KR20190061368A - L-도파 전구체 화합물, 이의 제조방법, 및 이를 이용한 18f 표지 l-도파의 제조방법 - Google Patents

L-도파 전구체 화합물, 이의 제조방법, 및 이를 이용한 18f 표지 l-도파의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 L-도파 전구체 화합물, 이의 제조방법, 및 이를 이용한 18F 표지 L-도파의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명에 따른 신규 L-도파 전구체를 사용한 18F 표지된 L-도파의 제조방법은, 18F의 표지효율을 향상시킬 수 있고, 표지반응 후, 생성물의 분리 정제 단계를 연속적으로 수행할 수 있는 On-column 표지법(컬럼을 통과하면서 표지하는 방법)으로 수행될 수 있는 바, 최종 생성물인 18F 표지된 L-도파를 종래 방법 대비 고수율로 수득할 수 있고, 나아가 bead 표지법 등의 다양한 방법의 적용에 용이한 장점을 가진다.
특히, 18F 자체가 반응 방사화학적 수율이 낮고, 종래의 표지 방법은 반응 단계 및 시간이 긴 단점이 있었던 점을 고려할 때, 본 발명의 신규 L-도파 전구체를 사용한 18F 표지된 L-도파의 제조방법이 가지는 장점은 경제적 관점과 산업적 측면에서도 유용한 효과이다.

Description

L-도파 전구체 화합물, 이의 제조방법, 및 이를 이용한 18F 표지 L-도파의 제조방법{L-dopa precursor compound, preparation method thereof, and preparation method of 18F labeled L-dopa using the same}
본 발명은 L-도파 전구체 화합물, 이의 제조방법, 및 이를 이용한 18F 표지 L-도파의 제조방법에 관한 것이다.
도파민(dopamine, C8H11NO2)은 카테콜아민 계열의 유기 화합물로, 다양한 동물들의 중추 신경계에서 발견되는 호르몬이나 신경전달물질이다. 도파민은 뇌신경 세포들간에 어떠한 신호를 전달하기 위해 분비되는 신경전달물질 중에 하나로, 뇌에서 신경전달물질로서 다섯 가지로 알려진 도파민 수용체 - D1, D2, D3, D4, D5 - 그리고 이들의 변종을 활성화 시킨다.
도파민은 흑질(substantia nigra)과 척추 피개부를 포함한 뇌의 여러 영역에서 생산되는데, 도파민은 또한 시상 하부에 의해 분비되는 신경호르몬이다. 호르몬으로서의 주요 기능은 뇌하수체의 전엽에서 프로락틴의 분비를 억제하는 것이다.
한편, 도파민은 정맥주사 약물로서 사용되어 심장 박동수와 혈압을 증가시키는 효과를 나타내는데, 주사 약물이 아닌 자연적인 체내 생성 도파민은 혈액-뇌 장벽(BBB)을 통과할 수 없기 때문에 직접적으로 상기 약물과 같이 중추신경계에 영향을 줄 수는 없다.
그러나 종종 파킨슨병과 도파-반응 근육긴장이상과 같은 질병의 환자에게 있어 도파민의 양을 증가시키는 것을 볼 수 있는데, 이것은 도파민의 전구물질인 L-도파를 이용한 것으로, L-DOPA는 혈액-뇌 장벽을 쉽게 통과할 수 있는 것에 기인한다.
이러한 도파민 분비 조절에 이상이 발생하면 사람에게 다양한 질환이 발생한다. 도파민의 분비가 줄어들거나 재흡수 되어 부족할 경우 우울증을 일으키는 경우가 대부분이며, 우울증이 만성화되는 경우 정신 분열증(schizophrenia)의 증상도 같이 나타나기도 한다. 또한, 도파민을 생성하는 신경세포가 손상되면 운동장애를 일으켜 파킨슨병(Parkinson's disease)을 유발한다. 즉 기질적(유전적 약함) 원인과 심한 스트레스(외상후 스트레스 장애 등)를 겪게 되는 경우 도파민을 분비 조절하는 세포가 약화되거나 기능 부전이 되어 발병하는 것이다.
한편, [18F]FDOPA라고 알려진 플루오로도파는 PET에서 방사성 추적자로 사용하기 위해 18F 동위 원소로 표지된 L-DOPA의 불소화된 형태를 말한다. 플루오로도파의 PET 영상은 흑색 선조체 도파민 경로의 기능 상태를 평가하는데 유효한 정보를 제공한다. 특히 질병의 경과 및 치료 효과와 같은 반복 측정이 필요한 연구에 유용하게 사용될 수 있다.
18F 표지된 도파는, 표지효율이 낮은 단점이 있는데 이는 18F을 무담체로 표지 하기 위해서는 좋은 이탈기와 전자끌개(electron withdrawing) 치환기가 오쏘나 파라에 위치되어야 하는데 [18F]FDOPA의 구조에서는 전자끌개가 없기 때문에 표지 효율이 낮은 문제가 생긴다.
이에, 이를 개선하기 위한 하나의 일환으로, 파라 위치에 알데하이드를 도입한 후, 18F 표지반응 하고, 에폭시화를 통한 산화반응을 거쳐 HCl로 가수분해 하여 [18F]FDOPA를 수득할 수 있는 제조방법이 제안된 바 있으나, 여전히 낮은표지 효율 문제는 개선의 여지가 있고, 반응 단계와 분리 정제 단계의 효율화가 지속적으로 요구되고 있다.
따라서, 본 발명자들은 기존의 합성법을 더욱 개선하기 위하여 노력하던 중, 상기 알데하이드의 도입 외에 추가로 도데실벤젠설폰기(dodecylbenzene sulfonyl)와 같은 이탈기를 도입하여, 신규 L-도파 전구체를 합성하였고, 나아가, 이를 사용한 18F 표지반응 후, 표지효율을 우수하게 개선시킬 뿐 아니라, 반응 후 생성물과 미반응물의 분리 정제가 매우 용이함을 규명한 바, 종래의 제조방법 대비 산업적, 경제적으로 우수한, L-도파의 제조방법을 제공하여, 본 발명을 완성하였다.
J Nucl Med 2009; 50:1724-1729 Org. Lett. 2016, 18, 5440-5443
본 발명의 목적은 18F의 낮은 표지효율 문제를 개선시킬 수 있는 새로운 L-도파의제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 18F의 낮은 표지효율 문제를 개선시키기 위하여, 이탈기가 도입된 신규 L-도파 전구체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 반응 단계의 간소화 및 생성물의 분리 정제의 용이성과 같은 장점을 가질 수 있는 새로운 L-도파의제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 반응 단계의 간소화 및 생성물의 분리 정제의 용이성과 같은 장점을 가질 수 있는 분리 정제 기술을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물로부터 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);를 포함하는 18F 표지된 L-도파의 제조방법을 제공한다:
[반응식 1]
Figure pat00001
(상기 반응식 1에서,
A는 1개 이상의 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C4 내지 C20의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이고; 및
W, X, 및 Y는 각각 독립적으로 상이하거나, 동일한 보호기이다).
또한, 본 발명은 아미노(C2-C10)알킬, 니트로(C2-C10)알킬, 시안화(C2-C10)알킬 및 (C4-C20)알킬실록산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함하는 실리카겔을 고정상으로 하는 역상크로마토그래피를 이용하여 하기 화학식 2로 표시되는 L-도파 전구체 화합물과 이의 18F 표지반응으로 제조된 생성물의 분리 정제 방법을 제공한다:
[화학식 2]
Figure pat00002
(상기 화학식 2에 있어서,
A는 1개 이상의 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C4 내지 C20의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이; 및
W, X, 및 Y는 각각 독립적으로 상이하거나, 동일한 보호기이다).
나아가, 본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 L-도파 전구체 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 염을 제공한다:
[화학식 2]
Figure pat00003
(상기 화학식 2에 있어서,
A는 1개 이상의 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C4 내지 C20의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이; 및
W, X, 및 Y는 각각 독립적으로 상이하거나, 동일한 보호기이다).
또한, 본 발명은 하기 반응식 2에 나타난 바와 같이,
화학식 3으로 표시되는 화합물과 화학식 4로 표시되는 화합물을 반응시켜, 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;를 포함하는, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다:
[반응식 2]
Figure pat00004
(상기 반응식 2에서,
A, W, X, 및 Y는 상기에서 정의한 바와 같다).
본 발명에 따른 신규 L-도파 전구체를 사용한 18F 표지된 L-도파의 제조방법은, 18F의 표지효율을 향상시킬 수 있고, 표지반응 후, 생성물의 분리 정제 단계를 연속적으로 수행할 수 있는 On-column 표지법(컬럼을 통과하면서 표지하는 방법)으로 수행될 수 있는 바, 최종 생성물인 18F 표지된 L-도파를 종래 방법 대비 고수율로 수득할 수 있고, 나아가 bead 표지법 등의 다양한 방법의 적용에 용이한 장점을 가진다.
특히, 18F 자체가 반응 방사화학적 수율이 낮고, 종래의 표지 방법은 반응 단계 및 시간이 긴 단점이 있었던 점을 고려할 때, 본 발명의 신규 L-도파 전구체를 사용한 18F 표지된 L-도파의 제조방법이 가지는 장점은 경제적 관점과 산업적 측면에서도 유용한 효과이다.
도 1은 본 발명에 따른 실시예 1의 18F 표지된 L-도파의 제조방법의 각 단계 및 최종 진단 또는 치료용 주사제로 제조되는 단계를 순차적으로 나타낸 도면이다.
도 2는 본 발명에 따른 제조예 1의 신규 L-도파 전구체를 C-18 실리카겔과 혼합하여, 밤새 초음파 처리 후, 건조하여 팩킹하는 것으로부터 제조되는 C-18 SEP-PAK의 제조 과정을 나타낸 도면이다.
도 3은 본 발명에 따른 제조예 1의 신규 L-도파 전구체를 이용한 역상 크로마토그래피에서의 고정상(C-18 SEP-PAK)에 의한 분리 정제 방법을 나타낸 도면이다.
도 4는 18F원의 제조 반응 단계부터 본 발명 실시예 1의 18F 표지된 L-도파의 제조방법의 각 반응 단계까지의 반응 스킴과 역상 크로마토그래피를 사용한 분리 정제 과정을 나타낸 도면이다.
도 5는 표지 전 18F-과 본 발명에 따른 실시예 1의 제조방법 이후, 제조된 생성물의 iTLC(EA:Hex = 3:1)를 나타낸 도면이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
이하 설명은 발명의 이해를 돕기 위해서 제시하는 것이며, 본 발명이 이하 설명의 내용으로 제한되지 않는다.
본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물로부터 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);를 포함하는 18F 표지된 L-도파의 제조방법을 제공한다:
[반응식 1]
Figure pat00005
(상기 반응식 1에서,
A는 1개 이상의 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C4 내지 C20의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이고; 및
W, X, 및 Y는 각각 독립적으로 상이하거나, 동일한 보호기이다).
본 발명의 일 측면에서, 상기 단계 1은 상기 화학식 2로 표시되는 화합물에 18F- 원을 공급하여 반응시키는 단계를 포함하는 것으로 이해될 수 있다.
여기서, 상기 18F- 원은 임의의 적합한 공급원, 예를 들어 Na18F, K18F, Cs18F, 테트라알킬암모늄18F 플루오라이드 또는 테트라알킬포스포늄18F 플루오라이드로 처리하는 방법으로 수행할 수 있다. 상기 플루오라이드의 반응성을 증대시키기 위해, 상 전이 촉매, 예를 들어 4,7,13,16,21,24 헥사옥사-1,10-디아자비시클로[8,8,8]헥사코산을 첨가하고, 반응을 비-양성자성 용매에서 수행할 수 있다. 이러한 조건은 반응성 플루오라이드 이온을 제공한다.
18F-를 사용한 처리는 적합한 유기 용매, 예를 들어 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2 디메톡시에탄, 술폴란, 메틸피롤리디닌온의 존재하에 극단적이지 않은 온도, 예를 들어 15 ℃ 내지 180 ℃, 바람직하게는 승온에서 수행하는 것이 적합하다. 반응의 완료 후, 용매 중 용해된 18F로 표지된 화학식 1의 화합물(방사성 표지 트레이서)는 반응과 동시에 이동상의 여과에 의해 고정상으로부터 편리하게 분리된다.
임의의 과량의 18F-는 임의의 적합한 수단, 예를 들어 이온 교환 크로마토그래피 또는 고정상 흡수제에 의해 18F- 트레이서의 용액으로부터 제거될 수 있다. 적합한 이온 교환 수지로는 BIO-RAD AG 1-X8 또는 Waters QMA가 포함되며, 적합한 고정상 흡수제로는 알루미나 등이 포함될 수 있다. 과량의 18F-는 실온에서 비양성자성 용매 중의 상기 고정상을 사용하여 제거할 수 있다.
임의의 유기 용매는 감압하에 승온에서의 증발과 같은 임의의 표준 방법에 의하거나, 질소 또는 아르곤 등의 불활성 가스의 스트림을 용액 상에 통과시켜 제거할 수 있다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 반응 단계 후, 역상 크로마토그래피를 이용하여 분리 정제하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 18F 표지된 L-도파의 제조방법일 수 있다.
여기서, 상기 역상 크로마토그래피를 사용한 분리 정제는 상기 18F 표지반응 후, 제조되는 18F 표지된 생성물과 미반응물을 분리하는 단계로 이해될 수 있다. 이때, 상기 역상 크로마토그래피에 사용될 수 있는 고정상 및 이동상은 통상적인 기술로서 당 분야 기술자가 용이하게 적용하거나, 구입하여 사용할 수 있는 것이라면 제한 없이 본 발명에 포함되고, 특히, 본 발명이 보이고자 하는 분리 정제가 미반응물을 고정상과, 반면 생성물은 이동상과 함께 분리 정제하는 것임을 고려하여 설정될 수 있다.
다시 여기서, 상기 고정상은 비 제한적인 예로, 분리시키고자 하는 두 물질 중, 상대적으로 소수성인 미반응물을 고정상에 유지시키는 것으로, 아미노(C2-C10)알킬, 니트로(C2-C10)알킬, 시안화(C2-C10)알킬 및 (C4-C20)알킬실록산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함하는 실리카를 사용한 고정상을 사용할 수 있고, 상기 실리카는 겔의 형태이거나, 아닐 수 있다. 바람직하게 상기 고정상은 (C4-C20)알킬실록산을 포함하는 실리카겔이고, 이를 팩킹하여 고정상으로 준비하여 사용할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 상기 표지반응 단계 전, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 먼저 역상 크로마토그래피의 고정상과 혼합시키는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 18F 표지된 L-도파의 제조방법일 수 있다.
여기서, 상기 표지반응 전에 수행되는 고정상과의 혼합 단계는 화학식 2로 표시되는 화합물, 즉 이건 발명이 신규하게 제공하고자 하는 L-도파 전구체는, 표지반응 후 생성물과 비교하여 소수성이고, 고정상에 상대적으로 길게 머물 수 있는 바, 고정상에 표지 반응 전 먼저 혼합시킴으로써, 18F-원의 공급에 시작되는 표지반응과 동시에 생성물과 미반응물을 분리 정제할 수 있는 현저한 효과가 달성될 수 있다.
특히, 종래 기술적 과제로, 표지반응 자체의 낮은 효율과, 반응 후 생성물과 반응물의 분리 정제가 어려워, 비용적 시간적 소모가 심했던 것을 고려한다면, 상기와 같이 표지 반응 전 고정상에 이건 발명의 신규 L-도파 전구체를 먼저 혼합시키는 단계가 주는 분리 정제의 용이함은 유용한 것임을 알 수 있다.
한편, 여기서 상기 고정상은 본원 명세서에서 비 제한적으로 설명되는 고정상인 것으로 이해될 수 있고, 비제한 적인 예로, 상기 고정상은 아미노(C2-C10)알킬, 니트로(C2-C10)알킬, 시안화(C2-C10)알킬 및 (C4-C20)알킬실록산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함하는 실리카겔을 사용할 수 있다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 A는 하기 화학식 4로 표시되는 이탈기에서 소수성을 나타내는 부분으로 이해될 수 있고, 고정상과 상호작용할 수 있는, 예를 들어 반데왈스와 같은 힘을 상호작용하여 고정상에 이건 발명 신규 L-도파 전구체가 유지될 수 있도록 상호작용되는 힘을 가지는, 치환기로 이해될 수 있다.
여기서, 상기 A는 상술한 바와 같은 고정상과의 상호작용을 할 수 있는 소수성 특성의 치환기라면 제한 없이 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 이해될 수 있고, 본 발명은 이를 모두 포함한다.
바람직하게, 상기 A는 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C4-C20의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬일 수 있고, 또는 비치환된 C4-20의 직쇄 알킬일 수 있고, 또는 상기 A는 -CH2(CH2)nCH3, 또는 -CH2(CF2)nCH3이되, 여기서, 상기 n은 2 내지 18의 정수인 치환기일 수 있다.
본 발명의 일 측면에서, 상기 18F 표지된 L-도파의 제조방법은 상기 화학식 2로 표시되는 신규 L-도파 전구체를 사용하는 것을 특징으로 하는 바, 종래 18F의 낮은 표지효율 문제를 개선시킬 수 있는 효과가 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 신규 L-도파 전구체는 파라 위치에 알데하이드기를 가질 뿐 아니라, 이탈기를 도입하였다. 즉, 상기 이탈기를 도입하는 것으로부터 18F의 표지반응의 효율을 향상시킬 수 있는 효과가 달성되고, 상기 이탈기는 18F의 표지반응의 효율을 향상시킬 수 있는 것이라면, 제한 없이 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 이해할 수 있으나, 비제한적인 예로, 하기 화학식 4로 표시되는 화합물로 이해될 수 있다.
[화학식 4]
Figure pat00006
(상기 화학식 4에서,
A는 상기 반응식 1에서 정의한 바와 같다)
또한, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물은, 알칼리 금속, 또는 알칼리 토금속과 염의 형태로 존재할 수 있고, 비제한적인 예로, K+, 또는 Na+와 염의 형태로 존재할 수 있다.
상기 화학식 4로 표시되는 화합물이 상기 반응식 1의 화학식 2로 표시되는 화합물과 같이, 이탈기로 L-도파 전구체에 도입되는 것으로부터 본 발명은 18F의 표지반응의 효율을 향상시키는 효과를 달성하였다.
한편, 본 발명의 다른 측면에서, 상기 18F 표지된 L-도파의 제조방법은 놀랍게도, 18F의 표지반응 후의 생성물과 분리 정제 효율이 현저한 것으로 규명된 바, 최종 생성물인 18F 표지된 L-도파([18F]FDOPA)의 수율을 향상시킬 수 있고, 산업적 경제적인 측면에서도 우수한 장점을 가진다.
본 발명의 일 구체예에서, 소듐 4-도데실벤젠설포네이트를 이탈기로 가지는 L-도파 전구체를 사용하여, 먼저 이를 역상 크로마토그래피의 고정상과 혼합한 후, 18F원을 공급하여 반응시킨 결과, 놀랍게도 표지 반응된 생성물은 이동상으로 분리되며, 미반응된 반응물은 계속하여 고정상에 머무르는 것으로부터, 표지반응과 분리 정제가 동시에 이루어질 수 있는 신규한 18F 표지된 L-도파의 제조방법을 제공하였다.
여기서, 상기 역상 크로마토그래피의 고정상은, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 고정상에 머무르게 할 수 있도록, 소수성의 특성을 가지고, 이에 제한되지는 않으나, 일예로 장쇄의 알킬쇄를 가지는 것일 수 있다.
다시 여기서, 상기 장쇄의 알킬쇄와 같은 소수성 특징을 나타내는 고정상은 상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 소수성을 나타내는 이탈기의 A로 표시되는 부분과 강한 인력을 나타낸다. 여기서, 상기 인력은 반데왈스 힘과 같은, 소수성 작용기 사이에서 상호 끄는 힘을 말한다.
본 발명의 일 측면에서, 상기 고정상은 화학식 2의 L-도파 전구체와 18F 표지된 L-도파를 분리 정제할 수 있는 것이라면 제한 없이 사용할 수 있고, 비 제한적인 예로, 통상적으로 역상 크로마토그래피에 사용되는 고정상을 사용할 수 있고, 다르게는, 할로젠으로 치환 또는 비치환된 장쇄의 알킬쇄와 같은 상호작용하여 생성물 대비 고정상에 더욱 머물게 할 수 있는 것이라면 제한없이 사용할 수 있음을 당분야 기술자라면 용이하게 이해할 수 있을 것인 바, 본 발명은 상술된 범위의 고정을 모두 포함한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 고정상의 비제한적인 예로는, 아미노(C2-C10)알킬, 니트로(C2-C10)알킬, 시안화(C2-C10)알킬 및 (C4-C20)알킬실록산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함하는 실리카를 사용한 고정상을 사용할 수 있고, 상기 실리카는 겔의 형태이거나, 아닐 수 있다. 바람직하게 상기 고정상은 (C4-C20)알킬실록산을 포함하는 실리카겔이고, 이를 팩킹하여 고정상으로 준비하여 사용할 수 있다.
한편, 본 발명의 일 측면에서, 상기 고정상으로 준비된 것에 본 발명의 L-도파 전구체를 먼저 혼합하여, 하기 도 3에서와 같이 준비될 수 있다.
즉, 상기 고정상은 소수성 기, 예를 드어 할로젠으로 치환 또는 비치환된 장쇄의 알킬기를 가지는 바, 본 발명의 상기 L-도파 전구체의 A 부분, 즉 소수성기를 가지는 부분과 상호작용할 수 있고, 이에, L-도파 전구체는 고정상에 유지될 수 있다. 계속해서, 여기에 18F-원을 공급하여 반응시키고, 반응된, 즉 18F이 표지된 화합물은 더 이상 A(이탈기)를 가지지 않는 바, 고정상에서 분리되어, 이동상에 포함되어 용출된다. 용출된 생성물에 계속해서, 하기 본 발명의 실시예 1에서 설명되는 바와 같이, m-CPBA와 반응시키고, HCl로 반응시켜, 최종적으로 18F 표지된 L-도파가 제조된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 상기 18F-원과 L-도파 전구체가 반응하여 제조된 생성물은, 먼저 용출되거나, 또는 아직 용출되기 전, 상기 m-CPBA와의 반응시켜 용출시키거나, 또는 용출되기 전, 추가적으로 HCl로 반응시킨 후, 용출될 수 있다. 본 발명에서 달성하고자 하는 목적 중 하나가, 종래 18F 표지효율이 좋지 못한 바, 반응 후 생성물과 반응물의 혼합물에서 순수하게 18F 표지된 생성물만을 분리 정제하는 것은 별도의 공정이 요구되었으며, 분리 자체도 용이하지 못한 바, 비용적 시간적 소모가 큰 문제가 있었다. 이에, 본 발명에서 제공하는 18F 표지 반응 진행과 동시에 분리 정제가 되는 온 컬럼 방법은, 간단한 공정과 적은 시간 소모로 순수 18F 표지된 생성물만을 고수율로 얻을 수 있는 바, 산업적으로, 경제적으로 유용하다.
한편, 상기 본 발명의 18F 표지된 L-도파의 제조방법에 있어서, 상기 W, X, 및 Y는 각각 독립적으로 같거나 상이한 보호기를 나타내는 것으로 이해될 수 있고, 여기서 상기 보호기는 통상적으로 목적하는 화합물 제조에 있어서, 부반응을 방지하기 위한 수단으로 알려진 모든 종류의 보호기를 제한 없이 사용할 수 있는 것으로 이해될 수 있고, 특히 본 발명에서 목적하는 18F 표지반응을 수행함에 있어, 부반응을 억제시킬 수 있는 보호기인 것으로 이해될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 있어서,
상기 W는 20개 이하의 탄소 원자를 함유하는 카르복실산 보호기이거나, 또는 1개 이상의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 20개 이하의 탄소 원자를 함유하는 카르복실산 보호기이고;
상기 X는 20개 이하의 탄소 원자를 함유하는 아미노 보호기이거나, 또는 1개 이상의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 20개 이하의 탄소 원자를 함유하는 아미노 보호기이거나, 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된, 1개 이상의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 20개 이하의탄소 원자를 함유하는 아미노 보호기이고; 및
상기 Y는 20개 이하의 탄소 원자를 함유하는 카르복실산 보호기이거나, 또는 1개 이상의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 20개 이하의 탄소 원자를 함유하는 카르복실산 보호기를 사용할 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 있어서,
상기 W는 알킬, 1개의 페닐로 치환된 알킬, 1 또는 2개의 C3-C6 시클로알킬로 치환된 알킬, 1개의 페닐 및 1개의 C3-C6 시클로알킬로 치환된 알킬, 또는 플루오레닐메틸로서 정의된 카르복실산 보호기이고,
여기서 알킬은 분지형 또는 선형 C1-C6 알킬이고, C1-C3 알콕시로 임의로 치환되고, 페닐은 3개 이하의 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환될 수 있고;
상기 X는 아미노 보호기이고, 바람직하게는 PG2는 카르바메이트- 또는 알킬아릴-아미노 보호기이고, 보다 더 바람직한 PG2는 카르보벤질옥시(Cbz), p-메톡시벤질 카르보닐 (Moz 또는 MeOZ), tert-부톡시카르보닐 (BOC), 9-플루오레닐메톡시카르보닐(FMOC), 트리페닐메틸 (트리틸), 4-메틸페닐-디페닐메틸 (Mtt) 및 4-메톡시페닐디페닐메틸 (MMTr)을 포함하는 군으로부터 선택되고; 및
상기 Y는 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 또는 3급 부틸 등); 아릴알킬, 예를 들어 페네틸 또는 벤질 및 그의 치환된 유도체, 예컨대 알콕시벤질 또는 니트로벤질 기 등; 알킬시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필메틸 또는 디시클로프로필메틸); 알콕시알킬 (예를 들어, 메톡시메틸 (MOM) 또는 벤질옥시메틸(BOM))을 사용할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서,
상기 W는 tert-부틸이고; 상기 X는 트리틸(Tr)이고; 및 상기 Y는 메틸메톡시(MOM)이다.
당업자에게 자명한 바와 같이, 방사성 표지화 과정 동안 원치 않는 반응을 회피하기 위해 트레이서에서 관능기를 보호하는 것이 필요할 수 있다. 이러한 보호는 보호기 화학의 표준 방법을 이용하여 달성할 수 있다. 방사성 표지화를 완료한 후, 임의의 보호기는 또한 당업계에서 표준인 간단한 방법에 의해 제거할 수 있다. 적합한 보호 및 탈보호 방법은 예를 들어 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene and Peter G.M. Wuts, published by John Wiley & Sons Inc.]에서 찾을 수 있다.
본 발명의 이러한 측면에서, DOPA 출발 물질의 히드록실, 아민 및 산 관능기는 에스테르, 적합하게는 C1-6 알킬에스테르, 바람직하게는 아실 에스테르, 예를 들어 t-부톡시카르보닐, 또는 에테르, 바람직하게는 C1-6 알킬 에테르, 또는 아미드로서 편리하게 보호된다. 이러한 보호기들은, 예를 들어 산 또는 염기의 존재하의 가수분해에 의해 편리하게 제거할 수 있다. 이러한 탈보호는 탈보호 후 중화에 대한 필요성을 불필요하게 만드는 고상지지된 산 또는 염기 촉매를 사용하여 수행할 수 있다.
한편, 본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물, 즉, L-도파 전구체 화합물을 18F-로 처리하는 것은 18F-의 임의의 적합한 공급원, 예를 들어 Na18F, K18F, Cs18F, 테트라알킬암모늄18F 플루오라이드 또는 테트라알킬포스포늄18F 플루오라이드로 처리하는 방법으로 수행할 수 있다. 상기 플루오라이드의 반응성을 증대시키기 위해, 상 전이 촉매, 예를 들어 4,7,13,16,21,24 헥사옥사-1,10-디아자비시클로[8,8,8]헥사코산을 첨가하고, 반응을 비-양성자성 용매에서 수행할 수 있다. 이러한 조건은 반응성 플루오라이드 이온을 제공한다.
18F-를 사용한 처리는 적합한 유기 용매, 예를 들어 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2 디메톡시에탄, 술폴란, 메틸피롤리디닌온의 존재하에 극단적이지 않은 온도, 예를 들어 15 ℃ 내지 180 ℃, 바람직하게는 승온에서 수행하는 것이 적합하다. 반응의 완료 후, 용매 중 용해된 18F로 표지된 화학식 1의 화합물(방사성 표지 트레이서)는 반응과 동시에 이동상의 여과에 의해 고정상으로부터 편리하게 분리된다.
임의의 과량의 18F-는 임의의 적합한 수단, 예를 들어 이온 교환 크로마토그래피 또는 고정상 흡수제에 의해 18F- 트레이서의 용액으로부터 제거될 수 있다. 적합한 이온 교환 수지로는 BIO-RAD AG 1-X8 또는 Waters QMA가 포함되며, 적합한 고정상 흡수제로는 알루미나 등이 포함될 수 있다. 과량의 18F-는 실온에서 비양성자성 용매 중의 상기 고정상을 사용하여 제거할 수 있다.
임의의 유기 용매는 감압하에 승온에서의 증발과 같은 임의의 표준 방법에 의하거나, 질소 또는 아르곤 등의 불활성 가스의 스트림을 용액 상에 통과시켜 제거할 수 있다.
18F로 표지된 트레이서는 사용에 앞서, 예를 들어, 에탄올 등의 적합한 유기 용매 또는 인산염 완충액 등의 적합한 완충 용액을 10％ 이하로 포함할 수 있는 멸균 등장성 염수 중에 상기 18F로 표지된 트레이서를 용해시켜 수용액으로 제조하는 것이 적합할 수 있다. 아스코르브산 등의 다른 첨가제를 첨가하여 방사선분해를 감소시킬수 있다.
나아가, 상술된 바로부터 본 발명은 18F로 표지된 트레이서의 제조를 위한 상기 고상 방법의 이점으로는 이 방법의 상대적 속도, 정제 방법의 간단함 및 자동화의 용이성을 들 수 있으며, 이들은 모두 본 발명의 방법이 PET에 사용되는 18F로 표지된 트레이서의 제조에 적합하다는 것을 의미한다. 따라서, 본 발명은 PET에 사용되는 18F로 표지된 트레이서의 용도를 제공할 수 있다.
편리하게는, 고정상에 결합된 화학식 2의 전구체는 방사성 약제용 키트의 일부로서 제공될 수 있다. 이 키트는 적합하게 변경된 자동 합성기내에 접속될 수 있는 카트리지를 포함할 수 있다. 이 카트리지는, 고상 지지체에 결합된 전구체와는 별도로, 원치 않는 플루오라이드 이온을 제거하는 컬럼 및 반응 혼합물이 증발되고 필요에 따라 생성물이 제제화될 수 있도록 연결된 적절한 용기를 포함할 수 있다.
합성에 필요한 시약, 용매 및 기타 소모재는 방사활성 농도, 부피, 전달 시간 등에 대한 소비자의 요구사항을 충족시키는 방식으로 합성기를 작동시키는 소프트웨어를 보유하는 컴팩트 디스크 (compact disc)와 함께 포함될 수 있다.
편리하게는, 키트의 모든 성분들이 일회용이어서 수행 단계들 사이에서의 오염 가능성을 최소화하며, 무균적이며 품질이 보장될 수 있다.
또한, 본 발명은 아미노(C2-C10)알킬, 니트로(C2-C10)알킬, 시안화(C2-C10)알킬 및 (C4-C20)알킬실록산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함하는 실리카겔을 고정상으로 하는 역상크로마토그래피를 이용하여 하기 화학식 2로 표시되는 L-도파 전구체 화합물과 이의 18F 표지반응으로 제조된 생성물의 분리 정제 방법을 제공한다:
[화학식 2]
Figure pat00007
(상기 화학식 2에 있어서,
A는 1개 이상의 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C4 내지 C20의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이; 및
W, X, 및 Y는 각각 독립적으로 상이하거나, 동일한 보호기이다).
여기서, 상기 18F 표지반응으로 제조된 생성물의 분리 정제 방법은 상술하여 먼저 설명된 18F 표지된 L-도파의 제조방법에서와 같이 이해될 수 있고, 각각의 구성 역시 상술된 바와 같이 이해될 수 있다. 다만, 상기 18F 표지된 L-도파의 제조방법은 18F-원의 공급 단계; 반응 단계; 및 이로부터 제조된 생성물과 미반응물의 분리단계를 포함하는 제조방법이라는 측면에서, 이를 다른 측면으로 보기에 카테고리가 다른 것으로 18F 표지반응으로 제조된 생성물의 분리 정제 방법을 제공하는 것으로 이해될 수 있고, 이에 상기 18F 표지된 L-도파의 제조방법의 전체적인 설명이 본 18F 표지반응으로 제조된 생성물의 분리 정제 방법에 동일하게 적용될 수 있다.
나아가, 본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 L-도파 전구체 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 염을 제공한다:
[화학식 2]
Figure pat00008
(상기 화학식 2에 있어서,
A는 1개 이상의 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C4 내지 C20의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이; 및
W, X, 및 Y는 각각 독립적으로 상이하거나, 동일한 보호기이다).
본 발명의 일 측며에서, 본 발명이 제공하고자 하는 18F 표지반응으로 제조된 생성물의 분리 정제 방법, 또는 18F 표지된 L-도파의 제조방법은 표지반응 단계로부터 제조되는 생성물과, 상기 전구체가 역상 크로마토그래피와 같은 분리 정제 기술을 통하여 용이하게 분리될 수 있는 것을 특징으로 하며, 이러한 특징은 상기 화학식 2로 표시되는 전구체로부터 제공되는 것이다.
특히, 상기 화학식 2로 표시되는 L-도파 전구체는 특별히 화학식 4로 표시되는 이탈기를 가지는 것으로부터, 표지반응 자체의 반응성을 높여줄 수 있고, 나아가, 상기 이탈기, 화학식 4 화합물의 A 기가 가지는 소수성(비극성)은 반응 후, 미반응물과 표지 반응된 생성물의 분리 정제를 용이하게 만든다.
본 발명의 일 측면에서, 상기 화학식 2로 표시되는 L-도파 전구체는 표지반응 이전의 단계에서 역상 크로마토그래피의 고정상과 혼합될 수 있고, 이때, 혼합시 전구체가 고정상에 고르게 분포될 수 있도록, 물과 같은 용매를 사용하여 혼합하거나, 이를 가온하거나, 물리적 처리, 예를 들어 초음파 초리하여 분포시킬 수 있다. 이후, 불 필요한 용매 등을 제거하여, 최종적으로 하기 도 3과 같이 본 발명 L-도파 전구체가 고정상과 상호 작용으로 부착될 수 있도록 만들어 주고, 이를 사용하여 18F-원을 공급하여 반응시킨다. 반응 후 자연스럽게 상기 A로 표시되는 이탈기가 제거되면서 이동상에 포함되어 18F- 표지된 생성물은 용출되고, 미반응 전구체는 계속하여 고정상에 유지된다.
한편, 상기 화학식 2의 W, X, 및 Y는 상기에서 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 2에 나타난 바와 같이,
화학식 3으로 표시되는 화합물과 화학식 4로 표시되는 화합물을 반응시켜, 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;를 포함하는, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다:
[반응식 2]
Figure pat00009
(상기 반응식 2에서,
A, W, X, 및 Y는 상기에서 정의한 바와 같다).
이때, 상기 제조방법은 화학식 4로 표시되는 이탈기를 도입하는 반응인 것으로 이해될 수 있다. 이에 제한되지 않으나, 상기 반응식 2로 표시되는 반응을 수행함에 있어, 용매, 온도, 반응 시간, 등과 같은 조절인자는, 통상의 기술자에게 자명한 수준으로 용이하게 설정 또는 종래 알려진 유기화학적 반응을 변경 또는 수정하여 수행될 수 있고, 본 발명은 이러한 범주를 포함하는 것으로 이해될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 반응식 2로 표시되는 제조방법은 하기 제조예 1 및 제조예 2와 같이 수행될 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 제조예, 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 제조예, 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
<제조예 1> DOPA 전구체의 제조 1
Figure pat00010
(S)-tert-부틸 3-(5-포밀-4-(메톡시메톡시)-2-니트로페닐)-2-(트리틸아미노)프로파노에이트, 소듐 4-도데실벤젠설포네이트 및 Cs2CO3를 DMF에 첨가하고, 24시간 동안 실온에서 반응시켜, 목적 화합물인 tert-부틸 (S)-3-(2-(((4-도데실페닐)설포닐)옥시)-5-포밀-4-(메톡시메톡시)페닐)-2-(트리틸아미노)프로파노에이트를 제조하였다.
<제조예 2> DOPA 전구체의 제조 2
Figure pat00011
상기 제조예 1과 유사하게 수행하되, 단지 상기 소듐 4-도데실벤젠설포네이트를 대신하여 소듐 4-(2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11-이코사플루오로도데실)벤젠설포네이트를 사용한 것을 제외하고, 상기 제조예 1과 같이 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
<실시예 1> [ 18 F]FDOPA의 제조
Figure pat00012
하기 2 단계의 플루오린-18 표지법 이용 최종 목적화합물의 제조방법에 대하여 구체적으로 설명한다:
단계 1: 사이클로트론에서 생산된 플루오린-18은 QMA-HCO3 양이온 카트리지에 흡착한 후, 크립토픽스(Kryptofix) 2.2.2 및 K2CO3의 아세토나이트릴/물 혼합액으로 용출하였다. 추출된 용매를 공비 증류(azeotropic distillation)에 의해 건조시킨 후, 아세토니트릴(0.4 mL)에 디요오도메탄(50μL)를 추가하였다. 반응 혼합물을 15 분간 90℃로 가열하였다.
단계 2: 상기 제조예 1 또는 제조예 2에서 제조한 DOPA 전구체를 실리카에 미리 혼합하여 만든 C-18 SEP-PAK 카트리지를 120℃로 가열 후 ACN에 남은 F-18을 적당한 압력으로 천천히 통과시키고 포집하였다. 포집한 용액에 m-CPBA(m-Chloroperoxybenzoic acid)를 넣고 90℃에서 10분 동안 산화반응하였고 HCl을 넣고 가수분해한 뒤에 용액을 HPLC 시스템(Waters, Xterra RP-18, 10×50mm, 10μM)에서 254 nm의 UV 검출기와 방사성동위원소 감마선 검출기를 이용하여 분리하였다. 용매조건은 아세토니트릴(acetonitrile)과 물을 45:55 비율에서 3 mL/min의 유량으로 이동 조건을 적용하였다. 플루오르메틸기가 도입된 플루오린-18 표지 방사성추적자는 약 13.5분 후에 수집하였다. 수집된 용액은 임상적으로 사용할 수 없는 HPLC 용매를 제거하기 위해, tC18 Sep-Pak 카트리지를 이용 5% 에탄올/생리식염수 용액으로 제조하였다.
<실시예 2> [ 18 F]FDOPA의 방사성 트래이서 주사제의 제조
상기 제조예 1에서 제조된 18F 표지된 L-도파, 에탄올, 및 생리식염수를 혼합하여 18F 표지 방사성 트래이서 주사제를 제조하였다.

Claims (11)

  1. 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
    화학식 2로 표시되는 화합물로부터 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);를 포함하는 18F 표지된 L-도파의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure pat00013

    (상기 반응식 1에서,
    A는 1개 이상의 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C4 내지 C20의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이고; 및
    W, X, 및 Y는 각각 독립적으로 상이하거나, 동일한 보호기이다).
  2. 제1항에 있어서,
    상기 단계 1은, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물에 18F- 원을 공급하여 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 18F 표지된 L-도파의 제조방법.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 반응 단계 후, 역상 크로마토그래피를 이용하여 분리 정제하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 18F 표지된 L-도파의 제조방법.
  4. 제2항에 있어서,
    상기 반응 단계 전, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 먼저 역상 크로마토그래피의 고정상과 혼합시키는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 18F 표지된 L-도파의 제조방법.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 고정상은 아미노(C2-C10)알킬, 니트로(C2-C10)알킬, 시안화(C2-C10)알킬 및 (C4-C20)알킬실록산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함하는 실리카겔을 포함하는 것을 특징으로 하는 18F 표지된 L-도파의 제조방법.
  6. 제4항에 있어서,
    상기 고정상에 상기 18F- 원이 공급되어, 고정상에 위치한 화학식 2로 표시되는 화합물과 18F-이 반응하고, 반응 후 생성물은 이동상에 포함되어 용출되며, 미반응 반응물은 고정상에 남아, 각각 분리 정제되는 것을 특징으로 하는 18F 표지된 L-도파의 제조방법.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 A는 -CH2(CH2)nCH3, 또는 -CH2(CF2)nCH3이되,
    여기서, 상기 n은 2 내지 18의 정수인 것을 특징으로 하는 18F 표지된 L-도파의 제조방법.
  8. 아미노(C2-C10)알킬, 니트로(C2-C10)알킬, 시안화(C2-C10)알킬 및 (C4-C20)알킬실록산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함하는 실리카겔을 고정상으로 하는 역상크로마토그래피를 이용하여 하기 화학식 2로 표시되는 L-도파 전구체 화합물과 이의 18F 표지반응으로 제조된 생성물의 분리 정제 방법:
    [화학식 2]
    Figure pat00014

    (상기 화학식 2에 있어서,
    A는 1개 이상의 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C4 내지 C20의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이; 및
    W, X, 및 Y는 각각 독립적으로 상이하거나, 동일한 보호기이다).
  9. 하기 화학식 2로 표시되는 L-도파 전구체 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 염:
    [화학식 2]
    Figure pat00015

    (상기 화학식 2에 있어서,
    A는 1개 이상의 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C4 내지 C20의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이; 및
    W, X, 및 Y는 각각 독립적으로 상이하거나, 동일한 보호기이다).
  10. 제9항에 있어서,
    상기 A는 -CH2(CH2)nCH3, 또는 -CH2(CF2)nCH3이되,
    여기서, 상기 n은 2 내지 18의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 염.
  11. 하기 반응식 2에 나타난 바와 같이,
    화학식 3으로 표시되는 화합물과 화학식 4로 표시되는 화합물을 반응시켜, 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;를 포함하는, 제9항 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조방법:
    [반응식 2]
    Figure pat00016

    (상기 반응식 2에서,
    A, W, X, 및 Y는 제9항에서 정의한 바와 같다).

KR1020170159676A 2017-11-27 2017-11-27 L-도파 전구체 화합물, 이의 제조방법, 및 이를 이용한 18f 표지 l-도파의 제조방법 KR102172407B1 (ko)

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