MX2014009696A - Compuestos para tratar la atrofia muscular espinal. - Google Patents

Compuestos para tratar la atrofia muscular espinal.

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Abstract

Se proporcionan en la presente compuestos, composiciones de los mismos y usos con los mismos para el tratamiento de la atrofia muscular espinal.

Description

COMPUESTOS PARA TRATAR LA ATROFIA MUSCULAR ESPINAL La tecnología descrita en la presente no se ha realizado con apoyo del Gobierno de los Estados Unidos.
REFERENCIA CRUZADA Esta solicitud reclama el beneficio de prioridad para la Solicitud Provisional de los Estados Unidos No. de Serie 61/597, 523, presentada el 10 de febrero de 2012, la cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad y para todos los propósitos.
DECLARACIÓN SOBRE EL ACUERDO DE INVESTIGACIÓN CONJUNTA La materia objeto descrita se desarrolló y la invención reclamada se hizo por, o en representación de, una o más partes para un acuerdo de investigación conjunta que en efecto, estuvo en o antes de la fecha de presentación vigente de la invención reclamada; la invención reclamada se hizo como resultado de las actividades tomadas dentro del alcance del acuerdo de investigación conjunta; y la solicitud para patente para la invención reclamada describe o se enmienda para describir los nombres de las partes para el acuerdo de investigación conjunta.
INTRODUCCIÓN Se proporcionan en la presente compuestos, composiciones de los mismos y usos con los mismos para tratar la Atrofia Muscular Espinal.
ANTECEDENTES La atrofia muscular espinal (SMA) , en su sentido más amplio, describe una recolección de enfermedades del sistema nervioso central (CNS) heredadas y adquiridas, caracterizadas por la pérdida progresiva de neuronas motoras en la médula espinal y tallo cerebral provocando debilidad muscular y atrofia muscular. La forma más común de SMA es provocada por mutaciones en el gen de Neurona Motora de Sobrevivencia (SMN) y se manifiesta sobre un amplio margen de severidad que afecta desde infantes hasta adultos (Crawford and Pardo, Neurobiol . Dis., 1996, 3:97).
La SMA infantil es la forma más severa de este trastorno neurodegenerativo. Síntomas incluyen debilidad muscular, tono muscular deficiente, llanto débil, debilidad o una tendencia a sacudirse, dificultad para succionar o deglutir, acumulación de secreciones en los pulmones o garganta, dificultades para comer, y susceptibilidad incrementada para infecciones en el tracto respiratorio. Las piernas tienden a ser más débiles que los brazos y no pueden alcanzarse etapas de desarrollo, tales como levantar la cabeza o sentarse. En general, entre más temprano aparezcan los síntomas, más corta es la vida. Cuando se deterioran las células neuronas motoras, los síntomas parecen más cortos después. Las formas severas de la enfermedad son fatales y todas las formas no tienen cura conocida. El curso de SMA se relaciona directamente con la tasa de deterioro de la célula neurona motora y la severidad que resulta de la debilidad. Los infantes con una forma severa de SMA frecuentemente sucumben hasta enfermedad respiratoria debido a la debilidad en los músculos que apoyan la respiración. Los niños con formas más leves de SMA viven mucho más, aunque pueden necesitar de apoyo médico extensivo, especialmente aquellos en el extremo más severo del espectro. El espectro clínico de trastornos SMA se ha dividido en los siguientes cinco grupos. (a) La SMA Tipo 0 (SMA In Utero) es la forma más severa de la enfermedad y comienza antes del nacimiento. Usualmente, el primer síntoma de SMA Tipo 0 es el movimiento reducido del feto que puede observarse primero entre las 30 y 36 semanas de gestación. Después del nacimiento, los recién nacidos tienen poco movimiento y dificultades con la deglución y respiración. (b) La SMA Tipo 1 (SMA Infantil o enfermedad de Werdnig-Hoffmann) presenta los primeros síntomas entre 0 y 6 meses: Este tipo de SMA también es muy severo. Los pacientes nunca logran la capacidad de sentarse, y la muerte usualmente ocurre dentro de los primeros 2 años sin apoyo respiratorio. (c) La SMA Tipo 2 (SMA Intermedia) tiene una edad de inicio a los 7-18 meses. Los pacientes logran la capacidad de sentarse sin apoyo, pero nunca se levantan o caminan sin ayuda. La prognosis en este grupo en gran medida es dependiente del grado de implicación respiratoria. (d) La SMA Tipo 3 (SMA Juvenil o enfermedad de Kugelberg-Welander ) generalmente se diagnostica después de los 18 meses. Los individuos con SMA Tipo 3 son capaces de caminar independientemente en cierto punto durante el curso de la enfermedad pero a menudo vuelven a necesitar de silla de ruedas durante su juventud o edad adulta. (e) La SMA Tipo 4 (inicio de la SMA en Adultos) . La debilidad usualmente comienza en la adolescencia tardía en la lengua, manos o pies, después progresa a otras áreas del cuerpo. El curso del inicio de la SMA en adultos es mucho más lento y tiene poco o ningún impacto en la esperanza de vida.
El gen SMN se ha mapeado por análisis de correlación hasta una región compleja en el cromosoma 5q. En humanos, esta región contiene aproximadamente unos 500 mil pares de bases (kb) de duplicación invertida que resultan en dos copias cercanamente idénticas del gen SMN. La SMA se provoca por una mutación o supresión inactivada de la copia telomérica del gen (SMN1) en ambos cromosomas, que resulta en la pérdida de la función del gen SMN1. Sin embargo, todos los pacientes mantienen la copia centromérica del gen (SMN2), y el número de copia del gen SMN2 en pacientes con SMA generalmente se correlaciona inversamente con la severidad de la enfermedad; es decir, pacientes con SMA menos severo tienen más copias de SMN2. Sin embargo, SMN2 es incapaz de compensar completamente para la pérdida de la función de SMNl debido a un empalmado alternativo del exón 7 provocado por una mutación de C a T traduccionalmente silente en el exón 7. Como resultado, la mayoría de los transcriptos producidos a partir de SMN2 carecen del exón 7 (SMN2 ?7), y codifican una proteina Smn truncada que tiene una función no pareada y se degrada rápidamente.
Se cree que Smn juega un papel en el procesamiento y metabolismo del ARN, teniendo una función bien caracterizada de mediar el ensamble de una clase específica de complejos ARN-proteína llamados snRNP . Sm puede tener otras funciones en las neuronas motoras, sin embargo, su papel en prevenir la degeneración selectiva de las neuronas motoras no se encuentra bien establecido.
En la mayoría de los casos, SMA se diagnostica basado en síntomas clínicos y por la ausencia de todas las copias del exón 7 en el gen SMNl, como se determina por pruebas genéticas. Sin embargo, en aproximadamente 5% de los casos la SMA es provocada por la mutación diferente a una supresión de todo el exón 7 en el gen de SMNl, algunos conocidos y otros todavía no definidos. En tales casos, cuando la prueba del gen de SMN1 no es confiable o la secuencia del gen de SMN1 no muestra ninguna anormalidad, pueden indicarse otras pruebas tales como una electromiografía (EMG) o biopsia muscular.
El cuidado médico para pacientes con SMA en la actualidad se limita por terapia de apoyo que incluye cuidado respiratorio, nutricional y de rehabilitación; no existe un fármaco conocido para dirigir la causa de la enfermedad. El tratamiento actual para SMA consiste de la prevención y manejo de los efectos secundarios de la pérdida crónica de la unidad motora. El mayor problema de manejo en la SMA Tipo 1 es la prevención y tratamiento temprano de problemas pulmonares, los cuales son la causa de muerte en la mayoría de los casos. Mientras que algunos infantes afectados con SMA crecen hasta ser adultos, aquellos con SMA Tipo 1 tienen una esperanza de vida menor de dos años.
Diversos modelos de SMA en ratón se han desarrollado. En particular, el modelo SMNA7 (Le et al., Hum. Mol. Genet., 2005, 14:845) lleva tanto el gen SMN2 como diversas copias del ADNc de SMN2A7 y recapitula muchas de las características fenotípicas del SMA Tipo 1. El modelo SMNA7 puede utilizarse tanto para estudios de expresión de SMN2 así como la evaluación de la función motora y sobrevivencia. El modelo de alelo de ratón C/C (Jackson Laboratory cepa No.: 008714) proporciona un modelo de enfermedad de SMA menos severo, con ratones que tienen niveles reducidos tanto del ARNm de Longitud Completa SMN2 como de la proteina de Smn. El fenotipo de alelo en ratón C/C tiene el gen de SMN2 y un gen híbrido mSmnl-SMN2 que sufre el empalme alternativo, pero no tiene debilidad muscular evidente. El modelo de alelo en ratón C/C se utiliza para estudios de expresión SMN2.
Como resultado del entendimiento mejorado de la base genética y patofisiología para SMA, diversas estrategias de tratamiento se han explorado, pero ninguna ha demostrado aún éxito en la clínica.
El remplazo génico de SMN1, utilizando vectores de suministro viral, y remplazo celular, utilizando células madre SMN1+ + diferenciadas, han demostrado eficacia en modelos animales de SMA. Se necesita mayor investigación para determinar la seguridad y respuesta inmune y para dirigir el requerimiento para el inicio del tratamiento en la etapa neonatal antes de que estos procedimientos puedan aplicarse en humanos.
La corrección del empalme alternativo de SMN2 en células cultivadas también se ha logrado utilizando ácidos nucleicos sintéticos como agentes terapéuticos: (i) oligonucleótidos antisentido que dirigen elementos de secuencia en pre-ARNm de SMN2 y cambian el resultado de la reacción de empalme hacia la generación del ARNm de SMN2 de longitud completa (Passini et al., Sci. Transí. Med., 2011, 3:72ral8; y, Hua et al., Nature, 2011, 478:123) y (ii) moléculas de ARN trans-empalmadas que proporcionan una secuencia de ARN totalmente funcional que remplaza el fragmento mutante durante el empalmado y genera un ARNm de SMN1 de longitud completa (Coady y Lorson, J Neurosci., 2010, 30: 126) .
Otros procedimientos bajo exploración incluyen la búsqueda de fármacos que incrementen los niveles de Smn, e intensifiquen la función de Smn residual, o compensen para pérdida de Smn. Los aminoglicósidos han mostrado intensificar la expresión de la proteina de Smn estabilizado producida a partir de ARNm de SMN2 ?7 al promover la lectura de ala traducción a través del codón de paro aberrante, pero tiene una penetración defectuosa al sistema nervioso central y son tóxicos después de una dosificación repetida. Los agentes quimioterapéuticos, tales como aclarubicina, han mostrado incrementar la proteina de Smn en cultivo celular; sin embargo, el perfil de toxicidad de estos fármacos prohibe su uso a largo plazo en pacientes con SMA. Ciertos fármacos bajo investigación clínica para el tratamiento de SMA incluyen activadores de la transcripción tales como inhibidores de histona deacetilasa ("HDAC") (por ejemplo, butiratos, ácido valproico, e hidroxiurea) , y estabilizadores de ARNm (inhibidor RG3039 de extracción de ARNm de Repligen) , pretendido para incrementar la cantidad de ARN total transcrito a partir del gen S N2. Sin embargo, el uso de inhibidores HDAC o estabilizadores de ARNm no se dirigen a la causa subyacente de SMA y puede resultar en un incremento global en la transcripción y expresión génica con problemas de seguridad potencial en humanos.
En un procedimiento alternativo, los agentes neuroprotectores tales como olesoxima se han escogido para investigación. Tales estrategias no están destinadas a incrementar la Smn funcional para el tratamiento de SMA, sino que en su lugar se exploran para proteger las neuronas motoras Smn deficientes de la neurodegeneracion.
Un sistema diseñado para identificar compuestos que incrementan la inclusión del exón 7 de SMN en el ARN transcrito del gen SMN2 y ciertos compuestos de benzooxazol y benzoisoxazol identificados asi se han descrito en la Solicitud Internacional PCT/US2009/003238 presentada el 27 de mayo de 2009 (publicada como Número de Publicación Internacional W02009/151546 y Número de Publicación de los Estados Unidos US2011/0086833) . Un sistema diseñado para identificar compuestos que producen una proteina Smn estabilizada a partir de ARNm de SMN2 ?7 y ciertos compuestos de isoindolinona identificados de este modo se han descrito en la Solicitud Internacional PCT/US2009/004625 presentada el 13 de agosto de 2009 (publicada como Número de Publicación Internacional W02010/019236 y Número de Publicación de los Estados Unidos ÜS2011/0172284 ) . Cada uno de los documentos anteriores se incorpora en la presente en su totalidad y para todos los propósitos.
Los demás documentos mencionados en la presente se incorporan para referencia en la presente solicitud como se ha establecido en la presente.
Debido al progreso hecho en el entendimiento de la base genética y patofisiologia de SMA, existe una necesidad para identificar compuestos que alteran el curso de la atrofia muscular espinal, una de las enfermedades neurológicas infantiles más devastadoras.
COMPENDIO En un aspecto, se proporcionan en la presente compuestos de la Fórmula (I): (1) o una forma del mismo, en donde wi, w2, w3, w4, w5, w6 y w7 son como se define en la presente. En una modalidad, se proporciona en la presente una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, y un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. En una modalidad especifica, se proporciona en la presente un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o una composición farmacéutica del mismo para tratar la atrofia muscular espinal (SMA) .
La SMA es provocada por la supresión o mutación del gen de SMN1, que resulta en la degeneración selectiva de las neuronas motoras deficientes de Smn. Aunque los sujetos humanos mantienen diversas copias del gen de SMN2, la pequeña cantidad de proteina de Smn funcional expresada a partir de SMN2 no compensa totalmente la pérdida de Smn que pudiera haberse expresado a partir del gen de SMN1. Los compuestos, composiciones de los mismos y usos con los mismos descritos en la presente se basan, en parte, en la descripción de la Invención de que un compuesto de la Fórmula (I) incrementa la inclusión del exón 7 de SMN2 en el ARNm que se transcribe a partir de un minigen de SMN2. El minigen reproduce la reacción de empalme alternativo del exón 7 de SMN2 lo que resulta en la pérdida del exón 7 en la mayoría de los transcriptos de SMN2. Por consiguiente, los compuestos de la Fórmula (I) o una forma de los mismos pueden utilizarse para modular la inclusión del exón 7 de SMN2 en ARNm que se transcribe del gen de SMN2. La invención también ha descrito que un compuesto de la Fórmula (I) incrementa la inclusión del exón 7 de S N1 en ARNm que se transcribe a partir de un minigen de SM 1. De este modo, los compuestos de la Fórmula (I) o una forma de los mismos pueden utilizarse para modular la inclusión del exón 7 de SMNl en ARNm que se ha transcrito a partir del gen de SMNl.
En una modalidad específica, se proporcionan en la presente compuestos de la Fórmula (I) o una forma de los mismos que pueden utilizarse para modular la inclusión del exón 7 de SMN2 en ARNm que se transcribe a partir del gen de SM 2. En otra modalidad específica, se proporcionan en la presente compuestos de la Fórmula (I) o una forma de los mismos que pueden utilizarse para modular la inclusión del exón 7 de SMNl en ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl. En aún otra modalidad, se proporcionan en la presente compuestos de la Fórmula (I) o una forma de los mismos que pueden utilizarse para modular la inclusión del exón 7 de SMNl y SMN2 en ARNm que se transcribe a partir de los genes de SMNl y SMN2, respectivamente.
En otro aspecto, se proporciona en la presente el uso de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo para tratar SMA. En una modalidad específica, se proporciona en la presente un método para tratar SMA en un sujeto humano en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo. El compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo se administra de preferencia a un sujeto humano en una composición farmacéutica. En otra modalidad específica, se proporciona en la presente el uso de un compuesto de la Fórmula (I) para tratar SMA, en donde el compuesto intensifica la inclusión del exón 7 de SMN2 en ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN2. Sin estar limitado por la teoría, los compuestos de la Fórmula (I) que intensifican la inclusión del exón 7 de SMN2 en ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN2 e incrementan los niveles de proteína de Smn producida a partir del gen de S N2, y de este modo pueden utilizarse para tratar SMA en un sujeto humano en necesidad del mismo.
En otro aspecto, se proporcionan en la presente cebadores y/o sondas descritos a continuación en los Ejemplos Biológicos (por ejemplo, cebadores de SMN tales como SEQ ID NO. 1, 7, 8, 11 ó 13, y/o SEQ ID NO. 2, 9 ó 12, y/o sondas de SMN tales como una SEQ ID NO. 3 ó 10) y el uso de aquellos cebadores y/o sondas. En una modalidad específica, se proporciona en la presente una secuencia de nucleótidos aislada que comprende SEQ ID NO. 1, 2, 3, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ó 13. En otra modalidad específica, se proporciona en la presente una secuencia de nucleótidos aislada que consiste esencialmente de SEQ ID NO. 1, 2, 3, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ó 13. En otra modalidad específica, se proporciona en la presente una secuencia de nucleótidos aislada que consiste de SEQ ID NO. 1, 2, 3, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ó 13.
En ciertas modalidades, la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 puede utilizarse como un biomarcador para SMA, tal como se describe en la presente. En otras modalidades, la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 puede utilizarse como un biomarcador para tratar un paciente con un compuesto, tal como se describe en la presente. En una modalidad especifica, el paciente es un paciente con SMA. En otra modalidad especifica, el paciente no es un paciente con SMA.
En ciertas modalidades, la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 asi como la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 puede utilizarse como biomarcadores para tratar un paciente con un compuesto, tal como se describe en la presente. En una modalidad especifica, el paciente es un paciente con SMA. En otra modalidad especifica, el paciente no es un paciente con SMA.
De acuerdo con estas modalidades, un o unos cebadores de SMN y/o una sonda de SMN descritos a continuación pueden utilizarse en ensayos, tales como PCR (por ejemplo, qPCR) , amplificación de circulo rodante, y RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) para evaluar y/o cuantificar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o el gen de SMN2 e incluye o no el exón 7 de SMNl y/o SMN2.
En una modalidad especifica, un cebador y/o sonda descrita a continuación en los Ejemplos biológicos (por ejemplo, cebadores de SMN tales como SEQ ID NO. 1, 7, 8, 11 ó 13 y/o SEQ ID NO. 2, 9 ó 12, y/o sondas de SMN tales como una SEQ ID NO. 3 ó 10) se utiliza en un ensayo, tal como RT-PCR, RT-qPCR, RT-PCR de punto final, PCR, qPCR, amplificación de circulo rodante, transferencia Northern o transferencia Southern (por ejemplo, un ensayo tal como se describe a continuación en los Ejemplos Biológicos), para determinar si un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo) intensifica la inclusión del exón 7 de SMN2 en ARNm que se transcribe a partir de un gen de SMN2.
En una modalidad especifica, un cebador y/o sonda descrita a continuación en los Ejemplos Biológicos (por ejemplo, cebadores de SMN tales como SEQ ID NO. 1, 7, 8, 11 ó 13 y/o SEQ ID NO. 2, 9 ó 12, y/o sondas de SMN tales como una SEQ ID NO. 3 ó 10) se utilizan en un ensayo, tal como RT-PCR, RT-qPCR, RT-PCR de punto final, PCR, qPCR, amplificación de circulo rodante, transferencia Northern o transferencia Southern (por ejemplo, un ensayo tal como se describe a continuación en los Ejemplos Biológicos) , para determinar si un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo) intensifica la inclusión del exón 7 de SMNl en ARNm que se transcribe a partir de un gen de SMNl.
En una modalidad especifica, un cebador y/o sonda descrita a continuación en los Ejemplos Biológicos (por ejemplo, cebadores de SMN tales como SEQ ID NO. 1, 7, 8, 11 ó 13 y/o SEQ ID NO. 2, 9 ó 12, y/o sondas de SMN tales como una SEQ ID NO. 3 ó 10) se utilizan en un ensayo, tal como RT-PCR, RT-qPCR, RT-PCR de punto final, PCR, qPCR, amplificación de círculo rodante, transferencia Northern o transferencia Southern (por ejemplo, un ensayo tal como se describe a continuación en los Ejemplos biológicos), para determinar si un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo) intensifica la inclusión del exón 7 de SMNl y/o SMN2 en ARNm que se transcribe a partir de un gen de SMNl y/o SM 2.
En otra modalidad, un cebador y/o sonda descrita a continuación en los Ejemplos Biológicos (por ejemplo, cebadores de SMN tales como SEQ ID NO. 7, 11 ó 13 y/o SEQ ID NO. 9 ó 12, y/o sondas de SMN tales como una SEQ ID NO. 3 ó 10) se utiliza en un ensayo, tal como RT-PCR, RT-PCR, RT-PCR de punto final, PCR, qPCR, amplificación de círculo rodante, transferencia Northern o transferencia Southern (por ejemplo, un ensayo tal como se describe a continuación en los Ejemplos Biológicos) , para monitorear la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN2 e incluye el exón 7 de SMN2 en una muestra de paciente. En una modalidad específica, el paciente es un paciente con SMA. En otra modalidad especifica, el paciente no es un paciente con SMA.
En otra modalidad, un cebador y/o sonda descrita a continuación en los Ejemplos Biológicos (por ejemplo, cebadores de SMN tales como SEQ ID NO. 7, 11 ó 13 y/o SEQ ID NO. 9 ó 12, y/o sondas de SMN tales como una SEQ ID NO. 3 ó 10) se utiliza en un ensayo, tal como RT-PCR, RT-qPCR, RT-PCR de punto final, PCR, qPCR, amplificación de circulo rodante, transferencia Northern o transferencia Southern (por ejemplo, un ensayo tal como se describe a continuación en los Ejemplos Biológicos) , para monitorear la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN1 e incluye el exón 7 de SMN1 en una muestra de paciente. En una modalidad especifica, el paciente es un paciente con SMA. En otra modalidad especifica, el paciente no es un paciente con SMA.
En otra modalidad, un cebador y/o sonda descrita a continuación en los Ejemplos Biológicos (por ejemplo, cebadores de SMN tales como SEQ ID NO. 7, 11 ó 13 y/o SEQ ID NO. 9 ó 12, y/o sondas de SMN tales como una SEQ ID NO. 3 ó 10) se utiliza en un ensayo, tal como RT-PCR, RT-qPCR, RT-PCR de punto final, PCR, qPCR, amplificación de circulo rodante, transferencia Northern o transferencia Southern (por ejemplo, un ensayo tal como se describe a continuación en los Ejemplos Biológicos) , para monitorear la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN1 y/o SMN2 e incluye el exón 7 de S N1 y/o SMN2 en una muestra de paciente. En una modalidad especifica, el paciente es un paciente con SMA. En otra modalidad especifica, el paciente no es un paciente con SMA.
En otra modalidad, un cebador y/o sonda descrita a continuación en los Ejemplos Biológicos (por ejemplo, cebadores de SMN tales como SEQ ID NO. 7, 8, 11 ó 13 y/o SEQ ID NO. 9 ó 12, y/o sondas de SMN tales como una SEQ ID NO. 3 ó 10) se utiliza en un ensayo, tal como RT-PCR, RT-qPCR, RT-PCR de punto final, PCR, qPCR, amplificación de circulo rodante, transferencia Northern o transferencia Southern (por ejemplo, un ensayo tal como se describe a continuación en los Ejemplos Biológicos) , para monitorear una respuesta del paciente a un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo) . En una modalidad especifica, el paciente es un paciente con SMA. En otra modalidad especifica, el paciente no es un paciente con SMA.
En otra modalidad, se proporciona en la presente un método para determinar si un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) descrito en la presente) intensifica la inclusión del exón 7 de SM 2 en ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN2, que comprende (a) poner en contacto ARNm que se transcribe a partir de un minigen de SMN2 descrito en la presente o en la Solicitud Internacional PCT/US2009/004625, presentada el 13 de agosto de 2009 (publicada como Número de Publicación Internacional WO2010/019236) o Número de Publicación de los Estados Unidos US2011/0172284 en presencia de un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) descrito en la presente) con un o unos cebadores descritos en la presente (por ejemplo, SEQ ID NO. 1 y/o 2) junto con componentes aplicables por ejemplo, para RT-PCR, RT-qPCR, PCR, RT-PCR de punto final, qPCR o amplificación de circulo rodante; y (b) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del minigen e incluye el exón 7 de S N2, en donde (1) un incremento en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del minigen e incluye el exón 7 de SMN2 en presencia del compuesto en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del minigen e incluye el exón 7 de SMN2 en ausencia del compuesto indica que el compuesto intensifica la inclusión del exón 7 de SMN2 en ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN2; y (2) sin cambio o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del minigen e incluye el exón 7 de SMN2 en presencia del compuesto en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del minigen e incluye el exón 7 de S N2 en ausencia del compuesto, indica que el compuesto no intensifica la inclusión del exón 7 de SMN2 en ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN2.
En otra modalidad, se proporciona en la presente un método para determinar si un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) descrito en la presente) intensifica la inclusión del exón 7 de SMNl en ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl, que comprende (a) poner en contacto ARNm que se transcribe a partir de un minigen de SMNl descrito en la Solicitud Internacional PCT/US2009/004625, presentada el 13 de agosto de 2009 (publicada como Número de Publicación Internacional WO2010/019236) o Número de Publicación de los Estados Unidos US2011/0172284 en presencia de un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) descrito en la presente) con un o unos cebadores descritos en la presente (por ejemplo, SEQ ID NO. 1 y/o 2) junto con componentes aplicables por ejemplo, para RT-PCR, RT-qPCR, PCR, RT-PCR de punto final, qPCR o amplificación de circulo rodante; y (b) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del minigen e incluye el exón 7 de SMNl, en donde (1) un incremento en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del minigen e incluye el exón 7 de SMNl en presencia del compuesto en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del minigen e incluye el exón 7 de SMNl en ausencia del compuesto, indica que el compuesto intensifica la inclusión del exón 7 de SMNl en ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl; y (2) sin cambio o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del minigen e incluye el exón 7 de SMNl en presencia del compuesto en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del minigen e incluye el exón 7 de SMNl en ausencia del compuesto, indica que el compuesto no intensifica la inclusión del exón 7 de SMNl en ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl.
En otra modalidad, se proporciona en la presente un método para determinar si un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) descrito en la presente) intensifica la inclusión del exón 7 de SMN2 en ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN2, que comprende (a) poner en contacto ARNm que se transcribe a partir de un minigen de SMN2 descrito en la presente o en la Solicitud Internacional PCT/US2009/004625, presentada el 13 de agosto de 2009 (publicada como Número de Publicación Internacional WO2010/019236) o Número de Publicación de los Estados Unidos US2011/0172284 en presencia de un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) descrito en la presente) con una sonda descrita en la presente (por ejemplo, SEQ ID NO. 3 ó 10) junto con componentes aplicables por ejemplo, para RT-PCR, RT-qPCR, RT-PCR de punto final, PCR, qPCR, amplificación de circulo rodante y, si es aplicable, transferencia Northern o transferencia Southern; y (b) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del minigen e incluye el exón 7 de SMN2, en donde (1) un incremento en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del minigen e incluye el exón 7 de SMN2 en presencia del compuesto en relación con la cantidad PCR, RT-qPCR, RT-PCR de punto final, PCR, qPCR, amplificación de circulo rodante y, cuando sea aplicable, transferencia Northern o transferencia Southern/ y (b) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del minigen e incluye el exón 7 de SMNl, en donde (1) un incremento en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del minigen e incluye el exón 7 de SMNl en presencia del compuesto en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del minigen e incluye el exón 7 de SMNl en ausencia del compuesto, indica que el compuesto intensifica la inclusión del exón 7 de SMNl en ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl; y (2) sin cambio o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del minigen e incluye el exón 7 de SMNl en presencia del compuesto en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del minigen e incluye el exón 7 de SMNl en ausencia del compuesto, indica que el compuesto no intensifica la inclusión del exón 7 de SMN2 en ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN2.
En otra modalidad, se proporciona en la presente un método para determinar si un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) descrito en la presente) intensifica la inclusión del exón 7 de SMN2 en ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN2, que comprende (a) poner en contacto ARNm que se transcribe a partir de un minigen de SMN2 descrito en la presente o en la Solicitud Internacional de ARNm que se transcribe a partir del minigen e incluye el exón 7 de SMN2 en ausencia del compuesto, indica que el compuesto intensifica la inclusión del exón 7 de SMN2 en ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN2; y (2) sin cambio o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del minigen e incluye el exón 7 de SMN2 en presencia del compuesto en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del minigen e incluye el exón 7 de SMN2 en ausencia del compuesto, indica que el compuesto no intensifica la inclusión del exón 7 de SMN2 en ARNm que se transcribe a partir del gen de S N2.
En otra modalidad, se proporciona en la presente un método para determinar si un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) descrito en la presente) intensifica la inclusión del exón 7 de S Nl en ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl, que comprende (a) poner en contacto ARNm que se transcribe a partir de un minigen de SMNl descrito en la Solicitud Internacional PCT/US2009/004625, presentada el 13 de agosto de 2009 (publicada como Número de Publicación Internacional WO2010/019236) o Número de Publicación de los Estados Unidos US2011/0172284 en presencia de un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) descrito en la presente) con una sonda descrita en la presente (por ejemplo, SEQ ID NO. 3 ó 10) junto con componentes aplicables por ejemplo, para RT- PCT/US2009/004625, presentada el 13 de agosto de 2009 (publicada como Número de Publicación Internacional WO2010/019236) o Número de Publicación de los Estados Unidos US2011/0172284 en presencia de un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) descrito en la presente) con un o unos cebadores (por ejemplo, SEQ ID NO. 1 ó 2) y/o una sonda descrita en la presente (por ejemplo, SEQ ID NO. 3 ó 10) junto con componentes aplicables por ejemplo, para RT-PCR, RT-qPCR, RT-PCR de punto final, PCR, qPCR, amplificación de circulo rodante y, cuando sea aplicable, transferencia Northern o transferencia Southern; y (b) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del minigen e incluye el exón 7 de S N2, en donde (1) un incremento en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del minigen e incluye el exón 7 de SMN2 en presencia del compuesto en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del minigen e incluye el exón 7 de SMN2 en ausencia del compuesto, indica que el compuesto intensifica la inclusión del exón 7 de SMN2 en ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN2; y (2) sin cambio o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del minigen e incluye el exón 7 de SMN2 en presencia del compuesto en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del minigen e incluye el exón 7 de SMN2 en ausencia del compuesto, indica que el compuesto no intensifica la inclusión del exón 7 de SMN2 en ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN2.
En otra modalidad, se proporciona en la presente un método para determinar si un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) descrito en la presente) intensifica la inclusión del exón 7 de SMN1 en ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl, que comprende (a) poner en contacto ARNm que se transcribe a partir de un minigen de SMNl descrito en la Solicitud Internacional PCT/US2009/004625, presentada el 13 de agosto de 2009 (publicada como Número de Publicación Internacional WO2010/019236) o Número de Publicación de los Estados Unidos US2011/0172284 en presencia de un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) descrito en la presente) con un o unos cebadores (por ejemplo, SEQ ID NO. 1 ó 2) y/o una sonda descrita en la presente (por ejemplo, SEQ ID NO. 3 ó 10) junto con componentes aplicables por ejemplo, para RT-PCR, RT-qPCR, RT-PCR de punto final, PCR, qPCR, amplificación de circulo rodante y, cuando sea aplicable, transferencia Northern o transferencia Southern; y (b) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del minigen e incluye el exón 7 de SMNl, en donde (1) un incremento en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del minigen e incluye el exón 7 de SMNl en presencia del compuesto en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del minigen e incluye el exón 7 de SMNl en ausencia del compuesto, indica que el compuesto intensifica la inclusión del exón 7 de SMNl en ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl; y (2) sin cambio o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del minigen e incluye el exón 7 de SMNl en presencia del compuesto en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del minigen e incluye el exón 7 de SMNl en ausencia del compuesto, indica que el compuesto no intensifica la inclusión del exón 7 de SMNl en ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl.
En otro aspecto, se proporcionan en la presente kits que comprenden un cebador y/o sonda descrita a continuación en los Ejemplos Biológicos (por ejemplo, cebadores de SMN tales como SEQ ID NO. 1, 7, 8, 11 ó 13 y/o SEQ ID NO. 2, 9 ó 12, y/o sondas de SMN tales como una SEQ ID NO. 3 ó 10) y el uso de los mismos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1, a la que se hace referencia en el Ejemplo Biológico 1, es un dibujo esquemático del constructo de minigen de SMN2-A, el cual produce dos transcriptos de ARNm empalmados alternativamente: un ARNm de longitud completa que contiene el exón 7 y un ARNm ?7 que carece del exón 7. El nucleótido adenina insertado en el exón 7 de SMN2-A después del residuo 48 de ácidos nucleicos se representa por la letra "A." Alternativamente, el nucleótido también puede seleccionarse a partir de citosina o timina. Debido a la inserto de un nucleótido (A, C, o T) después del residuo 48 de ácidos nucleicos, el ARNm de longitud completa no contiene un codón de paro en el marco de lectura abierta de SMN, mientras que el ARNm ?7 tiene un codón de paro en el Exón 8 que se indica por la palabra "Paro".
La Figura 2, a la que se hace referencia en el Ejemplo Biológico 1, proporciona la secuencia de ADN del minigen a partir de la SEQ ID NO: 21 (Figura 2a) del constructo de minigen de SMN2-A. Como se muestra en la Figura 2b, pueden encontrarse las siguientes subsecuencias : 1-70: 5'UTR (degradado); 71-79: exón 6: codón de inicio y sitio BamHI (atgggatcc) ; 80-190: exón 6; 191-5959: intrón 6; 5960-6014: exón 7 con la inserto de "A" de nucleótido adenina (posición 6008); 6015-6458: intrón 7; 6459-6481: parte del exón 8; 6482-8146: sitio BamHI (secuencia en el extremo 5' ) , secuencia de inicio de codificación de luciferasa con el codón 2 (sin codón de inicio), sitio Notl (secuencia en el extremo 3' ) , codón de paro TAA; y 8147-8266: 3'UTR (degradado).
Para generar la versión del minigen de SMN1, el sexto nucleótido del exón 7 (un residuo timina) del constructo de minigen de SMN2-A se cambia a citosina utilizando mutagénesis dirigida al sitio. De este modo, similar para el constructo de minigen de S N2-A, el constructo del minigen de SMN1 tiene un residuo adenina simple insertado después del residuo 48 de ácidos nucleicos del exón 7. El constructo del minigen de SMN1 se denomina como SMN1-A. De modo similar, el nucleótido insertado en el constructo del minigen de S N1 después del residuo 48 de ácidos nucleicos del exón 7 también puede seleccionarse alternativamente a partir de citosina o timina.
La Figura 3, a la que se hace referencia en el Ejemplo Biológico 2, muestra la corrección del empalme alternativo del minigen de SMN2 en células tratadas con concentraciones de enjuague del Compuesto 6 (Figura 3a) y Compuesto 170 (Figura 3b) durante un periodo de 24 horas. Los niveles del ARNm del minigen de SMN2 de longitud completa se cuantificaron utilizando PCR cuantitativa de transcripción inversa (RT-qPCR) . El nivel del ARNm del minigen de SMN2 de longitud completa en muestras tratadas con el compuesto se normalizó a aquel de las muestras tratadas con vehículo y se gráfico como una función de la concentración del compuesto.
La Figura 4, a la que se hace referencia en el Ejemplo Biológico 3, muestra la corrección del empalme alternativo de SMN2 en fibroblastos de paciente con SMA Tipo 1 tratados con concentraciones de enjuague del Compuesto 6 (Figura 4a) y Compuesto 170 (Figura 4b) durante un periodo de 24 horas. Los niveles del ARNm de S N2 ?7 y de longitud completa se cuantificaron utilizando RT-qPCR. Los niveles del ARNm de SMN2 ?7 y de longitud completa en muestras tratadas con el compuesto se normalizaron con aquellas muestras tratadas con vehículo y se graficaron como una función de la concentración del compuesto.
La Figura 5, a la que se hace referencia en el Ejemplo Biológico 4, muestra la corrección del empalme alternativo de SMN2 en fibroblastos de paciente con SMA Tipo 1 tratados con concentraciones de enjuague del Compuesto 6 (Figura 5a) y Compuesto 170 (Figura 5b) durante un periodo de 24 horas. El ARNm de SMN2 ?7 y de longitud completa se amplificó utilizando PCR de punto final de transcripción inversa (RT-PCR) y los productos PCR se separaron utilizando electroforesis en gel de agarosa. Las bandas superior e inferior corresponden con el ARNm de SMN2 ?7 y de longitud completa respectivamente. La intensidad de cada banda es proporcional a la cantidad de ARN presente en la muestra.
La Figura 6, a la que se hace referencia en el Ejemplo Biológico 5, muestra la corrección del empalme alternativo de SMN2 (en ambos del gen de SMN2 y el gen de Smnl-SMN2 de ratón híbrido) en tejidos cerebral y muscular en un modelo de SMA de ratón con alelos C/C que resulta del tratamiento durante 10 días dos veces al día (BID) con 0 mg/kg del Compuesto 6 (Figura 6a) y Compuesto 170 (Figura 6b) . Los niveles del ARNm de SMN2 ?7 y de longitud completa se cuantificaron utilizando RT-qPCR, la cantidad de ARNm de SMN2 ?7 y de longitud completa combinada se ajustó a l, y se calcularon las cantidades fraccionadas de SMN2 ?7 SMN2 y de longitud completa.
La Figura 7, a la que se hace referencia en el Ejemplo Biológico 6, muestra la corrección del empalme alternativo de SMN2 (en ambos del gen de SMN2 y el gen de Smnl-SMN2 de ratón híbrido) en tejidos cerebral y muscular en un modelo de SMA de ratón con alelos C/C que resulta del tratamiento durante 10 días BID con 0 mg/kg del Compuesto 6 (Figura 7a) y Compuesto 170 (Figura 7b) . El ARNm de S N2 ?7 y de longitud completa se amplificaron utilizando RT-PCR. Los productos PCR se separaron utilizando electroforesis en gel de agarosa. Las bandas superior e inferior corresponden al ARNm de SMN2 ?7 y de longitud completa, respectivamente. La intensidad de cada banda es proporcional a la cantidad de ARN presente en la muestra.
La Figura 8, a la que se hace referencia en el Ejemplo Biológico 7, muestra un incremento dependiente de la dosis en la expresión de proteína de Smn en células de fibroblasto de humano con SMA Tipo 1 tratadas durante un período de 48 horas con el Compuesto 6 (Figura 8a) y Compuesto 170 (Figura 8b) .
La Figura 9, a la que se hace referencia en el Ejemplo Biológico 8, muestra un incremento en conteos de manchas nucleares (gemas) en fibroblastos de paciente con SMA Tipo 1 tratados con el Compuesto 6 (Figura 9a) y Compuesto 170 (Figura 9b) durante un periodo de 48 horas. Las manchas se contaron utilizando microscopía por fluorescencia. El número de manchas en muestras tratadas con el compuesto se normalizó a aquellas muestras tratadas con vehículo y se graficaron como una función de la concentración del compuesto .
La Figura 10, a la que se hace referencia en el Ejemplo Biológico 9, muestra un incremento en la expresión de la proteína de Smn (círculos negros) en neuronas motoras generadas a partir de células iPS generadas de fibroblastos de paciente con SMA Tipo 1 tratadas con el Compuesto 6 (Figura 10) . El nivel del proteína de Smn se cuantificó utilizando inmunotinción de Smn y microscopía por fluorescencia confocal. El nivel de proteína de Smn en muestras tratadas con el compuesto se normalizó a aquellas muestras tratadas con vehículo y se gráfico como una función de la concentración del compuesto.
La Figura 11, a la que se hace referencia en el Ejemplo Biológico 11, muestra la expresión de proteína de Smn incrementada en tejido cerebral, de médula espinal, y muscular en un modelo de SMA de ratón con alelos C/C que resulta del tratamiento durante 10 días BID con 100 mg/kg del Compuesto 6 (Figura lia, para n = 10) y 10 mg/kg del Compuesto 170 (Figura 11b, para n = 5) . El valor p por ANOVA en cada Figura se indica con tres asteriscos (***) para p < 0.001.
La Figura 12, a la que se hace referencia en el Ejemplo Biológico 12, muestra un incremento dependiente de la dosis en la expresión de proteína de Smn en tejidos en un modelo de ratón con SMA ?7 neonatal que resulta del tratamiento por 7 días una vez al día (QD) con el Compuesto 6 (cerebro, Figura 12a; médula espinal, Figura 12b; músculo, Figura 12c; y piel, Figura 12d, para n = 6 a 9) y Compuesto 170 (cerebro, Figura 12e; médula espinal, Figura 12f; músculo, Figura 12g, para n = 7) . El valor p por ANOVA en cada Figura se indica con un asterisco (*) para p < 0.05, dos asteriscos (**) para p < 0.01 y tres asteriscos (***) para p < 0.001.
La Figura 13, a la que se hace referencia en el Ejemplo Biológico 13, muestra diferencias en peso corporal en un modelo de ratón con SMA ?7 neonatal que resulta del tratamiento hasta el Día Postnatal (PND) 59 con el Compuesto 6 (Figura 13 a) y hasta el PND 92 con el Compuesto 170 (Figura 13b) .
La Figura 14, a la que se hace referencia en el Ejemplo Biológico 14, muestra un reflejo de enderezamiento mejorado en un modelo de ratón con SMA ?7 neonatal que resulta del tratamiento con el Compuesto 6 (Figura 14a) y Compuesto 170 (Figura 14b) .
La Figura 15, a la que se hace referencia en el Ejemplo Biológico 15, muestra una sobrevivencia mejorada en un modelo de ratón con SMA ?7 neonatal que resulta del tratamiento con el Compuesto 6 (Figura 15 a) y Compuesto 170 (Figura 15b) .
La Figura 16, a la que se hace referencia en el Ejemplo Biológico 15, muestra la expresión de proteina de Smn incrementada en tejidos cerebral, de médula espinal y muscular en un modelo de ratón con SMA ?7 que resulta del tratamiento con el Compuesto 6 hasta el PND 156 (Figura 16a) y con el Compuesto 170 hasta el PND 185 (Figura 16b) en relación con el vehículo tratado y ratones heterocigotos en edad reproductiva, respectivamente.
La Figura 17, a la que se hace referencia en el Ejemplo Biológico 16, muestra un incremento dependiente de la dosis en ARNm del minigen de SMNl FL y una reducción dependiente de la dosis en el ARNm del minigen de SMNl en células de humano KEK293H tratadas durante un período de 7 horas con el Compuesto 6 (Figura 17a) y Compuesto 170 (Figura 17b) . Cada ARNm del minigen de SMNl ?7 y de longitud completa se amplificó utilizando RT-PCR y los productos PCR resultantes se separaron utilizando electroforesis en gel de agarosa. Las bandas superior e inferior corresponden al ARNm del minigen de SMN1 ?7 y de longitud completa, respectivamente. La intensidad de cada banda es proporcional a la cantidad de ARN presente en la muestra.
DESCRIPCIÓN DETALLADA Se proporcionan en la presente compuestos de la Fórmula ( I ) : (I) o una forma del mismo, en donde: wi y w5 son independientemente C-Ra o N; w2 es C-Rb o N; w3, w4 y 7 son independientemente C-Ri, C-R2, C-Ra o N; w6 es C-Ri, C-R2, C-Rc o N; en donde uno de W3, W4, W6 y w7 es C-Ri y uno diferente de W3, w , W6 y w7 es C-R2, siempre que, cuando W3 sea C-Ri, entonces W6 es C-R2 y w4 y w7 son independientemente C-Ra o N; o, cuando w3 sea C-R2, entonces W6 es C-Ri y w4 y w7 son independientemente C-Ra o N; o, cuando w4 es C-Ri, entonces w7 es C-R2 y w3 es C-Ra o N y 6 es C-Rc o N; o, cuando w4 es C-R2, entonces w7 es C-Ri y 3 es C-Ra o N y w6 es C-Rc o N; y, en donde cualquiera de uno, dos o tres de Wi, w2, W3, w4, w5, wg y w7 pueden ser opcionalmente N; Ri es alquilo de Ci-s, amino, alquilo de Ci-s-amino, (alquilo de Ci_8) 2_amino, alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci-8-amino, (alcoxi de Ci_8-alquilo de Ci-s) 2_amino, (alcoxi de Ci-s-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci-8) amino, amino-alquilo de Ci-8, alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-8, (alquilo de Ci-ß) 2-amino-alquilo de Ci_8, alcoxi de Ci-e-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Cis, (alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci_8) 2-amino-alquilo de Ci-8, (alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci-ß) amino-alquilo de Ci-8, amino-alquilo de Ci-s-amino, (amino-alquilo de Ci-s) 2~amino, (amino-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci-s) amino, alquilo de Ci_8-amino-alquilo de Ci-8-amino, (alquilo de Ci-s-amino-alquilo de CI-B) 2-amino, (alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci_8) (alquilo de CI-B) amino, (alquilo de Ci_8) 2-amino-alquilo de Ci-8-amino, [(alquilo de Ci-8) 2-amino-alquilo de Ci-8] (alquilo de CI-B) amino, amino-alcoxi de Ci-8, alquilo de Ci_8-amino-alcoxi de C1-8, (alquilo de Ci_3) 2-amino-alcoxi de Ci_8, alcoxi de Ci-s-alquilo de Ci-s-amino-alcoxi de Ci_8, alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci-8-amino-alcoxi de Ci_8, (alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci_ 8) (alquilo de Ci_8) amino-alcoxi de Ci-8, amino-alquenilo de C2-8, alquilo de Ci-s-amino-alquenilo de C2-a, (alquilo de Ci_8) 2_amino-alquenilo de C2-Q, amino-alquinilo de C2-8, alquilo de Ci-8-amino-alquinilo de C2-8> (alquilo de Ci-s) 2-amino-alquinilo de C2- , halo-alquilo de Ci-8-amino, (halo-alquilo de C1-8) 2~amino, (halo-alquilo de Ci_s) (alquilo de Ci_8)amino, hidroxi-alquilo de Ci-8, hidroxi-alcoxi de Ci-e-alquilo de Ci-8, hidroxi-alquilo de Ci-s-amino, (hidroxi-alquilo de Ci-8)2~ amino, (hidroxi-alquilo de Ci-s) (alquilo de Ci-ß) amino, hidroxi-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci_8, (hidroxi-alquilo de Ci-s) 2-amino-alquilo de Ci-s, (hidroxi-alquilo de Ci-s) (alquilo de Ci-s) amino-alquilo de Ci-8, hidroxi-alquilo de Ci-8-amino-alcoxi de Ci-8, (hidroxi-alquilo de C1-8 ) 2-amino-alcoxi de Ci-S, (hidroxi-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci_8) amino-alcoxi de Ci-8, hidroxi-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci_8-amino, (hidroxi-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci_8 ) z-amino, (hidroxi-alquilo de Ci_8) 2-amino-alquilo de Ci-s-amino, (hidroxi-alquilo de Ci-s-amino-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci_ 8) amino, (hidroxi-alquilo de Cx_8) (alquilo de Ci_3)amino-alquilo de Ci_8-amino, [(hidroxi-alquilo de Ci_8) 2-amino-alquilo de Ci_8] (alquilo de Ci_8)amino, [ (hidroxi-alquilo de Ci_ 8) (alquilo de Ci_8) amino-alquilo de Ci_8] (alquilo de Ci-8) amino, heterociclilo, heterociclil-alquilo de Ci_8, heterociclil-alcoxi de Ci-8, heterociclil-amino, (heterociclil) (alquilo de Ci-s) amino, heterociclil-amino-alquilo de Ci_8, heterociclil- alquilo de Ci_8-amino, (heterociclil-alquilo de Ci-8) 2-amino, (heterociclil-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci_8) amino, heterociclil-alquilo de Ci_8-amino-alquilo de Ci-8, (heterociclil-alquilo de Ci-8) 2-amino-alquilo de Ci_8, (heterociclil-alquilo de Ci_8) (alquilo de Cx-8) amino-alquilo de Ci-8, heterociclil-oxi, heterociclil-carbonilo, heterociclil-carbonil-oxi, cicloalquilo de C3-14, aril-alquilo de Ci_8-amino, (aril-alquilo de Ci-8) 2-amino, (aril-alquilo de Ci-s) (alquilo de Ci_8) amino, aril-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de C1-8, (aril-alquilo de Ci_a) 2-amino-alquilo de Ci-8, (aril-alquilo de C1-8) (alquilo de Ci-s) amino-alquilo de Ci-8, heteroarilo, heteroaril-alquilo de Ci_8, heteroaril-alcoxi de Ci-e, heteroaril-amino, heteroaril-alquilo de Ci-8-amino, (heteroaril-alquilo de Ci_8) 2-amino, (heteroaril-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci_8) amino, heteroaril-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-8, (heteroaril-alquilo de Ci_8) 2-amino-alquilo de C1-8 o heteroaril-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci_8) amino-alquilo de Ci-8; en donde, cada caso de heterociclilo, cicloalquilo de C3-14, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes R3 y opcionalmente, con un sustituyente R4 adicional; o, en donde, cada caso de heterociclilo, cicloalquilo de C3-14, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes R3; R2 es arilo, aril-amino, aril-amino-carbonilo, heterociclilo, heteroarilo o heteroaril-amino; en donde, cada caso de arilo, heterociclilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes R6 y opcionalmente, con un sustituyente R7 adicional; Ra es, en cada caso, seleccionado independientemente de hidrógeno, halógeno o alquilo de Ci-e; Rb es hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-s o alcoxi de Ci-8; Rc es hidrógeno, halógeno o alquilo de Ci-8; R3 es, en cada caso, seleccionado independientemente de ciano, halógeno, hidroxi, oxo, alquilo de Ci_8, halo-alquilo de Ci-8, alquilo de Ci-g-carbonilo, alcoxi de Ci_8, halo-alcoxi de Ci-8, alcoxi de Ci_8-alquilo de Ci_8, alcoxi de Ci-s-carbonilo, amino, alquilo de Ci_8-amino, (alquilo de Ci-8) 2-amino, amino-alquilo de Ci_8, alquilo de Ci_ 8-amino-alquilo de Ci_8, (alquilo de Ci-8) 2-amino-alquilo de Ci_ s, amino-alquilo de Ci_8-amino, alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-s-amino, (alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-e) 2-amino, (alquilo de Ci_8) 2-amino-alquilo de Ci_8-amino, [(alquilo de Ci_ 8) 2-amino-alquilo de Ci_8] 2-amino, (alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci-8) amino, [(alquilo de Ci_8)2-amino-alquilo de Ci-s] (alquilo de Ci-8) amino, alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci-8-amino, (alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci_8 ) 2-amino, (alcoxi de Ci_8-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci-s) amino, alquilo de Ci-8-carbonil-amino, alcoxi de Ci-g-carbonil-amino, hidroxi-alquilo de Ci-8, hidroxi-alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci-s, hidroxi-alquilo de Ci-g-amino, (hidroxi-alquilo de Ci_8)2_ amino, (hidroxi-alquilo de Ci_8) ( alquilo de Ci-s ) -amino; R4 es cicloalquilo de C3-14, cicloalquilo de C3-.14-alquilo de Ci-8/ cicloalquilo de C3-i4-amino, aril-alquilo de C1-8, aril-alcoxi de Ci-s-carbonilo, aril-sulfoniloxi-alquilo de Ci_8, heterociclilo o heterociclil-alquilo de C1-8," en donde, cada caso de cicloalquilo de C3-14, arilo y heterociclilo se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes R5; R5 es, en cada caso, seleccionado independientemente de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, Alquilo de Ci-s, halo-alquilo de Ci_8, alcoxi de Ci_8, halo-alcoxi de C1-8, amino, alquilo de Ci-8-amino, (alquilo de Ci-8)2-aitiino o alquilo de Ci_8-tio; R6 es, en cada caso, seleccionado independientemente de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo de Ci-8, alquenilo de C2-8, halo-alquilo de Ci-8, hidroxi-alquilo de Ci-8, alcoxi de Ci-e, halo-alcoxi de Ci-8, alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci-8, amino, alquilo de Ci-8-amino, (alquilo de Ci_8) 2-amino o alquilo de Ci_8-tio; y, R7 es cicloalquilo de C3-14, cicloalquilo de C3-14-oxi, arilo, heterociclilo o heteroarilo.
MODALIDADES En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), wi es C-Ra.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , wi es N.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), w2 es C-Rb.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula ( I ) , w2 es .
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), W3 es C-Ra.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , w3 es N.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), w4 es C-Ra.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula ( I ) , w4 es N .
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), w5 es C-Ra.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , w5 es N.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), W6 es C-Rc.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , w6 es N.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), w7 es C-Ra.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula ( I ) , w7 es .
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), w3 es C-Ri y w6 es C-R2.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), w3 es C-R2 y w6 es C-Ri.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , w4 es C-Ri y w7 es C-R2.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), w4 es C-R2 y 7 es C-Ri.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), w3 es C-Ri, w6 es C-R2 y Wi, w4, w5 y 7 son independientemente C-Ra o N y w2 es C-Rb o N.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), w3 es C-R2, W6 es C-Ri y wi, w4, w¾ y w7 son independientemente C-Ra o N y w2 es C-Rb o N.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), w4 es C-Ri, 7 es C-R2, wi, w3 y w5 son independientemente C-Ra o N, w2 es C-Rb o N y W6 es C-Rc o N.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), w4 es C-R2, w7 es C-Ri, wi, w3 y w5 son independientemente C-Ra o N, w2 es C-Rb o N y wg es C-Rc o N.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), wi y w2 son N.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), wi y w3 son N.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), Wi y w4 son N.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), Wi y w5 son N.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), i y W6 son N.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), wi y w7 son N.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), Ri es alquilo de Ci-8, amino, alquilo de Ci-8-amino, (alquilo de Ci_g) 2-amino, alcoxi de Ci_8-alquilo de Ci-g-amino, (alcoxi de Ci_8-alquilo de Ci_8) 2-amino, (alcoxi de Ci_8-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci_8) amino, amino-alquilo de Ci_8, alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci_8, (alquilo de ??_8 ) 2-amino-alquilo de Ci_8, alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-8, (alcoxi de Ci-s-alquilo de Ci-s) 2-amino-alquilo de Ci_e, (alcoxi de Ci_8-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci-8) amino-alquilo de Ci_8, amino-alquilo de Ci_8-amino, (amino-alquilo de Ci_8) 2-amino, (amino-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci_8) amino, alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci_8-amino, (alquilo de Ci_8-amino-alquilo de Ci_8)2-amino, (alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci-e) amino, (alquilo de Ci_8 ) 2-amino-alquilo de Ci-8-amino, [(alquilo de Ci_8) 2-amino-alquilo de Ci-8] (alquilo de Ci-8) amino, amino-alcoxi de Ci_8, alquilo de Ci_8-amino-alcoxi de Ci_8, (alquilo de Ci_8) 2-amino-alcoxi de Ci_8, alcoxi de Ci_8-alquilo de Ci-8-amino-alcoxi de Ci-8, (alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci-8) 2-amino-alcoxi de Ci-B, (alcoxi de Ci_8-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci_ 8 ) amino-alcoxi de Ci_8, amino-alquenilo de C2-8 alquilo de Ci_8-amino-alquenilo de C2-8 (alquilo de Ci_8 ) 2-amino-alquenilo de C2_8 amino-alquinilo de C2-8, alquilo de Ci_8-amino-alquinilo de C2_8, (alquilo de Ci_8) 2-amino-alquinilo de C2-8, halo-alquilo de Ci_8-amino, (halo-alquilo de Ci-8) 2-amino, (halo-alquilo de Ci_ 8) (alquilo de Ci-8) amino, hidroxi-alquilo de Ci-8, hidroxi-alcoxi de Ci_8-alquilo de Ci_8, hidroxi-alquilo de Ci-s-amino, (hidroxi-alquilo de Ci-8) 2-amino, (hidroxi-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci_ 8) amino, hidroxi-alquilo de Ci_8-amino-alquilo de Ci_8, (hidroxi-alquilo de Ci_8) 2_amino-alquilo de Ci-8, (hidroxi-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci_8) amino-alquilo de Ci-8, hidroxi-alquilo de Ci-8-amino-alcoxi de Ci-8, (hidroxi-alquilo de Ci_8 ) 2-amino-alcoxi de Ci-8, (hidroxi-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci_8) amino-alcoxi de Ci_ 8, hidroxi-alquilo de Ci_8-amino-alquilo de Ci_8-amino, (hidroxi-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci_8) 2-amino, (hidroxi-alquilo de Ci-8) 2-amino-alquilo de Ci_8-amino, (hidroxi-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci-8) amino, (hidroxi-alquilo de Ci_ 8) (alquilo de Ci_8 ) amino-alquilo de Ci_8-amino, [(hidroxi-alquilo de Ci-8) 2-amino-alquilo de Ci_8] (alquilo de Ci_8)amino, [ (hidroxi-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci-8 ) amino-alquilo de Ci-8] (alquilo de Ci_g) amino, heterociclilo, heterociclil-alquilo de Ci-8, heterociclil-alcoxi de Ci_8, heterociclil-amino, (heterociclilo) (alquilo de Ci-8) amino, heterociclil-amino-alquilo de Ci-8, heterociclil-alquilo de Ci-8-amino, (heterociclil-alquilo de Ci_8) 2-amino, (heterociclil-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci_ 8) amino, heterociclil-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci_8, (heterociclil-alquilo de Ci_8) 2-amino-alquilo de Ci-8, (heterociclil-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci_8) amino-alquilo de Ci_a, heterociclil-oxi, heterociclil-carbonilo, heterociclil-carbonil-oxi, cicloalquilo de C3-14, aril-alquilo de Ci-8-amino, (aril-alquilo de Ci_8) 2-amino, (aril-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci_g) amino, aril-alquilo de Ci_8-amino-alquilo de Ci_8, (aril-alquilo de Ci_8) 2-amino-alquilo de Ci_8, (aril-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci_8 ) amino-alquilo de Ci-%, heteroarilo, heteroaril-alquilo de Ci-8, heteroaril-alcoxi de Ci_8, heteroaril-amino, heteroaril-alquilo de Ci-8-amino, (heteroaril-alquilo de Ci_8)2- amino, (heteroaril-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci-8) amino, heteroaril-alquilo de Ci-s-amino-alquilo de Ci-8, (heteroaril-alquilo de Ci-ß) 2-aitiino-alquilo de Ci-$ o (heteroaril-alquilo de Ci-s) (alquilo de Ci_8) amino-alquilo de Ci_8; en donde, cada caso de heterociclilo, cicloalquilo de C3-14, arilo y heteroarilo se sustituye opcxonalmente con sustituyentes de R3 y R4.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), Ri es amino, (alquilo de Ci_8) 2-amino, alcoxi de Ci_8-alquilo de Ci_8-amino, (alcoxi de Ci_8-alquilo de Ci_8 ) 2_amino, amino-alquilo de Ci_8, alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-a, (alquilo de Ci_8 ) 2_amino-alquilo de Ci-s, alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci_8, (alcoxi de Ci_8-alquilo de Ci_8) 2-amino-alquilo de Ci_8, (alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci_ a ) amino-alquilo de Ci_s, amino-alquilo de Ci_8-amino, (amino-alquilo de Ci_8) 2-amino, (amino-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci_ 8)amino, alquilo de Ci_8-amino-alquilo de Ci-8,-amino, (alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci_8) 2-amino, (alquilo de Ci_8-amino-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci-8)amino, (alquilo de Ci_8 ) 2-amino-alquilo de Ci-8-amino, [(alquilo de C!_8) 2-amino-alquilo de Ci_8] (alquilo de Ci-8)amino, amino-alcoxi de Ci-8, alquilo de Ci-8-amino-alcoxi de Ci-8, (alquilo de Ci-8 ) 2_amino-alcoxi de Ci_8, alcoxi de Ci_8-alquilo de Ci_8-amino-alcoxi de Ci_8, (alcoxi de Ci_8-alquilo de Ci-ß) 2-aniino-alcoxi de Ci-8, (alcoxi de Ci_8-alquilo de Ci_ s) (alquilo de Ci_8) amino-alcoxi de Ci_8, amino-alquenilo de C2-8Í alquilo de Ci_8-amino-alquenilo de C2-a (alquilo de Ci-s) 2-aniino-alquenilo de C2-8 amino-alquinilo de C2-ar alquilo de Ci_8-amino-alquinilo de C2-8, (alquilo de Ci-8 ) 2_amino-alquinilo de C2-8, halo-alquilo de Ci_8-amino, (halo-alquilo de Ci-a) 2-amino , (halo-alquilo de Ci-s) (alquilo de Ci-aJamino, hidroxi-alquilo de Ci-8, hidroxi-alcoxi de Ci_8-alquilo de Ci_8, hidroxi-alquilo de Ci_8-amino, (hidroxi-alquilo de Ci-e) 2-amino, (hidroxi-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci-s)amino, hidroxi-alquilo de Ci_8-amino-alquilo de C1-8, (hidroxi-alquilo de Ci-8 ) 2-amino-alquilo de Ci_8, (hidroxi-alquilo de C!-8) (alquilo de Ci_8) amino-alquilo de Ci_8, hidroxi- alquilo de Ci_8-amino-alcoxi de Ci_g, (hidroxi-alquilo de Ci_8)2-amino-alcoxi de Ci-8, (hidroxi-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci_ 8) amino-alcoxi de Ci_8, hidroxi-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-8-amino, (hidroxi-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci_8) 2-amino, (hidroxi-alquilo de Ci_8) 2_amino-alquilo de Ci_8-amino, (hidroxi-alquilo de Ci_8-amino-alquilo de Ci-B) (alquilo de Ci_8)amino, (hidroxi-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci-s) amino-alquilo de Ci_8-amino, [(hidroxi-alquilo de Ci_8) 2-amino-alquilo de Ci_8] (alquilo de Ci-8)amino, [(hidroxi-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci-8) amino-alquilo de Ci-g] (alquilo de Ci_8) amino, heterociclilo, heterociclil-alquilo de Ci_8, heterociclil-alcoxi de Ci-8, heterociclil-amino, (heterociclilo) (alquilo de Ci-8)amino, heterociclil-amino-alquilo de Ci-8, heterociclil-alquilo de Ci-8-amino, (heterociclil-alquilo de Ci_8) 2-amino, (heterociclil-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci_8) amino, heterociclil-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci_8, (heterociclil-alquilo de Ci_8 ) 2-amino-alquilo de Ci_s, (heterociclil-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci_ 8) amino-alquilo de Ci_8, heterociclil-oxi , heterociclil-carbonilo, heterociclil-carbonil-oxi, cicloalquilo de C3-14, aril-alquilo de Ci-8-amino, (aril-alquilo de Ci_8) 2-amino, (aril-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci_8) amino, aril-alquilo de Ci_8-amino-alquilo de Ci-8, (aril-alquilo de Ci_8) 2-amino-alquilo de Ci-8, (aril-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci_8) amino-alquilo de Ci-8, heteroarilo, heteroaril-alquilo de Ci-8, heteroaril-alcoxi de Ci_ 8, heteroaril-alquilo de Ci_8-amino, (heteroaril-alquilo de Ci_ 8)2-amino, (heteroaril-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci_8)amino, heteroaril-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-8, (heteroaril-alquilo de Ci_8 ) 2-amino-alquilo de Ci_8 o (heteroaril-alquilo de Ci-s) (alquilo de Ci_8 ) amino-alquilo de Ci_8; en donde, cada caso de heterociclilo, cicloalquilo de C3-14, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes de R3 y R4.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , Ri es alquilo de Ci-8, amino, alquilo de Ci-8-amino, (alquilo de Ci_8) 2-amino, alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci_8-amino, (alcoxi de Ci_8-alquilo de Ci-$) 2-amino, (alcoxi de Ci_8-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci-8) amino, amino-alquilo de Ci_8, alquilo de Ci-8-amino-alquilo de C1-8, (alquilo de Ci_8 ) 2-amino-alquilo de Ci-8, alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci_8, (alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci_8) 2-amino-alquilo de Ci_8, (alcoxi de Ci_8-alquilo de Cj-e) (alquilo de Ci_8) amino-alquilo de Ci-8, amino-alquilo de Ci-8-amino, (amino-alquilo de Ci-a) 2-amino, (amino-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci-8) amino, alquilo de Ci_8-amino-alquilo de Ci-8-amino, (alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-8)2- amino, (alquilo de Ci_8-amino-alquilo de Ci-S) (alquilo de Ci_ 8) amino, (alquilo de Ci-8 ) 2-amino-alquilo de Ci-8-amino, [(alquilo de Ci-8) 2-amino-alquilo de Ci_8] (alquilo de Ci-8)amino, amino-alcoxi de Ci_8, alquilo de Ci-8-amino-alcoxi de Ci-8, (alquilo de Ci-ß) 2-amino-alcoxi de Ci_8, alcoxi de Ci_8-alquilo de Ci-8-amino-alcoxi de Ci_8, (alcoxi de Ci-s-alquilo de Ci_8) 2-amino-alcoxi de Ci-8, (alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci_8 ) amino-alcoxi de Ci-8 , amino-alquenilo de C2-8 , alquilo de Ci_8-amino-alquenilo de C2-8 (alquilo de Ci_8) 2-amino-alquenilo de Cz-er amino-alquinilo de C2- 8 r alquilo de Ci-8-amino-alquinilo de C2- 8 , (alquilo de Ci_ e) 2-amino-alquinilo de C2-8 , halo-alquilo de Ci-8-amino, (halo-alquilo de Ci-%) 2-amino, (halo-alquilo de Ci-s) (alquilo de Ci-8)amino, hidroxi-alquilo de Ci_8 , hidroxi-alcoxi de Ci_8-alquilo de Cis, hidroxi-alquilo de Ci_8-amino, (hidroxi-alquilo de Ci_8)2-amino, (hidroxi-alquilo de Ci-s) (alquilo de Ci-8) amino, hidroxi-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci_a, (hidroxi-alquilo de Ci_8)2_ amino-alquilo de Ci-8, (hidroxi-alquilo de Ci-ß) (alquilo de Ci_ 8) amino-alquilo de Ci-s, hidroxi-alquilo de Ci-8-amino-alcoxi de Ci_8 , (hidroxi-alquilo de Ci_8 ) 2-amino-alcoxi de Ci-8 , (hidroxi-alquilo de Ci-ß) (alquilo de Ci-s) amino-alcoxi de Ci-s, hidroxi-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci_8-amino, (hidroxi-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-8) 2_amino, (hidroxi-alquilo de Ci-8)2- amino-alquilo de Ci-e-amino, (hidroxi-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci_8) amino, (hidroxi-alquilo de Cx-8) (alquilo de Ci-8) amino-alquilo de Ci-a-amino, [(hidroxi-alquilo de Ci-8) 2-amino-alquilo de Ci-8] (alquilo de Ci_8)amino o [ (hidroxi-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci-8 ) amino-alquilo de Ci_8] (alquilo de Ci-s) amino .
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), Ri es heterociclilo, heterociclil-alquilo de Ci-8, heterociclil-alcoxi de Ci_8, heterociclil-amino, (heterociclilo) (alquilo de Ci_8 ) amino, heterociclil-amino-alquilo de Ci-8, heterociclil-alquilo de Ci_8-amino, (heterociclil-alquilo de Ci-s) 2-amino, (heterociclil-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci-5) amino, heterociclil-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci_8, (heterociclil-alquilo de Ci-8) 2-amino-alquilo de Ci_8, (heterociclil-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci_8 ) amino-alquilo de C1-8, heterociclil-oxi, heterociclil-carbonilo, heterociclil-carbonil-oxi , cicloalquilo de C3.14, aril-alquilo de Ci_8-amino, (aril-alquilo de Ci_8) 2-amino, (aril-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci_B) amino, aril-alquilo de Ci_8-amino-alquilo de Ci_8, (aril-alquilo de Ci-8) 2-amino-alquilo de CX-8, (aril-alquilo de Ci_ 8) (alquilo de Ci-8) amino-alquilo de Ci_a, heteroarilo, heteroaril-alquilo de Ci_8, heteroaril-alcoxi de Ci_8, heteroaril-amino, heteroaril-alquilo de Ci-8-amino, (heteroaril-alquilo de Ci-8)2- amino, (heteroaril-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci-8) amino, heteroaril-alquilo de Ci_8-amino-alquilo de Ci-8, (heteroaril-alquilo de Ci-8 ) 2-amino-alquilo de Ci_8 o (heteroaril-alquilo de Cx-s) (alquilo de Ci_3 ) amino-alquilo de Ci_8; en donde, cada caso de heterociclilo, cicloalquilo de C3-14, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes de R3 y R .
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), Ri es heterociclilo, heterociclil-alquilo de Ci_8, heterociclil-alcoxi de Ci-8, heterociclil-amino, (heterociclilo) (alquilo de Ci_8) amino, heterociclil-amino-alquilo de Ci-8, heterociclil-alquilo de Ci-.8-amino, (heterociclil-alquilo de Ci-8) 2-amino, (heterociclil-alquilo de Ci_8) (alquilo de Cx- 8)amino, heterociclil-alquilo de Ci_8-amino-alquilo de Ci-8 , (heterociclil-alquilo de Ci_8 ) 2-amino-alquilo de Ci_8 , (heterociclil-alquilo de Ci_8 ) (alquilo de Ci_8 ) amino-alquilo de Ci-8, heterociclil-oxi, heterociclil-carbonilo o heterociclil-carbonil-oxi en donde, cada caso de heterociclilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes de R3 y R4.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , Ri es heterociclilo opcionalmente sustituido con sustituyentes de R3 y R .
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula ( I ) , Ri es cicloalquilo de C3-14 opcionalmente sustituido con sustituyentes de R3 y R4.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), Ri es aril-alquilo de Ci-8-amino, (aril-alquilo de Ci_ 8)2-amino, (aril-alquilo de Ci_8 ) (alquilo de Ci-8)amino, aril-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci_8 , (aril-alquilo de Ci-8 ) 2-amino-alquilo de Ci_8 o (aril-alquilo de Ci_8 ) (alquilo de Ci_ 8) amino-alquilo de Ci-8 ; en donde, cada caso de arilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes de R3 y R4.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , Ri es aril-alquilo de Ci_8-amino opcionalmente sustituido con sustituyentes de R3 y R4.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), Ri es heteroarilo, heteroaril-alquilo de Ci_8, heteroaril-alcoxi de Ci_8 heteroaril-amino, heteroaril-alquilo de Ci-8-amino, (heteroaril-alquilo de Ci_8) 2-amino, (heteroaril-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci-s) amino, heteroaril-alquilo de Ci_8-amino-alquilo de Ci-8, (heteroaril-alquilo de Ci_8) 2-amino-alquilo de Ci-8 o (heteroaril-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci-a) amino-alquilo de Ci_g; en donde, cada caso de heterociclilo, cicloalquilo de C3_i4, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes de R3 y R4.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , Ri es heteroarilo opcionalmente sustituido con sustituyentes de R3 y R4.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , Ri es heterociclilo seleccionado de azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 1, 4-diazepanilo, 1, 2, 5, 6-tetrahidropiridinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, hexahidropirrolo [3, 4-jb] pirrol- (1H) -ilo, (3aS, 6aS) -hexahidropirrolo [3, 4-b] pirrol- ( 1H) -ilo, (3aR, 6aR) -hexahidropirrolo [3, 4-b] pirrol- ( 1H) -ilo, hexahidropirrolo [3,4-b]pirrol- (2H) -ilo, {3aS, 6aS) -hexahidropirrolo [3, 4-¿>] pirrol- (2H) -ilo, hexahidropirrolo [3, 4-c] pirrol- ( 1H) -ilo, (3aR, 6aS) -hexahidropirrolo [3, 4-c]pirrol- (líí) -ilo, octahidro-5H-pirrolo [3, 2-c] piridinilo, octahidro-6H-pirrolo [3,4-b] piridinilo, (4ai¾, laR) -octahidro-6H-pirrolo [3, 4-b] piridinilo, (4aS, 7aS) -octahidro-6H-pirrolo [3, 4-b] iridinilo, hexahidropirrolo [1, 2-a] pirazin- {2H) -ona, hexahidropirrolo [1,2-a] pirazin- (1H) -ilo, ( 7.R, 8aS) -hexahidropirrolo [ 1, 2-a] pirazin- (lií)-ilo, (8aS) -hexahidropirrolo [1, 2-a]pirazin- (1H) -ilo, (8aJ?)-hexahidropirrolo [1, 2-a]pirazin- (líf) -ilo, (8aS) -octahidropirrolo [1, 2-a]pirazin- (1H) -ilo, (8aJ -octahidropirrolo [1, 2-a]pirazin- (1H) -ilo, octahidro-2H-pirido [ 1, 2-a] pirazinilo, 3-azabiciclo [3.1.0] hexilo, (IR, 5S)-3-azabiciclo [3.1.0] hexilo, 8-azabiciclo [3.2.1] octilo, (IR, 5S)-8-azabiciclo [3.2.1] octilo, 8-azabiciclo [3.2.1] oct-2-enilo, (IR, 5S) -8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-enilo, 9-azabiciclo [3.3.1] nonilo, (IR, 5S ) -9-azabiciclo [3.3.1] nonilo, 2,5-diazabiciclo [2.2. l]heptilo, (1S, 4S)-2,5-diazabiciclo [2.2.1 ] heptilo, 2, 5-diazabiciclo [2.2.2] octilo, 3,8-diazabiciclo [3.2.1] octilo, {IR, 5S) -3, 8-diazabiciclo [3.2.1] octilo, 1, 4-diazabiciclo [3.2.2] nonilo, azaspiro [3.3] heptilo, 2, 6-diazaspiro [3.3]heptilo, 2,7-diazaspiro [3.5] nonilo, 5, 8-diazaspiro [3.5] nonilo, 2,7-diazaspiro [4.4 ] nonilo o 6, 9-diazaspiro [4.5] decilo; en donde, cada caso de heterociclilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes de R3 y R4.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), Ri es heterociclilo seleccionado de azetidin-l-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-l-ilo, 1, 4-diazepan-l-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-5-ilo, 1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-ilo, hexahidropirrolo [3, 4-£»]pirrol-l (2H) -ilo, (3aS, 6a5-hexahidropirrolo [3, 4-b]pirrol-l (2H) -ilo, (3aS, 6aS- hexahidropirrolo [3, 4-b] pirrol-5 ( 1H) -ilo, (3aR, 6aR) -hexahidropirrolo [3, 4-jb] pirrol-5 (1H) -ilo, hexahidropirrolo [3,4-c]pirrol-2 (1H) -ilo, (3aR, 6aS) -hexahidropirrolo [3, 4-c]pirrol- 2 (líí) -ilo, octahidro-5H-pirrolo [3, 2-c] piridin-5-ilo, octahidro-6íí-pirrolo [3, 4-£>] piridin-6-ilo, ( aí?, 7aK) -octahidro-6H-pirrolo [3, 4-b] piridin-6-ilo, (4aS, 7aS) -octahidro-6H-pirrolo [3,4-£>] piridin-6-ilo, hexahidropirrolo [1, 2-a] pirazin-6 (ZH) -ona, hexahidropirrolo [1,2-a] pirazin-2 ( líí) -ilo, ( 7R, 8aS) -hexahidropirrolo [1, 2-a] pirazin-2 (lfí)-ilo, (8aS)-hexahidropirrolo [ 1 , 2-a] pirazin-2 ( líí) -ilo, (8ai¾)-hexahidropirrolo [1,2-a] pirazin-2 ( líí) -ilo, (8aS) -octahidropirrolo [ 1 , 2-a] pirazin-2 ( 1H) -ilo, (8aí?) -octahidropirrolo [1, 2-a] pirazin-2 ( 1H) -ilo, octahidro-2H-pirido [ 1, 2-a] pirazin-2-ilo, 3-azabiciclo [3.1.0 ] hex-3-ilo, 8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-ilo, (IR, 5S ) -8-azabiciclo [ 3.2.1] oct-3-ilo, azabiciclo [3.2.1] oct-2-en-3-ilo, (lñ,5S)-8-azabiciclo [3.2.1] oct-2-en-3-ilo, 9-azabiciclo [3.3.1] ???-3-ilo, (IR, 5S) -9-azabiciclo [3.3. l]non-3-ilo, 2,5-diazabiciclo [2.2.1 ] hept-2-ilo, ( 1S, 4S ) -2, 5-diazabiciclo [2.2.1 ] hept-2-ilo, 2, 5-diazabiciclo [2.2.2] oct-2-ilo, 3, 8-diazabiciclo [3.2.1] oct-3-ilo, (IR, 5S) -3, 8-diazabiciclo [3.2.1] oct-3-ilo, 1, 4 -diazabiciclo [3.2.2] ???-4-ilo, azaspiro [3.3] hept-2-ilo, 2, 6-diazaspiro [3.3] hept-2-ilo, 2,7-diazaspiro [3.5] ???-7-ilo, 5, 8-diazaspiro [3.5] ???-8-ilo, 2,7-diazaspiro [4.4 ] ???-2-ilo o 6, 9-diazaspiro [4.5] dec-9-ilo; en donde, cada caso de heterociclilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes de R3 y R4.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , Ri es heterociclilo sustituido seleccionado de 4-metil-1, 4-diazepan-l-ilo, (3aS, 6aS) -1-metilhexahidropirrolo [3,4-b] pirrol-5 (1H) -ilo, (3aS, 6aS) -5-metilhexahidropirrolo [3,4-b] pirrol-1 (2H) -ilo, (3aR, 6aR) -1-metilhexahidropirrolo [3,4-£>] pirrol-5 (1H) -ilo, (3aR, 6aS) -5-metilhexahidropirrolo [3,4-c] pirrol-2 (1H) -ilo, (3aR, 6aS) -5- (2-hidroxietil) hexahidropirrolo [3, 4-c]pirrol-2 (1H) -ilo, {3aR, 6aS) - 5- (propan-2-il ) hexahidropirrolo [ 3 , 4-c] pirrol-2 ( 1H) -ilo, {3aRr 6aS) -5-etilhexahidropirrolo [3, 4-c]pirrol-2 (1H) -ilo, ( 4aJ?, 7af?) -l-metiloctahidro-6H-pirrolo [ 3 , 4-jb] piridin-6-ilo, (4aR, laR) -l-etiloctahidro-6H-pirrolo [3, -b] piridin-6-ilo, (4ai, laR) -1- (2-hidroxietil) octahidro-6H-pirrolo [3, 4-b] piridin-6-ilo, ( 4aS, 7aS) -l-metiloctahidro-6H-pirrolo [3, 4-jb] piridin-6-ilo, (4aS, 7aS) -1- (2-hidroxietil) octahidro-6H-pirrolo [3, -b] piridin-6-ilo, (7R, 8aS) -7-hidroxihexahidropirrolo [1, 2-a] pirazin-2 (1H) -ilo, (8aS) -8a-metiloctahidropirrolo [1, 2-a] pirazin-2 (1H) -ilo, (8aR) -8a-metiloctahidropirrolo[l,2-a]pirazin-2 (1H) -ilo, (IB, 5S, 6s) -6-(dimetilamino) -3-azabiciclo [3.1.0] hex-3-ilo, (IR, 5S) -8-metil-8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-ilo, 9-metil-9-azabiciclo [3.3.1] non-Silo, (3-exo)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-ilo, (li,5S)-9-metil-9-azabiciclo [3.3.1] ???-3-ilo, (1S, S) -5-metil-2, 5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo o ( 1S, 4S) -5-etil-2, 5- diazabiciclo [2.2.1] hept-2-ilo .
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , Ri es heterociclil-alquilo de Ci_8, en donde el heterociclilo se selecciona de morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, imidazolilo o pirrolidinilo; y, en donde, cada caso de heterociclilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes de R3 y R4.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , Ri es heterociclil-alquilo de Ci_8 seleccionado de morfolin-4-il-metilo, morfolin-4-il-etilo, morfolin-4-il-propilo, piperidin-1-il-metilo, piperazin-l-il-metilo, piperazin-l-il-etilo, piperazin-l-il-propilo, piperazin-l-il-butilo, imidazol-l-il-metilo, imidazol-l-il-etilo, imidazol-l-il-propilo, imidazol-1-il-butilo, pirrolidin-l-il-metilo, pirrolidin-l-il-etilo, pirrolidin-l-il-propil o pirrolidin-l-il-butilo; en donde, cada caso de heterociclilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes de R3 y R4.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , Ri es heterociclil-alcoxi de Ci-8, en donde el heterociclilo se selecciona de pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo; y, en donde, cada caso de heterociclilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes de R3 y R4.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , Ri es heterociclil-alcoxi de Ci_8 seleccionado de pirrolidin-2-il-metoxi, pirrolidin-2-il-etoxi, pirrolidin-l-il-metoxi , pirrolidin-l-il-etoxi, piperidin-l-il-metoxi, piperidin-l-il-etoxi, morfolin-4-il-metoxi o morfolin-4-il-etoxi ; en donde, cada caso de heterociclilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes de R3 y R4.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , Ri es heterociclil-amino, en donde el heterociclilo se selecciona de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, 9-azabiciclo [3.3.1] nonilo o [IR, 5S) -9-azabiciclo [3.3.1] nonilo; y, en donde, cada caso de heterociclilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes de R3 y R4.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , Ri es heterociclil-amino seleccionado de azetidin-3-il-amino, pirrolidin-3-il-amino, piperidin-4-il-amino, 9-azabiciclo [3.3.1] ???-3-il-amino, ( IR, 5S) -9-azabiciclo [3.3.1] non-3-il-amino, 9-metil-9-azabiciclo [3.3.1] ???-3-il-amino, (3-exo)-9-metil-9-azabiciclo [3.3.1] ???-3-il-amino o {IR, 5S) -9-metil-9-azabiciclo [3.3.1] ???-3-il-amino; en donde, cada caso de heterociclilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes de R3 y R«.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), Ri es (heterociclilo) (alquilo de Ci_8)amino, en donde el heterociclilo se selecciona de pirrolidinilo o piperidinilo; y, en donde, cada caso de heterociclilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes de R3 y R4.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , Ri es (heterociclilo) (alquilo de Ci_8)amino seleccionado de (pirrolidin-3-il) (metil) amino o (piperidin-4-il) (metil) amino; en donde, cada caso de heterociclilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes de R3 y R4 .
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , Ri es heterociclil-amino-alquilo de Ci_8 , en donde el heterociclilo se selecciona de tetrahidrofuranilo; y, en donde, cada caso de heterociclilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes de R3 y RÍ- En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , Ri es heterociclil-amino-alquilo de Ci_8 , seleccionado de 3 -(tetrahidrofuran- 3-il-amino) propilo; en donde, cada caso de heterociclilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes de R3 y R4 .
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , Ri es heterociclil-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci_8 , en donde el heterociclilo se selecciona de tetrahidrofuranilo, tienilo o piridinilo; y, en donde, cada caso de heterociclilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes de R3 y R4.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), Rx es heterociclil-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci_8 , seleccionado de 3 - [ (tetrahidrofuran-2-ilmetil) amino] ropilo, 3 -[ (tienil- 3-ilmetil) amino] propilo, 3- [ (piridin-2 -ilmetil ) amino] propilo o 3- [ (piridin- 4-ilmetil) amino] propilo; en donde, cada caso de heterociclilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes de R3 y R4.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), Ri es heterociclil-oxi, en donde el heterociclilo se selecciona de pirrolidinilo o piperidinilo; y, en donde, cada caso de heterociclilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes de R3 y R4.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , Ri es heterociclil-oxi seleccionado de pirrolidin-3-il-oxi o piperidin-4-il-oxi ; en donde, cada caso de heterociclilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes de R3 y R .
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , Ri es heterociclil-carbonilo, en donde el heterociclilo se selecciona de piperazinilo y, en donde, cada caso de heterociclilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes de R3 y R4.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , Rx es heterociclil-carbonilo seleccionado de piperazin-l-il-carbonilo; en donde, cada caso de heterociclilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes de R3 y R4.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , Ri es heterociclil-carbonil-oxi, en donde el heterociclilo se selecciona de piperazinilo; y, en donde, cada caso de heterociclilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes de R3 y R4.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), Ri es heterociclil-carbonil-oxi seleccionado de piperazin-l-il-carbonil-oxi; en donde, cada caso de heterociclilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes de R3 y R4.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , Ri es cicloalquilo de C3-14 seleccionado de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo o cicloheptilo; en donde, cada caso de cicloalquilo de C3-1 se sustituye opcionalmente con sustituyentes de R3 y R4.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , Ri es cicloalquilo de C3-8 seleccionado de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo o cicloheptilo; en donde, cada caso de cicloalquilo de C3-8 se sustituye opcionalmente con sustituyentes de R3 y R4.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , Rx es aril-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-8, en donde el arilo se selecciona de fenilo; y, en donde, cada caso de arilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes de R3 y R4.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , Ri es aril-alquilo de Ci_8-amino-alquilo de Ci_8 seleccionado de 3- (bencilamino) propilo; en donde, cada caso de arilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes de R3 y R4.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , Ri es heteroarilo, en donde el heteroarilo se selecciona de piridinilo; y, en donde, cada caso de heteroarilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes de R3 y R4.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , Ri es heteroarilo seleccionado de piridin-4-ilo; en donde, cada caso de heteroarilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes de R3 y R4.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), Ri es heteroaril-alquilo de Ci_8, en donde el heteroarilo se selecciona de lH-imidazolilo; y, en donde, cada caso de heteroarilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes de R3 y R4.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , Ri es heteroaril-alquilo de Ci-8 seleccionado de lH-imidazol-1 -il-metilo; en donde, cada caso de heteroarilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes de R3 y R4.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , Ri es (heteroaril-alquilo de Ci_8 ) (alquilo de Ci_8)amino, en donde el heteroarilo se selecciona de piridinilo; y, en donde, cada caso de heteroarilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes de R3 y R4.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), Ri es (heteroaril-alquilo de Ci-e ) (alquilo de Ci-8)amino seleccionado de (piridin- 3-ilmetil ) (metil) amino; en donde, cada caso de heteroarilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes de R3 y R4.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , Ri es heteroaril-alquilo de Ci-g-amino-alquilo de Cj.-8 , en donde el heteroarilo se selecciona de tienilo o piridinilo; y, en donde, cada caso de heteroarilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes de R3 y R4.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , Ri es heteroaril-alquilo de Ci_8-amino-alquilo de Ci_8 seleccionado de tien-3-il-metil-amino-propilo, piridin-2-il-metil-amino-propilo, piridin-3-il-metil-amino-propil o piridin-4-il-metil-amino-propilo; en donde, cada caso de heteroarilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes de R3 y R4.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , R3 se selecciona de ciano, halógeno, hidroxi, oxo, alquilo de C1-8, halo-alquilo de Ci_8, alquilo de Ci_8-carbonilo, alcoxi de Ci_8, halo-alcoxi de Ci_8, alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci_8, alcoxi de Ci-8-carbonilo, amino, alquilo de Ci-8-amino, (alquilo de Ci_8) 2-aniino, amino-alquilo de Ci_8, alquilo de Ci_8-amino-alquilo de Ci-8, (alquilo de Ci_8) 2-amino-alquilo de Ci_8, amino-alquilo de Ci_8-amino, alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-8-amino, (alquilo de C1-8 ) 2_amino-alquilo de Ci_8-amino, alcoxi de Ci_8-alquilo de Ci-8-amino, alquilo de Ci-8_carbonil-amino, alcoxi de Ci_8-carbonil-amino, hidroxi-alquilo de Ci-8, hidroxi-alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci-8, hidroxi-alquilo de Ci-8-amino, (hidroxi-alquilo de Ci-8)2- amino o (hidroxi-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci-8) amino.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , R3 se selecciona de ciano, halógeno, hidroxi, oxo, alquilo de Ci_ 8, halo-alquilo de Ci_8, alcoxi de Ci_8, alcoxi de Ci_8-alquilo de Ci-8, alcoxi de Ci_8-carbonilo, amino, alquilo de Ci_8-amino, (alquilo de Ci_8 ) 2_amino, amino-alquilo de Ci-ß, alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci_8 , (alquilo de Ci.-8 ) 2-amino-alquilo de Ci-8 , alquilo de Ci_8-amino-alquilo de Ci_8-amino, alcoxi de Ci_8-alquilo de Ci-8-amino, alcoxi de Ci-8-carbonil-amino, hidroxi-alquilo de Ci-s, hidroxi-alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci_8 , hidroxi-alquilo de Ci-8-amino, (hidroxi-alquilo de Ci_8 ) 2_amino o (hidroxi-alquilo de Cx-e ) (alquilo de Ci_8 ) amino.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , R3 es alquilo de Ci-8 seleccionado de metilo, etilo, propilo, isopropilo o ter-butilo.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), R3 es alquilo de Ci_8 seleccionado de etilo, propilo, isopropilo o ter-butilo.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , R3 es halo-alquilo de Ci-8 seleccionado de trihalo-metilo, dihalo-metilo, halo-metilo, trihalo-etilo, dihalo-etilo, halo-etilo, trihalo-propilo, dihalo-propilo o halo-propilo; en donde, halo se selecciona de flúor, cloro, bromo o yodo.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , R3 es halo-alquilo de Ci_8 seleccionado de trihalo-metilo, dihalo-metilo, halo-metilo, trihalo-etilo, dihalo-etilo, trihalo-propilo o dihalo-propilo; en donde, halo se selecciona de flúor, cloro, bromo o yodo.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), R3 es hidroxi-alquilo de Ci-e seleccionado de hidroxi-metilo, hidroxi-etilo, hidroxi-propilo, dihidroxi-propilo, hidroxi-butilo o dihidroxi-butilo .
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), R3 es hidroxi-alquilo de Ci-ß seleccionado de hidroxi-metilo, dihidroxi-propilo, hidroxi-butilo o dihidroxi-butilo.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , R3 es alcoxi de Ci_8 seleccionado de metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi .
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , R3 es halo-alcoxi de C1-8 seleccionado de trihalo-metoxi, dihalo-metoxi, halo-metoxi, trihalo-etoxi, dihalo-etoxi, halo-etoxi, trihalo-propoxi, dihalo-propoxi o halo-propoxi ; en donde, halo se selecciona de flúor, cloro, bromo o yodo.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , R3 es alcoxi de Ci-s-carbonil-amino seleccionado de metoxi-carbonil-amino, etoxi-carbonil-amino, propoxi-carbonil-amino, isopropoxi-carbonil-amino, ter-butoxi-carbonil-amino .
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , R4 es cicloalquilo de C3-14 seleccionado de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexil o cicloheptilo; en donde, cada caso de cicloalquilo de C3-14 se sustituye opcionalmente con sustituyentes de R5.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , R4 es cicloalquilo de C3-8 seleccionado de ciclopropilo, cicle-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; en donde, cada caso de cicloalquilo de C3-8 se sustituye opcionalmente con sustituyentes de R5.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , R4 es cicloalquilo de C3-i4-alquilo de Ci_8, en donde el cicloalquilo de C3-14 se selecciona de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; y, en donde, cada caso de cicloalquilo de C3_i4 se sustituye opcionalmente con sustituyentes de R5.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , R4 es cicloalquilo de C3-8-alquilo de Ci-8, en donde el cicloalquilo de C3-8 se selecciona de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; y, en donde, cada caso de cicloalquilo de C3-8 se sustituye opcionalmente con sustituyentes de R5.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , R4 es cicloalquilo de C3-i4-amino, en donde el cicloalquilo de C3-14 se selecciona de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; y, en donde, cada caso de cicloalquilo de C3-14 se sustituye opcionalmente con sustituyentes de R5.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , R4 es cicloalquilo de C3-8-amino, en donde el cicloalquilo de C3-8 se selecciona de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; y, en donde, cada caso de cicloalquilo de C3-8 se sustituye opcionalmente con sustituyentes de R5.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , R es aril-alquilo de Ci-s, aril-alcoxi de Ci-s-carbonilo o aril-sulfoniloxi-alquilo de Ci-a, en donde el arilo se selecciona de fenilo; y, en donde, cada caso de arilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes de R5.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , R es aril-alquilo de Ci-ß o aril-alcoxi de Ci-a-carbonilo, en donde cada caso de arilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes de R5.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , R es heterociclilo seleccionado de oxetanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 1, 3-dioxanilo o morfolinilo, en donde cada caso de heterociclilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes de R5.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , R4 es heterociclilo seleccionado de oxetan-3-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-l-ilo, piperazin-l-ilo, 1 , 3-dioxan-5-ilo o morfolin-4-ilo, en donde cada caso de heterociclilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes de R5.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , R4 es heterociclil-alquilo de Ci_8, en donde cada caso de heterociclilo se selecciona de pirrolidinilo o piperidinilo; y, en donde, cada caso de heterociclilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes de R5.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , R4 es heterociclil-alquilo de Ci_8 seleccionado de pirrolidin- 1 -il-alquilo de C1-8 o piperidin-l-il-alquilo de Ci-s , en donde cada caso de heterociclilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes de R5.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , R5 se selecciona de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, halo-alquilo de C1-8, alcoxi de Ci-s , halo-alcoxi de C1-8, amino, alquilo de Ci_ 8~amino, (alquilo de Ci-e ) 2_amino o alquilo de Ci-e-tio; en donde el halógeno y halo se seleccionan de flúor, cloro, bromo o yodo.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , R5 es hidroxi.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , R5 es alquilo de Ci-8 seleccionado de metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo o ter-butilo.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), R5 es alquilo de Ci-8 seleccionado de etilo, propilo, isopropilo o ter-butilo.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , R5 es halo-alquilo de Ci_8 seleccionado de trihalo-metilo, dihalo-metilo, halo-metilo, trihalo-etilo, dihalo-etilo, halo-etilo, trihalo-propilo, dihalo-propilo o halo-propilo; en donde, halo se selecciona de flúor, cloro, bromo o yodo.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , R5 es alcoxi de Ci_8 seleccionado de metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi .
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , R5 es halo-alcoxi de Ci-8 seleccionado de trihalo-metoxi, dihalo-metoxi, halo-metoxi, trihalo-etoxi, dihalo-etoxi, halo-etoxi, trihalo-propoxi, dihalo-propoxi o halo-propoxi; en donde, halo se selecciona de flúor, cloro, bromo o yodo.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), R2 es arilo seleccionado de fenilo opcionalmente sustituido con sustituyentes de R6 y R7.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), R2 es aril-amino, en donde el arilo se selecciona de fenilo; y, en donde, cada caso de arilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes de R6 y R7.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), R2 es aril-amino seleccionado de fenil-amino; en donde, cada caso de arilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes de R6 y R7.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), R2 es aril-amino-carbonilo, en donde el arilo se selecciona de fenilo; y, en donde, cada caso de arilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes de R6 y R7.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , R2 es aril-amino-carbonilo seleccionado de fenil-amino-carbonilo; en donde, cada caso de arilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes de R¿ y R7.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), R2 es heterociclilo seleccionado de 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 1 , 3-benzodioxolilo o 2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxinilo; en donde, cada caso de heterociclilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes de R6 y R7.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), R2 es heterociclilo seleccionado de 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo, 1 , 3-benzodioxol-5-ilo o 2,3-dihidro-1, 4-benzodioxin-6-ilo; en donde, cada caso de heterociclilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes de R6 y R?.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), R2 es heteroarilo seleccionado de tienilo, 1H-pirazolilo, 1/í-imidazolilo, 1 , 3-tiazolilo, 1 , 2 , 4-oxadiazolilo, 1, 3, 4-oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, lH-indolilo, 2H-indolilo, lH-indazolilo, 2fí-indazolilo, indolizinilo, benzofuranilo, benzotienilo, lH-benzimidazolilo, 1,3-benzotiazolilo, 1 , 3-benzoxazolilo, 9H-purinilo, furo [3,2-b] iridinilo, furo [3 , 2-c] piridinilo, furo [2 , 3-c] piridinilo, tieno [3, 2-c] piridinilo, tieno [2 , 3-d] pirimidinilo, 1H-pirrolo [2, 3-£>] piridinilo, lií-pirrolo [2, 3-c] piridinilo, pirrólo [1, 2-a] pirimidinilo, pirrólo [1 , 2-a] pirazinilo, pirrólo [1, 2-b] piridazinilo, pirazolo [1, 5-a] piridinilo, pirazolo [ 1, 5-a] pirazinilo, imidazo [1, 2-a] piridinilo, imidazo [1, 2-a] pirimidinilo, imidazo [1, 2-c] pirimidinilo, imidazo [1, 2-b] piridazinilo, imidazo [1, 2-a] pirazinilo, imidazo [2, 1-b] [1, 3] tiazolilo, imidazo [2, 1-b] [1, 3, 4 ] tiadiazolilo, [1, 3] oxazolo [4 , 5-b] piridinilo o quinoxalinilo ; en donde, cada caso de heteroarilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes de R6 y R7.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), R2 es heteroarilo seleccionado de tien-2-ilo, tien-3-ilo, lH-pirazol-3-ilo, ltf-pirazol-4-ilo, lH-pirazol-5-ilo , 1H-imidazol-l-ilo, lH-imidazol-4-ilo, 1 , 3-tiazol-2-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1, 3, 4-oxadiazol-2-ilo, piridin-2-ilo, piridin- 3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-4-ilo, l/í-indol-3-ilo, lH-indol- 4-ilo, lH-indol-5-ilo, lfí-indol-6-ilo, lfí-indazol-5-ilo, 2H-indazol-5-ilo, indolizin-2-ilo, benzofuran-2-ilo, benzofuran-5-ilo, benzotien-2-ilo, benzotien-3-ilo, lH-benzimidazol-2-ilo, l/í-benzimidazol-6-ilo, 1, 3-benzoxazol-2-ilo, 1, 3-benzoxazol-5-ilo, 1, 3-benzoxazol-6-ilo, 1, 3-benzotiazol-2-ilo, 1/3-benzotiazol-5-ilo, 1, 3-benzotiazol-6-ilo, 9H-purin-8-ilo, furo [3, 2-b] piridin-2-ilo, furo [3, 2-c] piridin-2-ilo, furo[2,3-c] piridin-2-ilo, tieno [3, 2-c] piridin-2-ilo, tieno[2,3-d] pirimidin-6-ilo, líí-pirrolo [2 , 3-Jb] piridin-5-ilo, 1H-pirrolo [2, 3-c] piridin-4-ilo, pirrólo [1, 2-a] pirimidin-7-ilo, pirrólo [1, 2-a] pirazin-7-ilo, pirrólo [1, 2-b] piridazin-2-ilo, pirazolo [1, 5-a] piridin-2-ilo, pirazólo [ 1 , 5-a] pirazin-2-ilo, imidazo [ 1, 2-a] piridin-2-ilo, imidazo [ 1, 2-a] piridin-6-ilo, imidazo [1, 2-a] pirimidin-2-ilo, imidazo [1, 2-a] pirimidin-6-ilo, imidazo [1, 2-c] pirimidin-2-ilo, imidazo [1, 2-b] piridazin-2-ilo, imidazo [1, 2-a] pirazin-2-ilo, imidazo [2, 1-b] [1, 3] tiazol-6-ilo, imidazo [2 , 1-b] [1, 3, 4] tiadiazol-6-ilo, [ 1, 3] oxazolo [4 , 5-b] iridin-2-il o quinoxalin-2-ilo; en donde, cada caso de heteroarilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes de R6 y R7.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), R2 es heteroarilo sustituido seleccionado de 4-metiltien-2-ilo, l-metil-lH-pirazol-3-ilo, 4-metil-lH-pirazol-3-ilo, 1-fenil-lH-pirazol-3-ilo, l-fenil-lH-imidazol-4-ilo, 2-metil-l-(piridin-2-il) -lH-imidazol-4-ilo, 4-metil-l, 3-tiazol-2-ilo, 4-(trifluorometil) -1, 3-tiazol-2-ilo, 4-fenil-1, 3-tiazol-2-ilo, 5-fenil-1, 2, -oxadiazol-3-ilo, 3-fluoropiridin-4-ilo, 6-fluoropiridin-2-ilo, 2-cloropiridin-4-ilo, 4-cloropiridin-3-ilo, 5-cloropiridin-2-ilo, 6-metilpiridin-3-ilo, 2-(trifluorometil) piridin-3-ilo, 4- (trifluorometil) piridin-2-ilo, 6- (trifluorometil) piridin-2-ilo, 2-metoxipiridin-4-ilo, 4-metoxipiridin-3-ilo, 6-metoxipiridin-2-ilo, 2-etoxipiridin-3-ilo, 6-etoxipiridin-2-ilo, 6- (propan-2-iloxi ) piridin-2-ilo, 6-(dimetilamino) piridin-3-ilo, 6- (metilsulfañil) piridin-2-ilo, 6-(ciclobutiloxi) piridin-2-ilo, 6- (pirrolidin-l-il) piridin-2-ilo, 2-metilpirimidin-4-ilo, 2- (propan-2-il) pirimidin-4-ilo, 2-ciclopropilpirimidin-4-ilo, l-metil-lH-indol-3-ilo, 2-metil-2H-indazol-5-ilo, 2-metil-l-benzofuran-5-ilo, 1-metil-lH- benzimidazol-2-ilo, 4-metil-ltf-benzimidazol-2-ilo, 5-fluoro-lfí-benzimidazol-2-ilo, 4-fluoro-1, 3-benzoxazol-2-ilo, 5-fluoro-1, 3-benzoxazol-2-ilo, 4-cloro-l, 3-benzoxazol-2-ilo, 4-yodo-l,3-benzoxazol-2-ilo, 2-metil-l, 3-benzoxazol-6-ilo, 4-metil-l,3-benzoxazol-2-ilo, 4- (trifluorometil) -1, 3-benzoxazol-2-ilo, 7-(trifluorometil) -1, 3-benzoxazol-2-ilo, 2-metil-l, 3-benzotiazol-2-ilo, 2-metil-l, 3-benzotiazol-5-ilo, 2-metil-l, 3-benzotiazol-6-ilo, 4-cloro-l, 3-benzotiazol-2-ilo, 7-cloro-l, 3-benzotiazol-2-ilo, 4- (trifluorometil) -1, 3-benzotiazol-2-ilo, 5-metilfuro [ 3 , 2-b] piridin-2-ilo, 4 , 6-dimetilfuro [3, 2-c] piridin-2-ilo, 5,7-dimetilfuro [2, 3-c] piridin-2-ilo, 4 , 6-dimetiltieno [3, 2-c] piridin-2-ilo, 2, 4-dimetiltieno [2, 3-d] pirimidin-6-ilo, 1-metilpirrolo [ 1 , 2-a] pirazin-7-ilo, 3-metilpirrolo [ 1, 2-a] pirazin-7-ilo, 1, 3-dimetilpirrolo [ 1 , 2-a] pirazin-7-ilo, 2-metilpirrolo [1, 2-b] iridazin-2-ilo, , 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-ilo, 5-metilpirazolo [1, 5-a] piridin-2-ilo, 4,6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-ilo, 2-cloroimidazo [2,1-b] [1, 3] tiazol-6-ilo, 2-metilimidazo [2, 1-b] [1, 3] tiazol-6-ilo, 3-metilimidazo [2, 1-b] [ 1 , 3 ] tiazol-6-ilo, 2-etilimidazo [2 , 1-b] [1, 3] tiazol-6-ilo, 2-metilimidazo [2 , 1-b] [1, 3, 4] tiadiazol-6-ilo, 6-cianoimidazo [ 1 , 2-a ] piridin-2-il (también denominado como 2-imidazo [ 1, 2-a] piridin-6-carbonitrilo) , 6-fluoroimidazo [1,2-a] iridin-2-ilo, 8-fluoroimidazo [ 1 , 2-a] piridin-2-ilo, 6,8-difluoroimidazo [1, 2-a] piridin-2-ilo, 7-(trifluorometil ) imidazo [ 1 , 2-a] iridin-2-ilo, 8- (trifluorometil) imidazo [1, 2-a] piridin-2-ilo, 6-cloroimidazo [1,2-a] piridin-2-ilo, 7-cloroimidazo [ 1, 2-a] piridin-2-ilo, 8-cloroimidazo [1, 2-a] piridin-2-ilo, 8-bromoimidazo [1, 2-a]piridin-2-ilo, 2-metilimidazo [ 1, 2-a] piridin-2-ilo, 5-metilimidazo [1, 2-a] iridin-2-ilo, 6-metilimidazo [ 1, 2-a] piridin-2-ilo, 7-metilimidazo [1, 2-a] piridin-2-ilo, 8-metilimidazo [1, 2-a] piridin-2-ilo, 7-etilimidazo [1, 2-a] piridin-2-ilo, 8-etilimidazo [1, 2-a] piridin-2-ilo, 6, 8-dimetilimidazo [1, 2-a] piridin-2-ilo, 8-etil-6-metilimidazo [ 1, 2-a] iridin-2-ilo, 7-metoxiimidazo [1,2-a] piridin-2-ilo, 8-metoxiimidazo [ 1, 2-a] piridin-2-ilo, 6-fluoro-8-metilimidazo [1, 2-a] piridin-2-ilo, 8-fluoro-6-metilimidazo [1,2-a] iridin-2-ilo, 8-cloro-6-metilimidazo [1, 2-a] iridin-2-ilo, 6-metil-8-nitroimidazo [1, 2-a]piridin-2-ilo, 8-ciclopropilimidazo [1, 2-a] piridin-2-ilo, 2-metilimidazo [1,2-a] iridin-6-ilo, 2-etilimidazo [ 1 , 2-a] piridin-6-ilo, 2,3-dimetilimidazo [ 1, 2-a] piridin-6-ilo, 2 , 8-dimetilimidazo [1,2-a] iridin-6-ilo, 2- (trifluorometil) imidazo [1, 2-a] piridin-6-ilo, 8-cloro-2-metilimidazo [ 1, 2-a] piridin-6-ilo, 8-fluoro-2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-6-ilo, 6-fluoroimidazo [1, 2-a] irimidin-2-ilo, 6-cloroimidazo [ 1, 2-a] pirimidin-2-ilo, 6-metilimidazo [1, 2-a] pirimidin-2-ilo, 7-metilimidazo [1,2-a] irimidin-2-ilo, 2-metilimidazo [ 1, 2-a] pirimidin-6-ilo, 6-metilimidazo [1, 2-b] piridazin-2-ilo, 2-metil-3- (1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il ) imidazo [1, 2-b] piridazin-6-ilo, 6-metilimidazo [ 1 , 2-a] pirazin-2-ilo, 8-metilimidazo [ 1, 2-a] pirazin- 2-ilo, 6, 8-dimetilimidazo [1, 2-a ] pirazin-2-ilo, 6-cloro-8-metilimidazo [1, 2-a]pirazin-2-ilo, 6-metil-8-(trifluorometil) imidazo [1, 2-a ] pirazin-2-ilo, 8-(metilsulfañil) imidazo [1, 2-a ] pirazin-2-ilo, 2-metilimidazo [2, 1-b] [1, 3]miazol-6-ilo, 3-metilimidazo [2, 1-b] [1, 3] tiazol-6-ilo o 2-metilimidazo [2, 1-b] [1,3,4] tiadiazol-6-ilo .
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , R2 es heteroarilo seleccionado de tienilo, 1H-pirazolilo, lH-imidazolilo, 1 , 3-tiazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1, 3, -oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, lfí-indolilo, 2H-indolilo, lH-indazolilo, 2#-indazolilo , indolizinilo , benzofuranilo, benzotienilo, lfí-benzimidazolilo, 1,3-benzotiazolilo, 1 , 3-benzoxazolilo, 9H-purinilo; en donde, cada caso de heteroarilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes de R6 y Rv En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , R2 es heteroarilo seleccionado de furo [3,2-b] iridinilo, furo [3, 2-c] piridinilo, furo [2 , 3-c] piridinilo, tieno [3, 2-c] piridinilo, tieno [2 , 3-d] pirimidinilo, 1H-pirrólo [2 , 3-j ] piridinilo, lií-pirrolo [2 , 3-c] piridinilo, pirrólo [1, 2-a ] pirimidinilo, pirrólo [1, 2-a]pirazinilo, pirrólo [1, 2-b] piridazinilo, pirazolo [1, 5 -a ] piridinilo, pirazolo [ 1, 5-a ] pirazinilo, imidazo [1, 2-a ] piridinilo, imidazo [ 1, 2-a ] pirimidinilo, imidazo [ 1, 2-c] pirimidinilo, imidazo[l,2-b] iridazinilo, imidazo [ 1, 2-a ] irazinilo, imidazo [2,1- b] [1, 3] tiazolilo, imidazo [2 , 1-b] [1, 3, 4 ] tiadiazolilo, [1,3] oxazolo [4, 5-b]piridinilo o quinoxalinilo; en donde, cada caso de heteroarilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes de R6 y R7.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , R2 es heteroaril-amino, en donde el heteroarilo se selecciona de piridinilo o pirimidinilo; y, en donde, cada caso de heteroarilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes de R6 y R7.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , R2 es heteroaril-amino seleccionado de piridin-2-il-amino, piridin-3-il-amino o pirimidin-2-il-amino; en donde, cada caso de heteroarilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes de Re y R .
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), R6 se selecciona de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo de Ci-s, halo-alquilo de Ci_8, hidroxi-alquilo de Ci_8, alcoxi de Ci_8, halo-alcoxi de Ci_8, alcoxi de Ci_8-alquilo de Ci_8, (alquilo de Ci-d) 2-aniino o alquilo de Ci-8-tio; en donde el halógeno y halo se seleccionan de flúor, cloro, bromo o yodo.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , R6 es alquilo de Ci_8 seleccionado de metilo, etilo, propilo, isopropilo o ter-butilo.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), R6 es alquilo de Ci-8 seleccionado de etilo, propilo, isopropilo o ter-butilo.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , R6 es alquenilo de C2-8 seleccionado de etenilo, alilo o buta-1,3-dienilo .
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , 6 es alquenilo de C2-e seleccionado de etenilo o alilo.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , R6 es halo-alquilo de C1-8 seleccionado de trihalo-metilo, dihalo-metilo, halo-metilo, trihalo-etilo, dihalo-etilo, halo-etilo, trihalo-propilo, dihalo-propilo o halo-propilo; en donde, halo se selecciona de flúor, cloro, bromo o yodo.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), R6 es hidroxi-alquilo de Ci_a seleccionado de hidroxi-metilo, hidroxi-etilo, hidroxi-propilo , dihidroxi-propilo, hidroxi-butilo o dihidroxi-butilo .
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , R6 es hidroxi-alquilo de Ci-ß seleccionado de hidroxi-metilo, dihidroxi-propilo, hidroxi-butilo o dihidroxi-butilo.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , R6 es alcoxi de Ci_e seleccionado de metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), R6 es halo-alcoxi de Ci-s seleccionado de trihalo-metoxi , dihalo-metoxi, halo-metoxi, trihalo-etoxi, dihalo-etoxi, halo-etoxi, trihalo-propoxi, dihalo-propoxi o halo-propoxi; en donde, halo se selecciona de flúor, cloro, bromo o yodo.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , R7 es cicloalquilo de C3-i4, cicloalquilo de C3-14-oxi, arilo, heterociclilo o heteroarilo; en donde el cicloalquilo de C3-i4 se selecciona de ciclopropilo o ciclobutoxi; en donde el arilo se selecciona de fenilo; en donde el heterociclilo se selecciona de oxetanilo, pirrolidinilo o 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridinilo; y, en donde el heteroarilo se selecciona de tienilo o piridinilo.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , R7 es cicloalquilo de C3_i4 o cicloalquilo de C3_i4-oxi, en donde cada caso de cicloalquilo de C3-i4 se selecciona de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo .
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), R7 es cicloalquilo de C3-8 o cicloalquilo de C3-8-oxi, en donde cada caso de cicloalquilo de C3_8 se selecciona de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , R7 es arilo seleccionado de fenilo.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , R7 es heterociclilo seleccionado de oxetanilo, pirrolidinilo o 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridinilo.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , R7 es heterociclilo seleccionado de oxetan-3-ilo, pirrolidin-1-il o 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-ilo .
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), R7 es heteroarilo seleccionado de tienilo o piridinilo.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , R7 es heteroarilo seleccionado de piridinilo.
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , R7 es heteroarilo seleccionado de tien-2-ilo o piridin-2-ilo .
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , R7 es heteroarilo seleccionado de piridin-2-ilo .
En una modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , Rc es hidrógeno o alquilo de Ci_8.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), Ri es heterociclilo, heterociclil-alquilo de Ci-8, heterociclil-alcoxi de Ci_8, heterociclil-amino, (heterociclilo) (alquilo de Ci-s) amino, heterociclil-amino-alquilo de Ci_8, heterociclil-alquilo de Ci-8-amino, (heterociclil-alquilo de Ci-ß) 2~amino, (heterociclil-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci_ 8)amino, heterociclil-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-8, (heterociclil-alquilo de Ci-8) 2-amino-alquilo de Ci-8, (heterociclil-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci-8) amino-alquilo de Ci-8, heterociclil-oxi, heterociclil-carbonilo, heterociclil-carbonil-oxi , cicloalquilo de C3-14, aril-alquilo de Ci_s-amino, (aril-alquilo de Ci_8) 2-amino, (aril-alquilo de Ci_8) (alquilo de enjamino, aril-alquilo de Cx-g-amino-alquilo de Ci-e, (aril-alquilo de Ci-8 ) 2-amino-alquilo de Ci-8, (aril-alquilo de Ci_ 8) (alquilo de Ci_8) amino-alquilo de Ci_8, heteroarilo, heteroaril-alquilo de 0?_8, heteroaril-alcoxi de Ci-8, heteroaril-amino, heteroaril-alquilo de Ci_8-amino, (heteroaril-alquilo de Ci_8)2- amino, (heteroaril-alquilo de Ci-e) (alquilo de Ci_8)amino, heteroaril-alquilo de Ci-s-amino-alquilo de Ci-ß, (heteroaril-alquilo de Ci-s) 2-amino-alquilo de Ci_g o (heteroaril-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci_e) amino-alquilo de Ci-s; en donde, cada caso de heterociclilo, cicloalquilo de C3-14, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalraente con sustituyentes de R3 y R4; y, en donde, el heterociclilo se selecciona de azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 1, -diazepanilo, 1, 2, 5, 6-tetrahidropiridinilo, 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridinilo, hexahidropirrolo [3, 4-b] pirrol- (lff) -ilo, (3aS, 6aS) -hexahidropirrolo [ 3, 4-jb] pirrol- ( lff) -ilo, (3ai?, 6ai?) -hexahidropirrolo [3, 4-b] pirrol- (1H) -ilo, hexahidropirrolo [3, 4-b] pirrol- (2H) -ilo, (3aS, 6aS) -hexahidropirrolo [3, 4-jb] pirrol- (2H) -ilo, hexahidropirrolo [3,4-c] pirrol- ( 1H) -ilo, ( 3aR, 6a5) -hexahidropirrolo [3, 4-c] pirrol- (1H) -ilo, octahidro-5¿í-pirrolo [3, 2-c] piridinilo, octahidro-6H-pirrolo [3, 4-jb] piridinilo, ( aí?, TaR) -octahidro-6H-pirrolo [3,4- ±>] piridinilo, (4aS, 7aS) -octahidro-6H-pirrolo [3, 4-jb] piridinilo, hexahidropirrolo [1, 2-a] pirazin- (2H) -ona, hexahidropirrolo [1,2-a]pirazin- (1H) -ilo, (7R, 8aS) -hexahidropirrolo [1, 2-a]pirazin- (lH)-ilo, (8aS)-hexahidropirrolo[l,2-a]pirazin-(lH)-ilo, (8aR) -hexahidropirrolo [l,2-a]pirazin- (1H) -ilo, (8aS) -octahidropirrolo[l,2-a]pirazin- (lH)-ilo, (8ai?) -octahidropirrolo [ 1, 2-a] pirazin- (lfí) -ilo, octahidro-2H-pirido [1, 2-a] pirazinilo, 3-azabiciclo [ 3.1.0 ] hexilo, (li?,5S)-3- azabiciclo [3.1.0] hexilo, 8-azabiciclo [3.2.1] octilo, (lR,5S)-8-azabiciclo [3.2.1] octilo, 8-azabiciclo [3.2.1] oct-2-enilo, ( 1J?, 5S) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-2-enilo, 9-azabiciclo [3.3.1] nonilo, ( IR, 5S) -9-azabiciclo [3.3.1] nonilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo, (lS,4S)-2,5-diazabiciclo [2.2. l]heptilo, 2, 5-diazabiciclo [2.2.2 ] octilo, 3,8-diazabiciclo [3.2.1] octilo, (IR, 55) -3,8-diazabiciclo [3.2.1] octilo, 1, -diazabiciclo [3.2.2] nonilo, azaspiro [3.3] heptilo, 2, 6-diazaspiro [3.3]heptilo, 2,7-diazaspiro [ 3.5 ] nonilo, 5 , 8-diazaspiro [3.5 ] nonilo, 2,7-diazaspiro [4.4 ] nonilo o 6, 9-diazaspiro [4.5] decilo.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), R2 es arilo, aril-amino, aril-amino-carbonilo , heterociclilo, heteroarilo o heteroaril-amino; en donde, el arilo es fenilo; en donde, el heterociclilo se selecciona de 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 1 , 3-benzodioxolilo o 2 , 3-dihidro-l , 4-benzodioxinilo ; en donde, el heteroarilo se selecciona de tienilo, lfí-pirazolilo, lH-imidazolilo, 1, 3-tiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1, 3, 4-oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, 1H-indolilo, 2H-indolilo, lH-indazolilo, 2H-indazolilo, indolizinilo, benzofuranilo, benzotienilo, lH-benzimidazolilo, 1, 3-benzotiazolilo, 1, 3-benzoxazolilo, 9H-purinilo, furo [3,2-b] piridinilo, furo [3, 2-c] piridinilo, furo [2 , 3-c] piridinilo, tieno [3, 2-c] iridinilo, tieno [2 , 3-d] pirimidinilo, 1H-pirrolo [2, 3-£>] piridinilo, lH-pirrolo [2, 3-c] piridinilo, pirrólo [1, 2-a] pirimidinilo, pirrólo [1, 2-a] pirazinilo, pirrólo [1, 2-b] piridazinilo, pirazolo [1, 5-a] piridinilo, pirazolo [ 1, 5-a] pirazinilo, imidazo [1, 2-a] piridinilo, imidazo [1, 2-a] pirimidinilo, imidazo [1, 2-c]pirimidinilo, imidazo [1, 2-b] piridazinilo, imidazo [1, 2-a] pirazinilo, imidazo [2 , 1-b] [ 1, 3] tiazolilo, imidazo [2 , 1-b] [ 1 , 3 , 4 ] tiadiazolilo , [ 1, 3] oxazolo [4 , 5-b] piridinilo o quinoxalinilo; y, en donde, cada caso de arilo, heterociclilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes de í¾6 y R7.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), Ri es heterociclilo, heterociclil-alquilo de Ci-8 , heterociclil-alcoxi de Ci_8 , heterociclil-amino, (heterociclilo) (alquilo de Ci-3)amino, heterociclil-amino-alquilo de C1-8, heterociclil-alquilo de Ci_8-amino, (heterociclil-alquilo de Ci-ß ) 2-amino, (heterociclil-alquilo de Ci_8 ) (alquilo de Ci_ 8)amino, heterociclil-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-8 , (heterociclil-alquilo de Ci_8 ) 2-amino-alquilo de Ci-8 , (heterociclil-alquilo de Ci-8 ) (alquilo de Ci-8 ) amino-alquilo de Ci_8, heterociclil-oxi, heterociclil-carbonilo, heterociclil-carbonil-oxi, cicloalquilo de C3-14, aril-alquilo de Ci-8-amino, (aril-alquilo de Ci_8 ) 2_amino, (aril-alquilo de Ci_8 ) (alquilo de Ci_8)amino, aril-alquilo de Ci_8-amino-alquilo de Ci_8 , (aril-alquilo de Ci-8 ) 2-amino-alquilo de Ci_8 , (aril-alquilo de Ci- 8) (alquilo de Ci_8 ) amino-alquilo de Ci_8, heteroarilo, heteroaril-alquilo de Ci_8, heteroaril-alcoxi de Ci-8, heteroaril-amino, heteroaril-alquilo de Ci_8-amino, (heteroaril-alquilo de Ci-B) 2-amino, (heteroaril-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci_8)amino, heteroaril-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci_8, (heteroaril-alquilo de Ci-8) 2-amino-alquilo de Ci_8 o (heteroaril-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci_8) amino-alquilo de Ci_8 en donde, el heterociclilo se selecciona de azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 1, -diazepanilo, 1, 2, 5, 6-tetrahidropiridinilo, 1,2,3, 6-tetrahidropiridinilo, hexahidropirrolo [3, 4-b] pirrol- (lfl) -ilo, (3aS, 6aS) -hexahidropirrolo [3, 4-£>]pirrol- (1H) -ilo, (3aR, 6aR) -hexahidropirrolo [3, 4-b] pirrol- (1H) -ilo, hexahidropirrolo [3, 4-b] pirrol- (2H) -ilo, (3aS,6aS)-hexahidropirrolo [3, 4-£>] pirrol- (2ff) -ilo, hexahidropirrolo [3,4-c]pirrol- (1H) -ilo, (3aR, 6aS) -hexahidropirrolo [3, -c]pirrol- (1H) -ilo, octahidro-5H-pirrolo [3, 2-c] piridinilo, octahidro-6H-pirrolo [3, 4-b] piridinilo, (4aí?, TaR) -octahidro-6H-pirrolo [3,4-i>] iridinilo, (4aS, 7aS) -octahidro-6H-pirrolo [3, 4-jb] piridinilo, hexahidropirrolo [1, 2-a] pirazin- (2H) -ona, hexahidropirrolo [1,2-a] pirazin- (1H) -ilo, (7í?, 8aS) -hexahidropirrolo [1, 2-a] pirazin- (lff)-ilo, (8aS) -hexahidropirrolo [1, 2-a]pirazin- (1H) -ilo, (8aí?)-hexahidropirrolo [1, 2-a] pirazin- (1H) -ilo, (8aS) -octahidropirrolo [1, 2-a] pirazin- ( 1H) -ilo, ( 8aí?) -octahidropirrolo [1, 2-a] pirazin- (1H) -ilo, octahidro-2H- pirido [1, 2-a]pirazinilo, 3-azabiciclo [3.1.0] hexilo, (l.R,5S)-3-azabiciclo [3.1.0] hexilo, 8-azabiciclo [3.2.1] octilo, (1J¾, 5S)-8-azabiciclo [3.2.1] octilo, 8-azabiciclo [3.2.1] oct-2-enilo, {IR, 5S) -8-azabiciclo [3.2.1 ] oct-2-enilo, 9-azabiciclo [3.3.1] nonilo, ( IR, 5S) -9-azabiciclo [ 3.3.1] nonilo, 2,5-diazabiciclo [2.2.1] heptilo, (1S, S) -2, 5-diazabiciclo [2.2.1 ] heptilo, 2, 5-diazabiciclo [2.2.2 ] octilo, 3,8-diazabiciclo [3.2.1] octilo, (IR, 55) -3,8-diazabiciclo [3.2.1] octilo, 1, 4-diazabiciclo [3.2.2] nonilo, azaspiro [3.3] heptilo, 2, 6-diazaspiro [3.3] heptilo, 2,7-diazaspiro [3.5] nonilo, 5, 8-diazaspiro [3.5] nonilo, 2,7-diazaspiro [4.4 ] nonilo o 6, 9-diazaspiro [4.5]decilo; y, en donde, cada caso de heterociclilo, cicloalquilo de C3-14, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes de R3 y R4; y R2 es arilo, aril-amino, aril-amino-carbonilo, heterociclilo, heteroarilo o heteroaril-amino; en donde, el heterociclilo se selecciona de 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo, 1, 3-benzodioxol-5-ilo o 2,3-dihidro-1, 4-benzodioxin-6-ilo; en donde, el heteroarilo se selecciona de tienilo, lH-pirazolilo, lH-imidazolilo, 1, 3-tiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1, 3, -oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, 1H-indolilo, 2H-indolilo, lH-indazolilo, 2fí-indazolilo, indolizinilo, benzofuranilo, benzotienilo, lH-benzimidazolilo, 1, 3-benzotiazolilo, 1 , 3-benzoxazolilo, 9tf-purinilo, furo[3,2-b] piridinilo, furo [3, 2-c] piridinilo, furo [2, 3-c] piridinilo, tieno [3, 2-c] piridinilo, tieno [2 , 3-d] pirimidinilo, 1H-pirrolo [2, 3-b] piridinilo, ltf-pirrolo [2, 3-c] piridinilo, pirrólo [1, 2-a] pirimidinilo, pirrólo [l,2-a]pirazinilo, pirrólo [1,2-b] piridazinilo, pirazolo [1, 5-a] piridinilo, pirazolo [1, 5-a] irazinilo, imidazo [1, 2-a] piridinilo, imidazo [1, 2-a] pirimidinilo, imidazo [1, 2-c] pirimidinilo, imidazo [1, 2-b] piridazinilo, imidazo [1, 2-a] irazinilo, imidazo [2, 1-b] [1, 3] tiazolilo, imidazo[2,l-b] [1, 3, ] tiadiazolilo, [ 1, 3] oxazolo [4 , 5-b] piridinilo o quinoxalinilo y, en donde, cada caso de heterociclilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes de R6 y R7.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), Ri es alquilo de Ci-8r amino, alquilo de Ci-8-amino, (alquilo de Ci_s) 2-amino, alcoxi de Ci_8-alquilo de Ca-8-amino, (alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci-8) 2-ami o, (alcoxi de Ci_3-alquilo de Ci_3) (alquilo de Ci_8) amino, amino-alquilo de Ci-Sr alquilo de Ci_8-amino-alquilo de Ci_8, (alquilo de Ci_8) 2-amino-alquilo de Ci-a, alcoxi de Ci_8-alquilo de Ci-s-amino-alquilo de Ci_8, (alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci-8) 2~amino—alquilo de Ci-8, (alcoxi de Ci-8— alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci_8 ) amino-alquilo de Ci-8, amino-alquilo de Ci-8, -amino, (amino-alquilo de Ci_8) 2_anino, (amino-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci-8) amino, alquilo de Ci-8-amino- alquilo de Ci_8,-amino, (alquilo de Ci-s-amino-alquilo de Ci_8)2-amino, (alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci_s) (alquilo de Ci_ 8)amino, (alquilo de Ci_8) 2_amino-alquilo de Ci-8-ainino, [ (alquilo de Ci-8) 2-amino-alquilo de Ci_8] (alquilo de Ci-8)amino, amino-alcoxi de Ci_8, alquilo de Ci-8-amino-alcoxi de Ci_8, (alquilo de Ci-ß) 2-amino-alcoxi de Ci-8, alcoxi de Ci_8-alquilo de Ci_8-amino-alcoxi de Ci_8, (alcoxi de Ci_8-alquilo de Ci_8) 2-amino-alcoxi de Ci-8, (alcoxi de Ci_8-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci_8) amino-alcoxi de Ci_8, amino-alquenilo de C2-8, alquilo de Ci-g-amino-alquenilo de C2-8 (alquilo de Ci_8) 2-amino-alquenilo de C2-8, amino-alquinilo de C2-s, alquilo de Ci-8-amino-alquinilo de C2_8, (alquilo de Ci_8)2-amino-alquinilo de C2_a, halo-alquilo de Ci_8-amino, (halo-alquilo de Ci_8) 2-amino, (halo-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci_8)amino, hidroxi-alquilo de Ci_8, hidroxi-alcoxi de Ci_8-alquilo de Ci-8, hidroxi-alquilo de Ci_8-amino, (hidroxi-alquilo de Ci_8) 2-amino, (hidroxi-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci_8) amino, hidroxi-alquilo de Ci-8~amino-alquilo de Ci_8, (hidroxi-alquilo de Ci-g ) 2-amino-alquilo de Ci-8, (hidroxi-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci_8)amino-alquilo de Ci-B, hidroxi-alquilo de Ci_8-amino-alcoxi de Ci-8, (hidroxi-alquilo de Ci_8) 2-amino-alcoxi de Ci-8, (hidroxi-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci_8) amino-alcoxi de Ci_8, hidroxi-alquilo de Ci-e-amino-alquilo de Ci_8-amino, (hidroxi-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-8) 2-amino, (hidroxi-alquilo de Ci-8) 2-amino-alquilo de Ci-s-amino, (hidroxi-alquilo de Ci-e-amino-alquilo de Ci_ 8) (alquilo de Ci_8) amino, (hidroxi-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci- 8) amino-alquilo de Ci.8-amino, [ (hidroxi-alquilo de Ci_8) 2-amino-alquilo de Ci_8] (alquilo de Ci_8)amino o [ (hidroxi-alquilo de Ci_ 8) (alquilo de Ci_8) amino-alquilo de Ci_8] (alquilo de enjamino; y R2 es arilo, aril-amino, aril-amino-carbonilo, heterociclilo, heteroarilo o heteroaril-amino, en donde, cada caso de arilo, heterociclilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con sustituyentes de R6 y R7.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , Ri es heterociclilo, heterociclil-alquilo de Ci-8, heterociclil-alcoxi de Ci_8, heterociclil-amino, (heterociclilo) (alquilo de Cx_8)amino, heterociclil-amino-alquilo de Cx-8, heterociclil-alquilo de Ci_8-amino, (heterociclil-alquilo de Ci_e) 2-amino, (heterociclil-alquilo de Ci_8) (alquilo de C]_ 8)amino, heterociclil-alquilo de Ci_8-amino-alquilo de Ci-8, (heterociclil-alquilo de Ci_8) 2-amino-alquilo de Ci_8, (heterociclil-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci_8 ) amino-alquilo de Ci_8, heterociclil-oxi, heterociclil-carbonilo, heterociclil-carbonil-oxi, cicloalquilo de C3_i4, aril-alquilo de Ci_8-amino, (aril-alquilo de Ci_8) 2-amino, (aril-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci-8)amino, aril-alquilo de Ci-a-amino-alquilo de Ci-8, (aril-alquilo de Ci-e) 2-amino-alquilo de Ci_8, (aril-alquilo de Ci_ e) (alquilo de Ci_8) amino-alquilo de Ci_8, heteroarilo, heteroaril-alquilo de Ci_8, heteroaril-alcoxi de Ci-8, heteroaril-amino, heteroaril-alquilo de Ci_8-amino, (heteroaril-alquilo de Ci-8)2- amino, (heteroaril-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci-8)amino, heteroaril-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-8, (heteroaril-alquilo de Ci_a ) 2-amino-alquilo de C%.9 o (heteroaril-alquilo de Ci-s) (alquilo de Ci_8) amino-alquilo de Ci_8; en donde, cada caso de heterociclilo, cicloalquilo de C3-14, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes de R3 y R4; y R2 es arilo, aril-amino, aril-amino-carbonilo, heterociclilo, heteroarilo o heteroaril-amino, en donde, cada caso de arilo, heterociclilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes de R6 y R7.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), Ri es heterociclilo, heterociclil-alquilo de Ci-8, heterociclil-alcoxi de Ci_8, heterociclil-amino, (heterociclil) (alquilo de Ci-8)amino, heterociclil-amino-alquilo de C1-8, heterociclil-alquilo de Ci-8-amino, (heterociclil-alquilo de Ci_8) 2-amino, (heterociclil-alquilo de Cx-a) (alquilo de Ci-8)amino, heterociclil-alquilo de Ci_8-amino-alquilo de Ci-8, (heterociclil-alquilo de Ci_8) 2-amino-alquilo de Ci-8, (heterociclil-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci-8 ) amino-alquilo de C1-8, heterociclil-oxi, heterociclil-carbonilo o heterociclil-carbonil-oxi; en donde, cada caso de heterociclilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes de R3 y R4; y R2 es arilo, aril-amino, aril-amino-carbonilo, heterociclilo, heteroarilo o heteroaril-amino, en donde, cada caso de arilo, heterociclilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes R6 y R7.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), Ri es heterociclilo opcionalmente sustituido con sustituyentes de R3 y R4; y R2 es arilo, aril-amino, aril-amino-carbonilo, heterociclilo, heteroarilo o heteroaril-amino, en donde, cada caso de arilo, heterociclilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes de R6 y R7.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), Ri es cicloalquilo de C3-14 opcionalmente sustituido con sustituyentes de R3 y R4; y R2 es arilo, aril-amino, aril-amino-carbonilo, heterociclilo, heteroarilo o heteroaril-amino, en donde, cada caso de arilo, heterociclilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes de R6 y R7.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , Ri es aril-alquilo de Ci_8-amino, (aril-alquilo de Ci-8)2-amino, (aril-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci-8)amino, aril-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci_8, (aril-alquilo de Ci-8)2- amino-alquilo de Ci_8 o (aril-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci-8) amino-alquilo de Ci-e; en donde, cada caso de arilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes de R3 y R4; y R2 es arilo, aril-amino, aril-amino-carbonilo, heterociclilo, heteroarilo o heteroaril-amino, en donde, cada caso de arilo, heterociclilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes de R6 y R7.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), Ri es aril-alquilo de Ci_8-amino opcionalmente sustituido con sustituyentes de R3 y R4; y R2 es arilo, aril-amino, aril-amino-carbonilo, heterociclilo, heteroarilo o heteroaril-amino, en donde, cada caso de arilo, heterociclilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes R6 y R7.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I), Ri es heteroarilo, heteroaril-alquilo de Ci_8, heteroaril-alcoxi de Ci_8 heteroaril-amino, heteroaril-alquilo de Ci-8-amino, (heteroaril-alquilo de Ci-8) 2-amino, (heteroaril-alquilo de Ci-B) (alquilo de Ci_8)amino, heteroaril-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci_8, (heteroaril-alquilo de Ci_8) 2_amino-alquilo de C1-8 o (heteroaril-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci-8)amino-alquilo de Ci-a; en donde, cada caso de heterociclilo, cicloalquilo de C3-14, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes de R3 y R4; y R2 es arilo, aril-amino, aril-amino-carbonilo, heterociclilo, heteroarilo o heteroaril-amino, en donde, cada caso de arilo, heterociclilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes de R6 y R7.
En otra modalidad de un compuesto de la Fórmula (I) , Ri es heteroarilo opcionalmente sustituido con sustituyentes de R3 y R¾; y R2 es arilo, aril-amino, aril-amino-carbonilo, heterociclilo, heteroarilo o heteroaril-amino, en donde, cada caso de arilo, heterociclilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente con sustituyentes de R6 y R7.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto seleccionado de la Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (V), Fórmula (VI), Fórmula (VII), Fórmula (VIII), Fórmula (IX), Fórmula (X), Fórmula (XI), Fórmula (XII), Fórmula (XIII) o Fórmula (XIV) : (XI), (XII), (???), ? (XIV) o una forma del mismo.
En una modalidad del compuesto de la Fórmula (I) , w3 es C-Ri, w6 es C-R2, wif w4, w5 y w7 son independientemente C-Ra o N y w2 es c-Rb o N.
En otra modalidad del compuesto de la Fórmula (I), w3 es C-R2, W6 es C-Ri, wi , w4, w5 y w7 son independientemente C-Ra o N y w2 es C-Rb o N.
En otra modalidad del compuesto de la Fórmula (I) , w4 es C-Ri, w7 es C-R2, Wi, 3 y w5 son independientemente C-Ra o N, w2 es C-Rb o N y w6 es C-Rc o N.
En otra modalidad del compuesto de la Fórmula (I) , w4 es C-R2, w7 es C-Ri, Wi, w3 y w5 son independientemente C-Ra o N, w2 es C-Rb o N y w6 es C-Rc o N.
En una modalidad del compuesto de la Fórmula (II), w3 es C-Ri, W6 es C-R2, W4, W5 y w7 son independientemente C-Ra o N y w2 es C-Rb o N.
En otra modalidad del compuesto de la Fórmula (II) , W3 es C-R2, W6 es C-Ri, w4, w5 y 7 son independientemente C-Ra o N y w2 es C-Rb o N.
En otra modalidad del compuesto de la Fórmula (II) , W4 es C-Ri, w es C-R2, w3 y w5 son independientemente C-Ra o N, w2 es C-Rb o N y W6 es C-Rc o N.
En otra modalidad del compuesto de la Fórmula (II) , w4 es C-R2, W7 es C-Ri, W3 y W5 son independientemente C-Ra o N, w2 es C-Rb o N y w6 es C-Rc o N.
En una modalidad del compuesto de la Fórmula (III), w3 es C-Ri, w6 es C-R2 y Wi, w , w5 y w7 son independientemente C-Ra o N.
En otra modalidad del compuesto de la Fórmula (III), w3 es C-R2, w6 es C-Ri y wi, w4, w5 y w7 son independientemente C-Ra o N.
En otra modalidad del compuesto de la Fórmula (III), w4 es C-Ri, w7 es C-R2, wi, w3 y w5 son independientemente C-Ra o N y w6 es C-Rc o N.
En otra modalidad del compuesto de la Fórmula (III), w4 es C-R2, w7 es C-Ri, Wi, w3 y 5 son independientemente C-Ra o N y w6 es C-Rc o N.
En una modalidad del compuesto de la Fórmula (IV), w4 es C-Ri, w7 es C-R2, wi y w5 son independientemente C-Ra o N, w2 es C-Rb o N y w6 es C-Rc o N.
En otra modalidad del compuesto de la Fórmula (IV) , w4 es C-R2, w7 es C-Ri, wi y w5 son independientemente C-Ra o N, w2 es C-Rb o N y W6 es C-Rc o N.
En una modalidad del compuesto de la Fórmula (V) , w3 es C-Ri, W6 es C-R2, wi, w5 y w7 son independientemente C-Ra o N y w2 es C-Rb o N.
En otra modalidad del compuesto de la Fórmula (V) , w3 es C-R2, w6 es C-Ri, wi, w5 y w son independientemente C-Ra o N y w2 es C-Rb o N.
En una modalidad del compuesto de la Fórmula (VI), w3 es C-Ri, w6 es C-R2, Wi, w4 y 7 son independientemente C-Ra o N y w2 es C-Rb o N.
En otra modalidad del compuesto de la Fórmula (VI) , w3 es C-R2, w6 es C-Ri, wx, w4 y w7 son independientemente C-Ra o N y w2 es C-Rb o N.
En otra modalidad del compuesto de la Fórmula (VI) , w4 es C-Ri, w7 es C-R2, Wi y w3 son independientemente C-Ra o N, w2 es C-Rb o N y w6 es C-Rc o N.
En otra modalidad del compuesto de la Fórmula (VI) , w4 es C-R2, w7 es C-Ri, wi y w3 son independientemente C-Ra o N, w2 es C-Rb o N y w6 es C-Rc o N.
En otra modalidad del compuesto de la Fórmula (VII) , w4 es C-Ri, w7 es C-R2, wi, w3 y w5 son C-Ra o N y w2 es C-Rb o N.
En otra modalidad del compuesto de la Fórmula (VII) , w4 es C-R2, w7 es C-Ri, Wi, W3 y w5 son C-Ra o N y w2 es C-Rb o N.
En otra modalidad del compuesto de la Fórmula (VIII), w3 es C-Ri, w6 es C-R2, wi, w4 y w5 son C-Ra o N y w2 es C-Rb o N.
En otra modalidad del compuesto de la Fórmula (VIII), w3 es C-R2, w6 es C-Ri, Wi, w4 y w5 son C-Ra o N y w2 es C-Rb o N.
En una modalidad del compuesto de la Fórmula (IX), w3 es C-Ri, W6 es C-R2, w4 y w7 son independientemente C-Ra o N y w2 es C-Rb o N.
En otra modalidad del compuesto de la Fórmula (IX) , w3 es C-R2, w6 es C-Ri, w4 y w7 son independientemente C-Ra o N y w2 es C-Rb o N.
En otra modalidad del compuesto de la Fórmula (IX) , w4 es C-Ri, w7 es C-R2, w2 es C-Rb o N, W3 es C-Ra o N y W6 es C-Rc o N.
En otra modalidad del compuesto de la Fórmula (IX), w4 es C-R2, w7 es C-Ri, w2 es C-Rb o N, w3 es C-Ra o N y w6 es C-Rc o N.
En una modalidad del compuesto de la Fórmula (X) , w3 es C-Ri, w6 es C-R2, w2 es C-Rb o N y w5 y w7 son independientemente C-Ra o N.
En otra modalidad del compuesto de la Fórmula (X) , w3 es C-R2, w6 es C-Ri, w2 es C-Rb o N y w5 y w7 son independientemente C-Ra o N.
En una modalidad del compuesto de la Fórmula (XI), w4 es C-Ri, w7 es C-R2, w2 es C-Rb o N, w5 es C-Ra o N y w6 es C-Rc o N.
En otra modalidad del compuesto de la Fórmula (XI), w4 es C-R2, W7 es C-Ri, w2 es C-Rb o N, W5 es C-Ra o N y W6 es C-Rc o N.
En una modalidad del compuesto de la Fórmula (XII) , w3 es C-Ri, 6 es C-R2 y w4, w5 y w7 son independientemente C-Ra o N.
En otra modalidad del compuesto de la Fórmula (XII), w3 es C-R2, w6 es C-Ri y w4, w5 y w7 son independientemente C-Ra o N.
En otra modalidad del compuesto de la Fórmula (XII) , w4 es C-Ri, w7 es C-R2, W3 y 5 son independientemente C-Ra o N y w6 es C-Rc o N.
En otra modalidad del compuesto de la Fórmula (XII) , w4 es C-R2, w7 es C-Ri, w3 y w5 son independientemente C-Ra o N y w6 es C-Rc o N.
En una modalidad del compuesto de la Fórmula (XIII) , w3 es C-Ri, w6 es C-R2, w2 es C-Rb o N y w4 y w5 son independientemente C-Ra o N.
En otra modalidad del compuesto de la Fórmula (XIII) , w3 es C-R2, w6 es C-Ri, w2 es C-Rb o N y w4 y w5 son independientemente C-Ra o N.
En una modalidad del compuesto de la Fórmula (XIV) , w es C-Ri, w7 es C-R2, w2 es C-Rb o N y 3 y w5 son independientemente C-Ra o N.
En otra modalidad del compuesto de la Fórmula (XIV) , w4 es C-R2, w7 es C-Ri, w2 es C-Rb o N y w3 y w5 son independientemente C-Ra o N.
Otra modalidad del compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto seleccionado de la Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IX), Fórmula (XI) o Fórmula (XII): (IX), (XI), o (XII) o una forma del mismo.
Otra modalidad del compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula (II) : (?) o una forma del mismo.
Otra modalidad del compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula (III) : (III) o una forma del mismo.
Otra modalidad del compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula (IV) : (IV) o una forma del mismo .
Otra modalidad del compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula (V) : (V) o una forma del mismo.
Otra modalidad del compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula (VI) : (VI) o una forma del mismo .
Otra modalidad del compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula (VII) : (VII) o una forma del mismo.
Otra modalidad del compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula (VIII) : (VIH) o una forma del mismo.
Otra modalidad del compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula (IX) : ?) o una forma del mismo.
Otra modalidad del compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula (X) : (X) o una forma del mismo.
Otra modalidad del compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula (XI) : (XI) o una forma del mismo.
Otra modalidad del compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula (XII) : (XII) o una forma del mismo.
Otra modalidad del compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula (XIII) : (XIII) Otra modalidad del compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula (XIV) : (XIV) o una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (I) , Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (V), Fórmula (VI), Fórmula (VII), Fórmula (VIII), Fórmula (IX), Fórmula (X) , Fórmula (XI), Fórmula (XII), Fórmula (XIII) o Fórmula (XIV) es un compuesto seleccionado de la Fórmula (la) , Fórmula (Ha) , Fórmula (Illa), Fórmula (IVa), Fórmula (Va), Fórmula (Vía, Fórmula (VHa) , Fórmula (Villa), Fórmula (IXa), Fórmula (Xa), Fórmula (Xla) , Fórmula (XHa) , Fórmula (XHIa) o Fórmula (XlVa) , respectivamente : (Vía), (Vlla), (Villa), (Xlla), (XHIa), o (XlVa) o una forma del mismo En una modalidad del compuesto de la Fórmula (la) , uno de W3, w4, W6 y w7 es C-Ri y uno diferente de w3, w4/ w6 y w7 es C-R2, siempre que, cuando W3 es C-Ri, entonces w6 es C-R2 y w4 y w7 son independientemente C-Ra o N; o, cuando W3 es C-R2, entonces W6 es C-Ri y w4 y W7 son independientemente C-Ra o N; o, cuando w4 es C-Ri, entonces w7 es C-R2 y w3 es C-Ra o N y w6 es C-Rc o N; o, cuando w4 es C-R2, entonces w7 es C-Ri y w3 es C-Ra o N y ¼6 es C-Rc o N.
En una modalidad del compuesto de la Fórmula (lia) , uno de w3, w4, w6 y w7 es C-Ri y uno diferente de w3, w4, w6 y w7 es C-R2, siempre que, cuando w3 es C-Ri, entonces W6 es C-R2 y w4 y w7 son independientemente C-Ra o N; o, cuando w3 es C-R2, entonces w6 es C-Ri y w4 y w7 son independientemente C-Ra o N; o, cuando w es C-Ri, entonces w7 es C-R2 y w3 es C-Ra o N y w6 es C-Rc o N; o, cuando w4 es C-R2, entonces w7 es C-Ri y w3 es C-Ra o N y w6 es C-Rc o N.
En una modalidad del compuesto de la Fórmula (Illa) , uno de w3, w , W6 y w7 es C-Ri y uno diferente de w3, 4, W6 y w7 es C-R2, siempre que, cuando w3 es C-Ri, entonces w6 es C-R2 y w y w7 son independientemente C-Ra o N; o, cuando w3 es C-R2, entonces w6 es C-Ri y w4 y w7 son independientemente C-Ra o N; o, cuando w4 es C-Ri, entonces w es C-R2 y w3 es C-Ra o N y W6 es C-Rc o N; o, cuando w4 es C-R2, entonces w7 es C-Ri y w3 es C-Ra o N y W6 es C-Rc o N.
En una modalidad del compuesto de la Fórmula (IVa) , uno de w4 y w7 es C-Ri y el otro es C-R2, siempre que, cuando w4 es C-Ri, entonces w7 es C-R2; o, cuando w es C-R2, entonces w7 es C-Ri.
En una modalidad del compuesto de la Fórmula (Va) , uno de W3 y w6 es C-Ri y el otro es C-R2, siempre que, cuando w3 es C-Ri, entonces W6 es C-R2; o, cuando w3 es C-R2, entonces W6 es C-Ri.
En una modalidad del compuesto de la Fórmula (Vía, uno de w3, w4, w6 y w7 es C-Ri y uno diferente de w3, w , w6 y w7 es C-R2, siempre que, cuando w3 es C-Ri, entonces wg es C-R2 y w4 y w7 son independientemente C-Ra o N; o, cuando w3 es C-R2, entonces We es C-Ri y w4 y w7 son independientemente C-Ra o N; o, cuando w4 es C-R]., entonces w7 es C-R2 y w3 es C-Ra o N y w6 es C-Rc o N; o, cuando w4 es C-R2, entonces w7 es C-Ri y w3 es C-Ra o N y w6 es C-Rc o N.
En una modalidad del compuesto de la Fórmula (Vlla) , uno de 4 y w7 es C-Ri y el otro es C-R2, siempre que, cuando w es C-Ri, entonces w7 es C-R2; o, cuando w4 es C-R2, entonces w7 es C-Ri.
En una modalidad del compuesto de la Fórmula (Villa) , uno de W3 y wg es C-Ri y el otro es C-R2, siempre que, cuando w3 es C-Ri, entonces w6 es C-R2; o, cuando w3 es C-R2, entonces w6 es C-Ri.
En una modalidad del compuesto de la Fórmula (IXa) , uno de W3, w4, W6 y w7 es C-Ri y uno diferente de W3, w , W6 y w7 es C-R2, siempre que, cuando 3 es C-Ri, entonces w5 es C-R2 y w4 y w7 son independientemente C-Ra o N; o, cuando w3 es C-R2, entonces ws es C-Ri y w4 y w7 son independientemente C-Ra o N; o, cuando w4 es C-Ri, entonces w7 es C-R2 y w3 es C-Ra o N y W6 es C-Rc o N; o, cuando w4 es C-R2, entonces w7 es C-Ri y w3 es C-Ra o N y w6 es C-Rc o N.
En una modalidad del compuesto de la Fórmula (Xa) , uno de w3 y W6 es C-Ri y el otro es C-R2, siempre que, cuando w3 es C-Ri, entonces W6 es C-R2; o, cuando w3 es C-R2, entonces W6 es C-Ri.
En una modalidad del compuesto de la Fórmula (Xla) , uno de w4 y w7 es C-Ri y el otro es C-R2, siempre que, cuando w4 es C-Ri, entonces w7 es C-R2; o, cuando w4 es C-R2, entonces w7 es C-Ri- En una modalidad del compuesto de la Fórmula (Xlla) , uno de w3, w4, w6 y w es C-Ri y uno diferente de w3, w4, w6 y w7 es C-R2, siempre que, cuando W3 es C-Ri, entonces W6 es C-R2 y w4 y w7 son independientemente C-Ra o N; o, cuando w3 es C-R2, entonces W6 es C-Ri y w4 y w7 son independientemente C-Ra o N; o, cuando w4 es C-Ri, entonces w7 es C-R2 y w3 es C-Ra o N y w6 es C-Rc o N; o, cuando w4 es C-R2, entonces w7 es C-Ri y w3 es C-Ra o N y w6 es C-Rc o N.
En una modalidad del compuesto de la Fórmula (XlIIa) , uno de w3 y ws es C-Ri y el otro es C-R2, siempre que, cuando w3 es C-Ri, entonces w6 es C-R2; o, cuando w3 es C-R2, entonces w6 es C-Ri.
En una modalidad del compuesto de la Fórmula (XlVa) , uno de w4 y w7 es C-Ri y el otro es C-R2/ siempre que, cuando 4 es C-Ri, entonces w7 es C-R2; o, cuando w4 es C-R2, entonces w7 es C-Ri.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (I) , Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IX), Fórmula (XI) o Fórmula (XII) es un compuesto seleccionado de la Fórmula (la), Fórmula (lia), Fórmula (Illa), Fórmula (IXa), Fórmula (Xla) o Fórmula (Xlla) , respectivamente: (IXa), (Xla), o (Xlla) o una forma del mismo.
Otra modalidad del compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula (la) : o una forma del mismo.
Otra modalidad del compuesto de la Fórmula (II) es un compuesto de la Fórmula (lia): (Ha) o una forma del mismo.
Otra modalidad del compuesto de la Fórmula (III) es un compuesto de la Fórmula (Illa) : (nía) o una forma del mismo.
Otra modalidad del compuesto de la Fórmula (IV) es un compuesto de la Fórmula (IVa) : (IVa) o una forma del mismo.
Otra modalidad del compuesto de la Fórmula (V) es un compuesto de la Fórmula (Va) : (Va) o una forma del mismo.
Otra modalidad del compuesto de la Fórmula (VI) es un compuesto de la Fórmula (Vía: (Vía) o una forma del mismo.
Otra modalidad del compuesto de la Fórmula (VII) es un compuesto de la Fórmula (Vlla) : (Vlla) o una forma del mismo Otra modalidad del compuesto de la Fórmula (VIII) es un compuesto de la Fórmula (Villa) : (Villa) o una forma del mismo.
Otra modalidad del compuesto de la Fórmula (IX) es un compuesto de la Fórmula (IXa) : (IXa) o una forma del mismo.
Otra modalidad del compuesto de la Fórmula (X) es un compuesto de la Fórmula (Xa) : (Xa) o una forma del mismo.
Otra modalidad del compuesto de la Fórmula (XI) es un compuesto de la Fórmula (Xla) : (Xla) o una forma del mismo.
Otra modalidad del compuesto de la Fórmula (XII) es un compuesto de la Fórmula (Xlla) : (Xlla) o una forma del mismo.
Otra modalidad del compuesto de la Fórmula (XIII) es un compuesto de la Fórmula (XlIIa) : (XlIIa) o una forma del mismo.
Otra modalidad del compuesto de la Fórmula (XIV) es un compuesto de la Fórmula (XlVa) : (XlVa) o una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (la) es un compuesto de la Fórmula (Ial) , Fórmula (Ia2), Fórmula (Ia3) o Fórmula (Ia4): o una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (lia) es un compuesto de la Fórmula (Ilal), Fórmula (IIa2), Fórmula (IIa3) o Fórmula (IIa4) : (IIa3)o (IIa4) o una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (Illa) es un compuesto de la Fórmula (Illal), Fórmula (IIIa2) , Fórmula (IIIa3) o Fórmula (IIIa4) : (HIa3) o (llla4) o una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (IVa) incluye un compuesto de la Fórmula (IVal) o Fórmula (IVa2) : (IVal) o (IVa2) o una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (Va) es un compuesto de la Fórmula (Val) o Fórmula (Va2) : (Val) o (Va2) o una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (Vía es un compuesto de la Fórmula (Vial), Fórmula (VIa2) , Fórmula (VIa3) o Fórmula (VIa4) : (VIa3) o (VIa4) o una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (Vlla) incluye un compuesto de la Fórmula (Vllal) o Fórmula (VIIa2) (Vllal) o (VIIa2) o una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (Villa) es un compuesto de la Fórmula (VlIIal) o la Fórmula (VIIIa2) : (VlIIal) o (VIIIa2) o una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (IXa) es un compuesto de la Fórmula (IXal), Fórmula (IXa2), Fórmula (IXa3) o Fórmula (IXa4) : (IXa3) o (IXa4) o una forma del mismo .
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (Xa) es un compuesto de la Fórmula (Xal) o Fórmula (Xa2) : (Xal) o (Xa2) o una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (Xla) es un compuesto de la Fórmula (Xlal) o Fórmula (XIa2): (Xlal) o (XIa2) o una forma del mismo .
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (Xlla) es un compuesto de la Fórmula (Xllal) , Fórmula (XIIa2) , Fórmula (XIIa3) o Fórmula (XIIa4) : (XIIa3) o (XIIa4) o una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (XlIIa) es un compuesto de la Fórmula (XlIIal) , Fórmula (XIIIa2) : (XlIIal) o (XIIIa2) o una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (XlVa) es un compuesto de la Fórmula (XlVal) o la Fórmula (XIVa2) : (XlVal) o (XIVa2) o una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (la) es un compuesto de la Fórmula (Ial): (Ial) o una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (la) es un compuesto de la Fórmula (Ia2) : (Ia2) o una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (la) es un compuesto de la Fórmula (Ia3) : o una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (la) es un compuesto de la Fórmula (Ia4) o una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (lia) es un compuesto de la Fórmula (Ilal): (Hal) o una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (lia) es un compuesto de la Fórmula (IIa2) : (IIa2) o una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (lia) es un compuesto de la Fórmula (IIa3): (Ha3) o una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (lia) es un compuesto de la Fórmula (IIa4): o una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (Illa) es un compuesto de la Fórmula (Illal) : (Illal) o una forma del mismo .
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (Illa) es un compuesto de la Fórmula (IIIa2) : (IIIa2) o una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (Illa) es un compuesto de la Fórmula (IIIa3) : (IIIa3) o una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (Illa) es un compuesto de la Fórmula (IIIa4): (IIIa4) o una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (IVa) es un compuesto de la Fórmula (IVal) : (IVal) o una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (IVa) es un compuesto de la Fórmula (IVa2) : (IVa2) o una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (Va) es un compuesto de la Fórmula (Val) : (Val) o una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (Va) es un compuesto de la Fórmula (Va2) : (Va2) o una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (Vía es un compuesto de la Fórmula (Vial): (Vial) o una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (Vía es un compuesto de la Fórmula (VIa2): (VIa2) o una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (Vía es un compuesto de la Fórmula (VIa3) : (VIa3) o una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (Vía es un compuesto de la Fórmula (VIa4): (VIa4) o una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (Vlla) es un compuesto de la Fórmula (Vllal) : (Vllal) o una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (Vlla) es un compuesto de la Fórmula (VIIa2) : (VIIa2) o una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (Villa) es un compuesto de la Fórmula (VlIIal) : (VlIIal) o una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (Villa) es un compuesto de la Fórmula (VIIIa2): (VIIIa2) o una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (IXa) es un compuesto de la Fórmula (IXal) : (IXal) o una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (IXa) es un compuesto de la Fórmula (IXa2) : (IXa2) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (IXa) es un compuesto de la Fórmula (IXa3) : (IXa3) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (IXa) es un compuesto de la Fórmula (IXa4): (IXa4) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (Xa) es un compuesto de la Fórmula (Xal) : (Xal) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (Xa) es un compuesto de la Fórmula (Xa2) : (Xa2) o una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (Xla) es un compuesto de la Fórmula (Xlal) : (Xlal) o una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (Xla) es un compuesto de la Fórmula (XIa2) : (XIa2) o una forma del mismo Una modalidad del compuesto de la Fórmula (Xlla) es un compuesto de la Fórmula (Xllal) : (Xllal) o una forma del mismo .
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (Xlla) es un compuesto de la Fórmula (XIIa2) : (XIIa2) o una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (Xlla) es un compuesto de la Fórmula (XIIa3) : (XIIa3) o una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (Xlla) es un compuesto de la Fórmula (XIIa4) : (XIIa4) o una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (XlIIa) es un compuesto de la Fórmula (XlIIal) : CXIIIa 1) o una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (XlIIa) es un compuesto de la Fórmula (XIIIa2) : (X]IIa2) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (XlVa) es un compuesto de la Fórmula (XlVal) : (XlVal) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (XlVa) es un compuesto de la Fórmula (XIVa2): (XIVa2) una forma del mismo.
Una modalidad del compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: 130 131 i32 i33 ??? ??? ??? ??? ??? ??? 140 141 i42 i43 i44 ?86 ??? ??? ??? ??? 150 151 i52 i54 i55 ??? ??? ??? 160 161 i62 i63 597 i65 i66 ??? ??? ??? 170 171 i72 i74 i75 i76 i77 ??? TERMINOLOGÍA Los términos químicos utilizados en lo anterior y a través de la descripción en la presente, a menos que específicamente se definan de otro modo, deberán entenderse por alguien con experiencia ordinaria en la técnica para tener los siguientes significados indicados.
Como se utiliza en la presente, el término "alquilo de Ci_8" generalmente se refiere a radicales hidrocarburo saturados que tienen de uno a ocho átomos de carbono en una configuración de cadena lineal o ramificada, que incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, n-propilo (también denominado como propilo o propanilo) , isopropilo, n-butilo (también denominado como butilo o butanilo) , isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo (también denominado como pentilo o pentanilo) , n-hexilo (también denominado como hexilo o hexanilo) , n-heptilo (también denominado como heptilo o heptanilo) , n-octilo y similares. En algunas modalidades, alquilo de Ci-g incluye, pero no se limita a, alquilo de Ci_6, alquilo de C1-4 y similares. Un radical alquilo Ci_g se sustituye opcionalmente con especies sustituyentes como se describe en la presente cuando se permite por las valencias disponibles.
Como se utiliza en la presente, el término "alquenilo de C2-8" generalmente se refiere radicales hidrocarburo parcialmente insaturados que tienen de dos a ocho átomos de carbono en una configuración de cadena lineal o ramificada y uno o más dobles enlaces carbono-carbono en los mismos, que incluyen, pero no se limitan a, etenilo (también denominado como vinilo) , alilo, propenilo y similares. En algunas modalidades, alquenilo de C2.8 incluye, pero no se limita a, alquenilo de C2_6, alquenilo de C2-4 y similares. Un radical alquenilo de C2-8 se sustituye opcionalmente con especies sustituyentes como se describe en la presente cuando se permite por las valencias disponibles.
Como se utiliza en la presente, el término "alquinilo de C2-8" generalmente se refiere a radicales hidrocarburo parcialmente insaturados que tienen de dos a ocho átomos de carbono en una configuración de cadena lineal o ramificada y uno o más triples enlaces carbono-carbono en los mismos, que incluyen, pero no se limitan a, etinilo, propinilo, butinilo y similares. En algunas modalidades, alquinilo de C2-8 incluye, pero no se limita a, alquinilo de C2-6Í alquinilo de C2-4 y similares. Un radical alquinilo de C2-8 se sustituye opcionalmente con especies sustituyentes como se describe en la presente cuando se permite por las valencias disponibles.
Como se utiliza en la presente, el término "alcoxi de Ci-8" generalmente se refiere a radicales hidrocarburo saturados que tienen de uno a ocho átomos de carbono en una configuración de cadena lineal o ramificada de la fórmula: - O-alquilo de Ci_8, que incluye, pero no se limita a, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, n-pentoxi, n-hetoxi y similares. En algunas modalidades, alcoxi de Ci_8 incluye, pero no se limita a, alcoxi de Ci_6, alcoxi de C1-4 y similares. Un radical alcoxi de Ci-8 se sustituye opcionalmente con especies sustituyentes como se describe en la presente cuando se permite por las valencias disponibles.
Como se utiliza en la presente, el término "cicloalquilo de C3-14" generalmente se refiere a un radical hidrocarburo monociclico, biciclico 0 policíclico saturado o parcialmente insaturado, que incluye, pero no se limita a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ltf-indanilo, indenilo, tetrahidro-naftalenilo y similares. En algunas modalidades, cicloalquilo de C3-14 incluye, pero no se limita a, cicloalquilo de C3-8, cicloalquilo de C5_8, cicloalquilo de C3-10 y similares. Un radical cicloalquilo de C3-14 se sustituye opcionalmente con especies sustituyentes como se describe en la presente cuando se permite por las valencias disponibles.
Como se utiliza en la presente, el término "arilo" generalmente se refiere a un radical de estructura de anillo de átomos de carbono aromático monociclico, biciclico o policíclico, que incluye, pero no se limita a, fenilo, naftilo, antracenilo, fluorenilo, azulenilo, fenantrenilo y similares. Un radical arilo se sustituye opcionalmente con especies sustituyentes como se describe en la presente cuando se permite por las valencias disponibles.
Como se utiliza en la presente, el término "heteroarilo" generalmente se refiere a un radical de estructura de anillo de átomos de carbono aromático monociclico, biciclico o policiclico en el cual se han remplazado uno o más miembros de anillo de átomos de carbono, donde se permiten por estabilidad estructural, con uno o más heteroátomos, tales como un átomo de 0, S o N, que incluye, pero no se limita a, furanilo (también denominado como furilo) , tienilo (también denominado como tiofenilo) , pirrolilo, 2íT-pirrolilo, 3íf-pirrolilo, pirazolilo, 1H-pirazolilo, imidazolilo, lfí-imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, 1, 3-tiazolilo, triazolilo (tal como 1H-1 , 2 , 3-triazolilo y similares), oxadiazolilo (tal como 1 , 2 , 4-oxadiazolilo, 1, 3, 4-oxadiazolilo y similares), tiadiazolilo, tetrazolilo (tal como ltf-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo y similares) , piridinilo (también denominado como piridilo) , pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, indolilo, líf-indolilo, indazolilo, ltf-indazolilo, 2íí-indazolilo, indolizinilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotienilo (también denominado como benzotiofenilo) , benzoimidazolilo, lfí-benzoimidazolilo, 1, 3-benzotiazolilo, 1 , 3-benzoxazolilo (también denominado como 1,3- benzooxazolilo) , purinilo, 9íf-purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1, 3-diazinilo, 1, 2-diazinilo, 1 , 2-diazolilo, 1, 4-diazanaftalenilo, acridinilo, furo [3, 2-b] piridinilo, furo [3, 2-c] piridinilo, furo [2 , 3-c] piridinilo, 6/f-tieno [2, 3-£>] pirrolilo, tieno[3,2-c]piridinilo, tieno [2 , 3-d] pirimidinilo, lJí-pirrolo [2, 3-b] piridinilo, lfl-pirrolo [ 2 , 3-c] piridinilo, líí-pirrolo [3, 2-b] piridinilo, pirrólo [ 1, 2-a] pirazinilo, pirrolo[l,2-¿>] piridazinilo, pirazolo [1, 5-a] piridinilo, pirazolo [ 1, 5-a] pirazinilo, imidazo [ 1 , 2-a] piridinilo, 3H-imidazo [ 4 , 5- £>]piridinilo, imidazo [1, 2-a] pirimidinilo, imidazo[l,2-c] pirimidinilo, imidazo[l,2-jb]piridazinilo, imidazo[l,2-a] pirazinilo, imidazo [2, 1-b] [1, 3] tiazolilo, imidazo[2,l-¿i] [1, 3, 4] tiadiazolilo, [ 1, 2 , 4 ] triazol [ 1 , 5-a] piridinilo, [ 1, 2 , 4 ] triazol [ 4 , 3-a] piridinilo y similares. Un radical heteroarilo se sustituye opcionalmente en un miembro de anillo de átomos de carbono o nitrógeno con especies sustituyentes como se describe en la presente cuando se permite por las valencias disponibles.
Como se utiliza en la presente, el término "heterociclilo" generalmente se refiere a un radical de estructura de anillo de átomos de carbono monociclico, biciclico o policiclico saturado o parcialmente insaturado en el cual se han remplazado uno o más miembros del anillo de átomos de carbono, cuando se permite por la estabilidad estructural con un heteroátomo, tales como un átomo de 0, S o N, que incluye, pero no se limita a, oxiranilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, triazolinilo, triazolidinilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tetrazolinilo, tetrazolidinilo, piranilo, dihidro-2íf-piranilo, tiopiranilo, 1 , 3-dioxanilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridinilo, 1,2,3, 6-tetrahidropiridinilo piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,4-diazepanilo, 1, 3-benzodioxolilo (también denominado como benzo [ d] [ 1, 3 ] dioxolilo) , 1 , 4-benzodioxanilo, 2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxinilo (también denominado como 2,3-dihidrobenzo [Jb] [ 1 , 4 ] dioxinilo) , hexahidropirrolo [3, 4-b] pirrol- ( 1H) -ilo, (3aS, 6aS) -hexahidropirrolo [3, 4-b] pirrol-(1H) -ilo, (3aR, 6aR) -hexahidropirrolo [3, -£>] pirrol- (1H) -ilo, hexahidropirrolo [3, -b] pirrol- (2H) -ilo, (3aS6aS) -hexahidropirrolo [3, 4-b] pirrol- (2H) -ilo, (3aR, 6aR) -hexahidropirrolo [3, 4-b] pirrol- (2H) -ilo, hexahidropirrolo [3,4-c] pirrol-(lH)-ilo, (3aR, 6aS) -hexahidropirrolo [3, 4-c] pirrol-(1H) -ilo, (3aH, 6aR) -hexahidropirrolo [3, -c]pirrol- (1H) -ilo, octahidro-5ií-pirrolo [3, 2-c] piridinilo, octahidro-6fí-pirrólo [3, 4-jb] piridinilo, (4aR, TaR) -octahidro-6ií-pirrolo [3, 4- b] piridinilo, (4aS,7aS) -octahidro-6ií-pirrolo [ 3 , 4-b] piridinilo, hexahidropirrolo [1, 2-a]pirazin- (1H) -ilo, {IR, 8aS) -hexahidropirrolo [1, 2-a] pirazin- ( 1H) -ilo, (8aS) -hexahidropirrolo [ 1, 2-a] pirazin- (1H) -ilo, (SaR) -hexahidropirrolo [ 1, 2-a] pirazin- ( 1H) -ilo, (8aS)-octahidropirrolo [ 1, 2-a] pirazin- (lii)-ilo, ( 8a.R) -octahidropirrolo [ 1, 2-a] pirazin- ( 1H) -ilo, hexahidropirrolo [ 1, 2-a] pirazin- (2H) -ona, octahidro-2H-pirido [ 1 , 2-a] pirazinilo, 3-azabiciclo [3.1.0] hexilo, (1-,5S)-3-azabiciclo [3.1.0] hexilo, 8-azabiciclo [3.2.1] octilo, ( IR, 5S) -8-azabiciclo [3.2.1] octilo, 8-azabiciclo [3.2.1] oct-2-enilo, (IR, 5S) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-2-enilo, 9-azabiciclo[3.3.1] nonilo, {IR, 5S) -9-azabiciclo [3.3.1] nonilo, 2, 5-diazabiciclo [2.2.1] heptilo, (1S, S)-2, 5-diazabiciclo [2.2.1] heptilo, 2 , 5-diazabiciclo [2.2.2 ] octilo, 3, 8-diazabiciclo [3.2.1] octilo, ( IR, 5S) -3, 8-diazabiciclo[3.2.1] octilo, 1, 4 -diazabiciclo [3.2.2] nonilo, azaspiro [ 3.3 ] heptilo, 2 , 6-diazaspiro [3.3] heptilo, 2,7-diazaspiro [ 3.5 ] nonilo, 5, 8-diazaspiro [3.5] nonilo, 2,7-diazaspiro [ . ] nonilo, 6, 9-diazaspiro [4.5] decilo y similar. Un radical heterociclilo se sustituye opcionalmente en un átomo de nitrógeno o carbono en el miembro del anillo con especies sustituyentes como se describe en la presente cuando se permita por las valencias disponibles.
Como se utiliza en la presente, el término "alcoxi de Ci-s-alquilo de Ci_8" se refiere a un radical de la fórmula: -alquilo de Ci-s-O-alquilo de Ci_8.
Como se utiliza en la presente, el término "alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci-8-amino" se refiere a un radical de la fórmula: -NH-alquilo de Ci-8-0-alquilo de Ci_8.
Como se utiliza en la presente, el término "(alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci-8 ) 2_amino" se refiere a un radical de la fórmula: -N (alquilo de Ci-e-O-alquilo de Ci_8)2.
Como se utiliza en la presente, el término "alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci_8-amino-alcoxi de Ci-8" se refiere a un radical de la fórmula: -O-alquilo de Ci-8-NH-alquilo de Ci_8-0-alquilo de Ci_8.
Como se utiliza en la presente, el término "(alcoxi de Ci_8-alquilo de Ci_8) 2-amino-alcoxi de Ci_8" se refiere a un radical de la fórmula: -0-alquilo de Ci_8-N (alquilo de Ci_8-0-alquilo de Ci-8)2.
Como se utiliza en la presente, el término "(alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci_8) amino-alcoxi de Ci-8" se refiere a un radical de la fórmula: -O-alquilo de Ci-8-N(alquilo de Ci_B) (alquilo de Ci-8-0-alquilo de Cl-8).
Como se utiliza en la presente, el término "alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-a" se refiere a un radical de la fórmula: -alquilo de Ci_8-NH-alquilo de Ci_8-0-alquilo de Ci_8.
Como se utiliza en la presente, el término "(alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci-8) 2_amino-alquilo de Ci_8" se refiere a un radical de la fórmula: -alquilo de Ci-8-N (alquilo de Ci-8-0-alquilo de Ci-8)2.
Como se utiliza en la presente, el término " (alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci_g) (alquilo de Ci_8) amino-alquilo de Ci-8" se refiere a un radical de la fórmula: -alquilo de Ci-8-N (alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci-8-0-alquilo de Ci_8) .
Como se utiliza en la presente, el término "alcoxi de Ci_8-carbonilo" se refiere a un radical de la fórmula: -C (O) -O-alquilo de Ci-8.
Como se utiliza en la presente, el término "alcoxi de Ci-8-carbonil-alquenilo de C2-8" se refiere a un radical de la fórmula: -alquenilo de C2-8-C (O) -O-alquilo de Ci-8.
Como se utiliza en la presente, el término "alcoxi de Ci-8-carbonil-amino" se refiere a un radical de la fórmula: -NH-C (O) -O-alquilo de Ci_8.
Como se utiliza en la presente, el término "alquilo de Ci-8-amino" se refiere a un radical de la fórmula: -NH-alquilo de Ci-8.
Como se utiliza en la presente, el término "(alquilo de Ci_8) 2-amino" se refiere a un radical de la fórmula: -N (alquilo de Ci-s)2.
Como se utiliza en la presente, el término "alquilo de Ci-8-amino-alquenilo de C2-8" se refiere a un radical de la fórmula: -alquenilo de C2_8-NH-alquilo de Ci_8 · Como se utiliza en la presente, el término "(alquilo de Ci-8) 2-amino-alquenilo de C2-g" se refiere a un radical de la fórmula: - alquenilo de C2-8-N (alquilo de Ci_8)2.
Como se utiliza en la presente, el término "alquilo de Ci_8-amino-alcoxi de Ci_8" se refiere a un radical de la fórmula: -O-alquilo de Ci-8-NH-alquilo de Ci-8.
Como se utiliza en la presente, el término "(alquilo de Ci_8) 2-amino-alcoxi de Ci_8" se refiere a un radical de la fórmula: -O-alquilo de Ci_8-N (alquilo de Ci_s)2.
Como se utiliza en la presente, el término "alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-8" se refiere a un radical de la fórmula: -alquilo de Ci-8-NH-alquilo de Ci-8.
Como se utiliza en la presente, el término "(alquilo de Ci_8 ) 2-amino-alquilo de Ci_8" se refiere a un radical de la fórmula: -alquilo de Ci_8-N (alquilo de Ci-8)2.
Como se utiliza en la presente, el término "alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci_8-amino" se refiere a un radical de la fórmula: -NH-alquilo de Ci_8-NH-alquilo de Ci_8.
Como se utiliza en la presente, el término "(alquilo de Ci_8) 2-amino-alquilo de Ci_8-amino" se refiere a un radical de la fórmula: -NH-alquilo de Ci-8-? (alquilo de Ci-8)2· Como se utiliza en la presente, el término "(alquilo de Ci_8-amino-alquilo de Ci_8) 2-amino" se refiere a un radical de la fórmula: -N (alquilo de Ci-s-NH-alquilo de C]_ ß) 2· Como se utiliza en la presente, el término "[(alquilo de Ci_8) 2-amino-alquilo de Ci_8] 2-amino" se refiere a un radical de la fórmula: -N [alquilo de Ci-8-N (alquilo de Ci-8) 2] 2 · Como se utiliza en la presente, el término "(alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci_8)amino" se refiere a un radical de la fórmula: -N (alquilo de Ci_ s) (alquilo de Ci-s-NH-alquilo de Ci-s) .
Como se utiliza en la presente, el término "[(alquilo de Ci_8) 2-amino-alquilo de Ci-8] (alquilo de Ci-a) amino" se refiere a un radical de la fórmula: -N (alquilo de Ci-8) [alquilo de Ci-8-N (alquilo de Ci_8)2] .
Como se utiliza en la presente, el término "alquilo de Ci-8-amino-alquinilo de C2-8" se refiere a un radical de la fórmula: -alquinilo de C2-8-NH-alquilo de Ci_g .
Como se utiliza en la presente, el término "(alquilo de Ci_8) 2-amino-alquinilo de C2_8" se refiere a un radical de la fórmula: -alquinilo de C2-8-N (alquilo de Ci_s)2.
Como se utiliza en la presente, el término "alquilo de Ci-s-carbonilo" se refiere a un radical de la fórmula: -C (O) -alquilo de Ci-8.
Como se utiliza en la presente, el término "alquilo de Ci-8-carbonil-amino" se refiere a un radical de la fórmula: -NH-C (O) -alquilo de Ci_8.
Como se utiliza en la presente, el término "alquilo de Ci-8-tio" se refiere a un radical de la fórmula: -S-alquilo de Ci-8.
Como se utiliza en la presente, el término "amino-alquenilo de C2-8 " se refiere a un radical de la fórmula: -alquenilo de C2-8~NH2.
Como se utiliza en la presente, el término "amino-alcoxi de Ci-e" se refiere a un radical de la fórmula: -0-alquilo de Ci-8-NH2.
Como se utiliza en la presente, el término "amino-alquilo de Ci-ß" se refiere a un radical de la fórmula: -alquilo de Ci-8-NH2.
Como se utiliza en la presente, el término "amino-alquilo de Ci-8-amino" se refiere a un radical de la fórmula: -NH-alquilo de Ci_8-NH2.
Como se utiliza en la presente, el término " (amino-alquilo de Ci-8) 2-amino" se refiere a un radical de la fórmula: -N (alquilo de Ci-8-NH2)2.
Como se utiliza en la presente, el término "(amino-alquilo de Ci-ß) (alquilo de Ci-8)amino" se refiere a un radical de la fórmula: -N (alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci_8-NH2) .
Como se utiliza en la presente, el término "amino-alquinilo de C2-8 " se refiere a un radical de la fórmula: -alquinilo de C2-8-NH2.
Como se utiliza en la presente, el término "aril- alcoxi de Ci_8-carbonilo" se refiere a un radical de la fórmula: -C (0) -O-alquilo de Ci-e-arilo.
Como se utiliza en la presente, el término "aril-alquilo de Ci_8" se refiere a un radical de la fórmula: -alquilo de Ci_8-arilo.
Como se utiliza en la presente, el término "aril-alquilo de Ci_8-amino" se refiere a un radical de la fórmula: -NH-alquilo de Ci-8-arilo.
Como se utiliza en la presente, el término " (arilalquilo de Ci-8) 2-amino" se refiere a un radical de la fórmula: -N (alquilo de Ci-8-arilo) 2.
Como se utiliza en la presente, el término " (aril-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci_8)amino" se refiere a un radical de la fórmula: -N(alquilo de Ci-g) (alquilo de Ci_8-arilo) .
Como se utiliza en la presente, el término "aril-alquilo de Ci_8-amino-alquilo de Ci_8" se refiere a un radical de la fórmula: -alquilo de Ci_8-NH-alquilo de Ci_8-arilo.
Como se utiliza en la presente, el término " (aril-alquilo de Ci-8 ) 2-amino-alquilo de Ci_8" se refiere a un radical de la fórmula: -alquilo de Ci-8-N (alquilo de Ci-8-arilo) 2.
Como se utiliza en la presente, el término " (aril-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci_8) amino-alquilo de Ci_8" se refiere a un radical de la fórmula: -alquilo de Ci_8- (alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci-8-arilo) .
Como se utiliza en la presente, el término "aril-amino" se refiere a un radical de la fórmula: -NH-arilo.
Como se utiliza en la presente, el término "aril-amino-carbonilo" se refiere a un radical de la fórmula: -C (0) -NH-arilo.
Como se utiliza en la presente, el término "aril-sulfoniloxi-alquilo de Ci-g" se refiere a un radical de la fórmula: -alquilo de Ci-g-O-SC^-arilo .
Como se utiliza en la presente, el término "benzoxi-carbonilo" se refiere a un radical de la fórmula: -C (0) -0-CH2-fenilo.
Como se utiliza en la presente, el término "cicloalquilo de C3-i4-alquilo de Ci-s" se refiere a un radical de la fórmula: -alquilo de Ci-s-cicloalquilo de C3-14.
Como se utiliza en la presente, el término "cicloalquilo de C3-i4-amino" se refiere a un radical de la fórmula: -NH-cicloalquilo de C3-14.
Como se utiliza en la presente, el término "cicloalquilo de C3-14-OXÍ" se refiere a un radical de la fórmula: -O-cicloalquilo de C3-14.
Como se utiliza en la presente, el término "halo" o "halógeno" generalmente se refiere a un radical de átomo de halógeno, incluyendo flúor, cloro, bromo y yodo.
Como se utiliza en la presente, el término "halo-alcoxi de Ci-8" se refiere a un radical de la fórmula: -0- alquilo de Ci_8-halo, en donde alquilo de Ci-8 se sustituye parcial o completamente con uno o más átomos de halógeno cuando se permita por las valencias disponibles.
Como se utiliza en la presente, el término "halo-alquilo de Ci-s" se refiere a un radical de la fórmula: -alquilo de Ci_8-halo, en donde alquilo de Ci_8 se sustituye parcial o completamente con uno o más átomos de halógeno cuando se permita por las valencias disponibles.
Como se utiliza en la presente, el término "halo-alquilo de Ci-8-amino" se refiere a un radical de la fórmula: -NH-alquilo de Ci-8-halo.
Como se utiliza en la presente, el término " (halo-alquilo de Ci_s) (alquilo de Ci-8 ) amino" se refiere a un radical de la fórmula: -N(alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci_8-halo) .
Como se utiliza en la presente, el término " (halo-alquilo de Ci_s) 2-amino" se refiere a un radical de la fórmula: -N (alquilo de Ci_8-halo)2.
Como se utiliza en la presente, el término "heteroaril-alcoxi de Ci-8" se refiere a un radical de la fórmula: -O-alquilo de Ci-8-heteroarilo .
Como se utiliza en la presente, el término "heteroaril-alquilo de Ci-e" se refiere a un radical de la fórmula: -alquilo de Ci_8-heteroarilo .
Como se utiliza en la presente, el término "heteroaril-alquilo de Ci-8-amino" se refiere a un radical de la fórmula: -NH-alquilo de Ci_8-heteroarilo .
Como se utiliza en la presente, el término "(heteroaril-alquilo de Ci_8) 2-amino" se refiere a un radical de la fórmula: -N (alquilo de Ci-8-heteroarilo) 2 · Como se utiliza en la presente, el término "(heteroaril-alquilo de Ci_g) (alquilo de Ci-8)amino" se refiere a un radical de la fórmula: -N (alquilo de Ci-s) (alquilo de Ci_ g-heteroarilo) .
Como se utiliza en la presente, el término "heteroaril-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-8" se refiere a un radical de la fórmula: -alquilo de Ci-8-NH-alquilo de Ci-8-heteroarilo .
Como se utiliza en la presente, el término "(heteroaril-alquilo de Ci_8) 2-amino-alquilo de Ci_8" se refiere a un radical de la fórmula: -alquilo de Ci_8-N (alquilo de Ci-8-heteroarilo) 2 · Como se utiliza en la presente, el término "(heteroaril-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci_8) amino-alquilo de Ci-8" se refiere a un radical de la fórmula: -alquilo de Ci-8-N (alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci-8-heteroarilo) .
Como se utiliza en la presente, el término "heteroaril-amino" se refiere a un radical de la fórmula: -NH-heteroarilo.
Como se utiliza en la presente, el término "heterociclil-alcoxi de Ci_8" se refiere a un radical de la fórmula: -O-alquilo de Ci-g-heterociclilo .
Como se utiliza en la presente, el término "heterociclil-alquilo de Ci_8" se refiere a un radical de la fórmula: -alquilo de Ci-g-heterociclilo .
Como se utiliza en la presente, el término "heterociclil-alquilo de Ci_8-amino" se refiere a un radical de la fórmula: -NH-alquilo de Ci-8-heterociclilo .
Como se utiliza en la presente, el término "(heterociclil-alquilo de Ci_8) 2-amino" se refiere a un radical de la fórmula: - (alquilo de Ci_8-heterociclilo) 2 · Como se utiliza en la presente, el término "(heterociclil-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci-8)amino" se refiere a un radical de la fórmula: - (alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci_8-heterociclilo) .
Como se utiliza en la presente, el término "heterociclil-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-8" se refiere a un radical de la fórmula: -alquilo de Ci_8-NH-alquilo de Ci-8-heterociclilo .
Como se utiliza en la presente, el término "(heterociclil-alquilo de Ci_8) 2_amino-alquilo de Ci_8" se refiere a un radical de la fórmula: -alquilo de Ci-8-N (alquilo de Ci_8-heterociclilo) 2 · Como se utiliza en la presente, el término "(heterociclil-alquilo de Ci-s) (alquilo de Ci-8) amino-alquilo de Ci_8" se refiere a un radical de la fórmula: -alquilo de Ci_ 8-N (alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci-s-heterociclilo) .
Como se utiliza en la presente, el término "heterociclil-amino" se refiere a un radical de la fórmula: -NH-heterociclilo .
Como se utiliza en la presente, el término "(heterociclilo) (alquilo de Ci-g) amino" se refiere a un radical de la fórmula: -N(alquilo de Ci-8) (heterociclilo).
Como se utiliza en la presente, el término "heterociclil-amino-alquilo de Ci-8" se refiere a un radical de la fórmula: -alquilo de Ci-8-NH-heterociclilo .
Como se utiliza en la presente, el término "heterociclil-carbonilo" se refiere a un radical de la fórmula: -C (O) -heterociclilo.
Como se utiliza en la presente, el término "heterociclil-carbonil-oxi" se refiere a un radical de la fórmula: -O-C (O) -heterociclilo .
Como se utiliza en la presente, el término "heterociclil-oxi" se refiere a un radical de la fórmula: -O-heterociclilo .
Como se utiliza en la presente, el término "hidroxi" se refiere a un radical de la fórmula: -OH.
Como se utiliza en la presente, el término "hidroxi-alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci_8" se refiere a un radical de la fórmula: -alquilo de Ci_8-0-alquilo de Ci-8-OH.
Como se utiliza en la presente, el término "hidroxi-alquilo de Ci_8" se refiere a un radical de la fórmula: -alquilo de Ci-B-OH, en donde alquilo de Ci-8 se sustituye parcial o completamente con uno o más radicales hidroxi cuando se permita por las valencias disponibles.
Como se utiliza en la presente, el término "hidroxi-alquilo de Ci-s-amino" se refiere a un radical de la fórmula: -NH-alquilo de Ci-8_0H.
Como se utiliza en la presente, el término "(hidroxi-alquilo de Ci-8) 2-amino" se refiere a un radical de la fórmula: -N (alquilo de Ci-8-OH)2.
Como se utiliza en la presente, el término "(hidroxi-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci_8)amino" se refiere a un radical de la fórmula: -N (alquilo de Ci-ß) (alquilo de Ci-8-OH) .
Como se utiliza en la presente, el término "hidroxi-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-S" se refiere a un radical de la fórmula: -alquilo de Cx-s-NH-alquilo de Ci-s-OH.
Como se utiliza en la presente, el término "(hidroxi-alquilo de Ci_8) 2-amino-alquilo de Ci_8" se refiere a un radical de la fórmula: -alquilo de Ci-8-N (alquilo de Ci-8-0H)2.
Como se utiliza en la presente, el término "(hidroxi-alquilo de Ci-s) (alquilo de Ci_8) amino-alquilo de Ci-8" se refiere a un radical de la fórmula: -alquilo de Ci_8-N (alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci_8-OH) .
Como se utiliza en la presente, el término "hidroxi-alquilo de Ci-8-amino-alcoxi de Ci-a" se refiere a un radical de la fórmula: -O-alquilo de Ci_8-NH-alquilo de Ci_8-OH.
Como se utiliza en la presente, el término "(hidroxi-alquilo de Ci-8) 2-amino-alcoxi de Ci_8" se refiere a un radical de la fórmula: -O-alquilo de Ci-8-N (alquilo de Ci-8-0H)2.
Como se utiliza en la presente, el término "(hidroxi-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci_8 ) amino-alcoxi de Ci_8" se refiere a un radical de la fórmula: -O-alquilo de Ci-8-N (alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci-8-OH) .
Como se utiliza en la presente, el término "hidroxi-alquilo de Ci-s-amino-alquilo de Ci-g-amino" se refiere a un radical de la fórmula: -NH-alquilo de Ci-8-NH-alquilo de Ci_8-OH.
Como se utiliza en la presente, el término "(hidroxi-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-8) 2_amino" se refiere a un radical de la fórmula: -N (alquilo de Ci-8-NH-alquilo de Ci_8-OH)2.
Como se utiliza en la presente, el término "(hidroxi-alquilo de Ci-8) 2-amino-alquilo de Ci-8-amino" se refiere a un radical de la fórmula: -NH-alquilo de Ci-s-N (alquilo de Ci-8-OH)2.
Como se utiliza en la presente, el término " (hidroxi-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci_ s)amino" se refiere a un radical de la fórmula: -N (alquilo de Ci-g) (alquilo de Ci-8-NH-alquilo de Ci_8-0H) .
Como se utiliza en la presente, el término "[(hidroxi-alquilo de Ci_8) 2-amino-alquilo de Ci-8] (alquilo de Ci-8)amino" se refiere a un radical de la fórmula: -N (alquilo de Ci-8) [alquilo de Ci_8-N (alquilo de Ci_8-OH)2].
Como se utiliza en la presente, el término "(hidroxi-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci_8) amino-alquilo de Ci-8-amino" se refiere a un radical de la fórmula: -NH-alquilo de Ci-8- (alquilo de Ci-8, alquilo de Ci_8-OH) .
Como se utiliza en la presente, el término "[(hidroxi-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci_8) amino-alquilo de Ci_ 8] (alquilo de Ci-s)amino" se refiere a un radical de la fórmula: -N(alquilo de Ci_8) [alquilo de C]_8-N (alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci-8-OH) ] .
Como se utiliza en la presente, el término "sustituyente" significa las variables de posición en los átomos de una molécula nuclear que se unen en una posición de átomo designada, remplazando uno o más átomos de hidrógeno en el átomo designado, siempre que el átomo de la unión no exceda la valencia disponible o valencias compartidas, tal que la sustitución resulte en un compuesto estable. En consecuencia, las combinaciones de sustituyentes y/o variables pueden permitirse sólo si tales combinaciones resultan en compuestos estables. También debe señalarse que cualquier carbono asi como heteroátomo con un nivel de valencia que parezca no satisfacerse como se describe o muestra en la presente, se asume que tiene un número suficiente de átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias descritas o mostradas.
Para propósitos de esta descripción, donde una o más variables sustituyentes para un compuesto de la Fórmula (I) abarcan funcionalidades incorporadas en un compuesto de la Fórmula (I), cada funcionalidad aparece en cualquier ubicación dentro del compuesto descrito que puede seleccionarse independientemente, y como sea apropiado, independiente y/u opcionalmente sustituido.
Como se utiliza en la presente, los términos "seleccionado independientemente", o "cada uno seleccionado" se refiere a variables funcionales en una lista de sustituyentes que puede unirse a más de uno en la estructura de una molécula nuclear, cuando el patrón de sustitución en cada aparición es independiente del patrón en cualquier otra aparición. Además, el uso de un sustituyente genérico en una estructura nuclear para un compuesto proporcionado en la presente se entenderá para incluir el remplazo del sustituyente genérico con especies de sustituyentes que se incluyen dentro del género particular, por ejemplo, arilo puede remplazarse independientemente con fenilo o naftalenilo (también denominado como naftilo) y similares, tal que el compuesto resultante se encuentre incluido dentro del alcance de los compuestos descritos en la presente.
Como se utiliza en la presente, el término "cada caso de" cuando se utiliza en una frase tal como "... arilo, aril-alquilo de Ci_8, heterociclilo y heterociclil-alquilo de CI-B, en donde cada caso de arilo y heterociclilo se sustituye opcionalmente con uno o dos sustituyentes..." pretende incluir una sustitución opcional, independiente de cada uno de los anillos arilo y heterociclilo y en las porciones arilo y heterociclilo de aril-alquilo de Ci-8 y heterociclil-alquilo de Ci_8.
Como se utiliza en la presente, el término "opcionalmente sustituido" significa que las variables, grupos, radicales o porciones sustituyentes especificadas representan el alcance del género y pueden escogerse independientemente como sea necesario para remplazar uno o más átomos de hidrógeno en el átomo designado de la unión de una molécula nuclear.
Como se utiliza en la presente, los términos "compuesto estable" o "estructura estable" significan un compuesto que es lo suficientemente robusto para aislarse a un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción y formulaciones de la misma en un agente terapéutico eficaz.
Los nombres de compuestos proporcionados en la presente se obtuvieron utilizando el software ACD Labs Index ame proporcionado por ACD Labs y/o el software ChemDraw Ultra proporcionado por CambridgeSoft®. Cuando el nombre del compuesto descrito en la presente tenga conflicto con la estructura representada, la estructura mostrada suplantará el uso del nombre para definir el compuesto pretendido. La nomenclatura para radicales sustituyentes definida en la presente puede diferir ligeramente del nombre químico a partir del cual se derivó; un experimentado en la técnica reconocerá que la definición del radical sustituyente pretende incluir el radical como se encuentra en el nombre químico .
El término "SMN", a menos que se especifique en la presente de otro modo, se refiere al gen SMN1, ADN o ARN de humano, y/o al gen SMN2. ADN o ARN de humano. En una modalidad específica, el término "SMNl" se refiere al gen SMNl ADN o ARN de humano. En otra modalidad específica, el término "SMN2" se refiere al gen SMN2, ADN o ARN de humano.
Las secuencias de ácidos nucleicos para los genes SMNl y SMN2 de humano se conocen en la técnica. Para las secuencias de ácidos nucleicos de SMNl de humano, véase, por ejemplo, Nos. de Acceso GenBank DQ894095, NM_000344, NM_022874, y BC062723. Para las secuencias de ácidos nucleicos de SMN2 de humano, véase, por ejemplo, NM_022875, NM 022876, NM 022877, NM_017411, DQ894734 (Life Technologies, Inc. (anteriormente Invitrogen) , CarlSbad, Calif.), BC000908, BC070242, CR595484, CR598529, CR609539, U21914, y BC015308.
El gen SMN1 puede encontrarse en la cadena directa del cromosoma 5 humano aproximadamente a partir del nucleótido 70,220,768 hasta aproximadamente el nucleótido 70,249,769. Las ubicaciones aproximadas de los exones 6, 7 y 8 e intrones 6 y 7 de SMN1 en el cromosoma 5 humano son como sigue : 70,241,893 para 70,242,003 exón 6; 70,242,004 para 70,247,767 intrón 6; 70,247,768 para 70,247,821 exón 7; 70,247,822 para 70,248,265 intrón 7; y 70,248,266 para 70,248,839 exón 8.
El gen de SMN2 puede encontrarse en la cadena directa del cromosoma 5 humano aproximadamente a partir del nucleótido 69,345,350 hasta aproximadamente el nucleótido 69, 374, 349.
Las ubicaciones aproximadas de los exones 6, 7 y 8 e intrones 6 y 7 de SMN2 en el cromosoma 5 humano son como sigue: 69,366,468 para 69,366,578 exón 6; 69,366,579 para 69,372,347 intrón 6; 69,372,348 para 69,372,401 exón 7; 69,372,402 para 69,372,845 intrón 7; y, 69,372,846 para 69,373,419 exón 8.
En modalidades especificas, las secuencias de nucleótidos se delimitan en lo anterior para los exones 6, 7 y 8 e intrones 6 y 7 de SMN1 que se utilizan en los constructos de ácidos nucleicos del minigen de SMN1 descritos en la presente. En otras modalidades especificas, las secuencias de nucleótidos de los exones 6, 7 y 8 e intrones 6 y 7 de SMN2 en los ejemplos proporcionados en la presente se utilizan en los constructos de ácidos nucleicos del minigen de SMN2 descritos en la presente.
El término "Smn" o "proteína de Smn", a menos que se especifique en la presente de otro modo, se refiere a una proteína de Smn humano que contiene los residuos de aminoácidos codificados por los exones 1 a 7 del gen de SMN1 y/o gen de SMN2. En una modalidad específica, la proteína Smn es estable y funcional in vitro y/o in vivo como se evalúa por los métodos conocidos para alguien con experiencia en la técnica. En otra modalidad específica, la proteína de Smn es la proteína de longitud completa codificada por el gen de SMNl humano y/o gen de SMN2. En otra modalidad específica, la proteína de Smn tiene la secuencia de aminoácidos encontrada en el No. de Acceso GenBank NP_000335, AAC50473.1, AAA66242.1, o NP_059107.
Como se utiliza en la presente, el término "intensificar la inclusión del exón 7 de SMN2 en el ARNm es que se transcribe a partir del gen de SMN2", y términos análogos, a menos que se especifique en la presente de otro modo, se refiere a la inclusión de la secuencia completa, intacta, no truncada del exón 7 de SMN2 en el ARNm maduro que se transcribe a partir del gen de SMN2 (es decir, que resulta en la producción del ARN, de SMN2 de longitud completa) in vitro y/o in vivo, como se evalúa por métodos conocidos para alguien con experiencia en la técnica, tal que los niveles incrementados de proteina de Smn se producen a partir del gen de SMN2 in vitro y/o in vivo, como se evalúa por métodos conocidos para alguien con experiencia en la técnica; o, que incrementa la expresión de la proteina de Smn estable y funcional que se produce a partir del gen de SMN2 in vitro y/o in vivo, como se evalúa por métodos conocidos para alguien con experiencia en la técnica; o, que la expresión de la proteina de fusión codificada por el minigen se incremente in vitro y/o in vivo, como se evalúa por métodos conocidos para alguien con experiencia en la técnica; o, que se incremente la expresión de la proteina de Smn producida a partir del gen de SMN2 en un sujeto (por ejemplo, un modelo animal para SMA o un sujeto humano o un paciente con SMA) en necesidad del mismo.
Como se utiliza en la presente, el término "intensificar la inclusión del exón 7 de SMNl en el ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl", y términos análogos, a menos que se especifique en la presente de otro modo, se refiere a la inclusión de la secuencia del exón 7 de SMNl completa, intacta, no truncada en el ARNm maduro que se transcribe a partir del gen de SMNl (es decir, que resulta en la producción de ARNm de SMNl de longitud completa) in vi tro y/o in vivo, como se evalúa por métodos conocidos para alguien con experiencia en la técnica, tal que los niveles incrementados de proteina de Smn se producen a partir del gen de SMNl in vitro y/o in vivo, como se evalúa por los métodos conocidos por aquel con experiencia en la técnica; o, que la expresión incrementada de proteina de Smn estable y funcional se produce a partir del gen de SMNl in vitro y/o in vivo, como se evalúa por métodos conocidos por aquel con experiencia en la técnica; o, que la expresión de la proteína de fusión codificada por el minigen se incrementa in vitro y/o in vivo, como se evalúa por métodos conocidos por aquel con experiencia en la técnica; o, que se incrementa la expresión de proteína de Smn producida a partir del gen de SMNl en un sujeto (por ejemplo, un modelo animal para SMA o un sujeto humano) en necesidad del mismo.
Como se utiliza en la presente, el término "cambio sustancial" en el contexto de la cantidad de ARNm significa que la cantidad de ARNm no cambia por una cantidad estadísticamente significativa, por ejemplo, un valor p menor que un valor seleccionado de 0.1, 0.05, 0.01, 0.005, 0.001, 0.0005, 0.0001, 0.00005 o 0.00001.
Como se utiliza en la presente, los términos "sujeto" y "paciente" se utilizan de modo intercambiable para referirse a un animal o cualquier organismo viviente que tiene la sensación y la energía de movimiento voluntario, y el cual requiere para su existencia oxigeno y alimento orgánico. Ejemplos no limitantes incluyen miembros de las especies humana, equina, porcina, bovina, rata, murina, canina y felina. En algunas modalidades, el sujeto es un mamífero o un animal vertebrado de sangre caliente. En ciertas modalidades, el sujeto es un animal no humano. En modalidades específicas, el sujeto es un humano. En una modalidad específica, el sujeto es un paciente humano con SMA.
Como se utiliza en la presente, el término "humano anciano" se refiere a un humano de 65 años de edad o mayor.
Como se utiliza en la presente, el término "humano adulto" se refiere a un humano que es de 18 años o mayor.
Como se utiliza en la presente, el término "niño humano" se refiere a un humano que es de 1 año a 18 años de edad .
Como se utiliza en la presente, el término "infante humano" se refiere desde un recién nacido hasta un humano de 1 año de edad.
Como se utiliza en la presente, el término "niño pequeño humano" se refiere a un humano que es de 1 a 3 años de edad.
FORMAS DE COMPUESTOS Como se utiliza en la presente, los términos "un compuesto de la Fórmula (la)", "un compuesto de la Fórmula (Ial)", "un compuesto de la Fórmula (Ia2)", "un compuesto de la Fórmula (Ia3)", "un compuesto de la Fórmula (Ia4)", "un compuesto de la Fórmula (II)", "un compuesto de la Fórmula (lia)", "un compuesto de la Fórmula (Ilal)", "un compuesto de la Fórmula (IIa2)", "un compuesto de la Fórmula (IIa3)", "un compuesto de la Fórmula (IIa4)", "un compuesto de la Fórmula (III)", "un compuesto de la Fórmula (Illa)", "un compuesto de la Fórmula (Illal)", "un compuesto de la Fórmula (IIIa2)", "un compuesto de la Fórmula (IIIa3)", "un compuesto de la Fórmula (IIIa4)", "un compuesto de la Fórmula (IV)", "un compuesto de la Fórmula (IVa)", "un compuesto de la Fórmula (IVal)", "un compuesto de la Fórmula (IVa2)", "un compuesto de la Fórmula (V)", "un compuesto de la Fórmula (Va)", "un compuesto de la Fórmula (Val)", "un compuesto de la Fórmula (Va2)", "un compuesto de la Fórmula (VI)", "un compuesto de la Fórmula (Vía", "un compuesto de la Fórmula (Vial)", "un compuesto de la Fórmula (Vla2)", "un compuesto de la Fórmula (VIa3)", "un compuesto de la Fórmula (Vla4)", "un compuesto de la Fórmula (VII)", "un compuesto de la Fórmula (Vlla)", "un compuesto de la Fórmula (Vllal)", "un compuesto de la Fórmula (VIIa2)", "un compuesto de la Fórmula (VIII)", "un compuesto de la Fórmula (Villa)", "un compuesto de la Fórmula (VHIal)", "un compuesto de la Fórmula (VIIIa2)", "un compuesto de la Fórmula (IX)", "un compuesto de la Fórmula (IXa)", "un compuesto de la Fórmula (IXal)", "un compuesto de la Fórmula (IXa2)", "un compuesto de la Fórmula (IXa3)", "un compuesto de la Fórmula (IXa4)", "un compuesto de la Fórmula (X)", "un compuesto de la Fórmula (Xa)", "un compuesto de la Fórmula (Xal)", "un compuesto de la Fórmula (Xa2)", "un compuesto de la Fórmula (XI)", "un compuesto de la Fórmula (Xla)", "un compuesto de la Fórmula (Xlal)", "un compuesto de la Fórmula (XIa2)", "un compuesto de la Fórmula (XII)", "un compuesto de la Fórmula (Xlla)", "un compuesto de la Fórmula (Xllal)", "un compuesto de la Fórmula (XIIa2)", "un compuesto de la Fórmula (XIIa3)", "un compuesto de la Fórmula (XIIa4)", "un compuesto de la Fórmula (XIII)", "un compuesto de la Fórmula (XHIa)", "un compuesto de la Fórmula (XHIal)", "un compuesto de la Fórmula (XIIIa2)", "un compuesto de la Fórmula (XIV)", "un compuesto de la Fórmula (XlVa)", "un compuesto de la Fórmula (XlVal)", "un compuesto de la Fórmula (XIVa2)", cada uno se refiere al subgénero del compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo.
En lugar de repetir modalidades para los diversos subgéneros del compuesto de la Fórmula (I), en ciertas modalidades, el término "un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo se utiliza para referirse de modo inclusivo a un compuesto de la Fórmula (la) o una forma del mismo, compuesto de la Fórmula (Ial) 0 una forma del mismo, compuesto de la Fórmula (Ia2) o una forma del mismo, compuesto de la Fórmula (Ia3) 0 una forma del mismo, compuesto de la Fórmula (Ia4) o una forma del mismo, compuesto de la Fórmula (II) o una forma del mismo, compuesto de la Fórmula (Ha) o una forma del mismo, compuesto de la Fórmula (Hal) o una forma del mismo, compuesto de la Fórmula (Ha2) o una forma del mismo, compuesto de la Fórmula (IIa3) o una forma del mismo, compuesto de la Fórmula (Ha4) o una forma del mismo, compuesto de la Fórmula (III) o una forma del mismo, compuesto de la Fórmula (Illa) o una forma del mismo, compuesto de la Fórmula (IHal) o una forma del mismo, compuesto de la Fórmula (IIIa2) o una forma del mismo, compuesto de la Fórmula (IIIa3) o una forma del mismo, compuesto de la Fórmula (IIIa4) o una forma del mismo, compuesto de la Fórmula (IV) o una forma del mismo, compuesto de la Fórmula (IVa) o una forma del mismo, compuesto de la Fórmula (IVal) o una forma del mismo, compuesto de la Fórmula (IVa2) o una forma del mismo, compuesto de la Fórmula (V) o una forma del mismo, compuesto de la Fórmula (Va) o una forma del mismo, compuesto de la Fórmula (Val) o una forma del mismo, compuesto de la Fórmula (Va2) o una forma del mismo, un compuesto de la Fórmula (VI) o una forma del mismo, un compuesto de la Fórmula (Vía o una forma del mismo, un compuesto de la Fórmula (Vial) o una forma del mismo, un compuesto de la Fórmula (VIa2) o una forma del mismo, un compuesto de la Fórmula (VIa3) o una forma del mismo, un compuesto de la Fórmula (VIa4) o una forma del mismo, un compuesto de la Fórmula (VII) o una forma del mismo, un compuesto de la Fórmula (Vlla) o una forma del mismo, un compuesto de la Fórmula (Vllal) o una forma del mismo, un compuesto de la Fórmula (VIIa2) o una forma del mismo, un compuesto de la Fórmula (VIII) o una forma del mismo, un compuesto de la Fórmula (Villa) o una forma del mismo, un compuesto de la Fórmula (VHIal ) o una forma del mismo, un compuesto de la Fórmula (VIIIa2) o una fo ma del mismo, un compuesto de la Fórmula (IX) o una forma del mismo, un compuesto de la Fórmula (IXa) 0 una forma del mismo, un compuesto de la Fórmula (IXal) o una forma del mismo, un compuesto de la Fórmula (IXa2) o una forma del mismo, un compuesto de la Fórmula (IXa3) o una forma del mismo, un compuesto de la Fórmula (IXa4) o una forma del mismo, un compuesto de la Fórmula (X) o una forma del mismo, un compuesto de la Fórmula (Xa) o una forma del mismo, un compuesto de la Fórmula (Xal) o una forma del mismo, un compuesto de la Fórmula (Xa2) o una forma del mismo, un compuesto de la Fórmula (XI) o una fo ma del mismo, un compuesto de la Fórmula (Xla) o una forma del mismo, un compuesto de la Fórmula (Xlal) o una forma del mismo, un compuesto de la Fórmula (XIa2) o una forma del mismo, un compuesto de la Fórmula (xii) o una forma del mismo, un compuesto de la Fórmula (Xlla) o una forma del mismo, un compuesto de la Fórmula (Xllal) o una forma del mismo, un compuesto de la Fórmula (XIIa2) o una forma del mismo, un compuesto de la Fórmula (XIIa3) o una forma del mismo, un compuesto de la Fórmula (XIIa4) o una forma del mismo, un compuesto de la Fórmula (XIII) 0 una forma del mismo, un compuesto de la Fórmula (XHIa) o una forma del mismo, un compuesto de la Fórmula (Xllal) o una forma del mismo, un compuesto de la Fórmula (XIIIa2; ) o una forma del mismo, un compuesto de la Fórmula (XIV) o una forma del mismo, un compuesto de la Fórmula (XlVa) o una forma del mismo, un compuesto de la Fórmula (XlVal) o una forma del :mismo o un compuesto de la Fórmula (XIVa2) o una forma del mismo, ya sea juntos o por separado.
De este modo, modalidades y referencias para "un compuesto de la Fórmula (I)" pretenden ser inclusivas de los compuestos de la Fórmula (la), Fórmula (Ial), Fórmula (Ia2), Fórmula (Ia3) , Fórmula (Ia4), Fórmula (II), Fórmula (Ha), Fórmula (Ilal) , Fórmula (IIa2), Fórmula (IIa3), Fórmula (IIa4), Fórmula (III), Fórmula (Illa), Fórmula (Illal), Fórmula (IIIa2), Fórmula (IIIa3), Fórmula (IIIa4), Fórmula (IV) , Fórmula (IVa), Fórmula (IVal), Fórmula (IVa2), Fórmula (V) , Fórmula (Va), Fórmula (Val), Fórmula (Va2), Fórmula (VI) , Fórmula (Vía, Fórmula (Vial), Fórmula (VIa2), Fórmula (Vla3), Fórmula (VIa4), Fórmula (VII), Fórmula (Vlla) , Fórmula (Vllal), Fórmula (VIIa2) , Fórmula (VIII), Fórmula (Villa), Fórmula (VHIal), Fórmula (VIIIa2), Fórmula (IX), Fórmula (IXa), Fórmula (IXal), Fórmula (IXa2), Fórmula (IXa3), Fórmula (IXa4), Fórmula (X), Fórmula (Xa), Fórmula (Xal), Fórmula (Xa2), Fórmula (XI), Fórmula (Xla) , Fórmula (Xlal), Fórmula (XIa2) , Fórmula (XII), Fórmula (Xlla) , Fórmula (Xllal), Fórmula (XIIa2), Fórmula (XIIa3) , Fórmula (XIIa4), Fórmula (XIII), Fórmula XHIa) , Fórmula XHIal) , Fórmula (XIIIa2), Fórmula (XIV), Fórmula (XlVa) , Fórmula (XlVal) y Fórmula (XIVa2).
Como se utiliza en la presente, el término "forma" significa un compuesto de la Fórmula (I) seleccionado de un ácido libre, base libre, sal, isotopólogo, estereoisómero, racemato, enantiómero, diastereoisómero, o tautómero del mismo.
En ciertas modalidades descritas en la presente, la forma del compuesto de la Fórmula (I) es una seleccionada de una sal, isotopólogo, estereoisómero, racemato, enantiómero, diastereoisómero o tautómero del mismo.
En ciertas modalidades descritas en la presente, la forma del compuesto de la Fórmula (I) es una seleccionada de un ácido libre, isotopólogo, estereoisómero, racemato, enantiómero, diastereoisómero o tautómero del mismo.
En ciertas modalidades descritas en la presente, la forma del compuesto de la Fórmula (I) es una seleccionada de una base libre, isotopólogo, estereoisómero, racemato, enantiómero, diastereoisómero o tautómero del mismo.
En ciertas modalidades descritas en la presente, la forma del compuesto de la Fórmula (I) es un ácido libre, base libre o sal del mismo.
En ciertas modalidades descritas en la presente, la forma del compuesto de la Fórmula (I) es un isotopólogo del mismo.
En ciertas modalidades descritas en la presente, la forma del compuesto de la Fórmula (I) es un estereoisómero, racemato, enantiómero o diastereoisómero del mismo.
En ciertas modalidades descritas en la presente, la forma del compuesto de la Fórmula (I) es un tautómero del mismo .
En ciertas modalidades descritas en la presente, la forma del compuesto de la Fórmula (I) es una forma farmacéuticamente aceptable.
En ciertas modalidades descritas en la presente, el compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo se aisla para su uso.
Como se utiliza en la presente, el término "aislado" significa el estado físico de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo después de aislarse y/o purificarse de un proceso sintético (por ejemplo, a partir de una mezcla de reacción) o fuente natural o combinación de los mismos de acuerdo con un proceso o procesos de aislamiento o purificación descritos en la presente o que se conocen bien por el técnico experimentado (por ejemplo, cromatografía, recristalización y similares) de pureza suficiente para poderse caracterizar por técnicas analíticas estándar descritas en la presente o bien conocidas por el técnico experimentado .
Como se utiliza en la presente, el término "protegido" significa que un grupo funcional en un compuesto de la Fórmula (I) se encuentra en una forma modificada para impedir reacciones secundarias no deseadas en el sitio protegido cuando el Compuesto se somete a una reacción. Los grupos protectores adecuados se reconocerán por aquellos con experiencia ordinaria en la técnica así como por referencia a libros de texto estándar tales como, por ejemplo, T. W. Greene et al, Protective Groups in Organic Synthesis (1991) , iley, Nueva York.
También se contemplan en la presente los profármacos de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo .
Como se utiliza en la presente, el término "profármaco" significa que un grupo funcional en un compuesto de la Fórmula (I) se encuentra en una forma (por ejemplo, actuando como un precursor de fármaco activo o inactivo) que se transforma in vivo para producir un Compuesto activo o más activo de la Fórmula (I) o una forma del mismo. La transformación puede ocurrir por diversos mecanismos (por ejemplo, por procesos químicos metabólicos y/o no metabólicos ) , tales como, por ejemplo, por hidrólisis y/o metabolismo en sangre, hígado y/u otros órganos y tejidos. Una discusión del uso de profármacos se proporciona por V.J.. Stella, et. al., "Biotechnology : Pharmaceutical Aspects, Prodrugs : Challenges and Rewards , "American Association of Pharmaceutical Scientists y Springer Press, 2007.
En un ejemplo, cuando un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo contiene un grupo funcional de ácido carboxílico, un profármaco puede comprender un éster formado por el remplazo del átomo de hidrógeno del grupo ácido con un grupo funcional tal como alquilo y similares. En otro ejemplo, cuando un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo contiene un grupo funcional alcohol, puede formarse un profármaco por el remplazo del átomo de hidrógeno del grupo alcohol con un grupo funcional tal como alquilo o carbonilo sustituido y similares. En otro ejemplo, cuando un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo contiene un grupo funcional amina, puede formarse un profármaco por el remplazo de uno o más átomos de hidrógeno de la amina con un grupo funcional tal como alquilo o carbonilo sustituido. En otro ejemplo, cuando un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo contiene un sustituyente de hidrógeno, puede formarse un profármaco por el remplazo de uno o más átomos de hidrógeno con un sustituyente alquilo.
Los profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula (I) o una forma del mismo incluyen aquellos compuestos sustituidos con uno o más de los siguientes grupos: ésteres de ácido carboxilico, ásteres de sulfonato, ésteres de aminoácidos, ésteres de fosfonato, ésteres de mono-, di- o trifosfato o sustituyentes alquilo donde sea apropiado. Como se descrine en la presente, se entenderá por una persona con experiencia ordinaria en la técnica que uno o más de tales sustituyentes pueden utilizarse para proporcionar un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo para su uso como un profármaco.
Los compuestos de la Fórmula (I) pueden formar sales las cuales pretenden incluirse dentro del alcance de esta descripción. Con referencia a un compuesto de la Fórmula (I) en la presente, se entenderá incluir referencia a las sales del mismo, a menos que se indique de otro modo. El término "sal o sales", como se emplea en la presente, indica sales ácidas formadas con ácidos orgánicos y/o inorgánicos, así como sales básicas formadas con bases orgánicas y/o inorgánicas. Además, cuando un compuesto de la Fórmula (I) contiene tanto una porción básica, tal como, pero no limitada a una piridina o imidazol, como una porción ácida, tal como, pero no limitada a un ácido carboxílico, pueden formarse zwitteriones ("sales internas") y se incluyen dentro del término "sal o sales" como se utiliza en la presente.
El término "sal o sales farmacéuticamente aceptables", como se utiliza en la presente, significa aquellas sales de los compuestos descritos en la presente que son seguras y efectivas (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables) para su uso en mamíferos y que poseen actividad biológica, aunque también son útiles otras sales. Pueden formarse sales de los compuestos de la Fórmula (I), por ejemplo, al hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (I) con una cantidad de ácido o base, tal como un equivalente o cantidad estequiométrica, en un medio tal como uno en el cual la sal se precipita o en un medio acuoso seguido por liofilización .
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen una o más sales de grupos ácidos o básicos presentes en los compuestos descritos en la presente. Modalidades de sales ácidas de adición incluyen, pero no se limitan a, una sal de acetato, diacetato, fosfato ácido, ascorbato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, bitartrato, borato, butirato, cloruro, citrato, canforato, canforsulfonato, etansulfonato, formiato, fumarato, gentisinato, gluconato, glucaronato, glutamato, bromhidrato, clorhidrato, diclorhidrato, triclorhidrato, yodhidrato, isonicotinato, lactato, maleato, metansulfonato, naftalensulfonato, nitrato, oxalato, pamoato, pantotenato, fosfato, propionato, sacarato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, toluensulfonato (también conocido como tosilato) , trifluoroacetato, ácido trifluoroacético y similares. Una o más modalidades de sales ácidas de adición incluyen sal de cloruro, bromhidrato, clorhidrato, diclorhidrato, triclorhidrato, acetato, diacetato, trifluoroacetato, ácido trifluoroacético y similares. Modalidades más particulares incluyen una sal de cloruro, bromhidrato, clorhidrato, diclorhidrato, trifluoroacetato, ácido trifluoroacético y similares.
Adicionalmente, se discuten los ácidos que generalmente se consideran adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos, por ejemplo, por P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Sais. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19/ P. Gould, InternationalJ. of Pharmaceutics (1986) 33, 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; y en The Orange Book (véase el sitio web de la Administración de Alimentos y Fármacos, Washington, D.C.). Estas descripciones se incorporan en la presente para referencia a las mismas.
Las sales básicas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, sales de aluminio, amonio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, zinc, y dietanolamina . Ciertos compuestos descritos en la presente también pueden formar las sales farmacéuticamente aceptables con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como, pero no limitadas a, diciclohexilaminas, ter-butilaminas y similares, y con diversos aminoácidos tales como, pero no limitados a, arginina, lisina y similares. Grupos básicos que contienen nitrógeno pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, y butilo) , sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfates de dimetilo, dietilo, y dibutilo) , haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, y estearilo) , haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) , y otros .
Todas de tales sales ácidas y sales básicas pretenden ser las sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la descripción en la presente y todas las sales ácidas y básicas se consideran equivalentes para las formas libres de los compuestos correspondientes para los propósitos descritos en la presente.
Los compuestos de la Fórmula I y formas de los mismos además pueden existir en forma a tautomérica. Todas de tales formas tautoméricas se contemplan en la presente como parte de la presente descripción.
Los compuestos de la Fórmula (I) pueden contener centros quirales o asimétricos, y, por lo tanto, pueden existir en formas estereoisoméricas diferentes. La presente descripción pretende incluir todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de la Fórmula (I) asi como mezclas de los mismos, incluyendo mezclas racémicas.
Los compuestos de la Fórmula (I) descritos en la presente pueden incluir uno o más centros quirales, y como tales pueden existir como mezclas racémicas (R/S) o como enantiómeros y diastereoisómeros sustancialmente puros. Los compuestos también pueden existir como enantiómeros (R) o (S) sustancialmente puros (cuando un centro quiral se encuentra presente) . En una modalidad, los compuestos de la Fórmula (I) descritos en la presente son isómeros (S) y pueden existir como composiciones enantioméricamente puras que sustancialmente sólo comprenden el isómero (S) . En otra modalidad, los compuestos de la Fórmula (I) descritos en la presente son isómeros (R) y pueden existir como composiciones enantioméricamente puras que comprenden sustancialmente sólo el isómero (R) . Como reconocerá aquel con experiencia en la técnica, cuando más de un centro quiral se encuentra presente, los compuestos de la Fórmula (I) descritos en la presente también pueden incluir porciones descritas como un isómero (R,R) , (R,S), (S,R) o (S,S), como se define por las Recomendaciones de Nomenclatura IUPAC.
Como se utiliza en la presente, el término "sustancialmente puro" se refiere a compuestos que consisten sustancialmente de un isómero simple en una cantidad mayor que o igual a 90%, en una cantidad mayor que o igual a 92%, en una cantidad mayor que o igual a 95%, en una cantidad mayor que o igual a 98%, en una cantidad mayor que o igual a 99%, o en una cantidad igual a 100% del isómero sencillo.
En un aspecto, un compuesto de la Fórmula (I) es un enantiómero (S) sustancialmente puro presente en una cantidad mayor que o igual a 90%, en una cantidad mayor que o igual a 92%, en una cantidad mayor que o igual a 95%, en una cantidad mayor que o igual a 98%, en una cantidad mayor que o igual a 99%, o en una cantidad igual a 100%.
En un aspecto, un compuesto de la Fórmula (I) es un enantiómero (R) sustancialmente puro presente en una cantidad mayor que o igual a 90%, en una cantidad mayor que o igual a 92%, en una cantidad mayor que o igual a 95%, en una cantidad mayor que o igual a 98%, en una cantidad mayor que o igual a 99%, o en una cantidad igual a 100%.
Como se utiliza en la presente, un "racemato" es cualquier mezcla de formas isométricas que no son "enantioméricamente puras", incluyendo mezclas tales como, sin limitación, en una relación de alrededor de 50/50, alrededor de 60/40, alrededor de 70/30, alrededor de 80/20, alrededor de 85/15 o alrededor de 90/10.
Además, la presente descripción abarca todos los isómeros geométricos y de posición. Por ejemplo, si un compuesto de la Fórmula (I) incorpora un enlace doble o un anillo fusionado, ambas formas cis y trans, asi como mezclas, se abarcan dentro del alcance de la descripción en la presente .
Las mezclas diastereoisoméricas pueden separarse en sus diastereoisómeros individuales con base en sus diferencias fisicoquímicas por métodos bien conocidos por aquel con experiencia en la técnica, tales como, por ejemplo, por cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden separarse por el uso de columna HPLC quiral u otros métodos cromatográficos conocidos por aquellos con experiencia en la técnica.
Los enantiómeros también pueden separarse al convertir la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereoisomérica al reaccionar con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, auxiliar quiral tal como un alcohol quiral o cloruro ácido de Mosher's), separando los diastereoisómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereoisómeros individuales a los enantiómeros puros correspondientes. También, algunos de los compuestos de la Fórmula (I) pueden ser atropisómeros (por ejemplo, biarilos sustituidos) y se consideran parte de esta descripción.
Todas las formas estereoisoméricas (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos, isómeros de posición y similares) de los compuestos actuales (incluyendo sales, solvatos, ésteres y profármacos y profármacos transformados de los mismos) los cuales pueden existir debido a carbonos asimétricos en diversos sustituyentes, incluyendo formas enantioméricas (las cuales pueden existir aún en ausencia de carbonos asimétricos) , formas rotaméricas, atropisómeros, formas diastereoisoméricas y formas regioisoméricas se contemplan dentro del alcance de la descripción en la presente. Por ejemplo, si un compuesto de la Fórmula (I) incorpora un enlace doble o un anillo fusionado, ambas formas cis y trans, asi como mezclas de los mismos, se abarcan dentro del alcance de la descripción en la presente. También, por ejemplo, todas las formas tautoméricas de los compuestos ceto-enol e imin-enamina se incluyen en la descripción en la presente. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la Fórmula (I) descritos en la presente, por ejemplo, pueden encontrarse sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden encontrarse presentes en una mezcla racémica, como se describe supra.
El uso de los términos "sal," "profármaco" y "profármaco transformado" pretende aplicarse de igual forma para las sales, profármacos y profármacos transformados de todos los isotopólogos, estereoisómeros, racematos o tautómeros contemplados de los compuestos instantáneos.
El término "isotopólogo" se refiere a compuestos isotópicamente enriquecidos los cuales son idénticos a aquellos mencionados en la presente, pero por el hecho de que uno o más átomos se remplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa usualmente encontrada naturalmente. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos descritos en la presente incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxigeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F, 35C1 y 36C1, respectivamente, cada uno de los cuales también se encuentra dentro del alcance de esta descripción.
Ciertos compuestos isotópicamente enriquecidos descritos en la presente (por ejemplo, aquellos etiquetados con 3H y 14C) son útiles en los ensayos de distribución del compuesto y/o sustrato en tejidos. Los isótopos tritiados (es decir, 3H) y carbono-14 (es decir, 14C) se prefieren en particular por su facilidad de preparación y capacidad de detección. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir "enriquecido con deuterio") puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan en una estabilidad metabólica mayor (por ejemplo, requerimientos de vida media o dosificación reducida incrementada in vivo) y por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos isotópicamente enriquecidos de la Fórmula (I) generalmente pueden prepararse utilizando procedimientos conocidos por las personas con experiencia ordinaria en la técnica al sustituir un reactive isotópicamente enriquecido apropiado por un reactivo isotópicamente no enriquecido.
Cuando los compuestos se enriquecen con deuterio, la relación de deuterio a hidrógeno en los átomos deuterados de la molécula excede sustancialmente la relación de deuterio a hidrógeno de origen natural.
Una modalidad descrita en la presente puede incluir una forma isotopóloga del compuesto de la Fórmula (I), en donde el isotopólogo se sustituye en uno o más miembros de átomo del compuesto de la Fórmula (I) con uno o más átomos de deuterio en lugar de uno o más átomos de hidrógeno.
Una modalidad descrita en la presente puede incluir un compuesto de la Fórmula (I) y formas del mismo, en donde un átomo de carbono puede tener de 1 a 3 átomos de hidrógeno remplazados opcionalmente con deuterio.
Uno o más compuestos descritos en la presente pueden existir tanto en formas solvatadas como sin solvatar con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol, y similares, y la descripción en la presente pretende abarcar tanto formas solvatadas como no solvatadas.
Como se utiliza en la presente, el término "solvato" significa una asociación física de un compuesto descrito en la presente con una o más moléculas de solvente. Esta asociación física implica grados variantes de enlaces iónicos y covalentes, incluyendo enlaces de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato será capaz de aislarse, por ejemplo cuando una o más moléculas de solvente se incorporan en la red cristalina del sólido cristalino. Como se utiliza en la presente, "solvato" abarca tanto solvatos de fase en solución como los que pueden aislarse. Ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos, y similares .
Uno o más compuestos descritos en la presente pueden convertirse opcionalmente en un solvato. La preparación de solvatos se conoce generalmente. Un proceso típico no limitante implica disolver un compuesto en una cantidad deseada del solvente deseado (orgánico o agua o mezclas de los mismos) a una temperatura mayor que la ambiental, y enfriar la solución en un índice suficiente para formar cristales los cuales se aislan después por métodos estándar. Técnicas analíticas tales como, por ejemplo espectroscopia infrarroja, muestran la presencia del solvente (o agua) en los cristales como un solvato (o hidrato) .
Como se utiliza en la presente, el término "hidrato" significa un solvato en donde la molécula de solvente es agua.
Las formas polimórficas cristalinas y amorfas de los compuestos de la Fórmula (I), y de las sales, solvatos, ésteres y profármacos de los compuestos de la Fórmula (I), también pretenden incluirse en el alcance de los compuestos descritos en la presente.
USOS DEL COMPUESTO Se describen en la presente compuestos de la Fórmula (I) o una forma del mismo que intensifican la inclusión del exón 7 de SMN2 en ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN2. Tales compuestos de la Fórmula (I) o una forma de los mismos han mostrado intensificar la inclusión del exón 7 de SMN2 en ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN2 utilizando los ensayos descritos en la presente (véase la sección de Ejemplos Biológicos, infra) . En consecuencia, los compuestos de la Fórmula (I) o una forma del mismo tienen utilidad como intensificadores para la inclusión del exón 7 de SMN2 en ARNm que se transcribe a partir del gen de S N2.
Se describen en la presente compuestos de la Fórmula (I) o una forma del mismo para intensificar la inclusión del exón 7 de SMNl en ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl. Tales compuestos de la Fórmula (I) o una forma de los mismos que pueden intensificar la inclusión del exón 7 de SMNl en ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl utilizan, por ejemplo, un ensayo de minigen de SMNl. En consecuencia, los compuestos de la Fórmula (I) o una forma de los mismos pueden tener utilidad como intensificadores para la inclusión del exón 7 de SMNl en ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl.
En un aspecto, se proporcionan en la presente métodos para modular la inclusión del exón 7 de SMN2 en el ARN transcrito a partir del gen de SMN2, que comprende poner en contacto una célula humana con un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo. En una modalidad especifica, se proporcionan en la presente métodos para modular la inclusión del exón 7 de SMN2 en ARN transcrito a partir del gen de SMN2, que comprende poner en contacto una célula humana con un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo que module la expresión de un minigen de SMN2 descrito en la presente o en la Publicación Internacional No. WO2009/151546 o Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 2011/0086833, cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. En una modalidad, el minigen es un minigen descrito en los Ejemplos de la Publicación Internacional No. O2009/151546 o Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 2011/0086833. En otra modalidad, el minigen es el minigen descrito en el Ejemplo Biológico 1, infra. La célula humana puede ponerse en contacto con un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo in vitro y/o in vivo, por ejemplo, en un animal no humano o en un humano. En una modalidad especifica, la célula humana es a partir de o se encuentra en un humano. En otra modalidad especifica, la célula humana es a partir de o se encuentra en un paciente humano con SMA. En otra modalidad especifica, la célula humana es a partir de o se encuentra en un paciente humano con SMA, en donde la SMA es provocada por una mutación o supresión de inactivación en el gen de SMNl en ambos cromosomas, lo que resulta en una pérdida de la función del gen de SMNl. En otra modalidad, la célula humana es una célula humana a partir de un paciente humano con SMA. En ciertas modalidades, la célula humana es de una linea celular, tal como GM03813, GM00232, GM09677, y/o GM23240 (disponible de Coriell Institute) . En una modalidad, el compuesto es un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo.
En una modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para intensificar la inclusión del exón 7 de SMN2 en ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN2, que comprende poner en contacto una célula humana con un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo. En otra modalidad, se proporciona en la presente un método para intensificar la inclusión del exón 7 de S N2 en ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN2, que comprende poner en contacto una célula humana con un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo que intensifica la expresión de un minigen de SMN2 descrito en la presente o en La Publicación Internacional No. WO2009/1515 6 o en la Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 2011/0086833, cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. En una modalidad, el minigen es un minigen descrito en los Ejemplos de la Publicación Internacional No. WO2009/1515 6 o en la Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 2011/0086833. En otra modalidad, el minigen es el minigen descrito en el Ejemplo Biológico 1, infra. La célula humana puede ponerse en contacto con un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo in vitro y/o in vivo, por ejemplo, en un animal no humano o en un humano. En una modalidad especifica, la célula humana es de o en un humano. En otra modalidad especifica, la célula humana es a partir de o se encuentra en un paciente humano con SMA. En otra modalidad especifica, la célula humana es a partir de o se encuentra en un paciente humano con SMA, en donde SMA es provocada por una mutación o supresión de inactivación en el gen de SMN1 en ambos cromosomas, lo que resulta en una pérdida de la función del gen de SMN1. En otra modalidad, la célula humana es una célula humana a partir de un paciente humano con SMA. En ciertas modalidades, la célula humana es de una linea celular, tal como GM03813, GM00232, GM09677, y/o GM23240 (disponible de Coriell Institute) . En una modalidad, el compuesto es un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo .
En otro aspecto, se proporcionan en la presente métodos para intensificar la inclusión del exón 7 de SMN1 en ARN transcrito a partir del gen de SMN1, que comprende poner en contacto una célula humana con un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo. En una modalidad especifica, se proporcionan en la presente métodos para intensificar la inclusión del exón 7 de SMN1 en ARN transcrito a partir del gen de SMN1, que comprende poner en contacto una célula humana con un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo. En otra modalidad especifica, se proporcionan en la presente métodos para intensificar la inclusión del exón 7 de SMN1 en ARN transcrito a partir del gen de SMN1, que comprende poner en contacto una célula humana con un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo que module la expresión de un minigen de SMNl descrito en la Publicación Internacional No. WO2009/1515 6 o en la Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 2011/0086833, cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. En una modalidad, el minigen es un minigen descrito en los Ejemplos de la Publicación Internacional No. WO2009/151546 o en la Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 2011/0086833. La célula humana puede ponerse en contacto con un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo in vitro y/o in vivo, por ejemplo, en un animal no humano o en un humano. En una modalidad especifica, la célula humana es de o en un humano. En otra modalidad especifica, la célula humana es a partir de o se encuentra en un paciente humano con SMA. En una modalidad, el compuesto es un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo.
En modalidades especificas, se proporcionan en la presente métodos para intensificar la inclusión del exón 7 de SMNl y SMN2 en ARN transcrito a partir de los genes de SMNl y SMN2, que comprende poner en contacto una célula humana con un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo. La célula humana puede ponerse en contacto con un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo in vitro y/o in vivo, por ejemplo, en un animal no humano o en un humano. En una modalidad especifica, la célula humana es de o en un humano. En otra modalidad especifica, la célula humana es a partir de o se encuentra en un paciente humano con SMA. En una modalidad, el compuesto es un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo.
En otro aspecto, se proporciona en la presente un método para modular la inclusión del exón 7 de SMN2 en ARN transcrito a partir del gen de SMN2, que comprende administrar a un modelo animal no humano para SMA, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo. En una modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para modular la inclusión del exón 7 de SMN2 en ARN transcrito a partir del gen de SMN2, que comprende administrar a un modelo animal no humano para SMA, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo que module la expresión de un minigen de SMN2 descritos en la presente o en La Publicación Internacional No. WO2009/151546 o en la Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 2011/0086833, cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. En una modalidad, el minigen es un minigen descrito en los Ejemplos de la Publicación Internacional No. WO2009/151546 o en la Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 2011/0086833. En otra modalidad, el minigen es el minigen descrito en el Ejemplo Biológico 1, infra. En una modalidad especifica, el compuesto es un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo.
En una modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para intensificar la inclusión del exón 7 de SMN2 en ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN2, que comprende administrar a un modelo animal no humano para SMA, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo. En otra modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para intensificar la inclusión del exón 7 de SMN2 en ARNm que se transcribe a partir del gen de S N2, que comprende administrar a un modelo animal no humano para SMA, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo que intensifica la expresión de un minigen de SMN2 descritos en la presente o en La Publicación Internacional No. WO2009/151546 o en la Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 2011/0086833, cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. En una modalidad, el minigen es un minigen descrito en los Ejemplos de la Publicación Internacional No. O2009/1515 6 o en la Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 2011/0086833. En otra modalidad, el minigen es el minigen descrito en el Ejemplo Biológico 1, infra. En una modalidad especifica, el compuesto es un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo.
En otro aspecto, se proporciona en la presente un método para intensificar la inclusión del exón 7 de SMNl en ARN transcrito a partir del gen de SMNl, que comprende administrar a un modelo animal no humano para SMA, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo. En una modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para intensificar la inclusión del exón 7 de SMNl en ARN transcrito a partir del gen de SMNl, que comprende administrar a un modelo animal no humano para SMA, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo que module la expresión de un minigen de SMNl descrito en la presente o en La Publicación Internacional No. WO2009/151546 o en la Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 2011/0086833, cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. En una modalidad, el minigen es un minigen descrito en los Ejemplos de la Publicación Internacional No. WO2009/151546 o en la Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 2011/0086833. En una modalidad especifica, el compuesto es un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo.
En modalidades especificas, se proporciona en la presente un método para intensificar la inclusión del exón 7 de SMNl y SMN2 en ARN transcrito a partir de los genes de SMNl y SMN2, que comprende administrar a un modelo animal no humano para SMA, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo. En una modalidad especifica, el compuesto es un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo.
En otro aspecto, se proporciona en la presente un método para incrementar la cantidad de proteina de Smn, que comprende poner en contacto una célula humana con un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo. En una modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para incrementar la cantidad de proteína de Smn, que comprende poner en contacto una célula humana con un compuesto de la Fórmula (I) qe intensifica la inclusión del exón 7 de SMN2 en ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN2. En otra modalidad específica, se proporciona en la presente un método para incrementar la cantidad de proteína de Smn, que comprende poner en contacto una célula humana con un compuesto de la Fórmula (I) que intensifica la inclusión del exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN1 y/o SMN2. La célula humana puede ponerse en contacto con un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo in vi.tro y/o in vivo, por ejemplo, en un animal no humano o en un humano. En una modalidad específica, la célula humana es de o en un humano. En otra modalidad específica, la célula humana es a partir de o se encuentra en un paciente humano con SMA. En otra modalidad específica, la célula humana es a partir de o se encuentra en un paciente humano con SMA, en donde SMA es provocada por una mutación o supresión de inactivación en el gen de SMN1 en ambos cromosomas, lo que resulta en una pérdida de la función del gen de SMN1. En otra modalidad, la célula humana es una célula humana a partir de un paciente humano con SMA. En ciertas modalidades, la célula humana es de una línea celular, tal como GM03813, GM00232, GM09677, y/o GM23240 (disponible de Coriell Institute) . En una modalidad, el compuesto es un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo .
En otro aspecto, se proporciona en la presente un método para incrementar la cantidad de proteina de Smn, que comprende administrar a un modelo animal no humano para SMA, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo. En una modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para incrementar la cantidad de proteina de Smn, que comprende administrar a un modelo animal no humano para SMA, un compuesto de la Fórmula (I) que intensifica la inclusión del exón 7 de SMN2 en ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN2, por ejemplo, en un ensayo basado en células o libre de células, tal como se describe en los Ejemplos Biológicos, infra. En otra modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para incrementar la cantidad de proteina de Smn, que comprende administrar a un modelo animal no humano para SMA, un compuesto de la Fórmula (I) que intensifica la inclusión del exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN1 y/o SMN2 por ejemplo, en un ensayo basado en células o libre de células.
En una modalidad, el compuesto de la Fórmula (I) intensifica la expresión de un minigen descrito en la presente o en La Publicación Internacional No. WO2009/151546 o en la Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 2011/0086833, cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. En una modalidad especifica, el compuesto de la Fórmula (I) intensifica la expresión de un minigen descrito en los Ejemplos de la Publicación Internacional No. WO2009/1515 6 o en la Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 2011/0086833. En otra modalidad especifica, el compuesto de la Fórmula (I) intensifica la expresión de un minigen descrito en el Ejemplo Biológico 1, infra. En una modalidad, el compuesto es un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo.
En una modalidad, se proporciona en la presente el uso de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo para la preparación de un medicamento que intensifica la inclusión del exón 7 de SMN2 en ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN2. En otra modalidad, se proporciona en la presente el uso de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo para la preparación de un medicamento que intensifica la inclusión del exón 7 de SMN2 en ARNm que se transcribe a partir del gen de S N2, incrementando de este modo la expresión de la proteina de Smn en un sujeto humano en necesidad del mismo. En una modalidad particular, el compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo intensifica la inclusión del exón 7 de SMN2 en ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN2 en un ensayo descrito en la presente (Véanse, por ejemplo, los Ejemplos Biológicos, infra) . En una modalidad especifica, el compuesto es un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo.
En una modalidad, se proporciona en la presente el uso de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo para la preparación de un medicamento que intensifica la inclusión del exón 7 de SMNl y/o SMN2 en ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2. En otra modalidad, se proporciona en la presente el uso de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo para la preparación de un medicamento que intensifica la inclusión del exón 7 de SMNl y/o SMN2 en ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2, incrementando de este modo la expresión de la proteina de Smn en un sujeto humano en necesidad del mismo. En una modalidad especifica, el compuesto es un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo.
En otro aspecto, se proporcionan en la presente métodos para intensificar la inclusión del exón 7 de SMN2 en ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN2 en un sujeto humano en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto humano una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo. En una modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para intensificar la inclusión del exón 7 de SMN2 en ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN2 en un sujeto humano en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto humano una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo que intensifique la inclusión del exón 7 de SMN2 en ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN2 como se determina en un ensayo descrito en la presente (véanse, por ejemplo, los Ejemplos Biológicos, infra). En modalidades especificas, la cantidad efectiva del compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo se administra al sujeto humano en una composición farmacéutica que comprende un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. En una modalidad particular, el compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo intensifica la inclusión del exón 7 de SMN2 en ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN2 en un ensayo descrito en la presente (véanse, por ejemplo, los Ejemplos Biológicos, infra). En una modalidad especifica, el sujeto humano es un paciente humano con SMA. En otra modalidad especifica, el sujeto humano es un paciente humano con SMA, en donde SMA es provocada por una mutación o supresión de inactivación en el gen de SMN1 en ambos cromosomas, lo que resulta en una pérdida de la función del gen de SM 1. En una modalidad, el compuesto es un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo.
En otro aspecto, se proporcionan en la presente métodos para intensificar la inclusión del exón 7 de SMNl en ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN1 en un sujeto humano en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto humano una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo. En una modalidad particular, el compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo intensifica la inclusión del exón 7 de SMNl en ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl en un ensayo descrito en la Publicación Internacional No. WO2009/151546 o en la Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 2011/0086833. En modalidades especificas, la cantidad efectiva del compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo se administra al sujeto humano en una composición farmacéutica que comprende un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. En una modalidad especifica, el sujeto humano es un paciente humano con SMA. En una modalidad, el compuesto es un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo.
En otro aspecto, se proporciona en la presente un método para intensificar la inclusión del exón 7 de SMNl y SMN2 en ARNm que se transcribe a partir de los genes de SMNl y SMN2 en un sujeto humano en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto humano una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo. En una modalidad particular, el compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo intensifica la inclusión del exón 7 de SMNl en ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl en un o unos ensayos descritos en la Publicación Internacional No. WO2009/151546 o en la Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 2011/0086833 (véanse, por ejemplo, los Ejemplos en aquellas publicaciones), cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. En modalidades especificas, la cantidad efectiva del compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo se administra al sujeto humano en una composición farmacéutica que comprende un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. En una modalidad especifica, el sujeto humano es un paciente humano con SMA. En otra modalidad especifica, el sujeto humano es un paciente humano con SMA, en donde SMA es provocada por una mutación o supresión de inactivación en el gen de SMNl en ambos cromosomas, lo que resulta en una pérdida de la función del gen de SMNl. En una modalidad, el compuesto es un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo.
En otro aspecto, se proporcionan en la presente métodos para intensificar la expresión de la proteina de Smn en un sujeto humano en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto humano una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo. En una modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para intensificar la expresión de la proteina de Smn en un sujeto humano en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto humano una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo que intensifique la inclusión del exón 7 de SMN2 en ARNm que se transcribe a partir del gen de SM 2. En otra modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para intensificar la expresión de la proteina de Smn en un sujeto humano en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto humano una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo que intensifique la inclusión del exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN1 y/o SMN2. En modalidades especificas, la cantidad efectiva del compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo se administra al sujeto humano en una composición farmacéutica que comprende un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. En una modalidad particular, el compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo intensifica la inclusión del exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN1 y/o SMN2 en un ensayo descrito en la presente (véanse, por ejemplo, los Ejemplos Biológicos, infra) o en la Publicación Internacional No. WO2009/151546 o en la Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 2011/0086833 (véanse, por ejemplo, los Ejemplos en aquellas publicaciones), cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia en su totalidad.
En una modalidad especifica, el sujeto humano es un paciente humano con S A. En otra modalidad especifica, el sujeto humano es un paciente humano con SMA, en donde SMA es provocada por una mutación o supresión de inactivación en la copia telomérica del gen de SMNl en ambos cromosomas, lo que resulta en una pérdida de la función del gen de SMNl. En una modalidad, el compuesto es un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo.
En otra modalidad, se proporciona en la presente el uso de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo para la preparación de un medicamento que intensifica la expresión de la proteina de Smn en un sujeto humano en necesidad del mismo. En una modalidad particular, el compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo intensifica la inclusión del exón 7 de SMN2 en ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN2 como se determina en un ensayo descrito en la presente (Véanse, p r ejemplo, los Ejemplos Biológicos, infra) . En otra modalidad, el compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo intensifica la inclusión del exón 7 de SMNl y/o SMN2 en ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 como se determina en un ensayo descrito en la presente (véanse, por ejemplo, los Ejemplos Biológicos, infra) o en la Publicación Internacional No. WO2009/151546 o en la Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 2011/0086833 (véanse, por ejemplo, los Ejemplos en aquellas publicaciones) , cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. En una modalidad especifica, el compuesto es un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo.
En otro aspecto, se proporcionan en la presente métodos para tratar la atrofia muscular espinal (SMA), que comprende administrar a un sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo. En una modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para tratar SMA en un sujeto humano en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo. En otra modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para tratar SMA en un sujeto humano en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, y un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, el compuesto es un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo.
En otra modalidad, se proporciona en la presente un método para tratar SMA en un sujeto humano en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo que intensifique la inclusión del exón 7 de SMN2 en ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN2. En una modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para tratar SMA en un sujeto humano en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo que intensifique la inclusión del exón 7 de SMN2 en ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN2, y un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para tratar SMA en un sujeto humano en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo que intensifique la inclusión del exón 7 de SMNl y/o SMN2 en ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2, y un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. En una modalidad particular, el compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo intensifica la inclusión del exón 7 de SMN2 en ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN2 en un ensayo descrito en la presente (véanse, por ejemplo, los Ejemplos Biológicos, infra) . En otra modalidad, el compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo intensifica la inclusión del exón 7 de SMNl y/o SMN2 en ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN1 y/o SMN2 como se determina en un ensayo descrito en la presente (véanse, por ejemplo, los Ejemplos Biológicos, infra) o en la Publicación Internacional No. WO2009/151546 o en la Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 2011/0086833 (véanse, por ejemplo, los Ejemplos en aquellas publicaciones), cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. En una modalidad especifica, el compuesto es un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo.
En otra modalidad, se proporciona en la presente el uso de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo en la fabricación de un medicamento para tratar SMA en un sujeto humano en necesidad del mismo. En una modalidad particular, el compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo intensifica la inclusión del exón 7 de SMN2 en ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN2 como se determina en un ensayo descrito en la presente (véanse, por ejemplo, los Ejemplos Biológicos, infra) . En otra modalidad, el compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo intensifica la inclusión del exón 7 de SMN1 y/o S N2 en ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN1 y/o SMN2 como se determina en un ensayo descrito en la presente (véanse, por ejemplo, los Ejemplos Biológicos, infra) o en la Publicación Internacional No. WO2009/151546 o en la Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 2011/0086833 (véanse, por ejemplo, los Ejemplos en aquellas publicaciones) , cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. En una modalidad especifica, el compuesto es un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo.
En una modalidad de un uso o método proporcionado en la presente, los compuestos de la Fórmula (I) o una forma del mismo se utilizan en combinación con uno o más agentes adicionales. Pueden administrarse compuestos de la Fórmula (I) o una forma de los mismos a un sujeto o ponerse en contacto con una célula antes de, al mismo tiempo con, o posterior a administrarle al sujeto o poner en contacto la célula con agentes adicionales. Los compuestos de la Fórmula (I) o una forma de los mismos y agentes adicionales pueden administrarse a un sujeto o ponerse en contacto con una célula en una composición simple o composiciones diferentes. En modalidades especificas, se utilizan los compuestos de la Fórmula (I) o una forma de los mismos en combinación con el remplazo del gen de SMNl (por ejemplo, utilizando vectores de suministro viral) . En otras modalidades especificas, se utilizan compuestos de la Fórmula (I) o una forma de los mismos en combinación con remplazo celular utilizando células madre de SMN1+ + y/o SMN2+ + diferenciadas. En otras modalidades especificas, se utilizan compuestos de la Fórmula (I) o una forma de los mismos en combinación con remplazo celular utilizando células madre de SMN1+ + diferenciadas. En otras modalidades específicas, se utilizan compuestos de la Fórmula (I) o una forma de los mismos en combinación con remplazo celular utilizando células madre de SMN2+ + diferenciadas. En otra modalidad específica, se utilizan compuestos de la Fórmula (I) o una forma de los mismos en combinación con aclarubicina . En otra modalidad específica, se utilizan compuestos de la Fórmula (I) o una forma de los mismos en combinación con un activador de la transcripción, tal como un inhibidor de histona deacetilasa ("HDAC") (por ejemplo, butiratos, ácido valproico, e hidroxiurea) , y estabilizadores de ARNm (por ejemplo, inhibidor RG3039 de extracción de ARNm de Repligen) .
En una modalidad, se proporciona en la presente el uso de los compuestos de la Fórmula (I) o una forma del mismo en combinación con terapia de apoyo, incluyendo cuidado respiratorio, nutricional o de rehabilitación.
En ciertas modalidades, el tratamiento de SMA con un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo (sola o en combinación con un agente adicional) tiene un efecto terapéutico y/o efecto benéfico. En una modalidad específica, el tratamiento de SMA con un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo (sola o en combinación con un agente adicional) resulta en uno, dos o más de los siguientes efectos: (i) reducir o mejorar la severidad de SMA; (ii) retrasar el inicio de SMA; (iii) inhibir el avance de SMA; (iv) reducir la hospitalización de un sujeto; (v) reducir el plazo de hospitalización para un sujeto; (vi) incrementar la supervivencia de un sujeto; (vii) mejorar la calidad de vida de un sujeto; (viii) reducir el número de síntomas asociados con SMA; (ix) reducir o mejorar la severidad de síntomas asociados con SMA; (x) reducir la duración de un síntoma asociado con SMA; (xi) evitar la recurrencia de un síntoma asociado con SMA; (xii) inhibir el desarrollo o inicio de un síntoma de SMA; y/o (xiii) inhibir el avance de un síntoma asociado con SMA.
Los síntomas de SMA incluyen debilidad muscular, tono muscular deficiente, llanto débil, tos débil, flacidez o una tendencia al fracaso, dificultad para succionar o ingerir, dificultad para respirar, acumulación de secreciones en los pulmones o garganta, puños apretados con manos sudorosas, parpadeo/vibración de la lengua, cabeza inclinada con frecuencia hacia un lado, incluso cuando se encuentra acostado, piernas que tienden a ser más débiles que los brazos, piernas que asumen con frecuencia la posición de "ancas de rana", dificultades de alimentación, susceptibilidad incrementada para infecciones en el tracto respiratorio, debilidad del intestino/vejiga, peso más bajo del normal, incapacidad de sentarse sin apoyo, fracaso para caminar, fracaso para gatear, e hipotonia, arreflexia, y múltiples contracturas congénitas (artrogriposis ) asociadas con la perdida de las células del asta anterior.
En una modalidad especifica, el tratamiento de SMA con un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo (sola o en combinación con un agente adicional) resulta en uno, dos o más de los siguientes efectos: (i) una reducción en la pérdida de resistencia muscular; (ii) un incremento en la resistencia muscular; (iii) una reducción en atrofia muscular; (iv) una reducción en la pérdida de la función motora; (v) un incremento en neuronas motoras; (vii) una reducción en la pérdida de neuronas motoras; (viii) protección contra la degeneración de las neuronas motoras deficientes de SMN; (ix) un incremento en la función motora; (x) un incremento en la función pulmonar; y/o (xi) una reducción en la pérdida de la función pulmonar.
En otra modalidad, el tratamiento de SMA con un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo (sola o en combinación con un agente adicional) resulta en la capacidad funcional o ayuda a mantener la capacidad funcional para que un infante humano o un niño pequeño humano se siente. En otra modalidad, el tratamiento de SMA con un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo (sola o en combinación con un agente adicional) resulta en la capacidad funcional o ayuda a mantener la capacidad funcional para que un infante humano, un niño pequeño humano, un niño humano o un adulto humano se levante sin ayuda. En otra modalidad, el tratamiento de SMA con un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo (sola o en combinación con un agente adicional) resulta en la capacidad funcional o ayuda a mantener la capacidad funcional para que un infante humano, un niño pequeño humano, un niño humano o un adulto humano camine sin ayuda. En otra modalidad, el tratamiento de SMA con un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo (sola o en combinación con un agente adicional) resulta en la capacidad funcional o ayuda a mantener la capacidad funcional para que un infante humano, un niño pequeño humano, un niño humano o un adulto humano corra sin ayuda. En otra modalidad, el tratamiento de SMA con un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo (sola o en combinación con un agente adicional) resulta en la capacidad funcional o ayuda a mantener la capacidad funcional para que un infante humano, un niño pequeño humano, un niño humano o un adulto humano respire sin ayuda. En otra modalidad, el tratamiento de SMA con un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo (sola o en combinación con un agente adicional) resulta en la capacidad funcional o ayuda a mantener la capacidad funcional para que un infante humano, un niño pequeño humano, un niño humano o un adulto humano gire mientras duerme sin ayuda. En otra modalidad, el tratamiento de SMA con un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo (sola o en combinación con un agente adicional) resulta en la capacidad funcional o ayuda a mantener la capacidad funcional para que un infante humano, un niño pequeño humano, un niño humano o un adulto humano ingiera sin ayuda.
En ciertas modalidades, un cebador y/o sonda descritos a continuación en los Ejemplos Biológicos (por ejemplo, cebadores de SMN tales como SEQ ID NO. 1, 7, 8, 11 ó 13 y/o SEQ ID NO. 2, 9 ó 12, y sondas de SMN tales como una SEQ ID NO. 3 ó 10) se utilizan en un ensayo, tal como RT-PCR, RT-qPCR, RT-PCR de punto final, PCR, qPCR, amplificación de circulo rodante, transferencia Northern o transferencia Southern, para determinar si un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo intensifica la inclusión del exón 7 de SMNl y/o SMN2 en ARNm que se transcribe a partir de un gen de SMNl y/o SMN2. En ciertas modalidades, un cebador y/o sonda descritos a continuación en los Ejemplos Biológicos (por ejemplo, cebadores de SMN tales como SEQ ID NO. 1, 7, 8, 11 ó 13 y/o SEQ ID NO. 2, 9 ó 12, y sondas de SMN tales como una SEQ ID NO. 3 ó 10) se utilizan en un ensayo, tal como RT-PCR, RT-qPCR, RT-PCR de punto final, PCR, qPCR, amplificación de circulo rodante, transferencia Northern o transferencia Southern, o un kit farmacéutico o de ensayo como se describe infra, para monitorear las respuestas del paciente a un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo.
En una modalidad, un compuesto de la Fórmula (I): (I) o una forma del mismo se utiliza como se describe en la presente, en donde: wi y w5 son independientemente C-Ra o N; w2 es C-Rb o N; W3 , W4 y W7 son independientemente C-Ri, C-R2, C-Ra o N; w6 es C-Rh C-R2, C-Rc o N; en donde uno de W3 , W4 , W6 y W7 es C-Ri y uno diferente de W3 , w4, W6 y w7 es C-R2, siempre que, cuando W3 es C-Ri, entonces W6 es C-R2 y w4 y w7 son independientemente C-Ra o N; o, cuando w3 es C-R2, entonces W6 es C-Ri y W4 y w7 son independientemente C-Ra o N; o, cuando w4 es C-Ri, entonces w7 es C-R2 y w3 es C-Ra o N y W6 es C-Rc o N; o, cuando w4 es C-R2, entonces w7 es C-Ri y W3 es C-Ra o N y w6 es C-Rc o N; y, en donde cualquiera de uno, dos o tres de wi, w2, w3, W4 , W5 , W6 y w7 pueden ser opcionalmente N; Ri es alquilo de Ci-s, amino, alquilo de Ci_8-amino, (alquilo de Ci_8) 2-amino, alcoxi de Ci_8-alquilo de Ci-8-amino, (alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci-8) 2-amino, (alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci-s) (alquilo de Ci-s) amino, amino-alquilo de Ci-8 , alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-8 / (alquilo de Ci_8 ) 2-aitiino-alquilo de Ci-8 , alcoxi de Ci_8-alquilo de Ci_8-amino-alquilo de Ci-s, (alcoxi de Ci-s-alquilo de Ci-s) 2-amino-alquilo de Ci-s, (alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci_8) amino-alquilo de Ci_8, amino-alquilo de Ci-s-amino, (amino-alquilo de Ci-$) 2-amino, (amino-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci_8) amino, alquilo de Ci_8-amino-alquilo de C3.-8 , -amino, (alquilo de Ci-s-amino-alquilo de Ci-ß) 2-amino, (alquilo de Ci_8-amino-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci_8) amino, (alquilo de Ci-s) 2~amino-alquilo de Ci-s-amino, [ (alquilo de Ci-8) 2-amino-alquilo de Ci_8] (alquilo de Ci_ 8) amino, amino-alcoxi de Ci_8 , alquilo de Ci_8-amino-alcoxi de Ci-8, (alquilo de Ci-8) 2-amino-alcoxi de Ci_8, alcoxi de Ci_8-alquilo de Cx-s-amino-alcoxi de Ci_8, alcoxi de Ci-s-alquilo de Ci-8-amino-alcoxi de Ci_8, (alcoxi de Ci_8-alquilo de Ci-s) (alquilo de Ci-s) amino-alcoxi de Ci-s, amino-alquenilo de C2-8 alquilo de Ci-8-amino-alquenilo de C2-8 (alquilo de Ci_8)2-amino-alquenilo de C2-s amino-alquinilo de C2-8, alquilo de Ci-s-amino-alquinilo de C2_8, (alquilo de Ci_8) 2-amino-alquinilo de C2-8 , halo-alquilo de Ci-8-amino, (halo-alquilo de Ci_8)2-amino, (halo-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci-8) amino, hidroxi-alquilo de Ci-s, hidroxi-alcoxi de Ci-s-alquilo de Ci-s, hidroxi-alquilo de Ci_8-amino, (hidroxi-alquilo de Ci_8)2- amino, (hidroxi-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci_8)amino, hidroxi-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-8, (hidroxi-alquilo de Ci-g) 2-amino-alquilo de Ci_8, (hidroxi-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci_8) amino-alquilo de Ci-8, hidroxi-alquilo de Ci-8-amino-alcoxi de Ci-8, (hidroxi-alquilo de Ci-8) 2_amino-alcoxi de Ci_8, (hidroxi-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci-8) amino-alcoxi de Ci-8, hidroxi-alquilo de Ci_8-amino-alquilo de Ci_8-amino, (hidroxi-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-8) 2-amino, (hidroxi-alquilo de Ci_8) 2-amino-alquilo de Ci-8-amino, (hidroxi-alquilo de Ci_8-amino-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci-8) amino, (hidroxi-alquilo de Ci-s) (alquilo de Ci-s) amino-alquilo de Ci-8-amino, [ (hidroxi-alquilo de Ci_8) 2-amino-alquilo de Ci-e] (alquilo de Ci_8) amino, [(hidroxi-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci_8) amino-alquilo de Ci-8] (alquilo de Ci-8) amino, heterociclilo, heterociclil-alquilo de Ci_8, heterociclil-alcoxi de Ci_8, heterociclil-amino, (heterociclilo) (alquilo de Ci_8) amino, heterociclil-amino-alquilo de Ci-s, heterociclil-alquilo de Ci-8-amino, (heterociclil-alquilo de Ci_8) 2-amino, (heterociclil-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci-8) amino, heterociclil-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci_8, (heterociclil-alquilo de Ci_8) 2-amino-alquilo de Ci-8, (heterociclil-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci_8) amino-alquilo de Ci-s, heterociclil-oxi, heterociclil-carbonilo, heterociclil-carbonil-oxi, cicloalquilo de C3-14, aril-alquilo de Ci-8-amino, (aril-alquilo de Ci_8) 2-amino, (aril-alquilo de Ci-B) (alquilo de Ci_8)amino, aril-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-8, (aril-alquilo de Ci-8) 2~amino-alquilo de Ci_8, (aril-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci_8) amino-alquilo de Ci_8, heteroarilo, heteroaril-alquilo de Ci-s, heteroaril-alcoxi de Ci-8, heteroaril-amino, heteroaril-alquilo de Ci-8-amino, (heteroaril-alquilo de Ci-8) 2-amino, (heteroaril-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci-8) amino, heteroaril-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-8, (heteroaril-alquilo de Ci-8) 2-amino-alquilo de Ci-8 o (heteroaril-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci_8) amino-alquilo de Ci_8; en donde, cada caso de heterociclilo, cicloalquilo de C3-i4, arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes de R3 opcionalmente, con un sustituyente R adicional; o, en donde, cada caso de heterociclilo, cicloalquilo de C3-14, arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes de R3; R2 es arilo, aril-amino, aril-amino-carbonilo, heterociclilo, heteroarilo o heteroaril-amino; en donde, cada caso de arilo, heterociclilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno, dos o tres R6 sustituyentes opcionalmente, con un sustituyente R7 adicional; Ra es, en cada caso, seleccionado independientemente de hidrógeno, halógeno o alquilo de Ci-8; Rb es hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-s o alcoxi de Ci-8; R3 es, en cada caso, seleccionado independientemente de ciano, halógeno, hidroxi, oxo, alquilo de Ci-8, halo-alquilo de Ci_8, alquilo de Ci-8-carbonilo, alcoxi de C1-8, halo-alcoxi de Ci-a, alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci_8, alcoxi de Ci-8~carbonilo, amino, alquilo de Ci-8-amino, (alquilo de Ci-8) 2-amino, amino-alquilo de Ci-8, alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-8, (alquilo de Ci-s) 2~amino-alquilo de C1-8, amino-alquilo de Ci-s-amino, alquilo de Ci-s-amino-alquilo de Ci-8-amino, (alquilo de Ci_8-amino-alquilo de Ci_8) 2-amino, (alquilo de Ci_8) -amino-alquilo de Ci_8-amino, [ (alquilo de C1-8) 2~amino-alquilo de Ci-sl 2-amino, (alquilo de Ci-e-amino-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci-8) amino, [(alquilo de Ci_8)2-amino-alquilo de Ci-s] (alquilo de Ci_8) amino, alcoxi de Ci_8-alquilo de Ci_8-amino, (alcoxi de Ci_8-alquilo de Ci-8 ) 2-amino, (alcoxi de Ci_8-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci_8) amino, alquilo de Ci-s, -carbonil-amino, alcoxi de Ci-8-carbonil-amino, hidroxi-alquilo de Ci-s, hidroxi-alcoxi de Ci_8-alquilo de Ci-8, hidroxi-alquilo de Ci_8-amino, (hidroxi-alquilo de Ci_8) 2-amino o (hidroxi-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci_8) amino; R4 es cicloalquilo de C3-14, cicloalquilo de C3-14-alquilo de Ci-8, cicloalquilo de C3-i4-amino, aril-alquilo de C1-8, aril-alcoxi de Ci-s-carbonilo, aril-sulfoniloxi-alquilo de Ci-8, heterociclilo o heterociclil-alquilo de Ci_8; en donde, cada caso de cicloalquilo de C3-.14, arilo y heterociclilo se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes de R5; 5 es, en cada caso, seleccionado independientemente de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo de C1-8, halo-alquilo de Ci-8, alcoxi de Ci-8, halo-alcoxi de Ci_8, amino, alquilo de Ci_8-amino, (alquilo de Ci-8)2-amino o alquilo de Ci-s-tio; R6 es, en cada caso, seleccionado independientemente de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo de Ci_8, alquenilo de C2-8, halo-alquilo de Ci-8, hidroxi-alquilo de Ci_8, alcoxi de Ci_8, halo-alcoxi de Ci_8, alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci-8, amino, alquilo de Ci-8-amino, (alquilo de Ci-8) 2~amino o alquilo de Ci_8-tio; y, R7 es cicloalquilo de C3-14/ cicloalquilo de C3_i4-oxi, arilo, heterociclilo o heteroarilo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (I) es el uso de un compuesto seleccionado de la Fórmula (II) , Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (V), Fórmula (VI), Fórmula (VII) , Fórmula (VIII), Fórmula (IX), Fórmula (X) , Fórmula (XI), Fórmula (XII), Fórmula (XIII) o Fórmula (XIV) : (xi), (XII), (XIII) o (XIV) o una forma del mismo.
En una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (I) , w3 es C-Ri, w6 es C-R2, wi, w4, w5 y w7 son independientemente C-Ra o N y w2 es C-R o N.
En otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (I), w3 es C-R2, 6 es C-Ri, Wi, w4, 5 y w7 son independientemente C-Ra o N y w2 es C-Rb o N.
En otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (I), w4 es C-Ri, w7 es C-R2, wi, w3 y w5 son independientemente C-Ra o N, w2 es C-Rb o N y W6 es C-Rc o N.
En otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (I), w4 es C-R2, w7 es C-Ri, Wi, W3 y W5 son independientemente C-Ra o N, w2 es C-Rb o N y w6 es C-Rc o N.
En una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (II), w3 es C-Ri, vis es C-R2, W4, W5 y w7 son independientemente C-Ra o N y w2 es C-Rb o N.
En otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (II), w3 es C-R2, w6 es C-Ri, w4, w5 y w7 son independientemente C-Ra o N y w2 es C-Rb o N.
En otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (II), w4 es C-Ri, w7 es C-R2, w3 y W5 son independientemente C-Ra o N, w2 es C-Rb o N y W6 es C-Rc o N.
En otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (II) , w4 es C-R2, w7 es C-Ri, w3 y 5 son independientemente C-Ra o N, w2 es C-Rb o N y w6 es C-Rc o N.
En una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (III), w3 es C-Ri, w6 es C-R2 y Wi, w4, w5 y w7 son independientemente C-Ra o N.
En otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (III), w3 es C-R2, 6 es C-Ri y wi w , w5 y w7 son independientemente C-Ra o N.
En otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (III), w4 es C-Ri, w7 es C-R2, wi, w3 y 5 son independientemente C-Ra o N y w6 es C-Rc o N.
En otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (III), w4 es C-R2, w7 es C-Ri, wi, w3 y w5 son independientemente C-Ra o N y w6 es C-Rc o N.
En una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (IV), w4 es C-Ri, w7 es C-R2, Wi y w5 son independientemente C-Ra o N, w2 es C-Rb o N y w6 es C-Rc o N.
En otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (IV), w4 es C-R2, w7 es C-Ri, wi y w5 son independientemente C-Ra o N, w2 es C-Rb o N y w6 es C-Rc o N.
En una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (V) , w3 es C-Ri, w6 es C-R2, Wi, w5 y w7 son independientemente C-Ra o N y w2 es C-Rb o N.
En otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (V) , w3 es C-R2, w6 es C-Ri, wi, w5 y w7 son independientemente C-Ra o N y w2 es C-Rb o N.
En una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (VI), w3 es C-Rlr w6 es C-R2, Wi, w4 y w7 son independientemente C-Ra o N y w2 es C-Rb o N.
En otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (VI), w3 es C-R2, w6 es C-Ri, Wi, w4 y son independientemente C-Ra o N y w2 es C-Rb o N.
En otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (VI), w4 es C-Ri, w7 es C-R2, wi y w3 son independientemente C-Ra o N, w2 es C-Rb o N y W6 es C-Rc o N.
En otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (VI), w4 es C-R2, w7 es C-Ri, wi y w3 son independientemente C-Ra o N, w2 es C-Rb o N y w6 es C-Rc o N.
En otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (VII), w4 es C-Ri, w7 es C-R2, wi, w3 y 5 son C-Ra o N y w2 es C-Rb o N.
En otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (VII), w4 es C-R2, w7 es C-Ri, wi, w3 y w5 son C-Ra o N y w2 es C-Rb o N.
En otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (VIII), w3 es C-Ri, w6 es C-R2, wi, w4 y w5 son C-Ra o N y 2 es C-Rb o N.
En otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (VIII), w3 es C-R2, w6 es C-Ri, Wi, w4 y w5 son C-Ra o N y w2 es C-Rb o N.
En una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (IX), w3 es C-Ri, w6 es C-R2, w4 y w7 son independientemente C-Ra o N y w2 es C-Rb o N.
En otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (IX), w3 es C-R2, W6 es C-Ri, w4 y w son independientemente C-Ra o N y w2 es C-Rb o N.
En otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (IX), w4 es C-Ri, w7 es C-R2, w2 es C-Rb o N, w3 es C-Ra o N y w6 es C-Rc o N.
En otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (IX), w4 es C-R2, w7 es C-Ri, w2 es C-Rb o N, w3 es C-Ra o N y W6 es C-Rc o N.
En una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (X) , W3 es C-Ri, W6 es C-R2, w2 es C-Rb o N y w5 y w7 son independientemente C-Ra o N.
En otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (X) , w3 es C-R2, W6 es C-Ri, w2 es C-Rb o N y W5 y w7 son independientemente C-Ra o N.
En una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (XI), w4 es C-Ri, w7 es C-R2, w2 es C-Rb o N, W5 es C-Ra o N y W6 es C-Rc o N.
En otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (XI), w4 es C-R2, w7 es C-Ri, w2 es C-Rb o N, W5 es C-Ra o N y w6 es C-Rc o N.
En una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (XII), w3 es C-Ri, W6 es C-R2 y w4, W5 y w7 son independientemente C-Ra o N.
En otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (XII), w3 es C-R2, w6 es C-Ri y w , w5 y w7 son independientemente C-Ra o N.
En otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (XII), w4 es C-Ri, w7 es C-R2, w3 y w5 son independientemente C-Ra o N y w6 es C-Rc o N.
En otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (XII), w4 es C-R2, w7 es C-Ri, w3 y w5 son independientemente C-Ra o N y w6 es C-Rc o N.
En una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (XIII) , w3 es C-Ri, w6 es C-R2, w2 es C-Rb o N y w4 y w5 son independientemente C-Ra o N.
En otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (XIII) , w3 es C-R2 w6 es C-Ri, w2 es C-Rb o N y w4 y w5 son independientemente C-Ra o N.
En una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (XIV) , w4 es C-Ri, w7 es C-R2, w2 es C-Rb o N y w3 y W5 son independientemente C-Ra o N.
En otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (XIV) , w4 es C-R2/ w7 es C-Ri, w2 es C-Rb o N y w3 y w5 son independientemente C-Ra o N.
Otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (I) es el uso del compuesto seleccionado de la Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IX), Fórmula (XI) o Fórmula (XII): o una forma del mismo.
Otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (I) es el uso del compuesto de la Fórmula (II): (II) o una forma del mismo.
Otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula uso del compuesto de la Fórmula (III) : (III) o una forma del mismo.
Otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula uso del compuesto de la Fórmula (IV) : (IV) o una forma del mismo.
Otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula uso del compuesto de la Fórmula (V): o una forma del mismo.
Otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula uso del compuesto de la Fórmula (VI) : (VI) o una forma del mismo.
Otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula uso del compuesto de la Fórmula (VII) : (VII) o una forma del mismo.
Otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula uso del compuesto de la Fórmula (VIII) : (VIH) o una forma del mismo.
Otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula uso del compuesto de la Fórmula (IX): (IX) o una forma del mismo.
Otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula uso del compuesto de la Fórmula (X): (X) o una forma del mismo.
Otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula uso del compuesto de la Fórmula (XI) : (XI) o una forma del mismo.
Otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula uso del compuesto de la Fórmula (XII): (XII) o una forma del mismo.
Otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (I) es el uso del compuesto de la Fórmula (XIII): (XIII) o una forma del mismo.
Otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (I) es el uso del compuesto de la Fórmula (XIV) : (XIV) o una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (V) , Fórmula (VI), Fórmula (VII), Fórmula (VIII), Fórmula (IX), Fórmula (X), Fórmula (XI), Fórmula (XII), Fórmula (XIII) o Fórmula (XIV) es el uso de un compuesto seleccionado de la Fórmula (la), Fórmula (lia), Fórmula (Illa), Fórmula (IVa) , Fórmula (Va), Fórmula (Vía, Fórmula (Vlla) , Fórmula (Vlla) , Fórmula (IXa), Fórmula (Xa), Fórmula (Xla) , Fórmula (Xlla) , Fórmula (XlIIa) o Fórmula (XlVa) , respectivamente: (Vía) (Vlla), (Villa), o una forma del mismo.
En una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (la), uno de w3, w4, w6 y w7 es C-Ri y uno diferente de w3, w4, w6 y w7 es C-R2, siempre que, cuando 3 es C-Ri, entonces W6 es C-R2 y w4 y w7 son independientemente C-Ra o N; o, cuando w3 es C-R2, entonces w6 es C-Ri y w4 y w7 son independientemente C-Ra o N; o, cuando w4 es C-Ri, entonces w7 es C-R2 y w3 es C-Ra o N y w6 es C-Rc o N; o, cuando w4 es C-R2, entonces w7 es C-Ri y w3 es C-Ra o N y w6 es C-Rc o N.
En una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (lia), uno de w3, w4, W6 y w7 es C-Ri y uno diferente de w3, w4, w6 y w7 es C-R2, siempre que, cuando w3 es C-Ri, entonces w6 es C-R2 y w4 y w7 son independientemente C-Ra o N; o, cuando w3 es C-R2, entonces W6 es C-Ri y w4 y w7 son independientemente C-Ra o N; o, cuando w4 es C-Ri, entonces w7 es C-R2 y w3 es C-Ra o N y w6 es C-Rc o N; o, cuando w4 es C-R2, entonces w7 es C-Ri y w3 es C-Ra o N y w6 es C-Rc o N.
En una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (Illa), uno de w3, w , 6 y w7 es C-Ri y uno diferente de w3, w4, 6 y w7 es C-R2, siempre que, cuando w3 es C-Ri, entonces 6 es C-R2 y w4 y w7 son independientemente C-Ra o N; o, cuando w3 es C-R2, entonces W6 es C-Ri y w4 y w7 son independientemente C-Ra o N; o, cuando w4 es C-Ri, entonces w7 es C-R2 y 3 es C-Ra o N y w6 es C-Rc o N; o, cuando w4 es C-R2, entonces w7 es C-Ri y 3 es C-Ra o N y w6 es C-Rc o N.
En una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (IVa) , uno de w4 y w7 es C-Ri y el otro es C-R2, siempre que, cuando w4 es C-Ri, entonces w7 es C-R2; o, cuando w es C-R2, entonces w es C-Rj..
En una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (Va), uno de W3 y w6 es C-Ri y el otro es C-R2, siempre que, cuando w3 es C-Ri, entonces w6 es C-R2; o, cuando w3 es C-R2, entonces w6 es C-Ri.
En una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (Vía, uno de w3, 4, w6 y w7 es C-Ri y uno diferente de w3, w4, w6 y w7 es C-R2, siempre que, cuando w3 es C-Ri, entonces 6 es C-R2 y w4 y w7 son independientemente C-Ra o N; o, cuando w3 es C-R2, entonces 6 es C-Ri y w4 y w7 son independientemente C-Ra o N; o, cuando w4 es C-Ri, entonces w7 es C-R2 y w3 es C-Ra o N y w6 es C-Rc o N; o, cuando w4 es C-R2, entonces w7 es C-Ri y w3 es C-Ra o N y W6 es C-Rc o N.
En una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (Vlla) , uno de w4 y w7 es C-Ri y el otro es C-R2/ siempre que, cuando W4 es C-Ri, entonces w7 es C-R2; o, cuando w4 es C-R2, entonces w7 es C-Ri.
En una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (Vlla) , uno de W3 y W6 es C-Ri y el otro es C-R2, siempre que, cuando W3 es C-Ri, entonces ¾?6 es C-R2; o, cuando w3 es C-R2, entonces W6 es C-Ri.
En una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (IXa), uno de w3, W4 , W6 y w7 es C-Ri y uno diferente de w3, w4, W6 y w7 es C-R2, siempre que, cuando w3 es C-Ri, entonces w6 es C-R2 y w4 y w7 son independientemente C-Ra o N; o, cuando w3 es C-R2, entonces 6 es C-Ri y w4 y w7 son independientemente C-Ra o N; o, cuando w4 es C-Ri, entonces w7 es C-R2 y w3 es C-Ra o N y w6 es C-Rc o N; o, cuando w4 es C-R2, entonces w7 es C-Ri y w3 es C-Ra o N y w6 es C-Rc o N.
En una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (Xa) , uno de w3 y w6 es C-Ri y el otro es C-R2, siempre que, cuando w3 es C-Ri, entonces W6 es C-R2; o, cuando w3 es C-R2, entonces w6 es C-Ri.
En una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (Xla) , uno de w4 y w7 es C-Ri y el otro es C-R2, siempre que, cuando w4 es C-Ri, entonces w7 es C-R2; o, cuando 4 es C-R2, entonces w7 es C-Ri- En una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (Xlla) , uno de w3, w4, w6 y w7 es C-Ri y uno diferente de W3, W4, w6 y w7 es C-R2, siempre que, cuando w3 es C-Ri, entonces w6 es C-R2 y 4 y w7 son independientemente C-Ra o N; o, cuando W3 es C-R2, entonces W6 es C-Ri y w4 y w7 son independientemente C-Ra o N; o, cuando w4 es C-Ri, entonces w7 es C-R2 y w3 es C-Ra o N y W6 es C-Rc o N; o, cuando w4 es C-R2, entonces w7 es C-Ri y W3 es C-Ra o N y w6 es C-Rc o N.
En una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (XlIIa) , uno de w3 y W6 es C-Ri y el otro es C-R2, siempre que, cuando w3 es C-Ri, entonces w6 es C-R2; o, cuando W3 es C-R2, entonces w6 es C-Ri.
En una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (XlVa) , uno de w4 y w7 es C-Ri y el otro es C-R2, siempre que, cuando w4 es C-Ri, entonces w7 es C-R2; o, cuando w4 es C-R2, entonces w7 es C-Ri.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IX), Fórmula (XI) o Fórmula (XII) es el uso del compuesto seleccionado de la Fórmula (la), Fórmula (lia), Fórmula (Illa), Fórmula Fórmula (Xla) o Fórmula (Xlla) , respectivamente: (IXa), (Xla), o (Xlla) o una forma del mismo.
Otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (I) es el uso del compuesto de la Fórmula (la) : o una forma del mismo.
Otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (II) es el uso del compuesto de la Fórmula (lia) : I (HTa) o una forma del mismo.
Otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula !III) es el uso del compuesto de la Fórmula (Illa) : (Illa) o una forma del mismo.
Otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula IV) es el uso del compuesto de la Fórmula (IVa) : (IVa) o una forma del mismo.
Otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (V) es el uso del compuesto de la Fórmula (Va) : (Va) o una forma del mismo.
Otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (VI) es el uso del compuesto de la Fórmula (Vía (Vía) o una forma del mismo.
Otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (VII) es el uso del compuesto de la Fórmula (Vlla) : (Vlla) o una forma del mismo.
Otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (VIII) es el uso del compuesto de la Fórmula (Villa) : (Villa) o una forma del mismo.
Otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula IX) es el uso del compuesto de la Fórmula (IXa) : xa) o una forma del mismo.
Otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (X) es el uso del compuesto de la Fórmula (Xa) : (Xa) o una forma del mismo.
Otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (XI) es el uso del compuesto de la Fórmula (Xla) : (Xla) o una forma del mismo.
Otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (XII) es el uso del compuesto de la Fórmula (Xlla) : (Xlla) o una forma del mismo.
Otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (XIII) es el uso del compuesto de la Fórmula (XlIIa) : (XIHa) o una forma del mismo.
Otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (XIV) es el uso del compuesto de la Fórmula (XlVa) : (XlVa) o una forma del mismo.
Otra modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (la) es el uso del compuesto de la Fórmula (Ial), Fórmula (Ia2), Fórmula (Ia3) o Fórmula (Ia4) : (Ia3) o (Ia4) o una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (lia) es el uso de un compuesto de la Fórmula (Ilal), Fórmula (IIa2), Fórmula (IIa3) o Fórmula (IIa4) : (IIa3)o (Ha4) Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (Illa) es el uso de un compuesto de la Fórmula (Illal), Fórmula (IIIa2), Fórmula (IIIa3) o Fórmula (IIIa4): (IIIa3) o (IIIa4) o una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (IVa) es el uso de un compuesto de la Fórmula (IVal) o Fórmula (IVa2) : (IVal) o (IVa2) o una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (Va) es el uso de un compuesto de la Fórmula (Val) o la Fórmula (Va2) : o una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (Vía es el uso de un compuesto de la Fórmula (Vial), Formula (VIa2), Formula (VIa3) o la Fórmula (VIa2): (VIa3) o (VIa4) o una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (Vlla) es el uso de un compuesto de la Fórmula (Vllal) o la Fórmula (VIIa2): (Vllal)o (Vna2) o una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (Vlla) es el uso de un compuesto de la Fórmula (Vllal) o Fórmula (VIIIa2) : (VlIIal) o (VIIIa2) o una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (IXa) es el uso de un compuesto de la Fórmula (IXal), Fórmula (IXa2), Fórmula (IXa3) o Fórmula (IXa4): (IXa3) o (IXa4) o una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (Xa) es el uso de un compuesto de la Fórmula (Xal) o Fórmula (Xa2) : (Xal) o (Xa2) o una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (Xla) es el uso de un compuesto de la Fórmula (Xlal) o Fórmula (XIa2) : o una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (Xlla) es el uso de un compuesto de la Fórmula (Xllal) , Fórmula (XIIa2), Fórmula (XIIa3), o Fórmula (XIIa4): (XIIa3) o (XIIa4) o una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (XlIIa) es el uso de un compuesto de la Fórmula (XlIIal) o Fórmula (Xllla2) : (XlIIal)o (XIIIa2) o una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (XlVa) es el uso de un compuesto de la Fórmula (XlVal) o Fórmula (XIVa2) : (XlVal)o (XIVa2) o una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (la) es el uso del compuesto de la Fórmula (Ial) : (Ia4) o una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (la) es el uso del compuesto de la Fórmula (Ia2) : (Ia2) o una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (la) es el uso del compuesto de la Fórmula (Ia3) : (Ia3) o una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (la) es el uso del compuesto de la Fórmula (Ia4) : o una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (lia) es el uso del compuesto de la Fórmula (Ilal) (?ß?) o una forma del mismo Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (lia) es el uso del compuesto de la Fórmula (IIa2): (Ha2) o una forma del mismo Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula ^Ila) es el uso del compuesto de la Fórmula (IIa3) : (Ila3) o una forma del mismo Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (lia) es el uso del compuesto de la Fórmula (IIa4): (IIa4) o una forma del mismo Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (Illa) es el uso del compuesto de la Fórmula (Illal) : (Illal) o una forma del mismo Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (Illa) es el uso del compuesto de la Fórmula (IIIa2): (IIIa2) o una forma del mismo Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (Illa) es el uso del compuesto de la Fórmula (IIIa3) : o una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (Illa) es el uso del compuesto de la Fórmula (IIIa4): (IIIa4) o una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (IVa) es el uso del compuesto de la Fórmula (IVal) : (IVal) o una forma del mismo Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (IVa) es el uso del compuesto de la Fórmula (IVa2: (IVa2) o una forma del mi: Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (Va) es el uso del compuesto de la Fórmula (Val) : (Val) o una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (Va) es el uso del compuesto de la Fórmula (Va2) : (Va2) o una forma del mismo Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (Vía es el uso del compuesto de la Fórmula (Vial): (Vial) o una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (Vía es el uso del compuesto de la Fórmula (VIa2): (VIa2) o una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (Vía es el uso del compuesto de la Fórmula Formula (VIa3) : o una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (Vía es el uso del compuesto de la Fórmula (VIa4): (VIa4) o una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (Vlla) es el uso del compuesto de la Fórmula (Vllal) : (Vllal) o una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (Vlla) es el uso del compuesto de la Fórmula (VIIa2) : (VIIa2) o una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (Villa) es el uso del compuesto de la Fórmula (VlIIal) : (VlIIal) o una forma del mismo Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (Villa) es el uso del compuesto de la Fórmula (VIIIa2): (VIIIa2) o una forma del mismo Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (IXa) es el uso del compuesto de la Fórmula (IXal) : (IXal) o una forma del mismo Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (IXa) es el uso del compuesto de la Fórmula (IXa2) : (IXa2) o una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (IXa) es el uso del compuesto de la Fórmula (IXa3) : (IXa3) o una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula IXa) es el uso del compuesto de la Fórmula (IXa4): (IXa4) o una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (Xa) es el uso del compuesto de la Fórmula (Xal) : (Xal) o una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (Xa) es el uso del compuesto de la Fórmula (Xa2) : (Xa2) o una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (Xla) es el uso del compuesto de la Fórmula (Xlal) : (Xlal) o una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (Xla) es el uso del compuesto de la Fórmula (XIa2): o una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (Xlla) es el uso del compuesto de la Fórmula (Xllal) : (Xllal) o una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (Xlla) es el uso del compuesto de la Fórmula (XIIa2) : (XIIa2) o una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (Xlla) es el uso del compuesto de la Fórmula (XIIa3) : (XIIa3) o una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (Xlla) es el uso del compuesto de la Fórmula (XIIa4): (XIIa4) o una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (XlIIa) es el uso del compuesto de la Fórmula (XlIIal): (XlIIal) o una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (XlIIa) es el uso del compuesto de la Fórmula (XIIIa2): o una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (XlVa) es el uso del compuesto de la Fórmula (XlVal) : (XlVal) o una forma del mismo.
Una modalidad del uso del compuesto de la Fórmula (XlVa) es el uso del compuesto de la Fórmula (XIVa2) : o una forma del mismo.
POBLACIÓN DE PACIENTES En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o una composición farmacéutica del mismo se administra a un sujeto que sufre de SMA. En otras modalidades, se administra un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, a un sujeto predispuesto o susceptible a SMA. En una modalidad especifica, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o una composición farmacéutica del mismo se administra a un sujeto humano que tiene SMA, en donde la SMA es provocada por una mutación o supresión de inactivación en el gen de SMN1 en ambos cromosomas, lo que resulta en una pérdida de la función del gen de SMN1. En ciertas modalidades, el sujeto humano se genotipifica antes de la administración de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o una composición farmacéutica del mismo para determinar si el sujeto tiene una mutación o supresión de inactivación en la copia telomérica del gen de SMN1 en ambos cromosomas, lo que resulta en una pérdida de la función del gen de SMN1. En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o una composición farmacéutica del mismo se administra a un sujeto con SMA Tipo 0. En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o una composición farmacéutica del mismo se administra a un sujeto con SMA Tipo 1. En otras modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o una composición farmacéutica del mismo se administra a un sujeto con SMA Tipo 2. En otras modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o una composición farmacéutica del mismo se administra a un sujeto con SMA Tipo 3. En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o una composición farmacéutica del mismo se administra a un sujeto con SMA Tipo 4. En ciertas modalidades, el sujeto humano es un paciente con SMA.
En ciertas modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o una composición farmacéutica del mismo se administra a un sujeto que se beneficiará o puede beneficiarse a partir de la inclusión intensificada del exón 7 de SMNl y/o SMN2 en ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2. En modalidades especificas, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o una composición farmacéutica del mismo se administra a un sujeto que podrá o puede beneficiarse a partir de la expresión intensificada de proteina de Smn.
En ciertas modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o una composición farmacéutica del mismo se administra a un humano que tiene una edad en un margen de alrededor de 0 meses a alrededor de 6 meses de edad, de alrededor de 6 a alrededor de 12 meses de edad, de alrededor de 6 a alrededor de 18 meses de edad, de alrededor de 18 a alrededor de 36 meses de edad, de alrededor de 1 a alrededor de 5 años de edad, de alrededor de 5 a alrededor de 10 años de edad, de alrededor de 10 a alrededor de 15 años de edad, de alrededor de 15 a alrededor de 20 años de edad, de alrededor de 20 a alrededor de 25 años de edad, de alrededor de 25 a alrededor de 30 años de edad, de alrededor de 30 a alrededor de 35 años de edad, de alrededor de 35 a alrededor de 40 años de edad, de alrededor de 40 a alrededor de 45 años de edad, de alrededor de 45 a alrededor de 50 años de edad, de alrededor de 50 a alrededor de 55 años de edad, de alrededor de 55 a alrededor de 60 años de edad, de alrededor de 60 a alrededor de 65 años de edad, de alrededor de 65 a alrededor de 70 años de edad, de alrededor de 70 a alrededor de 75 años de edad, de alrededor de 75 a alrededor de 80 años de edad, de alrededor de 80 a alrededor de 85 años de edad, de alrededor de 85 a alrededor de 90 años de edad, de alrededor de 90 a alrededor de 95 años de edad o de alrededor de 95 a alrededor de 100 años de edad.
En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o una composición farmacéutica del mismo se administra a un infante humano. En otras modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o una composición farmacéutica del mismo se administra a un niño pequeño humano. En otras modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o una composición farmacéutica del mismo se administra a un niño humano. En otras modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o una composición farmacéutica del mismo se administra a un humano adulto. En aún otras modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o una composición farmacéutica del mismo se administra a un humano de edad avanzada.
En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o una composición farmacéutica del mismo, se administra a un paciente para evitar el inicio de la SMA en un paciente en riesgo de desarrollar SMA. En otras modalidades, una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o una composición farmacéutica del mismo, se administra a un paciente para evitar el inicio de la SMA en un paciente en riesgo de desarrollar SMA. En otras modalidades, una cantidad profilácticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o una composición farmacéutica del mismo, se administra a un paciente para evitar el inicio de la SMA en un paciente en riesgo de desarrollar SMA. En otras modalidades, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o una composición farmacéutica del mismo, se administra a un paciente para evitar el inicio de la SMA en un paciente en riesgo de desarrollar SMA.
En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o una composición farmacéutica del mismo, se administra a un paciente con SMA para tratar o mejorar la SMA. En otras modalidades, una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o una composición farmacéutica del mismo, se administra a un paciente con SMA para tratar o ameliorato SMA. En otras modalidades, una cantidad profilácticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o una composición farmacéutica del mismo, se administra a un paciente con SMA para evitar el avance de la SMA. En otras modalidades, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o una composición farmacéutica del mismo, se administra a un paciente con SMA para tratar o mejorar la SMA.
En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o un medicamento del mismo se administra a un sujeto que sufren de la SMA. En otras modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, se administra a un sujeto predispuesto o susceptible a SMA. En una modalidad especifica, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o un medicamento del mismo se administra a un sujeto humano que tiene SMA, en donde la SMA es provocada por una mutación o supresión de inactivación en el gen de SMN1 en ambos cromosomas, lo que resulta en una pérdida de la función del gen de SM 1. En ciertas modalidades, el sujeto humano se genotipifica antes de la administración de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o un medicamento del mismo para determinar si el sujeto tiene una mutación o supresión de inactivación en la copia telomérica del gen de SMN1 en ambos cromosomas, lo que resulta en una pérdida de la función del gen de SMN1. En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o medicamento del mismo se administra a un sujeto con SMA Tipo 0. En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o un medicamento del mismo se administra a un sujeto con SMA Tipo 1. En otras modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o un medicamento del mismo se administra a un sujeto con SMA Tipo 2. En otras modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o un medicamento del mismo se administra a un sujeto con SMA Tipo 3. En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o un medicamento del mismo se administra a un sujeto con SMA Tipo 4. En ciertas modalidades, el sujeto humano es un paciente con SMA En ciertas modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o un medicamento del mismo se administra a un sujeto que se beneficiará o puede beneficiarse a partir de la inclusión intensificada del exón 7 de SMNl y/o SMN2 en ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2. En modalidades especificas, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o un medicamento del mismo se administra a un sujeto que podrá o puede beneficiarse a partir de la expresión intensificada de proteina de Smn.
En ciertas modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o un medicamento del mismo se administra a un humano que tiene una edad en un margen de alrededor de 0 meses a alrededor de 6 meses de edad, de alrededor de 6 a alrededor de 12 meses de edad, de alrededor de 6 a alrededor de 18 meses de edad, de alrededor de 18 a alrededor de 36 meses de edad, de alrededor de 1 a alrededor de 5 años de edad, de alrededor de 5 a alrededor de 10 años de edad, de alrededor de 10 a alrededor de 15 años de edad, de alrededor de 15 a alrededor de 20 años de edad, de alrededor de 20 a alrededor de 25 años de edad, de alrededor de 25 a alrededor de 30 años de edad, de alrededor de 30 a alrededor de 35 años de edad, de alrededor de 35 a alrededor de 40 años de edad, de alrededor de 40 a alrededor de 45 años de edad, de alrededor de 45 a alrededor de 50 años de edad, de alrededor de 50 a alrededor de 55 años de edad, de alrededor de 55 a alrededor de 60 años de edad, de alrededor de 60 a alrededor de 65 años de edad, de alrededor de 65 a alrededor de 70 años de edad, de alrededor de 70 a alrededor de 75 años de edad, de alrededor de 75 a alrededor de 80 años de edad, de alrededor de 80 a alrededor de 85 años de edad, de alrededor de 85 a alrededor de 90 años de edad, de alrededor de 90 a alrededor de 95 años de edad ir de alrededor de 95 a alrededor de 100 años de edad.
En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o un medicamento del mismo se administra a un infante humano. En otras modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o un medicamento del mismo se administra a un niño pequeño humano. En otras modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o un medicamento del mismo se administra a un niño humano. En otras modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o un medicamento del mismo se administra a un humano adulto. En aún otras modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o un medicamento del mismo se administra a un humano de edad avanzada .
En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o un medicamento del mismo se administra a un paciente para evitar el inicio de la SMA en un paciente en riesgo de desarrollar SMA. En otras modalidades, una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o un medicamento del mismo, se administra a un paciente para evitar el inicio de la SMA en un paciente en riesgo de desarrollar SMA. En otras modalidades, una cantidad profilácticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o un medicamento del mismo, se administra a un paciente para evitar el inicio de la SMA en un paciente en riesgo de desarrollar SMA. En otras modalidades, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o un medicamento del mismo, se administra a un paciente para evitar el inicio de la SMA en un paciente en riesgo de desarrollar SMA.
En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o un medicamento del mismo, se administra a un paciente con SMA para tratar o mejorar la SMA. En otras modalidades, una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o un medicamento del mismo, se administra a un paciente con SMA para tratar o mejorar la SMA. En otras modalidades, una cantidad profilácticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o un medicamento del mismo, se administra a un paciente con SMA para evitar el avance de la SMA. En otras modalidades, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o un medicamento del mismo, se administra a un paciente con SMA para tratar o mejorar la SMA.
MODO DE ADMINISTRACION Cuando se administra a un paciente, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo se administra de preferencia como un componente de una composición que comprende opcionalmente un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. La composición puede administrarse oralmente, o por cualquier otra via conveniente, por ejemplo, por infusión o inyección por bolo, por absorción a través de revestimientos epiteliales o mucocutáneos (por ejemplo, oral mucoso, rectal, y mucoso intestinal) y puede administrarse junto con otro agente biológicamente activo. La administración puede ser sistémica o local. Se conocen diversos sistemas de suministro, por ejemplo, encapsulación en liposomas, macroparticulas , microcápsulas, cápsulas, y pueden utilizarse para administrar el compuesto.
Métodos de administración incluyen pero no se limitan a parenteral, intradermal, intramuscular, intraperitoneal, intravenoso, subcutáneo, intranasal, epidural, oral, sublingual, intranasal, intracerebral , intravaginal, transdérmica, rectalmente, por inhalación, o tópicamente, en particular a los oídos, nariz, ojos, o piel. El modo de administración se deja a discreción del profesional. En muchos casos, la administración resultará en la liberación de un compuesto en el torrente sanguíneo. En una modalidad especifica, un compuesto se administra oralmente .
DOSIFICACIÓN Y FORMAS DE DOSIFICACIÓN La cantidad de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo que será efectiva en el tratamiento de SMA, por ejemplo, depende de la vía de administración, el tipo de SMA, la salud general del sujeto, etnicidad, edad, peso, y género del sujeto, dieta, tiempo, y severidad de la SMA, y debe decidirse de acuerdo con el juicio del profesional y las circunstancias de cada paciente o sujeto.
En modalidades especificas, una "cantidad efectiva," "cantidad profilácticamente efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" en el contexto de la administración de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o una composición o medicamento del mismo se refiere a una cantidad de un compuesto de la Fórmula (I) que tiene un efecto terapéutico y/o efecto benéfico. En ciertas modalidades especificas, una "cantidad efectiva," "cantidad profilácticamente efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" en el contexto de la administración de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, o composición o medicamento del mismo resulta en uno, dos o más de los siguientes efectos: (i) reduce o mejora la severidad de la SMA; (ii) retrasa el inicio de la SMA; (iii) inhibe el avance de la SMA; (iv) reduce la hospitalización de un sujeto; (v) reduce el plazo de hospitalización para un sujeto; (vi) incrementa la sobrevivencia de un sujeto; (vii) mejora la calidad de vida de un sujeto; (viii) reduce el número de síntomas asociados con la SMA; (ix) reduce o mejora la severidad de síntomas asociados con la SMA; (x) reduce la duración de síntomas asociados con la SMA; (xi) evita la recurrencia de síntomas asociados con la SMA; (xii) inhibe el desarrollo o inicio de un síntoma de la SMA; y/o (xiii) inhibe el avance de síntomas asociados con la SMA. En ciertas modalidades, una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo es una cantidad efectiva para intensificar la inclusión del exón 7 de SMN2 en el ARNm de SMN2 que se transcribe a partir del gen de SMN2 e incrementa los niveles del proteína de Smn producidos a partir del gen de SMN2 y de este modo producir un efecto benéfico deseado en un sujeto en necesidad del mismo. En algunos casos, el efecto deseado puede determinarse al analizar o cuantificar: (1) la inclusión del exón 7 de SMN2 en ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN2; o (2) los niveles de la proteína de Smn producida a partir del gen de SMN2. Ejemplos no limitantes de cantidades efectivas de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo se describen en la presente.
Por ejemplo, la cantidad efectiva puede ser la cantidad requerida para tratar la SMA en un sujeto humano en necesidad del mismo, o la cantidad requerida para intensificar la inclusión del exón 7 de SMN2 en ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN2 en un sujeto humano en necesidad del mismo, o la cantidad requerida para incrementar los niveles de proteina de Smn producida a partir del gen de SMN2 en un sujeto humano en necesidad del mismo. En una modalidad especifica, el sujeto humano es un paciente con SMA.
En general, la cantidad efectiva se encontrará en un margen de alrededor de 0.001 mg/kg/día a alrededor de 500 mg/kg/dia para un paciente o sujeto que tiene un peso en un margen de entre alrededor de 1 kg a alrededor de 200 kg. Se espera que el sujeto adulto típico tenga un peso medio en un margen de entre alrededor de 70 y alrededor de 100 kg.
Dentro del alcance de la presente descripción, la "cantidad efectiva" de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo para su uso en la fabricación de un medicamento, la preparación de un kit farmacéutico o de un método para tratar SMA en un sujeto humano en necesidad del mismo, pretende incluir una cantidad en un margen de alrededor de 0.001 mg a alrededor de 35,000 mg. En una modalidad específica, el sujeto humano es un paciente con SMA.
Las composiciones descritas en la presente se formulan para la administración al sujeto mediante cualquier ruta de suministro de fármacos conocida en la técnica. Ejemplos no limitantes incluyen las vías de administración oral, ocular, rectal, bucal, topical, nasal, oftálmica, subcutánea, intramuscular, intravenosa (bolo e infusión) , intracerebral , transdérmica, pulmonar.
COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Las modalidades descritas en la presente incluyen el uso de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo en una composición farmacéutica. En una modalidad especifica, se describe en la presente el uso de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo en una composición farmacéutica para tratar SMA en un sujeto humano en necesidad del mismo que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo en una mezcla con un excipiente farmacéuticamente aceptable. En una modalidad especifica, el sujeto humano es un paciente con SMA.
Un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo puede encontrarse opcionalmente en forma de una composición que comprende el compuesto o una forma del mismo y un portador, excipiente o diluyente opcional. Otras modalidades proporcionadas en la presente incluyen composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo y un portador, excipiente, o diluyente farmacéuticamente aceptable. En una modalidad especifica, las composiciones f rmacéuticas son adecuadas para la administración veterinaria y/o humana. Las composiciones farmacéuticas _ proporcionadas en la presente pueden encontrarse en cualquier forma que permita que se administre la composición a un sujeto.
En una modalidad especifica y en este contexto, el término "portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable" significa un portador, excipiente o diluyente aprobado por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o listado en la Farmacopea de los Estados Unidos u otra farmacopea generalmente reconocida para su uso en animales, y más particularmente en humanos. El término "portador" se refiere aun diluyente, adyuvante (por ejemplo, adyuvante de Freund (completo e incompleto) ) , excipiente, o vehículo con el cual se administra un agente terapéutico. Tales portadores farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como agua y aceites, incluyendo aquellos de origen de petróleo, animal, vegetal o sintético, tal como aceite de maní, aceite de soya, aceite mineral, aceite de ajonjolí y similares. El agua es un portador específico para composiciones farmacéuticas administradas intravenosamente. Las soluciones salinas y soluciones acuosas de dextrosa y glicerol también pueden emplearse como portadores líquidos, en particular para soluciones inyectables.
Las composiciones típicas y formas de dosificación comprenden uno o más excipientes. Los excipientes adecuados se conocen bien por aquellos con experiencia en la técnica de farmacia, y ejemplos no limitantes de excipientes adecuados incluyen almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de sodio, mono estearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche desnatada en polvo, glicerol, propileno, glicol, agua, etanol y similares. Si un excipiente particular es adecuado para la incorporación en una composición farmacéutica o forma de dosificación, depende de una variedad de factores bien conocidos en la técnica que incluyen, pero no se limitan a, la manera en la cual la forma de dosificación se administrará a un paciente y los ingredientes activos específicos en la forma de dosificación. Además, se proporcionan en la presente composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosificación que comprenden uno o más de los compuestos de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describen en la presente. Las composiciones y formas de dosificación unitarias sencillas pueden tomar la forma de soluciones o jarabes (opcionalmente con un agente saborizante) , suspensiones (opcionalmente con un agente saborizante), emulsiones, tabletas (por ejemplo, tabletas masticables) , pildoras, cápsulas, gránulos, polvo (opcionalmente por reconstitución) , formulaciones enmascarantes del sabor o de liberación sostenida y similares .
Las composiciones farmacéuticas provistas en la presente que son adecuadas para su administración oral pueden presentarse como formas de dosificación discretas, tales como, pero no limitadas a, tabletas, comprimidos, cápsulas, gránulos, polvo, y líquidos. Tales formas de dosificación contienen cantidades predeterminadas de ingredientes activos, y pueden prepararse por métodos de farmacia bien conocidos por aquellos con experiencia en la técnica.
Ejemplos de excipientes que pueden utilizarse en las formas de dosificación oral proporcionadas en la presente incluyen, pero no se limitan a, aglutinantes, cargas, desintegrantes, y lubricantes.
BIOMARCADORES En ciertas modalidades, la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o gen de SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 se utiliza como un biomarcador para SMA. En ciertas modalidades, la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o gen de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 se utiliza como un biomarcador para SMA. En otras modalidades, la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 se utiliza como un biomarcador para un paciente con SMAse trata con un compuesto, tal como se describe en la presente. En otras modalidades, la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 se utiliza como un biomarcador para un paciente con SMAse trata con un compuesto, tal como se describe en la presente. En algunas modalidades, un cambio en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 y un cambio correspondiente en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 es un biomarcador para un paciente que se trata con un compuesto, tal como se describe en la presente. En una modalidad especifica, el paciente es un paciente con SMA.
En una modalidad especifica, un incremento en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 y una reducción correspondiente en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 después de la administración de un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) descrito en la presente) indica que el compuesto puede ser efectivo para tratar SMA. En otra modalidad especifica, una reducción en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN2 e incluye el exón 7 de S N2 y un incremento correspondiente en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMN2 después de la administración de un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) descrito en la presente) indica que el compuesto no será efectivo para tratar SMA. De acuerdo con estas modalidades, los cebadores de SMN y/o una sonda de SMN descritos a continuación pueden utilizarse en ensayos, tales como PCR (por ejemplo, qPCR) y RT-PCR (por ejemplo, RT-qPCR o RT-PCR de punto final) para evaluar y/o cuantificar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 gene e incluye o no exón 7 de SMNl y/o SMN2.
En una modalidad, se proporcionan en la presente cebadores de SMN y/o sondas de SMN (por ejemplo, un cebador directo que tiene la secuencia de nucleótidos de SEQ ID NO. 1, 7, 8, 11 ó 13; y/o un cebador inverso que tiene la secuencia de nucleótidos de SEQ ID NO. 9 ó 12; y/o una sonda de SMN tal como una SEQ ID NO. 3 ó 10) para amplificar ácidos nucleicos que codifican o codificados por SMNl y/o SMN2 de humano. Estos cebadores pueden utilizarse como cebadores, por ejemplo, en RT-PCR (tal como RT-PCR, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR como se describen en la presente o como se conoce por alguien con experiencia en la técnica) , PCR (tal como qPCR) o amplificación de circulo rodante, y como sondas en ensayos de hibridación, tales como un ensayo por transferencia Northern y/o una transferencia Southern. Como se utiliza en los Ejemplos Biológicos en la presente, RT-PCR de punto final es una reacción de cadena de polimerasa de transcripción inversa que se lleva a cabo para un cierto número de ciclos de amplificación (o hasta que se agotan los materiales de partida) después de una cuantificación de cada uno de los productos de ADN, por ejemplo, utilizando la separación electroforética en gel, tinción con un tinte fluorescente, cuantificación de fluorescencia y similares.
La SEQ ID NO. 1 se híbrida al ADN o ARN que comprende los nucleótidos que corresponden a los nucleótidos 22 a 40 del exón 7 de SMNl y/o SMN2, SEQ ID NO. 2 se híbrida a ADN o ARN que comprende los nucleótidos que corresponden a los nucleótidos 4 a 26 de la secuencia de codificación de luciferasa de la luciérnaga; SEQ ID NO. 7 se híbrida a secuencias de ácidos nucleicos (por ejemplo, la hebra de ADN en sentido) que comprende los nucleótidos que corresponden a los nucleótidos 32 a 54 del exón 7 de SMNl y/o SMN2 y los nucleótidos 1 a 4 del exón 8 de SMNl y/o SMN2, SEQ ID NO. 8 se híbrida a secuencias de ácidos nucleicos (por ejemplo, la hebra de ADN en sentido) que comprende los nucleótidos que corresponden, en orden, a los nucleótidos 87 a 111 del exón 7 de SMNl y/o SMN2 y los nucleótidos 1 a 3 del exón 8 de SMNl y/o SMN2, SEQ ID NO. 9 se híbrida a secuencias de ácidos nucleicos (por ejemplo, la hebra de ADN o ARN antisentido) que comprende los nucleótidos que corresponden a los nucleótidos 39 a 62 del exón 8 de SMNl y/o SMN2, SEQ ID NO. 11 se híbrida a secuencias de ácidos nucleicos (por ejemplo, la hebra de ADN en sentido) que comprende los nucleótidos que corresponden a los nucleótidos 43 a 63 del exón 6 de SMNl y/o SMN2, SEQ ID NO. 12 se híbrida a secuencias de ácidos nucleicos (por ejemplo, la hebra de ADN o ARN antisentido) que comprende los nucleótidos que corresponden a los nucleótidos 51 a 73 del exón 8 de SMNl y/o SMN2, y SEQ ID NO. 13 se híbrida a una secuencia de ácidos nucleicos (por ejemplo, la hebra de ADN en sentido) que comprende los nucleótidos que corresponden a los nucleótidos 22 a 46 del exón 6 de SMNl y/o SM 2.
En consecuencia, un oligonucleótido que corresponde a SEQ ID NO. 9, 11, 12 y/o 13 puede utilizarse en una reacción de amplificación para amplificar ácidos nucleicos que codifican o codificados por SMNl y/o SMN2 de humano que carecen del exón 7 de SMNl y/o SMN2 de humano y ácidos nucleicos que codifican o codificados por SMNl y/o SMN2 de humano e incluyen el exón 7 de SMNl y/o SMN2 de humano. En contraste, un oligonucleótido que corresponde a SEQ ID NO. 8 junto con un cebador inverso corriente abajo (por ejemplo, SEQ ID NO. 9 ó 12) puede utilizarse para amplificar ácidos nucleicos que codifican o codificados por SMNl y/o SMN2 de humano que carecen del exón 7 de SMNl y/o SMN2 de humano y un oligonucleótido que corresponde a SEQ ID NO. 1 y 7 junto con un cebador inverso corriente abajo (por ejemplo, SEQ ID NO. 9 ó 12) pueden utilizarse para amplificar ácidos nucleicos que codifican o codificados por SMNl de humano y/o SMN2 de humano e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2.
La SEQ ID NO. 3 se híbrida a secuencias de ácidos nucleicos (por ejemplo, la hebra de ADN en sentido) que comprende los nucleótidos que corresponden, en orden, a los nucleótidos 50 a 54 del exón 7 de SMNl y/o SMN2 de humano y los nucleótidos 1 a 21 del exón 8 de SMNl y/o SMN2 de humano, y SEQ ID NO. 10 se híbrida a secuencias de ácidos nucleicos (por ejemplo, la hebra de ADN en sentido) que comprende los nucleótidos que corresponden a los nucleótidos 7 a 36 del exón 8 de SMNl y/o SMN2 de humano. La SEQ ID NO. 3 es útil como una sonda para detectar ARNm que se transcribe a partir del minigen e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2, descrito en la presente o descrito en la Publicación Internacional No. WO 2009/151546 o Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 2011/0086833 (cada uno de los cuales se incorpora en la presente para referencia en su totalidad) y para detectar el ARNm que se transcribe a partir de SMNl y/o SMN2 de humano e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2. Además, SEQ ID NO. 10 es útil como una sonda para detectar ARNm que se transcribe a partir del minigen e incluye o no exón 7 de SMNl y/o SMN2 y para detectar el ARNm que se transcribe a partir de SMNl y/o SMN2 de humano, descrito en la presente o como se describe en la Publicación Internacional No. WO 2009/151546 o Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 2011/0086833, cada uno de los cuales se incorpora en la presente para referencia en su totalidad.
En una modalidad especifica, un cebador y/o sonda descritos a continuación en los Ejemplos Biológicos (por ejemplo, cebadores de SMN tales como SEQ ID NO. 1, 7, 11 ó 13 y/o SEQ ID NO. 2, 9 ó 12, y/o sondas de SMN tales como una SEQ ID NO. 3 ó 10) se utiliza en un ensayo, tal como RT-PCR, RT-qPCR, RT-PCR de punto final, PCR, qPCR, amplificación de circulo rodante y, cuando sea aplicable, transferencia Northern o transferencia Southern (por ejemplo, un ensayo tal como se describe a continuación en los Ejemplos Biológicos) , para determinar si un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo) intensifica la inclusión del exón 7 de SMNl y/o SMN2 en ARNm que se transcribe a partir de un gen de SMNl y/o SMN2.
En otra modalidad, un cebador y/o sonda descritos a continuación en los Ejemplos Biológicos (por ejemplo, cebadores de SMN tales como SEQ ID NO. 1, 7, 11 ó 13 y/o SEQ ID NO. 9 ó 12, y/o sondas de SMN tales como una SEQ ID NO. 3 ó 10) se utiliza en un ensayo, tal como RT-PCR, RT-qPCR, RT-PCR de punto final, PCR, qPCR, amplificación de circulo rodante y, cuando sea aplicable, transferencia Northern o transferencia Southern (por ejemplo, un ensayo tal como se describe a continuación en los Ejemplos Biológicos), para monitorear la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN1 y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en una muestra de paciente. En una modalidad especifica, el paciente es un paciente con SMA.
En otra modalidad, un cebador y/o sonda descritos a continuación en los Ejemplos Biológicos (por ejemplo, cebadores de SMN tales como SEQ ID NO. 1, 7, 11 ó 13 y/o SEQ ID NO. 9 ó 12, y/o sondas de SMN tales como una SEQ ID NO. 3 ó 10) se utiliza en un ensayo, tal como RT-PCR, RT-qPCR, RT-PCR de punto final, PCR, qPCR, amplificación de circulo rodante y, cuando sea aplicable, transferencia Northern o transferencia Southern (por ejemplo, un ensayo tal como se describe a continuación en los Ejemplos Biológicos) , para monitorear una respuesta del paciente a un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo) . En una modalidad especifica, el paciente es un paciente con SMA.
Una muestra (por ejemplo, una muestra sanguínea, muestra de PBMC, o muestra de tejido, tal como una muestra de piel, músculo o tejido) a partir de un paciente puede obtenerse utilizando técnicas conocidas por alguien con experiencia en la técnica y los cebadores y/o sondas descritos en los Ejemplos Biológicos a continuación pueden utilizarse en ensayos (por ejemplo, PCR, RT-PCR, RT-qPCR, qPCR, RT-PCR de punto final, amplificación de circulo rodante, transferencia Northern y transferencia Southern) para determinar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir de los genes de SMN1 y/o SMN2 (por ejemplo, la cantidad de ARNm que incluye el exón 7 de S N2 se transcribe a partir del gen de SMN2) . Una muestra derivada a partir de un paciente se refiere a una muestra que se procesa y/o manipula después de obtenerse a partir del paciente utilizando técnicas conocidas por alguien con experiencia en la técnica. Por ejemplo, una muestra a partir de un paciente pueden procesarse, por ejemplo, para extraer ARN, utilizando técnicas conocidas por alguien con experiencia en la técnica. Puede procesarse una muestra a partir de un paciente, por ejemplo, para extraer ARN y el ARN se transcribe inverso para producir ADNc . En una modalidad especifica, el paciente es un paciente con SMA.
En una modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN1 y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2, que comprende: (a) poner en contacto una muestra de paciente (por ejemplo, muestra sanguínea o muestra de tejido) o una muestra derivada a partir de un paciente (por ejemplo, una muestra sanguínea o muestra de tejido que ha sido procesada para extraer ARN) con un cebador de SMN directo descrito a continuación (por ejemplo, SEQ ID NO. 1, 7, 11 ó 13) y/o cebador de SMN inverso descrito en la presente (por ejemplo, SEQ ID NO. 9 ó 12) junto con componentes aplicables, por ejemplo, para una RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación de circulo rodante; y (b) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SM 2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2. En ciertas modalidades, la muestra es de o se deriva a partir de un paciente al que se administra un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En una modalidad especifica, el paciente es un paciente con SMA.
En otra modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir de los genes de SMNl y SMN2, que comprende: (a) poner en contacto una muestra de paciente (por ejemplo, muestra sanguínea o muestra de tejido) o una muestra derivada a partir de un paciente (por ejemplo, una muestra sanguínea o muestra de tejido que ha sido procesada para extraer ARN) con un cebador de SMN directo descrito a continuación (por ejemplo, SEQ ID NO. 1, 7, 11 ó 13) y/o cebador de SMN inverso descrito en la presente (por ejemplo, SEQ ID NO. 9 ó 12) junto con componentes aplicables , por ejemplo, para una RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación de circulo rodante; y (b) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir de los genes de SMNl y SMN2. En ciertas modalidades, la muestra es de o se deriva a partir de un paciente al que se administra un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En una modalidad especifica, el paciente es un paciente con SMA.
La cantidad de ARNm que se transcribe a partir de los genes de SMNl y SMN2 de humano que incluye el exón 7 de SMNl y SMN2 y la cantidad de ARNm que se transcribe a partir de los genes de SMNl y SMN2 de humano y no incluye el exón 7 de SMNl y SMN2 pueden diferenciarse uno del otro, por ejemplo, por tamaño del fragmento de ARN o ADN generado a partir del ARN de SMNl y SMN2 que incluye el exón 7 de SMNl y SMN2 y a partir del ARN de SMNl y SMN2 que no incluye el exón 7 de SMNl y SMN2.
En otra modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2, que comprende: (a) poner en contacto una muestra de paciente (por ejemplo, muestra sanguínea o muestra de tejido) o una muestra derivada a partir de un paciente (por ejemplo, una muestra sanguínea o muestra de tejido que ha sido procesada para extraer ARN) con un cebador de SMN directo descrito a continuación (por ejemplo, SEQ ID NO. 8, 11 ó 13) y/o cebador de SMN inverso descrito en la presente (por ejemplo, SEQ ID NO. 9 ó 12) junto con componentes aplicables , por ejemplo, para una RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación de circulo rodante; y (b) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2. En ciertas modalidades, la muestra es de o se deriva a partir de un paciente al que se administra un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En una modalidad especifica, el paciente es un paciente con SMA.
En otra modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2, que comprende: (a) poner en contacto una muestra de paciente (por ejemplo, muestra sanguínea o muestra de tejido) o una muestra derivada a partir de un paciente (por ejemplo, una muestra sanguínea o muestra de tejido que ha sido procesada para extraer ARN) con una sonda de SMN descrita a continuación (por ejemplo, SEQ ID NO. 3 ó 10) junto con componentes aplicables, por ejemplo, de una RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) , amplificación de círculo rodante y, cuando sea aplicable, transferencia Northern o transferencia Southern; y (b) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN1 y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2. En ciertas modalidades, la muestra es de o se deriva a partir de un paciente al que se administra un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En una modalidad especifica, el paciente es un paciente con SMA.
En otra modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir de los genes de SMNl y SMN2, que comprende: (a) poner en contacto una muestra de paciente (por ejemplo, muestra sanguínea o muestra de tejido) o una muestra derivada a partir de un paciente (por ejemplo, una muestra sanguínea o muestra de tejido que ha sido procesada para extraer ARN) con una sonda de SMN descritos a continuación (por ejemplo, " SEQ ID NO. 3 ó 10) junto con componentes aplicables , por ejemplo, para una RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) , amplificación de círculo rodante y, cuando sea aplicable, transferencia Northern o transferencia Southern; y (b) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir de los genes de SMNl y SMN2.
La cantidad de ARNm que se transcribe a partir de los genes de SMNl y SMN2 de humano que incluye el exón 7 de SMNl y SMN2 y la cantidad de ARNm que se transcribe a partir de los genes de SMNl y SMN2 de humano y no incluye el exón 7 de SMNl y SMN2 pueden diferenciarse entre si, por ejemplo, por tamaño del fragmento de ARN o ADN generado a partir del ARN de SMNl y SMN2 que incluye el exón 7 de SMNl y SMN2 y a partir del ARNm de SMNl y SMN2 que no incluye el exón 7 de SMNl y SMN2. En ciertas modalidades, la muestra es de o se deriva a partir de un paciente al que se administra un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En una modalidad especifica, el paciente es un paciente con SMA.
En otra modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2, que comprende: (a) poner en contacto una muestra de paciente (por ejemplo, muestra sanguínea o muestra de tejido) o una muestra derivada a partir de un paciente (por ejemplo, una muestra sanguínea o muestra de tejido que ha sido procesada para extraer ARN) con una sonda de SMN descritos a continuación (por ejemplo, SEQ ID NO. 10) junto con componentes aplicables, por ejemplo, para una RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) , amplificación de circulo rodante, o transferencia Northern o transferencia Southern; y (b) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2. En ciertas modalidades, la muestra es de o se deriva a partir de un paciente al que se administra un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En una modalidad especifica, el paciente es un paciente con SMA.
En una modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2, que comprende: (a) poner en contacto una muestra de paciente (por ejemplo, muestra sanguínea o muestra de tejido) o una muestra derivada a partir de un paciente (por ejemplo, una muestra sanguínea o muestra de tejido que ha sido procesada para extraer ARN) con un cebador de SMN directo descrito a continuación (por ejemplo, SEQ ID NO. 1, 7, 11 ó 13) y/o cebador de SMN inverso descrito en la presente (por ejemplo, SEQ ID NO. 9 ó 12) y/o una sonda de SMN descritos en la presente (por ejemplo, SEQ ID NO. 3 ó 10) junto con componentes aplicables para por ejemplo, un RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación de círculo rodante; y (b) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón de SMNl y/o SMN2. En ciertas modalidades, la muestra es de o se deriva a partir de un paciente al que se administra un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En una modalidad especifica, el paciente es un paciente con SMA.
En una modalidad específica, se proporciona en la presente un método para detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir de los genes de SMN1 y SMN2, que comprende: (a) poner en contacto una muestra de paciente (por ejemplo, muestra sanguínea o muestra de tejido) o una muestra derivada a partir de un paciente (por ejemplo, una muestra sanguínea o muestra de tejido que ha sido procesada para extraer ARN) con un cebador de SMN directo descrito a continuación (por ejemplo, SEQ ID NO. 1, 7, 8, 11 ó 13) y/o cebador de SMN inverso descrito en la presente (por ejemplo, SEQ ID NO. 9 ó 12) y/o una sonda de SMN descritos en la presente (por ejemplo, SEQ ID NO. 3 ó 10) junto con componentes aplicables para por ejemplo, una RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación de círculo rodante, cuando sea aplicable; y (b) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir de los genes de SMN1 y SMN2. En una modalidad específica, el paciente es un paciente con SMA.
La cantidad de ARNm que se transcribe a partir de los genes de SMN1 y SMN2 de humano que incluye el exón 7 de SMN1 y SMN2 y la cantidad de ARNm que se transcribe a partir de los genes de SMNl y SMN2 de humano que no incluye el exón 7 de SMNl y SMN2 pueden diferenciarse entre sí, por ejemplo, por tamaño del fragmento de ARN o ADN generado a partir del ARN de SMNl y SMN2 que incluye el exón 7 de SMNl y SMN2 y a partir del ARNm de SMNl y SMN2 que no incluye el exón 7 de SMNl y SMN2. En ciertas modalidades, la muestra es de o se deriva a partir de un paciente al que se administra un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En una modalidad específica, el paciente es un paciente con SMA.
En una modalidad específica, se proporciona en la presente un método para detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2, que comprende: (a) poner en contacto una muestra de paciente (por ejemplo, muestra sanguínea o muestra de tejido) o una muestra derivada a partir de un paciente (por ejemplo, una muestra sanguínea o muestra de tejido que ha sido procesada para extraer ARN) con un cebador de SMN directo descrito a continuación (por ejemplo, SEQ ID NO. 8) y/o cebador de SMN inverso descrito en la presente (por ejemplo, SEQ ID NO. 9 ó 12) y/o una sonda de SMN descritos en la presente (por ejemplo, SEQ ID NO. 10) junto con componentes aplicables, por ejemplo, una RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación de círculo rodante; y (b) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2. En ciertas modalidades, la muestra es de o se deriva a partir de un paciente al que se administra un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En una modalidad especifica, el paciente es un paciente con SMA.
En una modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para evaluar la respuesta de un paciente con SMA a un compuesto, que comprende: (a) poner en contacto una muestra de paciente con SMA (por ejemplo, muestra sanguínea o muestra de tejido) o una muestra derivada a partir de un paciente con SMA Cpor ejemplo, una muestra sanguínea o muestra de tejido que ha sido procesada para extraer ARN) con un cebador de SMN directo descrito a continuación (por ejemplo, SEQ ID NO. 1, 7, 11 ó 13) y/o cebador de SMN inverso descrito en la presente (por ejemplo, SEQ ID NO. 9 ó 12) junto con componentes aplicables, por ejemplo, para RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación de círculo rodante, en donde la muestra es de o se deriva a partir de un paciente con SMA al que se administra un compuesto (por ejemplo, un compuesto descrito en la presente) ; y (b) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2, en donde (1) un incremento en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto, indica que el paciente es sensible al compuesto y que el compuesto puede ser o es benéfico ylo de valor terapéutico para el paciente; y (2) sin cambio o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, el mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto, indica que el paciente no es sensible al compuesto y que el compuesto no es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente. En ciertas modalidades, la respuesta del paciente se evalúa 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 día, 2 días, 3 días, 5 días, 7 días, 14 dias, 28 días, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o más después de la administración de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente.
En otra modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para evaluar la respuesta de un paciente con SMA a un compuesto, que comprende: (a) administrar un compuesto a un paciente con SMA; (b) poner en contacto una muestra (por ejemplo, muestra sanguínea o muestra de tejido) obtenida o derivada a partir del paciente con un cebador de SMN directo descrito a continuación (por ejemplo, SEQ ID NO. 1, 7, 11 ó 13) y/o cebador de SMN inverso descrito en la presente (por ejemplo, SEQ ID NO. 9 ó 12) junto con componentes aplicables, por ejemplo, para RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación de círculo rodante; y (c) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN1 y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMN2, en donde (1) un incremento en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN1 y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN1 y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto, indica que el paciente es sensible al compuesto y que el compuesto puede ser o es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente; y (2) sin cambio o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto, indica que el paciente no es sensible al compuesto y que el compuesto no es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente. En ciertas modalidades, la respuesta del paciente se evalúa 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 día, 2 días, 3 días, 5 días, 7 días, 14 días, 28 días, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o más después de la administración de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente.
En una modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para evaluar la respuesta de un paciente con SMA a un compuesto, que comprende: (a) poner en contacto una muestra de paciente con SMA (por ejemplo, muestra sanguínea o muestra de tejido) o una muestra derivada a partir de un paciente con SMA (por ejemplo, una muestra sanguínea o muestra de tejido que ha sido procesada para extraer ARN) con un cebador de SMN directo descrito a continuación (por ejemplo, SEQ ID NO. 1, 7, 11 ó 13) y/o cebador de SMN inverso descrito en la presente (por ejemplo, SEQ ID NO. 9 ó 12) y/o una sonda de SMN (por ejemplo, SEQ ID NO. 3 ó 10) junto con componentes aplicables, por ejemplo, para RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación de circulo rodante, en donde la muestra es de o se deriva a partir de un paciente con SMA al que se administra un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente) ; y (b) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2, en donde (1) un incremento en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto, indica que el paciente es sensible al compuesto y que el compuesto puede ser o es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente; y (2) sin cambio o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto, indica que el paciente no es sensible al compuesto y que el compuesto no es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente. En ciertas modalidades, la respuesta del paciente se evalúa 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 día, 2 días, 3 dias, 5 días, 7 días, 14 días, 28 días, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o más después de la administración de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente .
En otra modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para evaluar la respuesta de un paciente con SMA a un compuesto, que comprende: (a) administrar un compuesto a un paciente con SMA; (b) poner en contacto una muestra (por ejemplo, muestra sanguínea o muestra de tejido) obtenida o derivada a partir del paciente con un cebador de SMN directo descrito a continuación (por ejemplo, SEQ ID NO. 1, 7, 11 ó 13) y/o cebador de SMN inverso descrito en la presente (por ejemplo, SEQ ID NO. 9 ó 12 ) y/o una sonda de SMN (por ejemplo, SEQ ID NO. 3 ó 10) junto con componentes aplicables, por ejemplo, para RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación de círculo rodante; y (c) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2, en donde (1) un incremento en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto, indica que el paciente es sensible al compuesto y que el compuesto puede ser o es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente; y (2) sin cambio o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto, indica que el paciente no es sensible al compuesto y que el compuesto no es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente. En ciertas modalidades, la respuesta del paciente se evalúa 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 día, 2 días, 3 días, 5 días, 7 días, 14 días, 28 días, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o más después de la administración de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente .
En una modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para evaluar la respuesta de un paciente con SMA a un compuesto, que comprende: (a) poner en contacto una muestra de paciente con SMA (por ejemplo, muestra sanguínea o muestra de tejido) o una muestra derivada a partir de un paciente con SMA (por ejemplo, una muestra sanguínea o muestra de tejido que ha sido procesada para extraer ARN) con un cebador de SMN directo descrito a continuación (por ejemplo, SEQ ID NO. 8, 11 ó 13) y/o cebador de SMN inverso descrito en la presente (por ejemplo, SEQ ID NO. 9 ó 12) junto con componentes aplicables, por ejemplo, para RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación de círculo rodante, en donde la muestra es de o se deriva a partir de un paciente con SMA al que se administra un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente) ; y (b) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2, en donde (1) una reducción en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de S Nl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto, indica que el paciente es sensible al compuesto y que el compuesto puede ser o es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente; y (2) sin cambio o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, a partir del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto, indica que el paciente no es sensible al compuesto y que el compuesto no es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente. En ciertas modalidades, la respuesta del paciente se evalúa 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 dia, 2 días, 3 días, 5 días, 7 días, 14 días, 28 días, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o más después de la administración de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente.
En otra modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para evaluar la respuesta de un paciente con SMA a un compuesto, que comprende: (a) administrar un compuesto a un paciente con SMA; (b) poner en contacto una muestra (por ejemplo, muestra sanguínea o muestra de tejido) obtenida o derivada a partir del paciente con un cebador de SMN directo descrito a continuación (por ejemplo, SEQ ID NO. 8, 11 ó 13) y/o cebador de SMN inverso descrito en la presente (por ejemplo, SEQ ID NO. 9 ó 12) junto con componentes aplicables, por ejemplo, para RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación de círculo rodante; y (c) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2, en donde (1) una reducción en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto, indica que el paciente es sensible al compuesto y que el compuesto puede ser o es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente; y (2) sin cambio o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto, indica que el paciente no es sensible al compuesto y que el compuesto no es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente. En ciertas modalidades, la respuesta del paciente se evalúa 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 dia, 2 días, 3 días, 5 días, 7 días, 14 días, 28 días, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o más después de la administración de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente.
En una modalidad específica, se proporciona en la presente un método para evaluar la respuesta de un paciente con SMA a un compuesto, que comprende: (a) poner en contacto una muestra de paciente con SMA (por ejemplo, muestra sanguínea o muestra de tejido) o una muestra derivada a partir de un paciente con SMA (por ejemplo, una muestra sanguínea o muestra de tejido que ha sido procesada para extraer ARN) con un cebador de SMN directo descrito a continuación (por ejemplo, SEQ ID NO. 8, 11 ó 13) y/o cebador de SMN inverso descrito en la presente (por ejemplo, SEQ ID NO. 9 ó 12) y/o una sonda de SMN (por ejemplo, SEQ ID NO. 10) junto con componentes aplicables, por ejemplo, para RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación de circulo rodante, en donde la muestra es de o se deriva a partir de un paciente con SMA al que se administra un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente); y (b) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2, en donde (1) una reducción en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto, indica que el paciente es sensible al compuesto y que el compuesto puede ser o es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente; y (2) sin cambio o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto, indica que el paciente no es sensible al compuesto y que el compuesto no es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente. En ciertas modalidades, la respuesta del paciente se evalúa 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 dia, 2 días, 3 días, 5 días, 7 dias, 14 días, 28 días, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o más después de la administración de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente .
En otra modalidad específica, se proporciona en la presente un método para evaluar la respuesta de un paciente con SMA a un compuesto, que comprende: (a) administrar un compuesto a un paciente con SMA; (b) poner en contacto una muestra (por ejemplo, muestra sanguínea o muestra de tejido) obtenida o derivada a partir del paciente con un cebador de SMN directo descrito a continuación (por ejemplo, SEQ ID NO. 8, 11 ó 13) y/o cebador de SMN inverso descrito en la presente (por ejemplo, SEQ ID NO. 9 ó 12) y/o una sonda de SMN (por ejemplo, SEQ ID NO. 10) junto con componentes aplicables, por ejemplo, para RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación de círculo rodante; y (c) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2, en donde (1) una reducción en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto, indica que el paciente es sensible al compuesto y que el compuesto puede ser o es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente; y (2) sin cambio o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto, indica que el paciente no es sensible al compuesto y que el compuesto no es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente. En ciertas modalidades, la respuesta del paciente se evalúa 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 día, 2 días, 3 días, 5 días, 7 días, 14 dias, 28 días, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o más después de la administración de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente.
En una modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para evaluar la respuesta de un paciente con SMA a un compuesto, que comprende: (a) poner en contacto una muestra de paciente con SMA (por ejemplo, muestra sanguínea o muestra de tejido) o una muestra derivada a partir de un paciente con SMA (por ejemplo, una muestra sanguínea o muestra de tejido que ha sido procesada para extraer ARN) con un cebador de SMN directo descrito a continuación (por ejemplo, SEQ ID NO. 11 ó 13) y/o cebador de SMN inverso descrito en la presente (por ejemplo, SEQ ID NO. 9 ó 12) junto con componentes aplicables, por ejemplo, para RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación de círculo rodante, en donde la muestra es de o se deriva a partir de un paciente con SMA al que se administra un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente) ; y (b) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 y la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2, en donde (1) (i) un incremento en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto, y (ii) una reducción en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto, indica que el paciente es sensible al compuesto y que el compuesto puede ser o es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente; y (2) (i) sin cambio o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, el mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto, y (ii) sin cambio o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, el mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto, indica que el paciente no es sensible al compuesto y que el compuesto no es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente. En ciertas modalidades, la respuesta del paciente se evalúa 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 dia, 2 días, 3 días, 5 días, 7 días, 14 días, 28 días, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o más después de la administración de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente.
En otra modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para evaluar la respuesta de un paciente con SMA a un compuesto, que comprende: (a) administrar un compuesto a un paciente con SMA; (b) poner en contacto una muestra (por ejemplo, muestra sanguínea o muestra de tejido) obtenida o derivada a partir del paciente con un cebador de SMN directo descrito a continuación (por ejemplo, SEQ ID NO. 11 ó 13) y/o cebador de SMN inverso descrito en la presente (por ejemplo, SEQ ID NO. 9 ó 12) junto con componentes aplicables, por ejemplo, para RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación de círculo rodante; y (c) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 y la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2, en donde (1) (i) un incremento en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto, y (ii) una reducción en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto, indica que el paciente es sensible al compuesto y que el compuesto puede ser o es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente; y (2) (i) sin cambio o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, el mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto, y (ii) sin cambio o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, el mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto, indica que el paciente no es sensible al compuesto y que el compuesto no es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente. En ciertas modalidades, la respuesta del paciente se evalúa 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 dia, 2 días, 3 días, 5 días, 7 días, 14 días, 28 días, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o más después de la administración de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente.
En una modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para evaluar la respuesta de un paciente con SMA a un compuesto, que comprende: (a) poner en contacto una muestra de paciente con SMA (por ejemplo, muestra sanguínea o muestra de tejido) o una muestra derivada a partir de un paciente con SMA (por ejemplo, una muestra sanguínea o muestra de tejido que ha sido procesada para extraer ARN) con una sonda de SMN (por ejemplo, SEQ ID NO. 10) junto con componentes aplicables, por ejemplo, para RT- PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación de circulo rodante, en donde la muestra es de o se deriva a partir de un paciente con SMA al que se administra un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente) ; y (b) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o S N2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 y la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2, en donde (1) (i) un incremento en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto, y (ii) una reducción en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto, indica que el paciente es sensible al compuesto y que el compuesto puede ser o es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente; y (2) (i) sin cambio o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, el mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto, y (ii) sin cambio o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, el mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto, indica que el paciente no es sensible al compuesto y que el compuesto no es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente. En ciertas modalidades, la respuesta del paciente se evalúa 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 dia, 2 días, 3 días, 5 días, 7 días, 14 días, 28 días, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o más después de la administración de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente.
En otra modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para evaluar la respuesta de un paciente con SMA a un compuesto, que comprende: (a) administrar un compuesto a un paciente con SMA; (b) poner en contacto una muestra (por ejemplo, muestra sanguínea o muestra de tejido) obtenida o derivada a partir del paciente con una sonda de SMN (por ejemplo, SEQ ID NO. 10) junto con componentes aplicables, por ejemplo, para RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación de círculo rodante; y (c) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 y la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2, en donde (1) (i) un incremento en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto, y (ii) una reducción en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto, indica que el paciente es sensible al compuesto y que el compuesto puede ser o es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente; y (2) (i) sin cambio o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, el mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto, y (ii) sin cambio o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, el mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto, indica que el paciente no es sensible al compuesto y que el compuesto no es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente. En ciertas modalidades, la respuesta del paciente se evalúa 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 día, 2 días, 3 días, 5 días, 7 días, 14 días, 28 días, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o más después de la administración de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente.
En una modalidad específica, se proporciona en la presente un método para evaluar la respuesta de un paciente con SMA a un compuesto, que comprende: (a) poner en contacto una muestra de paciente con SMA (por ejemplo, muestra sanguínea o muestra de tejido) o una muestra derivada a partir de un paciente con SMA (por ejemplo, una muestra sanguínea o muestra de tejido que ha sido procesada para extraer ARN) con un cebador de SMN directo descrito a continuación (por ejemplo, SEQ ID NO. 11 ó 13) y/o cebador de SMN inverso descrito en la presente (por ejemplo, SEQ ID NO. 9 ó 12) y/o una sonda de SMN (por ejemplo, SEQ ID NO. 10) junto con componentes aplicables, por ejemplo, para RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) o PCR (por ejemplo, qPCR) , en donde la muestra es de o se deriva a partir de un paciente con SMA al que se administra un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente) ; y (b) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 y la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2, en donde (1) (i) un incremento en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto, y (ii) una reducción en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto, indica que el paciente es sensible al compuesto y que el compuesto puede ser o es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente; y (2) (i) sin cambio o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, el mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto, y (ii) sin cambio o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, el mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto, indica que el paciente no es sensible al compuesto y que el compuesto no es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente. En ciertas modalidades, la respuesta del paciente se evalúa 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 día, 2 días, 3 días, 5 días, 7 días, 14 días, 28 días, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o más después de la administración de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente .
En otra modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para evaluar la respuesta de un paciente con SMA a un compuesto, que comprende: (a) administrar un compuesto a un paciente con SMA; (b) poner en contacto una muestra (por ejemplo, muestra sanguínea o muestra de tejido) obtenida o derivada a partir del paciente con un cebador de SMN directo descrito a continuación (por ejemplo, SEQ ID NO. 11 ó 13) y/o cebador de SMN inverso descrito en la presente (por ejemplo, SEQ ID NO. 9 ó 12) y/o una sonda de SMN (por ejemplo, SEQ ID NO. 10) junto con componentes aplicables, por ejemplo, para RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación de circulo rodante; y (c) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 y la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2, en donde (1) (i) un incremento en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto, y (ii) una reducción en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto, indica que el SMNl y/o paciente es sensible al compuesto y que el compuesto puede ser o es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente; y (2) (i) sin cambio o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, el mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto, y (ii) sin cambio o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, el mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto, indica que el paciente no es sensible al compuesto y que el compuesto no es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente. En ciertas modalidades, la respuesta del paciente se evalúa 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 día, 2 dias, 3 días, 5 días, 7 días, 14 días, 28 días, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o más después de la administración de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente .
En una modalidad específica, se proporciona en la presente un método para monitorear a un paciente con SMA sensible a un compuesto, que comprende: (a) poner en contacto una muestra de paciente con SMA (por ejemplo, muestra sanguínea o muestra de tejido) o una muestra derivada a partir de un paciente con SMA (por ejemplo, una muestra sanguínea o muestra de tejido que ha sido procesada para extraer ARN) con un cebador de SMN directo descrito a continuación (por ejemplo, SEQ ID NO. 1, 7, 11 ó 13) y/o cebador de SMN inverso descrito en la presente (por ejemplo, SEQ ID NO. 9 ó 12) junto con componentes aplicables, por ejemplo, para RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación de círculo rodante, en donde la muestra es de o se deriva a partir de un paciente con SMA al que se administra un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente) ; y (b) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2, en donde (1) un incremento en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior indica que el paciente es sensible al compuesto y que el compuesto puede ser o es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente; y (2) sin cambio o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior indica que el paciente no es sensible al compuesto y que el compuesto no es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente. En ciertas modalidades, la respuesta del paciente se monitoreó 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 dia, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 7 días, 14 dias, 28 días, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o más después de la administración de un compuesto, tal como la Fórmula (I) o una forma de la misma como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea después que el paciente ha recibido 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 o más dosis de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitoreo después de la administración de 1-5, 5-10, 10-15, 15-20, 20-30, 30-40, 40-50, o 50-100 dosis de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea durante un periodo de días, semanas, meses o años durante o después de la administración continua de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente.
En otra modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para monitorear la sensibilidad de un paciente con SMA a un compuesto, que comprende: (a) administrar un compuesto a un paciente con SMA; (b) poner en contacto una muestra (por ejemplo, muestra sanguínea o muestra de tejido) obtenida o derivada a partir del paciente con un cebador de SMN directo descrito a continuación (por ejemplo, SEQ ID NO. 1, 7, 11 ó 13) y/o cebador de SMN inverso descrito en la presente (por ejemplo, SEQ ID NO. 9 ó 12) junto con componentes aplicables, por ejemplo, para RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación de círculo rodante; y (c) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN1 y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2, en donde (1) un incremento en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior indica que el paciente es sensible al compuesto y que el compuesto puede ser o es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente; y (2) sin cambio o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior indica que el paciente no es sensible al compuesto y que el compuesto no es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente. En ciertas modalidades, la respuesta del paciente se monitoreo 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 día, 2 días, 3 días, 4 dias, 5 días, 7 dias, 14 dias, 28 dias, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o más después de la administración de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea después que el paciente ha recibido 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 o más dosis de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitoreo después de la administración de 1-5, 5-10, 10-15, 15-20, 20-30, 30-40, 40-50, o 50-100 dosis de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea durante un periodo de días, semanas, meses o años durante o después de la administración continua de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente.
En una modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para monitorear la sensibilidad de un paciente con SMA a un compuesto, que comprende: (a) poner en contacto una muestra de paciente con SMA (por ejemplo, muestra sanguínea o muestra de tejido) o una muestra derivada a partir de un paciente con SMA (por ejemplo, una muestra sanguínea o muestra de tejido que ha sido procesada para extraer ARN) con un cebador de SMN directo descrito a continuación (por ejemplo, SEQ ID NO. 1, 7, 11 ó 13) y/o cebador de SMN inverso descrito en la presente (por ejemplo, SEQ ID NO. 9 ó 12) y/o una sonda de SMN (por ejemplo, SEQ ID NO. 3 ó 10) junto con componentes aplicables, por ejemplo, para RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación de circulo rodante, en donde la muestra es de o se deriva a partir de un paciente con SMA al que se administra un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente); y (b) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2, en donde (1) un incremento en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior indica que el paciente es sensible al compuesto y que el compuesto puede ser o es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente; y (2) sin cambio o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior indica que el paciente no es sensible al compuesto y que el compuesto no es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente. En ciertas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 7 días, 14 días, 28 días, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o más después de la administración de un compuesto, tal como la Fórmula (I) o una forma de la misma como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea después que el paciente ha recibido 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 o más dosis de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea después de la administración de 15, 5-10, 10-15, 15-20, 20-30, 30-40, 40-50, o 50-100 dosis de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea durante un período de días, semanas, meses o años durante o después de la administración continua de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente.
En otra modalidad específica, se proporciona en la presente un método para monitorear la sensibilidad de un paciente con SMA a un compuesto, que comprende: (a) administrar un compuesto a un paciente con SMA; (b) poner en contacto una muestra (por ejemplo, muestra sanguínea o muestra de tejido) obtenida o derivada a partir del paciente con un cebador de SMN directo descrito a continuación (por ejemplo, SEQ ID NO. 1, 7, 11 ó 13) y/o cebador de SMN inverso descrito en la presente (por ejemplo, SEQ ID NO. 9 ó 12) y/o una sonda de SMN (por ejemplo, SEQ ID NO. 3 ó 10) junto con componentes aplicables, por ejemplo, para RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación de círculo rodante; y (c) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2, en donde (1) un incremento en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior indica que el paciente es sensible al compuesto y que el compuesto puede ser o es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente; y (2) sin cambio o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior indica que el paciente no es sensible al compuesto y que el compuesto no es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente. En ciertas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 7 días, 14 dias, 28 días, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o más después de la administración de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea después que el paciente ha recibido 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 o más dosis de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea después de la administración de 1-5, 5-10, 10-15, 15-20, 20-30, 30-40, 40-50, o 50-100 dosis de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea durante un periodo de días, semanas, meses o años durante o después de la administración continua de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente.
En una modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para monitorear la sensibilidad de un paciente con S A a un compuesto, que comprende: (a) poner en contacto una muestra de paciente con SMA (por ejemplo, muestra sanguínea o muestra de tejido) o una muestra derivada a partir de un paciente con SMA (por ejemplo, una muestra sanguínea o muestra de tejido que ha sido procesada para extraer ARN) con un cebador de SMN directo descrito a continuación (por ejemplo, SEQ ID NO. 8, 11 ó 13) y/o cebador de SMN inverso descrito en la presente (por ejemplo, SEQ ID NO. 9 ó 12) junto con componentes aplicables, por ejemplo, para RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación de círculo rodante, en donde la muestra es de o se deriva a partir de un paciente con SMA al que se administra un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente) ; y (b) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2, en donde (1) una reducción en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior indica que el paciente es sensible al compuesto y que el compuesto puede ser o es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente; y (2) sin cambio o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior indica que el paciente no es sensible al compuesto y que el compuesto no es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente. En ciertas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 7 días, 14 días, 28 días, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o más después de la administración de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea después que el paciente ha recibido 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 o más dosis de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea después de la administración de 1-5, 5-10, 1015, 15-20, 20-30, 30-40, 40-50, o 50-100 dosis de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea durante un periodo de días, semanas, meses o años durante o después de la administración continua de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente.
En otra modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para monitorear la sensibilidad de un paciente con SMA a un compuesto, que comprende: (a) administrar un compuesto a un paciente con SMA; (b) poner en contacto una muestra (por ejemplo, muestra sanguínea o muestra de tejido) obtenida o derivada a partir del paciente con un cebador de SMN directo descrito a continuación (por ejemplo, SEQ ID NO. 8, 11 ó 13) y/o cebador de SMN inverso descrito en la presente (por ejemplo, SEQ ID NO. 9 ó 12) junto con componentes aplicables, por ejemplo, para RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación de circulo rodante; y (c) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2, en donde (1) una reducción en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior indica que el paciente es sensible al compuesto y que el compuesto puede ser o es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente; y (2) sin cambio o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN1 y/o SMN2 y no incluye el exon 7 de S N1 y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior indica que el paciente no es sensible al compuesto y que el compuesto no es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente. En ciertas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 7 días, 14 días, 28 días, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o más después de la administración de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea después que el paciente ha recibido 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 o más dosis de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea después de la administración de 1-5, 5-10, 10-15, 15-20, 20-30, 30-40, 40-50, o 50-100 dosis de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea por la administración continua de un compuesto durante un periodo de días, semanas, meses o años, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente.
En una modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para monitorear la sensibilidad de un paciente con S A a un compuesto, que comprende: (a) poner en contacto una muestra de paciente con SMA (por ejemplo, muestra sanguínea o muestra de tejido) o una muestra derivada a partir de un paciente con SMA (por ejemplo, una muestra sanguínea o muestra de tejido que ha sido procesada para extraer ARN) con un cebador de SMN directo descrito a continuación (por ejemplo, SEQ ID NO. 8, 11 ó 13) y/o cebador de SMN inverso descrito en la presente (por ejemplo, SEQ ID NO. 9 ó 12) y/o una sonda de SMN (por ejemplo, SEQ ID NO. 10) junto con componentes aplicables, por ejemplo, para RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación de circulo rodante, en donde la muestra es de o se deriva a partir de un paciente al que se administra un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente) ; y (b) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SM 2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2, en donde (1) una reducción en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior indica que el paciente es sensible al compuesto y que el compuesto puede ser o es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente; y (2) sin cambio o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior indica que el paciente no es sensible al compuesto y que el compuesto no es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente. En ciertas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 dia, 2 días, 3 días, 4 días, 5 dias, 7 dias, 14 dias, 28 dias, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o más después de la administración de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea después que el paciente ha recibido 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 o más dosis de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea después de la administración de 1-5, 5-10, 10-15, 15-20, 20-30, 30-40, 40-50, o 50-100 dosis de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea durante un periodo de dias, semanas, meses o años durante o después de la administración continua de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente.
En otra modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para monitorear la sensibilidad de un paciente con SMA a un compuesto, que comprende: (a) administrar un compuesto a un paciente con SMA; (b) poner en contacto una muestra (por ejemplo, muestra sanguínea o muestra de tejido) obtenida o derivada a partir del paciente con un cebador de SMN directo descrito a continuación (por ejemplo, SEQ ID NO. 8, 11 ó 13) y/o cebador de SMN inverso descrito en la presente (por ejemplo, SEQ ID NO. 9 ó 12) y/o una sonda de SMN (por ejemplo, SEQ ID NO. 10) junto con componentes aplicables, por ejemplo, para RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación de circulo rodante; y (c) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2, en donde (1) una reducción en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior indica que el paciente es sensible al compuesto y que el compuesto puede ser o es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente; y (2) sin cambio o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior indica que el paciente no es sensible al compuesto y que el compuesto no es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente. En ciertas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 7 días, 14 días, 28 dias, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o más después de la administración de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea después que el paciente ha recibido 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 o más dosis de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea después de la administración de 1-5, 5-10, 1015, 15-20, 20-30, 30-40, 40-50, o 50-100 dosis de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea durante un periodo de dias, semanas, meses o años durante o después de la administración continua de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente.
En una modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para monitorear la respuesta de un paciente con SMA a un compuesto, que comprende: (a) poner en contacto una muestra de paciente con SMA (por ejemplo, muestra sanguínea o muestra de tejido) o una muestra derivada a partir de un paciente con SMA (por ejemplo, una muestra sanguínea o muestra de tejido que ha sido procesada para extraer ARN) con un cebador de SMN directo descrito a continuación (por ejemplo, SEQ ID NO. 11 ó 13) y/o cebador de SMN inverso descrito en la presente (por ejemplo, SEQ ID NO. 9 ó 12) junto con componentes aplicables, por ejemplo, para RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación de círculo rodante, en donde la muestra es de o se deriva a partir de un paciente con SMA al que se administra un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente) ; y (b) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 y la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2, en donde (1) (i) un incremento en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SM 2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior, y (ii) una reducción en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior, indica que el paciente es sensible al compuesto y que el compuesto puede ser o es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente; y (2) (i) sin cambio o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, el mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior, y (ii) sin cambio o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, el mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior, indica que el paciente no es sensible al compuesto y que el compuesto no es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente. En ciertas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 7 días, 14 días, 28 días, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o más después de la administración de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea después que el paciente ha recibido 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 o más dosis de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea después de la administración de 1-5, 5-10, 10-15, 15-20, 20-30, 30-40, 40-50, o 50-100 dosis de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea durante un periodo de días, semanas, meses o años durante o después de la administración continua de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente.
En otra modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para monitorear la respuesta de un paciente con SMA a un compuesto, que comprende: (a) administrar un compuesto a un paciente con SMA; (b) poner en contacto una muestra (por ejemplo, muestra sanguínea o muestra de tejido) obtenida o derivada a partir del paciente con un cebador de SMN directo descrito a continuación (por ejemplo, SEQ ID NO. 11 ó 13) y/o cebador de SMN inverso descrito en la presente (por ejemplo, SEQ ID NO. 9 ó 12) junto con componentes aplicables, por ejemplo, para RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) , o amplificación de círculo rodante; y (c) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 y la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 , en donde (1) (i) un incremento en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior, y (ii) una reducción en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior, indica que el paciente es sensible al compuesto y que el compuesto puede ser o es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente; y (2) (i) sin cambio o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, el mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior, y (ii) sin cambio o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, el mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior, indica que el paciente no es sensible al compuesto y que el compuesto no es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente. En ciertas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 dia, 2 días, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 7 dias, 14 dias, 28 dias, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o más después de la administración de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea después que el paciente ha recibido 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 o más dosis de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea después de la administración de 1- 5, 5-10, 10-15, 15-20, 20-30, 30-40, 40-50, o 50-100 dosis de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea durante un periodo de días, semanas, meses o años durante o después de la administración continua de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente.
En una modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para monitorear la respuesta de un paciente con SMA a un compuesto, que comprende: (a) poner en contacto una muestra de paciente con SMA (por ejemplo, muestra sanguínea o muestra de tejido) o una muestra derivada a partir de un paciente con SMA (por ejemplo, una muestra sanguínea o muestra de tejido que ha sido procesada para extraer ARN) con una sonda de SMN (por ejemplo, SEQ ID NO. 10) junto con componentes aplicables, por ejemplo, para RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación de círculo rodante, en donde la muestra es de o se deriva a partir de un paciente con SMA al que se administra un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente); y (b) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 y la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2, en donde (1) (i) un incremento en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior, y (ii) una reducción en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior, indica que el paciente es sensible al compuesto y que el compuesto puede ser o es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente; y (2) (i) sin cambio o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, el mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior, y (ii) sin cambio o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, el mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior, indica que el paciente no es sensible al compuesto y que el compuesto no es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente. En ciertas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 7 días, 14 días, 28 días, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o más después de la administración de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea después que el paciente ha recibido 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 o más dosis de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea después de la administración de 1-5, 5-10, 10-15, 15-20, 20-30, 30-40, 40-50, o 50-100 dosis de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea durante un periodo de días, semanas, meses o años durante o después de la administración continua de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente.
En otra modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para monitorear la respuesta de un paciente con SMA a un compuesto, que comprende: (a) administrar un compuesto a un paciente con SMA; (b) poner en contacto una muestra (por ejemplo, muestra sanguínea o muestra de tejido) obtenida o derivada a partir del paciente con una sonda de SMN (por ejemplo, SEQ ID NO. 10) junto con componentes aplicables, por ejemplo, para RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación de circulo rodante; y (b) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 y la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2, en donde (1) (i) un incremento en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior, y (ii) una reducción en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior, indica que el paciente es sensible al compuesto y que el compuesto puede ser o es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente; y (2) (i) sin cambio o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, el mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior, y (ii) sin cambio o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, el mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior, indica que el paciente no es sensible al compuesto y que el compuesto no es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente. En ciertas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 7 días, 14 días, 28 dias, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o más después de la administración de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea después que el paciente ha recibido 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 o más dosis de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea después de la administración de 1-5, 5-10, 10-15, 15-20, 20-30, 30-40, 40-50, o 50-100 dosis de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea durante un periodo de días, semanas, meses o años durante o después de la administración continua de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente.
En una modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para monitorear la respuesta de un paciente con SMA a un compuesto, que comprende: (a) poner en contacto una muestra de paciente con SMA (por ejemplo, muestra sanguínea o muestra de tejido) o una muestra derivada a partir de un paciente con SMA (por ejemplo, una muestra sanguínea o muestra de tejido que ha sido procesada para extraer ARN) con un cebador de SMN directo descrito a continuación (por ejemplo, SEQ ID NO. 11 ó 13) y/o cebador de SMN inverso descrito en la presente (por ejemplo, SEQ ID NO. 9 ó 12) y/o una sonda de SMN (SEQ ID NO. 10) junto con componentes aplicables, por ejemplo, para RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación de círculo rodante, en donde la muestra es de o se deriva a partir de un paciente con SMA al que se administra un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente); y (b) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 y la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2, en donde (1) (i) un incremento en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior, y (ii) una reducción en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior, indica que el paciente es sensible al compuesto y que el compuesto puede ser o es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente; y (2) (i) sin cambio o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, el mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior, y (ii) sin cambio o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, el mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior, indica que el paciente no es sensible al compuesto y que el compuesto no es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente. En ciertas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 7 días, 14 días, 28 días, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o más después de la administración de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea después que el paciente ha recibido 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 o más dosis de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea después de la administración de 1-5, 5-10, 10-15, 15-20, 20-30, 30-40, 40-50, o 50-100 dosis de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea durante un periodo de días, semanas, meses o años durante o después de la administración continua de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente.
En otra modalidad especifica, se proporciona en la presente un método para monitorear la respuesta de un paciente con SMA a un compuesto, que comprende: (a) administrar un compuesto a un paciente con SMA; (b) poner en contacto una muestra (por ejemplo, muestra sanguínea o muestra de tejido) obtenida o derivada a partir del paciente con un cebador de SMN directo descrito a continuación (por ejemplo, SEQ ID NO. 11 ó 13) y/o cebador de SMN inverso descrito en la presente (por ejemplo, SEQ ID NO. 9 ó 12) y/o una sonda de SMN (SEQ ID NO. 10) junto con componentes aplicables, por ejemplo, para RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación de circulo rodante; y (c) detectar la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 y la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2, en donde (1) (i) un incremento en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior, y (ii) una reducción en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, del mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior, indica que el paciente es sensible al compuesto y que el compuesto puede ser o es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente; y (2) (i) sin cambio o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, el mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior, y (ii) sin cambio o sin cambio sustancial en la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en la muestra de paciente en relación con la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 en una muestra análoga (por ejemplo, el mismo tipo de muestra de tejido) a partir del paciente antes de la administración del compuesto o un cierto número de dosis del compuesto, o una cierta fecha anterior, indica que el paciente no es sensible al compuesto y que el compuesto no es benéfico y/o de valor terapéutico para el paciente. En ciertas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 20 horas, 1 dia, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 7 días, 14 días, 28 días, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses o más después de la administración de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea después que el paciente ha recibido 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 o más dosis de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea después de la administración de 1-5, 5-10, 10-15, 15-20, 20-30, 30-40, 40-50, o 50-100 dosis de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente. En algunas modalidades, la respuesta del paciente se monitorea durante un período de días, semanas, meses o años durante o después de la administración continua de un compuesto, tal como un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo como se describe en la presente.
En modalidades específicas, SMA en un paciente es provocada por una mutación o supresión de inactivación en el gen de SMNl en ambos cromosomas, lo que resulta en una pérdida de la función del gen de SMNl.
KITS En un aspecto, se proporcionan en la presente kits farmacéuticos o de ensayo que comprenden un cebador o sonda de SMN descrito en la presente, en uno o más recipientes, e instrucciones para su uso. En una modalidad, un kit farmacéutico o de ensayo comprende, en un recipiente, uno o más cebadores de SMN inversos (por ejemplo, SEQ ID NO. 2, 9 y/o 12) y/o uno o más cebadores de SMN directos (SEQ ID NO. 1, 7, 8, 11 y/o 13)) e instrucciones para su uso. En otra modalidad, un kit farmacéutico o de ensayo comprende, en un recipiente, un cebador de SMN inverso (por ejemplo, SEQ ID NO. 2, 9 ó 12), un cebador de SMN directo (SEQ ID NO. 1, 7, 8, 11 ó 13) ) e instrucciones para su uso.
En una modalidad, un kit farmacéutico o de ensayo comprende, en recipientes por separado, un cebador de SMN inverso (por ejemplo, SEQ ID NO. 2, 9 ó 12) en un recipiente, otro cebador de SMN directo (por ejemplo, SEQ ID NO. 1, 7, 8, 11 ó 13)) en otro recipiente, e instrucciones para su uso.
En ciertas modalidades, los componentes aplicables necesarios para una PCR (por ejemplo, qPCR) , RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) o amplificación de circulo rodante, tal como polimerasa, desoxinucleósido trifosfatos, etc., se incluyen en tales kits. En algunas modalidades, componentes necesarios para la hibridación se incluyen en tales kits. Pude utilizarse un kit farmacéutico o de ensayo que contiene tales cebadores en PCR y RT-PCR, por ejemplo, para; (i) evaluar si un agente terapéutico (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo) intensifica la inclusión del exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2, (ii) monitorear la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 e incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2 y la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMNl y/o SMN2, y/o (iii) monitorear la respuesta de un sujeto para un agente terapéutico (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo) . En otras modalidades, el sujeto es un sujeto humano. En otras modalidades, el sujeto humano es un paciente humano. En otras ciertas modalidades, el paciente humano es un paciente humano con SMA.
En una modalidad especifica, un kit farmacéutico o de ensayo que comprende el cebador directo con la secuencia encontrada en SEQ ID NO. 1, en un recipiente, y el cebador inverso con la secuencia encontrada en SEQ ID NO. 2, en otro recipiente. En ciertas modalidades, estos cebadores se utilizan en RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación de circulo rodante para amplificar secuencias de nucleótidos codificadas por un minigen de SMNl de humano o minigen de SMN2 de humano, tal como se describe por aquellos descritos en la presente o en la Publicación Internacional No. O 2009/151546 o Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 2011/0086833, cada uno de los cuales se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. En otras modalidades, estos cebadores se utilizan como sondas, por ejemplo, en ensayos de hibridación, tales como transferencia Southern o transferencia Northern En una modalidad especifica, un kit farmacéutico o de ensayo comprende el cebador directo con la secuencia de nucleótidos encontrada en SEQ ID NO. 7, en un recipiente, y el cebador inverso con la secuencia de nucleótidos encontrada en SEQ ID NO. 9, en otro recipiente. En ciertas modalidades, estos cebadores se utilizan en RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación de circulo rodante para amplificar secuencias de nucleótidos codificadas por genes de SMN1 y SMN2 humanos endógenos. En otras modalidades, estos cebadores se utilizan como sondas, por ejemplo, en ensayos de hibridación, tales como transferencia Southern o transferencia Northern.
En otra modalidad especifica, un kit farmacéutico o de ensayo comprende el cebador directo con la secuencia de nucleótidos encontrada en SEQ ID NO. 8, en un recipiente, y el cebador inverso con la secuencia de nucleótidos encontrada en SEQ ID NO. 9, en otro recipiente. En ciertas modalidades, estos cebadores se utilizan en RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación de circulo rodante para amplificar secuencias de nucleótidos codificadas por el gen SMN2 humano endógeno. En otras modalidades, estos cebadores se utilizan como sondas, por ejemplo, en ensayos de hibridación, tal como transferencia Southern o transferencia Northern.
En una modalidad especifica, un kit farmacéutico o de ensayo comprende el cebador directo con la secuencia de nucleótidos encontrada en SEQ ID NO. 7, en un recipiente, el cebador directo con la secuencia de nucleótidos encontrada en SEQ ID NO. 8, en otro recipiente, y el cebador inverso con la secuencia de nucleótidos encontrada en SEQ ID NO. 9, en otro recipiente. En ciertas modalidades, estos cebadores se utilizan en RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación de circulo rodante para amplificar secuencias de nucleótidos codificadas por genes de SMN1 y SMN2 humanos endógenos. En otras modalidades, estos cebadores se utilizan como sondas, por ejemplo, en ensayos de hibridación, Tales como transferencia Southern o transferencia Northern.
En una modalidad especifica, un kit farmacéutico o de ensayo comprende el cebador directo con la secuencia de nucleótidos encontrada en SEQ ID NO. 11, en un recipiente, y el cebador inverso con la secuencia de nucleótidos encontrada en SEQ ID NO. 12, en otro recipiente. En ciertas modalidades, estos cebadores se utilizan en RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación de circulo rodante para amplificar secuencias de nucleótidos codificadas por los genes de SMN1 y S N2 humanos endógenos. En otras modalidades, estos cebadores se utilizan como sondas, por ejemplo, en ensayos de hibridación, tales como transferencia Southern o transferencia Northern.
En una modalidad especifica, un kit farmacéutico o de ensayo comprende el cebador directo con la secuencia de nucleótidos encontrada en SEQ ID NO. 11, en un recipiente, y el cebador inverso con la secuencia de nucleótidos encontrada en SEQ ID NO. 9, en otro recipiente. En ciertas modalidades, estos cebadores se utilizan en RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación de circulo rodante para amplificar secuencias de nucleótidos codificadas por genes de SMN1 y SMN2 humanos endógenos. En otras modalidades, estos cebadores se utilizan como sondas, por ejemplo, en ensayos de hibridación, tales como transferencia Southern o transferencia Northern.
En una modalidad especifica, un kit farmacéutico o de ensayo comprende el cebador directo con la secuencia de nucleótidos encontrada en SEQ ID NO. 13, en un recipiente, y el cebador inverso con la secuencia de nucleótidos encontrada en SEQ ID NO. 12, en otro recipiente. En ciertas modalidades, estos cebadores se utilizan en RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación de circulo rodante para amplificar secuencias de nucleótidos codificadas por genes de SMN1 y SMN2 humanos endógenos. En otras modalidades, estos cebadores se utilizan como sondas, por ejemplo, en ensayos de hibridación, tales como transferencia Southern o transferencia Northern.
En una modalidad especifica, un kit farmacéutico o de ensayo comprende el cebador directo con la secuencia de nucleótidos encontrada en SEQ ID NO. 13, en un recipiente, y el cebador inverso con la secuencia de nucleótidos encontrada en SEQ ID NO. 9, en otro recipiente. En ciertas modalidades, estos cebadores se utilizan en RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación de circulo rodante para amplificar secuencias de nucleótidos codificadas por genes de SMN1 y S N2 humanos endógenos. En otras modalidades, estos cebadores se utilizan como sondas, por ejemplo, en ensayos de hibridación, tales como transferencia Southern o transferencia Northern.
En una modalidad especifica, un kit farmacéutico o de ensayo comprende el cebador directo con la secuencia de nucleótidos encontrada en SEQ ID NO. 1, en un recipiente, y el cebador inverso con la secuencia de nucleótidos encontrada en SEQ ID NO. 9, en otro recipiente. En ciertas modalidades, estos cebadores se utilizan en RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación de circulo rodante para amplificar secuencias de nucleótidos codificadas por genes de S N1 y SMN2 humanos endógenos. En otras modalidades, estos cebadores se utilizan como sondas, por ejemplo, en ensayos de hibridación, tales como transferencia Southern o transferencia Northern.
En una modalidad especifica, un kit farmacéutico o de ensayo comprende el cebador directo con la secuencia de nucleótidos encontrada en SEQ ID NO. 1, en un recipiente, y el cebador inverso con la secuencia de nucleótidos encontrada en SEQ ID NO. 12, en otro recipiente. En ciertas modalidades, estos cebadores se utilizan en RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) , PCR (por ejemplo, qPCR) o amplificación de circulo rodante para amplificar secuencias de nucleótidos codificadas por genes de SMN1 y SMN2 humanos endógenos. En otras modalidades, estos cebadores se utilizan como sondas, por ejemplo, en ensayos de hibridación, tales como transferencia Southern o transferencia Northern.
En otra modalidad, un kit farmacéutico o de ensayo comprende una sonda de SMN descritos en la presente (por ejemplo, SEQ ID NO. 3 ó 10), en un recipiente. En otras modalidades, la sonda se utiliza, por ejemplo, en un ensayo de hibridación, tal como una transferencia Southern o transferencia Northern. En una modalidad especifica, la sonda se utiliza en RT-qPCR o qPCR. En ciertas modalidades, componentes necesarios para una PCR (por ejemplo, qPCR) , RT-PCR (por ejemplo, RT-PCR de punto final y/o RT-qPCR) o amplificación de circulo rodante, tal como polimerasa, desoxinucleósido trifosfatos, cebadores, etc., se incluyen en tales kits. En algunas modalidades, los componentes necesarios para la hibridación se incluyen en tales kits.
En una modalidad, un kit farmacéutico o de ensayo comprende un cebador de SMN inverso (por ejemplo, SEQ ID NO. 2, 9 ó 12) en un recipiente, un cebador de SMN directo (por ejemplo, SEQ ID NO. 1, 7, 8, 11 ó 13) en otro recipiente, y una sonda de SMN (por ejemplo, SEQ ID NO. 3 ó 10) en otro recipiente, e instrucciones para su uso. En otra modalidad, un kit farmacéutico o de ensayo comprende uno o más cebadores de SMN inversos (por ejemplo, SEQ ID NO. 2, 9 y/o 12) en un recipiente, uno o más cebadores de SMN directos (por ejemplo, SEQ ID NO. 1, 7, 8, 11 y/o 13) en otro recipiente, y una o más sondas de SMN (por ejemplo, SEQ ID NO. 3 y/o 10) en otro recipiente, e instrucciones para su uso.
En ciertas modalidades, componentes necesarios para correr una PCR, RT-PCR o amplificación de circulo rodante, tal como polimerasa, desoxinucleósido trifosfatos, etc., se incluyen en tales kits. Un kit farmacéutico o de ensayo que contiene tales sondas y/o cebadores pueden utilizarse en PCR y RT-PCR, por ejemplo, para; (i) evaluar si un agente terapéutico (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo) intensifica la inclusión del exón 7 de SMN1 y/o SMN2 en ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN1 y/o SMN2, (ii) monitorear la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMN1 y/o S N2 e incluye el exón 7 y la cantidad de ARNm que se transcribe a partir del gen de SMNl y/o SMN2 y no incluye el exón 7 de SMN1 y/o SMN2, y/o (iii) monitorear una respuesta del sujeto para un agente terapéutico (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo) . En otras modalidades, el sujeto es un sujeto humano. En otras modalidades, el sujeto humano es un paciente humano. En otras ciertas modalidades, el paciente humano es un paciente humano con SMA.
En otro aspecto, se proporciona en la presente un kit farmacéutico que comprende un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo, en un recipiente, e instrucciones para uso del compuesto o una forma del mismo. En una modalidad especifica, se proporciona en la presente un kit farmacéutico que comprende una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo y un portado, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable, e instrucciones para su uso. En otra modalidad especifica, se proporciona en la presente un kit farmacéutico que comprende una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo y un portado, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable, e instrucciones para su uso. En una modalidad, las instrucciones de uso explican uno, dos o más de los siguientes: la dosis, via de administración, frecuencia de administración y efectos secundarios de ia administración de un compuesto de la Fórmula (I) o una forma del mismo a un sujeto. En otras modalidades, el sujeto es un sujeto humano. En otras modalidades, el sujeto humano es un paciente humano. En otras ciertas modalidades, el paciente humano es un paciente humano con SMA.
Como se describe en la presente, los métodos generales para preparar los compuestos de la Fórmula (I) o una forma de los mismos como se describe en la presente se encuentran disponibles mediante la metodología sintética estándar bien conocida. Muchos de los materiales de partida se encuentran comercialmente disponibles o, cuando no están disponibles, pueden prepararse utilizando las vías descritas a continuación que utilizan técnicas conocidas por aquellos con experiencia en la técnica. Los esquemas sintéticos que se proporcionan en la presente, comprenden etapas de reacción múltiple, cada una de las cuales pretenden valerse por sí mismas y pueden llevarse a cabo con o sin cualesquier etapas precedentes o posteriores. En otras palabras, se contempla cada una de las etapas de reacción individuales de los esquemas sintéticos proporcionados en la presente en forma aislada .
MÉTODOS SINTÉTICOS GENERALES Esquema A Los compuestos de la Fórmula (I) , en donde R2 es un sistema de anillo de arilo, heterociclilo o heteroarilo monocíclico o biciclico, pueden prepararse como se describe en el Esquema A siguiente.
El Compuesto Al de metil cetona se hace reaccionar con el Compuesto Ala de carbonato dialquilo (donde Rx es alquilo de Ci_4 y similares) en presencia de una base (tal como NaH y similares) en un solvente adecuado (tal como THF y similares) para proporcionar el Compuesto A3. Alternativamente, el Compuesto A2 de éster se hace reaccionar con el Compuesto A2a de éster de ácido acético (donde Ry es alquilo de Ci_4 y similar) en presencia de una base (tal como LDA y similares) en un solvente adecuado (tal como THF y similares) para proporcionar el Compuesto A3. El Compuesto A3 además se hace reaccionar en presencia de un alcohol (tal como eOH y similares) y un catalizador ácido (tal como p-TsOH y similares) para proporcionar el Compuesto A4 de acetal (donde Rz es alquilo de Ci-4 y similares) . Cualquiera del Compuesto A3 o Compuesto A4 se hace reaccionar con el Compuesto A5 (donde X representa diversos grupos reactivos, los cuales pueden utilizarse para proporcionar una pluralidad de Sustituyentes del grupo funcional Ri al hacer reaccionar materiales de partida adecuados con el Compuesto A5 o el Compuesto A6 utilizando técnicas conocidas por una persona con experiencia ordinaria en la técnica) en presencia de un ácido (tal como PPA, p-TsOH y similares) y un solvente adecuado (tal como DMA y similares) para proporcionar el Compuesto A6.
Esquema B Los compuestos de la Fórmula (I) , en donde R2 es un sistema de anillo heterociclilo o heteroarilo monociclico o biciclico, pueden prepararse como se describe en el Esquema B siguiente .
El Compuesto Bl se hace reaccionar con el Compuesto B2, un sistema de anillo heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido (en donde el término "Het" se refiere a una porción similar a amidina tal como, pero no limitada a, 2-aminopiridina, 2-aminopirimidina, 2-aminopirazina, 3-aminopiridazina, 2-aminotiazol, 4-aminotiazol, 4-aminopirimidina y similares) , en un solvente adecuado (tal como MeOH y similares) , para proporcionar el Compuesto B3. El Compuesto B3 se hace reaccionar con el Compuesto A2a de éster de ácido acético (donde Ry es alquilo de Ci-4 y similares) en presencia de una base (tal como LDA y similares) en un solvente adecuado (tal como THF y similares), para proporcionar el Compuesto B4. El Compuesto B4 se hace reaccionar con el Compuesto A5 en presencia de un ácido (tal como PPA, p-TsOH y similares) y un solvente adecuado (tal como DMA y similares), para proporcionar el Compuesto B5.
Esquema C Los compuestos de la Fórmula (I), en donde R2 es un sistema de anillo heterociclilo monociclico o biciclico, pueden prepararse como se describe en el Esquema C siguiente.
Un Compuesto Cl de 2,4-diéster pirazol se hace reaccionar con un Compuesto C2 de a-cloro cetona en presencia de una base (tal como K2C03 y similares) y un solvente adecuado (tal como acetona y similares), para proporcionar el Compuesto C3. El Compuesto C3 se trata con acetato de amonio en un solvente adecuado (tal como AcOH y similares) , para proporcionar el Compuesto C . El Compuesto C4 se trata con un reactive de cloración (tal como POCI3 y similares), para proporcionar Compuesto C5. El Compuesto C5 se hace reaccionar con un ácido alquilborónico (donde Z es B(OH)2 y Rz es alquilo de C1-4 y similares) o un éster del ácido alquilborónico (donde Z es B2(pin)2 también denominado como bis (pinacolato) diboro y Rz es alquilo de Ci_4 y similares) en presencia de un catalizador (tal como Pd(dppf)Cl2 y similares) y una base (tal como K2CC>3 y similares) en un solvente adecuado (tal como DMF y similares), sufriendo el acoplamiento cruzado de Suzuki para dar el Compuesto C6. El Compuesto C6 se hace reaccionar con el Compuesto A2a de éster de ácido acético (donde Ry es alquilo de Ci-4 y similares) en presencia de una base (tal como LDA y similares) en un solvente adecuado (tal como THF y similares) , para proporcionar el Compuesto C7. El Compuesto C7 se hace reaccionar con el Compuesto A5 en presencia de un ácido (tal como p-TsOH, PPTs y similares) y un solvente adecuado para proporcionar el Compuesto C8.
Esquema D Los compuestos de la Fórmula (I), en donde R2 es un sistema de anillo arilo o heterociclilo monociclico o biciclico, pueden prepararse como se describe en el Esquema D siguiente .
D3 A6 El Compuesto A5 se hace reaccionar con Compuesto DI de éster malónico (donde Rw es alquilo de C1-4 , 2,4,6-triclorofenilo y similares) , para proporcionar el Compuesto D2. El Compuesto D2 se trata con un reactive de cloración (tal como POCI3 y similares), para proporcionar el Compuesto D3. El Compuesto D3 se hace reaccionar con un R2 sustituido por ácido alquilborónico (donde Z es B(OH)2) o un éster del ácido alquilborónico (donde Z es B2(pin)2), en donde R2 es arilo o heteroarilo, en presencia de un catalizador (tal como Pd(dppf)Cl2 y similares) y una base (tal como K2C03 y similares) en un solvente adecuado (tal como DMF y similares), sufriendo el acoplamiento cruzado de Suzuki para dar el Compuesto A6.
Esquema E Los compuestos de la Fórmula (I), en donde R2 es un sistema de anillo o heteroarilo monociclico o biciclico, pueden prepararse como se describe en el Esquema E siguiente.
El Compuesto El se hace reaccionar con el Compuesto D3 en presencia de un catalizador (tal como Pd(dppf)Cl2 y similares) y una base (tal como K2C03 y similares) en un solvente adecuado (tal como DMF y similares), sufriendo el acoplamiento cruzado de Suzuki para dar el Compuesto E2. El Compuesto E2 se hace reaccionar con el Compuesto C2 en un solvente adecuado (tal como DMSO y similares), para proporcionar el Compuesto E3.
Esquema F Los Compuestos de Fórmula (I), en donde R2 es un sistema de anillo heteroari monociclico o biciclico, puede prepararse como se describe el Esquema F a continuación.
El Compuesto Fl de una 2-aminopiridina opcionalmente sustituida se hace reaccionar con un reactive de bromación (tal como Br2 y NBS y similares) , para proporcionar el Compuesto F2. El Compuesto F2 se hace reaccionar con el Compuesto C2 en un solvente adecuado (tal como DMSO y similares), para proporcionar el Compuesto F3. El Compuesto F3 se hace reaccionar con el Compuesto F3a en presencia de un catalizador (tal como Pd(dppf)Cl2 y similares) y una base (tal como KOAc y similares) en un solvente adecuado (tal como acetonitrilo y similares) , para proporcionar el Compuesto F4. El Compuesto F4 se hace reaccionar con el Compuesto D3 en presencia de un catalizador (tal como Pd(dppf)Cl2 y similares) y una base (tal como K2C03 y similares) en un solvente adecuado (tal como DMF y similares) , sufriendo el acoplamiento cruzado de Suzuki para dar el Compuesto F5.
Esquema G Los Compuestos de la Fórmula (I), en donde R2 es un sistema de anillo heteroarilo monociclico o biciclico, puede prepararse como se describe en el Esquema G a continuación.
El Compuesto Gl de un azol opcionalmente sustituido (en donde el término "Het" se refiere al sistema de anillo azol que además contiene opcionalmente uno, dos o miembros de nitrógeno adicionales en el anillo cuando se permita por las valencias disponibles) se hace reaccionar con el Compuesto D3 en un solvente adecuado (tal como DMSO y similares) , para proporcionar el Compuesto G2.
Esquema H Los Compuestos de la Fórmula (I), en donde R2 es un sistema de anillo arilo, heterociclilo o heteroarilo monociclico o biciclico, puede prepararse como se describe en el Esquema H a continuación.
El Compuesto Hl (donde R2 es un sistema de anillo arilo, heterociclilo o heteroarilo monociclico o biciclico) se hace reaccionar con el Compuesto H2 de reactivo de Bredereck (o DMF-DMA y similares) para formar el Compuesto H3. El Compuesto H3 se hace reaccionar con el Compuesto H4 (donde X representa diversos grupos reactivos, que pueden utilizarse para proporcionar una pluralidad de sustituyentes del grupo funcional Ri al hacer reaccionar materiales de partida adecuados con el Compuesto H4 o Compuesto H5 utilizando técnicas conocidas por una persona con experiencia ordinaria en la técnica), para proporcionar el Compuesto H5.
Esquema I Los Compuestos de la Fórmula (I), en donde R2 es un sistema de anillo arilo o heteroarilo monociclico o biciclico, puede prepararse como se describe en el Esquema I a continuación.
El Compuesto D3 (donde X es bromo y similares) se hace reaccionar con un R2 sustituido por ácido alquilborónico (donde Z es B(OH)2) o un éster del ácido alquilborónico (donde Z es B2(pin)2), en donde R2 es un sistema de anillo arilo o heteroarilo monociclico o biciclico y similar, en presencia de un catalizador (tal como Pd(dppf)Cl2 y similares) y una base (tal como K2C03 y similares) en un solvente adecuado (tal como DMF y similares), sufriendo el acoplamiento cruzado de Suzuki para proporcionar el Compuesto II.
El Compuesto II se hace reaccionar con Ri-H (en donde Ri contiene un grupo amino o hidroxilo nucleofilico y similares) en un solvente adecuado (tal como DMSO y similares), para proporcionar el Compuesto 13.
El Compuesto II también puede hacerse reaccionar con un Ri sustituido con ácido alquilborónico (donde Z es B(OH)2) o un éster del ácido alquilborónico (donde Z es B2(pin)2) en presencia de un catalizador de paladio (tal como Pd (dppf ) C12 y similares) y una base (tal como K2C03 y similares) en un solvente adecuado (tal como DMF y similares) sufriendo el acoplamiento de Suzuki para proporcionar el Compuesto 13.
Alternativamente, el Compuesto D3 (donde X es bromo y similares) puede hacerse reaccionar con Ri-H (en donde Ri contiene un grupo amino o hidroxilo nucleofilica y similares) en un solvente adecuado (tal como DMSO y similares) , para proporcionar el Compuesto 12. El Compuesto 12 se hace reaccionar con un R2 sustituido por ácido alquilborónico (donde Z es B(OH)2) o un éster del ácido alquilborónico (donde Z es B2(pin)2) en presencia de un catalizador (tal como Pd(dppf)Cl2 y similares) y una base (tal como K2C03 y similares) en un solvente adecuado (tal como DMF y similares) , sufriendo el acoplamiento cruzado de Suzuki para dar el Compuesto 13.
Esquema J Los Compuestos de la Fórmula (I), en donde R2 es un sistema de anillo arilo, heterociclilo o heteroarilo monociclico o biciclico, puede prepararse como se describe en el Esquema J a continuación.
El Compuesto Jl (donde R2 es un sistema de anillo de arilo, heterociclilo o heteroarilo monociclico o biciclico) se hace reaccionar con el Compuesto DI de éster malónico en presencia de una base (tal como TEA o DIEA y similares) , un ácido de Lewis (tal como MgCl2 y similares) y un solvente adecuado (tal como ACN y similares) , para proporcionar el Compuesto J2. El Compuesto J2 se trata con un reactivo de cloración (tal como POCI3 y similares) en presencia de una base (tal como una base de Hunig y similares), para proporcionar el Compuesto J3.
El Compuesto J3 se hace reaccionar con el Compuesto J4 (donde X representa diversos grupos reactivos, que pueden utilizarse para proporcionar una pluralidad de sustituyentes del grupo funcional Ri al hacer reaccionar materiales de partida adecuados con el Compuesto J4 , el Compuesto J5 o el Compuesto J6 utilizando técnicas conocidas para una persona con experiencia ordinaria en la técnica) en presencia de una base (tal como NaH y similares) y un solvente adecuado (tal como DMF y similares), para proporcionar el Compuesto J5. Los grupos éster carboxílicos del Compuesto J5 pueden hidrolizarse y descarboxilarse bajo condiciones ácidas (tal como TFA y similares) en un solvente adecuado (tal como agua y similares) para dar el Compuesto J6.
El Compuesto J7 (donde X representa diversos grupos reactivos, que pueden utilizarse para proporcionar una pluralidad de sustituyentes del grupo funcional Ri al hacer reaccionar materiales de partida adecuados con el Compuesto J7, el Compuesto J8 o el Compuesto J4 utilizando técnicas conocidas para una persona con experiencia ordinaria en la técnica) se hace reaccionar con el Compuesto DI de diéster malónico en presencia de una base (tal como CS2CO3 y similares), un catalizador metálico (tal como Cul y similares) y un ligando (tal como ácido 2-nicotinico y similares) en presencia de un solvente adecuado (tal como 1,4-dioxano y similares), para proporcionar el Compuesto J8 de diéster. Los grupos éster carboxilico del Compuesto J8 pueden hidrolizarse utilizando una base (tal como NaOH y similares) en un sistema de solvente adecuado (tal como MeOH y agua y similares) , después se descarboxila y acidifica utilizando un ácido (tal como HC1 y similares) en un solvente adecuado (tal como agua y similares) para dar el Compuesto J4.
EJEMPLOS SINTÉTICOS ESPECÍFICOS Para describir con más detalle y ayudar al entendimiento, los siguientes ejemplos no limitantes se ofrecen para ilustrar más completamente el alcance de los compuestos descritos en la presente y no se interpretarán para limitar específicamente el alcance de los mismos. Tales variaciones de los compuestos descritos en la presente que pueden conocerse ahora o desarrollarse después, los cuales pueden encontrarse dentro de la competencia para comprobarse por alguien con experiencia en la técnica, se considera que caen dentro del alcance de los compuestos como se describe en la presente y se reclaman en lo sucesivo. Estos ejemplos ilustran la preparación de ciertos compuestos. Aquellos con experiencia en el arte entenderán que las técnicas descritas en estos ejemplos representan técnicas, como se describe por aquellos con experiencia ordinaria en el arte, que funcionan bien en la práctica sintética, y como tales constituyen modos preferidos para la práctica de los mismos. Sin embargo, deberá apreciarse que aquellos con experiencia en el arte podrían en vista de la presente descripción, apreciar que muchos cambios pueden hacerse en los métodos específicos que se describen y todavía se obtiene un resultado probable o similar sin apartarse del espíritu y alcance de la presente descripción .
A diferencia de los siguientes ejemplos de los compuestos incorporados, a menos que se indique lo contrario, todos los números expresan cantidades de ingredientes, condiciones de reacción, datos experimentales, etcétera, utilizados en la especificación y reivindicaciones deberán entenderse como que pueden modificarse por el término "alrededor". En consecuencia, todos los números representan aproximaciones que varían dependiendo de las propiedades deseadas que buscan de obtenerse por una reacción o como un resultado de las condiciones experimentales variables. Por lo tanto, dentro de un margen esperado de reproducibilidad experimental, el término "alrededor" en el contexto de los datos resultantes, se refiere a un margen de datos siempre que pueda variar de acuerdo con una desviación estándar de la media. También, para los resultados experimentales proporcionados, los datos resultantes pueden redondearse hacia arriba o hacia abajo para presentar datos de modo consistente, sin pérdida de las cifras significativas. Por lo menos, y no como un intento de limitar la solicitud de la doctrina de equivalentes al alcance de las reivindicaciones, cada parámetro numérico debe interpretarse en vista del número de dígitos significativos y técnicas de redondeo utilizadas por alguien con experiencia en el arte.
Aunque los márgenes y parámetros numéricos que establecen el amplio alcance de la presente descripción son aproximaciones, los valores numéricos establecidos en los ejemplos establecidos a continuación, se reportan tan precisamente como sea posible. Sin embargo, cualquier valor numérico, contiene intrínsecamente ciertos errores que de modo necesario resultan de la desviación estándar encontradas en sus mediciones de prueba respectivos.
EJEMPLOS DEL COMPUESTO Como se utiliza en lo anterior, y a través de toda la presente descripción, deberá entenderse que las siguientes abreviaturas tienen los siguientes significados, a menos que se indique de otro modo.
Abreviatura Significado calentamiento (química o supresión (biología) AcOH u HOAc ácido acético Ac20 anhídrido acético Ar argón ACN acetonitrilo BINAP 2,2' -bis (difenilfosfin) -1,1' -binaftaleno B(OiPr)3 borato de triisopropilo Boc ter-butoxi-carbonilo Boc20 dicarbonato de di-ter-butilo BuOH n-butanol °C grados Centígrados CDI 1.1-carbonildiimidazol o N, N' -carbonildiimidazol (CHO)n o (HCH0)n paraformaldehído d/h/hr/hrs/min/s día (d)/hora (h, hr o hrs) /minuto (min) /segundo (s) DavePhos 2-diciclohexilfosfino-2' - (N, N-dimetilamino) bifenilo DCE 1.2-dicloroetano DCM diclorometano (CH2C12) DIAD azodicarboxilato de diisopropilo DIEA O DIPEA N,N-diisopropiletilamina DMA dimetilacetamida DMAP 4- (dietilamino) piridina DME 1, 2-dimetoxietano DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido EDC O EDCI clorhidrato de N- ( 3-dimetilaminopropil ) -N' - etilcarbodiimida EtOAc acetato de etilo EtOH etanol Et20 dietiléter HCOH formaldehído iPrl yodopropano JohnPhos (2-bifenil) -di-t-butilfosfina KOAc acetato de potasio LAH hidruro de litio y aluminio LC/MS, LCMS c espectroscopia de masa por cromatografía líquida LC-MS LDA diisopropilamina de litio LiHMDS o LHMDS bis (trimetilsilil) amida de litio Abreviatura Significado MeOH metanol Mel yodometano Me-THF 2-metiltetrahidrofurano Me2Zn dimetilzinc Mn02 dióxido de manganeso MS espectroscopia de masa NaH hidruro de sodio NaHS hidrosulfuro de sodio NaH DS bis (trimetilsilil ) amida de sodio o hexametildisilazida de sodio Nal yoduro de sodio NaOAc acetato de sodio NaOMe metóxido de sodio NBS N-bromosuccinimida NMP N-metilpirrolidona NMR resonancia magnética nuclear o/n durante la noche Pd paladio Pd/C paladio en carbono Pd(dba)2 bis (dibencilidenacetona) paladio Pd(dba)3 o Pddba3 tris (dibencilidenacetona (dipaladio (0) PdCl2 (PhCN)2 trans-bis (benzonitrilo) dicloropaladio (II ) PdCl2(dppf), PdCl2dppf o [1,1'-Pd(dppf)Cl2 bis (difenilfosfino) ferrocen] dicloropaladio (II) Pd(OAc)2 acetato de paladio (II) Pd(PPh3)4 o Pd(Ph3P)4 tetrakis (trifenilfosfin) aladio (0) Pd(PPh3)2Cl2, PdCl2 (PPh3)2 o dicloruro de bis (trifenilfosin) paladio ( II) PdCl2 (Ph3P)2 PHBu3BF4 o tBu3PHBF4 tetrafluoroborato de tri-ter-butilfosfonio Phl yodobenceno P l (OTFA)2 [bis (trifluoroacetoxi ) yodo] benceno PhMe tolueno Ph-NTf2 o PhNTf2 N-feniltriflimida, también denominada como N-fenil-bis (trifluorometansulfonimida) PoCl3 cloruro de fosforilo PPh3 trifenilfosfina PPA ácido fosfórico PPTs p-toluensulfonato de piridinio Psi libras por pulgada cuadrada de presión PyBOP hexafluorofos ato de (benzotriazol-1- iloxi ) tripirrolidinfosfonio rt temperatura ambiente S-Phis, SPhos o Sphos 2-diciclohexilfosfin-2 ' , 6' -dimetoxidifenilo T3P anhídrido propilfosfónico TEA, Et3N o Net3 trietilamina Tf20 anhídrido tríflico FA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TLC cromatografía de capa fina TMS trimetilsilano Abreviatura Significado TMSC1 trimetilclorosilano o cloruro de trimetilsililo TMSOK trimetilsilanolato de potasio t-Bu ter-butilo Ts-OH, p-TsOH o pTSA ácido tosílico o ácido p-toluensulfónico xantphos 4, 5-bis (difenilfosin) -9, 9-dimetilxanteno Ejemplo 1 Preparación del Compuesto 72 Etapa A: Se disolvió 3 ' -Fluoro- ' -metoxiacetofenona (336 mg, 2 mmoles) en THF (4 mL) . A la solución se agregó carbonato de dimetilo (0.42 mL, 5 mmoles) e hidruro de sodio (200 mg, 5 mmoles, 60% de dispersión en aceite mineral) secuencialmente . La mezcla se calentó a 60 °C durante 30 minutos. Después de enfriar la mezcla a 0 °C, el hidruro de sodio restante se enfrio bruscamente con HC1 acuoso 1N (20 mL) . La mezcla se extrajo con EtOAc (20 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SC>4, se filtró y se concentró. El residuo se eluyó a partir de gel de sílice con EtOAc (25%) en hexanos, proporcionando 3- ( 3-fluoro-4-metoxifenil ) -3-oxopropanoato de metilo como un aceite amarillo pálido (405 mg, 89%). MS m/z 227.2 [M+H]+; :H NMR (CDC13, 500 MHz) : d 7.76 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 2.1 Hz) , 7.72 (1H, dd, J = 11.7 Hz, 2.2 Hz) , 7.04 (1H, t, J = 8.4 Hz), 3.99 (3H, s), 3.97 (2H, s), 3.78 (3H, s) .
Etapa B: Se disolvió 3- (3-fluoro-4-metoxifenil) -3-oxopropanoato de metilo (405 mg, 1.8 mmoles) en metanol (1 mL) . Se agregó monohidrato de ácido p-toluensulfónico (17 mg, 0.09 mmoles) a la solución, seguido por trimetilortoformiato (0.30 mL, 2.7 mmoles). La solución se agitó a 60 °C durante 1 hora. Se removieron los elementos volátiles con una corriente de nitrógeno que proporciona 3- (3-fluoro-4-metoxifenil) -3, 3-dimetoxipropanoato de metilo sin purificar. XH NMR (DMSO-de, 500 MHz) : d 7.18-7.15 (3H, m) , 3.85 (3H, s), 3.38 (3H, s) , 3.10 (6H, s) , 2.98 (2H, s).
Etapa C: Se agregó al material sin purificar (1.8 mmoles) de la Etapa B 5-fluoropiridin-2-amina (213 mg, 1.9 mmoles) . La mezcla se calentó pura a 160 °C durante 1 hora para proporcionar 7-fluoro-2- ( 3-fluoro-4-metoxifenil) -4H-pirido [1, 2-a ] pirimidin-4-ona (475 mg, 92%). MS m/z 289.2 [M+H]+; *H NMR (CDCI3, 500 MHz) : d 8.99 (1H, m) , 7.92 (1H, dd, J = 12.5 Hz, 2.2 Hz), 7.90 (1H, d, 8.5 Hz), 7.88 (1H, m) , 7.73 (1H, m) , 7.10 (1H, t, J = 8.5 Hz), 6.85 (1H, s) , 3.99 (3H, s) .
Etapa D: Se combinó 7-fluoro-2- ( 3-fluoro-4-metoxifenil) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona (200 mg, 0.7 mmoles) con piperazina (430 mg, 3.5 minóles) en dimetilacetamida (0.5 mL) . La mezcla se agitó a 150 °C durante 0.5 horas, se sometió a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con MeOH de 0% a 8% (NH3 al 3%) en CH2C12. El compuesto del título se obtuvo como un polvo amarillo (175 mg, 71%) . M.P. 191-195 °C; MS m/z 355.0 [M+H]+; XH NMR (DMSO-de, 500 MHz) : d 8.20 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 8.07-8.02 (3H, m) , 7.67 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.28 (1H, t, J = 8.7 Hz) , 6.93 (1H, s), 3.13 (4H, m) , 2.90 (3H, s) , 2.88 (4H, m) , 2.34 (1H, br s) .
Como se muestra en la Tabla 1 siguiente, los compuestos adicionales descritos en la presente pueden prepararse de acuerdo con el Ejemplo 1 al sustituir los materiales de partida, reactivos y condiciones de reacción apropiados .
Ejemplo 2 Preparación del Compuesto Etapa A: Se agitó bajo una atmósfera de argón a 80° durante 18 horas, una mezcla de 7-bromo-2- ( 3-fluoro-4-metoxifenil) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona (250 mg, 0.72 tnmoles) , 3- (metilamino) pirrolidina-l-carboxilato de (R)-ter-butilo (180 mg, 0.90 mmoles) , Pd2dba3 (61 mg, 0.065 mmoles), diciclohexil ( 2 ' , 6 ' -dimetoxibifenil-2-il)fosfina (SPhos, 78 mg, 0.19 mmoles), Cs2C03 (500 mg, 1.53 mmoles), y 1, 2-dimetoxietano (DME, 2.0 mL) . La mezcla de reacción se diluyó entonces con CH2Cl2/MeOH (9:1) y se filtró para remover los sólidos. El filtrado se concentró bajo vacio. La purificación por cromatografía en gel de sílice (10% a 20%> acetona en CH2C12) , seguido por un lavado con éter, se produjo 3- ( ( 2- (3-fluoro-4-metoxifenil ) -4-oxo-4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-7-il) (metil ) amino) pirrolidina-1- carboxilato de (R) -ter-butilo (132 mg, 39%) como un sólido marrón claro. MS m/z 469.0 [M+H]+.
Etapa B: Se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, una solución de 3- ( ( 2- ( 3-fluoro-4-metoxifenil ) -4-oxo-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-7-il) (metil) amino) pirrolidina-1-carboxilato de (R) -ter-butilo (130 mg, 0.28 mmoles) en CH2C12 (2.0 mL) y TFA (500 [µ?·) . La mezcla se vertió en una solución de NaOH 1N (50 mL) . El producto se extrajo en CH2Cl2/EtOH (9:1). La capa orgánica se concentró bajo vacio. La purificación por cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2/MeOH/NH4OH = 9/1/0.1) produjo (R) -2- ( 3-fluoro-4-metoxifenil) -7- (metil (pirrolidin-3-il) amino) -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona (82 mg, 79%) como un sólido amarillo. MS m/z 369.1 [M+H]+.
Etapa C: Se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, una mezcla de (R) -2- (3-fluoro-4-metoxifenil ) -7-(metil (pirrolidin-3-il) amino) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona (45 mg, 0.12 mmoles), DCE (500 (µ?,) , formaldehido (37% p/p en H20, 200 ^L), y NaBH(OAc)3 (85 mg, 0.40 mmoles). La mezcla de reacción se agregó a una solución de K2C03 acuosa, y el producto del título se extrajo con CH2C12. La capa orgánica se concentró bajo vacío. La purificación por cromatografía en gel de sílice (MeOH al 10% en CH2C12) produjo el compuesto del título (39 mg, 85%) como un sólido blanquecino. M.P. 143-149 °C; MS m/z 383.5 [M+H]+; ½ NMR (500 MHz, DMSO- de) : d 8.13 (d, 1H, J = 3 Hz), 8.0-8.1 (m, 3H) , 7.69 (d, 1H, J = 10 Hz), 7.29 (t, 1H, J = 9.0 Hz) , 6.90 (s, 1H) , 4.58 (m, 1H), 3.92 (s, 3H) , 2.93 (3H, s), 2.81 (m, 1H) , 2.75 (m, 1H), 2.49 (m, 1H, oscurecido por DMSO-der) , 2.20 (m, 2H) , 2.28 (s, 3H), 1.76 (m, 1H) .
Como se muestra en la Tabla 1 siguiente, los compuestos adicionales descritos en la presente pueden prepararse de acuerdo con el Ejemplo 2 al sustituir los materiales de partida, reactivos y condiciones de reacción apropiados .
Ejemplo 3 Preparación del Compuesto 6 Etapa A: Se calentó a 150 °C una mezcla de 3-(3,4-dimetoxifenil) -3-oxopropanoato de etilo (2.02 g, 8.0 mmoles) , 2-amino-5-fluoropiridina (0.897 g, 8.0 mmoles) y p-TsOH (152 mg, 0.8 mmoles). La mezcla se fundió y se solidificó. Después de 1 hora, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se lavó con MeCN para dar 2- (3, 4-dimetoxifenil ) -7-fluoro- 4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona como un sólido amarillo (1.356 g, 56%). MS m/z 367.5 [M+H]+; *H NMR (500 MHz, DMSO-d6) : d 8.92 (1H, dd, J = 2.9 Hz, 4.8 Hz), 8.11-8.07 (1H, m) , 7.85-7.82 (1H, m),7.77 (1H, d, J = 2.1 Hz) , 7.09 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.06 (1H, s), 6.93 (1H, s) , 3.88 (3H, s) , 3.84 (3H, s) .
Etapa B: Se calentó a 120 °C una mezcla de 2- (3, 4-dimetoxifenil ) -7-fluoro-4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona (1.50 g, 5.0 mmoles) , piperazina (1.29 g, 15 mmoles) y DIEA (1.3 mL, 7.5 mmoles) en DMSO (10 mL) . Después de 15 horas, se removieron los elementos volátiles y el residuo se lavó con MeCN para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo (1.674 g, 91%>) . M.P. 182-184 °C; MS m/z 367.5 [M+H]+; XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) : d 8.20 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 9.8 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 2.1 Hz, 8.5 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.67 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.93 (1H, s), 3.87 (3H, s), 3.83 (3H, s) , 3.12 (4H,m) , 2.88 (4H, m) .
Como se muestra en la Tabla 1 siguiente, los compuestos adicionales descritos en la presente pueden prepararse de acuerdo con el Ejemplo 3 al sustituir los materiales de partida, reactivos y condiciones de reacción apropiados .
Ejemplo 4 Preparación del Compuesto 1 Etapa A: Se calentó a 120 °C una mezcla de 3- (3-metoxifenil ) -3-oxopropanoato de etilo (2.68 mL, 14.0 mmoles) y 2-amino-5-fluoropiridina (1.12 g, 10.0 mmoles) en PPA (~5 g) . Después de 0.5 horas, la mezcla de color púrpura oscuro se enfrio a temperatura ambiente y se trató con agua con hielo. El precipitado se filtró, se lavó con agua y MeCN para dar 2- (4-metoxifenil) -7-fluoro-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona como un sólido ligeramente amarillo (1.758 g, 65%). S m/z 271.2 [M+H]+.
Etapa B: Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 3, Etapa B, 7-fluoro-2- (4-metoxifenil) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona (81 mg, 0.3 mmoles) y piperazina (129 mg, 1.5 mmoles) en DMSO (1 mL) dio el compuesto del titulo como un sólido amarillo (66 mg, 66%). .P. 182-184 °C; MS m/z 337.3 [M+H]+ ½ NMR (500 MHz, DMSO-d6) : d 8.20 (1H, d, J = 2.6 Hz) , 8.16 (2H, dd, J = 2.0 Hz, 7.0 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 9.7 Hz), 7.67 (1H, d, J = 9.7 Hz) , 7.05 (2H, d, J = 1.9 Hz, 7.0 Hz), 6.86 (1H, s) , 3.83 (3H, s) , 3.12 (4H, m) , 2.87 (4H, m) .
Como se muestra en la Tabla 1 siguiente, los compuestos adicionales descritos en la presente pueden prepararse de acuerdo con el Ejemplo 4 al sustituir los materiales de partida, reactivos y condiciones de reacción apropiados .
Ejemplo 5 Preparación del Compuesto 81 y Compuesto 82 Etapa A: Se agregó reactivo de Jone (5 mL) a una solución de 4-metoxi-3- ( trifluorometoxi) benzaldehido (1.0 g, 4.5 mmoles) en acetona (30 mL) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 horas, se agregó metanol (2 mL) y la mezcla se filtró. El filtrado se concentró, se disolvió en EtOAc y se lavó con agua. Los elementos orgánicos se secaron y se concentraron para dar un ácido 4-metoxi-3-(trifluorometoxi) -benzoico como un sólido blanco (1.02 g, 96%), MS m/z 235.2 [M-H] ~ .
Etapa B: Se agregó cloruro de oxalilo (5 mL) a una solución de ácido 4-metoxi-3- (trifluorometoxi) benzoico (1.02 g, 4.32 minóles) en DCM (10 mL) . Después de someter a reflujo durante 6 horas, la solución se concentró para dar cloruro de 4-metoxi-3- (trifluorometoxi) -benzoilo. El cloruro ácido sin purificar se disolvió en DCM (10 mL) y se enfrió a 0 °C. Se agregaron diisopropiletilamina (1.56 mL, 9.0 mmoles) y N, O-dimetilhidroxilamina (0.658 g, 6.7 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla se lavó con agua. Los elementos orgánicos se secaron, se concentraron y se sometieron a cromatografía (EtOAc al 5% en CH2C12) para dar 4-dimetoxi-N-metil-3- ( trifluorometoxi ) benzamida como un aceite ámbar (0.58 g, 48%) .
Etapa C: Se agregó MeMgBr (3.0 M, 0.83 mL, 2.5 mmoles) a una solución de 4-dimetoxi-N-metil-3-(trifluorometoxi) -benzamida (0.58 g, 2.08 mmoles) en THF (8 mL) at 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 horas, la solución se lavó con agua. Los elementos orgánicos se secaron y se concentraron para dar 11- ( 4-metoxi-3- (trifluorometoxi) fenil) etanona como un sólido blanco (0.45 g, 96%) .
Etapa D: Se agregó NaH (60%, 0.44 g, 10.9 mmoles) a una solución de 1- (2-fluoro-4, 5-dimetoxifenil ) -etanona sin purificar (0.45 g, 2.0 mmoles) y carbonato de dimetilo (1.5 mL, 18.2 mmoles) en THF (8 mL) a temperatura ambiente. Después de calentar a 75 °C durante 20 minutos, la mezcla se enfrio bruscamente con NH4C1 (saturado) . El pH de la mezcla se ajustó a neutro con HC1 1N. La mezcla se extrajo con EtOAc. Los elementos orgánicos se secaron y se concentraron para dar 3- (4-metoxi-3- (trifluorometoxi) fenil) -3-oxopropanoato de metilo. MS m/z 299.1 [M+H]+. El producto sin purificar se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Etapa E: Se calentó a 60 °C una solución de 3- (4-metoxi-3- (trifluorometoxi) fenil) -3-oxopropanoato de metilo sin purificar (2 mmoles) de la Etapa D, p-TsOH (38 mg, 0.2 mmoles) y trimetoximetano en MeOH (4 mL) . Después de 1 hora, los elementos volátiles se removieron y se agregó 2-amino-5-fluoropiridina (0.224 g, 2.0 mmoles). La mezcla se calentó a 150 °C durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente y se lavó con eCN para dar 7-fluoro-2- ( 4-metoxi-3-(trifluorometoxi) fenil) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona (146 mg, 21%). MS m/z 355.1 [M+H]+.
Etapa F: Se calentó a 120 °C una mezcla de 7-fluoro-2- (4-metoxi-3- (trifluorometoxi) fenil) -4H-pirido [1,2-a] pirimidin-4-ona (71 mg, 0.2 mmoles), piperazina (38 mg, 0.4 mmoles) y diisopropiletilamina (69 µL, 0.4 mmoles) en DMSO (0.5 mL) . Después de 15 horas, los elementos volátiles se removieron y el residuo se sometió a cromatografía (20% de MeOH en DCM) para dar dos productos: Se obtuvo el Compuesto 81 (8 mg, 9%) como un sólido amarillo. M.P. 158-162 °C; MS m/z 421.1 [M+H]+; XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) : d 8.26 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.24 (1H, dd, J = 2.2 Hz, 8.8 Hz), 8.19 (1H, m) , 8.08 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 9.7 Hz), 7.75 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.99 (1H, s), 3.94 (3H, s) , 3.07 (4H, m) , 2.50 (4H, m, oscurecido por DMSO-de; y, Se obtuvo el Compuesto 82 (9 mg, 11%) como un sólido amarillo. M.P. 245-248 °C; MS m/z 407.2 [M+H]+; H NMR (500 MHz, DMSO-d6) : d 8.21 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 8.11 (1H, m) , 8.07-8.03 (2H, m) , 7.68 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.87 (1H, s), 3.14 (4H, m) 2.88 (4H, m) .
Como se muestra en la Tabla 1 siguiente, los compuestos adicionales descritos en la presente pueden prepararse de acuerdo con el Ejemplo 5 al sustituir los materiales de partida, reactivos y condiciones de reacción apropiados.
Ejemplo 6 Preparación del Compuesto 70 Se agregó NaOMe (0.5 M en MeOH, 1 mL, 0.5 mmoles) a una suspensión de 2- (3, -dimetoxifenil ) -9-fluoro-7-(piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona (38 mg, 0.1 mmoles, preparada al seguir los procedimientos en el Ejemplo 3, Etapas A y B en MeOH (0.5 mL) . Después de calentar a 80 °C durante 15 horas, los elementos volátiles se removieron y el residuo se sometió a cromatografía (MeOH/CH2Cl2 al 10-15%) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (18 mg, 45%). M.P. 185-187 °C; MS m/z 397.3 [M+H]+; lH NMR (500 Hz, DMSO-d6) : d 8.20 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.80 (2H, m) , 7.08 (1H, d, J = 9.0 Hz) , 7.00 (1H, s), 6.97 (1H, d, J = 2.5 Hz) , 3.89 (3H, s) , 3.87 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.30 (4H, m) , 2.98 (4H, m) .
Ejemplo 7 Preparación del Compuesto 74 Etapa A: Se agregó 3-bromo-2-oxopropanoato de etilo (1.57 mL, 12.5 mmoles) a una solución de 2-amino-5- metilpirazina (1.09 g, 10 mmoles) en D E (10 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. El precipitado se filtró, se lavó con Et20 y se secó para dar un sólido amarillo. El sólido se suspendió en EtOH (20 mL) y se calentó a 90 °C. Después de 1.5 horas, la solución café resultante se concentró y ajustó a un pH 7. La mezcla se extrajo con EtOAc. Los elementos orgánicos se concentraron y el residuo se trituró y se lavó con MeCN para dar 6-metilimidazo [1, 2-a] pirazin-2-carboxilato de etilo como un sólido café (0.993 g, 48%). MS m/z 206.2 [M+H]+.
Etapa B: Se agregó NaH (60%>, 0.503 mg, 12.6 mmoles) a una solución de 6-metilimidazo [ 1 , 2-a] pirazin- 2-carboxilato de etilo (0.971 g, 4.73 mmoles) y EtOAc (0.98 mL, 10 mmoles) en tolueno (2 mL) y Me-THF (8 mL) a temperatura ambiente. Después de calentar a 70 °C durante 30 minutos, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se enfrió bruscamente con hielo, se ajustó a un pH 7 con HC1 1N y se extrajo con EtOAc. Los elementos orgánicos se combinaron, se secaron, se concentraron y se sometieron a cromatografía para dar 3- ( 6-metilimidazo [1, 2-a] pirazin-2-il) - 3-oxopropanoato de etilo como un aceite parduzco (0.93 g, 78%) .
Etapa C: Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 1 Etapa B, 3- ( 6-metilimidazo [ 1 , 2-a] pirazin-2-il ) -3-oxopropanoato de etilo (0.913 g, 3.7 mmoles), monohidrato de ácido p-toluensulfónico (70 mg, 0.37 inmoles) y trimetilortoformiato (0.81 mL, 7.4 mmoles) en MeOH (10 mL) proporcionaron el cetal el cual se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Etapa D: Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 1 Etapa C, el dimetoxipropanoato sin purificar (de la Etapa C y 2-amino-5-fluoro-piridina (0.422 g, 3.7 mmoles) dieron 7-fluoro-2- ( 6-metilimidazo [ 1, 2-a] pirazin-2-il ) -4H-pirido [1,2-a] pirimidin-4-ona como un sólido parduzco (0.344 g, 31%). MS m/z 295.9 [M+H]+; JH N R (500 MHz , DMSO-d6) : d 9.09 (1H, s), 8.97-8.96 (1H, m) , 8.67 (1H, s), 8.47 (1H, s), 8.15-8.11 (1H, m) , 7.85-7.82 (1H, m) , 7.08 (1H, s) , 2.42 (3H, S) .
Etapa E: Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 3, Etapa B, 7-fluoro-2- ( 6-metilimidazo [1 , 2-a] pirazin-2-il) -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona (59 mg, 0.2 mmoles) y piperazina (52 mg, 0.6 mmoles) en DMSO (0.5 mL) dieron el compuesto del título como un sólido amarillo (28 mg, 39%) . M.P. 221-225 °C; MS m/z 362.2 [M+H]+; ½ NMR (500 MHz, DMSO-d6) : d 9.07 (1H, s) , 8.62 (1H, s), 8.46 (1H, s), 8.25 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.7 Hz, 9.7 Hz), 7.67 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.00 (1H, s), 3.16 (4H, m) , 2.90 (4H, m) , 2.44 (3H, s) .
Como se muestra en la Tabla 1 siguiente, los compuestos adicionales descritos en la presente pueden prepararse de acuerdo con el Ejemplo 7 al sustituir los materiales de partida, reactivos y condiciones de reacción apropiados .
Ejemplo 8 Preparación del Compuesto 29 Etapa A: Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 7, Etapa A, 2-amino-5-metilpiridina (5.41 g, 50 mmoles) y 3-bromo-2-oxopropanoato de etilo (7.0 mL, 50 mmoles) en eOH (50 mL) dieron 6-metilimidazo [ 1 , 2-a] piridin-2-carboxilato de etilo como un sólido amarillento (9.50 g, 93%), MS m/z 205.1 [M+H]+.
Etapa B: Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 7, Etapa B, 6-metilimidazo [ 1 , 2-a] piridin-2-carboxilato de etilo (0.55 g, 2.5 mmoles), EtOAc (0.29 mL, 5.0 mmoles) y NaH (60%, 0.20 g, 5 mmoles) en tolueno (5 mL) dieron 3- (6-metilimidazo [1, 2-a] piridin-2-il) -3-oxopropanoato de etilo como un sólido amarillo (0.62 g, 100%), MS m/z 243.1 [M+H]+.
Etapa C: Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 4, Etapa A, 3- (6-metilimidazo[l,2-a]piridin-2-il) -3-oxopropanoato de etilo (246 mg, 1.0 mmoles) y 2-amino-5-fluoropiridina (334 mg, 1.2 mmoles) en PPA (~5 g) dieron 7-fluoro-2- ( 6-metilimidazo [1, 2-a] piridin-2-il ) - H-pirido [1,2-a] pirimidin-4-ona como un sólido amarillo (17 mg, 6%>) , MS m/z 295.2 [M+H]+.
Etapa D: Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 3, Etapa B, 7-fluoro-2- ( 6-metilimidazo [1 , 2-a] piridin-2-il) -4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona (17 mg, 0.06 mmoles) y piperazina (30 mg, 0.3 mmoles) en DMSO (10 mL) dieron el compuesto del titulo como un sólido café claro (19 mg, 83%) . M.P. 193-198 °C; MS m/z 361.3 [M+H]+; xti NMR (500 MHz, DMSO-d6) : d 8.48 (1H, s) , 8.41 (1H, s), 8.25 (1H, d, J = 2.6 Hz) , 8.06 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 9.7 Hz) , 7.66 (1H, d, J = 9.7 Hz) , 7.55 (1H, d, 9.3 Hz), 7.18 (1H, d, J = 9.3 Hz), 6.96 (1H, s) , 3.23 (4H, m) , 3.01 (4H, m) , 2.29 (3H, s) .
Ejemplo 9 Preparación del Compuesto 170 Etapa A: Se agregó carbonato de potasio (7.2 g, 52 inmoles) a una solución de lH-pirazol-3, 5-dicarboxilato de dietilo (10.0 g, 47 inmoles) y cloroacetona (3.76 mL, 47 mmoles) en acetona (200 mL) . Después de calentar a 30 °C durante 6 horas, la mezcla se concentró para remover los elementos volátiles. El residuo se recuperó en EtOAc y se lavó con agua. Los elementos orgánicos se secaron sobre MgS04 y se concentraron para dar 1- (2-oxopropil) -lH-pirazol-3, 5-dicarboxilato de dietilo como un sólido café claro, el cual se utilizó directamente en la siguiente etapa, MS m/z 269.1 [M+H]+.
Etapa B: Se agregó acetato de amonio (72 g, 940 mmoles) a una solución de 1- (2-oxopropil) -lH-pirazol-3, 5-dicarboxilato de dietilo (-47 mmoles) en ácido acético (300 mL) . Después de someter a reflujo durante 48 horas, la mezcla se concentró al volumen mínimo y se diluyó con agua. El precipitado se filtró, se lavó con agua y MeCN para dar 4-hidroxi-6-metilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-carboxilato de etilo como un sólido marrón (6.7 g, 64%), MS m/z 222.1 [M+H]+.
Etapa C: Se sometió a reflujo durante 15 horas una mezcla de 4-hidroxi-6-metilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-carboxilato de etilo (7.18 g, 32.5 mmoles) en P0C13 (80 mL) . La mezcla oscura se concentró y se lavó con MeCN para dar 4-cloro-6-metilpirazolo [1, 5-a] pirazina-2-carboxilato de etilo (5.197 g) como un sólido blanquecino. El filtrado se concentró y se sometió a cromatografía para dar un producto de 1.42 g adicional (6.617 g, 85%) MS m/z 240.1 [M+H]+, 242.1 [M+2+H]+.
Etapa D: Se gasificó y se calentó bajo N2 durante 15 horas una mezcla de 4-cloro-6-metilpirazolo [ 1, 5-a] pirazina-2-carboxilato de etilo (5.197 g, 21.7 mmoles), MeB(OH)2 (3.90 g, 65.1 mmoles), K2C03 (14.8 g, 107.5 mmoles) y Pd(PPh3)2Cl2 en (456 mg, 0.65 inmoles) DMF (100 mL) . La mezcla se concentró en un rotovapor para remover la mayoría del DMF y se lavó con agua. El residuo se sometió a cromatografía (MeOH del 2% al 5% en CH2C12) para dar 4,6-dimetilpirazolo [ 1, 5-a] pirazina-2-carboxilato de etilo como un sólido amarillo (3.90 g, 82%), S m/z 220.1 [M+H]+; XH NMR (500 MHz, DMS0-d6) : d 8.54 (1H, s) , 7.49 (1H, s) , 4.36 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.70 (3H, s), 2.42 (3H, s), 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz) .
Etapa E: Se agregó LDA (1.5 M, 0.97 mL, 14.5 mmoles) a una solución de acetato de t-butilo (1.63 mL, 12.1 mmoles) en THF (50 mL) a -78 °C. Después de 0.5 horas, la solución se sometió a canulación a una solución de 4, 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazina-2-carboxilato de etilo (1.33 g, 6.07 mmoles) en THF (100 mL) a -30 °C. Después de 1 hora, la mezcla se enfrío bruscamente con NH4C1 saturado, se ajustó a un pH 5-6 y se extrajo con EtOAc. Los elementos orgánicos combinados se secaron y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía (MeOH de 2% a 4%/CH2Cl2) para dar 3- (4, 6-dimetilpirazolo [ 1, 5-a]pirazin-2-il) -3-oxopropanoato de t-butilo como un aceite amarillo (1.696 g, 97%), MS m/z 290.2 [M+H]+; ?? NMR (500 MHz, DMS0-d6) : d 8.57 (1H, s), 7.50 (1H, s), 4.02 (2H, s), 2.70 (3H, s), 2.43 (3H, s) , 1.38 (9H, s) .
Etapa F: Se calentó a 120 °C en un tubo tapado una solución de 3- ( 4 , 6-dimetilpirazolo [ 1 , 5-a] irazin-2-il ) -3-oxopropanoato de t-butilo (4.86 g, 16.8 mmoles) en EtOH (30 mmoles) . Después de 1 hora, la solución se enfrio a temperatura ambiente y los elementos volátiles se removieron para dar 3- ( 4 , 6-dimetilpirazolo [ 1 , 5-a] pirazin-2-il ) -3-oxopropanoato de etilo como un sólido amarillo (4.44 g, 98%), MS m/z 262.2 [M+H]+.
Etapa G: Se calentó a 130 °C una mezcla de 2-amino-5-fluoro-piridina (134 mg, 1.2 mmoles), 3- (4, 6-dimetilpirazolo [1, 5-a]pirazin-2-il) -3-oxopropanoato de etilo (261 mg, 1.0 mmoles) y PPTs (12.6 mg, 0.05 mmoles). Después de 8 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se sometió a cromatografía para dar 2- (4, 6-dimetilpirazolo [1, 5-a]pirazin-2-il) -7-fluoro-4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona como un sólido amarillo (220 mg, 71%). MS m/z 310.2 [M+H]+; ½ NMR (500 MHz, DMS0-d6) : d 8.97-8.95 (1H, m) , 8.55 (1H, s), 8.16-8.12 (1H, m) , 7.87-7.85 (1H, m) , 7.56 (1H, s) , 7.03 (1H, s) , 2.73, (3H, s) , 2.43 (3H, s) .
Etapa H: Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 3, Etapa B, 2- ( 4 , 6-dimetilpirazolo [ 1 , 5-a] pirazin-2-il ) -7-fluoro-4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona (309 mg, 1.0 mmoles) y piperazina (1.1 mL, 10 mmoles) en DMA (1.0 mL) dieron el compuesto del título como un sólido amarillo (313 mg, 80%) . M.P. 254-256 °C; MS m/z 390.4 [M+H]+; XH NMR (500 MHz, DMSO- d6) : d 8.55 (1H, s) , 8.27 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 8.12 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 9.7 Hz), 7.71 (1H, d, J = 9.7 Hz) , 7.54 (1H, s) , 6.95 (1H, s), 3.25 (4H, m) , 2.72 (3H, s) , 2.51 (4H, m, oscurecido por DMSO-dg) , 2.43 (3H, s) , 2.25 (3H, s) .
Como se muestra en la Tabla 1 siguiente, los compuestos adicionales descritos en la presente pueden prepararse de acuerdo con el Ejemplo 9 al sustituir los materiales de partida, reactivos y condiciones de reacción apropiados .
Ejemplo 10 Preparación del Compuesto 163 Etapa A: Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 5, Etapa E, 2-acetil-4-metiltiazol (706 mg, 5 mmoles) , carbonato de dimetilo (15 mL, 178 mmoles) y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 1.14 g, 28.5 mmoles) proporcionaron 3- (4-metiltiazol-2-il) -3-oxopropanoato de metilo. El producto sin purificar se utilizó directamente en la siguiente etapa. MS m/z 200.1 [M+H]+.
Etapa B: Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 1, Etapa B, 3- ( 4-metiltiazol-2-il) -3-oxopropanoato (199 mg, 1.0 mmoles), trimetilortoformiato (0.25 mL, 2.25 mmoles) y monohidrato de ácido toluensulfónico (14.3 mg, 0.075 mmoles) en MeOH (1.5 mL) proporcionaron el dimetoxipropanoato .
Etapa C: Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 1, Etapa C el dimetoxipropanoato de la Etapa B y la 2-amino-4-fluoro-piridina (201.8 mg, 1.8 mmoles) en DMA (1.5 mL) proporcionaron 7-fluoro-2- ( 4-metiltiazol-2-il ) -4H-pirido [1, 2-a]pirimidin-4-ona (175.5 mg, 67%). MS m/z 262.1 [M+H]+.
Etapa D: Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 3, Etapa B, 7-fluoro-2- (4-metiltiazol-2-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona (52.2 mg, 0.2 mmoles) y piperazina (86 mg, 1 mmoles) en DMSO (0.8 mL) proporcionaron el compuesto del titulo (20 mg, 30%). M.P. 142-147 °C; MS m/z 328.2 [M+H]+; ¾ NMR (500 MHz, DMSO-d6) : d 8.27 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 18.6 Hz) , 8.11-8.16 (1H, m) , 7.73 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.56 (1H, s) , 6.88 (1H, d, J = 3.2 Hz) , 3.29-3.31 (2H, m) , 3.16-3.18 (2H, m) , 2.89-2.91 (2H, m) , 2.67-2.69 (2H, m) , 2.47 (3H, s).
Como se muestra en la Tabla 1 siguiente, los compuestos adicionales descritos en la presente pueden prepararse de acuerdo con el Ejemplo 10 al sustituir los materiales de partida, reactivos y condiciones de reacción apropiados.
Ejemplo 11 Preparación del Compuesto 92 Etapa A: Se disolvió el ácido 5-fluoronicotinico (1.0 g, 7.1 mmoles) en THF (10 mL) y se enfrió a 0 °C. Se agregó por goteo a la solución una solución de 1.4 M de bromuro de metilmagnesio en THF:tolueno (3:1) (11.2 mL, 15.6 mmoles). La solución se dejó calentar a temperatura ambiente. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, con lo cual se agregó lentamente HC1 acuoso 1N (50 mL) . La mezcla se dividió en EtOAc (200 mL) y NaOH 1N acuoso (200 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SC> , se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en sílice, eluyendo con EtOAc (0% a 50%) en hexanos para proporcionar 1- ( 5-fluoropiridin-3-il)etanona como un polvo blanco (290 mg, 29%) .
Etapa B: Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 5, Etapa D, la metilcetona de la Etapa A, carbonato de dimetilo (0.44 mL, 5.25 mmoles) e hidruro de sodio (210 mg, 60% de dispersión en aceite mineral, 5.25 mmoles) en THF (6 mL) proporcionaron 3- ( 5-fluoropiridin-3-il ) -3-oxopropanoato de metilo como un polvo blanquecino (278 mg, 67%) .
Etapa C: Se combinó 3- ( 5-fluoropiridin-3-il ) -3-oxopropanoato de metilo (138 mg, 0.7 mmoles) con 5-fluoropiridin-2-amina (90 mg, 0.8 mmoles) y monohidrato de ácido toluensulfónico (6 mg, 0.03 mmoles) en dimetilacetamida (0.5 mL) . La mezcla se calentó a 160 °C durante 1 hora. La mezcla se enfrió a 120 °C, antes de agregar piperazina (300 mg, 3.5 mmoles). La mezcla se agitó a 120 °C durante 1 hora. La mezcla se cargó en sílice en CH2C12 y se eluyó con MeOH de 0% a 8% (NH3 al 3%) en CH2C12. El compuesto del título se obtuvo como un polvo amarillo (37 mg, 16%) . M.P. 201-208 °C; MS m/z 326.2 [M+H]+; XH NMR (DMSO-du, 500 MHz) : d 9.25 (1H, s), 8.70 (1H, d, J = 2.8 Hz) , 8.42 (1H, d, J = 10.2 Hz) , 8.22 (1H, d, 2.7 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 9.8 Hz, 2.8 Hz), 7.74 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.11 (1H, s) , 3.16 (4H, m) , 2.89 (4H, m) , 2.37 (1H, br s) .
Como se muestra en la Tabla 1 siguiente, los compuestos adicionales descritos en la presente pueden prepararse de acuerdo con el Ejemplo 11 al sustituir los materiales de partida, reactivos y condiciones de reacción apropiados .
Ejemplo 12 Preparación del Compuesto 98 Etapa A: Se combinó el ácido lH-indol-5-carboxílico (1.0 g, 6.2 mmoles) con clorhidrato de N,0-dimetilhidroxilamina (907 mgr 9.3 mmoles), clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida (1.78 g, 9.3 mmoles) y N, -diisopropiletilamina (3.2 mL, 18.6 mmoles) en CH2C12 (12 mL) . Después de agitar durante 4 horas a temperatura ambiente, la mezcla se lavó con HC1 acuoso (1N, 20 mL) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró. El producto sin purificar se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Etapa B: El producto sin purificar de la Etapa A se disolvió en THF (20 mL) . Se agregó por goteo a la solución una solución de 1.4 M de bromuro de metilmagnesio (11.2 mL, 15.6 mmoles) en THF:tolueno (3:1). La solución se dejó calentar a temperatura ambiente. La solución se agitó a 50 °C durante 1 hora, con lo cual el HC1 acuoso 1N (50 mL) se agregó lentamente. La mezcla se dividió en EtOAc (200 mL) y NaOH 1N acuoso (200 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO,j, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en sílice, eluyendo con EtOAc (0% a 50%) en hexanos para proporcionar 1- ( lH-indol-5-il)etanona como un polvo blanco (323 mg, 33%) .
Etapa C: Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 5, Etapa E, la metilcetona de la Etapa B, carbonato de dimetilo (0.46 mL, 5.5 mmoles) e hidruro de sodio (220 mg, 60% de dispersión en aceite mineral, 5.5 mmoles) en THF (6 mL) proporcionaron 3- ( lH-indol-5-il ) -3-oxopropanoato de metilmetilo como un polvo blanquecino (120 mg, 27%). MS m/z 216.1 [M-H] ~ .
Etapa D: Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 11, Etapa C, 3- ( lH-indol-5-il ) -3-oxopropanoato de metilo (98 mg, 0.45 mmoles), 5-fluoropiridin-2-amina (56 mg, 0.5 mmoles), monohidrato de ácido toluensulfónico (9 mg, 0.05 mmoles) y piperazina (194 mg, 2.25 mmoles) en dimetilacetamida (0.5 mL) proporcionaron el compuesto del titulo como un polvo blanquecino (40 mg, 26%). M.P. 266-272 °C. MS m/z 346.2 [M+H]+; ½ NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d 11.3 (1H, s), 8.46 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 9.7 Hz, 2.8 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.69 (1H, d, J = 9.7 Hz) , 7.49 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.42 (1H, t, J = 2.7 Hz) , 6.90 (1H, s), 6.57 (1H, m) , 3.14 (4H, m) , 2.89 (4H, m) , 2.36 (1H, br s) .
Como se muestra en la Tabla 1 siguiente, los compuestos adicionales descritos en la presente pueden prepararse de acuerdo con el Ejemplo 12 al sustituir los materiales de partida, reactivos y condiciones de reacción apropiados .
Ejemplo 13 Preparación del Compuesto 107 Etapa A: Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 12, Etapa A, ácido imidazo [1, 2-a] piridin-7-carboxílico (1.0 g, 6.2 mmoles), clorhidrato de N, O-dimetilhidroxilamina (907 mg, 9.3 mmoles), clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida (1.78 g, 9.3 mmoles) y N, N-diisopropiletilamina (3.2 mL, 18.6 mmoles) en CH2CI2 (12 mL) dieron N-metoxi-N-metilimidazo [ 1, 2-a] piridin-7-carboxamida (505 mg, 40%) .
Etapa B: Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 12, Etapa B, el producto de la Etapa A (505 mg, 2.5 mmoles) , bromuro de metilmagnesio (3.6 mmoles) en THF (10 mL) proporcionaron 1- (imidazo [1, 2-a]piridin-7-il) etanona (275 mg, 70%) .
Etapa C: Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 5, Etapa E, la metilcetona de la Etapa B (275 mg, 1.7 mmoles), carbonato de dimetilo (0.35 mL, 4.25 mmoles) e hidruro de sodio (170 mg, 60% de dispersión en aceite mineral, 4.25 mmoles) en THF (5 mL) proporcionaron 3-( imidazo [ 1, 2-a] piridin-7-il ) -3-oxopropanoato de metilo como un polvo blanquecino (215 mg, 58%) .
Etapa D: Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 11, Etapa C, 3- ( imidazo [1, 2-a] piridin-7-il) -3-oxopropanoato de metilo (215 mg, 1.0 mmoles), 5-fluoropiridin-2-amina (123 mg, 1.1 mmoles), monohidrato de ácido toluensulfónico (19 mg, 0.1 mmoles) y piperazina (430 mg, 5 mmoles) en dimetilacetamida (1.0 mL) proporcionaron el compuesto del titulo como un polvo blanquecino (40 mg, 12%) . M.P. 258-270 °C; MS m/z 347.0 [M+H]+; ½ NMR (DMSO-d6, 500 Hz) : d 8.65 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.46 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 9.7 Hz, 2.7 Hz) , 8.06 (1H, s) , 7.75 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 7.2 Hz, 2.7 Hz) , 7.71 (1H, s), 7.10 (1H, s), 3.16 (4H, m) , 2.89 (4H, m) , 2.34 (1H, br s) .
Ejemplo 14 Preparación del Compuesto 171 Parte 1, Etapa A: Se calentó a 230 °C durante 1.5 horas una mezcla de 2-amino-5-fluoropiridina (11.20 g, 0.10 moles) y malonato de dimetilo (57.0 mL, 0.50 moles). Después de enfriar a temperatura ambiente, el precipitado se filtró y se lavó con ACN (3x) para dar 7-fluoro-2-hidroxi-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona como un sólido oscuro (14 g) , el cual se utilizó directamente en la siguiente etapa. MS m/z 181.3 [ +H]+.
Parte 1, Etapa B: Se calentó a 110 °C durante horas una mezcla oscura de 7-fluoro-2-hidroxi-4H-pirido [ 1, 2-a]pirimidin-4-ona sin purificar (14g, -77 mmoles) en POCI3 (50 mL) y DIEA (13.3 mL, 77 mmoles). Los elementos volátiles se removieron y el residuo oscuro se trató con agua con hielo, se lavó con agua (3x) y se secó para dar un sólido café. El sólido café sin purificar se sometió a cromatografía (MeOH al 5% en CH2C12) para dar 2-cloro-7-fluoro-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona como un sólido amarillo (9.84 g, 50%, 2 etapas), MS m/z 199.2 [M+H]+; XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) : d 8.99 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 4.7 Hz), 8.27-8.23 (1H, m) , 7.85 (1H, dd, J = 5.4 Hz, 9.8 Hz) , 6.56 (1H, s) .
Parte 2: Se desgasificó y se calentó bajo 2 a 85 °C una mezcla de 6-bromo-2-metilbenzo [d] oxazol (1.06 g, 5.0 mmoles), 4, 4, 4' , 4' , 5, 5, 5' , 5' -octametil-2, 2' -bi (1, 3, 2-dioxaborolano) (1.40 g, 5.5 mmoles), KOAc (1.47 g, 15 mmoles) y Pd (dppf) Cl2*CH2Cl2 (122 mg, 0.15 mmoles) en dioxano (8 mL) . Después de 15 horas, la mezcla se diluyó con EtOAc, se filtró a través de celite y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía para dar 2-metil-6- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) benzo [d] oxazol como un sólido anaranjado claro (1.30 g, 100%), MS m/z 260.4 [M+H]+.
Parte 3, Etapa A: Se desgasificó y después se calentó bajo N2 a 60 °C durante 3.5 horas una mezcla de 2-cloro-7-fluoro-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona (0.436 g, 2.2 mmoles), 2-metil-6- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) benzo [d] oxazol (0.647 g, 2.5 mmoles), Pd(dppf)Cl2 en DCM (90 mg, 0.11 mmoles), K2C03 (2M, 3.0 mL, 6.0 mmoles), y ACN (6 mL) . Los elementos volátiles se removieron y el residuo se sometió a cromatografía ( eOH al 2.5%/Cr2Cl2) para dar 7-fluoro-2- (2-metilbenzo [d] oxazol-6-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona como un sólido blanquecino (0.64 g, 98%). MS m/z 296.4 [ +H]+; *H NMR (500 MHz, DMS0-d&) : d 8.96-8.95 (1H, m) , 8.51 (1H, d, J = 1.6 Hz) , 8.26 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 1.6 Hz), 8.16-8.12 (1H, m) , 7.91-7.88 (1H, m) , 7.78 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.17 (1H, s), 2.67 (3H, s) .
Parte 3, Etapa B: Una mezcla de 7-fluoro-2- (2-metilbenzo [d] oxazol-6-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona (60 mg, 0.2 mmoles) y 1-Metilpiperazina (0.11 mL, 1.0 mmoles) en DMA (0.3 mL) se calentó a 120 °C durante 15 horas. Los elementos volátiles se removieron y el residuo se sometió a cromatografía para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (46 mg, 61%). M.P. 178-183 °C; MS m/z 376.5 [M+H]+; XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) : d 8.47 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.25 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.23 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 8.4 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 9.7 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.74 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.06 (1H, s), 3.25 (4H, m) , 2.66 (3H, s) , 2.25 (3H, s) .
Como se muestra en la Tabla 1 siguiente, los compuestos adicionales descritos en la presente pueden prepararse de acuerdo con el Ejemplo 14 al sustituir los materiales de partida, reactivos y condiciones de reacción apropiados .
Ejemplo 15 Preparación de Etapa A: Se combinó 2-cloro-7-fluoro-4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona (990 mg, 5 mmoles, preparado de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 14, Parte 1) con éster pinacol del ácido 2-aminopiridin-5-borónico (1.21 g, 5.5 mmoles), paladio (0) de tetrakis ( trifenilfosfina) (281 mg, 0.25 mmoles), CH3CN (10 mL) y K2C03 acuoso (1M, 10 mL) . La mezcla se calentó a 80 °C durante 6 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y después se filtró. El precipitado recolectado se lavó con CH3CN y se secó bajo vacio, proporcionando 2- ( 6-aminopiridin-3-il ) -7-fluoro-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona como un polvo amarillo (1.13 g, 88%). MS m/z 257.0 [M+H]+; ½ NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d 8.90 (1H, m) , 8.83 (1H, d, J = 2.1 Hz) , 8.17 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 2.5 Hz), 8.07 (1H, m) , 7.78 (1H, dd, J = 9.8 Hz, 5.3 Hz) , 6.87 (1H, s), 6.58 (2H, s), 6.53 (1H, d, 8.9 Hz).
Etapa B. Se combinó 2- ( 6-Aminopiridin-3-il ) -7- fluoro-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona (254 mg, 1.0 inmoles) con cloroacetona (100 µ?., 1.2 mmoles) en DMSO (360 µL, 1.65 mmoles) . La mezcla se calentó a 120 °C durante 30 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se dividió en CH2CI2 y NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se concentró. El residuo se eluyó a partir de sílice con MeOH (0% a 6%) en CH2C12, proporcionando 7-fluoro-2- (2-metilimidazo [1, 2-a ] piridin-6-il ) -4H-pirido [1, 2-a]pirimidin-4-ona como un polvo marrón (136 mg, 46%) . MS m/z 295.0 [M+H]+; *H NMR (DMSO-ds, 500 ???) : d 9.40 (1H, s), 8.95 (1H, m) , 8.14 (1H, m) , 7.96 (1H, dd, J = 9.5 Hz, 1.9 Hz) , 7.85 (2H, m) , 7.54 (1H, J = 9.4), 7.08 (1H, s), 2.36 (3H, s) .
Etapa C: Se combinó 7-Fluoro-2- ( 2-metilimidazo [ 1, 2-a] piridin-6-il ) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona (45 mg, 0.15 mmoles) con piperazina (65 mg, 0.75 mmoles) en dimetilacetamida (0.5 mL) . La mezcla se calentó a 150 °C durante 1 hora. La mezcla se cargó en sílice y se eluyó con MeOH de 0% a 8% (NH3 al 3%) en CH2C12 para proporcionar el compuesto del título como un polvo marrón (33 mg, 61%) . M.P. 259-267 °C; MS m/z 361.1 [M+H]+; XH NMR (DMSO-d6, 500 MHz) : d 9.36 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 8.10 (1H, dd, J = 9.7 Hz, 2.7 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 9.5 Hz, 1.8 Hz), 7.82 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.52 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.96 (1H, s), 3.15 (4H, m) , 2.89 (4H, m) , 2.36 (3H, s).
Como se muestra en la Tabla 1 siguiente, los compuestos adicionales descritos en la presente pueden prepararse de acuerdo con el Ejemplo 15 al sustituir los materiales de partida, reactivos y condiciones de reacción apropiados .
Ejemplo 16 Preparación del Compuesto 209 Etapa A: Se combinó 3-Fluoropiridin-2-amina (5.0 g, 45 mmoles) con N-bromosuccinimida (8.0 g, 45 inmoles) en CH3CN (40 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó cloroacetona (4.3 mL, 54 mmoles) a la mezcla. La mezcla se calentó a 100 °C, permitiendo evaporar el CH3CN. Después de 1 hora, la temperatura se elevó a 120 °C durante 2 horas. La mezcla se solidificó al enfriar. El material sólido se disolvió en H20 (50 mL) . Se agregó a la solución acuosa 100 mL de NaHCC>3 acuoso saturado. Un precipitado se formó, y se recolectó por filtración al vacio. El material sólido se lavó con ¾0 y se secó bajo vacio. El material se cargó en sílice en CH2C12 y se eluyó con EtOAc (0% a 30%) en CH2CI2, proporcionando 6-bromo-8-fluoro-2-metilimidazo [ 1 , 2-a] piridina como un polvo marrón (4.65 g, 45%). S m/z 229.2 [M+H]\ 231.2 [M+2+H]+; 1H NMR (DMS0-d6, 500 MHz ) : d 8.72 (1H, s) , 7.79 (1H, s), 7.39 (1H, d, J = 10.7 Hz) , 2.35 (3H, s) .
Etapa B: Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 14, Parte 2, 6-Bromo-8-fluoro-2-metilimidazo [ 1, 2-a] piridina (912 mg, 4 mmoles), 4 , 4 , 4 ' , 4 ' , 5, 5 , 5 ' , 5 ' -octametil-2 , 2 ' -bi (1, 3, 2-dioxaborolano) (1.32 g, 4.8 mmoles), [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] -dicloropaladio (II) (163 mg, 0.2 mmoles) y acetato de potasio (784 mg, 8 mmoles) proporcionaron 8-fluoro-2-metil-6- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) imidazo [1, 2-a] piridina . El producto sin purificar se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Etapa C: Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 14, Parte 3, Etapa A, el producto sin purificar de 8-fluoro-2-metil-6- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) imidazo [ 1, 2-a] piridina de la Etapa A y 2-cloro-7-fluoro-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona (4 mmoles, preparados en el Ejemplo 14, Parte 1, Etapa B) , paladio (0) de tetrakis ( trifenilfosfina) (225 mg, 0.2 mmoles) y K2C03 acuoso (1 , 8 mL) proporcionaron 7-fluoro-2- ( 8-fluoro-2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il ) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona como un polvo marrón (860 mg, 69%). MS m/z 313.0 [M+H]+.
Etapa D: Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 14, Parte 3, Etapa B, 7-Fluoro-2- ( 8-fluoro-2-metilimidazo [ 1 , 2-a] piridin-6-il ) -4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona (65 mg, 0.21 mmoles) y piperazina (90 mg, 1.05 mmoles) proporcionó el compuesto del titulo como un polvo marrón (34 mg, 43%) . M.P. 282-288 °C; MS m/z 379.4 [M+H]+; 2H NMR (D SO-dg, 500 MHz): d 9.26 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 2.6 Hz) , 8.10 (1H, dd, J = 9.7 Hz, 2.7 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.3 Hz) , 7.84 (1H, d, J = 12.7 Hz) , 7.68 (1H, d, J = 9.8 Hz) , 6.98 (1H, s), 3.14 (4H, m) , 2.88 (4H, m) , 2.39 (3H, s) , 2.35 (1H, br s) .
Como se muestra en la Tabla 1 siguiente, los compuestos adicionales descritos en la presente pueden prepararse de acuerdo con el Ejemplo 16 al sustituir los materiales de partida, reactivos y condiciones de reacción apropiados .
Ejemplo 17 Preparación del Compuesto 182 Etapa A: Siguiendo el procedimiento para el Ejemplo 14, Parte 3, Etapa A, 3-fluoro-2-metoxi-5- (4 , 4, 5, 5-tetrametil-1 , 3, 2-dioxaborolan-2-il ) piridina (~4.85 mmoles, de producto sin purificar preparado por el procedimiento en el Ejemplo 14, Parte 2) y 2-cloro-7-fluoro-4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona (0.64 g, 3.23 mmoles, preparado en el Ejemplo 14, Parte 1) dio 7-fluoro-2- (5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona (1.0 g, 100%) como un sólido café, MS m/z 290.4 [M+H]+.
Etapa B: Se calentó a 120 °C una mezcla de 7-fluoro-2- (5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il ) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona (145 mg, 0.5 mmoles) y piperazina (43 mg, 0.5 mmoles) en DMA (1 mL) . Después de 4 horas, los elementos volátiles se removieron y el residuo se sometió a cromatografía (20% de MeOH/CH2Cl2) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (63 mg, 36%). M.P. 166-170 °C; MS m/z 356.4 [M+H]+; XH NMR (500 MHz , DMSO-d6) : d 8.83 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.39 (1H, dd, J = 1.9 Hz, 11.8 Hz) , 8.23 (1H, d, J = 2.6 Hz) , 8.10 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 9.7 Hz), 7.71 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.02 (1H, s), 4.03 (3H, s), 3.20 (4H, m) , 2.94 (4H, m) .
Como se muestra en la Tabla 1 siguiente, los compuestos adicionales descritos en la presente pueden prepararse de acuerdo con el Ejemplo 17 al sustituir los materiales de partida, reactivos y condiciones de reacción apropiados .
Ejemplo 18 Preparación del Compuesto Etapa A: Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 14, Parte 3, Etapa A, 2-cloro-7-fluoro-4H-pirido [1, 2-a]pirimidin-4-ona (199 mg, 1 mmoles, preparada en el Ejemplo 14, Parte 1) , l-metil-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) -lH-pirazol (239.2 mg 1.15 mmoles), Pd(PPh3)4 (57.8 mg, 0.05 mmoles) y K2C03 (276.4 mg, 2 mmoles) en CH3CN/H20 (1.0 mL/1.0 mL) dieron 7-fluoro-2- ( l-metil-lH-pirazol-4-il ) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona (97.6 mg, 40%). MS m/z 245.1 [ +H]+.
Etapa B: Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 14, Parte 3, Etapa B, 7-fluoro-2- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -4H- pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona (48.8 mg, 0.2 mmoles) y (S)-2-metilpiperazina (100 mg, 1 mmoles) en DMSO (0.5 mL) dieron el compuesto del título (32.1 mg, 49.5%). M.P. 168-170 °C; MS m/z 325.2 [M+H]+; *H NMR (500 MHz, DMSO-d6) : d 8.35 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.06 (1H, s), 8.02 (1H, dd, J = 9.7 Hz, 2.6 Hz) , 7.56 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.63 (1H, s), 3.89 (3H, s) , 3.54-3.57 (2H, m) , 2.99-3.02 (1H, m) , 2.80-2.85 (2H, m) , 2.58-2.64 (1H, m) , 2.24-2.28 (1H, m) , 1.05 (3H, d, J = 6.3 Hz) .
Como se muestra en la Tabla 1 siguiente, los compuestos adicionales descritos en la presente pueden prepararse de acuerdo con el Ejemplo 18 al sustituir los materiales de partida, reactivos y condiciones de reacción apropiados .
Ejemplo 19 Preparación del Compuesto 128 Etapa A: Se agregaron 5- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -lH-pirrolo [2, 3-b]piridina (293 mg, 1.2 mmoles) , Pd (0) de tetrakistrifenilfosfina (57.8 mg, 0.05 mmoles) y K2CO3 acuoso (1M en agua, 2 mmoles) a una solución de 2-cloro-7-fluoro-4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona (199 mg, 1.0 mmoles, preparada en el Ejemplo 14, Parte 1) en 2 mL de acetonitrilo a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 85 °C durante 3 horas y se enfrió a temperatura ambiente. El sólido se extrajo por filtración y se lavó con diclorometano, agua y acetonitrilo para dar 7-fluoro-2- (1H-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona (249 mg, 89%). S m/z 281.1 [M+H]+.
Etapa B: Se trató con piperazina (154 mg, 1.79 mmoles) una solución de 7-fluoro-2- (lH-pirrolo [2, 3-b]piridin-5-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona (100 mg, 0.36 mmoles) en D SO (1 mL) a temperatura ambiente. La solución se agitó a 160°C durante 30 minutos y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se cargó en gel de sílice sin concentración y se eluyó con eOH (0% a 20%) en CH2C12 para proporcionar el compuesto del título (74.8 mg, 60%). M.P. 252-255 °C; MS m/z 347.1 [M+H]+; ½ NMR (DMSO-d6, 500 MHz) d 11.8 (1H, s), 8.95 (1H, d, J = 2.0 Hz)), 8.64 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.0-7.9 (1H, m) , 7.62 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.45 (1H, m) , 6.9 (1H, s), 6.48 (1H, br. m) . 3.1 (4H, m) , 2.85 (4H, m) .
Como se muestra en la Tabla 1 siguiente, los compuestos adicionales descritos en la presente pueden prepararse de acuerdo con el Ejemplo 19 al sustituir los materiales de partida, reactivos y condiciones de reacción apropiados .
Ejemplo 20 Preparación del Compuesto 153 Etapa A: 2- (3-Fluoro-4-hidroxifenil) -7- (piperazin-1 -il) -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona (180 mg, 0.53 mmoles) , preparado por acoplamiento Suzuki de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 14, Parte 3, Etapa A, se combinó con dicarbonato de di-ter-butilo (131 mg, 0.6 mmoles) y trietilamina (85 µL, 0.6 mmoles) en MeOH (4 mL) . La mezcla se agitó a 50 °C durante 2 horas. La mezcla se filtró, dejando un polvo amarillo, el cual se lavó con MeOH y se secó bajo vacio, proporcionando 4- ( 2- ( 3-fluoro-4-hidroxifenil ) -4-oxo-4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-7-il ) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (230 mg, 99%). MS m/z 441.0 [M+H]+.
Etapa B: 4- ( 2- ( 3-fluoro-4-hidroxifenil ) -4-oxo-4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-7-il ) piperazin-l-carboxilato de ter- butilo (60 mg, 0.14 mmoles) se combinó con K2C03 (39 mg, 0.28 mmoles) y yodoetano (48 L, 0.21 mmoles) en D F (1 mL) . La mezcla se agitó a 50 °C durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, H20 (0.5 mL) se agregó por goteo a la mezcla. Se recolectó el precipitado, se lavó con H20, y se secó bajo vacio.
Etapa C: Se agregó al producto sin purificar de la Etapa B ácido trifluoroacético (1 mL) . Después de permanecer durante 10 minutos, se removieron los elementos volátiles. El residuo se dividió en CH2C12 (4 mL) y K2C03 acuoso (1M, 2 mL) . La capa orgánica se removió y se concentró, proporcionando el compuesto del titulo (36 mg, 70%) . .P. 180-186 °C; MS m/z 369.1 [M+H]+; XH NMR (DMSO-d6, 500 MHz) : d 8.21 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.02 (3H, m) , 7.68 (1H, d, J = 9.7 Hz) , 7.27 (1H, t, J = 8.8 Hz), 6.93 (1H, s), 4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 3.14 (4H, m) , 2.88 (4H, m) , 2.36 (1H, br) , 1.39 (3H, t, J = 7.0 Hz) .
Como se muestra en la Tabla 1 siguiente, los compuestos adicionales descritos en la presente pueden prepararse de acuerdo con el Ejemplo 20 al sustituir los materiales de partida, reactivos y condiciones de reacción apropiados.
Ejemplo 21 Preparación del Compuesto 179 Etapa A: Se calentó a 90 °C durante 15 horas una mezcla de 2-cloro-7-fluoro-4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona (300 mg, 1.5 mmoles) y 4-metil-lH-imidazol (429 mg, 6.0 mmoles) en DMSO (1.5 mL) . La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con CH3CN. El precipitado se filtró, se lavó con CH3CN (3x) y se secó para dar 2-(4-metil-lH-imidazol-l-il) -7- (piperazin-l-il ) -4H-pirido [1,2-a] pirimidin-4-ona como un sólido blanquecino (225 mg, 61%) . MS m/z 345.4 [M+H]+.
Etapa B: Se calentó a 120 °C durante 4 horas una mezcla de 2- ( 4-metil-lH-imidazol-l-il ) -7- (piperazin-l-il ) -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona (73 mg, 0.3 mmoles) y piperazina (129 mg, 1.5 mmoles) en DMA (0.6 mL) . La DMA se removió y la mezcla se diluyó con CH3CN. El precipitado se filtró, se lavó con CH3CN (3x) y se secó para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (310 mg, 95%). M.P. 204-206°C; MS m/z 311.1 [ +H]+; XH NMR (500 MHz, DMSO-d¿) : d 8.47 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 9.6 Hz), 7.69 (1H, d, J = 1.1 Hz) , 7.63 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.68 (1H, s) , 3.14 (4H, m) , 2.87 (4H,m), 2.16 (3H, s) .
Como se muestra en la Tabla 1 siguiente, los compuestos adicionales descritos en la presente pueden prepararse de acuerdo con el Ejemplo 21 al sustituir los materiales de partida, reactivos y condiciones de reacción apropiados .
Ejemplo 22 Preparación del Compuesto 143 Etapa A: Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 1, Etapa A, el 3- (3, 4-dimetoxifenil) -3-oxopropanoato de metilo (5.0 gramos, 20 inmoles) , trimetilortoformiato (3.5 mL, 30 mmoles) y monohidrato de ácido p-toluensulfónico (380 mg, 2 mmoles) en metanol (50 mL) proporcionaron 3- (3, 4-dimetoxifenil) -3, 3-dimetoxipropanoato de metilo. El producto sin purificar se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación. XH NMR (DMS0-d6, 500 MHz) : d 6.93 (3H, m) , 3.82 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.75 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.12 (6H, s) , 2.92 (2H, s), 0.92 (3H, t, J = 7.1 Hz) .
Etapa B: Se agregó al intermediario cetal anterior 5-bromopiridin-2-amina (3.5 g, 20 mmoles). La mezcla se calentó a 150°C durante 2 horas, después se enfrió a temperatura ambiente. El producto sin purificar se trituró con acetonitrilo y se filtró para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco (6.8 gramos, 94%). MS m/z 360.9 [M+H]\ 362.9 [M+2+H] + .
Etapa C: Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 14, Parte 3, Etapa A, 7-bromo-2- ( 3 , 4-dimetoxifenil ) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona (181 mg, 0.5 mmoles), 4-(4,4,5, 5-tetrameti1-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) -5,6-dihidropiridin-1 (2H) carboxilato de ter-butilo (170 mg, 0.55 mmoles), carbonato de potasio (207 mg, 1.5 mmoles) y Pd(dppf)Cl2 (36.5 mg, 0.05 mmoles) en acetonitrilo (2 mL) proporcionaron 4- (2- (3, 4-dimetoxifenil) -4-oxo-4H-pirido [1, 2- a ] pirimidin-7-il ) -5, 6-dihidropiridin-l (2H) -carboxilato de ter-butilo como un sólido blanco (0.22 mg, 95%). S m/z 464.1 [M+H]+; *H NMR (500 MHz , DMSO-de) d 8.82 (s, 1H) , 8.24 (dd, J = 1.5, 9 Hz, 1H) , 7.85 (dd, J = 2, 8.5 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 2 Hz, 1H) , 7.73 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 7.10 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.54 (s, 1H) , 4.09 (bs, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H), 3.60-3.59 (m, 2H) , 2.64-2.63 (m, 2H) , 1.45 (s, 9H) .
Etapa D: Se suspendió el intermediario obtenido de la Etapa A en una solución de HC1 en dioxano (4M, 4 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró y el residuo se dividió entre diclorometano y bicarbonato sódico acuoso saturado. Los elementos orgánicos se secaron, se concentraron y se sometieron a cromatografía en una columna de alúmina básica, eluyendo con diclorometano con metanol (10%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (150 mg, 88%). M.P. 196-198°C; MS m/z 364.1 [M+H]+; XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.77 (d, J = 2 Hz, 1H) , 8.24 (dd, J = 2, 9.5 Hz, 1H) , 7.85 (dd, J = 2, 8.5 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.03 (s, 1H), 6.60 (s, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) , 3.45 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 2.41 (bs, 2H) .
Como se muestra en la Tabla 1 siguiente, los compuestos adicionales descritos en la presente pueden prepararse de acuerdo con el Ejemplo 22 al sustituir los materiales de partida, reactivos y condiciones de reacción apropiados .
Ejemplo 23 Preparación del Compuesto 188 Una mezcla de 2- (3, -dimetoxifenil ) -7- (1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona (30 mg, 0.08 mmoles) , formaldehido (0.05 mL, 37%, ~ 0.8 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (50 mg, 0.24 mmoles) se agitó en diclorometano (1 mL) durante 2 hr. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se neutralizó con bicarbonato de sodio. Los elementos orgánicos se secaron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (26 mg, 83%) . M.P. 165-168°C; MS m/z 378.4 [M+H]+; ¾ NMR (500 MHz, D S0-d5) d 8.79 (d, J = 2 Hz, 1H) , 8.25 (dd, J = 2,9.5 Hz, 1H) , 7.85 (dd, J = 2,8.5 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.04 (s, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H), 3.09 (bs, 2H) , 2.64-2.61 (m, 2H) , 2.56 (bs, 2H) , 2.51 (s, 3?) .
Como se muestra en la Tabla 1 siguiente, los compuestos adicionales descritos en la presente pueden prepararse de acuerdo con el Ejemplo 23 al sustituir los materiales de partida, reactivos y condiciones de reacción apropiados .
Ejemplo 24 Preparación del Compuesto 144 Etapa A: Se agitó bajo 1 atmósfera de nitrógeno durante la noche una mezcla de 4- (2- (3, 4-dimetoxifenil ) -4-oxo-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-7-il) -5, 6-dihidropiridin-l (2H) -carboxilato de ter-butilo (100 mg, 0.22 mmoles, preparado como se representa en el Ejemplo 22, Etapa C) y Pd/C (10%) (10 mg) en acetato de etilo (25 mL) . La mezcla de reacción se filtró a través de celita, se concentró y se sometió a cromatografía en una columna de sílice, eluyendo con EtOAc/CH2Cl2 (30/70) para proporcionar 4- (2- (3,4-dimetoxifenil) -4-oxo-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-7-il) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo como un sólido blanco (75 mg, 75%), el cual se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS m/z 466.4 [ +H]+; ?? NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.57 (s, 1H) , 7.80 (dd, J = 2.5, 9.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 2,8.5 Hz, 1H) , 7.57 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.9 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.82 (s, 1H), 3.92 (bs, 2H) , 3.69 (s, 3H) , 3.65 (s, 3H) , 2.78-2.71 (m, 2H), 2.69-2.65 (1H, m) , 1.69-1.67 (m, 2H) , 1.41-1.38 (m, 2H) , 1.24 (s, 9H) .
Etapa B: Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 22, Etapa D, el producto anterior de la Etapa A y HC1 en dioxano (4M, 3 mL) proporcionó el compuesto del titulo como un sólido blanco (49 mg, 83%). M.P. 214-217°C; MS m/z 366.4 [M+H]+; XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.88 (d, J = 2 Hz, 1H) , 8.09 (dd, J = 2,9.5 Hz, 1H) , 7.98 (dd, J = 2,8.5 Hz, 1H) , 7.91 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9Hz, 1H) , 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.15 (s, 1H) , 4.02 (s, 3H) , 3.98 (s, 3H) , 3.30 (d, J = 11.5 Hz, 2H) , 3.01 (tt, J = 2 Hz, 12 Hz, 1H) , 2.87 (t, J = 12 Hz, 2H), 2.02 (d, J = 12.5 Hz, 2H) , 1.80-1.73 (m, 2H) .
Ejemplo 25 Preparación del Compuesto 164 Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 23, la 2-(3, 4-dimetoxifenil) -7- (piperidin-4-il ) -4H-pirido [1,2-a] pirimidin-4-ona (10 mg, 0.027 inmoles), formaldehido (10 \iL, 37%, 0.13 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (17 mg, 5.7 mmoles) en diclorometano (0.5 inL) proporcionaron el compuesto del titulo como un sólido blanco (7.6 mg, 73%) . M.P. 181-183°C; MS m/z 380.1 [M+H]+; *H NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 8.76 (d, J = 2 Hz, 1H) , 8.0 (dd, J = 2,9 Hz, 1H) , 7.84 (dd, J = 2,8.5 Hz, 1H) , 7.77 (d, J = 2 Hz, 1H) , 7.72 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.01 (s, 1H) , 3.89 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.91 (d, J = 9.5 Hz, 2H) , 2.73-2.64 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.01 (t, J = 8.5 Hz, 2H) , 1.88-1.85 (m, 2H) , 1.71-1.69 (m, 2H) .
Como se muestra en la Tabla 1 siguiente, los compuestos adicionales descritos en la presente pueden prepararse de acuerdo con el Ejemplo 25 al sustituir los materiales de partida, reactivos y condiciones de reacción apropiados .
Ejemplo 26 Preparación del Compuesto 263 Parte 1: Siguiendo el procedimiento en el Ejempl 14, Parte 2, la 7-Bromo-2- (3, -dimetoxifenil ) -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona (661 mg, 1.8 mmoles) , se preparó en el Ejemplo 22, Etapa B, KOAc (530 mg, 5.4 mmoles), bis (pincolato) diboron (700 mg, 2.7 mmoles), y Pd(dppf)Cl2 (60 mg, 0.09 mmoles) en dioxano (5 mL) proporcionaron 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il ) -4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona como un sólido blanco (560 mg, 76%). S m/z 327.1 [M+H]+ para ácido borónico.
Parte 2 : Se agregó por goteo a una solución de 3-oxopiperidin-l-carboxilato de ter-butilo (482 mg, 2.4 mmoles) en 2-metiltetrahidrofurano (2.5 mL) una solución de bis (trimetilsilil) amida de sodio (2.6 mL, 2.6 mmoles, 1.0M en THF) a -78°C bajo argón. La mezcla se agitó a -78°C durante 1 hr, seguido por la adición de una solución de N-(5-cloropiridin-2-il) -1, 1, 1-trifluoro-N- (trifluorometilsulfonil) -metansulfonamida (1.0 gramos, 2.5 mmoles) en 2-metiltetrahidrofurano (2.5 iriL) , y después la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la reacción se enfrió bruscamente con carbonato de sodio acuoso saturado, diluido con éter, y los elementos orgánicos se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. El producto sin purificar se sometió a cromatografía en una columna de alúmina básica, eluyendo con acetato de etilo al 5% en hexano para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (290 mg, 37%) .
Parte 3, Etapa A: Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 14, Parte 3, Etapa A, la 2- (3, 4-dimetoxifenil ) -7-(4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona (370 mg, 0.91 mmoles) , el 3-( trifluorometilsulfoniloxi) -5, 6-dihidropiridin-l (2H) -carboxilato de ter-butilo (290 mg, 0.88 mmoles), carbonato de potasio (364 mg, 2.6 mmoles) y Pd(dppf)Cl2 (58 mg, 0.08 mmoles) en acetonitrilo (4 mL) proporcionaron 3- (2- (3,4-dimetoxifenil ) -4-oxo-4H-pirido [1, 2-a]pirimidin-7-il) -5, 6-dihidropiridin-1 (2H) -carboxilato de ter-butilo como un sólido blanco (0.22 mg, 62%). MS m/z 464.3 [M+H]+.
Parte 3, Etapa B: Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 22, Etapa B, el 3- (2- (3, 4-dimetoxifenil ) -4-oxo-4H-pirido [1, 2-a]pirimidin-7-il) -5, 6-dihidropiridin-l (2H) -carboxilato de ter-butilo (220 mg, 0.47 mmoles) y HC1 en dioxano (4M, 5 mL) proporcionaron el compuesto del titulo (160 mg, 79%). M.P. 146-150°C MS m/z 364.2 [M+H]+; XH N R (500 MHz, DMSO-d6) d 8.73 (d, J = 2 Hz, 1H) , 8.23 (dd, J = 2,9.5 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 2,8.5 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.60 (s, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H), 3.29 (bs, 2H), 2.40-2.36 (m, 4H) .
Ejemplo 27 Preparación del Compuesto 237 Etapa A: Se agregó lentamente NaH (dispersión a 60% en aceite mineral, 12mg, 0.3 mmoles) a l-Boc-4-hidroxipiperidina (48.3 mg, 0.24 mmoles) en THF anhidro a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, y se agregó 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7-F-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona (60 mg, 0.2 mmoles) . La mezcla de reacción se calentó entonces a 70°C durante 3 horas. Se agregó una pequeña cantidad de agua con hielo para enfriar bruscamente la reacción. Después de que la mayoría de THF se evaporó, se agregó éter a la mezcla, y el precipitado se filtró y se secó para proporcionar 4- (2- (3,4-dimetoxifenil ) -4-oxo-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-7-iloxi) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo, el cual se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa B: Se disolvió 4- ( 2- ( 3, 4-dimetoxifenil ) -4-oxo-4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-7-iloxi) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo en CH2C12/TFA (0.5 mL/0.5 mL) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas, hasta que desapareció el material de partida. Después de que la mayoría de TFA se evaporó, se agregó NaHC03 saturado enfriado con hielo a la mezcla de reacción. La mezcla se extrajo con CH2C12. La capa orgánica se secó sobre MgSC-4 y se concentró para proporcionar el compuesto del título (57 mg, 74.8% por 2 etapas). M.P. 221-224°C; S m/z 382.2 [M+H]+; XH N R (500 Hz, D SO-d6) : d 8.58 (1H, d, J= 2.9 Hz ) , 7.81-7.86 (2H, m) , 7.73-7.78 (2H, m) , 7.08 (1H, d, J= 8.7 Hz) , 7.01 (1H, s), 4.82-4.86 (1H, m) , 3.87 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.23-3.27 (2H, m) , 3.04-3.09 (2H, m) , 2.13-2.18 (2H, m) , 1.85-1.91 (2H, m) .
Como se muestra en la Tabla 1 siguiente, los compuestos adicionales descritos en la presente pueden prepararse de acuerdo con el Ejemplo 27 al sustituir los materiales de partida, reactivos y condiciones de reacción apropiados .
Ejemplo 28 Preparación del Compuesto 52 Etapa A: Se combinó el 2- (3, 4-dimetoxifenil ) acetato de etilo (673 mg, 3 mmoles) con 1-ter-butoxi-N, , ' , N' -tetrametilmetandiamina (0.68 mL, 3.3 mmoles). La mezcla se calentó a 60°C durante 2 horas. La mezcla se utilizó directamente en la siguiente etapa sin tratar.
Etapa B: Se agregó 4-Cloropiridin-2-amina (424 mg, 3.3 mmoles) directamente a la mezcla. La mezcla se calentó a 120°C durante 20 minutos. La mezcla se utilizó directamente en la siguiente etapa sin tratar.
Etapa C: Se agregó piperazina (1.3 g, 15 mmoles) a la mezcla de la Etapa B, la cual se agitó durante 30 minutos adicionales a 120°C. La mezcla se sometió a cromatografía en sílice con MeOH al 10% (trietilamina al 1%) en CH2C12 proporcionando el compuesto del título como un polvo amarillo (120 mg, 11%). M.P. 175-179°C; S m/z 367.2 [M+H]+; XH NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d 8.84 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.40 (1H, s) , 7.44 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.1 Hz) , 7.28 (1H, dd, J = 8.2 Hz, 2.8 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.5 Hz) , 6.73 (1H, d, J = 2.8 Hz) , 3.80 (3H, s), 3.78 (3H, s) , 3.48 (4H, m) , 2.82 (4H, m) .
Ejemplo 29 Preparación del Compuesto 220 Etapa A: 7-Bromo-2-cloro-4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona (130 mg, 0.5 mmoles), preparado de acuerdo con el Ejemplo 14, Parte 1, se combinó con piperazina-l-carboxilato de ter-butilo (140 mg, 0.75 mmoles) y trietilamina (0.14 mL, 1.0 mmoles) en EtOH (2 mL) . La mezcla se calentó a 80°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se filtró. El material recolectado se sometió a cromatografía en sílice con EtOAc del 0% a 50% en CH2C12, proporcionando 4- ( 7-bromo-4-oxo-4H-pirido [ 1 , 2-a] irimidin-2-il ) piperazina-l-carboxilato de ter-butilo (130 mg, 64%). MS m/z 409.4 [M+H]+.
Etapa B: Se combinó El intermediario (0.3 mmoles) de la Etapa A con el ácido 3-fluoro-4-metoxifenilborónico (77 mg, 0.45 mmoles) y tetrakis ( trifenilfosfina ) paladio(O) (35 mg, 0.03 mmoles) en CH3CN (2 mL) y K2C03 acuoso (1M, 2 mL) . La mezcla se calentó a 80°C con agitación vigorosa bajo argón durante 2 horas. La capa orgánica se removió y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en sílice con EtOAc del 0% a 50% en CH2C12.
Etapa C: Se disolvió el intermediario protegido por Boc de la Etapa B en ácido trifluoroacético (1 mL) . Después de 20 minutos, se removieron los elementos volátiles. El residuo se dividió en CH2C12 y K2C03 acuoso (1M) . La capa orgánica se removió y se concentró, proporcionando el compuesto del titulo como un polvo blanco (30 mg, 17%) . M.P. 202-206°C; MS m/z 355.0 [M+H]+; XH NMR (DMSO-d6, 500 MHz) : d 8.93 (1H, d, J = 2.0 Hz) , 8.15 (1H, dd, J = 9.3 Hz, 2.3 Hz) , 7.67 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 2.3 Hz), 7.54 (1H, m) , 7.37 (1H, d, J = 9.2), 7.30 (1H, t, J = 8.8 Hz), 5.62 (1H, s) , 3.90 (3H, s), 3.57 (4H, m) , 2.75 (4H, m) , 2.42 (1H, br s) .
Como se muestra en la Tabla 1 siguiente, los compuestos adicionales descritos en la presente pueden prepararse de acuerdo con el Ejemplo 29 al sustituir los materiales de partida, reactivos y condiciones de reacción apropiados .
Ejemplo 30 Preparación del Compuesto 276 Etapa A. se combinó 7-Bromo-2-cloro-4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona (1.29 g, 5 mmoles) con el ácido 3-fluoro-4-metoxifenilborónico (850 mg, 5 mmoles) , tetrakis ( trifenilfosfina) paladio(O) (281 mg, 0.25 mmoles), CH3CN (10 mL) y K2CO3 acuoso (1M, 10 mL) . La mezcla se calentó a 80 °C durante 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se dividió en CH2C12 (75 mL) y H20 (50 mL) . La capa orgánica se recolectó y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en sílice, eluyendo con EtOAc (0% a 50%) en CH2C12, para proporcionar 2-cloro-7- ( 3-fluoro-4-metoxifenil ) -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona como un polvo blanco (520 mg, 34%) . MS m/z 305.0 [M+H]+.
Etapa B. se combinó 2-cloro-7- ( 3-fluoro-4-metoxifenil) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona (180 mg, 0.6 mmoles) con 4-aminopiperidina (90 mg, 0.9 mmoles) y trietilamina (165 µ??, 1.2 mmoles) en DMSO (0.75 mL) . La mezcla se calentó a 120°C durante 30 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó CH3CN (2 mL) a la mezcla. La mezcla se filtró. El material recolectado se lavó con CH3CN y se secó bajo vacio, proporcionando el compuesto del titulo como un polvo blanco (115 mg, 52%). M.P. 268-283°C; MS m/z 369.3 [ +H]+; ^ NMR (DMSO-d6, 500 MHz ) : d 8.94 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.16 (1H, dd, J = 9.3 Hz, 2.3 Hz) , 7.68 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 2.3 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.5 Hz) , 7.39 (1H, d, J = 9.2), 7.30 (1H, t, J = 8.9 Hz), 5.70 (1H, s) , 5.20 (2H, br) , 4.36 (2H, br) , 3.92 (3H, s), 3.04 (3H, m) , 1.87 (2H, m) , 1.32 (2H,m) .
Como se muestra en la Tabla 1 siguiente, los compuestos adicionales descritos en la presente pueden prepararse de acuerdo con el Ejemplo 30 al sustituir los materiales de partida, reactivos y condiciones de reacción apropiados .
Ejemplo 31 Preparación del Compuesto 85 Parte 1, Etapa A: A una suspensión de MgCl2(2.85 g, 30 mmoles) en acetonitrilo (27 mL) a 0°C se agregó por goteo malonato de dietilo (3.4 mL, 30 mmoles) y trietilamina (8.3 mL, 60 mmoles) . La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos. Se agregó entonces en porciones cloruro de 3,4-diimetoxibenzoilo (5.0 g, 25 mmoles). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche, después de lo cual se trató con HC1 1N, se extrajo con éter, se secó y se evaporó. El residuo se purificó en sílice con acetato de etilo (5% a 40%) en hexanos para dar 2- (3, 4-dimetoxibenzoil) malonato de dimetilo (7.38 g, 100%). MS /z 297.1 [M+H]+.
Parte 1, Etapa B: A una solución de 2- (3, 4-dimetoxibenzoil)malonato de dimetilo (2.96 g, 10 mmoles) en POCI3 (9.4 mL, 100 mmoles) a temperatura ambiente se agregó por goteo DIPEA (2.75 mL, 16.7 mmoles). La mezcla entonces se agitó a 100°C durante 3 horas. Se removió POCI3 bajo vacío y el residuo se trató con agua con hielo y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con HC1 1N, se secó y se evaporó. El residuo se purificó en sílice con acetato de etilo (5% a 50%) en hexanos para dar el compuesto del título (2.0 g, 64%). MS m/z 282.9 [M+H]+.
Parte 2: A una solución de LDA (1.5 M, 13.3 mL, 20 mmoles) en THF (15 mL) a -78°C se agregó por goteo una solución de 2, 5-difluoropiridina (1.15 g, 10 mmoles) en THF (10 mL) . La temperatura entonces se dejó elevar a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas antes la reacción se enfrió bruscamente con NH4C1 acuoso. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se secó y se evaporó. El residuo se purificó en sílice con acetato de etilo (5% a 50%) en hexanos para dar 2- (5-fluoropiridin-2-il) acetonitrilo (0.8 g, 59%). MS m/z 137.0 [M+H]+.
Parte 3, Etapa A: Se agregó NaH al 60% (20 mg, 0.325 mmoles) a una solución de 2- ( 5-fluoropiridin-2-il) acetonitrilo (44 mg, 0.325 mmoles) en DMF (0.5 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y después se trató con 2- (cloro (3, 4-dimetoxifenil) metilen) malonato de dimetilo (102 mg, 0.325 mmoles) . La mezcla se agitó durante 15 minutos, y la reacción se enfrió bruscamente con solución de NH4C1 saturado. La mezcla se filtró. El sólido se lavó con agua y se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional .
Parte 3, Etapa B: El sólido sin purificar de la Etapa A se trató con TFA (2.0 mL) y agua (0.2 mL) . La mezcla se agitó a 100°C durante la noche. El solvente se removió entonces bajo vacio y el producto sin purificar se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Parte 3, Etapa C: El producto sin purificar de la Etapa B se calentó con piperazina (86 mg, 1.0 mmoles) en DMSO (1.0 mL) a 120°C durante la noche. La remoción del solvente por N2 seguido por la purificación sobre sílice con metanol (10%) en diclorometano proporcionó el compuesto del título (30 mg, 25%). M.P. 199-202°C; MS m/z 391.2 [M+H]+; rñ NMR (500 MHz, CDC13) d: 8.60 (1H, d, J = 2.2 Hz) , 7.98 (1H, d, J= 9.8 Hz), 7.59 (1H, dd, J= 9.5, 2.5 Hz) , 7.20 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.12 (1H, d, J= 2.2 Hz), 6.93 (1H, d, J= 8.2 Hz), 6.52 (1H, s), 3.89 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.23-3.21 (4H, m) , 3.05-3.03 (4H, m) .
Ejemplo 32 Preparación del Compuesto 91 Etapa A: Se agregó cloruro de trimetisililo (4.4 mL, 34.4 mmoles) por goteo a una solución de 2- (5-fluoropiridin-2-il ) acetonitrilo (0.78 g, 5.7 mmoles) en MeOH (15 mL) . La mezcla se agitó a 50°C durante la noche. Los elementos volátiles orgánicos se removieron bajo vacio y el residuo se dividió entre éter y bicarbonato de sodio acuoso. La capa acuosa se extrajo con éter. Las extracciones de éter se combinaron, se secaron y se evaporaron para dar 2-(5-fluoropiridin-2-il) acetato de metilo como un aceite (0.9 g, 93%), el cual se utilizó sin purificación adicional. MS m/z 170.1 [M+H]+.
Etapa B: Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 31, Parte 3, Etapa A, el 2- ( 5-fluoropiridin-2-il ) acetato de metilo (0.34 g, 2.0 mmoles) , NaH al 60% (176 mg, 4.4 timóles) y 2- (cloro (3, 4-dimetoxifenil)metilen)malonato de dimetilo (0.69 g, 2.2 mmoles, se preparó en el Ejemplo 31, Parte 1, Etapa B) en DMF (3.0 mL) proporcionaron el 2- (3, -dimetoxifenil ) -7-fluoro-4-oxo-4H-quinolizina-l , 3-dicarboxilato de dimetilo deseado (0.2 g, 24%). MS m/z 416.1 [M+H]+.
Etapa C: una solución de 2- ( 3, 4-dimetoxifenil ) -7-fluoro-4-oxo-4H-quinolizina-l, 3-dicarboxilato de dimetilo (0.2 g, 0.48 mmoles) en metanol (6.0 mL) se trató con LiOH acuoso (2.0 N, 2.0 mL, 4.0 mmoles) y se agitó a 90°C durante 2 horas. El tratamiento acuoso seguido por la evaporación proporcionó un residuo obscuro, el cual se trató con TFA (2.0 mL) y agua (0.2 mL) y se agitó a 100°C durante 1 hora. La remoción de los solventes por N2 seguido por cromatografía con acetato de etilo (25% a 75%) en hexanos proporcionó 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7-fluoro-4ií-quinolizin-4-ona (30 mg, 21%). S m/z 300.2 [M+H]+.
Etapa D: una solución de 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7-fluoro-4ií-quinolizin-4-ona (30 mg, 0.1 mmol) , (S) -2-metil piperazina (30 mg, 0.3 mmoles) y K2C03 (27 mg, 0.2 mmoles) en DMSO (0.2 mL) se agitó a 120°C durante 48 horas. La remoción de los solventes por N2 seguido por la purificación por diclorometano y metanol (10%) proporcionó el compuesto del titulo (24 mg, 63%). M.P. 243-245°C; MS m/z 380.2 [M+H]+; XH NMR (500 MHz, CDC13) d: 8.52 (1H, d, J = 2.2 Hz) , 7.46 (1H, d, J= 9.8 Hz), 7.30 (2H, dt, J= 10.4, 2.2 Hz), 7.22 (1H, d, J= 1.9 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.84 (2H, s) , 3.96 (3H, s), 3.95 (3H, s) , 3.58-3.54 (2H, m) , 3.50 (1H, s) , 3.21-3.19 (1H, m) , 3.12-3.04 (2H, m) , 2.85-2.80 (1H, m) , 2.49 (1H, t, J= 11.1 Hz), 1.20 (3H, d, J = 6.6 Hz) .
Ejemplo 33 Preparación del Compuesto 106 DavePhos tolueno Etapa A: A una mezcla de Pd2(dba)3 (0.55 g, 0.6 mmoles) y DavePhos (0.50 g, 1.26 mmoles) en tolueno (40 mL) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón se agregó por goteo una solución de LHMDS en hexano (1.0 M x 50 mL, 50 mmoles) . La mezcla se agitó durante 10 minutos y después se enfrió a -10°C, en el cual el acetato de ter-butilo (6.2 mL, 46 mmoles) se agregó y se agitó durante otros 10 minutos. Se agregó entonces en porciones 2-Bromo-5-fluoropiridina (3.52 g, 20 mmoles). Con la terminación de la adición, la temperatura se dejó elevar a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante otra hora. La reacción entonces se enfrió bruscamente por la solución de NH4C1 saturada. El tratamiento acuoso seguido por cromatografía con acetato de etilo (0% a 20%) en hexanos proporcionó 2- ( 5-fluoropiridin-2-il) acetato de ter-butilo (2.6 g, 62%).
Etapa B: Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 31 Parte 3, Etapa A, el 2- ( 5-fluoropiridin-2-il ) acetato de ter-butilo, NaH al 60% (80 mg, 2.0 mmoles) y 2- (cloro ( 3, 4-dimetoxifenil) -metilen) malonato de dimetilo (0.32 g, 1.0 mmoles, se preparó en el Ejemplo 31, Parte 2, Etapa B) en DMF (1.0 mL) proporcionó 3-metil 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7-fluoro-4-oxo-4H-quinolizina-l, 3-dicarboxilato de 1-ter-butilo . El sólido sin purificar se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación.
Etapa C: Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 31 Parte 3, Etapa B, el sólido sin purificar de la Etapa B, TFA (5 mL) y agua (2 mL) proporcionó 2- ( 3, 4-dimetoxifenil ) -7-fluoro-4tf-quinolizin-4-ona (145 mg, 48%). MS m/z 300.2 [M+H]+.
Etapa D: Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 31 Parte 3, Etapa C, 2- (3, 4-dimetoxifenil ) -7-fluoro-4ií-quinolizin-4-ona (75 mg, 0.25 mmoles) y piperazina (75 mg, 0.87 mmoles) en DMSO (0.5 mL) proporcionaron el compuesto del título (30 mg, 33%). M.P. 170-172°C; MS m/z 366.1 [M+H]+; XH NMR (500 MHz, CDC13) d: 8.53 (1H, d, J= 2.2 Hz), 7.46 (1H, d, J= 9.5 Hz), 7.32-7.27 (2H, m) , 7.22 (1H, d, J= 1.9 Hz) , 6.97 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.84 (2H, s), 3.98 (3H, s) , 3.95 (3H, s), 3.25-3.20 (4H, m) , 3.13-3.07 (4H, m) .
Como se muestra en la Tabla 1 siguiente, los compuestos adicionales descritos en la presente pueden prepararse de acuerdo con el Ejemplo 33 al sustituir los materiales de partida, reactivos y condiciones de reacción apropiados .
Ejemplo 34 Preparación del Compuesto 245 Etapa A: Una mezcla de 5-bromo-2-yodopiridina (2.84 g, 10 mmoles) , etil malonato de ter-butilo (3.76 g, 20 inmoles), Cs2C03 (9.77 g, 30 mmoles), Cul (0.19 g, 1.0 mmoles) y ácido 2-nicotínico (0.246 g, 2.0 mmoles) en dioxano (20 mmoles) se agitó a 90°C durante la noche bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se trató entonces con agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó y se evaporó. El residuo se disolvió en MeOH (100 mL) y agua (40 mL) y se agregó NaOH (1.2 g, 30 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, después se acidificó con HC1 1N a pH 4, se extrajo con acetato de etilo, se secó y se sometió a cromatografía con acetato de etilo (10% a 50%) en hexanos para dar 2- ( 5-bromopiridin-2-il ) acetato de ter-butilo (1.2 g, 44%) .
Etapa B: Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 33, Etapa B y C, se trató 2- (5-bromopiridin-2-il) acetato de ter-butilo (0.54 g, 2.0 mmoles) con NaH (60% en aceite mineral, 0.16 g, 4.0 mmoles) en DMF (2.0 mL) seguido por la reacción con 2- (cloro (3, 4-dimetoxifenil ) metilen) malonato (2.0 mmoles) . La desprotección y descarboxilacion en TFA (5.0 mL) y agua (2.0 mL) a 100°C proporcionó 7-bromo-2- (3, 4-dimetoxifenil) -4JÍ-quinolizin-4-ona (0.17 g, 68%) . MS m/z 360.1 [M+H]+, 362.0 [M+2+H]+.
Etapa C: Una mezcla de 7-bromo-2- (3, 4-dimetoxifenil) -4 ] H-quinolizin-4-ona (0.17 g, 0.47 mmoles), 4 - (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) -5,6-dihidropiridin-1 (2H) -carboxilato de ter-butilo (0.18 g, 0.57 mmoles), PdCl2dppf (38 mg, 0.047 mmoles), K2C03 (2.0 M x 0.75 mL, 1.5 mmoles) en acetonitrilo (1.5 mL) se agitó a 100°C durante 16 horas. La mezcla se trató entonces con agua, se extrajo con diclorometano, se secó y se sometió a cromatografía con acetato de etilo (20% a 100%) en diclorometano para dar 4- (2- (3, 4-dimetoxifenil ) -4-oxo-4ff-quinolizin-7-il ) -5, 6-dihidropiridin-l (2H) -carboxilato de ter-butilo (0.16 g, 73%) . MS m/z 463.3 [M+H]+.
Etapa D: Se trató 4- (2- (3, 4-dimetoxifenil) -4-oxo-4H-quinolizin-7-il) -5, 6-dihidropiridin-l (2H) -carboxilato de ter-butilo (80 mg, 0.17 mmoles) con diclorometano (1.0 mL) y TFA (1.0 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla entonces se evaporó, se trató con diclorometano y se lavó con solución de bicarbonato sódico acuoso saturado. La capa orgánica se secó y se evaporó para dar el compuesto del título (63 mg, 100%). M.P. 174-176°C; MS m/z 363.2 [ +H]+; ½ NMR (500 MHz, CDC13) d:9.04 (1H, s) , 7.53 (1H, dd, J= 9.2, 1.9 Hz), 7.47 (1H, d, J= 9.2 Hz) , 7.31 (1H, dd, J= 8.5, 2.2 Hz), 7.23 (1H, d, J= 2.2 Hz), 6.99 (1H, J = 8.2 Hz), 6.86 (2H, br s) , 6.36 (1H, s), 3.99 (3H, s) , 3.97 (3H, s), 3.67-3.60 (2H, m) , 3.24-3.13 (2H, m) , 2.62-2.55 (2H, m) , 2.21 (1H, br s) .
Ejemplo 35 Preparación del Compuesto 249 Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 23, la 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7- (1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) - H-quinolizin-4-ona (30 mg, 0.083 tnmoles) , el triacetoxiborohidruro de sodio (53 mg, 0.25 mmoles) y la solución acuosa de formaldehido (30%, 14 iL, 0.166 mmoles) en metanol al 10% en diclorometano (1.0 mL) dieron el compuesto del titulo (26 mg, 83%). M.P. 194-196°C; S m/z 377.2 [M+H]+; XH NMR (500 MHz, CDC13) d: 9.03 (1H, s), 7.51-7.44 (2H, m) , 7.29 (1H, dd, J= 8.5, 2.2 Hz) , 7.21 (1H, d, J= 1.9 Hz) , 6.98 (1H, J= 8.2 Hz), 6.87-6.82 (2H, m) , 6.26 (1H, s), 3.98 (3H, s), 3.95 (3H, s), 3.48 (2H, br s) , 3.06-2.97 (2H, m) , 2.90-2.80 (2H, m) , 2.65 (3H, s) .
Ejemplo 36 Preparación del Compuesto 306 Parte 1, Etapa A: A una solución de la 2- (benziloxi ) -4-bromo-6-fluoroanilina (3.74 g, 12.6 mmoles) en THF (25 mL) , se preparó a partir de 1 , 3-difluoro-2-nitrobenceno en 3 etapas de acuerdo con los procedimientos conocidos (WO2007/067612) , se agregó Pt02 (0.23 g, 1.0 mmoles). Después de agitar bajo hidrógeno (1 atm, globo) a temperatura ambiente durante 23 horas, la mezcla se filtró a través de celite. El filtrado se concentró para dar 2-amino-5-bromo-3-fluorofenol como un sólido café, el cual se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS m/z 206.1 [M+H]+, 208.0 [M+2+H]+.
Parte 1, Etapa B: A una solución del 2-amino-5-bromo-3-fluorofenol sin purificar de la Etapa A en 1,1,1-trietoxietano (10 mL) se agregó TFA (0.96 mL, 12.6 mmoles) a temperatura ambiente. Después de 15 horas, la mezcla se neutralizó con Na2C03 y se filtró. El filtrado se concentró y se sometió a cromatografía con CH2CI2 para dar 6-bromo-4-fluoro-2-metilbenzo [d] oxazol como un sólido marrón (2.531 g, 88%) . MS m/z 230.0 [M+H]+, 232.1 [M+2+H]+.
Parte 1, Etapa C: Una mezcla de 6-bromo-4-fluoro-2-metilbenzo [d] oxazol (2.531 g, 11.0 mmoles) , 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5' -octametil-2 , 2, -bi (1, 3, 2-dioxaborolano) (3.087 g, 12.2 mmoles), KOAc (3.25 g, 33.2 mmoles) y Pd (dppf ) C12»CH2C12 (449 mg, 0.55 mmoles) en dioxano (25 mL) se desgasificó y se calentó bajo N2 a 85°C. Después de 15 horas, la desaparición indicada de LC- S del material de partida y los productos como una mezcla de ácido borónico y éster de pinacol borónico en un radio de ~2/l: producto de ácido borónico: MS m/z 196.1 [M+H]+; producto de éster borónico pinacol: MS m/z 278.2 [M+H]+. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y se utilizó como en la siguiente etapa .
Parte 2, Etapa A: Una mezcla de éster de pinacol borónico sin purificar/ácido borónico de la Parte 1 (~ 4 g, ~ 4 mmoles), 2-cloro-7-fluoro-4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona (0.792 g, 4.0 mmoles, se preparó en el Ejemplo 14, Parte 1) , Pd(dppf)C12»CH2C12 (146 mg, 0.20 mmoles), K2C03 (2M, 6.0 mL, 12.0 mmoles), y CH3CN (12 mL) se desgasificó y después se calentó bajo N2 a 60°C durante 2.5 horas. Los elementos volátiles se removieron y el residuo se lavó con agua y CH3CN para dar 7-fluoro-2- (4-fluoro-2-metilbenzo [d] oxazol-6-il) -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona como un sólido grisáceo (1.119 g, 89%). MS m/z 314.2 [M+H] + . ½ NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.88 - 9.01 (1H, m) , 8.39 - 8.48 (1H, m) , 8.11 - 8.20 (2H, m) , 7.86 - 7.96 (1H, m) , 7.21 - 7.29 (1H, m) , 2.69 (3H, s).
Parte 2, Etapa B: Una mezcla de 7-fluoro-2- ( 4-fluoro-2-metilbenzo [d] oxazol-6-il ) -4H-pi ido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona (63 mg, 0.2 mmoles) y ( S) -2-metilpiperazina (30 mg, 0.3 mmoles) en DMA (0.5 mL) se calentaron a 120°C durante 15 horas. Los elementos volátiles se removieron y los residuos se sometieron a cromatografía MeOH al (10-15%) en CH2CI2) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (26 mg, 33%). M.P. 207-209°C; MS m/z 394.3 [M+H] +; 1ñ NMR (500 MHz, DMSO-o½) d 8.39 (1H, d, J= 1.3 Hz) , 8.20 - 8.24 (1H, m) , 8.05 - 8.16 (2H, m) , 7.71 - 7.77 (1H, m) , 7.11 (1H, s) , 3.56 -3.68 (2H, m) , 2.98 - 3.06 (1H, m) , 2.78 - 2.88 (2H, m) , 2.68 (3H, s), 2.62 - 2.68 (1H, m) , 2.27 - 2.34 (1H, m) , 1.06 (3H, d, J= 6.3 Hz) .
Como se muestra en la Tabla 1 siguiente, los compuestos adicionales descritos en la presente pueden prepararse de acuerdo con el Ejemplo 36 al sustituir los materiales de partida, reactivos y condiciones de reacción apropiados .
Ejemplo 37 Preparación del Compuesto 443 Etapa A: Una mezcla de 7-bromo-2 (3, 4 dimethoxifenil ) H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona (516 mg 2.0 mmoles) , 4- ( 4, 4 , 5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il) 5, 6-dihidropiridin-l (2H) -carboxilato de ter-butilo (740 mg 2.4 mmoles), carbonato de potasio (828 mg, 6.0 mmoles) Pd(dppf)Cl2 (144 mg, 0.2 mmoles) en acetonitrilo (4 mL) se desgasificaron y después se calentaron bajo 2 a 60°C durante la noche. Los elementos volátiles se removieron y los residuos se sometieron a cromatografía (EtOAc/CH2Cl2 al 30%) para dar 4 (2- ( 3, -dimetoxifenil ) -4-oxo-4H-pirido [ 1, 2-a]pirimidin-7-il) -5, 6-dihidropiridin-l (2H) -carboxilato de ter-butilo como un sólido amarillo (579 mg, 80%) . MS m/z 362.8 [M+H]+.
Etapa B: Se agregó al producto de la Etapa A (400 mg, 1.1 mmoles). l-metil-5- ( , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -lH-indazol (220 mg, 1.2 mmoles), Pd(dppf)Cl2 (40 mg, 0.05 mmoles), carbonato de potasio (455 mg, 3.3 mmoles) y CH3CN (2 mL) . La mezcla se desgasificó y después se calentó a 75°C durante la noche. La mezcla se lavó con agua y CH3CN. Los elementos volátiles se removieron y los residuos se sometieron a cromatografía con MeOH al 0-2% en CH2C12 para dar 4- (2- ( l-metil-lH-indazol-5-il) -4-oxo-4H-pirido [1, 2-a]pirimidin-7-il) -5, 6-dihidropiridin-l (2H) -carboxilato de ter-butilo como un sólido blanquecino (327 mg, 65%). MS m/z 458.5 [M+H]+.
Etapa C: Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 22, Etapa D, el producto anterior de la Etapa B (327 mg, 0.72 mmoles) y HC1 en dioxano (4 M, 5 mL) proporcionaron el compuesto del título como un sólido blanquecino (194 mg, 76%). M.P. 200-203°C; MS m/z 358.2 [M+H]+; XH NMR (DMSO-d6, 500 ???) d 8.80 (d, J= 1.6 Hz, 1H) , 8.72 (d, J= 1.6 Hz, 1H) , 8.30-8.26 (m, 2H) , 8.22 (d, J= 1.6 Hz, 1H) , 7.77 (d,J= 1.6 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.62 (s, 1H) , 4.11 (s, 3H) , 3.46-3.44 (m, 2H) , 2.98-2.96 (m, 2H) , 2.43-2.39 (m, 2H) .
Como se muestra en la Tabla 1 siguiente, los compuestos adicionales descritos en la presente pueden prepararse de acuerdo con el Ejemplo 37 al sustituir los materiales de partida, reactivos y condiciones de reacción apropiados .
Ejemplo 38 Preparación del Compuesto 342 Etapa A: Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 9, Etapa G, la 2-amino-5-bromo-piridina (415 mg, 2.4 mmoles) , el 3- ( 4 , 6-dimetilpirazólo [ 1, 5-a] pirazin-2-il ) -3-oxopropanoato de etilo (520 mg, 2.0 mmoles) y los PPT (25 mg, 0.1 mmol) para dar 2- (4 , 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -7-bromo-4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona como un sólido amarillo (498 mg, 67%) . MS m/z 370.2 [M+H]+, 372.2 [M+2+H]+; ¾ NMR (500 MHz, DMSO-de) d 8.99 - 9.09 (1H, m) , 8.53 - 8.62 (1H, m) , 8.08 - 8.18 (1H, m) , 7.68 - 7.75 (1H, m) , 7.55 - 7.63 (1H, m) , 7.01 - 7.09 (1H, m) , 2.74 (3H, s) , 2.44 (3H, s) .
Etapa B: Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 22, Etapa C, la 7-bromo-2- ( 4, 6-dimetilpirazolo [ 1, 5-a] pirazin-2-il ) -4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona (498 mg, 1.3 mmoles), el 4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il ) -5,6-dihidropiridin-1 (2H) -carboxilato de ter-butilo (482 mg, 1.56 mmoles), carbonato de potasio (538 mg, 3.9 mmoles) y Pd(dppf)Cl2 (95 mg, 0.13 mmoles) en acetonitrilo (3 mL) para dar el 4- (2- (4, 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il ) -4-oxo-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-7-il ) -5, 6-dihidropiridin-l (2H) -carboxilato de ter-butilo como un sólido blanquecino (0.57 g, 84%) . MS m/z 473.5 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.80 -8.89 (1H, m) , 8.53 - 8.61 (1H, m) , 8.23 - 8.32 (1H, m) , 7.71 - 7.79 (1H, m) , 7.55 - 7.61 (1H, m) , 6.99-7.04 (1H, m) , 4.03 - 4.14 (2H, m) , 3.55 - 3.65 (2H, m) , 2.74 (3H, s) , 2.53 -2.58 (2H, m) , 2.43 (3H, s), 1.44 (9H, s) .
Etapa C: Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 22, Etapa D, el 4- (2- ( 4 , 6-dimetilpirazolo [ 1, 5-a] pirazin-2- il) -4-oxo-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-7-il ) -5, 6-dihidropiridin-1 (2H) -carboxilato de ter-butilo, HC1 (2 mL, 4N en dioxano) en CH2CI2 (4 mL) para dar el compuesto del titulo como un sólido blanquecino (234 mg, 84%). M.P. 207-210°C; MS m/z 373.4 [M+H]+; XH NMR (500 MHz , DMS0-d6) d 8.80 (1H, s) , 8.55 - 8.60 (1H, m) , 8.27 - 8.32 (1H, m) , 7.73 - 7.78 (1H, m) , 7.58 -7.63 (1H, m) , 7.00 - 7.05 (1H, m) , 6.57 - 6.65 (1H, m) , 3.42 - 3.47 (2H, m) , 2.93 -2.98 (2H, m) , 2.72 - 2.76 (2H, m) , 2.44 (3H, s) , 2.39 (3H, s) .
Como se muestra en la Tabla 1 siguiente, los compuestos adicionales descritos en la presente pueden prepararse de acuerdo con el Ejemplo 38 al sustituir los materiales de partida, reactivos y condiciones de reacción apropiados .
Ejemplo 39 Preparación del Compuesto 629 Una mezcla de (R) -2- ( 4-etil-6-metilpirazolo [ 1, 5-a] pirazin-2-il) -7- (3-metilpiperazin-l-il ) -4H-pirido [1,2-a] irimidin-4-ona (48 mg, 0.12 mmoles, preparado de acuerdo con el Ejemplo 9), formaldehido (0.039 mi, 0.48 mmoles, 37% en agua) y triacetoxiborohidruro de sodio (51 mg, 0.24 mmoles) se agitó en diclorometano (1 mL) durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se neutralizó con bicarbonato de sodio. Los elementos orgánicos se secaron, se concentraron y se sometieron a cromatografía con MeOH/CH2Cl2 al 0-5% para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (45 mg, 90%). M.P. 257-259°C; MS m/z 418.5 [M+H]+; XH NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 8.56 (1H, s) , 8.25 - 8.26 (1H, m) , 8.12 - 8.14 (1H, m) , 7.72 - 7.74 (1H, m) , 7.55 (1H, s) , 6.95 (1H, s), 3.60 - 3.65 (2H, m) , 3.08 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.84 - 2.89 (2H, m) , 2.43-2.52 (2H, m, oscurecido por DMSO-d6) , 2.45 (3H, s), 2.29 - 2.31 (1H, m),2.24 (3H, s), 1.33 (3H, t, J =7.6 Hz), 1.91 (3H, d, J=6.2 Hz).
Como se muestra en la Tabla 1 siguiente, los compuestos adicionales descritos en la presente pueden prepararse de acuerdo con el Ejemplo 39 al sustituir los materiales de partida, reactivos y condiciones de reacción apropiados.
Ejemplo 40 Preparación del Compuesto 625 y el Compuesto 626 Etapa A: Una mezcla de 4-cloro-6-metilpirazolo[l, 5-a] pirazina-2-carboxilato de etilo (2.39 g, 10 mmoles, se preparó en el Ejemplo 9, Etapa C) y metóxido de sodio (60 inL, 30 mmoles, 0.5 M en MeOH) se agitó a 30°C durante 1 hora. La mezcla se concentró para remover la mayoría de metanol, diluido con agua y se neutralizó con HC1 6 N. Un sólido blanco se precipitó y se filtró, se lavó con agua y CH3CN, y se secó para dar 4 -metoxi-6-metilpirazolo [ 1 , 5-a ] pirazina-2-carboxilato de etilo como un sólido blanco (1.387 g, 62%). MS m/z 222.2 [M-CH3+H]+.
Etapa B: Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 9, Etapa E, el acetato de ter-butilo (1.6 mL, 12.3 inmoles), LDA (10.2 mL, 15.4 mmoles, 1.5 M en THF) y 4-metoxi-6-metilpirazolo [1, 5-a] pirazina-2-carboxilato de etilo (1.387 g, 6.2 mmoles) para dar 3- ( 4-metoxi-6-metilpirazolo [1, 5-a]pirazin-2-il) -3-oxopropanoato de ter-butilo como un aceite (1.35 g, 72%). MS m/z 306.3 [M+H]+; ¾ NMR (500 MHz, DMSO-dg) d 8.35 (1H, s), 7.27 (1H, s) 4.05 (3H, s), 4.01 (2H, s) , 2.36 (3H, s) , 1.38 (9H, s) .
Etapa C: Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 9, Etapa F, el 3- ( 4-metoxi-6-metilpirazolo [ 1, 5-a ] pirazin-2-il) -3-oxopropanoato de ter-butilo (1.35 g, 4.43 mmoles) y EtOH (10 mL) para dar 3- (4-metoxi-6-metilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il ) -3-oxopropanoato de etilo como un sólido amarillento, el cual se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS m/z 278.3 [M+H]+.
Etapa D: Se calentó a 130°C una mezcla de 3- (4-metoxi-6-metilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il ) -3-oxopropanoato de etilo (~4.43 mmoles), 2-amino-5-fluoro-piridina (0.596 g, 5.3 mmoles), los PPT (100 mg, 0.4 mmoles) y ortosilicato de tetraetilo (1.0 mL, 4.43 mmoles) en m-xileno (2.2 mL) .
Después de 15 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se lavó con CH2C12 para dar 7-fluoro-2- ( 4-metoxi-6-metilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona como un sólido amarillo (1.015 g, 70%) . MS m/z 326.3 [M+H]+.
Etapa E: Se calentó a 130°C una mezcla de 7-fluoro-2- (4-metoxi-6-metilpirazolo [1, 5-a]pirazin-2-il) -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona (98 mg, 0.30 mmoles) y N-metil-piperazina (150 mg, 1.5 mmoles) en DMA (0.6 mL) . Después de 6 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se sometió a cromatografía con MeOH/CH2Cl2 al 5% y NH3 3.5 N al 10% en MeOH/CH2Cl2 para dar el Compuesto 625 (12 mg, 10%) y el Compuesto 626 (8.5 mg, 7%), cada uno como sólidos amarillos.
Compuesto 625: M.P. 242-244°C; MS m/z 406.5 [M+H]+; XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.33 - 8.38 (1H, m) , 8.24 - 8.30 (1H, m) , 8.09 - 8.15 (1H, m) , 7.70 - 7.74 (1H, m) , 7.34 -7.39 (1H, m) , 6.92 - 6.96 (1H, m) , 4.07 (3H, s) , 3.21 - 3.29 (4H, m) , 2.5 (4H, m, oscurecido por DMS0-d6) , 2.37 (3H, s) , 2.26 (3H, s) .
Compuesto 626: M.P. 280-283°C; MS m/z 392.4 [M+H]+; XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 11.4 (1H, s), 8.24 - 8.28 (1H, m) , 8.09 - 8.14 (1H, m) , 7.70 - 7.75 (1H, m) , 7.63 - 7.67 (1H, m) , 7.48 (1H, s) , 6.88 (1H, s), 3.22 - 3.29 (4H, m) , 2.51 -2.56 (4H, m) , 2.24 - 2.30 (3H, s), 2.15 (3H, s) .
Ejemplo 41 Preparación del Compuesto 688 Etapa A: Se calentó a 60°C una mezcla de 4-cloro-6-metilpirazolo [ 1, 5-a] pirazina-2-carboxilato de etilo (0.956 g, 4 mmoles, se preparó en el Ejemplo 9, Etapa C) , dimetilamina (2.1 mL, 4.2 mmoles, 2.0 M en THF) y Et3N (0.84 mL, 6.0 mmoles). Después de 15 horas, la mezcla se concentró, el residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con agua, se secó y se concentró para dar 4- (dimetilamino) -6-metilpirazolo [ 1 , 5-a] pirazina-2-carboxilato de etilo como un sólido blanquecino (0.99 g, 99%). MS m/z 249.3 [M+H]+.
Etapa B: Se agregó LiHMDS (11.1 mL, 10 mmoles, 0.9 M en THF) a una solución de 4- (dimetilamino) -6- metilpirazolo [ 1 , 5-a] pirazina-2-carboxilato de etilo (0.99 g, 4.0 mmoles) y EtOAc (1.95 mL, 20 mmoles) en THF (30 mL) a -20°C. Después de 1 hora, la mezcla se enfrió bruscamente con NH4CI saturado, se extrajo con EtOAc. Los elementos orgánicos se concentraron y se sometieron a cromatografía con MeOH/DCM al 2% para dar 3- (4- (dimetilamino) -6-metilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il ) -3-oxopropanoato de etilo como un aceite amarillo pálido (0.48 g, 40%). MS m/z 291.3 [M+H]+; XH N R (500 MHz, DMSO-df) d 7.73 (1H, s), 7.05 (1H, s), 5.43 (2H, s), 3.96 (2H, q, J= 7.0 Hz), 3.28 (6H, s), 2.20 (3H, s) , 1.16 (3H, t, J = 7.0 Hz) Etapa C: Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 40, Etapa D, el 3- ( 4- (dimetilamino) -6-metilpirazolo [ 1, 5-a]pirazin-2-il) -3-oxopropanoato de etilo (0.48 g, 1.6 mmoles), 2-amino-5-fluoro-piridina (179 mg, 1.6 mmoles), los PPT (40 mg, 0.16 mmoles) y ortosilicato de tetraetilo (0.36 mL, 1.6 mmoles) en m-xileno (0.8 mL) para dar 2-(4-(dimetilamino) -6-metilpirazolo [l,5-a]pirazin-2-il) -7-fluoro-4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona como un sólido amarillo (0.39 g, 72%). MS m/z 339.2 [M+H]+ n NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.92 - 9.00 (1H, m) , 8.06 - 8.18 (1H, m) , 7.91 - 7.94 (1H, m) , 7.85 - 7.91 (1H, m) , 7.55 - 7.61 (1H, m) , 6.98 - 7.08 (1H, m) , 3.36 (6H, s) , 2.25 (3H, s) .
Etapa D: Se calentó a 150°C una mezcla de 7-fluoro-2- ( 4-metoxi-6-metilpirazólo [1, 5-a]pirazin-2-il) -4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona (50 mg, 0.15 mmoles) y piperazina (86 mg, 1.0 mmoles) en DMA (0.5 mL) . Después de 2 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se lavó con CH3CN para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo (60 mg, 98%) . .P. 245-248°C; S m/z 405.4 [ +H]+; 1H N R (500 MHz, DMSO-d6) d 8.23 - 8.28 (1H, m) , 8.06 - 8.11 (1H, m) , 7.89 - 7.92 (1H, m) , 7.69 - 7.75 (1H, m) , 7.50 -7.55 (1H, m) , 6.92 (1H, s) , 3.35 (6H, s), 3.12 - 3.19 (4H, m) , 2.87 - 2.92 (4H, m) , 2.80 (1H, s) , 2.24 (3H, s).
Ejemplo 42 Preparación del Compuesto 694 Etapa A: Se agregó NaBH(OAc)3 (106 mg, 0.5 mmoles) y 1 gota de AcOH a una mezcla de 2-(4-etil-6-metilpirazólo [ 1 , 5-a ] pirazin-2-il ) -7- (piperidin-4 -il ) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona (78 mg, 0.2 mmoles, preparada de acuerdo con el procedimiento en los Ejemplos 38 y 24) y 2, 2-dimetil-l, 3-dioxan-5-ona (72 mg, 0.5 mmoles, 90% de grado técnico) en dicloroetano (1 mL) . La mezcla se agitó a 60°C. Después de 1 hora, la mezcla se enfrió bruscamente con NaHC03, se extrajo con CH2C12, se concentró y se sometieron a cromatografía (2-MeOH/CH2Cl2 al 2-5%) para dar la 7-(l-(2,2-dimetil-1, 3-dioxan-5-il ) piperidin-4-il ) -2- (4-etil-6-metilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il ) - H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona como un sólido blanco (70 mg, 70%). MS m/z 503.5 [M+H]+; :H NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 8.75 - 8.82 (1H, m) , 8.54 -8.61 (1H, m) , 8.00 - 8.10 (1H, m) , 7.72 - 7.79 (1H, m) , 7.58 - 7.63 (1H, m) , 6.99 - 7.03 (1H, m) , 3.86 - 3.95 (2H, m) , 3.71 - 3.81 (2H, m) , 3.06 - 3.15 (2H, m) , 3.00 - 3.06 (2H, m) , 2.70 - 2.80 (1H, m) , 2.53 - 2.59 (1H, m) , 2.45 (3H, s) , 2.28 - 2.38 (2H, m) , 1.82 - 1.90 (2H, m) , 1.59 - 1.71 (2H, m) , 1.32 - 1.37 (6H, m) , 1.27 (3H, s).
Etapa B: Se agregó HC1 (1.3 mL, 2.6 mmoles, 2 N) a una mezcla de 7- (1- (2, 2-dimetil-l, 3-dioxan-5-il) piperidin-4-il) -2- (4-etil-6-metilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il ) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona (50 mg, 0.1 mmol) en THF (10 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 15 horas, la mezcla se trató con exceso de NH3 7N en MeOH, se concentró y se sometió a cromatografía (NH3 2.5 N al 10% en MeOH/CH202) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (45 mg, 97%). M.P. 228-230°C; MS m/z 463.6 [M+H]+; XH NMR (500 MHz, DMSO-dg) d 8.77 - 8.84 (1H, m) , 8.54 - 8.61 (1H, m) , 8.02 - 8.10 (1H, m) , 7.90 -7.94 (1H, m) , 7.74 - 7.79 (1H, m) , 7.57 - 7.63 (1H, m) , 6.99 - 7.05 (1H, m) , 4.21 - 4.31 (2H, m) , 3.42 - 3.59 (4H, m) , 3.10 (2H, q, J = 7.5 Hz) , 2.89 - 3.00 (2H, m) , 2.70-2.72 (1H, m) , 2.57 - 2.62 (1H, m) , 2.45 (3H, s), 1.79 - 1.89 (2H, m) , 1.63 - 1.75 (2H, m) , 1.34 (3H, t, J= 7.5 Hz) .
Ejemplo 43 Preparación del Compuesto Una mezcla de 2- ( 4 , 6-dimetilpirazolo [ 1, 5-a] pirazin-2-il) -7- (piperazin-1-i1 ) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona (56 mg, 0.15 mmoles, se preparó de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 24), l-bromo-2-fluoroetano (23 mg, 0.18 mmoles) y K2C03 (23 mg, 0.18 mmoles) en DMF (1 mL) se calentó a 80°C. Después de 7 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se sometió a cromatografía (MeOH/CH2Cl2 al 5%) para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo (29 mg, 44%). M.P. 197-199°C; MS m/z 421.4 [M+H]+; XH NMR (500 MHz, DMSO-de) d 8.79 - 8.85 (1H, m) , 8.55 - 8.60 (1H, m) , 8.05 - 8.11 (1H, m) , 7.73 - 7.80 (1H, m) , 7.57 - 7.62 (1H, m) , 7.02 (1H, s), 4.59 - 4.65 (1H, m) , 4.48 - 4.55 (1H, m) , 3.01 - 3.07 (2H, m) , 2.69-2.75 (1H, m) , 2.74 (3H, s), 2.68 - 2.72 (1H, m) , 2.62 - 2.67 (1H, m) , 2.43 (3H, s), 2.12 - 2.21 (2H, m) , 1.85-1.88 (2H,m), 1.70-1.88 (2H, m) .
Como se muestra en la Tabla 1 siguiente, los compuestos adicionales descritos en la presente pueden prepararse de acuerdo con el Ejemplo 43 al sustituir los materiales de partida, reactivos y condiciones de reacción apropiados.
Ejemplo 44 Preparación del Compuesto 798 Parte 1, Etapa A : Se agregó NaOH (11 mL, 11 mmoles, 1 N en agua) a una solución de 2 , 6-dimetilpiperidin-4-ona (1.27 g, 10 mmoles, una mezcla de isómeros trans/cis en un radio de -1.5/1) y dicarbonato de di-ter-butilo (2.40 g, 11 inmoles) en éter. La mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 36 horas, la mezcla se extrajo con éter. Los elementos orgánicos se concentraron y se sometieron a cromatografía (EtOAc/Hexanos al 5-30%) para dar una mezcla de 2, 6-dimetil-4-oxopiperidin-l-carboxilato de ter-butilo como una mezcla de Tran/cis en un radio de -1.2/1 (1.99 g, 87%, de aceite transparente) . Después de reposar durante la noche, un precipitado sólido del aceite, el cual se filtró y se lavó con éter para dar el trans-2, 6-dimetil-4-oxopiperidin-l-carboxilato de ter-butilo (0.376 g, 16%) (trans al 95% por 1H NMR) . 1H N R (500 MHz, CDC13) d 4.33 - 4.45 (2H, m) , 2.80 -2.90 (2H, m) , 2.33 - 2.44 (2H, m) , 1.50 (9H, s), 1.26 (6H, d, J= 6.9 Hz) . El 1H NMR es consistente con aquel del trans-isómero en una mezcla de cis y trans-isómeros (US200839454, JOC, 1993, 58, 1109-1117).
Parte 1, Etapa B: A una solución de trans-2, 6-dimetil-4-oxopiperidin-l-carboxilato de ter-butilo (266 mg, 1.17 mmoles) en THF (7 mL) a -78°C se agregó NaHMDS . Después de 1 hora, se agregó N-Fenil-bis (trifluorometansulfonimida ) (0.50 g, 1.4 mmoles) en THF (3 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se enfrió bruscamente con NH4C1 saturado y se extrajo con éter. Los elementos orgánicos se concentraron y se sometieron a cromatografía con 1% de EtOAc/Hexanos para dar ter-butil-trans-2, 6-dimetil-4- ( trifluorometilsulfoniloxi ) -5, 6- dihidropiridin-1 (2H) -carboxilato (0.415 g, 98%). XH NMR (500 MHz, CDC13) d 5.77 - 5.85 (1H, m) , 4.29 - 4.44 (2H, m) , 2.81 - 2.90 (1H, m), 2.15 - 2.23 (1H, m) , 1.48 (9H, s) , 1.37 (3H, d, J= 6.6 Hz), 1.24 (3H, d, J = 6.6 Hz).
Parte 2, Etapa A: Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 14, Parte 2, la 7-bromo-2- ( 4 , 6-dimetilpirazolo [ 1, 5-a] pirazin-2-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona (0.74 g, 2.0 mmoles, se preparó en el Ejemplo 38, Etapa A), KOAc (590 mg, 6.0 mmoles), bis (pincolato) diboron (560 mg, 2.2 mmoles), y Pd(dppf) CH2C12 (82 mg, 0.1 mmol) en dioxano (6 mL) proporcionaron ácido 2- ( 4 , 6-dimetilpirazolo [ 1, 5-a] pirazin-2-il ) -4-oxo-4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-7-il borónico. El intermediario sin purificar se utilizó directamente en la siguiente etapa. MS m/z 336.3 [M+H]+.
Parte 2, Etapa B: Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 14, Parte 3, Etapa A, el ácido 2- (4, 6-dimetilpirazolo [ 1, 5-a] pirazin-2-il ) -4-oxo-4H-pirido [1,2- a] pirimidin-7-il borónico (~2 mmoles), ter-butil-trans-2, 6-dimetil-4- (trifluorometilsulfoniloxi ) -5, 6-dihidropiridin-1 (2H) -carboxilato (0.415 g, 1.15 mmoles), carbonato de potasio (3.5 mL, 2.0M) y Pd (dppf ) Cl2'CH2Cl2 (82 mg, 0.1 mmol) en acetonitrilo (10 mL) proporcionaron 4- (2- (4, 6-dimetilpirazólo [l,5-a]pirazin-2-il) -4-oxo-4H-pirido [1,2-a]pirimidin-7-il) -trans-2, 6-dimetil-5, 6-dihidropiridin-l (2H) -carboxilato de ter-butilo como un sólido amarillo (0.5 g, 87%). S m/z 501.4 [M+H]+.
Parte 2, Etapa C: Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 38, Etapa C, el 4- (2- ( 4 , 6-dimetilpirazolo [ 1, 5-a] irazin-2-il) -4-oxo-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-7-il) -trans-2, 6-dimetil-5, 6-dihidropiridin-l (2H) -carboxilato de ter-butilo (50 mg, 0.1 mmol) y HC1 en dioxano (4 , 0.5 mL) proporcionaron el compuesto del titulo como un sólido amarillo (25 mg, 62%). M.P. 228-231°C; MS m/z 401.3 [M+H]+; XH NMR (500 MHz, DMSO-d<j) d 8.77 - 8.82 (1H, m) , 8.54 - 8.58 (1H, m) , 8.25 - 8.32 (1H, m) , 7.70 - 7.76 (1H, m) , 7.57 (1H, s), 7.02 (1H, s), 6.50 - 6.58 (1H, m) , 3.64 -3.75 (1H, m) , 3.08 - 3.18 (1H, m) , 2.73 (3H, s), 2.41-2.44 (1H, m) , 2.43 (3H, s), 1.99 - 2.08 (1H, m) , 1.21 (3H, d,J=6.6 Hz) , 1.16 (3H, d, J=6.3 Hz) .
Ejemplo 45 Preparación del Compuesto Etapa A: Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 9, Etapa H, la 2- ( 4 , 6-dimetilpirazolo [ 1 , 5-a] pirazin-2-il ) -7-fluoro-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona (618 mg, 2.0 mmoles) , el pirrolidin-3-ilmetilcarbamato de (R) -ter-butilo (481 mg, 2.4 mmoles) y DMA (2.0 mL) proporcionaron (l-(2-(4,6-dimetilpirazólo [1, 5-a]pirazin-2-il) -4-oxo-4H-pirido [1,2-a] pirimidin-7-il ) pirrolidin-3-il) metilcarbamato de (S) -ter-butilo (0.90 g, 92%) como un sólido amarillo. MS m/z 490.5 [M+H]+; XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.50 - 8.59 (1H, m) , 7.97 - 8.03 (1H, m) , 7.72 - 7.82 (2H, m) , 7.48 - 7.57 (1H, m) , 7.04-7.08 (1H, m) , 6.87 - 6.94 (1H, m) , 3.41 - 3.50 (2H, m) , 3.35 - 3.41 (1H, m) , 2.97 - 3.16 (3H, m) , 2.73 (3H, s), 2.47-2.51 (1H, m, oscurecido por DMSO- d6) , 2.43 (3H, s) , 2.04 -2.16 (1H, m) , 1.71 - 1.83 (1H, m) , 1.39 (9H, s) .
Etapa B: Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 38, Etapa C, ( 1- (2- ( 4 , 6-dimetilpirazolo [1 , 5-a] pirazin-2-il ) -4-oxo-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-7-il) pirrolidin-3- il)metilcarbamato de (S) -ter-butilo (0.39 g, 0.8 moles) , HC1 (2.0 mL, 4 M en dioxano) y CH2C12 (10 mL) proporcionaron el compuesto del título como un sólido amarillo (0.19 g, 62%) . M.P. 244-246°C; MS m/z 390.4 [M+H]+; ?? NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.52 - 8.57 (1H, m) , 7.96 - 8.03 (1H, m) , 7.73 - 7.80 (2H, m) , 7.52 (1H, s) , 6.90 (1H, s) , 3.42 - 3.50 (2H, m) , 3.34 - 3.41 (1H, m) , 3.10 - 3.18 (1H, m) , 2.73 (3H, s) , 2.59 - 2.70 (2H, m) , 2.43 (3H, s), 2.34 - 2.42 (1H, m) , 2.09 -2.16 (1H, m) , 1.73 -1.82 (lH,m) .
Como se muestra en la Tabla 1 siguiente, los compuestos adicionales descritos en la presente pueden prepararse de acuerdo con el Ejemplo 45 al sustituir los materiales de partida, reactivos y condiciones de reacción apropiados .
Ejemplo 46 Preparación del Compuesto 294 Etapa A: la 2-cloro-7- (3-fluoro-4-metoxifenil) -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona (182 mg, 0.6 mmoles), preparado de acuerdo con el Ejemplo 30, Etapa A, se combinó con 4 - (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) -5,6-dihidropiridin-1 (2H) -carboxilato de ter-butilo (222 mg, 0.72 mmoles), tetrakis (trifenilfosfina) paladio(O) (67 mg, 0.06 mmoles), CH3CN (2 mL) y K2C03 acuoso (1 M, 2 mL) . La mezcla se calentó a 80°C durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró, proporcionando 4- (7- (3-fluoro-4-metoxifenil) -4-oxo-4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-2-il ) -5, 6-dihidropiridin-l (2H) -carboxilato de ter-butilo como un producto sin purificar que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Etapa B: se disolvió en TFA (2 mL) el 4- (7- (3-fluoro-4-metoxifenil ) -4-oxo-4H-pirido [1, 2-a]pirimidin-2-il) -5 , 6-dihidropiridin-l ( 2H) -carboxilato de ter-butilo de la Etapa A. Después de 10 minutos, se removieron los elementos volátiles con una corriente de nitrógeno. El residuo se dividió en CH2C12 y K2C03 acuoso (1M). La capa orgánica se cargó en silice, eluyendo con MeOH al 0-10% (NH3 al 3%) en CH2C12, proporcionando el compuesto del titulo como un polvo blanco (150 mg, 72%). M.P. 188-192°C; MS m/z 352.1 [M+H]+; XH NMR (DMSO-dg, 500 MHz) : d 9.05 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.28 (1H, dd, J = 9.4 Hz, 2.2 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 2.3 Hz), 7.70 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.63 (1H, m) , 7.33 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.14 (1H, m) , 6.44 (1H, s), 3.92 (3H, s) , 3.46 (2H, m) , 2.91 (2H, m) , 2.39 (2H, m) .
Como se muestra en la Tabla 1 siguiente, los compuestos adicionales descritos en la presente pueden prepararse de acuerdo con el Ejemplo 46 al sustituir los materiales de partida, reactivos y condiciones de reacción apropiados .
Ejemplo 47 Preparación del Compuesto 714 Etapa A: Se disolvió 3-Bromo-2-nitropiridina (2.0g, 10 mmoles) en THF (20 mL) . Se agregó a la mezcla 2-Diciclohexilfosfino-2' , 6' -dimetoxibifenilo (205 mg, 0.5 mmoles) y acetato de paladio (II) (113 mg, 0.5 mmoles) . Se agregó a la mezcla bromuro de ciclopropilzinc (15 mmoles, 0.5 M en THF) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se concentró y se sometió a cromatografía en sílice, eluyendo con EtOAc al 0-5% en CH2CI2 para proporcionar 3-ciclopropil-2-nitropiridina (1.1 g, 67%) como un sólido blanco. MS m/z 165.2 [M+H]+.
Etapa B: Se disolvió 3-Ciclopropil-2-nitropiridina (1.1 g, 6.7 mmoles) en MeOH (150 mL) . La solución se pasó sobre un cartucho que contiene Pd/C al al0% bajo ¾ (30 bares) a 30°C. La solución se concentró dejando 3-ciclopropil-2-aminopiridina (898 mg, quant . ) como aceite incoloro. MS m/z 135.1 [M+H]+.
Etapa C: Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 16, Etapa A, la 3-ciclopropil-2-aminopiridina (898 mg, 6.7 mmoles), N-bromosuccinimida (1.3 g, 7.4 mmoles), CH3CN (15 mL) y cloroacetona (0.81 mL, 10 mmoles) proporcionaron 6-bromo-8-ciclopropil-2-metilimidazo [1, 2-a] piridina como un polvo marrón (255 mg, 15%). MS m/z 251.1 [M+H]+, 253.1 [M+2+H]+.
Etapa D: Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 14, Parte 2, la 6-Bromo-8-fluoro-2-metilimidazo [ 1 , 2-a]piridina (255 mg, 1.0 mmoles), el 4 , 4 , 4' , 4 ' , 5, 5, 5' , 5' - octametil-2, 2' -bi (1, 3, 2-dioxaborolano) (380 mg, 1.5 mmoles) , [1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno] -dicloropaladio ( II ) (41 mg, 0.05 mmoles) y acetato de potasio (196 mg, 2 mmoles) proporcionaron 8-ciclopropil-2-metil-6- (4,4,5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) imidazo[l, 2-a] piridina . El producto sin purificar se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Etapa E: Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 14, Parte 3, Etapa A, el producto sin purificar de 8-ciclopropil-2-metil-6- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) imidazo [1, 2-a]piridina de la Etapa D y 2-cloro-7-fluoro-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona (1 mmoles, se preparó en el Ejemplo 14, Parte 1, Etapa B) , tetrakis ( trifenilfosfina ) paladio(O) (112 mg, 0.1 mmol), CH3CN (4 mL) y K2C03 acuoso (1M, 4 mL) proporcionaron 2- ( 8-ciclopropil-2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il) -7-fluoro-4H-pirido [1,2-a] pirimidin-4-ona como un polvo marrón (330 mg, 99%) . MS m/z 335.2 [M+H]+.
Etapa F: Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 14, Parte 3, Etapa B, la 2- ( 8-ciclopropil-2-metilimidazo [ 1 , 2-a] piridin-6-il ) -7-fluoro-4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona (50 mg, 0.15 mmoles) y piperazina (65 mg, 0.75 mmoles) proporcionó el compuesto del titulo como un polvo marrón (38 mg, 63%) . M.P. 274-277°C; MS m/z 401.4 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 8 9.14 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 8.21 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 9.7 Hz, 2.8 Hz), 7.79 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.67 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.43 (1H, m) , 6.99 (1H, s), 3.14 (4H, m) , 2.89 (4H, m) , 2.48 (1H, m) , 2.37 (3H, s), 2.35 (1H, br s) , 1.13 (2H, m) , 1.04 (2H, m) .
Como se muestra en la Tabla 1 siguiente, los compuestos adicionales descritos en la presente pueden prepararse de acuerdo con el Ejemplo 47 al sustituir los materiales de partida, reactivos y condiciones de reacción apropiados .
Ejemplo 48 Preparación del Compuesto 674 Etapa A: Se suspendió el ácido 2-Aminonicotínico (4.8 g, 35 mmoles) en THF (100 mL) . Se agregó a la mezcla el complejo de THF de borano (40 mmoles, 1 M en THF) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El exceso de reactivo se enfrió bruscamente por la adición de hidróxido de potasio acuoso (2 M, 15 mL) . La mezcla se agitó vigorosamente durante 10 minutos. La capa orgánica se recolectó y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en sílice, eluyendo con MeOH al 0-10% en CH2C12 para proporcionar (2-aminopiridin-3-il)metanol (1.0 g, 23%) como un sólido blanco. MS m/z 125.1 [M+H]+.
Etapa B: Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 16, Etapa A, (2-aminopiridin-3-il) metanol (1.0 g, 8 mmoles), N-bromosuccinimida (1.57 g, 8.8 mmoles), CH3CN (16 mL) y cloroacetona (0.81 mL, 10 mmoles) proporcionaron (6-bromo-2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-8-il) metanol como un polvo marrón (82 mg, 4%). MS m/z 241.1 [ +H]+, 243.1 [M+2+H]+.
Etapa C: Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 14, Parte 2, el 6-Bromo-8-fluoro-2-metilimidazo [ 1 , 2-a]piridina (85 mg, 0.35 mmoles), el 4 , 4 , 4 ' , 4 ' , 5, 5, 5' , 5' -octametil-2, 2' -bi (1, 3, 2-dioxaborolano) (133 mg, 0.53 mmoles), [1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno] -dicloropaladio (II) (30 mg, 0.035 mmoles) y acetato de potasio (69 mg, 0.7 mmoles) proporcionaron (2-metil-6- (4 , , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) imidazo [1, 2-a] piridin-8-il) metanol . El producto sin purificar se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Etapa D: Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 14, Parte 3, Etapa A, el producto sin purificar de (2-metil-6- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) imidazo [1,2-a]piridin-8-il)metanol de la Etapa C y 2-cloro-7-fluoro-4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona (0.35 inmoles, se preparó en el Ejemplo 14, Parte 1, Etapa B, tetrakis ( trifenilfosfina) paladio(O) (39 mg, 0.035 mmoles) , CH3CN (2 mL) y K2C03 acuoso (1 M, 2 mL) proporcionaron 7-fluoro-2- ( 8- (hidroximetil ) -2-metilimidazo [ 1 , 2-a] piridin-6-il) -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona como un polvo marrón (100 mg, 88%). MS m/z 325.2 [M+H]+.
Etapa E: Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 14, Parte 3, Etapa B, la 7-fluoro-2- ( 8- (hidroximetil ) -2-metilimidazo [1, 2-a]piridin-6-il) -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona (120 mg, 0.15 mmoles) y piperazina (65 mg, 0.75 mmoles) proporcionaron el compuesto del titulo como un polvo marrón (120 mg, 99%). M.P. >320°C; MS m/z 391.3 [M+H]+; ¾ NMR (DMSO-de, 500 MHz) : d 9.23 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 2.6 Hz) , 8.07 (1H, dd, J = 9.7 Hz, 2.6 Hz), 7.96 (1H, s), 7.79 (1H, s) , 7.73 (1H, d, J = 6.7 Hz), 6.87 (1H, s), 4.86 (2H, s) , 3.14 (4H, m) , 2.89 (4H, m) , 2.37 (3H, s) .
Ejemplo 49 Preparación del Compuesto 353 oxopropanoato (907 mg, 3.6 mmoles) de etilo en metanol (2 mL) . Se agregó monohidrato de ácido p-toluensulfónico (34.2 mg, 0.18 mmoles) a la solución, seguido por trimetilortoformiato (0.59 mL, 5.4 mmoles). La solución se agitó a 80 °C durante 1 hora. Se removieron los elementos volátiles con una corriente de nitrógeno. Al material sin purificar se agregó 5-bromopirimidin-2-amina (550 mg, 3.1 mmoles) y éter de difenilo (2 mL) . La mezcla se calentó a 170°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se pasó a través de una columna de sílice instantánea (Hexanos/CH2Cl2 al 33%) para dar etil-3- (-5-bromopirimidin-2 ( 1H) -ilidenamino) -3-(3, 4-dimetoxifenil) acrilato como un sólido amarillo. MS m/z 408.0 [M+H]+, 410.0 [M+2+H]+.
Etapa B: Se agregó éter de difenilo (2 mL) a etil- 3- ( -5-bromopirimidin-2 ( 1H) -ilidenamino) -3- ( 3, 4-dimetoxifenil) acrilato. La reacción se calentó a 220°C durante 1.5 horas. La mezcla se purificó por cromatografía (CH2CI2 al 100%) para proporcionar 7-bromo-2- (3, 4-dimetoxifenil) -4H-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona (314 mg, 28% durante 2 etapas) como un sólido amarillo. MS m/z 361.9 [M+H]+, 363.9 [M+2+H]+; XH NMR (500 MHz, DMSO-d^) d 9.30 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.20 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.88 (1H, dd, J= 8.5 Hz, 2.6 Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.15 (1H, s) , 7.11 (1H, d,J= 8.5 Hz), 3.88 (3H, s), 3.85 (3H, s) .
Etapa C: Una mezcla de 7-bromo-2- (3, 4-dimetoxifenil ) -4H-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona (53.7 mg, 0.15 inmoles) , 4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -5, 6-dihidropiridin-l (2H) -carboxilato de ter-butilo (50.5 mg, 0.016 mmoles), Pd(dppf)Cl2 (11 mg, 0.015 mmoles), 2C03 (62.2 mg, 0.45 mmoles), y ACN (1 mL) se desgasificó y después se calentó bajo N2 a 80°C durante la noche. Los elementos volátiles se removieron y el residuo se utilizó en la siguiente etapa sin purificación. MS m/z 465.4 [M+H]+.
Etapa D: una solución de 4- ( 2- ( 3 , -dimetoxifenil ) - 4-oxo-4H-pirimido [1, 2-a] pirimidin-7-il ) -5, 6-dihidropiridin-1 (2H) -carboxilato de ter-butilo en CH2C12/TFA (0.5 niL/0.5 mL) se agitó a 0°C durante 2 horas. Después de que la mayoría de TFA y CH2CI2 se removieron por evaporación giratoria, NaHC03 enfriado con hielo se agregó a la mezcla de reacción. La mezcla se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se secó sobre gS04, se concentró, y se sometió a cromatografía (MeOH/CH2Cl2 al 5%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. MS m/z 365.1 [M+H+] .
Ejemplo 50 Preparación del Compuesto 486 Etapa A: Una mezcla de 2-cloro-7-fluoro-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona (995 mg, 5 mmoles, se preparó en el Ejemplo 14, Parte 1), Cul (19.0 mg, 0.1 mmol) , PdCl2(PPh3)2 (70.2 mg, 0.1 mmol), etiniltrimetilsilano (2.1 mL, 15 mmoles), trietilamina (2.1 mL, 15 mmoles) en DMF (10 mL) se desgasificó y después se calentó bajo N2 a 50°C durante la noche. Los elementos volátiles se removieron y la 7-fluoro-2-( (trimetilsilil) etinil) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona sin purificar se utilizó directamente para la siguiente etapa. MS m/z 261.1 [M+H+] .
Etapa B: Se agregó carbonato de potasio (1.0 g, 7.5 mmoles) a la solución de la 7-fluoro-2- ( (trimetilsilil) etinil) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona sin purificar en MeOH (33 mL) . La mezcla se agitó a 0°C durante 0.5 horas. Después de que se removió MeOH por evaporación giratoria, se agregó agua. El precipitado se filtró y se purificó por cromatografía en sílice (EtOAc/CH2Cl2 al 8%) para dar 2-etinil-7-fluoro-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4 -ona (192.1 mg, 20% por 2 etapas) como un sólido amarillo. MS m/z 189.1 [M+H+] .
Etapa C: Una mezcla de 2-etinil-7-fluoro-4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona (192.1 mg, 1.0 mmoles), 4-yodo-2, 6-dimetilpiridin-3-ol (305.3 mg, 1.2 mmoles), Cul (9.7 mg, 0.05 mmoles), PdCl2(PPh3)2 (35.8 mg, 0.05 mmoles), trietilamina (288 uL, 2 mmoles) en DMF (1.7 mL) se desgasificó y después se calentó bajo N2 a 40°C durante la noche. Después de que se removió la mayoría de DMF, se agregó agua. El precipitado se filtró y se purificó por cromatografía (EtOAC/CH2Cl2 al 14%) para dar 2- (5, 7-dimetilfuro [2 , 3-c] piridin-2-il ) -7-fluoro-4H-pirido [1,2-a] pirimidin-4-ona (126.3mg, 41%) como un sólido amarillo. MS m/z 310.1 [M+H+] .
Etapa D: Se agregó piperazina (64.6 mg, 0.75 mmoles) en una solución de 2- (5, 7-dimetilfuro [2, 3-c] piridin-2-il) -7-fluoro-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona (46.4 mg, 0.15 mmoles) en DMA (0.5 mL) . La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 2 horas. Después de que se removió la mayoría de DMA, se agregó CH3CN a la mezcla de reacción, y se formó un precipitado. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (30 mg, 53%). M.P. 198-200°C; MS m/z 376.3 [M+H+]; XH NMR (500 MHz, DMSO-de) : d 8.25 (1H, d, J= 2.5 Hz) , 8.13 (1H, dd, J= 9.9 Hz, 2.5 Hz) , 7.73 (1H, d, J = 9.8 Hz) , 7.64 (1H, s), 7.41 (1H, s), 6.94 (1H, s), 3.17 (4H, m) , 2.90 (4H, m) , 2.71 (3H, s) , 2.51 (3H, s) , 2.07 (1H, s).
Como se muestra en la Tabla 1 siguiente, los compuestos adicionales descritos en la presente pueden prepararse de acuerdo con el Ejemplo 50 al sustituir los materiales de partida, reactivos y condiciones de reacción apropiados.
Ejemplo 51 Preparación del Compuesto 603 Etapa A: Una mezcla de 5-bromopiridin-2-amina (433 mg, 2.5 mmoles), 4- ( 4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -5, 6-dihidropiridin-l (2H) -carboxilato de ter-butilo (928 mg, 3.0 mmoles), PdCl2dppf (204 mg, 0.25 mmoles), K2C03 (1.04 g, 7.5 mmoles) en acetonitrilo (8.0 mL) se desgasificó y después se agitó a 80°C durante la noche. Los elementos volátiles se removieron y los residuos se sometieron a cromatografía con MeOH al 7% en CH2CI2 para proporcionar 4- ( 6-aminopiridin-3-il ) -5, 6-dihidropiridin- 1 (2H) -carboxilato de ter-butilo como un aceite amarillo claro (599 mg, 87%). MS m/z 276.3 [M+H]+.
Etapa B: Una solución del producto de la Etapa A (599 mg, 2.2 mmoles) en metanol (10 mL) se hidrogeno utilizando Pd/C (10%, 60 mg) en un agitador Parr (60 psi) durante la noche. La mezcla se filtró a través de Celite, se evaporó y se sometió a cromatografía con MeOH al 7% en DC para proporcionar 4- ( 6-aminopiridin-3-il ) piperidin-1-carboxilato de ter-butilo como un aceite café (600 mg, 99%). MS m/z 278.3 [M+H]+.
Etapa C: Una mezcla del producto de la Etapa B (600 mg, 2.2 mmoles) y bis (2 , , 6-triclorofenil ) malonato (1.0 g, 2.2 mmoles) en THF (8.0 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla entonces se filtró y el sólido se lavó con DCM. La torta se recolectó y se secó para dar 4-(2-hidroxi-4-oxo-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-7-il) piperidin-1-carboxilato de ter-butilo como un sólido blanquecino (455 mg, 63%). MS m/z 346.4 [M+H]+.
Etapa D: En una solución del producto de la Etapa C (455 mg, 1.3 mmoles) en DMF (6 mL) a temperatura ambiente se agregó NaH (60%, 62 mg, 1.6 mmoles). La mezcla se agitó durante 15 minutos, después se agregó N-fenilbis ( trifluorometansulfonimida) (511 mg, 1.4 mmoles) en una porción. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El tratamiento acuoso seguido por la purificación con MeOH al 3% en CH2C12 proporcionó 4-(4-oxo-2- (trifluorometilsulfoniloxi) -4H-pirido [1, 2-a]pirimidin-7-il)piperidin-l-carboxilato de ter-butilo como un sólido blanquecino (521 mg, 84%).
Etapa E: Una mezcla del producto de la Etapa D (300 mg, 0.62 mmoles), l-metil-5- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -lH-indazole (142 mg, 0.81 mmoles), PdCl2dppf (51 mg, 0.062 mmoles), K3P04 (193 mg, 0.93 mmoles) en dioxano (2.0 mL) se desgasificó y después se agitó a 100°C durante la noche. Los elementos volátiles se removieron y los residuos se sometieron a cromatografía con MeOH al 10% en CH2C12 para dar 4- (2- ( l-metil-lH-indazol-5-il) -4-oxo-4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-7-il) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo con algunas impurezas (~ 300 mg) , los cuales se utilizaron directamente en la siguiente etapa. MS m/z 460.5 [M+H]+.
Etapa F: Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 22, Etapa D, el producto anterior de la Etapa E (~ 300 mg) y HC1 en dioxano (4 M, 5 mL) proporcionaron el compuesto del título como un sólido blanco (196 mg, 88%, en dos etapas) . M.P. 268-270°C; MS m/z 360.4 [M+H]+; H NMR (DMS0-d6, 500 MHz) d 8.75 (s, 1H) , 8.70 (s, 1H) , 8.27 (dd, J= 9.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.00 (dd, J= 9 Hz, 1.6 Hz, 1H) , 7.76 (d, J=9Hz, 2H) , 7.06 (s, lH),4.10(s, 3H) , 3.06 (d, J= 10 Hz, 2H), 2.84-,2.79 (m, 1H) , 2.64-2.59 (m, 2H) , 2.04 (bs, 1H) , 1.81 (d, J= 10 Hz, 2H) , 1.56-1.53 (m, 2H) .
Como se muestra en la Tabla 1 siguiente, los compuestos adicionales descritos en la presente pueden prepararse de acuerdo con el Ejemplo 51 al sustituir los materiales de partida, reactivos y condiciones de reacción apropiados .
E emplo 52 Preparación del Compuesto 769 Etapa A: Se agregó a un horno seco, un frasco lleno de argón 7-bromo-2- (4 , 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona (270 mg, 0.73 mmoles, se preparó en el Ejemplo 38, Etapa A), Cul (3.4 mg, 5%), PdCl2(PPh3)2 (30 mg, 5%), trietilamina (1 mL) y DMF (1 mL) . La mezcla del resultado se purgó con argón tres veces y después se agregó una solución de prop-2-inilcarbamato de ter-butilo (0.14 g, 0.88 mmoles) en DMF (1 mL) . La mezcla se calentó a 80°C durante la noche, después se enfrió a temperatura ambiente. Después de la adición del agua, los sólidos resultantes se filtraron y se lavaron con agua y CH3CN secuencialmente para proporcionar 3- (2- (4, 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -4-oxo-4H-pirido [1, 2-a]pirimidin-7-il) prop-2-inilcarbamato de ter-butilo (260 mg, 80%). MS m/z 445.2 [M+H]+.
Etapa B: Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 22, Etapa D, el producto anterior de la Etapa A (100 mg, 0.23 mmoles) y HC1 en dioxano (4 M, 3 mL) proporcionaron 7- (3-aminopropil-inil) -2- (4, 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona como un sólido blanquecino (50 mg, 66%). MS m/z 345.4 [M+H]+.
Etapa C: El producto anterior de la Etapa C (50 mg, 0.15 mmoles) se mezcló con Pd/C (10%, 5 mg) en diclorometano/metanol (1:1,2 mL) y se agitó bajo 1 atmósfera de hidrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de celita, se concentró y se sometió a cromatografía en una columna de sílice, eluyendo con CH2Cl2/MeOH (85/15) para proporcionar 7- (3-aminopropil) -2-(4, 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il ) -4H-pirido [1, 2-a]pirimidin-4-ona (45 mg, 89%). MS m/z 349.3 [M+H]+.
Etapa D: Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 23, el producto anterior de la Etapa B (45 mg, 0.13 mrtioles) , formaldehido (0.05 mL, 37%, -0.8 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (50 mg, 0.24 mmoles) en diclorometano/metanol (10:1, 1 mL) proporcionaron el compuesto del titulo como un sólido blanco (20 mg, 41%). M.P.136-138°C; MS m/z 377.3 [M+H]+; XH NMR (DMSO-dff, 500 MHz) d 8.84 (d, J= 1.6 Hz, 1H) , 8.58 (d, J= 1.6 Hz, 1H) , 8.00 (d, J=9Hz, 1H), 7.77 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7.60 (d, J= 1.6 Hz, 1H) , 7.02 (s, 1H), 2.79-2.75 (m, 5H) , 2.45 (s, 3H) , 2.25 (t, J = 10 Hz, 2H) , 2.15 (bs, 6H) , 1.83-1.76 (m, 2H) .
Como se muestra en la Tabla 1 siguiente, los compuestos adicionales descritos en la presente pueden prepararse de acuerdo con el Ejemplo 52 al sustituir los materiales de partida, reactivos y condiciones de reacción apropiados .
Ejemplo 53 Preparación del Compuesto 407 Etapa A: Una mezcla de 7-bromo-2- ( 3, 4-dimetoxifenil ) -9-metil-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona (1.5 g, 4.0 mmoles, se preparó en una manera ejemplificada en el Ejemplo 22, Etapas A y B) , 1, 4-dioxa-8-azaspiro [4.5] decano (660 µL, 5.05 mmoles), S-Fos (140 mg, 0.34 mmoles), Pd2(dba)3 (92 mg, 0.1 mmol), Cs2C03 (3.0 g, 9.2 mmoles), y DME (12 mL) se calentaron bajo argón a 90°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se suspendió entonces en una solución de CH2CI2 y acetona, y se filtró. El filtrado se concentró bajo vacio. La purificación por cromatografía en sílice (1:1 CH2Cl2/EtOAc, después 20% de acetona en CH2C12) , seguido por la trituración con 1:1 Hexanos/éter, produjeron 2- (3, 4-dimetoxifenil ) -9-metil-7- (1, 4-dioxa-8-azaspiro [ .5 ] decan-8-il ) -4H-pirido [1,2-a] pirimidin-4-ona (878 mg, 50%) como un sólido amarillo.
MS m/z 438.2 [M+H]+.
Etapa B: Una solución de 2- (3, 4-dimetoxifenil ) -Simeti1-7- (1, 4-dioxa-8-azaspiro [4.5] decan-8-il) -4H-pirido [1,2-a] pirimidin-4-ona (875 mg, 2.0 mmoles) en CH2Cl2/dioxano (1:1 v/v, 28 mL) se trató con HC1 6 N (7 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, después se hizo básica con K2CO3 acuosa. La mezcla se extrajo en CH2CI2. La capa orgánica se secó sobre MgSO,}, se filtró, y se concentraron bajo vacío. La trituración con 1:1 Hexanos/acetona produjo 2- ( 3 , 4-dimetoxifenil ) -9-metil-7- ( -oxopiperidin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona (758 mg, 96%) como un sólido amarillo. MS m/z 394.3 [M+H]+; ?? NMR (500 MHz, DMSO-d6) : d 8.27 (1H, d J= 2.5 Hz), 8.08 (1H, s), 7.85 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz), 7.81 (1H, m) , 7.09 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.96 (1H, s) , 3.88 (3H, s) , 3.84 (3H, s) , 3.67 (4H, t, J = 6 Hz), 2.64 (3H, s) , 2.53 (4H, m, oscurecido por DMSO-d6) .
Etapa C: Una mezcla de 2- (3, -dimetoxifenil) -9-metil-7- (4-oxopiperidin-l-il) -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona (50 mg, 0.13 mmoles), NaBH(OAc)3 (65 mg, 0.31 mmoles), DCE (500 (iL) , y n-propilamina (40 uL, 0.49 mmoles) se calentó a 70°C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se dividió entre K2C03 acuoso y CH2CI2. La capa orgánica se concentró bajo vacío. La purificación por cromatografía en sílice (MeOH al 10% en CH2C12, seguido por 9:1:0.1 CH2C12: MeOH: NH4OH ) produjo el compuesto del título (47 mg, 87%) como un sólido amarillo. M. P .178-18 °C; MS m/z 437.5 [M+H]+; *H N R (500 MHz, DMSO-d&) : d 8.17 (1H, d, J = 3 Hz), 8.00 (1H, m) , 7.84 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2 Hz), 7.80 (1H, d, J = 2 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.95 (1H, s), 3.88 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.67 (2H, d, J = 12.5 Hz) , 2.84 (2H, t, J = 12.5 Hz) , 2.61 (3H, s), 2.57 (1H, m) , 2.54 (2H, m, oscurecido por un pico de DMSO-d6) , 1.95 (2H, d, J = 12.5 Hz), 1.41 (4H, m) , 0.89 (3H, t, J = 7.5 Hz) .
Como se muestra en la Tabla 1 siguiente, los compuestos adicionales descritos en la presente pueden prepararse de acuerdo con el Ejemplo 53 al sustituir los materiales de partida, reactivos y condiciones de reacción apropiados .
Ejemplo 54 Preparación del Compuesto 322 metilbenzo [d] oxazol-6-carboxilico (2.54 g, 14.4 mmoles) y S0C12 (2.05 g, 17.2 mmoles) en tolueno (70 mL) se agregó 6 gotas de DMF. La mezcla entonces se agitó a 70°C durante 3 horas, se enfrio y se evaporó para dar cloruro de 2-metilbenzo [d] oxazol-6-carbonilo como un aceite, el cual se solidificó al reposar (2.9 g, 100%). XH NMR (500 MHz, CDC13) d 8.27 - 8.30 (1H, m) , 8.13 (1H, dd, J=8.4, 1.7 Hz) , 7.74 (1H, dd, J=8.5, 0.6 Hz) , 2.73 (3H, s) .
Etapa B: Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 31, Parte 1, Etapa A, la reacción de cloruro de 2-metilbenzo [d] oxazol-6-carbonilo (2.9 g, 14.4 mmoles) , dimetilmalonato (1.9 g, 14.4 mmoles), MgCl2 (1.37 g, 14.4 mmoles), y trietilamina (2.9 mL, 28.8 mmoles) en acetonitrilo (15 mL) proporcionaron 2- (2-metilbenzo [d] oxazol-6-carbonil) malonato de dimetil (2.75 g, 66%). MS m/z 292.0 [M+H]+.
Etapa C: Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 31, Parte 1, Etapa B, la reacción de 2- (2-metilbenzo [d] oxazol-6-carbonil) malonato de dimetilo (2.75 g, 9.5 mmoles), P0C13 (10 mL) y DIPEA (2.6 mL, 15.8 mmoles) proporcionó 2- (cloro (2-metilbenzo [d] oxazol-6-il ) metilen) malonato de dimetilo (0.7 g, 24%). MS m/z 310.1 [M+H] +.
Etapa D: Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 33, Etapa B y C, la reacción de 2- (cloro (2-metilbenzo [d] oxazol-6-il ) metilen) malonato de dimetilo (0.7 g, 2.3 mmoles), 2- ( 5-fluoropiridin-2-il ) acetato de ter-butilo (0.57 g, 2.7 mmoles), preparada como en el Ejemplo 33, Etapa A, NaH (0.18 g, 4.5 mmoles) en DMF seguida por la reacción con TFA y agua a 100 °C proporcionó 2- (4-amino-3-hidroxifenil) -7-fluoro-4H-quinolizin-4-ona (0.3 g, 48%). MS m/z 271.2 [M+H]+.
Etapa E: A una mezcla de 2- (4-amino-3-hidroxifenil) -7-fluoro-4H-quinolizin-4-ona (0.3 g, 1.1 mmoles) y ortoformiato de trimetilo (1.4 mL, 11.1 mmoles) se agregó TFA (0.13 mL, 1.8 mmoles) . La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y después se evaporó para dar 7-fluoro-2- (2-metilbenzo [d] oxazol-6-il) -4H-quinolizin-4-ona (0.3 g, 99%). MS m/z 295.2 [ +H]+.
Etapa F: Se agitó a 130 °C durante la noche una mezcla de 7-fluoro-2- (2-metilbenzo [d] oxazol-6-il) -4H-quinolizin-4-ona (0.15 g, 0.51 mmoles) y (S) -2-metilpiperazina (0.2 g, 2.0 mmoles) en DMA (1.0 mL) . El solvente se removió por una corriente de nitrógeno y el residuo se purificó con metanol en diclorometano (10%) para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo (69 mg, 36%). M.P. 115-117 °C; MS m/z 375.3 [M+H]+; XH NMR (500 MHz, CDC13) d 8.55 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.79 (1H, d, J=1.3 Hz), 7.73 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.64 (1H, dd, J=8.2, 1.6 Hz) , 7.49 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.33 (1H, d, J=2.5 Hz), 6.86 - 6.91 (2H, m) , 3.60 (2H, br. s.), 3.25 - 3.34 (1H, m) , 3.10 - 3.22 (2H, m) , 2.93 - 3.03 (1H, m) , 2.62 - 2.70 (4H, m) , 1.31 (3H, d, J=6.3 Hz) .
Como se muestra en la Tabla 1 siguiente, los compuestos adicionales descritos en la presente pueden prepararse de acuerdo con el Ejemplo 54 al sustituir los materiales de partida, reactivos y condiciones de reacción apropiados .
Ejemplo 55 Preparación del Compuesto 380 Parte 1, Etapa A: Se agitó a 100 °C durante la noche una mezcla de 6-cloropiridazin-3-amina (0.26 g, 2.0 mmoles), 4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -5 , 6-dihidropiridin-l ( 2H) -carboxilato de ter-butilo (0.62 g, 2.0 mmoles), PdCl2dppf (0.16 g, 0.2 mmoles), K2C03 (2.0 , 3.0 mL, 6.0 mmoles) en acetonitrilo (6.0 mL) . El tratamiento acuoso seguido por la purificación con metanol en diclorometano (0-10%) proporcionó 4- ( 6-aminopiridazin-3-il ) -5, 6-dihidropiridin-l (2H) -carboxilato de ter-butilo (0.51 g, 93%). MS m/z 277.2 [M+H]+.
Parte 1, Etapa B: Se hidrogenó utilizando Pd(OH)2 en carbono (20%>, 0.2 g) en un agitador Parr (60 psi) durante la noche una solución de 4- (6-aminopiridazin-3-il) -5, 6-dihidropiridin-1 (2H) -carboxilato de ter-butilo (0.4 g, 1.4 mmoles) en etanol (25 mL) . La mezcla se filtró a través de Celite, se evaporó y se purificó con metanol en diclorometano (0-10%) para dar 4- ( 6-aminopiridazin-3-il) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (0.25 g, 62%). MS m/z 279.2 [M+H]+. metilbenzo [d] tiazol (2.24 g, 7.3 mmoles) en THF (15 mL) a -20 °C se agregó i-PrMgCl en THF (2.0 M, 3.7 mL, 7.4 mmoles) . La mezcla se mantuvo entre -10 °C a -20 °C durante 1 hora, después se transfirió mediante una cánula a una solución de 5- (bis (metiltio) metilen) -2 , 2-dimetil-l , 3-dioxano-4 , 6-diona (1.4 g, 5.6 mmoles) en THF (15 mL) . La reacción se volvió ligeramente exotérmica. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos antes de enfriar bruscamente con una solución de NH4CI acuosa. El tratamiento acuoso seguido por la purificación con acetato de etilo en diclorometano (0-10%) proporciono 2 , 2-dimetil-5- (( 2-metilbenzo [d] tiazol-6-il) (metiltio)metilen) -1, 3-dioxano-4, 6-diona (1.26 g, 64%). MS m/z 350.1 [ +H]+. mezcla de 2 , 2-dimetil-5- (( 2-metilbenzo [d] tiazol-6-il) (metiltio) metilen) -1, 3-dioxano-4, 6-diona (0.13 g, 0.36 mmoles) y 4- ( 6-aminopiridazin-3-il) piperidin-1-carboxilato de ter-butilo (0.1 g, 0.36 mmoles) en éter de difenilo (2.0 mL) . La temperatura se elevó entonces a 240 °C y se agitó durante 30 minutos. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo (33 mg, 24%) de sal de ácido trifluoroacético . M.P. 230-235 °C; S m/z 378.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.87 - 8.92 (1H, m) , 8.28 - 8.33 (1H, m) , 8.08 (1H, d, J=9.1 Hz), 7.99 - 8.04 (1H, m) , 7.79 (1H, s), 7.26 (1H, s), 3.41 - 3.48 (2H, m) , 3.22 -3.32 (1H, m) , 3.03 - 3.11 (2H, m) , 2.84 (3H, s), 2.14 - 2.22 (2H, m) , 2.08 (1H, s), 1.92 - 2.03 (2H, m) .
Ejemplo 56 Preparación del Compuesto 398 Etapa A: Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 9, Etapa G, la reacción de 6-cloropiridazin-3-amina (0.65 g, 5.0 ñutióles) , 3- (3, 4-dimetoxifenil ) -3-oxopropanoato de etilo (1.77 g, 7.0 mmoles) y los PPT (63 mg, 0.25 mmoles) proporcionó 7-cloro-2- (3, -dimetoxifenil) -4H-pirimido [1,2-b]piridazin-4-ona (0.23 g, 14%). MS m/z 318.1 [M+H]+.
Etapa B: Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 34, Etapa C, la reacción de 7-cloro-2- (3, 4-dimetoxifenil) -4H-pirimido [ 1, 2-b] piridazin-4-ona (0.12 g, 0.38 mmoles), 4- (4 , , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) -5,6-dihidropiridin-1 (2H) -carboxilato de ter-butilo (0.14 g, 0.45 mmoles), PdCl2dppf (35 mg, 0.038 mmoles), K2C03 (2.0 M, 0.6 mL, 1.2 mmoles) en acetonitrilo (1.2 mL) proporcionó 4-(2- (3, 4-dimetoxifenil) -4-oxo-4H-pirimido [1, 2-b] piridazin-7-il) -5, 6-dihidropiridin-l (2H) -carboxilato de ter-butilo (100 mg, 56%) . MS m/z 465.3 [M+H]+.
Etapa C: Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 34, Etapa D, el tratamiento de 4- (2- (3, 4-dimetoxifenil ) -4-oxo-4H-pirimido [1, 2-b] piridazin-7-il ) -5, 6-dihidropiridin-l (2H) -carboxilato de ter-butilo (100 mg, 0.21 mmoles) con TFA (1.0 mL) y diclorometano (1.0 mL) proporcionó el compuesto del titulo como un sólido amarillo (50 mg, 65%) . M.P. 195-200 °C; MS m/z 365.3 [M+H]+; :H NMR (500 MHz, DMSO-de) d 8.13 (1H, d, J=9.8 Hz), 7.96 (1H, d, J=9.8 Hz) , 7.82 (1H, dd, J=8.5, 2.2 Hz) , 7.74 (1H, d, J=22 Hz) , 7.15 (1H, s), 7.08 (1H, d, <J=8.8 Hz), 7.01 (1H, br . s.), 3.87 (3H, s), 3.83 (3H, s) , 3.57 (2H, br. s.), 3.00 (2H, br. s.), 2.58 (2H, br . s . ) .
Ejemplo 57 Preparación del Compuesto 402 Etapa A: Se agitó a 88 °C durante 1 hora una mezcla de 5-bromopirazin-2-amina (0.17 g, 1.0 mmoles) y bis (2,4,6-triclorofenil)malonato (0.56 g, 1.2 mmoles) en THF (4.0 mL) . La mezcla después se filtró y el sólido se lavó con acetato de etilo. La torta se recolectó y se secó para dar 7-bromo-2-hidroxi-4H-pirazino [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona (0.18 g, 74%). MS m/z 242.0 [M+H]+, 244.0 [M+2+H]+.
Etapa B: Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 34, Etapa C, la reacción de 7-bromo-2-hidroxi-4H-pirazi.no [1, 2-a] pirimidin-4-ona (0.18 g, 0.74 inmoles) , 4-(4, 4,5,5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) -5, 6-dihidropiridin-l (2H) -carboxilato de ter-butilo (0.27 g, 0.89 mmoles), PdCl2dppf (60 mg, 0.074 mmoles), K2C0, (0.31 g, 2.2 mmoles) en DMF (2.5 mL) proporcionó 4- (2-hidroxi-4-oxo-4H-pirazino [ 1, 2-a] pirimidin-7-il ) -5, 6-dihidropiridin-l (2H) -carboxilato de ter-butilo (0.18 g, 70%). MS m/z 345.3 [M+H]+.
Etapa C: Se agregó NaH (60%, 23 mg, 0.57 mmoles) a una solución de 4- (2-hidroxi-4-oxo-4H-pirazino [ 1, 2-a]pirimidin-7-il) -5, 6-dihidropiridin-l (2H) -carboxilato de ter-butilo (0.18 g, 0.52 mmoles) en DMF (3.0 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 15 minutos después se agregó PhNTf2 (0.22 g, 0.62 mmoles) en una porción. La mezcla se agitó durante la noche. El tratamiento acuoso seguido por la purificación con acetato de etilo en diclorometano (0-20%) proporcionó 4-(4-oxo-2- ( trifluorometilsulfoniloxi ) -4H-pirazino [ 1, 2-a] pirimidin-7-il) -5, 6-dihidropiridin-l (2H) -carboxilato de ter-butilo (0.1 g, 40%). MS m/z 377.1 [M-Boc+H]+.
Etapa D: Se agitó a 100 °C durante 24 horas una mezcla de 4- (4-oxo-2- (trifluorometilsulfoniloxi) -4H-pirazino [1, 2-a] pirimidin-7-i1) -5, 6-dihidropiridin-l (2H) -carboxilato de ter-butilo (80 mg, 0.17 mmoles), ácido 3,4-dimetoxifenilborónico (46 mg, 0.25 mmoles), PdCl2dppf (14 mg, 0.017 mmoles), K3P04 (54 mg, 0.25 mmoles) en dioxano (2.0 mL) . La mezcla se filtró, se evaporó y se purificó con acetato de etilo en diclorometano (0-20%) para dar 4- (2- (3,4-dimetoxifenil ) -4-oxo-4H-pirazino [1, 2-a ] pirimidin-7-il ) -5, 6-dihidropiridin-1 (2H) -carboxilato de ter-butilo (43 mg, 55%) . XH NMR (500 MHz, CDCI3) d 9.10 (1H, s), 8.61 (1H, s) , 7.72 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 7.00 (3H, m) , 4.19 - 4.26 (2H, m) , 4.03 (3H, s), 3.98 (3H, s), 3.69 - 3.76 (2H, m) , 2.56 - 2.67 (2H, m) , 1.51 (9H, s) .
Etapa E: Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 34, Etapa D, el tratamiento de 4- (2- (3, 4-dimetoxifenil) -4-oxo-4H-pirazino [1, 2-a] pirimidin-7-il) -5, 6-dihidropiridin-l (2H) -carboxilato de ter-butilo (43 mg, 0.09 mmoles) con TFA (1.0 mL) y diclorometano (1.0 mL) proporcionó el compuesto del titulo como un sólido amarillo (34 mg, 100%) . M.P. 205-208 °C; MS m/z 365.4 [ +H]+; XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.15 (1H, d, J=0.9 Hz), 8.41 (1H, s), 7.85 - 7.94 (1H, m) , 7.78 (1H, d, 7=1.9 Hz), 7.27 (1H, s), 7.11 (1H, d, J=8.5 Hz), 6.97 - 7.05 (1H, m) , 3.89 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.58 (2H, br. s.), 3.21 - 3.42 (3H, m) , 3.07 (2H, t, J=5.1 Hz) .
Como se muestra en la Tabla 1 siguiente, los compuestos adicionales descritos en la presente pueden prepararse de acuerdo con el Ejemplo 57 al sustituir los materiales de partida, reactivos y condiciones de reacción apropiados.
Ejemplo 58 Preparación del Compuesto 499 Etapa A: Se agitó a 40 °C durante 1 hora una mezcla de 4- ( 6-aminopiridazin-3-il ) piperidina-l-carboxilato de ter-butilo (0.88 g, 3.2 mmoles) y malonato de bis(2,4,6-triclorofenil) (1.76 g, 3.8 mmoles) en THF (12 mL) . La mezcla después se evaporó y se purificó con metanol en diclorometano (0-10%) para dar 4- (2-hidroxi-4-oxo-4H-pirimido [ 1, 2-b] piridazin-7-il ) piperidina-l-carboxilato de ter-butilo (0.69 g, 63%). MS m/z 347.2 [M+H]+.
Etapa B: Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 57, Etapa C, la reacción de 4- (2-hidroxi-4-oxo-4H-pirimido [ 1, 2-b] piridazin-7-il ) piperidina-l-carboxilato de ter-butilo (0.69 g, 2.0 mmoles), NaH (60%, 88 mg, 2.2 mmoles), PhNTf2 (0.79 g, 2.2 mmoles) en DMF (12 mL) proporcionó 4-(4-oxo-2-( trifluorometilsulfoniloxi ) -4H-pirimido [ 1, 2-b] piridazin-7-il ) piperidina-l-carboxilato de ter-butilo (0.87 g, 91%). 1H NMR (500 MHz, CDC13) d 7.90 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.61 (1H, d, J=9.5 Hz) , 6.45 (1H, s), 4.28 - 4.36 (2H, m) , 3.20 - 3.30 (1H, m) , 2.82 - 2.93 (2H, m) , 1.94 - 2.02 (2H, m) , 1.75 - 1.85 (2H, m) , 1.49 (9H, s).
Etapa C: Se agitó a 90 °C durante la noche una mezcla de 4- (4-oxo-2- (trifluorometilsulfoniloxi ) -4H-pirimido [1, 2-b] piridazin-7-il) piperidina-l-carboxilato de ter-butilo (0.24 g, 0.5 mmoles) , 2-metil-6- ( trimetilestanil) benzo [d] oxazol (0.18 g, 0.6 mmoles), Pd(PPh3)4 (58 mg, 0.05 mmoles), Cul (23 mg, 0.12 mmoles) en dioxano (2.0 mL) . La mezcla se concentró y purificó con metanol en diclorometano (0-10%) . Las fracciones deseadas se combinaron y se evaporaron. El residuo se trató con TFA (1.0 mL) y diclorometano (1.0 mL) y se trató como se describe en el Ejemplo 34, Etapa D para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo (86 mg, 48%). M.P. 126-128 °C; MS m/z 362.2 [M+H]+; XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 8.20 (1H, s) , 7.91 - 7.99 (2H, m) , 7.67 (2H, d, J=8.2 Hz) , 7.07 (1H, s) , 3.45 (2H, d, J=12.3 Hz), 3.07 - 3.21 (2H, m) , 3.30 - 3.24 (1H, m) , 2.61 (3H, s), 2.14 (4H, br . s.).
Como se muestra en la Tabla 1 siguiente, los compuestos adicionales descritos en la presente pueden prepararse de acuerdo con el Ejemplo 58 al sustituir los materiales de partida, reactivos y condiciones de reacción apropiados.
Ejemplo 59 Preparación del Compuesto 502 Etapa A: Se agitó a 60 °C durante 1 hora después a 130 °C durante la noche una mezcla de 4- ( 5-aminopirazin-2-il) piperidina-l-carboxilato de ter-butilo (0.2 g, 0.72 mmoles), 3- ( 4 , 6-dimetilpirazolo [ 1 , 5-a] pirazin-2-il ) -3-oxopropanoato de etilo (0.21 g, 0.79 mmoles), Si(OEt)4 (0.16 mL, 0.72 mmoles), los PPT (18 mg, 0.072 mmoles) en m-xileno (0.36 mL) . La mezcla se enfrió y se cargó directamente en una columna de sílice y se purificó con metanol en diclorometano (0-10%) . La purificación adicional con acetato de etilo en diclorometano (20-100%) proporcionó 4- (2- (4, 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il ) -4-oxo-4H-pirazino[l,2-a] pirimidin-7-il ) piperidina-l-carboxilato de ter-butilo (0.117 g, 34%). MS m/z 476.4 [M+H]+.
Etapa B: Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 34, Etapa D, el tratamiento de 4- (2- ( 4 , 6-dimetilpirazolo [ 1, 5-a]pirazin-2-il) -4-oxo-4H-pirazino [1, 2-a] pirimidin-7- il) piperidina-l-carboxilato de ter-butilo (117 mg, 0.25 mmoles) con TFA (1.0 mL) y diclorometano (2.0 mL) proporcionó el compuesto del titulo como un sólido amarillo (93 mg, 100%). MS m/z 376.4 [M+H]+; *H NMR (500 Hz, metanol-d4) d 9.13 (1H, d, J=l .3 Hz) , 8.53 (1H, s) , 8.27 (1H, d, J=0.6 Hz), 7.55 (1H, d, J=1.3 Hz), 7.28 (1H, s) , 3.27 - 3.34 (2H, m) , 2.99 - 3.09 (1H, m) , 2.85 - 2.96 (2H, m) , 2.75 (3H, s), 2.47 (3H, d, J=0.9 Hz) , 2.05 - 2.14 (2H, m) , 1.84 -1.95 (2H, m) .
Como se muestra en la Tabla 1 siguiente, los compuestos adicionales descritos en la presente pueden prepararse de acuerdo con el Ejemplo 59 al sustituir los materiales de partida, reactivos y condiciones de reacción apropiados .
E emplo 60 Preparación del Compuesto 512 Etapa A: Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 59, Etapa A, la reacción de 4- ( 6-aminopiridazin-3-il) piperidin-1-carboxilato de ter-butilo (0.28 g, 1.0 mmoles), 3- (4, 6-dimetilpirazolo [1, 5-a]pirazin-2-il) -3-oxopropanoato de etilo (0.28 g, 1.1 mmoles), Si(OEt)4 (0.22 mL, 1.0 mL) , los PPT (25 mg, 0.1 mmoles) en m-xileno (0.5 mL) proporcionó 4- (2-(4, 6-dimetilpirazólo [l,5-a]pirazin-2-il) -4-oxo-4H-pirimido [ 1, 2-b] piridazin-7-il ) piperidina-l-carboxilato de ter-butilo (60 mg, 13%). MS m/z 476.4 [M+H]+.
Etapa B: Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 34, Etapa D, el tratamiento de 4- (2- (4, 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -4-oxo-4H-pirimido [1, 2-b] piridazin-7-il ) piperidina-l-carboxilato de ter-butilo (60 mg, 0.13 mmoles) con TFA (1.0 mL) y diclorometano (1.0 mL) proporcionó el compuesto del titulo como un sólido amarillo (47 mg, 100%). MS m/z 376.4 [M+H]+; XH NMR (500 MHz, metanol-d4) 6 8.27 - 8.31 (1H, m) , 8.06 (1H, d, J=9.5 Hz) , 7.78 (1H, s) , 7.57 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.39 (1H, s), 3.25 - 3.30 (2H, m) , 3.15 - 3.23 (1H, m) , 2.82 - 2.90 (2H, m) , 2.79 (3H, s), 2.51 (3H, d, J = 0.9 Hz), 2.02 - 2.09 (2H, m) , 1.85 - 196 (2H, m) .
Preparación del Compuesto 586 Etapa A: Se agitó a 120 °C durante la noche una mezcla de 2 , 5-dibromopirazina (1.45 g, 6.1 inmoles), piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (1.13 g, 6.1 mmoles) y K2CO3 (1.26 g, 9.2 mmoles) en NMP (6.0 mL) . La mezcla se enfrió, después el tratamiento acuoso seguido por la purificación con acetato de etilo en diclorometano (0-15%) proporcionó 4- (5-bromopirazin-2-il) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (1.45 g, 69%). MS m/z 343.3 [M+H]+, 345.3 [M+2+H]+.
Etapa B: Se agitó a 40 °C durante la noche bajo una atmósfera de Ar una mezcla de 4- ( 5-bromopirazin-2-il)piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (1.25 g, 3.6 mmoles), LiHMDS (1.0 M, 4.4 mL, 4.4 mmoles), Pd(dba)2 (105 mg, 0.18 mmoles), PfcBu3 HBF4 (53 mg, 0.18 mmoles) en tolueno (4.4 mL) . La mezcla entonces se enfrió, se trató con acetonitrilo (2.0 mL) y HC1 1N (0.2 mL) , se agitó durante 15 minutos y purificó sobre gel de sílice con metanol en diclorometano (0-10%) para dar 4- (5-aminopirazin-2-il) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (0.96 g, 94%). MS m/z 280.2 [M+H]+.
Etapa C: Se agitó a temperatura ambiente durante 64 horas una mezcla de 4- (5-aminopirazin-2-il)piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (0.68 g, 2.4 mmoles), malonato de bis (2, 4, 6-triclorofenil) (1.36 g, 2.9 mmoles) en THF (15 mL) . La mezcla después se filtró. El sólido se lavó con acetato de etilo y se secó para dar 4- (2-hidroxi-4-oxo-4H-pirazino [ 1, 2-a]pirimidin-7-il) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (0.65 g, 77%). MS m/z 348.3 [M+H]+.
Etapa D: Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 57, Etapa C, la reacción de 4- (2-hidroxi-4-oxo-4H-pirazino [1, 2-a] pirimidin-7-il) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (0.65 g, 1.9 mmoles), NaH (60%, 82 mg, 2.1 mmoles) y PhNTf2 (0.74 g, 2.1 mmoles) en DMF (10 mL) proporcionó 4- (4-oxo-2- ( triflúorornetilsulfoniloxi) -4H-pirazino [1,2-a] pirimidin-7-il ) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (0.72 g, 80%). MS m/z 480.2 [M+H]+.
Etapa E: Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 57, Etapa D, la reacción de 4-(4-oxo-2- ( trifluorometilsulfoniloxi) -4H-pirazino [1, 2-a] pirimidin-7-il) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (0.38 g, 0.79 mmoles) y ácido 2-metil-2H-indazol-5-ilborónico (0.21 g, 1.2 mmoles) en la presencia de PdCl2dppf (64 mg, 0.08 mmoles) en K3PO4 (0.25 g, 1.2 mmoles) en dioxano (6.0 mL) proporcionó 4- (2- (2-metil-2H-indazol-5-il) -4-oxo-4H-pirazino [1, 2-a ] pirimidin-7-il ) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (0.22 g, 60%). MS m/z 462.3 [M+H]+.
Etapa F: Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 34, Etapa D, el tratamiento de 4- (2- (2-metil-2H-indazol-5-il ) -4-oxo-4H-pirazino [ 1 , 2-a] pirimidin-7-il) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (0.22 g, 0.48 mmoles) con TFA (1.0 mL) y diclorometano (1.0 mL) proporcionó el compuesto del titulo como un sólido amarillo (0.17 mg, 99%). M.P. 160-162 °C; MS m/z 362.3 [M+H]+; XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 9.04 (1H, d, J=1.3 Hz), 8.50 (1H, dd, .7=1.6, 0.9 Hz), 8.18 (1H, s), 7.97 -8.02 (2H, m) , 7.71 (1H, d, J=9.1 Hz) , 7.01 (1H, s) , 4.23 (3H, s), 3.61 - 3.67 (4H, m) , 3.13-3.20 (4H,m).
Ejemplo 62 Preparación del Compuesto 695 Parte 1, Etapa A: Se agregó una solución de bromuro (1.23 mL, 24 mmoles) en diclorometano (25 mL) por goteo durante 30 minutos en una suspensión de 1- ( lH-pirrol-2-il)etanona (2.18 g, 20 mmoles) en diclorometano (100 mL) a -78 °C. La mezcla se agitó durante 10 minutos a -78 °C después de la adición y entonces se purificó agua con hielo. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó con acetato de etilo en diclorometano (0-20%) para dar 1- (4-bromo-lH-pirrol-2-il) etanona (3.48 g, 92%). S m/z 188.0 [M+H]+, 190.0 [M+2+H]+.
Parte 1, Etapa B: Se agregó en porciones NaH (60%, 0.81 g, 20.4 mmoles) a una solución de 1- ( 4-bromo-lH-pirrol-2-il)etanona (3.48 g, 18.5 mmoles) en DMF (40 mL) a 0 °C. La temperatura se dejó elevar a temperatura ambiente y se agregó por goteo l-cloropropan-2-ona (1.54 mL, 19.4 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El tratamiento acuoso seguido por la purificación con acetato de etilo en hexano (5-30%) proporcionó 1- (2-acetil-4-bromo-lH-pirrol-l-il)propan-2-ona (2.9 g, 64%) . 1H NMR (500 MHz, CDC13) d 6.99 (1H, d, J=1.9 Hz), 6.77 (1H, d, J=l .6 Hz), 5.00 (2H, s), 2.39 (3H, s) , 2.25 (3H, s) .
Parte 1, Etapa C: Se agitó a 120 °C durante la noche una mezcla de 1- ( 2-acetil-4-bromo-lH-pirrol-l-il) propan-2-ona (2.9 g, 11.9 mmoles) y acetato de amonio (18 g, 238 mmoles) en ácido acético (100 mL) . El ácido acético entonces se removió por evaporación giratoria, después se agregó agua con hielo en el residuo y la mezcla se hizo básica con NaOH a pH 9. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron, y se evaporaron. El residuo se purificó con acetato de etilo en diclorometano (0-10%) para proporcionar 7-bromo-l, 3-dimetilpirrolo [1, 2-a]pirazina (2.4 g, 90%) . S m/z 225.1 [M+H]+, 227.1 [M+2+H]+.
Parte 1, Etapa D: Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 14, Parte 2, la reacción de 7-bromo-l, 3-dimetilpirrolo [1, 2-a]pirazina (0.67 g, 3.0 mmoles), 4, , 4', ', 5, 5, 5', 5 ' -octametil-2 , 21 -bi (1, 3, 2-dioxaborolano) (0.99 g, 3.9 mmoles), PdCl2dppf (0.24 g, 0.3 mmoles), KOAc (0.88 g, 9.0 mmoles) en dioxano (10 mL) proporcionó 1,3-dimetil-7- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2- il)pirrolo[l, 2-a] pirazina, el cual se utilizó directamente la siguiente etapa sin purificación adicional. MS m/z 191 [M-pinacol+H] +.
Parte 2, Etapa A: Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 14, Parte 3, Etapa A, la reacción de 2-cloro-7-fluoro-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona (0.3 g, 1.5 mmoles) con 1, 3-dimetil-7- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) pirrólo [1, 2-a] pirazina (1.5 mmoles) proporcionó 2-(l,3-dimetilpirrolo [1, 2-a] pirazin-7-il ) -7-fluoro-4H-pirido [1, 2-a]pirimidin-4-ona (0.34 g, 74%). MS m/z 309.2 [M+H]+.
Parte 2, Etapa B: Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 14, Parte 3, Etapa B, la reacción de 2- (1,3-dimetilpirrolo [1, 2-a] pi azin-7-il ) -7-fluoro-4H-pirido [1,2-a] pirimidin-4-ona (0.14 g, 0.45 mmoles) con 2,6-dimetilpiperazina (0.26 g, 2.27 mmoles) proporcionó el compuesto del titulo como un sólido amarillo (57 mg, 32%) . M.P. 254-256 °C; MS m/z 403.4 [M+H]+; XH NMR (500 MHz, metanol-d4) d 8.20 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.99 (1H, d, J=1.6 Hz) , 7.84 - 7.90 (1H, m) , 7.72 (1H, d, J=0.6 Hz) , 7.58 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.25 (1H, t, <J=1.1 Hz), 6.69 (1H, s) , 3.60 (2H, d, J=9.5 Hz), 3.03-3.11 (2H,m) , 2.62 (3H, s), 2.37 (2H, t, J=l 1.3 Hz), 2.31 (3H, d, J=0.9 Hz) , 1.21 (6H, d, J=6.3 Hz) .
Como se muestra en la Tabla 1 siguiente, los compuestos adicionales descritos en la presente pueden prepararse de acuerdo con el Ejemplo 62 al sustituir los materiales de partida, reactivos y condiciones de reacción apropiados.
Ejemplo 63 Preparación del Compuesto 731 Parte 1, Etapa A: Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 57, Etapa A, la reacción de 5-cloropiridin-2-amina (2.57 g, 20 mmoles) y malonato de bis (2 , 4 , 6-triclorofenil ) (10.2 g, 22 mmoles) en THF (100 mL) proporcionó 7-cloro-2-hidroxi-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona (3.89 g, 97%) . 1H N R (500 MHz , DMSO-d6) d 12.01 (1H, br . s.), 8.89 (1H, d, J=22 Hz), 8.10 (1H, dd, J=9.3, 2.4 Hz), 7.44 (1H, d, J=9.5 Hz), 5.19 (1H, br. s. ) .
Parte 1, Etapa B: Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 57, Etapa C, la reacción de 7-cloro-2-hidroxi-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona (3.89 g, 19.8 mmoles) con NaH (60%, 0.87 g, 21.8 mmoles) y PhNTf2 (7.78 g, 21.8 mmoles) en DMF (50 mL) proporcionó trifluorometansulfonato de 7-cloro-4-oxo-4H-pirido[l, 2-a] pirimidin-2-ilo (5.9 g, 91%). MS m/z 370.0 [M+H]+.
PdCI2dppf, K3PO4 dioxano, 100 °C Parte 2, Etapa A: Se agregó por goteo BuLi (1.6 M, 4.7 mL, 7.5 mmoles) a una solución de 7-bromo-l,3-dimetilpirrolo [ 1 , 2-a] pirazina (1.1 g, 4.9 mmoles) en THF (20 mL) a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 30 minutos, se agregó triisopropilborato (1.7 mL, 7.4 mmoles). La temperatura se dejó elevar a temperatura ambiente lentamente. La reacción se enfrío bruscamente agua (1.0 mL) y la mezcla se evaporó hasta sequedad bajo vacío. En el residuo se agregó trifluorometansulfonato de 7-cloro-4-oxo-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-2-ilo (1.6 g, 4.9 mmoles), PdCl2dppf (0.4 g, 0.49 mmoles), K3P04 (1.55 g, 7.3 mmoles) y dioxano (40 mL) . La mezcla se agitó a 100 °C durante la noche bajo una atmósfera de Ar, después de lo cual la mezcla se enfrió, se evaporó y se purificó a través de sílice con metanol en diclorometano (0-10%) para dar 7-cloro-2- ( 1, 3-dimetilpirrolo [ 1 , 2-a] pirazin-7-il ) - H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona (0.34 g, 22%). MS m/z 325.2 [M+H]+.
Parte 2, Etapa B: Se agitó a 85 °C durante la noche bajo una atmósfera de Ar una mezcla de 7-cloro-2- ( 1, 3-dimetilpirrolo [1, 2-a] pirazin-7-il ) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona (0.2 g, 0.62 mmoles), 4-metilpiperidin-4-ilcarbamato de ter-butilo (0.17 g, 0.8 mmoles), RuPhos-Pd (22 mg, 0.031 mmoles), RuPhos (14 mg, 0.031 mmoles) y t-butóxido de sodio (83 mg, 0.87 mmoles) en THF (1.5 mL) . La mezcla entonces se enfrió, en la cual se agregó ácido acético (1.4 eq) y después se purificó sobre sílice con metanol en diclorometano (0-10%) para dar 1- ( 2- ( 1, 3-dimetilpirrolo [ 1, 2-a]pirazin-7-il) -4-oxo-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-7-il ) -4-metilpiperidin-4-ilcarbamato de ter-butilo (70 mg, 22%) . MS m/z 503.4 [M+H]+.
Parte 2, Etapa C: El compuesto l-(2-(l,3- dimetilpirrolo [1, 2-a] pirazin-7-il ) -4-oxo-4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-7-il ) -4-metilpiperidin-4-ilcarbamato de ter-butilo (70 mg, 0.14 inmoles) se trató con HC1 en dioxano (4 N, 1.0 mL) durante 30 minutos. El solvente entonces se removió. El residuo se volvió a tratar con amoniaco en metanol y se evaporó. El residuo se purificó con metanol en diclorometano (0-10%) para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo (36 mg, 64%) . M.P. 244-246 °C; MS m/z 403.3 [M+H]+; XH NMR (500 MHz, DMSO-de) d 8.22 - 8.27 (2H, m) , 8.04 (1H, dd, J=9.8, 2.8 Hz), 7.96 (1H, s) , 7.60 (1H, d, J=9.8 Hz) , 7.41 (1H, t, J=1.3 Hz), 6.82 (1H, s) , 3.25 - 3.30 (4H, m) , 2.58 (3H, s), 2.27 (3H, d, J=0.9 Hz), 1.47 - 1.65 (6H, m) , 1.10 (3H, s) .
Ejemplo 64 Preparación del Compuesto 743 Etapa A: Una mezcla de 7-cloro-2- ( 1, 3- dimetilpirrolo [1, 2-a] pirazin-7-i1 ) - H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona (0.14 g, 0.43 mmoles) y 4- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -5, 6-dihidropiridin-l (2H) -carboxilato de ter-butilo (0.2 g, 0.65 mmoles), Pd(OAc)2 (1.9 mg, 0.0086 mmoles), SPhos (7.0 mg, 0.0172 mmoles) y K3P04 (0.18 g, 0.86 mmoles) en THF (1.0 mL) y agua (0.5 mL) se agitó a 110 °C durante la noche. El tratamiento acuoso seguido por la purificación con metanol en diclorometano (0-10%) proporcionó 4- (2- (1, 3-dimetilpirrolo [1, 2-a] pirazin-7-il ) -4-oxo-4H-pirido [1, 2-a]pirimidin-7-il) -5, 6-dihidropiridin-l (2H) -carboxilato de ter-butilo (0.13 g, 65%). MS m/z 472.3 [M+H]+.
Etapa B: Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 63, Parte 2, Etapa C, el tratamiento de 4- (2- (1,3-dimetilpirrolo [1, 2-a] pirazin-7-il ) -4-oxo-4H-pirido [1,2-a] pirimidin-7-il ) -5, 6-dihidropiridin-l (2H) -carboxilato de ter-butilo (0.13 g, 0.28 mmoles) con HC1 en dioxano (1.0 mL) proporcionó el compuesto del titulo como un sólido amarillo (5 mg, 5%). .P. 189-191 °C; MS m/z 372.3 [M+H]+; *H NMR (500 MHz, metanol-d4) d 8.81 (1H, d, J=1.9 Hz) , 8.03 (2H, d, J=1.6 Hz), 7.71 (1H, s), 7.62 (1H, d, «J=9.5 Hz), 7.28 (1H, s), 6.76 (1H, s), 6.41 - 6.50 (1H, m) , 3.58 (2H, d, J=2.5 Hz), 3.15 (2H, t, J=5.8 Hz) , 2.63 (3H, s), 2.54 (2H, br. s.), 2.32 (3H, d, J=0.6 Hz) .
Ejemplo 65 Preparación del Compuesto 804 Etapa A: Se combinaron en DMSO (8 mL) 5-fluoro-2-nitropiridina (200 mg, 1.41 mmoles) , 2 , 7-diazaspiro [3.5] -nonano-2-carboxilato de ter-butilo (319 mg, 1.41 mmoles) y K2C03 (195 mg, 1.41 mmoles) . La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 15 horas y se enfrió a temperatura ambiente, antes de que se evaporara el solvente. Una extracción (CH2CI2 y H20) seguida por cromatografía con gel de sílice (CH2Cl2/MeOH: 98/2) dio ter-butiléster del ácido 7-(6-nitro-piridin-3-il) -2, 7-diaza-espiro [3.5] nonano-2-carboxílico (320 mg, 65%) como un sólido amarillo. MS m/z 349.5 [M+H]+.
Etapa B: Se combinaron en MeOH (40 mL) y se colocaron bajo una atmósfera de hidrógeno (globo de ¾) durante 15 horas ter-butiléster del ácido 7- ( 6-nitro-piridin-3-il) -2, 7-diaza-espiro [3.5] nonano-2-carboxí lico (315 mg, 0.90 mmoles) y Pd/C (32 mg) . La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se sometió a cromatografía con gel de sílice (CH2Cl2/MeOH: 98/2) para dar ter-butiléster del ácido 7- ( 6-amino-piridin-3-il ) -2, 7-diaza-espiro [3.5] nonano-2-carboxílico (227 mg, 78%) como un sólido blanquecino. MS m/z 319.6 [M+H]+.
Etapa C: Se calentó a 160°C durante 15 horas una mezcla de ter-butiléster del ácido 7- ( 6-amino-piridin-3-il) -2, 7-diaza-espiro [3.5] nonano-2-carboxílico (100 mg, 0.31 mmoles), 3- ( 4 , 6-dimetilpirazolo [ 1, 5-a] pirazin-2-il ) -3-oxopropanoato de etilo (90 mg, 0.31 mmoles, la preparación se describe en el Ejemplo 9, Etapas A a F) y los PPT (87 mg, 0.345 mmoles) en metil-l-butanol (2 mL) . La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se vació en una solución de NaOH acuosa (1M) y se extrajo con CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y el residuo se sometió a cromatografía con gel de sílice (CH2Cl2/MeOH : 9/1; y, NH3 acuoso al 1%) para dar el producto del título (40 mg, 31%) como un sólido amarillo. MS m/z 416.2 [M+H] + . ?? NMR (CDC13, 600 MHz) d 8.18 (d, J=l .1 Hz, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 7.45 (dd, 1H) 7.80 (d, 1H) , 7.32 (s, 1H) , 7.11 (s, 1H) , 3.51 (m, 2H) , 3.42 (d, 1H) , 3.36 (d, 1H) , 3.15 (m, 2H) , 3.00 (d, 1H), 2.97 (d, 1H) , 2.79 (s, 3H) , 2.52 (s, 3H) , 2.10 (m, 2H) , 1.89 (m, 2H) .
Ejemplo 66 Preparación del Compuesto 811 Etapa A: 5-Bromopiridin-2-amina (1.0 g, 5.8 mmoles) en THF (20 mL) , se enfrió a -78°C bajo Ar, se combinó con n-BuLi (3.6 mi, 5.8 mmoles, 1.6 M en hexanos) y se agitó durante 0.5 horas. Se agregó 1, 2-Bis (clorodimetilsilil) etano (1.2 g, 5.8 mmoles) en THF (10 mL) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla entonces se volvió a enfriar a -78 °C y se agregó un segundo equivalente de n-BuLi (3.6 mi, 5.8 mmoles, 1.6 M en hexanos). La mezcla se agitó durante 0.5 horas a -78 °C y después se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla entonces se volvió a enfriar a -78°C y se agregó un tercer equivalente de n-BuLí (3.6 mi, 5.8 mmoles, 1.6 M en hexanos) . La mezcla se agitó durante 1 hora a -78°C, después se agregó 4-oxopiperidina-l-carboxilato de ter-butilo (1.3 g, 6.4 mmoles) en THF (10 mL) y se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró. El residuo se eluyó a partir de sílice con EtOAc (0-100%) en n-heptano para proporcionar 4- ( 6-aminopiridin-3-il) -4-hidroxipiperidina-l-carboxilato de ter-butilo como un sólido amarillo claro (1.1 g, 64%) . S m/z 294.2 [M+H]+.
Etapa B: Se calentó en tolueno (10 mL) a 60°C durante 2 horas una mezcla de malonato de bis (2,4,6-triclorofenil) (0.80 g, 1.7 mmoles) y 4- ( 6-aminopiridin-3-il) -4-hidroxipiperidina-l-carboxilato de ter-butilo (0.50 g, 1.7 mmoles) . La reacción se concentró para remover los elementos volátiles. El residuo se eluyó a partir de sílice con MeOH (0-20%) en CH2C12 para proporcionar 4-hidroxi-4- (2-hidroxi-4-oxo-4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-7-il) piperidina-1-carboxilato de ter-butilo como un sólido amarillo claro (0.43 g, 70%) . MS m/z 362.3 [M+H]+.
Etapa C: Se agitó a temperatura ambiente una mezcla de 4-hidroxi-4- (2-hidroxi-4-oxo-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de ter-butilo (0.17 g, 0.5 mmoles) , 1, 1, 1-trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometilsulfonil) metansulfonamida (0.19 g, 0.5 mmoles) y carbonato de potasio (0.13 g, 0.9 mmoles) en DMF (3 mL) . Después de 1 hora, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró. El residuo se eluyó a partir de sílice con EtOAc (10-50%) en n-heptano para proporcionar 4-hidroxi-4- ( 4-oxo-2- (trifluorometilsulfoniloxi) -4H-pirido [1, 2-a]pirimidin-7-il) piperidina-l-carboxilato de ter-butilo como un sólido amarillo cristalino (0.08 g, 35%). MS m/z 494.3 [M+H]+.
Etapa D: Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 15, Etapa A, 4-hidroxi-4- ( 4-oxo-2- (trifluorometilsulfoniloxi) -4H-pirido [1, 2-a ] pirimidin-7-il ) piperidina-l-carboxilato de ter-butilo (80 mg, 0.16 mmoles), 8-fluoro-2-metil-6- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) imidazo [1, 2-a]piridina (67 mg, 0.24 mmoles, Preparado en el Ejemplo 16, Etapa B) , tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (9 mg, 0.01 mmoles) y K2CO3 (31 mg, 0.32 mmoles) en MeCN/agua (2 mi/ 0.3 mL) proporcionaron 4- ( 2- ( 8-fluoro-2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il) -4-oxo-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-7-il) -4-hidroxipiperidina-l-carboxilato de ter-butilo como un sólido cristalino blanquecino (60 mg, 75%). MS m/z 494.5 [M+H]+.
Etapa E: Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 24, Etapa B, el producto anterior de la Etapa D y HC1 en dioxano (4M, 2 mL) proporcionó 2- ( 8-fluoro-2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il ) -7- ( 4-hidroxipiperidin-4-il) - 4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona como un sólido blanco (11 mg, 49%) . MS m/z 394.4 [M+H] + . XH NMR (D SO-cfe, 300 MHz) d 9.31 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.12 (dd, J = 9.3, 1.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.88 (dd, J = 12.6, 1.2 Hz, 1H) , 7.75 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 7.06 (s, 1H) , 5.34 (br s, 1H) , 2.91 (aparente t, J = 12.0 Hz, 2H) , 2.79 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H) , 1.89-1.84 (m, 2H) , 1.60 (d, J = 12.0 Hz, 2H) .
La Tabla 1 proporciona compuestos aislados de una forma de base libre de un compuesto de la Fórmula (I) que pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo indicado al sustituir los materiales de partida, reactivos y condiciones de reacción apropiados. La preparación de cualquier sal, isotopólogo, estereoisómero, racemato, enantiómero, diastereómero o tautómero de una forma de base libre de un compuesto de la Fórmula (I) también se contempla y se incluye además dentro del alcance de la descripción en la presente. En donde una forma de base libre del compuesto no se aisla de la forma de sal, una persona con experiencia ordinaria en la técnica puede esperarse que realice las reacciones requeridas para preparar y aislar la forma de base libre del compuesto.
El término "Cpd" representa el Número de compuesto, el término "Ex" representa "el Número de Ejemplo" (en donde * indica que el Ejemplo correspondiente para el compuesto se proporciona en lo anterior), el término "M.P." representa "Punto de Fusión (°C)", el término "MS" representa "Picos de Espectroscopia de Masa m/z [M+H]+, [M+2+H]+, [M-H] " o [M+2-H]"", el término "D" representa "Descomposición/Descompuesto", el término "DR" representa "Margen de Descomposición", el término "S" representa "Se suaviza", el término "ND" indica que el valor "No se Determinó" y el término "NI" indica que el compuesto "No se Aisló".
Ej Cpd Nombre M.P. MS 4* 1 2-(4-metoxifenil)-7-(piperazin-l-il)-4H- 182-184 337.3 pirido [1, 2-a] pirimldin-4-ona 2- (4-metoxifenil) -7- (4-metilpiperazin-l-il) - 178-182 351.3 H-pirido [ 1, 2-a] irimidin-4-ona 4 3 2- (4-metoxifenil) -7- [ (3R) -3-metilpiperazin- 152-154 351.3 l-il] -4H-pirido[l, 2-a] pirimidin-4-ona 4 4 7-[ (3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-l-il]-2-(4- 185-187 365.3 metoxifenil ) -4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 4 5 7- (1, 4-diazepan-l-il) -2- (4-metoxifenil) -4H- 149-152 351.3 pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 3* 6 2- (3, -dimetoxifenil) -7- (piperazin-l-il ) -4H- 182-184 367.5 pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 3 7 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7- (3, 3-dimetilpipera- 138-140 395.3 zin-l-il ) -4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 3 8 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7- [ (3R) -3- 181-184 381.3 metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2- a] pirimidin-4-ona 3 9 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7- (4-etilpiperazin-l- 159-162 395.3 il ) -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 3 10 7- (1, 4-diazepan-l-il) -2- (3, 4-dimetoxifenil)- ND 381.3 4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 3 11 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7- (4-metil-l, 4-diaze- 166-168 395.3 pan-l-il ) -4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 3 12 2- (4-metoxifenil) -7- [ (3S) -3-metilpiperazin- 158-160 351.3 l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 3 13 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7- (4-metilpiperazin-l- 183-185 381.3 il ) -4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 3 14 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7- [ (3R,5S) -3, 5- 182-187 395.3 dimetilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 3 15 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7- (4-propilpiperazin- 185-189 409.3 l-il ) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 16 2- (4-metoxifenil) -7- (4-metil-l, 4-diazepan-l- 137-141 365.3 il ) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 4 17 7-(3,3-dimetilpiperazin-l-il)-2-(4- ND 365.3 metoxifenil) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 18 2- (1, 3-benzodioxol-5-il) -7- (piperazin-l-il) - 198-201 351.3 4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 4 19 2-(l,3-benzodioxol-5-il)-7-(4- 235-237 365.2 metilpiperazin-l-il ) - 4H-pirido [1, 2-a]pirimidin-4-ona 4 20 2-(l,3-benzodioxol-5-il)-7-[ (3R)-3- 195-197 365.3 metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona Ej Cpd Nombre M.P. MS 4 21 2- (1, 3-benzodioxol-5-il) -7- [ (3R, 5S) -3, 5- 198-201 379.3 dimetilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 4 22 2-(3-metoxifenil)-7-(piperazin-l-il)-4H- 147-149 337.2 pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 4 23 2-(3-metoxifenil)-7-(4-metilpiperazin-l-il)- 173-175 351.2 4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 4 24 2-(3-metoxifenil)-7-[ ( 3R) -3-metilpiperazin- 164-166 351.2 1-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 4 25 7-[ (3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-l-il]-2-(3- 189-191 365.3 metoxifenil) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 4 26 7-(4-etilpiperazin-l-il)-2-(3-metoxifenil)- 158-160 365.3 4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 4 27 7-(l,4-diazepan-l-il)-2-(3-metoxifenil)-4H- ND 351.2 pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 4 28 2-(3-metoxifenil)-7-(4-metil-l,4-diazepan-l- 130-132 365.2 il ) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 8* 29 2- (6-metilimidazo[l, 2-a] piridin-2-il ) -7- 193-198 361.3 (piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin- 4-ona 3 30 2-(3,4-dimetoxifenil)-7-[ (3S)-3- 153-158 381.3 metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1,2- a]pirimidin-4-ona 4 31 2-(2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-6-il ) -7- 230-232 365.3 (piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a]pirimidin- 4-ona 4 32 2-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il)-7- 205-207 379.3 [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2- a]pirimidin-4-ona 3 33 2-fenil-7-(piperazin-l-il)-4H-pirido[l,2- 151-153 307.2 a] pirimidin-4-ona 3 34 7- [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -2-fenil-4H- 170-173 321.3 pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 4 35 2-(2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-6-il ) -7- 212-214 379.2 [ (3R) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2- a]pirimidin-4-ona 4 36 2-(2, 3-dihidro-l, -benzodioxin-6-il ) -7- ( 3, 3- 196-198 393.3 dimetilpiperazin-l-il) -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 4 37 2- (2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-6-il) -7- 247-250 393.3 [ (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il] -4H- pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona Ej Cpd Nombre M.P. MS 4 38 7- (1, -diazepan-l-il) -2- (2, 3-dihidro-l, 4- 180-182 379.3 benzodioxin-6-il) -4H-pirido [1, 2-a]pirimidin- 4-ona 4 39 2- (2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-6-il)-7-(4- 150-152 393.3 metil-1, 4-diazepan-l-il) -4H-pirido[l,2- a] pirimidin-4-ona 1 40 2-(3,4-dimetoxifenil)-9-fluoro-7-(4- 183-185 399.3 ¾ metilpiperazin-l-il) -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 1 41 2- (3-clorofenil) -7- (piperazin-l-il) -4H- 185-189 341.2 pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 1 42 2- (4-clorofenil) -7- (piperazin-l-il) -4H- 207-212 341.2 pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 1 43 7- (piperazin-l-il) -2-[3- 199-207 375.2 (trifluorometil) fenil] -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona ° 1 44 7- (piperazin-l-il) -2- [4- 285 (D) 375.2 (trifluorometil) fenil] -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 1 45 2- (3-metilfenil) -7- (piperazin-l-il) -4H- 183-187 321.2 pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 1 46 2- (4-fluorofenil) -7- (piperazin-l-il) -4H- 214-218 325.2 pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 1 47 2- (4-nitrofenil) -7- (piperazin-l-il) -4H- 237-242 352.2 pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 5 1 48 2- (3, 4-dimetoxifenil) -9-fluoro-7- (piperidin- 224-226 399.3 4-ilamino) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 3 49 2- [4- (dimetilamino) fenil] -9-fluoro-7- 216-218 368.3 (piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] irimidin- 4-ona 3 50 2- [4- (dimetilamino) fenil] -9-fluoro-7- [ (3R) - 205-207 382.3 3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 1 51 2- (2-fluorofenil) -7- (piperazin-l-il) -4H- 142-146 325.2 pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 0 28* 52 3-(3,4-dimetoxifenil)-8-(piperazin-l-il)-4H- 175-179 367.2 pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 3 53 2- [4- (dimetilamino) fenil] -7- (piperazin-1- 211-215 350.3 il ) -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 3 54 2- [4- (dimetilamino) fenil] -7- [ (3S) -3- 199-202 364.3 metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 3 55 2- (3, 4-dimetilfenil) -7- (piperazin-l-il) -4H- 186-188 335.2 pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 5 Ej Cpd Nombre M.P. MS 3 56 2-(3,4-dimetilfenil)-7-[ (3S)-3- 207-209 349.3 metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1,2- a] pirlmidin-4-ona 3 57 2-[3-(dimetilamino)fenil]-7-(piperazin-l- 178-180 350.2 il) -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 3 58 2-[3- (dimetilamino) fenil] -7- [ (3S) -3- 144-146 364.3 metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 3 59 2-[4-(difluorometoxi)fenil]-7-(piperazin-l- 131-133 373.5 il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 3 60 2-[4-(difluorometoxi) fenil] -7-[ (3S)-3- 166-168 387.2 metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 1 61 2-(3-fluorofenil)-7-(piperazin-l-il)-4H- 153-156 325.2 pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 1 62 2- (3-nitrofenil) -7- (piperazin-l-il) -4H- 175 (D) 352.2 pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 1 63 2-(4-metilfenil)-7-(piperazin-l-il)-4H- 192-195 321.2 pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 3 64 2-(2-fluoro-4,5-dimetoxifenil)-7-(piperazin- 177-180 385.2 1-il ) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 3 65 2- (2-fluoro-4, 5-dimetoxifenil ) -7- [ (3S) -3- 167-170 399.2 metilpiperazin-l-il ] -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 3 66 7-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2-(3,4- 158-161 393.3 dimetoxifenil ) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4- ona 1 67 2-[4-metoxi-3-(trifluorometil)fenil]-7- 177-181 405.1 (piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin- 4-ona I 68 2-[4-metoxi-3-(trifluorometil)fenil]-7- 205-212 419.3 [ (3R) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [ 1, 2- a] pirimidin-4-ona i 69 2-[4-metoxi-3-(trifluorometil)fenil]-7- 195-200 419.3 [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2- a] pirimidin-4-ona 6* 70 2-(3, 4-dimetoxifenil) -9-metoxi-7- (piperazin- 185-187 397.3 1-il ) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona II 71a 2-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)-7- NI NI (piperazin-l-il) -4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin- 4-ona 1* 72 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-7-(piperazin-l- 191-195 355.0 il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona Ej Cpd Nombre M.P. MS 3 73 4- [4-OXO-7- (piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2- 146-151 332.1 a] pirimidin-2-il] benzonitrilo 7* 74 2- (6-metilimidazo [1, 2-a] pirazin-2-il ) -7- 221-225 362.2 (piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin- 4-ona 7 75 2- (6-metilimidazo [1, 2-a] pirazin-2-il ) -7- 235-238 376.2 [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [ 1 , 2- a] pirimidin-4-ona 1 76 2-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7- ND 393 (piperazin-l-il ) -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin- 4-ona 1 77 2- [4-fluoro-3- (trifluorometil ) fenil] -7- 214-217 393.1 (piperazin-l-il ) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin- 4-ona 1 78 2- [2-metoxi-3- (trifluorometil ) fenil] -7- 194-200 405.1 (piperazin-l-il ) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin- 4-ona 1 79 2- (3, 5-difluorofenil) -7- (piperazin-l-il) -4H- 195-198 343 pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 1 80 7- (piperazin-l-il) -2-[3- 140-143 391 (trifluorometoxi) fenil] -4H-pirido [1, 2- a] pirimidin-4-ona 5* 81 2- [4-metoxi-3- (trifluorometoxi) fenil] -7- 158-162 421.1 (piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin- 4-ona 5* 82 2- [4-hidroxi-3- (trifluorometoxi) fenil] -7- 245-248 407.2 (piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin- 4-ona 5 83 2- [4-metoxi-3- (trifluorometoxi) fenil] -7- 176-178 435.9 [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2- a] irimidin-4-ona 5 84 2- [4-hidroxi-3- (trifluorometoxi) fenil] -7- 152-155 421.2 [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2- a] pirimidin-4-ona 31* 85 2- (3, 4-dimetoxifenil) -4-OXO-7- (piperazin-1- 199-202 391.2 il ) -4H-quinolizine-l-carbonitrilo 1 86 2- (3-fluoro-4-metoxifenil) -7-[ (3R)-3- 175-178 369.1 metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 1 87 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-7-[ (3S)-3- 175-178 369.1 metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [ 1 , 2- a] pirimidin-4-ona 1 88 2- (6-metoxipiridin-3-il) -7- (piperazin-l-il)- 173-178 338.2 4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 1 89 2- (2, 4-dimetoxifenil) -7- (piperazin-l-il) - 171-173 367.3 4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona Ej Cpd Nombre M. P. MS I 90 2- (2, 4-dimetoxifenil) -7- [ (3S) -3- 172-177 381.2 metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2- a] irimidin-4-ona 32* 91 2-(3,4-dimetoxifenil)-7-[ (3S)-3- 243-245 380.2 metilpiperazin-l-il ] -4H-quinolizin-4-ona 11* 92 2- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (piperazin-l-il) - 201-208 326.2 4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 5 II 93 2-(5-fluoropiridin-3-il)-7-[ (3S)-3- 191-199 340.1 metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2- a] pirimidin-4-ona 11 94 2- (5-cloropiridin-3-il) -7- (piperazin-l-il) - 208-218 342 4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 11 95 2-(5-cloropiridin-3-il)-7-[ (3S)-3- 227-232 356 metilpiperazin-l-il] - H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 1 96 2- (5-cloro-6-metoxipiridin-3-il) -7- 201-209 372.1 (piperazin-l-il ) -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin- 4-ona 12 97 2-(lH-indol-6-il)-7-(piperazin-l-il)-4H- 202-206 346.2 pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 12* 98 2- (lH-indol-5-il) -7- (piperazin-l-il) -4H- 266-272 346.2 pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 3 99 2-[3-(difluorometoxi)-4-metoxifenil]-7- ND 403.4 (piperazin-l-il) -4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin- 4-ona 15 3 100 2-[3-(difluorometoxi)-4-hidroxifenil]-7- 233-237 389.2 (piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin- 4-ona 3 101 2- [3- (difluorometoxi) -4-metoxifenil] -7- 167-169 417 [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [ 1 , 2- a] pirimidin-4-ona 3 102 2- [3- (difluorometoxi) -4-hidroxifenil] -7- 192-197 403.2 [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [ 1 , 2- a] pirimidin-4-ona 33 103 2-(3-fluoro-4-metoxifenil) -7- (piperazin-1- 200-202 354.1 il) -4H-quinolizin-4-ona ^u 33 104 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-7-[ (3S)-3- 188-192 368.1 metilpiperazin-l-il] -4H-quinolizin-4-ona 1 105 2-(3,5-difluorofenil)-7-[ (3S)-3- 189-194 357.2 metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1,2- al Dirimídin-4-ona 33* 106 2-(3,4-dimetoxifenil)-7-(piperazin-l-il)- 170-172 366.1 4H-quinolizin-4-ona 13* 107 2-(imidazo[l,2-a]piridin-7-il)-7-(piperazin- 258-270 347 1-il ) -4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 12 108 2- (imidazo [1, 2-a] piridin-6-il ) -7- (piperazin- ND 347 " 1-il ) -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona Ej Cpd Nombre M.P. MS 15* 109 2-(2-metilimidazo[l,2-a]piridin-6-il)-7- 259-267 361.1 (piperazin-l-il ) -4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin- 4-ona 3 110 2- (3-cloro-4-metoxifenil) -7- (plperazin-1- 201-203 371.4, il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 373.4 3 111 2-(3-cloro-4-metoxifenil)-7-[ (3S)-3- 187-189 385.5, metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2- 387.5 a] pirimidin-4-ona 1 112 2- (3-etoxi-4-metoxifenil) -7- (piperazin-1- 194-196 381.1 il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 1 113 2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-7-[ (3S)-3- 159-162 395.1 metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2- a] pirimidin-4-ona 15 114 2-(2-metilimidazo[l,2-a]piridin-6-il)-7-(4- ND 375.1 metilpiperazin-l-il) -4H-pirido [1,2- a] irimidin-4-ona 15 115 2-(2-metilimidazo[l, 2-a] piridin-6-il ) -7- ND 375.1 [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2- a] pirimidin-4-ona 15 116 7-(l,4-diazepan-l-il)-2-(2-metilimidazo[l,2- ND 375.1 a] piridin-6-il ) -4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4- ona 15 117 7-[ (3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-l-il]-2-(2- 181-186 389.1 metilimidazofl, 2-a] piridin-6-il ) -4H- pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7 118 2- (6, 8-dimetilimidazo [1, 2-a]pirazin-2-il) -7- 189-192 376.5 (piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin- 4-ona 7 119 2- (6, 8-dimetilimidazo [1, 2-a]pirazin-2-il) -7- 202-208 390.5 [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2- a] pirimidin-4-ona 9 120 2-(4,6-dimetilpirazolo[l,5-a]pirazin-2-il)- 195-200 376.5 7- (piperazin-l-il ) -4H-pirido [1, 2- a] pirimidin-4-ona 9 121 2-(4,6-dimetilpirazolo[l,5-a]pirazin-2-il)- 192-194 390.5 7-[ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -4H- pi ido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 22 122 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7- (2-metilpiridin-4- 197-200 374 il ) -4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 15 123 7- (piperazin-l-il) -2- [2- 250-255 415.5 (trifluorometil) imidazo [1, 2-a] piridin-6-il ] - 4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 15 124 2-(2-etilimidazo[l,2-a]piridin-6-il)-7- 228-232 375.5 (piperazin-l-il) -4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin- 4_ona Cpd Nombre M.P. MS 125 2-(2,3-dimetilimidazo[l,2-a]piridin-6-il)-7- 236-240 375.5 (piperazin-l-il) -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin- 4-ona 126 2-(3,4-dimetoxifenil)-7-[ (3aR,6aS)- 286-290 393.1 hexahidropirrolo [3, 4-c]pirrol-2 (1H) -il] -4H- pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 127 7-(4-aminopiperidin-l-il) -2- (3, 4- 182-185 381.1 dimetoxifenil ) -4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4- ona * 128 7-(piperazin-l-il)-2-(lH-pirrolo[2, 3- 252-255 347.1 b] piridin-5-il ) -4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidiri-4- ona 129 2-(l-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-7- 230-233 361.1 (piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin- 4-ona 130 7-[ (3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-l-il]-2-(l- 265-268 389.1 metil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-il ) -4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 131 7-[ (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il] -2- ND 404.5 (4, 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 132 7-(l,4-diazepan-l-il)-2-(4,6- ND 390.5 dimetilplrazólo [ 1 , 5-a] irazin-2-il ) -4H- pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 133 2-(2-metil-l, 3-benzoxazol-6-il ) -7- 219-222 362.5 (piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin- 4-ona 134 2-(2-metil-l,3-benzoxazol-6-il)-7-[ (3S)-3- 191-193 376.5 metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 135 2-(2-metil-l,3-benzothiazol-5-il)-7-[ (3S)-3- 174-180 392.2 metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 136 2-(2-metil-l,3-benzothiazol-5-il)-7- 228-230 378.1 (piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin- 4-ona 137 2-(2-metil-2H-indazol-5-il)-7-(piperazin-l- 175-180 361.5 il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 138 2-(2-metil-2H-indazol-5-il)-7-[ (3S)-3- 166-170 375.5 metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 139 2- (3-fluoro-5-metoxifenil) -7- (piperazin-1- 168-170 355.5 il ) -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 140 2-(3-fluoro-5-metoxifenil)-7-[ (3S)-3- 154-156 369.5 metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2- a] pirimidin-4-ona Ej Cpd Nombre M.P. MS 16 ?4? 2- (2, 8-dimetilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il ) -7- 270-274 375.1 (piperazin-l-il ) -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin- 4-ona 2 142 2- (3, 4-dimetoxifenil) -9-metil-7- [ (3S) -3- 176-182 395.5 metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 22* 143 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7- (1, 2, 3, 6- 196-198 364.1 tetrahidropiridin-4-il ) -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 24* 144 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7- (piperidin-4-il) -4H- 214-217 366.4 pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 1 145 2- (3-fluoro-4, 5-dimetoxifenil ) -7- (piperazin- ND 385.5 1-il ) -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 3 146 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7- (4-hidroxipiperazin- 202-204 383.5 1-il ) -4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 2 147 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7- [ (3S) -3- 156-158 395.4 ( dimetilamino )pirrolidin-1-il] -4H- pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2 148 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7- [4- 158-161 409.1 (dimetilamino) piperidin-l-il] -4H-pirido [1, 2- a] pirimidin-4-ona 14 149 2- (4-metoxi-3-metilfenil)-7-(piperazin-l- 198-203 351.5 il ) -4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 14 150 3-[4-oxo-7-(piperazin-l-il)-4H-pirido[l,2- 224-231 332.1 a] pirimidin-2-il] benzonitrilo 14 151 2-metoxi-5- [4-???-7- (piperazin-l-il) -4H- 191-197 362 pirido [ 1, 2-a] pirimidin-2-il ] enzonitrilo 14 152 2- (3-fluoro-4-hidroxifenil) -7- (piperazin-1- 259-266 341.5 il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 20* 153 2-(4-etoxi-3-fluorofenil)-7-(piperazin-l- 180-186 369.1 il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 20 154 2-[3-fluoro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]- 198-201 423.1 7- (piperazin-l-il) -4H-pirido[l, 2- a] pirimidin-4-ona 14 155 2-(2-metil-l, 3-benzoxazol-5-il ) -7- 178-183 362 (piperazin-l-il ) -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin- 4-ona 14 156 2-(2-metil-l, 3-benzoxazol-5-il ) -7- [ (3S)-3- ND 376.5 metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 14 157 2-(3-fluoro-4-metilfenil)-7-(piperazin-l- 174-176 339.5 il) -4H-pirido[l, 2-a] pirimidin-4-ona Ej Cpd Nombre M.P. MS 14 158 2-(3-fluoro-4-metilfenil)-7-[ (3S)-3- 175-178 353.5 metilpiperazin-l-il ] - H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 2 159 7-[ (3S)-3-aminopirrolidin-l-il]-2-(3,4- 148-151 367.1 dimetoxifenil ) -4H-pirido [1, 2-a] irimidin-4- ona 2 160 2- (3, 4-dimetoxifenil) -9-metil-7- (piperazin- 175 (S), 381.1 1-il) -4H-pirido[l, 2-a] pirimidin-4-ona 216-222 14 161 7-(l,4-diazepan-l-il)-2-(2-metil-l,3- 208-212 392.2 benzotiazol-5-il ) - H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin- 4-ona 10 162 7- [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -2- (4-metil- 225-230 342.1 1, 3-tiazol-2-il ) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin- 4-ona 10* 163 2-(4-metil-l,3-tiazol-2-il)-7-(piperazin-l- 142-147 328.2 il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 25* 164 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7- ( l-metilpiperidin-4- 181-183 380.1 il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2 165 2-(3, 4-dimetoxifenil)-7-[ (3S) -3- (propan-2- 169-172 409.1 ilamino) pirrolidin-1-il ] -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 1 166 2- (3-fluoro-4-metoxifenil) -7- (4-metil-l, 4- 176-178 383.1 diazepan-l-il) -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4- ona 14 167 2- (4-metoxi-3-nitrofenil) -7- (piperazin-1- 183-187 382.5 il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 14 168 2-[3-fluoro-4-(metilsulfanil)fenil]-7- 174-176 371.1 (piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin- 4-ona 15 169 7-(4-metil-l,4-diazepan-l-il)-2-(2- 208-213 389.1 metilimidazo [ 1 , 2-a] piridin-6-il ) - H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 9 170 2-(4,6-dimetilpirazolo[l,5-a]pirazin-2-il)- 254-256 390.4 7- (4-metilpiperazin-l-il) -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 14* 171 2-(2-metil-l,3-benzoxazol-6-il)-7-(4- 178-183 376.5 metilpiperazin-l-il ) -4H-pirido [1,2- a] irimidin-4-ona 14 172 7-[ (3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-l-il]-2-(2- 233-235 390.3 metil-1, 3-benzoxazol-6-il) -4H-pirido [1, 2- a] pirimidin-4-ona 17 173 2-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-7-[ (3S)-3- 175-180 370.5 metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona Ej Cpd Nombre M.P. MS 17 174 7-[ (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il] -2- (5- 160-165 384.5 fluoro-6-metoxipiridin-3-il ) -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 14 175 7- [ (3R,5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il] -2- (2- 208-212 406.1 metil-1 , 3-benzotiazol-5-il ) -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 14 176 2-(2-metil-l, 3-benzotiazol-5-il) -7- (4- 214-218 392.1 metilpiperazin-l-il ) -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 14 177 2-(2-metil-l,3-benzotiazol-5-il)-7-(4-metil- 165-170 406.1 1, 4-diazepan-l-il) -4H-pirido [1, 2- a] pirimidin-4-ona 14 178 7- [ (8aS) -hexahidropirrolo [1, 2-a] pirazin- 254-256 418.1 2 (1H) -il] -2- (2-metil-l, 3-benzotiazol-5-il) - 4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 21* 179 2-(4-metil-lH-imidazol-l-il)-7-(piperazin-l- 204-206 311.1 il ) -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 21 180 2-(4-metil-lH-imidazol-l-il)-7-[ (3S)-3- 204-206 325.5 metilpiperazin-l-il ] -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 2 181 2-(3,4-dimetoxifenil)-7-{ [2- 135-138 355 (metilamino) etil ] amino } -4H-pi ido [1,2- a] pirimidin-4-ona 17* 182 2-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-7- 166-170 356.4 (piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin- 4-ona 17 183 2- (3, 5-difluoro-4-metoxifenil) -7- (piperazin- 167-169 373.4 1-il ) -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 17 184 2-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)-7-[ (3S)-3- 182-184 387.5 metilpiperazin-l-il ] -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 2 185 7-[4-(diraetilamino)piperidin-l-il]-2-(3- 196-201 397.1 fluoro-4-metoxifenil ) -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 2 186 2-(3-fluoro-4-metoxifenil) -7- (1, 2, 3, 6- 182-184 352 tetrahidropiridin-4-il ) - H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 2 187 2-(3,4-dimetoxifenil)-7-(piperidin-4- ND 381.1 ilamino) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 23* 188 2- (3, -dimetoxifenil)-7-(l-metil-l,2,3, 6- 165-168 378.3 tetrahidropiridin-4-il ) -4H-pirido [1, 2- a] pirimidin-4-ona Ej Cpd Nombre M.P. MS 14 189 2-(3-cloro-5-fluorofenil)-7-[ (3S)-3- 188-190 373 metilpiperazin-l-il] - H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 14 190 2- (3-cloro-5-fluorofenil) -7- (piperazin-1- 180-184 359.1 il ) -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 18* 191 7-[ (3S)-3-metilpiperazin-l-il]-2-(l-metil- 168-170 325.2 lH-pirazol-4-il) -4H-pirido [1, 2-a]pirimidin- 4-ona 18 192 2-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-7-(piperazin-l- ND 311.1 il ) -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 14 193 2- (2-metil-l, 3-benzoxazol-6-il ) -7- [ (3R) -3- 175-177 376.5 metilpiperazin-1-il] -4H-pirido [1, 2- a] irimidin-4-ona 14 194 7- (3, 3-dimetilpiperazin-l-il) -2- (2-metil- 160-162 390.5 1.3-benzoxazol-6-il) -4H-pirido [1, 2- a] irimidin-4-ona 14 195 7-{l,4-diazepan-l-il)-2-(2-metil-l,3- 134-137 376.5 benzoxazol-6-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin- 4-ona 14 196 2- (2-metil-l, 3-benzoxazol-6-il ) -7- (4-metil- 146-150 390.5 1. -diazepan-l-il) -4H-pirido [1, 2- a] irimidin-4-ona 14 197 7-[ (8aS)-hexahidropirrolo[l,2-a]pirazin- 214-217 402.5 2 (1H) -il] -2- (2-metil-l, 3-benzoxazol-6-il) - 4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 14 198 7-[ (8aR)-hexahidropirrolo[l,2-a]pirazin- 194-199 402.5 2 (1H) -il ] -2- (2-metil-l, 3-benzoxazol-6-il) - 4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 14 199 2-(4, 5-dimetoxipiridin-2-il) -7- (piperazin-1- 207-209 368.4 il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 33 200 7-[3- (dimetilamino)pirrolidin-l-il] -2- (3- 259-261 382.1 fluoro-4-metoxifenil ) -4H-quinolizin-4-ona 33 201 7-(4-aminopiperidin-l-il)-2-(3-fluoro-4- ND 368.2 metoxifenil ) -4H-quinolizin-4-ona 14 202 7-(4-etilpiperazin-l-il)-2-(2-metil-l,3- 212-216 390.5 benzoxazol-6-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin- 4-ona 33 203a 7- [4- (dimetilamino) piperidin-l-il] -2- (3- NI NI fluoro- -metoxifenil) -4H-quinolizin-4-ona 23 204 2-(3-fluoro-4-metoxifenil) -7- (1-metil- 129-132 366 1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 2 205 7-[ (3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]-2- 187-192 383.1 ( 3-fluoro-4-metoxifenil ) -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona Cpd Nombre M.P. MS 206 7-[ (3R,4R)-3-(dimetilamino)-4- 223-228 399 hidroxipirrolidin-l-il] -2- (3-fluoro-4- metoxifenil ) -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 207 7- (4-aminopiperidin-l-il) -2- (3-fluoro-4- 173-179 369.1 metoxifenil ) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 208 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-7-[4- 167-171 383.1 (metílamino)piperidin-l-i1] -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona * 209 2-(8-fluoro-2-metilimidazo[l,2-a]piridin-6- 282-288 379.4 il) -7- (piperazin-l-il) -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 210 7- [ (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il] -2- (8- 255-259 407.1 fluoro-2-metilimidazo[l, 2-a] piridin-6-il ) - 4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 211 2- (8-fluoro-2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-6- 262-266 407.6 il) -7- (4-metil-l, 4-diazepan-l-il ) -4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 212 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-7-[ (3aR, 6aS)- 195-200 381.1 hexahidropirrolo [3, 4-c] pirrol-2 ( 1H) -il] -4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 213 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-7-[ (3aR, 6aS)-5- 204-210 395.1 metilhexahidropirrolo [3, 4-c] pirrol-2 ( 1H) - il] -4H-pirido [1, 2-a] irimidin-4-ona 214 2- (3, -dimetoxifenil) -7-[l- (2- 145-148 410 hidroxietil )piperidin-4-il] -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 215 2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-7-[ (3S)-3- 130-135 369.2 metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2- a] pirimidin-4-ona 216 2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-7-(piperazin-l- 170-172 355.2 il ) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 217 2-(3,4-difluoro-5-metoxifenil)-7-[ (3S)-3- 160-164 387.1 metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 218 2- (3, 4-difluoro-5-metoxifenil) -7- (piperazin- 155-160 373.1 1-il ) -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 219 2- (2-metil-l, 3-benzotiazol-6-il) -7- 218-220 378.1 (piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin- 4-ona * 220 7- (3-fluoro-4-metoxifenil) -2- (piperazin-1- 202-206 355 il ) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona Ej Cpd Nombre M.P. MS 14 221 2- (2-metil-l, 3-benzotiazol-6-il ) -7- [ (3S) -3- 214-216 392.1 metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2- a] pirimidin-4-ona 2 222 2- (3-fluoro-4-metoxifenil) -7- [ (3S)-3- 208-216 369.1 (metílamino) pirrolidin-l-il] -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 2 223 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-7-{4- 163-170 397.1 [ (metilamino)metil]piperidin-l-il}-4H- pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 2 224 7-[ (3S)-3-aminopirrolidin-l-il]-2-(3-fluoro- 193-198 355 4-metoxifenil ) -4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4- ona 2 225 2- (3-fluoro-4-metoxifenil) -7-{ [ (3R) -1- 197-202 369.1 metilpirrolidin-3-il ] amino) -4H-pirido [1,2- a] irimidin-4-ona 2 226 7-{4-[ (dimetilamino)metil]piperidin-l-il}-2- 178-185 411.1 (3-fluoro-4-metoxifenil) -4H-pirido [ 1, 2- a] pirimidin-4-ona 14 227 2- (6-metoxipiridin-2-il) -7- (piperazin-l-il) - 214-218 338.1 4H-pirido[l, 2-a] pirimidin-4-ona 14 228 7- (piperazin-l-il) -2- (piridin-3-il) -4H- 175-178 308 pirido[l, 2-a] irimidin-4-ona 14 229 2- (5-metoxipiridin-3-il) -7- (piperazin-l-il) - 192-195 338 4H-pirido[l, 2-a] pirimidin-4-ona 14 230 3-fluoro-5-{7-[ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] - 185-188 364.2 4-oxo-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-2- il Jbenzonitrilo 14 231 3-fluoro-5- [4-OXO-7- (piperazin-l-il) -4H- 238-244 350.1 pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-2-il] benzonitrilo 2 232 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-7-[ (3 ' S, 4 ' S) -4 ' - 226-232 425.1 hidroxi-1, 31 -bipirrolidin-1 ' -il] -4H- pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2 233 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-7-{metil [ (3R)- 143-147 369.1 pirrolidin-3-il] amino } -4H-pirido [1, 2- a] pirimidin-4-ona 14 234 7-[ (3S)-3,4-dimetilpiperazin-l-il]-2-(2- 205-209 390.6 metil-1, 3-benzoxazol-6-il) -4H-pirido [1, 2- a] pirimidin-4-ona 27 235 2- (3, 4-dimetoxifenil ) -7- [ ( 1-metilpiperidin- ND 396.2 4-il ) oxi ] -4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 27 236 2- (3, 4-dimetoxifenil ) -7- [ (3S) -pirrolidin-3- 164-166 368.1 iloxi ] -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona Ej Cpd Nombre M.P. MS 27* 237 2- (3, 4-dimetoxifenil ) -7- (piperidin-4-iloxi ) - 221-224 382.2 4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 2 238 7-(l,4-diazepan-l-il)-2-(3,4-dimetoxifenil)- 160-177 395.5 9-metil-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2* 239 2- (3-fluoro-4-metoxifenil) -7- (metil [ (3R)-1- 143-149 383.5 metilpirrolidin-3-il ] amino } -4H-pirido [1,2-c a] pirlmidin-4-ona O 14 240 7-[4-(dimetilamino)piperidin-l-il]-2-(2- 206-210 404.5 metí1-1, 3-benzoxazol-6-il) -4H-pirido [1, 2- a] pirimidin-4 -ona 14 241 7-[ (3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]-2- 189-193 390.5 (2-metil-l, 3-benzoxazol-6-il ) -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 14 242 7- (4-aminopiperidin-l-il) -2- (2-metil-l, 3- ND 376.2 benzoxazol-6-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-Q 4-ona 14 243 7-[ (3aR, 6aS ) -hexahidropirrolo [3, 4-c]pirrol- ND 388.3 2 (1H) -il]-2-(2-metil-l, 3-benzoxazol-6-il ) - 4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin- -ona 14 244 7-[ (3R)-3,4-dimetilpiperazin-l-il]-2-(2- 181-187 390.5 metil-1 , 3-benzoxazol-6-il ) -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 34* 245 2-(3,4-dimetoxifenil)-7-(l,2,3,6- 174-176 363.2 tetrahidropiridin-4-il ) -4H-quinolizin-4-ona 5 2 246 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-7-[ (3aR, 6aR)-l- 205-209 395.2 metilhexahidropirrolo [3, 4-b] pirrol-5 (1H) - il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2 247 2-(3,4-dimetoxifenil)-9-metil-7-(l,2,3,6- 186-191 378.2 tetrahidropiridin-4-il ) -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 23 248 2- (3, 4-dimetoxifenil ) -7- [1- (2-hidroxi etil) - 134-137 408.2 1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il] -4H-0 pirido[l,2-a]pirimidin-4-ona 35* 249 2-(3,4-dimetoxifenil)-7-(l-metil-l,2,3,6- 194-196 377.2 tetrahidropiridin-4-il ) -4H-quinolizin-4-ona 24 250 2- (3, 4-dimetoxifenil) -9-metil-7- (piperidin- 176-181 380.3 4-il ) -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 23 251 2- (3, 4-dimetoxifenil) -9-metil-7- (1-metil- 187-196 392.2 1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -4H- pirido [ 1 , 2-a] irimidin-4-ona 5 Cpd Nombre M.P. MS 252 2- (3, 4-dimetoxifenil ) -9-metil-7- (1- 170-174 394.2 metilpiperidin-4-il) -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 253 7- (1, -diazepan-l-il) -2- (2-metil-l, 3- 205-207 392.2 benzotiazol-6-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin- 4-ona 254 2- (2-metil-l, 3-benzotiazol-6-il) -7- (4-metil- 158-160 406.1 1, -diazepan-l-il) -4H-pirido [1, 2- a] pirimidin-4-ona 255 7-[ (8aS)-hexahidropirrolo[l,2-a]pirazin- 250-260 418.1 2 (1H) -il] -2- (2-metil-l, 3-benzotiazol-6-il ) - (DR) 4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 256 2- (2-metil-l, 3-benzotiazol-6-il) -7- (4- 230-234 392.1 metilpiperazin-l-il) -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 257 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7- [ (3aR, 6aS) - 215 (S) , 407.3 hxahidropirrolo [3, 4-c] pirrol-2 (1H) -il] -9- 246-251 metil-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 258 7- [ (3S) -3, 4-dimetilpiperazin-l-il] -2- (4, 6- 220-223 404.3 dimetilpirazólo [ 1 , 5-a] irazin-2-il } -4H- pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 259 2-(4,6-dimetilpirazolo[l,5-a]pirazin-2-il)- 254-260 418.3 7- [ (3R,5S)-3,4, 5-trimeti lpiperazin-1-il] - 4H-pirido [1, 2-a]pirimidin-4-ona 260 2- (3, 4-dimetoxifenil )-9-metil-7-[ (3aR,6aS)- 212-218 421.2 5-metilhxahidropirrolo [3, 4-c] pirrol-2 (1H) - il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 261 2-(3,4-dimetoxifenil)-7-[4- 167-171 423.3 (dimetilamino) piperidin-l-il] -9-metil-4H- pirido [ 1, 2-a]pirimidin-4-ona 262 7-[ (lR,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-3- 191-194 390.2 il] -2- (3, -dimetoxifenil) -4H-pirido [ 1 , 2- a] pirimidin-4-ona * 263 2-(3,4-dimetoxifenil)-7-(l,2,5,6- 146-150 364.2 tetrahidropiridin-3-il ) -4H-pirido [1, 2- a] pirimidin-4-ona 264 7-[ (3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]-2- 203-207 390.2 (2-metil-l, 3-benzoxazol-6-il ) - H-pirido [ 1 , 2- a] pirimidin-4-ona 265 2- (2-etil-l, 3-benzoxazol-6-il) -7- (piperazin- 170-175 376.2 1-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 266 2-(2-etil-l,3-benzoxazol-6-il)-7-[ (3S)-3- 168-170 390.2 metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2- a] pirimidin-4-ona Ej Cpd Nombre M.P. MS 14 267 2- (2-metil-l, 3-benzoxazol-6-il ) -7- [ (3 200-204 402.2 aR, 6aS) -5-metilhxahidropirrolo [3, 4-c] pirrol- 2 (1H) -il] -4H-pirido[l, 2-a] pirimidin-4-ona 29 268 7- (8-fluoro-2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-6- 308 (D) 379.2 il) -2- (piperazin-l-il) -4H-pirido [ 1, 2- a] piriraidin-4-ona 16 269 2- (8-fluoro-2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-6- 283-286 393.3 il) -7- (4-metilpiperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2- a] pirimidin-4-ona 16 270 2-(8-fluoro-2-metilimidazo[l,2-a]piridin-6- ND 393.3 il)-7- [ (3R) -3-metilpiperazin-l-il] -4H- pirido [1, 2-a]pirimidin-4-ona 16 271 2-(8-fluoro-2-metilimidazo[l,2-a]piridin-6- 270-274 419.3 il ) -7- [ (8aS) -hxahidropirrolo [ 1 , 2-a] pirazin- 2 (1H) -il] -4H-pirido[l, 2-a] piriraidin-4-ona 16 272 2-(8-fluoro-2-metilimidazo[l,2-a]piridin-6- 277-280 419.2 il) -7- [ (8aR) -hxahidropirrolo [1, 2-a]pirazin- 2 (1H) -il] -4H-pirido[l, 2-a] pirimidin-4-ona 16 273 7-(4-aminopiperidin-l-il)-2-(8-fluoro-2- ND 393.3 metilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il) -4H- pirido [1, 2-a]pirimidin-4-ona 16 274 7-[ (3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]-2- 300 (D) 407.3 ( 8-fluoro-2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-6- il ) -4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 16 275 7-[ (3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]-2- 294-297 407.3 ( 8-fluoro-2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-6- il ) -4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 30* 276 2-(4-aminopiperidin-l-il)-7-(3-fluoro-4- 268-283 369.3 metoxifenil ) - H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 30 277 2-[ (3R)-3-(dimeti lamino) pirrolidin-l-il] -7- 167-170 383.2 (3-fluoro-4-metoxifenil ) - H-pirido [1, 2- a] pirimidin-4-ona 30 278 2- [ (3S) -3- (dimetilamino) pirrolidin-l-il] -7- 167-169 383.2 (3-fluoro-4-metoxifenil) -4H-pirido [ 1 , 2- a] irimidin-4-ona 2 279 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-7-[ (3aR, 6aS)-5- 180-186 425.3 (2-hidroxietil ) hxahidropirrolo [3, 4-c] pirrol- 2 (1H) -il] -4H-pirido[l, 2-a] pirimidin-4-ona 2 280 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-7-[ (3aS,6aS)-l- 207-211 395.3 metilhxahidropirrolo [3, 4-b] pirrol-5 ( 1H) - il] -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona Cpd Nombre M.P. MS 281 2- (3-fluoro-4-metoxifenil) -7- [ (3aR, 6aS) -5- 189-192 423.3 (propan-2-il) hxahidropirrolo [3, 4-c] pirrol- 2 (1H) -il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 282 7-[ (3R) -3- (dimeti lamino) pirrolidin-l-il] -2- 188-191 383.3 ( 3-fluoro-4-metoxifenil ) - H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 283 7- (3, 3-dimetilpiperazin-l-il) -2- (2-metil- 200-202 406.3 1 , 3-benzotiazol-6-il ) -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 284 7-[ (8aR)-hxahidropirrolo[l,2-a]pirazin- 254-256 418.2 2 (1H) -il]-2-(2-metil-l, 3-benzotiazol-6-il ) - 4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 285 7- [4- (dimetilamino)piperidin-l-il] -2- (2- ND 420.2 metil-1, 3-benzotiazol-6-il ) -4H-pirido [1, 2- a] pirimidin-4-ona 286 2- (2-metil-l, 3-benzotiazol-6-il) -7- 218-220 393.1 (piperidin-4-iloxi ) -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 287 2-(8-cloro-2-metilimidazo[l,2-a]piridin-6- 245-251 395.2 il) -7- (piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2- a] pirimidin-4-ona 288 2-(8-cloro-2-metilimidazo[l,2-a]piridin-6- 289-295 423.1 il) -7- [ (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il] - 4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 289 2-(8-cloro-2-metilimidazo[l,2-a]piridin-6- 239-244 423.2 il)-7- (4-metil-l, 4-diazepan-l-il ) -4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 290 2-(8-cloro-2-metilimidazo[l,2-a]piridin-6- 236-239 409.1 il)-7-[ (3R) -3-metilpiperazin-l-il] -4H- pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 291 2- (8-cloro-2-metilimidazo [1, 2-a]piridin-6- 236-239 409.1 il) -7- [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -4H- pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 292 2-(8-cloro-2-metilimidazo[l,2-a]piridin-6- 274-280 435.2 il ) -7- [ ( 8aR) -hxahidropirrolo [1, 2-a] pi azin- 2 (1H) -il] -4H-pirido [1, 2-a] irimidin-4-ona 293 2- (8-cloro-2-metilimidazo[l, 2-a] piridin-6- 269-275 435.2 il) -7- [ ( 8aS) -hxahidropirrolo [ 1, 2-a] pirazin- 2 (1H) -il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona * 294 7- (3-fluoro-4-metoxifenil) -2- (1, 2, 3, 6- 188-192 352.1 tetrahidropiridin-4-il) -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona Ej Cpd Nombre M.P. MS 39 295 7- [ (3S) -3, 4-dimetilpiperazin-l-il] -2- (8- 269-275 407.3 fluoro-2-metilimidazo [1, 2-a]piridin-6-il) - 4H-pirido[l, 2-a] pirimidin-4-ona 39 296 7-t (3R)-3,4-dimetilpiperazin-l-il]-2-(8- 279-282 407.3 fluoro-2-metilimidazo [1, 2-a]piridin-6-il) - 4H-pirido[l, 2-a] pirimidin-4-ona 39 297 7- [4- (dimetilamino) piperidin-l-il ] -2- (8- 250-257 421.3 fluoro-2-metilimidazo [1, 2-a]piridin-6-il) - 4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 39 298 2-[4-(dimetilamino)piperidin-l-il]-7-(3- 157-160 397.2 fluoro-4-metoxifenil ) -4H-pirido [1,2— al Dirimídin-4-ona 37 299 2-(4-fluoro-2-metil-l,3-benzoxazol-6-il)-7- 177-180 377.2 (1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 23 300 2-(4-fluoro-2-metil-l,3-benzoxazol-6-il)-7- 178-181 391.3 (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il ) -4H- pirido [ 1 , 2-a] irimidin-4-ona 2 301 2- (3-fluoro-4-metoxifenil) -7- [ (4aR, 7aR) - 194-201 395.2 octahidro-6H-pirrolo [3, 4-b] piridin-6-il] -4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 37 302 2- (2-metil-l, 3-benzoxazol-6-il ) -7- ( 1 , 2, 3, 6- ND 359.2 tetrahidropiridin-4-il) -4H-pirido [1, 2- a] pirimidin-4-ona 23 303 2-(2-metil-l,3-benzoxazol-6-il)-7-(l-metil- 132-135 373.3 1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il ) -4H- pirido[l, 2-a] pirimidin-4-ona 23 304 7- (1-etil-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -2- 128-131 387.3 (2-metil-l, 3-benzoxazol-6-il) -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 36 305 2- (4-fluoro-2-metil-l, 3-benzoxazol-6-il ) -7- 184-186 380.3 (piperazin-l-il ) -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin- 4-ona 36* 306 2-(4-fluoro-2-metil-l,3-benzoxazol-6-il)-7- 207-209 394.3 [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 39 307 7-[ (3S)-3,4-dimetilpiperazin-l-il]-2-(4- 194-196 408.3 fluoro-2-metil-l, 3-benzoxazol-6-il) -4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 36 308 2-(4-fluoro-2-metil-l,3-benzoxazol-6-il)-7- 219-221 394.1 (4-metilpiperazin-l-il) -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona Ej Cpd Nombre M.P. MS 36 309 7- (4-etilpiperazin-l-il) -2- (4-fluoro-2- 212-214 408.2 metil-1, 3-benzoxazol-6-il) -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 36 310 2- (4-fluoro-2-metil-l,3-benzoxazol-6-il) -7- 175-178 422.1 ( 4-propilpiperazin-l-il ) -4H-pirido [1, 2- a] pirimidln-4-ona 2 311 7- [ (3aR, 6aS) -5-etilhxahidropirrolo [ 3, 4- 157-167 409.1 c] pirrol-2 (1H) -il] -2- (3-fluoro-4- metoxifenil ) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 22 312 2- (3-fhioro-4-metoxifenil) -9-metil-7- 211-215 366.1 (1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il ) -4H- pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2 313 2- (3-fluoro-4-metoxifenil) -7- [ (4aR, 7aR) -1- 223-227 409.1 metiloctahidro-6H-pirrolo [3, -b] piridin-6- il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2 314 2-(3,4-dimetoxifenil)-9-metil-7-[ (3R)-3- 177-184 395.2 metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 23 315 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-9-metil-7-(l- 184-190 380.1 metil-1, 2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il ) -4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 24 316 7- ( 3-fluoro-4-metoxifenil) -2- (piperidin-4- 278-281 354.1 il ) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 25 317 7- ( 3-fluoro-4-metoxifenil) -2- (1- 202-205 368.1 metilpiperidin-4-il ) -4H-pirido [1,2- al Dirimidin-4-ona 23 318 7- (1-etil-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -2- 151-154 405.2 ( 4-fluoro-2-raetil-l, 3-benzoxazol-6-il ) -4H- pirido [ 1, 2-a]pirimidin-4-ona 23 319 2-(4-fluoro-2-metil-l,3-benzoxazol-6-il)-7- 159-162 419.3 (1-propil-l, 2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il ) - 4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 25 320 2- (3, 4-dimetoxifenil ) -7- [ (IR, 5S) -8-metil-8- ND 406.2 azabiciclo [3.2.1 ] oct-3-il] -4H-pirido [1, 2- a] pirimidin-4-ona 2 321 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7- [ (2R) -2- ND 381.1 metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [ 1 , 2- al Dirimídin-4-ona 54* 322 2-(2-metil-l,3-benzoxazol-6-il)-7-[ (3S)-3- 115-117 375.3 metilpiperazin-l-il] -4H-quinolizin-4-ona 54 323 2-(2-metil-l,3-benzoxazol-6-il)-7-(4- ND 375.1 metilpiperazin-l-il) -4H-quinolizin-4-ona Cpd Nombre M.P. MS 7- [ (3S) -4-etil-3-metilpiperazin-l-il] -2- (2 288-290 403.2 metil-1, 3-benzoxazol-6-il) -4H-quinolizin-4 325 7- [ (3S) -3, -dimetilpiperazin-l-il] -2- (2- >300 389.2 metil-1, 3- benzoxazol-6-il) -4H-quinolizin-4- ona 326 7-(4-aminopiperidin-l-il)-2-(2-metil-l,3- 288-290 375.2 benzoxazol-6-il) -4H-quinolizin-4-ona 327 2- (3-fluoro-4-metoxifenil) -9-metil-7- [ (3S) - 198-202 383.1 3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 328 7- [4- (dimetilamino)piperidin-l-il] -2- (3- 141-145 411.2 fluoro-4-metoxifenil ) -9-metil-4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 329 2- (3-fluoro-4-metoxifenil) -9-metil-7- (1- 198-203 382.2 metilpiperidin-4-il ) -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 330 7- [4- (ciclopropilamino)piperidin-l-il] -2- 141 (S) , 435.3 (3,4-dimetoxifenil) -9-metil-4H-pirido [ 1, 2- 158-161 a] pirimidin-4-ona 331 2- (8-cloro-2-metilimidazo [ 1 , 2-a] piridin-6- 258-262 423.2 il) -7- [ <3S) -3, 4-dimetilpiperazin-l-il] -4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 332 2-(3,4-dimetoxifenil)-7-[ (3R,5S)-3,5- 225-233 409.3 dimetilpiperazin-l-il] -9-metil-4H- pirido [1, 2-a]pirimidin-4-ona 333 2-(3,4-dimetoxifenil)-7-[(3R)-3,4- 148 (S) , 409.3 dimetilpiperazin-l-il] -9-metil-4H- 168-177 pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 334 2- (4, 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il ) - 169-171 404.4 7- (4-metil-l, -diazepan-l-il ) -4H-pirido [ 1 , 2- a] pirimidin-4-ona 335 2- (4 , 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il ) - ND 390.4 7- [ (3R) -3-metilpiperazin-l-il] -4H- pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 336 2- (4 , 6-dimetilpirazolo [ 1, 5-a] pirazin-2-il ) · 215-218 416.3 7- [ (8aS) -hxahidropirrolo [ 1, 2-a] pirazin- 2 ( 1H) -il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4 , 6-dimetilpirazolo [ 1, 5-a] pirazin-2-il ) 228-230 416.4 7- [ ( 8aR) -hxahidropirrolo [ 1 , 2-a] pirazin- 2 (1H) -il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona Ej Cpd Nombre M.P. MS 9 338 2- (4, 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il ) - 251-253 404. 7- (4-etilpiperazin-l-il) -4H-pirido [ 1 , 2- a] irimidin-4-ona 9 339 7- [4- (dimetilamino)piperidin-l-il] -2- (4, 6- 208-210 418.4 dimetilpirazolo[l, 5-a]pirazin-2-il) -4H- pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 9 340 7- (3, 3-dimetilpiperazin-l-il) -2- (4, 6- 195-197 404.4 dimetilpirazolo[l, 5-a] pirazin-2-il ) -4H- pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 9 341 7-(4-ciclop,ropilpiperazin-l-il)-2-(4,6- 189-192 416.4 dimetilpirazolo[l, 5-a] pirazin-2-il ) -4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 38* 342 2-(4, 6-dimetilpirazolo [ 1, 5-a] pirazin-2-il ) - 207-210 373.3 7- (1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il ) -4H- pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 39 343 2-(4,6-dimetilpirazolo[l,5-a]pirazin-2-il)- ND 418.4 7- [ (3R) -4-etil-3-metilpiperazin-l-il]-4H- pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 2 344 2- (3, 4-dimetoxifenil) -9-metil-7- (4- 191-198 395.3 metilpiperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2- a] pirimidin-4-ona 2 345 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7- [4- 146-150 437.3 (dimetilamino) piperidin-l-il] -9-etil-4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 23 346 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7- [1- (2-hidroxi etil)- 169-179 422.3 1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il] -9-metil-4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 14 347 7-[4-(dimetilamino)piperidin-l-il]-2-(2- 218-220 420.2 metil-1, 3-benzotiazol-5-il ) -4H-pirido [ 1 , 2- a] pirimidin-4-ona 45 348 7- (4-aminopiperidin-l-il)-2- (2-metil-l, 3- 190-192 392.1 benzotiazol-5-il ) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin- 4-ona 45 349 7- [ (3aR, 6aS) -hxahidropirrolo [3, 4-c] pirrol- ND 404.1 2 (1H) -il] -2- (2-metil-l, 3-benzotiazol-5-il) - 4H-pirido[l, 2-a] pirimidin-4-ona 23 350 2- (4, 6-dimetilpirazolo[l,5-a]pirazin-2-il) - 193-197 387.4 7- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il ) - 4H-pirido [ 1 , 2-a] irimidin-4-ona 23 351 2-(4,6-dimetilpirazolo[l,5-a]pirazin-2-il)- 202-204 401.4 7- (1-etil-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il ) - 4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona Ej Cpd Nombre M.P. MS 23 352" 2- (4, 6-dimetilpirazolo[l,5-a]pirazin-2-il) - 191-193 415.5 7- (l-propil-l, 2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il ) - 4H-pirldo[l, 2-a] pirimidin-4-ona 49* 353 2- (3, 4-dimetoxifenil ) -7- (1, 2, 3, 6- ND 365.1 tetrahidropiridin-4-il) -4H-pirimido [1, 2- a] pirimidin-4-ona 23 354 7- (1-ciclopropil-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridin- ND 413.4 4-il ) -2- ( 4 , 6-dimetilpirazolo [ 1 , 5-a] pirazin- 2-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 23 355 2-(4, 6-dimetilpirazolo [ 1 , 5-a] pirazin-2-il ) - 186-189 415.4 7- [1- (propan-2-il) -1, 2, 3, 6- tetrahidropiridin-4-il ] -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 23 356 7- (1-ciclobutil-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4- 191-193 427.4 il ) -2- ( 4 , 6-dimetilpirazolo [ 1 , 5-a] pirazin-2- il ) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 23 357 2-(4,6-dimetilpirazolo[l,5-a]pirazin-2-il)- ND 429.3 7- [1- (oxetan-3-il) -1,2,3,6- tetrahidropiridin-4-il] -4H-pirido [1, 2- a] pirimidin-4-ona 53 358 2- (3, 4-dimetoxifenil ) -9-metil-7- [4- ND 409.3 (metilamino) piperidin-l-il] -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 53 359 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7- [4- ND 423.4 (etilamino) piperidin-l-il] -9-metil-4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 2 360 2- (3, 4-dimetoxifenil) -8-raetil-7- (piperazin- 161-169 381.3 1-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 39 361 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7- [4- (propan-2- ND 423.3 Ilamino) iperidin-l-il] -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 23 362 7- (1-ciclobutil-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4- 152-154 418.3 il) -2- (3, 4-dimetoxifenil) -4H-pirido [1, 2- a] pirimidin-4-ona 23 363 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7- [1- (propan-2-il ) -1, 116-118 406.3 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il] -4H-pirido [1, 2- a] pirimidin-4-ona 23 364 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7- [1- (oxetan-3-il) - 178-180 420.3 1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il] -4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 23 365 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7- (l-propil-l, 2, 3, 6- 158-160 406.2 tetrahidropiridin-4-il ) -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona Cpd Nombre M.P. MS 366 2- (3,4-dimetoxifenil)-7-[4- 232-235 392.3 (metilamino) ciclohex-l-en-l-il] -4H- pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 367 2-(3,4-dimetoxifenil)-7-[4- 162-164 406.2 (dimetilamino) ciclohex-l-en-l-il] -4H- pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 368 2- (3, 4-dimetoxifenil ) -7-{4- 132-134 420.4 [etil (metil ) amino] ciclohex-l-en-l-il } -4H- pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 369 2-(3,4-dimetoxifenil)-7-{4- 116-118 434.4 [metil (propil) amino] ciclohex-l-en-l-il } -4H- pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 370 2- (3, -dimetoxifenil)-7-(l-etil-l, 2, 3, 6- 170-172 392.3 tetrahidropiridin-4-il ) -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 371 7- (3, 4-dimetoxifenil) -2- (1, 2, 3, 6- 172-178 364.3 tetrahidropiridin-4-il ) -4H-pirido [1, 2- a] pirimidin-4-ona 372 7- (8-fluoro-2-metilimidazo[l, 2-a] piridin-6- ND 376.2 il) -2- (1,2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -4H- pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 373 2-(8-fluoro-2-metilimidazo[l,2-a]piridin-6- 260-264 421.3 il) -7- [ 4- (propan-2-il) piperazin-l-il] -4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 374 2-(8-cloro-2-metilimidazo[l,2-a]piridin-6- 287-292 437.4 il) -7- [ 4- (propan-2-il) piperazin-l-il] -4H- pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 375 7-(2-metilimidazo[l,2-a]piridin-6-il)-2- 197-201 358.2 (1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il ) -4H- pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 376 7-(2-metilimidazo[l,2-a]piridin-6-il)-2-(l- 203-207 372.2 metí1-1 , 2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il ) -4H- pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 377 7-(3,4-dimetoxifenil)-2-(l-metil-l,2,3,6- 149-152 378.3 tetrahidropiridin-4-il ) -4H-pirido [1,2- a] irimidin-4-ona 378 2- (3, -dimetoxifenil) -9-metil-7- (1-propil- 171-177 420.3 1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -4H- pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona Ej Cpd Nombre M.P. MS 23 379 7- (1-ciclobutil-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4- 167-178 432.3 il ) -2- ( 3, -dimetoxifenil ) -9-metil-4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 55 380a 2- (2-metil-l , 3-benzotiazol-6-il ) -7- NI NI (piperidin-4-il ) - H-pirimido [ 1 , 2- b] piridazin-4-ona 45 381 7-(4-aminopiperidin-l-il)-2-(2-metil-l,3- 190-194 392.2 benzotiazol-6-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin- 4-ona 45 382 7-(3-aminopirrolidin-l-il)-2-(2-metil-l,3- 196-200 378.2 benzotiazol-6-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin- 4-ona 14 383 7-[ (3R)-3-(diraetilamino)pirrolidin-l-il]-2- 235-240 406.3 (2-metil-l, 3-benzotiazol-6-il ) -4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 37 384 2-(2-metil-l,3-benzotiazol-6-il)-7-(l,2,3,6- 124-126 375.2 tetrahidropiridin-4-il ) -4H-pirido [1, 2- a] pirimidin-4-ona 16 385 2- (8-fluoro-2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-6- 258-262 437.5 il) -7- [4- (2-metoxietil)piperazin-l-il] -4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 23 386 2- (3, -dimetoxifenil ) -9-metil-7- [1- (oxetan- 180-195 434.3 3-il) -1, 2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il]-4H- (DR) pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 23 387 2- (3, 4-dimetoxifenil ) -9-metil-7- [1- (propan- 153-163 420.4 2-il) -1,2,3, 6-tetrahidropiridln-4-il] -4H- piridofl, 2-a] pirimidin-4-ona 23 388 2-(3,4-dimetoxifenil)-7-(l-etil-l,2,3,6- ND 406.4 tetrahidropiridin-4-il ) -9-metil-4H- pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 22 389 2-(3,4-dimetoxifenil)-8-metil-7-(l,2,3,6- 175 (D) 378.3 tetrahidropiridin-4-il) -4H-pirido [1, 2- a] pirimidin-4-ona 23 390 7- (1-ciclopropil-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridin- 180-189 418.4 4-il) -2- (3, 4-dimetoxifenil) -9-metil-4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 23 391 2- (3, 4-dimetoxifenil) -8-metil-7- (1-metil- 174-178 392.4 1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -4H- pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 23 392 2- (2-metil-l, 3-benzotiazol-6-il) -7- (1-metil- 170-172 389.2 1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -4H- pirido[l,2-a]pirimidin-4-ona Ej Cpd Nombre M. P. MS 23 393 7-[l- (2-hidroxietil)-l,2, 3, 6- 178-180 419.2 tetrahidropiridin-4-il] -2- (2-metil-l, 3- benzotiazol-6-il ) -4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin- 4-ona 23 394 2- (2-metil-l, 3-benzotiazol-6-il) -7- [1- 168-170 417.2 (propan-2-il ) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4- il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 23 395 7-(l-ciclopropil-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridin- 158-160 415.3 4-il) -2- (2-metil-l, 3-benzotiazol-6-il ) -4H- pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 23 396 7-(l-etil-l,2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il ) -2- 128-130 403.2 (2-metil-l, 3-benzotiazol-6-il) -4H- (DR) pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 39 397 7-[ (3R) -3, -dimetilpiperazin-l-il] -2- (4, 6- 247-249 404.5 dimetilpirazólo [ 1, 5-a] pirazin-2-i1 ) -4H- pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 56* 398 2-(3,4-dimetoxifenil)-7-(l,2,3,6- 195-200 365.3 tetrahidropiridin-4-il ) -4H-pirimido [1,2- b]piridazin-4-ona 9 399 7-[ (lS,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- 218-221 388.3 il] -2- ( 4 , 6-dimetilpirazolo [ 1, 5-a] pirazin-2- il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 39 400 2-(4,6-dimetilpirazolo[l,5-a]pirazin-2-il)- 188-191 402.3 7-[ (1S, 4S) -5-metil-2, 5- diazabiciclo [2.2.1] hept-2-il] -4H-pirido [1, 2- a] pirimidin-4-ona 39 401 2-(4, 6-dimetilpirazolo [1, 5-a]pirazin-2-il) - 175-177 416.4 7-[ (1S, 4S) -5-etil-2, 5-diazabiciclo [2.2.1 ] hept-2-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 57* 402 2-(3,4-dimetoxifenil)-7-(l,2,3,6- 205-208 365.4 tetrahidropiridin-4-il ) - H-pirazino [1,2- a] pirimidin-4-ona 24 403 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-7-(piperidin-4- 122-125 354.3 il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 25 404 2-(3,4-dimetoxifenil)-7-(l-etilpiperidin-4- 155-157 394.4 il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 24 405 2-(3, 4-dimetoxifenil) -7-[cis-4- 156-158 394.4 (metilamino) ciclohexil] -4H-pirido [ 1, 2- a] pirimidin-4-ona 24 406 2-(3,4-dimetoxifenil)-7-(piperidin-3-il)-4H- 126-129 366.3 pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona Ej Cpd Nombre M.P. MS 53* 407 2- ( 3, 4-dimetoxifenil ) -9-metil-7- [4- 178-184 437.5 (propilamino) piperidin-l-il] -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 22 408 2-(3, 4-dimetoxifenil) -9-etil-7- (1, 2, 3, 6- 171-177 392.4 tetrahidropiridin-4-il ) -4H-pirido [1,2- a]pirimidin-4-ona 5 24 409 7-(2-metilimidazo[l,2-a]piridin-6-il)-2- 255-258 360.4 (piperidin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin- 4-ona 24 410 7- (8-fluoro-2-metilimidazo[l, 2-a] piridin-6- 295-298 378.4 il) -2- (piperidin-4-il) -4H-pirido [1, 2- a] pirimidin-4-ona 23 411 7-(8-fluoro-2-metilimidazo[l,2-a]piridin-6- 218-222 390.4 il) -2- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4- il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 16 412 7- (4-ciclopropilpiperazin-l- l) -2- (8-fluoro- 254-258 419.4 2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il ) -4H- pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 57 413a 2- ( 1 , 3-dimetilpirrolo [ 1 , 2-a] pirazin-7-il ) -7- NI NI (1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il ) -4H- pirazino [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 2 414 2-(3,4-dimetoxifenil)-7-[ (8aR)- ND 421.4 hxahidropirrolo [ 1, 2-a] pirazin-2 (1H) -il] -9- metil-4H-pirido [1, 2-a] irimidin-4-ona 1 ±5-' 23 415 2- (3, -dimetoxifenil) -9-etil-7- (1-metil- 177-182 406.4 1,2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -4H- pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 53 416 2-(3,4-dimetoxifenil)-9-metil-7-[4-(propan- 178-183 437.5 2-ilamino) piperidin-l-il ] -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 2 417 2-(3,4-dimetoxifenil)-7-[ (8aS)- 183-189 421.4 hxahidropirrolo [1, 2-a] pirazin-2 (1H) -il] -9-2Q metil-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 23 418 2-(3, -dimetoxifenil) -9-etil-7- (1-etil- 148-153 420.5 1,2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il ) -4H- pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 53 419 2- (3, 4-dimetoxifenil) -9-metil-7- [4- 219-224 465.5 (morfolin-4-i1) piperidin-l-il] -4H- pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 9 420 2-(6-metilpirazolo[l,5-a]pirazin-2-il)-7- 202-204 362.2 (piperazin-l-il) -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin- 4-ona 25 Ej Cpd Nombre M. P. MS 57 421 clorhidrato de 2- (2-metil-l, 3-benzoxazol-6- ÑD 360.1 il)-7-(l,2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -4H- pirazino [1, 2-a] irimidin-4-ona (1:1) 23 422 2- (2-metil-l, 3-benzoxazol-6-il ) -7- (1-metil- 240-242 374.3 1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -4H- pirazino [1, 2-a] pirimidin-4-ona 23 423 7-(l-etil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2- 225-227 388.4 (2-metil-l, 3-benzoxazol-6-il ) -4H- pirazino [1, 2-a] pirimidin-4-ona 24 424 2- (2-metil-l, 3-benzotiazol-6-il) -7- 222-224 377.1 (piperidin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin- 4-ona 9 425 2-(4,6-dimetilpirazolo[l,5-a]pirazin-2-il)- 215-218 444.4 7- [4- (pirrolidin-l-il) piperidin-l-il ] -4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 9 426 7-(l,4'-bipiperidin-l'-il)-2-(4,6- 236-238 458.4 dimetilpirazolo [ 1, 5-a] pirazin-2-il ) -4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 9 427 2-(4,6-dimetilpirazolo[l,5-a]pirazin-2-il)- 198-200 473.5 7- [4- ( 4-metilpiperazin-l-il) piperidin-l-il] - 4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 9 428 2-(4,6-dimetilpirazolo[l,5-a]pirazin-2-il)- 192-195 460.4 7-[4- (morfolin-4-il)piperidin-l-il] -4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 37 429 2-(2-metilimidazo[l,2-a]piridin-6-il)-7- 206-208 358.4 (1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -4H- pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 23 430 2-(2-metilimidazo[l,2-a]piridin-6-il)-7-(l- 137-140 372.2 metil-1 , 2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il ) -4H- pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 23 431 7-(l-etil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2- 220-223 386.4 (2-metilimidazo[l, 2-a]piridin-6-il) -4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 14 432 7- [4- (dimetilamino) piperidin-l-il] -2- (2- 204-206 403.4 metilimidazo[l,2-a]piridin-6-il) -4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 53 433 2-(3,4-dimetoxifenil)-7-{4-[ (2- 185-193 439.4 hidroxietil ) amino] piperidin-l-il } -9-metil- 4H-pirido [ 1, 2-a] pi imidin-4-ona 25 434 2-(3,4-dimetoxifenil)-9-etil-7-(l- 146 (S), 408.4 metilpiperidin-4-il ) -4H-pirido [1,2- 166-169 a] pirimidin-4-ona Ej Cpd Nombre M. P. MS 53 435 7- [4- (dietilamino) piperidin-l-il ] -2- (3, 4- 149-155 451.5 dimetoxifenil ) -9-metil-4H-pirido [1, 2- a] pirimidin-4-ona 25 436 2-(3,4-dimetoxifenil)-9-etil-7-(l- 157-162 422.4 etilpiperidin-4-il) -4H-pirido [1, 2- a] pirimidin-4-ona 14 437 2-(2-metilimidazo[l,2-a]piridin-6-il)-7-[4- 230-232 429.4 (pirrolidin-l-il) piperidin-l-il] -4H- pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 51 438 2-(2-metilimidazo[l,2-a]piridin-6-il)-7- 298-300 360.1 (piperidin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin- 4-ona 25 439 2- (2-metil-l, 3-benzotiazol-6-il ) -7- (1- 240-242 391.4 metilpiperidin-4-il ) -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 9 440 7-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(6- 230-240 376.2 metilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il ) -4H- (DR) pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 9 441 7-[ (3S)-3-metilpiperazin-l-il]-2-(6- 235-240 376.2 metilpirazolo [ 1, 5-a] pirazin-2-il ) -4H- (DR) pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 9 442 7-[ (3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-l-il]-2-(6- 258-260 390.3 metilpirazolo [ 1, 5-a] pirazin-2-il ) -4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 37* 443 2-(l-metil-lH-indazol-5-il)-7-(l,2,3,6- 200-203 358.2 tetrahidropiridin-4-il ) - H-pirido [ 1 , 2- a] irimidin-4-ona 37 444 2-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-7- 255-257 348.4 (1,2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il ) -4H- pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 37 445 7-[4-(dietilamino)piperidin-l-il]-2-(2- 208-210 431.4 metilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il ) -4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 53 446 2-(3,4-dimetoxifenil)-7-{4-[ (2- 164-171 453.5 hidroxietil) (metil) amino]piperidin-l-il}-9- metil-4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 2 447 2-(3,4-dimetoxifenil)-9-etil-7-[ (3R)-3- 140-147 409.2 metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2- a] pirimidin-4-ona 25 448 2-(2-metilimidazo[l,2-a]piridin-6-il)-7-(l- 218-220 374.3 metilpiperidin-4-il ) -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona Ej Cpd Nombre M.P. MS 23 449 2-(l-metil-lH-indazol-5-il) -7- ( 1-metil- 148-150 372.3 1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il ) -4H- pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 23 450 2-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-7-(l- 214-216 362.4 metil-1, 2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il ) -4H- pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 9 451 7-[4-(dietilamino)piperidin-l-il]-2-(4,6- 232-235 446.5 dimetilpira2olo[l, 5-a] pirazin-2-il ) -4H- pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 24 452 2-(4,6-dimetilpirazolo[l,5-a]pirazin-2-il)- ND 375.4 7-(piperidin-4-il) -4H-pirido [1, 2- a] pirimidin-4-ona 25 453 2-(4, 6-dimetilpirazolo [ 1, 5-a] pirazin-2-il ) - 220-222 389.3 7- (l-metilpiperidin-4-il) -4H-pirido [ 1, 2- a] pirimidin-4-ona 25 454 2-(4,6-dimetilpirazolo[l,5-a]pirazin-2-il)- 170-172 403.3 7- (l-etilpiperidin-4-il) -4H-pirido [ 1, 2- a] pirimidin-4-ona 2 455 2-(3,4-dimetoxifenil)-9-etil-7-[ (8aR)- 180-184 435.3 hxahidropirrolo [1, 2-a] pirazin-2(lH)-il]-4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 53 456 2-(3, 4-dimetoxifenil ) -7- { 4- [ (2- 178-182 453.3 metoxietil ) amino] piperidin-l-il } -9-metil-4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 9 457 2- (4, 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il ) - 262-271 404.2 9-metil-7- (4-metilpiperazin-l-il) -4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 2 458 2-(4, 6-dimetilpirazolo[l,5-a]pirazin-2-il)- 244-256 430.3 7- [ ( 8aR) -hxahidropirrolo [ 1 , 2-a] pirazin- 2 ( 1H) -il ] -9-metil-4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin- 4-ona 2 459 7-[4-(dimetilamino)piperidin-l-il]-2-(4,6- 231-241 432.4 dimetilpirazolofl, 5-a]pirazin-2-il) -9-metil- 4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 25 460 7-(2-metilimidazo[l,2-a]piridin-6-il)-2-(l- 227-230 374.3 metilpiperidin-4-il ) -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 25 461 7-(2-metilimidazo[l,2-a]piridin-6-il)-2-[l- 215-218 402.3 (propan-2-il ) iperidin-4-il] -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 25 462 7-(8-fluoro-2-metilimidazo[l,2-a]piridin-6- 235-238 392.3 il) -2- ( l-metilpiperidin-4-il ) -4H-pirido [1, 2- a] pirimidin-4-ona Ej Cpd Nombre M.P. MS 23 463 7- (1-etil-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -2- 172-174 386.3 (l-metil-lH-indazol-5-il) -4H-pirido [1, 2- a] irimidin-4-ona 23 464 2- (l-metil-lH-indazol-5-il) -7- (1-propil- 152-154 400.4 1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il ) -4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 24 465 2-[6- (dimetilamino) piridin-3-il] -7- 208-210 350.3 (piperidin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin- 4-ona 9 466 7-(4-etilpiperazin-l-il)-2-(6- 220-230 390.3 metilpirazólo [ 1, 5-a] pirazin-2-il ) -4H- (DR) pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 9 467 7-[ (8aR) -hxa idropirrolo [1, 2-a]pirazin- 240-250 402.3 2 (1H) -il] -2- (6-metilpirazolo [1, 5-a] pirazin- (DR) 2-il) -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 9 468 7- [4- (dimetilamino) piperidin-l-il ] -2- ( 6- 240-242 404.3 metilpirazólo [1, 5-a] pirazin-2-il)-4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 9 469 7-[4-(2-hidroxietil)piperazin-l-il]-2-(6- 254-256 406.3 metilpirazólo [ 1, 5-a] pirazin-2-il ) -4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 25 470 2-(2-metilimidazo[l,2-a]piridin-6-il)-7-(l- 159-161 402.4 propilpiperidin-4-il ) -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 23 471 7-[l-(2-hidroxietil)-l,2,3, 6- ND 402.3 tetrahidropiridin-4-il] -2- ( 1-metil-lH- indazol-5-il ) -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4- ona 9 472 7-[ (3R)-3-metilpiperazin-l-il]-2-(6- 240-244 376.2 metilpirazolo [1, 5-a]pirazin-2-il ) -4H- pirido [1, 2-a] pi imidin-4-ona 38 473 2- (6-metilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -7- 260-265 359.2 (1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -4H- (DR) pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 37 474 2-(2-metil-2H-indazol-5-il)-7-(l,2,3,6- 239-241 358.4 tetrahidropiridin-4-il) -4H-pirido [1, 2- a] pirimidin-4-ona 37 475 2-(l-metil-lH-indazol-5-il)-7-(l- 216-218 374.4 metilpiperidin-4-il ) -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 25 476 2-(2-metil-2H-indazol-5-il) -7- (1-metil- 226-228 372.3 1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona Ej Cpd Nombre M.P. MS 23 477 7- (1-etil-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il ) -2- 198-200 386.4 (2-metil-2H-indazol-5-il) -4H-pirido [ 1 , 2- a]pirimidin-4-ona 23 478 7-(l-etilpiperidin-4-il)-2-(2- 190-192 388.4 metilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il ) -4H- pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 23 479 2-(l,3-dimetilpirrolo[l,2-a]pirazin-7-il)- 220-222 415.3 7-[l-(propan-2-il)-l,2,3, 6- ? tetrahidropiridin-4-il] -4H-pirazino [1, 2- a]pirimidin-4-ona 22 480 2-(4,6-dimetilpirazolo[l,5-a]pirazin-2-il)- >300 387.4 9-metil-7- (1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il ) - 4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 23 481 2-{4, 6-dimetilpirazolo [1, 5-a]pirazin-2-il) - ND 401.4 9-metil-7- (1-metil-l, 2, 3, 6- tetrahidropiridin-4-il ) -4H-pirido [1, 2- a] irimidin-4-ona 23 482 2-(4,6-dimetilpirazolo[l,5-a]pirazin-2-il)- ND 415.5 10 7-(l-etil-l,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -9- metil-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 23 483 7- (1-ciclopropil-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridin- ND 427.4 4-il) -2- ( 4 , 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin- 2-il) -9-metil-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4- ona 23 484 2-(6-metilpirazolo[l,5-a]pirazin-2-il)-7-(l- 126-128 373.2 metil-1,2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il ) -4H- (DR) pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona ^ 23 485 7- ( 1-etil-l, 2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il ) -2- ND 387.3 ( 6-metilpirazólo [1, 5-a] pirazin-2-il ) -4H- pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 50* 486 2-{5,7-dimetilfuro[2,3-c]piridin-2-il)-7- 198-200 376.3 (piperazin-1-i1 ) -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin- 4-ona 50 487 2-(5,7-dimetilfuro[2,3-c]piridin-2-il)-7-(4- 256-258 390.2 metilpiperazin-1-il) -4H-pirido[l, 2- a] pirimidin-4-ona 50 488 2-(5,7-dimetilfuro[2,3-c]piridin-2-il)-7- 202-204 390.3 20 [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2- a] pirimidin-4-ona 14 489 2-(l-metil-lH-indazol-5-il)-7-(4- 194-196 375.3 metilpiperazin-l-il ) -4H-pirido [ 1, 2- a] pirimidin-4-ona 14 490 2-(l-metil-lH-indazol-5-il)-7-(piperazin-l- 206-208 361.3 il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 14 491 7-[4-(dimetilamino)piperidin-l-il]-2-(l- 209-212 403.5 2^ metil-lH-indazol-5-il) -4H-pirido [1, 2- a] pirimidin-4-ona Ej Cpd Nombre M.P. MS 14 492 7- (4-metil-l, 4-diazepan-l-il) -2- (1-metil-lH- ND 389.4 indazol-5-il ) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4- ona 23 493 7- (1-etil-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -2- 205-207 388.4 (2-metil-l, 3-benzoxazol-6-il ) -4H- pirimido [1, 2-b] piridazin-4-ona 16 494 2-(8-cloro-2-metilimidazo[l,2-a]piridin-6- 264-268 423.4 il ) -7- (4-etilpiperazin-l-il) -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 39 495 2- (8-cloro-2-metilimidazo[l,2-a]piridin-6- 239-245 437.5 il) -7- [ (3R) -4-etil-3-metilpiperazin-l-il] - 4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 39 496 2- (8-cloro-2-metilimidazo[l, 2-a] piridin-6- 234-245 437.5 il) -7- [ (3S) -4-etil-3-metilpiperazin-l-il] - 4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 39 497 2- (8-cloro-2-metilimidazo[l,2-a]piridin-6- 278-281 451.3 il) -7-[ (3R) -3-metil-4- (propan-2- il ) piperazin-l-il] -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 39 498 2-(8-cloro-2-metilimidazo[l,2-a]piridin-6- 264-270 451.3 il) -7- [ (3S) -3-metil-4- (propan-2- il ) piperazin-l-il] -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 58* 499 2- (2-metil-l, 3-benzoxazol-6-il) -7- 126-128 362.2 (piperidin-4-il ) -4H-pirimido [1, 2- b] piridazin-4-ona 25 500 2-(2-metil-l,3-benzoxazol-6-il)-7-(l- 272-275 376.4 metilpiperidin-4-il) -4H-pirimido [1, 2- b] piridazin-4-ona 25 501 7- (l-etilpiperidin-4-il) -2- (2-metil-l, 3- 284-286 390.4 benzoxazol-6-il ) -4H-pirimido [1,2- b] piridazin-4-ona 59* 502 2-(4, 6-dimetilpirazolo[l,5-a]pirazin-2-il)- ND 376.4 7- (piperidin-4-il ) -4H-pirazino [1,2- a] pirimidin-4-ona 25 503 2- (4, 6-dimetilpirazolo[l,5-a]pirazin-2-il) - 257-259 390.3 7- (l-metilpiperidin-4-il ) -4H-pirazino [1,2- a] pirimidin-4-ona 25 504 2-(4, 6-dimetilpirazolo[l,5-a]pirazin-2-il)- ND 404.3 7- (l-etilpiperidin-4-il) -4H-pirazino [1,2- a] pirimidin-4-ona 57 505 2- (l-metil-lH-indazol-5-il) -7- (1, 2, 3, 6- 228-230 359.2 tetrahidropiridin-4-il ) -4H-pirazino [1,2- a] pirimidin-4-ona Ej Cpd Nombre M.P. MS 23 506 2- ( l-metil-lH-indazol-5-il ) -7- ( 1-metil- 234-236 373.3 1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -4H- pirazino [1, 2-a] pirimidin-4-ona 23 507 7- (l-etil-1,2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -2- ND 387.4 (l-metil-lH-indazol-5-il) -4H-pirazino [ 1, 2- a] pirimidin-4-ona 2 508 2-(4, 6-dimetilpirazolo[l,5-a]pirazin-2-il)- 241-252 418.5 7- ( 4-etilpiperazin-l-il ) -9-metil-4H- pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2 509 2- (4, 6-dimetilpirazolo[l, 5-a] pirazin-2-il ) - 213-222 404.5 9-metil-7- [ (3R) -3-metilpiperazin-l-il ] -4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 2 510 7- [ (3R) -3, -dimetilpiperazin-l-il] -2- (4, 6- 244-253 418.4 dimetilpirazolo [1, 5-a]pirazin-2-il) -9-metil- 4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2 511 2-(4,6-dimetilpirazolo[l,5-a]pirazin-2-il)- 240-245 432.5 7- [ (3R) -4-etil-3-metilpiperazin-l-il] -9- metil-4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 60* 512 2- (4, 6-dimetilpirazolo[l,5-a]pirazin-2-il) - ND 376.4 7- (piperidin-4-il ) -4H-pirimido [1,2- b] piridazin-4-ona 25 513 2-(4, 6-dimetilpirazolo[l,5-a]pirazin-2-il)- 265-267 390.3 7- ( l-metilpiperidin-4-il ) -4H-piriraido [1,2- b] piridazin-4-ona 25 514 2-(4,6-dimetilpirazolo[l,5-a]pirazin-2-il)- 283-285 404.4 7- ( l-etilpiperidin-4-il ) -4H-pirimido [1,2- b] piridazin-4-ona 2 515 2- (4, 6-dimetilpirazolo[l, 5-a] pirazin-2-il ) - 198-200 416.3 7- ( octahidro-5H-pirrolo [3, 2-c] piridin-5-il ) - 4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 24 516 2-(8-cloro-2-metilimidazo[l,2-a]piridin-6- 287-293 394.2 il) -7- (piperidin-4-il) -4H-pirido [1, 2- a] pirlmldln-4-ona 25 517 2- (8-cloro-2-metilimidazo[l, 2-a] piridin-6- 292-296 408.3 il) -7- (l-metilpiperidin-4-il) -4H-pirido[l, 2- a] pirimidin-4-ona 25 518 2- (8-cloro-2-metilimidazo[l,2-aJpiridin-6- 240-246 422.3 il) -7- (l-etilpiperidin-4-il) -4H-pirido [1, 2- a] pirimidin-4-ona 25 519 2-(8-cloro-2-metilimidazo[l,2-a]piridin-6- 279-285 436.5 il) -7- [1- (propan-2-il)piperidin-4-il] -4H- pirido[l, 2-a] pirimidin-4-ona Cpd Nombre M.P. MS 520 2-(4,6-dimetilpirazolo[l,5-a]pirazin-2-il)- ND 418.3 9-metil-7- (4-metil-l, 4-diazepan-l-il ) -4H- pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 521 2- (2-metil-2H-indazol-5-il) -7- (piperidin-4- ND 361.4 il ) -4H-pirimido [1, 2-b] piridazin-4-ona 522 2- (2-metil-2H-indazol-5-il) -7- (1- 260-262 375.2 metilpiperidin-4-il) - H-pirimido [1,2- b] piridazin-4-ona 523 7-(l-etilpiperidin-4-il)-2-(2-metil-2H- 253-255 389.3 indazol-5-il) -4H-pirimido [1, 2-b] piridazin-4- ona 524 2- (8-cloro-2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-6- 289-291 409.3 il ) -7- (l-metilpiperidin-4-il) -4H- pirimido [1, 2-b] piridazin-4-ona 525 2-(8-cloro-2-metilimidazo[l,2-a]piridin-6- 284-286 423.2 il ) -7- ( l-etilpiperidin-4-il ) -4H- pirimido [1, 2-b] piridazin-4-ona 526 2-(8-cloro-2-metilimidazo[l,2-a]piridin-6- 255-257 439.3 il) -7-[l-(2-hidroxi etil)piperidin-4-il] -4H- pirimido [1, 2-b] piridazin-4-ona 527 2-(5,7-dimetilfuro[2,3-c]piridin-2-il)-7- 260-262 404.3 [ (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il] -4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 528 7-[4-(dimetilamino)piperidin-l-il]-2-(5,7- 200-202 418.3 dimetilfuro [2, 3-c] piridin-2-il ) -4H- pirido[l, 2-a] pirimidin-4-ona 529 2-(5,7-dimetilfuro[2,3-c]piridin-2-il)-7-[4- 256-258 420.3 (2-hidroxietil ) piperazin-l-il] -4H- pirido [1, 2-a] irimidin-4-ona 530 2-(4, 6-dimetilpirazolo[l,5-a]pirazin-2-il)- 228-230 419.3 7- [1- (2-hidroxietil)piperidin-4-il] -4H- pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 531 2-(4,6-dimetilpirazolo[l,5-a]pirazin-2-il)- 246-248 420.4 7- [4- (2-hidroxietil)piperazin-l-il] -4H- pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 532 2-(4,6-dimetilpirazolo[l,5-a]pirazin-2-il)- 238-240 434.3 7- [ (3R) -4- (2-hidroxietil) -3-metilpiperazin- 1-il] -4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 533 2-(8-cloro-2-metilimidazo[l,2-a]piridin-6- 179-183 467.3 il)-7-[ (3S)-4-(2-metoxietil)-3- metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1,2- al irimidin-4-ona Cpd Nombre M.P. MS 534 2- (8-cloro-2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-6- 201-205 497.3 il)-7-{ (3S) -4-[2-(2-hidroxietoxi)etil] -3- metilpiperazin-l-il } - H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 535 2-(8-cloro-2-metilimidazo[l,2-a]piridin-6- 253-257 449.3 il) -7- [ (3S) -4-ciclopropil-3-metilpiperazin- 1-il ] - H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 536 2-(8-cloro-2-metilimidazo[l,2-a]piridin-6- 228-232 463.3 il) -7- [ (3S) -4-ciclobutil-3-metilpiperazin-l- il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 537 2-(8-cloro-2-metilimidazo[l,2-a]piridin-6- 228-234 453.3 il)-7-[ (3S) -4- (2-hidroxietil) -3- metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 538 2- (8-fluoro-2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-6- 215-219 451.3 il)-7-[ (3S)-4-(2-metoxietil)-3- metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 539 2- (8-fluoro-2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-6- 270-274 437.3 il) -7- [ (3S) -4- (2-hidroxietil) -3- metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2- a] pirimidin-4-ona 540 2-(8-fluoro-2-metilimidazo[l,2-a]piridin-6- 175-181 481.3 il) -7-{ (3S) -4- [2- (2-hidroxietoxi) etil] -3- metilpiperazin-l-il } -4H-pirido [1,2- a] piriraidin-4-ona 541 2- (8-fluoro-2-metilimidazo[l, 2-a] piridin-6- 191-194 435.3 il) -7- [ (3S) -3-metil-4- (propan-2- il) piperazin-l-il] -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 542 7-[ (3S)-4-ciclopropil-3-metilpiperazin-l- 242-246 433.4 il] -2- (8-fluoro-2-metilimidazo [1, 2- a] piridin-6-il ) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4- ona 543 7- [ (3S) -4-ciclobutil-3-metilpiperazin-l-il] - 264-267 447.3 2- (8-fluoro-2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-6- il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 544 7-(3, 3-dimetilpiperazin-l-il) -2-(4, 6- ND 418.3 dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il ) -9-metil- 4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 545 2-(l-metil-lH-indazol-5-il)-7-[ (3R)-3- 190-192 375.3 metilpiperazin-l-il] - H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 546 2-(4-etil-6-metilpirazolo[l,5-aJpirazin-2- 230-233 390.5 il) -7- (piperazin-l-il) -4H-pirido [ 1 , 2- a] pirimidin-4-ona Ej Cpd Nombre M.P. MS 9 547 2-(4-etil-6-metilpirazolo[l,5-a]pirazin-2- 250-252 404.5 il) -7- (4-metilpiperazin-l-il) -4H-pirido [ 1 , 2- a] pirimidin-4-ona 9 548 2- (4-etil-6-metilpirazolo[l, 5-a] pirazin-2- 250-252 418.5 il) -7- (4-etilpiperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2- a]pirimidin-4-ona 9 549 2-(4-etil-6-metilpirazolo[l, 5-a] pirazin-2- 240-242 434.5 il) -7- [4- (2-hidroxietil)piperazin-l-il] -4H- pirido [1, 2-a] irimidin-4-ona 9 550 7-[4-(dimetilainino)piperidin-l-il]-2-(4- 258-260 432.5 etil-6-metilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il ) -4H- pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 9 551 7-[4-(dietilamino)piperidin-l-il]-2-(4-etil- 232-235 460.6 6-metilpirazolo [ 1 , 5-a] pirazin-2-il ) -4H- pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 14 552 7-[ (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il]-2- (1- 240-242 389.5 metil-lH-indazol-5-il) -4H-pirido [1, 2- a] pirimidin-4-ona 14 553 2-(l-metil-lH-indazol-5-il)-7-[ (3S)-3- 206-208 375.4 metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2- a] pirimidin-4-ona 25 554 2-(2-metilimidazo[l,2-a]piridin-6-il)-7-[l- 218-220 402.4 (propan-2-il) piperidin-4-il] -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 16 555 2-(2-metilimidazo[l,2-a]piridin-7-il)-7- 272-277 361.3 (piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin- 4-ona 24 556 2-(2-metilimidazo[l, 2-a] piridin-7-il ) -7- 257-260 360.3 (piperidin-4-il) -4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin- 4-ona 39 557 2-(2-metilimidazo[l,2-a]piridin-7-il)-7-(4- 285-288 375.3 metilpiperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2- a] pirimidin-4-ona 39 558 7-(4-etilpiperazin-l-il)-2-(2- 219-222 389.3 metilimidazo [1, 2-a] piridin-7-il ) -4H- pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 25 559 2-(2-metilimidazo[l,2-a]piridin-7-il)-7-(l- 255-260 374.3 metilpiperidin-4-il) -4H-pirido [1,2- a] pirlmidin-4-ona 25 560 7-(l-etilpiperidin-4-il)-2-(2- 229-233 388.4 metilimidazo [ 1, 2-a] piridin-7-il ) -4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 2 561 2-(4,6-dimetilpirazolo[l,5-a]pirazin-2-il)- 210-219 404.4 9-metil-7- [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona Ej Cpd Nombre M.P. MS 2 562 7- [ (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il] -2- 273-283 418.4 (4, 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -9- metil-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2 563 7-[ (3S)-3,4-dimetilpiperazin-l-il]-2-(4,6- 244-253 418.4 dimetilpirazolo [1, 5-a]pirazin-2-il) -9-metil- 4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 5 2 564 2- (4, 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il ) - 297-310 432.4 9-metil-7- [ (3R, 5S) -3, , 5-trimetilpiperazin- 1-il] -4H-pirido [1, 2-a]pirimidin-4-ona 23 565 2-(2-metilimidazo[l,2-a]piridin-6-il)-7-[l- 230-232 400.5 (propan-2-il ) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4- il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 58 566 2- (2-metil-2H-indazol-5-il) -7- (piperidin-4- 235-237 361.3 il) -4H-pirazino [1, 2-a] pirimidin-4-ona 25 567 2- (2-metil-2H-indazol-5-il) -7- (1- 275-277 375.3 "LQ metilpiperidin-4-il ) -4H-pirazino [1,2- a] pirimidin-4-ona 25 568 7-(l-etilpiperidin-4-il)-2-(2-metil-2H- 198-200 389.3 indazol-5-il } -4H-pirazino [ 1 , 2-a] irimidin-4- ona 25 569 7-[l-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]-2-(2- 230-232 405.3 metil-2H-indazol-5-il ) -4H-pirazino [ 1 , 2- al Dirimidin-4-ona 9 570 7-{4- [ (dimetilamino)metil]piperidin-l-il}-2- 206-208 432.3 ( 4 , 6-dimetilpirazolo [ 1, 5-a] pirazin-2-il ) -4H- pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 15 9 571 2-(4,6-dimetilpirazolo[l,5-a]pirazin-2-il)- 177-180 458.5 7- [4- (pirrolidin-l-ilmetil ) piperidin-l-il] - 4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 9 572 2-(4,6-dimetilpirazolo[l,5-a]pirazin-2-il)- 192-195 472.6 7- [4- (piperidin-l-ilmetil)piperidin-l-il] - 4H-pirido[l, 2-a] irimidin-4-ona 9 573 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7-{4- 182-184 423.3 [ (dimetilamino) metil] piperidin-l-il } -4H-20 pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 9 574 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7- [4- (pirrolidin-1- 194-196 449.5 ilmetil ) piperidin-l-il ] -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 9 575 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7- [4- (piperidin-1- 184-186 463.5 ilmetil ) piperidin-l-il] -4H-pirido [1, 2- a] pirimidin-4-ona 25 576 7-[l-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]-2-(2- 200-202 404.4 metilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il ) -4H-25 pirido [ 1, 2-a] irimidin-4-ona Ej Cpd Nombre M.P. MS 23 577 7-[l- (2-hidroxietil) -1, 2, 3, 6- 248-250 402.2 tetrahidropiridin-4-il] -2- (2- metilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il ) -4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 25 578 2-(2-metil-2H-indazol-5-il)-7-(l- 256-258 374.3 metilpiperidin-4-il ) -4H-pirido [ 1 , 2- a] pirimidin-4-ona 25 579 2-(2-metilimidazo[l,2-a]piridin-6-il)-7-(l- 277-280 375.3 metilpiperidin-4-il ) -4H-pirazino [1, 2- a] pirimidin-4-ona 25 580 7-(l-etilpiperidin-4-il)-2-(2- 255-258 389.3 metilimidazo [ 1, 2-a] piridin-6-il) -4H- pirazino[l, 2-a] irimidin-4-ona 25 581 7-[l-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]-2-(2- 250-252 405.3 metilimidazo [ 1, 2-a] piridin-6-il ) -4H- pirazino [1, 2-a] pirimidin-4-ona 53 582 2-(4, 6-dimetilpirazolo [ 1, 5-a] pirazin-2-il ) - 250-259 462.4 7— { 4— [ (2-hidroxietil) (metil ) amino] piperidin- 1-il} -9-metil-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4- ona 53 583 2-(4, 6-dimetilpirazolo [ 1, 5-a] pirazin-2-il ) - 231-241 446.4 9-metil-7- [4- (propilamino) piperidin-l-il] - 4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 2 584 7- (4-amino-4-metilpiperidin-l-il) -2- (4, 6- 200-203 404.5 dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il ) -4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 58 585 2-(2-metilimidazo[l/2-a]piridin-6-il)-7- ND 361.3 (piperidin-4-il) -4H-pirazino [1,2- a] pirimidin-4-ona 61* 586 2-(2-metil-2H-indazol-5-il)-7-(piperazin-l- 160-162 362.3 il ) - H-pirazino [1, 2-a] pirimidin-4-ona 58 587 2- (8-cloro-2-metilimidazo [1, 2-a] iridin-6- ND 395.3 il) -7- (piperidin-4-il ) -4H-pirazino [1,2- a] pirimidin-4-ona 58 588 2- (2, 8-dimetilimidazo [ 1 , 2-a] piridin-6-il ) -7- ND 375.4 (piperidin-4-il) -4H-pirazino[l, 2- a] pirimidin-4-ona 39 589 2-(2-metil-2H-indazol-5-il)-7-(4- ND 376.4 metilpiperazin-l-il ) -4H-pirazino [1,2- a] pirimidin-4-ona 39 590 7-(4-etilpiperazin-l-il)-2-(2-metil-2H- 214-216 390.4 indazol-5-il) -4H-pirazino [1, 2-a] pirimidin-4- ona 39 591 7-[4- (2-hidroxietil)piperazin-l-il] -2- (2- 200-202 406.4 metil-2H-indazol-5-il ) -4H-pirazino [1,2- a] pirimidin-4-ona 25 592 2-(2,8-dimetilimidazo[l,2-a]piridin-6-il)-7- 249-251 389.3 ( l-metilpiperidin-4-il ) -4H-pirazino [1,2- a] pirimidin-4-ona Ej Cpd Nombre M.P. MS 25 593 2- (2, 8-dimetilimidazo [ 1 , 2-a] piridin-6-il ) -7- 242-244 403.4 ( l-etilpiperidin-4-il ) -4H-pirazino [1, 2- a] pirimidin-4-ona 25 594 2-(2,8-dimetilimidazo[l,2-a]piridin-6-il)-7- 242-244 419.4 [1- (2-hidroxietil ) piperidin-4-il ] -4H- pirazino[l, 2-a] pirimidin-4-ona 25 595 2- (8-cloro-2-metilimidazo[l,2-a]piridin-6- 243-245 437.3 il) -7- [ 1- (propan-2-il)piperidin-4-il] - H- pirazino [1, 2-a] pirimidin-4-ona 53 596 2-(4, 6-dimetilpirazolo [ 1, 5-a] pirazin-2-il ) - 228-236 432.4 7- [4- (etilamino)piperidin-l-il] -9-metil-4H- pirido [ 1 , 2-a] irimidin-4-ona 53 597 7- {4- [bis (2-hidroxietil) amino] piperidin-1- 218-227 492.4 il }-2- (4 , 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2- il) -9-metil-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 25 598 7-[l-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]-2-(2- 205-207 406.3 metil-1, 3-benzoxazol-6-il) -4H-pirimido [1,2- b] piridazin-4-ona 25 599 2-(8-cloro-2-metilimidazo[l,2-a]piridin-6- 266-268 439.3 il ) -7- [1- (2-hidroxietil ) piperidin-4-il ] -4H- pirazino [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 25 600 2- (4, 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il ) - 150-152 431.3 7- [1- (oxetan-3-il)piperidin-4-il] -4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 50 601 2-(5,7-dimetilfuro[2,3-c]piridin-2-il)-7-(4- 202-204 404.3 etilpiperazin-l-il ) - H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 39 602 2- (4, 6-dimetilpirazolo [1, 5-a]pirazin-2-il) - 210-212 430.3 7- (l-metiloctahidro-5H-pirrolo [3,2- c] piridin-5-il ) -4H-pirido [ 1, 2-a] pi imidin-4- ona 51* 603 2- (l-metil-lH-indazol-5-il) -7- (piperidin-4- 268-270 360.4 il ) -4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 25 604 7-(l-etilpiperidin-4-il)-2-(l-metil-lH- 184-186 388.5 indazol-5-il ) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4- ona 25 605 7-[l-(2-hidroxi etil)piperidin-4-il] -2- (1- 204-206 404.5 metil-lH-indazol-5-il) -4H-pirido [1, 2- al Dirimidin-4-ona 24 606 2- (2-metil-2H-indazol-5-il) -7- (piperidin-4- 194-196 360.4 il ) -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 24 607 2- (2, 8-dimetilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il) -7- 282-284 374.3 (piperidin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin- 4-ona Ej Cpd Hombre M.P. MS 25 608 2- (2-metil-2H-indazol-5-il) -7- [1- (propan-2- ND 402.5 il)piperidin-4-il] -4H-pirido [ 1 , 2- a] pirimidin-4-ona 53 609 2-(4,6-dimetilpirazolo[l,5-a]pirazin-2-il)- 221-232 448.4 7- { 4- [ (2-hidroxietil ) amino] piperidin-l-il } - 9-raetil-4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 53 610 2-(4,6-dimetilpirazolo[l,5-a]pirazin-2-il)- 218-227 418.4 9-metil-7- [4- (metilamino) piperidin-l-il] -4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 53 611 2-(4, 6-dimetilpirazolo[l,5-a]pirazin-2-il)- 215-225 446.4 9-metil-7- [4- (propan-2-ilamino) piperidin-l- il] -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 25 612 7- (l-etilpiperidin-4-il) -2- (2-metil-2H- 202-204 388.5 indazol-5-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4- ona 25 613 7-[l-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]-2-(2- 170-172 404.5 metil-2H-indazol-5-il)-4H-pirido[l, 2- a] pirimidin-4-ona 25 614 2- (2, 8-dimetilimidazo[l,2-a]piridin-6-il) -7- 200-202 388.5 ( l-metilpiperidin-4-il ) -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 25 615 2-(2,8-dimetilimidazo[l,2-a]piridin-6-il)-7- 202-204 402.5 ( l-etilpiperidin-4-il ) -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 25 616 2-(2,8-dimetilimidazo[l,2-a]piridin-6-il)-7- 242-244 416.5 [i- (propan-2-il)piperidin-4-il] -4H- pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 25 617 2- (2, 8-dimetilimidazo [ 1 , 2-a] piridin-6-il ) -7- ND 418.5 [1- (2-hidroxietil ) piperidin-4-il] -4H- pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 9 618 2-(4-etil-6-metilpirazolo[l,5-a]pirazin-2- 243-245 432.5 il ) -7- ( 4-propilpiperazin-l-il ) -4H- pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 9 619 2-(4-etil-6-metilpirazolo[l,5-a]pirazin-2- 255-258 432.5 il)-7-[4-(propan-2-il)piperazin-l-il] -4H- pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 9 620 7-(4-ciclopropilpiperazin-l-il)-2-(4-etil-6- 258-260 430.5 metílpirazólo [1, 5-a] pirazin-2-il ) -4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 39 621 7-(4-ciclobutilpiperazin-l-il)-2-(4-etil-6- 275-278 444.5 metilpirazólo [1, 5-a] pirazin-2-il ) -4H- pirido[l, 2-a] pirimidin-4-ona Ej Cpd Nombre M.P. MS 39 622 2- (4-etil-6-metilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2- 205-208 446.5 il) -7- [ 4- (oxetan-3-il ) piperazin-l-il] -4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 39 623 2-(4, 6-dimetilpirazolo [ 1, 5-a] pirazin-2-il ) - 176-178 444.5 7- ( l-etiloctahidro-5H-pirrolo [3, 2-c]piridin- 5-il ) -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 39 624 2-(4, 6-dimetilpirazolo [ 1, 5-a] pirazin-2-il ) - 184-187 460.5 7- [ 1- (2-hidroxietil ) octahidro-5H- pirrolo [3, 2-c] piridin-5-il ] -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 40* 625 2-(4-metoxi-6-metilpirazolo[l,5-a]pirazin- 242-244 406.5 2-il) -7- (4-metilpiperazin-l-il) -4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 40* 626 2- (4-hidroxi-6-metilpirazolo [1, 5-a] pirazin- 280-283 392.4 2-il) -7- (4-metilpiperazin-l-il) -4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 25 627 2-(2-metilimidazo[l,2-a]piridin-6-il)-7-[l- 229-231 403.3 (propan-2-il) iperidin-4-il] -4H- pirazino [1, 2-a]pirimidin-4-ona 25 628 7-(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-2-(2- 249-251 415.2 metilimidazo [ 1, 2-a] iridin-6-il ) -4H- pirazino[l, 2-a] pirimidin-4-ona 39* 629 7-[ (3R) -3, 4-dimetilpiperazin-l-il] -2- (4- 257-259 418.5 etil-6-metilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il ) -4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 39 630 7-[ (3R)-4-etil-3-metilpiperazin-l-il]-2-(4- 256-258 432.5 etil-6-metilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il ) -4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 39 631 2-(4-etil-6-metilpirazolo[l,5-a]pirazin-2- 243-245 446.5 il) -7- [ (3R) -3-metil-4-propilpiperazin-l-il] - 4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 39 632 2-(4-etil-6-metilpirazolo[l,5-a]pirazin-2- 238-241 448.5 il) -7- [ (3R) -4- (2-hidroxietil) -3- metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 9 633 7-[ (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il] -2- (4- 258-260 418.4 etil-6-metilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il ) -4H- pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 9 634 2-(4-etil-6-metilpirazolo[l,5-a]pirazin-2- 229-232 458.6 il) -7- [4- (pirrolidin-l-il ) piperidin-l-il ] - 4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona Ej Cpd Nombre M.P. MS 9 635 2- (4-etil-6-metilpirazolo[l, 5-a] pirazin-2- 202-204 404.4 il) -7- [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -4H- pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 9 636 2-(4-etil-6-metilpirazolo[l,5-a]pirazin-2- 175-180 418.4 il) -7- (4-metil-l, 4-diazepan-l-il ) -4H- pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 16 637 2-(8-etil-2-metilimidazo[l,2-a]piridin-6- 264-271 389.4 il) -7- (piperazin-l-il) -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 16 638 2-(8-etil-2-metilimidazo[l,2-a]piridin-6- 230-234 403.4 il) -7- [ (3R) -3-metilpiperazin-l-il] -4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 16 639 2-(8-etil-2-metilimidazo[l,2-a]piridin-6- 232-236 403.4 il) -7- [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 25 640 2-(4,6-dimetilpirazolo[l,5-a]pirazin-2-il)- 196-198 417.5 7-[l- (propan-2-il)piperidin-4-il] -4H- pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 25 641 7-(l-ciclopropilpiperidin-4-il)-2-(4,6- 180-183 415.5 dimetilpirazolo [ 1 , 5-a] pirazin-2-i1 ) -4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 25 642 7-(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-2-(4,6- 189-191 429.5 dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il ) -4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 39 643 2-(4-etil-6-metilpirazolo[l,5-a]pirazin-2- 242-244 446.5 il) -7- [ ( 3R) -3-metil-4- (propan-2- il) piperazin-l-il] -4H-pirido [1,2- a] irimidin-4-ona 39 644 7-[ (3R)-4-ciclopropil-3-metilpiperazin-l- 244-247 444.5 il] -2- (4-etil-6-metilpirazolo [1, 5-a] pirazin- 2-il) -4H-pirido[l, 2-a] pirimidin-4-ona 39 645 7- [ (3R)-4-ciclobutil-3-metilpiperazin-l-il]- 261-264 458.6 2- ( 4-etil-6-metilpirazolo [ 1 , 5-a] pirazin-2- il ) -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 39 646 2-(4-etil-6-metilpirazolo[l,5-a]pirazin-2- 216-219 460.5 il) -7- [ (3R) -3-metil-4- (oxetan-3- il ) piperazin-l-il] -4H-pirido [1,2- a] irimidin-4-ona 39 647 2-(8-etil-2-metilimidazo[l,2-a]piridin-6- 248-253 433.3 il) -7- [4- (2-hidroxietil ) piperazin-l-il] -4H- pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 39 648 7-(4-ciclobutilpiperazin-l-il)-2-(8-etil-2- 274-279 443.5 metilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il) -4H- pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona Ej Cpd Nombre M.P. MS 39 649 2- (8-etil-2-metilimidazo[l, 2-a] piridin-6- 217-220 447.4 il) -7- [ (3R) -4- (2-hidroxietil) -3- metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 39 650 7- [ (3R) -4-ciclobutil-3-metilpiperazin-l-il] - 209-212 457.4 2- (8-etil-2-metilimidazo[l, 2-a] piridin-6- il ) -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 39 651 2-(8-etil-2-metilimidazo[l,2-a]piridin-6- 220-223 447.4 il) -7- [ (3S) -4- (2-hidroxietil) -3- metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [ 1 , 2- a] pirimidin-4-ona 39 652 7-[ (3S) -4-ciclobutil-3-metilpiperazin-l-il] - ND 457.5 2- ( 8-etil-2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-6- il ) -4H-pirido 11, 2-a] pirimidin-4-ona 59 653 2-{4-etil-6-metilpirazolo[l, 5-a] irazin-2- ND 390.4 il) -7- (piperidin-4-il) -4H-pirazino [1,2- a] pirimidin-4-ona 25 654 2- (4-etil-6-metilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2- 261-263 404.5 il) -7- (l-metilpiperidin-4-il) -4H- pirazino [1, 2-a] pirimidin-4-ona 25 655 2-(4-etil-6-metilpirazolo[l,5-a]pirazin-2- 273-275 418.3 il) -7- (l-etilpiperidin-4-il) -4H- pirazino [1, 2-a] pirimidin-4-ona 24 656 2-(4-etil-6-metilpirazolo[l,5-a]pirazin-2- 236-238 389.4 il) -7- (piperidin-4-il) -4H-pirido [1, 2- a] pirimidin-4-ona 25 657 2-(4-etil-6-metilpirazolo[l,5-a]pirazin-2- 190-192 403.5 il) -7- (l-metilpiperidin-4-il) -4H-pirido [1, 2- a] pirimidin-4-ona 25 658 2-(4-etil-6-metilpirazolo[l,5-a]pirazin-2- 194-196 417.5 il) -7- (l-etilpiperidin-4-il) -4H-pirido [1, 2- a] pirimidin-4-ona 25 659 2-(4-etil-6-metilpirazolo[l,5-a]pirazin-2- 207-209 433.5 il) -7- [ 1- (2-hidroxi etil) piperidin-4-il] -4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 25 660 2-(4-etil-6-metilpirazolo[l,5-a]pirazin-2- 203-204 431.5 il) -7- ( l-propilpiperidin-4-il ) -4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 9 661 2-(4-etil-6-metilpirazolo[l,5-a]pirazin-2- 185-188 404.5 il) -7- [ (3R) -3-metilpiperazin-l-il] -4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 43* 662 2-(4,6-dimetilpirazolo[l,5-a]pirazin-2-il)- 197-199 421.5 7- [1- (2-fluoroetil)piperidin-4-il] -4H- pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona Ej Cpd Nombre M.P. MS 43 663 2- (4, 6-dimetilpirazolo [ 1 , 5-a] pirazin-2-il ) - 186-188 435.5 7- [1- (3-fluoropropil)piperidin-4-il] -4H- pirido[l, 2-a] pirimidin-4-ona 43 664 2- (4-etil-6-metilpirazolo[l,5-a]pirazin-2- 245-247 436.5 il) -7-[4-(2-fluoroetil)piperazin-l-il] -4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 43 665 2-(4-etil-6-metilpirazolo[l,5-a]pirazin-2- 240-242 450.6 il) -7- [4- (3-fluoropropil)piperazin-l-il] -4H- pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 43 666 2-(4-etil-6-metilpirazolo[l,5-a]pirazin-2- 255-257 450.6 il)-7-[ (3R)-4-(2-fluoroetil)-3- metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 43 667 2-(4-etil-6-metilpirazolo[l,5-a]pirazin-2- 244-246 464.6 il)-7-[ (3R) -4- (3-fluoropropil)-3- metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2- a] pirimidin-4-ona 43 668 2-(4-etil-6-metilpirazolo[l,5-a]pirazin-2- 206-208 435.6 il) -7-[l-(2-fluoroetil)piperidin-4-il] -4H- pirido[l, 2-a] pirimidin-4-ona 43 669 2-(4-etil-6-metilpirazolo[l,5-a]pirazin-2- 216-218 449.6 il ) -7- [ 1- ( 3-fluoropropil ) piperidin-4-il] -4H- pirido [ 1 , 2-a] irimidin-4-ona 43 670 2-(4, 6-dimetilpirazolo[l,5-a]pirazin-2-il)- ND 492.4 7-{ (3R) -4- [2- (2-hidroxietoxi) etil] -3- metilpiperazin-l-il } -9-metil-4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 24 671 2-(4,6-dimetilpirazolo[l,5-a]pirazin-2-il)- 247-255 389.3 9-metil-7- (piperidin-4-il ) -4H-pirido [ 1 , 2- a] pirimidin-4-ona 25 672 2-(4,6-dimetilpirazolo[l,5-a]pirazin-2-il)- 237-248 403.4 9-metil-7- ( l-raetilpiperidin-4-il ) -4H- pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 39 673 2-(4,6-dimetilpirazolo[l,5-a]pirazin-2-il)- 273-281 448.4 7- [ (3R) -4- (2-hidroxietil) -3-metilpiperazin- 1-il] -9-metil-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4- ona 48* 674 2-[8-( idroximetil)-2-metilimidazo[l,2- >320 391.3 a]piridin-6-il] -7- (piperazin-l-il) -4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 16 675 7- [ (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il] -2- (8- ND 417.4 etil-2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il ) -4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona Cpd Nombre M.P. MS 676 2- (8-etil-2-metilimidazo[l, 2-a] piridin-6- ND 417.3 il) -7- (4-metil-l, 4-diazepan-l-il) -4H- pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 677 2- [8- (hidroximetil ) -2-metilimidazo [ 1 , 2- 262-266 405.3 a] piridin-6-il] -7- (4-metilpiperazin-l-il) - 4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 678 7-(4-etilpiperazin-l-il)-2-[8- 258-262 419.3 (hidroximetil) -2-metilimidazo [1, 2-a] iridin- 6-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 679 2-(4-etil-6-metilpirazolo[l,5-a]pirazin-2- 228-230 431.5 il) -7- [1- (propan-2-il)piperidin-4-il]-4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 680 7- (l-ciclopropilpiperidin-4-il) -2- (4-etil- 196-199 429.5 6-metilpirazolo[l, 5-a] pirazin-2-il ) -4H- pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 681 7-(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-2-(4-etil-6- 227-229 443.5 metilpirazólo [ 1, 5-a] pirazin-2-il ) -4H- pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 682 2-(4-etil-6-metilpirazolo[l,5-a]pirazin-2- 190-192 445.5 il) -7- [ 1- (oxetan-3-il ) piperidin-4-il ] -4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 683 2- (4-ciclopropil-6-metilpirazolo [1, 5- 226-229 402.4 a] pirazin-2-il ) -7- (piperazin-l-il ) -4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 684 2- (4-ciclopropil-6-metilpirazolo [1, 5- 238-240 416.5 a] pirazin-2-il ) -7- ( -metilpiperazin-l-il) - 4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 685 2- (4-ciclopropil-6-metilpirazolo [1, 5- 236-238 430.5 a] pirazin-2-il ) -7- (4-etilpiperazin-l-il ) -4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 686 2- (4-ciclopropil-6-metilpirazolo [1, 5- 239-241 446.5 a]pirazin-2-il) -7- [4- (2- hidroxietil )piperazin-l-il] -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 687 2-(4,6-dimetilpirazolo[l,5-a]pirazin-2-il)- 185-187 417.4 7- ( l-propilpiperidin-4-il ) -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona * 688 2-[4-(dimetilamino)-6-metilpirazolo[l,5- 245-248 405.4 a] irazin-2-il ] -7- (piperazin-l-il ) -4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona Ej Cpd Nombre M.P. MS 14 689 2- (2-metil-lH-benzimidazol-6-il) -7- (4- 292-294 375.3 metilpiperazin-l-il ) -4H-pirido [1, 2- a] pirimidin-4-ona 39 690 7-(4-etilpiperazin-l-il)-2-(2-metil-lH- 283-285 389.3 benzimidazol-6-il) -4H-pirido [1, 2- a] pirimidin-4-ona 58 691 2- (2, 8-dimetilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il) -7- 215-217 375.4 5 (piperidin-4-il) -4H-pirimido [1, 2- b] piridazin-4-ona 58 692 2-(2-metilimidazo[l,2-a]piridin-6-il)-7- 249-251 361.3 (piperidin-4-il ) -4H-pirimido [1,2- b] piridazin-4-ona 25 693 7-[l-(2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)piperidin- 236-238 503.5 4-il] -2- (4-etil-6-metilpirazolo [1, 5- a] pirazin-2-il) -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4- ona 42* 694 7- [1- (1, 3-dihidroxipropan-2-il ) piperidin-4- 228-230 463.6 ]_0 il] -2- ( 4-etil-6-metilpirazolo [ 1 , 5-a] pirazin- 2-il ) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 62* 695 7-[ (3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-l-il]-2- 254-256 403.4 (1, 3-dimetilpirrolo [1, 2-a] pirazin-7-il ) -4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 24 696 2- (8-etil-2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-6- 221-224 388.3 il) -7- (piperidin-4-il) -4H-pirido [ 1, 2- a] pirimidin-4-ona 25 697 2- (8-etil-2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-6- 214-218 402.4 il) -7- (l-metilpiperidin-4-il) -4H-pirido [1, 2-1^ a] pirimidin-4-ona 25 698 2-(8-etil-2-metilimidazo[l,2-a]piridin-6- 196-200 416.5 il) -7- (l-etilpiperidin-4-il) -4H-pirido [ 1, 2- a] pirimidin- -ona 25 699 2- (8-etil-2-metilimidazo[l, 2-a] piridin-6- 244-247 432.4 il) -7- [1- (2-hidroxietil) piperidin-4-il] -4H- pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 39 700 7-[ (3R) -3, 4-dimetilpiperazin-l-il] -2- (8- 217-220 417.4 etil-2-metilimidazo [1, 2-a]piridin-6-il) -4H-20 pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 39 701 2- (8-etil-2-metilimidazo[l, 2-a] piridin-6- 179-182 431.4 il) -7- [ (3R) -4-etil-3-metilpiperazin-l-il] - 4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 25 702 2-(4,6-dimetilpirazolo[l,5-a]pirazin-2-il)- 231-240 417.4 7- (l-etilpiperidin-4-il) -9-metil-4H- pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 25 703 2- (4, 6-dimetilpirazolo [ 1 , 5-a] pirazin-2-il ) - 224-233 433.3 7- [1- (2-hidroxietil ) iperidin-4-il] -9-metil-25 4H-pirido[l, 2-a] pirimidin-4-ona Ej Cpd Nombre M.P. MS 25 704 7- (l-ciclobutilpiperidin-4-il) -2- (4,6- 228-237 443.5 dimetilpirazolo [1, 5-a]pirazin-2-il) -9-metil- 4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 25 705 9-metil-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)-7-(l- 222-227 388.3 metilpiperidin-4-il) -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 2 706 7- [4- (dimetilamino) -4-metilpiperidin-l-il] - 237-239 432.4 2- (4 , 6-dimetilpirazolo [ 1, 5-a] pirazin-2-il ) - 4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2 707 2-{4,6-dimetilpirazolo[l,5-a]pirazin-2-il)- 187-189 432.4 7- [4- (etilamino) -4-metilpiperidin-l-il] -4H- pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2 708 2- (4, 6-dimetilpirazolo[l,5-a]pirazin-2-il) - 181-183 446.4 7- [4-metil-4- (propilamino) piperidin-l-il] - 4H-pirido[l, 2-a] irimidin-4-ona 2 709 2- (4, 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il ) - 196-198 448.4 7- { 4- [ (2-hidroxietil ) amino] -4- metilpiperidin-l-il } -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 25 710 7-(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-9-metil-2-(2- 232-235 428.4 metil-2H-indazol-5-il) -4H-pirido [ 1, 2- a] pirimidin-4-ona 25 711 7- [1- (2-hidroxietil) piperidin-4-il] -9-metil- 216-222 418.4 2- (2-metil-2H-indazol-5-il) -4H-pirido [1, 2- a] pirimidin-4-ona 25 712 2-(4,6-dimetilpirazolo[l,5-a]pirazin-2-il)- 216-223 431.4 9-metil-7- ( l-propilpiperidin-4-il ) -4H- pirido [ 1 , 2-a] pi imidin-4-ona 62 713 2-(l,3-dimetilpirrolo[l,2-a]pirazin-7-il)- ND 389.3 7- [ (3R) -3-metilpiperazin-l-il] -4H- piridofl, 2-a] irimidin-4-ona 47* 714 2- (8-ciclopropil-2-metilimidazo[l,2- 274-277 401.4 a] piridin-6-il ) -7- (piperazin-l-il ) -4H- piridofl, 2-a] pirimidin-4-ona 47 715 2-(8-ciclopropil-2-metilimidazo[l,2- 246-250 415.4 a] iridin-6-il ) -7- [ (3R) -3-mctilpipcrazin-l- il] -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 47 716 2- (8-ciclopropil-2-metilimidazo[l,2- 246-250 415.4 a] piridin-6-il) -7- [ (3S) -3-metilpiperazin-l- il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona Ej Cpd Nombre M.P. MS 47 717 2-(8-ciclopropil-2-metilimidazo[l,2- 205-209 429.5 a]piridin-6-il) -7- [ (3R, 5S) -3, 5- dimetilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 25 718 7- (l-ciclopropilpiperidin-4-il) -9-metil-2- 226-231 414.4 (2-metil-2H-indazol-5-il) -4H-pirido [1, 2- a] pirimidin-4-ona 25 719 7-(l-etilpiperidin-4-il)-9-metil-2-(2-metil- 237-241 402.5 2H-indazol-5-il ) -4H-pirido [1 , 2-a] pirimidin- 4-ona 2 720 2-(4,6-dimetilpirazolo[l,5-a]pirazin-2-il)- 254-264 390.4 9-metil-7- (piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2- a] pirimidin-4-ona 24 721 9-metil-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)-7- 211 (S), 374.3 (piperidin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin- 223-227 4-ona 27 722 2-(4, 6-dimetllpirazolo [ 1, 5-a] pirazin-2-il ) - 249-252 405.4 7- [ ( l-metilpiperidin-4-il ) oxi] -4H- pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 9 723 2-(6-metil-4-propilpirazolo[l,5-a]pirazin-2- 250-252 404.4 il) -7- (piperazin-l-il ) -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 9 724 7- (4-metilpiperazin-l-il) -2- (6-metil-4- 246-248 418.4 propilpirazolo[l, 5-a]pirazin-2-il) -4H- pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 9 725 7-(4-etilpiperazin-l-il)-2-(6-metil-4- 231-233 432.5 propilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il ) -4H- pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 9 726 7-[4-(2-hidroxietil)piperazin-l-il]-2-(6- 225-227 448.4 metil-4-propilpirazolo [1, 5-a]pirazin-2-il) - 4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 9 727 7-[ (3R)-3-metilpiperazin-l-il]-2-(6- etil-4- 195-197 418.4 propilpirazolo [ 1 , 5-a] pirazin-2-il) - H- pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 9 728 7-[ (3S)-3-metilpiperazin-l-il]-2-(6-metil-4- 195-197 418.4 propilpi azolo [ 1 , 5-a] pirazin-2-il) -4H- pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 9 729 7-[ (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il] -2- (6- 249-251 432.5 metil-4-propilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il ) - 4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 39 730 2-(l,3-dimetilpirrolo[l,2-a]pirazin-7-il)-7- 249-251 431.3 [ (3R) -3-metil-4- (propan-2-il ) iperazin-l- il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona Ej Cpd Nombre M.P. MS 63* 731 7-(4-amino-4-metilpiperidin-l-il)-2-(l,3- 244-246 403.3 dimetilpirrolo [1, 2-a] pirazin-7-il ) -4H- pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2 732 2-(4, 6-dimetilpirazolo[l,5-a]pirazin-2-il)- 243-251 418.5 7- [ (3S) -3-etilpiperazin-l-il] -9-metil-4H- pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 16 733 2- [2-metil-8- (trifluorometil) imidazo [1,2- 325-328 429.3 a] piridin-6-il] -7- (piperazin-l-il ) -4H- pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 16 734 7-[ (3R) -3-metilpiperazin-l-il] -2- [2-metil-8- 303-306 443.2 (trifluorometil) imidazo [1, 2-a] piridin-6-il ] - 4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 16 735 7- [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -2- [2-metil-8- >320 443.2 (trifluorometil ) imidazo [ 1 , 2-a] pi idin-6-il ] - 4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 16 736 7-[ (3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-l-il]-2-[2- 293-296 457.3 metil-8- (trifluorometil ) imidazo [1,2- a] piridin-6-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4- ona 2 737 7-(4-amino-4-metilpiperidin-l-il)-2-(4-etil- 216-218 418.5 6-metilpirazólo [ 1, 5-a] pi azin-2-il ) -4H- pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 14 738 2-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-il)-7- 194-196 375.4 (piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin- 4-ona 24 739 2-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-il)-7- 228-230 374.4 (piperidin-4-il ) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin- 4-ona 52 740 7-(3-aminoprop-l-in-l-il)-2-(4, 6- 242-244 345.4 dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il ) -4H- pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 14 741 2-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-il)-7-[ (3R)-3- 170-172 389.4 metilpiperazin-l-il ] -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 52 742 7-(3-aminopropil)-2-(4,6- ND 349.3 dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 64* 743 2-(l,3-dimetilpirrolo[l,2-a]pirazin-7-il)- 189-191 372.3 7- (1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 38 744 2-(4,6-dimetilpirazolo[l,5-a]pirazin-2-il)- 218-221 429.5 7- (2, 2, 6, 6-tetrametil-l, 2, 3, 6- tetrahidropiridin-4-il ) -4H-pirido [1,2- al irimidin-4-ona Ej Cpd Nombre M.P. MS 38 745 2- (4-etil-6-metilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2- 255-258 443.5 il)-7-(2,2,6, 6-tetrametil-l,2, 3, 6- tetrahidropiridin-4-il ) -4H-pirido [1, 2- a] pirimidin-4-ona 45 746 2-(4,6-dimetilpirazolo[l,5-a]pirazin-2-il)- 239-242 402.4 7- [ (3aR, 6aS) -hxahidropirrolo [3, 4-c] pirrol- 2 (1H) -il] -4H-pirido[l, 2-a] pirimidin-4-ona 2 747 2-(4-etil-6-metilpirazolo[l,5-a]pirazin-2- 246-249 416.4 il) -7-[ (3aR, 6aS) -hxahidropirrolo [3, 4- c]pirrol-2 (1H) -il] -4H-pirido [1, 2- a] pirimidin-4-ona 62 748 7-[(3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il] -2- (1- 238-241 417.4 etil-3-metilpirrolo [ 1 , 2-a] pirazin-7-il ) -4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 62 749 7-(l,4-diazepan-l-il)-2-(l-etil-3- 200-202 403.4 metilpirrolo [1, 2-a] pirazin-7-il ) -4H- pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 14 750 2-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-il)-7-[ (3S)-3- 308-310 389.4 metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 39 751 2-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-il)-7-[ (3S)- 202-204 403.4 3, 4-dimetilpiperazin-l-il ] -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 25 752 2-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-il)-7-(l- 208-210 388.3 metilpiperidin-4-il ) -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 25 753 2-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-il)-7-(l- 162-164 402.4 etilpiperidin-4-il ) -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 2 754 9-metil-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)-7- 233-243 375.3 (piperazin-l-il ) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin- 4-ona 2 755 9-metil-2- (2-metil-2H-indazol-5-il) -7- [ (3R) - ND 389.4 3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 2 756 9-metil-2- (2-metil-2H-indazol-5-il) -7- [ (3S) - ND 389.3 3-metilpiperazin-l-il ] -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 2 757 7- [3- (dimetilamino) azetidin-l-il] -2- (4, 6- 226-228 390.4 dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-i1) -4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 2 758 7- [3- (dietilamino) azetidin-l-il] -2- (4, 6- 231-233 418.5 dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona Ej Cpd Nombre M.P. MS 2 759 2-(4,6-dimetilpirazolo[l,5-a]pirazin-2-il)- 235-237 416.4 7- [3- (pirrolidin-l-il) azetidin-l-il] -4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 9 760 7-(l,4-diazepan-l-il)-2-(4-etil-6- 212-214 404.4 metilpirazólo [ 1, 5-a] pirazin-2-il) -4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 45 761 7- [ (3aR, 6aS) -hxahidropirrolo [ 3, 4-c]plrrol- 212-214 430.4 2 (1H) -il] -2- (6-metil-4-propilpirazolo[l, 5- a] pirazin-2-il ) -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4- ona 38 762 2- (6-metil-4-propilpirazolo [1, 5-a] pirazin- 257-260 401.4 2-il) -7- (1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 38 763 2-(4-etil-6-metilpirazolo[l,5-a]pirazin-2- 287-289 387.4 il)-7-(l,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 45* 764 7-[ (3S)-3-(amlnometil)pirrolidin-l-il]-2- 244-246 390.4 (4, 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -4H- pirido[l, 2-a] pirimidin-4-ona 2 765 2- (4, 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il ) - 220-223 430.5 7- [3- (piperidin-l-il) azetidin-l-il] -4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 24 766 2-(6-metil-4-propilpirazolo[l,5-a]pirazin-2- 228-230 403.4 il) -7- (piperidin-4-il) -4H-pirido [1, 2- a] pirimidin-4-ona 2 767 7-(2,7-diazaspiro[4.4]non-2-il)-2-(4,6- 208-210 416.4 dimetilpirazolo[l, 5-a] irazin-2-il ) -4H- pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 14 768 2-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-il)-7-(4- 216-218 389.5 metilpiperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2- a] pirimidin-4-ona 52* 769 7-[3-(dimetilamino)propil]-2-(4, 6- 136-138 377.3 dimetilpirazolo [1, 5-a]pirazin-2-il) -4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 39 770 7-{ (3S)-3-[ (dimetilamino) metil] pirrolidin- 239-241 418.4 1-il } -2- (4 , 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin- 2-il ) -4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 24 771 2-(4-etil-6-metilpirazolo[l,5-a]pirazin-2- 241-249 403.4 il ) -9-metil-7- (piperidin-4-il ) -4H- pirido[l, 2-a] pirimidin-4-ona 24 772 9-metil-2-(l-metil-lH-indazol-5-il)-7- 212-217 374.3 (piperidin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin- 4-ona Cpd Nombre M.P. MS 773 2- (4-etil-6-metilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2- 265 (D) 401.3 il) -9-metil-7- (1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4- il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 774 2-(4-etil-6-metilpirazolo[l,5-a]pirazin-2- 220-227 417.3 il) -9-metil-7- ( l-metilpiperidin-4-il ) -4H- pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 775 2-(l,7-dimetil-lH-indazol-5-il)-7- 220-222 374.2 (piperidin-4-il ) -4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin- 4-ona 776 2-(l,7-dimetil-lH-indazol-5-il)-7- 160-163 375.3 (piperazin-l-il ) -4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin- 4-ona 777 2-(l,7-dimetil-lH-indazol-5-il)-7-[ (3S)-3- 248-250 389.3 metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 778 7-{ (3S)-3-[ (dietilamino)metil] pirrolidin-1- 194-196 446.4 il }-2- ( 4 , 6-dimetilpirazolo [ 1, 5-a] pirazin-2- il ) -4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 779 2-(4,6-dimetilpirazolo[l,5-a]pirazin-2-il)- ND 418.4 7-{ (3S) -3- [ (etilamino)metil]pirrolidin-l- il }-4H-pirido [1, 2-a]pirimidin-4-ona 780 7-{3-[ (dimetilamino)metil] azetidin-l-il}-2- 228-230 404.4 ( , 6-dimetilpirazolo [ 1, 5-a] pirazin-2-il ) - H- pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 781 7-{3-[ (dietilamino)metil]azetidin-l-il}-2- 205-207 432.4 (4, 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] irazin-2-il) -4H- pirido [ 1 , 2-a] pi imidin-4-ona 782 2-(l-etil-3-metilpirrolo[l,2-a]pirazin-7- 220-222 429.3 il ) -7- [ ( 8aS) -hxahidropirrolo [ 1 , 2-a] pirazin- 2 (1H) -il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 783 2-(4-etil-6-metilpirazolo[l,5-a]pirazin-2- 223-233 418.4 il ) -9-metil-7- [ ( 3R) -3-metilpiperazin-l-il] - 4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 784 9-metil-2-(l-metil-lH-indazol-5-il)-7-(l- 255-263 388.3 metilpiperidin-4-il ) -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 785 7-[ (3R)-3,4-dimetilpiperazin-l-il]-2-(4- 234-240 432.4 etil-6-metilpirazólo [1, 5-a] pirazin-2-i1 ) -9- metil-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 786 7-(l-etilpiperidin-4-il)-9-metil-2-(l-metil- 236-240 402.4 lH-indazol-5-il ) -4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin- 4-ona Cpd Nombre M.P. MS 787 2- (4-etil-6-metilpirazolo[l, 5-a] pirazin-2- 227-236 418.4 il) -9-metil-7- [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il ] - 4H-pirido[l, 2-a] pirimidin-4-ona 788 7- [1- (2-hidroxietil)piperidin-4-il] -9-metil- 225-228 418.4 2- (l-metil-lH-indazol-5-il) -4H-pirido[l, 2- a] pirimidin-4-ona 789 7-[ (3S)-3,4-dimetilpiperazin-l-il]-2-(4- 235-241 432.4 etil-6-metilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-i1 ) -9- metil-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 790 2- (4-etil-6-metilpirazolo[l,5-a]pirazin-2- 201-208 431.4 il) -7- (l-etilpiperidin-4-il) -9-metil-4H- pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 791 9-metil-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)-7- >240 373.3 (1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -4H- (D) pirazino [1, 2-a] pirimidin-4-ona 792 7-(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-2-(4-etil-6- 231-237 457.3 metilpirazólo [ 1 , 5-a] pirazin-2-i1 ) -9-metil- 4H-pirido[l, 2-a] pirimidin-4-ona 793 2-(4-etil-6-metilpirazolo[l,5-a]pirazin-2- 210-216 447.4 il ) -7- [1- (2-hidroxietil) piperidin-4-il] -9- metil-4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 794 2- (8-etil-2-metilimidazo[l, 2-a] piridin-6- 231-235 429.3 il ) -7- [ ( 8aR) -hxahidropirrolo [ 1 , 2-a] pirazin- 2 (1H) -il] -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 795 2-(8-etil-2-metilimidazo[l,2-a]piridin-6- 229-233 429.3 il ) -7- [ ( 8aS ) -hxahidropirrolo [ 1 , 2-a] pirazin- 2 (1H) -il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 796 9-metil-2- (2-metil-2H-indazol-5-il) -7- 229-235 375.3 (piperidin-4-il) -4H-pirazino [1,2- a] pirimidin-4-ona 797 7- [ (3R) -3- (aminometil ) pirrolidin-l-il] -2- 214-217 390.4 ( 4 , 6-dimetilpirazólo [ 1 , 5-a] pirazin-2-i1 ) -4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona * 798 2-(4,6-dimetilpirazolo[l,5-a]pirazin-2-il)- 228-231 401.3 7- [ (2S, 6S) -2, 6-dimetil-l,2, 3, 6- tetrahidropiridin-4-il] -4H-pirido [1, 2- a] pirimidin-4-ona 799 7-{ (3R) -3- [ (dimetilamino)metil] pirrolidin-1- 229-231 418.4 il } -2- ( 4 , 6-dimetilpirazólo [ 1 , 5-a] pirazin-2- il ) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 800 7- [ (2S, 6S) -2, 6-dimetilpiperidin-4-il ] -2- 248-250 403.3 ( 4 , 6-dimetilpirazólo [ 1, 5-a] pirazin-2-i1 ) -4H- pirido[l, 2-a] pirimidin-4-ona Ej Cpd Nombre M.P. MS 16 801 2- (8-fluoro-2-metilimidazo [1, 2-a] iridin-6- ÑD 423.5 il) -7- [4- (2-hidroxietil)piperazin-l-il] -4H- pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 16 802 2-(imidazo[l,2-a]piridin-6-il)-7-(4- ND 361.5 metilpiperazin-l-il ) -4H-pirido[l, 2- a] pirlmidin-4-ona 36 803 2- (4-fluoro-2-metil-l, 3-benzoxazol-6-il ) -7- ND 420.6 [ (8aS) -hxahidropirrolo [1, 2-a] pirazin-2 (1H) - il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 65* 804 7-(2,7-diazasplro[3.5 ] ???-7-il ) -2- ( , 6- ND 416.2 dimetilpirazolo [ 1, 5-a] pirazin-2-il ) - H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 14 805 7-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(2- ND 376.1 metil [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-6-il ) -4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 16 806 7-(4-metilpiperazin-l-il)-2-[2-metil-8- ND 443.6 (trifluorometil) imidazo [1, 2-a] piridin-6-il] - 4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 16 807 2-metil-6- [7- (4-metilpiperaziri-l-il) -4-oxo- ND 400.6 4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-2-il] imidazo [1,2- a] piridine-8-carbonitrilo 16 808 2-(2,8-dimetilimidazo[l,2-a]piridin-6-il)-7- ND 389.5 ( -metilpiperazin-l-il ) -4H-pirido [ 1, 2- a] pirimidin-4-ona 16 809 7-(4,7-diazaspiro[2.5]oct-7-il)-2-(2,8- ND 401.4 dimetilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il ) -4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 25 810 2-(8-fluoro-2-metilimidazo[l,2-a]piridin-6- ND 392.4 il) -7- (l-metilpiperidin-4-il) -4H-pirido[l,2- a] pirimidin-4-ona 66* 811 2-(8-fluoro-2-metilimidazo[l,2-a]piridin-6- ND 394.4 il) -7- (4-hidroxipiperidin-4-il) -4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 9 812 2-(4-etil-6-metilpirazolo[l,5-a]pirazin-2- ND 430.7 il) -7- [ ( 8aS) -hxahidropirrolo [1, 2-a] pirazin- 2 (1H) -il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidi ?-4-ona 9 813 2-(4-etil-6-metilpirazolo[l,5-a]pirazin-2- ND 430.6 il ) -7- [ ( 8aR) -hxahidropirrolo [1, 2-a] pirazin- 2 (1H) -il] -4H-pirido[l, 2-a] pirimidin-4-ona 9 814 7-[ (3R) -3- (dimetilamino)pirrolidin-l-il] -2- ND 418.7 (4-etil-6-metilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il ) - 4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona Ej Cpd Nombre M.P. MS 9 8?5 7- [ (3S) -3- (dimetilamino)pirrolidin-l-il] -2- ÑD 418.7 ( 4-etil-6-metilpirazolo [ 1 , 5-a] pirazin-2-il ) - 4H-pirido[l, 2-a] piriraidin-4-ona 16 816 2-(8-fluoro-2-metilimidazo[l,2-a]piridin-6- ND 433.6 il) -7- [ (8aS) -8a-metilhxahidropirrolo [1, 2- a]pirazin-2 (1H) -il] -4H-pirido [ 1, 2- a] pirimidin-4-ona 9 817 2-{4-etil-6-metilpirazolo[l,5-a]pirazin-2- ND 432.6 il) -7- (4-etilpiperazin-l-il) -9-metil-4H- pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 9 818 2-(4-etil-6-metilpirazolo[l,5-a]pirazin-2- ND 444.6 il ) -7- [ (8aS) -hxahidropirrolo [ 1, 2-a] pirazin- 2 (1H) -il] -9-metil-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin- 4-ona 16 819 2-(2,8-dimetilimidazo[l,2-a]piridin-6-il)-7- ND 403.7 ( 4-etilpiperazin-l-il ) -4H-pirido [1, 2- a] pirimidin-4-ona 16 820 2-(2,8-dimetilimidazo[l,2-a]piridin-6-il)-7- ND 415.7 [ (8aS) -hxahidropirrolo [ 1 , 2-a] pirazin-2 (1H) - il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 16 821 2-(2,8-dimetilimidazo[l,2-a]piridin-6-il)-7- ND 429.7 (8a-metilhxahidropirrolo [1, 2-a] pirazin-2 (1H) - il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 9 822 7-[ (3R) -3- (dimetilamino)pirrolidin-l-il] -2- ND 432.6 ( 4-etil-6-metilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il ) - 9-metil-4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 9 823 2- (4-etil-6-metilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2- ND 434.6 il) -7-{ [2- (morfolin-4-il)etil] amino}-4H- pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 9 824 7-{ [2- (dimetilamino) etil] amino}-2- (4-etil-6- ND 392.6 metilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il ) -4H- pirido[l, 2-a] pirimidin-4-ona 9 825 7-{ [2- (dimetilamino) etil] (metil) amino}-2- (4- ND 406.6 etil-6-metilpirazolo [ 1, 5-a] pirazin-2-il ) -4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 9 826 2-(4-etil-6-metilpirazolo[l,5-a]pirazin-2- ND 392.6 il) -7-{metil [2- (metilamino) etil] amino}-4H- pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 16 827 7- [ (3R) -3- (dimetilamino) pirrolidin-l-il] -2- ND 403.7 (2, 8-dimetilimidazo [1, 2-a] iridin-6-il ) -4H- pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona Ej Cpd Nombre .P. MS 16 828 7-[ (3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]-2- ND 403.7 (2, 8-dimetilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il ) -4H- pirido[l,2-a] pirimidin-4-ona 27 829 7-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-(4-etil-6- ND 407.6 metilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il ) -9-metil-4H- pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 27 830 7-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-(4-etil-6- ND 393.6 metilpirazolo [ 1, 5-a] irazin-2-il ) -4H- pirido [ 1 , 2-a] piriitiidin-4-ona 27 831 2-(4-etil-6-metilpirazolo[l,5-a]pirazin-2- ND 419.5 il ) -7- (piperidin-4-ilmetoxi) -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 27 832 2- (4-etil-6-metilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2- ND 433.6 il) -7- [2- (piperidin-l-il) etoxi] -4H- pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 27 833 2-(4-etil-6-metilpirazolo[l, 5-a] pirazin-2- ND 449.6 il) -7- [3- (morfolin-4-il)propoxi] -4H- pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 27 834 7-[3-(dimetilamino)propoxi]-2-(4-etil-6- ND 407.6 metilpirazolo [ 1, 5-a] pirazin-2-il ) -4H- pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 9 835 2-(4, 6-dimetilpirazolo[l,5-a]pirazin-2-il)-7-ND 416.5 [ (3aR, 6aS) -5-metilhxahidropirrolo[3, 4- c] pirrol-2 ( 1H) -il] -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin- 4-ona o una sal, isotopólogo, estereoisómero, racemato, enantiómero, diastereómero o tautómero del mismo.
La Tabla 2 proporciona además ciertos compuestos aislados de una forma de sal de un compuesto de la Fórmula (I) que pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo indicado al sustituir los materiales de partida, reactivos y condiciones de reacción apropiados. La preparación de cualquier base libre, isotopólogo, estereoisómero, racemato, enantiómero, diastereómero o tautómero de una forma de sal de un compuesto de la Fórmula (I) también se contempla y se incluye adicionalmente dentro del alcance de la descripción en la presente. En donde una forma de base libre del compuesto no se aisla de la forma de sal, una persona con experiencia ordinaria en la técnica puede esperarse que realice las reacciones requeridas para preparar y aislar la forma de base libre del compuesto.
El término "Cpd" representa el Número de compuesto, el término "Ex" representa "el Número de Ejemplo" (en donde * indica que el Ejemplo correspondiente para el Compuesto se proporciona en lo anterior), el término "M.P." representa "Punto de Fusión (°C)", el término "MS" representa "Picos de Espectroscopia de Masa m/z [M+H]+, [M+2+H]+, [M-H] ~ o [M+2-H]"", * el término "D" representa "Descomposición/Descompuesto", el término "DR" representa "Margen de Descomposición", el término "S" representa "Se suaviza" y el término "ND" indica que el valor "No se Determinó" .
Ej . Cpd Nombre M.P MS ? 71 Clorhidrato de 2- (3, 5-difluoro-4- hidroxifenil) -7- (piperazin-l-il) -4H- 290(D) 359.2 pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 33 203 Acetato de 7- [4- (dimetilamino) piperidin- 188- 396.2 1-il] -2- (3-fluoro-4-metoxifenil) -4H- 192 quinolizin-4-ona 55* 380 Trifluoroacetato de 2- (2-metil-l, 3- 230- 378.2 benzotiazol-6-il) -7- (piperidin-4-il) -4H- 235 pirimido [1, 2-b] piridazin-4-ona (1:1) 57 413 Clorhidrato de 2- (1,3- >300 373.3 dimetilpirrolo [ 1 , 2-a] pirazin-7-il ) -7- (1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -4H- pirazino [1, 2-a] pirimidin-4-ona (1:2) o una base libre, isotopólogo, estereoisómero, racemato, enantiómero, diastereómero o tautómero del mismo.
EJEMPLOS BIOLÓGICOS Para describir en más detalle y asistir en el entendimiento de la presente descripción, los siguientes ejemplos biológicos no limitantes se ofrecen para ilustrar más completamente el alcance de la descripción y no se interpretarán como específicamente como limitantes del alcance de la misma. Tales variaciones de la presente descripción pueden ser ahora conocidas o desarrolladas después, lo cual puede estar dentro del alcance de alguien con experiencia en el arte para comprobar, se consideran que caen dentro del alcance de la presente descripción y como se reclama en lo sucesivo. Estos ejemplos ilustran la prueba de ciertos compuestos descritos en la presente in vitro y/o in vivo y demuestra la utilidad de los compuestos para el tratamiento de SMA al mejorar la inclusión de exón 7 de SMN2 en ARNm transcrital del gen de S N2. Los compuestos de la Fórmula (I) mejoran la inclusión de exón 7 de SMN2 en ARNm transcrito del gen de SMN2 e incremente los niveles de proteina de Smn producidos a partir del gen de SMN2, y por lo tanto puede utilizarse para tratar SMA en un sujeto humano en necesidad del mismo.
Ejemplo 1 Constructo de Minigen de SMN2 Preparación del Constructo de Minigen El ADN correspondiente a una región del gen de SMN2 inicia a partir del extremo 5' del exón 6 (ATAATTCCCCC) (SEQ ID NO. 14) y termina en el residuo 23 de ácido nucleico del exón 8 (CAGCAC) (SEQ ID NO. 15) se amplificó por PCR utilizando los siguientes cebadores: Cebador directo: 5' -CGCGGATCCATAATTCCCCCACCACCTC-3' (SEQ ID NO. 16) Cebador inverso: 5' -CGCGGATCCGTGCTGCTCTATGCCAGCA-3 ' (SEQ ID NO. 17) El extremo 5' de cada cebador se diseñó al agregar un sitio de reconocimiento de la endonucleasa de restricción de BamHI tanto en el extremo 5' del exón 6 (GGATCC) (SEQ ID NO. 18) y el extremo 3' después del 23er nucleótido del exón 8. Utilizando los sitios de reconocimiento de endonucleasa de restricción de BamHI, el fragmento PCR se clonó en un derivado del vector de pcADN 3.1/Higro original el cual se modificó como se describe en La Publicación de Patente de los Estados Unidos US2005/0048549.
Nuevos UTR se agregaron al vector modificado utilizando el sitio HindIII y el sitio de restricción BamHI que comprende un 5'DEG UTR: 5'-TAGCTTCTTACCCGTACTCCACCGTTGGCAGCACGATCGCACGTCCCACGTGAACCATTGG TAAACCCTG-3 ' (SEQ ID NO. 19) se clonó en el vector pcADN3.1/Higro modificado junto con un codón de inicio corriente arriba del sitio de restricción de BamHI, y; un 3'DEG UTR: 5' -ATCGAAAGTACAGGACTAGCCTTCCTAGCAACCGCGGGCTGGGAGTCTGAGACAT CACTCAAGATATATGCTCGGTAACGTATGCTCTAGCCATCTAACTATTCCCTATGTCT TATAGGG-3' (SEQ ID NO. 20) se clonó en el vector pcADN3.1/Higro modificado utilizando el sitio de reconocimiento de endonucleasa de restricción Notl y el sitio de reconocimiento de endonucleasa de restricción Xhol con un codón de paro inmediatamente corriente abajo del sitio de restricción Notl. Además, el gen de luciferasa de luciérnaga que carece de codón de inicio se clonó en el vector utilizando los sitios de restricción BamHI y Notl.
El minigen resultante comprende, en orden de 5' a 3' : 5'-DEG UTR, el codón de inicio, seis nucleótidos adicionales que forman un sitio de restricción de BamHI, los residuos de ácido nucleico del exón 6, los residuos de ácido nucleico de intrón 6 de SMN2, los residuos de ácido nucleico del exón 7 de SMN2, los residuos de ácido nucleico de intrón 7 de S N2, y los primeros 23 residuos de ácido nucleico del exón 8 de SMN2, seis nucleótidos adicionales que forman un sitio de restricción de BamHI y el gen luciferasa de luciérnaga que carece del codón de inicio.
Un residuo sencillo de adenina se insertó después del nucleótido 48 del exón 7 de SMN2 por mutagénesis sitio-dirigida. Este constructo de minigen se denomina como SMN2-A.
Los transcriptos de SMN2 derivados de los minigenes que contienen el exón 6 al 8 y los intrónes que intervienen recapitulan el empalme de sus pre-ARNm endógenos (Lorson et al, Proc. Nati. Acad. Sci. U.S. A., 1999, 96 (11), 6307). Generó un constructo reportero empalmado alternativo de SMN2 que contiene exón 6 al 8 y los intrónes que intervienen seguidos por el gen reportero de luciferasa. Las características más destacadas de este constructo son la carencia del codón de inicio en el gen de luciferasa, la inactivación del codón de terminación (en el marco de lectura abierta que codifica la proteína de SMN) del exón 7 por inserción de un nucleótido después del ácido nucleico 48 del exón 7 y la adición de un codón de inicio (ATG) inmediatamente corriente arriba del exón 6. Una adenina sencilla (SMN2-A) se insertó después del residuo nucleico 48 del exón 7.
El minigen de SMN2 se diseñó de modo que el reportero de luciferasa se encuentre en el marco con el codón de inicio de ATG inmediatamente corriente arriba del exón 6 cuando el exón 7 se encuentra presente en el ARNm y el reportero de luciferasa se encuentra fuera del marco con el codón de inicio de ATG inmediatamente corriente arriba del exón 6 si el exón 7 de SMN2 se retira durante el empalme del pre-ARNm. Además, en la ausencia del exón 7, el marco de lectura abierta que inicia a partir del codón de inicio de ATG inmediatamente corriente arriba del exón 6 contiene un codón de paro en el fragmento del exón 8 de SMN. De este modo, en la presencia de los compuestos que incrementan la inclusión del exón 7 de S N2 en el ARNm transcrito a partir del gen de SMN2, se producen más transcriptos que contienen el exón 7 y más reportero funcional. Una ilustración esquemática de esta descripción puede encontrarse en la Figura 1.
La secuencia de ADN del minigen a partir de la SEQ ID NO. 21 del constructo de SMN2-A se proporcionó en la Figura 2a. Una imagen de la subsecuencia del minigen de S N2-A se muestra en la Figura 2b.
Ejemplo 2 Ensayo de RT-qPCR de empalme de ARNm del minigen de SM 2 en células cultivadas El ensayo basado en PCR cuantitativa de transcripción inversa (RT-qPCR) se utiliza para cuantificar el nivel de ARNm del minigen de SMN2 de longitud completa que contiene el exón 7 de SMN2 en una linea celular de HEK293H transfectada de manera estable con tal minigen y se trató con un compuesto de prueba.
Materiales Material Fuente Células de HEK293H Catálogo de ATCC No. CRL-1573 Regulador de lisis Life Technologies, Inc. (anteriormente en de células a CT Applied Biosystems) No. de Catálogo: 4399002 DMEM Life Technologies, Inc. (anteriormente en Invitrogen) No. de Catálogo: 11960-044 Placas de fondo Becton Dickinson No. de Catálogo: 353072 plano de 96 pozos Mezcla de enzima Life Technologies, Inc. (anteriormente en de RT-PCR Applied Biosystems) No. de Parte: 4388520 (también incluido en Kit de AgPath-ID No. de Catálogo: 4387391) Regulador de RT- Life Technologies, Inc. (anteriormente en PCR Applied Biosystems) No. de Parte: 4388519 (también incluido en el Kit de ID-AgPath No. de Catálogo: 4387391) Kit de RT-PCR de Life Technologies, Inc. (anteriormente en ID-AgPath Un-Step Applied Biosystems) No. de Catálogo: 4387391 Termociclador Life Technologies, Inc. (anteriormente en Applied Biosystems) 7900HT Protocolo. Las células HEK293H transfectadas de manera estable con el constructor de minigen de SMN2-A descrito en lo anterior (10,000 células/pozo) se sembraron en 200 µL del medio de cultivo celular (DMEM más 10% de FBS, con 200 yg/mL de higromicina) en placas de fondo plano de 96 pozos y la placa se arremolinó inmediatamente para asegurar la dispersión apropiada de las células, formando una monocapa uniforme de células. Las células permiten unirse durante al menos 4-6 horas. Los compuestos de prueba se diluyeron en serie 3.16 veces en D SO al 100% para generar una curva de concentración de 7 puntos. Una solución del compuesto de prueba (1 µL, 200x en DMSO) se agregaron a cada pozo que contenia células y la placa se incubó durante 24 horas en una incubadora de cultivo celular (37°C, C02 al 5%, 100% de humedad relativa) . Se prepararon 2 réplicas para cada concentración del compuesto de prueba. Las células después se Usaron en el regulador de lisis de célula Ct y el lisado se almacenó a -80°C.
El minigen de SMN2-A de longitud completa y el ARNM de GAPDH se cuantificaron utilizando los siguientes cebadores y sondas proporcionados en la Tabla 3. El cebador A directo de SMN (SEQ ID NO. 1) se híbrida a una secuencia de nucleótido en el exón 7 (nucleótido 22 a nucleótido 40), el cebador A inverso de SMN (SEQ ID NO. 2) se híbrida a una secuencia de nucleótido en la secuencia de codificación de luciferasa de luciérnaga, la sonda A de SMN (SEQ ID NO. 3) se híbrida a una secuencia de nucleótido en el exón 7 (nucleótido 50 a nucleótido 54) y EL exón 8 (nucleótido 1 a nucleótido 21) . La combinación de estos tres oligonucleótidos solo detecta minigenes SMN1 o SMN2 (RT-qPCR) y no detectará los genes SMN1 o SMN2 endógenos.
Tabla 3 Cebadores/Sondas Secuencia Fuente Cebador A SEQ ID NO.l: GAAGGAAGG GCTCACATT PTC1 Directo de SMN Cebador A SEQ ID NO.2: TCTTTATGTTTTTGGCGTCTTC PTC1 Inverso de SMN Sonda A Directa SEQ ID NO.3: 6FAM- PTC1 de SMN AAGGAG AATGCTGGC TAGAGCAGC-TAMRA Sonda Directa de SEQ ID NO. : VIC- LTI2 hGAPDH CGCCTGGTCACCAGGGCTGCT- TAMRA Cebador Director SEQ ID NO.5: CAACGGATTTGGTCGTATTGG LTI2 de hGAPDH Cebador Inverso SEQ ID NO.6: LTI2 de hGAPDH TGATGGCAACAATATCCACTTTACC 1 cebadores y sondas diseñados por PTC Therapeutics, Inc.; 2 Comercialmente disponible de Life Technologies, Inc. (anteriormente en Invitrogen) .
Los cebadores directos e inversos de SMN se utilizan en concentraciones finales de 0.4 µ?. La sonda de SMN se utiliza en una concentración final de 0.15 µ?. Los cebadores GAPDH se utilizan a concentraciones finales de 0.2 µ? y la sonda a 0.15 µ?.
La mezcla del minigen de SMN2-GAPDH (15 µL de volumen total) se preparó al combinar 7.5 µ? del regulador de RT-PCR 2x, 0.4 µL de la mezcla de enzima RT-PCR 25x, 0.75 µL de la mezcla de cebador-sonda de GAPDH 20x, 4.0075 µL de agua, 2 µL de lisado celular diluido 10 veces, 0.06 µL de cebador director de SMN 100 µ?, 0.06 i de cebador inverso SMN 100 µ?, y 0.225 de sonda de SMN 100 µ?.
La PCR se llevó a cabo a las siguientes temperaturas durante tiempo indicado: Etapa 1: 48°C (15 min); Etapa 2: 95°C (10 min); Etapa 3: 95°C (15 seg) ; Etapa 4: 60°C (1 min); después se repiten las Etapas 3 y 4 durante un total de 40 ciclos.
Cada mezcla de reacción contiene tanto minigen de SMN2-A y los juegos de cebadores/sonda de GAPDH (diseño múltiple), permitiendo la medición simultánea de los niveles de dos transcriptos.
Dos productos SMN empalmados se generaron a partir del minigen de SM 2. El primer producto empalmado que contiene el exón 7, que corresponde al ARNm de SMN2 de longitud completa, se denomina en la presente utilizando el término "minigen de SMN2 de FL" . El segundo producto empalmado que carece de exón 7 se denomina en la presente utilizando el término "minigen de SMN2 ?7".
El incremento ARNm del minigen de SMN2 de FL en relación con aquel en las células tratadas con el vehículo control se determina a partir de los datos de PCR en tiempo real utilizando a un método AACt modificado (como se describe en Livak y Schmittgen, Methods, 2001, 25:402-8) . La eficiencia (E) de amplificación se calcula a partir de la pendiente de la curva de amplificación para el minigen de SMN2 de FL y GAPDH individualmente. Las abundancias del minigen de S N2 de FL y GAPDH se calcularon después como (1 + E)~ct, donde Ct es el valor de umbral para cada amplicón. La abundancia del minigen de SMN2 de FL se normalizó a la abundancia de GAPDH. La abundancia del minigen S N2 de FL se normalizó a partir de las muestras tratadas con el compuesto de prueba se dividió después por la abundancia de minigen de S N2 de FL normalizada a partir de las células tratadas con el vehículo para determinar el nivel de ARNm de S N2 de FL en relación con el vehículo control.
Resultados. Como se observa en la Figura 3, las células tratadas con el Compuesto 6 (Figura 3a) y el Compuesto 170 (Figura 3b) incrementaron el ARNm del minigen de SMN2 de FL a bajas concentraciones. Los dos compuestos de prueba restauraron completamente el exón 7 de exclusión en relación con las células no tratadas.
Los compuestos de la Fórmula (I) o una forma de los mismos descrita en la presente, la Tabla 4 proporciona la ECi.5X para la producción de la ARNm de SMN2 de longitud completa que se obtiene a partir de los datos de concentración de 7 puntos generados para cada compuesto de prueba de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo Biológico 2. El término "ECi.5X para la producción del ARNm de SMN2 de longitud completa" se define como aquella concentración del compuesto de prueba que es efectiva para incrementar la cantidad de ARNm de SMN2 de longitud completa a un nivel de 1.5 veces mayor en relación con aquellas de las células tratadas por el vehículo. Una ECi.5x para la producción de ARNm de SMN2 de longitud completa entre > 3 µ? y = 30 µ? se indica por un asterisco (*), una ECi.5x entre > 1 µ? y = 3 µ? se indica por dos asteriscos (**), una ECi.5x entre > 0.3 µ? y = 1 µ? se indica por tres asteriscos (***) , una ECi.5x entre > 0.1 µ y = 0.3 µ? se indica por cuatro asteriscos (****) y una ECi.sx = 0.1 µ? se indica por cinco asteriscos (*****).
Tabla 4 Cpd ECi.5x Cpd ECl.5x Cpd ECi.sx 1 *** 280 ** 558 ** 2 ** 281 559 ** 3 *** 282 *** 560 ** 4 ** 283 ***** 561 ?· *t ? ? 5 * 284 *** 562 *** 6 285 ***** 563 **** **** 86S *** ??e *** \t> **** ¿6S ***** 6ie * Ofr ***** 96S ***** 8l£ * 6£ ***** S6S *** ¿ie * 8£ **** *6S **** 9?e ** L£ ***** £6S ***** sie * 9£ **** Z6£ ***** *te * se *** I6S ** e?e ** * *** 06S ***** Zl£ ** ee 68S **** tte ** Z£ ***** 88S ***** ??e ** \£ $**** ¿8S *$*** 6?e ***** ?e **** 98S ***** 8?e * 6Z S8S ***** * SZ ***** P&S ***** 90e * LZ ***;* £8S ***** soe * 9Z ***** Z8S ***** pe ** SZ **** I8S ***** e?e ** PZ ***** 08S ***** ?0£ * £Z **** 6¿S ** ??e *** ZZ ***** 8¿S ***** ??e * IZ ***** LLS ***** 66 ** or ***** 9L<£ *** 86c ** 61 *** SLS ***** L6Z *** 8T *** PLS ***** 96? ** L\ *** £LS ***** S6Z ** 91 *** ZLS ***** ?6? ** SI *** US ***** £6? ** v\ *** OLS ***** ?6? ** £\ ***** 69S ***** J6Z *** Zl ***** 89S $*!):** 06? *** TT **** L9S ***** 68c ** OT ***** 99S ***** 887 ** 6 ***** S9S *** * LSZ **** 8 ** t>9S *** 98? *** L d3 xs l33 Pd3 xr,33 0S9 Cpd Cpd Cpd ECi.5X 42 ** 321 ** 599 43 322 ***** 600 **** 44 ** 323 **** 601 ***** 45 * 324 *** 602 4· )|» 46 ** 325 *** 603 47 326 ** 604 *** 48 * 327 605 *** 49 * 328 606 ***** 50 329 ***** 607 51 * 330 **** 608 **** 52 * 331 ***** 609 ***** 53 ** 332 *** 610 54 ** 333 611 *** 55 ** 334 ***** 612 56 ** 335 613 ***** 57 336 614 ***** 58 * 337 ***** 615 59 ** 338 ***** 616 60 ** 339 ***** 617 ***** 61 *** 340 ***** 618 62 341 *** 619 **** 63 ** 342 ***** 620 *** 64 * 343 621 *** 65 * 344 **** 622 ** 66 *** 345 ***** 623 67 346 ***** 624 68 347 ***** 625 ** 69 *** 348 **** 626 *** 70 ** 349 ***** 627 71 ** 350 ***** 628 *** 72 351 ***** 629 ***** 73 * 352 ***** 630 ^ ^t* ? 74 ?* ?' 353 ? 631 75 ***** 354 ***** 632 )k 76 *** 355 ***** 633 Cpd ECi,5x Cpd ECi.s Cpd 77 *** 356 ***** 634 ***** 78 ** 357 635 79 **** 358 ***** 636 ***** 80 ** 359 ***** 637 81 *** 360 ** 638 ***** 82 ** 361 **** 639 ***** 83 *** 362 *** 640 84 ** 363 *** 641 85 ** 364 ** 642 ***** 86 365 643 87 366 ***** 644 88 ** 367 ***** 645 ***** 89 ** 368 ***** 646 *** 90 ** 369 ***** 647 ***** 91 ** 370 648 92 ** 371 649 93 ** 372 650 94 ** 373 651 ***** 95 ** 374 652 ***** 96 *** 375 ***** 653 ***** 97 ** 376 ***** 654 *i" *(· *§¦ 98 ** 377 *** 655 ***** 99 *** 378 ***** 656 ***** 100 *** 379 **** 657 ^fi 101 *** 380 **** 658 ***** 102 *** 381 659 103 *** 382 ***** 660 ***** 104 *** 383 *** 661 ***** 105 **** 384 ***** 662 ***** 106 *** 385 663 ***** 107 *** 386 *** 664 *** 108 387 *** 665 * + ** 109 ***** 388 666 **** 110 **** 389 ** 667 ***** 111 390 *** 668 Cpd Cpd EC Cpd ECi.sx 112 *** 391 ** 669 ***** 113 ** 392 **** 670 114 ** 393 ***** 671 H* ^ ^fc 4" 115 *fc *S 394 672 116 **** 395 *** 673 ?* *fc *í ? 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L6P **** IZ ***** PLL ***** 96P *** LIZ *S ID3 VID3 Pd3 ""33 Pd3 999 Cpd ECi.5x Cpd ECi.5x Cpd ECi.5X 252 531 809 ***** 253 ** 532 ***** 810 ***** 254 533 811 *** 256 *** 535 ***** 813 ***** 257 536 ***** 814 ***** 258 537 ***** 815 259 ***** 538 ***** 816 260 539 ***** 817 ***** 261 540 ***** 818 **** 262 541 819 263 *** 542 820 ***** 264 ***** 543 ***** 821 ***** 265 ** 544 ***** 822 **** 266 ** 545 823 * 267 H* *i* 546 ***** 824 *** 268 547 825 *** 269 ***** 548 ***** 826 270 549 ***** 827 ***** 271 ***** 550 ***** 828 272 ***** 551 **** 829 **** 273 ***** 552 *** 830 ***** 275 554 &|C >|C 832 **** 276 *** 555 ** 833 277 ** 556 *** 834 278 ** 557 ** 835 279 Ejemplo 3 Ensayo de RT-qPCR de empalme del AR m de SMN2 endógeno en células cultivadas El ensayo a base de PCR cuantitativa de transcripción inversa (RT-qPCR) se utiliza para cuantificar LOS niveles de la longitud completa y ARNm de SMN2 ?7 en células primarias y lineas celulares que contienen el gen de SMN2 se trató con un compuesto de prueba.
Materiales Material Fuente Células de humano GM03813 (Coriell Institute) con SMA Tipo 1 Regulador de Life Technologies, Inc. (anteriormente en lisis de células Applied Biosystems) No. de Catálogo: 4399002 a Ct DMEM Life Technologies, Inc. (anteriormente en Invitrogen) No. de Catálogo: 11960-044 Placas de fondo Becton Dickinson Catálogo # 353072 plano de 96 pozos Mezcla de enzima Life Technologies, Inc. (anteriormente en de RT-PCR Applied Biosystems) Parte No. : 4388520 (también incluido en el Kit de ID de AgPath No. de Catálogo: 4387391) Regulador Life Technologies, Inc. (anteriormente en PCR Applied Biosystems) Parte No.: 4388519 (también incluido en el Kit de ID de AgPath No. de Catálogo: 4387391) Kit de RT-PCR de Life Technologies, Inc. (anteriormente en ID de AgPath de Applied Biosystems) No. de Catálogo: 4387391 One-Step Termociclador Life Technologies, Inc. (anteriormente en Applied Biosystems) 7900HT Protocolo. Se sembraron células de paciente GM03813 con SMA (5,000 células/pozo) en 200 µ?> del medio de cultivo celular (DMEM más FBS al 10%) en placas de fondo plano de 96 pozos y la placa se arremolinó inmediatamente para asegurar la dispersión apropiada de células, formando una monocapa uniforme de células. A las células se les permitió unirse durante al menos 4-6 horas. Los compuestos de prueba se diluyeron en serie 3.16 veces en DMSO al 100% para generar una curva de concentración de 7 puntos. Se agregó una solución del compuesto de prueba (1 µ?,, 200x de DMSO) a cada pozo de prueba y se agregó 1 µL de DMSO a cada pozo de control. La placa se incubó durante 24 horas en una incubadora de cultivo celular (37°C, C02 al 5%, 100% de humedad relativa) . Las células después se lisaron en el regulador de lisis de célula a Ct y el lisado se almacenó a -80°C.
Se identificaron los productos empalme específicos de SMN2 y el ARNm de GAPDH utilizando los siguientes cebadores y sondas en la Tabla 5. El cebador B directo de SMN de FL (SEQ ID NO. 7) se híbrida a una secuencia de nucleótido en el exón 7 (nucleótido 32 a nucleótido 54) y el exón 8 (nucleótido 1 a nucleótido 4), cebador B Directo SMN ?7 (SEQ ID NO. 8) se híbrida a una secuencia de nucleótido en el exón 6 (nucleótido 87 a nucleótido 111) y el exón 8 (nucleótido 1 a nucleótido 3), el cebador B Inverso de SMN (SEQ ID NO. 9) se híbrida a una secuencia de nucleótido en el exón 8 (nucleótido 39 a nucleótido 62), la Sonda B de la sonda SMN (SEQ ID NO. 10) se híbrida a una secuencia de nucleótido en el exón 8 (nucleótido 7 a nucleótido 36) . Estos cebadores y sondas hibridan a la secuencia de nucleótido común a los ARNm de SMN1 y SMN2 humanos. Puesto que las células de paciente con SMA utilizados en el Ejemplo 3 contienen sólo el gen de SMN2, la RT-qPCR puede cuantificar solamente los ARNm de S N2 de longitud completa y ?7.
Tabla 5 Cebador/Sonda Secuencia Fuente Cebador B SEQ ID NO.7: PTC1 Directo de SMN GCTCACATTCCTTAAATTAAGGAGAAA FL Cebador B SEQ ID NO.8: PTC Directo de SMN TGGCTATCATACTGGCTATTATATGGAA ?7 Cebador B SEQ ID NO.9: TCCAGATCTGTCTGATCGTTTCTT PTC1 Inverso SMN Sonda B SEQ ID NO.10: 6FAM- PTC Directa de SMN CTGGCATAGAGCAGCACTAAATGACACCAC-TAMRA Sonda Directa SEQ ID NO. : VIC-CGCCTGGTCACCAGGGCTGCT- LTI2 de hGAPDH TAMRA Cebador SEQ ID NO.5: CAACGGATTTGGTCGTATTGG LTI2 Director de hGAPDH Cebador SEQ ID NO.6: TGATGGCAACAATATCCACTTTACC LTI' Inverso de hGAPDH Cebadores y sondas diseñados por PTC Therapeutics, Inc.; 2 Comercialmente disponible de Life Technologies, Inc. (anteriormente en Invitrogen) .
Los cebadores directos e inversos de SMN se utilizan en concentraciones finales de 0.4 µ?. La sonda de SMN se utiliza en una concentración final de 0.15 µ?. Los cebadores de GAPDH se utilizan a concentraciones finales de 0.1 µ? y la sonda a 0.075 µ?.
La mezcla de SMN-GAPDH (volumen total de 10 µL) se preparó al combinar 5 µL del regulador RT-PCR 2x, 0.4 µL de la mezcla de enzima de RT-PCR 25x, 0.25 µL de la mezcla de cebador-sonda de GAPDH 20x, 1.755 ]iL de agua, 2.5 µL de lisado celular, 0.04 µL de SMN FL 100 µ? o cebador directo de SMN ?7, 0.04 µL de cebador inverso de SMN 100 µ?, y 0.015 µL de sonda 100 µ?.
La PCR se llevó a cabo a las siguientes temperaturas durante el tiempo indicado: Etapa 1: 48 °C (15 min) ; Etapa 2: 95°C (10 min) ; Etapa 3: 95°C (15 seg) ; Etapa 4: 60°C (1 min); después, se repitieron las Etapas 3 y 4 durante un total de 40 ciclos.
Cada mezcla de reacción contiene cualquiera de los conjuntos de cebadores/sondas de SMN2 de FL y GAPDH o SM 2 ?7 y GAPDH (diseño múltiple) , permitiendo la medición simultánea de los niveles de dos transcriptos.
El gen endógeno de SM 2 da lugar a dos ARNm empalmados alternativamente. La ARNm de SMN2 de longitud completa que contiene el exón 7 se denomina en la presente utilizando el término "SMN2 de FL". El ARNm truncado que carece del exón 7 se denomina en la presente utilizando el término "SMN2 ?7".
El incremento de ARNm de SMN2 de FL y disminución de SMN2 de ?7 en relación con aquellos en las células tratadas con el vehículo control se determinaron a partir de los datos de PCR en tiempo real utilizando un método de AACt modificado (como se describe en Livak y Schmittgen, Methods, 2001, 25:402-8). La eficiencia (E) de amplificación se calcula a partir de la pendiente de la curva de amplificación para SMN2 de FL, SMN2 ?7, y GAPDH individualmente. Las abundancias de SMN2 de FL, SMN2 ?7, y GAPDH se calcularon después como (1 + E)~ct, donde Ct es el valor de umbral para cada amplicón. Las abundancias de SMN2 de FL y S N2 ?7 se normalizaron para la abundancia de GAPDH. Las abundancias de SMN2 de FL y SMN2 ?7 normalizados a partir de las muestras tratadas con el compuesto de prueba se dividieron entonces por las abundancias de SMN2 de FL y SMN2 ?7 normalizados, respectivamente, a partir de las células tratadas con el vehículo para determinar los niveles de ARNm de SMN2 de FL y SMN2 ?7 en relación con el vehículo control.
Resultados. Como se observa en la Figura 4, las células se trataron con concentraciones incrementadas del Compuesto 6 (Figura 4a) y el Compuesto 170 (Figura 4b) contienen progresivamente más ARNm de SMN2 de FL y menos ARNm de SMN2 de ?7 que aquellos tratados con el vehículo, indicando una corrección del empalme alternativo de SMN2.
Ejemplo 4 Ensayo de empalme por RT-PCR semi-cuantitativa de punto final de ARNm de SMN2 endógena en células cultivadas El ensayo de empalme por PCR de transcripción inversa de punto final se utiliza para visualizar y cuantificar los niveles de la longitud completa de ARNm de S N2 ?7 en células primarias y líneas celulares que contienen el gen de SMN2 se trató con un compuesto de prueba.
Materiales Material Fuente Células humanas SMA GM03813 (Coriell Institute) de Tipo 1 Regulador de lisis Life Technologies, Inc. (anteriormente en de célula a Ct Applied Biosystems) No. de Catálogo: 4399002 D EM Life Technologies, Inc. (anteriormente en Invitrogen) No. de Catálogo: 11960-044 Placas de fondo Becton Dickinson No. de Catálogo: 353072 plano de 96 pozos Mezcla de super de Life Technologies, Inc. (anteriormente en polimerasa HiFi Taq Invitrogen) No. de Catálogo: 11304-016 Platino Kit de enzima RT BioRad: No. de Catálogo: 170-8890 iScript Gel de bromuro de Life Technologies, Inc. (anteriormente en etidio y agarosa E Invitrogen) No. de Catálogo: G8008-02 al 2% Combo Doble de 48 Pozos Sistema de Sistema de información de imágenes de UVP Gel Documentación en Doc It 310 Gel Protocolo. Se sembraron células de paciente con SMA GM03813 (5,000 células/pozo) en 200 uL del medio de cultivo celular (DMEM más FBS al 10%) en placas de fondo plano de 96 pozos y la placa se arremolinó inmediatamente para asegurar la dispersión apropiada de células, formando una monocapa uniforme de células. Las células permiten unirse durante al menos 4-6 horas. Los compuestos de prueba se diluyeron en serie 3.16 veces en DMSO al 100% para generar una curva de concentración de 7 puntos. Una solución del compuesto de prueba (1 uL, 200x en DMSO) se agregó a cada pozo de prueba y 1 µL DMSO se agregó a cada pozo de control. La placa se incubó durante 24 horas en una incubadora de cultivo celular (37°C, C02 al 5%, 100% de humedad relativa) . Las células después se Usaron en el regulador de lisis de células a Ct y el lisado se almacenó a -80°C.
ARNm de SMN de FL y ?7 se identificaron utilizando los siguientes cebadores en la Tabla 6. Estos cebadores hibridan a una secuencia de nucleótido en el exón 6 (C Directa de SMN, SEQ ID NO. 11) (nucleótido 43 a nucleótido 63) y EL exón 8 (C Inverso de SMN, SEQ ID NO. 12) (nucleótido 51 a nucleótido 73) común a ARNm de SMN1 y SMN2 humano. Puesto que las células del paciente con SMA utilizados en el Ejemplo 4 contienen sólo el gen de SMN2, RT-PCR sólo puede visualizar y cuantificar los SMN2 de ARNm de longitud completa y SMN2 de ?7.
Tabla 6 Cebador Secuencia Fuente C Directa de SEQ ID NO.11: GATGCTGATGCTTTGGGAAGT PTC1 SMN C Inversa de SEQ ID NO.12: CGCTTCACATTCCAGATCTGTC PTC1 SMN 1 cebadores diseñados por PTC Therapeutics, Inc.
Para sintetizar ADNc, 5 \iL de lisado, 4 \iL de la mezcla de reacción iScript 5x, 1 µL de transcriptasa inversa, y 10 µL de agua se combinaron y se incubaron 5 min a 25°C seguido por 30 min a 42°C, seguido por 5 min a 85°C. La solución de ADNc se almacenó a -20°C.
Para realizar la PCR de punto final, 5 µ]_ de ADNc, 0.2 µ?. de cebador directo de 100 µ?, 0.2 µ?, de cebador inverso de 100 µ?, y 22.5 µ]., de la mezcla de super polimerasa se combinaron en una placa de PCR con semifaldón de 96 pozos. La PCR se llevó a cabo a las siguientes temperaturas durante tiempo indicado: Etapa 1: 94 °C (2 min), Etapa 2: 94 °C (30 seg) , Etapa 3: 55°C (30 seg) , Etapa 4: 68°C (1 min), después se repiten las Etapas 2 a 4 durante un total de 33 ciclos, después se mantuvieron a 4°C.
Se separaron electroforáticamente 10 ]iL de cada muestra PCR en un gel de agarosa E al 2% durante 14 minutos teñidas con reactivos de tinción de de ADN de doble hebra (ADNds) (por ejemplo, bromuro de etidio) y se visualizaron utilizando un formador de imagen en gel.
Resultados. Como se observa en la Figura 5, las células se trataron con concentraciones incrementadas del Compuesto 6 (Figura 5a) o el Compuesto 170 (Figura 5b) contienen progresivamente más ARNm de SMN2 de FL y menos ARNm de SMN2 de ?7, indicando una corrección del empalme alternativo de SMN2.
Ejemplo 5 Ensayo de empalme por RT-qPCR del ARNm de SM 2 en tejidos animales El ensayo basado en PCR cuantitativa de transcripción inversa (RT-qPCR) se utilizó para cuantificar los niveles de ARNm de SMN2 la longitud completa y ?7 en tejidos de ratones que se trataron con compuesto de prueba.
Materiales Material Fuente Tejidos a partir de The Jackson Laboratory, No. de cepa: 008714 del alelo C/C-de (B6. i29-Smnltm5<Smn/SMN2>Mrph/J) ratones con SMA Tejidos de ratones The Jackson Laboratory, No. de cepa: 005025 con SMA ?7 (FVB.Cg-Tg(SMN2*delta7) 299Ahmb Tg ( SMN2 ) 89Ahmb SmnltmlMsd/J) Mezca de Enzima RT- Life Technologies, Inc. (anteriormente en PCR Applied Biosystems) Parte No. : 4388520 (también incluido en el Kit de ID AgPath No. de Catálogo 4387391} Regulador de RT-PCR Life Technologies, Inc. (anteriormente en Applied Biosystems) Parte No.: 4388519 (también incluido en el Kit de ID AgPath No. de Catálogo: 4387391) Kit de RT-PCR de Life Technologies, Inc. (anteriormente en ID-AgPath One-Step Applied Biosystems) No. de Catálogo: 4387391 Cebadores y sondas Life Technologies, Inc. (anteriormente en de GAPDH de ratón Applied Biosystems) No. de Catálogo : 4352339E Reactivo de Lisis Qiagen No. de Catálogo: 79306 QIAzol Kit del Lipido Qiagen No. de Catálogo: 74804 RNeasy en Tejidos Tela de acero Qiagen No. de Catálogo: 69989 Inoxidable de 5 mm TissueLyzer II Qiagen No. de Catálogo: 85300 Termociclador Life Technologies, Inc. (anteriormente en Applied Biosystems) 7900HT Protocolo. Los ratones con SMA con alelo C/C se trataron por alimentación por sonda oral dos veces por día (BID) durante 10 días con los compuestos de prueba re-suspendidos en HPMC al 0.5% y Tween-80 al 0.1 %. Las muestras de tejido se recolectaron y se congelaron instantáneamente para purificación de ARN.
Las muestras de tejido (20-40 mg) se homogenizaron en Reactivo de Lisis QIAzol durante 2 minutos a 20 Hz en TissueLyser II utilizando una perla de acero inoxidable. Después de la adición de cloroformo, el homogenizado se separó en fases acuosas y orgánicas por centrifugación. El ARN dividido en la fase acuosa superior se extrajo y el etanol se agregó para proporcionar las condiciones de unión apropiadas. La muestra entonces se aplicó a la columna de giro NReasy a partir del Mini Kit RNeasy, donde el ARN total se unió a la membrana. El ARN se eluyó en agua libre de RNasa después se almacenó a -20°C y se analizó subsecuentemente utilizando el RT-qPCR TaqMan en el Termociclador 7900HT. El ARN total se diluyó diez veces y se agregaron 2.5 µ?_ de la muestra diluida a la mezcla de RT-qPCR TaqMan.
Los productos empalmados de SMN2 se identificaron utilizando los siguientes cebadores y sondas en la Tabla 7. El cebador B Directo de SMN de FL (SEQ ID NO. 7) se híbrida a una secuencia de nucleótidos en exones 7 y 8, el cebador B Directo de SMN ?7 (SEQ ID NO. 8) se híbrida a una secuencia de nucleótido en los exones 6 y 8, el cebador B Inverso de SMN (SEQ ID NO. 9) se híbrida a una secuencia de nucleótido en el exón 8, la Sonda B de la sonda SMN (SEQ ID NO. 10) se híbrida a una secuencia de nucleótido en el exón 8. Estos cebadores y sondas hibridan a la secuencia de nucleótido comunes para los ARNm de SMN1 y SMN2 humanos. Puesto que las células del paciente con SMA utilizadas en el Ejemplo 5 contienen sólo el gen de SMN2, la RT-qPCR puede cuantificar solamente los ARNm de SMN2 de longitud completa y ?7.
Tabla 7 Cebador/Sonda Secuencia Fuente Cebador B SEQ ID NO.7: GCTC AC ATTC CTT AAATT A PTC Directo de SMN AGGAGAAA de FL Cebador B SEQ ID NO.8: TGGCTATCATACTGGCTATTATATGGAA PTC1 Director de SMN de ?7 Cebador B SEQ ID NO.9: TCCAGATCTGTCTGATCGTTTCTT PTC Inverso de SMN Sonda B SEQ ID NO.10: 6FAM- PTC1 Directa de SMN CTGGCATAGAGCAGCACTAAATGACACCAC-TAMRA Cebadores y sondas diseñados por PTC Therapeutics, Inc.
Los cebadores directos e inversos de SMN se utilizan en concentraciones finales de 0.4 µ?. La sonda de SMN se utiliza en una concentración final de 0.15 µ?. La mezcla de SMN-GAPDH (10 µL de volumen total) se preparó al combinar 5 µL del regulador RT-PCR 2x, 0.4 µL de la mezcla de enzima de RT-PCR 25x, 0.5 µL de la mezcla de cebador-sonda de GAPDH 20x, 1.505 µL de agua, 2.5 µL de solución de ARN, 0.04 L de cebador directo de 100 µ?, 0.04 µ? de cebador inverso de 100 µ?, y 0.015 µL de sonda de SMN 100 µ?.
Cada ciclo de PCR se llevó a cabo en las siguientes temperaturas durante el tiempo indicado: Etapa 1: 48°C (15 min) ; Etapa 2: 95°C (10 min) ; Etapa 3: 95°C (15 seg) ; Etapa 4: 60°C (1 min); después, se repitieron las Etapas 3 y 4 durante un total de 40 ciclos.
Cada mezcla de reacción contiene cualquiera de los conjuntos de cebadopres/sonda de SMN2 de FL y mGAPDH o SMN2 ?7 y mGAPDH (diseño múltiple) , permitiendo la medición simultánea de los niveles de dos transcriptos.
El incremento de ARNm de SMN2 de FL y disminución de SMN2 de ?7 en relación con aquellos en tejidos de animales tratados con control de vehículo se determinaron a partir de los datos de PCR en tiempo real utilizando un método AACt modificado (como se describe en Livak y Schmittgen, Methods, 2001, 25:402-8). La eficiencia de amplificación (E) se calculó a partir de la pendiente de la curva de amplificación para SMN2 de FL, SMN2 ?7, y GAPDH individualmente. Las abundancias de SMN2 de FL, SMN2 ?7, y GAPDH-CH se calcularon después como (1 + E)-Ct, donde Ct es el valor de umbral para cada amplicón. Las abundancias de SMN2 de FL y SMN2 ?7 se normalizaron para la abundancia de GAPDH. Las abundancias de SMN2 de FL y SMN2 ?7 normalizados a partir de las muestras tratadas con el compuesto de prueba se dividieron entonces por las abundancias de SMN2 de FL y SMN2 ?7 normalizados, respectivamente, a partir de las células tratadas con el vehículo para determinar los niveles de ARNm de SMN2 de FL y SMN2 ?7 en relación con el vehículo control.
Resultados. Como se observa en la Figura 6, los tejidos de animales tratados con el Compuesto 6 (Figura 6a) y el Compuesto 170 (Figura 6b) contuvieron sustancialmente más ARNm de SMN2 de FL y menos ARNm de SMN2 de ?7 que aquellos tratados con el vehículo, indicando una corrección del empalme alternativo de SMN2.
Ejemplo 6 Ensayo de empalme por RT-PCR semi-cuantitativa de punto final de ARNm de SMN2 endógeno en tejidos animales El ensayo de empalme PCR de transcripción inversa de punto final (RT-PCR) se utilizó para cuantificar los niveles de ARNm de SMN2 de longitud completa y de ?7 en tejidos de ratones tratados con el compuesto de prueba.
Materiales Material Fuente Tejido a partir del The Jackson Laboratory, No. de cepa: 008714 alelo C/C de (B6.129-S nlt!a5(Smn/sm2>Mrph/J) ratones SMAT Tejido de ratones The Jackson Laboratory, No. de cepa: 005025 con SMA ?????7 (FVB.Cg-Tg (S N2*delta7) 299Ahmb Tg ( SMN2 ) 89Ahmb S nltmlMsd/J) Kit para lipidos Qiagen No. de Catálogo: 74804 Qiagen RNeasy Mezcla de Life Technologies, Inc. (anteriormente en Polimeraza de ADN Invitrogen) No. de Catálogo: 11304-016 HiFi Taq Platino Kit enzimático RT BioRad No. de Catálogo: 170-8890 iScript Placa PCR con Eppendorf No. de Catálogo: 951020389 Semi faldón de 96 pozos Twin.tec Combo Doble de 48 Life Technologies, Inc. (anteriormente en pozos de geles de Invitrogen) No. de Catálogo: G8008-02 agarosa E y bromuro de etidio al 2% Sistema de Sistema de Información de Imágenes de UVP Gel Documentación en Doc It 310 Gel Protocolo. Los alelo C/C de ratones con SMA se trataron por alimentación por sonda oral BID durante 10 días con los compuestos de prueba en HPMC al 0.5% y Tween-80 al 0.1%. Las muestras de tejido se recolectaron y se congelaron instantáneamente para purificación de ARN.
Las muestras de tejido (20-40 mg) se homogenizaron en Reactivo de Lisis QIAzol durante 2 minutos a 20Hz en el TissueLyser II utilizando una perla de acero inoxidable. Después de la adición de cloroformo, el homogenizado se separó en fases acuosas y orgánicas por centrifugación. El ARN dividido en la fase acuosa superior se extrajo y se agregó etanol para proporcionar las condiciones de unión apropiadas. La muestra entonces se aplicó a la columna de giro NReasy a partir del ini Kit RNeasy, donde el ARN total se unió a la membrana. El ARN se eluyó en agua libre de RNasa después se almacenó a -20°C.
Los productos empalmados de SMN2 se identificaron utilizando los siguientes cebadores de amplificación en la Tabla 8. Estos cebadores hibridan a una secuencia de nucleótido en el exón 6 (D Directo de SMN, SEQ ID NO. 13) (nucleótido 22 a nucleótido 46) y el exón 8 (C Inverso de SMN, SEQ ID NO. 12), común para el ARNm de SMN1 y SMN2 humanos .
Tabla 8 Cebador Secuencia Fuente D Directo de SEQ ID NO.13: ATATGTCCAGATTCTCTTGATGATG PTC1 SMN C Inverso de SEQ ID NO.12: CGCTTCACATTCCAGATCTGTC PTC1 SMN 1 Cebadores diseñados por PTC Therapeutics, Inc. Para sintetizar ADNc, combinar 1 µL de la solución de ARN (25-50 ng) , 4 pL de la mezcla de reacción iScript 5x, 1 µL de transcriptasa inversa, y 10 µ de agua se combinaron y se incubaron a 25°C durante 5 min seguido por 42 °C durante 30 min seguido por 85 °C durante 5 min. La solución de ADNc se almacenó a -20°C.
Para realizar la PCR de punto final, 5 µ? de ADNc, 0.2 iL de cebador directo de 100 µ?, 0.2 µL de cebador inverso de 100 µ?, y 22.5 µ??. de la super mezcla de polimerasa se combinaron en una placa de PCR con semifaldón de 96 pozos. La PCR se llevó a cabo a las siguientes temperaturas durante el tiempo indicado: Etapa 1: 94 °C (2 min), Etapa 2: 94 °C (30 seg) , Etapa 3: 55°C (30 seg) , Etapa 4: 68°C (1 min), después se repitieron las Etapas 2 a 4 durante un total de 33 ciclos, después se mantuvieron a 4°C.
Se separaron 10 µL de cada muestra de PCR electroforéticamente en un gel de agarosa E al 2% durante 14 minutos teñidos con reactivos de tinción de ADNds (por ejemplo, bromuro de etidio) y se visualizaron utilizando un formador de imagen en gel.
Resultados. Como se observa en la Figura 7, los tejidos de ratones se trató con concentraciones incrementadas del Compuesto 6 (Figura 7a) y el Compuesto 170 (Figura 7b) contienen progresivamente más ARNm de S N2 de FL y menos ARNm de SMN2 de ?7, indicando una corrección del empalme alternativo de SMN2.
Ejemplo 7 Ensayo de proteina de Smn en células cultivadas El ensayo de HTRF de SMN (fluorescencia resuelta en tiempo homogéneo) se utiliza para cuantificar el nivel de proteina de Smn en células de fibroblasto de pacientes con SMA tratados con los compuestos de prueba. Los resultados del ensayo se muestran en la Tabla 9.
Materiales Material Fuente Células con SMA GM03 813 (Coriell Institute) Tipo 1 humano Cocktel inhibidor Roche Applied Science No. de Catálogo: de proteasa 11836145001 Anti-SMN d2 Blue cap Cisbio No. de Catálogo: 63IDC002-SMN Anti-SMN kriptato Red cap Cisbio No. de Catálogo: 63IDC002-SMN Regulador de Cisbio No. de Catálogo: 63IDC002-SMN-Buffer reconstitución de SMN DMEM Life Technologies, Inc. (anteriormente en Invitrogen) No. de Catálogo: 11960-044 Regulador de Lisis Tris-HCl 20 m pH 7.5, NaCl 150 mM, EDTA 1 RIPA NP-40 al 1%, desoxicolato de sodio al 1% Regulador de Tris-HCl 20 mM pH 7.5, NaCl 150 mM diluyente Lector de Placa de Envisión Perkin Elmer No. de Modelo: 2103 Protocolo. Las células se descongelaron y se cultivaron en DME -FBS al 10% durante 72 horas. Las células se tripsinaron, contaron y re-suspendieron a una concentración de 25,000 células/mL en DMEM-FBS al 10%. La suspensión celular se colocó en placas en 5,000 células por pozo en una placa de microtitulación de 96 pozos y se incubaron durante 3 a 5 horas. Para proporcionar una señal de control, tres (3) pozos en la placa de 96 pozos no se recibieron células y, de este modo, sirvieron como placas control Blanco. Los compuestos de prueba se diluyeron en serie 3.16 veces en DMSO al 100% para generar una curva de concentración de 7 puntos. Se transfirió 1 iL de la solución del compuesto de prueba a los pozos que contenían células y las células se incubaron durante 48 horas en una incubadora de cultivo celular (37°C, C02 al 5%, 100% de humedad relativa) . Se establecieron las muestras por triplicado para cada concentración del compuesto de prueba. Después de 48 horas, se removió el sobrenadante de los pozos y se agregaron 25 uL del regulador de lisis RIPA, que contiene inhibidores de proteasa, se agregaron a los pozos y se incubaron con agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregaron 25 pL del diluyente y después se transfirieron 35 \iL del lisado resultante a una placa de 384 pozos, donde cada pozo contuvo 5 uL de la solución de anticuerpo (dilución de 1:100 del anti-S N d2 y anti-SMN criptato en el regulador de reconstitución de SMN) . La placa se centrifugó durante 1 minuto para llevar la solución al fondo de los pozos, después se incubó durante la noche a temperatura ambiente. Se midió la fluorescencia para cada pozo de la placa a 665 nm y 620 nm en un lector de placa de multi-etiqueta En Vision (Perkin-Elmer) .
La señal de fluorescencia normalizada se calculó para cada muestra, Blanco y pozo de vehículo control al dividir la señal a 665 nm por la señal a 620 nm. Se normalizaron los conteos de señal para posible fluorescencia por enfriamiento brusco debido al efecto de matriz de lisado. El valor de AF (una medición de abundancia de proteína de Smn como un valor porcentual) para cada pozo de muestra se calculó al restar la fluorescencia promedio normalizada para los pozos de control Blanco de la fluorescencia normalizada para cada pozo de muestra, dividiendo entonces esta diferencia por la fluorescencia promedio normalizada para los pozos de control Blanco y multiplicar los valores resultantes por 100. El valor de AF para cada pozo de muestra representa la abundancia de proteína de Smn a partir de las muestras tratadas con el compuesto de prueba. El valor de AF para cada pozo de muestra se divide por el valor AF para los pozos de control de vehículo para calcular las veces de incremento en la abundancia de proteína de Smn en relación con el vehículo control .
Resultados. Como se observa en la Figura 8, las células de fibroblasto de paciente de Tipo 1 tratadas con el Compuesto 6 (Figura 8a) y el Compuesto 170 (Figura 8b) muestra un incremento dependiente de la dosis en la expresión de proteina Smn como se mide por el ensayo de HTRF de SMN.
Para los compuestos de la Fórmula (I) o una forma de los mismos descrita en la presente, la Tabla 9 proporciona la ECi.5x para la expresión de proteina de Smn que se obtuvo a partir de los datos de concentración de 7 puntos generados para cada compuesto de prueba de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo Biológico 7. El término "ECi.5X para la expresión de proteina de Smn" se define como aquella concentración del compuesto de prueba que es efectiva en producir 1.5 veces la cantidad de la proteina de Smn en una célula de fibroblasto de paciente con SMA comparada con la cantidad producida a partir del DMSO del vehículo control. Una ECi.5x para la expresión de proteína de Smn entre > 3 µ? y = 10 µ? se indica por un asterisco (*), una ECi.5x entre > 1 µ? y = 3 µ? se indica por dos asteriscos (**), una ECi.5X entre > 0.3 µ? y = 1 µ? se indica por tres asteriscos (***) y una ECi.5x < 0.3 µ? se indica por cuatro asteriscos (****).
Tabla 9 Cpd ECi.sx Cpd ECi.5X Cpd ECi.5X 3 ** 380 *** 626 ** 6 *** 381 * 627 ** 8 ** 382 *** 628 * 20 ** 385 *** 630 ?* ?* H* ? 22 ** 393 *** 631 *** 24 * 396 *** 632 *l* *f H' *H 30 ** 397 633 * ? *K ? 43 ** 398 ** 634 **** 61 *** 399 *** 635 62 *** 400 *** 636 Cpd ECi sx Cpd Cpd 66 * 401 *** 637 **** 67 *** 402 ** 638 **** 69 *** 403 ** 639 71 * 404 ** 640 **** 72 *** 405 *** 641 74 *** 406 * 642 **** 75 **** 409 643 *** 79 *** 410 644 *** 82 * 412 645 **** 84 ** 413 ***** 646 ** 85 * 414 *** 647 86 416 ** 648 **** 87 *** 417 ** 649 90 * 420 ** + * 650 **** 95 ** 422 ** 651 **** 96 *** 423 *** 652 99 *** 424 **** 653 **** 100 *** 425 **** 654 +**+ 102 *** 426 *** 655 **** 105 *** 427 * 656 106 ** 428 ** 657 109 **** 429 658 115 430 **** 659 **** 116 431 660 **** 117 432 **** 661 **** 118 *** 437 *** 662 + * 119 *** 438 **** 663 t20 439 ** 664 *** 121 440 665 **** 127 * 441 **** 666 *** 129 * 442 667 130 443 668 **** 131 ** 444 ** 669 **** 132 >J 445 *** 670 **** 133 446 ** 671 Cpd ECi.5x Cpd ECi.5X Cpd ECi.sx 134 448 **** 672 **** 135 449 673 **** 136 **** 451 *** 674 137 *** 452 675 **** 138 *** 453 676 *** 141 454 677 *** 143 *? ? H* *K 457 **** 678 **** 144 458 *** 679 **** 148 ** 460 *** 680 **** 150 ** 461 ** 681 152 462 682 160 *** 463 *** 683 *** 161 +* 464 ** 684 **+ 162 ** 466 *** 685 * + 164 ** 467 **** 686 ** 167 ** 468 *** 687 169 469 *** 688 ** 170 **** 470 689 *** 171 **** 471 **** 690 *** 172 **** 472 **** 691 175 *** 473 **** 692 *** 176 * 474 **** 693 *? 179 *** 475 ** 694 **** 180 ** 476 **** 695 182 *** 477 **** 696 186 *** 478 697 188 *** 480 698 + *** 189 *** 481 **** 699 190 ** 482 * 700 191 ** 484 **** 701 192 + * 485 **** 702 **** 193 + *** 486 **** 703 *í ? 194 **** 487 704 195 *** 488 705 **** 196 **** 489 ** 706 Cpd ECi.sx Cpd ECi.5, Cpd ECi.5 197 **** 490 *** 707 198 **** 491 ** 708 *? 199 ** 492 ** 709 **** 201 *** 493 *** 710 **** 204 **** 494 711 208 *** 495 **** 712 **** 209 **** 496 ? 713 210 ** * 497 *** 714 211 **** 498 **** 715 212 **** 499 716 *** 213 500 *** 717 *** 214 ** 501 *** 718 *** 218 ** 502 **** 719 219 H* ? 503 **** 720 **** 221 504 **** 721 224 *** 505 **** 722 ?· ^ 229 506 **** 723 **** 230 ** 507 *** 724 *** 231 ** 508 *** 725 *** 234 ? ? 509 *** 726 ** 235 ** 510 727 ?· 236 * 511 ** 728 *í* ? *fc ? 240 **** 512 **** 729 *** 241 **** 513 Jf( 730 242 ?· ?· ^fr 514 ** 731 **** 243 **** 515 732 *** 244 **** 516 733 ? *K *í ? 247 517 ? *? 734 H* ? *K 248 *** 518 735 250 519 H* H* 736 251 520 737 252 *** 521 738 **** 254 ** 522 *** 739 256 ** 523 **** 740 *** 257 ** 524 *** 741 Cpd ECi.sx Cpd Cpd ECi.su 258 *** 525 *** 742 *** 259 *** 526 ** 743 260 ** 527 **** 744 *** 261 ?» ?" H* ?· 528 **** 745 262 *** 529 *** 746 263 *** 530 **** 747 264 **** 531 *** 748 ? ^ ^fr ^ 267 **** 532 749 268 533 *** 750 ^ 269 **** 534 **** 751 **** 270 535 *** 752 271 536 753 272 4· 537 **** 754 273 **** 538 *** 755 **** 274 539 **** 756 **** 275 **** 541 *** 757 *** 283 542 *** 759 *** 284 *** 543 760 285 ? *? ?' 544 *** 761 286 *** 545 • 762 287 546 763 **** 288 547 764 * 289 548 **** 765 ** 290 **** 549 **** 766 **** 291 f * ^ ^ 550 767 **** 292 **** 551 **** 768 293 552 *** 769 *** 294 * 553 770 *** 295 **** 554 ¦f 771 f 296 555 ** 772 **** 297 **** 556 ** 773 **** 299 561 774 **** 300 **** 563 **** 777 ** 302 **** 565 *** 778 *** 303 **** 566 **** 779 **** Cpd ECi.5X Cpd ECi.5x Cpd ECi.5X 304 4 ? 567 *** 780 305 ? 568 ?¾ 4· 781 F 306 ?· ?· 569 H* *t ? 782 *^ ?· ?* 307 ?* ? ?* ?* 570 ** 783 H* ?* ?* ?* 308 **** 571 ** 784 *** 309 **** 572 ** 785 **** 310 *** 573 ** 786 *** 312 *K 4 576 787 314 *** 577 **** 788 ^ ? *K ? 316 ** 578 **** 789 **** 317 ** 579 *** 790 **** 318 **** 580 *** 791 **** 319 **** 581 *** 792 *** 320 ** 582 **** 793 s sfc #4( 322 *** 583 794 323 ** 584 795 326 ** 585 **** 796 327 **** 586 ?* ? ?* ? 797 * 329 ** 587 **** 798 **** 331 ?" 588 ?* ?* ?* 799 **** 333 ** 589 *** 800 334 590 ** 801 *** 335 *i* *f 591 ** 802 * 336 592 *** 803 337 **** 593 **** 804 **** 338 594 *** 805 *** 339 **** 595 **** 806 **** 340 M> * * * 596 807 ?' ?' ? 341 *** 597 808 ? ? *H ? 342 **** 598 *** 809 f 343 ? ? 599 810 344 *** 600 ** 811 *** 346 *·!¦** 601 *** 812 **** 349 ** 602 H* H* 813 **** 350 **** 603 *** 814 352 **** 605 *** 816 354 *** 606 ** 817 355 *** 607 **** 818 *** 356 *** 608 ** 819 **** 357 *** 609 **** 820 358 ** 610 821 **** 359 * 612 822 *** 366 613 **** 824 * 367 * 614 **** 825 ** 368 *** 615 826 ** 369 ** 616 827 *** 370 617 **** 828 371 +*+ 618 829 ** 372 **** 619 *** 830 *** 373 **** 620 ** 831 ** 374 **** 621 **** 832 *** 375 **** 622 ** 833 ** 376 *** 623 **** 834 **** 377 ** 624 **** 835 **** 378 ** Para los compuestos de la Fórmula (I) o una forma de los mismos descrita en la presente, la Tabla 10 proporciona las veces máximas (Veces) de incremento de la proteina de Smn que se obtuvo a partir de los datos de concentración de 7 puntos generados para cada compuesto de prueba de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo Biológico 7. Un incremento máximo de veces de = 1.2 se indica por un asterisco (*), un incremento en veces entre > 1.2 y = 1.35 se indica por dos asteriscos (**), un incremento en veces entre > 1.35 y = 1.5 se indica por tres asteriscos (***), un incremento en veces entre > 1.5 y = 1.65 se indica por cuatro asteriscos (****) y un incremento en veces > 1.65 se indica por cinco asteriscos (*****) .
Tabla 10 Cpd Veces Cpd Veces Cpd Veces 1 ** 280 * 558 ** 2 ** 281 ** 559 * 3 *** 282 ** 560 * **** S6S **** * 8 **** P6S ***** 9ie * L£ ***** Í69 *** sie * 9? ***** Z6S **** fie * S£ **** 16S * e?e ** **** 06S **** pe * ee **** 68S ** ?te * ?e ***** 88S *** ??e * ?e **** Z.8S **** 6?e **** ?e ***** 98S ***** 8?e *** 6? ***** S8S LOt ** 8? ***** PSS ***** 90e * LZ ***** £85 ***** d?e ** 9? ***** Z8S ***** ?)e * SZ ***** I8S **** e?e *** ? ***** 08S ***** ??e *** ?? ***** 6¿S * ??e *** ?? ***** 8¿S ***** ??e * ?? ¿¿S ***** 66? **** ?? **l|<** 9¿S *** 86 ** 61 *** SLS ***** ¿6?: **** 81 ** PLS ***** 96? * ¿I **** £LS **** S6Z * 9? **** ZLS *** ?6? *** SI **** US ***** £6? *** ? **** OLS **** ?6? ** e? ***** 69S *$*** 16? *** ? ***** 89S ***** 06? *** ?? **** L9S **** 68? ** 01 ***** 99S ***** 881 *** 6 **** S9S ***** ¿81 **** 8 * P9S **** 982 *** ¿ ***** £9S f$ $ S8Z **** 9 ** Z9S **** PSZ * S **** T9S **** £$? * ? 8T0T? P<t> Pd3 saaaA d3 989 Cpd Veces Cpd Veces Cpd Veces 39 * 318 ***** 596 **** 40 * 319 **** 597 41 *** 320 **** 598 ***** 42 * 321 *** 599 ***** 43 *** 322 600 **** 44 * 323 *** 601 **** 45 ** 324 *** 602 46 *** 325 *** 603 ***** 47 *** 326 *** 604 ***** 48 * 327 **** 605 49 * 328 *** 606 **** 50 ** 329 **** 607 ***** 51 ** 330 ** 608 52 * 331 ***** 609 ***** 53 * 332 * 610 ***** 54 * 333 **** 611 *** 55 * 334 ***** 612 ***** 56 * 335 ***** 613 57 * 336 ***** 614 58 337 ***** 615 59 * 338 ***** 616 60 * 339 ***** 617 f 61 **** 340 ***** 618 62 ***** 341 ***** 619 ***** 63 ** 342 620 *** 64 ** 343 ***** 621 65 ** 344 ***** 622 66 *** 345 *** 623 f 67 *** 346 **** 624 ***** 68 ** 347 *** 625 ** 69 348 ** 626 70 * 349 *** 627 **** 71 **** 350 ***** 628 **** 72 *** 351 ***** 629 73 ** 352 **** 630 ***** Cpd Veces Cpd Veces Cpd Veces 74 353 ** 631 ***** 75 ***** 354 **** 632 ***** 76 ** 355 **** 633 ***** 77 ** 356 **** 634 ***** 78 * 357 635 ***** 79 **** 358 *** 636 ***** 80 * 359 *** 637 81 ** 360 * 638 ***** 82 ***** 361 *** 639 ***** 83 * 362 *** 640 **** 84 ***** 363 ** 641 85 *** 364 * 642 ***** 86 **** 365 *** 643 ***** 87 366 **** 644 ***** 88 ** 367 *** 645 ***** 89 *** 368 **** 646 90 *** 369 *** 647 ***** 91 ** 370 648 ***** 92 ** 371 **** 649 ***** 93 ** 372 650 ***** 94 *** 373 **** 651 ***** 95 **** 374 ***** 652 ***** 96 **** 375 **** 653 ***** 97 ** 376 *** 654 ***** 98 *** 377 655 **** 99 **** 378 656 **** 100 ***** 379 *** 657 ***** 101 *** 380 658 ***** 102 ***** 381 *** 659 103 *** 382 660 **** 104 *** 383 ** 661 ***** 105 384 ***** 662 106 **** 385 ***** 663 ***** 107 ** 386 * 664 ***** 108 *** 387 ** 665 ***** 00¿ *** ZZP ***** £H 669 *** IZP *** ***** 869 **** OZP ***** W ¿69 ** 61P *** OH ***** 969 *** &IP *** 6£T S69 **** LIP ***** 8£T ***** t>69 *** 91P ***** ¿£I **** C69 *+* SIP ***** 9£l ***** Z69 ***** IP **** S£T ***** 169 **** £IP ***** P£l **** 069 ***** ZIP **** ££l **** 689 *** UP ***** Z£l *** 889 ***** OIP *** T£T **** ¿89 60P *** 0£T ***** 989 ** SOP *** 6ZI **** £89 *** LOP *** SZl W9 *** 90P *** LZ\ ***** £89 **** SOP ** 9Z\ ***** ZS9 **** POP *** SZl ***** 189 **** £0P ** PZl ***** 089 **** ZOP * £Z\ ***** 6¿9 ***** 10P *** ZZl ***** 8¿9 **** OOP $*$** TZI ***** ¿¿9 **** 66£ ***** OZT ***** 9¿9 ***** 86£ ***** 611 ***** S¿9 ***** ¿6£ ***** 8TI ***** PL9 **** 96£ **** ¿TT **** e¿9 ** S6£ *** 911 ***** Z¿9 ** P6£ **** Sil ***** l¿9 *** £6£ **+ PU ***** 0¿9 *** Z6£ *** £11 ***** 699 * 16£ *** Zll ***** 899 * 06£ *** III ***** ¿99 ** 68£ *** OTT ***** 999 *** 88£ **** 601 S838A d3 saoeA Pd3 saoaA Cpd Veces Cpd Veces Cpd Veces 144 **** 423 701 ***** 145 * 424 702 146 * 425 ***** 703 147 * 426 ***** 704 148 *** 427 *** 705 ***** 149 ** 428 *** 706 150 429 **** 707 151 *** 430 708 ^ 152 ***** 431 709 153 ** 432 ***** 710 154 * 433 *** 711 155 ** 434 ** 712 156 *** 435 *** 713 ***** 157 ** 436 ** 714 ***** 158 * 437 **** 715 ***** 159 *** 438 716 ***** 160 *** 439 *** 717 ***** 161 *** 440 **** 718 162 ^ 441 ^ ^ 719 163 *** 442 ***** 720 164 **** 443 ***** 721 165 ** 444 *** 722 ***** 166 ** 445 *** 723 ***** 167 *** 446 *** 724 ***** 168 * 447 * 725 169 448 ***** 726 **** 170 ***** 449 727 ***** 171 450 ** 728 172 ***** 451 729 173 ** 452 ^ ^ ^ ^ ^ 730 ***** 174 ** 453 731 175 **** 454 ***** 732 **** 176 *** 455 ** 733 ***** 177 *** 456 *** 734 ***** 178 457 ***** 735 **** 0¿¿ **** Z6P *** £IZ ***** 69L **** P **** ZIZ ***** 89L ***** 06P **** UZ ***** L9L **** 68P **** OIZ ***** 99L **** 88fr **** 60Z **** S9L **** ¿8fr *** SQZ *** P9L **** 9SP *** LOZ ***** £9L ***** S8P ** 90Z ***** Z9L P8P ** SOZ ***** 19L ** **** POZ 09¿ *** ZSP * £QZ ***** 6SL **** ** ZOZ *** SSL ***** 08* *** \OZ **** LSL ** 6LP * OOZ ***** 9S¿ ***** 8LP **** 661 ***** SSL **** LLP **** 861 ***** PSL ***** 9LP ***** ¿61 ***** £SL *** SLP **** 96? ***** ZSL **** PLP **** S6I ***** ISL ***** £LP ***** P61 OSL ***** ZLP ***** £61 ***** 6PL ***** ILP ***** Z61 ***** 8PL **** OLP **** 161 ***** LPL ***** 69P **** 061 ***** 9PL **** 89P **** 681 ***** SPL ***** L9P ***** 881 *** PPL ***** 99P ** ¿81 ***** £PL *** S9P 981 ***** ZPL **** P9P *** S81 ***** IPL ***** £9P ** Sl ***** or¿ ***** Z9P ** £81 ***** 6£L **** 19P **** Z81 ***** 8£L **** 9P * 181 ***** L£L *** 6SP **** 081 ***** 9£L **** 8SP ***** 6¿I 8T38? 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Pd3 Z69 Cpd Veces Cpd Veces Cpd Veces 249 * 528 **** 806 ***** 250 ***** 529 ***** 807 251 530 ***** 808 252 **** 531 ***** 809 ***** 253 * 532 810 54 *** 533 ***** 811 ***** 55 ** 534 ***** 812 56 535 ***** 813 57 **** 536 **** 814 58 **** 537 **** 815 59 **** 538 **** 816 **** 60 *** 539 **** 817 ***** 61 **** 540 *** 818 í 62 ***** 541 ***** 819 ***** 63 542 820 ***** 64 543 821 ***** 65 *** 544 **** 822 **** 66 ** 545 ***** 823 ** 67 ***** 546 ***** 824 **** 68 547 ***** 825 ***** 69 548 ***** 826 ***** 70 **** 549 827 ***** 71 ***** 550 ***** 828 ***** 72 ***** 551 829 ***** 73 ***** 552 **** 830 ***** 74 ***** 553 ***** 831 **** 75 ***** 554 ***** 832 ***** 76 * 555 *** 833 ***** 77 *** 556 *** 834 78 ** 557 * 835 ***** 79 ** Ejemplo 8 Ensayo para conteo de gemas (conteo de manchas nucleares dependientes de Smn) El nivel de proteina de Smn se correlaciona directamente con la cantidad de focos nucleares, también conocidos como gemas, producidos después de teñir las células anticuerpo anti-Smn fluorescentemente etiquetado (Liu y Dreyfuss, EMBO J., 1996, 15:3555). Las gemas son complejos de multi-proteinas cuya formación creada por la proteina de Smn y el ensayo por conteo de gemas se utiliza para evaluar el nivel de la proteina de Smn en la célula. Como se describe en la presente, el ensayo por conteo de gemas se utiliza para cuantificar el nivel de proteina de Smn en células de fibroblasto de paciente con SMA tratado con un compuesto de prueba.
Materiales Material Fuente Anticuerpo Primario GM03813 (Coriell Institute) de células con SMA Sigma No. de Catálogo: S2944 de Tipo 1 humano- clon 2B1 anti-SMN de ratón Anticuerpo Life Technologies, Inc. (anteriormente en Secundario-Alexa Invitrogen) No. de Catálogo: A21422 Flúor 555P antiratón Alúmina de Suero Sigma No. de Catálogo: A3294 Bobino (BSA) Electron Microscopy Sciences No. de Catálogo: Paraformaldehido al 15710 4% LC Labs, No. de Catálogo: B-1408 Bortezomib Tritón X-100 al Sigma No. de Catálogo: 93443-lOOmL 0.05% Medio de montaje- Life Technologies, Inc. (anteriormente en Reactivo Invitrogen) Nos. de Catálogos: P7481 y P36935 Antidesvanecimiento de Oro ProLong con DAPI Funda de cobertura Fisher No. de Catálogo: 12-548-B estéril de 22x22 #1 DMEM Life Technologies, Inc. (anteriormente en Invitrogen) No. de Catálogo: 11960-044 PBS Life Technologies, Inc. (anteriormente en Invitrogen) No. de Catálogo: 10010-031 Esmalte de uñas de Revlon brand No. de Catálogo: 1271-76 capa transparente Microscopio de Zeiss Fluorescencia Zeiss Axovert 135 Protocolo: Las células se congelaron y se incubaron en D E -FBS al 10% durante 72 horas, después se tripsinaron, se contaron y se resuspendieron a 100,000 células/mL en DMEM-FBS al 10%. La célula de suspensión (2 mL) se colocaron en placas en cultivo celular de 6 pozos con una funda de cobertura estéril y se incubaron durante 3 a 5 horas. Los compuestos de prueba se diluyeron en serie 3.16 veces en DMSO al 100% para generar una curva de dilución de 7 puntos. Se agregaron 10 µL de la solución del compuesto de prueba a cada pozo que contenía células y se incubaron durante 48 horas en una incubadora de cultivo celular (37°C, C02 al 5%, 100% de humedad relativa) . Duplicados se establecieron para cada concentración del compuesto de prueba. Las células que contenían DMSO en una concentración final de 0.5% se utilizaron como controles.
El medio de cultivo celular se aspiró a partir de las células que contenían fundas de cobertura y se lavaron suavemente tres veces con PBS frío. Las células se fijaron por incubación durante 20 minutos a temperatura ambiente en formaldehido . Las células entonces se lavaron dos veces con PBS frío seguido por la incubación durante 5 minutos a temperatura ambiente con Tritón X-100 al 0.05% en PBS para permeabilizar las células. Después de que las células se lavaron tres veces con PBS frío, se bloquearon con FBS al 10% durante 1 hora. Se agregaron 60 L del anticuerpo primario diluido 1:1000 en regulador de bloqueo y la mezcla se incubó durante una hora a temperatura ambiente. Las células se lavaron tres veces con PBS y se agregaron 60 L del anticuerpo secundario diluido 1:5000 en el regulador de bloqueo, después la mezcla se incubó durante una hora a temperatura ambiente. Las fundas de cobertura se montan sobre los porta-objetos con la ayuda del medio de montaje y se les permitió secarse durante la noche. El barniz de uña se aplicó al porta-objeto en una funda de cobertura y los porta-objetos se almacenaron, protegidos de la luz. Un Zeiss Axovert 135 con un NA=1.4 objetivo Plan-Apochromat 63x, se utilizó para la detección y conteo de inmunofluorescencia . El número de gemas se contó por >150 núcleos y el % de activación se calculó utilizando DMSO y bortezomib 10 nM como controles. Para cada compuesto de prueba, las células se examinan en todas las longitudes de onda para identificar los compuestos de prueba con fluorescencia inherente.
Resultados. Como se observa en la Figura 9, las células de pacientes con SMA de Tipo 1 tratadas con el Compuesto 6 (Figura 9a) y el Compuesto 170 (Figura 9b) contienen progresivamente más gemas en relación con las células tratadas con DMSO.
Ejemplo 9 Ensayo de proteina de Smn en neuronas motoras humanas Se utilizó microscopía confocal inmunofluorescente de Smn para cuantificar el nivel de proteína de Smn en neuronas motoras humanas tratadas con compuestos de prueba.
Protocolo. Las neuronas motoras humanas derivadas de las células iPS con SMA (Ebert et al., Nature, 2009, 457:2770; y, Rubin et al, BMC Biology, 2011, 9:42) se trataron con compuestos de prueba en varias concentraciones durante 72 horas. El nivel de la proteina de Smn en el núcleo celular se cuantificó utilizando inmunotinción de Smn y esencialmente microscopía de fluorescencia confocal como se describe en Makhortova et al., Nature Chemical Biology, 2011, 7:544. El nivel de proteína de Smn en muestras tratadas con el compuesto se normalizó que aquella en las muestras tratadas con vehículo y se gráfico como una función de la concentración del compuesto.
Resultados. Como se observa en la Figura 10, las neuronas motoras humanas tratadas durante 72 horas con concentraciones incrementadas del Compuesto 6 contienen progresivamente más proteína de Smn en el núcleo.
Ejemplo 10 Ensayo de proteina de Smn en tejidos animales Este ensayo de proteína de Smn compara tejidos a partir de ratones tratados con el compuesto de prueba con aquellos ratones tratados con el vehículo de DMSO para determinar el incremento en niveles de proteína de Smn producida a partir del gen S N2 humano.
Materiales Material Fuente Tejido a partir del The Jackson Laboratory, No. de cepa: 008714 alelo C/C con (B6.129-SmnltmS <s°>n/SMN2>M*Ph/j) ratones de SMA Tejido de ratones The Jackson Laboratory, No. de cepa: 005025 con SMA de ?7 (FVB.Cg-Tg(SMN2*delta7) 4299Ahmb Tg (SMN2) 89Ahmb SmnltmlMsd/J) Cóctel inhibidor de Roche Applied Science No. de Catálogo: proteasa 11836145001 Anti-SMN d2 Blue cap Cisbio No. de Catálogo: 63IDC002-SMN Anti-SMN criptato Red cap Cisbio No. de Catálogo: 63IDC002-SMN Regulador de Cisbio No. de Catálogo: 63IDC002-SMN-Buffer reconstitución de SMN Regulador de Lisis Tris-HCl 20 mM pH 7.5, NaCl 150 mM, EDTA 1 inM, RIPA NP-40 al 1%, desoxicolato de sodio al 1% Regulador de Tris-HCl 20 mM pH 7.5, NaCl 150 mM Diluyente Kit de ensayo de Pierce No. de Catálogo: 23225 proteina de BCA Placa de 384 pozos Nunc No. de Catálogo: 351190 blanco Placa de fondo en V Falcón No. de Catálogo: 165195 de polipropileno Placa de Nunc No. de Catálogo: 442404 poliestireno de 96 pozos transparente Perlas de acero Qiagen No. de Catálogo: 69989 inoxidable de 5 mm Bloqueo de Eppendorf No. de Catálogo: 022363352 seguridad de Tubos de 2.0 mL Placa de PCT con Eppendorf No. de Catálogo: 951020389 Semifaldón de 96 pozos Twin.tec TissueLyzer II Qiagen No. de Catálogo: 85300 Lector de Placa Perkin Elmer Model No.: 2103 Envision Protocolo. Las muestras de tejidos en los tubos Safe-Lock se pesaron y el volumen del regulador RIPA que contenia el cóctel de inhibidor de proteasa se agregó basado en las relaciones de peso a volumen para cada tipo de tejido: Cerebro (50 mg/mL), Músculo (50 mg/mL) y Médula Espinal (25 mg/mL) .
Los tejidos se homogenizaron utilizando el TissueLyzer por molienda con perlas. Se agregaron perlas de acero inoxidable de 5 mm a la muestra y se agitaron vigorosamente durante 5 minutos a 30 Hz en el TissueLyzer. Las muestras entonces se centrifugaron durante 20 minutos a 14,000 x g en una microcentrifuga y los homogeneizados se transfirieron a la placa PCR. Los homogenatos se diluyeron en el regulador RIPA a aproximadamente 1 mg/mL para HTRF y aproximadamente 0.5 mg/mL para la medición de proteina total utilizando el ensayo de proteina de BCA. Para el ensayo de HTRF SMN, se transfirieron 35 L del homogenizado de tejido a una placa de 384 pozos que contiene 5 L de la solución de anticuerpo (disolución de 1:100 de cada uno de los anti-SMNd2 y anti-SMN criptato en el regulador de reconstitución) . Para proporcionar una señal de control, tres (3) pozos en la placa contuvieron solamente Regulador de Lisis RIPA y, de este modo, sirven como los pozos control Blanco. La placa se centrifugó durante 1 minuto para llevar la solución al fondo de los pozos y después incubarla durante la noche a temperatura ambiente. La fluorescencia para cada pozo de la placa a 665 nm y 620 nm se miden en un lector de placa de multi-etiqueta EnVision (Perkin-Elmer) . La proteina total en el tejido homogeneizado se midió utilizando el ensayo de BCA de acuerdo con los protocolos del fabricante.
Se calculó la señal de fluorescencia normalizada para cada muestra, Blanco y pozo del vehículo control al dividir la señal de 665 nm por la señal de 620 nm. Se normalizaron los conteos de señal para una fluorescencia posible por enfriamiento brusco debido al efecto de matriz del tejido homogeneizado . El valor de AF (una medición de abundancia de proteína de Smn como un valor porcentual) para cada pozo de muestra de tejido se calculó al sustraer la fluorescencia promedio normalizada para los pozos control Blanco de la fluorescencia normalizada para cada pozo de muestra de tejido, después dividiendo esta diferencia por la fluorescencia promedio normalizada para los pozos control Blanco y multiplicando los valores resultantes por 100. El valor AF para cada pozo de muestra de tejido se dividió por la cantidad de proteína total (determinada utilizando el ensayo de BCA) para esa muestra de tejido. El cambio en la abundancia de proteína de Smn para cada muestra de tejido en relación con el vehículo control se calculó como la diferencia de porcentaje en el valor AF de la muestra de tejido en la presencia del compuesto de prueba y el valor AF promedio de la señal del vehículo control dividida por el valor AF promedio de la señal del vehículo control.
Ejemplo 11 Ensayo de proteina de Smn en ratones adultos con SMA con alelos C/C Los tejidos para su uso en el ensayo para la proteina de Smn en ratones adultos con SMA con alelos C/C se prepararon como se describe en el Ejemplo 10. El ensayo evaluó si el tratamiento de ratones con SMA con alelos C/C con un compuesto de prueba durante 10 días incrementó niveles de proteina de Smn producida a partir del gen SMN2.
Materiales Material Fuente Tejidos de ratones con The Jackson Laboratory, No. de cepa: SMA con alelos de C/C 008714 (?ß .129-Smnltm5(Smnl/s 2>Mrpb/J) Protocolo. Ratones con SMA con alelos C/C se dosificaron BID oralmente (en hidroxipropilmetilcelulosa al 0.5% (HPMC) con Tween-80 al 0.1%) con un compuesto de prueba o vehículo de 10 mg/kg durante 10 días. Ratones heterocigotos en edad reproductiva se dosificaron con el vehículo para su uso como un control. Los tejidos se recolectaron por análisis de los niveles de proteína de acuerdo con el Ejemplo 10.
Resultados. Como se observa en la Figura 11, se incrementó el nivel de Smn normalizado de proteína total en tejidos de cerebro, médula espinal, y muscular de ratones adultos con SMA con alelos C-C tratados a 100 mg/kg BID durante 10 días con el Compuesto 6 (Figura lia) o tratado a 10 mg/kg BID durante 10 días con el Compuesto 170 (Figura 11b) en relación con el grupo vehículo. 5 Ejemplo 12 Tejido de proteina de smn de ratones neonatales con SMA. ?7 El ensayo para la proteína de Smn en tejidos de ratones neonatales con SMA se utilizó para determinar si el 10 tratamiento con un compuesto de prueba incrementó los niveles de proteína de Smn producidos a partir del gen de SMN2.
Materiales Material Fuente -j^ Tejido de ratones The Jackson Laboratory, No. de cepa: con SMA ?7 005025 (FVB.Cg-Tg (SMN2*delta7) 299Ahmb Tg ( SMN2 ) 89Ahmb Smn1tmlMsd/j) Protocolo. Ratones inactivados de SMA ?7 homocigoto se dosificaron una vez al día (QD) intraperitonealmente (IP) 20 con un compuesto de prueba o vehículo (DMSO al 100%) a partir del día postnatal (PND) 3 a PND 9. Los tejidos se recolectaron para análisis de los niveles de proteína de acuerdo con el Ejemplo 10.
Resultados. Como se observa en la Figura 12, el 25 nivel de Smn normalizado de proteína total se incrementó dependiente de la dosis en tejidos de cerebro, médula espinal, músculo, y piel de ratones neonatales inactivados de SMA ?7 homocigoto tratados con el Compuesto 6 (Figuras 12a, 12b, 12c y 12d, respectivamente) y en cerebro, médula espinal, y músculo de ratones neonatales inactivados de SMA ?7 homocigoto tratados con el Compuesto 170 (Figuras 12e, 12f y 12g respectivamente) .
Ejemplo 13 Peso cozrporal de ratones neonatales con SMA ?7 El cambio en el peso corporal de ratones neonatales con SMA se utilizó para determinar si el tratamiento con un compuesto de prueba mejora el peso corporal.
Materiales Material Fuente Tejido de ratones The Jackson Laboratory, No. de cepa: con SMA ?????7 005025 (FVB.Cg-Tg(SMN2*delta7) 4299Ahmb Tg ( SMN2 ) 89Ahmb SmnltmlMsd/J) Protocolo. Ratones inactivados de SMA ?7 homocigoto se dosificaron intraperitonealmente (IP) con el compuesto de prueba o vehículo (DMSO al 100%) QD desde el PND 3 hasta que el régimen de dosificación se cambió a una dosis oral BID en hidroxipropilmetilcelulosa al 0.5% (HPMC) con Tween-80 al 0.1% a una dosis 3.16 veces mayor que la dosis utilizada IP.
Los pesos corporales de ratones con S A ?7 tratados con el compuesto de prueba o vehículo y los ratones heterocigotos en edad reproductiva se registraron cada día.
Resultados. Como se observa en la Figura 13, el peso corporal de los ratones neonatales inactivados de SMA ?7 homocigoto tratados con el Compuesto 6, dosificados IP QD a partir de PND 3 a PND 30, después BID oralmente a partir de PND 31 hasta el final del estudio (Figura 13a) y Compuesto 170, dosificados IP QD a partir de PND 3 a PND 23, después BID oralmente a partir de PND 24 hasta el final del estudio (Figura 13b), mejoró comparado con los ratones tratados con el vehículo.
Ejemplo 14 Reflejo de enderezamiento en ratones neonatales con SMA ?7 El cambio funcional en el reflejo de enderezamiento de ratones neonatales con SMA se utilizó para determinar si el tratamiento con un compuesto de prueba mejora el reflejo de enderezamiento.
Materiales Material Fuente Tejidos de ratones The Jackson Laboratory, No. de cepa: con SMA ?????7 005025 (FVB .Cg-Tg (SMN2*delta7 ) 4299Ahmb Tg (SMN2 ) 89Ahmb SmnltmlMsd/J) Protocolo. Ratones inactivados de SMA ?7 homocigoto se dosificaron intraperitonealmente (IP) con el compuesto de prueba o vehículo (DMSO al 100%) QD a partir de PND 3 hasta que el régimen de dosificación se cambió a una dosis oral BID en hidroxipropilmetilcelulosa al 0.5% (HPMC) con Tween-80 al 0.1% a una dosis 3.16 veces mayor que la dosis utilizada IP. El tiempo de reflejo de enderezamiento se midió como el tiempo tomado por un ratón para voltearse en sus pies después de ser colocado sobre su espalda. El reflejo de enderezamiento se midió cinco meses para cada ratón (permitiendo un tiempo máximo de 30 seg. para cada prueba) con 5 minutos entre cada medición. El tiempo de reflejo de enderezamiento para ratones inactivados de SMA ?7 homocigoto se trató con el compuesto de prueba o vehículo y ratones heterocigotos en edad reproductiva se midieron en el PND 10, 14 y 18 y se gráfico.
Resultados. Como se observa en la Figura 14, el reflejo de enderezamiento de ratones neonatales inactivados de SMA ?7 homocigoto se trató con el Compuesto 6 (Figura 14a) y el Compuesto 170 (Figura 14b) dosificados IP QD a partir de PND 3 mejoró comparado con los ratones tratados con el vehículo. El tiempo de enderezamiento de los ratones neonatales inactivados de SMA ?7 homocigoto tratados con el compuesto fue similar a aquel de los ratones heterocigotos en edad reproductiva en el PND 18.
Ejemplo 15 Supervivencia de ratones neonatales con SMA ?7 El cambio en el número de ratones supervivientes con el tiempo se utilizó para determinar si el tratamiento con un compuesto de prueba mejora la supervivencia.
Materiales Material Fuente Tejidos de ratones The Jackson Laboratory, No. de cepa: con SMA ?7 005025 (FVB.Cg-Tg (SMN2*delta7) 299Ahmb Tg(SMN2)89Ahmb SmnltmlMsd/J) Protocolo. Ratones inactivados de SMA ?7 homocigoto se dosificaron intraperitonealmente (IP) con el compuesto de prueba o vehículo (DMSO al 100%) QD a partir de PND 3 hasta que el régimen de dosificación se cambió a una dosis oral BID en hidroxipropilmetilcelulosa al 0.5% (HPMC) con Tween-80 al 0.1% a una dosis 3.16 veces mayor que la dosis utilizada por IP y después cambiada a una dosis oral QD en 0.5%> hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) con Tween-80 al 0.1% a una dosis 6.32 veces mayor que la dosis utilizada IP. El número de ratones supervivientes en cada grupo se registró cada día y se gráfico como un porcentaje del número total de ratones. Los tejidos de los ratones SMA ?7 y heterocigotos en edad reproductiva se recolectaron para la medición de los niveles de proteína de Smn y se procesaron como se detalló en el Ejemplo 10. Los niveles de proteína de Smn normalizada de la proteína total medidos en los tejidos se graficaron como un porcentaje de aquellos en los tejidos de ratones heterocigotos en edad reproductiva, con el nivel de Smn en ratones heterocigotos establecidos en 100 porciento. El nivel de proteína de Smn en el tejido de ratones tratados con el compuesto de prueba en relación con aquellos en tejidos de ratones heterocigotos se indica como un valor de porcentaje arriba de cada barra en la gráfica.
Resultados. Como se observa en la Figura 15, la supervivencia de ratones neonatales inactivados de SMA ?7 homocigoto se trató con el Compuesto 6 (Figura 15a) , dosificados IP QD a partir de PND 3 a PND 30, después BID oralmente a partir de PND 31 hasta el final del estudio, y el Compuesto 170 (Figura 15b) , dosificados IP QD a partir de PND 3 a PND 23, después BID oralmente a partir de PND 24 hasta el final del estudio, mejoró comparado con los ratones tratados con el vehículo. Como se observa en la Figura 16, los niveles de proteína de Smn en tejidos de cerebro, médula espinal, y músculo de ratones inactivados de SMA ?7 homocigoto después del tratamiento con el Compuesto 6 se dosificaron IP 10 mg/kg QD a partir de PND 3 a PND 30, después oralmente 30 mg/kg BID a partir de PND 31 a PND 156 (Figura 16a) y el Compuesto 170 se dosificó IP 3 mg/kg QD a partir de PND 3 a PND 23, después oralmente 10 mg/kg BID a partir de PND 24 a PND 88, oralmente 20 mg/kg QD a partir de PND 89 a PND 185 (Figura 16b) se midió y se gráfico en relación con ratones heterocigotos y tratados con el vehículo en edad reproductiva.
Ejemplo 16 Ensayo de empalme de RT-PCR semicuantitativa de punto final de ARNm del minigen SM 1 humano en células cultivadas Se utilizó el ensayo de RT-PCR para visualizar y cuantificar los niveles del ARNm de longitud completa y ?7 del minigen S N1 humano en las células primarias y las líneas celulares que expresan el constructo de minigen S N1 humano tratado con un compuesto de prueba.
Materiales Material Fuente Células HEK293H ATCC No. de Catálogo: CRL-1573 Regulador de lisis Life Technologies, Inc. (anteriormente de células a Ct Applied Biosystems) No. de Catálogo: 4399002 Reactivo de Roche Applied Science, No. de Catálogo: 11 transfección de 814 443 001 lipidos FuGENE-6 DMEM Life Technologies, Inc. (anteriormente Invitrogen) No. de Catálogo: 11960-044 Placas de fondo Becton Dickinson No. de Catálogo: 353072 plano de 96 pozos Mezcla de Súper ADN Life Technologies, Inc. (anteriormente Polimerasa HiFi Taq Invitrogen) No. de Catálogo: 11304-016 Kit enzimático RT BioRad No. de Catálogo: 170-8890 iScript Combo Doble de 48 Life Technologies, Inc. (anteriormente Pozos para geles de Invitrogen) No. de Catálogo: G8008-02 bromuro de etidio y agarosa E al 2% Sistema de Sistema de formación de imagines UVP Gel Documentación en Gel Doc It 310 Cons ructo de Minigen de SMNl Preparación de los Constructos de Minigen Utilizando el procedimiento para la preparación del constructo de minigen de SMN2 descrito en el Ejemplo Biológico 1, la versión de SMNl del minigen se generó al reemplazar el sexto nucleótido del exón 7 (un residuo de timina) del constructo de minigen SMN2-A a citosina utilizando mutagénesis sitio-dirigida. Por lo tanto, similar al constructo de minigen SMN2-A, el constructo de minigen SMN1 tiene un residuo de adenina simple insertado después del residuo nucleico 48 del exón 7. El constructo de minigen SMN1 se denomina como SMNl-A.
Protocolo. Se transfectaron las células HEK293H (10,000 células/pozo/199 µ? , utilizando un reactivo FuGENE-6, en una placa de 96 pozos con 15 ng del plásmido reportero de minigen SMNl-A por pozo. Las células se incubaron durante 24 horas seguidas de transfección. Los compuesto de prueba se diluyeron en serie 3.16 veces en D SO al 100% para generar una curva en concentración de 7 puntos . Se agregó una solución del compuesto de prueba (1 µL, 200x en DMSO) a cada pozo de prueba. Se agregó 1 µL de DMSO a cada pozo de control. La placa se incubó durante 7 horas en un incubador de cultivo celular (37°C, C02 al 5%, 100% de humedad relativa) . Las células se lisaron entonces en un regulador de lisis de Célula A Ct y el lisado se almacenó a -80°C.
Dos ARNm empalmado de SMN se generaron del minigen SMN1. El término "minigen SMN1 FL" se refiere al primer producto empalmado que contenia el exón 1, que corresponde al ARNm de SMN1 de longitud completa. El término "minigen SMNl ?7" se refiere al segundo producto que carece del exón 7.
Se amplificó el ARNm del minigen SMN FL y ?7 utilizando los cebadores en la Tabla 11. El cebador C Directo de SMN (SEQ ID NO. 11) híbrida a una secuencia de nucleótido en el exón 6 (nucleótido 43 a nucleótido 63), el cebador A Inverso de SMN (SEQ ID NO. 2) se híbrida a una secuencia de nucleótido en la secuencia de codificación de Luciferasa de Luciérnaga. La combinación de estos dos oligonucleótidos se detecta solamente en minigenes SMN1 o SMN2 (RT-PCR) y no se detecta en genes SMN1 o SMN2 endógenos. Puesto que las células HEK293H utilizadas en el Ejemplo 16 se transfectaron con sólo el minigen SMN1 humano, RT-PCR puede visualizarse y cuantificar sólo el ARNm del minigen SMN1 de longitud completa y al SMN1 ?7.
Tabla 11 Cebador Secuencia Fuente C Directo de SMN SEQ ID NO.11: GATGCTGATGCTTTGGGAAGT PTC1 A Inverso de SMN SEQ ID NO.2: CGCTTCACATTCCAGATCTGTC PTC1 ¦"¦Cebadores diseñados por PTC Therapeutics, Inc.
Para sintetizar ADNc, 5 µL de lisato, 4 µL de mezcla de reacción iScript 5x, 1 µL de transcriptasa inversa, y 10 µ?, de agua se combinaron y se incubaron 5 minutos a 25 °C seguido por 30 minutos a 42°C, seguido por 5 minutos a 85°C. La solución de ADNc se almacenó a -20°C.
Para realizar la PCR de punto final, 5 µL de ADNc, 0,2 µ? de cebador directo 100 µ?, 0.2 µL de cebador inverso 100 µ?, y 22.5 µ? de mezcla de súper polimerasa se combinaron en una placa de PCR con semifaldón de 96 pozos. La PCR se llevó a cabo a las siguientes temperaturas durante el tiempo indicado: Etapa 1: 94°C (2 min.), Etapa 2: 94°C (30 seg.), Etapa 3: 55°C (30 seg.), Etapa 4: 68°C (1 min.), después, se repitieron las Etapas 2 a 4 para un total de 33 ciclos, después se mantuvieron a 4°C.
Se separaron electroforéticamente 10 µ?, de cada muestra de PCR en el de agarosa E al 2% durante 14 minutos teñido con reactivos de tinción de ADNds (por ejemplo, bromuro de etidio) y se visualizaron utilizando un formador de imágenes en gel.
Resultados. Como se observa en la Figura 17, las células tratadas con concentraciones incrementadas del Compuesto 6 (Figura 17a) y Compuesto 170 (Figura 17b) contuvieron de modo progresivo más ARNm del minigen SMN1 FL y menos ARNm de minigen SMN1 ?7, indicando una corrección del empalme alternativo de SMNl.
Sin considerar si un documento citado en la presente se indica especifica e individualmente como estando incorporado para referencia, todos los documentos denominados en la presente se incorporan para referencia en la presente solicitud para cualquiera y todos los propósitos al mismo grado como si cada referencia individual estuviera completamente establecida en la presente.
Aunque ciertas modalidades se han descrito a detalle en lo anterior, aquellos que tienen experiencia ordinaria en la técnica entenderán claramente que muchas modificaciones son posibles en las modalidades sin apartarse de las enseñanzas de la misma. Todas de tales modificaciones se pretende que se abarquen dentro de las reivindicaciones como se describe en la presente.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la Fórmula (I) : o una forma del mismo, caracterizado porque: Wi y 5 son independientemente C-Ra o N; W2 es C-Rb o N; W3, W4 y W7 son independientemente C-Ri, C-R2, C-Ra o N; W6 es C-Ri, C-R2, C-Rc o N; en donde uno de w3, w4, w6 y w7 es C-Ri y uno distinto de w3, w4, w6 y w7 es C-R2, con la condición de que, cuando W3 es C-Ri, entonces We es C-R2 y W y W7 son independientemente C-Ra o N; o, cuando w3 es C-R2, entonces W6 es C-Ri y W4 y W7 son independientemente C-Ra o N; o, cuando w4 es C-Ri, entonces w7 es C-R2 y w3 es C-Ra o N y w6 es C-Rc o N; o, cuando W es C-R2, entonces W7 es C-Ri y w3 es C-Ra o N y 6 es C-Rc o N; y, en donde cualquiera de, dos o tres de wi, w2, w3, w , w5, w6 y w7 pueden opcionalmente ser N; Ri es alquilo de Ci_8, amino, alquilo de Ci_3-amino, (alquilo de Ci-8) 2-amino, alcoxi de Ci_8-alquilo de Ci-g-amino, (alcoxi de Ci_8-alquilo de Ci_g) 2-amino, (alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci-s) (alquilo de Ci-s ) amino, amino-alquilo de Ci-8, alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-8, (alquilo de Ci_8) 2-amino-alquilo de Ci_8, alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci_8-amino-alquilo de Ci_8, (alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci_8) 2-amino-alquilo de Ci-8, (alcoxi de Ci_8-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci-8) amino-alquilo de Ci-s, amino-alquilo de Ci_8-amino, (amino-alquilo de Ci-8) 2-amino, (amino-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci_8) amino, alquilo de Ci_3-amino-alquilo de Ci-8-amino, (alquilo de Ci-s-amino-alquilo de Ci-8)2_ amino, (alquilo de Ci_8-amino-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci_ 3) amino, (alquilo de Ci-a) 2-amino-alquilo de Ci-8-amino, [ (alquilo de Ci-8) 2-amino-alquilo de Ci_8] (alquilo de Ci-8) amino, amino-alcoxi de Ci_8, alquilo de Ci-8-amino-alcoxi de Ci_8, (alquilo de Ci-8) 2~amino-alcoxi de Ci-8, alcoxi de Ci-e-alquilo de Ci-g-amino-alcoxi de Ci_8, alcoxi de Ci_8-alquilo de Ci-8-amino-alcoxi de Ci_8, (alcoxi de Ci_8-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci_8) amino-alcoxi de Ci_8, amino-alquenilo de C2-8, alquilo de Ci-8-amino-alquenilo de C2-sr (alquilo de Ci-8 ) 2_amino-alquenilo de C2-8, amino-alquinilo de C2-8Í alquilo de Ci_8-amino-alquinilo de C2-8, (alquilo de Ci-8) 2-amino-alquinilo de C2-8, halo-alquilo de Ci-8-amino, (halo-alquilo de Ci-8) 2-amino, (halo-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci_ 8) amino, hidroxi-alquilo de Ci_8, hidroxi-alcoxi de Ci_8-alquilo de Ci_8, hidroxi-alquilo de Ci_8-amino, (hidroxi-alquilo de Ci_8)2~ amino, (hidroxi-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci_8) amino, hidroxi-alquilo de Ci_8-amino-alquilo de Ci_8, (hidroxi-alquilo de Ci_8)2- amino-alquilo de Ci-ß, (hidroxi-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci_ a) amino-alquilo de Ci-8, hidroxi-alquilo de Ci-8-amino-alcoxi de CI_8Í (hidroxi-alquilo de Ci_8) 2-amino-alcoxi de Ci_8, (hidroxi-alquilo de Ci-s) (alquilo de Ci_8) amino-alcoxi de Ci-8, hidroxi-alquilo de Ci-g-amino-alquilo de Cj-s-amino, (hidroxi-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-8) 2-amino, (hidroxi-alquilo de Ci_8)2-amino-alquilo de Ci_8-amino, (hidroxi-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci_8)amino, (hidroxi-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci-8) amino-alquilo de Ci_8-amino, [ (hidroxi-alquilo de Ci-g) 2~amino-alquilo de Ci_e] (alquilo de Ci-g) amino, [ (hidroxi-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci-g) amino-alquilo de Ci-8] (alquilo de Ci-8) amino, heterociclilo, heterociclil-alquilo de Ci_8, heterociclil-alcoxi de Ci-s, heterociclil-amino, (heterociclil) (alquilo de Ci_e) amino, heterociclil-amino-alquilo de Ci_8, heterociclil-alquilo de Ci-e-amino, (heterociclil-alquilo de Ci-s) 2~amino, (heterociclil-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci_ a) amino, heterociclil-alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci_8, (heterociclil-alquilo de Ci_8) 2-amino-alquilo de Ci-8, (heterociclil-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci-8 ) amino-alquilo de Ci-8, heterociclil-oxi, heterociclil-carbonilo, heterociclil-carbonil-oxi, cicloalquilo de C3-14, aril-alquilo de Ci_8-amino, (aril-alquilo de Ci_8) 2-amino, (aril-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci_s) amino, aril-alquilo de Ci-e-amino-alquilo de Ci-8, (aril-alquilo de Ci-g) 2-amino-alquilo de Ci-8, (aril-alquilo de Ci_ 8) (alquilo de Ci_8 ) amino-alquilo de Ci_8, heteroarilo, heteroaril- alquilo de Ci_8, heteroaril-alcoxi de Ci_8, heteroaril-amino, heteroaril-alquilo de Ci-8-amino, (heteroaril-alquilo de Ci-8)2-amino, (heteroaril-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci_8) amino, heteroaril-alquilo de Ci-8-airiino-alquilo de Ci-8, (heteroaril-alquilo de Ci-s) 2-amino-alquilo de Ci-8 o (heteroaril-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci_8) amino-alquilo de Ci-e; en donde, cada caso de heterociclilo, cicloalquilo de Ci-14, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes de R3 y opcionalmente, con un sustituyente R4 adicional; o, en donde, cada caso de heterociclilo, cicloalquilo de C1-14, arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes de R3; R2 es arilo, aril-amino, aril-amino-carbonilo, heterociclilo, heteroarilo o heteroaril-amino; en donde, cada caso de arilo, heterociclilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes de R6 y opcionalmente, con un sustituyente R7 adicional; Ra en cada caso, se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno o alquilo de Ci-8; Rb es hidrógeno, halogen, alquilo de Ci-8 o alcoxi de Ci-8; Rc es hidrógeno, halógeno o alquilo de Ci_8; R3 en cada caso, se selecciona independientemente de ciano, halógeno, hidroxi, oxo, alquilo de Ci-8, halo-alquilo de Ci-8, alquilo de Ci-3-carbonilo, alcoxi de Ci-8, halo-alcoxi de Ci_ 8, alcoxi de Ci_8-alquilo de Ci-8, alcoxi de Ci-8-carbonilo, amino, alquilo de Ci_8-amino, (alquilo de Ci-8 ) 2~amino, amino-alquilo de Ci_8, alquilo de Ci-a-amino-alquilo de Ci_8, (alquilo de Ci_8) 2-amino-alquilo de Ci-8, amino-alquilo de Ci-8-amino, alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-e-amino, (alquilo de Ci-8-amino-alquilo de Ci-8) 2-amino, (alquilo de Ci_8) 2-amino-alquilo de Ci_8-amino, [(alquilo de Ci-ß) 2-aniino-alquilo de Ci_e] 2-amino, (alquilo de Ci-s-amino-alquilo de Ci_8) (alquilo de Ci_e ) amino, [ (alquilo de Ci_8) 2-amino-alquilo de Ci-8] (alquilo de Ci_8) amino, alcoxi de Ci-s-alquilo de Ci_8-amino, (alcoxi de Ci-s-alquilo de Ci_8) 2-amino, (alcoxi de Ci_ 8-alquilo de Ci-8) (alquilo de Ci_8) amino, alquilo de Ci-8-carbonil-amino, alcoxi de Ci_8-carbonil-amino, hidroxi-alquilo de Ci-8, hidroxi-alcoxi de Ci-8-alquilo de Ci_8, hidroxi-alquilo de Ci_8-amino, (hidroxi-alquilo de Ci-8)2-amino o (hidroxi-alquilo de Ci_ 8) (alquilo de Ci-8) amino; R4 es cicloalquilo de C3-14, cicloalquilo de C3-14-alquilo de Ci_8, cicloalquilo de C3_i4-amino, aril-alquilo de Ci_8, aril-alcoxi de Ci_8-carbonilo, aril-sulfoniloxi-alquilo de Ci-s, heterociclilo o heterociclil-alquilo de Ci_8; en donde, cada caso de cicloalquilo de C1-14, arilo y heterociclilo se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes de R5; R5 en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo de Ci_8, halo-alquilo de Ci-s, alcoxi de Ci_8, halo-alcoxi de Ci_8, amino, alquilo de Ci_8-amino, (alquilo de Ci-8)2-amino o alquilo de Ci_8-tio; R6 en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo de Ci-8, alquenilo de C2-8, halo-alquilo de Ci_8, hidroxi-alquilo de Ci_8, alcoxi de Ci-8, halo-alcoxi de Ci_8, alcoxi de Ci_8-alquilo de Ci-8, amino, alquilo de Ci-8-amino, (alquilo de Ci-e ) 2_amino o alquilo de Ci_8-tio; y, R es cicloalquilo de C3-14, cicloalquilo de C3-14-OXÍ, arilo, heterociclilo o heteroarilo.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona de la Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (V), Fórmula (VI), Fórmula (VII), Fórmula (VIII), Fórmula (IX), Fórmula (X) , Fórmula (XI), Fórmula (XII), Fórmula (XIII) o Fórmula (XIV) : o una forma del mismo compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto de la Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (V), Fórmula (VI), Fórmula (VII), Fórmula (VIII), Fórmula (IX), Fórmula (X) , Fórmula (XI), Fórmula (XII), Fórmula (XIII) o Fórmula (XIV) es un compuesto seleccionado de la Fórmula (la) , Fórmula (lia) , Fórmula (Illa) , Fórmula (IVa) , Fórmula (Va) , Fórmula (Vía, Fórmula (Vlla) , Fórmula (Villa), Fórmula (IXa) , Fórmula (Xa), Fórmula (Xla) , Fórmula (Xlla) , Fórmula (XlIIa) o Fórmula (XlVa) , respectivamente :
(Xlla), (XlIIa), o (XlVa)
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el compuesto de la Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IX), Fórmula (XI) o Fórmula (XII) es un compuesto seleccionado de la Fórmula (la), Fórmula (lia), Fórmula (Illa), Fórmula (IXa), Fórmula (Xla) o Fórmula (Xlla) , respectivamente : (IXa), (Xla), o (Xlla) o una forma del mismo
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la forma se selecciona de un ácido libre, base libre, sal, isotopólogo, estereoisómero, racemato, enantiómero, diastereómero o tautómero del mismo.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque la forma de sal es un cloruro, bromhidrato, clorhidrato, diclorhidrato, acetato, trifluoroacetato o sal del ácido trifluoroacético .
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 2- (4-metoxifenil) -7- (piperazin-l-il ) -4H-pirido [1,2-a ] pirimidin-4-ona 2- (4-metoxifenil) -7- (4-metilpiperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a ] irimidin-4-ona 2- (4-metoxifenil) -7- [ (3R) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a ] pirimidin-4-ona 7- [ (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il] -2- (4-metoxifenil) -4H-pirido [1, 2-a ] pirimidin-4-ona 7- (1, 4-diazepan-l-il) -2- (4-metoxifenil) -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7- (piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a ] pirimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7- (3, 3-dimetilpiperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a ] pirimidin-4-ona 2- (3, -dimetoxifenil) -7- [ (3R) -3-metilpiperazin-l-il] - 4H-pirido [ 1, 2-a ] pirimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7- (4-etilpiperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a ] pirimidin-4-ona 7- (1, 4-diazepan-l-il) -2- (3, 4-dimetoxifenil) -4H-pirido [1, 2-a ] pirimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7- (4-metil-l, 4-diazepan-l-il) -4H-pirido [1, 2-a ] pirimidin-4-ona 2- (4-metoxifenil) -7- [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a ] pirimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7- (4-metilpiperazin-l-il) -4H- pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3, -dimetoxifenil) -7- [ (3R, 5S) -3,5-dimetilpiperazin-l-il] -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4 -ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7- (4-propilpiperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4-metoxifenil) -7- (4-metil-l, -diazepan-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (3, 3-dimetilpiperazin-l-il) -2- (4-metoxifenil) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (1, 3-benzodioxol-5-il) -7- (piperazin-l-il ) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (1, 3-benzodioxol-5-il) -7- (4-metilpiperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (1, 3-benzodioxol-5-il) -7- [ (3R) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (1, 3-benzodioxol-5-il) -7- [ (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3-metoxifenil) -7- (piperazin-l-il) -4H-pirido [1,2-a] pirimidin-4-ona 2- (3-metoxifenil) -7- (4-metilpiperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3-metoxifenil) -7- [ (3R) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 7- [ (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il] -2- (3-metoxifenil) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (4-etilpiperazin-l-il) -2- (3-metoxifenil) -4H-pirido [1, 2-a]pirimidin-4-ona 7- (1, 4-diazepan-l-il) -2- (3-metoxifenil) -4H-pirido [1, 2-a]pirimidin-4-ona 2- (3-metoxifenil) -7- (4-metil-l, 4-diazepan-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- ( 6-metilimidazo [1, 2-a] piridin-2-il) -7- (piperazin-1-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7- [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (2, 3-dihidro-l, -benzodioxin-6-il) -7- (piperazin-1-il) -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-6-il) -7- [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2-fenil-7- (piperazin-l-il) -4H-pirido [1/ 2-a] pirimidin- 4-ona 7- [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -2-fenil-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (2, 3-dihidro-l, -benzodioxin-6-il) -7- [ (3R) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-6-il) -7- (3, 3-dimetilpiperazin-l-il ) -4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 2- (2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-6-il) -7- [ (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (1, 4-diazepan-l-il) -2- (2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin- 6-il) - H-pirido [1, 2-¿3] pirimidin-4-ona 2- (2,3-dihidro-l, -benzodioxin-6-il) -7- ( 4-metil-l, 4-diazepan-l-il) -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -9-fluoro-7- ( 4-metilpiperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3-clorofenil) -7- (piperazin-l-il ) -4H-pirido [1,2-a] pirimidin-4-ona 2- (4-clorofenil) -7- (piperazin-l-il ) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (piperazin-l-il) -2- [3- (trifluorometil ) fenil] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (piperazin-l-il) -2- [4- (trifluorometil) fenil] -4H-pirido [1,2-a pirimidin-4-ona 2- (3-metilfenil) -7- (piperazin-l-il) -4H-pirido [1,2-a] pirimidin-4-ona 2- (4-fluorofenil) -7- (piperazin-l-il) -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4-nitrofenil) -7- (piperazin-l-il) -4H-pirido [1,2-a] pirimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -9-fluoro-7- (piperidin-4-ilamino) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- [4- (dimetilamino) fenil] -9-fluoro-7- (piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- [4- (dimetilamino) fenil] -9-fluoro-7- [ (3R) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin- -ona 2- (2-fluorofenil) -7- (piperazin-l-il) -4H-pirido [ 1, 2-a] irimidin-4-ona 3- (3, 4-dimetoxifenil) -8- (piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a]pirimidin-4-ona 2- [4- (dimetilamino) fenil] -7- (piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- [4- (dimetilamino) fenil] -7- [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetilfenil) -7- (piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetilfenil) -7- [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 2- [3- (dimetilamino) fenil] -7- (piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- [3- (dimetilamino) fenil] -7- [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 2- [4- (difluorometoxi) fenil] -7- (piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a]pirimidin-4-ona 2- [4- (difluorometoxi) fenil] -7- [ (3S) -3-metilpiperazin-1-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3-fluorofenil) -7- (piperazin-l-il) -4H-pirido [ 1, 2-a] irimidin-4-ona 2- (3-nitrofenil) -7- (piperazin-l-il) -4H-pirido [1,2-a] irimidin-4-ona 2- (4-metilfenil) -7- (piperazin-l-il) -4H-pirido [ 1 , 2- a] irimidin-4-ona 2- (2-fluoro-4 , 5-dimetoxifenil) -7- (piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (2-fluoro-4,5-dimetoxifenil)-7-[ (3 S)-3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (3, 8-diazabiciclo [3.2.1] oct-3-il) -2- (3, 4-dimetoxifenil) -4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 2- [4-metoxi-3- ( trifluorometil ) fenil] -7- (piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- [4-metoxi-3- (trifluorometil ) fenil] -7- [ (3R) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- [4-metoxi-3- (trifluorometil) fenil] -7- [ (3 S) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -9-metoxi-7- (piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3, 5-difluoro-4-hidroxifenil) -7- (piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3-fluoro-4-metoxifenil) -7- (piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 4- [4-???-7- (piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-2-il] benzonitrilo 2- ( 6-metilimidazo [1, 2-a]pirazin-2-il) -7- (piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (6-metilimidazo [1, 2-a] pirazin-2-il) -7- [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] irimidin-4-ona 2- [3-fluoro-5- (trifluorometil ) fenil] -7- (piperazin-1-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- [4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil] -7- (piperazin-1-il ) -4H-pirido [1,2-a] pirimidin-4-ona 2- [2-metoxi-3- (trifluorometil) fenil] -7- (piperazin-1-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3, 5-difluorofenil) -7- (piperazin-l-il ) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (piperazin-l-il) -2- [3- (trifluorometoxi) fenil] -4H-pirido [ 1, 2-a] irimidin-4-ona 2- [4-metoxi-3- (trifluorometoxi) fenil] -7- (piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- [4-hidroxi-3- (trifluorometoxi) fenil] -7- (piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- [4-metoxi-3- (trifluorometoxi) fenil] -7- [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- [4-hidroxi-3- (trifluorometoxi) fenil] -7- [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] irimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -4-oxo-7- (piperazin-l-il) -4H-quinolizine-l-carbonitrilo 2- (3-fluoro-4-metoxifenil) -7- [ (3R) -3-metilpiperazin-1-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3-fluoro-4-metoxifenil) -7- [ (3S) -3-metilpiperazin-1-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (6-metoxipiridin-3-il) -7- (piperazin-l-il) -4H- pirido [1, 2-a] irimidin-4-ona 2- (2, 4-dimetoxifenil) -7- (piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (2, 4-dimetoxifenil) -7- [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7- [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il ] -4H-quinolizin-4-ona 2- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (piperazin-l-il) -4H-pi ido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (5-fluoropiridin-3-il) -7- [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (5-cloropiridin-3-il) -7- (piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (5-cloropiridin-3-il) -7- [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (5-cloro-6-metoxipiridin-3-il) -7- (piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (lH-indol-6-il) -7- (piperazin-l-il) -4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 2- (lH-indol-5-il) -7- (piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- [3- (difluorometoxi) -4-metoxifenil] -7- (piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- [3- (difluorometoxi) -4-hidroxifenil ] -7- (piperazin-1-il) -4H-pi ido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- [3- (difluorometoxi) -4-metoxifenil] -7- [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- [3- (difluorometoxi) -4-hidroxifenil] -7- [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3-fluoro-4-metoxifenil) -7- (piperazin-l-il) -4H-quinolizin-4-ona 2- (3-fluoro-4-metoxifenil) -7- [ (3S) -3-metilpiperazin-1-il] -4H-quinolizin-4-ona 2- (3, 5-difluorofenil) -7- [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il ] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7- (piperazin-l-il) -4H-quinolizin-4-ona 2- (imidazo [1, 2-a] piridin-7-il) -7- (piperazin-l-il ) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (imidazo [1, 2-a]piridin-6-il) -7- (piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il) -7- (piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3-cloro-4-metoxifenil) -7- (piperazin-l-il) -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3-cloro-4-metoxifenil) -7- [ ( 3S ) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3-etoxi-4-metoxifenil) -7- (piperazin-l-il ) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3-etoxi-4-metoxifenil) -7- [ ( 3S ) -3-metilpiperazin-l- il] - H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il) -7- (4-metilpiperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (2-metilimidazo [1, 2-a] iridin-6-il) -7- [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (1, 4-diazepan-l-il) -2- (2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- [ (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il] -2- (2-metilimidazo [1, 2-a]piridin-6-il) -4H-pirido [1, 2-a]pirimidin-4-ona 2- (6, 8-dimetilimidazo [1, Z-a] pirazin-2-il ) -7- (piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (6, 8-dimetilimidazo [1, 2-a]pirazin-2-il) -7- [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4 , 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -7-(piperazin-l-il ) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4, 6-dimetilpirazolo[l, 5-a] pirazin-2-il) -7- [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7- (2-metilpiridin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (piperazin-l-il) -2- [2- (trifluorometil ) imidazo- [1,2-a] piridin-6-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (2-etilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il) -7- (piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (2, 3-dimetilimidazo [1, 2-a]piridin-6-il) -7-(piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3, -dimetoxifenil) -7- [ (3aR, 6aS) -hexahidropirrolo [3, 4-c] pirrol-2 (1H) -il] -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (4-aminopiperidin-l-il) -2- (3, 4-dimetoxifenil) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (piperazin-l-il ) -2- (lH-pirrolo [2 , 3-£>] piridin-5-il ) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (1-metil-lff-pirrolo [2, 3-£>] piridin-5-il) -7-(piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- [ (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il] -2- (1-metil-ltf-pirrolo [2, 3-j ]piridin-5-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- [ (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il] -2- (4, 6-dimetilpirazólo [ 1, 5-a] pirazin-2-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (1, 4-diazepan-l-il) -2- (4, 6-dimetilpirazolo [1,5-a]pirazin-2-il) -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 2- (2-metil-l, 3-benzoxazol-6-il) -7- (piperazin-l-il) - H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (2-metil-l, 3-benzoxazol-6-il) -7- [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (2-metil-l, 3-benzotiazol-5-il) -7- [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (2-metil-l, 3-benzotiazol-5-il) -7- (piperazin-l-il) -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (2-metil-2H-indazol-5-il) -7- (piperazin-l-il ) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (2-metil-2H-indazol-5-il ) -7- [ (3S) -3-metilpiperazin-1-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3-fluoro-5-metoxifenil) -7- (piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3-fluoro-5-metoxifenil) -7- [ (3S) -3-metilpiperazin-1-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (2, 8-dimetilimidazo [1, 2-a]piridin-6-il) -7-(piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -9-metil-7- [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7- (1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3, -dimetoxifenil) -7- (piperidin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3-fluoro-4, 5-dimetoxifenil ) -7- (piperazin-l-il ) -4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7- (4-hidroxipiperazin-l-il) -4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7- [ (3S) -3-(dimetilamino ) pirrolidin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7- [4- (dimetilamino) piperidin-1-il] -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4-metoxi-3-metifenil) -7- (piperazin-l-il] -4H- pirido [ 1 , 2-a] irimidin-4-ona 3- [4-OXO-7- (piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-2-il] benzonitrilo 2-metoxi-5- [4-oxo-7- (piperazin-l-il) -4H-pirido [1,2-a] pirimidin-2-il] benzonitrilo 2- (3-fluoro-4-hidroxifenil) -7- (piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4-etoxi-3-fluorofenil) -7- (piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- [3-fluoro-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) fenil] -7- (piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (2-metil-l, 3-benzoxazol-5-il) -7- (piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (2-metil-l, 3-benzoxazol-5-il) -7- [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- ( 3-fluoro-4-metilfenil ) -7- (piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3-fluoro-4-metilfenil) -7- [ ( 3S ) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- [ (3S) -3-aminopirrolidin-l-il] -2- (3,4-dimetoxifenil) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -9-metil-7- (piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (1, 4-diazepan-l-il) -2- (2-metil-l, 3-benzotiazol-5-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -2- (4-metil-l, 3-tiazol-2-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4-metil-l, 3-tiazol-2-il) -7- (piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7- (l-metilpiperidin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7- [ (3S) -3- (propan-2-ilamino) pirrolidin-l-il] -4H-pirido [1,2- a] irimidin-4-ona 2- (3-fluoro-4-metoxifenil) -7- (4-metil-l, 4-diazepan-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4-metoxi-3-nitrofenil) -7- (piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- [3-fluoro-4- (metilsulfanil) fenil] -7- (piperazin-1-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (4-metil-l, 4-diazepan-l-il ) -2- (2-metilimidazo [ 1, 2-a] piridin-6-il) - H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4 , 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -7- ( 4-metilpiperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] irimidin-4-ona 2- (2-metil-l, 3-benzoxazol-6-il) -7- (4-metilpiperazin- 1-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- [ (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il] -2- (2-metil-l , 3-benzoxazol-6-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il) -7- [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] irimidin-4-ona 7- [ (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il] -2- (5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il) - H-pirido [1 , 2-a] pirimidin-4-ona 7- [ (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il] -2- (2-metil-l , 3-benzotiazol-5-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (2-metil-l, 3-benzotiazol-5-il) -7- ( 4-metilpiperazin- 1-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (2-metil-l, 3-benzotiazol-5-il) -7- (4-metil-l, 4-diazepan-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- [ (8aS) -hexahidropirrolo [1, 2-a] irazin-2 (1H) -il] -2-(2-metil-l, 3-benzotiazol-5-il ) -4H-pirido [1, 2-a ] pirimidin-4-ona 2- (4-metil-lH-imidazol-l-il) -7- (piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4-metil-lff-imidazol-l-il) -7- [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7-{ [2- (metilamino) etil] amino }- 4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il) -7- (piperazin-l-il ) -4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3, 5-difluoro-4-metoxifenil) -7- (piperazin-l-il ) -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3,5-difluoro-4-metoxifenil)-7-[ (3S)-3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- [4- (dimetilamino) piperidin-l-il] -2- (3-fluoro-4-metoxifenil) -4H-pirido [1, 2-a] irimidin-4-ona 2- (3-fluoro-4-metoxifenil) -7- (1,2, 3, 6- tetrahidropiridin-4-il) - H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7- (piperidin-4-ilamino) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7- ( 1-metil-l , 2 , 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3-cloro-5-fluorofenil) -7- [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3-cloro-5-fluorofenil) -7- (piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a]pirimidin-4-ona 7- [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -2- ( 1-metil-lH-pirazol- 4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -7- (piperazin-l-il ) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (2-metil-l, 3-benzoxazol-6-il) -7- [ (3R) -3-metilpiperazin-l-il] - H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (3, 3-dimetilpiperazin-l-il) -2- (2-metil-l, 3-benzoxazol-6-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (1, 4-diazepan-l-il) -2- (2-metil-l, 3-benzoxazol-6-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (2-metil-l, 3-benzoxazol-6-il) -7- (4-metil-l, 4-diazepan-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- [ (8aS) -hexahidropirrolo [1, 2-a] pirazin-2 (1H) -il] -2-(2-metil-l, 3-benzoxazol-6-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- [ (8aR) -hexahidropirrolo [1, 2-a]pirazin-2 (1 H) -il] -2-(2-metil-l, 3-benzoxazol-6-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4, 5-dimetoxipiridin-2-il) -7- (piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- [3- (dimetilamino) pirrolidin-l-il] -2- ( 3-fluoro-4-metoxifenil) -4H-quinolizin-4-ona 7- (4-aminopiperidin-l-il) -2- (3-fluoro-4-metoxifenil) - 4H-quinolizin-4-ona 7- (4-etilpiperazin-l-il) -2- (2-metil-l, 3-benzoxazol-6-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- [4- (dimetilamino) piperidin-l-il] -2- (3-fluoro-4-metoxifenil) -4H-quinolizin-4-ona 2- (3-fluoro-4-metoxifenil) -7- (1-metil-l, 2,3,6-tetrahidropiridin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- [ (3S) -3- (dimetilamino) pirrolidin-l-il] -2- (3-fluoro-4-metoxifenil) -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- [ (3R, 4R) -3- (dimetilamino) -4-hidroxipirrolidin-l-il] -2- (3-fluoro-4-metoxifenil) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (4-aminopiperidin-l-il) -2- (3-fluoro-4-metoxifenil) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3-fluoro-4-metoxifenil) -7- [4-(metilamino) piperidin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (8-fluoro-2-metilimidazo [1, 2-a]piridin-6-il) -7-(piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- [ (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il] -2- (8-fluoro-2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il ) -4H-pirido [1, 2-a]pirimidin-4-ona 2- (8-fluoro-2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il ) -7- (4- metil-1, 4-diazepan-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3-fluoro-4-metoxifenil) -7- [ (3aR, 6aS) -hexahidropirrolo [3, 4-c]pirrol-2 (1H) -il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3-fluoro-4-metoxifenil) -7- [ (3aR, 6aS) -5-metilhexahidropirrolo [3, 4-c] pirrol-2 ( 1H) -il] -4H-pirido [1,2-a] pirimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7- [1- (2-hidroxietil) piperidin-4-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4-fluoro-3-metoxifenil) -7- [ (3S) -3-metilpiperazin- 1-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4-fluoro-3-metoxifenil) -7-piperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3, -difluoro-5-metoxifenil) -7-[ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3, 4-difluoro-5-metoxifenil) -7- (piperazin-l-il ) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (2-metil-l, 3-benzotiazol-6-il ) -7- (piperazin-l-il ) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (3-fluoro-4-metoxifenil) -2- (piperazin-l-il ) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (2-metil-l, 3-benzotiazol-6-il ) -7- [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3-fluoro-4-metoxifenil) -7- [ (3S) -3-(metilamino) irrolidin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3-fluoro-4-metoxifenil) -7-{4- [ (metilamino) -metil] piperidin-l-il}-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- [ (3S) -3-aminopirrolidin-l-il] -2- (3-fluoro-4-metoxifenil) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3-fluoro-4-metoxifenil) -7-{ [ (3R) -1-metilpirrolidin-3-il] amino}-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7-{4- [ (dimetilamino)metil]piperidin-l-il}-2- (3-fluoro-4-metoxifenil) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (6-metoxipiridin-2-il) -7- (piperazin-l-il) -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (piperazin-l-il ) -2- (piridin-3-il) -4H-pirido [1,2-a] pirimidin-4-ona 2- (5-metoxipiridin-3-il) -7- (piperazin-l-il ) -4H-pirido [1,2-a] pirimidin-4-ona 3-fluoro-5-{7- [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -4-oxo-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-2-il}benzonitrilo 3-fluoro-5- [4-???-7- (piperazin-l-il ) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-2-il] benzonitrilo 2- (3-fluoro-4-metoxifenil) -7-[(3'S,4'S) -4' -hidroxi-1,3' -bipirrolidin-1' -il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3-fluoro-4-metoxifenil) -7- {metil [ (3R) -pirrolidin-3-il] amino } -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- [ (3S) -3, 4-dimetilpiperazin-l-il] -2- ( 2-metil-l , 3-benzoxazol-6-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7- [ ( l-metilpiperidin-4-il ) oxi] - 4H-pirido [1, 2-a ] pirimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7- [ (3S) -pirrolidin-3-iloxi] -4H-pirido [1, 2-a ] pirimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7- (piperidin-4-iloxi) -4H-pirido [1, 2-a]pirimidin-4-ona 7- (1, 4-diazepan-l-il) -2- (3, 4-dimetoxifenil ) -9-metil-4H-pirido [1, 2-a ] pirimidin-4-ona 2- (3-fluoro-4-metoxifenil) -7- (metil [ (3R) -1-metilpirrolidin-3-il ] amino } -4H-pirido [ 1 , 2-a ] pirimidin-4-ona 7- [4- (dimetilamino) piperidin-l-il] -2- (2-metil-l, 3-benzoxazol-6-il) -4H-pirido [1, 2-a ] pirimidin-4-ona 7- [ (3S) -3- (dimetilamino) pirrolidin-l-il ] -2- (2-metil-1, 3-benzoxazol-6-il) -4H-pirido [1, 2-a ] pirimidin-4-ona 7- ( 4-aminopiperidin-l-il ) -2- (2-metil-l, 3-benzoxazol-6-il) -4H-pirido [1, 2-a ] pirimidin-4-ona 7- [ (3aR, 6aS) -hexahidropirrolo [ 3 , 4-c] pirrol-2 (1H) -il] -2- (2-metil-l, 3-benzoxazol-6-il) - H-pirido [1, 2-a ] pirimidin-4-ona 7- [ (3R) -3, 4-dimetilpiperazin-l-il] -2- (2-metil-l, 3-benzoxazol-6-il) -4H-pirido [1, 2-a ] pirimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7- (1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -4H-quinolizin-4-ona 2- (3-fluoro-4-metoxifenil) -7- [ (3aR, 6aR) -1-metilhexahidropirrolo [3, 4-jb] pirrol-5 (1H) -il] -4H-pirido [1, 2-a ] pirimidin-4-ona 2- (3, -dimetoxifenil) -9-metil-7- (1,2,3,6- tetrahidropiridin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7- [1- (2-hidroxietil) -1,2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -4H-quinolizin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -9-metil-7- (piperidin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -9-metil-7- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3, -dimetoxifenil) -9-metil-7- (l-metilpiperidin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (1, 4-diazepan-l-il) -2- (2-metil-l, 3-benzotiazol-6-il) -4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 2- (2-metil-l, 3-benzotiazol-6-il) -7- ( 4-metil-l , 4-diazepan-l-il) -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- [ (8aS) -hexahidropirrolo [1, 2-a] pirazin-2 (1H) -il] -2-(2-metil-l, 3-benzotiazol-6-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (2-metil-l, 3-benzotiazol-6-il) -7- ( 4-metilpiperazin-1-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7- [ (3aR, 6aS) -hexahidropirrolo [3, 4-c] pirrol-2 (1H) -il] -9-metil-4H-pirido [1,2-a] pirimidin-4-ona 7- [ (3S) -3, -dimetilpiperazin-l-il] -2- (4, 6-dimetilpirazolo [ 1, 5-a]pirazin-2-il) -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4, 6-dimetilpirazolo[l,5-a]pirazin-2-il) -7-[ (3R, 5S) -3, 4, 5-trimetilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1,2-a] irimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -9-metil-7- [ (3aR, 6aS) -5-metilhexahidropirrolo [3, 4-c] pirrol-2 ( 1H) -il] -4H-pirido [1,2-a] pirimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7- [4- (dimetilamino) piperidin-1-il] -9-metil-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- [ (1R,5S) -8-azabiciclo[3.2.1] oct-2-en-3-il] -2- (3, 4-dimetoxifenil) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7- (1,2,5, 6-tetrahidropiridin-3-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- [ (3R) -3- (dimetilamino) pirrolidin-l-il] -2- (2-metil-1, 3-benzoxazol-6-il) -4H-pirido [1, 2-a] irimidin-4-ona 2- (2-etil-l, 3-benzoxazol-6-il) -7- (piperazin-l-il) -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (2-etil-l, 3-benzoxazol-6-il) -7-[ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a]pirimidin-4-ona 2- (2-metil-l, 3-benzoxazol-6-il) -7- [ (3aR, 6aS) -5-metilhexahidropirrolo [3, 4-c]pirrol-2 (1H) -il] -4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 7- (8-fluoro-2-metilimidazo [1, 2-a]piridin-6-il) -2-(piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (8-fluoro-2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il) -7- (4-metilpiperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (8-fluoro-2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il ) -7-[ (3R) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] irimidin-4-ona 2- ( 8-fluoro-2-metilimidazo [ 1 , 2-a] piridin-6-il ) -7-[ (8aS) -hexahidropirrolo [1, 2-a] pirazin-2 (1H) -il] -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (8-fluoro-2-metilimidazo [1, 2-a]piridin-6-il) -7-[ (8aR) -hexahidropirrolo [1, 2-a] pirazin-2 (IH) -il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (4-aminopiperidin-l-il) -2- (8-fluoro-2-metilímidazo [1, 2-a] piridin-6-il ) -4H-pi ido [1, 2-a] iriraidin-4-ona 7- [ (3R) -3- (dimetilamino) pirrolidin-l-il ] -2- (8-fluoro-2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- [ (3S) -3- (dimetilamino) pirrolidin-l-il] -2- (8-fluoro-2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il ) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4-aminopiperidin-l-il) -7- (3-fluoro-4-metoxifenil) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- [ (3R) -3- (dimetilamino) irrolidin-l-il] -7- ( 3-fluoro-4-metoxifenil) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- [ (3S) -3- (dimetilamino) pirrolidin-l-il] -7- (3-fluoro-4-metoxifenil) -4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3-fluoro-4-metoxifenil) -7- [ (3aR, 6aS) -5- (2-hidroxietil) hexahidropirrolo [3, 4-c] pirrol-2 ( 1H) -il] -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3-fluoro-4-metoxifenil) -7- [ (3aS, 6aS) -1-metilhexahidropirrolo [3, 4-j ] pirrol-5 (1H) -il] -4H-pirido [1, 2-a] irimidin-4-ona 2- (3-fluoro-4-metoxifenil) -7- [ (3aR, 6aS) -5- (propan-2-il)hexahidropirrolo [3, 4-c]pirrol-2 (1H) -il] -4H-pirido [1,2-a] pirimidin-4-ona 7- [ ( 3R) -3- (dimeti lamino) irrolidin-l-il] -2- ( 3-fluoro-4-metoxifenil) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (3, 3-dimetilpiperazin-l-il) -2- (2-metil-l, 3-benzotiazol-6-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- [ {8aR) -hexahidropirrolo [1, 2-a] pirazin-2 (1H) -il] -2-(2-metil-l, 3-benzotiazol-6-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- [4- (dimetilaraino) piperidin-l-il] -2- (2-metil-l, 3-benzotiazol-6-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (2-metil-l, 3-benzotiazol-6-il ) -7- (piperidin-4-iloxi ) -4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 2- (8-cloro-2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il ) -7-(piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (8-cloro-2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il) -7-[ (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (8-cloro-2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il ) -7- (4-metil-1, 4-diazepan-l-il) -4H-pirido [1, 2-a]pirimidin-4-ona 2- (8-cloro-2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il) -7-[ (3R) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (8-cloro-2-metilimidazo [1, 2-a]piridin-6-il) -7-[ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a ] pirimidin-4-ona 2- (8-cloro-2-metilimidazo [1,2-a] iridin-6-il ) -7-[ (8a.R) -hexahidropirrolo [1, 2-a ] pirazin-2 (1H) -il] -4H-pirido [1, 2-a ] irimidin-4-ona 2- (8-cloro-2-metilimidazo [1, 2-a ] iridin-6-il) -7-[ (8aS) -hexahidropirrolo [1, 2-a ] pirazin-2 (1H) -il] -4H-pirido [1, 2-a ] irimidin-4-ona 7- (3-fluoro-4-metoxifenil) -2- (1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a ] pirimidin-4-ona 7- [ (3S) -3, 4-dimetilpiperazin-l-il] -2- (8-fluoro-2-metilimidazo [1, 2-a ] piridin-6-il) -4H-pirido [1, 2-a ] piriitiidin-4-ona 7- [ (3R) -3, 4-dimetilpiperazin-l-il] -2- (8-fluoro-2-metilimidazo [1, 2-a ] piridin-6-il) -4H-pirido [1, 2-a ] pirimidin-4-ona 7- [4- (dimetilamino) piperidin-l-il] -2- (8-fluoro-2-metilimidazo [1, 2-a]piridin-6-il) -4H-pirido [1, 2-a ] pirimidin-4-ona 2- [4- (dimetilamino) piperidin-l-il] -7- (3-fluoro-4-metoxifenil ) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4-fluoro-2-metil-l, 3-benzoxazol-6-il) -7- (1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a ] pirimidin-4-ona 2- (4-fluoro-2-metil-l, 3-benzoxazol-6-il) -7- (1-metil-1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -4H-pirido [1, 2- a ] irimidin-4-ona 2- (3-fluoro-4-metoxifenil) -7- [ (4aR, 7aR) -octahidro-6H-pirrolo [3, 4-b] piridin-6-il ] -4H-pirido [1, 2-a ] pirimidin-4-ona 2- (2-metil-l, 3-benzoxazol-6-il) -7- (1, 2, 3, 6- tetrahidropiridin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (2-metil-l, 3-benzoxazol-6-il ) -7- (1-meti1-1, 2,3,6-tetrahidropiridin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (1-etil-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -2- (2-metil-1, 3-benzoxazol-6-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4-fluoro-2-metil-l, 3-benzoxazol-6-il) -7-(piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4-fluoro-2-metil-l, 3-benzoxazol-6-il ) -7- [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- [ (3S) -3, 4-dimetilpiperazin-l-il] -2- (4-fluoro-2-metil-1, 3-benzoxazol-6-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4-fluoro-2-metil-l , 3-benzoxazol-6-il ) -7- (4-metilpiperazin-l-il ) -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- ( -etilpiperazin-l-il) -2- (4-fluoro-2-metil-l, 3-benzoxazol-6-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4-fluoro-2-metil-l, 3-benzoxazol-6-il) -7- (4-propilpiperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- [ (3aR, 6aS) -5-etilhexahidropirrolo [3, 4-c]pirrol-2 (1H) -il] -2- (3-fluoro-4-metoxifenil) -4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3-fluoro-4-metoxifenil) -9-metil-7- (1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3-fluoro-4-metoxifenil) -7- [ (4aR, 7aR) -1-metiloctahidro-6H-pirrolo [3, 4-b] piridin-6-il] -4H-pirido [1,2-a] pirimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -9-metil-7- [ (3R) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3-fluoro-4-metoxifenil) -9-metil-7- (1-metil-1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (3-fluoro-4-metoxifenil) -2- (piperidin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (3-fluoro-4-metoxifenil) -2- ( l-metilpiperidin-4-il ) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (1-etil-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il ) -2- (4-fluoro-2-metil-l, 3-benzoxazol-6-il ) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4-fluoro-2-metil-l, 3-benzoxazol-6-il) -7- (1-propil-1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il ) -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7- [ (IR, 5S) -8-metil-8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7- [ (2R) -2-raetilpiperazin-l-il ] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (2-metil-l, 3-benzoxazol-6-il) -7- [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] - H-quinolizin-4-ona 2- (2-metil-l, 3-benzoxazol-6-il) -7- (4-metilpiperazin-l-il) -4H-quinolizin-4-ona 7- [ (3S) -4-etil-3-metilpiperazin-l-il] -2- (2-metil-l, 3-benzoxazol-6-il) -4H-quinolizin-4-ona 7- [ (3S) -3, 4-dimetilpiperazin-l-il] -2- (2-metil-l, 3-benzoxazol-6-il ) -4H-quinolizin-4-ona 7- (4-aminopiperidin-l-il) -2- (2-metil-l, 3-benzoxazol-6-il) -4H-quinolizin-4-ona 2- (3-fluoro-4-metoxifenil) -9-metil-7- [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] irimidin-4-ona 7- [4- (dimetilamino) piperidin-l-il] -2- (3-fluoro-4-metoxifenil) -9-metil-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3-fluoro-4-metoxifenil) -9-metil-7- (1-metilpiperidin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- [4- ( ciclopropilamino) piperidin-l-il] -2- (3, 4-dimetoxifenil) -9-metil-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (8-cloro-2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il) -7-[ (3S) -3, 4-dimetilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3, -dimetoxifenil) -7- [ (3R, 5S) -3,5-dimetilpiperazin-l-il] -9-metil-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7- [ (3R) -3, 4-dimetilpiperazin-l-il] -9-metil-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4 , 6-dimetilpirazólo [1, 5-a] pirazin-2-il) -7 - ( 4-metil-1, 4-diazepan-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- ( , 6-dimetilpirazolo [ 1 , 5-a] pirazin-2-il) -7- [ ( 3R) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] irimidin-4-ona 2- (4 , 6-dimetilpirazólo [1, 5-a] pirazin-2-il) -7- [ ( 8aS) -hexahidropirrolo [1, 2-a] pirazin-2 ( 1H) -il] - H-pirido [1,2-a] pirimidin-4-ona 2- (4, 6-dimetilpirazolo[l,5-a]pirazin-2-il) -7- [ (8aR) -hexahidropirrolo [ 1 , 2-a] pirazin-2 (1H) -il ] -4H-pirido [ 1 , 2- a] irimidin-4-ona 2- (4 , 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -7- ( 4-etilpiperazin-l-il ) -4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 7- [4- (dimetilamino) piperidin-l-il] -2- (4,6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (3, 3-dimetilpiperazin-l-il) -2- (4 , 6-dimetilpirazolo [1, 5-a]pirazin-2-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (4-ciclopropilpiperazin-l-il) -2- (4, 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4 , 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -7-(1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a]pirimidin-4-ona 2- (4, 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -7- [ (3R) -4-etil-3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3 , 4-dimetoxifenil) -9-metil-7- (4-metilpiperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7- [4- (dimetilamino) piperidin-l-il] -9-etil-4H-pirido [1, 2-a]pirimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7- [1- (2-hidroxietil) -1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il] -9-metil-4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- [4- (dimetilamino) piperidin-l-il] -2- (2-metil-l, 3-benzotiazol-5-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (4-aminopiperidin-l-il) -2- (2-metil-l, 3-benzotiazol- 5-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- [ (3aR, 6aS) -hexahidropirrolo [3, 4-c] pirrol-2 (1H) -il] -2- (2-metil-l, 3-benzotiazol-5-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4 , 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -7- (1-metil-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4 , 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -7- (1-etil-1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4 , 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -7- (1-propil-1, 2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -4H-pirido [1,2-a] pirimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7- (1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -4H-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (1-ciclopropil-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il ) -2-(4, 6-dimetilpirazolo [1, 5-a]pirazin-2-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4 , 6-dimetilpirazólo [1, 5-a] pirazin-2-il) -7- [1-(propan-2-il) -1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il] -4H-pirido [1,2-a] irimidin-4-ona 7- (1-ciclobutil-l, 2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -2-(4, 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il ) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4 , 6-dimetilpirazólo [1, 5-a] pirazin-2-il) -7- [1-(oxetan-3-il) -1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il] -4H-pirido [1,2-a] irimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -9-metil-7- [4-(metilamino) piperidin-l-il] - H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil ) -7- [4- (etilamino) piperidin-l-il] -9-metil-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -8-metil-7- (piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7- [4- (propan-2-ilamino) piperidin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (1-ciclobutil-l, 2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -2-(3, 4-dimetoxifenil) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7- [1- (propan-2-il ) -1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil ) -7- [1- (oxetan-3-il) -1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il ] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7- (1-propil-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7- [4- (metilamino) ciclohex-l-en-1-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3, -dimetoxifenil) -7- [4- (dimetilamino) ciclohex-1-en-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3, -dimetoxifenil) -7-{4-[etil (metil) amino] ciclohex-l-en-l-il } -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7-{4- [metil (propil) amino] -ciclohex-l-en-l-il } -4H-pirido [1 , 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7- (1-etil-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (3, -dimetoxifenil) -2- (1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (8-fluoro-2-metilimidazo [1, 2-a]piridin-6-il) -2- (1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (8-fluoro-2-metilimidazo [1, 2-a]piridin-6-il) -7- [4-(propan-2-il) piperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (8-cloro-2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il) -7- [4-(propan-2-il) iperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] irimidin-4-ona 7- (2-metilimidazo [1 , 2-a] piridin-6-il ) -2- (1, 2,3,6-tetrahidropiridin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il ) -2- (1-metil-1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (3, 4-dimetoxifenil) -2- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il ) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -9-metil-7- (1-propil-l, 2,3,6-tetrahidropiridin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- ( 1-ciclobutil-l, 2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il ) -2-(3, 4-dimetoxifenil) -9-metil-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (2-metil-l, 3-benzotiazol-6-il) -7- (piperidin-4-il ) -4H-pirimido [1, 2-b] piridazin-4-ona 7- (4-aminopiperidin-l-il) -2- ( 2-metil-l, 3-benzotiazol-6-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (3-aminopirrolidin-l-il) -2- (2-metil-l, 3- benzotiazol-6-il) -4H-pirido [1, 2-a] irimidin-4-ona 7- [ ( 3R) -3- (diraetilamino) pirrolidin-l-il] -2- (2-metil-1, 3-benzotiazol-6-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (2-metil-l, 3-benzotiazol-6-il ) -7- ( 1, 2 , 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) - H-pirido [1, 2-a] pirimidin- -ona 2- (8-fluoro-2-metilimidazo [1, 2-a]piridin-6-il) -7- [4-(2-metoxietil) piperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -9-metil-7- [1- (oxetan-3-il) -1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il] - H-pirido [1, 2-a] pirimidin- -ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -9-metil-7- [1- (propan-2-il ) - 1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7- (1-etil-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -9-metil-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -8-metil-7- (1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (1-ciclopropil-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -2-(3, 4-dimetoxifenil) -9-metil-4H-pirido [1, 2-a] irimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -8-metil-7- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il ) -4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 2- (2-metil-l, 3-benzotiazol-6-il) -7- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- [1- (2-hidroxietil) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il ] -2- (2-metil-l, 3-benzotiazol-6-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (2-metil-l, 3-benzotiazol-6-il) -7- [1- (propan-2-il) -1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il] -4H-pirido [1, 2-a] irimidin-4-ona 7- (1-ciclopropil-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -2- (2-metil-l, 3-benzotiazol-6-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (1-etil-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il ) -2- (2-metil-1, 3-benzotiazol-6-il) -4H-pirido [1, 2-a]pirimidin-4-ona 7- [ (3R) -3, -dimetilpiperazin-l-il] -2- (4, 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4 ona 2- (3, -dimetoxifenil) -7- (1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il ) -4H-pirimido [ 1 , 2-b] piridazin-4-ona 7- [ (1S, S) -2, 5-diazabiciclo [2.2. l]hept-2-il] -2- (4,6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4 ona 2- (4 , 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -7-[ (1S, 4S) -5-metil-2, 5-diazabiciclo [2.2.1] hept-2-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4 , 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -7-[ (1S, 4S) -5-etil-2, 5-diazabiciclo [2.2. l]hept-2-il] -4H-pirido [1,2 a] pirimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7- (1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -4H-pirazino [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3-fluoro-4-metoxifenil) -7- (piperidin-4-il) -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7- (l-etilpiperidin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7- [cis-4- (metilamino) ciclohexil] -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3, -dimetoxifenil) -7- (piperidin-3-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3, -dimetoxifenil) -9-metil-7- [4-(propilamino)piperidin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -9-etil-7- (1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (2-metilimidazo [1 , 2-a] piridin-6-il ) -2- (piperidin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (8-fluoro-2-metilimidazo [1, 2-a]piridin-6-il) -2- (piperidin-4-il ) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- ( 8-fluoro-2-metilimidazo [1, 2-a]piridin-6-il) -2- (1-metil-1 , 2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (4-ciclopropilpiperazin-l-il) -2- (8-fluoro-2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- ( 1, 3-dimetilpirrolo [1, 2-a] pirazin-7-il) -7-(l, 2,3,6-tetrahidropiridin-4-il) -4H-pirazino [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7- [ (8ai¾) -hexahidropirrolo [1, 2-a] pirazin-2 ( 1H) -il] -9-metil-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -9-etil-7- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) - H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -9-metil-7- [4- (propan-2-ilamino) piperidin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7- [ (8aS) -hexahidropirrolo [1, 2- a] irazin-2 ( 1H) -il] -9-metil-4H-pirido [ 1, 2 -a] pirimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -9-etil-7- (1-etil-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il ) -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -9-metil-7- [4- (morfolin-4-il ) piperidin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- ( 6-metilpirazólo [ 1 , 5-a] pirazin-2-il ) -7- (piperazin-1-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (2-metil-l, 3-benzoxazol-6-il) -7- (1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il) -4H-pirazino [1, 2-a] pirimidin-4-ona clorhidrato (1:1) 2- (2-metil-l, 3-benzoxazol-6-il) -7- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -4H-pirazino [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (1-etil-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il ) -2- (2-metil-1, 3-benzoxazol-6-il) -4H-pirazino [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (2-metil-l, 3-benzotiazol-6-il ) -7- (piperidin-4-il ) - 4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4 , 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -7 - [4-(pirrolidin-l-il) piperidin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (1, 4' -bipiperidin-1' -il) -2- (4,6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il ) -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4 , 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il ) -7- [4- (4-metilpiperazin-l-il) piperidin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4 , 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il ) -7- [4- (morfolin-4-il) piperidin-l-il ] -4H-pirido [1, 2-a ] pirimidin-4-ona 2- (2-metilimidazo [1, 2-a ] piridin-6-il) -7- (1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a ] pirimidin-4-ona 2- (2-metilimidazo [1, 2-a ] iridin-6-il ) -7- (1-metil-1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a ] pirimidin-4-ona 7- (1-etil-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -2- (2-metilimidazo [1, 2-a ] piridin-6-il ) - H-pirido [1, 2-a ] pirimidin-4-ona 7- [4- (dimetilamino) piperidin-l-il] -2- (2-metilimidazo [1, 2-a ] piridin-6-il) -4H-pirido [1, 2-a ] pirimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7-{4- [ (2-hidroxietil) amino] piperidin-l-il } -9-metil-4H-pirido [1,2-a ] pirimidin-4-ona 2- (3, -dimetoxifenil ) -9-etil-7- ( l-metilpiperidin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- [4- (dietilamino) piperidin-l-il] -2- (3, 4-dimetoxifenil) -9-metil-4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -9-etil-7- ( l-etilpiperidin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a ] pirimidin-4-ona 2- (2-metilimidazo [1, 2-a ] piridin-6-il) -7- [4-(pirrolidin-l-il) piperidin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a ] pirimidin-4-ona 2- (2-metilimidazo [1, 2-a ] piridin-6-il ) -7- (piperidin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a ] pirimidin-4-ona 2- (2-metil-l, 3-benzotiazol-6-il ) -7- ( 1-metilpiperidin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (4-metilpiperazin-l-il) -2- ( 6-metilpirazolo [1,5-a] pirazin-2-il) -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -2- (6-metilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 7- [ (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il] -2- (6-metilpirazólo [1,5-a] pirazin-2-il ) -4H-pirido [1,2-a] pirimidin-4-ona 2- (l-metil-lH-indazol-5-il) -7- (1,2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] irimidin-4-ona 2- [6- (dimetilamino) piridin-3-il] -7- (1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- [4- (dietilamino)piperidin-l-il] -2- (2-metilimidazo [1, 2-a]piridin-6-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7-{4- [ (2-hidroxietil) (metil) amino] piperidin-l-il } -9-metil-4H-pirido [1,2-a] irimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -9-etil-7- [ (3R) -3-metilpiperazin-l-il] - H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il ) -7- (1-metilpiperidin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (l-metil-lH-indazol-5-il) -7- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- [6- (dimetilamino) piridin-3-il] -7- (1-metil-l, 2,3,6-tetrahidropiridin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- [4- (dietilamino ) piperidin-l-il] -2- ( 4 , 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-ona 2- (4 , 6-dimetilpirazolo [ 1 , 5-a] pirazin-2-il ) -7-(piperidin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4 , 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -7- (1-metilpiperidin-4-il ) -4H-pirido [1, 2-a] irimidin-4-ona 2- (4 , 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -7- (1-etilpiperidin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -9-etil-7- [ (8aJ¾) -hexahidropirrolo [1, 2-a] pirazin-2 ( 1H) -il] -4H-pirido [1,2-a] irimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7-{4- [ (2-metoxietil) amino] iperidin-l-il } -9-metil-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4, 6-dimetilpirazolo[l, 5-a] pirazin-2-il) -9-metil-7 (4-metilpiperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4, 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -7- [ (8aR) -hexahidropirrolo [1, 2-a] pirazin-2 (1H) -il] -9-metil-4H-pirido [1, 2 a] pirimidin-4-ona 7- [4- (dimetilamino) piperidin-l-il] -2- (4,6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il ) -9-metil-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (2-metilimidazo [1, 2-a] iridin-6-il ) -2- (1-metilpiperidin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (2-metilimidazo [1, 2-a]piridin-6-il) -2- [1- (propan-2 il) piperidin-4-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (8-fluoro-2-metilimidazo [1, 2-a]piridin-6-il) -2- (1-metilpiperidin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (1-etil-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il ) -2- ( 1-metil lH-indazol-5-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (l-metil-lH-indazol-5-il) -7- (1-propil-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- [6- (dimetilamino) piridin-3-il] -7- (piperidin-4H-pirido [ 1 , 2-a] irimidin-4-ona 7- (4-etilpiperazin-l-il) -2- ( 6-metilpirazolo [1,5-a]pirazin-2-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- [ (8aR) -hexahidropirrolo [1, 2-a]pirazin-2 (1H) -il] -2-( 6-metilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -4H-pirido [1, 2-a] irimidin-4-ona 7- [4- (dimetilamino) piperidin-l-il] -2- ( 6-metilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- [4- (2-hidroxietil)piperazin-l-il] -2- (6-metilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (2-metilimidazo [ 1 , 2-a] piridin-6-il ) -7- (1-propilpiperidin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- [1- (2-hidroxietil) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il] 2- (l-metil-lH-indazol-5-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- [ (3R) -3-metilpiperazin-l-il] -2- ( 6-metilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- ( 6-metilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il )-7-(l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il) -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (2-metil-2H-indazol-5-il) -7- (1,2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il ) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (l-metil-lH-indazol-5-il) -7- ( l-metilpiperidin-4-il) -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (2-metil-2H-indazol-5-il) -7- ( 1-metil-l , 2 , 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (1-etil-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -2- (2-metil-2H-indazol-5-il ) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (l-etilpiperidin-4-il) -2- (2-metilimidazo [1,2-a]piridin-6-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (1, 3-dimetilpirrolo [1, 2-a] pirazin-7-il ) -7- [1-(propan-2-il) -1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il ] -4H-pirazino [1, 2-a] irimidin-4-ona 2- (4 , 6-dimetilpirazolo [1 , 5-a] pirazin-2-il ) -9-metil-7-(1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4 , 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il ) -9-metil-7-(1-metil-l, 2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il ) -4H-pirido [1, 2-a] irimidin-4-ona 2- (4 , 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -7- ( 1-etil-1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -9-metil-4H-pirido [1, 2- a] pirimidin-4-ona 7- (1-ciclopropil-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -2-(4, 6-dimetilpirazolo [1, 5-a]pirazin-2-il) -9-metil-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (6-metilpirazolo [1, 5-a]pirazin-2-il) -7- (1-metil- 1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (1-etil-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il ) -2- (6-metilpirazólo [1, 5-a] pirazin-2-il) -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (5, 7-dimetilfuro [2, 3-c] piridin-2-il ) -7- (piperazin- 1-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (5, 7-dimetilfuro [2, 3-c] piridin-2-il ) -7- (4-metilpiperazin-l-il ) -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (5, -dimetilfuro [2, 3-c]piridin-2-il) -7- [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (l-metil-lH-indazol-5-il) -7- ( 4-metilpiperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (l-metil-lH-indazol-5-il) -7- (piperazin-l-il ) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- [4- (dimetilamino) piperidin-l-il] -2- ( 1-metil-lH-indazol-5-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (4-metil-l, 4-diazepan-l-il ) -2- ( 1-metil-lH-indazol-5-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (1-etil-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -2- (2-metil-1, 3-benzoxazol-6-il) - H-pirimido [ 1, 2-b] piridazin-4-ona 2- (8-cloro-2-metilimidazo [1, 2-a] iridin-6-il) -7- (4-etilpiperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (8-cloro-2-metilimidazo [1, 2-a] iridin-6-il) -7-[ (3R) -4-etil-3-metilpiperazin-l-il ] -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4 ona 2- (8-cloro-2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il) -7-[ (3S) -4-etil-3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4 ona 2- (8-cloro-2-metilimidazo [1, 2-a]piridin-6-il) -7-[ ( 3R) -3-metil-4- (propan-2-il) piperazin-l-il] -4H-pirido [1,2-a] pirimidin-4-ona 2- (8-cloro-2-metilimidazo [1, 2-a] iridin-6-il ) -7-[ (3S) -3-metil-4- (propan-2-il) piperazin-l-il] -4H-pirido [1,2-a] pirimidin-4-ona 2- (2-metil-l, 3-benzoxazol-6-il) -7- (piperidin-4-il) -4H-pirimido [1, 2-b] piridazin-4-ona 2- (2-metil-l, 3-benzoxazol-6-il) -7- ( 1-metilpiperidin-4-il) -4H-pirimido [1, 2-b] piridazin-4-ona 7- (l-etilpiperidin-4-il) -2- (2-metil-l, 3-benzoxazol-6-il) -4H-pirimido [1, 2-b] piridazin-4-ona 2- (4 , 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -7-(piperidin-4-il) -4H-pirazino [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4, 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -7- (1-metilpiperidin-4-il) -4H-pirazino [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- ( , 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -7- (1- etilpiperidin-4-il) -4H-pirazino [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (l-metil-lH-indazol-5-il) -7- (1,2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -4H-pirazino [1, 2-a] irimidin-4-ona 2- (l-metil-lH-indazol-5-il) -7- (1-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -4H-pirazino [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (1-etil-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -2- (1-metil lH-indazol-5-il) -4H-pirazino [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4 , 6-dimetilpirazólo [1, 5-a] pirazin-2-il) -7- (4-etilpiperazin-l-il) -9-metil-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4 , 6-dimetilpirazolo [1,5-a] pirazin-2-il ) -9-metil-7 [ ( 3R) -3-metilpiperazin-l-il ] -4H-pirido [1, 2-a] irimidin-4-ona 7- [ (3R) -3, 4-dimetilpiperazin-l-il] -2- (4, 6-dimetilpirazólo [1, 5-a] pir zin-2-il ) -9-metil- H-pirido [1,2-a] pirimidin-4-ona 2- (4, 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -7- [ (3R) -4 etil-3-metilpiperazin-l-il] -9-metil-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-ona 2- (4 , 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -7-(piperidin-4-il ) -4H-pirimido [1, 2-b] piridazin-4-ona 2- (4 , 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -7- (1-metilpiperidin-4-il) -4H-pirimido [ 1, 2-b] piridazin-4-ona 2- ( 4 , 6-dimetilpirazolo [ 1 , 5-a] pirazin-2-il ) -7- ( 1-etilpiperidin-4-il) -4H-pirimido [1 , 2-b] piridazin-4-ona 2- (4, 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -7-(octahidro-5H-pirrolo [3, 2-c] piridin-5-il) -4H-pirido [ 1 , 2- a] pirimidin-4-ona 2- (8-cloro-2-metilimidazo [1, 2-a] iridin-6-il ) -7-(piperidin-4-il ) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (8-cloro-2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il) -7- (1-metilpiperidin-4-il) -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (8-cloro-2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il) -7- (1-etilpiperidin-4-il) -4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 2- (8-cloro-2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il ) -7- [1-(propan-2-il) piperidin-4-il ] -4H-pirido [ 1, 2-a] irimidin-4-ona 2- {4 , 6-dimetilpirazólo [1, 5-a] pirazin-2-il ) -9-metil-7- (4-metil-l, 4-diazepan-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (2-metil-2H-indazol-5-il) -7- (piperidin-4-il) -4H-pirimido [1, 2-b] piridazin-4-ona 2- (2-metil-2H-indazol-5-il) -7- ( l-metilpiperidin-4-il) -4H-pirimido [1, 2-b] piridazin-4-ona 7- (l-etilpiperidin-4-il) -2- (2-metil-2H-indazol-5-il ) -4H-pirimido [1, 2-b] piridazin-4-ona 2- (8-cloro-2-metilimidazo [1, 2-a] iridin-6-il) -7- (1-metilpiperidin-4-il) -4H-pirimido [ 1 , 2-b] piridazin-4-ona 2- (8-cloro-2-metilimidazo [1, 2-a] iridin-6-il) -7- (1-etilpiperidin-4-il) -4H-pirimido [1, 2-b] piridazin-4-ona 2- (8-cloro-2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il) -7- [1-(2-hidroxietil) piperidin-4-il] -4H-pirimido [1, 2-b] piridazin-4-ona 2- (5, 7-dimetilfuro [2, 3-c]piridin-2-il) -7- [ (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- [4- (dimetilamino) piperidin-l-il] -2- (5,7-dimetilfuro [2, 3-c] piridin-2-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (5, 7-dimetilfuro [2, 3-c]piridin-2-il) -7- [4- (2-hidroxietil) iperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- ( , 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il ) -7- [1- (2-hidroxietil) piperidin-4-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4, 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -7- [4- (2-hidroxietil) piperazin-l-il ] -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4, 6-dimetilpirazolo[l,5-a]pirazin-2-il) -7- [ (3R) -4-(2-hidroxietil) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (8-cloro-2-metilimidazo [1, 2-a] iridin-6-il ) -7-[ (3S) -4- (2-metoxietil) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1,2-a] pirimidin-4-ona 2- (8-cloro-2-metilimidazo [1, 2-a] iridin-6-il) -7- { (3S) -4- [2- (2-hidroxietoxi) etil] -3-metilpiperazin-l-il}-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (8-cloro-2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il) -7-[ (3S) -4-ciclopropil-3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1,2-a] pirimidin-4-ona 2- (8-cloro-2-metilimidazo [1, 2-a] iridin-6-il) -7-[ (3S) -4-ciclobutil-3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 2- (8-cloro-2-metilimidazo [ 1 , 2-a] piridin-6-il) -7-[ (3S) -4- (2-hidroxietil) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2- a] pirimidin-4-ona 2- (8-fluoro-2-metilimidazo [1, 2-a]piridin-6-il) -7-[ (3S) -4- (2-metoxietil) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1,2-a] pirimidin-4-ona 2- (8-fluoro-2-metilimidazo [1, 2-a]piridin-6-il) -7- [ (3S) -4- (2-hidroxietil) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] irimidin-4-ona 2- (8-fluoro-2-metilimidazo [1, 2-a]piridin-6-il) -7-{ (3S) -4- [2- (2-hidroxietoxi) etil] -3-metilpiperazin-l-il } -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (8-fluoro-2-metilimidazo [1, 2-a]piridin-6-il) -7-[ (3S) -3-metil-4- (propan-2-il) piperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- [ (3S) -4-ciclopropil-3-metilpiperazin-l-il] -2- (8-fluoro-2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il) -4H-pirido [1,2-a] pirimidin-4-ona 7- [ (3S) -4-ciclobutil-3-metilpiperazin-l-il] -2- (8-fluoro-2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il) -4H-pirido [1,2-a] irimidin-4-ona 7- (3, 3-dimetilpiperazin-l-il) -2- (4, 6-dimetilpirazólo [1, 5-a] pirazin-2-il ) -9-metil-4H-pirido [1,2-a] pirimidin-4-ona 2- (l-metil-lH-indazol-5-il) -7- [ (3R) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4-etil-6-metilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -7- (piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4-etil-6-metilpirazolo [1, 5-a]pirazin-2-il) -7- (4-metilpiperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4-etil-6-metilpirazolo [1,5-a] pirazin-2-il) -7- ( 4-etilpiperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- ( 4-etil-6-metilpirazólo [1, 5-a] pirazin-2-i1) -7- [4- (2-hidroxietil) piperazin-l-il] -4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 7- [4- (dimetilamino) piperidin-l-il] -2- (4-etil-6-metilpirazólo [1, 5-a] pirazin-2-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- [4- (dietilamino)piperidin-l-il] -2- (4-etil-6-metilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- [ (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il] -2- (1-metil-lH-indazol-5-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- ( l-metil-lH-indazol-5-il ) -7- [ ( 3S ) -3-metilpiperazin-1-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il) -7- [1- (propan-2-il)piperidin-4-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (2-metilimidazo [ 1 , 2-a] piridin-7-il ) -7- (piperazin-l-il) -4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 2- (2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-7-il ) -7- (piperidin-4-il) -4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 2- (2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-7-il) -7- (4-metilpiperazin-l-il ) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (4-etilpiperazin-l-il) -2- (2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-7-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-7-il) -7- ( 1-metilpiper din-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] irimidin-4-ona 7- (l-etilpiperidin-4-il) -2- (2-metilimidazo [1,2-a] piridin-7-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4 , 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -9-metil-7 [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- [ (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il] -2- (4, 6-dimetilpirazolo [ 1 , 5-a] pirazin-2-il ) -9-metil-4H-pirido [1,2-a] pirimidin-4-ona 7- [ (3S) -3, 4-dimetilpiperazin-l-il] -2- (4, 6-dimetilpirazólo [1, 5-a] pirazin-2-il ) -9-metil-4H-pirido [1,2-a] pirimidin-4-ona 2- (4 , 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -9-metil-7 [ (3R, 5S) -3, 4, 5-trimetilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (2-metilimidazo [1, 2-a]piridin-6-il) -7- [1- (propan-2 il ) -1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridin-4-il] -4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-ona 2- (2-metil-2H-indazol-5-il) -7- (piperidin-4-il) -4H-pirazino [1,2-a] pirimidin-4-ona 2- (2-metil-2H-indazol-5-il) -7- ( l-metilpiperidin-4-il) -4H-pirazino [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (l-etilpiperidin-4-il) -2- (2-metil-2H-indazol-5-il) H-pirazino [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- [1- (2-hidroxietil)piperidin-4-il] -2- (2-metil-2H-indazol-5-il) -4H-pirazino [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7-{4- [ (dimetilamino) metil] piperidin-l-il } -2- (4, 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4 , 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -7- [4-(pirrolidin-l-ilmetil) piperidin-l-il ] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4 , 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -7- [4-(piperidin-l-ilmetil) piperidin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7-{4- [ (dimetilamino) -metil] piperidin-l-il } -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7- [4- (pirrolidin-1-ilmetil) piperidin-l-il] -4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 2- (3, 4-dimetoxifenil) -7- [4- (piperidin-l-ilmetil) piperidin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- [1- (2-hidroxietil)piperidin-4-il] -2- (2-metilimidazo [1, 2-a]piridin-6-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- [1- (2-hidroxietil) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il] -2- (2-metilimidazo [1, 2-a]piridin-6-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (2-metil-2H-indazol-5-il) -7- (l-metilpiperidin-4-il ) -4H-pirido [ 1 , 2 - a ] pirimidin-4-ona 2- (2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il ) -7- ( 1-metilpiperidin-4-il) -4H-pirazino [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (l-etilpiperidin-4-il) -2- (2-metilimidazo [1,2-a] iridin-6-il) -4H-pirazino [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- [1- (2-hidroxietil)piperidin-4-il] -2- (2-metilimidazo [1, 2-a]piridin-6-il) -4H-pirazino [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4, 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -7- {4- [ (2-hidroxietil) (metil) amino] piperidin-l-il } -9-metil-4H-pirido [1,2-a] irimidin-4-ona 2- (4 , 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il ) -9-metil-7-[4- (propilamino) piperidin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (4-amino-4-metilpiperidin-l-il) -2- (4,6-dimetilpirazólo [1, 5-a] pirazin-2-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il ) -7- (piperidin-4-il) -4H-pirazino [1, 2-a] irimidin-4-ona 2- (2-metil-2H-indazol-5-il) -7- (piperazin-l-il ) -4H-pi azino [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (8-cloro-2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il) -7- (piperidin-4-il) -4H-pirazino [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (2, 8-dimetilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il) -7-(piperidin-4-il) -4H-pirazino [1, 2-a]pirimidin-4-ona 2- (2-metil-2H-indazol-5-il) -7- (4-metilpiperazin-l-il ) -4H-pirazino [ 1 , 2-a] irimidin-4-ona 7- (4-etilpiperazin-l-il) -2- (2-metil-2H-indazol-5-il) -4H-pirazino [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- [4- (2-hidroxietil)piperazin-l-il] -2- (2-metil-2H-indazol-5-il) -4H-pirazino [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (2 , 8-dimetilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il) -7- ( 1-metilpiperidin-4-il) -4H-pirazino [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (2, 8-dimetilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il) -7- (1-etilpiperidin-4-il) -4H-pirazino [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (2, 8-dimetilimidazo [1, 2-a]piridin-6-il) -7- [1- (2-hidroxietil) piperidin-4-il] -4H-pirazino [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (8-cloro-2-metilimidazo [1, 2-a]piridin-6-il) -7- [1-(propan-2-il) piperidin-4-il] -4H-pirazino [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4 , 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -7- [4-(etilamino) piperidin-l-il] -9-metil-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7-{4- [bis (2-hidroxietil) amino] piperidin-l-il } -2- (4, 6-dimetilpirazólo [1 , 5-a] pirazin-2-il) -9-metil-4H-pirido [1,2-a] pirimidin-4-ona 7- [1- (2-hidroxietil)piperidin-4-il] -2- (2-metil-l, 3-benzoxazol-6-il) -4H-pirimido [1, 2-b] piridazin-4-ona 2- (8-cloro-2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il) -7- [1-(2-hidroxietil) piperidin-4-il] -4H-pirazino [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4 , 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -7- [ 1-(oxetan-3-il) piperidin-4-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (5, 7-dimetilfuro [2, 3-c] piridin-2-il ) -7- (4- etilpiperazin-l-il ) -4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4, 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -7- (1-metiloctahidro-5H-pirrolo [3,2-c]piridin-5-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (l-metil-lH-indazol-5-il) -7- (piperidin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (l-etilpiperidin-4-il) -2- ( l-metil-lH-indazol-5-il ) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- [1- (2-hidroxietil)piperidin-4-il] -2- (1-metil-lH-indazol-5-il ) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (2-metil-2H-indazol-5-il) -7- (piperidin-4-il ) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (2 , 8-dimetilimidazo [1 , 2-a] piridin-6-il ) -7-(piperidin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (2-metil-2H-indazol-5-il) -7- [1- (propan-2-il) piperidin-4-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4, 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -7-{4- [ (2-hidroxietil) amino] piperidin-l-il} -9-metil-4H-pirido [1,2-a] pirimidin-4-ona 2- (4 , 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -9-metil-7- [4- (metilamino) piperidin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a]pirimidin-4-ona 2- ( , 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] irazin-2-il ) -9-metil-7-[4- (propan-2-ilamino) piperidin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (l-etilpiperidin-4-il) -2- (2-metil-2H-indazol-5-il) - 4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- [1- (2-hidroxietil)piperidin-4-il] -2- (2-metil-2H-indazol-5-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (2, 8-dimetilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il) -7- (1-metilpiperidin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (2, 8-dimetilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il) -7- (1-etilpiperidin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (2, 8-dimetilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il) -7- [1-(propan-2-il) piperidin-4-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (2, 8-dimetilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il) -7- [1- (2-hidroxietil) piperidin-4-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4-etil-6-metilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -7- (4 propilpiperazin-l-il ) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4-etil-6-metilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il ) -7- [4 (propan-2-il)piperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (4-ciclopropilpiperazin-l-il) -2- (4-etil-6-metilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-ona 7- (4-ciclobutilpiperazin-l-il) -2- (4-etil-6-metilpirazólo [1, 5-a] pirazin-2-il) -4H-pirido [1, 2-a] irimidin-ona 2- (4-etil-6-metilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -7- [4 (oxetan-3-il) piperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4, 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -7- (1-etiloctahidro-5H-pirrolo [3, 2-c] piridin-5-il) -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 2- (4, 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -7- [1- (2-hidroxietil) octahidro-5H-pirrolo [3,2-c] piridin-5-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4-metoxi-6-metilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -7- (4-metilpiperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4-hidroxi-6-metilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -7-(4-metilpiperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il) -7- [ 1- (propan-2-il) piperidin-4-il] -4H-pirazino [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (l-ciclobutilpiperidin-4-il) -2- (2-metilimidazo [1,2-a] piridin-6-il) -4H-pirazino [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- [ (3R) -3, 4-dimetilpiperazin-l-il] -2- (4-etil-6-metilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- [ (3R) -4-etil-3-metilpiperazin-l-il] -2- (4-etil-6-metilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4-etil-6-metilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -7-[ (3R) -3-metil-4-propilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4-etil-6-metilpirazolo [1, 5-a] irazin-2-il ) -7-[ (3R) -4- (2-hidroxietil) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- [ (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il] -2- (4-etil-6- metilpirazólo [ 1, 5-a] pirazin-2-il) -4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4-etil-6-metilpirazolo [1, 5-a ] pirazin-2-il) -7- [4-(pirrolidin-l-il) piperidin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a ] pirimidin-4-ona 2- (4-etil-6-metilpirazolo [1, 5-a ] pirazin-2-il) -7-[ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a ] pirimidin-4-ona 2- (4-etil-6-metilpirazolo [ 1 , 5-a ] ir zin-2-il ) -7- ( 4-metil-1, 4-diazepan-l-il) -4H-pirido [1, 2-a ] pirimidin-4-ona 2- ( 8-etil-2-metilimidazo [1, 2-a ] piridin-6-il) -7-(piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- ( 8-etil-2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il) -7- [ (3R) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a ] pirimidin-4-ona 2- ( 8-etil-2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il ) -7- [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [ 1 , 2-a ] pirimidin-4-ona 2- (4, 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -7- [1-(propan-2-il)piperidin-4-il] -4H-pirido [1, 2-a ] pirimidin-4-ona 7- (l-ciclopropilpiperidin-4-il) -2- (4,6-dimetilpirazólo [1, 5-a ] pirazin-2-il) -4H-pirido [1, 2-a ] pirimidin-4-ona 7- (l-ciclobutilpiperidin-4-il) -2- (4,6-dimetilpirazolo [1, 5-a ] pirazin-2-il) -4H-pirido [1, 2-a ] pirimidin-4-ona 2- (4-etil-6-metilpirazolo [1, 5-a ] pirazin-2-il) -7-[ (3R) -3-metil-4- (propan-2-il) piperazin-l-il] -4H-pirido [1,2-a ] pirimidin-4-ona 7- [ (3R) -4-ciclopropil-3-metilpiperazin-l-il] -2- (4-etil-6-metilpirazolo [1, 5-a]pirazin-2-il) -4H-pirido [1, 2-a ] pirimidin-4-ona 7- [ (3R) -4-ciclobutil-3-metilpiperazin-l-il] -2- (4-etil-6-metilpirazolo [1, 5-a]pirazin-2-il) -4H-pirido [1,2-a ] pirimidin-4-ona 2- (4-etil-6-metilpirazolo [1, 5-a ] irazin-2-il) -7-[ (3R) -3-metil-4- (oxetan-3-il) piperazin-l-il] -4H-pirido [1,2-a ] pirimidin-4-ona 2- (8-etil-2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il > -7- [4- (2-hidroxietil) piperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a ] pirimidin-4-ona 7- (4-ciclobutilpiperazin-l-il) -2- (8-etil-2-metilimidazo [1, 2-a ] piridin-6-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (8-etil-2-metilimidazo [1, 2-a ] piridin-6-il) -7- [ (3R) -4- (2-hidroxietil) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a ] pirimidin-4-ona 7- [ (3R) -4-ciclobutil-3-metilpiperazin-l-il] -2- (8-etil-2-metilimidazo [1, 2-a ] piridin-6-il) -4H-pirido [1,2-a ] pirimidin-4-ona 2- (8-etil-2-metilimidazo[l,2-a]piridin-6-il) -7- [ (3S) - 4- (2-hidroxietil) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1,2-a ] pirimidin-4-ona 7- [ (3S) -4-ciclobutil-3-metilpiperazin-l-il] -2- (8-etil-2-metilimidazo [1, 2-a ] piridin-6-il) -4H-pirido [1, 2-a ] pirimidin-4-ona 2- (4-etil-6-metilpirazolo [1, 5-a] irazin-2-il ) -7-(piperidin-4-il) -4H-pirazino [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4-etil-6-metilpirazolo [1, 5-a]pirazin-2-il) -7- (1-metilpiperidin-4-il ) -4H-pirazino [1,2-a] pirimidin-4-ona 2- (4-etil-6-metilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -7- (1-etilpiperidin-4-il) -4H-pirazino [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- ( -etil-6-metilpirazólo [ 1, 5-a] pirazin-2-il ) -7-(piperidin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4-etil-6-metilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -7- (1-metilpiperidin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- ( -etil-6-metilpirazólo [1, 5-a] pirazin-2-il) -7- (1-etilpiperidin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] irimidin-4-ona 2- (4-etil-6-metilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -7- [ 1-(2-hidroxietil) iperidin-4-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4-etil-6-metilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -7- (1-propilpiperidin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4-etil-6-metilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -7-[ (3R) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4, 6-dimetilpirazólo [l,5-a]pirazin-2-il)-7-[l-(2-fluoroetil) piperidin-4-il] -4H-pirido [1, 2-a]pirimidin-4-ona 2- (4 , 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il ) -7- [1- (3-fluoropropil) piperidin-4-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4-etil-6-metilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -7- [4- (2-fluoroetil) piperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4-etil-6-metilpirazolo [1, 5-a]pirazin-2-il) -7- [4- (3-fluoropropil) piperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4-etil-6-metilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -7-[ (3R) -4- (2-fluoroetil) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4-etil-6-metilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -7- [ (3R) -4- (3-fluoropropil) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- ( 4 -etil-6-metilpirazólo [1, 5-a] pirazin-2-il) -7- [1-(2-fluoroetil) piperidin-4-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4-etil-6-metilpirazolo [1, 5-a] irazin-2-il ) -7- [1- (3-fluoropropil )piperidin-4-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4, 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -7-{ (3R) -4-[2- (2-hidroxietoxi) etil] -3-metilpiperazin-l-il } -9-metil-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- ( , 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -9-metil-7- (piperidin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4 , 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il ) -9-metil-7-( l-metilpiperidin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4, 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -7- [ (3R) -4-(2-hidroxietil) -3-metilpiperazin-l-il] -9-metil-4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- [8- (hidroximetil) -2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il] -7- (piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- [ (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il] -2- (8-etil-2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (8-etil-2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il) -7- (4-metil-1, 4-diazepan-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- [8- (hidroximetil) -2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il] -7- (4-metilpiperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (4-etilpiperazin-l-il) -2- [8- (hidroximetil) -2-metilimidazo [1, 2-a]piridin-6-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4-etil-6-metilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -7- [1-(propan-2-il) piperidin-4-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (l-ciclopropilpiperidin-4-il) -2- (4-etil-6-metilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (l-ciclobutilpiperidin-4-il) -2- (4-etil-6-metilpirazólo [ 1, 5-a] pirazin-2-il) -4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4-etil-6-metilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -7- [1- (oxetan-3-il ) piperidin-4-il] - H-pirido [1, 2-a] irimidin-4-ona 2- (4-ciclopropil-6-metilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il ) -7- (piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4-ciclopropil-6-metilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il ) -7- ( 4-metilpiperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4-ciclopropil-6-metilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -7- (4-etilpiperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4-ciclopropil-6-metilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il ) -7- [4- (2-hidroxietil) piperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- ( , 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -7- (1-propilpiperidin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- [4- (dimetilamino) -6-metilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il] -7- (piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (2-metil-lfí-benzimidazol-6-il) -7- (4-metilpiperazin 1-il) -4H-pirido [1, 2-a] irimidin-4-ona 7- (4-etilpiperazin-l-il) -2- (2-metil-ltf-benzimidazol-6-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (2, 8-dimetilimidazo [1, 2-a]piridin-6-il) -7-(piperidin-4-il) -4H-pirimido [1, 2-b]piridazin-4-ona 2- (2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il) -7- (piperidin-4 il) -4H-pirimido [1, 2-b] piridazin-4-ona 7- [1- (2, 2-dimetil-l, 3-dioxan-5-il) piperidin-4-il] -2-( 4-etil-6-metilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -4H-pirido [1,2-a] pirimidin-4-ona 7- [1- ( 1, 3-dihidroxipropan-2-il) iperidin-4-il] -2- (4-etil-6-metilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -4H-pirido [1,2-a] pirimidin-4-ona 7- [ (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il] -2- (1, 3-dimetilpirrolo [1, 2-a] pirazin-7-il ) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4 ona 2- (8-etil-2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il) -7-(piperidin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (8-etil-2-metilimidazo[l,2-a]piridin-6-il) -7- (1-metilpiperidin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (8-etil-2-metilimidazo [ 1, 2-a] piridin-6-il ) -7- ( 1-etilpiperidin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (8-etil-2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il) -7- [1- (2-hidroxietil ) iperidin-4-il] -4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 7- [ (3R) -3, 4-dimetilpiperazin-l-il] -2- (8-etil-2-metilimidazo [1, 2-a]piridin-6-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (8-etil-2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il ) -7- [ (3R) -4-etil-3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4 , 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -7- (1-etilpiperidin-4-il) -9-metil-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4 , 6-dimetilpirazólo [1, 5-a] irazin-2-il) -7- [1- (2-hidroxietil) iperidin-4-il] -9-metil-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (l-ciclobutilpiperidin-4-il) -2- (4, 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -9-metil-4H-pirido [1,2-a] pirimidin-4-ona 9-metil-2- (2-metil-2H-indazol-5-il ) -7- ( 1-metilpiperidin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- [4- (dimetilamino) -4-metilpiperidin-l-il] -2- (4 , 6-dimetilpirazólo [1, 5-a] pirazin-2-il ) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4 , 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -7- [4-(etilamino) -4-metilpiperidin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4 , 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il ) -7- [4- metil-4- (propilamino) piperidin-l-il] -4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4, 6-dimetilpirazolo[l, 5-a]pirazin-2-il) -7-{4- [ (2-hidroxi etil) amino] -4-metilpiperidin-l-il } -4H-pirido [1,2-a] pirimidin-4-ona 7- (l-ciclobutilpiperidin-4-il) -9-metil-2- (2-metil-2H-indazol-5-il) -4H-pirido [1, 2-a] piriniidin-4-ona 7- [1- (2-hidroxietil)piperidin-4-il]-9-metil-2- (2-metil-2H-indazol-5-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4 , 6-dimetilpirazólo [1, 5-a] pirazin-2-il ) -9-metil-7- ( l-propilpiperidin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (1, 3-dimetilpirrolo [1, 2-a] pirazin-7-il) -7- [ (3R) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (8-ciclopropil-2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il) -7- (piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (8-ciclopropil-2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il) -7- [ (3R) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (8-ciclopropil-2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il ) -7- [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [ 1 , 2-a ] pirimidin-4-ona 2- (8-ciclopropil-2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il) - 7- [ (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (l-ciclopropilpiperidin-4-il) -9-metil-2- (2-metil-2H-indazol-5-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (l-etilpiperidin-4-il) -9-metil-2- (2-metil-2H- indazol-5-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4 , 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -9-metil-" (piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 9-metil-2- (2-metil-2H-indazol-5-il ) -7- (piperidin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4 , 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -7- [ ( 1-metilpiperidin-4-il) oxi] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (6-metil-4-propilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -7-(piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (4-metilpiperazin-l-il) -2- ( 6-metil-4-propilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -4H-pirido [1 , 2-a] pirimidin-4 ona 7- (4-etilpiperazin-l-il) -2- (6-metil-4-propilpirazólo [1, 5-a] pirazin-2-il) -4H-pirido [1, 2-a] irimidin-4 ona 7- [4- (2-hidroxietil) iperazin-l-il] -2- (6-metil-4-propilpirazólo [1, 5-a] pirazin-2-il) -4H-pirido [1 , 2-a] pirimidin-4 ona 7- [ ( 3R) -3-metilpiperazin-l-il] -2- ( 6-metil-4-propilpirazolo [1, 5-a] irazin-2-il ) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4 ona 7- [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -2- ( 6-metil-4-propilpirazólo [ 1, 5-a] pirazin-2-il ) -4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4 ona 7- [ (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il] -2- ( 6-metil-4- propilpirazólo [1, 5-a ] pirazin-2-il ) -4H-pirido [1 , 2-a]pirimidin-4-ona 2- (1, 3-dimetilpirrolo [1, 2-a ] pirazin-7-il) -7- [ (3R) -3-metil-4- (propan-2-il) piperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a ] pirimidin-4-ona 7- (4-amino-4-metilpiperidin-l-il) -2- (1, 3-dimetilpirrolo [1, 2-a ] pirazin-7-il ) -4H-pirido [1, 2-a]pirimidin-4-ona 2- (4 , 6-dimetilpirazolo [1, 5-a ] pirazin-2-il) -7- [ (3S) -3-etilpiperazin-l-il] -9-metil-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- [2-metil-8- (trifluorometil) imidazo [1, 2-a ] piridin-6-il] -7- (piperazin-1-i1) -4H-pirido [1, 2-a ] pirimidin-4-ona 7- [ (3R) -3-metilpiperazin-l-il] -2- [2-metil-8-(trifluorometil) imidazo [1, 2-a ] piridin-6-il] -4H-pirido [1,2-a ] pirimidin-4-ona 7- [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -2- [2-metil-8-(trifluorometil) imidazo [1, 2-a ] piridin-6-il] -4H-pirido [1,2-a ] pirimidin-4-ona 7- [ (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il] -2- [2-metil-8-(trifluorometil) imidazo [1, 2-a ] piridin-6-il] -4H-pirido [1,2-a ] pirimidin-4-ona 7- (4-amino-4-metilpiperidin-l-il) -2- (4-etil-6-metilpirazolo [1, 5-a ] pirazin-2-il) -4H-pirido [1, 2-a ] pirimidin-4-ona 2- (2, 7-dimetil-2H-indazol-5-il) -7- (piperazin-l-il) - 4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (2, 7-dimetil-2H-indazol-5-il) -7- (piperidin-4-il ) -4H-pirido [1, 2-a] irimidin-4-ona 7- (3-aminoprop-l-yn-l-il) -2- (4, 6-dimetilpirazolo [1,5-a] pirazin-2-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (2, 7-dimetil-2H-indazol-5-il) -7- [ (3R) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (3-aminopropil ) -2- ( , 6-dimetilpirazólo [1,5-a]pirazin-2-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (1, 3-dimetilpirrolo [1, 2-a] pirazin-7-il ) -7- (1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4 , 6-dimetilpirazólo [1, 5-a] pirazin-2-il) -7-(2,2,6, 6-tetrametil-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il ) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4-etil-6-metilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -7- (2,2,6, 6-tetrametil-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il ) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4 , 6-dimetilpirazólo [1, 5-a] pirazin-2-il) -7-[ (3aR, 6aS) -hexahidropirrolo [ 3, 4-c]pirrol-2 (1H) -il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4-etil-6-metilpirazolo [1, 5-a]pirazin-2-il) -7-[ (3aR, 6a5) -hexahidropirrolo [ 3 , 4-c]pirrol-2 (1H) -il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- [ (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il] -2- (l-etil-3-metilpirrolo [1, 2-a] irazin-7-il) -4H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 7- (1, 4-diazepan-l-il) -2- ( l-etil-3-metilpirrolo [1, 2-a] irazin-7-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (2,7-dimetil-2H-indazol-5-il) -7- [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] - H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (2, -dimetil-2H-indazol-5-il) -7- [ (3S) -3, 4-dimetilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (2, 7-dimetil-2H-indazol-5-il) -7- ( 1-metilpiperidin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (2, 7-dimetil-2H-indazol-5-il) -7- ( l-etilpiperidin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 9-metil-2- (2-metil-2H-indazol-5-il ) -7- (piperazin-1-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 9-metil-2- (2-raetil-2H-indazol-5-il ) -7- [ (3R) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 9-metil-2- (2-metil-2H-indazol-5-il) -7- [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- [3- (dimetilamino) azetidin-l-il] -2- (4,6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- [3- (dietilamino) azetidin-l-il] -2- (4, 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] irazin-2-il) -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4 , 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -7- [3- (pirrolidin-l-il) azetidin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (1, 4-diazepan-l-il) -2- ( 4-etil-6-metilpirazolo [ 1 , 5- a] irazin-2-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- [ (3aR, 6aS) -hexahidropirrolo [3, 4-c] pirrol-2 (líf) -il] -2- (6-metil-4 -propilpirazólo [1, 5-a] pirazin-2-il) -4H-pirido [1,2-a] irimidin-4-ona 2- ( 6-metil-4-propilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -7-(1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a]pirimidin-4-ona 2- (4-etil-6-metilpirazolo [1, 5-a] irazin-2-il) -7-(1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il) - H-pi ido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- [ (3S) -3- (aminometil)pirrolidin-l-il] -2- (4, 6-dimetilpirazolo [ 1 , 5-a] pirazin-2-il ) - H-pirido [ 1 , 2-a] pirimidin-4-ona 2- ( 4 , 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -7- [3-(piperidin-l-il) azetidin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (6-metil-4-propilpirazólo [1, 5-a] pirazin-2-il) -7-(piperidin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (2, 7-diazaspiro [4.4 ] ???-2-il) -2- (4, 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (2, 7-dimetil-2H-indazol-5-il) -7- (4-metilpiperazin-1-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- [3- (dimetilamino) propil] -2- (4, 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7-{ (3S) -3- [ (dimetilamino)metil]pirrolidin-l-il}-2-(4, 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il ) -4H-pirido [1, 2- a] irimidin-4-ona 2- (4-etil-6-metilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -9-metil-7- (piperidin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 9-raetil-2- ( l-metil-lH-indazol-5-il ) -7- (piperidin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4-etil-6-metilpirazolo [1, 5-a]pirazin-2-il) -9-metil-7- (1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] irimidin-4-ona 2- (4-etil-6-metilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -9-metil-7- (l-metilpiperidin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (1, -dimetil-lH-indazol-5-il) -7- (piperidin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (1, 7-dimetil-lH-indazol-5-il) -7- (piperazin-l-il ) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (1, 7-dimetil-lH-indazol-5-il) -7- [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] irimidin-4-ona 7-{ (3S) -3- [ (dietilamino)metil]pirrolidin-l-il}-2-(4, 6-dimetilpirazólo [1, 5-a]pirazin-2-il) -4H-pirido [1,2-a] pirimidin-4-ona 2- (4, 6-dimetilpirazolo[l, 5-a] pirazin-2-il) -7-{ (3S) -3- [ (etilamino) metil] pirrolidin-l-il } -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7-{3- [ (dimetilamino) metil] azetidin-l-il } -2- (4, 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- {3- [ (dietilamino) metil] azetidin-l-il} -2- (4,6-dimetilpirazólo [1, 5-a] irazin-2-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (l-etil-3-metilpirrolo [1, 2-a] pirazin-7-il ) -7-[ (8aS) -hexahidropirrolo [1, 2-a] pirazin-2 (1H) -il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4-etil-6-metilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -9-metil-7- [ (3R) -3-metilpiperazin-l-il ] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 9-metil-2- ( l-metil-lH-indazol-5-il ) -7- ( 1-metilpiperidin-4-il) - H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- [ (3R) -3, 4-dimetilpiperazin-l-il] -2- (4-etil-6-metilpirazólo [ 1, 5-a] pirazin-2-i1) -9-metil-4H-pirido [1,2-a] pirimidin-4-ona 7- (l-etilpiperidin-4-il) -9-metil-2- ( 1-metil-lH-indazol-5-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4-etil-6-metilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -9-metil-7- [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- [1- (2-hidroxietil)piperidin-4-il] -9-metil-2- (1-metil-lfí-indazol-5-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- [ (3S) -3, 4-dimetilpiperazin-l-il] -2- (4-etil-6-metilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -9-metil-4H-pirido [1, 2-a] irimidin-4-ona 2- (4-etil-6-metilpirazolo [1, 5-a] irazin-2-il ) -7- (1- etilpiperidin-4-il) -9-metil-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 9-metil-2- (2-metil-2H-indazol-5-il) -7- (1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -4H-pirazino [1, 2-a ] irimidin-4-ona 7- (l-ciclobutilpiperidin-4-il) -2- (4-etil-6-metilpirazólo [1, 5-a] pirazin-2-il) -9-metil-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4-etil-6-metilpirazólo [ 1 , 5-a ] irazin-2-il) -7- [1-(2-hidroxietil) piperidin-4-il] -9-metil-4H-pirido [1,2-a ] irimidin-4-ona 2- (8-etil-2-metilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il ) -7-[ (8a.) -hexahidropirrolo [1, 2-a] pirazin-2 (1H) -il] -4H-pirido [1, 2 a ] irimidin-4-ona 2- (8-etil-2-metilimidazo [1, 2-a ] piridin-6-il) -7-[ (8aS) -hexahidropirrolo [1, 2-a] pirazin-2 (1H) -il] -4H-pirido [1, 2 a ] pirimidin-4-ona 9-metil-2- (2-metil-2H-indazol-5-il ) -7- (piperidin-4-il) -4H-pirazino [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- [ (3R) -3- (aminometil)pirrolidin-l-il] -2- (4, 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -4H-pirido [1, 2-a ] pirimidin ona 2- (4, 6-dimetilpirazolo [1, 5-a]pirazin-2-il) -7-[ (2S, 6S) -2, 6-dimetil-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il] -4H-pirido [1, 2-a ] pirimidin-4-ona 7-{ (3R) -3- [ (dimetilamino)metil]pirrolidin-l-il}-2-(4 , 6-dimetilpirazolo [1, 5-a ] pirazin-2-il) -4H-pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona 7- [ (2S, 6S) -2, 6-dimetilpiperidin-4-il] -2- (4, 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (8-fluoro-2-metilimidazo [1, 2-a]piridin-6-il) -7- [4- (2-hidroxietil) piperazin-l-il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (imidazo [1, 2-a] piridin-6-il) -7- ( 4-metilpiperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4-fluoro-2-metil-l, 3-benzoxazol-6-il) -7- [ (8aS) -hexahidropirrolo[l,2-a]pirazin-2 (1H) -il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (2, 7-diazaspiro [3.5] ???-7-il) -2- (4,6-dimetilpirazólo [ 1, 5-a] pirazin-2-il ) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (4-metilpiperazin-l-il) -2- (2-metil [1, 2, 4] triazol [1, 5-a]piridin-6-il) -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (4-metilpiperazin-l-il) -2- [2-metil-8-(trifluorometil) imidazo [1, 2-a] piridin-6-il] -4H-pirido [1,2-a] pirimidin-4-ona 2-metil-6- [7- (4-metilpiperazin-l-il) -4-oxo-4H-pirido [1, 2-a]pirimidin-2-il] imidazo [1, 2-a] piridine-8-carbonitrilo 2- (2, 8-dimetilimidazo [1, 2-a]piridin-6-il) -7- (4-metilpiperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- (4, 7-diazaspiro [2.5]oct-7-il) -2- (2, 8-dimetilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il) -4H-pirido [1, 2-a]pirimidin-4-ona 2- (8-fluoro-2-metilimidazo [1, 2-a]piridin-6-il) -7- (1-metilpiperidin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] irimidin-4-ona 2- (8-fluoro-2-metilimidazo [1, 2-a]piridin-6-il) -7- (4-hidroxipiperidin-4-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4-etil-6-metilpirazolo [1, 5-a] irazin-2-il) -7-[ (8aS) -hexahidropirrolo [1, 2-a] pirazin-2 (1H) -il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4-etil-6-metilpirazolo [1, 5-a] irazin-2-il) -7-[ (8ai¾) -hexahidropirrolo [1, 2-a] pirazin-2 (lff) -il] -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- [ (3R) -3- (dimetilamino) pirrolidin-l-il] -2- (4-etil-6-metilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- [ (3S) -3- (dimetilamino) pirrolidin-l-il] -2- (4-etil-6-metilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (8-fluoro-2-metilimidazo [1, 2-a]piridin-6-il) -7- [ (8aS) -8a-metilhexahidropirrolo [1, 2-a] pirazin-2 (1H) -il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4-etil-6-metilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il ) -7- (4-etilpiperazin-l-il) -9-metil-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4-etil-6-metilpirazolo [1, 5-a] irazin-2-il ) -7- [ (8aS) -hexahidropirrolo [1, 2- a] pirazin-2 (1H) -il] -9-metil-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (2, 8-dimetilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il) -7- (4-etilpiperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (2, 8-dimetilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il) -7- [ (8aS) -hexahidropirrolo [1, 2-a] irazin-2 ( 1H) -il ] -4H-pirido [1,2-a] pirimidin-4-ona 2- (2, 8-dimetilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il) -7- (8a-metilhexahidropirrolo [1, 2-a] pirazin-2 (1H) -il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- [ (3R) -3- (dimetilamino)pirrolidin-l-il] -2- (4-etil-6-metilpirazólo [1, 5-a] pirazin-2-il) -9-metil-4H-pirido [1,2-a] pirimidin-4-ona 2- (4-etil-6-metilpirazolo [1, 5-a] irazin-2-il) -7-{ [2- (morfolin-4-il ) etil] amino } -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7-{ [2- (dimetilamino) etil] amino}-2- (4-etil-6-metilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7-{ [2- (dimetilamino) etil] (metil) amino}-2- (4-etil-6-metilpirazólo [1, 5-a] pirazin-2-i1) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4-etil-6-metilpirazolo [1, 5-a]pirazin-2-il) -7-{metil [2- (metilamino) etil] amino }-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- [ (3R) -3- (dimetilamino) pirrolidin-l-il] -2- (2,8- dimetilimidazo [1, 2-a] piridin-6-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- [ (3S) -3- (dimetilamino)pirrolidin-l-il] -2- (2,8-dimetilimidazo [1, 2-a] iridin-6-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- [2- (dimetilamino) etoxi] -2- (4-etil-6-metilpirazolo [1,5-a] pirazin-2-il ) -9-metil-4H-pirido [1,2-a] pirimidin-4-ona 7- [2- (dimetilamino) etoxi] -2- (4-etil-6-metilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -4H-pirido[ 1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4-etil-6-metilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il ) -7-(piperidin-4-ilmetoxi) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4-etil-6-metilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il ) -7- [2-(piperidin-l-il) etoxi] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 2- (4-etil-6-metilpirazolo [ 1 , 5-a] pirazin-2-il ) -7- [3-(morfolin-4-il ) propoxi] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona 7- [3- (dimetilamino) propoxi] -2- (4-etil-6-metilpirazólo [1, 5-a] pirazin-2-il) -4H-pirido [ 1, 2-a] pirimidin-4-ona, o 2- (4 , 6-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -7-[ (3aR, 6aS) -5-metilhexahidropirrolo [3 , 4-c] pirrol-2 (1H) -il] -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona o una sal, isotopólogo, estereoisómero, racemato, enantiómero, diastereómero o tautómero de los mismos.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: clorhidrato de 2- (3, 5-difluoro-4-hidroxifenil) -7-(piperazin-l-il) -4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4-ona acetato de 7- [4- (dimetilamino) piperidin-l-il] -2- (3-fluoro-4-metoxifenil) -4H-quinolizin-4-ona trifluoroacetato de 2- (2-metil-l, 3-benzotiazol-6-il) -7- (piperidin-4-il) -4H-pirimido [1, 2-b] piridazin-4-ona (1:1), o clorhidrato de 2- ( 1 , 3-dimetilpirrolo [ 1 , 2-a] pirazin-7-il) -7- (1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -4H-pirazino [1, 2-a] pirimidin-4-ona (1:2) o una base libre, isotopólogo, estereoisómero, racemato, enantiómero, diastereómero o tautómero del mismo.
9. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende, una cantidad efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1, y un portador excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
10. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada para su uso en tratamiento de la atrofia muscular espinal (SMA) .
11. Un método para mejorar la inclusión del exón 7 de SMN2 en ARNm que está transcrito del gen SMN2, caracterizado porque comprende contactar una célula de humano con el compuesto de la reivindicación 1.
12. Un método para aumentar la cantidad de proteina SMN, caracterizado porque comprende, contactar una célula de humano con el compuesto de la reivindicación 1.
13. El método de conformidad con la reivindicación 11 ó 12, caracterizado las células de célula de humano es una célula de humano de un paciente con SMA humano.
14. El método para el tratamiento de SMA en un sujeto humano en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva del compuesto de la reivindicación 1.
15. Un método para el tratamiento de SMA en un sujeto humano en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrar al sujeto la composición farmacéutica de la reivindicación 9. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se proporcionan en la presente compuest composiciones de los mismos y usos con los mismos para tratamiento de la atrofia muscular espinal.
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