CN105263889B - 用于纯化18f-标记的胆碱类似物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及在用非气态合成路径制备的可注射至患者的溶液中纯化18F‑标记的胆碱类似物的方法，该方法包括下述步骤：用固体载体进行固相萃取(SPE)纯化，其中固相萃取纯化所用的固体载体具有的特征是从溶液保留杂质和试剂但不保留18F‑标记的胆碱类似物。

Description

用于纯化18F-标记的胆碱类似物的方法
发明领域
本发明涉及用于纯化18F-标记的胆碱类似物的简便方法。该简化允许所述放射性示踪剂合成的更容易的自动化。
背景技术
正电子发射断层摄影
正电子发射断层摄影(PET)是成像方法，其用于获得身体中的生理学过程的定量分子和生物化学信息。目前所用的最常见的PET放射药剂是[18F]-氟脱氧葡萄糖([18F]-FDG)，即放射性标记的葡萄糖分子。用[18F]-FDG进行PET成像允许使得葡萄糖代谢可视化并且具有宽范围的临床指征。在正电子发射体中，18F是目前在临床环境应用最广泛的。由于增加的规定压力，目前放射药剂通常制备在即用盒中组装的单次使用组分上。
18F-标记的胆碱类似物(数据来自MICAD数据库)
胆碱是细胞膜中磷脂的重要组分。代谢增加的组织将导致增加的胆碱摄取。在细胞中，胆碱通过胆碱激酶类(CHK)磷酰化为磷酰胆碱，并且在数个生物合成过程之后，最终整合入磷脂当中(Zeisel S.H.,Blusztajn J.K.Choline and human nutrition.Annu RevNutr.1994；14:269-96.)。因为肿瘤细胞具有高代谢速率，其胆碱摄取是较高的，目的是满足在其细胞膜中合成磷脂的要求(Podo F.Tumour phospholipid metabolism.NMRBiomed.1999；12(7):413-39.)。
使用[11C]胆碱的正电子发射断层摄影(PET)已经报告用于脑肿瘤、前列腺癌、肺癌和食管癌的检测和鉴别诊断中(Hara T.[11C]-choline and 2-deoxy-2-[18F]fluoro-D-glucose in tumor imaging with positron emission tomography.Mol ImagingBiol.2002；4(4):267-73.)。然而，[11C]胆碱具有肝、肾和脾中的高摄取。[18F]-标记的胆碱类似物最初合成为[18F]氟乙基胆碱以代替[11C]胆碱作为PET示踪剂，原因在于11C的物理半衰期较短(Hara T.,Yuasa M.Automated synthesis of fluorine-18labeledcholine analogue:2-fluoroetheyl-dimethyl-2-oxyethylammonium.J Nucl Med.1997；38Supplement:44P.)。尽管18F具有更长的半衰期(110分钟)，[18F]氟乙基胆碱显示在膀胱中的快速蓄积，使得其较不希望地用于成像前列腺癌和骨盆淋巴结。因此，[18F]氟胆碱(FCH)被构思为是比[18F]氟乙基胆碱更佳的生物学类似物(DeGrado T.R.,Coleman R.E.,Wang S.,Baldwin S.W.,Orr M.D.,Robertson C.N.,Polascik T.J.,PriceD.T.Synthesis and evaluation of 18F-labeled choline as an oncologic tracerfor positron emission tomography:initial findings in prostate cancer.CancerRes.2001；61(1):110—7.)。FCH PET研究显示在患前列腺癌、乳腺癌和脑肿瘤患者的恶性肿瘤中的高摄取(DeGrado T.R.,Baldwin S.W.,Wang S.,Orr M.D.,Liao R.P.,FriedmanH.S.,Reiman R.,Price D.T.,Coleman R.E.Synthesis and evaluation of(18)F-labeled choline analogs as oncologic PET tracers.J Nucl Med.2001；42(12):1805-14；Hara T.,Kondo T.,Hara T.,Kosaka N.Use of 18F-choline and 11C-choline ascontrast agents in positron emission tomography imaging-guided stereotacticbiopsy sampling of gliomas.J Neurosurg.2003；99(3):474-9.)。
合成方法
标准的方法牵涉气态中间体：
[18F]胆碱一般合成自[18F]氟溴甲烷和二甲基乙醇胺(DMEA)，其放射化学纯度大于98％并且合成和纯化的放射化学收率(未校正衰变)是大约20-40％。(DeGrado T.R.,Coleman R.E.,Wang S.,Baldwin S.W.,Orr M.D.,Robertson C.N.,Polascik T.J.,PriceD.T.Synthesis and evaluation of 18F-labeled choline as an oncologic tracerfor positron emission tomography:initial findings in prostate cancer.CancerRes.2001；61(1):110-7.)在D.Kryza等人(Fully automated[18F]fluorocholinesynthesis in the TracerLab MXFDG Coincidence synthesizer.Nucl.Med.Biol.35(2),2008:255-260)中，[18F]氟胆碱制备如下：用[18F]氟溴甲烷(BrCH2F)使得DMAE N-烷基化，随后在CM柱上纯化。
FCH合成的又一自动化方法实现如下：形成[18F]三氟甲磺酸氟甲酯，并将[18F]三氟甲磺酸氟甲酯与DMEA在Sep-Pak柱上反应。获得完成化学品需要的总时间是30分钟。放射化学收率(经衰变校正的)是80％，其放射化学纯度和化学纯度>98％。(Iwata R.,PascaliC.,Bogni A.,Furumoto S.,Terasaki K.,Yanai K.[18F]fluoromethyl triflate,anovel and reactive[18F]fluoromethylating agent:preparation and application tothe on-column preparation of[18F]fluorocholine.Appl Radiat Isot.2002；57(3):347-52.)
备择方法用二甲苯磺酸酯作为前体：
G.Smith等人(Nucl Med Biol.2011Jan；38(1):39-51)已经对通过用[18F]氟溴甲烷或[18F]甲苯磺酸氟甲酯来烷基化有关前体即DMEA来合成[18F]氟胆碱进行了比较。用[18F]甲苯磺酸氟甲酯来烷基化经证实是最可靠的放射合成路线。
在WO 2005/009928中，J.Lim已显示以2-步反应来制备[18F]FCH：用[18F]氟化物氟化二甲苯磺酰基甲烷，随后与[18F]氟甲烷甲苯磺酸酯和二甲基乙醇胺进行烷基化反应，其中[18F]FCH用二氧化硅Sep-Pak柱纯化(编号WAT023537,Waters Corporation,Milford,MA)。用乙醇和水洗涤柱，除去全部杂质，用2％乙酸洗脱[18F]FCH。用AG 4-X4弱碱性离子交换树脂柱除去乙酸(143-3341,Bio-Rad Laboratories,Inc.,Hercules,CA)。
G.Pascali等人(Dose-on-demand of diverse 18F-fluorocholine derivativesthrough a two-step microfluidic approach.Nucl.Med.Biol.38(5),2011:637-644)显示的是，放射性标记步骤导致形成两种[18F]-标记种类，其中包括[18F]氟甲烷甲苯磺酸酯。尽管该方法使用非气态中间体，并未进行或提出纯化方法来消除该反应路径所导致的杂质和副产物。Beyerlein等人已经证实第二化合物是[18F]-标记的甲苯磺酰氟(Beyerlein et al,J.Label Compd.Radiopharm.Vol 56(14),2013)。
最近(Rodnick et al,Applied Radiation and Isotopes 78(2013)26-32)展示的是，在季铵化反应、例如甲烷二甲苯磺酸酯与DMAE反应期间在存在冷却的情况下产生杂质；特别是在进行一锅标记和季铵化的情况下，这些杂质存在于最终产物当中。这些杂质必须被消除，直至最近施行可靠纯化的仅有方法是高压液相色谱法。
待解决的问题
[18F]胆碱已显示是最佳的18F-标记的胆碱类似物。然而，最为广泛使用的用于该示踪剂的合成路径牵涉气相色谱法步骤，也即处理放射性的气态化合物。这种气相色谱法步骤的施行非常冗繁，在单次使用的基于盒子的系统上特别如此；并且可能的泄露使得该放射药剂的制备具有危险性。从而，高度希望的是备择的合成方法。
在备择对象当中，已提出通过用非气态季铵化剂来使用非气态合成路径，例如使用[18F]-甲苯磺酸氟甲酯，但是这些备择路径仍然需要进行最终产物的HPLC纯化，原因在于散装产物中存在不希望的杂质。由于放射性同位素的短寿命，纯化方法是放射药剂制备中的关键方面。因此，如果能够避免长期且非一次性的HPLC纯化步骤，则会成为巨大的益处。所选方法也必须足够有效和可靠以确保高水平的放射化学纯度。
发明目的
本发明旨在使得用于合成18F-标记的胆碱类似物的非气态路径、即甲烷二甲苯磺酸酯路径容易自动化，其中允许进行一锅合成，同时避免需要粗制18F-标记的胆碱类似物的HPLC纯化。
附图说明
图1代表在SPE纯化之前的[18F]FCH合成实施例的杂质色谱图。
图2代表在SPE纯化之后的[18F]FCH的相同合成实施例的杂质色谱图。
发明内容
本发明方法允许用非气态合成路径(相对于采用[18F]溴氟甲烷的牵涉气相色谱法步骤的路径)制备的18F-标记的胆碱类似的纯化，其借助使用可靠的最终合成散装产物的固相萃取(SPE)纯化步骤。此外，所得示踪剂溶液可容易地注射至患者。其带来两个优势：制备持续时间的减少，其引起总收率的增加；和合成放射药剂所需的自动化设备的简化。尤其是，任何HPLC纯化步骤的禁止促进合成的自动化。非气态合成路径可以牵涉烷基化剂，其具有离去基团比如甲苯磺酸酯基团，甲磺酸酯基团和三氟甲磺酸酯基团。
根据本发明，在非离子固体载体上进行18F-标记的胆碱类似物合成散装物料的纯化过程。该固体载体具有的特征是，在水溶液中保留季铵化产物和非极性产物(比如前体)但不保留18F-标记的胆碱类似物。
根据本发明，方法的纯化过程进行如下：将[18F]-标记的胆碱类似物溶液通过含有固体载体的固相萃取柱。杂质捕集在修饰的固体载体上，同时不保留18F-标记的胆碱类似物。
在本发明的某些实施方式中，固体载体选自固相萃取树脂和液相色谱法树脂的组，所述固相萃取树脂和液相色谱法树脂由极性相和非极性相组成，所述极性相和非极性相是用下述官能化的或由下述构成的：包含1至30个碳原子的烷基链，聚苯乙烯，聚(二乙烯基苯)，聚(苯乙烯-二乙烯基苯)，苯基，聚酰胺，氨基丙基(NH2)，氰基丙基(CN)，醇或二元醇，羧甲基，羟基化的聚(苯乙烯-二乙烯基苯)，二乙基氨基乙基，季铵基乙基，磺基丙基等。
在本发明的某些优选实施方式中，固体载体选自固相萃取树脂和液相色谱法树脂，其具有中等的极性/非极性和/或亲水/亲油特性。这些特性一般来自二乙烯基苯和/或苯乙烯的共聚，或预先形成的珠粒通过与共聚单体(乙烯系化合物)共聚所进行的表面官能化，所述珠粒是由二乙烯基苯和苯乙烯的(共)聚合物构成的。用于共聚或表面官能化的适宜的乙烯系化合物包括乙烯基吡咯烷酮，乙酸乙烯酯，(甲基丙烯酰基氧基甲基)萘，4,4'-二(马来酰亚胺基)二苯基甲烷，p,p'-二羟基二苯基甲烷二缩水甘油基甲基丙烯酸的酯，p,p'-二羟基二苯基丙烷二缩水甘油基甲基丙烯酸的酯，2-羟乙基甲基丙烯酸酯(HEMA)，2,2-二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯(DMAEMA)，二甲基丙烯酸亚乙基酯缩水甘油基甲基丙烯酸酯，N-乙烯基咔唑，丙烯腈，乙烯基吡啶，N-甲基-N-乙烯基乙酰胺，氨基苯乙烯，丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，N-乙烯基己内酰胺，N-甲基-N-乙烯基乙酰胺。这些固体载体的商品名是Waters的HLB，MallinckrodtTM的H2O-Philic DVB，的J.T.Waters PorapakTMRDX，Strata-XTM和SynergiTM极性-RP等。
在本发明的某些实施方式中，固体载体选自固相萃取树脂和液相色谱法树脂的组，所述固相萃取树脂和液相色谱法树脂具有中等的极性/非极性和/或亲水/亲油特性比如石墨化的碳相。这些固体载体的商品名是来自Thermo Electron Corp.的HypercarbTM和Alltech的Carbograph。
实施例
该实施例显示的是，如何能够用Strata-XTM柱清洁来自采用下述合成路径的[18F]FCH合成的散装产物，所述柱含有反相官能化的聚合物吸着剂，其在剧烈的高度有机的洗涤条件下提供中性、酸性或碱性化合物的强保留。该吸着剂依赖3种保留机理：成pi-pi键，成氢键(偶极子-偶极子相互作用)和疏水的相互作用。
[18F]FCH以两个主要化学步骤制备自原料亚甲基二(甲苯-4-磺酸酯)。该试剂与[18F]氟化物反应以提供[18F]氟亚甲基甲苯-4-磺酸酯。允许该化合物与二甲基氨基乙醇(DMAE)反应，提供[18F]FCH。粗制溶液在阳离子交换柱上纯化，[18F]FCH捕集在阳离子交换柱上。然后，从柱洗脱[18F]FCH，通过纯化柱直接到达散装产物小瓶。
得自上述制备路径的[18F]FCH显示杂质的存在，其是得自DMAE与亚甲基二(甲苯-4-磺酸酯)之间反应的季铵化产物。在SPE(Strata-XTM)纯化之前和之后获得的色谱图分别提供于图1和图2。这展示本专利中描述的纯化方法消除这些季铵化杂质的能力。

Claims (6)

1.在按照下述第一步和第二步制备的可注射至患者的溶液中纯化18F-标记的胆碱类似物的方法，
第一步：将具有甲苯磺酸酯基团作为离去基团的烷基化剂与[18F]氟化物反应，得到第一化合物；
第二步：将第一化合物与二甲基氨基乙醇(DMAE)反应，得到含有合成的18F-标记的胆碱类似物的散装产物；
该纯化方法包括：
从含有合成的18F-标记的胆碱类似物的散装产物开始的步骤；
含有合成的18F-标记的胆碱类似物的散装产物的固相萃取(SPE)纯化步骤，其使用非离子固体载体，用于从洗脱的溶液中保留杂质和试剂但不保留18F-标记的胆碱类似物，其中所述杂质和试剂实质上是芳族季铵化产物和非极性产物，
其中所述非离子固体载体选自由固相萃取树脂和液相色谱法树脂组成的组，所述固相萃取树脂和液相色谱法树脂具有提供中等的极性/非极性和/或亲水/亲油特性的结构，所述结构来自二乙烯基苯和/或苯乙烯与共聚单体乙烯系化合物的共聚。
2.权利要求1的方法，其中用于共聚的乙烯系化合物选自乙烯基吡咯烷酮，乙酸乙烯酯，(甲基丙烯酰基氧基甲基)萘，4,4'-二(马来酰亚胺基)二苯基甲烷，p,p'-二羟基二苯基甲烷二缩水甘油基甲基丙烯酸的酯，p,p'-二羟基二苯基丙烷二缩水甘油基甲基丙烯酸的酯，2-羟乙基甲基丙烯酸酯(HEMA)，2,2-二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯(DMAEMA)，二甲基丙烯酸亚乙基酯缩水甘油基甲基丙烯酸酯，N-乙烯基咔唑，丙烯腈，乙烯基吡啶，N-甲基-N-乙烯基乙酰胺，氨基苯乙烯，丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，N-乙烯基己内酰胺和N-甲基-N-乙烯基乙酰胺。
3.权利要求1的方法，其中所述固体载体得自预先形成的珠粒通过与共聚单体乙烯系化合物共聚所进行的表面官能化，所述珠粒是二乙烯基苯和/或苯乙烯的(共)聚合物构成的。
4.权利要求2的方法，其中所述用于共聚的乙烯系化合物是乙烯基吡咯烷酮。
5.权利要求1的方法，其中所述甲苯磺酸酯烷基化剂是亚甲基二(甲苯-4-磺酸酯)。
6.权利要求5的方法，其中芳族季铵化杂质来自二甲基乙醇胺(DMEA)与前体亚甲基二(甲苯-4-磺酸酯)的反应。
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