CN109867591B - 18f标记的aie荧光/pet双模态探针及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种18F标记的AIE荧光/PET双模态探针及其制备方法和应用，化合物记为18F‑TPE‑TEG，具有如下所示结构，其标记前体的合成方法包括如下：先将2‑溴‑1,1,2‑三苯乙烯、4‑羟基苯硼酸、四丁基溴化铵加入四氢呋喃中，以K2CO3、四三苯基膦钯为催化剂，反应获得4‑羟基四苯乙烯；再将三乙二醇、三乙胺、对甲苯磺酰氯溶于二氯甲烷中，反应得到8‑对甲苯磺酰氧基‑3,6‑二氧辛醇；再将4‑羟基四苯乙烯、K2CO3、8‑对甲苯磺酰氧基‑3,6‑二氧辛醇加入乙腈中，反应获得8‑四苯乙烯氧基‑3,6‑二氧辛醇；最后将8‑四苯乙烯氧基‑3,6‑二氧辛醇、对甲苯磺酰氯、三乙胺溶于二氯甲烷中，反应制得。该18F标记的化合物可以作为AIE荧光/PET双模态探针应用于肿瘤显像研究中。
Description
技术领域
本发明属于放射性药物及核医学技术领域，具体涉及一种18F标记的AIE荧光/PET双模态探针化合物及其制备方法和应用。
背景技术
正电子发射断层显像(Positron Emission Tomography，PET)是目前惟一可在活体上显示生物分子代谢、受体及神经介质活动的新型影像技术，现已广泛用于多种疾病的诊断与鉴别诊断、疗效评价、脏器功能研究和新药开发等方面。PET成像技术灵敏度高，特异性高，穿透性强，而且其可以全身显像，一次性全身显像检查便可获得全身各个区域的图像。PET 是一种反映分子代谢的显像，当疾病早期处于分子水平变化阶段，病变区的形态结构尚未呈现异常，MRI、CT检查还不能明确诊断时，PET检查即可发现病灶所在，并可获得三维影像，还能进行定量分析，实现早期诊断，这是目前其它影像检查所无法比拟的。
PET探针也称为PET显影剂，是指引入体内后能进行脏器、组织或分子显像的放射性药物。放射性药物引入体内后，能浓聚于靶器官或组织中，通过显像仪器对其发射的射线进行探测，从而获得药物在体内的分布图像，用以诊断多种疾病。PET探针中主要用于临床研究的葡萄糖类，如18-氟-脱氧葡萄糖(18F-FDG)为最常见的正电子显像剂，在肿瘤诊断和治疗中得到了深入的研究。但是，PET成像也具有其内在的不足，其具有较低的空间分辨率，无法准确定位病变部位。
现有的荧光/PET双模态探针多为金属核素标记的传统荧光分子，金属核素如68Ga的半衰期较短，而64Cu则具有较长的半衰期，都不太适用于临床诊断研究，因而难以在临床应用中得到推广。此外，传统的荧光分子在较高浓度下发生聚集后容易产生聚集荧光淬灭(ACQ)，导致荧光消失。因而其使用浓度需控制在极低的浓度范围，而这又会导致其容易发生光致漂白，导致荧光量子效率显著下降，成像时间受到很大限制。18F标记传统荧光分子的成像研究也有报道，但是受限于传统荧光分子的不足，其成像效果仍有待提高。
目前，还没有用18F核素标记AIE分子的研究报道，本发明公开了一种18F标记的AIE荧光/PET双模态探针及其合成方法和应用。
发明内容
本发明的目的是提供一种18F标记的AIE荧光/PET双模态探针化合物及其制备方法和应用。
本发明所述的一种18F标记的化合物，所述化合物记为18F-TPE-TEG，具有如下所示结构：
一种所述18F标记的化合物的标记前体，具有如下式(1)所示的结构：
上述标记前体的19F标记的标准品，具有如下式所示的结构：
本发明还公开了所述标记前体的合成方法，包括如下步骤：
(1)将2-溴-1,1,2-三苯乙烯、4-羟基苯硼酸、四丁基溴化铵加入四氢呋喃中，以K2CO3、四三苯基膦钯为催化剂，反应获得4-羟基四苯乙烯；
(2)将三乙二醇、三乙胺、对甲苯磺酰氯溶于二氯甲烷中，反应得到8-对甲苯磺酰氧基-3,6-二氧辛醇；
(3)将4-羟基四苯乙烯、K2CO3、8-对甲苯磺酰氧基-3,6-二氧辛醇加入乙腈中，反应获得8-四苯乙烯氧基-3,6-二氧辛醇；
(4)将8-四苯乙烯氧基-3,6-二氧辛醇、对甲苯磺酰氯、三乙胺溶于二氯甲烷中，反应获得8-对甲苯磺酰氧基-3,6-二氧辛基四苯乙烯基醚，即式(1)所示标记前体；
本发明还公开了一种制备所述标记前体的19F标记的标准品的合成方法，制备方法如下：
将8-四苯乙烯氧基-3,6-二氧辛醇、二乙氨基三氟化硫溶于二氯甲烷中，反应得到8-氟 -3,6-二氧辛基四苯乙烯基醚；
本发明还公开了一种制备所述18F标记的化合物的方法，取所述标记前体化合物与18F 离子，在加热条件下，进行标记反应，制得所述18F标记的化合物18F-TPE-TEG。
所述的18F标记的化合物可以作为AIE荧光/PET双模态探针应用在肿瘤细胞显像中。
本发明的有益效果是：
本发明首次将AIE荧光与PET核素成像在同一分子中实现，即基于典型的AIE分子四苯基乙烯(TPE)，其在单分子溶解状态下由于苯环的自由转动而在受激发后以无辐射跃迁的方式释放能量，从而不产生荧光；而在聚集状态下，分子间的空间位阻作用导致TPE分子在受激发后以辐射跃迁的方式释放能量，产生强荧光，从而表现出聚集诱导发光效应。利用TPE分子具有聚集诱导发光特性，能够在肿瘤部位聚集后产生很强的荧光，其发光稳定性好，抗光致漂白能力强，具有较高的空间分辨率和灵敏度，能够实现长时间成像。18F核素探针是临床使用最广的一种核素显像剂，其半衰期为109.8min，非常适合用于临床疾病诊断研究。将TPE分子进行18F核素标记，可赋予标记分子PET成像能力，利用其极高的灵敏度和极强的穿透力，可对人体进行成像分析。通过将PET成像和AIE荧光成像结合，发挥优势互补作用，使得该分子可以作为AIE荧光/PET双模态探针，在肿瘤显像研究中具有应用价值。
附图说明
为了使本发明的内容更容易被清楚地理解，下面根据本发明的具体实施例并结合附图，对本发明作进一步详细地说明。
图1为标记前体化合物4的合成路线图；
图2为标记前体化合物的19F标记的标准品的合成路线图；
图3为化合物1的1H NMR分析图；
图4为化合物2的1H NMR分析图；
图5为化合物3的1H NMR分析图；
图6为化合物4的1H NMR分析图；
图7为化合物5的1H NMR分析图；
图8为化合物5的MS-MS分析图；
图9为化合物5的19F NMR分析图；
图10为探针18F-TPE-TEG的放射性HPLC分析图与标准品F-TPE-TEG的紫外分析图对比。
具体实施方式
仪器与材料
2-溴-1,1,2-三苯乙烯，4-羟基苯硼酸，二乙氨基三氟化硫，四丁基溴化铵，三乙二醇等购于阿拉丁试剂公司。四三苯基膦钯购于麦克林试剂公司。对甲苯磺酰氯购于安耐吉试剂公司。碳酸钾，三乙胺，盐酸，硫酸钠等购于国药化学试剂有限公司。
实施例1
本发明的标记前体的合成路线如图1所示，以下结合一个具体实,对本发明做进一步说明：
4-羟基四苯乙烯(1)
4.00g(12.0mmol)2-溴-1,1,2-三苯乙烯，2.00g(14.3mmol)4-羟基苯硼酸，0.1597g (0.5mmol)四丁基溴化铵，7.25mL 2M K2CO3溶液，0.0293g(0.025mmol)四三苯基膦钯加入25mL四氢呋喃中，79℃回流反应14h，冷却。过滤，真空除去溶剂，将固体进行柱层析分离，得到白色固体产物2.0g(产率：49.6％)。
8-对甲苯磺酰氧基-3,6-二氧辛醇(2)
12.0g(80mmol)三乙二醇，5.6mL(40mmol)三乙胺，3.82g(20mmol)对甲苯磺酰氯溶于100mL二氯甲烷中，室温搅拌反应14h，加入80mL 1M KHSO4洗涤，再用76mL 5％NaHCO3溶液洗涤，最后用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，将油状液体进行柱层析分离，得到无色油状液体产物4.8g(产率：19.6％)。
8-四苯乙烯氧基-3,6-二氧辛醇(3)
氮气保护下，1.0g(2.87mmol)4-羟基四苯乙烯，1.0g(18mmol)K2CO3加入17.4mL 乙腈中，室温搅拌30min，加入1.2g(3.28mmol)8-对甲苯磺酰氧基-3,6-二氧辛醇，加入 7mL乙腈，回流反应8.5h，冷却。真空除去溶剂，加入25mL二氯甲烷，用20mL高纯水洗涤萃取两次，用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，将油状液体进行柱层析分离，得到无色油状液体产物1.2754g(产率：92.3％)。
8-对甲苯磺酰氧基-3,6-二氧辛基四苯乙烯基醚(4)
0.9g(1.87mmol)8-四苯乙烯氧基-3,6-二氧辛醇，0.7mL(4.68mmol)三乙胺，0.8g(4.21mmol)对甲苯磺酰氯溶于24mL二氯甲烷中，室温反应13.5h。加入24mL 1M KHSO4溶液洗涤，再用24mL 5％NaHCO3溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，将固体进行柱层析分离，得到白色固体0.6981g(产率：50.9％)，即式(1)所示标记前体。
实施例2
本发明的标记前体的19F标记的标准品F-TPE-TEG合成路线如图2所示，结合实例说明如下：
8-氟-3,6-二氧辛基四苯乙烯基醚(5)
0.1g(0.21mmol)8-四苯乙烯氧基-3,6-二氧辛醇，0.1088g(0.64mmol)二乙氨基三氟化硫溶于1mL二氯甲烷中，室温反应35h。加入10mL二氯甲烷，用8mL水洗涤，再用 8mL饱和碳酸钾溶液洗涤，最后用8mL饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，固体用柱层析分离，得到黄色油状液体0.0268g(产率：26.7％)，即为标准品 F-TPE-TEG。
实施例3
本发明的18F标记的AIE荧光/PET双模态探针18F-TPE-TEG的合成实例如下：
通过回旋加速器轰击富氧水H2 18O，得到18F离子，经阴离子交换柱(QMA)吸附18F 离子，用1mL含0.8mL乙腈、0.2mL H2O、4mg K2CO3和10mg K2.2.2的淋洗液将18F离子从QMA柱上洗脱，并转移到反应瓶中，加入1mL(7mmol/L，溶于乙腈)的实施例1 制得的标记前体化合物4，在100℃下，加热反应15min，即得到化合物18F-TPE-TEG。
向反应液中加入2.5mL乙腈稀释，取微量放射性溶液稀释，通过放射性高效液相色谱检测前体的标记情况。用1mL乙腈洗涤管路，通过半制备C18柱纯化，用西林瓶盛装分离出来的18F标记化合物。取少量溶液稀释，通过放射性高效液相色谱检测纯化情况。
如图10放射性HPLC检测显示，标记产物的保留时间为11.32-12.32min，放化纯度(RCP)大于95％。标记产物的保留时间与标记前体的19F标记的标准品的保留时间(tR＝11.4min)基本一致，表明标记成功。经衰变校正后，标记产物的放射化学产率为46.8％。
Claims (1)
1.一种18F标记的AIE荧光/PET双模态探针化合物的制备方法，其特征在于，所述的化合物记为18F-TPE-TEG，具有如下所示结构：
该化合物是由标记前体与18F离子在加热条件下进行标记反应制得的，所述的标记前体采用如下方法制备：
(1)将2-溴-1,1,2-三苯乙烯、4-羟基苯硼酸、四丁基溴化铵加入四氢呋喃中，以K2CO3、四(三苯基膦)钯为催化剂，反应获得4-羟基四苯乙烯；
(2)将三乙二醇、三乙胺、对甲苯磺酰氯溶于二氯甲烷中，反应得到8-对甲苯磺酰氧基-3,6-二氧辛醇；
(3)将4-羟基四苯乙烯、K2CO3、8-对甲苯磺酰氧基-3,6-二氧辛醇加入乙腈中，反应获得8-四苯乙烯氧基-3,6-二氧辛醇；
(4)将8-四苯乙烯氧基-3,6-二氧辛醇、对甲苯磺酰氯、三乙胺溶于二氯甲烷中，反应获得8-对甲苯磺酰氧基-3,6-二氧辛基四苯乙烯基醚，即标记前体；
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| A Conjugate of Pentamethine Cyanine and 18F as a Positron Emission Tomography/Near-Infrared Fluorescence Probe for Multimodality Tumor Imaging;Fei-Fei An等;《Int. J. Mol. Sci》;20170607;第1214-1225页 * |
| 双模态分子影像探针研究进展;黄佳国等;《生物物理学报》;20110430(第04期);第301-311页 * |
| 多模态分子影像的研究进展;柳梅等;《中国医学影像学杂志》;20180625(第06期);第471-476页 * |
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