JP5869562B2 - Ｆ−１８標識アミロイド・ベータ・リガンドの製造方法 - Google Patents
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発明の分野
本発明は、[Ｆ-１８]フルオロペギル化(アリール/ヘテロアリールビニル)-フェニルメチルアミン誘導体の入手を可能にする方法に関する。
本発明は、[Ｆ-１８]フルオロペギル化(アリール/ヘテロアリールビニル)-フェニルメチルアミン誘導体の入手を可能にする方法に関する。
背景
アルツハイマー病（ＡＤ）は、記憶、認知、及び挙動安定性の損失によって特徴づけられる進行性神経変性障害である。ＡＤは、ベータ・アミロイドペプチド（Ａβ）の線維性沈着物から成る細胞外老人斑、及び過リン酸化タウのらせん状フィラメント対から成る神経原線維タングルによって病理学的に定義される。３９〜４０のアミノ酸を含むＡβペプチドは、より大型のアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から導かれる。アミロイド生成経路において、ベータ及びガンマ・セクレターゼによる逐次タンパク質分解によってＡＰＰからＡβペプチドが分解される。Ａβペプチドは可溶性タンパク質として放出され、そして正常な老齢脳内の脳脊髄液（ＣＳＦ）中では低レベルで検出される。ＡＤ進行中、Ａβペプチドは凝集して脳の実質及脈管内にアミロイド沈着物を形成する。沈着物は組織学的検査中、拡散斑及び老人斑、及び血管アミロイドとして死後に検出することができる（最近の概説に関しては、Blennow et al, Lancet. 2006 Jul 29; 368(9533):387-403を参照）。
アルツハイマー病（ＡＤ）は、記憶、認知、及び挙動安定性の損失によって特徴づけられる進行性神経変性障害である。ＡＤは、ベータ・アミロイドペプチド（Ａβ）の線維性沈着物から成る細胞外老人斑、及び過リン酸化タウのらせん状フィラメント対から成る神経原線維タングルによって病理学的に定義される。３９〜４０のアミノ酸を含むＡβペプチドは、より大型のアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から導かれる。アミロイド生成経路において、ベータ及びガンマ・セクレターゼによる逐次タンパク質分解によってＡＰＰからＡβペプチドが分解される。Ａβペプチドは可溶性タンパク質として放出され、そして正常な老齢脳内の脳脊髄液（ＣＳＦ）中では低レベルで検出される。ＡＤ進行中、Ａβペプチドは凝集して脳の実質及脈管内にアミロイド沈着物を形成する。沈着物は組織学的検査中、拡散斑及び老人斑、及び血管アミロイドとして死後に検出することができる（最近の概説に関しては、Blennow et al, Lancet. 2006 Jul 29; 368(9533):387-403を参照）。
アルツハイマー病（ＡＤ）は全世界にわたって、大きな健康問題及び社会経済問題となるつつある。この病気の早期発見及び効果的な治療のための技術及び方法を開発する多大な努力が為されている。現在、学術的な記憶障害臨床設定におけるＡＤの診断精度は８５〜９０％である（Petrella JR et al, Radiology. 2003 226: 315-36）。これは、類似の症状を引き起こす様々な病気を排除すること、及び注意深い神経学的・精神医学的検査、並びに神経心理テストに基づいている。
分子イメージングは、神経学、腫瘍学、及び心臓学分野における最もコンベンショナルな方法よりも早期に病気の進行又は治療効果を検出する潜在能力を有している。いくつかの有望な分子イメージング技術、例えば光学イメージング、ＭＲＩ、ＳＰＥＣＴ及びＰＥＴの中では、ＰＥＴが、その高い感度、及び定量データ及び動態データを提供する能力を有することから、薬剤開発にとって特に興味深いものである。
例えば、陽電子放出同位体は例えば炭素、ヨウ素、窒素、及び酸素を含む。これらの同位体は、ターゲット化合物中の非放射性対応部分に取って代わることによって、類似の生物学的特性を有するＰＥＴトレーサを生成することができる。これらのうち、同位体Ｆ-１８は、半減期が１１０分であることにより好ましい標識同位体である。このような半減期は、診断トレーサの調製及び引き続き行われる生物化学プロセス研究を可能にする。加えて、そのβ＋エネルギーが低い（６３４ｋｅＶ）ことも有利である。
脳の死後組織学的検査が未だに、アルツハイマー病の唯一の明確な診断である。従ってこの病気の１つの病理学的特徴、すなわち脳内のアミロイド凝集体沈着の生体内検出は、ＡＤの早期検出、及び他の認知症形態からのＡＤの区別に強い影響を与えると考えられる。加えて、開発中のほとんどの疾患修飾療法（disease modifying therapies）は、脳内のアミロイド負荷を低下させることを目的としている。こうして、脳内アミロイド負荷のイメージングは、患者の層別化及び治療モニタリングのための本質的な手段を提供することができる（最近の概説に関しては、Nordberg. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2008 Mar; 35 Suppl 1:S46-50参照）。
加えて、アミロイド沈着物は、アミロイドーシスにおいて役割を果たすことも知られている。アミロイドーシスにおいて、アミロイドタンパク質（例えばタウ）は、種々異なる器官及び／又は組織内に異常に沈着して、病気を引き起こす。最近の概説に関してはChiti et al. Annu Rev Biochem. 2006; 75:333-66を参照されたい。
フルオロペギル化(アリール/ヘテロアリールビニル)-フェニルメチルアミン、例えば４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリン及び４-[(Ｅ)-２-(６-｛２-[２-(２-フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝ピリジン-３-イル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンが、Ｆ-１８フルオリドで標識付けされており、国際公開第２００６／０６６１０４号パンフレット、同第２００７／１２６７３３号パンフレット、及び対応パテントファミリーのメンバーの適用範囲に含まれている。
Ａβ斑を検出するためのこの放射性トレーサの有用性は、文献（W. Zhang et al., Nuclear Medicine and Biology 32 (2005) 799-809; C. Rowe et al., Lancet Neurology 7 (2008) 1-7; S. R. Choi他, The Journal of Nuclear Medicine 50 (2009) 1887-1894）において報告されている。
このようなＦ-１８標識診断薬の使用を制限しないために、Ｆ-１８標識トレーサの強固で安全な製造を可能にするプロセスが必要とされる。加えて、このようなプロセスは、診断薬の大量生産が放射性トレーサを、半減期が１１０分であるにもかかわらず、サイクロトロン又は放射性医薬品生産設備を有さない設備に供給するのを可能にするように、合成全体の高い収率を提供することも望まれる。
Ｆ-１８標識フルオロペギル化(アリール/ヘテロアリールビニル)-フェニルメチルアミンの合成は、以前に記載されている：
４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリン
ａ） W. Zhang他 Nuclear Medicine and Biology 32 (2005) 799-809
０．２ｍＬのＤＭＳＯ中の４ｍｇの前駆体（２ａ ２-[２-(２-｛４-[(Ｅ)-２-｛４-[(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-フェニル｝ビニル]フェノキシ｝エトキシ)エトキシ]エチルメタンスルホネート）を、[Ｆ-１８]フルオリド/クリプトフィクス(kryptofix)/炭酸カリウム錯体と反応させた。中間体をＨＣｌで脱保護し、そしてＮａＯＨで中和した。混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を乾燥させ蒸発させた。残留物をアセトニトリル中に溶解し、そして準分取ＨＰＬＣによって精製した。２０％（減衰補正済）、１１％（減衰補正せず）の４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンを９０分以内に得た。ヒトへの注射に好適な溶液を得るために必要な更なる再製剤化（re-Formualation）は記載されていない。
０．２ｍＬのＤＭＳＯ中の４ｍｇの前駆体（２ａ ２-[２-(２-｛４-[(Ｅ)-２-｛４-[(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-フェニル｝ビニル]フェノキシ｝エトキシ)エトキシ]エチルメタンスルホネート）を、[Ｆ-１８]フルオリド/クリプトフィクス(kryptofix)/炭酸カリウム錯体と反応させた。中間体をＨＣｌで脱保護し、そしてＮａＯＨで中和した。混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を乾燥させ蒸発させた。残留物をアセトニトリル中に溶解し、そして準分取ＨＰＬＣによって精製した。２０％（減衰補正済）、１１％（減衰補正せず）の４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンを９０分以内に得た。ヒトへの注射に好適な溶液を得るために必要な更なる再製剤化（re-Formualation）は記載されていない。
ｂ） 国際公開第２００６／０６６１０４号パンフレット
０．２ｍＬのＤＭＳＯ中の４ｍｇの前駆体２ａ（２-[２-(２-｛４-[(Ｅ)-２-｛４-[(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-フェニル｝ビニル]フェノキシ｝エトキシ)エトキシ]エチルメタンスルホネート）を、[Ｆ-１８]フルオリド/クリプトフィクス(kryptofix)/炭酸カリウム錯体と反応させた。中間体をＨＣｌで脱保護し、そしてＮａＯＨで中和した。混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を乾燥させ蒸発させた。残留物をアセトニトリル中に溶解し、そして準分取ＨＰＬＣによって精製した。３０％（減衰補正済）、１７％（減衰補正せず）の４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンを９０分以内に得た。ヒトへの注射に好適な溶液を得るために必要な更なる再製剤化（re-Formualation）は記載されていない。
０．２ｍＬのＤＭＳＯ中の４ｍｇの前駆体２ａ（２-[２-(２-｛４-[(Ｅ)-２-｛４-[(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-フェニル｝ビニル]フェノキシ｝エトキシ)エトキシ]エチルメタンスルホネート）を、[Ｆ-１８]フルオリド/クリプトフィクス(kryptofix)/炭酸カリウム錯体と反応させた。中間体をＨＣｌで脱保護し、そしてＮａＯＨで中和した。混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を乾燥させ蒸発させた。残留物をアセトニトリル中に溶解し、そして準分取ＨＰＬＣによって精製した。３０％（減衰補正済）、１７％（減衰補正せず）の４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンを９０分以内に得た。ヒトへの注射に好適な溶液を得るために必要な更なる再製剤化（re-Formualation）は記載されていない。
ｃ） C. C. Rowe他 Lancet Neurology 7 (2008) 129-135
放射性標識、酸分解及び準分取ＨＰＬＣによる精製の後に、４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンを固相抽出（ＳＰＥ）によって製剤化した。
放射性標識、酸分解及び準分取ＨＰＬＣによる精製の後に、４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンを固相抽出（ＳＰＥ）によって製剤化した。
ｄ） H. Wang他、Nuclear Medicine and Biology 38 (2011) 121-127
０．５ｍＬのＤＭＳＯ中の５ｍｇ（９．３３ｍｇ）の前駆体２ａ（２-[２-(２-｛４-[(Ｅ)-２-｛４-[(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-フェニル｝ビニル]フェノキシ｝エトキシ)エトキシ]エチルメタンスルホネート）を、[Ｆ-１８]フルオリド/クリプトフィクス(kryptofix)/炭酸カリウム錯体と反応させた。中間体をＨＣｌで脱保護し、そしてＮａＯＨで中和した。粗生成物をアセトニトリル/０．１Ｍ蟻酸アンモニウム（６/４）で希釈し、そして準分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物画分を集め、水で希釈し、C18カートリッジに通し、そしてエタノールで溶離し、５０分以内に１７％（減衰補正せず）４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンを生成した。
０．５ｍＬのＤＭＳＯ中の５ｍｇ（９．３３ｍｇ）の前駆体２ａ（２-[２-(２-｛４-[(Ｅ)-２-｛４-[(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-フェニル｝ビニル]フェノキシ｝エトキシ)エトキシ]エチルメタンスルホネート）を、[Ｆ-１８]フルオリド/クリプトフィクス(kryptofix)/炭酸カリウム錯体と反応させた。中間体をＨＣｌで脱保護し、そしてＮａＯＨで中和した。粗生成物をアセトニトリル/０．１Ｍ蟻酸アンモニウム（６/４）で希釈し、そして準分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物画分を集め、水で希釈し、C18カートリッジに通し、そしてエタノールで溶離し、５０分以内に１７％（減衰補正せず）４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンを生成した。
同論文中、保護されていないメシレート前駆体の変換は次のように説明されている：
０．５ｍＬのＤＭＳＯ中の５ｍｇ（１１．４８μｍｏｌ）の保護されていないメシレート前駆体（２-｛２-[２-(４-｛(Ｅ)-２-[４-(メチルアミノ)フェニル]ビニル｝フェノキシ)エトキシ]-エトキシ｝エチル４-メタンスルホネート）を、[Ｆ-１８]フルオリド/クリプトフィクス(kryptofix)/炭酸カリウム錯体と反応させた。粗生成物をアセトニトリル/０．１Ｍ蟻酸アンモニウム(６/４)で希釈し、そして準分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物画分を集め、水で希釈し、C18カートリッジに通し、そしてエタノールで溶離し、３０分以内に２３％（減衰補正せず）４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンを産出した。
０．５ｍＬのＤＭＳＯ中の５ｍｇ（１１．４８μｍｏｌ）の保護されていないメシレート前駆体（２-｛２-[２-(４-｛(Ｅ)-２-[４-(メチルアミノ)フェニル]ビニル｝フェノキシ)エトキシ]-エトキシ｝エチル４-メタンスルホネート）を、[Ｆ-１８]フルオリド/クリプトフィクス(kryptofix)/炭酸カリウム錯体と反応させた。粗生成物をアセトニトリル/０．１Ｍ蟻酸アンモニウム(６/４)で希釈し、そして準分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物画分を集め、水で希釈し、C18カートリッジに通し、そしてエタノールで溶離し、３０分以内に２３％（減衰補正せず）４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンを産出した。
放射性トレーサがＳＰＥ（ＨＰＬＣなし）のみによって精製された方法は、許容される放射化学収率（＞９５％）で生成物を与えることが分かったが、化学収率はかなり低かった、例えば過剰の前駆体から得られた副生成物を除くことができなかった。
ｅ） 米国特許出願公開第２０１０/０１１３７６３号明細書
２ａ (２-[２-(２-｛４-[(Ｅ)-２-｛４-[(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-フェニル｝ビニル]フェノキシ｝エトキシ)エトキシ]エチルメタンスルホネート)を、ｔｅｒｔ-アルコールとアセトニトリルとの混合物中で[Ｆ-１８]フルオリド試薬と反応させた。フッ素化後、溶媒を蒸発させ、ＨＣｌとアセトニトリルとの混合物を添加した。脱保護（１００〜１２０℃で加熱）後、粗生成混合物をＨＰＬＣによって精製した（C18，６０％アセトニトリル、４０％ ０．１Ｍ蟻酸アンモニウム）。ヒトへの注射に好適な溶液を得るために必要な更なる再製剤化は、記載されていない。
２ａ (２-[２-(２-｛４-[(Ｅ)-２-｛４-[(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-フェニル｝ビニル]フェノキシ｝エトキシ)エトキシ]エチルメタンスルホネート)を、ｔｅｒｔ-アルコールとアセトニトリルとの混合物中で[Ｆ-１８]フルオリド試薬と反応させた。フッ素化後、溶媒を蒸発させ、ＨＣｌとアセトニトリルとの混合物を添加した。脱保護（１００〜１２０℃で加熱）後、粗生成混合物をＨＰＬＣによって精製した（C18，６０％アセトニトリル、４０％ ０．１Ｍ蟻酸アンモニウム）。ヒトへの注射に好適な溶液を得るために必要な更なる再製剤化は、記載されていない。
４-[(Ｅ)-２-(６-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝ピリジン-３-イル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリン
ａ） S. R. Choi他 The Journal of Nuclear Medicine 50 (2009) 1887-1894
１ｍＬ ＤＭＳＯ中の１ｍｇの前駆体２ｂ (２-｛２-[２-(｛５-[(Ｅ)-２-｛４-[(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-フェニル｝ビニル]ピリジン-２-イル｝オキシ)エトキシ]エトキシ｝エチル４-メチルベンゼンスルホネート)を、[Ｆ-１８]フルオリド/クリプトフィクス（kryptofix）/炭酸カリウム錯体と反応させた。中間体をＨＣｌで脱保護し、そしてＮａＯＨで中和した。ＤＭＳＯ及び無機成分をSepPak light C18カートリッジ(Waters)において固相抽出によって除去した。粗生成物を準分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物画分を水で希釈し、SepPak light C18カートリッジに通した。放射性トレーサをエタノールで溶離した。４-[(Ｅ)-２-(６-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝ピリジン-３-イル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンの収率は１０〜３０％（減衰補正済）であった。
１ｍＬ ＤＭＳＯ中の１ｍｇの前駆体２ｂ (２-｛２-[２-(｛５-[(Ｅ)-２-｛４-[(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-フェニル｝ビニル]ピリジン-２-イル｝オキシ)エトキシ]エトキシ｝エチル４-メチルベンゼンスルホネート)を、[Ｆ-１８]フルオリド/クリプトフィクス（kryptofix）/炭酸カリウム錯体と反応させた。中間体をＨＣｌで脱保護し、そしてＮａＯＨで中和した。ＤＭＳＯ及び無機成分をSepPak light C18カートリッジ(Waters)において固相抽出によって除去した。粗生成物を準分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物画分を水で希釈し、SepPak light C18カートリッジに通した。放射性トレーサをエタノールで溶離した。４-[(Ｅ)-２-(６-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝ピリジン-３-イル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンの収率は１０〜３０％（減衰補正済）であった。
ｂ） 国際公開第２０１０/０７８３７０号パンフレット
２ｍＬ ＤＭＳＯ中の１．５ｍｇの前駆体２ｂ (２-｛２-[２-(｛５-[(Ｅ)-２-｛４-[(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-フェニル｝ビニル]ピリジン-２-イル｝オキシ)エトキシ]エトキシ｝エチル４-メチルベンゼンスルホネート)を、[Ｆ-１８]フルオリド/クリプトフィクス（kryptofix）/炭酸カリウム錯体と反応させた。中間体をＨＣｌで脱保護し、そして中和のために１％ＮａＯＨ溶液で希釈した。混合物を逆相カートリッジ上にローディングした。カートリッジを水（５％ ｗ/ｖアスコルビン酸ナトリウムを含有）で洗浄した。粗生成物をアセトニトリルによって、水＋５％ ｗ/ｖアスコルビン酸ナトリウム及びＨＰＬＣ溶媒を含有するリザーバ内に溶離した。準分取ＨＰＬＣによる精製後、生成物画分を水＋０．５％ ｗ/ｖアスコルビン酸ナトリウムを含有するリザーバ内に集めた。溶液をC18カートリッジに通し、カートリッジを水（０．５％ ｗ/ｖアスコルビン酸ナトリウムを含有）で洗浄し、そして最終生成物をエタノールによって、０．５％ ｗ/ｖアスコルビン酸ナトリウムを含む０．９％塩化ナトリウム溶液を含有するバイアル内に溶離した。
２ｍＬ ＤＭＳＯ中の１．５ｍｇの前駆体２ｂ (２-｛２-[２-(｛５-[(Ｅ)-２-｛４-[(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-フェニル｝ビニル]ピリジン-２-イル｝オキシ)エトキシ]エトキシ｝エチル４-メチルベンゼンスルホネート)を、[Ｆ-１８]フルオリド/クリプトフィクス（kryptofix）/炭酸カリウム錯体と反応させた。中間体をＨＣｌで脱保護し、そして中和のために１％ＮａＯＨ溶液で希釈した。混合物を逆相カートリッジ上にローディングした。カートリッジを水（５％ ｗ/ｖアスコルビン酸ナトリウムを含有）で洗浄した。粗生成物をアセトニトリルによって、水＋５％ ｗ/ｖアスコルビン酸ナトリウム及びＨＰＬＣ溶媒を含有するリザーバ内に溶離した。準分取ＨＰＬＣによる精製後、生成物画分を水＋０．５％ ｗ/ｖアスコルビン酸ナトリウムを含有するリザーバ内に集めた。溶液をC18カートリッジに通し、カートリッジを水（０．５％ ｗ/ｖアスコルビン酸ナトリウムを含有）で洗浄し、そして最終生成物をエタノールによって、０．５％ ｗ/ｖアスコルビン酸ナトリウムを含む０．９％塩化ナトリウム溶液を含有するバイアル内に溶離した。
ｃ） Y. Liu他、Nuclear Medicine and Biology 37 (2011) 917-925
１ｍＬ ＤＭＳＯ中の１ｍｇの前駆体２ｂ（２-｛２-[２-(｛５-[(Ｅ)-２-｛４-[(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-フェニル｝ビニル]ピリジン-２-イル｝オキシ)エトキシ]エトキシ｝エチル４-メチルベンゼンスルホネート）を、[Ｆ-１８]フルオリド/クリプトフィクス(kryptofix)/炭酸カリウム錯体と反応させた（アセトニトリル中の[Ｆ-１８]テトラブチルアンモニウムフルオリドを使用する合成は劣ることが判った）。中間体をＨＣｌで脱保護し、そして１％ＮａＯＨ溶液で希釈した。混合物をOasis HLBカートリッジ上にローディングした。カートリッジを水で洗浄し、アルゴン流のもとで乾燥させ、そして生成物をエタノールによって、生理食塩水を含有するバイアル内に溶離した。この処置によって放射化学的不純物は除去されたが、しかし過剰の前駆体の加水分解に由来する非放射性副産物が最終生成物溶液中に残った。
１ｍＬ ＤＭＳＯ中の１ｍｇの前駆体２ｂ（２-｛２-[２-(｛５-[(Ｅ)-２-｛４-[(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-フェニル｝ビニル]ピリジン-２-イル｝オキシ)エトキシ]エトキシ｝エチル４-メチルベンゼンスルホネート）を、[Ｆ-１８]フルオリド/クリプトフィクス(kryptofix)/炭酸カリウム錯体と反応させた（アセトニトリル中の[Ｆ-１８]テトラブチルアンモニウムフルオリドを使用する合成は劣ることが判った）。中間体をＨＣｌで脱保護し、そして１％ＮａＯＨ溶液で希釈した。混合物をOasis HLBカートリッジ上にローディングした。カートリッジを水で洗浄し、アルゴン流のもとで乾燥させ、そして生成物をエタノールによって、生理食塩水を含有するバイアル内に溶離した。この処置によって放射化学的不純物は除去されたが、しかし過剰の前駆体の加水分解に由来する非放射性副産物が最終生成物溶液中に残った。
４-[(Ｅ)-２-(６-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝ピリジン-３-イル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンの収率は、放射能レベル１０〜１００ｍＣｉ（３７０〜３７００ＭＢｑ）の放射能レベルにおいて５０分以内で３４％（減衰補正せず）であった。
ｄ） L. Silva他、Abstract/Poster EANM 2010
４-[(Ｅ)-２-(６-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝ピリジン-３-イル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンの合成のためにIBA Syntheraプラッとフォームを適合させた。さらに、準分取ＨＰＬＣ系及び再製剤化のための更なるSyntheraモジュールを統合させた。
４-[(Ｅ)-２-(６-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝ピリジン-３-イル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンの合成のためにIBA Syntheraプラッとフォームを適合させた。さらに、準分取ＨＰＬＣ系及び再製剤化のための更なるSyntheraモジュールを統合させた。
ｅ） G. Casale他、World Journal of Nuclear Medicine, 9 S1 (2010), S-174 (Abstract of 10th Congress of WFNMB, Cape Town, South Africa, 18-23 September 2010)
ＨＰＬＣ準分取精製系及び調合のための更なるモジュール（ＨＰＬＣ分画の希釈、C18カートリッジ上での捕捉、洗浄及びエタノールでの溶離）と組み合わせて、IBA Synthera合成モジュールの使用によって、４-[(Ｅ)-２-(６-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝ピリジン-３-イル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンの製造を行った。
ＨＰＬＣ準分取精製系及び調合のための更なるモジュール（ＨＰＬＣ分画の希釈、C18カートリッジ上での捕捉、洗浄及びエタノールでの溶離）と組み合わせて、IBA Synthera合成モジュールの使用によって、４-[(Ｅ)-２-(６-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝ピリジン-３-イル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンの製造を行った。
カートリッジ型精製方法は研究されているが、放射化学的純度に関する最適な生成物品質及び非-放射活性副生成物からの分離は、ＨＰＬＣ精製についてのみ証明され、そして試験されてきた。これまで、Ｆ-１８標識フルオロペギル化(アリール/ヘテロアリールビニル)-フェニルメチルアミンは、アセトニトリル及び水性緩衝剤からなる溶媒系を用いてＨＰＬＣで生成されてきた。明らかに、収集生成物画分は患者への投与のために直接使用することができない。ヒトへの注射に許容されてないアセトニトリル及び溶媒系の更なる化合物は除去されるべきである。このことは、濃縮又は固相抽出によって行うことができた（例えば、C18固層抽出カートリッジ上での捕捉及びエタノールでの溶離、図１参照：最終固層抽出カートリッジC3、V8からのエタノールでの溶離；図７も参照：最終固層抽出カートリッジ11、バイアル9の１つからのエタノールでの溶離）。
しかしながら、特に放射活性のより高いレベルでは、放射線分解プロセスに起因する放射トレーサの分解が問題であろう。この問題はよく知られており、４-[(Ｅ)-２-(６-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝ピリジン-３-イル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンの精製中の放射線分解を避けるために、アスコルビン酸ナトリウム（放射性スキャベンジャ）をＨＰＬＣ溶媒及び洗浄溶液に添加した (S. R. Choi他, WO2010078370)。しかしながら、濃縮又は固相抽出によるＨＰＬＣ後の放射性トレーサの濃縮は、製造の重要なステップである。スケールアップ実験では、Ｆ-１８標識フルオロペギル化(アリール/ヘテロアリールビニル)-フェニルメチルアミンのより高い放射化学的純度は、固相抽出語の組成に比べて固相抽出前に、ＨＰＬＣ後に見出される。
先に記載のＦ-１８標識フルオロペギル化(アリール/ヘテロアリールビニル)-フェニルメチルアミンの製造法の一般的な設備は、図７に示されている。この製造プロセスは３つの主な部分に分けられる：
Ａ）合成
Ｂ）ＨＰＬＣによる精製
Ｃ）製剤化
Ａ）合成
Ｂ）ＨＰＬＣによる精製
Ｃ）製剤化
[F-18]フルオリドの乾燥し、前駆体分子を放射性標識し、及び脱保護する製造ステップは、合成装置のパートＡで行われる（図７）。粗生成物混合物は、ＨＰＬＣ（アセトニトリル/緩衝剤溶離液を用いる逆相シリカゲル上）による精製のための第２のパートＢに移された。ヒトへの注射に適した製剤中で放射性トレーサを得ること。生成物画分に存在する溶媒（アセトニトリル）は除去されなければならず、医薬の製造のために好適である組成によって交換される。典型的には（そして上記文献に記載されているように）、生成物画分は水で希釈され (容器"8"、図７、パートＣ)、次いで、逆相カートリッジを通過する ("11"、図７、パートＣ)。カートリッジは、リザーバ9の１つからの水性溶液で洗浄され (図７、パートＣ)、そして、リザーバ9のもう１つからのエタノール性溶液（又はエタノール）で、カートリッジから、最終的製剤の更なる部分及び賦形剤を場合により含む生成物バイアルに最終的に溶離される。図７の説明がプロセス及び機器の単純化であり、バルブ、バイアル、管等の更なるパーツがかかるプロセス又は機器の一部でよいこと、は当業者には明らかである。
４-[(Ｅ)-２-(６-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝ピリジン-３-イル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンの「ＧＭＰ遵守」の製造方法は、国際公開第２０１０/０７８３７０号パンフレット及びC.-H. Yao他, Applied Radiation and Isotopes 68 (2010) 2293-2297に開示されている。４-[(Ｅ)-２-(６-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝ピリジン-３-イル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンの分解を防止するために、アスコルビン酸ナトリウムをＨＰＬＣ溶媒（４５％のアセトニトリル、０．５％(ｗ/ｖ)のアスコルビン酸ナトリウムを含有する５５％の２０ｍＭ 酢酸アンモニウム）、及び最終製剤（０．５％(ｗ/ｖ)のアスコルビン酸ナトリウム）に添加した。プロセスは最大１８．５ＧＢｑ（２５．４±７．７％、減衰補正済）の４-[(Ｅ)-２-(６-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝ピリジン-３-イル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンを提供した。放射化学的純度は９５．３±２．２％であった。
アスコルビン酸塩/アスコルビン酸を精製に関連する溶媒に添加したが、放射化学的純度は、最大１８．５ＧＢｑの生成物活性レベルで約９５．３±２．２％に過ぎなかった(Yao他)、これはおそらく放射線分解による分解に因るものである。
より高い生成物活性レベルで、４-[(Ｅ)-２-(６-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝ピリジン-３-イル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンの製造について放射化学的純度のより高い変化が見られた（実施例７、図９、方法Ａ）。
放射化学的純度の変更に加えて、現在のプロセス（ＨＰＬＣ媒体から注射液への放射性トレーサの変換）中の再製剤化は、追加の処理時間を必要とし、より複雑な機器を要求する。例えば、Silva他及びCasale他によって記載された４-[(Ｅ)-２-(６-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝ピリジン-３-イル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンの合成方法は、製造方法全体について３つのモジュールを要求する。粗生成物の合成（図７、パートＡに図示されている）は、IBA Syntheraモジュールで行われ、準分取ＨＰＬＣ系は精製のために使用し（図７、パートＢに図示されている）、更なるIBA Synthera合成モジュールは再製剤化のために使用した（図７、パートＣに図示されている）。
本発明によって解決される問題は、放射性トレーサの高い化学的及び放射化学的純度を与え、特により高い放射活性レベルで放射線分解を避けるために精製後に標識生成物の濃縮を避ける、Ｆ-１８標識フルオロペギル化(アリール/ヘテロアリールビニル)-フェニルメチルアミンの改善されたＨＰＬＣ精製方法を提供することである。かかる方法は、それ自体放射医薬製造を行わないイメージング設備に分布させるために、放射性トレーサの大量（放射活性）の製造に好適でなければならない。これまで、Ｆ-１８標識フルオロペギル化(アリール/ヘテロアリールビニル)-フェニルメチルアミンの最大活性は、１８．５ＧＢｑであると報告された（Yao他）。しかしながら、さらにより高い収率は、放射性トレーサの幅広い使用及び入手性を支持するだろう。新規製造法の必要条件は、放射活性の幅広いレンジ内で、高い放射化学的純度（例えば、＞９５％）でなければならない。より正確には、かかる方法は、先に記載の放射性トレーサの活性レベルよるも高い活性レベルの製造のために好適であり（例えば、＞２０ＧＢｑ、又は、更に＞５０ＧＢｑ、又は、更に＞１００ＧＢｑ）、確実に放射化学的純度≧９５％であるべきである。更なる特徴として、かかる方法は、先に記載の方法よりも複雑でないべきである。
先に記載の問題は、変更した精製手段によって解決された。製造のための全体的な設定を単純化するために、ＨＰＬＣ精製用の溶媒組成を変更した。アセトニトリル/緩衝剤混合物の代わりに、エタノール/緩衝剤混合物を使用する。新しいＨＰＬＣ溶媒混合物の利益は、ＨＰＬＣ溶媒の全ての組成−先に記載の組成と比べて−製剤の一部として十分に許容され、それによってヒトへの注射に好適である、ことである。したがって、ＨＰＬＣ溶媒の構成を除くための再製剤化（図７、パートＣに記載）は、もはや必要とされない。新規方法のこの更なる利益−単純化された設定−は、図８に図解する（明らかに、この図示は、本明細書に記載の新規方法の一般的な設定を示す単純化である）。図８の図示にしたがって、生成物画分を（最終製剤の更なる部分を含み得る）生成物バイアルに（バルブ"7"に切り換えることによって）直接収集する。低減した複雑性に因って、本明細書に記載の新規方法を用いる全体的な製造時間は、固相カートリッジ（ＳＰＥ）上でのＨＰＬＣ精製が更なる（時間のかかる）再製剤化が使用される先に使用した方法に比べて、短く、これは、より高い非減衰補正収率に直接に寄与する。
本明細書に記載の新規方法の主な利益は、当該新規方法によって合成されたＦ-１８標識フルオロペギル化(アリール/ヘテロアリールビニル)-フェニルメチルアミンの信頼性のある高い放射化学的純度である。実施例７及び図９において、合成終了時に放射標識生成物の精製方法及び量（放射活性）に依拠する放射化学的純度を決定する。図９の丸/四角（それぞれは個々の実験を示す）及びトレンドラインは、ＳＰＥによる再製剤化を伴うＨＰＬＣ後に得られた放射化学的純度が顕著に変動することを明確に証明している（図９、白四角）。特に高い放射活性レベル（＞２０ＧＢｑ）では、放射化学的純度は＜９５％でさえある。反対に、本発明の新規方法によって得られた放射化学的純度の変動性は、非常に低く、そして、５０ＧＢｑ超又は１００ＧＢｑ超の生成物の放射活性レベルにおいてさえ、＞９５％の高い放射化学的純度が得られた（図９、黒丸）。
発明の概要
・本発明は、式Ｉの放射性標識化合物、及びその無機又は有機酸の好適な塩、水和物、錯体、エステル、アミド、溶媒和物、及びそのプロドラッグ、及び任意には医薬的に許容される担体、希釈剤、アジュバント、又は賦形剤の製造方法を提供する。
この方法は：
− 式ＩＩ化合物を放射性フッ素化し、
− 任意には保護基を切断し、
− 注射可能製剤の一部でよい溶媒系を用いるＨＰＬＣによる、式Ｉ化合物を精製して製剤する
工程を含む。
・本発明は、式Ｉの放射性標識化合物、及びその無機又は有機酸の好適な塩、水和物、錯体、エステル、アミド、溶媒和物、及びそのプロドラッグ、及び任意には医薬的に許容される担体、希釈剤、アジュバント、又は賦形剤の製造方法を提供する。
この方法は：
− 式ＩＩ化合物を放射性フッ素化し、
− 任意には保護基を切断し、
− 注射可能製剤の一部でよい溶媒系を用いるＨＰＬＣによる、式Ｉ化合物を精製して製剤する
工程を含む。
本発明によって提供される方法を図８に図示する。式Ｉの化合物の放射性フッ素化及び場合により保護基の開裂は、装置の左手部分で行われる（図８、パートＡ）。式Ｉの化合物の精製は、ＨＰＬＣ（図８、パートＢ）によって得られる生成物画分が生成物バイアルに直接移される方法で行われ、当該生成物バイアルは、場合により、医薬的に許容される担体、希釈剤、アジュバント、又は賦形剤を更に含む。図７（パートＣ）に示すプロセス及び機械の更なる部分は、本発明の方法によってもはや要求されない。
・本発明は、式Ｉの放射性標識化合物、及びその無機又は有機酸の好適な塩、水和物、錯体、エステル、アミド、溶媒和物、及びそのプロドラッグ、及び任意には医薬的に許容される担体、希釈剤、アジュバント、又は賦形剤を含む組成物を提供する。
・本発明はまた、本明細書中に記載された方法によって放射性医薬品製剤を調製するためのキットであって、所定量の式ＩＩ化合物を含む密封バイアルを含む、キットを提供する。
発明の説明
第１態様において、本発明は、式Ｉ化合物
第１態様において、本発明は、式Ｉ化合物
を製造する方法であって、
工程１：式ＩＩ化合物をＦ-１８フッ素化剤で放射性標識付けすることにより、Ｒ＝Ｈの場合には式Ｉ化合物を得、又はＲ＝ＰＧの場合には式ＩＩＩ化合物を得、
工程１：式ＩＩ化合物をＦ-１８フッ素化剤で放射性標識付けすることにより、Ｒ＝Ｈの場合には式Ｉ化合物を得、又はＲ＝ＰＧの場合には式ＩＩＩ化合物を得、
工程２：Ｒ＝ＰＧの場合には、保護基ＰＧを切断することにより式Ｉ化合物を得、
工程３：式Ｉ化合物を精製して製剤する
工程を含む、方法に関し、
式中：
ｎ＝１〜６、好ましくは２〜４、より好ましくは３である。
工程３：式Ｉ化合物を精製して製剤する
工程を含む、方法に関し、
式中：
ｎ＝１〜６、好ましくは２〜４、より好ましくは３である。
Ｘは
ａ) ＣＨ、
ｂ) Ｎ
を含む群から選択される。
１つの好ましい実施態様ではＸ＝ＣＨである。
別の好ましい実施態様ではＸ＝Ｎである。
ａ) ＣＨ、
ｂ) Ｎ
を含む群から選択される。
１つの好ましい実施態様ではＸ＝ＣＨである。
別の好ましい実施態様ではＸ＝Ｎである。
Ｒは
ａ) Ｈ、
ｂ) ＰＧ
を含む群から選択される。
ａ) Ｈ、
ｂ) ＰＧ
を含む群から選択される。
ＰＧは「アミン保護基」である。
好ましい実施態様ではＰＧは、
ａ) Ｂｏｃ、
ｂ) トリチル、及び
ｃ) ４-メトキシトリチル
を含む群から選択される。
ａ) Ｂｏｃ、
ｂ) トリチル、及び
ｃ) ４-メトキシトリチル
を含む群から選択される。
より好ましい実施態様の場合、ＲはＨである。
別のより好ましい実施態様の場合、ＲはＢｏｃである。
別のより好ましい実施態様の場合、ＲはＢｏｃである。
ＬＧは離脱基である。
好ましい実施態様の場合、ＬＧは、
ａ) ハロゲン、及び
ｂ) スルホニルオキシ
を含む群から選択される。
好ましい実施態様の場合、ＬＧは、
ａ) ハロゲン、及び
ｂ) スルホニルオキシ
を含む群から選択される。
ハロゲンはクロロ、ブロモ、又はヨードである。好ましくは、ハロゲンはブロモ又はクロロである。
好ましい実施態様の場合、スルホニルオキシは、メタンスルホニルオキシ、ｐ-トルエンスルホニルオキシ、トリフルオルメチルスルホニルオキシ、４-シアノフェニルスルホニルオキシ、４-ブロモフェニルスルホニルオキシ、４-ニトロフェニルスルホニルオキシ、２-ニトロフェニルスルホニルオキシ、４-イソプロピルフェニルスルホニルオキシ、２，４，６-トリイソプロピルフェニルスルホニルオキシ、２，４，６-トリメチルフェニルスルホニルオキシ、４-ｔｅｒｔ-ブチルフェニルスルホニルオキシ、４-アダマンチルフェニルスルホニルオキシ、及び４-メトキシフェニルスルホニルオキシから成る群から選択される。
より好ましい実施態様の場合、スルホニルオキシは、
ａ) メタンスルホニルオキシ、
ｂ) ｐ-トルエンスルホニルオキシ、
ｃ) (４-ニトロフェニル)スルホニルオキシ、
ｄ) (４-ブロモフェニル)スルホニルオキシ
を含む群から選択される。
ａ) メタンスルホニルオキシ、
ｂ) ｐ-トルエンスルホニルオキシ、
ｃ) (４-ニトロフェニル)スルホニルオキシ、
ｄ) (４-ブロモフェニル)スルホニルオキシ
を含む群から選択される。
さらにより好ましい実施態様の場合、ＬＧはメタンスルホニルオキシである。
別のさらにより好ましい実施態様の場合、ＬＧはｐ-トルエンスルホニルオキシである。
別のさらにより好ましい実施態様の場合、ＬＧはｐ-トルエンスルホニルオキシである。
好ましい式Ｉ化合物は：
４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリン
である。
である。
別の好ましい式Ｉ化合物は：
４-[(Ｅ)-２-(６-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝ピリジン-３-イル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリン
である。
である。
好ましい式ＩＩ化合物は：
２-[２-(２-｛４-[(Ｅ)-２-｛４-[(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]フェニル｝ビニル]フェノキシ｝エトキシ)エトキシ]エチルメタンスルホネート
である。
である。
別の好ましい式ＩＩ化合物は：
２-[２-(２-｛４-[(Ｅ)-２-｛４-[(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]フェニル｝ビニル]フェノキシ｝エトキシ)エトキシ]エチル４-メチルベンゼンスルホネート
である。
である。
別の好ましい式ＩＩ化合物は：
２-｛２-[２-(４-｛(Ｅ)-２-[４-(メチルアミノ)フェニル]ビニル｝フェノキシ)エトキシ]エトキシ｝エチル４-メチルベンゼンスルホネート
である。
である。
別の好ましい式ＩＩ化合物は：
２-｛２-[２-(４-｛(Ｅ)-２-[４-(メチルアミノ)フェニル]ビニル｝フェノキシ)エトキシ]エトキシ｝エチル４-メチルベンゼンスルホネート
である。
である。
別の好ましい式ＩＩ化合物は：
２-｛２-[２-(｛５-[(Ｅ)-２-｛４-[(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]フェニル｝ビニル]ピリジン-２-イル｝オキシ)エトキシ]エトキシ｝エチル４-メチルベンゼンスルホネート
である。
である。
工程１は式Ｉ化合物（Ｒ＝Ｈの場合）又は式ＩＩＩ化合物（Ｒ＝ＰＧの場合）を得るための、式ＩＩ化合物からの直接的な[Ｆ-１８]フルオロ標識反応を含む。
この放射性標識付け法は、式ＩＩＩ化合物を得るための式ＩＩ化合物とＦ-１８フッ素化剤との反応工程を含む。好ましい実施態様の場合、[Ｆ-１８]フルオリド誘導体は４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ[８．８．８］−ヘキサコサンＫ[Ｆ-１８]Ｆ（Ｋ[Ｆ-１８]Ｆのクラウンエーテル塩）、Ｋ[Ｆ-１８]Ｆ、Ｈ[Ｆ-１８]Ｆ、ＫＨ[Ｆ-１８]Ｆ2、Ｃｓ[Ｆ-１８]Ｆ、Ｎａ[Ｆ-１８]Ｆ、又は[Ｆ-１８]Ｆのテトラアルキルアンモニウム塩（例えば[Ｆ-１８]テトラブチルアンモニウムフルオリド）である。より好ましくは、フッ素化剤はＫ[Ｆ-１８]Ｆ、Ｈ[Ｆ-１８]Ｆ、[Ｆ-１８]テトラアルキルアンモニウムフルオリド、Ｃｓ[Ｆ-１８]Ｆ、又はＫＨ[Ｆ-１８]Ｆ2、最も好ましくは、Ｋ[Ｆ-１８]、Ｃｓ[Ｆ-１８]Ｆ、又は[Ｆ-１８]テトラブチルアンモニウムフルオリドである。さらにより好ましいＦ-１８フッ素化剤は、好ましくは、[Ｆ-１８]フルオリドと、クリプトフィクスと、炭酸カリウムとから生成されたクリプトフィクス(kryptofix)/カリウム[Ｆ-１８]フルオリドである。
放射性フッ素化反応は、アセトニトリル中、又は当業者によく知られているアセトニトリルと補助溶媒との混合物中で行われる。加えて、このような反応には、水及び／又はアルコールが補助溶媒として関与することができる。放射性フッ素化反応は６０分未満にわたって行われる。好ましい反応時間は３０分未満である。更なる好ましい反応時間は１５分未満である。このような放射性フッ素化のこのような条件及びその他の条件は当業者に知られている（Coenen, Fluorine-18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions, (2006), Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L.,(編), PET-Chemistry-The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, pp. 15-50)。
１つの実施態様では、７．５〜７５μｍｏｌ、好ましくは１０〜５０μｍｏｌ、より好ましくは１０〜３０μｍｏｌ、さらにより好ましくは１２〜２５μｍｏｌ、そしてさらにより好ましくは１３〜２５μｍｏｌの式ＩＩ化合物を工程１において使用する。
別の実施態様では、７．５μｍｏｌ超、好ましくは１０μｍｏｌ超、より好ましくは１２μｍｏｌ超、そしてさらにより好ましくは１３μｍｏｌ超の式ＩＩ化合物を工程１において使用する。
別の実施態様の場合、５ｍｇ超、好ましくは６ｍｇ超、そしてより好ましくは７ｍｇ超の式ＩＩ化合物を工程１において使用する。
別の実施態様の場合、７ｍｇの式ＩＩ化合物を工程１において使用する。
別の実施態様の場合、８ｍｇの式ＩＩ化合物を工程１において使用する。
別の実施態様の場合、８ｍｇの式ＩＩ化合物を工程１において使用する。
１つの好ましい実施態様の場合、式ＩＩ化合物の放射性フッ素化は、アセトニトリル中、又はアセトニトリルと補助溶媒との混合物中で行われ、アセトニトリルのパーセンテージは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも７０％、さらにより好ましくは少なくとも９０％である。
任意には、Ｒ＝ＰＧの場合、工程２は、式ＩＩＩ化合物を脱保護することにより式Ｉ化合物を得る。反応条件は当業者に知られているか又は明らかである。これらは、例えばテキストGreene及びWuts, Protecting groups in Organic Synthesis, 第3版、第494-653頁（参照することによりここに含まれる）に記載されているものから選択される。好ましい反応条件は、酸の添加及び０℃〜１８０℃での攪拌；塩基の添加及び０℃〜１８０℃での加熱；又はこれらの組み合わせである。
好ましくは、工程１及び工程２は同じ反応容器内で実施される。
工程３は、ＨＰＬＣ分離系であって、ＨＰＬＣ溶媒溶離液（例えば、エタノール及び水性緩衝剤の混合物）が式Ｉ化合物の注射製剤の一部でよい、分離系を用いる、式Ｉ化合物の精製及び製剤化を含む。収集された生成物画分は、希釈されるか又は製剤化の他の部分と混合される。
好ましい実施態様では、ＨＰＬＣ溶媒物は、エタノール、又は水性緩衝剤、又はエタノール/水性緩衝剤の混合物から成り、当該水性緩衝剤は、ヒトに注射できる成分又は賦形剤から成る。
かかる水性緩衝剤の例は、塩化ナトリウム、リン酸緩衝ナトリウム、アスコルビン酸、アスコルビン酸緩衝剤、又はそれらの混合物の溶液である。
好ましい実施態様の場合、式Ｉ化合物の製造方法は、自動合成を可能にするモジュール（概説：Krasikova, Synthesis Modules and Automation in F-18 Labeling, (2006), Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L.,(編), PET-Chemistry-The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, pp. 289-316）を使用することによって実施される。より好ましくは、当該方法はワンポット・モジュールを使用することによって実施される。さらにより好ましくは、当該方法は一般に知られている非カセット型モジュール（例えばEckert&Ziegler Modular-Lab, GE Tracerlab FX, Raytest SynChrom）及びカセット型モジュール（例えばGE Tracerlab MX, GE Fastlab, IBA Synthera, Eckert&Ziegler Modular-Lab PharmTracer）において実施され、任意には更なる設備、例えばＨＰＬＣ又はディスペンシング装置のような更なる設備が前記モジュールに取り付けられる。
第２態様において、本発明は、式Ｉ化合物を製造するための全自動式及び遠隔制御式の方法に関し、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物、及び工程１，２及び３は上記の通りである。
好ましい実施態様の場合、この方法は、ヒトへの投与（注射）用の式Ｉの製剤を提供する、ＧＭＰガイドラインを遵守する全自動プロセスである。
第３態様において、本発明は、式Ｉ化合物の医薬組成物を製造するためのキットに関する。
１実施態様の場合、前記キットは、所定量の式ＩＩ化合物を含有する密封バイアルを含む。好ましくは、当該キットは、１．５〜７５μｍｏｌ、好ましくは７．５〜５０μｍｏｌ、より好ましくは１０〜５０μｍｏｌ、さらにより好ましくは１２〜２５μｍｏｌ、そしてさらにより好ましくは１３〜２５μｍｏｌの式ＩＩ化合物を含有する。
別の実施態様の場合、前記キットは、７．５μｍｏｌ超、好ましくは１０μｍｏｌ超、より好ましくは１２μｍｏｌ超、そしてさらにより好ましくは１３μｍｏｌ超の式ＩＩ化合物を含有する。
別の実施態様の場合、前記キットは、５ｍｇ超、好ましくは６ｍｇ超、そしてより好ましくは７ｍｇ超の式ＩＩ化合物を含有する。
別の実施態様の場合、前記キットは７ｍｇの式ＩＩ化合物を含有する。
別の実施態様の場合、前記キットは８ｍｇの式ＩＩ化合物を含有する。
別の実施態様の場合、前記キットは８ｍｇの式ＩＩ化合物を含有する。
前記キットはまた、ＨＰＬＣ精製のための溶媒（混合物）用の、溶媒、溶媒混合物又は成分を含み、この溶媒、溶媒混合物又は成分が患者への注射のための直接的な使用に好適である。
場合により、前記キットは、式Ｉ化合物を製造するための更なる成分、例えば固相抽出カートリッジ、フッ素化のための試薬（上記）、脱保護基を切断するための試薬、精製のための溶媒又は溶媒混合物、製剤化のための溶媒及び賦形剤を含む。
１つの実施態様において、前記キットは、「カセット型モジュール」（例えばGE Tracerlab MX又はIBA Synthera）のためのプラットフォーム（例えばカセット）を含む。
定義
本発明との関連において、好ましい塩は、本発明による化合物の医薬的に好適な塩である。本発明はまた、それ自体は医薬用途に適していないが、例えば本発明による化合物を分離又は精製するために使用することができる塩を含む。
本発明との関連において、好ましい塩は、本発明による化合物の医薬的に好適な塩である。本発明はまた、それ自体は医薬用途に適していないが、例えば本発明による化合物を分離又は精製するために使用することができる塩を含む。
本発明による化合物の医薬的に好適な塩は、鉱物酸、カルボン酸、及びスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、及び安息香酸の塩を含む。
本発明による化合物の医薬的に好適な塩はまた、習慣的な塩基の塩、例えば一例及び好ましいものを挙げるならばアルカリ金属塩（例えばナトリウム塩及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩及びマグネシウム塩）、アンモニア又は炭素原子数１〜１６の有機アミン、例えば一例及び好ましいものを挙げるならばエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ-メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミン、及びＮ-メチルピペリジンから誘導されたアンモニウム塩を含む。
ハロゲン又はハロという用語はＣｌ、Ｂｒ、Ｆ又はＩを意味する。
単独で又は別の基の部分として本明細書中に採用される「アミン保護基」という用語は当業者に知られているか又は明らかであり、これは例えば保護基のクラス、つまりカルバメート、アミド、イミド、Ｎ-アルキルアミン、Ｎ-アリールアミン、イミン、エナミン、ボラン、Ｎ-Ｐ保護基、Ｎ-スルフェニル、Ｎ-スルホニル、及びＮ-シリルから選択され、そして例えばテキストGreene及びWuts, Protecting groups in Organic Synthesis, 第3版、第494-653頁（参照することによりここに含まれる）に記載されているものから選択される。アミン保護基は好ましくはカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｐ-メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ又はＭｅＯＺ）、ｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９-フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ-メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４-ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、ｐ-メトキシフェニル（ＰＭＰ）であり、保護されるアミノ基は１，３-ジオキソ-１，３-ジヒドロ-２Ｈ-イソインドル-２-イル（フタルイミド）又はアジド基である。
単独で又は別の基の部分として本明細書中に採用される「離脱基」という用語は、当業者に知られているか又は明らかであり、原子又は原子団を求核剤によって化学物質から取り外し得ることを意味する。例えばSynthesis (1982), p.85-125, table 2 (p.86; (このtable 2の最後の記入内容は「ｎ-Ｃ4Ｈ9Ｓ(Ｏ)2-Ｏ-ノナフレート」を「ｎ-Ｃ4Ｆ9Ｓ(Ｏ)2-Ｏ-ノナフレート」と補正する必要がある)、Carey 及びSundberg, Organische Synthese, (1995), page 279-281, table 5.8；又はNetscher, Recent Res. Dev. Chem., 2003, 7, 71-83, scheme 1,2,10及び15その他、 (Coenen, Fluorine-18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions, (2006), Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L.,(編), PET-Chemistry-The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, pp. 15-50, scheme 4 pp 25, scheme 5pp 28, table 4 pp 30, Fig. 7 pp33に明示）に例が記載されている。
スルホニルオキシという用語は、-Ｏ-Ｓ(Ｏ)2-Ｑを意味し、Ｑは任意に置換型のアリール又は任意に置換型のアルキルである。
単独で又は別の基の部分として本明細書中に採用される「アルキル」という用語は、Ｃ1-Ｃ10直鎖又は分枝アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘプチル、ヘキシル、デシル又はアダマンチルを意味する。好ましくは、アルキルはＣ1-Ｃ6直鎖又は分枝アルキル、或いはＣ7-Ｃ10直鎖又は分枝アルキルである。低級アルキルはＣ1-Ｃ6直鎖又は分枝アルキルである。
単独で又は別の基の部分として本明細書中に採用される「アリール」という用語は、環部分内炭素数が６〜１０の単環式又は二環式芳香族基、フェニル、ナフチル、又はテトラヒドロナフチルを意味する。
「置換された（置換型）」という用語が使用されるときにはいつでも、「置換型」を用いた表現で示される原子上の１つ又は２つ以上の水素が、それぞれの原子の正規の価数を超えないことを条件として、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アルキル、及びＯ-アルキルを含む群からの１つ又は複数の部分によって置き換えられていること、そしてその置換の結果、化学的に安定な化合物、すなわち反応混合物からの有効純度までの単離を乗り切るのに十分に強固である化合物をもたらすことを意味する。
特記しない限り、本発明の式の化合物自体、並びにその任意の医薬組成物に言及する場合、本発明は水和物、塩、及び錯体の全てを含む。
「Ｆ-１８」はフッ素同位体18Ｆを意味する。「Ｆ-１９」はフッ素同位体19Ｆを意味する。
放射化学的純度及び化学的純度の割り出し
４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリン及び４-[(Ｅ)-２-(６-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝ピリジン-３-イル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンの放射化学的純度及び化学的純度を、分析ＨＰＬＣ（カラム：Atlantis T3; １５０×４．６ｍｍ、３μｍ、Waters; 溶媒Ａ：５ｍＭ Ｋ2ＨＰＯ4 ｐＨ２．２；溶媒Ｂ：アセトニトリル；流量：２ｍＬ/分、勾配：０．００分 ４０％ Ｂ、０：００−０５：５０分 ４０−９０％ Ｂ、０．５：５０−０５：６０分 ９０−４０％ Ｂ、０５：６０−０９：００分 ４０％ Ｂ）によって割り出した。
４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリン及び４-[(Ｅ)-２-(６-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝ピリジン-３-イル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンの放射化学的純度及び化学的純度を、分析ＨＰＬＣ（カラム：Atlantis T3; １５０×４．６ｍｍ、３μｍ、Waters; 溶媒Ａ：５ｍＭ Ｋ2ＨＰＯ4 ｐＨ２．２；溶媒Ｂ：アセトニトリル；流量：２ｍＬ/分、勾配：０．００分 ４０％ Ｂ、０：００−０５：５０分 ４０−９０％ Ｂ、０．５：５０−０５：６０分 ９０−４０％ Ｂ、０５：６０−０９：００分 ４０％ Ｂ）によって割り出した。
− ４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンの保持時間は、品質管理のために使用されるＨＰＬＣシステムに応じて３．５０〜３．９５分である。異なる設備（例えば管）に起因して、異なるＨＰＬＣシステム間で保持時間の差異が観察される。４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンの同一性は、非放射性基準４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１９]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンと共注入することによって証明された。
− ４-[(Ｅ)-２-(６-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝ピリジン-３-イル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンの保持時間は、３．４７分である。４-[(Ｅ)-２-(６-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝ピリジン-３-イル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンの同一性は、非放射性基準４-[(Ｅ)-２-(６-｛２-[２-(２-[Ｆ-１９]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝ピリジン-３-イル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンとの共溶離によって証明された。
実施例１ Eckert&Zieglerモジュラーラボにおける４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンの放射性合成の合成
４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンの合成を、Eckert&Zieglerモジュラーラボ合成装置において実施した。[Ｆ-１８]フルオリド（６０３６２ＭＢｑ）をＱＭＡカートリッジ上で捕捉した。活量を炭酸メシラート/クリプトフィクス(kryptofix)/n-Bu4NHCO3/メタノール混合物で反応器内に溶離した。静かな窒素流及び真空下で加熱しながら溶媒を除去した。アセトニトリルの添加後、乾燥を繰り返した。４ｍｇの２ａの、１ｍＬ tert-アミルアルコール/アセトニトリル（９：１）の溶液を乾燥済残留物に添加し、そして混合物を１２０℃で８分間にわたって加熱した。加熱中、反応器の排気を開き、溶媒Ａを蒸発させた。２．２ｍＬの１．５Ｍ ＨＣｌ、１．１ｍＬのアセトニトリル及び３０ｍｇのアスコルビン酸ナトリウムの混合物を加え、反応器を１００℃で１０分間加熱した。粗生成物を中和し（１．５ｍＬ ２Ｍ ＮａＯＨ＋０．３ｍＬ緩衝剤）、準分取ＨＰＬＣカラム（Synergy Hydro-RP, 250x10mm, Phenomenex）に移した。６０％エタノール及び４０％アスコルビン酸緩衝剤（ｐＨ７．０）の混合物を３ｍＬ/分でカラムに通してフラッシュした。約１８分での生成物画分（図２）は、８．５ｍＬ製剤ベース（リン酸緩衝剤、アスコルビン酸、ＰＥＧ４００）を含む生成物バイアルに直接収集した。最終生成物の分析ＨＰＬＣ（図３は、優れた放射化学的及び化学純度を示した。冷４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンのみがＵＶクロマトグラムで検出され（図３、下）、すべての非-放射活性不純物を分離した。放射化学的純度は９９．６％と決定した。
実施例２ Tracerlab FXNにおける４-[(Ｅ)-２-(６-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝ピリジン-３-イル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンの放射性合成の合成
「ダイレクト・アウトＨＰＬＣ方法」にTracerlab FXN合成装置を適用した（図４）。
ＱＭＡカートリッジ上に[Ｆ-１８]フルオリド（３７００ＭＢｑ）を捕捉した。活量を炭酸カリウム/クリプトフィクス（kryptofix）/アセトニトリル/水混合物で反応器内に溶離した。静かな窒素流及び真空下で加熱しながら溶媒を除去した。アセトニトリルの添加後、乾燥を繰り返した。１ｍＬのアセトニトリル中７ｍｇの２ａの溶液を乾燥済残留物に添加し、そして混合物を１２０℃で８分間にわたって加熱した。６０℃まで冷却した後、０．５ｍＬの２Ｍ ＨＣｌ及び０．５ｍＬのアセトニトリルの混合物を添加し、そして１１０℃で４分間にわたって反応器を加熱した。粗生成物を中和し（１ｍＬの１Ｍ ＮａＯＨ/蟻酸アンモニウム）、準分取ＨＰＬＣカラム（Synergy Hydro-RP, 250x10mm, Phenomenex）に移した。６０％のエタノールと４０％のアスコルビン酸緩衝剤（ｐＨ７．０）との混合物を、３ｍＬ/分でカラムに通してフラッシした。約１６分での生成物画分（図２）は、８．５ｍＬ製剤ベース（リン酸緩衝剤、アスコルビン酸、ＰＥＧ４００）を含む生成物バイアルに直接収集した。放射化学的純度は＞９９％と決定した。
「ダイレクト・アウトＨＰＬＣ方法」にTracerlab FXN合成装置を適用した（図４）。
ＱＭＡカートリッジ上に[Ｆ-１８]フルオリド（３７００ＭＢｑ）を捕捉した。活量を炭酸カリウム/クリプトフィクス（kryptofix）/アセトニトリル/水混合物で反応器内に溶離した。静かな窒素流及び真空下で加熱しながら溶媒を除去した。アセトニトリルの添加後、乾燥を繰り返した。１ｍＬのアセトニトリル中７ｍｇの２ａの溶液を乾燥済残留物に添加し、そして混合物を１２０℃で８分間にわたって加熱した。６０℃まで冷却した後、０．５ｍＬの２Ｍ ＨＣｌ及び０．５ｍＬのアセトニトリルの混合物を添加し、そして１１０℃で４分間にわたって反応器を加熱した。粗生成物を中和し（１ｍＬの１Ｍ ＮａＯＨ/蟻酸アンモニウム）、準分取ＨＰＬＣカラム（Synergy Hydro-RP, 250x10mm, Phenomenex）に移した。６０％のエタノールと４０％のアスコルビン酸緩衝剤（ｐＨ７．０）との混合物を、３ｍＬ/分でカラムに通してフラッシした。約１６分での生成物画分（図２）は、８．５ｍＬ製剤ベース（リン酸緩衝剤、アスコルビン酸、ＰＥＧ４００）を含む生成物バイアルに直接収集した。放射化学的純度は＞９９％と決定した。
実施例３ GE Tracerlab MX及びEckert&Ziegler精製ユニットにおける４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンの合成
４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンの合成のために、キットを組み立てた（表１）。
４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンの合成のために、キットを組み立てた（表１）。
Tracerlab MXカセットの設計を採用した（図５）。[Ｆ-１８]フルオリドをＱＭＡカートリッジ上で捕捉した。活量を（「溶離バイアル」からの）炭酸カリウム/クリプトフィクス(kryptofix)/アセトニトリル/水混合物で反応器内に溶離した。静かな窒素流及び真空下で加熱しながら溶媒を除去した。アセトニトリルの添加後、乾燥を繰り返した。１．８ｍＬのアセトニトリル中８ｍｇの２ａの溶液（「青キャップのバイアル」からのアセトニトリルを合成シーケンス中の「赤キャップのバイアル」中の固体２ａに加えた）を乾燥済残留物に添加し、そして混合物を１２０℃で１０分間にわたって加熱した。１．５Ｍ ＨＣｌ（「緑キャップのバイアル」から）を添加し、そして１１０℃で５分間にわたって反応器を加熱した。粗生成物を中和し（１ｍＬの１Ｍ ＮａＯＨ＋０．３ｍＬ緩衝剤、「２ｍＬシリンジ」から）、ＭＸモジュールの左シリンジポンプによってEckert&Ziegler ＨＰＬＣ（図６）のインジェクションバルブに移した。６０％のエタノールと４０％のアスコルビン酸緩衝剤（ｐＨ７．０）との混合物を用いて、粗生成物をSynergy Hydro-RP, 250x10mm, Phenomenex ＨＰＬＣカラムで精製した。約１７．５分での生成物画分（図２）は、８．５ｍＬ製剤ベース（リン酸緩衝剤、アスコルビン酸、ＰＥＧ４００）を含む生成物バイアルに直接収集した。
実施例４ Eckert&Zieglerモジュラーラボにおける４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンの放射性合成の合成
合成は、フッ素化のための溶媒としてアセトニトリルを使用して、Eckert&Ziegler ModularLab合成装置において実施した。合成装置の設定及び結果を表２に要約する。
合成は、フッ素化のための溶媒としてアセトニトリルを使用して、Eckert&Ziegler ModularLab合成装置において実施した。合成装置の設定及び結果を表２に要約する。
[Ｆ-１８]フルオリドをＱＭＡカートリッジ（Ｃ１）上に捕捉した。活量を（「Ｖ１」の）クリプトフィクス（kryptofix）混合物で反応器内に溶離した。静かな窒素流及び真空下で加熱しながら溶媒を除去した。（「Ｖ２」の）１００μＬ アセトニトリルの添加後、乾燥を繰り返した。（「Ｖ３」の）前駆体２ａの溶液を乾燥済残留物に添加し、そして混合物を１２０℃で１０分間にわたって加熱した。４０℃まで冷却した後、（「Ｖ４」の）２ｍＬ １．５Ｍ ＨＣｌを添加し、そして１１０℃で５分間にわたって溶液を加熱した。
粗生成物混合物を１．２ｍＬ ２Ｍ ＮａＯＨ、及びバイアル「Ｖ５」からの０．８ｍＬギ酸アンモニウム（１Ｍ）で希釈し、先の１ｍＬアセトニトリル及び０．５ｍＬエタノールを含むＨＰＬＣバイアル（「Mix-Vial」）に移した。
混合物を、ＨＰＬＣバイアル（「Mix-Vial」）中での窒素過剰圧を用いて及びローディングの最後を制御した液体センサを介して、準分取ＨＰＬＣの１０ｍＬサンプルインジェクションループに移した。混合物を準分取ＨＰＬＣカラム（Synergy Hydro-RP, 250x10mm, Phenomenex）にロードした。６０％のエタノールと４０％のアスコルビン酸緩衝剤との混合物を６ｍＬ/分でカラムを通してフラッシュした。約７分での生成物画分は、１５ｍＬ製剤ベース（リン酸緩衝剤、アスコルビン酸、ＰＥＧ４００）を含む生成物バイアルに直接収集した。最終生成物の分析ＨＰＬＣは、優れた放射化学的及び化学的純度を示した。０．３μｇ/ｍＬ以下の不純物は定量されなかった。
実施例５ Tracerlab MX及びEckert&Ziegler精製ユニットにおける４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンの放射性合成の合成
合成は、GE TracerLab MX合成装置で行い、4の精製はEckert&Ziegler精製ユニットで実施した。ＨＰＬＣのインジェクションループの充填は、ＭＸモジュールのシリンジを用いて制御した。自動化の設定及び結果を以下の表に纏める。[Ｆ-１８]フルオリドをＱＭＡカートリッジ（Ｃ１）上に捕捉した。活量を（「Ｖ１」の）クリプトフィクス（kryptofix）混合物で反応器内に溶離した。静かな窒素流及び真空下で加熱しながら溶媒を除去した。（「Ｖ２」の）アセトニトリルの添加後、乾燥を繰り返した。（「Ｖ３」の）前駆体２ａの溶液を乾燥済残留物に添加し、そして混合物を１２０℃で１０分間にわたって加熱した。４０℃まで冷却した後、（「Ｖ４」の）２ｍＬ １．５Ｍ ＨＣｌを添加し、そして１１０℃で５分間にわたって溶液を加熱した。
合成は、GE TracerLab MX合成装置で行い、4の精製はEckert&Ziegler精製ユニットで実施した。ＨＰＬＣのインジェクションループの充填は、ＭＸモジュールのシリンジを用いて制御した。自動化の設定及び結果を以下の表に纏める。[Ｆ-１８]フルオリドをＱＭＡカートリッジ（Ｃ１）上に捕捉した。活量を（「Ｖ１」の）クリプトフィクス（kryptofix）混合物で反応器内に溶離した。静かな窒素流及び真空下で加熱しながら溶媒を除去した。（「Ｖ２」の）アセトニトリルの添加後、乾燥を繰り返した。（「Ｖ３」の）前駆体２ａの溶液を乾燥済残留物に添加し、そして混合物を１２０℃で１０分間にわたって加熱した。４０℃まで冷却した後、（「Ｖ４」の）２ｍＬ １．５Ｍ ＨＣｌを添加し、そして１１０℃で５分間にわたって溶液を加熱した。
粗生成物混合物を１．２ｍＬ ２Ｍ ＮａＯＨ、及びシリンジ「Ｓ１」からの０．８ｍＬギ酸アンモニウム（１Ｍ）で希釈し、（「Ｖ２」の）１ｍＬアセトニトリル及び（「Ｖ５」の）０．５ｍＬエタノールを別個に添加したＨＰＬＣバイアルに移した。
平均６〜７ｍＬの混合物を３０ｍシリンジに移し、次いで準分取ＨＰＬＣの１０ｍＬサンプルインジェクションループにバイアルの全体を押し込んだ。混合物を準分取ＨＰＬＣカラム（Synergy Hydro-RP, 250x10mm, Phenomenex）にロードした。６０％のエタノールと４０％のアスコルビン酸緩衝剤との混合物を６ｍＬ/分でカラムを通してフラッシュした。約９分での生成物画分は、１５ｍＬ製剤ベース（リン酸緩衝剤、アスコルビン酸、ＰＥＧ４００）を含む生成物バイアルに直接、５０秒間収集した。最終生成物の分析ＨＰＬＣは、優れた放射化学的及び化学的純度を示した。０．５μｇ/ｍＬ以下の不純物は定量しなかった。
実施例６ Tracerlab MX及びEckert&Ziegler精製ユニットにおける４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンの放射性合成の合成
合成は、GE TracerLab MX合成装置で行い、4の精製はEckert&Ziegler精製ユニットで実施した。ＨＰＬＣのインジェクションループの充填は、Eckert&Ziegler精製ユニットの液体検出器によって制御した。自動化の設定及び結果を以下の表に纏める。[Ｆ-１８]フルオリドをＱＭＡカートリッジ（Ｃ１）上に捕捉した。活量を（「Ｖ１」の）クリプトフィクス（kryptofix）混合物で反応器内に溶離した。静かな窒素流及び真空下で加熱しながら溶媒を除去した。（「Ｖ２」の）アセトニトリルの添加後、乾燥を繰り返した。（「Ｖ３」の）前駆体の溶液を乾燥済残留物に添加し、そして混合物を１２０℃で１０分間にわたって加熱した。４０℃まで冷却した後、（「Ｖ４」の）２ｍＬ １．５Ｍ ＨＣｌを添加し、そして１１０℃で５分間にわたって溶液を加熱した。
合成は、GE TracerLab MX合成装置で行い、4の精製はEckert&Ziegler精製ユニットで実施した。ＨＰＬＣのインジェクションループの充填は、Eckert&Ziegler精製ユニットの液体検出器によって制御した。自動化の設定及び結果を以下の表に纏める。[Ｆ-１８]フルオリドをＱＭＡカートリッジ（Ｃ１）上に捕捉した。活量を（「Ｖ１」の）クリプトフィクス（kryptofix）混合物で反応器内に溶離した。静かな窒素流及び真空下で加熱しながら溶媒を除去した。（「Ｖ２」の）アセトニトリルの添加後、乾燥を繰り返した。（「Ｖ３」の）前駆体の溶液を乾燥済残留物に添加し、そして混合物を１２０℃で１０分間にわたって加熱した。４０℃まで冷却した後、（「Ｖ４」の）２ｍＬ １．５Ｍ ＨＣｌを添加し、そして１１０℃で５分間にわたって溶液を加熱した。
粗生成物混合物を１．２ｍＬ ２Ｍ ＮａＯＨ、及びシリンジ「Ｓ１」からの０．８ｍＬギ酸アンモニウム（１Ｍ）で希釈した。（「Ｖ２」の）１ｍＬアセトニトリル及び（「Ｖ５」の）０．５ｍＬエタノールを混合物に別個に添加し、GE TracerLab MX自動化装置の右シリンジに移した。
混合物を、GE TracerLab MX自動化装置の右シリンジを用いて、ローディングの最後を制御する液体センサを介して、準分取ＨＰＬＣの１０ｍＬサンプルインジェクションループに移した。混合物を準分取ＨＰＬＣカラム（Synergy Hydro-RP, 250x10mm, Phenomenex）にロードした。６０％のエタノールと４０％のアスコルビン酸緩衝剤との混合物を６ｍＬ/分でカラムを通してフラッシュした。約９分での生成物画分は、１５ｍＬ製剤ベース（リン酸緩衝剤、アスコルビン酸、ＰＥＧ４００）を含む生成物バイアルに直接、５０秒間収集した。最終生成物の分析ＨＰＬＣは、優れた放射化学的及び化学的純度を示した。０．７μｇ/ｍＬ以下の不純物は定量しなかった。
実施例７ 放射化学的純度に対する精製方法の影響
一連の４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリン合成を、実施例１、３〜６に概ね記載されているような２つの異なる合成装置（Eckert&Ziegler Modular lab、GE Tracerlab MX）において実施した。放射標識付けは、１００〜１２０℃で１０〜２０分間、アセトニトリル及びtert-アミルアルコール/アセトニトリル混合物中で４〜１０ｍｇの前駆体２ａを用いて行った（tert-アミルアルコール中での放射標識付けの場合には、溶媒を脱保護の前に蒸発させた）。Ｎ−Ｂｏｃ保護基をＨＣｌ（１．５Ｍ〜２Ｍ）で加熱することによって除去した。
粗精製混合物は、それぞれ２つの方法Ａ）又はＢ）の１つによって精製した。
一連の４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリン合成を、実施例１、３〜６に概ね記載されているような２つの異なる合成装置（Eckert&Ziegler Modular lab、GE Tracerlab MX）において実施した。放射標識付けは、１００〜１２０℃で１０〜２０分間、アセトニトリル及びtert-アミルアルコール/アセトニトリル混合物中で４〜１０ｍｇの前駆体２ａを用いて行った（tert-アミルアルコール中での放射標識付けの場合には、溶媒を脱保護の前に蒸発させた）。Ｎ−Ｂｏｃ保護基をＨＣｌ（１．５Ｍ〜２Ｍ）で加熱することによって除去した。
粗精製混合物は、それぞれ２つの方法Ａ）又はＢ）の１つによって精製した。
方法Ａ）：脱保護後に得られた粗生成混合物を２Ｍ ＮａＯＨと０．１Ｍ 蟻酸アンモニウムとの混合物で中和し、そして準分取ＨＰＬＣ上に注入した（例えばカラム：Gemini C18, 10x250mm, 5 μm, Phenomenex; 溶媒：７０％アセトニトリル、５ｍｇ/ｍＬアスコルビン酸ナトリウムを含む３０％蟻酸アンモニウム緩衝剤０．１Ｍ、流量３ｍＬ/分）。生成物画分を、１０ｍｇ/ｍＬのアスコルビン酸ナトリウムを含むほぼ１６０ｍＬの水を含有するフラスコ内に収集する。混合物をC18カートリッジ（tC18 SepPak environmental, Waters)に通す。カートリッジを水（１０ｍｇ/ｍＬアスコルビン酸ナトリウムを含有する）中２０％のＥｔＯＨ約８〜１０ｍＬで洗浄する。最後に生成物を、８．５又は１７ｍＬ「製剤ベース」（ＰＥＧ４００、リン酸緩衝剤、及びアスコルビン酸を含む）を含有するバイアル内に、１．５又は３ｍＬのエタノールで溶離する。
方法Ｂ）：脱保護後に得られた粗生成混合物を２Ｍ ＮａＯＨと０．１Ｍ 蟻酸アンモニウムとの混合物で中和し、そして準分取ＨＰＬＣ上に注入した（カラム：例えばGemini C18, 10x250mm, 5 μm, Phenomenex又はSynergy Hydro-RP, 250x10mm, 10 μm 80Å，Phenomenex又はSynergy Hydro-RP, 250x10mm, 4 μm 80Å，Phenomenex;溶媒：６０〜７０％エタノール、４０〜３０％アスコルビン酸緩衝剤、ほぼ５ｍｇ/ｍＬアスコルビン酸塩；流量３ｍＬ/分、又は４ｍＬ/分、又は６ｍＬ/分）。生成物画分を、「製剤ベース」（ＰＥＧ４００、リン酸緩衝剤、及びアスコルビン酸を含む）を含有するバイアル内に直接に収集することによって、１０〜２４ｍＬの最終製剤を提供した。ピークカット時間をソフトウェアにおいて調節することにより、１５％のＥｔＯＨを含む製剤を得た。
図９のすべての白四角（方法Ａによる精製を含む合成についてそれぞれ１つの結果、１１０実験）、及びすべての黒丸（方法Ｂによる精製を含む合成についてそれぞれ１つの結果、１０５実験）は、４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンを製造するための個々の試験を表す。最終生成物の放射活性と相関する放射化学的純度の傾向は、直線のトレンドラインによって示されている。
ＳＰＥ（方法Ａ）による再製剤化と共にＨＰＬＣ後に得られた放射化学的純度は顕著に変動する（図８、白四角）。特に、高い放射活性レベル（＞２０ＧＢｑ）では、放射化学的純度は一般的に９５％以下である。
これに対して、方法Ｂ）について変動はかなり低い。一貫して、＞９５％の高い放射化学的純度は、５０ＧＢｑ超の生成物活性レベル、及びさらに１００ＧＢｑ超の生成物活性レベルに達した（図９、黒丸）。
実施例８ Tracerlab FXNにおける４-[(Ｅ)-２-(６-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝ピリジン-３-イル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンの合成
「ダイレクト・アウトＨＰＬＣ方法」にTracerlab FXN合成装置を適用した（図４）。
ＱＭＡカートリッジ上に[Ｆ-１８]フルオリド（１０ＧＢｑ）を捕捉した。活量を炭酸カリウム/クリプトフィクス（kryptofix）/アセトニトリル/水混合物で反応器内に溶離した。静かな窒素流及び真空下で加熱しながら溶媒を除去した。アセトニトリルの添加後、乾燥を繰り返した。１．５ｍＬのアセトニトリル中８ｍｇの２ｂの溶液を乾燥済残留物に添加し、そして混合物を１２０℃で１０分間にわたって加熱した。６０℃まで冷却した後、１ｍＬの１．５Ｍ ＨＣｌを添加し、そして１１０℃で５分間にわたって反応器を加熱した。粗生成物を中和し（１ｍＬの１Ｍ ＮａＯＨ/蟻酸アンモニウム）、希釈し（０．５ｍＬのＥｔＯＨ及び１．５ｍＬのＭｅＣＮ）、そして準分取ＨＰＬＣカラム（Synergy Hydro-RP, 250x10mm, Phenomenex）に移した。６０％のエタノールと４０％のアスコルビン酸緩衝剤（５ｇ/Ｌのアスコルビン酸ナトリウム及び５０ｍｇ/Ｌのアスコルビン酸、ｐＨ７．０）との混合物を、３ｍＬ/分でカラムに通してフラッシングした。約１０分目の生成物画分を１００秒にわたって直接に収集し、１５ｍＬの製剤ベース（リン酸緩衝剤、アスコルビン酸、ＰＥＧ４００）と混合した。
ＱＭＡカートリッジ上に[Ｆ-１８]フルオリド（１０ＧＢｑ）を捕捉した。活量を炭酸カリウム/クリプトフィクス（kryptofix）/アセトニトリル/水混合物で反応器内に溶離した。静かな窒素流及び真空下で加熱しながら溶媒を除去した。アセトニトリルの添加後、乾燥を繰り返した。１．５ｍＬのアセトニトリル中８ｍｇの２ｂの溶液を乾燥済残留物に添加し、そして混合物を１２０℃で１０分間にわたって加熱した。６０℃まで冷却した後、１ｍＬの１．５Ｍ ＨＣｌを添加し、そして１１０℃で５分間にわたって反応器を加熱した。粗生成物を中和し（１ｍＬの１Ｍ ＮａＯＨ/蟻酸アンモニウム）、希釈し（０．５ｍＬのＥｔＯＨ及び１．５ｍＬのＭｅＣＮ）、そして準分取ＨＰＬＣカラム（Synergy Hydro-RP, 250x10mm, Phenomenex）に移した。６０％のエタノールと４０％のアスコルビン酸緩衝剤（５ｇ/Ｌのアスコルビン酸ナトリウム及び５０ｍｇ/Ｌのアスコルビン酸、ｐＨ７．０）との混合物を、３ｍＬ/分でカラムに通してフラッシングした。約１０分目の生成物画分を１００秒にわたって直接に収集し、１５ｍＬの製剤ベース（リン酸緩衝剤、アスコルビン酸、ＰＥＧ４００）と混合した。
６１分の全合成時間で４．２ＧＢｑ（４２％、減衰補正せず）を得た。放射化学的純度（ＨＰＬＣで割り出す、ｔR＝３．４２分）は＞９９％であることが判った。
実施例９ Tracerlab FXNにおける４-[(Ｅ)-２-(４-｛２-[２-(２-[Ｆ-１８]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ｝フェニル)ビニル]-Ｎ-メチルアニリンの合成
「ダイレクト・アウトＨＰＬＣ方法」にTracerlab FXN合成装置を適用した（図４）。
ＱＭＡカートリッジ上に[Ｆ-１８]フルオリド（６．８５ＧＢｑ）を捕捉した。活量を炭酸カリウム/クリプトフィクス（kryptofix）/アセトニトリル/水混合物で反応器内に溶離した。静かな窒素流及び真空下で加熱しながら溶媒を除去した。アセトニトリルの添加後、乾燥を繰り返した。１．５ｍＬのアセトニトリル中８ｍｇの２ｂの溶液を乾燥済残留物に添加し、そして混合物を１２０℃で１０分間にわたって加熱した。６０℃まで冷却した後、粗生成物を４ｍＬのＨＰＬＣ溶離剤で希釈し、準分取ＨＰＬＣカラム（Synergy Hydro-RP, 250x10mm, Phenomenex）に移した。６０％のエタノールと４０％のアスコルビン酸緩衝剤（５ｇ/Ｌのアスコルビン酸ナトリウム及び５０ｍｇ/Ｌのアスコルビン酸、ｐＨ７．０）との混合物を、３ｍＬ/分でカラムに通してフラッシングした。約１２分目の生成物画分を１００秒にわたって直接に収集し、１５ｍＬの製剤ベース（リン酸緩衝剤、アスコルビン酸、ＰＥＧ４００）と混合した。
ＱＭＡカートリッジ上に[Ｆ-１８]フルオリド（６．８５ＧＢｑ）を捕捉した。活量を炭酸カリウム/クリプトフィクス（kryptofix）/アセトニトリル/水混合物で反応器内に溶離した。静かな窒素流及び真空下で加熱しながら溶媒を除去した。アセトニトリルの添加後、乾燥を繰り返した。１．５ｍＬのアセトニトリル中８ｍｇの２ｂの溶液を乾燥済残留物に添加し、そして混合物を１２０℃で１０分間にわたって加熱した。６０℃まで冷却した後、粗生成物を４ｍＬのＨＰＬＣ溶離剤で希釈し、準分取ＨＰＬＣカラム（Synergy Hydro-RP, 250x10mm, Phenomenex）に移した。６０％のエタノールと４０％のアスコルビン酸緩衝剤（５ｇ/Ｌのアスコルビン酸ナトリウム及び５０ｍｇ/Ｌのアスコルビン酸、ｐＨ７．０）との混合物を、３ｍＬ/分でカラムに通してフラッシングした。約１２分目の生成物画分を１００秒にわたって直接に収集し、１５ｍＬの製剤ベース（リン酸緩衝剤、アスコルビン酸、ＰＥＧ４００）と混合した。
５３分の全合成時間で２．５４ＧＢｑ（３７％、減衰補正せず）を得た。放射化学的純度（ＨＰＬＣで割り出す、ｔR＝３．７８分）は＞９９％であることが判った。
Claims (8)
- 式Ｉ：
工程１：式ＩＩの化合物をＦ-１８フッ素化剤で放射性標識付けすることにより、Ｒ＝Ｈの場合には式Ｉの化合物を得、又はＲ＝ＰＧの場合には式ＩＩＩの化合物を得、
工程３：式Ｉの化合物を精製して製剤すること
を含み、
式中、
ｎ＝１〜６であり、
Ｘは
ａ) ＣＨ、
ｂ) Ｎ
から成る群から選択され、
Ｒは
ａ) Ｈ、
ｂ) ＰＧ
から成る群から選択され、
ＰＧはｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）であり、
ＬＧはハロゲン及びスルホニルオキシから成る群から選択される離脱基であり、
ここで、工程３でＨＰＬＣが使用され、ＨＰＬＣ溶媒は、エタノール、水性緩衝剤、及びエタノールと水性緩衝剤との混合物から成る群より選択され、該ＨＰＬＣ溶媒は式Ｉの化合物を含む注射製剤の一部を構成する、方法。 - ハロゲンはクロロ、ブロモ、又はヨードである、請求項１に記載の方法。
- スルホニルオキシは、
ａ) メタンスルホニルオキシ、
ｂ) ｐ-トルエンスルホニルオキシ、
ｃ) (４-ニトロフェニル)スルホニルオキシ、
ｄ) (４-ブロモフェニル)スルホニルオキシ
から成る群から選択される、請求項１に記載の方法。 - ｎ＝３、及びＸ＝ＣＨである、請求項１に記載の方法。
- ｎ＝３、Ｘ＝ＣＨ、及びＬＧ＝メタンスルホニルオキシである、請求項１に記載の方法。
- 前記ＨＰＬＣ溶媒が、水性緩衝剤、又はエタノールと水性緩衝剤との混合物であり、該水性緩衝剤が、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム緩衝剤、アスコルビン酸、アスコルビン酸緩衝剤、及びそれらの混合物から成る群より選択される、請求項１に記載の方法。
- １０〜５０μｍｏｌの式ＩＩの化合物が使用される、請求項１から６までのいずれか１項に記載の方法。
- 全自動プロセスとして実施される、請求項１から７までのいずれか１項に記載の方法。
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