化學及化學純度。未定量到高於0.3 μg/mL之雜質。
表2
實例5　在Tracerlab MX及Eckert&Ziegler純化單元上合成4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]氟乙氧基)乙氧基]-乙氧基}苯基)乙烯基]-N-甲基苯胺之放射合成法
已在GE TracerLab MX合成器上進行合成，已在Eckert & Ziegler純化單元上進行4之純化。使用MX模組之注射器控制HPLC之注射迴路的填充。兩個自動裝置之配置及結果概括於下表中。將[F-18]氟化物)截留於QMA濾筒(C1)上。以克瑞吐菲混合物(來自「V1」)將活性物溶離於反應器中。在緩和氮氣流及真空下加熱之同時移除溶劑。在添加乙腈(來自「V2」)之後重複乾燥。將前驅體2a溶液(來自「V3」)添加至乾燥殘餘物中且在120℃下加熱混合物10分鐘。在冷卻至40℃之後，添加2 mL 1.5 M HCl(來自「V4」)且在110℃下加熱溶液5分鐘。
以1.2 mL 2 M NaOH及0.8 mL甲酸銨(1 M)(來自注射器「S1」)稀釋粗產物混合物，接著轉移至分別添加有1 mL乙腈(來自「V2」)及0.5 mL乙醇(來自「V5」)之HPLC小瓶(「混合小瓶」)中。
將平均6-7 mL混合物轉移至30 mL注射器中，其接著將總體積推至半製備型HPLC之10 mL樣品注射迴路中。將混合物負載於半製備型HPLC管柱(Synergi Hydro-RP,250×10 mm,Phenomenex)上。60%乙醇與40%抗壞血酸鹽緩衝液之混合物以6 mL/min沖洗通過管柱。收集約9分鐘時之產物溶離份歷時50秒，直接送至含有15 mL調配基劑(由磷酸鹽緩衝液、PEG400及抗壞血酸組成)之產物小瓶中。最終產物之分析性HPLC顯示優良放射化學純度及化學純度。未定量到超過0.5 μg/mL之雜質。
表3
實例6　在Tracerlab MX及Eckert&Ziegler純化單元上合成4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]氟乙氧基)乙氧基]-乙氧基}苯基)乙烯基]-N-甲基苯胺之放射合成法
已在GE TracerLab MX合成器上進行合成，已在Eckert & Ziegler純化單元上進行4之純化。藉由Eckert&Ziegler純化單元之流體偵測器控制HPLC之注射迴路的填充。兩個自動裝置之配置及結果概括於下表中。[F-18]氟化物)截留於QMA濾筒(C1)上。以克瑞吐菲混合物(來自「V1」)將活性物溶離於反應器中。在緩和氮氣流及真空下加熱之同時移除溶劑。在添加乙腈(來自「V2」)之後重複乾燥。將前驅體溶液(來自「V3」)添加至乾燥殘餘物中且在120℃下加熱混合物10分鐘。在冷卻至40℃之後，添加2 mL 1.5 M HCl(來自「V4」)且在110℃下加熱溶液5分鐘。
以1.2 mL 2 M NaOH及0.8 mL甲酸銨(1 M)(來自注射器「S1」)稀釋粗產物混合物。將1 mL乙腈(來自「V2」)及0.5 mL乙醇(來自「V5」)分別添加至混合物中，接著轉移至GE TracerLab MX自動裝置之右注射器中。
使用GE TracerLab MX自動裝置之右注射器、經由控制負載結束之液體感測器將混合物轉移至半製備型HPLC之10 mL樣品注射迴路。將混合物負載於半製備型HPLC管柱(Synergi Hydro-RP,250×10 mm,Phenomenex)。60%乙醇與40%抗壞血酸鹽緩衝液之混合物以6 mL/min沖洗通過管柱。約9分鐘時之產物溶離份在50秒期間直接收集於含有15 mL調配基劑(由磷酸鹽緩衝液、PEG400及抗壞血酸組成)之產物小瓶中。最終產物之分析性HPLC顯示優良放射化學及化學純度。未定量到高於0.7 μg/mL之雜質。
表4
實例7　純化方法對放射化學純度之影響
在如實例1、3-6中一般所述之兩個不同合成器(Eckert & Ziegler modular lab及GE tracerlab MX)上進行一系列4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]氟乙氧基)乙氧基]-乙氧基}苯基)乙烯基]-N-甲基苯胺合成。放射性標記係使用4-10 mg前驅體2a，於乙腈及第三戊醇/乙腈混合物溶液中，在100-120℃下進行10-20分鐘。(在第三戊醇中進行放射性標記之情況下，在脫除保護基之前先蒸發溶劑)。藉由與HCl(1.5 M-2 M)一起加熱移除N-Boc保護基。
藉由兩種方法A)或B)之一來個別純化粗產物混合物。
方法A)：
脫除保護基後所獲得之粗產物混合物以2 M NaOH與0.1 M甲酸銨之混合物中和，且注射於半製備型HPLC(例如管柱：Gemini C18,10×250 mm,5 μm,Phenomenex；溶劑：70%乙腈、含5 mg/mL抗壞血酸鈉之30% 0.1 M甲酸銨緩衝液，流動速率3 mL/min)上。產物溶離份收集於含有含10 mg/mL抗壞血酸鈉之約160 mL水之燒瓶中。使混合物通過C18濾筒(tC18 SepPak environmental,Waters)。以約8-10 mL 20% EtOH之水溶液(含有10 mg/mL抗壞血酸鈉)洗滌濾筒。最終，以1.5至3 mL乙醇溶離產物至含有8.5至17 mL「調配基劑」(包含PEG400、磷酸鹽緩衝液及抗壞血酸)之小瓶中。
方法B)：
脫除保護基後所獲得之粗產物混合物以2 M NaOH與0.1 M甲酸銨之混合物中和，且注射於半製備型HPLC(管柱例如：Gemini C18,10×250 mm,5 μm,Phenomenex或Synergi Hydro-RP,250×10 mm,10 μm 80 ,Phenomenex或Synergi Hydro-RP,250×10 mm,4 μm 80 ,Phenomenex；溶劑：60-70%乙醇、40-30%抗壞血酸鹽緩衝液(約為5 mg/mL抗壞血酸鹽)；流速3 mL/min或4 mL/min或6 mL/min)上。產物溶離份直接收集於含有「調配基劑」(包含PEG400、磷酸鹽緩衝液及抗壞血酸)之小瓶中，得到10-24 mL最終調配物。以軟體調節截峰時間(peak-cutting time)，獲得包含15% EtOH之調配物。
圖9中之每一空心方塊(各自為包含藉由方法A進行純化之合成的一個結果，110次實驗)及每一實心點(各自為包含藉由方法B進行純化之合成的一個結果，105次實驗)表示製造4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]氟乙氧基)乙氧基]-乙氧基}苯基)乙烯基]-N-甲基苯胺之個別實驗。由線性趨勢線說明與最終產物之放射性相關的放射化學純度之趨勢。
在HPLC與藉由SPE再調配(方法A)後獲得之放射化學純度顯著不同(圖9，空心方塊)。尤其在較高放射度(>20 GBq)下，放射化學純度經常甚至95%。
相比之下，方法B)之可變性低得多。在大於50 GBq及甚至大於100 GBq之產物活性度下達成>95%之一致高放射化學純度(圖9，實心點)。
實例8　在Tracerlab FX N 上合成4-[(E)-2-(6-{2-[2-(2-[F-18]氟乙氧基)乙氧基]-乙氧基}吡啶-3-基)乙烯基]-N-甲基苯胺
已將Tracerlab FXN合成器用於「直接截斷HPLC方法」(圖4)。
[F-18]氟化物(10 GBq)截留於QMA濾筒上。以碳酸鉀/克瑞吐菲/乙腈/水混合物將活性物溶離於反應器中。在緩和氮氣流及真空下加熱之同時移除溶劑。在添加乙腈後重複乾燥。將含有8 mg 2b之1.5 mL乙腈添加至乾燥殘餘物中且在120℃下加熱混合物10分鐘。在冷卻至60℃後，添加1 mL 1.5 M HCl且在110℃下加熱反應器5分鐘。中和(1 mL 1 M NaOH/甲酸銨)粗產物，稀釋(以0.5 mL EtOH及1.5 mL MeCN)且轉移至半製備型HPLC管柱(Synergy Hydro-RP,250×10 mm,Phenomenex)。60%乙醇與40%抗壞血酸鹽緩衝液(5 g/l抗壞血酸鈉及50 mg/l抗壞血酸，pH 7.0)之混合物以3 mL/min沖洗通過管柱。約10分鐘時(參看圖10)之產物溶離份直接收集100秒且與15 mL調配基劑(磷酸鹽緩衝液、抗壞血酸、PEG400)混合。
在61分鐘總合成時間內獲得4.2 GBq(42%，未經衰減校正)。放射化學純度(藉由HPLC測定，tR=3.42分鐘)經測定為>99%。
實例9　在Tracerlab FX N 上合成4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]氟乙氧基)乙氧基]-乙氧基}苯基)乙烯基]-N-甲基苯胺
已將Tracerlab FXN合成器用於「直接截斷HPLC方法」(圖4)。
[F-18]氟化物(6.85 GBq)截留於QMA濾筒上。以碳酸鉀/克瑞吐菲/乙腈/水混合物將活性物溶離於反應器中。在緩和氮氣流及真空下加熱之同時移除溶劑。在添加乙腈後重複乾燥。將含有8 mg 2c之1.5 mL乙腈添加至乾燥殘餘物中且在120℃下加熱混合物10分鐘。在冷卻至60℃之後，以4 mL HPLC溶離劑稀釋粗產物且轉移至半製備型HPLC管柱(Synergy Hydro-RP,250×10 mm,Phenomenex)。60%乙醇與40%抗壞血酸鹽緩衝液(5 g/l抗壞血酸鈉及50 mg/l抗壞血酸，pH 7.0)之混合物以3 mL/min沖洗通過管柱。約12分鐘時之產物溶離份直接收集100秒且與15 mL調配基劑(磷酸鹽緩衝液、抗壞血酸、PEG400)混合。
在53分鐘總合成時間內獲得2.54 GBq(37%，未經衰減校正)。放射化學純度(藉由HPLC測定，tR=3.78分鐘)經測定為>99%。
1．．．試劑及溶劑小瓶
2．．．反應容器
3．．．F-18之目標管線
4．．．視情況選用之流體偵測器或過濾器等
5．．．注射閥
6．．．HPLC管柱
7．．．用於截峰之閥
8．．．用於收集/稀釋HPLC溶離份之容器
9．．．用於洗滌及溶離之溶劑小瓶
10．．．閥
11．．．固相萃取濾筒/逆相濾筒/用於截留產物之濾筒
12．．．閥
C1．．．QMA濾筒
C3．．．固相萃取濾筒
V1．．．小瓶
V2．．．小瓶
V3．．．小瓶
V4．．．小瓶
V5．．．小瓶
V6．．．小瓶
V7．．．小瓶
V8．．．小瓶
V9．．．小瓶
W．．．廢料管線
圖1用於純化與再調配(依據tracerlab軟體採用)之Tracerlab FXN的配置；
圖2在Eckert&Ziegler modular lab(放射性通道)上使用Synergy管柱進行純化之層析圖；
圖3經放射性標記之產物的分析性HPLC(頂部放射性通道，底部UV通道)；
圖4用於純化而無再調配(依據tracerlab軟體採用)之Tracerlab FXN的配置；
圖5 Tracerlab MX(依據Coincidence FDG軟體採用)之配置；
圖6 Eckert&Ziegler純化單元(依據Modual-Lab軟體採用)之配置；
圖7用於製造F-18標記之氟聚乙二醇化(芳基/雜芳基乙烯基)-苯基甲胺之方法及設備的示意性說明，其包含三個部分：A)合成、B)HPLC、C)調配；其包括(1)試劑及溶劑小瓶，(2)反應容器，(3)F-18之目標管線，視情況為氣體管線、真空等，(4)視情況選用之流體偵測器或過濾器等，(5)注射閥，(6)HPLC管柱，(7)用於截峰之閥，(W)廢料管線，(8)用於收集/稀釋HPLC溶離份之容器，(9)用於洗滌及溶離之溶劑小瓶，(10)閥，(11)用於截留產物之濾筒，例如C18濾筒，(12)閥；
圖8用於製造F-18標記之氟聚乙二醇化(芳基/雜芳基乙烯基)-苯基甲胺之方法及設備的示意性說明，其包含兩個部分：A)合成、B)HPLC；其包括(1)試劑及溶劑小瓶、(2)反應容器，(3)F-18之目標管線，視情況為氣體管線、真空等，(4)視情況選用之流體偵測器或過濾器等，(5)注射閥，(6)HPLC管柱，(7)用於截峰之閥；
圖9純化方法對放射化學純度之影響；及
圖10在Eckert&Ziegler modular lab(放射性通道)上純化4-[(E)-2-(6-{2-[2-(2-[F-18]氟-乙氧基)乙氧基]乙氧基}吡啶-3-基)乙烯基]-N-甲基苯胺之層析圖。
(無元件符號說明)

Claims (9)

  1. 一種生產式I化合物之方法， 其包含以下步驟：步驟1：以F-18氟化劑對式II化合物進行放射性標記，若R=H，則獲得式I化合物，或若R=PG，則獲得式III化合物， 步驟2：若R=PG，則裂解該保護基PG以獲得式I化合物步驟3：純化及調配式I化合物其中：n=3，X係選自由以下組成之群：a)CH，b)N，R係選自由以下組成之群：a)H， b)PG，PG為「胺保護基」，LG為脫離基，其中在步驟3中使用HPLC方法，其中HPLC溶劑或溶劑混合物為適用於注射於人體中之化合物I之可注射調配物的一部分，及其中該HPLC溶劑係乙醇/水性緩衝液混合液，其中該F-18氟化劑為4,7,13,16,21,24-六氧雜-1,10-二氮雙環[8.8.8]-二十六烷K[F-18]F(克瑞吐菲K[F-18]F)、K[F-18]F、H[F-18]F、KH[F-18]F2、Cs[F-18]F、Na[F-18]F、或[F-18]F之四烷基銨鹽。
  2. 如請求項1之方法，其中PG係選自由以下組成之群：a)Boc，b)三苯甲基及c)4-甲氧基三苯甲基。
  3. 如請求項1或2之方法，其中LG係選自由以下組成之群：a)鹵素及b)磺醯基氧基，鹵素為氯、溴或碘。
  4. 如請求項3之方法，其中磺醯基氧基係選自包含以下之群：a)甲烷磺醯基氧基、b)對甲苯磺醯基氧基、c)(4-硝基苯基)磺醯基氧基、 d)(4-溴苯基)磺醯基氧基。
  5. 如請求項1之方法，其中n=3且X=CH。
  6. 如請求項1之方法，其中n=3、X=CH、R=Boc且LG=甲烷磺醯基氧基。
  7. 如請求項1之方法，其中該水性緩衝液係選自氯化鈉、磷酸鈉緩衝液、抗壞血酸、抗壞血酸鹽緩衝液或其混合物之溶液組成之群。
  8. 如請求項1或6之方法，其中使用10-50μmol式II化合物。
  9. 如請求項1或6之方法，其中該方法係以完全自動化方法進行。
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