JP5869562B2 - F−18標識アミロイド・ベータ・リガンドの製造方法 - Google Patents

F−18標識アミロイド・ベータ・リガンドの製造方法 Download PDF

Info

Publication number
JP5869562B2
JP5869562B2 JP2013512858A JP2013512858A JP5869562B2 JP 5869562 B2 JP5869562 B2 JP 5869562B2 JP 2013512858 A JP2013512858 A JP 2013512858A JP 2013512858 A JP2013512858 A JP 2013512858A JP 5869562 B2 JP5869562 B2 JP 5869562B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
ethoxy
formula
compound
hplc
mixture
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2013512858A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2013532137A (ja
Inventor
ベルント マティアス
ベルント マティアス
フリーベ マティアス
フリーベ マティアス
サムソン ファブリス
サムソン ファブリス
ブラウン ライナー
ブラウン ライナー
ガルケ グンナー
ガルケ グンナー
パット マリアンネ
パット マリアンネ
シルダン アンドレアス
シルダン アンドレアス
スムダ クリストフ
スムダ クリストフ
Original Assignee
ピラマル イメージング ソシエテ アノニム
ピラマル イメージング ソシエテ アノニム
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44584930&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP5869562(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by ピラマル イメージング ソシエテ アノニム, ピラマル イメージング ソシエテ アノニム filed Critical ピラマル イメージング ソシエテ アノニム
Publication of JP2013532137A publication Critical patent/JP2013532137A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5869562B2 publication Critical patent/JP5869562B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/84Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04Organic compounds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04Organic compounds
    • A61K51/041Heterocyclic compounds
    • A61K51/044Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0453Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04Organic compounds
    • A61K51/041Heterocyclic compounds
    • A61K51/044Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0455Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/12Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
    • A61K51/121Solutions, i.e. homogeneous liquid formulation
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07BGENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07BGENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14The ring being saturated
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

発明の分野
本発明は、[F-18]フルオロペギル化(アリール/ヘテロアリールビニル)-フェニルメチルアミン誘導体の入手を可能にする方法に関する。
背景
アルツハイマー病(AD)は、記憶、認知、及び挙動安定性の損失によって特徴づけられる進行性神経変性障害である。ADは、ベータ・アミロイドペプチド(Aβ)の線維性沈着物から成る細胞外老人斑、及び過リン酸化タウのらせん状フィラメント対から成る神経原線維タングルによって病理学的に定義される。39〜40のアミノ酸を含むAβペプチドは、より大型のアミロイド前駆体タンパク質(APP)から導かれる。アミロイド生成経路において、ベータ及びガンマ・セクレターゼによる逐次タンパク質分解によってAPPからAβペプチドが分解される。Aβペプチドは可溶性タンパク質として放出され、そして正常な老齢脳内の脳脊髄液(CSF)中では低レベルで検出される。AD進行中、Aβペプチドは凝集して脳の実質及脈管内にアミロイド沈着物を形成する。沈着物は組織学的検査中、拡散斑及び老人斑、及び血管アミロイドとして死後に検出することができる(最近の概説に関しては、Blennow et al, Lancet. 2006 Jul 29; 368(9533):387-403を参照)。
アルツハイマー病(AD)は全世界にわたって、大きな健康問題及び社会経済問題となるつつある。この病気の早期発見及び効果的な治療のための技術及び方法を開発する多大な努力が為されている。現在、学術的な記憶障害臨床設定におけるADの診断精度は85〜90%である(Petrella JR et al, Radiology. 2003 226: 315-36)。これは、類似の症状を引き起こす様々な病気を排除すること、及び注意深い神経学的・精神医学的検査、並びに神経心理テストに基づいている。
分子イメージングは、神経学、腫瘍学、及び心臓学分野における最もコンベンショナルな方法よりも早期に病気の進行又は治療効果を検出する潜在能力を有している。いくつかの有望な分子イメージング技術、例えば光学イメージング、MRI、SPECT及びPETの中では、PETが、その高い感度、及び定量データ及び動態データを提供する能力を有することから、薬剤開発にとって特に興味深いものである。
例えば、陽電子放出同位体は例えば炭素、ヨウ素、窒素、及び酸素を含む。これらの同位体は、ターゲット化合物中の非放射性対応部分に取って代わることによって、類似の生物学的特性を有するPETトレーサを生成することができる。これらのうち、同位体F-18は、半減期が110分であることにより好ましい標識同位体である。このような半減期は、診断トレーサの調製及び引き続き行われる生物化学プロセス研究を可能にする。加えて、そのβ+エネルギーが低い(634keV)ことも有利である。
脳の死後組織学的検査が未だに、アルツハイマー病の唯一の明確な診断である。従ってこの病気の1つの病理学的特徴、すなわち脳内のアミロイド凝集体沈着の生体内検出は、ADの早期検出、及び他の認知症形態からのADの区別に強い影響を与えると考えられる。加えて、開発中のほとんどの疾患修飾療法(disease modifying therapies)は、脳内のアミロイド負荷を低下させることを目的としている。こうして、脳内アミロイド負荷のイメージングは、患者の層別化及び治療モニタリングのための本質的な手段を提供することができる(最近の概説に関しては、Nordberg. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2008 Mar; 35 Suppl 1:S46-50参照)。
加えて、アミロイド沈着物は、アミロイドーシスにおいて役割を果たすことも知られている。アミロイドーシスにおいて、アミロイドタンパク質(例えばタウ)は、種々異なる器官及び/又は組織内に異常に沈着して、病気を引き起こす。最近の概説に関してはChiti et al. Annu Rev Biochem. 2006; 75:333-66を参照されたい。
フルオロペギル化(アリール/ヘテロアリールビニル)-フェニルメチルアミン、例えば4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ}フェニル)ビニル]-N-メチルアニリン及び4-[(E)-2-(6-{2-[2-(2-フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ}ピリジン-3-イル)ビニル]-N-メチルアニリンが、F-18フルオリドで標識付けされており、国際公開第2006/066104号パンフレット、同第2007/126733号パンフレット、及び対応パテントファミリーのメンバーの適用範囲に含まれている。
Figure 0005869562
Aβ斑を検出するためのこの放射性トレーサの有用性は、文献(W. Zhang et al., Nuclear Medicine and Biology 32 (2005) 799-809; C. Rowe et al., Lancet Neurology 7 (2008) 1-7; S. R. Choi他, The Journal of Nuclear Medicine 50 (2009) 1887-1894)において報告されている。
このようなF-18標識診断薬の使用を制限しないために、F-18標識トレーサの強固で安全な製造を可能にするプロセスが必要とされる。加えて、このようなプロセスは、診断薬の大量生産が放射性トレーサを、半減期が110分であるにもかかわらず、サイクロトロン又は放射性医薬品生産設備を有さない設備に供給するのを可能にするように、合成全体の高い収率を提供することも望まれる。
F-18標識フルオロペギル化(アリール/ヘテロアリールビニル)-フェニルメチルアミンの合成は、以前に記載されている:
4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ}フェニル)ビニル]-N-メチルアニリン
Figure 0005869562
a) W. Zhang他 Nuclear Medicine and Biology 32 (2005) 799-809
0.2mLのDMSO中の4mgの前駆体(2a 2-[2-(2-{4-[(E)-2-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-フェニル}ビニル]フェノキシ}エトキシ)エトキシ]エチルメタンスルホネート)を、[F-18]フルオリド/クリプトフィクス(kryptofix)/炭酸カリウム錯体と反応させた。中間体をHClで脱保護し、そしてNaOHで中和した。混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を乾燥させ蒸発させた。残留物をアセトニトリル中に溶解し、そして準分取HPLCによって精製した。20%(減衰補正済)、11%(減衰補正せず)の4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ}フェニル)ビニル]-N-メチルアニリンを90分以内に得た。ヒトへの注射に好適な溶液を得るために必要な更なる再製剤化(re-Formualation)は記載されていない。
b) 国際公開第2006/066104号パンフレット
0.2mLのDMSO中の4mgの前駆体2a(2-[2-(2-{4-[(E)-2-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-フェニル}ビニル]フェノキシ}エトキシ)エトキシ]エチルメタンスルホネート)を、[F-18]フルオリド/クリプトフィクス(kryptofix)/炭酸カリウム錯体と反応させた。中間体をHClで脱保護し、そしてNaOHで中和した。混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を乾燥させ蒸発させた。残留物をアセトニトリル中に溶解し、そして準分取HPLCによって精製した。30%(減衰補正済)、17%(減衰補正せず)の4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ}フェニル)ビニル]-N-メチルアニリンを90分以内に得た。ヒトへの注射に好適な溶液を得るために必要な更なる再製剤化(re-Formualation)は記載されていない。
c) C. C. Rowe他 Lancet Neurology 7 (2008) 129-135
放射性標識、酸分解及び準分取HPLCによる精製の後に、4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ}フェニル)ビニル]-N-メチルアニリンを固相抽出(SPE)によって製剤化した。
d) H. Wang他、Nuclear Medicine and Biology 38 (2011) 121-127
0.5mLのDMSO中の5mg(9.33mg)の前駆体2a(2-[2-(2-{4-[(E)-2-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-フェニル}ビニル]フェノキシ}エトキシ)エトキシ]エチルメタンスルホネート)を、[F-18]フルオリド/クリプトフィクス(kryptofix)/炭酸カリウム錯体と反応させた。中間体をHClで脱保護し、そしてNaOHで中和した。粗生成物をアセトニトリル/0.1M蟻酸アンモニウム(6/4)で希釈し、そして準分取HPLCによって精製した。生成物画分を集め、水で希釈し、C18カートリッジに通し、そしてエタノールで溶離し、50分以内に17%(減衰補正せず)4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ}フェニル)ビニル]-N-メチルアニリンを生成した。
同論文中、保護されていないメシレート前駆体の変換は次のように説明されている:
0.5mLのDMSO中の5mg(11.48μmol)の保護されていないメシレート前駆体(2-{2-[2-(4-{(E)-2-[4-(メチルアミノ)フェニル]ビニル}フェノキシ)エトキシ]-エトキシ}エチル4-メタンスルホネート)を、[F-18]フルオリド/クリプトフィクス(kryptofix)/炭酸カリウム錯体と反応させた。粗生成物をアセトニトリル/0.1M蟻酸アンモニウム(6/4)で希釈し、そして準分取HPLCによって精製した。生成物画分を集め、水で希釈し、C18カートリッジに通し、そしてエタノールで溶離し、30分以内に23%(減衰補正せず)4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ}フェニル)ビニル]-N-メチルアニリンを産出した。
放射性トレーサがSPE(HPLCなし)のみによって精製された方法は、許容される放射化学収率(>95%)で生成物を与えることが分かったが、化学収率はかなり低かった、例えば過剰の前駆体から得られた副生成物を除くことができなかった。
e) 米国特許出願公開第2010/0113763号明細書
2a (2-[2-(2-{4-[(E)-2-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-フェニル}ビニル]フェノキシ}エトキシ)エトキシ]エチルメタンスルホネート)を、tert-アルコールとアセトニトリルとの混合物中で[F-18]フルオリド試薬と反応させた。フッ素化後、溶媒を蒸発させ、HClとアセトニトリルとの混合物を添加した。脱保護(100〜120℃で加熱)後、粗生成混合物をHPLCによって精製した(C18,60%アセトニトリル、40% 0.1M蟻酸アンモニウム)。ヒトへの注射に好適な溶液を得るために必要な更なる再製剤化は、記載されていない。
4-[(E)-2-(6-{2-[2-(2-[F-18]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ}ピリジン-3-イル)ビニル]-N-メチルアニリン
Figure 0005869562
a) S. R. Choi他 The Journal of Nuclear Medicine 50 (2009) 1887-1894
1mL DMSO中の1mgの前駆体2b (2-{2-[2-({5-[(E)-2-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-フェニル}ビニル]ピリジン-2-イル}オキシ)エトキシ]エトキシ}エチル4-メチルベンゼンスルホネート)を、[F-18]フルオリド/クリプトフィクス(kryptofix)/炭酸カリウム錯体と反応させた。中間体をHClで脱保護し、そしてNaOHで中和した。DMSO及び無機成分をSepPak light C18カートリッジ(Waters)において固相抽出によって除去した。粗生成物を準分取HPLCによって精製した。生成物画分を水で希釈し、SepPak light C18カートリッジに通した。放射性トレーサをエタノールで溶離した。4-[(E)-2-(6-{2-[2-(2-[F-18]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ}ピリジン-3-イル)ビニル]-N-メチルアニリンの収率は10〜30%(減衰補正済)であった。
b) 国際公開第2010/078370号パンフレット
2mL DMSO中の1.5mgの前駆体2b (2-{2-[2-({5-[(E)-2-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-フェニル}ビニル]ピリジン-2-イル}オキシ)エトキシ]エトキシ}エチル4-メチルベンゼンスルホネート)を、[F-18]フルオリド/クリプトフィクス(kryptofix)/炭酸カリウム錯体と反応させた。中間体をHClで脱保護し、そして中和のために1%NaOH溶液で希釈した。混合物を逆相カートリッジ上にローディングした。カートリッジを水(5% w/vアスコルビン酸ナトリウムを含有)で洗浄した。粗生成物をアセトニトリルによって、水+5% w/vアスコルビン酸ナトリウム及びHPLC溶媒を含有するリザーバ内に溶離した。準分取HPLCによる精製後、生成物画分を水+0.5% w/vアスコルビン酸ナトリウムを含有するリザーバ内に集めた。溶液をC18カートリッジに通し、カートリッジを水(0.5% w/vアスコルビン酸ナトリウムを含有)で洗浄し、そして最終生成物をエタノールによって、0.5% w/vアスコルビン酸ナトリウムを含む0.9%塩化ナトリウム溶液を含有するバイアル内に溶離した。
c) Y. Liu他、Nuclear Medicine and Biology 37 (2011) 917-925
1mL DMSO中の1mgの前駆体2b(2-{2-[2-({5-[(E)-2-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-フェニル}ビニル]ピリジン-2-イル}オキシ)エトキシ]エトキシ}エチル4-メチルベンゼンスルホネート)を、[F-18]フルオリド/クリプトフィクス(kryptofix)/炭酸カリウム錯体と反応させた(アセトニトリル中の[F-18]テトラブチルアンモニウムフルオリドを使用する合成は劣ることが判った)。中間体をHClで脱保護し、そして1%NaOH溶液で希釈した。混合物をOasis HLBカートリッジ上にローディングした。カートリッジを水で洗浄し、アルゴン流のもとで乾燥させ、そして生成物をエタノールによって、生理食塩水を含有するバイアル内に溶離した。この処置によって放射化学的不純物は除去されたが、しかし過剰の前駆体の加水分解に由来する非放射性副産物が最終生成物溶液中に残った。
4-[(E)-2-(6-{2-[2-(2-[F-18]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ}ピリジン-3-イル)ビニル]-N-メチルアニリンの収率は、放射能レベル10〜100mCi(370〜3700MBq)の放射能レベルにおいて50分以内で34%(減衰補正せず)であった。
d) L. Silva他、Abstract/Poster EANM 2010
4-[(E)-2-(6-{2-[2-(2-[F-18]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ}ピリジン-3-イル)ビニル]-N-メチルアニリンの合成のためにIBA Syntheraプラッとフォームを適合させた。さらに、準分取HPLC系及び再製剤化のための更なるSyntheraモジュールを統合させた。
e) G. Casale他、World Journal of Nuclear Medicine, 9 S1 (2010), S-174 (Abstract of 10th Congress of WFNMB, Cape Town, South Africa, 18-23 September 2010)
HPLC準分取精製系及び調合のための更なるモジュール(HPLC分画の希釈、C18カートリッジ上での捕捉、洗浄及びエタノールでの溶離)と組み合わせて、IBA Synthera合成モジュールの使用によって、4-[(E)-2-(6-{2-[2-(2-[F-18]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ}ピリジン-3-イル)ビニル]-N-メチルアニリンの製造を行った。
カートリッジ型精製方法は研究されているが、放射化学的純度に関する最適な生成物品質及び非-放射活性副生成物からの分離は、HPLC精製についてのみ証明され、そして試験されてきた。これまで、F-18標識フルオロペギル化(アリール/ヘテロアリールビニル)-フェニルメチルアミンは、アセトニトリル及び水性緩衝剤からなる溶媒系を用いてHPLCで生成されてきた。明らかに、収集生成物画分は患者への投与のために直接使用することができない。ヒトへの注射に許容されてないアセトニトリル及び溶媒系の更なる化合物は除去されるべきである。このことは、濃縮又は固相抽出によって行うことができた(例えば、C18固層抽出カートリッジ上での捕捉及びエタノールでの溶離、図1参照:最終固層抽出カートリッジC3、V8からのエタノールでの溶離;図7も参照:最終固層抽出カートリッジ11、バイアル9の1つからのエタノールでの溶離)。
しかしながら、特に放射活性のより高いレベルでは、放射線分解プロセスに起因する放射トレーサの分解が問題であろう。この問題はよく知られており、4-[(E)-2-(6-{2-[2-(2-[F-18]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ}ピリジン-3-イル)ビニル]-N-メチルアニリンの精製中の放射線分解を避けるために、アスコルビン酸ナトリウム(放射性スキャベンジャ)をHPLC溶媒及び洗浄溶液に添加した (S. R. Choi他, WO2010078370)。しかしながら、濃縮又は固相抽出によるHPLC後の放射性トレーサの濃縮は、製造の重要なステップである。スケールアップ実験では、F-18標識フルオロペギル化(アリール/ヘテロアリールビニル)-フェニルメチルアミンのより高い放射化学的純度は、固相抽出語の組成に比べて固相抽出前に、HPLC後に見出される。
先に記載のF-18標識フルオロペギル化(アリール/ヘテロアリールビニル)-フェニルメチルアミンの製造法の一般的な設備は、図7に示されている。この製造プロセスは3つの主な部分に分けられる:
A)合成
B)HPLCによる精製
C)製剤化
[F-18]フルオリドの乾燥し、前駆体分子を放射性標識し、及び脱保護する製造ステップは、合成装置のパートAで行われる(図7)。粗生成物混合物は、HPLC(アセトニトリル/緩衝剤溶離液を用いる逆相シリカゲル上)による精製のための第2のパートBに移された。ヒトへの注射に適した製剤中で放射性トレーサを得ること。生成物画分に存在する溶媒(アセトニトリル)は除去されなければならず、医薬の製造のために好適である組成によって交換される。典型的には(そして上記文献に記載されているように)、生成物画分は水で希釈され (容器"8"、図7、パートC)、次いで、逆相カートリッジを通過する ("11"、図7、パートC)。カートリッジは、リザーバ9の1つからの水性溶液で洗浄され (図7、パートC)、そして、リザーバ9のもう1つからのエタノール性溶液(又はエタノール)で、カートリッジから、最終的製剤の更なる部分及び賦形剤を場合により含む生成物バイアルに最終的に溶離される。図7の説明がプロセス及び機器の単純化であり、バルブ、バイアル、管等の更なるパーツがかかるプロセス又は機器の一部でよいこと、は当業者には明らかである。
4-[(E)-2-(6-{2-[2-(2-[F-18]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ}ピリジン-3-イル)ビニル]-N-メチルアニリンの「GMP遵守」の製造方法は、国際公開第2010/078370号パンフレット及びC.-H. Yao他, Applied Radiation and Isotopes 68 (2010) 2293-2297に開示されている。4-[(E)-2-(6-{2-[2-(2-[F-18]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ}ピリジン-3-イル)ビニル]-N-メチルアニリンの分解を防止するために、アスコルビン酸ナトリウムをHPLC溶媒(45%のアセトニトリル、0.5%(w/v)のアスコルビン酸ナトリウムを含有する55%の20mM 酢酸アンモニウム)、及び最終製剤(0.5%(w/v)のアスコルビン酸ナトリウム)に添加した。プロセスは最大18.5GBq(25.4±7.7%、減衰補正済)の4-[(E)-2-(6-{2-[2-(2-[F-18]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ}ピリジン-3-イル)ビニル]-N-メチルアニリンを提供した。放射化学的純度は95.3±2.2%であった。
アスコルビン酸塩/アスコルビン酸を精製に関連する溶媒に添加したが、放射化学的純度は、最大18.5GBqの生成物活性レベルで約95.3±2.2%に過ぎなかった(Yao他)、これはおそらく放射線分解による分解に因るものである。
より高い生成物活性レベルで、4-[(E)-2-(6-{2-[2-(2-[F-18]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ}ピリジン-3-イル)ビニル]-N-メチルアニリンの製造について放射化学的純度のより高い変化が見られた(実施例7、図9、方法A)。
放射化学的純度の変更に加えて、現在のプロセス(HPLC媒体から注射液への放射性トレーサの変換)中の再製剤化は、追加の処理時間を必要とし、より複雑な機器を要求する。例えば、Silva他及びCasale他によって記載された4-[(E)-2-(6-{2-[2-(2-[F-18]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ}ピリジン-3-イル)ビニル]-N-メチルアニリンの合成方法は、製造方法全体について3つのモジュールを要求する。粗生成物の合成(図7、パートAに図示されている)は、IBA Syntheraモジュールで行われ、準分取HPLC系は精製のために使用し(図7、パートBに図示されている)、更なるIBA Synthera合成モジュールは再製剤化のために使用した(図7、パートCに図示されている)。
本発明によって解決される問題は、放射性トレーサの高い化学的及び放射化学的純度を与え、特により高い放射活性レベルで放射線分解を避けるために精製後に標識生成物の濃縮を避ける、F-18標識フルオロペギル化(アリール/ヘテロアリールビニル)-フェニルメチルアミンの改善されたHPLC精製方法を提供することである。かかる方法は、それ自体放射医薬製造を行わないイメージング設備に分布させるために、放射性トレーサの大量(放射活性)の製造に好適でなければならない。これまで、F-18標識フルオロペギル化(アリール/ヘテロアリールビニル)-フェニルメチルアミンの最大活性は、18.5GBqであると報告された(Yao他)。しかしながら、さらにより高い収率は、放射性トレーサの幅広い使用及び入手性を支持するだろう。新規製造法の必要条件は、放射活性の幅広いレンジ内で、高い放射化学的純度(例えば、>95%)でなければならない。より正確には、かかる方法は、先に記載の放射性トレーサの活性レベルよるも高い活性レベルの製造のために好適であり(例えば、>20GBq、又は、更に>50GBq、又は、更に>100GBq)、確実に放射化学的純度≧95%であるべきである。更なる特徴として、かかる方法は、先に記載の方法よりも複雑でないべきである。
先に記載の問題は、変更した精製手段によって解決された。製造のための全体的な設定を単純化するために、HPLC精製用の溶媒組成を変更した。アセトニトリル/緩衝剤混合物の代わりに、エタノール/緩衝剤混合物を使用する。新しいHPLC溶媒混合物の利益は、HPLC溶媒の全ての組成−先に記載の組成と比べて−製剤の一部として十分に許容され、それによってヒトへの注射に好適である、ことである。したがって、HPLC溶媒の構成を除くための再製剤化(図7、パートCに記載)は、もはや必要とされない。新規方法のこの更なる利益−単純化された設定−は、図8に図解する(明らかに、この図示は、本明細書に記載の新規方法の一般的な設定を示す単純化である)。図8の図示にしたがって、生成物画分を(最終製剤の更なる部分を含み得る)生成物バイアルに(バルブ"7"に切り換えることによって)直接収集する。低減した複雑性に因って、本明細書に記載の新規方法を用いる全体的な製造時間は、固相カートリッジ(SPE)上でのHPLC精製が更なる(時間のかかる)再製剤化が使用される先に使用した方法に比べて、短く、これは、より高い非減衰補正収率に直接に寄与する。
本明細書に記載の新規方法の主な利益は、当該新規方法によって合成されたF-18標識フルオロペギル化(アリール/ヘテロアリールビニル)-フェニルメチルアミンの信頼性のある高い放射化学的純度である。実施例7及び図9において、合成終了時に放射標識生成物の精製方法及び量(放射活性)に依拠する放射化学的純度を決定する。図9の丸/四角(それぞれは個々の実験を示す)及びトレンドラインは、SPEによる再製剤化を伴うHPLC後に得られた放射化学的純度が顕著に変動することを明確に証明している(図9、白四角)。特に高い放射活性レベル(>20GBq)では、放射化学的純度は<95%でさえある。反対に、本発明の新規方法によって得られた放射化学的純度の変動性は、非常に低く、そして、50GBq超又は100GBq超の生成物の放射活性レベルにおいてさえ、>95%の高い放射化学的純度が得られた(図9、黒丸)。
発明の概要
・本発明は、式Iの放射性標識化合物、及びその無機又は有機酸の好適な塩、水和物、錯体、エステル、アミド、溶媒和物、及びそのプロドラッグ、及び任意には医薬的に許容される担体、希釈剤、アジュバント、又は賦形剤の製造方法を提供する。
この方法は:
− 式II化合物を放射性フッ素化し、
− 任意には保護基を切断し、
− 注射可能製剤の一部でよい溶媒系を用いるHPLCによる、式I化合物を精製して製剤する
工程を含む。
Figure 0005869562
本発明によって提供される方法を図8に図示する。式Iの化合物の放射性フッ素化及び場合により保護基の開裂は、装置の左手部分で行われる(図8、パートA)。式Iの化合物の精製は、HPLC(図8、パートB)によって得られる生成物画分が生成物バイアルに直接移される方法で行われ、当該生成物バイアルは、場合により、医薬的に許容される担体、希釈剤、アジュバント、又は賦形剤を更に含む。図7(パートC)に示すプロセス及び機械の更なる部分は、本発明の方法によってもはや要求されない。
・本発明は、式Iの放射性標識化合物、及びその無機又は有機酸の好適な塩、水和物、錯体、エステル、アミド、溶媒和物、及びそのプロドラッグ、及び任意には医薬的に許容される担体、希釈剤、アジュバント、又は賦形剤を含む組成物を提供する。
・本発明はまた、本明細書中に記載された方法によって放射性医薬品製剤を調製するためのキットであって、所定量の式II化合物を含む密封バイアルを含む、キットを提供する。
図1は、再製剤化と共に精製のためのTracerlab FXNの設定(tracerlab ソフトウェアから採用)を示す図である。 図2は、Eckert&ZieglerモジュラーラボにおけるSynergyカラムを用いる精製のクロマトグラムである(放射活性チャネル)。 図3は、放射標識生成物の分析HPLCを示す図である(上部 放射活性チャネル、下部 UVチャネル)。 図4は、再製剤化なしの精製のためのTracerlab FXNの設定(tracerlab ソフトウェアから採用)を示す図である。 図5は、Tracerlab MXの設定(Modual-Lab ソフトウェアから採用)を示す図である。 図6は、Eckert&Ziegler精製ユニットの設定(Modual-Lab ソフトウェアから採用)を示す図である。 図7は、(1)試薬及び溶媒用バイアル、(2)反応容器、(3)F−18用標的ライン、場合によりガスライン、真空等、(4)場合により液体検出器又はフィルタ等、(5)注入バルブ、(6)HPLCカラム、(7)ピーク切断用バルブ、(W)廃棄ライン(複数)、(8)HPLC分画の収集/希釈のための容器、(9)洗浄及び溶離用溶媒、(10)バルブ、(11)カートリッジ、例えば生成物を捕捉するためのC18カートリッジ、(12)バルブ、を含む、3つのパート:A)合成、B)HPLC、C)製剤化を含む、F-18標識フルオロペギル化(アリール/ヘテロアリールビニル)-フェニルメチルアミン製造のためのプロセス及び機器を図解する。 図8は、(1)試薬及び溶媒用バイアル、(2)反応容器、(3)F−18用標的ライン、場合によりガスライン、真空等、(4)場合により液体検出器又はフィルタ等、(5)注入バルブ、(6)HPLCカラム、(7)ピーク切断用バルブ、を含む、2つのパート:A)合成、B)HPLCを含む、F-18標識フルオロペギル化(アリール/ヘテロアリールビニル)-フェニルメチルアミン製造のためのプロセス及び機器を図解する。 図9は、放射化学的純度に対する精製方法の影響を示す。 図10は、Eckert&Zieglerモジュラーラボにおける4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ}フェニル)ビニル]-N-メチルアニリンの精製のクロマトグラムである(放射活性チャネル)。
発明の説明
第1態様において、本発明は、式I化合物
Figure 0005869562
を製造する方法であって、
工程1:式II化合物をF-18フッ素化剤で放射性標識付けすることにより、R=Hの場合には式I化合物を得、又はR=PGの場合には式III化合物を得、
Figure 0005869562
工程2:R=PGの場合には、保護基PGを切断することにより式I化合物を得、
工程3:式I化合物を精製して製剤する
工程を含む、方法に関し、
式中:
n=1〜6、好ましくは2〜4、より好ましくは3である。
Xは
a) CH、
b) N
を含む群から選択される。
1つの好ましい実施態様ではX=CHである。
別の好ましい実施態様ではX=Nである。
Rは
a) H、
b) PG
を含む群から選択される。
PGは「アミン保護基」である。
好ましい実施態様ではPGは、
a) Boc、
b) トリチル、及び
c) 4-メトキシトリチル
を含む群から選択される。
より好ましい実施態様の場合、RはHである。
別のより好ましい実施態様の場合、RはBocである。
LGは離脱基である。
好ましい実施態様の場合、LGは、
a) ハロゲン、及び
b) スルホニルオキシ
を含む群から選択される。
ハロゲンはクロロ、ブロモ、又はヨードである。好ましくは、ハロゲンはブロモ又はクロロである。
好ましい実施態様の場合、スルホニルオキシは、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ、トリフルオルメチルスルホニルオキシ、4-シアノフェニルスルホニルオキシ、4-ブロモフェニルスルホニルオキシ、4-ニトロフェニルスルホニルオキシ、2-ニトロフェニルスルホニルオキシ、4-イソプロピルフェニルスルホニルオキシ、2,4,6-トリイソプロピルフェニルスルホニルオキシ、2,4,6-トリメチルフェニルスルホニルオキシ、4-tert-ブチルフェニルスルホニルオキシ、4-アダマンチルフェニルスルホニルオキシ、及び4-メトキシフェニルスルホニルオキシから成る群から選択される。
より好ましい実施態様の場合、スルホニルオキシは、
a) メタンスルホニルオキシ、
b) p-トルエンスルホニルオキシ、
c) (4-ニトロフェニル)スルホニルオキシ、
d) (4-ブロモフェニル)スルホニルオキシ
を含む群から選択される。
さらにより好ましい実施態様の場合、LGはメタンスルホニルオキシである。
別のさらにより好ましい実施態様の場合、LGはp-トルエンスルホニルオキシである。
好ましい式I化合物は:
Figure 0005869562
4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ}フェニル)ビニル]-N-メチルアニリン
である。
別の好ましい式I化合物は:
Figure 0005869562
4-[(E)-2-(6-{2-[2-(2-[F-18]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ}ピリジン-3-イル)ビニル]-N-メチルアニリン
である。
好ましい式II化合物は:
Figure 0005869562
2-[2-(2-{4-[(E)-2-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]フェニル}ビニル]フェノキシ}エトキシ)エトキシ]エチルメタンスルホネート
である。
別の好ましい式II化合物は:
Figure 0005869562
2-[2-(2-{4-[(E)-2-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]フェニル}ビニル]フェノキシ}エトキシ)エトキシ]エチル4-メチルベンゼンスルホネート
である。
別の好ましい式II化合物は:
Figure 0005869562
2-{2-[2-(4-{(E)-2-[4-(メチルアミノ)フェニル]ビニル}フェノキシ)エトキシ]エトキシ}エチル4-メチルベンゼンスルホネート
である。
別の好ましい式II化合物は:
Figure 0005869562
2-{2-[2-(4-{(E)-2-[4-(メチルアミノ)フェニル]ビニル}フェノキシ)エトキシ]エトキシ}エチル4-メチルベンゼンスルホネート
である。
別の好ましい式II化合物は:
Figure 0005869562
2-{2-[2-({5-[(E)-2-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]フェニル}ビニル]ピリジン-2-イル}オキシ)エトキシ]エトキシ}エチル4-メチルベンゼンスルホネート
である。
工程1は式I化合物(R=Hの場合)又は式III化合物(R=PGの場合)を得るための、式II化合物からの直接的な[F-18]フルオロ標識反応を含む。
この放射性標識付け法は、式III化合物を得るための式II化合物とF-18フッ素化剤との反応工程を含む。好ましい実施態様の場合、[F-18]フルオリド誘導体は4,7,13,16,21,24−ヘキサオキサ−1,10−ジアザビシクロ[8.8.8]−ヘキサコサンK[F-18]F(K[F-18]Fのクラウンエーテル塩)、K[F-18]F、H[F-18]F、KH[F-18]F2、Cs[F-18]F、Na[F-18]F、又は[F-18]Fのテトラアルキルアンモニウム塩(例えば[F-18]テトラブチルアンモニウムフルオリド)である。より好ましくは、フッ素化剤はK[F-18]F、H[F-18]F、[F-18]テトラアルキルアンモニウムフルオリド、Cs[F-18]F、又はKH[F-18]F2、最も好ましくは、K[F-18]、Cs[F-18]F、又は[F-18]テトラブチルアンモニウムフルオリドである。さらにより好ましいF-18フッ素化剤は、好ましくは、[F-18]フルオリドと、クリプトフィクスと、炭酸カリウムとから生成されたクリプトフィクス(kryptofix)/カリウム[F-18]フルオリドである。
放射性フッ素化反応は、アセトニトリル中、又は当業者によく知られているアセトニトリルと補助溶媒との混合物中で行われる。加えて、このような反応には、水及び/又はアルコールが補助溶媒として関与することができる。放射性フッ素化反応は60分未満にわたって行われる。好ましい反応時間は30分未満である。更なる好ましい反応時間は15分未満である。このような放射性フッ素化のこのような条件及びその他の条件は当業者に知られている(Coenen, Fluorine-18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions, (2006), Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L.,(編), PET-Chemistry-The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, pp. 15-50)。
1つの実施態様では、7.5〜75μmol、好ましくは10〜50μmol、より好ましくは10〜30μmol、さらにより好ましくは12〜25μmol、そしてさらにより好ましくは13〜25μmolの式II化合物を工程1において使用する。
別の実施態様では、7.5μmol超、好ましくは10μmol超、より好ましくは12μmol超、そしてさらにより好ましくは13μmol超の式II化合物を工程1において使用する。
別の実施態様の場合、5mg超、好ましくは6mg超、そしてより好ましくは7mg超の式II化合物を工程1において使用する。
別の実施態様の場合、7mgの式II化合物を工程1において使用する。
別の実施態様の場合、8mgの式II化合物を工程1において使用する。
1つの好ましい実施態様の場合、式II化合物の放射性フッ素化は、アセトニトリル中、又はアセトニトリルと補助溶媒との混合物中で行われ、アセトニトリルのパーセンテージは少なくとも50%、より好ましくは少なくとも70%、さらにより好ましくは少なくとも90%である。
任意には、R=PGの場合、工程2は、式III化合物を脱保護することにより式I化合物を得る。反応条件は当業者に知られているか又は明らかである。これらは、例えばテキストGreene及びWuts, Protecting groups in Organic Synthesis, 第3版、第494-653頁(参照することによりここに含まれる)に記載されているものから選択される。好ましい反応条件は、酸の添加及び0℃〜180℃での攪拌;塩基の添加及び0℃〜180℃での加熱;又はこれらの組み合わせである。
好ましくは、工程1及び工程2は同じ反応容器内で実施される。
工程3は、HPLC分離系であって、HPLC溶媒溶離液(例えば、エタノール及び水性緩衝剤の混合物)が式I化合物の注射製剤の一部でよい、分離系を用いる、式I化合物の精製及び製剤化を含む。収集された生成物画分は、希釈されるか又は製剤化の他の部分と混合される。
好ましい実施態様では、HPLC溶媒物は、エタノール、又は水性緩衝剤、又はエタノール/水性緩衝剤の混合物から成り、当該水性緩衝剤は、ヒトに注射できる成分又は賦形剤から成る。
かかる水性緩衝剤の例は、塩化ナトリウム、リン酸緩衝ナトリウム、アスコルビン酸、アスコルビン酸緩衝剤、又はそれらの混合物の溶液である。
好ましい実施態様の場合、式I化合物の製造方法は、自動合成を可能にするモジュール(概説:Krasikova, Synthesis Modules and Automation in F-18 Labeling, (2006), Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L.,(編), PET-Chemistry-The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, pp. 289-316)を使用することによって実施される。より好ましくは、当該方法はワンポット・モジュールを使用することによって実施される。さらにより好ましくは、当該方法は一般に知られている非カセット型モジュール(例えばEckert&Ziegler Modular-Lab, GE Tracerlab FX, Raytest SynChrom)及びカセット型モジュール(例えばGE Tracerlab MX, GE Fastlab, IBA Synthera, Eckert&Ziegler Modular-Lab PharmTracer)において実施され、任意には更なる設備、例えばHPLC又はディスペンシング装置のような更なる設備が前記モジュールに取り付けられる。
第2態様において、本発明は、式I化合物を製造するための全自動式及び遠隔制御式の方法に関し、式I、II及びIIIの化合物、及び工程1,2及び3は上記の通りである。
好ましい実施態様の場合、この方法は、ヒトへの投与(注射)用の式Iの製剤を提供する、GMPガイドラインを遵守する全自動プロセスである。
第3態様において、本発明は、式I化合物の医薬組成物を製造するためのキットに関する。
1実施態様の場合、前記キットは、所定量の式II化合物を含有する密封バイアルを含む。好ましくは、当該キットは、1.5〜75μmol、好ましくは7.5〜50μmol、より好ましくは10〜50μmol、さらにより好ましくは12〜25μmol、そしてさらにより好ましくは13〜25μmolの式II化合物を含有する。
別の実施態様の場合、前記キットは、7.5μmol超、好ましくは10μmol超、より好ましくは12μmol超、そしてさらにより好ましくは13μmol超の式II化合物を含有する。
別の実施態様の場合、前記キットは、5mg超、好ましくは6mg超、そしてより好ましくは7mg超の式II化合物を含有する。
別の実施態様の場合、前記キットは7mgの式II化合物を含有する。
別の実施態様の場合、前記キットは8mgの式II化合物を含有する。
前記キットはまた、HPLC精製のための溶媒(混合物)用の、溶媒、溶媒混合物又は成分を含み、この溶媒、溶媒混合物又は成分が患者への注射のための直接的な使用に好適である。
場合により、前記キットは、式I化合物を製造するための更なる成分、例えば固相抽出カートリッジ、フッ素化のための試薬(上記)、脱保護基を切断するための試薬、精製のための溶媒又は溶媒混合物、製剤化のための溶媒及び賦形剤を含む。
1つの実施態様において、前記キットは、「カセット型モジュール」(例えばGE Tracerlab MX又はIBA Synthera)のためのプラットフォーム(例えばカセット)を含む。
定義
本発明との関連において、好ましい塩は、本発明による化合物の医薬的に好適な塩である。本発明はまた、それ自体は医薬用途に適していないが、例えば本発明による化合物を分離又は精製するために使用することができる塩を含む。
本発明による化合物の医薬的に好適な塩は、鉱物酸、カルボン酸、及びスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、及び安息香酸の塩を含む。
本発明による化合物の医薬的に好適な塩はまた、習慣的な塩基の塩、例えば一例及び好ましいものを挙げるならばアルカリ金属塩(例えばナトリウム塩及びカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えばカルシウム塩及びマグネシウム塩)、アンモニア又は炭素原子数1〜16の有機アミン、例えば一例及び好ましいものを挙げるならばエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、N-メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミン、及びN-メチルピペリジンから誘導されたアンモニウム塩を含む。
ハロゲン又はハロという用語はCl、Br、F又はIを意味する。
単独で又は別の基の部分として本明細書中に採用される「アミン保護基」という用語は当業者に知られているか又は明らかであり、これは例えば保護基のクラス、つまりカルバメート、アミド、イミド、N-アルキルアミン、N-アリールアミン、イミン、エナミン、ボラン、N-P保護基、N-スルフェニル、N-スルホニル、及びN-シリルから選択され、そして例えばテキストGreene及びWuts, Protecting groups in Organic Synthesis, 第3版、第494-653頁(参照することによりここに含まれる)に記載されているものから選択される。アミン保護基は好ましくはカルボベンジルオキシ(Cbz)、p-メトキシベンジルカルボニル(Moz又はMeOZ)、tert-ブチルオキシカルボニル(BOC)、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(FMOC)、ベンジル(Bn)、p-メトキシベンジル(PMB)、3,4-ジメトキシベンジル(DMPM)、p-メトキシフェニル(PMP)であり、保護されるアミノ基は1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドル-2-イル(フタルイミド)又はアジド基である。
単独で又は別の基の部分として本明細書中に採用される「離脱基」という用語は、当業者に知られているか又は明らかであり、原子又は原子団を求核剤によって化学物質から取り外し得ることを意味する。例えばSynthesis (1982), p.85-125, table 2 (p.86; (このtable 2の最後の記入内容は「n-C49S(O)2-O-ノナフレート」を「n-C49S(O)2-O-ノナフレート」と補正する必要がある)、Carey 及びSundberg, Organische Synthese, (1995), page 279-281, table 5.8;又はNetscher, Recent Res. Dev. Chem., 2003, 7, 71-83, scheme 1,2,10及び15その他、 (Coenen, Fluorine-18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions, (2006), Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L.,(編), PET-Chemistry-The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, pp. 15-50, scheme 4 pp 25, scheme 5pp 28, table 4 pp 30, Fig. 7 pp33に明示)に例が記載されている。
スルホニルオキシという用語は、-O-S(O)2-Qを意味し、Qは任意に置換型のアリール又は任意に置換型のアルキルである。
単独で又は別の基の部分として本明細書中に採用される「アルキル」という用語は、C1-C10直鎖又は分枝アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘプチル、ヘキシル、デシル又はアダマンチルを意味する。好ましくは、アルキルはC1-C6直鎖又は分枝アルキル、或いはC7-C10直鎖又は分枝アルキルである。低級アルキルはC1-C6直鎖又は分枝アルキルである。
単独で又は別の基の部分として本明細書中に採用される「アリール」という用語は、環部分内炭素数が6〜10の単環式又は二環式芳香族基、フェニル、ナフチル、又はテトラヒドロナフチルを意味する。
「置換された(置換型)」という用語が使用されるときにはいつでも、「置換型」を用いた表現で示される原子上の1つ又は2つ以上の水素が、それぞれの原子の正規の価数を超えないことを条件として、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アルキル、及びO-アルキルを含む群からの1つ又は複数の部分によって置き換えられていること、そしてその置換の結果、化学的に安定な化合物、すなわち反応混合物からの有効純度までの単離を乗り切るのに十分に強固である化合物をもたらすことを意味する。
特記しない限り、本発明の式の化合物自体、並びにその任意の医薬組成物に言及する場合、本発明は水和物、塩、及び錯体の全てを含む。
「F-18」はフッ素同位体18Fを意味する。「F-19」はフッ素同位体19Fを意味する。
放射化学的純度及び化学的純度の割り出し
4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ}フェニル)ビニル]-N-メチルアニリン及び4-[(E)-2-(6-{2-[2-(2-[F-18]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ}ピリジン-3-イル)ビニル]-N-メチルアニリンの放射化学的純度及び化学的純度を、分析HPLC(カラム:Atlantis T3; 150×4.6mm、3μm、Waters; 溶媒A:5mM K2HPO4 pH2.2;溶媒B:アセトニトリル;流量:2mL/分、勾配:0.00分 40% B、0:00−05:50分 40−90% B、0.5:50−05:60分 90−40% B、05:60−09:00分 40% B)によって割り出した。
− 4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ}フェニル)ビニル]-N-メチルアニリンの保持時間は、品質管理のために使用されるHPLCシステムに応じて3.50〜3.95分である。異なる設備(例えば管)に起因して、異なるHPLCシステム間で保持時間の差異が観察される。4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ}フェニル)ビニル]-N-メチルアニリンの同一性は、非放射性基準4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-19]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ}フェニル)ビニル]-N-メチルアニリンと共注入することによって証明された。
− 4-[(E)-2-(6-{2-[2-(2-[F-18]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ}ピリジン-3-イル)ビニル]-N-メチルアニリンの保持時間は、3.47分である。4-[(E)-2-(6-{2-[2-(2-[F-18]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ}ピリジン-3-イル)ビニル]-N-メチルアニリンの同一性は、非放射性基準4-[(E)-2-(6-{2-[2-(2-[F-19]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ}ピリジン-3-イル)ビニル]-N-メチルアニリンとの共溶離によって証明された。
実施例1 Eckert&Zieglerモジュラーラボにおける4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ}フェニル)ビニル]-N-メチルアニリンの放射性合成の合成
Figure 0005869562
4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ}フェニル)ビニル]-N-メチルアニリンの合成を、Eckert&Zieglerモジュラーラボ合成装置において実施した。[F-18]フルオリド(60362MBq)をQMAカートリッジ上で捕捉した。活量を炭酸メシラート/クリプトフィクス(kryptofix)/n-Bu4NHCO3/メタノール混合物で反応器内に溶離した。静かな窒素流及び真空下で加熱しながら溶媒を除去した。アセトニトリルの添加後、乾燥を繰り返した。4mgの2aの、1mL tert-アミルアルコール/アセトニトリル(9:1)の溶液を乾燥済残留物に添加し、そして混合物を120℃で8分間にわたって加熱した。加熱中、反応器の排気を開き、溶媒Aを蒸発させた。2.2mLの1.5M HCl、1.1mLのアセトニトリル及び30mgのアスコルビン酸ナトリウムの混合物を加え、反応器を100℃で10分間加熱した。粗生成物を中和し(1.5mL 2M NaOH+0.3mL緩衝剤)、準分取HPLCカラム(Synergy Hydro-RP, 250x10mm, Phenomenex)に移した。60%エタノール及び40%アスコルビン酸緩衝剤(pH7.0)の混合物を3mL/分でカラムに通してフラッシュした。約18分での生成物画分(図2)は、8.5mL製剤ベース(リン酸緩衝剤、アスコルビン酸、PEG400)を含む生成物バイアルに直接収集した。最終生成物の分析HPLC(図3は、優れた放射化学的及び化学純度を示した。冷4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ}フェニル)ビニル]-N-メチルアニリンのみがUVクロマトグラムで検出され(図3、下)、すべての非-放射活性不純物を分離した。放射化学的純度は99.6%と決定した。
実施例2 Tracerlab FXNにおける4-[(E)-2-(6-{2-[2-(2-[F-18]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ}ピリジン-3-イル)ビニル]-N-メチルアニリンの放射性合成の合成
「ダイレクト・アウトHPLC方法」にTracerlab FXN合成装置を適用した(図4)。
QMAカートリッジ上に[F-18]フルオリド(3700MBq)を捕捉した。活量を炭酸カリウム/クリプトフィクス(kryptofix)/アセトニトリル/水混合物で反応器内に溶離した。静かな窒素流及び真空下で加熱しながら溶媒を除去した。アセトニトリルの添加後、乾燥を繰り返した。1mLのアセトニトリル中7mgの2aの溶液を乾燥済残留物に添加し、そして混合物を120℃で8分間にわたって加熱した。60℃まで冷却した後、0.5mLの2M HCl及び0.5mLのアセトニトリルの混合物を添加し、そして110℃で4分間にわたって反応器を加熱した。粗生成物を中和し(1mLの1M NaOH/蟻酸アンモニウム)、準分取HPLCカラム(Synergy Hydro-RP, 250x10mm, Phenomenex)に移した。60%のエタノールと40%のアスコルビン酸緩衝剤(pH7.0)との混合物を、3mL/分でカラムに通してフラッシした。約16分での生成物画分(図2)は、8.5mL製剤ベース(リン酸緩衝剤、アスコルビン酸、PEG400)を含む生成物バイアルに直接収集した。放射化学的純度は>99%と決定した。
実施例3 GE Tracerlab MX及びEckert&Ziegler精製ユニットにおける4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ}フェニル)ビニル]-N-メチルアニリンの合成
4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ}フェニル)ビニル]-N-メチルアニリンの合成のために、キットを組み立てた(表1)。
Figure 0005869562
Tracerlab MXカセットの設計を採用した(図5)。[F-18]フルオリドをQMAカートリッジ上で捕捉した。活量を(「溶離バイアル」からの)炭酸カリウム/クリプトフィクス(kryptofix)/アセトニトリル/水混合物で反応器内に溶離した。静かな窒素流及び真空下で加熱しながら溶媒を除去した。アセトニトリルの添加後、乾燥を繰り返した。1.8mLのアセトニトリル中8mgの2aの溶液(「青キャップのバイアル」からのアセトニトリルを合成シーケンス中の「赤キャップのバイアル」中の固体2aに加えた)を乾燥済残留物に添加し、そして混合物を120℃で10分間にわたって加熱した。1.5M HCl(「緑キャップのバイアル」から)を添加し、そして110℃で5分間にわたって反応器を加熱した。粗生成物を中和し(1mLの1M NaOH+0.3mL緩衝剤、「2mLシリンジ」から)、MXモジュールの左シリンジポンプによってEckert&Ziegler HPLC(図6)のインジェクションバルブに移した。60%のエタノールと40%のアスコルビン酸緩衝剤(pH7.0)との混合物を用いて、粗生成物をSynergy Hydro-RP, 250x10mm, Phenomenex HPLCカラムで精製した。約17.5分での生成物画分(図2)は、8.5mL製剤ベース(リン酸緩衝剤、アスコルビン酸、PEG400)を含む生成物バイアルに直接収集した。
実施例4 Eckert&Zieglerモジュラーラボにおける4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ}フェニル)ビニル]-N-メチルアニリンの放射性合成の合成
合成は、フッ素化のための溶媒としてアセトニトリルを使用して、Eckert&Ziegler ModularLab合成装置において実施した。合成装置の設定及び結果を表2に要約する。
[F-18]フルオリドをQMAカートリッジ(C1)上に捕捉した。活量を(「V1」の)クリプトフィクス(kryptofix)混合物で反応器内に溶離した。静かな窒素流及び真空下で加熱しながら溶媒を除去した。(「V2」の)100μL アセトニトリルの添加後、乾燥を繰り返した。(「V3」の)前駆体2aの溶液を乾燥済残留物に添加し、そして混合物を120℃で10分間にわたって加熱した。40℃まで冷却した後、(「V4」の)2mL 1.5M HClを添加し、そして110℃で5分間にわたって溶液を加熱した。
粗生成物混合物を1.2mL 2M NaOH、及びバイアル「V5」からの0.8mLギ酸アンモニウム(1M)で希釈し、先の1mLアセトニトリル及び0.5mLエタノールを含むHPLCバイアル(「Mix-Vial」)に移した。
混合物を、HPLCバイアル(「Mix-Vial」)中での窒素過剰圧を用いて及びローディングの最後を制御した液体センサを介して、準分取HPLCの10mLサンプルインジェクションループに移した。混合物を準分取HPLCカラム(Synergy Hydro-RP, 250x10mm, Phenomenex)にロードした。60%のエタノールと40%のアスコルビン酸緩衝剤との混合物を6mL/分でカラムを通してフラッシュした。約7分での生成物画分は、15mL製剤ベース(リン酸緩衝剤、アスコルビン酸、PEG400)を含む生成物バイアルに直接収集した。最終生成物の分析HPLCは、優れた放射化学的及び化学的純度を示した。0.3μg/mL以下の不純物は定量されなかった。
Figure 0005869562
実施例5 Tracerlab MX及びEckert&Ziegler精製ユニットにおける4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ}フェニル)ビニル]-N-メチルアニリンの放射性合成の合成
合成は、GE TracerLab MX合成装置で行い、4の精製はEckert&Ziegler精製ユニットで実施した。HPLCのインジェクションループの充填は、MXモジュールのシリンジを用いて制御した。自動化の設定及び結果を以下の表に纏める。[F-18]フルオリドをQMAカートリッジ(C1)上に捕捉した。活量を(「V1」の)クリプトフィクス(kryptofix)混合物で反応器内に溶離した。静かな窒素流及び真空下で加熱しながら溶媒を除去した。(「V2」の)アセトニトリルの添加後、乾燥を繰り返した。(「V3」の)前駆体2aの溶液を乾燥済残留物に添加し、そして混合物を120℃で10分間にわたって加熱した。40℃まで冷却した後、(「V4」の)2mL 1.5M HClを添加し、そして110℃で5分間にわたって溶液を加熱した。
粗生成物混合物を1.2mL 2M NaOH、及びシリンジ「S1」からの0.8mLギ酸アンモニウム(1M)で希釈し、(「V2」の)1mLアセトニトリル及び(「V5」の)0.5mLエタノールを別個に添加したHPLCバイアルに移した。
平均6〜7mLの混合物を30mシリンジに移し、次いで準分取HPLCの10mLサンプルインジェクションループにバイアルの全体を押し込んだ。混合物を準分取HPLCカラム(Synergy Hydro-RP, 250x10mm, Phenomenex)にロードした。60%のエタノールと40%のアスコルビン酸緩衝剤との混合物を6mL/分でカラムを通してフラッシュした。約9分での生成物画分は、15mL製剤ベース(リン酸緩衝剤、アスコルビン酸、PEG400)を含む生成物バイアルに直接、50秒間収集した。最終生成物の分析HPLCは、優れた放射化学的及び化学的純度を示した。0.5μg/mL以下の不純物は定量しなかった。
Figure 0005869562
実施例6 Tracerlab MX及びEckert&Ziegler精製ユニットにおける4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ}フェニル)ビニル]-N-メチルアニリンの放射性合成の合成
合成は、GE TracerLab MX合成装置で行い、4の精製はEckert&Ziegler精製ユニットで実施した。HPLCのインジェクションループの充填は、Eckert&Ziegler精製ユニットの液体検出器によって制御した。自動化の設定及び結果を以下の表に纏める。[F-18]フルオリドをQMAカートリッジ(C1)上に捕捉した。活量を(「V1」の)クリプトフィクス(kryptofix)混合物で反応器内に溶離した。静かな窒素流及び真空下で加熱しながら溶媒を除去した。(「V2」の)アセトニトリルの添加後、乾燥を繰り返した。(「V3」の)前駆体の溶液を乾燥済残留物に添加し、そして混合物を120℃で10分間にわたって加熱した。40℃まで冷却した後、(「V4」の)2mL 1.5M HClを添加し、そして110℃で5分間にわたって溶液を加熱した。
粗生成物混合物を1.2mL 2M NaOH、及びシリンジ「S1」からの0.8mLギ酸アンモニウム(1M)で希釈した。(「V2」の)1mLアセトニトリル及び(「V5」の)0.5mLエタノールを混合物に別個に添加し、GE TracerLab MX自動化装置の右シリンジに移した。
混合物を、GE TracerLab MX自動化装置の右シリンジを用いて、ローディングの最後を制御する液体センサを介して、準分取HPLCの10mLサンプルインジェクションループに移した。混合物を準分取HPLCカラム(Synergy Hydro-RP, 250x10mm, Phenomenex)にロードした。60%のエタノールと40%のアスコルビン酸緩衝剤との混合物を6mL/分でカラムを通してフラッシュした。約9分での生成物画分は、15mL製剤ベース(リン酸緩衝剤、アスコルビン酸、PEG400)を含む生成物バイアルに直接、50秒間収集した。最終生成物の分析HPLCは、優れた放射化学的及び化学的純度を示した。0.7μg/mL以下の不純物は定量しなかった。
Figure 0005869562
実施例7 放射化学的純度に対する精製方法の影響
一連の4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ}フェニル)ビニル]-N-メチルアニリン合成を、実施例1、3〜6に概ね記載されているような2つの異なる合成装置(Eckert&Ziegler Modular lab、GE Tracerlab MX)において実施した。放射標識付けは、100〜120℃で10〜20分間、アセトニトリル及びtert-アミルアルコール/アセトニトリル混合物中で4〜10mgの前駆体2aを用いて行った(tert-アミルアルコール中での放射標識付けの場合には、溶媒を脱保護の前に蒸発させた)。N−Boc保護基をHCl(1.5M〜2M)で加熱することによって除去した。
粗精製混合物は、それぞれ2つの方法A)又はB)の1つによって精製した。
方法A):脱保護後に得られた粗生成混合物を2M NaOHと0.1M 蟻酸アンモニウムとの混合物で中和し、そして準分取HPLC上に注入した(例えばカラム:Gemini C18, 10x250mm, 5 μm, Phenomenex; 溶媒:70%アセトニトリル、5mg/mLアスコルビン酸ナトリウムを含む30%蟻酸アンモニウム緩衝剤0.1M、流量3mL/分)。生成物画分を、10mg/mLのアスコルビン酸ナトリウムを含むほぼ160mLの水を含有するフラスコ内に収集する。混合物をC18カートリッジ(tC18 SepPak environmental, Waters)に通す。カートリッジを水(10mg/mLアスコルビン酸ナトリウムを含有する)中20%のEtOH約8〜10mLで洗浄する。最後に生成物を、8.5又は17mL「製剤ベース」(PEG400、リン酸緩衝剤、及びアスコルビン酸を含む)を含有するバイアル内に、1.5又は3mLのエタノールで溶離する。
方法B):脱保護後に得られた粗生成混合物を2M NaOHと0.1M 蟻酸アンモニウムとの混合物で中和し、そして準分取HPLC上に注入した(カラム:例えばGemini C18, 10x250mm, 5 μm, Phenomenex又はSynergy Hydro-RP, 250x10mm, 10 μm 80Å,Phenomenex又はSynergy Hydro-RP, 250x10mm, 4 μm 80Å,Phenomenex;溶媒:60〜70%エタノール、40〜30%アスコルビン酸緩衝剤、ほぼ5mg/mLアスコルビン酸塩;流量3mL/分、又は4mL/分、又は6mL/分)。生成物画分を、「製剤ベース」(PEG400、リン酸緩衝剤、及びアスコルビン酸を含む)を含有するバイアル内に直接に収集することによって、10〜24mLの最終製剤を提供した。ピークカット時間をソフトウェアにおいて調節することにより、15%のEtOHを含む製剤を得た。
図9のすべての白四角(方法Aによる精製を含む合成についてそれぞれ1つの結果、110実験)、及びすべての黒丸(方法Bによる精製を含む合成についてそれぞれ1つの結果、105実験)は、4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ}フェニル)ビニル]-N-メチルアニリンを製造するための個々の試験を表す。最終生成物の放射活性と相関する放射化学的純度の傾向は、直線のトレンドラインによって示されている。
SPE(方法A)による再製剤化と共にHPLC後に得られた放射化学的純度は顕著に変動する(図8、白四角)。特に、高い放射活性レベル(>20GBq)では、放射化学的純度は一般的に95%以下である。
これに対して、方法B)について変動はかなり低い。一貫して、>95%の高い放射化学的純度は、50GBq超の生成物活性レベル、及びさらに100GBq超の生成物活性レベルに達した(図9、黒丸)。
実施例8 Tracerlab FXNにおける4-[(E)-2-(6-{2-[2-(2-[F-18]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ}ピリジン-3-イル)ビニル]-N-メチルアニリンの合成
Figure 0005869562
「ダイレクト・アウトHPLC方法」にTracerlab FXN合成装置を適用した(図4)。
QMAカートリッジ上に[F-18]フルオリド(10GBq)を捕捉した。活量を炭酸カリウム/クリプトフィクス(kryptofix)/アセトニトリル/水混合物で反応器内に溶離した。静かな窒素流及び真空下で加熱しながら溶媒を除去した。アセトニトリルの添加後、乾燥を繰り返した。1.5mLのアセトニトリル中8mgの2bの溶液を乾燥済残留物に添加し、そして混合物を120℃で10分間にわたって加熱した。60℃まで冷却した後、1mLの1.5M HClを添加し、そして110℃で5分間にわたって反応器を加熱した。粗生成物を中和し(1mLの1M NaOH/蟻酸アンモニウム)、希釈し(0.5mLのEtOH及び1.5mLのMeCN)、そして準分取HPLCカラム(Synergy Hydro-RP, 250x10mm, Phenomenex)に移した。60%のエタノールと40%のアスコルビン酸緩衝剤(5g/Lのアスコルビン酸ナトリウム及び50mg/Lのアスコルビン酸、pH7.0)との混合物を、3mL/分でカラムに通してフラッシングした。約10分目の生成物画分を100秒にわたって直接に収集し、15mLの製剤ベース(リン酸緩衝剤、アスコルビン酸、PEG400)と混合した。
61分の全合成時間で4.2GBq(42%、減衰補正せず)を得た。放射化学的純度(HPLCで割り出す、tR=3.42分)は>99%であることが判った。
実施例9 Tracerlab FXNにおける4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ}フェニル)ビニル]-N-メチルアニリンの合成
Figure 0005869562
「ダイレクト・アウトHPLC方法」にTracerlab FXN合成装置を適用した(図4)。
QMAカートリッジ上に[F-18]フルオリド(6.85GBq)を捕捉した。活量を炭酸カリウム/クリプトフィクス(kryptofix)/アセトニトリル/水混合物で反応器内に溶離した。静かな窒素流及び真空下で加熱しながら溶媒を除去した。アセトニトリルの添加後、乾燥を繰り返した。1.5mLのアセトニトリル中8mgの2bの溶液を乾燥済残留物に添加し、そして混合物を120℃で10分間にわたって加熱した。60℃まで冷却した後、粗生成物を4mLのHPLC溶離剤で希釈し、準分取HPLCカラム(Synergy Hydro-RP, 250x10mm, Phenomenex)に移した。60%のエタノールと40%のアスコルビン酸緩衝剤(5g/Lのアスコルビン酸ナトリウム及び50mg/Lのアスコルビン酸、pH7.0)との混合物を、3mL/分でカラムに通してフラッシングした。約12分目の生成物画分を100秒にわたって直接に収集し、15mLの製剤ベース(リン酸緩衝剤、アスコルビン酸、PEG400)と混合した。
53分の全合成時間で2.54GBq(37%、減衰補正せず)を得た。放射化学的純度(HPLCで割り出す、tR=3.78分)は>99%であることが判った。

Claims (8)

  1. 式I:
    Figure 0005869562
    の化合物を製造する方法であって、
    工程1:式IIの化合物をF-18フッ素化剤で放射性標識付けすることにより、R=Hの場合には式Iの化合物を得、又はR=PGの場合には式IIIの化合物を得、
    Figure 0005869562
    工程2:R=PGの場合には、保護基PGを切断することにより式Iの化合物を得、
    工程3:式Iの化合物を精製して製剤すること
    を含み、
    式中、
    n=1〜6であり、
    Xは
    a) CH、
    b) N
    から成る群から選択され、
    Rは
    a) H、
    b) PG
    から成る群から選択され、
    PGはtert-ブチルオキシカルボニル(BOC)であり、
    LGはハロゲン及びスルホニルオキシから成る群から選択される離脱基であり、
    ここで、工程3でHPLCが使用され、HPLC溶媒は、エタノール、水性緩衝剤、及びエタノールと水性緩衝剤との混合物から成る群より選択され、該HPLC溶媒は式Iの化合物を含む注射製剤の一部を構成する、方法。
  2. ハロゲンはクロロ、ブロモ、又はヨードである、請求項1に記載の方法。
  3. スルホニルオキシは、
    a) メタンスルホニルオキシ、
    b) p-トルエンスルホニルオキシ、
    c) (4-ニトロフェニル)スルホニルオキシ、
    d) (4-ブロモフェニル)スルホニルオキシ
    から成る群から選択される、請求項1に記載の方法。
  4. n=3、及びX=CHである、請求項1に記載の方法。
  5. n=3、X=CH、及びLG=メタンスルホニルオキシである、請求項1に記載の方法。
  6. 前記HPLC溶媒が、水性緩衝剤、又はエタノールと水性緩衝剤との混合物であり、該水性緩衝剤が、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム緩衝剤、アスコルビン酸、アスコルビン酸緩衝剤、及びそれらの混合物から成る群より選択される、請求項1に記載の方法。
  7. 10〜50μmolの式IIの化合物が使用される、請求項1から6までのいずれか1項に記載の方法。
  8. 全自動プロセスとして実施される、請求項1から7までのいずれか1項に記載の方法。
JP2013512858A 2010-06-04 2011-05-30 F−18標識アミロイド・ベータ・リガンドの製造方法 Active JP5869562B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10164949.9 2010-06-04
EP10164949 2010-06-04
PCT/EP2011/058820 WO2011151283A1 (en) 2010-06-04 2011-05-30 Method for production of f-18 labeled amyloid beta ligands

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2015208782A Division JP2016047831A (ja) 2010-06-04 2015-10-23 F−18標識アミロイド・ベータ・リガンドの製造方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2013532137A JP2013532137A (ja) 2013-08-15
JP5869562B2 true JP5869562B2 (ja) 2016-02-24

Family

ID=44584930

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2013512858A Active JP5869562B2 (ja) 2010-06-04 2011-05-30 F−18標識アミロイド・ベータ・リガンドの製造方法
JP2015208782A Pending JP2016047831A (ja) 2010-06-04 2015-10-23 F−18標識アミロイド・ベータ・リガンドの製造方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2015208782A Pending JP2016047831A (ja) 2010-06-04 2015-10-23 F−18標識アミロイド・ベータ・リガンドの製造方法

Country Status (22)

Country Link
US (2) US20130209363A1 (ja)
EP (1) EP2579902B2 (ja)
JP (2) JP5869562B2 (ja)
KR (1) KR101761451B1 (ja)
CN (1) CN103269724B (ja)
AU (1) AU2011260421B2 (ja)
BR (1) BR112012030935B1 (ja)
CA (1) CA2801530C (ja)
DK (1) DK2579902T4 (ja)
EA (1) EA022897B1 (ja)
ES (1) ES2642086T5 (ja)
HR (1) HRP20171397T4 (ja)
HU (1) HUE033237T2 (ja)
IL (1) IL223358A (ja)
LT (1) LT2579902T (ja)
MX (1) MX345069B (ja)
PL (1) PL2579902T5 (ja)
PT (1) PT2579902T (ja)
SG (1) SG185782A1 (ja)
SI (1) SI2579902T2 (ja)
TW (1) TWI583397B (ja)
WO (1) WO2011151283A1 (ja)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103328011A (zh) * 2010-06-04 2013-09-25 皮拉马影像股份公司 生产F-18标记的β-淀粉样蛋白配体的方法
SG185782A1 (en) 2010-06-04 2013-01-30 Piramal Imaging Sa Method for production of f-18 labeled amyloid beta ligands
US11504430B2 (en) * 2010-12-29 2022-11-22 Ge Healthcare Limited Eluent solution
PL2723394T3 (pl) 2011-06-21 2018-11-30 Piramal Imaging Sa Preparaty fluorowanego stylbenu odpowiednie do zastosowań w obrazowaniu PET
BR112014009013A2 (pt) * 2011-10-19 2017-05-02 Piramal Imaging Sa método melhorado para a produção de ligandos aß rotulados por f-18
KR101326000B1 (ko) * 2012-01-30 2013-11-07 재단법인 아산사회복지재단 수소이온 농도가 조절된 플루오린-18의 용리액 제조 및 이를 이용한 플루오린-18의 표지방법
GB201318450D0 (en) * 2013-10-18 2013-12-04 Ge Healthcare Ltd Closed evaporation system
DK3538161T3 (da) * 2016-11-08 2022-09-05 Univ California Fremgangsmåder til flerdosissyntese af [F-18]FDDNP til kliniske indstillinger
JP7241013B2 (ja) * 2017-03-17 2023-03-16 日本メジフィジックス株式会社 イオフルパンの製造方法
EA202091767A1 (ru) * 2018-01-24 2021-02-16 Ац Иммуне Са Новый способ получения визуализирующего соединения
CN109867591B (zh) * 2019-03-12 2020-11-06 浙江大学 18f标记的aie荧光/pet双模态探针及其制备方法和应用
WO2024107620A1 (en) * 2022-11-14 2024-05-23 Eli Lilly And Company Polymorphic forms of florbetapir precursor av-105

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5723103A (en) * 1994-12-09 1998-03-03 Vanderbilt University Substituted benzamides and radioligand analogs and methods of use
BR0215913A (pt) 2002-11-05 2005-08-09 Ion Beam Applic Sa Composição de radiofármacos rotulados com 18-f e processo para obtê-los
KR100789847B1 (ko) * 2004-12-15 2007-12-28 (주)퓨쳐켐 알코올 용매하에서 유기플루오로 화합물의 제조방법
SI2213652T1 (sl) 2004-12-17 2015-03-31 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Derivati stilbena in njihova uporaba za vezavo in prikaz amiloidnih plakov
JP4738419B2 (ja) * 2005-11-30 2011-08-03 富士フイルムRiファーマ株式会社 アミロイドの凝集及び/又は沈着に起因する疾患の診断薬及び治療薬
PT1999109E (pt) 2006-03-30 2012-03-16 Univ Pennsylvania Derivados de estirilpiridina e sua utilização para ligação e obtenção de imagens de placas amilóides
WO2008009444A1 (en) 2006-07-19 2008-01-24 Van Dulmen, Adrianus, A. Use of ethanol for stabilizing a single-vial liquid formulation of a radiolabeled peptide
EP2214722A1 (en) 2007-11-07 2010-08-11 GE Healthcare BV Stabilization of radiopharmaceuticals
HUE033649T2 (en) 2008-12-31 2017-12-28 Avid Radiopharmaceuticals Inc Synthesis of 18F-labeled styryl pyridines from tosylate precursors and their stable pharmaceutical preparations
US8968701B2 (en) * 2009-07-10 2015-03-03 Piramal Imaging Sa Usage of low to medium-pressure liquid chromatography for the purification of radiotracers
SG185782A1 (en) 2010-06-04 2013-01-30 Piramal Imaging Sa Method for production of f-18 labeled amyloid beta ligands

Also Published As

Publication number Publication date
EA201201645A1 (ru) 2013-05-30
US20160184465A1 (en) 2016-06-30
EP2579902A1 (en) 2013-04-17
ES2642086T5 (es) 2020-04-13
US20130209363A1 (en) 2013-08-15
MX345069B (es) 2017-01-16
PT2579902T (pt) 2017-08-17
EP2579902B2 (en) 2019-08-14
WO2011151283A1 (en) 2011-12-08
KR20130136423A (ko) 2013-12-12
SI2579902T2 (sl) 2019-10-30
KR101761451B1 (ko) 2017-07-25
DK2579902T3 (en) 2017-08-28
TW201204395A (en) 2012-02-01
CN103269724B (zh) 2017-06-23
SI2579902T1 (sl) 2017-10-30
AU2011260421B2 (en) 2015-06-04
JP2016047831A (ja) 2016-04-07
HRP20171397T4 (hr) 2019-11-15
BR112012030935B1 (pt) 2020-11-17
CA2801530C (en) 2017-09-12
BR112012030935A2 (pt) 2016-11-01
HUE033237T2 (hu) 2017-11-28
PL2579902T3 (pl) 2017-12-29
CN103269724A (zh) 2013-08-28
JP2013532137A (ja) 2013-08-15
ES2642086T3 (es) 2017-11-15
EP2579902B1 (en) 2017-07-12
EA022897B1 (ru) 2016-03-31
LT2579902T (lt) 2017-09-25
IL223358A (en) 2015-09-24
AU2011260421A1 (en) 2013-01-10
TWI583397B (zh) 2017-05-21
MX2012014117A (es) 2013-07-03
CA2801530A1 (en) 2011-12-08
SG185782A1 (en) 2013-01-30
HRP20171397T1 (hr) 2017-11-03
PL2579902T5 (pl) 2020-08-10
DK2579902T4 (da) 2019-10-21
US9592308B2 (en) 2017-03-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5869562B2 (ja) F−18標識アミロイド・ベータ・リガンドの製造方法
JP2016028103A (ja) F−18標識アミロイド・ベータ・リガンドの製造方法
EP2575898B1 (en) Method for production of f-18 labeled amyloid beta ligand
JP2015501305A (ja) F‐18標識Aβリガンドの改良された製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20131212

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20141118

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20150213

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20150623

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20151023

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20151026

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20151116

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20151208

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20160107

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5869562

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S533 Written request for registration of change of name

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S531 Written request for registration of change of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250