TWI585085B

TWI585085B - 用於治療脊椎肌肉萎縮症之化合物

Info

Publication number: TWI585085B
Application number: TW102105672A
Authority: TW
Inventors: 葛雷米奇爾卡普; 尼卡萊納雪肯; 齊宏言; 邱宋宇; 艾默達卡; 賈納那拉席姆漢; 安東尼Ａ圖帕夫; 瑪拉Ｌ威托爾; 伊簾威爾區; 馬修Ｇ沃爾; 楊天樂; 曾南君; 曾曉元; 趙新; 路克格林; 艾瑪努爾皮納爾德; 哈薩奈雷特尼
Original assignee: Ｐｔｃ治療公司; 赫夫門羅氏藥廠股份有限公司
Priority date: 2012-02-10
Filing date: 2013-02-18
Publication date: 2017-06-01
Also published as: EP2812004A4; EP3406252A1; US11753407B2; US9879007B2; EA037123B1; AU2013216870A1; AU2017204248B2; IL233959A; DK2812004T3; AU2017204248A1; PH12014501786A1; KR20140121482A; ES2697174T3; IL254045B; PL2812004T3; KR20200093066A; US20150005289A1; JP6363744B2; CR20140376A; PE20142364A1

Description

用於治療脊椎肌肉萎縮症之化合物

交叉參考

本申請案主張2012年2月10日申請之美國臨時申請案第61/597,523號之優先權權益，此案以全文引用的方式併入本文中用於所有目的。

關於共同研究協定之聲明

所揭示主題係依據在所主張發明之有效申請日或有效申請日之前生效的共同研究協定、由一或多方或以一或多方的名義進行開發且完成所主張發明；所主張發明係作為在共同研究協定之範疇內所從事之活動的結果完成；且所主張發明之專利申請案揭示或經修正可揭示共同研究協定各方之名稱。

本文提供用於治療脊椎肌肉萎縮症之化合物、其組合物及其用途。

脊椎肌肉萎縮症(SMA)在其最廣泛意義上描述一類遺傳性及後天性中樞神經系統(CNS)疾病，其特徵為脊髓及腦幹之進行性運動神經元損失，導致肌肉無力及肌肉萎縮症。SMA之最常見形式係由存活運動神經元基因(SMN)之突變引起且在影響嬰兒至成人之廣泛嚴重性範圍內顯現(Crawford及Pardo,Neurobiol.Dis.,1996,3：97)。

嬰兒SMA為此神經退化性病症之最嚴重形式。症狀包括肌肉無力、肌肉張力差、叫喊無力、跛行或有倒下傾向、吸吮或吞咽困難、分泌物積累在肺部或咽喉中、進食困難及對呼吸道感染之敏感性增加。腿傾向於比臂更無力且無法達到發育里程碑，諸如抬起頭或坐起。一般而言，該等症狀出現得愈早，壽命愈短。當運動神經元細胞惡化時，症狀隨後不久即出現。該疾病之嚴重形式具致命性且所有形式皆無已知治癒措施。SMA病程與運動神經元細胞惡化速率及所引起的無力嚴重程度直接相關。患有嚴重形式之SMA的嬰兒常常因支撐呼吸之肌肉無力而死於呼吸道疾病。患有較輕度形式之SMA的兒童活得長得多，不過其可能需要大量的醫學支持，特別是處於該範圍之較嚴重末端者。SMA病症之臨床範圍已分成以下五組。

(a)0型SMA(子宮內SMA)為該疾病之最嚴重形式且在出生之前即開始。通常，0型SMA之第一症狀為胎兒運動減少，此可在懷孕30週與36週之間首先觀測到。出生之後，此等新生兒幾乎不運動且吞咽及呼吸困難。

(b)1型SMA(嬰兒SMA或沃德尼格-霍夫曼病(Werdnig-Hoffmann disease))通常在0與6個月之間呈現症狀。此形式之SMA亦非常嚴重。患者一點不能坐，且在無通風支持的情況下，一般在頭2年內死亡。

(c)2型SMA(中等SMA)之發病年齡為7至18個月。患者能夠獨立地坐，但不能獨立地站立或行走。關於此組之預後主要視呼吸受累程度而定。

(d)3型SMA(青少年SMA或庫格爾貝格-韋蘭德病(Kugelberg-Welander disease))通常在18個月之後診斷出。3型SMA個體在其疾病過程中之一些時點能夠獨立地行走，但在少年或成年期間經常變成坐輪椅。

(e)4型SMA(成人發作型SMA)。無力一般在青年晚期在舌頭、手或腳中開始，接著進展至身體其他區域。成人SMA病程慢得多且對預期壽命的影響很小或無影響。

已藉由對染色體5q中之複雜區域進行連鎖分析，來對SMN基因定位。人類中，此區域含有約50萬鹼基對(kb)反向複製，產生SMN基因之兩個幾乎相同複本。SMA係由兩種染色體中之短鏈聚合基因複本(SMN1)之不活化突變或缺失導致SMN1基因功能損失而引起。然而，所有患者均保持基因之著絲點複本(SMN2)，且SMA患者中SMN2基因之複本數通常與疾病嚴重程度反相關；亦即，SMA嚴重程度較小的患者具有較多的SMN2複本。儘管如此，SMN2仍不能完全抵消SMN1功能之喪失，原因在於外顯子7中轉譯沉默之C至T突變引起外顯子7交替剪接。因此，大部分轉錄物由缺乏外顯子7之SMN2(SMN2 △7)產生，且編碼截短之Smn蛋白質，此蛋白具有減弱之功能且快速降解。

Smn蛋白質被認為在RNA加工及代謝中起作用，具有介導特定種類RNA-蛋白質複合物(稱為snRNP)組裝的經充分表徵之功能。Smn在運動神經元中可具有其他功能，然而，其防止運動神經元選擇性退化的作用並不廣為接受。

在大多數情況下，SMA係基於臨床症狀及SMN1基因中不存在外顯子7之所有複本來診斷，如藉由遺傳學測試所確定。然而，在約5%病例中SMA係由除整個SMN1基因缺失外之突變或除SMN1基因中整個外顯子7之缺失外之突變引起，一些突變已知且其他突變尚不確定。在此類情況下，當SMN1基因測試不可行或SMN1基因序列未顯示任何異常時，可指定其他測試，諸如肌電描記法(EMG)或肌肉生檢。

目前，針對SMA患者之醫療護理限於支持療法，包括呼吸、營養及康復護理；尚無已知可解決該疾病之潛在病因的藥物。目前SMA之治療係由預防及管理慢性運動單元喪失之繼發效應組成。1型SMA之主要管理問題為肺部問題之預防及早期治療，肺部問題為大部分病例中死亡之原因。雖然一些罹患SMA的嬰兒長成成人，但患有1型SMA之嬰兒的預期壽命小於兩年。

已發展SMA之若干小鼠模型。詳言之，SMN△7模型(Le等人，Hum.Mol.Genet.,2005,14：845)攜帶SMN2基因與SMN2△7 cDNA之若干複本且概括1型SMA之許多表型特徵。SMN△7模型可用於SMN2表現研究以及評估運動功能及存活。C/C-對偶基因小鼠模型(Jackson Laboratory，品系號：008714)提供嚴重程度稍小的SMA疾病模型，其中小鼠中之SMN2全長(SMN2 FL)mRNA與Smn蛋白質含量均已降低。C/C-對偶基因小鼠表型具有SMN2基因及進行交替剪接的雜交mSmn1-SMN2基因，但不具有明顯的肌肉無力。C/C-對偶基因小鼠模型用於SMN2表現研究。

由於已深入瞭解SMA之遺傳學基礎及病理生理學，因此已研究出若干治療策略，但臨床證明仍不成功。

使用病毒性傳遞載體進行SMN1基因置換及使用分化SMN1^+/+幹細胞進行細胞置換已在SMA動物模型中顯示功效。需要更多研究以在該等方法可施加於人類之前確定安全性及免疫反應且解決對在新生兒階段開始治療之需求。

亦已使用合成核酸作為治療劑實現培養細胞中SMN2之交替剪接之修正：(i)靶向SMN2前mRNA中之序列要素且使剪接反應之結果移向產生全長SMN2 mRNA的反義寡核苷酸(Passini等人，Sci.Transl.Med.,2011,3：72ral8；及Hua等人，Nature,2011,478：123)及(ii)提供完整功能性RNA序列的反剪接RNA分子，此完整功能性RNA序列在剪接期間置換突變片段且產生全長SMN1 mRNA(Coady及Lorson,J Neurosci.,2010,30：126)。

其他正在研究的方法包括尋找提高Smn含量、增強殘餘Smn功能或補償Smn喪失的藥物。胺基醣苷已顯示可藉由促進對異常終止密碼子之轉譯性通讀來增強由SMN2 △7 mRNA產生之穩定化Smn蛋白質的表現，但對中樞神經系統的通透性不良且在重複給藥後產生毒性。化學治療劑(諸如阿克拉黴素(aclarubicin))已顯示可使細胞培養物中之Smn蛋白質增加；然而，此等藥物之毒性型態阻止其長期用於SMA患者中。臨床研究用於治療SMA的一些藥物包括轉錄活化劑，諸如組蛋白脫乙醯基酶(「HDAC」)抑制劑(例如丁酸酯、丙戊酸及羥基脲)，及mRNA穩定劑(得自Repligen之mRNA去帽抑制劑RG3039)，其旨在提高由SMN2基因轉錄之總RNA的量。然而，使用HDAC抑制劑或mRNA穩定劑不能解決SMA之潛在病因且可能引起轉錄及基因表現之全面增強，給人類帶來潛在安全問題。

在一種替代方法中，已選擇神經保護劑(諸如奧索來肟(olesoxime))用於研究。此等策略並非旨在增強功能性Smn之產生來用於治療SMA，而是研究防止缺乏Smn的運動神經元發生神經退化。

設計用來鑑別使由SMN2基因轉錄之RNA包含SMN外顯子7之能力增強之化合物的系統及藉此鑑別的某些苯并噁唑及苯并異噁唑化合物已描述於2009年5月27日申請的國際申請案PCT/US2009/003238(作為國際公開案第WO2009/151546號及美國公開案第US2011/0086833號公開)中。設計用來鑑別由SMN2 △7 mRNA產生穩定化Smn蛋白質之化合物的系統及藉此鑑別的某些異吲哚啉酮化合物已描述於2009年8月13日申請的國際申請案PCT/US2009/004625(作為國際公開案第WO2010/019236號及美國公開案第US2011/0172284號公開)中。上述各文獻均全文併入本文中用於所有目的。

本文中提及之所有其他文獻以引用的方式併入本申請案中，如同在本文中完整闡述一般。

儘管在瞭解SMA之遺傳學基礎及病理生理學方面已取得進展，但仍需要鑑別可改變脊椎肌肉萎縮症(最具摧殘性之兒童期神經學疾病之一)之病程的化合物。

在一個態樣中，本文提供式(I)化合物：

或其形式，其中w₁、w₂、w₃、w₄、w₅、w₆及w₇係如本文所定義。在一個實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其形式及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。在一個特定實施例中，本文提供式(I)化合物或其形式，或其醫藥組合物，用於治療脊椎肌肉萎縮症(SMA)。

SMA係由SMN1基因缺失或突變導致缺乏Smn之運動神經元發生選擇性退化所引起。儘管人類個體保留SMN2基因之若干複本，但自SMN2表現之少量功能性Smn蛋白質不能完全補償自SMN1基因表現之Smn的損失。本文所述之化合物、其組合物及其用途部分地係基於申請人之發現：式(I)化合物使自SMN2袖珍基因轉錄之mRNA包含SMN2外顯子7的能力增強。袖珍基因再現SMN2外顯子7之替代性剪接反應，產生在大部分SMN2轉錄物中遺漏的外顯子7。因此，式(I)化合物或其形式可用於調節自SMN2基因轉錄之mRNA包含SMN2外顯子7之能力。申請人亦已發現，式(I)化合物使自SMN1袖珍基因轉錄之 mRNA包含SMN1外顯子7之能力增強。因此，式(I)化合物或其形式可用於調節自SMN1基因轉錄之mRNA包含SMN1外顯子7之能力。

在一個特定實施例中，本文提供式(I)化合物或其形式，其可用於調節自SMN2基因轉錄之mRNA包含SMN2外顯子7之能力。在另一特定實施例中，本文提供式(I)化合物或其形式，其可用於調節自SMN1基因轉錄之mRNA包含SMN1外顯子7之能力。在又一實施例中，本文提供式(I)化合物或其形式，其可用於調節自SMN1及SMN2基因轉錄之mRNA分別包含SMN1及SMN2之外顯子7之能力。

在另一態樣中，本文提供式(I)化合物或其形式用於治療SMA的用途。在一個特定實施例中，本文提供一種為有此需要之人類個體治療SMA的方法，其包含向該個體投與有效量之式(I)化合物或其形式。式(I)化合物或其形式較佳以醫藥組合物投與人類個體。在另一特定實施例中，本文提供式(I)化合物用於治療SMA之用途，其中該化合物使自SMN2基因轉錄之mRNA包含SMN2外顯子7的能力增強。不受理論限制，式(I)化合物使自SMN2基因轉錄之mRNA包含SMN2外顯子7的能力增強且使由SMN2基因產生之Smn蛋白質含量提高，且因此可為有此需要之人類個體治療SMA。

在另一態樣中，本文提供下文生物實例中所述之引子及/或探針(例如SMN引子，諸如SEQ ID NO.1、7、8、11或13，及/或SEQ ID NO.2、9或12，及/或SMN探針，諸如SEQ ID NO.3或10)及彼等引子及/或探針之用途。在一個特定實施例中，本文提供包含SEQ ID NO.1、2、3、7、8、9、10、11、12或13之分離核苷酸序列。在另一特定實施例中，本文提供主要由SEQ ID NO.1、2、3、7、8、9、10、11、12或13組成之分離核苷酸序列。在另一特定實施例中，本文提供由SEQ ID NO.1、2、3、7、8、9、10、11、12或13組成之分離核苷酸序列。

在某些實施例中，自SMN1基因及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量可用作SMA之生物標記物，諸如本文所揭示。在其他實施例中，自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量可用作針對用化合物治療患者之生物標記物，諸如本文所揭示。在一個特定實施例中，患者為SMA患者。在另一特定實施例中，患者不為SMA患者。

在某些實施例中，自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量以及自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量可用作針對用化合物治療患者之生物標記物，諸如本文所揭示。在一個特定實施例中，患者為SMA患者。在另一特定實施例中，患者不為SMA患者。

根據此等實施例，下述SMN引子及/或SMN探針可用於分析中，諸如PCR(例如qPCR)、滾環式擴增及RT-PCR(例如終點RT-PCR及/或RT-qPCR)，以評估及/或定量自SMN1基因及/或SMN2基因轉錄且包括或不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量。

在一個特定實施例中，下文生物實例中所述的引子及/或探針(例如SMN引子，諸如SEQ ID NO.1、7、8、11或13及/或SEQ ID NO.2、9或12，及/或SMN探針，諸如SEQ ID NO.3或10)用於分析中，諸如RT-PCR、RT-qPCR、終點RT-PCR、PCR、qPCR、滾環式擴增、北方墨點法或南方墨點法(舉例而言，例如下文生物實例中所述之分析)，以判定化合物(例如式(I)化合物或其形式)是否增強自SMN2基因轉錄之mRNA包含SMN2外顯子7的能力。

在一個特定實施例中，下文生物實例中所述的引子及/或探針(例如SMN引子，諸如SEQ ID NO.1、7、8、11或13及/或SEQ ID NO.2、9或12，及/或SMN探針，諸如SEQ ID NO.3或10)用於分析中，諸如RT-PCR、RT-qPCR、終點RT-PCR、PCR、qPCR、滾環式擴增、北方墨點法或南方墨點法(舉例而言，例如下文生物實例中所述之分析)，以判定化合物(例如式(I)化合物或其形式)是否增強自SMN1基因轉錄之mRNA包含SMN1外顯子7的能力。

在一個特定實施例中，下文生物實例中所述的引子及/或探針(例如SMN引子，諸如SEQ ID NO.1、7、8、11或13及/或SEQ ID NO.2、9或12，及/或SMN探針，諸如SEQ ID NO.3或10)用於分析中，諸如RT-PCR、RT-qPCR、終點RT-PCR、PCR、qPCR、滾環式擴增、北方墨點法或南方墨點法(舉例而言，例如下文生物實例中所述之分析)，以判定化合物(例如式(I)化合物或其形式)是否增強自SMN1及/或SMN2基因轉錄之mRNA包含SMN1及/或SMN2之外顯子7的能力。

在另一實施例中，下文生物實例中所述的引子及/或探針(例如SMN引子，諸如SEQ ID NO.7、11或13及/或SEQ ID NO.9或12，及/或SMN探針，諸如SEQ ID NO.3或10)用於分析中，諸如RT-PCR、RT-qPCR、終點RT-PCR、PCR、qPCR、滾環式擴增、北方墨點法或南方墨點法(舉例而言，例如下文生物實例中所述之分析)，以監測自SMN2基因轉錄且包括SMN2外顯子7之mRNA於患者樣品中的量。在一個特定實施例中，患者為SMA患者。在另一特定實施例中，患者不為SMA患者。

在另一實施例中，下文生物實例中所述的引子及/或探針(例如SMN引子，諸如SEQ ID NO.7、11或13及/或SEQ ID NO.9或12，及/或SMN探針，諸如SEQ ID NO.3或10)用於分析中，諸如RT-PCR、RT-qPCR、終點RT-PCR、PCR、qPCR、滾環式擴增、北方墨點法或南方墨點法(舉例而言，例如下文生物實例中所述之分析)，以監測自SMN1基因轉錄且包括SMN1外顯子7之mRNA於患者樣品中的量。在一個特定實施例中，患者為SMA患者。在另一特定實施例中，患者不為SMA患者。

在另一實施例中，下文生物實例中所述的引子及/或探針(例如SMN引子，諸如SEQ ID NO.7、11或13及/或SEQ ID NO.9或12，及/或SMN探針，諸如SEQ ID NO.3或10)用於分析中，諸如RT-PCR、RT-qPCR、終點RT-PCR、PCR、qPCR、滾環式擴增、北方墨點法或南方墨點法(舉例而言，例如下文生物實例中所述之分析)，以監測患者樣品中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量。在一個特定實施例中，患者為SMA患者。在另一特定實施例中，患者不為SMA患者。

在另一實施例中，下文生物實例中所述的引子及/或探針(例如SMN引子，諸如SEQ ID NO.7、8、11或13及/或SEQ ID NO.9或12，及/或SMN探針，諸如SEQ ID NO.3或10)用於分析中，諸如RT-PCR、RT-qPCR、終點RT-PCR、PCR、qPCR、滾環式擴增、北方墨點法或南方墨點法(舉例而言，例如下文生物實例中所述之分析)，以監測患者對化合物(例如式(I)化合物或其形式)的反應。在一個特定實施例中，患者為SMA患者。在另一特定實施例中，患者不為SMA患者。

在另一實施例中，本文提供一種判定化合物(例如本文揭示之式(I)化合物)是否增強自SMN2基因轉錄之mRNA包含SMN2外顯子7之能力的方法，其包含(a)使自本文所述或2009年8月13日申請之國際申請案PCT/US2009/004625(以國際公開案第WO2010/019236號公開)或美國公開案第US2011/0172284號中所述之SMN2袖珍基因轉錄的mRNA與可供例如RT-PCR、RT-qPCR、PCR、終點RT-PCR、qPCR或滾環式擴增應用之組分一起在化合物(例如本文揭示之式(I)化合物)存在下與本文所述之引子(例如SEQ ID NO.1及/或2)接觸；及(b)偵測自袖珍基因轉錄且包括SMN2外顯子7之mRNA的量，其中(1)相對於不存在化合物時自袖珍基因轉錄且包括SMN2外顯子7之mRNA的量，自袖珍基因轉錄且包括SMN2外顯子7之mRNA的量在化合物存在下增大表示化合物增強自SMN2基因轉錄之mRNA包含SMN2外顯子7的能力；且(2)相對於不存在化合物時自袖珍基因轉錄且包括SMN2外顯子7之mRNA的量，自袖珍基因轉錄且包括SMN2外顯子7之mRNA的量在化合物存在下無變化或無實質性變化表示化合物未增強自SMN2基因轉錄之mRNA包含SMN2外顯子7的能力。

在另一實施例中，本文提供一種判定化合物(例如本文揭示之式(I)化合物)是否增強自SMN1基因轉錄之mRNA包含SMN1外顯子7之能力的方法，其包含(a)使自2009年8月13日申請之國際申請案PCT/US2009/004625(以國際公開案第WO2010/019236號公開)或美國公開案第US2011/0172284號中所述之SMN1袖珍基因轉錄的mRNA與可供例如RT-PCR、RT-qPCR、PCR、終點RT-PCR、qPCR或滾環式擴增應用之組分一起在化合物(例如本文揭示之式(I)化合物)存在下與本文所述之引子(例如SEQ ID NO.1及/或2)接觸；及(b)偵測自袖珍基因轉錄且包括SMN1外顯子7之mRNA的量，其中(1)相對於不存在化合物時自袖珍基因轉錄且包括SMN1外顯子7之mRNA的量，自袖珍基因轉錄且包括SMN1外顯子7之mRNA的量在化合物存在下增大表示化合物增強自SMN1基因轉錄之mRNA包含SMN1外顯子7的能力；且(2)相對於不存在化合物時自袖珍基因轉錄且包括SMN1外顯子7之mRNA的量，自袖珍基因轉錄且包括SMN1外顯子7之mRNA的量在化合物存在下無變化或無實質性變化表示化合物未增強自SMN1基因轉錄之mRNA包含SMN1外顯子7的能力。

在另一實施例中，本文提供一種判定化合物(例如本文揭示之式(I)化合物)是否增強自SMN2基因轉錄之mRNA包含SMN2外顯子7之能力的方法，其包含(a)使自本文所述或2009年8月13日申請之國際申請案PCT/US2009/004625(以國際公開案第WO2010/019236號公開)或美國公開案第US2011/0172284號中所述之SMN2袖珍基因轉錄的mRNA 與可供例如RT-PCR、RT-qPCR、終點RT-PCR、PCR、qPCR、滾環式擴增及適用時之北方墨點法或南方墨點法應用之組分一起在化合物(例如本文揭示之式(I)化合物)存在下與本文所述之探針(例如SEQ ID NO.3及/或10)接觸；及(b)偵測自袖珍基因轉錄且包括SMN2外顯子7之mRNA的量，其中(1)相對於不存在化合物時自袖珍基因轉錄且包括SMN2外顯子7之mRNA的量，自袖珍基因轉錄且包括SMN2外顯子7之mRNA的量在化合物存在下增大表示化合物增強自SMN2基因轉錄之mRNA包含SMN2外顯子7的能力；且(2)相對於不存在化合物時自袖珍基因轉錄且包括SMN2外顯子7之mRNA的量，自袖珍基因轉錄且包括SMN2外顯子7之mRNA的量在化合物存在下無變化或無實質性變化表示化合物未增強自SMN2基因轉錄之mRNA包含SMN2外顯子7的能力。

在另一實施例中，本文提供一種判定化合物(例如本文揭示之式(I)化合物)是否增強自SMN1基因轉錄之mRNA包含SMN1外顯子7之能力的方法，其包含(a)使自2009年8月13日申請之國際申請案PCT/US2009/004625(以國際公開案第WO2010/019236號公開)或美國公開案第US2011/0172284號中所述之SMN1袖珍基因轉錄的mRNA與可供例如RT-PCR、RT-qPCR、終點RT-PCR、PCR、qPCR、滾環式擴增及適用時之北方墨點法或南方墨點法應用之組分一起在化合物(例如本文揭示之式(I)化合物)存在下與本文所述之探針(例如SEQ ID NO.3及/或10)接觸；及(b)偵測自袖珍基因轉錄且包括SMN1外顯子7之mRNA的量，其中(1)相對於不存在化合物時自袖珍基因轉錄且包括SMN1外顯子7之mRNA的量，自袖珍基因轉錄且包括SMN1外顯子7之mRNA的量在化合物存在下增大表示化合物增強自SMN1基因轉錄之mRNA包含SMN1外顯子7的能力；且(2)相對於不存在化合物時自袖珍基因轉錄且包括SMN1外顯子7之mRNA的量，自袖珍基因轉錄且包括 SMN1外顯子7之mRNA的量在化合物存在下無變化或無實質性變化表示化合物未增強自SMN2基因轉錄之mRNA包含SMN2外顯子7的能力。

在另一實施例中，本文提供一種判定化合物(例如本文揭示之式(I)化合物)是否增強自SMN2基因轉錄之mRNA包含SMN2外顯子7之能力的方法，其包含(a)使自本文所述或2009年8月13日申請之國際申請案PCT/US2009/004625(以國際公開案第WO2010/019236號公開)或美國公開案第US2011/0172284號中所述之SMN2袖珍基因轉錄的mRNA與可供例如RT-PCR、RT-qPCR、終點RT-PCR、PCR、qPCR、滾環式擴增及適用時之北方墨點法或南方墨點法應用之組分一起在化合物(例如本文揭示之式(I)化合物)存在下與引子(例如SEQ ID NO.1或2)及/或本文所述之探針(例如SEQ ID NO.3或10)接觸；及(b)偵測自袖珍基因轉錄且包括SMN2外顯子7之mRNA的量，其中(1)相對於不存在化合物時自袖珍基因轉錄且包括SMN2外顯子7之mRNA的量，自袖珍基因轉錄且包括SMN2外顯子7之mRNA的量在化合物存在下增大表示化合物增強自SMN2基因轉錄之mRNA包含SMN2外顯子7的能力；且(2)相對於不存在化合物時自袖珍基因轉錄且包括SMN2外顯子7之mRNA的量，自袖珍基因轉錄且包括SMN2外顯子7之mRNA的量在化合物存在下無變化或無實質性變化表示化合物未增強自SMN2基因轉錄之mRNA包含SMN2外顯子7的能力。

在另一實施例中，本文提供一種判定化合物(例如本文揭示之式(I)化合物)是否增強自SMN1基因轉錄之mRNA包含SMN1外顯子7之能力的方法，其包含(a)使自2009年8月13日申請之國際申請案PCT/US2009/004625(以國際公開案第WO2010/019236號公開)或美國公開案第US2011/0172284號中所述之SMN1袖珍基因轉錄的mRNA與可供例如RT-PCR、RT-qPCR、終點RT-PCR、PCR、qPCR、滾環式擴增及適用時之北方墨點法或南方墨點法應用之組分一起在化合物(例如本文揭示之式(I)化合物)存在下與本文所述之引子(例如SEQ ID NO.1或2)及/或探針(例如SEQ ID NO.3及/或10)接觸；及(b)偵測自袖珍基因轉錄且包括SMN1外顯子7之mRNA的量，其中(1)相對於不存在化合物時自袖珍基因轉錄且包括SMN1外顯子7之mRNA的量，自袖珍基因轉錄且包括SMN1外顯子7之mRNA的量在化合物存在下增大表示化合物增強自SMN1基因轉錄之mRNA包含SMN1外顯子7的能力；且(2)相對於不存在化合物時自袖珍基因轉錄且包括SMN1外顯子7之mRNA的量，自袖珍基因轉錄且包括SMN1外顯子7之mRNA的量在化合物存在下無變化或無實質性變化表示化合物未增強自SMN1基因轉錄之mRNA包含SMN1外顯子7的能力。

在另一態樣中，本文提供包含下文生物實例中所述之引子及/或探針(例如SMN引子，諸如SEQ ID NO.1、7、8、11或13，及/或SEQ ID NO.2、9或12，及/或SMN探針，諸如SEQ ID NO.3或10)的套組及其用途。

圖1(生物實例1中提及)為SMN2-A袖珍基因構築體之示意圖，該構築體產生兩種替代性剪接mRNA轉錄物：含有外顯子7的全長mRNA及缺乏外顯子7的△7 mRNA。插入SMN2-A外顯子7中位於核酸殘基48之後的腺嘌呤核苷酸係由字母「A」表示。或者，核苷酸亦可選自胞嘧啶或胸腺嘧啶。由於核酸殘基48之後插有一個核苷酸(A、C或T)，因此全長mRNA在SMN開放閱讀框中不含有終止密碼子，而△7 mRNA在外顯子8中具有由「終止」一詞表示的終止密碼子。

圖2(生物實例1中提及)提供來自SMN2-A袖珍基因構築體SEQ ID NO.21之袖珍基因的DNA序列(圖2a)。如圖2b中所示，可發現以下子序列： 1-70：5'UTR(deg)；71-79：外顯子6：起始密碼子及BamHI位點(atgggatcc)；80-190：外顯子6；191-5959：內含子6；5960-6014：外顯子7，具有腺嘌呤核苷酸「A」插入物(位置6008)；6015-6458：內含子7；6459-6481：外顯子8之一部分；6482-8146：BamHI位點(位於5'端之序列)、始於密碼子2之螢光素酶編碼序列(無起始密碼子)、NotI位點(位於3'端之序列)、TAA終止密碼子；及8147-8266：3'UTR(deg)。

為產生袖珍基因之SMN1型式，使用定點突變誘發將SMN2-A袖珍基因構築體之外顯子7中之第六個核苷酸(胸腺嘧啶殘基)變為胞嘧啶。因此，類似於SMN2-A袖珍基因構築體，SMN1袖珍基因構築體在外顯子7之核酸殘基48之後插有單一腺嘌呤殘基。SMN1袖珍基因構築體稱為SMN1-A。類似地，插入SMN1袖珍基因構築體中位於外顯子7之核酸殘基48之後的核苷酸亦可替代性地選自胞嘧啶或胸腺嘧啶。

圖3(生物實例2中提及)顯示經遞增濃度之化合物6(圖3a)及化合物170(圖3b)處理24小時時期之細胞中之SMN2袖珍基因替代性剪接之校正。全長SMN2袖珍基因mRNA之含量係使用逆轉錄-定量PCR(RT-qPCR)定量。全長SMN2袖珍基因mRNA於經化合物處理之樣品中的含量係針對經媒劑處理之樣品中的含量加以校正且相對於化合物濃度作圖。

圖4(生物實例3中提及)顯示經遞增濃度之化合物6(圖4a)及化合物170(圖4b)處理24小時時期之1型SMA患者纖維母細胞中之SMN2替代性剪接之校正。全長及△7 SMN2 mRNA之含量係使用RT-qPCR定量。全長及△7 SMN2 mRNA於經化合物處理之樣品中的含量係針對經媒劑處理之樣品中的含量加以校正且相對於化合物濃度作圖。

圖5(生物實例4中提及)顯示經遞增濃度之化合物6(圖5a)及化合物170(圖5b)處理24小時時期之1型SMA患者纖維母細胞中之SMN2替代性剪接之校正。全長及△7 SMN2 mRNA係使用逆轉錄-終點PCR(RT-PCR)擴增且PCR產物係使用瓊脂糖凝膠電泳加以分離。頂色帶及底色帶分別對應於全長及△7 SMN2 mRNA。各色帶之強度與樣品中存在之RNA的量成比例。

圖6(生物實例5中提及)顯示用10 mg/kg化合物6(圖6a)及化合物170(圖6b)處理10天(每天2次，BID)使C/C對偶基因SMA小鼠模型之腦及肌肉組織中之SMN2替代性剪接(在SMN2基因及雜合小鼠Smn1-SMN2基因中)得到校正。全長及△7 SMN2 mRNA之含量係使用RT-qPCR定量，全長及△7 SMN2 mRNA之組合量設定為1，且計算全長及△7 SMN2之分數量。

圖7(生物實例6中提及)顯示用10 mg/kg化合物6(圖7a)及化合物170(圖7b)處理10天(BID)使C/C對偶基因SMA小鼠模型之腦及肌肉組織中之SMN2替代性剪接(在SMN2基因及雜合小鼠Smn1-SMN2基因中)得到校正。全長及△7 SMN2 mRNA係使用RT-PCR擴增。PCR產物係使用瓊脂糖凝膠電泳加以分離。頂色帶及底色帶分別對應於全長及△7 SMN2 mRNA。各色帶之強度與樣品中存在之RNA的量成比例。

圖8(生物實例7中提及)顯示經化合物6(圖8a)及化合物170(圖8b)處理48小時時期之人類1型SMA纖維母細胞中之Smn蛋白質表現之劑量依賴性增強。

圖9(生物實例8中提及)顯示經化合物6(圖9a)及化合物170(圖9b) 處理48小時時期之1型SMA患者纖維母細胞中之核斑計數(核細胞器(gems))增大。使用螢光顯微術對核斑進行計數。經化合物處理之樣品中之核斑數目係針對經媒劑處理之樣品中的含量加以校正且相對於化合物濃度作圖。

圖10(生物實例9中提及)顯示由經化合物6(圖10)處理之1型SMA患者纖維母細胞產生之iPS細胞所產生之運動神經元中的Smn蛋白質表現增強(黑圈)。Smn蛋白質含量係使用Smn免疫染色法及共焦螢光顯微術定量。經化合物處理之樣品中之Smn蛋白質含量係針對經媒劑處理之樣品中的含量加以校正且相對於化合物濃度作圖。

圖11(生物實例11中提及)顯示用100 mg/kg化合物6(圖11a，n=10)及10 mg/kg化合物170(圖11b，n=5)處理10天(BID)使得C/C對偶基因SMA小鼠模型之腦、脊髓及肌肉組織中的Smn蛋白質表現增強。各圖中之ANOVA p值係用三個星(***)表示p<0.001。

圖12(生物實例12中提及)顯示用化合物6(腦，圖12a；脊髓，圖12b；肌肉，圖12c；及皮膚，圖12d，n=6至9)及化合物170(腦，圖12e；脊髓，圖12f；肌肉，圖12g，n=7)處理7天(每天一次，QD)使得新生△7 SMA小鼠模型之組織中的Smn蛋白質表現產生劑量依賴性增強。各圖中之ANOVA p值係用1個星(*)表示p<0.05，用2個星(**)表示p<0.01且用3個星(***)表示p<0.001。

圖13(生物實例13中提及)顯示用化合物6(圖13a)處理直至出生後(PND)第59天及用化合物170(圖13b)處理直至PND 92使得新生△7 SMA小鼠模型之體重產生差異。

圖14(生物實例14中提及)顯示用化合物6(圖14a)及化合物170(圖14b)處理使得新生△7 SMA小鼠模型中之翻正位反射改良。

圖15(生物實例15中提及)顯示用化合物6(圖15a)及化合物170(圖15b)處理使得新生△7 SMA小鼠模型之存活率改良。

圖16(生物實例15中提及)顯示，分別相對於經媒劑處理之小鼠及年齡匹配之異種接合小鼠，用化合物6處理直至PND 156(圖16a)及用化合物170處理直至PND 185(圖16b)使得△7 SMA小鼠模型之腦、脊髓及肌肉組織中之Smn蛋白質表現增強。

圖17(生物實例16中提及)顯示經化合物6(圖17a)及化合物170(圖17b)處理7小時時期之HEK293H人類細胞中之SMN1袖珍基因FL mRNA出現劑量依賴性增加，而SMN1袖珍基因△7 mRNA出現劑量依賴性下降。全長及△7 SMN1袖珍基因mRNA各使用RT-PCR擴增且所得PCR產物係使用瓊脂糖凝膠電泳加以分離。頂色帶及底色帶分別對應於全長及△7 SMN1 mRNA。各色帶之強度與樣品中存在之RNA的量成比例。

本文提供式(I)化合物：

或其形式，其中：w₁及w₅獨立地為C-R_a或N；w₂為C-R_b或N；w₃、w₄及w₇獨立地為C-R₁、C-R₂、C-R_a或N；w₆為C-R₁、C-R₂、C-R_c或N；其中w₃、w₄、w₆及w₇之一為C-R₁且w₃、w₄、w₆及w₇之另一者為C-R₂，限制條件為，當w₃為C-R₁時，則w₆為C-R₂且w₄及w₇獨立地為C-R_a或N；或，當w₃為C-R₂時，則w₆為C-R₁且w₄及w₇獨立地為C-R_a或N；或，當w₄為C-R₁時，則w₇為C-R₂且w₃為C-R_a或N且w₆為C-R_c或N；或，當w₄為C-R₂時，則w₇為C-R₁且w₃為C-R_a或N且w₆為C-R_c或N；及，其中w₁、w₂、w₃、w₄、w₅、w₆及w₇中之任一者、兩者或三者視情況可為N；R₁為C_1-8烷基、胺基、C_1-8烷基-胺基、(C_1-8烷基)₂-胺基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-胺基、(C_1-8烷氧基-C_1-8烷基)₂-胺基、(C_1-8烷氧基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基、胺基-C_1-8烷基、C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基、(C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基、(C_1-8烷氧基-C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基、(C_1-8烷氧基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基-C_1-8烷基、胺基-C_1-8烷基-胺基、(胺基-C_1-8烷基)₂-胺基、(胺基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基、C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基-胺基、(C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基)₂-胺基、(C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基、(C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基-胺基、[(C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基](C_1-8烷基)胺基、胺基-C_1-8烷氧基、C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷氧基、(C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷氧基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷氧基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷氧基、(C_1-8烷氧基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基-C_1-8烷氧基、胺基-C_2-8烯基、C_1-8烷基-胺基-C_2-8烯基、(C_1-8烷基)₂-胺基-C_2-8烯基、胺基-C_2-8炔基、C_1-8烷基-胺基-C_2-8炔基、(C_1-8烷基)₂-胺基-C_7-8炔基、鹵基-C_1-8烷基-胺基、(鹵基-C_1-8烷基)₂-胺基、(鹵基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基、羥基-C_1-8烷基、羥基-C_1-8烷氧基-C_1-8烷基、羥基-C_1-8烷基-胺基、(羥基-C_1-8烷基)₂-胺基、(羥基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基、羥基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基、(羥基-C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基、(羥基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基-C_1-8烷基、羥基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷氧基、(羥基-C_1-8烷基)₂- 胺基-C_1-8烷氧基、(羥基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基-C_1-8烷氧基、羥基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基-胺基、(羥基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基)₂-胺基、(羥基-C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基-胺基、(羥基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基、(羥基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基-C_1-8烷基-胺基、[(羥基-C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基](C_1-8烷基)胺基、[(羥基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基-C_1-8烷基](C_1-8烷基)胺基、雜環基、雜環基-C_1-8烷基、雜環基-C_1-8烷氧基、雜環基-胺基、(雜環基)(C_1-8烷基)胺基、雜環基-胺基-C_1-8烷基、雜環基-C_1-8烷基-胺基、(雜環基-C_1-8烷基)₂-胺基、(雜環基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基、雜環基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基、(雜環基-C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基、(雜環基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基-C_1-8烷基、雜環基-氧基、雜環基-羰基、雜環基-羰基-氧基、C_3-14環烷基、芳基-C_1-8烷基-胺基、(芳基-C_1-8烷基)₂-胺基、(芳基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基、芳基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基、(芳基-C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基、(芳基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基-C_1-8烷基、雜芳基、雜芳基-C_1-8烷基、雜芳基-C_1-8烷氧基、雜芳基-胺基、雜芳基-C_1-8烷基-胺基、(雜芳基-C_1-8烷基)₂-胺基、(雜芳基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基、雜芳基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基、(雜芳基-C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基或(雜芳基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基-C_1-8烷基；其中各種情況下之雜環基、C_3-14環烷基、芳基及雜芳基視情況經1、2或3個R₃取代基取代且視情況經1個額外R₄取代基取代；或，其中各種情況下之雜環基、C_3-14環烷基、芳基及雜芳基視情況經1、2、3或4個R₃取代基取代；R₂為芳基、芳基-胺基、芳基-胺基-羰基、雜環基、雜芳基或雜芳基-胺基；其中各種情況下之芳基、雜環基及雜芳基視情況經1、2或3個R₆取代基取代且視情況經1個額外R₇取代基取代； R_a在各種情況下獨立地選自氫、鹵素或C_1-8烷基；R_b為氫、鹵素、C_1-8烷基或C_1-8烷氧基；R_c為氫、鹵素或C_1-8烷基；R₃在各種情況下獨立地選自氰基、鹵素、羥基、側氧基、C_1-8烷基、鹵基-C_1-8烷基、C_1-8烷基-羰基、C_1-8烷氧基、鹵基-C_1-8烷氧基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基、C_1-8烷氧基-羰基、胺基、C_1-8烷基-胺基、(C_1-8烷基)₂-胺基、胺基-C_1-8烷基、C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基、(C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基、胺基-C_1-8烷基-胺基、C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基-胺基、(C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基)₂-胺基、(C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基-胺基、[(C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基]₂-胺基、(C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基、[(C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基](C_1-8烷基)胺基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-胺基、(C_1-8烷氧基-C_1-8烷基)₂-胺基、(C_1-8烷氧基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基、C_1-8烷基-羰基-胺基、C_1-8烷氧基-羰基-胺基、羥基-C_1-8烷基、羥基-C_1-8烷氧基-C_1-8烷基、羥基-C_1-8烷基-胺基、(羥基-C_1-8烷基)₂-胺基或(羥基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基；R₄為C_3-14環烷基、C_3-14環烷基-C_1-8烷基、C_3-14環烷基-胺基、芳基-C_1-8烷基、芳基-C_1-8烷氧基-羰基、芳基-磺醯基氧基-C_1-8烷基、雜環基或雜環基-C_1-8烷基，其中各種情況下之C_3-14環烷基、芳基及雜環基視情況經1、2或3個R₅取代基取代；R₅在各種情況下獨立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、C_1-8烷基、鹵基-C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、鹵基-C_1-8烷氧基、胺基、C_1-8烷基-胺基、(C_1-8烷基)₂-胺基或C_1-8烷基-硫基；R₆在各種情況下獨立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、C_1-8烷基、C_2-8烯基、鹵基-C_1-8烷基、羥基-C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、鹵基-C_1-8烷氧基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基、胺基、C_1-8烷基-胺基、(C_1-8烷基)₂-胺基或C_1-8烷基-硫基；及 R₇為C_3-14環烷基、C_3-14環烷基-氧基、芳基、雜環基或雜芳基。

實施例

在式(I)化合物之一個實施例中，w₁為C-R_a。

在式(I)化合物之另一實施例中，w₁為N。

在式(I)化合物之一個實施例中，w₂為C-R_b。

在式(I)化合物之另一實施例中，w₂為N。

在式(I)化合物之一個實施例中，w₃為C-R_a。

在式(I)化合物之另一實施例中，w₃為N。

在式(I)化合物之一個實施例中，w₄為C-R_a。

在式(I)化合物之另一實施例中，w₄為N。

在式(I)化合物之一個實施例中，w₅為C-R_a。

在式(I)化合物之另一實施例中，w₅為N。

在式(I)化合物之一個實施例中，w₆為C-R_c。

在式(I)化合物之另一實施例中，w₆為N。

在式(I)化合物之一個實施例中，w₇為C-R_a。

在式(I)化合物之另一實施例中，w₇為N。

在式(I)化合物之一個實施例中，w₃為C-R₁且w₆為C-R₂。

在式(I)化合物之另一實施例中，w₃為C-R₂且w₆為C-R₁。

在式(I)化合物之一個實施例中，w₄為C-R₁且w₇為C-R₂。

在式(I)化合物之另一實施例中，w₄為C-R₂且w₇為C-R₁。

在式(I)化合物之一個實施例中，w₃為C-R₁，w₆為C-R₂且w₁、w₄、w₅及w₇獨立地為C-R_a或N且w₂為C-R_b或N。

在式(I)化合物之另一實施例中，w₃為C-R₂，w₆為C-R₁且w₁、w₄、w₅及w₇獨立地為C-R_a或N且w₂為C-R_b或N。

在式(I)化合物之一個實施例中，w₄為C-R₁，w₇為C-R₂，w₁、w₃及w₅獨立地為C-R_a或N，w₂為C-R_b或N且w₆為C-R_c或N。

在式(I)化合物之另一實施例中，w₄為C-R₂，w₇為C-R₁，w₁、w₃及w₅獨立地為C-R_a或N，w₂為C-R_b或N且w₆為C-R_c或N。

在式(I)化合物之一個實施例中，w₁及w₂為N。

在式(I)化合物之一個實施例中，w₁及w₃為N。

在式(I)化合物之一個實施例中，w₁及w₄為N。

在式(I)化合物之一個實施例中，w₁及w₅為N。

在式(I)化合物之一個實施例中，w₁及w₆為N。

在式(I)化合物之一個實施例中，w₁及w₇為N。

在式(I)化合物之一個實施例中， R₁為C_1-8烷基、胺基、C_1-8烷基-胺基、(C_1-8烷基)₂-胺基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-胺基、(C_1-8烷氧基-C_1-8烷基)₂-胺基、(C_1-8烷氧基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基、胺基-C_1-8烷基、C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基、(C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基、(C_1-8烷氧基-C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基、(C_1-8烷氧基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基-C_1-8烷基、胺基-C_1-8烷基-胺基、(胺基-C_1-8烷基)₂-胺基、(胺基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基、C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基-胺基、(C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基)₂-胺基、(C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基、(C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基-胺基、[(C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基](C_1-8烷基)胺基、胺基-C_1-8烷氧基、C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷氧基、(C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷氧基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷氧基、(C_1-8烷氧基-C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷氧基、(C_1-8烷氧基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基-C_1-8烷氧基、胺基-C_2-8烯基、C_1-8烷基-胺基-C_2-8烯基、(C_1-8烷基)₂-胺基-C_2-8烯基、胺基-C_2-8炔基、C_1-8烷基-胺基-C_2-8炔基、(C_1-8烷基)₂-胺基-C_2-8炔基、鹵基-C_1-8烷基-胺基、(鹵基-C_1-8烷基)₂-胺基、(鹵基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基、羥基-C_1-8烷基、羥基-C_1-8烷氧基-C_1-8烷基、羥基-C_1-8烷基-胺基、(羥基-C_1-8烷基)₂-胺基、(羥基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基、羥基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基、(羥基-C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基、(羥基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基-C_1-8烷基、羥基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷氧基、(羥基-C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷氧基、(羥基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基-C_1-8烷氧基、羥基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基-胺基、(羥基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基)₂-胺基、(羥基-C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基-胺基、(羥基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基、(羥基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基-C_1-8烷基-胺基、[(羥基-C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基](C_1-8烷基)胺基、[(羥基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基-C_1-8烷基](C_1-8烷基)胺基、雜環基、雜環基-C_1-8烷基、雜環基-C_1-8烷氧基、雜環基-胺基、(雜環基)(C_1-8烷基)胺基、雜環基-胺基-C_1-8烷基、雜環基-C_1-8烷基-胺基、(雜環基-C_1-8烷基)₂-胺基、(雜環基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基、雜環基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基、(雜環基-C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基、(雜環基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基-C_1-8烷基、雜環基-氧基、雜環基-羰基、雜環基-羰基-氧基、C_3-14環烷基、芳基-C_1-8烷基-胺基、(芳基-C_1-8烷基)₂-胺基、(芳基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基、芳基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基、(芳基-C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基、(芳基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基-C_1-8烷基、雜芳基、雜芳基-C_1-8烷基、雜芳基-C_1-8烷氧基、雜芳基-胺基、雜芳基-C_1-8烷基-胺基、(雜芳基-C_1-8烷基)₂-胺基、(雜芳基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基、雜芳基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基、(雜芳基-C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基或(雜芳基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基-C_1-8烷基；其中各種情況下之雜環基、C_3-14環烷基、芳基及雜芳基視情況經R₃及R₄取代基取代。

在式(I)化合物之另一實施例中，R₁為胺基、(C_1-8烷基)₂-胺基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-胺基、(C_1-8烷氧基-C_1-8烷基)₂-胺基、胺基-C_1-8烷基、C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基、(C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基、(C_1-8烷氧基-C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基、(C_1-8烷氧基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基-C_1-8 烷基、胺基-C_1-8烷基-胺基、(胺基-C_1-8烷基)₂-胺基、(胺基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基、C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基-胺基、(C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基)₂-胺基、(C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基、(C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基-胺基、[(C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基](C_1-8烷基)胺基、胺基-C_1-8烷氧基、C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷氧基、(C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷氧基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷氧基、(C_1-8烷氧基-C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷氧基、(C_1-8烷氧基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基-C_1-8烷氧基、胺基-C_2-8烯基、C_1-8烷基-胺基-C_2-8烯基、(C_1-8烷基)₂-胺基-C_2-8烯基、胺基-C_2-8炔基、C_1-8烷基-胺基-C_2-8炔基、(C_1-8烷基)₂-胺基-C_2-8炔基、鹵基-C_1-8烷基-胺基、(鹵基-C_1-8烷基)₂-胺基、(鹵基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基、羥基-C_1-8烷基、羥基-C_1-8烷氧基-C_1-8烷基、羥基-C_1-8烷基-胺基、(羥基-C_1-8烷基)₂-胺基、(羥基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基、羥基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基、(羥基-C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基、(羥基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基-C_1-8烷基、羥基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷氧基、(羥基-C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷氧基、(羥基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基-C_1-8烷氧基、羥基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基-胺基、(羥基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基)₂-胺基、(羥基-C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基-胺基、(羥基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基、(羥基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基-C_1-8烷基-胺基、[(羥基-C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基](C_1-8烷基)胺基、[(羥基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基-C_1-8烷基](C_1-8烷基)胺基、雜環基、雜環基-C_1-8烷基、雜環基-C_1-8烷氧基、雜環基-胺基、(雜環基)(C_1-8烷基)胺基、雜環基-胺基-C_1-8烷基、雜環基-C_1-8烷基-胺基、(雜環基-C_1-8烷基)₂-胺基、(雜環基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基、雜環基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基、(雜環基-C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基、(雜環基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基-C_1-8烷基、雜環基-氧基、雜環基-羰基、雜環基-羰基-氧基、C_3-14環烷基、芳基-C_1-8烷基-胺基、(芳基-C_1-8烷基)₂-胺基、(芳基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基、芳基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基、(芳基-C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基、(芳基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基-C_1-8烷基、雜芳基、雜芳基-C_1-8烷基、雜芳基-C_1-8烷氧基、雜芳基-C_1-8烷基-胺基、(雜芳基-C_1-8烷基)₂-胺基、(雜芳基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基、雜芳基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基、(雜芳基-C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基或(雜芳基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基-C_1-8烷基；其中各種情況下之雜環基、C_3-14環烷基、芳基及雜芳基視情況經R₃及R₄取代基取代。

在式(I)化合物之另一實施例中，R₁為C_1-8烷基、胺基、C_1-8烷基-胺基、(C_1-8烷基)₂-胺基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-胺基、(C_1-8烷氧基-C_1-8烷基)₂-胺基、(C_1-8烷氧基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基、胺基-C_1-8烷基、C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基、(C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基、(C_1-8烷氧基-C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基、(C_1-8烷氧基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基-C_1-8烷基、胺基-C_1-8烷基-胺基、(胺基-C_1-8烷基)₂-胺基、(胺基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基、C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基-胺基、(C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基)₂-胺基、(C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基、(C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基-胺基、[(C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基](C_1-8烷基)胺基、胺基-C_1-8烷氧基、C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷氧基、(C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷氧基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷氧基、(C_1-8烷氧基-C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷氧基、(C_1-8烷氧基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基-C_1-8烷氧基、胺基-C_2-8烯基、C_1-8烷基-胺基-C_2-8烯基、(C_1-8烷基)₂-胺基-C_2-8烯基、胺基-C_2-8炔基、C_1-8烷基-胺基-C_2-8炔基、(C_1-8烷基)₂-胺基-C_2-8炔基、鹵基-C_1-8烷基-胺基、(鹵基-C_1-8烷基)₂-胺基、(鹵基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基、羥基-C_1-8烷基、羥基-C_1-8烷氧基-C_1-8烷基、羥基-C_1-8烷基-胺基、(羥基-C_1-8烷基)₂-胺基、(羥基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基、羥基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基、(羥基-C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基、(羥基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基-C_1-8烷基、羥基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷氧基、(羥基-C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷氧基、(羥基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基-C_1-8烷氧基、羥基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基-胺基、(羥基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基)₂-胺基、(羥基-C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基-胺基、(羥基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基、(羥基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基-C_1-8烷基-胺基、[(羥基-C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基](C_1-8烷基)胺基或[(羥基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基-C_1-8烷基](C_1-8烷基)胺基。

在式(I)化合物之另一實施例中，R₁為雜環基、雜環基-C_1-8烷基、雜環基-C_1-8烷氧基、雜環基-胺基、(雜環基)(C_1-8烷基)胺基、雜環基-胺基-C_1-8烷基、雜環基-C_1-8烷基-胺基、(雜環基-C_1-8烷基)₂-胺基、(雜環基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基、雜環基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基、(雜環基-C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基、(雜環基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基-C_1-8烷基、雜環基-氧基、雜環基-羰基、雜環基-羰基-氧基、C_3-14環烷基、芳基-C_1-8烷基-胺基、(芳基-C_1-8烷基)₂-胺基、(芳基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基、芳基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基、(芳基-C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基、(芳基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基-C_1-8烷基、雜芳基、雜芳基-C_1-8烷基、雜芳基-C_1-8烷氧基、雜芳基-胺基、雜芳基-C_1-8烷基-胺基、(雜芳基-C_1-8烷基)₂-胺基，(雜芳基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基、雜芳基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基、(雜芳基-C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基或(雜芳基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基-C_1-8烷基；其中各種情況下之雜環基、C_3-14環烷基、芳基及雜芳基視情況經R₃及R₄取代基取代。

在式(I)化合物之另一實施例中，R₁為雜環基、雜環基-C_1-8烷基、雜環基-C_1-8烷氧基、雜環基-胺基、(雜環基)(C_1-8烷基)胺基、雜環基-胺基-C_1-8烷基、雜環基-C_1-8烷基-胺基、(雜環基-C_1-8烷基)₂-胺基、(雜環基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基、雜環基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基、(雜環基-C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基、(雜環基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基-C_1-8烷基、雜環基氧基、雜環基羰基或雜環基羰基氧基；其中各種情況下之雜環基視情況經R₃及R₄取代基取代。

在式(I)化合物之另一實施例中，R₁為雜環基，視情況經R₃及R₄取代基取代。

在式(I)化合物之另一實施例中，R₁為C_3-14環烷基，視情況經R₃及R₄取代基取代。

在式(I)化合物之另一實施例中，R₁為芳基-C_1-8烷基-胺基、(芳基-C_1-8烷基)₂-胺基、(芳基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基、芳基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基、(芳基-C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基或(芳基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基-C_1-8烷基；其中各種情況下之芳基視情況經R₃及R₄取代基取代。

在式(I)化合物之另一實施例中，R₁為芳基-C_1-8烷基-胺基，視情況經R₃及R₄取代基取代。

在式(I)化合物之另一實施例中，R₁為雜芳基、雜芳基-C_1-8烷基、雜芳基-C_1-8烷氧基、雜芳基-胺基、雜芳基-C_1-8烷基-胺基、(雜芳基-C_1-8烷基)₂-胺基，(雜芳基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基、雜芳基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基、(雜芳基-C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基或(雜芳基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基-C_1-8烷基；其中各種情況下之雜環基、C_3-14環烷基、芳基及雜芳基視情況經R₃及R₄取代基取代。

在式(I)化合物之另一實施例中，R₁為雜芳基，視情況經R₃及R₄取代基取代。

在式(I)化合物之一個實施例中，R₁為雜環基，其選自氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、1,4-二氮雜環庚烷基、1,2,5,6-四氫吡啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-(1H)-基、(3aS,6aS)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-(1H)-基、(3aR,6aR)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-(1H)-基、六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-(2H)-基、(3aS,6aS)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-(2H)-基、六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-(1H)-基、(3aR,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-(1H)-基、八氫-5H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、(4aR,7aR)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、(4aS,7aS)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-(2H)-酮、六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)-基、(7R,8aS)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)-基、(8aS)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)-基、(8aR)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)-基、(8aS)-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)-基、(8aR)-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)-基、八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、(1R,5S)-3-氮雜雙環[3.1.0]己基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、(1R,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯基、(1R,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯基、9-氮雜雙環[3.3.1]壬基、(1R,5S)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基、(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛基、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛基、(1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛基、1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬基、氮雜螺[3.3]庚基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚基、2,7-二氮雜螺[3.5]壬基、5,8-二氮雜螺[3.5]壬基、2,7-二氮雜螺[4.4]壬基或6,9-二氮雜螺[4.5]癸基；其中各種情況下之雜環基視情況經R₃及R₄取代基取代。

在式(I)化合物之另一實施例中，R₁為雜環基，其選自氮雜環丁烷-1-基、四氫呋喃-3-基、吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、1,4-二氮雜環庚烷-1-基、1,2,5,6-四氫吡啶-5-基、1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、六氫吡咯并[3,4-6]吡咯-1(2H)-基、(3aS,6aS)-六氫吡咯并[3,4-6]吡咯-1(2H)-基、(3aS,6aS)-六氫吡咯并[3,4-6]吡咯-5(1H)-基、(3aR,6aR)-六氫吡咯并[3,4-6]吡咯-5(1H)-基、六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基、(3aR,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基、八氫-5H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-基、八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基、(4aR,7aR)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基、(4aS,7aS)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基、六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(2H)-酮、六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、(7R,8aS)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、(8aS)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、(8aR)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、(8aS)-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、(8aR)-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、(1R,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基、(1R,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基、9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基、(1R,5S)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、(1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基、氮雜螺[3.3]庚-2-基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基、2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基、5,8-二氮雜螺[3.5]壬-8-基、2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基或6,9-二氮雜螺[4.5]癸-9-基；其中各種情況下之雜環基視情況經R₃及R₄取代基取代。

在式(I)化合物之另一實施例中，R₁為經取代之雜環基，其選自4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基、(3aS,6aS)-1-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基、(3aS,6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基、(3aR,6aR)-1-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基、(3aR,6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基、(3aR,6aS)-5-(2-羥基乙基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基、(3aR,6aS)- 5-(丙-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基、(3aR,6aS)-5-乙基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基、(4aR,7aR)-1-甲基八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基、(4aR,7aR)-1-乙基八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基、(4aR,7aR)-1-(2-羥基乙基)八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基、(4aS,7aS)-1-甲基八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基、(4aS,7aS)-1-(2-羥基乙基)八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基、(7R,8aS)-7-羥基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、(8aS)-8a-甲基八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、(8aR)-8a-甲基八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、(1R,5S,6s)-6-(二甲基胺基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、(1R,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、9-甲基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基、(3-外掛)-9-甲基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基、(1R,5S)-9-甲基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基、(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基或(1S,4S)-5-乙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基。

在式(I)化合物之一個實施例中，R₁為雜環基-C_1-8烷基，其中雜環基選自嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基或吡咯啶基；且其中各種情況下之雜環基視情況經R₃及R₄取代基取代。

在式(I)化合物之另一實施例中，R₁為雜環基-C_1-8烷基，其選自嗎啉-4-基-甲基、嗎啉-4-基-乙基、嗎啉-4-基-丙基、哌啶-1-基-甲基、哌嗪-1-基-甲基、哌嗪-1-基-乙基、哌嗪-1-基-丙基、哌嗪-1-基-丁基、咪唑-1-基-甲基、咪唑-1-基-乙基、咪唑-1-基-丙基、咪唑-1-基-丁基、吡咯啶-1-基-甲基、吡咯啶-1-基-乙基、吡咯啶-1-基-丙基或吡咯啶-1-基-丁基；其中各種情況下之雜環基視情況經R₃及R₄取代基取代。

在式(I)化合物之一個實施例中，R₁為雜環基-C_1-8烷氧基，其中雜環基選自吡咯啶基、哌啶基或嗎啉基；且其中各種情況下之雜環基視情況經R₃及R₄取代基取代。

在式(I)化合物之另一實施例中，R₁為雜環基-C_1-8烷氧基，其選自吡咯啶-2-基-甲氧基、吡咯啶-2-基-乙氧基、吡咯啶-1-基-甲氧基、吡咯啶-1-基-乙氧基、哌啶-1-基-甲氧基、哌啶-1-基-乙氧基、嗎啉-4-基-甲氧基或嗎啉-4-基-乙氧基；其中各種情況下之雜環基視情況經R₃及R₄取代基取代。

在式(I)化合物之一個實施例中，R₁為雜環基-胺基，其中雜環基選自氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、9-氮雜雙環[3.3.1]壬基或(1R,5S)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬基；且其中各種情況下之雜環基視情況經R₃及R₄取代基取代。

在式(I)化合物之另一實施例中，R₁為雜環基-胺基，其選自氮雜環丁烷-3-基-胺基、吡咯啶-3-基-胺基、哌啶-4-基-胺基、9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基-胺基、(1R,5S)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基-胺基、9-甲基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基-胺基、(3-外掛)-9-甲基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基-胺基或(1R,5S)-9-甲基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基-胺基；其中各種情況下之雜環基視情況經R₃及R₄取代基取代。

在式(I)化合物之一個實施例中，R₁為(雜環基)(C_1-8烷基)胺基，其中雜環基選自吡咯啶基或哌啶基；且其中各種情況下之雜環基視情況經R₃及R₄取代基取代。

在式(I)化合物之另一實施例中，R₁為(雜環基)(C_1-8烷基)胺基，選自(吡咯啶-3-基)(甲基)胺基或(哌啶-4-基)(甲基)胺基；且其中各種情況下之雜環基視情況經R₃及R₄取代基取代。

在式(I)化合物之一個實施例中，R₁為雜環基-胺基-C_1-8烷基，其中雜環基選自四氫呋喃基；且其中各種情況下之雜環基視情況經R₃及R₄取代基取代。

在式(I)化合物之另一實施例中，R₁為雜環基-胺基-C_1-8烷基，選自3-(四氫呋喃-3-基-胺基)丙基；且其中各種情況下之雜環基視情況經R₃及R₄取代基取代。

在式(I)化合物之一個實施例中，R₁為雜環基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基，其中雜環基選自四氫呋喃基、噻吩基或吡啶基；且其中各種情況下之雜環基視情況經R₃及R₄取代基取代。

在式(I)化合物之另一實施例中，R₁為雜環基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基，其選自3-[(四氫呋喃-2-基甲基)胺基]丙基、3-[(噻吩基-3-基甲基)胺基]丙基、3-[(吡啶-2-基甲基)胺基]丙基或3-[(吡啶-4-基甲基)胺基]丙基；且其中各種情況下之雜環基視情況經R₃及R₄取代基取代。

在式(I)化合物之一個實施例中，R₁為雜環基氧基，其中雜環基選自吡咯啶基或哌啶基；且其中各種情況下之雜環基視情況經R₃及R₄取代基取代。

在式(I)化合物之另一實施例中，R₁為雜環基氧基，其選自吡咯啶-3-基-氧基或哌啶-4-基-氧基；其中各種情況下之雜環基視情況經R₃及R₄取代基取代。

在式(I)化合物之一個實施例中，R₁為雜環基羰基，其中雜環基選自哌嗪基；且其中各種情況下之雜環基視情況經R₃及R₄取代基取代。

在式(I)化合物之另一實施例中，R₁為雜環基羰基，其選自哌嗪-1-基-羰基；其中各種情況下之雜環基視情況經R₃及R₄取代基取代。

在式(I)化合物之一個實施例中，R₁為雜環基羰基氧基，其中雜環基選自哌嗪基；且其中各種情況下之雜環基視情況經R₃及R₄取代基取代。

在式(I)化合物之另一實施例中，R₁為雜環基羰基氧基，其選自哌嗪-1-基-羰基-氧基；其中各種情況下之雜環基視情況經R₃及R₄取代基取代。

在式(I)化合物之一個實施例中，R₁為C_3-14環烷基，其選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基或環庚基；其中各種情況下之C_3-14環烷基視情況經R₃及R₄取代基取代。

在式(I)化合物之另一實施例中，R₁為C_3-8環烷基，其選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基或環庚基；其中各種情況下之C_3-8環烷基視情況經R₃及R₄取代基取代。

在式(I)化合物之一個實施例中，R₁為芳基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基，其中芳基選自苯基；且其中各種情況下之芳基視情況經R₃及R4取代基取代。

在式(I)化合物之另一實施例中，R₁為芳基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基，其選自3-(苯甲基胺基)丙基；且其中各種情況下之芳基視情況經R₃及R₄取代基取代。

在式(I)化合物之一個實施例中，R₁為雜芳基，其中雜芳基選自吡啶基；且其中各種情況下之雜芳基視情況經R₃及R₄取代基取代。

在式(I)化合物之另一實施例中，R₁為雜芳基，其選自吡啶-4-基；其中各種情況下之雜芳基視情況經R₃及R₄取代基取代。

在式(I)化合物之一個實施例中，R₁為雜芳基-C_1-8烷基，其中雜芳基選自1H-咪唑基；其中各種情況下之雜芳基視情況經R₃及R₄取代基取代。

在式(I)化合物之另一實施例中，R₁為雜芳基-C_1-8烷基，其選自1H-咪唑-1-基-甲基；其中各種情況下之雜芳基視情況經R₃及R₄取代基取代。

在式(I)化合物之一個實施例中，R₁為(雜芳基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基，其中雜芳基選自吡啶基；且其中各種情況下之雜芳基視情況經R₃及R₄取代基取代。

在式(I)化合物之另一實施例中，R₁為(雜芳基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基，其選自(吡啶-3-基甲基)(甲基)胺基；其中各種情況下之雜芳基視情況經R₃及R₄取代基取代。

在式(I)化合物之一個實施例中，R₁為雜芳基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基，其中雜芳基選自噻吩基或吡啶基；且其中各種情況下之雜芳基視情況經R₃及R₄取代基取代。

在式(I)化合物之另一實施例中，R₁為雜芳基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基，其選自噻吩-3-基-甲基-胺基-丙基、吡啶-2-基-甲基-胺基-丙基、吡啶-3-基-甲基-胺基-丙基或吡啶-4-基-甲基-胺基-丙基；其中各種情況下之雜芳基視情況經R₃及R₄取代基取代。

在式(I)化合物之一個實施例中，R₃選自氰基、鹵素、羥基、側氧基、C_1-8烷基、鹵基-C_1-8烷基、C_1-8烷基-羰基、C_1-8烷氧基、鹵基-C_1-8烷氧基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基、C_1-8烷氧基-羰基、胺基、C_1-8烷基-胺基、(C_1-8烷基)₂-胺基、胺基-C_1-8烷基、C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基、(C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基、胺基-C_1-8烷基-胺基、C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基-胺基、(C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基-胺基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-胺基、C_1-8烷基-羰基-胺基、C_1-8烷氧基-羰基-胺基、羥基-C_1-8烷基、羥基-C_1-8烷氧基-C_1-8烷基、羥基-C_1-8烷基-胺基、(羥基-C_1-8烷基)₂-胺基或(羥基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基。

在式(I)化合物之另一實施例中，R₃選自氰基、鹵素、羥基、側氧基、C_1-8烷基、鹵基-C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基、C_1-8烷氧基-羰基、胺基、C_1-8烷基-胺基、(C_1-8烷基)₂-胺基、胺基-C_1-8烷基、C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基、(C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基、C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基-胺基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-胺基、C_1-8烷氧基羰基胺基、羥基-C_1-8烷基、羥基-C_1-8烷氧基-C_1-8烷基、羥基-C_1-8烷基-胺基、(羥基-C_1-8烷基)₂-胺基或(羥基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基。

在式(I)化合物之一個實施例中，R₃為C_1-8烷基，其選自甲基、乙基、丙基、異丙基或第三丁基。

在式(I)化合物之另一實施例中，R₃為C_1-8烷基，其選自乙基、丙基、異丙基或第三丁基。

在式(I)化合物之一個實施例中，R₃為鹵基-C_1-8烷基，其選自三鹵基-甲基、二鹵基-甲基、鹵基-甲基、三鹵基-乙基、二鹵基-乙基、鹵基-乙基、三鹵基-丙基、二鹵基-丙基或鹵基-丙基；其中鹵基選自氟、氯、溴或碘。

在式(I)化合物之另一實施例中，R₃為鹵基-C_1-8烷基，其選自三鹵基-甲基、二鹵基-甲基、鹵基-甲基、三鹵基-乙基、二鹵基-乙基、三鹵基-丙基或二鹵基-丙基；其中鹵基選自氟、氯、溴或碘。

在式(I)化合物之一個實施例中，R₃為羥基-C_1-8烷基，其選自羥基-甲基、羥基-乙基、羥基-丙基、二羥基-丙基、羥基-丁基或二羥基-丁基。

在式(I)化合物之另一實施例中，R₃為羥基-C_1-8烷基，其選自羥基-甲基、二羥基-丙基、羥基-丁基或二羥基-丁基。

在式(I)化合物之一個實施例中，R₃為C_1-8烷氧基，其選自甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基。

在式(I)化合物之一個實施例中，R₃為鹵基-C_1-8烷氧基，其選自三鹵基-甲氧基、二鹵基-甲氧基、鹵基-甲氧基、三鹵基-乙氧基、二鹵基-乙氧基、鹵基-乙氧基、三鹵基-丙氧基、二鹵基-丙氧基或鹵基-丙氧基；其中鹵基選自氟、氯、溴或碘。

在式(I)化合物之一個實施例中，R₃為C_1-8烷氧基羰基胺基，其選自甲氧基-羰基-胺基、乙氧基-羰基-胺基、丙氧基-羰基-胺基、異丙氧基-羰基-胺基、第三丁氧基-羰基-胺基。

在式(I)化合物之一個實施例中，R₄為C_3-14環烷基，其選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；其中各種情況下之C_3-14環烷基視情況經R₅取代基取代。

在式(I)化合物之另一實施例中，R₄為C_3-8環烷基，其選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；其中各種情況下之C_3-8環烷基視情況經R₅取代基取代。

在式(I)化合物之一個實施例中，R₄為C_3-14環烷基-C_1-8烷基，其中C_3-14環烷基選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；其中各種情況下之C_3-14環烷基視情況經R₅取代基取代。

在式(I)化合物之另一實施例中，R₄為C_3-8環烷基-C_1-8烷基，其中C_3-8環烷基選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；且其中各種情況下之C_3-8環烷基視情況經R₅取代基取代。

在式(I)化合物之一個實施例中，R₄為C_3-14環烷基-胺基，其中C_3-14環烷基選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；其中各種情況下之C_3-14環烷基視情況經R₅取代基取代。

在式(I)化合物之另一實施例中，R₄為C_3-8環烷基-胺基，其中C_3-8環烷基選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；且其中各種情況下之C_3-8環烷基視情況經R₅取代基取代。

在式(I)化合物之一個實施例中，R₄為芳基-C_1-8烷基、芳基-C_1-8烷氧基羰基或芳基-磺醯基氧基-C_1-8烷基，其中芳基選自苯基；且其中各種情況下之芳基視情況經R₅取代基取代。

在式(I)化合物之另一實施例中，R₄為芳基-C_1-8烷基或芳基-C_1-8烷氧基羰基，其中各種情況下之芳基視情況經R₅取代基取代。

在式(I)化合物之一個實施例中，R₄為雜環基，其選自氧雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、1,3-二噁烷基或嗎啉基，其中各種情況下之雜環基視情況經R₅取代基取代。

在式(I)化合物之另一實施例中，R₄為雜環基，其選自氧雜環丁烷-3-基、吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、1,3-二噁烷-5-基或嗎啉-4-基，其中各種情況下之雜環基視情況經R₅取代基取代。

在式(I)化合物之一個實施例中，R₄為雜環基-C_1-8烷基，其中各種情況下之雜環基選自吡咯啶基或哌啶基；且其中各種情況下之雜環基視情況經R₅取代基取代。

在式(I)化合物之另一實施例中，R₄為雜環基-C_1-8烷基，其選自吡咯啶-1-基-C_1-8烷基或哌啶-1-基-C_1-8烷基，其中各種情況下之雜環基視情況經R₅取代基取代。

在式(I)化合物之一個實施例中，R₅選自鹵素、羥基、氰基、硝基、鹵基-C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、鹵基-C_1-8烷氧基、胺基、C_1-8烷基-胺基、(C_1-8烷基)₂-胺基或C_1-8烷基-硫基；其中鹵素及鹵基選自氟、氯、溴或碘。

在式(I)化合物之一個實施例中，R₅為羥基。

在式(I)化合物之一個實施例中，R₅為C_1-8烷基，其選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基或第三丁基。

在式(I)化合物之另一實施例中，R₅為C_1-8烷基，其選自乙基、丙基、異丙基或第三丁基。

在式(I)化合物之一個實施例中，R₅為鹵基-C_1-8烷基，其選自三鹵基-甲基、二鹵基-甲基、鹵基-甲基、三鹵基-乙基、二鹵基-乙基、鹵基-乙基、三鹵基-丙基、二鹵基-丙基或鹵基-丙基；其中鹵基選自氟、氯、溴或碘。

在式(I)化合物之一個實施例中，R₅為C_1-8烷氧基，其選自甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基。

在式(I)化合物之一個實施例中，R₅為鹵基-C_1-8烷氧基，其選自三鹵基-甲氧基、二鹵基-甲氧基、鹵基-甲氧基、三鹵基-乙氧基、二鹵基-乙氧基、鹵基-乙氧基、三鹵基-丙氧基、二鹵基-丙氧基或鹵基-丙氧基；其中鹵基選自氟、氯、溴或碘。

在式(I)化合物之一個實施例中，R₂為芳基，其選自苯基，視情況經R₆及R₇取代基取代。

在式(I)化合物之一個實施例中，R₂為芳基胺基，其中芳基選自苯基；且其中各種情況下之芳基視情況經R₆及R₇取代基取代。

在式(I)化合物之另一實施例中，R₂為芳基胺基，其選自苯基-胺基；其中各種情況下之芳基視情況經R₆及R₇取代基取代。

在式(I)化合物之一個實施例中，R₂為芳基胺基羰基，其中芳基選自苯基；且其中各種情況下之芳基視情況經R₆及R₇取代基取代。

在式(I)化合物之另一實施例中，R₂為芳基胺基羰基，其選自苯基-胺基羰基；其中各種情況下之芳基視情況經R₆及R₇取代基取代。

在式(I)化合物之一個實施例中，R₂為雜環基，其選自1,2,3,6-四氫吡啶基、1,3-苯并二氧雜環戊烯基或2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯基；其中各種情況下之雜環基視情況經R₆及R₇取代基取代。

在式(I)化合物之另一實施例中，R₂為雜環基，其選自1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基或2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基；其中各種情況下之雜環基視情況經R₆及R₇取代基取代。

在式(I)化合物之一個實施例中，R₂為雜芳基，其選自噻吩基、1H-吡唑基、1H-咪唑基、1,3-噻唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、1H-吲哚基、2H-吲哚基、1H-吲唑基、2H-吲唑基、吲哚嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、1H-苯并咪唑基、1,3-苯并噻唑基、1,3-苯并噁唑基、9H-嘌呤基、呋喃并[3,2-b]吡啶基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[1,2-a]嘧啶基、吡咯并[1,2-a]吡嗪基、吡咯并[1,2-b]噠嗪基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]噠嗪基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶基或喹喏啉基；其中各種情況下之雜芳基視情況經R₆及R₇取代基取代。

在式(I)化合物之另一實施例中，R₂為雜芳基，其選自噻吩-2-基、噻吩-3-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、1H-咪唑-1-基、1H-咪唑-4-基、1,3-噻唑-2-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,3,4-噁二唑-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-4-基、1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1H-吲唑-5-基、2H-吲唑-5-基、吲哚嗪-2-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-5-基、苯并噻吩-2-基、苯并噻吩-3-基、1H-苯并咪唑-2-基、1H-苯并咪唑-6-基、1,3-苯并噁唑-2-基、1,3-苯并噁唑-5-基、1,3-苯并噁唑-6-基、1,3-苯并噻唑-2-基、1,3-苯并噻唑-5-基、1,3-苯并噻唑-6-基、9H-嘌呤-8-基、呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基、呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基、呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基、噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基、噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基、吡咯并[1,2-a]嘧啶-7-基、吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基、吡咯并[1,2-b]噠嗪-2-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基、吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基、咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基、咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基、咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基、咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基、咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基、[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基或喹喏啉-2-基；其中各種情況下之雜芳基視情況經R₆及R₇取代基取代。

在式(I)化合物之另一實施例中， R₂為經取代之雜芳基，其選自4-甲基噻吩-2-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、4-甲基-1H-吡唑-3-基、1-苯基-1H-吡唑-3-基、1-苯基-1H-咪唑-4-基、2-甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基、4-甲基-1,3-噻唑-2-基、4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基、4-苯基-1,3-噻唑-2-基、5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-基、3-氟吡啶-4-基、6-氟吡啶-2-基、2-氯吡啶-4-基、4-氯吡啶-3-基、5-氯吡啶-2-基、6-甲基吡啶-3-基、2-(三氟甲基)吡啶-3-基、4-(三氟甲基)吡啶-2-基、6-(三氟甲基)吡啶-2-基、2-甲氧基吡啶-4-基、4-甲氧基吡啶-3-基、6-甲氧基吡啶-2-基、2-乙氧基吡啶-3-基、6-乙氧基吡啶-2-基、6-(丙-2-基氧基)吡啶-2-基、6-(二甲基胺基)吡啶-3-基、6-(甲基硫基)吡啶-2-基、6-(環丁基氧基)吡啶-2-基、6-(吡咯啶-1-基)吡啶-2-基、2-甲基嘧啶-4-基、2-(丙-2-基)嘧啶-4-基、2-環丙基嘧啶-4-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基、2-甲基-2H-吲唑-5-基、2-甲基-1-苯并呋喃-5-基、1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基、4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基、5-氟-1H-苯并咪唑-2-基、4-氟-1,3-苯并噁唑-2-基、5-氟-1,3-苯并噁唑-2-基、4-氯-1,3-苯并噁唑-2-基、4-碘-1,3-苯并噁唑-2-基、2-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基、4-甲基-1,3-苯并噁唑-2-基、4-(三氟甲基)-1,3-苯并噁唑-2-基、7-(三氟甲基)-1,3-苯并噁唑-2-基、2-甲基-1,3-苯并噻唑-2-基、2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基、2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基、4-氯-1,3-苯并噻唑-2-基、7-氯-1,3-苯并噻唑-2-基、4-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基、5-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基、4,6-二甲基呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基、5,7-二甲基呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基、4,6-二甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基、2,4-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基、1-甲基吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基、3-甲基吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基、1,3-二甲基吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基、2-甲基吡咯并[1,2-c]噠嗪-2-基、4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基、5-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基、4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基、2-氯咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-基、2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-基、3-甲基咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-基、2-乙基咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-基、2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基、6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基(亦稱為2-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈)、6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、6,8-二氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、8-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、7-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、8-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、6,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、8-乙基-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、8-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、6-氟-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、8-氟-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、8-氯-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、6-甲基-8-硝基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、8-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基、2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基、2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基、2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基、2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基、8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基、8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基、6-氟咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基、6-氯咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基、6-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基、7-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基、2-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基、6-甲基咪唑并[1,2-c]噠嗪-2-基、2-甲基-3-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基、6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基、8-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基、6,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基、6-氯-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基、6-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基、8-(甲基硫基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基、2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-基、3-甲基咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-基或2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基。

在式(I)化合物之另一實施例中，R₂為雜芳基，其選自噻吩基、1H-吡唑基、1H-咪唑基、1,3-噻唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、1H-引哚基、2H-吲哚基、1H-吲唑基、2H-吲唑基、吲哚嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、1H-苯并咪唑基、1,3-苯并噻唑基、1,3-苯并噁唑基、9H-嘌呤基；其中各種情況下之雜芳基視情況經R₆及R₇取代基取代。

在式(I)化合物之另一實施例中，R₂為雜芳基，其選自呋喃并[3,2-b]吡啶基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[1,2-a]嘧啶基、吡咯并[1,2-a]吡嗪基、吡咯并[1,2-b]噠嗪基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]噠嗪基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶基或喹喏啉基；其中各種情況下之雜芳基視情況經R₆及R₇取代基取代。

在式(I)化合物之一個實施例中，R₂為雜芳基胺基，其中雜芳基選自吡啶基或嘧啶基；且其中各種情況下之雜芳基視情況經R₆及R₇取代基取代。

在式(I)化合物之另一實施例中，R₂為雜芳基胺基，其選自吡啶-2-基-胺基、吡啶-3-基-胺基或嘧啶-2-基-胺基；其中各種情況下之雜芳基視情況經R₆及R₇取代基取代。

在式(I)化合物之一個實施例中，R₆選自鹵素、羥基、氰基、硝基、C_1-8烷基、鹵基-C_1-8烷基、羥基-C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、鹵基-C_1-8 烷氧基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基、(C_1-8烷基)₂-胺基或C_1-8烷基-硫基；其中鹵素及鹵基選自氟、氯、溴或碘。

在式(I)化合物之一個實施例中，R₆為C_1-8烷基，其選自甲基、乙基、丙基、異丙基或第三丁基。

在式(I)化合物之另一實施例中，R₆為C_1-8烷基，其選自乙基、丙基、異丙基或第三丁基。

在式(I)化合物之一個實施例中，R₆為C_2-8烯基，其選自乙烯基、烯丙基或丁-1,3-二烯基。

在式(I)化合物之另一實施例中，R₆為C_2-8烯基，其選自乙烯基或烯丙基。

在式(I)化合物之一個實施例中，R₆為鹵基-C_1-8烷基，其選自三鹵基-甲基、二鹵基-甲基、鹵基-甲基、三鹵基-乙基、二鹵基-乙基、鹵基-乙基、三鹵基-丙基、二鹵基-丙基或鹵基-丙基；其中鹵基選自氟、氯、溴或碘。

在式(I)化合物之一個實施例中，R₆為羥基-C_1-8烷基，其選自羥基-甲基、羥基-乙基、羥基-丙基、二羥基-丙基、羥基-丁基或二羥基-丁基。

在式(I)化合物之另一實施例中，R₆為羥基-C_1-8烷基，其選自羥基-甲基、二羥基-丙基、羥基-丁基或二羥基-丁基。

在式(I)化合物之一個實施例中，R₆為C_1-8烷氧基，其選自甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基。

在式(I)化合物之一個實施例中，R₆為鹵基-C_1-8烷氧基，其選自三鹵基-甲氧基、二鹵基-甲氧基、鹵基-甲氧基、三鹵基-乙氧基、二鹵基-乙氧基、鹵基-乙氧基、三鹵基-丙氧基、二鹵基-丙氧基或鹵基-丙氧基；其中鹵基選自氟、氯、溴或碘。

在式(I)化合物之一個實施例中，R₇為C_3-14環烷基、C_3-14環烷基- 氧基、芳基、雜環基或雜芳基；其中C_3-14環烷基選自環丙基或環丁氧基；其中芳基選自苯基；其中雜環基選自氧雜環丁烷基、吡咯啶基或1,2,3,6-四氫吡啶基；且其中雜芳基選自噻吩基或吡啶基。

在式(I)化合物之另一實施例中，R₇為C_3-14環烷基或C_3-14環烷基氧基，其中各種情況下之C_3-14環烷基選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。

在式(I)化合物之另一實施例中，R₇為C_3-8環烷基或C_3-8環烷基氧基，其中各種情況下之C_3-8環烷基選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。

在式(I)化合物之一個實施例中，R₇為芳基，其選自苯基。

在式(I)化合物之一個實施例中，R₇為雜環基，其選自氧雜環丁烷基、吡咯啶基或1,2,3,6-四氫吡啶基。

在式(I)化合物之另一實施例中，R₇為雜環基，其選自氧雜環丁烷-3-基、吡咯啶-1-基或1,2,3,6-四氫吡啶-4-基。

在式(I)化合物之一個實施例中，R₇為雜芳基，其選自噻吩基或吡啶基。

在式(I)化合物之另一實施例中，R₇為雜芳基，其選自吡啶基。

在式(I)化合物之一個實施例中，R₇為雜芳基，其選自噻吩-2-基或吡啶-2-基。

在式(I)化合物之另一實施例中，R₇為雜芳基，其選自吡啶-2-基。

在式(I)化合物之一個實施例中，R_c為氫或C_1-8烷基。

在式(I)化合物之另一實施例中，R₁為雜環基、雜環基-C_1-8烷基、雜環基-C_1-8烷氧基、雜環基-胺基、(雜環基)(C_1-8烷基)胺基、雜環基-胺基-C_1-8烷基、雜環基-C_1-8烷基-胺基、(雜環基-C_1-8烷基)₂-胺基、(雜環基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基、雜環基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基、(雜環基-C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基、(雜環基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基-C_1-8烷基、雜環基-氧基、雜環基-羰基、雜環基-羰基-氧基、C_3-14環烷基、芳基-C_1-8烷基-胺基、(芳基-C_1-8烷基)₂-胺基、(芳基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基、芳基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基、(芳基-C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基、(芳基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基-C_1-8烷基、雜芳基、雜芳基-C_1-8烷基、雜芳基-C_1-8烷氧基、雜芳基-胺基、雜芳基-C_1-8烷基-胺基、(雜芳基-C_1-8烷基)₂-胺基，(雜芳基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基、雜芳基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基、(雜芳基-C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基或(雜芳基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基-C_1-8烷基；其中各種情況下之雜環基、C_3-14環烷基、芳基及雜芳基視情況經R₃及R₄取代基取代；且其中雜環基係選自氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、1,4-二氮雜環庚烷基、1,2,5,6-四氫吡啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-(1H)-基、(3aS,6aS)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-(1H)-基、(3aR,6aR)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-(1H)-基、六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-(2H)-基、(3aS,6aS)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-(2H)-基、六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-(1H)-基、(3aR,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-(1H)-基、八氫-5H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、(4aR,7aR)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、(4aS,7aS)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-(2H)-酮、六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)-基、(7R,8aS)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)-基、(8aS)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)-基、(8aR)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)-基、(8aS)-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)-基、(8aR)-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)-基、八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、(1R,5S)-3-氮雜雙環[3.1.0]己基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、(1R,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯基、 (1R,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯基、9-氮雜雙環[3.3.1]壬基、(1R,5S)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基、(1S,4S)--2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛基、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛基、(1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛基、1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬基、氮雜螺[3.3]庚基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚基、2,7-二氮雜螺[3.5]壬基、5,8-二氮雜螺[3.5]壬基、2,7-二氮雜螺[4.4]壬基或6,9-二氮雜螺[4.5]癸基。

在式(I)化合物之另一實施例中，R₂為芳基、芳基-胺基、芳基-胺基-羰基、雜環基、雜芳基或雜芳基-胺基；其中芳基為苯基；其中雜環基係選自1,2,3,6-四氫吡啶基、1,3-苯并二氧雜環戊烯基或2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯基；其中雜芳基係選自噻吩基、1H-吡唑基、1H-咪唑基、1,3-噻唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、1H-吲哚基、2H-吲哚基、1H-吲唑基、2H-吲唑基、吲哚嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、1H-苯并咪唑基、1,3-苯并噻唑基、1,3-苯并噁唑基、9H-嘌呤基、呋喃并[3,2-b]吡啶基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[1,2-a]嘧啶基、吡咯并[1,2-a]吡嗪基、吡咯并[1,2-b]噠嗪基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]噠嗪基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶基或喹喏啉基；且其中各種情況下之芳基，雜環基及雜芳基視情況經R₆及R₇取代基取代。

在式(I)化合物之另一實施例中，R₁為雜環基、雜環基-C_1-8烷基、雜環基-C_1-8烷氧基、雜環基-胺基、(雜環基)(C_1-8烷基)胺基、雜環基-胺基-C_1-8烷基、雜環基-C_1-8烷基-胺基、(雜環基-C_1-8烷基)₂-胺基、(雜環基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基、雜環基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基、(雜環基-C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基、(雜環基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基-C_1-8烷基、雜環基-氧基、雜環基-羰基、雜環基-羰基-氧基、C_3-14環烷基、芳基-C_1-8烷基-胺基、(芳基-C_1-8烷基)₂-胺基、(芳基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基、芳基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基、(芳基-C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基、(芳基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基-C_1-8烷基、雜芳基、雜芳基-C_1-8烷基、雜芳基-C_1-8烷氧基、雜芳基-胺基、雜芳基-C_1-8烷基-胺基、(雜芳基-C_1-8烷基)₂-胺基，(雜芳基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基、雜芳基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基、(雜芳基-C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基或(雜芳基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基-C_1-8烷基；其中雜環基係選自氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、1,4-二氮雜環庚烷基、1,2,5,6-四氫吡啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-(1H)-基、(3aS,6aS)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-(1H)-基、(3aR,6aR)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-(1H)-基、六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-(2H)-基、(3aS,6aS)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-(2H)-基、六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-(1H)-基、(3aR,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-(1H)-基、八氫-5H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、(4aR,7aR)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、(4aS,7aS)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-(2H)-酮、六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)-基、(7R,8aS)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)-基、(8aS)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)-基、(8aR)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)-基、(8aS)-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)-基、(8aR)-八氫吡咯并 [1,2-a]吡嗪-(1H)-基、八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、(1R,5S)-3-氮雜雙環[3.1.0]己基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、(1R,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯基、(1R,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯基、9-氮雜雙環[3.3.1]壬基、(1R,5S)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基、(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛基、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛基、(1R,55)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛基、1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬基、氮雜螺[3.3]庚基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚基、2,7-二氮雜螺[3.5]壬基、5,8-二氮雜螺[3.5]壬基、2,7-二氮雜螺[4.4]壬基或6,9-二氮雜螺[4.5]癸基；且其中各種情況下之雜環基、C_3-14環烷基、芳基及雜芳基視情況經R₃及R₄取代基取代；且R₂為芳基、芳基-胺基、芳基-胺基-羰基、雜環基、雜芳基或雜芳基-胺基；其中雜環基係選自1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基或2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基；其中雜芳基係選自噻吩基、1H-吡唑基、1H-咪唑基、1,3-噻唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、1H-吲哚基、2H-吲哚基、1H-吲唑基、2H-吲唑基、引哚嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、1H-苯并咪唑基、1,3-苯并噻唑基、1,3-苯并噁唑基、9H-嘌呤基、呋喃并[3,2-b]吡啶基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[1,2-a]嘧啶基、吡咯并[1,2-a]吡嗪基、吡咯并[1,2-b]噠嗪基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡嗪基、咪唑并[1,2-d]吡啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]噠嗪基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、[1,3]噁唑并 [4,5-b]吡啶基或喹喏啉基；且其中各種情況下之雜環基及雜芳基視情況經R₆及R₇取代基取代。

在式(I)化合物之另一實施例中，R₁為C_1-8烷基、胺基、C_1-8烷基-胺基、(C_1-8烷基)₂-胺基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-胺基、(C_1-8烷氧基-C_1-8烷基)₂-胺基、(C_1-8烷氧基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基、胺基-C_1-8烷基、C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基、(C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基、(C_1-8烷氧基-C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基、(C_1-8烷氧基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基-C_1-8烷基、胺基-C_1-8烷基-胺基、(胺基-C_1-8烷基)₂-胺基、(胺基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基、C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基-胺基、(C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基)₂-胺基、(C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基、(C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基-胺基、[(C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基](C_1-8烷基)胺基、胺基-C_1-8烷氧基、C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷氧基、(C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷氧基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷氧基、(C_1-8烷氧基-C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷氧基、(C_1-8烷氧基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基-C_1-8烷氧基、胺基-C_2-8烯基、C_1-8烷基-胺基-C_2-8烯基、(C_1-8烷基)₂-胺基-C_2-8烯基、胺基-C_2-8炔基、C_1-8烷基-胺基-C_2-8炔基、(C_1-8烷基)₂-胺基-C_2-8炔基、鹵基-C_1-8烷基-胺基、(鹵基-C_1-8烷基)₂-胺基、(鹵基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基、羥基-C_1-8烷基、羥基-C_1-8烷氧基-C_1-8烷基、羥基-C_1-8烷基-胺基、(羥基-C_1-8烷基)₂-胺基、(羥基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基、羥基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基、(羥基-C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基、(羥基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基-C_1-8烷基、羥基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷氧基、(羥基-C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷氧基、(羥基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基-C_1-8烷氧基、羥基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基-胺基、(羥基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基)₂-胺基、(羥基-C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基-胺基、(羥基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基、(羥基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基-C_1-8烷基-胺基、 [(羥基-C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基](C_1-8烷基)胺基或[(羥基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基-C_1-8烷基](C_1-8烷基)胺基；且R₂為芳基、芳基-胺基、芳基-胺基-羰基、雜環基、雜芳基或雜芳基-胺基，其中各種情況下之芳基、雜環基及雜芳基視情況經R₆及R₇取代基。

在式(I)化合物之另一實施例中，R₁為雜環基、雜環基-C_1-8烷基、雜環基-C_1-8烷氧基、雜環基-胺基、(雜環基)(C_1-8烷基)胺基、雜環基-胺基-C_1-8烷基、雜環基-C_1-8烷基-胺基、(雜環基-C_1-8烷基)₂-胺基、(雜環基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基、雜環基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基、(雜環基-C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基、(雜環基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基-C_1-8烷基、雜環基-氧基、雜環基-羰基、雜環基-羰基-氧基、C_3-14環烷基、芳基-C_1-8烷基-胺基、(芳基-C_1-8烷基)₂-胺基、(芳基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基、芳基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基、(芳基-C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基、(芳基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基-C_1-8烷基、雜芳基、雜芳基-C_1-8烷基、雜芳基-C_1-8烷氧基、雜芳基-胺基、雜芳基-C_1-8烷基-胺基、(雜芳基-C_1-8烷基)₂-胺基，(雜芳基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基、雜芳基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基、(雜芳基-C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基或(雜芳基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基-C_1-8烷基；其中各種情況下之雜環基、C_3-14環烷基、芳基及雜芳基視情況經R₃及R₄取代基取代；且 R₂為芳基、芳基-胺基、芳基-胺基-羰基、雜環基、雜芳基或雜芳基-胺基，其中各種情況下之芳基、雜環基及雜芳基視情況經R₆及R₇取代基取代。

在式(I)化合物之另一實施例中，R₁為雜環基、雜環基-C_1-8烷基、雜環基-C_1-8烷氧基、雜環基-胺基、(雜環基)(C_1-8烷基)胺基、雜環基-胺基-C_1-8烷基、雜環基-C_1-8烷基-胺基、(雜環基-C_1-8烷基)₂-胺基、(雜環基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基、雜環基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基、(雜環基-C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基、(雜環基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基-C_1-8烷基、雜環基氧基、雜環基羰基或雜環基羰基氧基；其中各種情況下之雜環基視情況經R₃及R₄取代基取代；且R₂為芳基、芳基-胺基、芳基-胺基-羰基、雜環基、雜芳基或雜芳基-胺基，其中各種情況下之芳基、雜環基及雜芳基視情況經R₆及R₇取代基取代。

在式(I)化合物之另一實施例中，R₁為雜環基，視情況經R₃及R₄取代基取代；且R₂為芳基、芳基-胺基、芳基-胺基-羰基、雜環基、雜芳基或雜芳基-胺基，其中各種情況下之芳基、雜環基及雜芳基視情況經R₆及R₇取代基取代。

在式(I)化合物之另一實施例中，R₁為C_3-14環烷基，視情況經R₃及R₄取代基取代；且R₂為芳基、芳基-胺基、芳基-胺基-羰基、雜環基、雜芳基或雜芳基-胺基，其中各種情況下之芳基、雜環基及雜芳基視情況經R₆及R₇取代基取代。

在式(I)化合物之另一實施例中，R₁為芳基-C_1-8烷基-胺基、(芳基-C_1-8烷基)₂-胺基、(芳基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基、芳基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基、(芳基-C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基或(芳基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基-C_1-8烷基；其中各種情況下之芳基視情況經R₃及R₄取代基取代；且R₂為芳基、芳基-胺基、芳基-胺基-羰基、雜環基、雜芳基或雜芳基-胺基，其中各種情況下之芳基、雜環基及雜芳基視情況經R₆及R₇取代基取代。

在式(I)化合物之另一實施例中，R₁為芳基-C_1-8烷基-胺基，視情況經R₃及R₄取代基取代；且R₂為芳基、芳基-胺基、芳基-胺基-羰基、雜環基、雜芳基或雜芳基-胺基，其中各種情況下之芳基、雜環基及雜芳基視情況經R₆及R₇取代基取代。

在式(I)化合物之另一實施例中，R₁為雜芳基、雜芳基-C_1-8烷基、雜芳基-C_1-8烷氧基、雜芳基-胺基、雜芳基-C_1-8烷基-胺基、(雜芳基-C_1-8烷基)₂-胺基、(雜芳基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基、雜芳基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基、(雜芳基-C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基或(雜芳基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基-C_1-8烷基；其中各種情況下之雜環基、C_3-14環烷基、芳基及雜芳基視情況經R₃及R₄取代基取代；且R₂為芳基、芳基-胺基、芳基-胺基-羰基、雜環基、雜芳基或雜芳基-胺基，其中各種情況下之芳基、雜環基及雜芳基視情況經R₆及R₇取代基取代。

在式(I)化合物之另一實施例中，R₁為雜芳基，視情況經R₃及R₄取代基取代；且R₂為芳基、芳基-胺基、芳基-胺基-羰基、雜環基、雜芳基或雜芳基-胺基，其中各種情況下之芳基、雜環基及雜芳基視情況經R₆及R₇取代基取代。

式(I)化合物之一個實施例為選自式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、式(XII)、式(XIII)或式(XIV)之化合物：

或其形式。

在式(I)化合物之一個實施例中，w₃為C-R₁，w₆為C-R₂，w₁、w₄、w₅及w₇獨立地為C-R_a或N且w₂為C-R_b或N。

在式(I)化合物之另一實施例中，w₃為C-R₂，w₆為C-R₁，w₁、w₄、w₅及w₇獨立地為C-R_a或N且w₂為C-R_b或N。

在式(I)化合物之另一實施例中，w₄為C-R₁，w₇為C-R₂，w₁、w₃及w₅獨立地為C-R_a或N，w₂為C-R_c或N且w₆為C-R_c或N。

在式(II)化合物之一個實施例中，w₃為C-R₁，w₆為C-R₂，w₄、w₅及w₇獨立地為C-R_a或N且w₂為C-R_b或N。

在式(II)化合物之另一實施例中，w₃為C-R₂，w₆為C-R₁，w₄、w₅ 及w₇獨立地為C-R_a或N且w₂為C-R_b或N。

在式(II)化合物之另一實施例中，w₄為C-R₁，w₇為C-R₂，w₁、w₃及w₅獨立地為C-R_a或N，w₂為C-R_b或N且w₆為C-R_c或N。

在式(II)化合物之另一實施例中，w₄為C-R₂，w₇為C-R₁，w₃及w₅獨立地為C-R_a或N，w₂為C-R_b或N且w₆為C-R_c或N。

在式(III)化合物之一個實施例中，w₃為C-R₁，w₆為C-R₂，w₁、w₄、w₅及w₇獨立地為C-R_a或N。

在式(III)化合物之另一實施例中，w₃為C-R₂，w₆為C-R₁且w₁、w₄、w₅及w₇獨立地為C-R_a或N。

在式(III)化合物之另一實施例中，w₄為C-R₁，w₇為C-R₂，w₁、w₃及w₅獨立地為C-R_a或N且w₆為C-R_c或N。

在式(III)化合物之另一實施例中，w₄為C-R₂，w₇為C-R₁，w₁、w₃及w₅獨立地為C-R_a或N且w₆為C-R_c或N。

在式(IV)化合物之一個實施例中，w₄為C-R₁，w₇為C-R₂，w₁及w₅獨立地為C-R_a或N，w₂為C-R_b或N且w₆為C-R_c或N。

在式(IV)化合物之另一實施例中，w₄為C-R₂，w₇為C-R₁，w₁及w₅獨立地為C-R_a或N，w₂為C-R_b或N且w₆為C-R_c或N。

在式(V)化合物之一個實施例中，w₃為C-R₁，w₆為C-R₂，w₁、w₅及w₇獨立地為C-R_a或N且w₂為C-R_b或N。

在式(V)化合物之另一實施例中，w₃為C-R₂，w₆為C-R₁，w₁、w₅及w₇獨立地為C-R_a或N且w₂為C-R_b或N。

在式(VI)化合物之一個實施例中，w₃為C-R₁，w₆為C-R₂，w₁、w₄及w₇獨立地為C-R_a或N且w₂為C-R_b或N。

在式(VI)化合物之另一實施例中，w₃為C-R₂，w₆為C-R₁，w₁、w₅及w₇獨立地為C-R_a或N且w₂為C-R_b或N。

在式(VI)化合物之另一實施例中，w₄為C-R₁，w₇為C-R₂，w₁及w₃ 獨立地為C-R_a或N，w₂為C-R_b或N且w₆為C-R_c或N。

在式(VI)化合物之另一實施例中，w₄為C-R₂，w₇為C-R₁，w₁及w₃獨立地為C-R_a或N，w₂為C-R_b或N且w₆為C-R_c或N。

在式(VII)化合物之另一實施例中，w₄為C-R₁，w₇為C-R₂，w₁、w₃及w₅獨立地為C-R_a或N且w₂為C-R_b或N。

在式(VII)化合物之另一實施例中，w₄為C-R₂，w₇為C-R₁，w₁、w₃及w₅獨立地為C-R_a或N且w₂為C-R_b或N。

在式(VIII)化合物之另一實施例中，w₃為C-R₁，w₆為C-R₂，w₁、w₄及w₅為C-R_a或N且w₂為C-R_b或N。

在式(VIII)化合物之另一實施例中，w₃為C-R₂，w₆為C-R₁，w₁、w₄及w₅為C-R_a或N且w₂為C-R_b或N。

在式(IX)化合物之一個實施例中，w₃為C-R₁，w₆為C-R₂，w₄及w₇獨立地為C-R_a或N且w₂為C-R_b或N。

在式(IX)化合物之另一實施例中，w₃為C-R₂，w₆為C-R₁，w₄及w₇獨立地為C-R_a或N且w₂為C-R_b或N。

在式(IX)化合物之另一實施例中，w₄為C-R₁，w₇為C-R₂，w₂為C-R_b或N，w₃為C-R_a或N且w₆為C-R_c或N。

在式(IX)化合物之另一實施例中，w₄為C-R₂，w₇為C-R₁，w₂為C-R_b或N，w₃為C-R_a或N且w₆為C-R_c或N。

在式(X)化合物之一個實施例中，w₃為C-R₁，w₆為C-R₂，w₂為C-R_b或N且w₅及w₇獨立地為C-R_a或N。

在式(X)化合物之另一實施例中，w₃為C-R₂，w₆為C-R₁，w₂為C-R_b或N且w₅及w₇獨立地為C-R_a或N。

在式(XI)化合物之一個實施例中，w₄為C-R₁，w₇為C-R₂，w₂為C-R_b或N，w₅為C-R_a或N且w₆為C-R_c或N。

在式(XI)化合物之另一實施例中，w₄為C-R₂，w₇為C-R₁，w₂為C- R_b或N，w₅為C-R_a或N且w₆為C-R_c或N。

在式(XII)化合物之一個實施例中，w₃為C-R₁，w₆為C-R₂且w₄、w₅及w₇獨立地為C-R_a或N。

在式(XII)化合物之另一實施例中，w₃為C-R₂，w₆為C-R₁且w₄、w₅及w₇獨立地為C-R_a或N。

在式(XII)化合物之另一實施例中，w₄為C-R₁，w₇為C-R₂，w₃及w₅獨立地為C-R_a或N且w₆為C-R_c或N。

在式(XII)化合物之另一實施例中，w₄為C-R₂，w₇為C-R₁，w₃及w₅獨立地為C-R_a或N且w₆為C-R_c或N。

在式(XIII)化合物之一個實施例中，w₃為C-R₁，w₆為C-R₂，w₂為C-R_b或N且w₄及w₅獨立地為C-R_a或N。

在式(XIII)化合物之另一實施例中，w₃為C-R₂，w₆為C-R₁，w₂為C-R_b或N且w₅及w₇獨立地為C-R_a或N。

在式(XIV)化合物之一個實施例中，w₄為C-R₁，w₇為C-R₂，w₂為C-R_b或N且w₃及w₅獨立地為C-R_a或N。

在式(XIV)化合物之另一實施例中，w₄為C-R₂，w₇為C-R₁，w₂為C-R_b或N且w₃及w₅獨立地為C-R_a或N。

式(I)化合物之另一實施例為選自式(II)、式(III)、式(IX)、式(XI)或式(XII)之化合物：

或其形式。

式(I)化合物之另一實施例為式(II)化合物：

或其形式。

式(I)化合物之另一實施例為式(III)化合物：

或其形式。

式(I)化合物之另一實施例為式(IV)化合物：

或其形式。

式(I)化合物之另一實施例為式(V)化合物：

或其形式。

式(I)化合物之另一實施例為式(VI)化合物：

或其形式。

式(I)化合物之另一實施例為式(VII)化合物：

或其形式。

式(I)化合物之另一實施例為式(VIII)化合物：

或其形式。

式(I)化合物之另一實施例為式(IX)化合物：

或其形式。

式(I)化合物之另一實施例為式(X)化合物：

或其形式。

式(I)化合物之另一實施例為式(XI)化合物：

或其形式。

式(I)化合物之另一實施例為式(XII)化合物：

或其形式。

式(I)化合物之另一實施例為式(XIII)化合物：

或其形式。

式(I)化合物之另一實施例為式(XIV)化合物：

或其形式。

式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、式(XII)、式(XIII)或式(XIV)之化合物之一個實施例分別為選自式(Ia)、式(IIa)、式(IIIa)、式(IVa)、式(Va)、式(VIa)、式(VIIa)、式(VIIIa)、式(IXa)、式(Xa)、式(XIa)、式(XIIa)、式(XIIIa)或式(XIVa)之化合物：

或其形式。

在式(Ia)化合物之一個實施例中，w₃、w₄、w₆及w₇之一為C-R₁且w₃、w₄、w₆及w₇之另一者為C-R₂，限制條件為，當w₃為C-R₁時，則w₆為C-R₂且w₄及w₇獨立地為C-R_a或N；或，當w₃為C-R₂時，則w₆為C-R₁且w₄及w₇獨立地為C-R_a或N；或，當w₄為C-R₁時，則w₇為C-R₂且w₃為C-R_a或N且w₆為C-R_c或N；或，當w₄為C-R₂時，則w₇為C-R₁且w₃為C-R_a或N且w₆為C-R_c或N。

在式(IIa)化合物之一個實施例中，w₃、w₄、w₆及w₇之一為C-R₁且w₃、w₄、w₆及w₇之另一者為C-R₂，限制條件為，當w₃為C-R₁時，則w₆為C-R₂且w₄及w₇獨立地為C-R_a或N；或，當w₃為C-R₂時，則w₆為C-R₁且w₄及w₇獨立地為C-R_a或N；或，當w₄為C-R₁時，則w₇為C-R₂且w₃為C-R_a或N且w₆為C-R_c或N；或，當w₄為C-R₂時，則w₇為C-R₁且w₃為C-R_a或N且w₆為C-R_c或N。

在式(IIIa)化合物之一個實施例中，w₃、w₄、w₆及w₇之一為C-R₁且w₃、w₄、w₆及w₇之另一者為C-R₂，限制條件為，當w₃為C-R₁時，則w₆為C-R₂且w₄及w₇獨立地為C-R_a或N；或，當w₃為C-R₂時，則w₆為C-R₁且w₄及w₇獨立地為C-R_a或N；或，當w₄為C-R₁時，則w₇為C-R₂且w₃為C-R_a或N且w₆為C-R_c或N；或，當w₄為C-R₂時，則w₇為C-R₁且w₃為C-R_a或N且w₆為C-R_c或N。

在式(IVa)化合物之一個實施例中，w₄及w₇之一為C-R₁且另一者為C-R₂，限制條件為，當w₄為C-R₁時，則w₇為C-R₂；或，當w₄為C-R₂時，則w₇為C-R₁。

在式(Va)化合物之一個實施例中，w₃及w₆之一為C-R₁且另一者為C-R₂，限制條件為，當w₃為C-R₁時，則w₆為C-R₂；或，當w₃為C-R₂時，則w₆為C-R₁。

在式(VIa)化合物之一個實施例中，w₃、w₄、w₆及w₇之一為C-R₁且w₃、w₄、w₆及w₇之另一者為C-R₂，限制條件為，當w₃為C-R₁時，則w₆為C-R₂且w₄及w₇獨立地為C-R_a或N；或，當w₃為C-R₂時，則w₆為C-R₁且w₄及w₇獨立地為C-R_a或N；或，當w₄為C-R₁時，則w₇為C-R₂且w₃為C-R_a或N且w₆為C-R_c或N；或，當w₄為C-R₂時，則w₇為C-R₁且w₃為C-R_a或N且w₆為C-R_c或N。

在式(VIIa)化合物之一個實施例中，w₄及w₇之一為C-R₁且另一者為C-R₂，限制條件為，當w₄為C-R₁時，則w₇為C-R₂；或，當w₄為C-R₂時，則w₇為C-R₁。

在式(VIIIa)化合物之一個實施例中，w₃及w₆之一為C-R₁且另一者為C-R₂，限制條件為，當w₃為C-R₁時，則w₆為C-R₂；或，當w₃為C-R₂時，則w₆為C-R₁。

在式(IXa)化合物之一個實施例中，w₃、w₄、w₆及w₇之一為C-R₁且w₃、w₄、w₆及w₇之另一者為C-R₂，限制條件為，當w₃為C-R₁時，則w₆為C-R₂且w₄及w₇獨立地為C-R_a或N；或，當w₃為C-R₂時，則w₆為C-R₁且w₄及w₇獨立地為C-R_a或N；或，當w₄為C-R₁時，則w₇為C-R₂且w₃為C-R_a或N且w₆為C-R_c或N；或，當w₄為C-R₂時，則w₇為C-R₁且w₃為C-R_a或N且w₆為C-R_c或N。

在式(Xa)化合物之一個實施例中，w₃及w₆之一為C-R₁且另一者為C-R₂，限制條件為，當w₃為C-R₁時，則w₆為C-R₂；或，當w₃為C-R₂時，則w₆為C-R₁。

在式(XIa)化合物之一個實施例中，w₄及w₇之一為C-R₁且另一者為C-R₂，限制條件為，當w₄為C-R₁時，則w₇為C-R₂；或，當w₄為C-R₂時，則w₇為C-R₁。

在式(XIIa)化合物之一個實施例中，w₃、w₄、w₆及w₇之一為C-R₁且w₃、w₄、w₆及w₇之另一者為C-R₂，限制條件為，當w₃為C-R₁時，則w₆為C-R₂且w₄及w₇獨立地為C-R_a或N；或，當w₃為C-R₂時，則w₆為C-R₁且w₄及w₇獨立地為C-R_a或N；或，當w₄為C-R₁時，則w₇為C-R₂且w₃為C-R_a或N且w₆為C-R_c或N；或，當w₄為C-R₂時，則w₇為C-R₁且w₃為C-R_a或N且w₆為C-R_c或N。

在式(XIIIa)化合物之一個實施例中，w₃及w₆之一為C-R₁且另一者為C-R₂，限制條件為，當w₃為C-R₁時，則w₆為C-R₂；或，當w₃為C-R₂時，則w₆為C-R₁。

在式(XIVa)化合物之一個實施例中，w₄及w₇之一為C-R₁且另一者為C-R₂，限制條件為，當w₄為C-R₁時，則w₇為C-R₂；或，當w₄為C-R₂時，則w₇為C-R₁。

式(I)、式(II)、式(III)、式(IX)、式(XI)或式(XII)之化合物之一個實施例為分別選自式(Ia)、式(IIa)、式(IIIa)、式(IXa)、式(XIa)或式 (XIIa)之化合物：

或其形式。

式(I)化合物之另一實施例為式(Ia)化合物：

或其形式。

式(II)化合物之另一實施例為式(IIa)化合物：

或其形式。

式(III)化合物之另一實施例為式(IIIa)化合物：

或其形式。

式(IV)化合物之另一實施例為式(IVa)化合物：

或其形式。

式(V)化合物之另一實施例為式(Va)化合物：

或其形式。

式(VI)化合物之另一實施例為式(VIa)化合物：

或其形式。

式(VII)化合物之另一實施例為式(VIIa)化合物：

或其形式。

式(VIII)化合物之另一實施例為式(VIIIa)化合物：

或其形式。

式(IX)化合物之另一實施例為式(IXa)化合物：

或其形式。

式(X)化合物之另一實施例為式(Xa)化合物：

或其形式。

式(XI)化合物之另一實施例為式(XIa)化合物：

或其形式。

式(XII)化合物之另一實施例為式(XIIa)化合物：

或其形式。

式(XIII)化合物之另一實施例為式(XIIIa)化合物：

或其形式。

式(XIV)化合物之另一實施例為式(XIVa)化合物：

或其形式。

式(Ia)化合物之一個實施例為式(Ia1)、式(Ia2)、式(Ia3)或式(Ia4)之化合物：

或其形式。

式(IIa)化合物之一個實施例為式(IIa1)、式(IIa2)、式(IIa3)或式(IIa4)之化合物：

或其形式。

式(IIIa)化合物之一個實施例為式(IIIa1)、式(IIIa2)、式(IIIa3)或式(IIIa4)之化合物：

或其形式。

式(IVa)化合物之一個實施例包括式(IVa1)或式(IVa2)之化合物：

或其形式。

式(Va)化合物之一個實施例包括式(Va1)或式(Va2)之化合物：

或其形式。

式(VIa)化合物之一個實施例為式(VIa1)、式(VIa2)、式(VIa3)或式(VIa4)之化合物：

或其形式。

式(VIIa)化合物之一個實施例包括式(VIIa1)或式(VIIa2)之化合物：

或其形式。

式(VIIIa)化合物之一個實施例包括式(VIIIa1)或式(VIIIa2)之化合物：

或其形式。

式(IXa)化合物之一個實施例為式(IXa1)、式(IXa2)、式(IXa3)或式(IXa4)之化合物：

或其形式。

式(Xa)化合物之一個實施例為式(Xa1)或式(Xa2)之化合物：

或其形式。

式(XIa)化合物之一個實施例為式(XIa1)或式(XIa2)之化合物：

或其形式。

式(XIIa)化合物之一個實施例為式(XIIa1)、式(XIIa2)、式(XIIa3)或式(XIIa4)之化合物：

或其形式。

式(XIIIa)化合物之一個實施例為式(XIIIa1)或式(XIIIa2)之化合物：

或其形式。

式(XIVa)化合物之一個實施例為式(XIVa1)或式(XIVa2)之化合物：

或其形式。

式(Ia)化合物之一個實施例為式(Ia1)化合物：

或其形式。

式(Ia)化合物之一個實施例為式(Ia2)化合物：

或其形式。

式(Ia)化合物之一個實施例為式(Ia3)化合物：

或其形式。

式(Ia)化合物之一個實施例為式(Ia4)化合物：

或其形式。

式(IIa)化合物之一個實施例為式(IIa1)化合物：

或其形式。

式(IIa)化合物之一個實施例為式(IIa2)化合物：

或其形式。

式(IIa)化合物之一個實施例為式(IIa3)化合物：

或其形式。

式(IIa)化合物之一個實施例為式(IIa4)化合物：

或其形式。

式(IIIa)化合物之一個實施例為式(IIIa1)化合物：

或其形式。

式(IIIa)化合物之一個實施例為式(IIIa2)化合物：

或其形式。

式(IIIa)化合物之一個實施例為式(IIIa3)化合物：

或其形式。

式(IIIa)化合物之一個實施例為式(IIIa4)化合物：

或其形式。

式(IVa)化合物之一個實施例為式(IVa1)化合物：

或其形式。

式(IVa)化合物之一個實施例為式(IVa2)化合物：

或其形式。

式(Va)化合物之一個實施例為式(Va1)化合物：

或其形式。

式(Va)化合物之一個實施例為式(Va2)化合物：

或其形式。

式(VIa)化合物之一個實施例為式(VIa1)化合物：

或其形式。

式(VIa)化合物之一個實施例為式(VIa2)化合物：

或其形式。

式(VIa)化合物之一個實施例為式(VIa3)化合物：

或其形式。

式(VIa)化合物之一個實施例為式(VIa4)化合物：

或其形式。

式(VIIa)化合物之一個實施例為式(VIIa1)化合物：

或其形式。

式(VIIa)化合物之一個實施例為式(VIIa2)化合物：

或其形式。

式(VIIIa)化合物之一個實施例為式(VIIIa1)化合物：

或其形式。

式(VIIIa)化合物之一個實施例為式(VIIIa2)化合物：

或其形式。

式(IXa)化合物之一個實施例為式(IXa1)化合物：

或其形式。

式(IXa)化合物之一個實施例為式(IXa2)化合物：

或其形式。

式(IXa)化合物之一個實施例為式(IXa3)化合物：

或其形式。

式(IXa)化合物之一個實施例為式(IXa4)化合物：

或其形式。

式(Xa)化合物之一個實施例為式(Xa1)化合物：

或其形式。

式(Xa)化合物之一個實施例為式(Xa2)化合物：

或其形式。

式(XIa)化合物之一個實施例為式(XIa1)化合物：

或其形式。

式(XIa)化合物之一個實施例為式(XIa2)化合物：

或其形式。

式(XIIa)化合物之一個實施例為式(XIIa1)化合物：

或其形式。

式(XIIa)化合物之一個實施例為式(XIIa2)化合物：

或其形式。

式(XIIa)化合物之一個實施例為式(XIIa3)化合物：

或其形式。

式(XIIa)化合物之一個實施例為式(XIIa4)化合物：

或其形式。

式(XIIIa)化合物之一個實施例為式(XIIIa1)化合物：

或其形式。

式(XIIIa)化合物之一個實施例為式(XIIIa2)化合物：

或其形式。

式(XIVa)化合物之一個實施例為式(XIVa1)化合物：

或其形式。

式(XIVa)化合物之一個實施例為式(XIVa2)化合物：

或其形式。

式(I)化合物之一個實施例為選自由以下組成之群之化合物：

或其形式。

術語

除非另外特定定義，否則一般技術者應理解，上文及本文說明書中所用之化學術語具有以下指示含義。

如本文所用，術語「C_1-8烷基」一般係指具有呈直鏈或分支鏈組態之1至8個碳原子的飽和烴基團，包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基(亦稱為丙基或丙烷基)、異丙基、正丁基(亦稱為丁基或丁烷基)、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基(亦稱為戊基或戊烷基)、正己基(亦稱為己基或己烷基)、正庚基(亦稱為庚基或庚烷基)、正辛基及其類似基團。在一些實施例中，C_1-8烷基包括(但不限於)C_1-6烷基、C_1-4烷基及其類似基團。C_1-8烷基視情況經如本文所述之取代基物質取代(在可用原子價允許的情況下)。

如本文所用，術語「C_2-8烯基」一般係指具有呈直鏈或分支鏈組態之2至8個碳原子及其中一或多個碳碳雙鍵的部分不飽和烴基團，包括(但不限於)乙烯基(ethenyl)(亦稱為乙烯基(vinyl))、烯丙基、丙烯基及其類似基團。在一些實施例中，C_2-8烯基包括(但不限於)C_2-6烯基、C_2-4烯基及其類似基團。C_2-8烯基視情況經如本文所述之取代基物質取代(在可用原子價允許的情況下)。

如本文所用，術語「C_2-8炔基」一般係指具有呈直鏈或分支鏈組態之2至8個碳原子及其中一或多個碳碳參鍵的部分不飽和烴基團，包括乙炔基、丙炔基、丁炔基及其類似基團。在一些實施例中，C_2-8炔基包括(但不限於)C_2-6炔基、C_2-4炔基及其類似基團。C_2-8炔基視情況經如本文所述之取代基物質取代(在可用原子價允許的情況下)。

如本文所用，術語「C_1-8烷氧基」一般係指具有呈直鏈或分支鏈組態之1至8個碳原子的飽和烴基團，其具有式：-O-C_1-8烷基，包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、正己氧基及其類似基團。在一些實施例中，C_1-8烷氧基包括(但不限於)C_1-6烷氧基、C_1-4烷氧基及其類似物。C_1-8烷氧基視情況經如本文所述之取代基物質取代 (在可用原子價允許的情況下)。

如本文所用，術語「C_3-14環烷基」一般係指飽和或部分不飽和單環、二環或多環烴基團，包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、環庚基、環辛基、1H-茚滿基、茚基、四氫萘基及其類似基團。在一些實施例中，C_3-14環烷基包括(但不限於)C_3-8環烷基、C_5-8環烷基、C_3-10環烷基及其類似基團。C_3-14環烷基視情況經如本文所述之取代基物質取代(在可用原子價允許的情況下)。

如本文所用，術語「芳基」一般係指單環、二環或多環芳族碳原子環結構基團，包括(但不限於)苯基、萘基、蒽基、茀基、薁基、菲基及其類似基團。芳基視情況經如本文所述之取代基物質取代(在可用原子價允許的情況下)。

如本文所用，術語「雜芳基」一般係指單環、二環或多環芳族碳原子環結構基團，其中在結構穩定性允許的情況下，一或多個碳原子環成員已經一或多個雜原子(諸如O、S或N原子)置換，包括(但不限於)呋喃基(furanyl)(亦稱為呋喃基(furyl))、噻吩基(thienyl)(亦稱為噻吩基(thiophenyl))、吡咯基、2H-吡咯基、3H-吡咯基、吡唑基、1H-吡唑基、咪唑基、1H-咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、1,3-噻唑基、三唑基(諸如1H-1,2,3-三唑基及其類似基團)、噁二唑基(諸如1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基及其類似基團)、噻二唑基、四唑基(諸如1H-四唑基、2H-四唑基及其類似基團)、吡啶基(pyridinyl)(亦稱為吡啶基(pyridyl))、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、吲哚基、1H-吲哚基、吲唑基、1H-吲唑基、2H-吲唑基、吲哚嗪基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothienyl)(亦稱為苯并噻吩基(benzothiophenyl))、苯并咪唑基、1H-苯并咪唑基、1,3-苯并噻唑基、1,3-苯并噁唑基(1,3-benzoxazolyl)(亦稱為1,3-苯并噁唑基(1,3-benzooxazolyl))、嘌呤基、9H-嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、1,3-二嗪基、1,2-二嗪基、1,2-二唑基、1,4-二氮雜萘基、吖啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、6H-噻吩并[2,3-b]吡咯基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基、吡咯并[1,2-a]吡嗪基、吡咯并[1,2-b]噠嗪基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]噠嗪基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基及其類似基團。雜芳基視情況在碳或氮原子環成員上經如本文所述之取代基物質取代(在可用原子價允許的情況下)。

如本文所用，術語「雜環基」一般係指飽和或部分不飽和單環、二環或多環碳原子環結構基團，其中在結構穩定性允許的情況下，一或多個碳原子環成員已經雜原子(諸如O、S或N原子)置換，包括(但不限於)環氧乙烷基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啉基、吡咯啶基、吡唑啉基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噁唑啉基、異噁唑啶基、異噻唑啉基、異噻唑啶基、噁唑啉基、噁唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、三唑啉基、三唑啶基、噁二唑啉基、噁二唑啶基、噻二唑啉基、噻二唑啶基、四唑啉基、四唑啶基、哌喃基、二氫-2H-哌喃基、硫哌喃基、1,3-二噁烷基、1,2,5,6-四氫吡啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、1,4-二氮雜環庚烷基、1,3-苯并二氧雜環戊烯基(亦稱為苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯基)、1,4-苯并二噁烷基、2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯基(亦稱為苯并2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基)、六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-(1H)-基、(3aS,6aS)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-(1H)- 基、(3aR,6aR)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-(1H)-基、六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-(2H)-基、(3aS,6aS)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-(2H)-基、(3aR,6aR)-六氫吡咯并[3,4-b)]吡咯-(2H)-基、六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-(1H)-基、(3aR,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-(1H)-基、(3aR,6aR)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-(1H)-基、八氫-5H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、(4aR,7aR)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、(4aS,7aS)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b)]吡啶基、六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)-基、(7R,8aS)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)-基、(8aS)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)-基、(8aR)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)-基、(8aS)-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)-基、(8aR)-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)-基、六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-(2H)-酮、八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、(1R,5S)-3-氮雜雙環[3.1.0]己基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、(1R,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯基、(1R,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯基、9-氮雜雙環[3.3.1]壬基、(1R,5S)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基、(1S,4S-2,5-二氮雜雙環[2,2.1]庚基、2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛基、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛基、(1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛基、1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬基、氮雜螺[3.3]庚基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚基、2,7-二氮雜螺[3.5]壬基、5,8-二氮雜螺[3.5]壬基、2,7-二氮雜螺[4.4]壬基、6,9-二氮雜螺[4.5]癸基及其類似基團。雜環基視情況在碳或氮原子環成員上經如本文所述之取代基物質取代(在可用原子價允許的情況下)。

如本文所用，術語「C_1-8烷氧基-C_1-8烷基」係指下式之基團：-C_1-8烷基-O-C_1-8烷基。

如本文所用，術語「C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-胺基」係指下式之基團：-NH-C_1-8烷基-O-C_1-8烷基。

如本文所用，術語「(C_1-8烷氧基-C_1-8烷基)₂-胺基」係指下式之基團：-N(C_1-8烷基-O-C_1-8烷基)₂。

如本文所用，術語「C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷氧基」係指下式之基團：-O-C_1-8烷基-NH-C_1-8烷基-O-C_1-8烷基。

如本文所用，術語「(C_1-8烷氧基-C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷氧基」係指下式之基團：-O-C_1-8烷基-N(C_1-8烷基-O-C_1-8烷基)₂。

如本文所用，術語「(C_1-8烷氧基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基-C_1-8烷氧基」係指下式之基團：-O-C_1-8烷基-N(C_1-8烷基)(C_1-8烷基-O-C_1-8烷基)。

如本文所用，術語「C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基」係指下式之基團：-C_1-8烷基-NH-C_1-8烷基-O-C_1-8烷基。

如本文所用，術語「(C_1-8烷氧基-C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基」係指下式之基團：-C_1-8烷基-N(C_1-8烷基-O-C_1-8烷基)₂。

如本文所用，術語「(C_1-8烷氧基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基-C_1-8烷基」係指下式之基團：-C_1-8烷基-N(C_1-8烷基)(C_1-8烷基-O-C_1-8烷基)。

如本文所用，術語「C_1-8烷氧基-羰基」係指下式之基團：-C(O)-O-C_1-8烷基。

如本文所用，術語「C_1-8烷氧基-羰基-C_2-8烯基」係指下式之基團：-C_2-8烯基-C(O)-O-C_1-8烷基。

如本文所用，術語「C_1-8烷氧基-羰基-胺基」係指下式之基團：-NH-C(O)-O-C_1-8烷基。

如本文所用，術語「C_1-8烷基-胺基」係指下式之基團：-NH-C_1-8烷基。

如本文所用，術語「(C_1-8烷基)₂-胺基」係指下式之基團：-N(C_1-8烷基)₂。

如本文所用，術語「C_1-8烷基-胺基-C_2-8烯基」係指下式之基團：-C_2-8烯基-NH-C_1-8烷基。

如本文所用，術語「(C_1-8烷基)₂-胺基-C_2-8烯基」係指下式之基團：-C_2-8烯基-N(C_1-8烷基)₂。

如本文所用，術語「C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷氧基」係指下式之基團：-O-C_1-8烷基-NH-C_1-8烷基。

如本文所用，術語「(C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷氧基」係指下式之基團：-O-C_1-8烷基-N(C_1-8烷基)₂。

如本文所用，術語「C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基」係指下式之基團：-C_1-8烷基-NH-C_1-8烷基。

如本文所用，術語「(C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基」係指下式之基團：-C_1-8烷基-N(C_1-8烷基)₂。

如本文所用，術語「C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基-胺基」係指下式之基團：-NH-C_1-8烷基-NH-C_1-8烷基。

如本文所用，術語「(C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基-胺基」係指下式之基團：-NH-C_1-8烷基-N(C_1-8烷基)₂。

如本文所用，術語「(C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基)₂-胺基」係指下式之基團：-N(C_1-8烷基-NH-C_1-8烷基)₂。

如本文所用，術語「[(C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基]₂-胺基」係指下式之基團：-N[C_1-8烷基-N(C_1-8烷基)₂]₂。

如本文所用，術語「(C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基」係指下式之基團：-N(C_1-8烷基)(C_1-8烷基-NH-C_1-8烷基)。

如本文所用，術語「[(C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基](C_1-8烷基)胺基」係指下式之基團：-N(C_1-8烷基)[C_1-8烷基-N(C_1-8烷基)₂]。

如本文所用，術語「C_1-8烷基-胺基-C_2-8炔基」係指下式之基團：-C_2-8炔基-NH-C_1-8烷基。

如本文所用，術語「(C_1-8烷基)₂-胺基-C_2-8炔基」係指下式之基團：-C_2-8炔基-N(C_1-8烷基)₂。

如本文所用，術語「C_1-8烷基-羰基」係指下式之基團：-C(O)-C_1-8烷基。

如本文所用，術語「C_1-8烷基-羰基-胺基」係指下式之基團：-NH-C(O)-C_1-8烷基。

如本文所用，術語「C_1-8烷基-硫基」係指下式之基團：-S-C_1-8烷基。

如本文所用，術語「胺基-C_2-8烯基」係指下式之基團：-C_2-8烯基-NH₂。

如本文所用，術語「胺基-C_1-8烷氧基」係指下式之基團：-O-C_1-8烷基-NH₂。

如本文所用，術語「胺基-C_1-8烷基」係指下式之基團：-C_1-8烷基-NH₂。

如本文所用，術語「胺基-C_1-8烷基-胺基」係指下式之基團：-NH-C_1-8烷基-NH₂。

如本文所用，術語「(胺基-C_1-8烷基)₂-胺基」係指下式之基團：-N(C_1-8烷基-NH₂)₂。

如本文所用，術語「(胺基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基」係指下式之基團：-N(C_1-8烷基)(C_1-8烷基-NH₂)。

如本文所用，術語「胺基-C_2-8炔基」係指下式之基團：-C_2-8炔基-NH₂。

如本文所用，術語「芳基-C_1-8烷氧基-羰基」係指下式之基團：-C(O)-O-C_1-8烷基-芳基。

如本文所用，術語「芳基-C_1-8烷基」係指下式之基團：-C_1-8烷基-芳基。

如本文所用，術語「芳基-C_1-8烷基-胺基」係指下式之基團：-NH-C_1-8烷基-芳基。

如本文所用，術語「(芳基-C_1-8烷基)₂-胺基」係指下式之基團：-N(C_1-8烷基-芳基)₂。

如本文所用，術語「(芳基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基」係指下式之基團：-N(C_1-8烷基)(C_1-8烷基-芳基)。

如本文所用，術語「芳基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基」係指下式之基團：-C_1-8烷基-NH-C_1-8烷基-芳基。

如本文所用，術語「(芳基-C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基」係指下式之基團：-C_1-8烷基-N(C_1-8烷基-芳基)₂。

如本文所用，術語「(芳基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基-C_1-8烷基」係指下式之基團：-C_1-8烷基-N(C_1-8烷基)(C_1-8烷基-芳基)。

如本文所用，術語「芳基-胺基」係指下式之基團：-NH-芳基。

如本文所用，術語「芳基-胺基-羰基」係指下式之基團：-C(O)-NH-芳基。

如本文所用，術語「芳基-磺醯基氧基-C_1-8烷基」係指下式之基團：-C_1-8烷基-O-SO₂-芳基。

如本文所用，術語「苯甲氧基-羰基」係指下式之基團：-C(O)-O-CH₂-苯基。

如本文所用，術語「C_3-14環烷基-C_1-8烷基」係指下式之基團：-C_1-8烷基-C_3-14環烷基。

如本文所用，術語「C_3-14環烷基-胺基」係指下式之基團：-NH-C_3-14環烷基。

如本文所用，術語「C_3-14環烷基-氧基」係指下式之基團：-O-C_3-14環烷基。

如本文所用，術語「鹵基」或「鹵素」一般係指鹵素原子基團，包括氟、氯、溴及碘。

如本文所用，術語「鹵基-C_1-8烷氧基」係指下式之基團：-O-C_1-8 烷基-鹵基，其中C_1-8烷基部分或全部經一或多個鹵素原子取代(在可用原子價允許的情況下)。

如本文所用，術語「鹵基-C_1-8烷基」係指下式之基團：-C_1-8烷基-鹵基，其中C_1-8烷基部分或全部經一或多個鹵素原子取代(在可用原子價允許的情況下)。

如本文所用，術語「鹵基-C_1-8烷基-胺基」係指下式之基團：-NH-C_1-8烷基-鹵基。

如本文所用，術語「(鹵基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基」係指下式之基團：-N(C_1-8烷基)(C_1-8烷基-鹵基)。

如本文所用，術語「(鹵基-C_1-8烷基)₂-胺基」係指下式之基團：-N(C_1-8烷基-鹵基)₂。

如本文所用，術語「雜芳基-C_1-8烷氧基」係指下式之基團：-O-C_1-8烷基-雜芳基。

如本文所用，術語「雜芳基-C_1-8烷基」係指下式之基團：-C_1-8烷基-雜芳基。

如本文所用，術語「雜芳基-C_1-8烷基-胺基」係指下式之基團：-NH-C_1-8烷基-雜芳基。

如本文所用，術語「(雜芳基-C_1-8烷基)₂-胺基」係指下式之基團：-N(C_1-8烷基-雜芳基)₂。

如本文所用，術語「(雜芳基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基」係指下式之基團：-N(C_1-8烷基)(C_1-8烷基-雜芳基)。

如本文所用，術語「雜芳基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基」係指下式之基團：-C_1-8烷基-NH-C_1-8烷基-雜芳基。

如本文所用，術語「(雜芳基-C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基」係指下式之基團：-C_1-8烷基-N(C_1-8烷基-雜芳基)₂。

如本文所用，術語「(雜芳基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基-C_1-8烷基」係指下式之基團：-C_1-8烷基-N(C_1-8烷基)(C_1-8烷基-雜芳基)。

如本文所用，術語「雜芳基-胺基」係指下式之基團：-NH-雜芳基。

如本文所用，術語「雜環基-C_1-8烷氧基」係指下式之基團：-O-C_1-8烷基-雜環基。

如本文所用，術語「雜環基-C_1-8烷基」係指下式之基團：-C_1-8烷基-雜環基。

如本文所用，術語「雜環基-C_1-8烷基-胺基」係指下式之基團：-NH-C_1-8烷基-雜環基。

如本文所用，術語「(雜環基-C_1-8烷基)₂-胺基」係指下式之基團：-N(C_1-8烷基-雜環基)₂。

如本文所用，術語「(雜環基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基」係指下式之基團：-N(C_1-8烷基)(C_1-8烷基-雜環基)。

如本文所用，術語「雜環基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基」係指下式之基團：-C_1-8烷基-NH-C_1-8烷基-雜環基。

如本文所用，術語「(雜環基-C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基」係指下式之基團：-C_1-8烷基-N(C_1-8烷基-雜環基)₂。

如本文所用，術語「(雜環基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基-C_1-8烷基」係指下式之基團：-C_1-8烷基-N(C_1-8烷基)(C_1-8烷基-雜環基)。

如本文所用，術語「雜環基-胺基」係指下式之基團：-NH-雜環基。

如本文所用，術語「(雜環基)(C_1-8烷基)胺基」係指下式之基團：-N(C_1-8烷基)(雜環基)。

如本文所用，術語「雜環基-胺基-C_1-8烷基」係指下式之基團：-C_1-8烷基-NH-雜環基。

如本文所用，術語「雜環基-羰基」係指下式之基團：-C(O)-雜環基。

如本文所用，術語「雜環基-羰基-氧基」係指下式之基團：-O-C(O)-雜環基。

如本文所用，術語「雜環基-氧基」係指下式之基團：-O-雜環基。

如本文所用，術語「羥基」係指下式之基團：-OH。

如本文所用，術語「羥基-C_1-8烷氧基-C_1-8烷基」係指下式之基團：-C_1-8烷基-O-C_1-8烷基-OH。

如本文所用，術語「羥基-C_1-8烷基」係指下式之基團：-C_1-8烷基-OH，其中C_1-8烷基部分或全部經一或多個羥基取代(在可用原子價允許的情況下)。

如本文所用，術語「羥基-C_1-8烷基-胺基」係指下式之基團：-NH-C_1-8烷基-OH。

如本文所用，術語「(羥基-C_1-8烷基)₂-胺基」係指下式之基團：-N(C_1-8烷基-OH)₂。

如本文所用，術語「(羥基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基」係指下式之基團：-N(C_1-8烷基)(C_1-8烷基-OH)。

如本文所用，術語「羥基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基」係指下式之基團：-C_1-8烷基-NH-C_1-8烷基-OH。

如本文所用，術語「(羥基-C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基」係指下式之基團：-C_1-8烷基-N(C_1-8烷基-OH)₂。

如本文所用，術語「(羥基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基-C_1-8烷基」係指下式之基團：-C_1-8烷基-N(C_1-8烷基)(C_1-8烷基-OH)。

如本文所用，術語「羥基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷氧基」係指下式之基團：-O-C_1-8烷基-NH-C_1-8烷基-OH。

如本文所用，術語「(羥基-C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷氧基」係指下式之基團：-O-C_1-8烷基-N(C_1-8烷基-OH)₂。

如本文所用，術語「(羥基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基-C_1-8烷氧基」係指下式之基團：-O-C_1-8烷基-N(C_1-8烷基)(C_1-8烷基-OH)。

如本文所用，術語「羥基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基-胺基」係指下式之基團：-NH-C_1-8烷基-NH-C_1-8烷基-OH。

如本文所用，術語「(羥基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基)₂-胺基」係指下式之基團：-N(C_1-8烷基-NH-C_1-8烷基-OH)₂。

如本文所用，術語「(羥基-C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基-胺基」係指下式之基團：-NH-C_1-8烷基-N(C_1-8烷基-OH)₂。

如本文所用，術語「(羥基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基」係指下式之基團：-N(C_1-8烷基)(C_1-8烷基-NH-C_1-8烷基-OH)。

如本文所用，術語「[(羥基-C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基](C_1-8烷基)胺基」係指下式之基團：-N(C_1-8烷基)[C_1-8烷基-N(C_1-8烷基-OH)₂]。

如本文所用，術語「(羥基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基-C_1-8烷基-胺基」係指下式之基團：-NH-C_1-8烷基-N(C_1-8烷基，C_1-8烷基-OH)。

如本文所用，術語「[(羥基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基-C_1-8烷基](C_1-8烷基)胺基」係指下式之基團：-N(C_1-8烷基)[C_1-8烷基-N(C_1-8烷基)(C_1-8烷基-OH)]。

如本文所用，術語「取代基」意謂位於核心分子之原子上的位置變數，其連接於指定原子位置上，從而置換該指定原子上之一或多個氫原子，限制條件為連接之原子不超過可用原子價或共用原子價，使得取代產生穩定化合物。因此，僅當取代基及/或變數之組合產生穩定化合物時才可允許此等組合。亦應注意，假定如本文所述或所示原子價水準看起來呈不飽和狀態之任何碳以及雜原子具有足以滿足所述或所示原子價的氫原子數目。

為達成本說明書之目的，在式(I)化合物之一或多個取代基變數涵蓋併入式(I)化合物中之官能基的情況下，出現於所揭示化合物內之任何位置的各官能基可獨立地選擇，且適當時獨立地及/或視情況經取代。

如本文所用，術語「獨立地選擇」或「各自選擇」係指在核心分子結構上可連接取代基清單中的官能性變數超過一次，其中每次出現時之取代模式獨立於在其他任一次出現時之模式。此外，應瞭解在本文提供之化合物的核心結構上使用一般取代基包括用特定種類內所包括之特定取代基置換一般取代基，例如可用苯基或萘基(naphthalenyl)(亦稱為萘基(naphthyl))及其類似基團獨立地置換芳基，使得所得化合物欲包括於本文所述化合物之範疇內。

如本文所用，術語「各種情況下之」當用於諸如「......芳基、芳基-C_1-8烷基、雜環基及雜環基-C_1-8烷基，其中各種情況下之芳基及雜環基視情況經一或兩個取代基取代......」之片語時，意欲包括在各芳基及雜環基環上及在芳基-C_1-8烷基及雜環基-C_1-8烷基之芳基及雜環基部分上發生的視情況、獨立取代。

如本文所用，術語「視情況經取代」意謂特定說明之取代基變數、基團(group)、基團(radical)或部分代表種類之範疇且需要時可獨立地選擇以置換核心分子之指定連接原子上的一或多個氫原子。

如本文所用，術語「穩定化合物」或「穩定結構」意謂穩健性足以達成自反應混合物及其調配物分離至適用純度而成為有效治療劑的化合物。

本文提供之化合物名稱係使用ACD Labs提供之ACD Labs Index Name軟體及/或CambridgeSoft®提供之ChemDraw Ultra軟體獲得。若本文揭示之化合物名稱與所繪結構不一致，則為了定義指定化合物，以所示結構為準，而非以所用名稱為準。本文定義之取代基之命名可稍微不同於其所來源之化學名稱；熟習此項技術者將認識到，取代基之定義意欲包括如化學名稱中所發現之基團。

除非本文另外說明，否則術語「SMN」係指人類SMN1基因、DNA或RNA，及/或人類SMN2基因、DNA或RNA。在一個特定實施例中，術語「SMN1」係指人類SMN1基因、DNA或RNA。在另一特定實施例中，術語「SMN2」係指人類SMN2基因、DNA或RNA。

人類SMN1及SMN2基因之核酸序列為此項技術中已知。關於人類SMN1之核酸序列，參見例如GenBank寄存號DQ894095、NM_000344、NM_022874及BC062723。關於人類SMN2之核酸序列，參見例如NM_022875、NM_022876、NM_022877、NM_017411、DQ894734(Life Technologies,Inc.(先前為Invitrogen),Carlsbad,Calif.)、BC000908、BC070242、CR595484、CR598529、CR609539、U21914及BC015308。

SMN1基因可發現於人類染色體5之正向股(自約核苷酸70,220,768至約核苷酸70,249,769)上。SMN1之外顯子6、7及8及內含子6及7在人類染色體5上的大致位置如下：70,241,893至70,242,003外顯子6；70,242,004至70,247,767內含子6；70,247,768至70,247,821外顯子7；70,247,822至70,248,265內含子7；及70,248,266至70,248,839外顯子8。

SMN2基因可發現於人類染色體5之正向股(自約核苷酸69,345,350至約核苷酸69,374,349)上。

SMN2之外顯子6、7及8及內含子6及7在人類染色體5上的大致位置如下：69,366,468至69,366,578外顯子6；69,366,579至69,372,347內含子6； 69,372,348至69,372,401外顯子7；69,372,402至69,372,845內含子7；及69,372,846至69,373,419外顯子8。

在特定實施例中，本文所述之SMN1袖珍基因核酸構築體中使用上文關於SMN1之外顯子6、7及8及內含子6及7所描繪之核苷酸序列。在其他特定實施例中，本文所述之SMN2袖珍基因核酸構築體中使用本文所提供實例中之SMN2之外顯子6、7及8及內含子6及7之核苷酸序列。

除非本文另外說明，否則術語「Smn」或「Smn蛋白質」係指含有由SMN1基因及/或SMN2基因之外顯子1至7所編碼之胺基酸殘基的人類Smn蛋白質。在一個特定實施例中，Smn蛋白質在活體外及/或活體內具有穩定性及功能性，如利用熟習此項技術者已知的方法所評估。在另一特定實施例中，Smn蛋白質為由人類SMN1基因及/或SMN2基因編碼的全長蛋白質。在另一特定實施例中，Smn蛋白質具有以GenBank寄存號NP_000335、AAC50473.1、AAA66242.1或NP_059107發現之胺基酸序列。

如本文所用，除非本文另外說明，否則術語「增強自SMN2基因轉錄之mRNA包含SMN2外顯子7的能力」及類似術語係指如利用熟習此項技術者已知的方法所評估，活體外及/或活體內自SMN2基因轉錄之成熟mRNA(亦即使得產生全長SMN2 mRNA)包含SMN2外顯子7之全部、完整之未截短序列，使得SMN2基因活體外及/或活體內產生之Smn蛋白質之含量增加，如利用熟習此項技術者已知的方法所評估；或使得SMN2基因活體外及/或活體內產生之穩定及功能性Smn蛋白質之表現增強，如利用熟習此項技術者已知的方法所評估；或使得袖珍基因所編碼之融合蛋白在活體外及/或活體內之表現增強，如利用熟習此項技術者已知的方法所評估；或使得在有需要之個體(例如SMA 動物模型或人類個體或SMA患者)中由SMN2基因所產生之Smn蛋白質的表現增強。

如本文所用，除非本文另外說明，否則術語「增強自SMN1基因轉錄之mRNA包含SMN1外顯子7的能力」及類似術語係指如利用熟習此項技術者已知的方法所評估，活體外及/或活體內自SMN1基因轉錄之成熟mRNA(亦即使得產生全長SMN1 mRNA)包含SMN1外顯子7之全部、完整之未截短序列，使得SMN1基因活體外及/或活體內產生之Smn蛋白質之含量增加，如利用熟習此項技術者已知的方法所評估；或使得SMN1基因活體外及/或活體內產生之穩定及功能性Smn蛋白質之表現增強，如利用熟習此項技術者已知的方法所評估；或使得袖珍基因所編碼之融合蛋白在活體外及/或活體內之表現增強，如利用熟習此項技術者已知的方法所評估；或使得在有需要之個體(例如SMA動物模型或人類個體)中由SMN1基因所產生之Smn蛋白質的表現增強。

如本文所用，在mRNA量之上下文中的術語「實質性變化」意謂mRNA量之變化不超過統計學顯著量，例如p值小於選自0.1、0.05、0.01、0.005、0.001、0.0005、0.0001、0.00005或0.00001之值。

如本文所用，術語「個體」與「患者」可互換地用於指具有自主運動感覺及能力的動物或任何活生物，其存在需要氧氣及有機食物。非限制性實例包括人類、馬、豬、牛、鼠屬、鼠科、犬科及貓科物種之成員。在一些實施例中，個體為哺乳動物或溫血脊椎動物。在某些實施例中，個體為非人類動物。在特定實施例中，個體為人類。在一個特定實施例中，個體為人類SMA患者。

如本文所用，術語「老年人」係指65歲或65歲以上的人類。

如本文所用，術語「成年人」係指18歲以上的人類。

如本文所用，術語「人類兒童」係指1歲至18歲人類。

如本文所用，術語「人類嬰兒」係指新生兒至1歲人類。

如本文所用，術語「人類學步童」係指1歲至3歲人類。

化合物形式

如本文所用，術語「式(Ia)化合物」、「式(Ia1)化合物」、「式(Ia2)化合物」、「式(Ia3)化合物」、「式(Ia4)化合物」、「式(II)化合物」、「式(IIa)化合物」、「式(IIa1)化合物」、「式(IIa2)化合物」、「式(IIa3)化合物」、「式(IIa4)化合物」、「式(III)化合物」、「式(IIIa)化合物」、「式(IIIa1)化合物」、「式(IIIa2)化合物」、「式(IIIa3)化合物」、「式(IIIa4)化合物」、「式(IV)化合物」、「式(IVa)化合物」、「式(IVa1)化合物」、「式(IVa2)化合物」、「式(V)化合物」、「式(Va)化合物」、「式(Va1)化合物」、「式(Va2)化合物」、「式(VI)化合物」、「式(VIa)化合物」、「式(VIa1)化合物」、「式(VIa2)化合物」、「式(VIa3)化合物」、「式(VIa4)化合物」、「式(VII)化合物」、「式(VIIa)化合物」、「式(VIIa1)化合物」、「式(VIIa2)化合物」、「式(VIII)化合物」、「式(VIIIa)化合物」、「式(VIIIa1)化合物」、「式(VIIIa2)化合物」、「式(IX)化合物」、「式(IXa)化合物」、「式(IXa1)化合物」、「式(IXa2)化合物」、「式(IXa3)化合物」、「式(IXa4)化合物」、「式(X)化合物」、「式(Xa)化合物」、「式(Xa1)化合物」、「式(Xa2)化合物」、「式(XI)化合物」、「式(XIa)化合物」、「式(XIa1)化合物」、「式(XIa2)化合物」、「式(XII)化合物」、「式(XIIa)化合物」、「式(XIIa1)化合物」、「式(XIIa2)化合物」、「式(XIIa3)化合物」、「式(XIIa4)化合物」、「式(XIII)化合物」、「式(XIIIa)化合物」、「式(XIIIa1)化合物」、「式(XIIIa2)化合物」、「式(XIV)化合物」、「式(XIVa)化合物」、「式(XIVa1)化合物」及「式(XIVa2)化合物」各自係指式(I)化合物或其形式之子類。

不同於式(I)化合物之不同子類之重複實施例，在某些實施例中，術語「式(I)化合物」或其形式係用於包容性地分別或合起來提及式(Ia)化合物或其形式、式(Ia1)化合物或其形式、式(Ia2)化合物或其形式、式(Ia3)化合物或其形式、式(Ia4)化合物或其形式、式(II)化合物或其形式、式(IIa)化合物或其形式、式(IIa1)化合物或其形式、式(IIa2)化合物或其形式、式(IIa3)化合物或其形式、式(IIa4)化合物或其形式、式(III)化合物或其形式、式(IIIa)化合物或其形式、式(IIIa1)化合物或其形式、式(IIIa2)化合物或其形式、式(IIIa3)化合物或其形式、式(IIIa4)化合物或其形式、式(IV)化合物或其形式、式(IVa)化合物或其形式、式(IVa1)化合物或其形式、式(IVa2)化合物或其形式、式(V)化合物或其形式、式(Va)化合物或其形式、式(Va1)化合物或其形式、式(Va2)化合物或其形式、式(VI)化合物或其形式、式(VIa)化合物或其形式、式(VIa1)化合物或其形式、式(VIa2)化合物或其形式、式(VIa3)化合物或其形式、式(VIa4)化合物或其形式、式(VII)化合物或其形式、式(VIIa)化合物或其形式、式(VIIa1)化合物或其形式、式(VIIa2)化合物或其形式、式(VIII)化合物或其形式、式(VIlla)化合物或其形式、式(VIIIa1)化合物或其形式、式(VIIIa2)化合物或其形式、式(IX)化合物或其形式、式(IXa)化合物或其形式、式(IXa1)化合物或其形式、式(IXa2)化合物或其形式、式(IXa3)化合物或其形式、式(IXa4)化合物或其形式、式(X)化合物或其形式、式(Xa)化合物或其形式、式(Xa1)化合物或其形式、式(Xa2)化合物或其形式、式(XI)化合物或其形式、式(XIa)化合物或其形式、式(XIa1)化合物或其形式、式(XIa2)化合物或其形式、式(XII)化合物或其形式、式(XIIa)化合物或其形式、式(XIIa1)化合物或其形式、式(XIIa2)化合物或其形式、式(XIIa3)化合物或其形式、式(XIIa4)化合物或其形式、式(XIII)化合物或其形式、式(XIIIa1)化合物或其形式、式(XIIIa1)化合物或其形式、式(XIIIa2)化合物或其形式、式(XIV)化合物或其形式、式(XlVa)化合物或其形式、式(XlVal)或形式或式(XIVa2)化合物或其形式。

因此，「式(I)化合物」之實施例及提及「式(I)化合物」意欲包括式(Ia)、式(Ia1)、式(Ia2)、式(Ia3)、式(Ia4)、式(II)、式(IIa)、式(IIa1)、式(IIa2)、式(IIa3)、式(IIa4)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIa1)、式(IIIa2)、式(IIIa3)、式(IIIa4)、式(IV)、式(IVa)、式(IVa1)、式(IVa2)、式(V)、式(Va)、式(Va1)、式(Va2)、式(VI)、式(VIa)、式(VIa1)、式(VIa2)、式(VIa3)、式(VIa4)、式(VII)、式(VIIa)、式(VIIa1)、式(VIIa2)、式(VIII)、式(VIIIa)、式(VIIIa1)、式(VIIIa2)、式(IX)、式(IXa)、式(IXa1)、式(IXa2)、式(IXa3)、式(IXa4)、式(X)、式(Xa)、式(Xa1)、式(Xa2)、式(XI)、式(XIa)、式(XIa1)、式(XIa2)、式(XII)、式(XIIa)、式(XIIa1)、式(XIIa2)、式(XIIa3)、式(XIIa4)、式(XIII)、式(XIIIa1)、式(XIIIa1)、式(XIIIa2)、式(XIV)、式(XIVa)、式(XIVa1)及式(XIVa2)之化合物。

如本文所用，術語「形式」意謂式(I)化合物選自其游離酸、游離鹼、鹽、含同位素化合物、立體異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或互變異構體。

在本文所述之某些實施例中，式(I)化合物之形式選自其鹽、含同位素化合物、立體異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或互變異構體。

在本文所述之某些實施例中，式(I)化合物之形式選自其游離酸、含同位素化合物、立體異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或互變異構體。

在本文所述之某些實施例中，式(I)化合物之形式選自其游離鹼、含同位素化合物、立體異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或互變異構體。

在本文所述之某些實施例中，式(I)化合物之形式為其游離酸、游離鹼或鹽。

在本文所述之某些實施例中，式(I)化合物之形式為其含同位素化合物。

在本文所述之某些實施例中，式(I)化合物之形式為其立體異構體、外消旋體、對映異構體或非對映異構體。

在本文所述之某些實施例中，式(I)化合物之形式為其互變異構體。

在本文所述之某些實施例中，式(I)化合物之形式為醫藥學上可接受之形式。

在本文所述之某些實施例中，式(I)化合物或其形式經分離後使用。

如本文所用，術語「分離」意謂根據本文所述或熟練技術人員熟知之一或多種分離或純化方法(例如層析、再結晶及其類似方法)自合成製程(例如自反應混合物)或天然來源或其組合分離及/或純化至足以藉由本文所述或熟練技術人員熟知之標準分析技術表徵的純度後式(I)化合物或其形式之物理狀態。

如本文所用，術語「經保護」意謂式(I)化合物中之官能基呈經修飾的形式，以便當化合物進行反應時防止在經保護位點發生非所要副反應。一般技術者參考以下標準教科書將認知適合保護基：諸如T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis(1991),Wiley,New York。

本文亦涵蓋式(I)化合物或其形式之前藥。

如本文所用，術語「前藥」意謂式(I)化合物中之官能基所呈的形式(例如充當活性或非活性藥物前驅物)經活體內轉化可產生活性或更強活性的式(I)化合物或其形式。轉化可藉由不同機制(例如藉由代謝及/或非代謝化學過程)發生，諸如藉由在血液、肝臟及/或其他器官及組織中水解及/或代謝。關於前藥用途之論述提供於V.J.Stella等人，「Biotechnology：Pharmaceutical Aspects,Prodrugs：Challenges and Rewards」American Association of Pharmaceutical Scientists and Springer Press,2007中。

在一個實例中，當式(I)化合物或其形式含有羧酸官能基時，前藥可包含藉由用官能基(諸如烷基及其類似基團)置換酸基之氫原子所形成的酯。在另一實例中，當式(I)化合物或其形式含有醇官能基時，前藥可藉由用官能基(諸如烷基或經取代之羰基及其類似基團)置換醇基之氫原子而形成。在另一實例中，當式(I)化合物或其形式含有胺官能基時，前藥可藉由用官能基(諸如烷基或經取代之羰基)置換一或多個胺氫原子而形成。在另一實例中，當式(I)化合物或其形式含有氫取代基時，前藥可藉由用烷基取代基置換一或多個氫原子而形成。

式(I)化合物或其形式之醫藥學上可接受之前藥包括經一或多種以下基團取代之彼等化合物：羧酸酯、磺酸酯、胺基酸酯、膦酸酯、單磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯或烷基取代基(若適當)。如本文所述，一般技術者應瞭解，一或多種此等取代基可用於提供用作前藥之式(I)化合物或其形式。

式(I)化合物可形成鹽，本說明書之範疇意欲包括此等鹽。除非另外指明，否則提及式(I)化合物應瞭解為包括提及其鹽。如本文所用之術語「鹽」表示與無機酸及/或有機酸形成的酸式鹽，以及與無機鹼及/或有機鹼形成的鹼式鹽。另外，當式(I)化合物含有鹼性部分(諸如(但不限於)吡啶或咪唑)與酸性部分(諸如(但不限於)羧酸)時，可形成兩性離子(「內鹽」)且其包括於如本文所用之術語「鹽」內。

如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」意謂本文所述化合物之彼等鹽可安全且有效地(亦即無毒，生理學上可接受)用於哺乳動物且具有生物活性，但其他鹽亦適用。式(I)化合物之鹽可如下形成：例如使式(I)化合物與一定量(諸如一當量或化學計量之量)的酸或鹼在介質(其中沈澱有鹽之介質或水性介質)中反應，隨後凍乾。

醫藥學上可接受之鹽包括存在於本文所述化合物中之酸性或鹼性基團之一或多種鹽。酸加成鹽之實施例包括(但不限於)乙酸鹽、雙乙酸鹽、酸式磷酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖二酸鹽(glucaronate)、麩胺酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、二鹽酸鹽、三鹽酸鹽、氫碘酸鹽、異菸鹼酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、糖酸鹽、水楊酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(toluenesulfonate)(亦稱為甲苯磺酸鹽(tosylate))、三氟乙酸鹽(trifluoroacetate)、三氟乙酸鹽(trifluoroacetic acid salt)及其類似物。酸加成鹽之一或多個實施例包括氯化物、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、二鹽酸鹽、三鹽酸鹽、乙酸鹽、雙乙酸鹽、三氟乙酸鹽、三氟乙酸鹽及其類似物。更特定實施例包括氯化物、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、二鹽酸鹽、三氟乙酸鹽(trifluoroacetate)、三氟乙酸鹽(trifluoroacetic acid salt)及其類似物。

另外，通常考慮之適合於自鹼性醫藥化合物形成醫藥學上適用鹽之酸論述於例如P.Stahl等人，Camille G.(編)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties,Selection and Use.(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge等人，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould,International J.of Pharmaceutics(1986)33,201-217；Anderson等人，The Practice of Medicinal Chemistry(1996),Academic Press,New York；及The Orange Book(參見Food & Drug Administration網站，Washington,D.C.)。此等揭示案以引用的方式併入本文中。

適合之鹼式鹽包括(但不限於)鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、鋰鹽、鎂鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽及二乙醇胺鹽。本文所述之某些化合物亦可與有機鹼(例如有機胺，諸如(但不限於)二環己胺、第三丁胺及其類似物)形成醫藥學上可接受之鹽，且可與不同胺基酸(諸如(但不限於)精胺酸、離胺酸及其類似物)形成醫藥學上可接受之鹽。含有鹼性氮之基團可用以下試劑四級化：諸如低碳烷基鹵化物(例如甲基、乙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物)、硫酸二烷酯(例如硫酸二甲酯、二乙酯及二丁酯)、長鏈鹵化物(例如癸基、十二烷基及十八烷基鹵化物、溴化物及碘化物)、芳烷基鹵化物(例如苯甲基及苯乙基溴化物)及其他試劑。

希望所有此等酸性鹽及鹼性鹽均為本文說明書範疇內之醫藥學上可接受之鹽且認為所有此等酸性鹽及鹼性鹽均與相應化合物之游離形式等效以便達成本文所述之目的。

式I化合物及其形式可進一步以互變異構體形式存在。本文涵蓋所有此等互變異構體形式作為本說明書之一部分。

式(I)化合物可含有非對稱或對掌性中心，且因此可以不同立體異構體形式存在。本說明書意欲包括式(I)化合物之所有立體異構體形式以及其混合物，包括外消旋混合物。

本文所述之式(I)化合物可包括一或多個對掌性中心，且因而可以外消旋混合物(R/S)或以實質上純的對映異構體及非對映異構體形式存在。化合物亦可以實質上純的(R)或(S)對映異構體形式存在(當存在一個對掌性中心時)。在一個實施例中，本文所述之式(I)化合物為(S)異構體且可以實質上僅包含(S)異構體的對映異構性純組合物形式存在。在另一實施例中，本文所述之式(I)化合物為(R)異構體且可以實質上僅包含(R)異構體的對映異構性純組合物形式存在。熟習此項技術者將認識到，當存在超過一個對掌性中心時，本文所述之式(I)化合物亦可包括以(R,R)、(R,S)、(S,R)或(S,S)異構體形式描述的部分，如依據IUPAC命名建議(IUPAC Nomenclature Recommendations)所定義。

如本文所用，術語「實質上純的」係指化合物實質上由大於或等於90%之量之單一異構體組成、由大於或等於92%之量之單一異構體組成、由大於或等於95%之量之單一異構體組成、由大於或等於98%之量之單一異構體組成、由大於或等於99%之量之單一異構體組成或由等於100%之量之單一異構體組成。

在一個態樣中，式(I)化合物為實質上純的(S)對映異構體，其以大於或等於90%之量存在、以大於或等於92%之量存在、以大於或等於95%之量存在、以大於或等於98%之量存在、以大於或等於99%之量存在或以等於100%之量存在。

在一個態樣中，式(I)化合物為實質上純的(R)對映異構體，其以大於或等於90%之量存在、以大於或等於92%之量存在、以大於或等於95%之量存在、以大於或等於98%之量存在、以大於或等於99%之量存在或以等於100%之量存在。

如本文所用，「外消旋體」為不為「對映異構性純的」異構體形式之任何混合物，包括諸如(但不限於)以下比率之混合物：約50/50、約60/40、約70/30、約80/20、約85/15或約90/10。

另外，本說明書涵蓋所有幾何異構體及位置異構體。舉例而言，若式(I)化合物合併雙鍵或稠環，則本文說明書之範疇內涵蓋順式與反式形式以及混合物。

非對映異構體混合物可根據其物理化學差異、利用熟習此項技術者熟知的方法(諸如層析及/或分步結晶)分離成其個別非對映異構體。對映異構體可藉由使用對掌性HPLC管柱或熟習此項技術者已知的其他層析方法分離。

對映異構體亦可如下分離：藉由與適當光學活性化合物(例如對掌性助劑，諸如對掌性醇或摩歇爾酸性氯化物(Mosher's acid chloride))反應而將對映異構體混合物轉化成非對映異構體混合物，分離非對映異構體且將個別非對映異構體轉化(例如水解)成相應純對映異構體。又，一些式(I)化合物可為滯轉異構體(例如經取代之聯芳基)且視為本說明書之一部分。

本文說明書之範疇內涵蓋本發明化合物(包括其鹽、溶劑合物、酯及前藥及已轉化之前藥)之所有立體異構體形式(例如幾何異構體、光學異構體、位置異構體及其類似物)，其可因各取代基上之不對稱碳而存在，包括對映異構體形式(其甚至在缺少不對稱碳時亦可存在)、旋轉異構體形式、滯轉異構體、非對映異構體形式及區位異構體形式。舉例而言，若式(I)化合物合併雙鍵或稠環，則本文說明書之範疇內涵蓋順式與反式形式以及其混合物。又，舉例而言，本文說明書中包括化合物之所有酮-烯醇及亞胺-烯胺互變異構體形式。本文所述式(I)化合物之個別立體異構體可例如實質上不含其他異構體，或可以外消旋混合物存在，如上文所述。

希望術語「鹽」、「前藥」及「轉化之前藥」之使用同樣適用於本發明化合物所涵蓋之所有含同位素化合物、立體異構體、外消旋體或互變異構體之鹽、前藥及轉化之前藥。

術語「含同位素化合物」係指同位素富集化合物，其與本文所述之彼等化合物相同，但一或多個原子已經原子質量或質量數不同於在自然界中通常發現之原子質量或質量數的原子置換。可併入本文所述化合物中之同位素實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，諸如分別為H²、H³、C¹³、C¹⁴、N¹⁵、O¹⁸、O¹⁷、P³¹、P³²、S³⁵、F¹⁸、Cl³⁵及CI³⁶，其中每一者亦屬於本說明書之範疇內。

本文所述之某些同位素富集化合物(例如H³及C¹⁴標記之彼等化合物)適用於化合物及/或受質組織分佈分析中。氚化(亦即H³)及碳14(亦即C¹⁴)同位素因其容易製備及可偵測性而特別較佳。此外，用重同位素(諸如氘)取代(亦即「氘富集」)可提供由較大代謝穩定性而得到的某些治療優勢(例如活體內半衰期延長或劑量要求降低)且因此在一些情況下可為較佳。同位素富集之式(I)化合物通常可使用一般技術者已知的程序，藉由用適當同位素富集試劑取代非同位素富集試劑來製備。

當化合物富集氘時，分子之氘化原子上的氘氫比率實質上超過天然存在之氘氫比率。

本文所述之實施例可包括式(I)化合物之含同位素化合物形式，其中含同位素化合物係在式(I)化合物之一或多個原子成員上經一或多個氘原子取代(置換一或多個氫原子)。

本文所述之實施例可包括式(I)化合物及其中碳原子上之1至3個氫原子視情況可經氘置換之形式。

一或多種本文所述化合物可呈與醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及其類似物)形成的非溶劑化形式及溶劑化形式存在，且本文說明書希望涵蓋溶劑化形式與非溶劑化形式。

如本文所用，術語「溶劑合物」意謂本文所述化合物與一或多個溶劑分子之物理締合。此物理締合包括不同程度之離子鍵結及共價鍵結，包括氫鍵結。在某些情況下，可以單離出溶劑合物，例如當一或多個溶劑分子併入結晶固體之晶格中時。如本文所用，「溶劑合物」涵蓋溶液相溶劑合物與可單離之溶劑合物。適合溶劑合物之非限制性實例包括乙醇化物、甲醇化物及其類似物。

一或多種本文所述化合物視情況可轉化為溶劑合物。溶劑合物之製法係一般已知者。典型的非限制性方法包括在高於周圍溫度的溫度下將化合物溶解於所要量之所要溶劑(有機溶劑或水或其混合物)中，及依足以形成晶體的速率冷卻溶液，接著藉由標準方法分離晶體。分析技術(諸如例如：紅外光譜分析)顯示呈溶劑合物(或水合物) 形式的晶體中存在溶劑(或水)。

如本文所用，術語「水合物」意謂其中溶劑分子為水的溶劑合物。

本文所述化合物之範疇計畫進一步包括式(I)化合物以及式(I)化合物之鹽、溶劑合物、酯及前藥的多晶型結晶形式及非晶形式。

化合物用途

本文描述使自SMN2基因轉錄之mRNA包含SMN2外顯子7之能力增強的式(I)化合物或其形式。使用本文所述之分析(參見下文生物實例部分)，已顯示此等式(I)化合物或其形式可增強自SMN2基因轉錄之mRNA包含SMN2外顯子7的能力。因此，式(I)化合物或其形式適用作自SMN2基因轉錄之mRNA包含SMN2外顯子7之能力的增強劑。

本文描述用於增強自SMN1基因轉錄之mRNA包含SMN1外顯子7之能力的式(I)化合物或其形式。此等式(I)化合物或其形式可增強自SMN1基因轉錄之mRNA包含SMN1外顯子7的能力(使用例如SMN1袖珍基因分析)。因此，式(I)化合物或其形式可適用作自SMN1基因轉錄之mRNA包含SMN1外顯子7之能力的增強劑。

在一個態樣中，本文提供用於調節自SMN2基因轉錄之RNA包含SMN2外顯子7之能力的方法，其包含使人類細胞與式(I)化合物或其形式接觸。在一個特定實施例中，本文提供用於調節自SMN2基因轉錄之RNA包含SMN2外顯子7之能力的方法，其包含使人類細胞與式(I)化合物或其形式接觸，式(I)化合物或其形式調節本文中或國際公開案第WO2009/151546號或美國專利申請公開案第2011/0086833號中所述之SMN2袖珍基因之表現，各文獻以全文引用的方式併入本文中。在一個實施例中，袖珍基因為國際公開案第WO2009/151546號或美國專利申請公開案第2011/0086833號之實例中所述的袖珍基因。在另一實施例中，袖珍基因為下文生物實例1中所述之袖珍基因。人類細胞可與式(I)化合物或其形式在活體外及/或活體內接觸，例如在非人類動物中或在人類中。在一個特定實施例中，人類細胞來自或存在於人類中。在另一特定實施例中，人類細胞來自或存在於人類SMA患者中。在另一特定實施例中，人類細胞來自或存在於人類SMA患者中，其中SMA係由兩種染色體上之SMN1基因之不活化突變或缺失導致SMN1基因功能損失而引起。在另一實施例中，人類細胞為來自人類SMA患者之人類細胞。在某些實施例中，人類細胞來自細胞株，諸如GM03813、GM00232、GM09677及/或GM23240(可購自Coriell Institute)。在一個實施例中，化合物為式(I)化合物或其形式。

在一個特定實施例中，本文提供一種用於增強自SMN2基因轉錄之mRNA包含SMN2外顯子7之能力的方法，其包含使人類細胞與式(I)化合物或其形式接觸。在另一實施例中，本文提供一種用於增強自SMN2基因轉錄之mRNA包含SMN2外顯子7之能力的方法，其包含使人類細胞與式(I)化合物或其形式接觸，式(I)化合物或其形式增強本文中或國際公開案第WO2009/151546號或美國專利申請公開案第2011/0086833號中所述之SMN2袖珍基因之表現，各文獻以全文引用的方式併入本文中。在一個實施例中，袖珍基因為國際公開案第WO2009/151546號或美國專利申請公開案第2011/0086833號之實例中所述的袖珍基因。在另一實施例中，袖珍基因為下文生物實例1中所述之袖珍基因。人類細胞可與式(I)化合物或其形式在活體外及/或活體內接觸，例如在非人類動物中或在人類中。在一個特定實施例中，人類細胞來自或存在於人類中。在另一特定實施例中，人類細胞來自或存在於人類SMA患者中。在另一特定實施例中，人類細胞來自或存在於人類SMA患者中，其中SMA係由兩種染色體上之SMN1基因之不活化突變或缺失導致SMN1基因功能損失而引起。在另一實施例中，人類細胞為來自人類SMA患者之人類細胞。在某些實施例中，人類細胞來自細胞株，諸如GM03813、GM00232、GM09677及/或GM23240(可購自Coriell Institute)。在一個實施例中，化合物為式(I)化合物或其形式。

在另一態樣中，本文提供用於增強自SMN1基因轉錄之RNA包含SMN1外顯子7之能力的方法，其包含使人類細胞與式(I)化合物或其形式接觸。在一個特定實施例中，本文提供用於增強自SMN1基因轉錄之RNA包含SMN1外顯子7之能力的方法，其包含使人類細胞與式(I)化合物或其形式接觸。在另一特定實施例中，本文提供用於增強自SMN1基因轉錄之RNA包含SMN1外顯子7之能力的方法，其包含使人類細胞與式(I)化合物或其形式接觸，式(I)化合物或其形式調節國際公開案第WO2009/151546號或美國專利申請公開案第2011/0086833號中所述之SMN1袖珍基因之表現，各文獻以全文引用的方式併入本文中。在一個實施例中，袖珍基因為國際公開案第WO2009/151546號或美國專利申請公開案第2011/0086833號之實例中所述的袖珍基因。人類細胞可與式(I)化合物或其形式在活體外及/或活體內接觸，例如在非人類動物中或在人類中。在一個特定實施例中，人類細胞來自或存在於人類中。在另一特定實施例中，人類細胞來自或存在於人類SMA患者中。在一個實施例中，化合物為式(I)化合物或其形式。

在特定實施例中，本文提供用於增強自SMN1及SMN2基因轉錄之RNA包含SMN1及SMN2之外顯子7之能力的方法，其包含使人類細胞與式(I)化合物或其形式接觸。人類細胞可與式(I)化合物或其形式在活體外及/或活體內接觸，例如在非人類動物中或在人類中。在一個特定實施例中，人類細胞來自或存在於人類中。在另一特定實施例中，人類細胞來自或存在於人類SMA患者中。在一個實施例中，化合物為式(I)化合物或其形式。

在另一態樣中，本文提供一種用於調節自SMN2基因轉錄之RNA 包含SMN2外顯子7之能力的方法，其包含向非人類SMA動物模型投與式(I)化合物或其形式。在一個特定實施例中，本文提供一種用於調節自SMN2基因轉錄之RNA包含SMN2外顯子7之能力的方法，其包含向非人類SMA動物模型投與式(I)化合物或其形式，式(I)化合物或其形式調節本文中或國際公開案第WO2009/151546號或美國專利申請公開案第2011/0086833號中所述之SMN2袖珍基因之表現，各文獻以全文引用的方式併入本文中。在一個實施例中，袖珍基因為國際公開案第WO2009/151546號或美國專利申請公開案第2011/0086833號之實例中所述的袖珍基因。在另一實施例中，袖珍基因為下文生物實例1中所述之袖珍基因。在一個特定實施例中，化合物為式(I)化合物或其形式。

在一個特定實施例中，本文提供一種用於增強自SMN2基因轉錄之RNA包含SMN2外顯子7之能力的方法，其包含向非人類SMA動物模型投與式(I)化合物或其形式。在另一特定實施例中，本文提供一種用於增強自SMN2基因轉錄之mRNA包含SMN2外顯子7之能力的方法，其包含向非人類SMA動物模型投與式(I)化合物或其形式，式(I)化合物或其形式增強本文中或國際公開案第WO2009/151546號或美國專利申請公開案第2011/0086833號中所述之SMN2袖珍基因之表現，各文獻以全文引用的方式併入本文中。在一個實施例中，袖珍基因為國際公開案第WO2009/151546號或美國專利申請公開案第2011/0086833號之實例中所述的袖珍基因。在另一實施例中，袖珍基因為下文生物實例1中所述之袖珍基因。在一個特定實施例中，化合物為式(I)化合物或其形式。

在另一態樣中，本文提供一種用於增強自SMN1基因轉錄之RNA包含SMN1外顯子7之能力的方法，其包含向非人類SMA動物模型投與式(I)化合物或其形式。在一個特定實施例中，本文提供一種用於增強自SMN1基因轉錄之RNA包含SMN1外顯子7之能力的方法，其包含向非人類SMA動物模型投與式(I)化合物或其形式，式(I)化合物或其形式調節本文中或國際公開案第WO2009/151546號或美國專利申請公開案第2011/0086833號中所述之SMN1袖珍基因之表現，各文獻以全文引用的方式併入本文中。在一個實施例中，袖珍基因為國際公開案第WO2009/151546號或美國專利申請公開案第2011/0086833號之實例中所述的袖珍基因。在一個特定實施例中，化合物為式(I)化合物或其形式。

在特定實施例中，本文提供一種用於增強自SMN1及SMN2基因轉錄之RNA包含SMN1及SMN2之外顯子7之能力的方法，其包含向非人類SMA動物模型投與式(I)化合物或其形式。在一個特定實施例中，化合物為式(I)化合物或其形式。

在另一態樣中，本文提供一種用於提高Smn蛋白質之量的方法，其包含使人類細胞與式(I)化合物或其形式接觸。在一個特定實施例中，本文提供一種用於提高Smn蛋白質之量的方法，其包含使人類細胞與式(I)化合物接觸，式(I)化合物增強自SMN2基因轉錄之mRNA包含SMN2外顯子7的能力。在另一特定實施例中，本文提供一種用於提高Smn蛋白質之量的方法，其包含使人類細胞與式(I)化合物接觸，式(I)化合物增強自SMN1及/或SMN2基因轉錄之mRNA包含SMN1及/或SMN2之外顯子7的能力。人類細胞可與式(I)化合物或其形式在活體外及/或活體內接觸，例如在非人類動物中或在人類中。在一個特定實施例中，人類細胞來自或存在於人類中。在另一特定實施例中，人類細胞來自或存在於人類SMA患者中。在另一特定實施例中，人類細胞來自或存在於人類SMA患者中，其中SMA係由兩種染色體上之SMN1基因之不活化突變或缺失導致SMN1基因功能損失而引起。在另一實施例中，人類細胞為來自人類SMA患者之人類細胞。在某些實施例中，人類細胞來自細胞株，諸如GM03813、GM00232、GM09677及/或GM23240(可購自Coriell Institute)。在一個實施例中，化合物為式(I)化合物或其形式。

在另一態樣中，本文提供一種用於提高Smn蛋白質之量的方法，其包含向非人類SMA動物模型投與式(I)化合物或其形式。在一個特定實施例中，本文提供一種用於提高Smn蛋白質之量的方法，其包含向非人類SMA動物模型投與式(I)化合物，在例如基於細胞之分析或無細胞分析(諸如下文生物實例中所述)中，式(I)化合物增強自SMN2基因轉錄之mRNA包含SMN2外顯子7的能力。在另一特定實施例中，本文提供一種用於提高Smn蛋白質之量的方法，其包含向非人類SMA動物模型投與式(I)化合物，在例如基於細胞之分析或無細胞分析中，式(I)化合物增強自SMN1及/或SMN2基因轉錄之mRNA包含SMN1及/或SMN2之外顯子7的能力。

在一個實施例中，式(I)化合物增強本文中或國際公開案第WO2009/151546號或美國專利申請公開案第2011/0086833號中所述之袖珍基因之表現，各文獻以全文引用的方式併入本文中。在一個特定實施例中，式(I)化合物增強國際公開案第WO2009/151546號或美國專利申請公開案第2011/0086833號之實例中所述之袖珍基因的表現。在另一特定實施例中，式(I)化合物增強下文生物實例1中所述之袖珍基因的表現。在一個實施例中，化合物為式(I)化合物或其形式。

在一個實施例中，本文提供式(I)化合物或其形式用於製備藥劑之用途，該藥劑增強自SMN2基因轉錄之mRNA包含SMN2外顯子7的能力。在另一實施例中，本文提供式(I)化合物或其形式用於製備藥劑之用途，該藥劑增強自SMN2基因轉錄之mRNA包含SMN2外顯子7的能力，從而增強Smn蛋白質在有需要之人類個體中的表現。在一個特定實施例中，在本文所述之分析(參見例如下文生物實例)中，式(I)化合物或其形式增強自SMN2基因轉錄之mRNA包含SMN2外顯子7的能力。在一個特定實施例中，化合物為式(I)化合物或其形式。

在一個實施例中，本文提供式(I)化合物或其形式用於製備藥劑之用途，該藥劑增強自SMN1及/或SMN2基因轉錄之mRNA包含SMN1及/或SMN2之外顯子7的能力。在另一實施例中，本文提供式(I)化合物或其形式用於製備藥劑之用途，該藥劑增強自SMN1及/或SMN2基因轉錄之mRNA包含SMN1及/或SMN2之外顯子7的能力，從而增強Smn蛋白質在有需要之人類個體中的表現。在一個特定實施例中，化合物為式(I)化合物或其形式。

在另一態樣中，本文提供在有需要之人類個體中增強自SMN2基因轉錄之mRNA包含SMN2外顯子7之能力的方法，其包含向該人類個體投與有效量之式(I)化合物或其形式。在一個特定實施例中，本文提供一種在有需要之人類個體中增強自SMN2基因轉錄之mRNA包含SMN2外顯子7之能力的方法，其包含向該人類個體投與有效量之式(I)化合物或其形式，從而增強自SMN2基因轉錄之mRNA包含SMN2外顯子7的能力，如本文所述之分析(參見例如下文生物實例)中所測定。在特定實施例中，有效量之式(I)化合物或其形式係以包含醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑之醫藥組合物投與人類個體。在一個特定實施例中，在本文所述之分析(參見例如下文生物實例)中，式(I)化合物或其形式增強自SMN2基因轉錄之mRNA包含SMN2外顯子7的能力。在一個特定實施例中，人類個體為人類SMA患者。在另一特定實施例中，人類個體為人類SMA患者，其中SMA係由兩種染色體上之SMN1基因之不活化突變或缺失導致SMN1基因功能損失而引起。在一個實施例中，化合物為式(I)化合物或其形式。

在另一態樣中，本文提供在有需要之人類個體中增強自SMN1基因轉錄之mRNA包含SMN1外顯子7之能力的方法，其包含向該人類個體投與有效量之式(I)化合物或其形式。在一個特定實施例中，在國際公開案第WO2009/151546號或美國專利申請公開案第2011/0086833號所述之分析中，式(I)化合物或其形式增強自SMN1基因轉錄之mRNA包含SMN1外顯子7的能力。在特定實施例中，有效量之式(I)化合物或其形式係以包含醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑之醫藥組合物投與人類個體。在一個特定實施例中，人類個體為人類SMA患者。在一個實施例中，化合物為式(I)化合物或其形式。

在另一態樣中，本文提供一種在有需要之人類個體中增強自SMN1及SMN2基因轉錄之mRNA包含SMN1及SMN2之外顯子7之能力的方法，其包含向該人類個體投與有效量之式(I)化合物或其形式。在一個特定實施例中，在國際公開案第WO2009/151546號或美國專利申請公開案第2011/0086833號所述之分析(參見例如彼等公開案之實例)中，式(I)化合物或其形式增強自SMN1基因轉錄之mRNA包含SMN1外顯子7的能力，各文獻以全文引用的方式併入本文中。在特定實施例中，有效量之式(I)化合物或其形式係以包含醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑之醫藥組合物投與人類個體。在一個特定實施例中，人類個體為人類SMA患者。在另一特定實施例中，人類個體為人類SMA患者，其中SMA係由兩種染色體上之SMN1基因之不活化突變或缺失導致SMN1基因功能損失而引起。在一個實施例中，化合物為式(I)化合物或其形式。

在另一態樣中，本文提供用於在有需要之人類個體中增強Smn蛋白質之表現的方法，其包含向該人類個體投與有效量之式(I)化合物或其形式。在一個特定實施例中，本文提供一種用於在有需要之人類個體中增強Smn蛋白質之表現的方法，其包含向該人類個體投與有效量之式(I)化合物或其形式，從而增強自SMN2基因轉錄之mRNA包含SMN2外顯子7之能力。在另一特定實施例中，本文提供一種用於在有需要之人類個體中增強Smn蛋白質之表現的方法，其包含向該人類個體投與有效量之式(I)化合物或其形式，從而增強自SMN1及/或SMN2基因轉錄之mRNA包含SMN1及/或SMN2之外顯子7的能力。在特定實施例中，有效量之式(I)化合物或其形式係以包含醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑之醫藥組合物投與人類個體。在一個特定實施例中，在本文所述之分析(參見例如下文生物實例)或在國際公開案第WO2009/151546號或美國專利申請公開案第2011/0086833號所述之分析(參見例如彼等公開案之實例)中，式(I)化合物或其形式增強自SMN1及/或SMN2基因轉錄之mRNA包含SMN1及/或SMN2之外顯子7的能力，各文獻以全文引用的方式併入本文中。

在一個特定實施例中，人類個體為人類SMA患者。在另一特定實施例中，人類個體為人類SMA患者，其中SMA係由兩種染色體上之SMN1基因之短鏈聚合複本之不活化突變或缺失導致SMN1基因功能損失而引起。在一個實施例中，化合物為式(I)化合物或其形式。

在另一實施例中，本文提供式(I)化合物或其形式用於製備藥劑的用途，該藥劑增強Smn蛋白質在有需要之人類個體中的表現。在一個特定實施例中，式(I)化合物或其形式增強自SMN2基因轉錄之mRNA包含SMN2外顯子7的能力，如本文所述之分析(參見例如下文生物實例)中所測定。在另一實施例中，式(I)化合物或其形式增強自SMN1及/或SMN2基因轉錄之mRNA包含SMN1及/或SMN2之外顯子7的能力，如本文所述之分析(參見例如下文生物實例)或國際公開案第WO2009/151546號或美國專利申請公開案第2011/0086833號所述之分析(參見例如彼等公開案之實例)中所測定，各文獻以全文引用的方式併入本文中。在一個特定實施例中，化合物為式(I)化合物或其形式。

在另一態樣中，本文提供治療脊椎肌肉萎縮症(SMA)的方法，其包含向個體投與有效量之式(I)化合物或其形式。在一個特定實施例中，本文提供一種為有此需要之人類個體治療SMA的方法，其包含向該個體投與有效量之式(I)化合物或其形式。在另一特定實施例中，本文提供一種為有此需要之人類個體治療SMA的方法，其包含向個體投與醫藥組合物，該醫藥組合物包含有效量之式(I)化合物或其形式及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。在一個實施例中，化合物為式(I)化合物或其形式。

在另一實施例中，本文提供一種為有此需要之人類個體治療SMA的方法，其包含向該個體投與有效量之式(I)化合物或其形式，從而增強自SMN2基因轉錄之mRNA包含SMN2外顯子7之能力。在一個特定實施例中，本文提供一種為有此需要之人類個體治療SMA的方法，其包含向該個體投與醫藥組合物，該醫藥組合物包含有效量之增強自SMN2基因轉錄之mRNA包含SMN2外顯子7之能力的式(I)化合物及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。在另一特定實施例中，本文提供一種為有此需要之人類個體治療SMA的方法，其包含向該個體投與醫藥組合物，該醫藥組合物包含有效量之增強自SMN1及/或SMN2基因轉錄之mRNA包含SMN1及/或SMN2之外顯子7之能力的式(I)化合物及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。在一個特定實施例中，在本文所述之分析(參見例如下文生物實例)中，式(I)化合物或其形式增強自SMN2基因轉錄之mRNA包含SMN2外顯子7的能力。在另一實施例中，式(I)化合物或其形式增強自SMN1及/或SMN2基因轉錄之mRNA包含SMN1及/或SMN2之外顯子7的能力，如本文所述之分析(參見例如下文生物實例)或國際公開案第WO2009/151546號或美國專利申請公開案第2011/0086833號所述之分析(參見例如彼等公開案之實例)中所測定，各文獻以全文引用的方式併入本文中。在一個特定實施例中，化合物為式(I)化合物或其形式。

在另一實施例中，本文提供式(I)化合物或其形式之用途，其係用於製備供為有此需要之人類個體治療SMA用之藥劑。在一個特定實施例中，式(I)化合物或其形式增強自SMN2基因轉錄之mRNA包含SMN2外顯子7的能力，如本文所述之分析(參見例如下文生物實例)中所測定。在另一實施例中，式(I)化合物或其形式增強自SMN1及/或SMN2基因轉錄之mRNA包含SMN1及/或SMN2之外顯子7的能力，如本文所述之分析(參見例如下文生物實例)或國際公開案第WO2009/151546號或美國專利申請公開案第2011/0086833號所述之分析(參見例如彼等公開案之實例)中所測定，各文獻以全文引用的方式併入本文中。在一個特定實施例中，化合物為式(I)化合物或其形式。

在本文提供之用途或方法之一個實施例中，式(I)化合物或其形式係與一或多種其他藥劑組合使用。可在其他藥劑投與個體或與細胞接觸之前、同時或之後，將式(I)化合物或其形式投與個體或與細胞接觸。式(I)化合物或其形式及其他藥劑可於單一組合物中或於不同組合物中投與個體或與細胞接觸。在一個特定實施例中，式(I)化合物或其形式係與SMN1基因置換(使用例如病毒傳遞載體)組合使用。在另一特定實施例中，式(I)化合物或其形式係與使用分化SMN1^+/+及/或SMN2^+/+幹細胞的細胞置換術組合使用。在另一特定實施例中，式(I)化合物或其形式係與使用分化SMN1^+/+幹細胞的細胞置換術組合使用。在另一特定實施例中，式(I)化合物或其形式係與使用分化SMN2^+/+幹細胞的細胞置換術組合使用。在另一特定實施例中，式(I)化合物或其形式係與阿克拉黴素組合使用。在另一特定實施例中，式(I)化合物或其形式係與以下組合使用：轉錄活化劑，諸如組蛋白脫乙醯基酶(「HDAC」)抑制劑(例如丁酸鹽、丙戊酸及羥脲)，及mRNA穩定劑(例如得自Repligen之mRNA去帽抑制劑RG3039)。

在一個實施例中，本文提供式(I)化合物或其形式與支援療法(包括呼吸性、營養性或康復性護理)組合之用途。

在某些實施例中，用式(I)化合物或其形式(單獨或與其他藥劑組合)治療SMA具有治療效果及/或有益效果。在一個特定實施例中，用式(I)化合物或其形式(單獨或與其他藥劑組合)治療SMA產生一種、兩種或兩種以上之以下效果：(i)降低或改善SMA之嚴重度；(ii)延遲SMA發作；(iii)抑制SMA進展；(iv)減少個體之住烷治療；(v)減少個體之住烷治療持續時間；(vi)提高個體存活率；(vii)改良個體之生活品質；(viii)減少與SMA有關之症狀數目；(ix)降低或改善與SMA有關之症狀之嚴重度；(x)減少與SMA有關之症狀之持續時間；(xi)預防與SMA有關之症狀復發；(xii)抑制SMA症狀之發展或發作；及/或(xiii)抑制與SMA有關之症狀進展。

SMA症狀包括肌肉無力、肌肉張力差、叫喊無力、咳嗽無力、跛行或有倒下傾向、吸吮或吞咽困難、呼吸困難、分泌物積累在肺部或咽喉中、握拳伴隨手出汗、舌顫動/振動、頭經常向一側傾斜(即使當躺下時)、腿傾向於弱於臂、腿頻繁呈現「蛙腿」姿勢、進食困難、對呼吸道感染之敏感性增加、腸/膀胱無力、低於正常體重、不能在無支撐的情況下坐下來、不能行走、不能爬行及張力衰弱、無反射及與前角細胞損失有關的多發性先天攣縮(關節彎曲)。

在一個特定實施例中，用式(I)化合物或其形式(單獨或與其他藥劑組合)治療SMA產生一種、兩種或兩種以上之以下效果：(i)肌力損失減少；(ii)肌力增強；(iii)肌肉萎縮症減輕；(iv)運動功能損失減少；(v)運動神經元增加；(vii)運動神經元損失減少；(viii)防止缺乏SMN的運動神經元退化；(ix)運動功能增強；(x)肺功能增強；及/或(xi)肺功能損失減少。

在另一實施例中，用式(I)化合物或其形式(單獨或與其他藥劑組合)治療SMA使人類嬰兒或人類學步童產生坐立之功能能力或有助於保持人類嬰兒或人類學步童坐立之功能能力。在另一實施例中，用式 (I)化合物或其形式(單獨或與其他藥劑組合)治療SMA使人類嬰兒、人類學步童、人類兒童或成年人產生獨立站起來之功能能力或有助於保持人類嬰兒、人類學步童、人類兒童或成年人獨立站起來之功能能力。在另一實施例中，用式(I)化合物或其形式(單獨或與其他藥劑組合)治療SMA使人類嬰兒、人類學步童、人類兒童或成年人產生獨立行走之功能能力或有助於保持人類嬰兒、人類學步童、人類兒童或成年人獨立行走之功能能力。在另一實施例中，用式(I)化合物或其形式(單獨或與其他藥劑組合)治療SMA使人類嬰兒、人類學步童、人類兒童或成年人產生獨立奔跑之功能能力或有助於保持人類嬰兒、人類學步童、人類兒童或成年人獨立奔跑之功能能力。在另一實施例中，用式(I)化合物或其形式(單獨或與其他藥劑組合)治療SMA使人類嬰兒、人類學步童、人類兒童或成年人產生獨立呼吸之功能能力或有助於保持人類嬰兒、人類學步童、人類兒童或成年人獨立呼吸之功能能力。在另一實施例中，用式(I)化合物或其形式(單獨或與其他藥劑組合)治療SMA使人類嬰兒、人類學步童、人類兒童或成年人在睡眠期間產生獨立轉身之功能能力或有助於保持人類嬰兒、人類學步童、人類兒童或成年人在睡眠期間獨立轉身之功能能力。在另一實施例中，用式(I)化合物或其形式(單獨或與其他藥劑組合)治療SMA使人類嬰兒、人類學步童、人類兒童或成年人產生獨立吞咽之功能能力或有助於保持人類嬰兒、人類學步童、人類兒童或成年人獨立吞咽之功能能力。

在某些實施例中，下文生物實例中所述之引子及/或探針(例如SMN引子，諸如SEQ ID NO.1、7、8、11或13及/或SEQ ID NO.2、9或12，及SMN探針，諸如SEQ ID NO.3或10)用於分析中，諸如RT-PCR、RT-qPCR、終點RT-PCR、PCR、qPCR、滾環式擴增、北方墨點法或南方墨點法，以判定式(I)化合物或其形式是否增強自SMN1及/或SMN2基因轉錄之mRNA包含SMN1及/或SMN2之外顯子7的能力。在一些實施例中，下文生物實例中所述之引子及/或探針(例如SMN引子，諸如SEQ ID NO.1、7、8、11或13及/或SEQ ID NO.2、9或12，及SMN探針，諸如SEQ ID NO.3或10)用於分析中，諸如RT-PCR、RT-qPCR、終點RT-PCR、PCR、qPCR、滾環式擴增、北方墨點法或南方墨點法，或用於如下文所述之醫藥或分析套組中，以監測患者對式(I)化合物或其形式的反應。

在一個實施例中，式(I)化合物：

或其形式係本文所述使用，其中：w₁及w₅獨立地為C-R_a或N；w₂為C-R_b或N；w₃、w₄及w₇獨立地為C-R₁、C-R₂、C-R_a或N；w₆為C-R₁、C-R₂、C-R_c或N；其中w₃、w₄、w₆及w₇之一為C-R₁且w₃、w₄、w₆及w₇其餘之一為C-R₂，限制條件為，當w₃為C-R₁時，則w₆為C-R₂且w₄及w₇獨立地為C-R_a或N；或，當w₃為C-R₂時，則w₆為C-R₁且w₄及w₇獨立地為C-R_a或N；或，當w₄為C-R₁時，則w₇為C-R₂且w₃為C-R_a或N且w₆為C-R_c或N；或，當w₄為C-R₂時，則w₇為C-R₁且w₃為C-R_a或N且w₆為C-R_c或N；及，其中w₁、w₂、w₃、w₄、w₅、w₆及w₇中之任一者、兩者或三者視情況可為N；R₁為C_1-8烷基、胺基、C_1-8烷基-胺基、(C_1-8烷基)₂-胺基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-胺基、(C_1-8烷氧基-C_1-8烷基)₂-胺基、(C_1-8烷氧基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基、胺基-C_1-8烷基、C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基、(C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基、(C_1-8烷氧基-C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基、(C_1-8烷氧基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基-C_1-8烷基、胺基-C_1-8烷基-胺基、(胺基-C_1-8烷基)₂-胺基、(胺基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基、C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基-胺基、(C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基)₂-胺基、(C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基、(C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基-胺基、[(C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基](C_1-8烷基)胺基、胺基-C_1-8烷氧基、C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷氧基、(C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷氧基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷氧基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷氧基、(C_1-8烷氧基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基-C_1-8烷氧基、胺基-C_2-8烯基、C_1-8烷基-胺基-C_2-8烯基、(C_1-8烷基)₂-胺基-C_2-8烯基、胺基-C_2-8炔基、C_1-8烷基-胺基-C_2-8炔基、(C_1-8烷基)₂-胺基-C_2-8炔基、鹵基-C_1-8烷基-胺基、(鹵基-C_1-8烷基)₂-胺基、(鹵基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基、羥基-C_1-8烷基、羥基-C_1-8烷氧基-C_1-8烷基、羥基-C_1-8烷基-胺基、(羥基-C_1-8烷基)₂-胺基、(羥基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基、羥基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基、(羥基-C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基、(羥基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基-C_1-8烷基、羥基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷氧基、(羥基-C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷氧基、(羥基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基-C_1-8烷氧基、羥基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基-胺基、(羥基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基)₂-胺基、(羥基-C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基-胺基、(羥基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基、(羥基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基-C_1-8烷基-胺基、[(羥基-C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基](C_1-8烷基)胺基、 [(羥基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基-C_1-8烷基](C_1-8烷基)胺基、雜環基、雜環基-C_1-8烷基、雜環基-C_1-8烷氧基、雜環基-胺基、(雜環基)(C_1-8烷基)胺基、雜環基-胺基-C_1-8烷基、雜環基-C_1-8烷基-胺基、(雜環基-C_1-8烷基)₂-胺基、(雜環基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基、雜環基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基、(雜環基-C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基、(雜環基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基-C_1-8烷基、雜環基-氧基、雜環基-羰基、雜環基-羰基-氧基、C_3-14環烷基、芳基-C_1-8烷基-胺基、(芳基-C_1-8烷基)₂-胺基、(芳基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基、芳基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基、(芳基-C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基、(芳基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基-C_1-8烷基、雜芳基、雜芳基-C_1-8烷基、雜芳基-C_1-8烷氧基、雜芳基-胺基、雜芳基-C_1-8烷基-胺基、(雜芳基-C_1-8烷基)₂-胺基、(雜芳基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基、雜芳基-C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基、(雜芳基-C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基或(雜芳基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基-C_1-8烷基；其中各種情況下之雜環基、C_3-14環烷基、芳基及雜芳基視情況經1、2或3個R₃取代基取代且視情況經1個額外R₄取代基取代；或，其中各種情況下之雜環基、C_3-14環烷基、芳基及雜芳基視情況經1、2、3或4個R₃取代基取代；R₂為芳基、芳基-胺基、芳基-胺基-羰基、雜環基、雜芳基或雜芳基-胺基；其中各種情況下之芳基、雜環基及雜芳基視情況經1、2或3個R₆取代基取代且視情況經1個額外R₇取代基取代；R_a在各種情況下獨立地選自氫、鹵素或C_1-8烷基；R_b為氫、鹵素、C_1-8烷基或C_1-8烷氧基；R₃在各種情況下獨立地選自氰基、鹵素、羥基、側氧基、C_1-8烷基、鹵基-C_1-8烷基、C_1-8烷基-羰基、C_1-8烷氧基、鹵基-C_1-8烷氧基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基、C_1-8烷氧基-羰基、胺基、C_1-8烷基-胺基、(C_1-8 烷基)₂-胺基、胺基-C_1-8烷基、C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基、(C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基、胺基-C_1-8烷基-胺基、C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基-胺基、(C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基)₂-胺基、(C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基-胺基、[(C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基]₂-胺基、(C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基、[(C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基](C_1-8烷基)胺基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-胺基、(C_1-8烷氧基-C_1-8烷基)₂-胺基、(C_1-8烷氧基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基、C_1-8烷基-羰基-胺基、C_1-8烷氧基-羰基-胺基、羥基-C_1-8烷基、羥基-C_1-8烷氧基-C_1-8烷基、羥基-C_1-8烷基-胺基、(羥基-C_1-8烷基)₂-胺基或(羥基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基；R₄為C_3-14環烷基、C_3-14環烷基-C₁-₈烷基、C_3-14環烷基-胺基、芳基-C_1-8烷基、芳基-C_1-8烷氧基-羰基、芳基-磺醯基氧基-C_1-8烷基、雜環基或雜環基-C_1-8烷基；其中各種情況下之C_3-14環烷基、芳基及雜環基視情況經1、2或3個R₅取代基取代；R₅在各種情況下獨立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、C_1-8烷基、鹵基-C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、鹵基-C_1-8烷氧基、胺基、C_1-8烷基-胺基、(C_1-8烷基)₂-胺基或C_1-8烷基-硫基；R₆在各種情況下獨立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、C_1-8烷基、C_2-8烯基、鹵基-C_1-8烷基、羥基-C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、鹵基-C_1-8烷氧基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基、胺基、C_1-8烷基-胺基、(C_1-8烷基)₂-胺基或C_1-8烷基-硫基；及R₇為C_3-14環烷基、C_3-14環烷基-氧基、芳基、雜環基或雜芳基。

式(I)化合物用途之實施例為選自式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、式(XII)、式(XIII)或式(XIV)之化合物之用途：

或其形式。

在式(I)化合物用途之一個實施例中，w₃為C-R₁，w₆為C-R₂，w₁、w₄、w₅及w₇獨立地為C-R_a或N且w₂為C-R_b或N。

在式(I)化合物用途之另一實施例中，w₃為C-R₂，w₆為C-R₁，w₁、w₄、w₅及w₇獨立地為C-R_a或N且w₂為C-R_b或N。

在式(I)化合物用途之另一實施例中，w₄為C-R₁，w₇為C-R₂，w₁、w₃及w₅獨立地為C-R_a或N，w₂為C-R_b或N且w₆為C-R_c或N。

在式(I)化合物用途之另一實施例中，w₄為C-R₂，w₇為C-R₁，w₁、w₃及w₅獨立地為C-R_a或N，w₂為C-R_b或N且w₆為C-R_c或N。

在式(II)化合物用途之一個實施例中，w₃為C-R₁，w₆為C-R₂，w₄、w₅及w₇獨立地為C-R_a或N且w₂為C-R_b或N。

在式(II)化合物用途之另一實施例中，w₃為C-R₂，w₆為C-R₁，w₄、w₅及w₇獨立地為C-R_a或N且w₂為C-R_b或N。

在式(II)化合物用途之另一實施例中，w₄為C-R₁，w₇為C-R₂，w₃及w₅獨立地為C-R_a或N，w₂為C-R_b或N且w₆為C-R_c或N。

在式(II)化合物用途之另一實施例中，w₄為C-R₂，w₇為C-R₁，w₃及w₅獨立地為C-R_a或N，w₂為C-R_b或N且w₆為C-R_c或N。

在式(III)化合物用途之一個實施例中，w₃為C-R₁，w₆為C-R₂，且w₁、w₄、w₅及w₇獨立地為C-R_a或N。

在式(III)化合物用途之另一實施例中，w₃為C-R₂，w₆為C-R₁，且w₁、w₄、w₅及w₇獨立地為C-R_a或N。

在式(III)化合物用途之另一實施例中，w₄為C-R₁，w₇為C-R₂，w₁、w₃及w₅獨立地為C-R_a或N且w₆為C-R_c或N。

在式(III)化合物用途之另一實施例中，w₄為C-R₂，w₇為C-R₁，w₁、w₃及w₅獨立地為C-R_a或N且w₆為C-R_c或N。

在式(IV)化合物用途之一個實施例中，w₄為C-R₁，w₇為C-R₂，w₁及w₅獨立地為C-R_a或N，w₂為C-R_b或N且w₆為C-R_c或N。

在式(IV)化合物用途之另一實施例中，w₄為C-R₂，w₇為C-R₁，w₁及w₅獨立地為C-R_a或N，w₂為C-R_b或N且w₆為C-R_c或N。

在式(V)化合物用途之一個實施例中，w₃為C-R₁，w₆為C-R₂，w₁、w₅及w₇獨立地為C-R_a或N且w₂為C-R_b或N。

在式(V)化合物用途之另一實施例中，w₃為C-R₂，w₆為C-R₁，w₁、w₅及w₇獨立地為C-R_a或N且w₂為C-R_b或N。

在式(VI)化合物用途之一個實施例中，w₃為C-R₁，w₆為C-R₂，w₁、w₄及w₇獨立地為C-R_a或N且w₂為C-R_b或N。

在式(VI)化合物用途之另一實施例中，w₃為C-R₂，w₆為C-R₁，w₁、w₄及w₇獨立地為C-R_a或N且w₂為C-R_b或N。

在式(VI)化合物用途之另一實施例中，w₄為C-R₁，w₇為C-R₂，w₁及w₃獨立地為C-R_a或N，w₂為C-R_b或N且w₆為C-R_c或N。

在式(VI)化合物用途之另一實施例中，w₄為C-R₂，w₇為C-R₁，w₁及w₃獨立地為C-R_a或N，w₂為C-R_b或N且w₆為C-R_c或N。

在式(VII)化合物用途之另一實施例中，w₄為C-R₁，w₇為C-R₂，w₁、w₃及w₅為C-R_a或N且w₂為C-R_b或N。

在式(VII)化合物用途之另一實施例中，w₄為C-R₂，w₇為C-R₁，w₁、w₃及w₅為C-R_a或N且w₂為C-R_b或N。

在式(VIII)化合物用途之另一實施例中，w₃為C-R₁，w₆為C-R₂，w₁、w₄及w₅為C-R_a或N且w₂為C-R_b或N。

在式(VIII)化合物用途之另一實施例中，w₃為C-R₂，w₆為C-R₁，w₁、w₄及w₅為C-R_a或N且w₂為C-R_b或N。

在式(IX)化合物用途之一個實施例中，w₃為C-R₁，w₆為C-R₂，w₄及w₇獨立地為C-R_a或N且w₂為C-R_b或N。

在式(IX)化合物用途之另一實施例中，w₃為C-R₂，w₆為C-R₁，w₄及w₇獨立地為C-R_a或N且w₂為C-R_b或N。

在式(IX)化合物用途之另一實施例中，w₄為C-R₁，w₇為C-R₂，w₂為C-R_b或N，w₃為C-R_a或N且w₆為C-R_c或N。

在式(IX)化合物用途之另一實施例中，w₄為C-R₂，w₇為C-R₁，w₂為C-R_b或N，w₃為C-R_a或N且w₆為C-R_c或N。

在式(X)化合物用途之一個實施例中，w₃為C-R₁，w₆為C-R₂，w₂為C-R_b或N且w₅及w₇獨立地為C-R_a或N。

在式(X)化合物用途之另一實施例中，w₃為C-R₂，w₆為C-R₁，w₂為C-R_b或N且w₅及w₇獨立地為C-R_a或N。

在式(XI)化合物用途之一個實施例中，w₄為C-R₁，w₇為C-R₂，w₂為C-R_b或N，w₅為C-R_a或N且w₆為C-R_c或N。

在式(XI)化合物用途之另一實施例中，w₄為C-R₂，w₇為C-R₁，w₂為C-R_b或N，w₅為C-R_a或N且w₆為C-R_c或N。

在式(XII)化合物用途之一個實施例中，w₃為C-R₁，w₆為C-R₂且w₄、w₅及w₇獨立地為C-R_a或N。

在式(XII)化合物用途之另一實施例中，w₃為C-R₂，w₆為C-R₁且w₄、w₅及w₇獨立地為C-R_a或N。

在式(XII)化合物用途之另一實施例中，w₄為C-R₁，w₇為C-R₂，w₃及w₅獨立地為C-R_a或N且w₆為C-R_c或N。

在式(XII)化合物用途之另一實施例中，w₄為C-R₂，w₇為C-R₁，w₃及w₅獨立地為C-R_a或N且w₆為C-R_c或N。

在式(XIII)化合物用途之一個實施例中，w₃為C-R₁，w₆為C-R₂，w₂為C-R_b或N且w₄及w₅獨立地為C-R_a或N。

在式(XIII)化合物用途之另一實施例中，w₃為C-R₂，w₆為C-R₁，w₂為C-R_b或N且w₅及w₇獨立地為C-R_a或N。

在式(XIV)化合物用途之一個實施例中，w₄為C-R₁，w₇為C-R₂，w₂為C-R_b或N且w₃及w₅獨立地為C-R_a或N。

在式(XIV)化合物用途之另一實施例中，w₄為C-R₂，w₇為C-R₁，w₂為C-R_b或N且w₃及w₅獨立地為C-R_a或N。

式(I)化合物用途之另一實施例為選自式(II)、式(III)、式(IX)、式(XI)或式(XII)之化合物之用途：

或其形式。

式(I)化合物用途之另一實施例為式(II)化合物之用途：

或其形式。

式(I)化合物用途之另一實施例為式(III)化合物之用途：

或其形式。

式(I)化合物用途之另一實施例為式(IV)化合物之用途：

或其形式。

式(I)化合物用途之另一實施例為式(V)化合物之用途：

或其形式。

式(I)化合物用途之另一實施例為式(VI)化合物之用途：

或其形式。

式(I)化合物用途之另一實施例為式(VII)化合物之用途：

或其形式。

式(I)化合物用途之另一實施例為式(VIII)化合物之用途：

或其形式。

式(I)化合物用途之另一實施例為式(IX)化合物之用途：

或其形式。

式(I)化合物用途之另一實施例為式(X)化合物之用途：

或其形式。

式(I)化合物用途之另一實施例為式(XI)化合物之用途：

或其形式。

式(I)化合物用途之另一實施例為式(XII)化合物之用途：

或其形式。

式(I)化合物用途之另一實施例為式(XIII)化合物之用途：

或其形式。

式(I)化合物用途之另一實施例為式(XIV)化合物之用途：

或其形式。

式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、式(XII)、式(XIII)或式(XIV)之化合物之用途之實施例分別為選自式(Ia)、式(IIa)、式(IIIa)、式(IVa)、式(Va)、式(VIa)、式(VIIa)、式(VIlla)、式(IXa)、式(Xa)、式(XIa)、式(XIIa)、式(XIIIa)或式(XIVa)之化合物之用途：

或其形式。

在式(Ia)化合物用途之一個實施例中，w₃、w₄、w₆及w₇之一為C-R₁且w₃、w₄、w₆及w₇之另一者為C-R₂，限制條件為，當w₃為C-R₁時，則w₆為C-R₂且w₄及w₇獨立地為C-R_a或N；或，當w₃為C-R₂時，則w₆為C-R₁且w₄及w₇獨立地為C-R_a或N；或，當w₄為C-R₁時，則w₇為C-R₂且w₃為C-R_a或N且w₆為C-R_c或N；或，當w₄為C-R₂時，則w₇為C-R₁且w₃為C-R_a或N且w₆為C-R_c或N。

在式(IIa)化合物用途之一個實施例中，w₃、w₄、w₆及w₇之一為C-R₁且w₃、w₄、w₆及w₇之另一者為C-R₂，限制條件為，當w₃為C-R₁時，則w₆為C-R₂且w₄及w₇獨立地為C-R_a或N；或，當w₃為C-R₂時，則w₆為C-R₁且w₄及w₇獨立地為C-R_a或N；或，當w₄為C-R₁時，則w₇為C-R₂且w₃為C-R_a或N且w₆為C-R_c或N；或，當w₄為C-R₂時，則w₇為C-R₁且w₃為C-R_a或N且w₆為C-R_c或N。

在式(IIIa)化合物用途之一個實施例中，w₃、w₄、w₆及w₇之一為C-R₁且w₃、w₄、w₆及w₇之另一者為C-R₂，限制條件為，當w₃為C-R₁時，則w₆為C-R₂且w₄及w₇獨立地為C-R_a或N；或，當w₃為C-R₂時，則w₆為C-R₁且w₄及w₇獨立地為C-R_a或N；或，當w₄為C-R₁時，則w₇為C-R₂且w₃為C-R_a或N且w₆為C-R_c或N；或，當w₄為C-R₂時，則w₇為C-R₁且w₃為C-R_a或N且w₆為C-R_c或N。

在式(IVa)化合物用途之一個實施例中，w₄及w₇之一為C-R₁且另一者為C-R₂，限制條件為，當w₄為C-R₁時，則w₇為C-R₂；或，當w₄為C-R₂時，則w₇為C-R₁。

在式(Va)化合物用途之一個實施例中，w₃及w₆之一為C-R₁且另一者為C-R₂，限制條件為，當w₃為C-R₁時，則w₆為C-R₂；或，當w₃為C-R₂時，則w₆為C-R₁。

在式(VIa)化合物用途之一個實施例中，w₃、w₄、w₆及w₇之一為C-R₁且w₃、w₄、w₆及w₇之另一者為C-R₂，限制條件為，當w₃為C-R₁時，則w₆為C-R₂且w₄及w₇獨立地為C-R_a或N；或，當w₃為C-R₂時，則w₆為C-R₁且w₄及w₇獨立地為C-R_a或N；或，當w₄為C-R₁時，則w₇為C-R₂且w₃為C-R_a或N且w₆為C-R_c或N；或，當w₄為C-R₂時，則w₇為C-R₁且w₃為C-R_a或N且w₆為C-R_c或N。

在式(VIIa)化合物用途之一個實施例中，w₄及w₇之一為C-R₁且另一者為C-R₂，限制條件為，當w₄為C-R₁時，則w₇為C-R₂；或，當w₄為C-R₂時，則w₇為C-R₁。

在式(VIIIa)化合物用途之一個實施例中，w₃及w₆之一為C-R₁且另一者為C-R₂，限制條件為，當w₃為C-R₁時，則w₆為C-R₂；或，當w₃為C-R₂時，則w₆為C-R₁。

在式(IXa)化合物用途之一個實施例中，w₃、w₄、w₆及w₇之一為C-R₁且w₃、w₄、w₆及w₇之另一者為C-R₂，限制條件為，當w₃為C-R₁時，則w₆為C-R₂且w₄及w₇獨立地為C-R_a或N；或，當w₃為C-R₂時，則w₆為C-R₁且w₄及w₇獨立地為C-R_a或N；或，當w₄為C-R₁時，則w₇為C-R₂且w₃為C-R_a或N且w₆為C-R_c或N；或，當w₄為C-R₂時，則w₇為C-R₁且w₃為C-R_a或N且w₆為C-R_c或N。

在式(Xa)化合物用途之一個實施例中，w₃及w₆之一為C-R₁且另一者為C-R₂，限制條件為，當w₃為C-R₁時，則w₆為C-R₂；或，當w₃為C-R₂時，則w₆為C-R₁。

在式(XIa)化合物用途之一個實施例中，w₄及w₇之一為C-R₁且另一者為C-R₂，限制條件為，當w₄為C-R₁時，則w₇為C-R₂；或，當w₄為C-R₂時，則w₇為C-R₁。

在式(XIIa)化合物用途之一個實施例中，w₃、w₄、w₆及w₇之一為C-R₁且w₃、w₄、w₆及w₇之另一者為C-R₂，限制條件為，當w₃為C-R₁時，則w₆為C-R₂且w₄及w₇獨立地為C-R_a或N；或，當w₃為C-R₂時，則w₆為C-R₁且w₄及w₇獨立地為C-R_a或N；或，當w₄為C-R₁時，則w₇為C-R₂且w₃為C-R_a或N且w₆為C-R_c或N；或，當w₄為C-R₂時，則w₇為C-R₁且w₃為C-R_a或N且w₆為C-R_c或N。

在式(XIIIa)化合物用途之一個實施例中，w₃及w₆之一為C-R₁且另一者為C-R₂，限制條件為，當w₃為C-R₁時，則w₆為C-R₂；或，當w₃為C-R₂時，則w₆為C-R₁。

在式(XIVa)化合物用途之一個實施例中，w₄及w₇之一為C-R₁且另一者為C-R₂，限制條件為，當w₄為C-R₁時，則w₇為C-R₂；或，當w₄為C-R₂時，則w₇為C-R₁。

式(I)、式(II)、式(III)、式(IX)、式(XI)或式(XII)之化合物之用途之一個實施例為分別選自式(Ia)、式(IIa)、式(IIIa)、式(IXa)、式(XIa)或式(XIIa)之化合物：

或其形式。

式(I)化合物用途之另一實施例為式(Ia)化合物之用途：

或其形式。

式(I)化合物用途之另一實施例為式(IIa)化合物之用途：

或其形式。

式(I)化合物用途之另一實施例為式(IIIa)化合物之用途：

或其形式。

式(IV)化合物用途之另一實施例為式(IVa)化合物之用途：

或其形式。

式(I)化合物用途之另一實施例為式(Va)化合物之用途：

或其形式。

式(VI)化合物用途之另一實施例為式(VIa)化合物之用途：

或其形式。

式(VII)化合物用途之另一實施例為式(VIIa)化合物之用途：

或其形式。

式(VIII)化合物用途之另一實施例為式(VIIIa)化合物之用途：

或其形式。

式(IX)化合物用途之另一實施例為式(IXa)化合物之用途：

或其形式。

式(X)化合物用途之另一實施例為式(Xa)化合物之用途：

或其形式。

式(XI)化合物用途之另一實施例為式(XIa)化合物之用途：

或其形式。

式(XII)化合物用途之另一實施例為式(XIIa)化合物之用途：

或其形式。

式(XIII)化合物用途之另一實施例為式(XIIIa)化合物之用途：

或其形式。

式(XIV)化合物用途之另一實施例為式(XIVa)化合物之用途：

或其形式。

式(Ia)化合物用途之一個實施例為式(Ia1)、式(Ia2)、式(Ia3)或式(Ia4)之化合物之用途：

或其形式。

式(IIa)化合物用途之一個實施例為式(IIa1)、式(IIa2)、式(IIa3)或式(IIa4)之化合物之用途：

或其形式。

式(IIIa)化合物用途之一個實施例為式(IIIa1)、式(IIIa2)、式(IIIa3)或式(IIIa4)之化合物之用途：

或其形式。

式(IVa)化合物用途之一個實施例為式(IVa1)或式(IVa2)之化合物之用途：

或其形式。

式(Va)化合物用途之一個實施例為式(Va1)或式(Va2)之化合物之用途：

或其形式。

式(VIa)化合物用途之一個實施例為式(VIa1)、式(VIa2)、式(VIa3)或式(VIa4)之化合物之用途：

或其形式。

式(VIIa)化合物用途之一個實施例為式(VIIa1)或式(VIIa2)之化合物之用途：

或其形式。

式(VIIIa)化合物用途之一個實施例為式(VIIIa1)或式(VIIIa2)之化合物之用途：

或其形式。

式(IXa)化合物用途之一個實施例為式(IXa1)、式(IXa2)、式(IXa3)或式(IXa4)之化合物之用途：

或其形式。

式(Xa)化合物用途之一個實施例為式(Xa1)或式(Xa2)之化合物之用途：

或其形式。

式(XIa)化合物用途之一個實施例為式(XIa1)或式(XIa2)之化合物之用途：

或其形式。

式(XIIa)化合物用途之一個實施例為式(XIIa1)、式(XIIa2)、式(XIIa3)或式(XIIa4)之化合物之用途：

或其形式。

式(XIIIa)化合物用途之一個實施例為式(XIIIa1)或式(XIIIa2)之化合物之用途：

或其形式。

式(XIVa)化合物用途之一個實施例為式(XIVa1)或式(XIVa2)之化合物之用途：

或其形式。

式(Ia)化合物用途之一個實施例為式(Ia1)化合物之用途：

或其形式。

式(Ia)化合物用途之一個實施例為式(Ia2)化合物之用途：

或其形式。

式(Ia)化合物用途之一個實施例為式(Ia3)化合物之用途：

或其形式。

式(Ia)化合物用途之一個實施例為式(Ia4)化合物之用途：

或其形式。

式(IIa)化合物用途之一個實施例為式(IIa1)化合物之用途：

或其形式。

式(IIa)化合物用途之一個實施例為式(IIa2)化合物之用途：

或其形式。

式(IIa)化合物用途之一個實施例為式(IIa3)化合物之用途：

或其形式。

式(IIa)化合物用途之一個實施例為式(IIa4)化合物之用途：

或其形式。

式(IIIa)化合物用途之一個實施例為式(IIIa1)化合物之用途：

或其形式。

式(IIIa)化合物用途之一個實施例為式(IIIa2)化合物之用途：

或其形式。

式(IIIa)化合物用途之一個實施例為式(IIIa3)化合物之用途：

或其形式。

式(IIIa)化合物用途之一個實施例為式(IIIa4)化合物之用途：

或其形式。

式(IVa)化合物用途之一個實施例為式(IVa1)化合物之用途：

或其形式。

式(IVa)化合物用途之一個實施例為式(IVa2)化合物之用途：

或其形式。

式(Va)化合物用途之一個實施例為式(Va1)化合物之用途：

或其形式。

式(Va)化合物用途之一個實施例為式(Va2)化合物之用途：

或其形式。

式(VIa)化合物用途之一個實施例為式(VIa1)化合物之用途：

或其形式。

式(VIa)化合物用途之一個實施例為式(VIa2)化合物之用途：

或其形式。

式(VIa)化合物用途之一個實施例為式(VIa3)化合物之用途：

或其形式。

式(VIa)化合物用途之一個實施例為式(VIa4)化合物之用途：

或其形式。

式(VIIa)化合物用途之一個實施例為式(VIIa1)化合物之用途：

或其形式。

式(VIIa)化合物用途之一個實施例為式(VIIa2)化合物之用途：

或其形式。

式(VIIIa)化合物用途之一個實施例為式(VIIIa1)化合物之用途：

或其形式。

式(VIIIa)化合物用途之一個實施例為式(VIIIa2)化合物之用途：

或其形式。

式(IXa)化合物用途之一個實施例為式(IXa1)化合物之用途：

或其形式。

式(IXa)化合物用途之一個實施例為式(IXa2)化合物之用途：

或其形式。

式(IXa)化合物用途之一個實施例為式(IXa3)化合物之用途：

或其形式。

式(IXa)化合物用途之一個實施例為式(IXa4)化合物之用途：

或其形式。

式(Xa)化合物用途之一個實施例為式(Xa1)化合物之用途：

或其形式。

式(Xa)化合物用途之一個實施例為式(Xa2)化合物之用途：

或其形式。

式(XIa)化合物用途之一個實施例為式(XIa2)化合物之用途：

或其形式。

式(XIa)化合物用途之一個實施例為式(XIa2)化合物之用途：

或其形式。

式(XIIa)化合物用途之一個實施例為式(XIIa1)化合物之用途：

或其形式。

式(XIIa)化合物用途之一個實施例為式(XIIa2)化合物之用途：

或其形式。

式(XIIa)化合物用途之一個實施例為式(XIIa3)化合物之用途：

或其形式。

式(XIIa)化合物用途之一個實施例為式(XIIa4)化合物之用途：

或其形式。

式(XIIIa)化合物用途之一個實施例為式(XIIIa1)化合物之用途：

或其形式。

式(XIIIa)化合物用途之一個實施例為式(XIIIa2)化合物之用途：

或其形式。

式(XIVa)化合物用途之一個實施例為式(XIVa1)化合物之用途：

或其形式。

式(XIVa)化合物用途之一個實施例為式(XIVa2)化合物之用途：

或其形式。

患者群體

在一些實施例中，式(I)化合物或其形式或其醫藥組合物係投與罹患SMA之個體。在其他實施例中，式(I)化合物或其形式係投與易患或易感染SMA之個體。在一個特定實施例中，式(I)化合物或其形式或其醫藥組合物係投與患有SMA之人類個體，其中SMA係由兩種染色體上之SMN1基因中之不活化突變或缺失導致SMN1基因功能損失而引起。在某些實施例中，確定人類個體基因型，隨後投與式(I)化合物或其形式或其醫藥組合物以判定個體之兩種染色體中之SMN1基因之短鏈聚合複本是否具有導致SMN1基因功能損失的不活化突變或缺失。在一些實施例中，式(I)化合物或其形式或其醫藥組合物係投與患有0型SMA之個體。在一些實施例中，式(I)化合物或其形式或其醫藥組合物係投與患有1型SMA之個體。在其他實施例中，式(I)化合物或其形式或其醫藥組合物係投與患有2型SMA之個體。在其他實施例中，式(I)化合物或其形式或其醫藥組合物係投與患有3型SMA之個體。在一些實施例中，式(I)化合物或其形式或其醫藥組合物係投與患有4型SMA之個體。在某些實施例中，人類個體為SMA患者。

在某些實施例中，式(I)化合物或其形式或其醫藥組合物所投與的個體將或可能受益於自SMN1及/或SMN2基因轉錄之mRNA包含SMN1及/或SMN2之外顯子7之能力之增強。在特定實施例中，式(I)化合物或其形式或其醫藥組合物所投與的個體將或可能受益於Smn蛋白質表現之增強。

在某些實施例中，式(I)化合物或其形式或其醫藥組合物所投與之人類的年齡範圍為約0月至約6月齡、約6至約12月齡、約6至約18月齡、約18至約36月齡、約1至約5歲、約5至約10歲、約10至約15歲、約15至約20歲、約20至約25歲、約25至約30歲、約30至約35歲、約35至約40歲、約40至約45歲、約45至約50歲、約50至約55歲、約55至約 60歲、約60至約65歲、約65至約70歲、約70至約75歲、約75至約80歲、約80至約85歲、約85至約90歲、約90至約95歲或約95至約100歲。

在一些實施例中，式(I)化合物或其形式或其醫藥組合物係投與人類嬰兒。在其他實施例中，式(I)化合物或其形式或其醫藥組合物係投與人類學步童。在其他實施例中，式(I)化合物或其形式或其醫藥組合物係投與人類兒童。在其他實施例中，式(I)化合物或其形式或其醫藥組合物係投與成年人。在其他實施例中，式(I)化合物或其形式或其醫藥組合物係投與老年人。

在一些實施例中，式(I)化合物或其形式或其醫藥組合物係投與患者以防止SMA在具有患SMA風險之患者中發作。在其他實施例中，將有效量之式(I)化合物或其形式或其醫藥組合物投與患者以防止SMA在具有患SMA風險之患者中發作。在其他實施例中，將預防有效量之式(I)化合物或其形式或其醫藥組合物投與患者以防止SMA在具有患SMA風險之患者中發作。在其他實施例中，將治療有效量之式(I)化合物或其形式或其醫藥組合物投與患者以防止SMA在具有患SMA風險之患者中發作。

在一些實施例中，式(I)化合物或其形式或其醫藥組合物係投與SMA患者以治療或改善SMA。在其他實施例中，將有效量之式(I)化合物或其形式或其醫藥組合物投與SMA患者以治療或改善SMA。在其他實施例中，將預防有效量之式(I)化合物或其形式或其醫藥組合物投與SMA患者以防止SMA進展。在其他實施例中，將治療有效量之式(I)化合物或其形式或其醫藥組合物投與SMA患者以治療或改善SMA。

在一些實施例中，式(I)化合物或其形式或其藥劑係投與罹患SMA之個體。在其他實施例中，式(I)化合物或其形式係投與易患或易感染SMA之個體。在一個特定實施例中，式(I)化合物或其形式或其藥劑係投與患有SMA之人類個體，其中SMA係由兩種染色體上之SMN1基因中之不活化突變或缺失導致SMN1基因功能損失而引起。在某些實施例中，確定人類個體基因型，隨後投與式(I)化合物或其形式或其藥劑以判定個體之兩種染色體中之SMN1基因之短鏈聚合複本是否具有導致SMN1基因功能損失的不活化突變或缺失。在一些實施例中，式(I)化合物或其形式或其藥劑係投與患有0型SMA之個體。在一些實施例中，式(I)化合物或其形式或其藥劑係投與患有1型SMA之個體。在其他實施例中，式(I)化合物或其形式或其藥劑係投與患有2型SMA之個體。在其他實施例中，式(I)化合物或其形式或其藥劑係投與患有3型SMA之個體。在一些實施例中，式(I)化合物或其形式或其藥劑係投與患有4型SMA之個體。在某些實施例中，人類個體為SMA患者。

在某些實施例中，式(I)化合物或其形式或其藥劑所投與的個體將或可能受益於自SMN1及/或SMN2基因轉錄之mRNA包含SMN1及/或SMN2之外顯子7之能力之增強。在特定實施例中，式(I)化合物或其形式或其藥劑所投與的個體將或可能受益於Smn蛋白質表現之增強。

在某些實施例中，式(I)化合物或其形式或其藥劑所投與之人類的年齡範圍為約0月至約6月齡、約6至約12月齡、約6至約18月齡、約18至約36月齡、約1至約5歲、約5至約10歲、約10至約15歲、約15至約20歲、約20至約25歲、約25至約30歲、約30至約35歲、約35至約40歲、約40至約45歲、約45至約50歲、約50至約55歲、約55至約60歲、約60至約65歲、約65至約70歲、約70至約75歲、約75至約80歲、約80至約85歲、約85至約90歲、約90至約95歲或約95至約100歲。

在一些實施例中，式(I)化合物或其形式或其藥劑係投與人類嬰兒。在其他實施例中，式(I)化合物或其形式或其藥劑係投與人類學步童。在其他實施例中，式(I)化合物或其形式或其藥劑係投與人類兒童。在其他實施例中，式(I)化合物或其形式或其藥劑係投與成年人。在其他實施例中，式(I)化合物或其形式或其藥劑係投與老年人。

在一些實施例中，式(I)化合物或其形式或其藥劑係投與患者以防止SMA在具有患SMA風險之患者中發作。在其他實施例中，將有效量之式(I)化合物或其形式或其藥劑投與患者以防止SMA在具有患SMA風險之患者中發作。在其他實施例中，將預防有效量之式(I)化合物或其形式或其藥劑投與患者以防止SMA在具有患SMA風險之患者中發作。在其他實施例中，將治療有效量之式(I)化合物或其形式或其藥劑投與患者以防止SMA在具有患SMA風險之患者中發作。

在一些實施例中，式(I)化合物或其形式或其藥劑係投與SMA患者以治療或改善SMA。在其他實施例中，將有效量之式(I)化合物或其形式或其藥劑投與SMA患者以治療或改善SMA。在其他實施例中，將預防有效量之式(I)化合物或其形式或其藥劑投與SMA患者以防止SMA進展。在其他實施例中，將治療有效量之式(I)化合物或其形式或其藥劑投與SMA患者以治療或改善SMA。

投藥模式

當投與患者時，式(I)化合物或其形式較佳作為組合物之組分投與，該組合物視情況包含醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。組合物可經口投與，或藉由任何其他的方便途徑投與，例如輸注或快速注射、經由上皮或黏膜與皮膚內層(例如口腔黏膜、直腸及腸黏膜)吸收，且可連同另一種生物活性劑一起投與。投藥可為全身性或局部性。各種傳遞系統已為人所知，例如囊封於脂質體、微粒、微囊、膠囊中，且可用於投與化合物。

投藥方法包括(但不限於)非經腸、皮內、肌肉內、腹膜內、靜脈內、皮下、鼻內、硬膜外、經口、舌下、鼻內、腦內、陰道內、經皮、直腸、藉由吸入或經表面投藥，尤其投與耳、鼻、眼或皮膚。投藥模式由從醫者裁定。在大多數情況下，投藥將使得化合物釋放入血流中。在一個特定實施例中，化合物係經口投與。

劑量及劑型

式(I)化合物或其形式有效治療SMA之量視以下而定：例如投藥途徑、SMA類型、個體一般健康狀況、個體之種族、年齡、體重及性別、飲食、時間及SMA嚴重度，且應根據從醫者之判斷及各患者或個體情形決定。

在特定實施例中，在投與式(I)化合物或其形式或其組合物或藥劑之情形下之「有效量」、「預防有效量」或「治療有效量」係指式(I)化合物具有治療作用及/或有益作用的量。在某些特定實施例中，在投與式(I)化合物或其形式或其組合物或藥劑之情形下之「有效量」、「預防有效量」或「治療有效量」產生以下一種、兩種或兩種以上作用：(i)降低或改善SMA嚴重度；(ii)延遲SMA發作；(iii)抑制SMA進展；(iv)減少個體之住院治療；(v)減少個體之住院治療持續時間；(vi)提高個體之存活率；(vii)改良個體之生活品質；(viii)減少與SMA有關之症狀數目；(ix)減少或改善與SMA有關之症狀之嚴重度；(x)減少與SMA有關之症狀之持續時間；(xi)預防與有SMA關之症狀復發；(xii)抑制SMA症狀發展或發作；及/或(xiii)抑制與SMA有關之症狀進展。在某些實施例中，式(I)化合物或其形式之有效量為有效增強自SMN2基因轉錄之SMN2 mRNA包含SMN2外顯子7之能力的量且使由SMN2基因產生之Smn蛋白質之含量提高且從而在有需要之個體中產生所要有益效果。在一些情況下，可藉由分析或定量以下來判定所要效果：(1)自SMN2基因轉錄之mRNA包含SMN2外顯子7的能力；或(2)由SMN2基因產生之Smn蛋白質之含量。式(I)化合物或其形式之有效量之非限制性實例描述於本文中。

舉例而言，有效量可為為有此需要之人類個體治療SMA所需的量，或使有需要之人類個體中自SMN2基因轉錄之mRNA包含SMN2外顯子7之能力增強所需的量，或使有需要之人類個體中由SMN2基因產生之Smn蛋白質之含量提高所需的量。在一個特定實施例中，人類個體為SMA患者。

一般而言，對於體重範圍在約1 kg至約200 kg之間之患者或個體，有效量的範圍將為每天約0.001 mg/kg至約500 mg/kg。預期典型成年個體之中值體重範圍在約70 kg與約100 kg之間。

在本說明書之範疇內，用於製備藥劑、製備醫藥套組或為有此需要之人類個體治療SMA之方法中的式(I)化合物或其形式之「有效量」欲包括約0.001 mg至約35,000 mg範圍內之量。在一個特定實施例中，人類個體為SMA患者。

本文所述之組合物經調配可經由此項技術中已知之任何藥物傳遞途徑投與個體。非限制性實例包括經口、眼、直腸、頰、表面、鼻、眼部、皮下、肌肉內、靜脈內(快速注射及輸注)、腦內、經皮及肺部投藥途徑。

醫藥組合物

本文所述之實施例包括式(I)化合物或其形式用於醫藥組合物之用途。在一個特定實施例中，本文中描述式(I)化合物或其形式以醫藥組合物為有此需要之人類個體治療SMA的用途，其包含將有效量式(I)化合物或其形式與醫藥學上可接受之賦形劑混合投與。在一個特定實施例中，人類個體為SMA患者。

式(I)化合物或其形式視情況可呈包含該化合物或其形式及視情況存在之載劑、賦形劑或稀釋劑的組合物形式。本文提供之其他實施例包括包含有效量之式(I)化合物或其形式及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑的醫藥組合物。在一個特定實施例中，醫藥組合物適於獸醫學及/或人類投與。本文提供之醫藥組合物可呈允許組合物投與個體的任何形式。

在一個特定實施例中及在本文中，術語「醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑」意謂由聯邦政府或州政府管制機構批准或在美國藥典(U.S.Pharmacopeia)或其他公認用於動物及更尤其人類之藥典中所列的載劑、賦形劑或稀釋劑。術語「載劑」係指隨治療劑一起投與的稀釋劑、佐劑(例如弗氏佐劑(Freund's adjuvant)(完全及不完全))、賦形劑或媒劑。此等醫藥載劑可為無菌液體，諸如水及油類，包括石油、動物、植物或合成來源之油類，諸如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油及其類似物。水為用於靜脈內投與之醫藥組合物的特定載劑。亦可使用生理食鹽水溶液及右旋糖及甘油水溶液作為液體載劑，尤其可注射溶液之液體載劑。

典型組合物及劑型包含一或多種賦形劑。適合賦形劑為熟習製藥技術者所熟知，且適合賦形劑之非限制性實例包括澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻米、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、脫脂乳粉、甘油、丙二醇、水、乙醇及其類似物。特定賦形劑是否適於併入醫藥組合物或劑型中視此項技術中熟知的多種因素而定，包括(但不限於)劑型投與患者之方式及劑型中之特定活性成分。本文進一步提供包含一或多種如本文所述之式(I)化合物或其形式的無水醫藥組合物及劑型。組合物及單一單元劑型可採取以下形式：溶液或糖漿(視情況含有調味劑)、懸浮液(視情況含有調味劑)、乳液、錠劑(例如咀嚼錠)、藥丸、膠囊、顆粒、散劑(視情況用於復原)、遮味或持續釋放調配物及其類似形式。

本文提供之適於經口投藥的醫藥組合物可以不連續劑型提供，諸如(但不限於)錠劑、囊片、膠囊、顆粒、散劑及液體。此等劑型含有預定量之活性成分，且可藉由熟習此項技術者熟知的製藥方法製備。

可用於本文提供之口服劑型中之賦形劑實例包括(但不限於)黏合劑、填充劑、崩解劑及潤滑劑。

生物標記物

在某些實施例中，使用自SMN1基因及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量作為SMA之生物標記物。在某些實施例中，使用自SMN1基因及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量作為SMA之生物標記物。在其他實施例中，使用自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量作為經諸如本文所揭示之化合物治療之SMA患者之生物標記物。在其他實施例中，使用自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量作為經諸如本文所揭示之化合物治療之SMA患者之生物標記物。在一些實施例中，自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA之量的變化及自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA之量的相應變化為經諸如本文所揭示之化合物治療之患者的生物標記物。在一個特定實施例中，患者為SMA患者。

在一個特定實施例中，投與化合物(例如本文揭示之式(I)化合物)之後，自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA之量的增大及自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA之量的相應降低表示該化合物可有效治療SMA。在另一特定實施例中，投與化合物(例如本文揭示之式(I)化合物)之後，自SMN2基因轉錄且包括SMN2外顯子7之mRNA之量的降低及自SMN2基因轉錄且不包括SMN2外顯子7之mRNA之量的相應增大表示該化合物不能有效治療SMA。根據此等實施例，下述SMN引子及/或SMN探針可用於分析中，諸如PCR(例如qPCR)及RT-PCR(例如RT-qPCR或終點RT-PCR)，以評估及/或定量自SMN1基因及/或SMN2基因轉錄且包括或不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量。

在一個實施例中，本文提供用於擴增編碼人類SMN1及/或SMN2或由人類SMN1及/或SMN2編碼之核酸的SMN引子及/或探針(例如具有核苷酸序列SEQ ID NO.1、7、8、11或13之正向引子；及/或具有核苷酸序列SEQ ID NO.9或12之反向引子；及/或SMN探針，諸如SEQ ID NO.3或10)。此等引子可用作例如RT-PCR(諸如如本文所述或如熟習此項技術者已知之RT-PCR、終點RT-PCR及/或RT-qPCR)、PCR(諸如qPCR)或滾環式擴增中之引子，且可用作雜交分析(諸如北方墨點及/或南方墨點分析)中之探針。如本文生物實例中所用，終點RT-PCR為如下進行之逆轉錄-聚合酶鏈反應：進行一定次數之擴增循環(或直至起始物質耗盡)，隨後使用例如凝膠電泳分離、螢光染料染色、螢光定量及其類似方式定量各DNA產物。

SEQ ID NO.1與包含對應於SMN1及/或SMN2之外顯子7之核苷酸22至40之核苷酸的DNA或RNA雜交；SEQ ID NO.2與包含對應於螢火蟲螢光素酶編碼序列之核苷酸4至26之核苷酸的DNA或RNA雜交；SEQ ID NO.7與包含對應於SMN1及/或SMN2之外顯子7之核苷酸32至54及SMN1及/或SMN2之外顯子8之核苷酸1至4之核苷酸的核酸序列(例如DNA之有義股)雜交；SEQ ID NO.8與包含依序對應於SMN1及/或SMN2之外顯子7之核苷酸87至111及SMN1及/或SMN2之外顯子8之核苷酸1至3之核苷酸的核酸序列(例如DNA之有義股)雜交；SEQ ID NO.9與包含對應於SMN1及/或SMN2之外顯子8之核苷酸39至62之核苷酸的核酸序列(例如DNA或RNA之有義股)雜交；SEQ ID NO.11與包含對應於SMN1及/或SMN2之外顯子6之核苷酸43至63之核苷酸的核酸序列(例如DNA之有義股)雜交；SEQ ID NO.12與包含對應於SMN1及/或SMN2之外顯子8之核苷酸51至73之核苷酸的核酸序列(例如DNA或RNA之反義股)雜交；且SEQ ID NO.13與包含對應於SMN1及/或SMN2之外顯子6之核苷酸22至46之核苷酸的核酸序列(例如DNA之有義股)雜交。

因此，對應於SEQ ID NO.9、11、12及/或13之寡核苷酸可用於擴增反應中以擴增編碼人類SMN1及/或SMN2或由人類SMN1及/或SMN2編碼且缺乏人類SMN1及/或SMN2之外顯子7的核酸及編碼人類SMN1及/或SMN2或由人類SMN1及/或SMN2編碼且包括人類SMN1及/或SMN2之外顯子7的核酸。相比之下，對應於SEQ ID NO.8之寡核苷酸可連同下游反向引子(例如SEQ ID NO.9或12)用於擴增編碼人類SMN1及/或SMN2或由人類SMN1及/或SMN2編碼且缺乏人類SMN1及/或SMN2之外顯子7的核酸，且對應於SEQ ID NO.1及7之寡核苷酸可連同下游反向引子(例如SEQ ID NO.9或12)用於擴增編碼人類SMN1及/或人類SMN2的核酸或由人類SMN1及/或人類SMN2編碼且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7的核酸。

SEQ ID NO.3與包含依序對應於人類SMN1及/或SMN2之外顯子7之核苷酸50至54及人類SMN1及/或SMN2之外顯子8之核苷酸1至21之核苷酸的核酸序列(例如DNA之有義股)雜交，且SEQ ID NO.10與包含對應於人類SMN1及/或SMN2之外顯子8之核苷酸7至36之核苷酸的核酸序列(例如DNA之有義股)雜交。SEQ ID NO.3可用作探針以偵測自袖珍基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7的mRNA(描述於本文中或描述於國際公開案第WO 2009/151546號或美國專利申請公開案第2011/0086833號中，各文獻以全文引用的方式併入本文中)，且偵測自人類SMN1及/或SMN2轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7 的mRNA。另外，SEQ ID NO.10可用作探針以偵測自袖珍基因轉錄且包括或不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7的mRNA，且偵測自人類SMN1及/或SMN2轉錄的mRNA(描述於本文中或描述於國際公開案第WO 2009/151546號或美國專利申請公開案第2011/0086833號中，各文獻以全文引用的方式併入本文中)。

在一個特定實施例中，下文生物實例中所述的引子及/或探針(例如SMN引子，諸如SEQ ID NO.1、7、11或13及/或SEQ ID NO.2、9或12，及/或SMN探針，諸如SEQ ID NO.3或10)用於分析中，諸如RT-PCR、RT-qPCR、終點RT-PCR、PCR、qPCR、滾環式擴增及適用時之北方墨點法或南方墨點法(例如下文生物實例中所述之分析)，以判定化合物(例如式(I)化合物或其形式)是否增強自SMN1及/或SMN2基因轉錄之mRNA包含SMN1及/或SMN2之外顯子7的能力。

在另一實施例中，下文生物實例中所述的引子及/或探針(例如SMN引子，諸如SEQ ID NO.1、7、11或13及/或SEQ ID NO.9或12，及/或SMN探針，諸如SEQ ID NO.3或10)用於分析中，諸如RT-PCR、RT-qPCR、終點RT-PCR、PCR、qPCR、滾環式擴增及適用時之北方墨點法或南方墨點法(例如下文生物實例中所述之分析)，以監測自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7的mRNA於患者樣品中的量。在一個特定實施例中，人類個體為SMA患者。

在另一實施例中，下文生物實例中所述的引子及/或探針(例如SMN引子，諸如SEQ ID NO.1、7、11或13及/或SEQ ID NO.9或12，及/或SMN探針，諸如SEQ ID NO.3或10)用於分析中，諸如RT-PCR、RT-qPCR、終點RT-PCR、PCR、qPCR、滾環式擴增及適用時之北方墨點法或南方墨點法(例如下文生物實例中所述之分析)，以監測患者對化合物(例如式(I)化合物或其形式)的反應。在一個特定實施例中，人類個體為SMA患者。

來自患者之樣品(例如血液樣品、PBMC樣品或組織樣品，諸如皮膚或肌肉組織樣品)可使用熟習此項技術者已知的技術獲得且下文生物實例中所述的引子及/或探針可用於分析(例如PCR、RT-PCR、RT-qPCR、qPCR、終點RT-PCR、滾環式擴增、北方墨點法及南方墨點法)中以測定自SMN1及/或SMN2基因轉錄之mRNA的量(例如自SMN2基因轉錄且包括SMN2之外顯子7之mRNA的量)。來源於患者之樣品係指自患者獲得之後使用熟習此項技術者已知之技術加工及/或操縱的樣品。舉例而言，來自患者之樣品可使用熟習此項技術者已知的技術加工以例如提取RNA。來自患者之樣品可經加工以例如提取RNA且RNA經逆轉錄而產生cDNA。在一個特定實施例中，人類個體為SMA患者。

在一個特定實施例中，本文提供一種偵測自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA之量的方法，其包含：(a)使患者樣品(例如血液樣品或組織樣品)或來源於患者之樣品(例如經加工以提取RNA之血液樣品或組織樣品)與下述正向SMN引子(例如SEQ ID NO.1、7、11或13)及/或本文所述之反向SMN引子(例如SEQ ID NO.9或12)連同可應用於例如RT-PCR(例如終點RT-PCR及/或RT-qPCR)、PCR(例如qPCR)或滾環式擴增之組分一起接觸；及(b)偵測自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量。在某些實施例中，樣品來自或來源於投與化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)之患者。在一個特定實施例中，人類個體為SMA患者。

在另一特定實施例中，本文提供一種偵測自SMN1及/或SMN2基因轉錄之mRNA之量的方法，其包含：(a)使患者樣品(例如血液樣品或組織樣品)或來源於患者之樣品(例如經加工以提取RNA之血液樣品或組織樣品)與下述正向SMN引子(例如SEQ ID NO.1、7、11或13)及/或本文所述之反向SMN引子(例如SEQ ID NO.9或12)連同可應用於例如RT-PCR(例如終點RT-PCR及/或RT-qPCR)、PCR(例如qPCR)或滾環式擴增之組分一起接觸；及(b)偵測自SMN1及/或SMN2基因轉錄之mRNA的量。在某些實施例中，樣品來自或來源於投與化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)之患者。在一個特定實施例中，人類個體為SMA患者。

自人類SMN1及SMN2基因轉錄且包括SMN1及SMN2之外顯子7之mRNA的量及自人類SMN1及SMN2基因轉錄且不包括SMN1及SMN2之外顯子7之mRNA的量可彼此相差例如由包括SMN1及SMN2之外顯子7之SMN1 mRNA及SMN2 mRNA及不包括SMN1及SMN2之外顯子7之SMN1 mRNA及SMN2 mRNA所產生之RNA或DNA片段的尺寸。

在另一特定實施例中，本文提供一種偵測自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA之量的方法，其包含：(a)使患者樣品(例如血液樣品或組織樣品)或來源於患者之樣品(例如經加工以提取RNA之血液樣品或組織樣品)與下述正向SMN引子(例如SEQ ID NO.8、11或13)及/或本文所述之反向SMN引子(例如SEQ ID NO.9或12)連同可應用於例如RT-PCR(例如終點RT-PCR及/或RT-qPCR)、PCR(例如qPCR)或滾環式擴增之組分一起接觸；及(b)偵測自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量。在某些實施例中，樣品來自或來源於投與化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)之患者。在一個特定實施例中，人類個體為SMA患者。

在另一特定實施例中，本文提供一種偵測自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA之量的方法，其包含：(a)使患者樣品(例如血液樣品或組織樣品)或來源於患者之樣品 (例如經加工以提取RNA之血液樣品或組織樣品)與下述SMN探針(例如SEQ ID NO.3或10)連同可應用於例如RT-PCR(例如終點RT-PCR及/或RT-qPCR)、PCR(例如qPCR)或滾環式擴增及適用時之北方墨點法或南方墨點法之組分一起接觸；及(b)偵測自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量。在某些實施例中，樣品來自或來源於投與化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)之患者。在一個特定實施例中，人類個體為SMA患者。

在另一特定實施例中，本文提供一種偵測自SMN1及/或SMN2基因轉錄之mRNA之量的方法，其包含：(a)使患者樣品(例如血液樣品或組織樣品)或來源於患者之樣品(例如經加工以提取RNA之血液樣品或組織樣品)與下述SMN探針(例如SEQ ID NO.3或10)連同可應用於例如RT-PCR(例如終點RT-PCR及/或RT-qPCR)、PCR(例如qPCR)或滾環式擴增及適用時之北方墨點法或南方墨點法之組分一起接觸；及(b)偵測自SMN1及/或SMN2基因轉錄之mRNA的量。

自人類SMN1及SMN2基因轉錄且包括SMN1及SMN2之外顯子7之mRNA的量及自人類SMN1及SMN2基因轉錄且不包括SMN1及SMN2之外顯子7之mRNA的量可彼此相差例如由包括SMN1及SMN2之外顯子7之SMN1 mRNA及SMN2 mRNA及不包括SMN1及SMN2之外顯子7之SMN1 mRNA及SMN2 mRNA所產生之RNA或DNA片段的尺寸。在某些實施例中，樣品來自或來源於投與化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)之患者。在一個特定實施例中，人類個體為SMA患者。

在另一特定實施例中，本文提供一種偵測自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA之量的方法，其包含：(a)使患者樣品(例如血液樣品或組織樣品)或來源於患者之樣品(例如經加工以提取RNA之血液樣品或組織樣品)與下述SMN探針(例如SEQ ID NO.10)連同可應用於例如RT-PCR(例如終點RT-PCR及/或RT-qPCR)、PCR(例如qPCR)或滾環式擴增及適用時之北方墨點法或南方墨點法之組分一起接觸；及(b)偵測自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量。在某些實施例中，樣品來自或來源於投與化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)之患者。在一個特定實施例中，人類個體為SMA患者。

在一個特定實施例中，本文提供一種偵測自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA之量的方法，其包含：(a)使患者樣品(例如血液樣品或組織樣品)或來源於患者之樣品(例如經加工以提取RNA之血液樣品或組織樣品)與下述正向SMN引子(例如SEQ ID NO.1、7、11或13)及/或本文所述之反向SMN引子(例如SEQ ID NO.9或12)及/或本文所述之SMN探針(例如SEQ ID NO.3或10)連同可應用於例如RT-PCR(例如終點RT-PCR及/或RT-qPCR)、PCR(例如qPCR)或滾環式擴增之組分一起接觸；及(b)偵測自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量。在某些實施例中，樣品來自或來源於投與化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)之患者。在一個特定實施例中，人類個體為SMA患者。

在一個特定實施例中，本文提供一種偵測自SMN1及/或SMN2基因轉錄之mRNA之量的方法，其包含：(a)使患者樣品(例如血液樣品或組織樣品)或來源於患者之樣品(例如經加工以提取RNA之血液樣品或組織樣品)與下述正向SMN引子(例如SEQ ID NO.1、7、8、11或13)及/或本文所述之反向SMN引子(例如SEQ ID NO.9或12)及/或本文所述之SMN探針(例如SEQ ID NO.3或10)連同可應用於例如RT-PCR(例如終點RT-PCR及/或RT-qPCR)、PCR(例如qPCR)或適用時之滾環式擴增之組分一起接觸；及(b)偵測自SMN1及/或SMN2基因轉錄之mRNA 的量。在一個特定實施例中，人類個體為SMA患者。

在一個特定實施例中，本文提供一種偵測自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA之量的方法，其包含：(a)使患者樣品(例如血液樣品或組織樣品)或來源於患者之樣品(例如經加工以提取RNA之血液樣品或組織樣品)與下述正向SMN引子(例如SEQ ID NO.8)及/或本文所述之反向SMN引子(例如SEQ ID NO.9或12)及/或本文所述之SMN探針(例如SEQ ID NO.10)連同可應用於例如RT-PCR(例如終點RT-PCR及/或RT-qPCR)、PCR(例如qPCR)或滾環式擴增之組分一起接觸；及(b)偵測自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量。在某些實施例中，樣品來自或來源於投與化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)之患者。在一個特定實施例中，人類個體為SMA患者。

在一個特定實施例中，本文提供一種評估SMA患者對化合物之反應的方法，其包含：(a)使SMA患者樣品(例如血液樣品或組織樣品)或來源於SMA患者之樣品(例如經加工以提取RNA之血液樣品或組織樣品)與下述正向SMN引子(例如SEQ ID NO.1、7、11或13)及/或本文所述之反向SMN引子(例如SEQ ID NO.9或12)連同可應用於例如RT-PCR(例如終點RT-PCR及/或RT-qPCR)、PCR(例如qPCR)或滾環式擴增之組分一起接觸，其中樣品來自或來源於投與化合物(例如本文所述化合物)之SMA患者；及(b)偵測自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，其中(1)相對於接受化合物投與之前來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量增大表示該患者對化合物有反應且該化合物對該患者可能為或為有益的及/或具有治療價值；且(2)相對於接受化合物投與之前來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量無變化或無實質性變化表示該患者對該化合物無反應且該化合物對該患者無益及/或無治療價值。在某些實施例中，在投與化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)之後1小時、2小時、4小時、8小時、12小時、16小時、20小時、1天、2天、3天、5天、7天、14天、28天、1個月、2個月、3個月、6個月、9個月、12個月或12個月以後評估患者反應。

在另一特定實施例中，本文提供一種評估SMA患者對化合物之反應的方法，其包含：(a)將化合物投與SMA患者；(b)使獲自或來源於患者之樣品(例如血液樣品或組織樣品)與下述正向SMN引子(例如SEQ ID NO.1、7、11或13)及/或本文所述之反向SMN引子(例如SEQ ID NO.9或12)連同可應用於例如RT-PCR(例如終點RT-PCR及/或RT-qPCR)、PCR(例如qPCR)或滾環式擴增之組分一起接觸；及(c)偵測自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN2之外顯子7之mRNA的量，其中(1)相對於接受化合物投與之前來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或 SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量增大表示該患者對化合物有反應且該化合物對該患者可能為或為有益的及/或具有治療價值；且(2)相對於接受化合物投與之前來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量無變化或無實質性變化表示該患者對該化合物無反應且該化合物對該患者無益及/或無治療價值。在某些實施例中，在投與化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)之後1小時、2小時、4小時、8小時、12小時、16小時、20小時、1天、2天、3天、5天、7天、14天、28天、1個月、2個月、3個月、6個月、9個月、12個月或12個月以後評估患者反應。

在一個特定實施例中，本文提供一種評估SMA患者對化合物之反應的方法，其包含：(a)使SMA患者樣品(例如血液樣品或組織樣品)或來源於SMA患者之樣品(例如經加工以提取RNA之血液樣品或組織樣品)與下述正向SMN引子(例如SEQ ID NO.1、7、11或13)及/或本文所述之反向SMN引子(例如SEQ ID NO.9或12)及/或SMN探針(例如SEQ ID NO.3或10)連同可應用於例如RT-PCR(例如終點RT-PCR及/或RT-qPCR)、PCR(例如qPCR)或滾環式擴增之組分一起接觸，其中樣品來自或來源於投與化合物(例如本文所述之式(I)化合物或其形式)之SMA患者；及(b)偵測自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，其中(1)相對於接受化合物投與之前來自患者之類似樣品(例來自如相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量增大表示該患者對化合物有反應且該化合物對該患者可能為或為有益的及/或具有治療價值；且(2)相對於接受化合物投與之前來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量無變化或無實質性變化表示該患者對該化合物無反應且該化合物對該患者無益及/或無治療價值。在某些實施例中，在投與化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)之後1小時、2小時、4小時、8小時、12小時、16小時、20小時、1天、2天、3天、5天、7天、14天、28天、1個月、2個月、3個月、6個月、9個月、12個月或12個月以後評估患者反應。

在另一特定實施例中，本文提供一種評估SMA患者對化合物之反應的方法，其包含：(a)將化合物投與SMA患者；(b)使獲自或來源於患者之樣品(例如血液樣品或組織樣品)與下述正向SMN引子(例如SEQ ID NO.1、7、11或13)及/或本文所述之反向SMN引子(例如SEQ ID NO.9或12)及/或SMN探針(例如SEQ ID NO.3或10)連同可應用於例如RT-PCR(例如終點RT-PCR及/或RT-qPCR)、PCR(例如qPCR)或滾環式擴增之組分一起接觸；及(c)偵測自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，其中(1)相對於接受化合物投與之前來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量增大表示該患者對化合物有反應且該化合物對該患者可能為或為有益的及/或具有治療價值；且(2)相對於接受化合物投與之前來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量無變化或無實質性變化表示該患者對該化合物無反應且該化合物對該患者無益及/或無治療價值。在某些實施例中，在投與化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)之後1小時、2小時、4小時、8小時、12小時、16小時、20小時、1天、2天、3天、5天、7天、14天、28天、1個月、2個月、3個月、6個月、9個月、12個月或12個月以後評估患者反應。

在一個特定實施例中，本文提供一種評估SMA患者對化合物之反應的方法，其包含：(a)使SMA患者樣品(例如血液樣品或組織樣品)或來源於SMA患者之樣品(例如經加工以提取RNA之血液樣品或組織樣品)與下述正向SMN引子(例如SEQ ID NO.8、11或13)及/或本文所述之反向SMN引子(例如SEQ ID NO.9或12)連同可應用於例如RT-PCR(例如終點RT-PCR及/或RT-qPCR)、PCR(例如qPCR)或滾環式擴增之組分一起接觸，其中樣品來自或來源於投與化合物(例如本文所述之式(I)化合物或其形式)之SMA患者；及(b)偵測自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，其中(1)相對於接受化合物投與之前來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中的自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量降低表示該患者對化合物有反應且該化合物對該患者可能為或為有益的及/或具有治療價值；且(2)相對於接受化合物投與之前來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中的自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量無變化或無實質性變化表示該患者對該化合物無反應且該化合物對該患者無益及/或無治療價值。在某些實施例中，在投與化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)之後1小時、2小時、4小時、8小時、12小時、16小時、20小時、1天、2天、3天、5天、7天、14天、28天、1個月、2個月、3個月、6個月、9個月、12個月或12個月以後評估患者反應。

在另一特定實施例中，本文提供一種評估SMA患者對化合物之反應的方法，其包含：(a)將化合物投與SMA患者；(b)使獲自或來源於患者之樣品(例如血液樣品或組織樣品)與下述正向SMN引子(例如SEQ ID NO.8、11或13)及/或本文所述之反向SMN引子(例如SEQ ID NO.9或12)連同可應用於例如RT-PCR(例如終點RT-PCR及/或RT-qPCR)、PCR(例如qPCR)或滾環式擴增之組分一起接觸；及(c)偵測自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN2之外顯子7之mRNA的量，其中(1)相對於接受化合物投與之前來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中的自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量降低表示該患者對化合物有反應且該化合物對該患者可能為或為有益的及/或具有治療價值；且(2)相對於接受化合物投與之前來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中的自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量無變化或無實質性變化表示該患者對該化合物無反應且該化合物對該患者無益及/或無治療價值。在某些實施例中，在投與化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)之後1小時、2小時、4小時、8小時、12小時、16小時、20小時、1天、2天、3天、5天、7天、14天、28天、1個月、2個月、3個月、6個月、9個月、12個月或12個月以後評估患者反應。

在一個特定實施例中，本文提供一種評估SMA患者對化合物之反應的方法，其包含：(a)使SMA患者樣品(例如血液樣品或組織樣品)或來源於SMA患者之樣品(例如經加工以提取RNA之血液樣品或組織樣品)與下述正向SMN引子(例如SEQ ID NO.8、11或13)及/或本文所述之反向SMN引子(例如SEQ ID NO.9或12)及/或SMN探針(例如SEQ ID NO.10)連同可應用於例如RT-PCR(例如終點RT-PCR及/或RT-qPCR)、PCR(例如qPCR)或滾環式擴增之組分一起接觸，其中樣品來自或來源於投與化合物(例如本文所述之式(I)化合物或其形式之SMA患者；及(b)偵測自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，其中(1)相對於接受化合物投與之前來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中的自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量降低表示該患者對化合物有反應且該化合物對該患者可能為或為有益的及/或具有治療價值；且(2)相對於接受化合物投與之前來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中的自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量無變化或無實質性變化表示該患者對該化合物無反應且該化合物對該患者無益及/或無治療價值。在某些實施例中，在投與化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)之後1小時、2小時、4小時、8小時、12小時、16小時、20小時、1天、2天、3天、5天、7天、14天、28天、1個月、2個月、3個月、6個月、9個月、12個月或12個月以後評估患者反應。

在另一特定實施例中，本文提供一種評估SMA患者對化合物之反應的方法，其包含：(a)將化合物投與SMA患者；(b)使獲自或來源於患者之樣品(例如血液樣品或組織樣品)與下述正向SMN引子(例如SEQ ID NO.8、11或13)及/或本文所述之反向SMN引子(例如SEQ ID NO.9或12)及/或SMN探針(例如SEQ ID NO.10)連同可應用於例如RT-PCR(例如終點RT-PCR及/或RT-qPCR)、PCR(例如qPCR)或滾環式擴增之組分一起接觸；及(c)偵測自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，其中(1)相對於接受化合物投與之前來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中的自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量降低表示該患者對化合物有反應且該化合物對該患者可能為或為有益的及/或具有治療價值；且(2)相對於接受化合物投與之前來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中的自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量無變化或無實質性變化表示該患者對該化合物無反應且該化合物對該患者無益及/或無治療價值。在某些實施例中，在投與化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)之後1小時、2小時、4小時、8小時、12小時、16小時、20小時、1天、2天、3天、5天、7天、14天、28天、1個月、2個月、3個月、6個月、9個月、12個月或12個月以後評估患者反應。

在一個特定實施例中，本文提供一種評估SMA患者對化合物之反應的方法，其包含：(a)使SMA患者樣品(例如血液樣品或組織樣品)或來源於SMA患者之樣品(例如經加工以提取RNA之血液樣品或組織樣品)與下述正向SMN引子(例如SEQ ID NO.11或13)及/或本文所述之反向SMN引子(例如SEQ ID NO.9或12)連同可應用於例如RT-PCR(例如終點RT-PCR及/或RT-qPCR)、PCR(例如qPCR)或滾環式擴增之組分一起接觸，其中樣品來自或來源於投與化合物(例如本文所述之式(I)化合物或其形式)之SMA患者；及(b)偵測自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量及自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，其中(1)(i)相對於接受化合物投與之前來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量增大；及(ii)相對於接受化合物投與之前來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中的自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量降低，表示該患者對該化合物有反應且該化合物對該患者可能為或為有益的及/或具有治療價值；其中(2)(i)相對於接受化合物投與之前來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量無變化或無實質性變化，及(ii)相對於接受化合物投與之前來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中的自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量無變化或無實質性變化，表示該患者對該化合物無反應且該化合物對該患者無益及/或無治療價值。在某些實施例中，在投與化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)之後1小時、2小時、4小時、8小時、12小時、16小時、20小時、1天、2天、3天、5 天、7天、14天、28天、1個月、2個月、3個月、6個月、9個月、12個月或12個月以後評估患者反應。

在另一特定實施例中，本文提供一種評估SMA患者對化合物之反應的方法，其包含：(a)將化合物投與SMA患者；(b)使獲自或來源於患者之樣品(例如血液樣品或組織樣品)與下述正向SMN引子(例如SEQ ID NO.11或13)及/或本文所述之反向SMN引子(例如SEQ ID NO.9或12)連同可應用於例如RT-PCR(例如終點RT-PCR及/或RT-qPCR)、PCR(例如qPCR)或滾環式擴增之組分一起接觸；及(c)偵測自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量及自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，其中(1)(i)相對於接受化合物投與之前來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量增大；及(ii)相對於接受化合物投與之前來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中的自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量降低，表示該患者對該化合物有反應且該化合物對該患者可能為或為有益的及/或具有治療價值；其中(2)(i)相對於接受化合物投與之前來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量無變化或無實質性變化，及(ii)相對於接受化合物投與之前來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中的自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量無變化或無實質性變化，表示該患者對該化合物無反應且該化合物對該患者無益及/或無治療價值。在某些實施例中，在投與化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)之後1小時、2小時、4小時、8小時、12小時、16小時、20小時、1天、2天、3天、5天、7天、14天、28天、1個月、2個月、3個月、6個月、9個月、12個月或12個月以後評估患者反應。

在一個特定實施例中，本文提供一種評估SMA患者對化合物之反應的方法，其包含：(a)使SMA患者樣品(例如血液樣品或組織樣品)或來源於SMA患者之樣品(例如經加工以提取RNA之血液樣品或組織樣品)與SMN探針(例如SEQ ID NO.10)連同可應用於例如RT-PCR(例如終點RT-PCR及/或RT-qPCR)、PCR(例如qPCR)或滾環式擴增之組分一起接觸，其中樣品來自或來源於投與化合物(例如本文所述之式(I)化合物或其形式)之SMA患者；及(b)偵測自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量及自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，其中(1)(i)相對於接受化合物投與之前來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量增大；及(ii)相對於接受化合物投與之前來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中的自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量降低，表示該患者對該化合物有反應且該化合物對該患者可能為或為有益的及/或具有治療價值；其中(2)(i)相對於接受化合物投與之前來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量無變化或無實質性變化，及(ii)相對於接受化合物投與之前來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中的自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量無變化或無實質性變化，表示該患者對該化合物無反應且該化合物對該患者無益及/或無治療價值。在某些實施例中，在投與化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)之後1小時、2小時、4小時、8小時、12小時、16小時、20小時、1天、2天、3天、5天、7天、14天、28天、1個月、2個月、3個月、6個月、9個月、12個月或12個月以後評估患者反應。

在另一特定實施例中，本文提供一種評估SMA患者對化合物之反應的方法，其包含：(a)將化合物投與SMA患者；(b)使獲自或來源於患者之樣品(例如血液樣品或組織樣品)與SMN探針(例如SEQ ID NO.10)連同可應用於例如RT-PCR(例如終點RT-PCR及/或RT-qPCR)、PCR(例如qPCR)或滾環式擴增之組分一起接觸；及(c)偵測自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量及自SMN1及/或SMN2轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，其中(1)(i)相對於接受化合物投與之前來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量增大；及(ii)相對於接受化合物投與之前來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中的自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量降低，表示該患者對該化合物有反應且該化合物對該患者可能為或為有益的及/或具有治療價值；其中(2)(i)相對於接受化合物投與之前來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量無變化或無實質性變化，及(ii)相對於接受化合物投與之前來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中的自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量無變化或無實質性變化，表示該患者對該化合物無反應且該化合物對該患者無益及/或無治療價值。在某些實施例中，在投與化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)之後1小時、2小時、4小時、8小時、12小時、16小時、20小時、1天、2天、3天、5天、7天、14天、28天、1個月、2個月、3個月、6個月、9個月、12個月或12個月以後評估患者反應。

在一個特定實施例中，本文提供一種評估SMA患者對化合物之反應的方法，其包含：(a)使SMA患者樣品(例如血液樣品或組織樣品)或來源於SMA患者之樣品(例如經加工以提取RNA之血液樣品或組織樣品)與下述正向SMN引子(例如SEQ ID NO.11或13)及/或本文所述之反向SMN引子(例如SEQ ID NO.9或12)及/或SMN探針(例如SEQ ID NO.10)連同可應用於例如RT-PCR(例如終點RT-PCR及/或RT-qPCR)或PCR(例如qPCR)之組分一起接觸，其中樣品來自或來源於投與化合物(例如本文所述之式(I)化合物或其形式)之SMA患者；及(b)偵測自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之 mRNA的量及自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，其中(1)(i)相對於接受化合物投與之前來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量增大；及(ii)相對於接受化合物投與之前來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中的自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量降低，表示該患者對該化合物有反應且該化合物對該患者可能為或為有益的及/或具有治療價值；其中(2)(i)相對於接受化合物投與之前來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量無變化或無實質性變化，及(ii)相對於接受化合物投與之前來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中的自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量無變化或無實質性變化，表示該患者對該化合物無反應且該化合物對該患者無益及/或無治療價值。在某些實施例中，在投與化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)之後1小時、2小時、4小時、8小時、12小時、16小時、20小時、1天、2天、3天、5天、7天、14天、28天、1個月、2個月、3個月、6個月、9個月、12個月或12個月以後評估患者反應。

在另一特定實施例中，本文提供一種評估SMA患者對化合物之反應的方法，其包含：(a)將化合物投與SMA患者；(b)使獲自或來源於患者之樣品(例如血液樣品或組織樣品)與下述正向SMN引子(例如SEQ ID NO.11或13)及/或本文所述之反向SMN引子(例如SEQ ID NO.9或12)及/或SMN探針(例如SEQ ID NO.10)連同可應用於例如RT-PCR(例如終點RT-PCR及/或RT-qPCR)、PCR(例如qPCR)或滾環式擴增之組分一起接觸；及(c)偵測自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量及自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，其中(1)(i)相對於接受化合物投與之前來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量增大；及(ii)相對於接受化合物投與之前來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中的自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量降低，表示SMN1及/或患者對該化合物有反應且該化合物對該患者可能為或為有益的及/或具有治療價值；其中(2)(i)相對於接受化合物投與之前來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量無變化或無實質性變化，及(ii)相對於接受化合物投與之前來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中的自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量無變化或無實質性變化，表示該患者對該化合物無反應且該化合物對該患者無益及/或無治療價值。在某些實施例中，在投與化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)之後1小時、2小時、4小時、8小時、12小時、16小時、20小時、1天、2天、3天、5天、7天、14天、28天、1個月、2個月、3個月、6個月、9個月、12個月或12個月以後評估患者反應。

在一個特定實施例中，本文提供一種監測SMA患者對化合物之反應的方法，其包含：(a)使SMA患者樣品(例如血液樣品或組織樣品)或來源於SMA患者之樣品(例如經加工以提取RNA之血液樣品或組織樣品)與下述正向SMN引子(例如SEQ ID NO.1、7、11或13)及/或本文所述之反向SMN引子(例如SEQ ID NO.9或12)連同可應用於例如RT-PCR(例如終點RT-PCR及/或RT-qPCR)、PCR(例如qPCR)或滾環式擴增之組分一起接觸，其中樣品來自或來源於投與化合物(例如本文所述之式(I)化合物或其形式)之SMA患者；及(b)偵測自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，其中(1)相對於接受化合物或一定劑量數之化合物投與之前或某一更早日期來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量增大表示該患者對化合物有反應且該化合物對該患者可能為或為有益的及/或具有治療價值；且(2)相對於接受化合物投與之前或一定劑量數之化合物投與之前或某一更早日期來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量無變化或無實質性變化表示該患者對該化合物無反應且該化合物對該患者無益及/或無治療價值。在某些實施例中，在投與化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)之後1小時、2小時、4小時、8小時、12小時、16小時、20小時、1天、2天、3天、5天、7天、14天、28天、1個月、2個月、3個月、6個月、9個月、12個月或12個月以後監測患者反應。在一些實施例中，在患者已接受1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或25劑以上之化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)之後，監測患者反應。在一些實施例中，在投與1至5、5至10、10至15、15至20、20至30、30至40、40至50或50至100劑之化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)之後，監測患者反應。在一些實施例中，在連續投與化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)數日、數週、數月或數年之期間或之後監測患者反應。

在另一特定實施例中，本文提供一種監測SMA患者對化合物之反應的方法，其包含：(a)將化合物投與SMA患者；(b)使獲自或來源於患者之樣品(例如血液樣品或組織樣品)與下述正向SMN引子(例如SEQ ID NO.1、7、11或13)及/或本文所述之反向SMN引子(例如SEQ ID NO.9或12)連同可應用於例如RT-PCR(例如終點RT-PCR及/或RT-qPCR)、PCR(例如qPCR)或滾環式擴增之組分一起接觸；及(c)偵測自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，其中(1)相對於接受化合物或一定劑量數之化合物投與之前或某一更早日期來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量增大表示該患者對化合物有反應且該化合物對該患者可能為或為有益的及/或具有治療價值；且(2)相對於接受化合物投與之前或一定劑量數之化合物投與之前或某一更早日期來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量無變化或無實質性變化表示該患者對該化合物無反應且該化合物對該患者無益及/或無治療價值。在某些實施例中，在投與化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)之後1小時、2小時、4小時、8小時、12小時、16小時、20小時、1天、2天、3天、5天、7天、14天、28天、1個月、2個月、3個月、6個月、9個月、12個月或12個月以後監測患者反應。在一些實施例中，在患者已接受1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或25劑以上之化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)之後，監測患者反應。在一些實施例中，在投與1至5、5至10、10至15、15至20、20至30、30至40、40至50或50至100劑之化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)之後，監測患者反應。在一些實施例中，在連續投與化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)數日、數週、數月或數年之期間或之後監測患者反應。

在一個特定實施例中，本文提供一種監測SMA患者對化合物之反應的方法，其包含：(a)使SMA患者樣品(例如血液樣品或組織樣品)或來源於SMA患者之樣品(例如經加工以提取RNA之血液樣品或組織樣品)與下述正向SMN引子(例如SEQ ID NO.1、7、11或13)及/或本文所述之反向SMN引子(例如SEQ ID NO.9或12)及/或SMN探針(例如SEQ ID NO.3或10)連同可應用於例如RT-PCR(例如終點RT-PCR及/或RT-qPCR)、PCR(例如qPCR)或滾環式擴增之組分一起接觸，其中樣品來自或來源於投與化合物(例如本文所述之式(I)化合物或其形式)之SMA患者；及(b)偵測自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，其中(1)相對於接受化合物或一定劑量數之化合物投與之前或某一更早日期來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量增大表示該患者對化合物有反應且該化合物對該患者可能為或為有益的及/或具有治療價值；且(2)相對於接受化合物投與之前或一定劑量數之化合物投與之前或某一更早日期來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量無變化或無實質性變化表示該患者對該化合物無反應且該化合物對該患者無益及/或無治療價值。在某些實施例中，在投與化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)之後1小時、2小時、4小時、8小時、12小時、16小時、20小時、1天、2天、3天、5天、7天、14天、28天、1個月、2個月、3個月、6個月、9個月、12個月或12個月以後監測患者反應。在一些實施例中，在患者已接受1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或25劑以上之化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)之後，監測患者反應。在一些實施例中，在投與1至5、5至10、10至15、15至20、20至30、30至40、40至50或50至100劑之化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)之後，監測患者反應。在一些實施例中，在連續投與化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)數日、數週、數月或數年之期間或之後監測患者反應。

在另一特定實施例中，本文提供一種監測SMA患者對化合物之反應的方法，其包含：(a)將化合物投與SMA患者；(b)使獲自或來源於患者之樣品(例如血液樣品或組織樣品)與下述正向SMN引子(例如SEQ ID NO.1、7、11或13)及/或本文所述之反向SMN引子(例如SEQ ID NO.9或12)及/或SMN探針(例如SEQ ID NO.3或10)連同可應用於例如RT-PCR(例如終點RT-PCR及/或RT-qPCR)、PCR(例如qPCR)或滾環式擴增之組分一起接觸；及(c)偵測自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，其中(1)相對於接受化合物或一定劑量數之化合物投與之前或某一更早日期來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量增大表示該患者對化合物有反應且該化合物對該患者可能為或為有益的及/或具有治療價值；且(2)相對於接受化合物投與之前或一定劑量數之化合物投與之前或某一更早日期來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量無變化或無實質性變化表示該患者對該化合物無反應且該化合物對該患者無益及/或無治療價值。在某些實施例中，在投與化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)之後1小時、2小時、4小時、8小時、12小時、16小時、20小時、1天、2天、3天、5天、7天、14天、28天、1個月、2個月、3個月、6個月、9個月、12個月或12個月以後監測患者反應。在一些實施例中，在患者已接受1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、19、20、21、22、23、24、25或25劑以上之化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)之後，監測患者反應。在一些實施例中，在投與1至5、5至10、10至15、15至20、20至30、30至40、40至50或50至100劑之化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)之後，監測患者反應。在一些實施例中，在連續投與化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)數日、數週、數月或數年之期間或之後監測患者反應。

在一個特定實施例中，本文提供一種監測SMA患者對化合物之反應的方法，其包含：(a)使SMA患者樣品(例如血液樣品或組織樣品)或來源於SMA患者之樣品(例如經加工以提取RNA之血液樣品或組織樣品)與下述正向SMN引子(例如SEQ ID NO.8、11或13)及/或本文所述之反向SMN引子(例如SEQ ID NO.9或12)連同可應用於例如RT-PCR(例如終點RT-PCR及/或RT-qPCR)、PCR(例如qPCR)或滾環式擴增之組分一起接觸，其中樣品來自或來源於投與化合物(例如本文所述之式(I)化合物或其形式)之SMA患者；及(b)偵測自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，其中(1)相對於接受化合物或一定劑量數之化合物投與之前或某一更早日期來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中的自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量降低表示該患者對化合物有反應且該化合物對該患者可能為或為有益的及/或具有治療價值；且(2)相對於接受化合物投與之前或一定劑量數之化合物投與之前或某一更早日期來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中的自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量無變化或無實質性變化表示該患者對該化合物無反應且該化合物對該患者無益及/或無治療價值。在某些實施例中，在投與化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)之後1小時、2小時、4小時、8小時、12小時、16小時、20小時、1天、2天、3天、5天、7天、14天、28天、1個月、2個月、3個月、6個月、9個月、12個月或12個月以後監測患者反應。在一些實施例中，在患者已接受1、 2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或25劑以上之化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)之後，監測患者反應。在一些實施例中，在投與1至5、5至10、10至15、15至20、20至30、30至40、40至50或50至100劑之化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)之後，監測患者反應。在一些實施例中，在連續投與化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)數日、數週、數月或數年之期間或之後監測患者反應。

在另一特定實施例中，本文提供一種監測SMA患者對化合物之反應的方法，其包含：(a)將化合物投與SMA患者；(b)使獲自或來源於患者之樣品(例如血液樣品或組織樣品)與下述正向SMN引子(例如SEQ ID NO.8、11或13)及/或本文所述之反向SMN引子(例如SEQ ID NO.9或12)連同可應用於例如RT-PCR(例如終點RT-PCR及/或RT-qPCR)、PCR(例如qPCR)或滾環式擴增之組分一起接觸；及(c)偵測自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，其中(1)相對於接受化合物或一定劑量數之化合物投與之前或某一更早日期來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中的自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量降低表示該患者對化合物有反應且該化合物對該患者可能為或為有益的及/或具有治療價值；且(2)相對於接受化合物投與之前或一定劑量數之化合物投與之前或某一更早日期來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中的自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量無變化或無實質性變化表示該患者對該化合物無反應且該化合物對該患者無益及/或無治療價值。在某些實施例中，在投與化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)之後1小時、2小時、4小時、8小時、12小時、16小時、20小時、1天、2天、3天、5天、7天、14天、28天、1個月、2個月、3個月、6個月、9個月、12個月或12個月以後監測患者反應。在一些實施例中，在患者已接受1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或25劑以上之化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)之後，監測患者反應。在一些實施例中，在投與1至5、5至10、10至15、15至20、20至30、30至40、40至50或50至100劑之化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)之後，監測患者反應。在一些實施例中，在連續投與化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)的數日、數週、數月或數年期間監測患者反應。

在一個特定實施例中，本文提供一種監測SMA患者對化合物之反應的方法，其包含：(a)使SMA患者樣品(例如血液樣品或組織樣品)或來源於SMA患者之樣品(例如經加工以提取RNA之血液樣品或組織樣品)與下述正向SMN引子(例如SEQ ID NO.8、11或13)及/或本文所述之反向SMN引子(例如SEQ ID NO.9或12)及/或SMN探針(例如SEQ ID NO.10)連同可應用於例如RT-PCR(例如終點RT-PCR及/或RT-qPCR)、PCR(例如qPCR)或滾環式擴增之組分一起接觸，其中樣品來自或來源於投與化合物(例如本文所述之式(I)化合物或其形式)之SMA患者；及(b)偵測自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，其中(1)相對於接受化合物或一定劑量數之化合物投與之前或某一更早日期來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中的自SMN1及/或 SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量降低表示該患者對化合物有反應且該化合物對該患者可能為或為有益的及/或具有治療價值；且(2)相對於接受化合物投與之前或一定劑量數之化合物投與之前或某一更早日期來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中的自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量無變化或無實質性變化表示該患者對該化合物無反應且該化合物對該患者無益及/或無治療價值。在某些實施例中，在投與化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)之後1小時、2小時、4小時、8小時、12小時、16小時、20小時、1天、2天、3天、5天、7天、14天、28天、1個月、2個月、3個月、6個月、9個月、12個月或12個月以後監測患者反應。在一些實施例中，在患者已接受1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或25劑以上之化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)之後，監測患者反應。在一些實施例中，在投與1至5、5至10、10至15、15至20、20至30、30至40、40至50或50至100劑之化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)之後，監測患者反應。在一些實施例中，在連續投與化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)數日、數週、數月或數年之期間或之後監測患者反應。

在另一特定實施例中，本文提供一種監測SMA患者對化合物之反應的方法，其包含：(a)將化合物投與SMA患者；(b)使獲自或來源於患者之樣品(例如血液樣品或組織樣品)與下述正向SMN引子(例如SEQ ID NO.8、11或13)及/或本文所述之反向SMN引子(例如SEQ ID NO.9或12)及/或SMN探針(例如SEQ ID NO.10)連同可應用於例如RT-PCR(例如終點RT-PCR及/或RT-qPCR)、PCR(例如qPCR)或滾環式擴增之組分一起接觸；及(c)偵測自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，其中(1)相對於接受化合物或一定劑量數之化合物投與之前或某一更早日期來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中的自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量降低表示該患者對化合物有反應且該化合物對該患者可能為或為有益的及/或具有治療價值；且(2)相對於接受化合物投與之前或一定劑量數之化合物投與之前或某一更早日期來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中的自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量無變化或無實質性變化表示該患者對該化合物無反應且該化合物對該患者無益及/或無治療價值。在某些實施例中，在投與化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)之後1小時、2小時、4小時、8小時、12小時、16小時、20小時、1天、2天、3天、5天、7天、14天、28天、1個月、2個月、3個月、6個月、9個月、12個月或12個月以後監測患者反應。在一些實施例中，在患者已接受1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或25劑以上之化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)之後，監測患者反應。在一些實施例中，在投與1至5、5至10、10至15、15至20、20至30、30至40、40至50或50至100劑之化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)之後，監測患者反應。在一些實施例中，在連續投與化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)數日、數週、數月或數年之期間或之後監測患者反應。

在一個特定實施例中，本文提供一種監測SMA患者對化合物之反應的方法，其包含：(a)使SMA患者樣品(例如血液樣品或組織樣品)或來源於SMA患者之樣品(例如經加工以提取RNA之血液樣品或組織樣品)與下述正向SMN引子(例如SEQ ID NO.11或13)及/或本文所述之反向SMN引子(例如SEQ ID NO.9或12)連同可應用於例如RT-PCR(例如終點RT-PCR及/或RT-qPCR)、PCR(例如qPCR)或滾環式擴增之組分一起接觸，其中樣品來自或來源於投與化合物(例如本文所述之式(I)化合物或其形式)之SMA患者；及(b)偵測自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量及自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，其中(1)(i)相對於接受化合物或一定劑量數之化合物投與之前或某一更早日期來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量增大；及(ii)相對於接受化合物或一定劑量數之化合物投與之前或某一更早日期投與之前來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中的自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量降低，表示該患者對該化合物有反應且該化合物對該患者可能為或為有益的及/或具有治療價值；其中(2)(i)相對於接受化合物或一定劑量數之化合物投與之前或某一更早日期來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量無變化或無實質性變化；及(ii)相對於接受化合物或一定劑量數之化合物投與之前或某一更早日期投與之前來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中的自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量無變化或無實質性變化，表示該患者對該化合物無反應且該化合物對該患者無益及/或無治療價值。在某些實施例中，在投與化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)之後1小時、2小時、4小時、8小時、12小時、16小時、20小時、1天、2天、3天、5天、7天、14天、28天、1個月、2個月、3個月、6個月、9個月、12個月或12個月以後監測患者反應。在一些實施例中，在患者已接受1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或25劑以上之化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)之後，監測患者反應。在一些實施例中，在投與1至5、5至10、10至15、15至20、20至30、30至40、40至50或50至100劑之化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)之後，監測患者反應。在一些實施例中，在連續投與化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)數日、數週、數月或數年之期間或之後監測患者反應。

在另一特定實施例中，本文提供一種監測SMA患者對化合物之反應的方法，其包含：(a)將化合物投與SMA患者；(b)使獲自或來源於患者之樣品(例如血液樣品或組織樣品)與下述正向SMN引子(例如SEQ ID NO.11或13)及/或本文所述之反向SMN引子(例如SEQ ID NO.9或12)連同可應用於例如RT-PCR(例如終點RT-PCR及/或RT-qPCR)、PCR(例如qPCR)或滾環式擴增之組分一起接觸；及(c)偵測自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量及自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，其中(1)(i)相對於接受化合物或一定劑量數之化合物投與之前或某一更早日期來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量增大；及(ii)相對於接受化合物或一定劑量數之化合物投與之前或某一更早日期投與之前來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中的自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量降低，表示該患者對該化合物有反應且該化合物對該患者可能為或為有益的及/或具有治療價值；其中(2)(i)相對於接受化合物或一定劑量數之化合物投與之前或某一更早日期來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量無變化或無實質性變化；及(ii)相對於接受化合物或一定劑量數之化合物投與之前或某一更早日期投與之前來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中的自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量無變化或無實質性變化，表示該患者對該化合物無反應且該化合物對該患者無益及/或無治療價值。在某些實施例中，在投與化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)之後1小時、2小時、4小時、8小時、12小時、16小時、20小時、1天、2天、3天、5天、7天、14天、28天、1個月、2個月、3個月、6個月、9個月、12個月或12個月以後監測患者反應。在一些實施例中，在患者已接受1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或25劑以上之化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)之後，監測患者反應。在一些實施例中，在投與1至5、5至10、10至15、15至20、20至30、30至40、40至50或50至100劑之化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)之後，監測患者反應。在一些實施例中，在連續投與化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)數日、數週、數月或數年之期間或之後監測患者反應。

在一個特定實施例中，本文提供一種監測SMA患者對化合物之反應的方法，其包含：(a)使SMA患者樣品(例如血液樣品或組織樣品)或來源於SMA患者之樣品(例如經加工以提取RNA之血液樣品或組織樣品)與SMN探針(例如SEQ ID NO.10)連同可應用於例如RT-PCR(例如終點RT-PCR及/或RT-qPCR)、PCR(例如qPCR)或滾環式擴增之組分一起接觸，其中樣品來自或來源於投與化合物(例如本文所述之式(I)化合物或其形式)之SMA患者；及(b)偵測自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量及自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，其中(1)(i)相對於接受化合物或一定劑量數之化合物投與之前或某一更早日期來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量增大；及(ii)相對於接受化合物或一定劑量數之化合物投與之前或某一更早日期投與之前來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中的自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量降低，表示該患者對該化合物有反應且該化合物對該患者可能為或為有益的及/或具有治療價值；其中(2)(i)相對於接受化合物或一定劑量數之化合物投與之前或某一更早日期來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量無變化或無實質性變化；及(ii)相對於接受化合物或一定劑量數之化合物投與之前或某一更早日期投與之前來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中的自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量無變化或無實質性變化，表示該患者對該化合物無反應且該化合物對該患者無益及/或無治療價值。在某些實施例中，在投與化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)之後1小時、2小時、4小時、8小時、12小時、16小時、20小時、1天、2天、3天、5天、7天、14天、28天、1個月、2個月、3個月、6個月、9個月、12個月或12個月以後監測患者反應。在一些實施例中，在患者已接受1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或25劑以上之化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)之後，監測患者反應。在一些實施例中，在投與1至5、5至10、10至15、15至20、20至30、30至40、40至50或50至100劑之化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)之後，監測患者反應。在一些實施例中，在連續投與化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)數日、數週、數月或數年之期間或之後監測患者反應。

在另一特定實施例中，本文提供一種監測SMA患者對化合物之反應的方法，其包含：(a)將化合物投與SMA患者；(b)使獲自或來源於患者之樣品(例如血液樣品或組織樣品)與SMN探針(例如SEQ ID NO.10)連同可應用於例如RT-PCR(例如終點RT-PCR及/或RT-qPCR)、 PCR(例如qPCR)或滾環式擴增之組分一起接觸；及(c)偵測自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量及自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，其中(1)(i)相對於接受化合物或一定劑量數之化合物投與之前或某一更早日期來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量增大；及(ii)相對於接受化合物或一定劑量數之化合物投與之前或某一更早日期投與之前來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中的自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量降低，表示該患者對該化合物有反應且該化合物對該患者可能為或為有益的及/或具有治療價值；其中(2)(i)相對於接受化合物或一定劑量數之化合物投與之前或某一更早日期來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量無變化或無實質性變化；及(ii)相對於接受化合物或一定劑量數之化合物投與之前或某一更早日期投與之前來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中的自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量無變化或無實質性變化，表示該患者對該化合物無反應且該化合物對該患者無益及/或無治療價值。在某些實施例中，在投與化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)之後1小時、2小時、4 小時、8小時、12小時、16小時、20小時、1天、2天、3天、5天、7天、14天、28天、1個月、2個月、3個月、6個月、9個月、12個月或12個月以後監測患者反應。在一些實施例中，在患者已接受1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或25劑以上之化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)之後，監測患者反應。在一些實施例中，在投與1至5、5至10、10至15、15至20、20至30、30至40、40至50或50至100劑之化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)之後，監測患者反應。在一些實施例中，在連續投與化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)數日、數週、數月或數年之期間或之後監測患者反應。

在一個特定實施例中，本文提供一種監測SMA患者對化合物之反應的方法，其包含：(a)使SMA患者樣品(例如血液樣品或組織樣品)或來源於SMA患者之樣品(例如經加工以提取RNA之血液樣品或組織樣品)與下述正向SMN引子(例如SEQ ID NO.11或13)及/或本文所述之反向SMN引子(例如SEQ ID NO.9或12)及/或SMN探針(例如SEQ ID NO.10)連同可應用於例如RT-PCR(例如終點RT-PCR及/或RT-qPCR)、PCR(例如qPCR)或滾環式擴增之組分一起接觸，其中樣品來自或來源於投與化合物(例如本文所述之式(I)化合物或其形式)之SMA患者；及(b)偵測自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量及自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，其中(1)(i)相對於接受化合物或一定劑量數之化合物投與之前或某一更早日期來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量增大；及(ii)相對於接受化合物或一定劑量數之化合物投與之前或某一更早日期投與之前來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中的自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量降低，表示該患者對該化合物有反應且該化合物對該患者可能為或為有益的及/或具有治療價值；其中(2)(i)相對於接受化合物或一定劑量數之化合物投與之前或某一更早日期來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量無變化或無實質性變化；及(ii)相對於接受化合物或一定劑量數之化合物投與之前或某一更早日期投與之前來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中的自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量無變化或無實質性變化，表示該患者對該化合物無反應且該化合物對該患者無益及/或無治療價值。在某些實施例中，在投與化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)之後1小時、2小時、4小時、8小時、12小時、16小時、20小時、1天、2天、3天、5天、7天、14天、28天、1個月、2個月、3個月、6個月、9個月、12個月或12個月以後監測患者反應。在一些實施例中，在患者已接受1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或25劑以上之化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)之後，監測患者反應。在一些實施例中，在投與1至5、5至10、10至15、15至20、20至30、30至40、40至50或50至100劑之化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式) 之後，監測患者反應。在一些實施例中，在連續投與化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)數日、數週、數月或數年之期間或之後監測患者反應。

在另一特定實施例中，本文提供一種監測SMA患者對化合物之反應的方法，其包含：(a)將化合物投與SMA患者；(b)使獲自或來源於患者之樣品(例如血液樣品或組織樣品)與下述正向SMN引子(例如SEQ ID NO.11或13)及/或本文所述之反向SMN引子(例如SEQ ID NO.9或12)及/或SMN探針(例如SEQ ID NO.10)連同可應用於例如RT-PCR(例如終點RT-PCR及/或RT-qPCR)、PCR(例如qPCR)或滾環式擴增之組分一起接觸；及(c)偵測自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量及自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，其中(1)(i)相對於接受化合物或一定劑量數之化合物投與之前或某一更早日期來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量增大；及(ii)相對於接受化合物或一定劑量數之化合物投與之前或某一更早日期投與之前來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中的自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量降低，表示該患者對該化合物有反應且該化合物對該患者可能為或為有益的及/或具有治療價值；其中(2)(i)相對於接受化合物或一定劑量數之化合物投與之前或某一更早日期來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量無變化或無實質性變化；及(ii)相對於接受化合物或一定劑量數之化合物投與之前或某一更早日期投與之前來自患者之類似樣品(例如來自相同類型之組織樣品)中自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，患者樣品中的自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA含量無變化或無實質性變化，表示該患者對該化合物無反應且該化合物對該患者無益及/或無治療價值。在某些實施例中，在投與化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)之後1小時、2小時、4小時、8小時、12小時、16小時、20小時、1天、2天、3天、5天、7天、14天、28天、1個月、2個月、3個月、6個月、9個月、12個月或12個月以後監測患者反應。在一些實施例中，在患者已接受1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或25劑以上之化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)之後，監測患者反應。在一些實施例中，在投與1至5、5至10、10至15、15至20、20至30、30至40、40至50或50至100劑之化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)之後，監測患者反應。在一些實施例中，在連續投與化合物(諸如本文所述之式(I)化合物或其形式)數日、數週、數月或數年之期間或之後監測患者反應。

在特定實施例中，患者之SMA係由兩種染色體上SMN1基因之不活化突變或缺失導致SMN1基因功能損失而引起。

套組

在一個態樣中，本文提供醫藥或分析套組，其包含存於一或多個容器中之本文所述SMN引子或探針，及使用說明書。在一個實施例中，醫藥或分析套組包含存於容器中之一或多種SMN反向引子(例如SEQ ID NO.2、9及/或12)及/或一或多種SMN正向引子(SEQ ID NO. 1、7、8、11及/或13))，及使用說明書。在另一實施例中，醫藥或分析套組包含存於容器中之SMN反向引子(例如SEQ ID NO.2、9及/或12)、SMN正向引子(SEQ ID NO.1、7、8、11及/或13))，及使用說明書。

在一個實施例中，醫藥或分析套組在分開容器中包含存於一個容器中之一種SMN反向引子(例如SEQ ID NO.2、9或12)、存於另一容器中之另一SMN正向引子(例如SEQ ID NO.1、7、8、11或13))，及使用說明書。

在某些實施例中，此等套組中包括PCR(例如qPCR)、RT-PCR(例如終點RT-PCR及/或RT-qPCR)或滾環式擴增所需之可應用組分，諸如聚合酶、三磷酸去氧核苷等。在一些實施例中，此等套組中包括雜交所需之組分。含有此等引子之醫藥或分析套組可用於PCR及RT-PCR中，以例如：(i)評估治療劑(例如式(I)化合物或其形式)是否增強自SMN1及/或SMN2基因轉錄之mRNA包含SMN1及/或SMN2之外顯子7的能力，(ii)監測自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量及自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，及/或(iii)監測個體對治療劑(例如式(I)化合物或其形式)的反應。在其他實施例中，個體為人類個體。在其他實施例中，人類個體為人類患者。在某些其他實施例中，人類患者為人類SMA患者。

在一個特定實施例中，醫藥或分析套組在一個容器中包含具有SEQ ID NO.1所示之序列的正向引子且在另一容器中包含具有SEQ ID NO.2所示之序列的反向引子。在某些實施例中，此等引子用於RT-PCR(例如終點RT-PCR及/或RT-qPCR)、PCR(例如qPCR)或滾環式擴增中以便擴增由人類SMN1袖珍基因或人類SMN2袖珍基因編碼之核苷酸序列，諸如本文所述者或國際公開案第WO 2009/151546號或美國專利申請公開案第2011/0086833號中所述者，各文獻以全文引用的方式併入本文中。在其他實施例中，此等引子作為探針用於例如雜交分析中，諸如南方墨點法或北方墨點法。

在一個特定實施例中，醫藥或分析套組在一個容器中包含具有SEQ ID NO.7所示之核苷酸序列的正向引子且在另一容器中包含具有SEQ ID NO.9所示之核苷酸序列的反向引子。在某些實施例中，此等引子用於RT-PCR(例如終點RT-PCR及/或RT-qPCR)、PCR(例如qPCR)或滾環式擴增中以便擴增由內源性人類SMN1及SMN2基因編碼之核苷酸序列。在其他實施例中，此等引子作為探針用於例如雜交分析中，諸如南方墨點法或北方墨點法。

在另一特定實施例中，醫藥或分析套組在一個容器中包含具有SEQ ID NO.8所示之核苷酸序列的正向引子且在另一容器中包含具有SEQ ID NO.9所示之核苷酸序列的反向引子。在某些實施例中，此等引子用於RT-PCR(例如終點RT-PCR及/或RT-qPCR)、PCR(例如qPCR)或滾環式擴增中以便擴增由內源性人類SMN2基因編碼之核苷酸序列。在其他實施例中，此等引子作為探針用於例如雜交分析中，諸如南方墨點法或北方墨點法。

在一個特定實施例中，醫藥或分析套組在一個容器包含具有SEQ ID NO.7所示之核苷酸序列的正向引子，在另一容器中包含SEQ ID NO.8所示之核苷酸序列的正向引子，且在另一容器中包含SEQ ID NO.9所示之核苷酸序列的反向引子。在某些實施例中，此等引子用於RT-PCR(例如終點RT-PCR及/或RT-qPCR)、PCR(例如qPCR)或滾環式擴增中以便擴增由內源性人類SMN1及SMN2基因編碼之核苷酸序列。在其他實施例中，此等引子作為探針用於例如雜交分析中，諸如南方墨點法或北方墨點法。

在一個特定實施例中，醫藥或分析套組在一個容器中包含具有 SEQ ID NO.11所示之核苷酸序列的正向引子且在另一容器中包含具有SEQ ID NO.12所示之核苷酸序列的反向引子。在某些實施例中，此等引子用於RT-PCR(例如終點RT-PCR及/或RT-qPCR)、PCR(例如qPCR)或滾環式擴增中以便擴增由內源性人類SMN1及SMN2基因編碼之核苷酸序列。在其他實施例中，此等引子作為探針用於例如雜交分析中，諸如南方墨點法或北方墨點法。

在一個特定實施例中，醫藥或分析套組在一個容器中包含具有SEQ ID NO.11所示之核苷酸序列的正向引子且在另一容器中包含具有SEQ ID NO.9所示之核苷酸序列的反向引子。在某些實施例中，此等引子用於RT-PCR(例如終點RT-PCR及/或RT-qPCR)、PCR(例如qPCR)或滾環式擴增中以便擴增由內源性人類SMN1及SMN2基因編碼之核苷酸序列。在其他實施例中，此等引子作為探針用於例如雜交分析中，諸如南方墨點法或北方墨點法。

在一個特定實施例中，醫藥或分析套組在一個容器中包含具有SEQ ID NO.13所示之核苷酸序列的正向引子且在另一容器中包含具有SEQ ID NO.12所示之核苷酸序列的反向引子。在某些實施例中，此等引子用於RT-PCR(例如終點RT-PCR及/或RT-qPCR)、PCR(例如qPCR)或滾環式擴增中以便擴增由內源性人類SMN1及SMN2基因編碼之核苷酸序列。在其他實施例中，此等引子作為探針用於例如雜交分析中，諸如南方墨點法或北方墨點法。

在一個特定實施例中，醫藥或分析套組在一個容器中包含具有SEQ ID NO.13所示之核苷酸序列的正向引子且在另一容器中包含具有SEQ ID NO.9所示之核苷酸序列的反向引子。在某些實施例中，此等引子用於RT-PCR(例如終點RT-PCR及/或RT-qPCR)、PCR(例如qPCR)或滾環式擴增中以便擴增由內源性人類SMN1及SMN2基因編碼之核苷酸序列。在其他實施例中，此等引子作為探針用於例如雜交分析中，諸如南方墨點法或北方墨點法。

在一個特定實施例中，醫藥或分析套組在一個容器中包含具有SEQ ID NO.1所示之核苷酸序列的正向引子且在另一容器中包含具有SEQ ID NO.9所示之核苷酸序列的反向引子。在某些實施例中，此等引子用於RT-PCR(例如終點RT-PCR及/或RT-qPCR)、PCR(例如qPCR)或滾環式擴增中以便擴增由內源性人類SMN1及SMN2基因編碼之核苷酸序列。在其他實施例中，此等引子作為探針用於例如雜交分析中，諸如南方墨點法或北方墨點法。

在一個特定實施例中，醫藥或分析套組在一個容器中包含具有SEQ ID NO.1所示之核苷酸序列的正向引子且在另一容器中包含具有SEQ ID NO.12所示之核苷酸序列的反向引子。在某些實施例中，此等引子用於RT-PCR(例如終點RT-PCR及/或RT-qPCR)、PCR(例如qPCR)或滾環式擴增中以便擴增由內源性人類SMN1及SMN2基因編碼之核苷酸序列。在其他實施例中，此等引子作為探針用於例如雜交分析中，諸如南方墨點法或北方墨點法。

在另一實施例中，醫藥或分析套組在一個容器中包含本文所述之SMN探針(例如SEQ ID NO.3或10)。在其他實施例中，探針用於例如雜交分析中，諸如南方墨點法或北方墨點法。在一個特定實施例中，探針用於RT-qPCR或qPCR中。在某些實施例中，此等套組中包括PCR(例如qPCR)、RT-PCR(例如終點RT-PCR及/或RT-qPCR)或滾環式擴增所需之組分，諸如聚合酶、三磷酸去氧核苷、引子等。在一些實施例中，此等套組中包括雜交所需之組分。

在一個實施例中，醫藥或分析套組包含存於一個容器中之SMN反向引子(例如SEQ ID NO.2、9或12)、存於另一容器中之SMN正向引子(例如SEQ ID NO.1、7、8、11或13)及存於另一容器中之SMN探針(例如SEQ ID NO.3或10)，以及使用說明書。在另一實施例中，醫藥或分析套組包含存於一個容器中之一或多種SMN反向引子(例如SEQ ID NO.2、9及/或12)、存於另一容器中之一或多種SMN正向引子(例如SEQ ID NO.1、7、8、11及/或13))及存於另一容器中之一或多種SMN探針(例如SEQ ID NO.3或10)，以及使用說明書。

在某些實施例中，此等套組中包括運作PCR、RT-PCR或滾環式擴增所需之組分，諸如聚合酶、三磷酸去氧核苷等。含有此等探針及/或引子之醫藥或分析套組可用於PCR及RT-PCR中，以例如：(i)評估治療劑(例如式(I)化合物或其形式)是否增強自SMN1及/或SMN2基因轉錄之mRNA包含SMN1及/或SMN2之外顯子7的能力，(ii)監測自SMN1及/或SMN2基因轉錄且包括外顯子7之mRNA的量及自SMN1及/或SMN2基因轉錄且不包括SMN1及/或SMN2之外顯子7之mRNA的量，及/或(iii)監測個體對治療劑(例如式(I)化合物或其形式)的反應。在其他實施例中，個體為人類個體。在其他實施例中，人類個體為人類患者。在某些其他實施例中，人類患者為人類SMA患者。

在另一態樣中，本文提供一種醫藥套組，其包含存於一個容器中之式(I)化合物或其形式，及該化合物或其形式之使用說明書。在一個特定實施例中，本文提供一種醫藥套組，其包含含有式(I)化合物或其形式及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑的醫藥組合物，及使用說明書。在另一特定實施例中，本文提供一種醫藥套組，其包含含有有效量之式(I)化合物或其形式及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑的醫藥組合物，及使用說明書。在一個實施例中，使用說明書說明以下一者、兩者或兩者以上：將式(I)化合物或其形式投與個體的劑量、投與途徑、投與頻率及副作用。在其他實施例中，個體為人類個體。在其他實施例中，人類個體為人類患者。在某些其他實施例中，人類患者為人類SMA患者。

如本文所揭示，用於製備如本文所述之式(I)化合物或其形式的一般方法可經由熟知的標準合成方法獲得。許多起始物質可購得，或當不可得時，可使用下述途徑，使用熟習此項技術者已知的技術製備。本文提供之合成流程包含多個反應步驟，每個反應步驟意欲獨立且可在具有或不具有任何前導步驟或後續步驟的情況下進行。換言之，獨立地涵蓋本文提供之合成流程之各個別反應步驟。

一般合成方法 流程A

其中R₂為單環或雙環芳基、雜環基或雜芳基環系統的式(I)化合物可如下文流程A中所述製備。

甲基酮化合物A1與碳酸二烷酯化合物A1a(其中R^x為C_1-4烷基及其類似基團)在鹼(諸如NaH及其類似物)存在下在適合溶劑(諸如THF及其類似物)中反應，得到化合物A3。或者，酯化合物A2與乙酸酯化合物A2a(其中R^y為C_1-4烷基及其類似基團)在鹼(諸如LDA及其類似物)存在下在適合溶劑(諸如THF及其類似物)中反應，得到化合物A3。化合物A3在醇(諸如MeOH及其類似物)及酸催化劑(諸如p-TsOH及其類似物)存在下進一步反應，得到縮醛化合物A4(其中R^z為C_1-4烷基及其類似基團)。化合物A3或化合物A4與化合物A5(其中X表示各種反應基團，其可藉由使用一般技術者已知之技術使適合起始物質與化合物 A5或化合物A6反應，用於提供複數個R₁官能基取代基)在酸(諸如PPA、p-TsOH及其類似物)及適合溶劑(諸如DMA及其類似物)存在下反應，得到化合物A6。

流程B

其中R₂為單環或雙環雜環基或雜芳基環系統的式(I)化合物可如下文流程B中所述製備。

化合物B1與化合物B2在適合溶劑(諸如MeOH及其類似物)中反應，得到化合物B3，化合物B2為視情況經取代之雜環基或雜芳基環系統(其中術語「Het」係指脒樣部分，諸如(但不限於)2-胺基吡啶、2-胺基嘧啶、2-胺基吡嗪、3-胺基噠嗪、2-胺基噻唑、4-胺基噻唑、4-胺基嘧啶及其類似物)。化合物B3與乙酸酯化合物A2a(其中R^y為C_1-4烷基及其類似基團)在鹼(諸如LDA及其類似物)存在下在適合溶劑(諸如THF及其類似物)中反應，得到化合物B4。化合物B4與化合物A5在酸(諸如PPA、p-TsOH及其類似物)及適合溶劑(諸如DMA及其類似物)存在下反應，得到化合物B5。

流程C

其中R₂為單環或雙環雜芳基環系統的式(I)化合物可如下文流程C中所述製備。

2,4-二酯吡唑化合物C1與α-氯酮化合物C2在鹼(諸如K₂CO₃及其類似物)及適合溶劑(諸如丙酮及其類似物)存在下反應，得到化合物C3。在適合溶劑(諸如AcOH及其類似物)中用乙酸銨處理化合物C3，得到化合物C4。用氯化試劑(諸如POCl₃及其類似物)處理化合物C4，得到化合物C5。化合物C5與烷基酸(其中Z為B(OH)₂且R^z為C_1-4烷基及其類似基團)或烷基酸酯(其中Z為B₂(pin)₂，亦稱為雙(頻哪醇根基)二硼，且R^z為C_1-4烷基及其類似基團)在催化劑(諸如Pd(dppf)Cl₂及其類似物)及鹼(諸如K₂CO₃及其類似物)存在下在適合溶劑(諸如DMF及其類似物)中反應(經歷鈴木交叉偶合)，得到化合物C6。化合物C6與乙酸酯化合物A2a(其中R^y為C_1-4烷基及其類似基團)在鹼(諸如LDA及其類似物)存在下在適合溶劑(諸如THF及其類似物)中反應，得到化合物C7。化合物C7與化合物A5在酸(諸如p-TsOH、PPTs及其類似物)及適合溶劑存在下反應，得到化合物C8。

流程D

其中R₂為單環或雙環芳基或雜芳基環系統的式(I)化合物可如下文流程D中所述製備。

化合物A5與丙二酸酯化合物D1(其中R^w為C_1-4烷基、2,4,6-三氯苯基及其類似物)反應，得到化合物D2。用氯化試劑(諸如POCl₃及其類似物)處理化合物D2，得到化合物D3。化合物D3與經R₂(其中R₂為芳基或雜芳基)取代之烷基酸(其中Z為B(OH)₂)或烷基酸酯(其中Z為B₂(pin)₂)在催化劑(諸如Pd(dppf)Cl₂及其類似物)及鹼(諸如K₂CO₃及其類似物)存在下在適合溶劑(諸如DMF及其類似物)中反應(經歷鈴木交叉偶合)，得到化合物A6。

流程E

其中R₂為單環或雙環雜芳基環系統的式(I)化合物可如下文流程E中所述製備。

化合物E1與化合物D3在催化劑(諸如Pd(dppf)Cl₂及其類似物)及鹼(諸如K₂CO₃及其類似物)存在下在適合溶劑(諸如DMF及其類似物)中反應(經歷鈴木交叉偶合)，得到化合物E2。化合物E2與化合物C2在適合溶劑(諸如DMSO及其類似物)中反應，得到化合物E3。

流程F

其中R₂為單環或雙環雜芳基環系統的式(I)化合物可如下文流程F中所述製備。

視情況經取代之2-胺基吡啶化合物F1與溴化試劑(諸如Br₂及NBS及其類似物)反應，得到化合物F2。化合物F2與化合物C2在適合溶劑(諸如DMSO及其類似物)中反應，得到化合物F3。化合物F3與化合物F3a在催化劑(諸如Pd(dppf)Cl₂及其類似物)及鹼(諸如KOAc及其類似物)存在下在適合溶劑(諸如乙腈及其類似物)中反應，得到化合物F4。化合物F4與化合物D3在催化劑(諸如Pd(dppf)Cl₂及其類似物)及鹼(諸如K₂CO₃及其類似物)存在下在適合溶劑(諸如DMF及其類似物)中反應(經歷鈴木交叉偶合)，得到化合物F5。

流程G

其中R₂為單環或雙環雜芳基環系統的式(I)化合物可如下文流程G中所述製備。

視情況經取代之唑化合物G1(其中術語「Het」係指唑環系統，在可用原子價允許的情況下，視情況進一步含有一個、兩個或三個額外氮環成員)與化合物D3在適合溶劑(諸如DMSO及其類似物)中反應，得到化合物G2。

流程H

其中R₂為單環或雙環芳基、雜環基或雜芳基環系統的式(I)化合物可如下文流程H中所述製備。

化合物H1(其中R₂為單環或雙環芳基、雜環基或雜芳基環系統) 與布雷德奈克試劑(Bredereck's reagent)化合物H2(或DMF-DMA及其類似物)反應，形成化合物H3。化合物H3與化合物H4(其中X表示各種反應基團，其可藉由使用一般技術者已知的技術使適合起始物質與化合物H4或化合物H5反應，用於提供複數個R₁官能基取代基)反應，得到化合物H5。

流程I

其中R₂為單環或雙環芳基或雜芳基環系統的式(I)化合物可如下文流程I中所述製備。

化合物D3(其中X為溴及其類似基團)與經R₂(其中R₂為單環或雙環芳基或雜芳基環系統及其類似物)取代烷基之酸(其中Z為B(OH)₂)或烷基酸酯(其中Z為B₂(pin)₂)在催化劑(諸如Pd(dppf)Cl₂及其類似物)及鹼(諸如K₂CO₃及其類似物)存在下在適合溶劑(諸如DMF及其類似物)中反應(經歷鈴木交叉偶合)，得到化合物I1。化合物I1與R₁-H(其中R₁含有親核胺基或羥基及其類似基團)在適合溶劑(諸如DMSO及其類似物)中反應，得到化合物I3。

化合物I1亦可與經R₁取代之烷基酸(其中Z為B(OH)₂)或烷基酸酯(其中Z為B₂(pin)₂)在鈀催化劑(諸如Pd(dppf)Cl₂及其類似物)及鹼(諸如K₂CO₃及其類似物)存在下在適合溶劑(諸如DMF及其類似物)中反應(經歷鈴木偶合)，得到化合物I3。

或者，化合物D3(其中X為溴及其類似基團)可與R₁-H(其中R₁含有親核胺基或羥基及其類似基團)在適合溶劑(諸如DMSO及其類似物)中反應，得到化合物I2。化合物I2與經R₂取代之烷基酸(其中Z為B(OH)₂)或烷基酸酯(其中Z為B₂(pin)₂)在催化劑(諸如Pd(dppf)Cl₂及其類似物)及鹼(諸如K₂CO₃及其類似物)存在下在適合溶劑(諸如DMF及其類似物)中反應(經歷鈴木交叉偶合)，得到化合物I3。

流程J

其中R₂為單環或雙環芳基、雜環基或雜芳基環系統的式(I)化合物可如下文流程J中所述製備。

化合物J1(其中R₂為單環或雙環芳基、雜環基或雜芳基環系統)與丙二酸酯化合物D1在鹼(諸如TEA或DIEA及其類似物)、路易斯酸(Lewis acid)(諸如MgCl₂及其類似物)及適合溶劑(諸如ACN及其類似物)存在下反應，得到化合物J2。在鹼(諸如亨尼格鹼(Hünig's base)及其類似物)存在下用氯化試劑(諸如POCl₃及其類似物)處理化合物J2，得到化合物J3。

化合物J3與化合物J4(其中X表示各種反應基團，其可藉由使用一般技術者已知之技術使適合起始物質與化合物J4、化合物J5或化合物J6反應，用於提供複數個R₁官能基取代基)在鹼(諸如NaH及其類似物)及適合溶劑(諸如DMF及其類似物)存在下反應，得到化合物J5。化合物J5之羧酸酯基可在酸性條件(諸如TFA及其類似物)下在適合溶劑(諸如水及其類似物)中水解且脫羧基，得到化合物J6。

化合物J7(其中X表示各種反應基團，其可藉由使用一般技術者已知的技術使適合起始物質與化合物J7、化合物J8或化合物J4反應，用於提供複數個R₁官能基取代基)與丙二酸二酯化合物D1在鹼(諸如Cs₂CO₃及其類似物)、金屬催化劑(諸如CuI及其類似物)及配位體(諸如2-菸鹼酸及其類似物)存在下在適合溶劑(諸如1,4-二噁烷及其類似物)存在下反應，得到二酯化合物J8。在適合溶劑系統(諸如MeOH與水及其類似物)中使用鹼(諸如NaOH及其類似物)可使化合物J8之羧酸酯基水解，接著脫羧基且在適合溶劑(諸如水及其類似物)中使用酸(諸如HCl及其類似物)酸化，得到化合物J4。

具體合成實例

為更詳細地描述且有助於理解，提供以下非限制性實例以更完整地說明本文所述化合物之範疇且不應理解為特別地限制其範疇。認為熟習此項技術者能夠確定的目前已知或以後研發之本文所述化合物的此等變化視為屬於如本文所述及下文中所主張之化合物之範疇內。此等實例說明某些化合物之製備。熟習此項技術者將瞭解，此等實例中所述之技術代表如一般技術者所述，在合成實踐中充分發揮作用，且因而形成其較佳實施方式的技術。然而，應瞭解，熟習此項技術者根據本發明應瞭解，在不脫離本說明書之精神及範疇下，可在所揭示的具體方法中產生諸多變化且仍獲得相似或類似結果。

除在所涵蓋之化合物之以下實例中之外，除非有相反說明，否則本說明書及申請專利範圍中所使用的表示成分之量、反應條件、實驗數據等之所有數值應理解為由術語「約」修飾。因此，所有此等數值均代表近似值，其可視設法藉由反應獲得或作為可變實驗條件之結果之所要特性而改變。因此，在實驗再現性之預期範圍內，在所得數據之上下文中術語「約」係指數據之範圍，其限制條件為可根據與平均值之標準偏差而改變。同樣，對於所提供之試驗結果，所得數據可在不損失有效數字下向上或向下不斷地捨入為本發明數據。最低限度地且不試圖使均等論(doctrine of equivalents)之應用限於申請專利範圍之範疇，各數值參數應根據有效數位之數目及熟習此項技術者所用之捨入技術來解釋。

儘管闡述本說明書之寬範疇的數值範圍及參數為近似值，但下述實例中所述之數值係儘可能準確地報導。然而，任何數值均固有地含有某些誤差，此等誤差係由其個別測試量測中所發現之標準差必然地產生。

化合物實例

如上文且整個本說明書中所用，除非另外說明，否則以下縮寫應瞭解具有以下含義：

實例1

製備化合物72

步驟A：將3'-氟-4'-甲氧基苯乙酮(336 mg，2 mmol)溶於THF(4 ml)中。向溶液中依序添加碳酸二甲酯(0.42 mL，5 mmol)及氫化鈉(200 mg，5 mmol，60%於礦物油中之分散液)。混合物加熱至60℃後維持30分鐘。混合物冷卻至0℃之後，剩餘氫化鈉用1 N HCl水溶液 (20 mL)淬滅。混合物用EtOAc(20 mL)萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮。用EtOAc(25%)/己烷自矽膠溶離殘餘物，得到呈淺黃色油狀之3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-側氧基丙酸甲酯(405 mg，89%)。MS m/z 227.2[M+H]⁺；¹H NMR(CDCl₃,500 MHz)：δ 7.76(1H,dd,J=8.6 Hz,2.1 Hz),7.72(1H,dd,J=11.7 Hz,2.2 Hz),7.04(1H,t,J=8.4 Hz),3.99(3H,s),3.97(2H,s),3.78(3H,s)。

步驟B：將3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-側氧基丙酸甲酯(405 mg，1.8 mmol)溶於甲醇(1 ml)中。向溶液中添加一水合對甲苯磺酸(17 mg，0.09 mmol)，隨後添加原甲酸三甲酯(0.30 mL，2.7 mmol)。溶液在60℃下攪拌1小時。揮發物隨氮氣流移除，得到粗3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯。¹H NMR(DMSO-d ₆,500 MHz)：δ 7.18-7.15(3H,m),3.85(3H,s),3.38(3H,s),3.10(6H,s),2.98(2H,s)。

步驟C：向得自步驟B之粗物質(1.8 mmol)中添加5-氟吡啶-2-胺(213 mg，1.9 mmol)。混合物不攙水加熱至160℃後維持1小時，得到7-氟-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(475 mg，92%)。MS m/z 289.2[M+H]⁺；¹H NMR(CDCl₃,500 MHz)：δ 8.99(1H,m),7.92(1H,dd,J=12.5 Hz,2.2 Hz),7.90(1H,d,8.5 Hz),7.88(1H,m),7.73(1H,m),7.10(1H,t,J=8.5 Hz),6.85(1H,s),3.99(3H,s)。

步驟D：將7-氟-2(3-氟-4-甲氧基苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(200 mg，0.7 mmol)與哌嗪(430 mg，3.5 mmol)合併於二甲基乙醯胺(0.5 ml)中。混合物在150℃下攪拌0.5小時，接著用0%至8% MeOH(3% NH₃)/CH₂Cl₂溶離、在矽膠上層析。獲得呈黃色粉末狀之標題化合物(175 mg，71%)。M.P.191-195℃；MS m/z 355.0[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d ₆,500 MHz)：δ 8.20(1H,d,J=2.7 Hz),8.07-8.02(3H,m),7.67(1H,d,J=9.7 Hz),7.28(1H,t,J=8.7 Hz),6.93(1H,s),3.13(4H,m),2.90(3H,s),2.88(4H,m),2.34(1H,br s)。

如下表1中所示，本文揭示之其他化合物可藉由用適當起始物質、試劑及反應條件替換，根據實例1來製備。

實例2

製備化合物239

步驟A：7-溴-2(3-氟-4-甲氧基苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(250 mg，0.72 mmol)、(R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(180 mg，0.90 mmol)、Pd₂dba₃(61 mg，0.065 mmol)、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(SPhos，78 mg，0.19 mmol)、Cs₂CO₃(500 mg，1.53 mmol)及1,2-二甲氧基乙烷(DME，2.0 ml)之混合物在80℃下、在氬氣氛圍下攪拌18小時。反應混合物接著用CH₂Cl₂/MeOH(9：1)稀釋且過濾以移除固體。真空濃縮濾液。藉由矽膠層析(10%至20%丙酮/CH₂Cl₂)純化，隨後用乙醚洗滌，產生呈淡褐色固體狀之(R)-3-((2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(132 mg，39%)。MS m/z 469.0[M+H]⁺。

步驟B：(R)-3-((2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(130 mg，0.28 mmol)於CH₂Cl₂(2.0 ml)及TFA(500 μL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘。將混合物傾注於1 N NaOH溶液(50 mL)中。產物於CH₂Cl₂/EtOH(9：1)中萃取。真空濃縮有機層。藉由矽膠層析(CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH=9/1/0.1)純化，產生呈黃色固體狀之(R)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-(甲基(吡咯啶-3-基)胺基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(82 mg，79%)。MS m/z 369.1[M+H]⁺。

步驟C：(R)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-(甲基(吡咯啶-3-基)胺基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(45 mg，0.12 mmol)、DCE(500 μL)、甲醛(37% w/w，於H₂O中，200 μL)及NaBH(OAc)₃(85 mg，0.40 mmol)之混合物在室溫下攪拌15分鐘。向K₂CO₃水溶液中添加反應混合物，且標題產物於CH₂Cl₂中萃取。真空濃縮有機層。藉由矽膠層析(10% MeOH/CH₂Cl₂)純化，產生呈灰白色固體狀之標題化合物(39 mg，85%)。M.P.143-149℃；MS m/z 383.5[M+H]⁺；¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.13(d,1H,J=3 Hz),8.0-8.1(m,3H),.7.69(d,1H,J=10 Hz),7.29(t,1H,J=9.0 Hz),6.90(s,1H),4.58(m,1H),3.92(s,3H),2.93(3H,s),2.81(m,1H),2.75(m,1H),2.49(m,1H，由DMSO-d ₆遮蔽)，2.20(m,2H),2.28(s,3H),1.76(m,1H)。

如下表1中所示，本文揭示之其他化合物可藉由用適當起始物質、試劑及反應條件替換，根據實例2來製備。

實例3

製備化合物6

步驟A：在150℃下加熱3-(3,4-二甲氧基苯基)-3-側氧基丙酸乙酯(2.02 g，8.0 mmol)、2-胺基-5-氟吡啶(0.897 g，8.0 mmol)及p-TsOH(152 mg，0.8 mmol)之混合物。將混合物熔融且接著固化。1小時之後，將混合物冷卻至室溫且用MeCN洗滌，得到呈黃色固體狀之2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-氟-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(1.356 g，56%)。MS m/z 367.5[M+H]⁺；¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.92(1H,dd,J=2.9 Hz,4.8 Hz),8.11-8.07(1H,m),7.85-7.82(1H,m),7.77(1H,d,J=2.1 Hz),7.09(1H,d,J=8.6 Hz),7.06(1H,s),6.93(1H,s),3.88(3H,s),3.84(3H,s)。

步驟B：在120℃下加熱2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-氟-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(1.50 g，5.0 mmol)、哌嗪(1.29 g，15 mmol)及DIEA(1.3 ml，7.5 mmol)於DMSO(10 ml)中之混合物。15小時之後，移除揮發物且殘餘物用MeCN洗滌，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.674 g，91%)。M.P.182-184℃；MS m/z 367.5[M+H]⁺；¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆ )：δ 8.20(1H,d,J=2.7 Hz),8.04(1H,dd,J=2.8 Hz,9.8 Hz),7.79(1H,dd,J=2.1 Hz,8.5 Hz),7.74(1H,d,J=2.1 Hz),7.67(1H,d,J=9.7 Hz),7.07(1H,d,J=8.5 Hz),6.93(1H,s),3.87(3H,s),3.83(3H,s),3.12(4H,m),2.88(4H,m)。

如下表1中所示，本文揭示之其他化合物可藉由用適當起始物質、試劑及反應條件替換，根據實例3來製備。

實例4

製備化合物1

步驟A：在120℃下加熱3-(3-甲氧基苯基)-3-側氧基丙酸乙酯(2.68 mL，14.0 mmol)及2-胺基-5-氟吡啶(1.12 g，10.0 mmol)於PPA(約5 g)中之混合物。0.5小時之後，將暗紫色混合物冷卻至室溫且用冰水處理。過濾沈澱物，用水及MeCN洗滌，得到呈微黃色固體狀之2-(4-甲氧基苯基)-7-氟-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(1.758 g，65%)。MS m/z 271.2[M+H]⁺。

步驟B：依循實例3步驟B之程序，由7-氟-2-(4-甲氧基苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(81 mg，0.3 mmol)及哌嗪(129 mg，1.5 mmol)於DMSO(1 mL)中得到呈黃色固體狀之標題化合物(66 mg，66%)。M.P.182-184℃；MS m/z 337.3[M+H]⁺；¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆ )：δ 8.20(1H,d,J=2.6 Hz),8.16(2H,dd,J=2.0 Hz,7.0 Hz),8.05(1H,dd,J=2.7 Hz,9.7 Hz),7.67(1H,d,J=9.7 Hz),7.05(2H,d,J=1.9 Hz,7.0 Hz),6.86(1H,s),3.83(3H,s),3.12(4H,m),2.87(4H,m)。

如下表1中所示，本文揭示之其他化合物可藉由用適當起始物質、試劑及反應條件替換，根據實例4來製備。

實例5

製備化合物81及化合物82

步驟A：向4-甲氧基-3-(三氟甲氧基)苯甲醛(1.0 g，4.5 mmol)於丙酮(30 mL)中之溶液中添加瓊氏試劑(Jone's reagent)(5 mL)。在室溫下攪拌15小時之後，添加甲醇(2 mL)且過濾混合物。濃縮濾液，溶於EtOAc中且用水洗滌。將有機物乾燥且濃縮，得到呈白色固體狀之4-甲氧基-3-(三氟甲氧基)-苯甲酸(1.02 g，96%)，MS m/z 235.2[M-H]-。

步驟B：向4-甲氧基-3-(三氟甲氧基)苯甲酸(1.02 g，4.32 mmol)於DCM(10 mL)中之溶液中添加乙二醯氯(5 mL)。回流6小時之後，濃縮溶液，得到4-甲氧基-3-(三氟甲氧基)-苯甲醯氯。將粗酸性氯化物溶於DCM(10 mL)中且冷卻至0℃。添加二異丙基乙胺(1.56 mL，9.0 mmol)及N,O-二甲基羥基胺(0.658 g，6.7 mmol)。在室溫下攪拌2小時之後，用水洗滌混合物。將有機物乾燥，濃縮且層析(5% EtOAc/CH₂Cl₂)，得到呈琥珀色油狀之4-二甲氧基-N-甲基-3-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(0.58 g，48%)。

步驟C：在0℃下向4-二甲氧基-N-甲基-3-(三氟甲氧基)-苯甲醯胺(0.58 g，2.08 mmol)於THF(8 mL)中之溶液中添加MeMgBr(3.0 M，0.83 mL，2.5 mmol)。在室溫下攪拌15小時之後，用水洗滌溶液。將有機物乾燥且濃縮，得到呈白色固體狀之11-(4-甲氧基-3-(三氟甲氧基)苯基)乙酮(0.45 g，96%)。

步驟D：在室溫下向粗1-(2-氟-4,5-二甲氧基苯基)-乙酮(0.45 g，2.0 mmol)及碳酸二甲酯(1.5 mL，18.2 mmol)於THF(8 mL)中之溶液中添加NaH(60%，0.44 g，10.9 mmol)。在75℃下加熱20分鐘之後，混合物用NH₄Cl(飽和)淬滅。混合物之pH值用1 N HCl調節至中性。混合物用EtOAc萃取。將有機物乾燥且濃縮，得到3-(4-甲氧基-3-(三氟甲氧基)苯基)-3-側氧基丙酸甲酯。MS m/z 299.1[M+H]⁺。粗產物直接用於下一步驟。

步驟E：在60℃下加熱得自步驟D之粗3-(4-甲氧基-3-(三氟甲氧基)苯基)-3-側氧基丙酸甲酯(2 mmol)、p-TsOH(38 mg，0.2 mmol)及三甲氧基甲烷於MeOH(4 mL)中之溶液。1小時之後，移除揮發物且添加2-胺基-5-氟吡啶(0.224 g，2.0 mmol)。混合物在150℃下加熱1小時，冷卻至室溫且用MeCN洗滌，得到7-氟-2-(4-甲氧基-3-(三氟甲氧基)苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(146 mg，21%)。MS m/z 355.1[M+H]⁺。

步驟F：在120℃下加熱7-氟-2-(4-甲氧基-3-(三氟甲氧基)苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(71 mg，0.2 mmol)、哌嗪(38 mg，0.4 mmol)及二異丙基乙胺(69 μL，0.4 mmol)於DMSO(0.5 mL)中之混合物。15小時之後，移除揮發物且對殘餘物進行層析(20% MeOH/DCM)，得到兩種產物：獲得呈黃色固體狀之化合物81(8 mg，9%)。M.P.158-162℃；MS m/z 421.1[M+H]⁺；¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.26(1H,d,J=2.6 Hz),8.24(1H,dd,J=2.2 Hz,8.8 Hz),8.19(1H,m),8.08(1H,dd,J=2.8 Hz,9.7 Hz),7.75(1H,d,J=9.7 Hz),7.37(1H,d,J=8.8 Hz),6.99(1H,s),3.94(3H,s),3.07(4H,m),2.50(4H,m，由DMSO-d ₆遮蔽；及，獲得呈黃色固體狀之化合物82(9 mg，11%)。M.P.245-248℃；MS m/z 407.2[M+H]⁺；¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.21(1H,d,J=2.7 Hz),8.11(1H,m),8.07-8.03(2H,m),7.68(1H,d,J=9.7 Hz),7.11(1H,d,J=8.6 Hz),6.87(1H,s),3.14(4H,m),2.88(4H,m)。

如下表1中所示，本文揭示之其他化合物可藉由用適當起始物質、試劑及反應條件替換，根據實例5來製備。

實例6

製備化合物70

向2-(3,4-二甲氧基苯基)-9-氟-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(38 mg，0.1 mmol，依循實例3步驟A及B之程序製備)於MeOH(0.5 mL)中之懸浮液中添加NaOMe(0.5 M，於MeOH中，1 mL，0.5 mmol)。在80℃下加熱15小時之後，移除揮發物且對殘餘物進行層析(10-15% MeOH/CH₂Cl₂)，得到呈黃色固體狀之標題化合物(18 mg，45%)。M.P.185-187℃；MS m/z 397.3[M+H]⁺；¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.20(1H,d,J=2.5 Hz),7.80(2H,m),7.08(1H,d,J=9.0 Hz),7.00(1H,s),6.97(1H,d,J=2.5 Hz),3.89(3H,s),3.87(3H,s), 3.83(3H,s),3.30(4H,m),2.98(4H,m)。

實例7

製備化合物74

步驟A：向2-胺基-5-甲基吡嗪(1.09 g，10 mmol)於DME(10 ml)中之溶液中添加3-溴-2-側氧基丙酸乙酯(1.57 mL，12.5 mmol)。混合物在室溫下攪拌45分鐘。過濾沈澱物，用Et₂O洗滌且乾燥，得到黃色固體。將固體懸浮於EtOH(20 mL)中且在90℃下加熱。1.5小時之後，將所得褐色溶液濃縮且調節至pH 7。混合物用EtOAc萃取。將有機物濃縮且將殘餘物濕磨且用MeCN洗滌，得到呈褐色固體狀之6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(0.993 g，48%)。MS m/z 206.2[M+H]⁺。

步驟B：在室溫下向6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(0.971 g，4.73 mmol)及EtOAc(0.98 mL，10 mmol)於甲苯(2 mL)及Me-THF(8 mL)中之溶液中添加NaH(60%，0.503 mg，12.6 mmol)。在70℃下加熱30分鐘之後，將混合物冷卻至室溫，用冰淬滅，用1 N HCl調節至pH 7且用EtOAc萃取。合併有機物，乾燥，濃縮且層析，得到呈淡褐色油狀之3-(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-3-側氧基丙酸乙酯(0.93 g，78%)。

步驟C：依循實例1步驟B之程序，由3-(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-3-側氧基丙酸乙酯(0.913 g，3.7 mmol)、一水合對甲苯磺酸(70 mg，0.37 mmol)及原甲酸三甲酯(0.81 mL，7.4 mmol)於MeOH(10 mL)中得到縮酮，其直接用於下一步驟。

步驟D：依循實例1步驟C之程序，由粗二甲氧基丙酸酯(得自步驟C)及2-胺基-5-氟-吡啶(0.422 g，3.7 mmol)得到呈淡褐色固體狀之7-氟-2-(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(0.344 g，31%)。MS m/z 295.9[M+H]⁺；¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)：δ 9.09(1H,s),8.97-8.96(1H,m),8.67(1H,s),8.47(1H,s),8.15-8.11(1H,m),7.85-7.82(1H,m),7.08(1H,s),2.42(3H,S)。

步驟E：依循實例3步驟B之程序，由7-氟-2-(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(59 mg，0.2 mmol)及哌嗪(52 mg，0.6 mmol)於DMSO(0.5 mL)中得到呈黃色固體狀之標題化合物(28 mg，39%)。M.P.221-225℃；MS m/z 362.2[M+H]⁺；¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)：δ 9.07(1H,s),8.62(1H,s),8.46(1H,s),8.25(1H,d,J=2.6 Hz),8.09(1H,d,J=2.7 Hz,9.7 Hz),7.67(1H,d,J=9.7 Hz),7.00(1H,s),3.16(4H,m),2.90(4H,m),2.44(3H,s)。

如下表1中所示，本文揭示之其他化合物可藉由用適當起始物質、試劑及反應條件替換，根據實例7來製備。

實例8

製備化合物29

步驟A：依循實例7步驟A之程序，由2-胺基-5-甲基吡啶(5.41 g，50 mmol)及3-溴-2-側氧基丙酸乙酯(7.0 mL，50 mmol)於MeOH(50 mL)中得到呈淺黃色固體狀之6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(9.50 g，93%)，MS m/z 205.1[M+H]⁺。

步驟B：依循實例7步驟B之程序，由6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(0.55 g，2.5 mmol)、EtOAc(0.29 mL，5.0 mmol)及NaH(60%，0.20 g，5 mmol)於甲苯(5 mL)中得到呈黃色固體狀之3-(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3-側氧基丙酸乙酯(0.62 g，100%)，MS m/z 243.1[M+H]⁺。

步驟C：依循實例4步驟A之程序，由3-(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3-側氧基丙酸乙酯(246 mg，1.0 mmol)及2-胺基-5-氟吡啶(334 mg，1.2 mmol)於PPA(約5 g)中得到呈黃色固體狀之7-氟-2-(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(17 mg，6%)，MS m/z 295.2[M+H]⁺。

步驟D：依循實例3步驟B之程序，由7-氟-2-(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(17 mg，0.06 mmol)及哌嗪(30 mg，0.3 mmol)於DMSO(10 mL)中得到呈淺褐色固體狀之標題化合物 (19 mg，83%)。M.P.193-198℃；MS m/z 361.3[M+H]⁺；¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.48(1H,s),8.41(1H,s),8.25(1H,d,J=2.6 Hz),8.06(1H,dd,J=2.7 Hz,9.7 Hz),7.66(1H,d,J=9.7 Hz),7.55(1H,d,9.3 Hz),7.18(1H,d,J=9.3 Hz),6.96(1H,s),3.23(4H,m),3.01(4H,m),2.29(3H,s)。

實例9

製備化合物170

步驟A：向1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯(10.0 g，47 mmol)及氯丙酮(3.76 mL，47 mmol)於丙酮(200 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(7.2 g，52 mmol)。在30℃下加熱6小時之後，將混合物濃縮以移除揮發物。將殘餘物溶於EtOAc中且用水洗滌。有機物經MgSO₄乾燥且濃縮，得到呈淺褐色固體狀之1-(2-側氧基丙基)-1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯，其直接用於下一步驟，MS m/z 269.1[M+H]⁺。

步驟B：向1-(2-側氧基丙基)-1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯(約47 mmol)於乙酸(300 mL)中之溶液中添加乙酸銨(72 g，940 mmol)。回流48小時之後，將混合物濃縮至最小體積且用水稀釋。過濾沈澱物，用水及MeCN洗滌，得到呈褐色固體狀之4-羥基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(6.7 g，64%)，MS m/z 222.1[M+H]⁺。

步驟C：4-羥基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(7.18 g，32.5 mmol)於POCl₃(80 mL)中之混合物回流15小時。將暗色混合物濃縮且用MeCN洗滌，得到呈灰白色固體狀之4-氯-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(5.197 g)。將濾液濃縮且層析，得到另外1.42 g產物(6.617 g，85%)。MS m/z 240.1[M+H]⁺,242.1[M+2+H]⁺。

步驟D：將4-氯-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(5.197 g，21.7 mmol)、MeB(OH)₂(3.90 g，65.1 mmol)、K₂CO₃(14.8 g，107.5 mmol)及Pd(PPh₃)₂Cl₂(456 mg，0.65 mmol)於DMF(100 mL)中之混合物除氣且在N₂下加熱15小時。混合物於旋轉蒸發器上濃縮以移除大部分DMF且用水洗滌。對殘餘物進行層析(2%至5% MeOH/CH₂Cl₂)，得到呈黃色固體狀之4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(3.90 g，82%)，MS m/z 220.1[M+H]⁺；¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆ )：δ 8.54(1H,s),7.49(1H,s),4.36(2H,q,J=7.2 Hz),2.70(3H,s),2.42(3H,s),1.34(3H,t,J=7.2Hz)。

步驟E：在-78℃下向乙酸第三丁酯(1.63 mL，12.1 mmol)於THF(50 mL)中之溶液中添加LDA(1.5 M，0.97 mL，14.5 mmol)。0.5小時之後，在-30℃下將溶液經導管引入4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(1.33 g，6.07 mmol)於THF(100 mL)中之溶液中。1小時之後，混合物用飽和NH₄Cl淬滅，調節至pH 5-6且用EtOAc萃取。將合併之有機物乾燥且濃縮。對殘餘物進行層析(2%至4% MeOH/CH₂Cl₂)，得到呈黃色油狀之3-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-3-側氧基丙酸第三丁酯(1.696 g，97%)，MS m/z 290.2[M+H]⁺；¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆ )：δ 8.57(1H,s),7.50(1H,s),4.02(2H,s),2.70(3H,s),2.43(3H,s),1.38(9H,s)。

步驟F：3-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-3-側氧基丙酸第三丁酯(4.86 g，16.8 mmol)於EtOH(30 mmol)中之溶液在封蓋管中在120℃下加熱。1小時之後，將溶液冷卻至室溫且移除揮發物，得到呈黃色固體狀之3-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-3-側氧基丙酸乙酯(4.44 g，98%)，MS m/z 262.2[M+H]⁺。

步驟G：在130℃下加熱2-胺基-5-氟-吡啶(134 mg，1.2 mmol)、3-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-3-側氧基丙酸乙酯(261 mg，1.0 mmol)及PPTs(12.6 mg，0.05 mmol)之混合物。8小時之後，將混合物冷卻至室溫且層析，得到呈黃色固體狀之2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-氟-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(220 g，71%)。MS m/z 310.2[M+H]⁺；¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.97-8.95(1H,m),8.55(1H,s),8.16-8.12(1H,m),7.87-7.85(1H,m),7.56(1H,s),7.03(1H,s),2.73,(3H,s),2.43(3H,s)。

步驟H：依循實例3步驟B之程序，由2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-氟-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(309 mg，1.0 mmol)及哌嗪(1.1 mL，10 mmol)於DMA(1.0 mL)中得到呈黃色固體狀之標題化合物(313 mg，80%)。M.P.254-256℃；MS m/z 390.4[M+H]⁺；¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.55(1H,s),8.27(1H,d,J=2.7 Hz),8.12(1H, dd,J=2.8 Hz,9.7 Hz),7.71(1H,d,J=9.7 Hz),7.54(1H,s),6.95(1H,s),3.25(4H,m),2.72(3H,s),2.51(4H,m，由DMSO-d ₆遮蔽)，2.43(3H,s),2.25(3H,s)。

如下表1中所示，本文揭示之其他化合物可藉由用適當起始物質、試劑及反應條件替換，根據實例9來製備。

實例10

製備化合物163

步驟A：依循實例5步驟E之程序，由2-乙醯基-4-甲基噻唑(706 mg，5 mmol)、碳酸二甲酯(15 mL，178 mmol)及NaH(60%於礦物油中之分散液，1.14 g，28.5 mmol)得到3-(4-甲基噻唑-2-基)-3-側氧基丙酸甲酯。粗產物直接用於下一步驟。MS m/z 200.1[M+H]⁺。

步驟B：依循實例1步驟B之程序，由3-(4-甲基噻唑-2-基)-3-側氧基丙酸酯(199 mg，1.0 mmol)、原甲酸三甲酯(0.25 ml，2.25 mmol)及一水合甲苯磺酸(14.3 mg，0.075 mmol)於MeOH(1.5 ml)中得到二甲氧基丙酸酯。

步驟C：依循實例1步驟C之程序，由得自步驟B之二甲氧基丙酸酯及2-胺基-4-氟-吡啶(201.8 mg，1.8 mmol)於DMA(1.5 ml)中得到7-氟-2-(4-甲基噻唑-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(175.5 mg， 67%)。MS m/z 262.1[M+H]⁺。

步驟D：依循實例3步驟B之程序，由7-氟-2-(4-甲基噻唑-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(52.2 mg，0.2 mmol)及哌嗪(86 mg，1 mmol)於DMSO(0.8 ml)中得到標題化合物(20 mg，30%)。M.P.142-147℃；MS m/z 328.2[M+H]⁺；¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.27(1H,dd,J=2.7 Hz,18.6 Hz),8.11-8.16(1H,m),7.73(1H,t,J=9.2 Hz),7.56(1H,s),6.88(1H,d,J=3.2 Hz),3.29-3.31(2H,m),3.16-3.18(2H,m),2.89-2.91(2H,m),2.67-2.69(2H,m),2.47(3H,s)。

如下表1中所示，本文揭示之其他化合物可藉由用適當起始物質、試劑及反應條件替換，根據實例10來製備。

實例11

製備化合物92

步驟A：將5-氟菸鹼酸(1.0 g，7.1 mmol)溶於THF(10 mL)中且冷卻至0℃。向溶液中逐滴添加溴化甲基鎂於THF：甲苯(3：1)(11.2 mL，15.6 mmol)中之1.4 M溶液。將溶液溫熱至室溫。溶液在室溫下攪拌4小時，隨即緩慢添加1 N HCl水溶液(50 mL)。將混合物分配於EtOAc(200 mL)與1 N NaOH水溶液(200 mL)中。有機層用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮。殘餘物用EtOAc(0%至50%)/己烷溶離、在二氧化矽上層析，得到呈白色粉末狀之1-(5-氟吡啶-3-基)乙酮(290 mg，29%)。

步驟B：依循實例5步驟D之程序，由得自步驟A之甲基酮、碳酸二甲酯(0.44 ml，5.25 mmol)及氫化鈉(210 mg，60%於礦物油中之分散液，5.25 mmol)於THF(6 ml)中得到呈灰白色粉末狀之3-(5-氟吡啶-3-基)-3-側氧基丙酸甲酯(278 mg，67%)。

步驟C：將3-(5-氟吡啶-3-基)-3-側氧基丙酸甲酯(138 mg，0.7 mmol)與5-氟吡啶-2-胺(90 mg，0.8 mmol)及一水合甲苯磺酸(6 mg，0.03 mmol)合併於二甲基乙醯胺(0.5 mL)中。將混合物加熱至160℃後維持1小時。將混合物冷卻至120℃，隨後添加哌嗪(300 mg，3.5 mmol)。混合物在120℃下攪拌1小時。混合物於CH₂Cl₂中加載於二氧化矽上且用0%至8% MeOH(3% NH₃)/CH₂Cl₂溶離。獲得呈黃色粉末狀之標題化合物(37 mg，16%)。M.P.201-208℃；MS m/z 326.2[M+H]⁺；¹H NMR (DMSO-d ₆ ,500 MHz)：59.25(1H,s),8.70(1H,d,J=2.8 Hz),8.42(1H,d,J=10.2 Hz),8.22(1H,d,2.7 Hz),8.12(1H,dd,J=9.8 Hz,2.8 Hz),7.74(1H,d,J=9.7 Hz),7.11(1H,s),3.16(4H,m),2.89(4H,m),2.37(1H,brs)。

如下表1中所示，本文揭示之其他化合物可藉由用適當起始物質、試劑及反應條件替換，根據實例11來製備。

實例12

製備化合物98

步驟A：1H-吲哚-5-甲酸(1.0 g，6.2 mmol)與N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(907 mg，9.3 mmol)、N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.78 g，9.3 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(3.2 mL，18.6 mmol)合併於CH₂Cl₂(12 mL)中。在室溫下攪拌4小時之後，混合物用HCl水溶液(1 N，20 mL)洗滌。有機層經Na₂SO₄乾燥且濃縮。粗產物直接用於下一步驟。

步驟B：將得自步驟A之粗產物溶於THF(20 mL)中。向溶液中逐滴添加溴化甲基鎂(11.2 mL，15.6 mmol)於THF：甲苯(3：1)中之1.4 M溶液。將溶液溫熱至室溫。溶液在50℃下攪拌1小時，隨即緩慢添加1 N HCl水溶液(50 mL)。將混合物分配於EtOAc(200 mL)與1 N NaOH水溶液(200 mL)中。有機層用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮。殘餘物用EtOAc(0%至50%)/己烷溶離、在二氧化矽上層析，得到呈白色粉末狀之1-(1H-吲哚-5-基)乙酮(323 mg，33%)。

步驟C：依循實例5步驟E之程序，由得自步驟B之甲基酮、碳酸二甲酯(0.46 mL，5.5 mmol)及氫化鈉(220 mg，60%於礦物油中之分散液，5.5 mmol)於THF(6 mL)中得到呈灰白色粉末狀之3-(1H-吲哚-5-基)-3-側氧基丙酸甲酯(120 mg，27%)。MS m/z 216.1[M-H]^-。

步驟D：依循實例11步驟C之程序，由3-(1H-吲哚-5-基)-3-側氧基丙酸甲酯(98 mg，0.45 mmol)、5-氟吡啶-2-胺(56 mg，0.5 mmol)、一水合甲苯磺酸(9 mg，0.05 mmol)及哌嗪(194 mg，2.25 mmol)於二甲基乙醯胺(0.5 ml)中得到呈灰白色粉末狀之標題化合物(40 mg，26%)。M.P.266-272℃。MS m/z 346.2[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d ₆,500 MHz)：δ 11.3(1H,s),8.46(1H,s),8.22(1H,d,J=2.8 Hz),8.04(1H,dd,J=9.7 Hz,2.8 Hz),7.95(1H,d,J=8.7 Hz),7.69(1H,d,J=9.7 Hz),7.49(1H,d,J=8.6 Hz),7.42(1H,t,J=2.7 Hz),6.90(1H,s),6.57(1H,m),3.14(4H,m),2.89(4H,m),2.36(1H,br s)。

如下表1中所示，本文揭示之其他化合物可藉由用適當起始物質、試劑及反應條件替換，根據實例12來製備。

實例13

製備化合物107

步驟A：依循實例12步驟A之程序，由咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(1.0 g，6.2 mmol)、N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(907 mg，9.3 mmol)、N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.78 g，9.3 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(3.2 mL，18.6 mmol)於CH₂Cl₂(12 mL)中得到N-甲氧基-N-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲醯胺(505 mg，40%)。

步驟B：依循實例12步驟B之程序，由得自步驟A之產物(505 mg，2.5 mmol)、溴化甲基鎂(3.6 mmol)於THF(10 ml)中得到1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)乙酮(275 mg，70%)。

步驟C：依循實例5步驟E之程序，由得自步驟B之甲基酮(275 mg，1.7 mmol)、碳酸二甲酯(0.35 mL，4.25 mmol)及氫化鈉(170 mg，60%於礦物油中之分散液，4.25 mmol)於THF(5 mL)中得到呈灰白色粉末狀之3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-3-側氧基丙酸甲酯(215 mg，58%)。

步驟D：依循實例11步驟C之程序，由3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-3-側氧基丙酸甲酯(215 mg，1.0 mmol)、5-氟吡啶-2-胺(123 mg，1.1 mmol)、一水合甲苯磺酸(19 mg，0.1 mmol)及哌嗪(430 mg，5 mmol)於二甲基乙醯胺(1.0 mL)中得到呈灰白色粉末狀之標題化合物(40 mg，12%)。M.P.258-270℃；MS m/z 347.0[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d ₆,500 MHz)：δ 8.65(1H,d,J=7.2 Hz),8.46(1H,s),8.24(1H,d,J=2.7 Hz),8.11(1H,dd,J=9.7 Hz,2.7 Hz),8.06(1H,s),7.75(1H,d,J=9.7 Hz),7.73(1H,dd,J=7.2 Hz,2.7 Hz),7.71(1H,s),7.10(1H,s),3.16(4H,m),2.89(4H,m),2.34(1H,br s)。

實例14

製備化合物171

第1部分、步驟A：2-胺基-5-氟吡啶(11.20 g，0.10 mol)與丙二酸二甲酯(57.0 mL，0.50 mol)之混合物在230℃下加熱1.5小時。冷卻至室溫之後，過濾沈澱物且用ACN洗滌(3次)，得到呈暗色固體狀之7-氟-2-羥基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(14 g)，其直接用於下一步驟。MS m/z 181.3[M+H]⁺。

第1部分、步驟B：粗7-氟-2-羥基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(14 g，約77 mmol)於POCl₃(50 mL)及DIEA(13.3 mL，77 mmol)中之暗色混合物在110℃下加熱15小時。移除揮發物且暗色殘餘物用冰水處理，用水洗滌(3次)且乾燥，得到褐色固體。對粗褐色固體進行層析(5% MeOH/CH₂Cl₂)，得到呈黃色固體狀之2-氯-7-氟-4H-吡啶并[1,2-a] 嘧啶-4-酮(9.84 g，50%，2步)，MS m/z 199.2[M+H]⁺；¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.99(1H,dd,J=2.8 Hz,4.7 Hz),8.27-8.23(1H,m),7.85(1H,dd,J=5.4 Hz,9.8 Hz),6.56(1H,s)。

第2部分：將6-溴-2-甲基苯并[d]噁唑(1.06 g，5.0 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼)(1.40 g，5.5 mmol)、KOAc(1.47 g，15 mmol)及Pd(dppf)Cl₂‧CH₂Cl₂(122 mg，0.15 mmol)於二噁烷(8 ml)中之混合物除氣且在N₂下、在85℃下加熱。15小時之後，混合物用EtOAc稀釋，經由矽藻土過濾且濃縮。對殘餘物進行層析，得到呈淡橙色固體狀之2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并[d]噁唑(1.30 g，100%)，MS m/z 260.4[M+H]⁺。

第3部分、步驟A：將2-氯-7-氟-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(0.436 g，2.2 mmol)、2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并[d]噁唑(0.647 g，2.5 mmol)、含於DCM中之Pd(dppf)Cl₂(90 mg，0.11 mmol)、K₂CO₃(2 M，3.0 ml，6.0 mmol)及ACN(6 ml)之混合物除氣且接著在N₂下、在60℃下加熱3.5小時。移除揮發物且對殘餘物進行層析(2.5% MeOH/CH₂Cl₂)，得到呈灰白色固體狀之7-氟-2-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(0.64 g，98%)。MS m/z 296.4[M+H]⁺；¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.96-8.95(1H,m),8.51(1H,d,J=1.6 Hz),8.26(1H,dd,J=8.5 Hz,1.6 Hz),8.16-8.12(1H,m),7.91-7.88(1H,m),7.78(1H,d,J=8.4 Hz),7.17(1H,s),2.67(3H,s)。

第3部分、步驟B：7-氟-2-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(60 mg，0.2 mmol)及1-甲基哌嗪(0.11 mL，1.0 mmol)於DMA(0.3 mL)中之混合物在120℃下加熱15小時。移除揮發物且對殘餘物進行層析，得到呈黃色固體狀之標題化合物(46 mg，61%)。M.P.178-183℃；MS m/z 376.5[M+H]⁺；¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.47(1H,d,J=1.5 Hz),8.25(1H,d,J=2.7 Hz),8.23(1H,dd,J=1.6 Hz,8.4 Hz),8.11(1H,dd,J=2.8 Hz,9.7 Hz),7.76(1H,d,J=8.6 Hz),7.74(1H,d,J=9.9 Hz),7.06(1H,s),3.25(4H,m),2.66(3H,s),2.25(3H,s)。

如下表1中所示，本文揭示之其他化合物可藉由用適當起始物質、試劑及反應條件替換，根據實例14來製備。

實例15

製備109

步驟A：將2-氯-7-氟-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(990 mg，5 mmol，根據實例14第1部分之程序製備)與2-胺基吡啶-5-酸頻哪醇酯(1.21 g，5.5 mmol)、肆(三苯膦)鈀(0)(281 mg，0.25 mmol)、CH₃CN(10 ml)及K₂CO₃水溶液(1 M，10 ml)合併。混合物加熱至80℃後維持6小時。將混合物冷卻至室溫，且接著過濾。所收集之沈澱物用CH₃CN洗滌且在真空下乾燥，得到呈黃色粉末狀之2-(6-胺基吡啶-3-基)-7-氟-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(1.13 g，88%)。MS m/z 257.0[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d ₆,500 MHz)：δ 8.90(1H,m),8.83(1H,d,J=2.1 Hz),8.17(1H,dd,J=8.8 Hz,2.5 Hz),8.07(1H,m),7.78(1H,dd,J=9.8 Hz,5.3 Hz),6.87(1H,s),6.58(2H,s),6.53(1H,d,8.9 Hz)。

步驟B：將2-(6-胺基吡啶-3-基)-7-氟-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(254 mg，1.0 mmol)與氯丙酮(100 μL，1.2 mmol)合併於DMSO(360 μL，1.65 mmol)中。混合物加熱至120℃後維持30分鐘。冷卻至室溫之後，將混合物分配於CH₂Cl₂及飽和NaHCO₃水溶液中。濃縮有機層。殘餘物用MeOH(0%至6%)/CH₂Cl₂自二氧化矽溶離，得到呈褐色粉末狀之7-氟-2-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(136 mg，46%)。MS m/z 295.0[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d ₆,500 MHz)：δ 9.40(1H,s),8.95(1H,m),8.14(1H,m),7.96(1H,dd,J= 9.5 Hz,1.9 Hz),7.85(2H,m),7.54(1H,J=9.4),7.08(1H,s),2.36(3H,s)。

步驟C：將7-氟-2-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(45 mg，0.15 mmol)與哌嗪(65 mg，0.75 mmol)合併於二甲基乙醯胺(0.5 ml)中。將混合物加熱至150℃後維持1小時。將混合物加載於二氧化矽上且用0%至8% MeOH(3% NH₃)/CH₂Cl₂溶離，得到呈褐色粉末狀之標題化合物(33 mg，61%)。M.P.259-267℃；MS m/z 361.1[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d ₆ ,500 MHz)：δ 9.36(1H,s),8.23(1H,d,J=2.7 Hz),8.10(1H,dd,J=9.7 Hz,2.7 Hz),7.94(1H,dd,J=9.5 Hz,1.8 Hz),7.82(1H,s),7.70(1H,d,J=9.7 Hz),7.52(1H,d,J=9.5 Hz),6.96(1H,s),3.15(4H,m),2.89(4H,m),2.36(3H,s)。

如下表1中所示，本文揭示之其他化合物可藉由用適當起始物質、試劑及反應條件替換，根據實例15來製備。

實例16

製備化合物209

步驟A：將3-氟吡啶-2-胺(5.0 g，45 mmol)與N-溴丁二醯亞胺(8.0 g，45 mmol)合併於CH₃CN(40 mL)中。混合物在室溫下攪拌30分鐘。向混合物中添加氯丙酮(4.3 mL，54 mmol)。將混合物加熱至100℃，使CH₃CN蒸發。1小時之後，溫度升高至120℃並維持2小時。冷卻後，混合物固化。將固體物質溶於H₂O(50 mL)中。向水溶液中添加100 mL NaHCO₃飽和水溶液。形成沈澱物，且藉由真空過濾收集。固體物質用H₂O洗滌且在真空下乾燥。將該物質於CH₂Cl₂中加載於二氧化矽上且用EtOAc(0%至30%)/CH₂Cl₂溶離，得到呈褐色粉末狀之6-溴-8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(4.65 g，45%)。MS m/z 229.2[M+H]⁺,231.2[M+2+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d ₆,500 MHz)：δ 8.72(1H,s),7.79(1H,s),7.39(1H,d,J=10.7 Hz),2.35(3H,s)。

步驟B：依循實例14第2部分之程序，由6-溴-8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(912 mg，4 mmol)、4,4,4,4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼)(1.32 g，4.8 mmol)、[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II)(163 mg，0.2 mmol)及乙酸鉀(784 mg，8 mmol)得到8-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶。粗產物直接用於下一步驟。

步驟C：依循實例14第3部分、步驟A之程序，由得自步驟A之粗產物8-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶及2-氯-7-氟-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(4 mmol，實例14第1部分、步驟B中所製備)、肆(三苯膦)鈀(0)(225 mg，0.2 mmol)及K₂CO₃水溶液(1 M，8 mL)得到呈褐色粉末狀之7-氟-2-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(860 mg，69%)。MS m/z 313.0[M+H]⁺。

步驟D：依循實例14第3部分、步驟B之程序，由7-氟-2-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(65 mg，0.21 mmol)及哌嗪(90 mg，1.05 mmol)得到呈褐色粉末狀之標題化合物(34 mg，43%)。M.P.282-288℃；MS m/z 379.4[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO- d ₆ ,500 MHz)：δ 9.26(1H,s),8.21(1H,d,J=2.6 Hz),8.10(1H,dd,J=9.7 Hz,2.7 Hz),7.93(1H,d,J=2.3 Hz),7.84(1H,d,J=12.7 Hz),7.68(1H,d,J=9.8 Hz),6.98(1H,s),3.14(4H,m),2.88(4H,m),2.39(3H,s),2.35(1H,brs)。

如下表1中所示，本文揭示之其他化合物可藉由用適當起始物質、試劑及反應條件替換，根據實例16來製備。

實例17

製備化合物182

步驟A：依循實例14第3部分、步驟A之程序，由3-氟-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶(約4.85 mmol，用實例14第2部分之程序所製備之粗產物)及2-氯-7-氟-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(0.64 g，3.23 mmol，實例14第1部分中所製備)得到呈褐色固體狀之7-氟-2-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(1.0 g，100%)，MS m/z 290.4[M+H]⁺。

步驟B：在120℃下加熱7-氟-2-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(145 mg，0.5 mmol)及哌嗪(43 mg，0.5 mmol)於DMA中(1 ml)之混合物。4小時之後，移除揮發物且對殘餘物進行層析(20% MeOH/CH₂Cl₂)，得到呈黃色固體狀之標題化合物(63 mg，36%)。M.P.166-170℃；MS m/z 356.4[M+H]⁺；¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.83(1H,d,J=1.9 Hz),8.39(1H,dd,J=1.9 Hz,11.8 Hz),8.23(1H,d,J=2.6 Hz),8.10(1H,dd,J=2.7 Hz,9.7 Hz),7.71(1H,d,J=9.7 Hz),7.02(1H,s),4.03(3H,s),3.20(4H,m),2.94(4H,m)。

如下表1中所示，本文揭示之其他化合物可藉由用適當起始物質、試劑及反應條件替換，根據實例17來製備。

實例18

製備化合物191

步驟A：依循實例14第3部分、步驟A之程序，由2-氯-7-氟-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(199 mg，1 mmol，實例14第1部分中所製備)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(239.2 mg 1.15 mmol)、Pd(PPh₃)₄(57.8 mg，0.05 mmol)及K₂CO₃(276.4 mg，2 mmol)於CH₃CN/H₂O(1.0 ml/1.0 ml)中得到7-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(97.6 mg，40%)。MS m/z 245.1[M+H]⁺。

步驟B：依循實例14第3部分、步驟B之程序，由7-氟-2-(1-甲基- 1H-吡唑-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(48.8 mg，0.2 mmol)及(S)-2-甲基哌嗪(100 mg，1 mmol)於DMSO(0.5 ml)中得到標題化合物(32.1 mg，49.5%)。M.P.168-170℃；MS m/z 325.2[M+H]⁺；¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.35(1H,s),8.18(1H,d,J=2.8 Hz),8.06(1H,s),8.02(1H,dd,J=9.7 Hz,2.6 Hz),7.56(1H,d,J=9.8 Hz),6.63(1H,s),3.89(3H,s),3.54-3.57(2H,m),2.99-3.02(1H,m),2.80-2.85(2H,m),2.58-2.64(1H,m),2.24-2.28(1H,m),1.05(3H,d,J=6.3 Hz)。

如下表1中所示，本文揭示之其他化合物可藉由用適當起始物質、試劑及反應條件替換，根據實例18來製備。

實例19

製備化合物128

步驟A：在室溫下向2-氯-7-氟-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(199 mg，1.0 mmol，實例14第1部分中所製備)於2 ml乙腈中之溶液中添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(293 mg，1.2 mmol)、肆(三苯膦)鈀(0)(57.8 mg，0.05 mmol)及K₂CO₃水溶液(1 M，於水中，2 mmol)。混合物在85℃下攪拌3小時且冷卻至室溫。濾出固體且用二氯甲烷、水及乙腈洗滌，得到7-氟-2-(1H-吡咯并溫。濾出固體且用二氯甲烷、水及乙腈洗滌，得到7-氟-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(249 mg，89%)。MS m/z 281.1[M+H]⁺。

步驟B：在室溫下，用哌嗪(154 mg，1.79 mmol)處理7-氟-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(100 mg，0.36 mmol)於DMSO(1 ml)中之溶液。溶液在160℃下攪拌30分鐘且冷卻至室溫。將反應混合物加載於矽膠上而不濃縮，且用MeOH(0%至20%)/CH₂Cl₂溶離，得到標題化合物(74.8 mg，60%)。M.P.252-255℃；MS m/z 347.1[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d ₆,500 MHz)δ 11.8(1H,s),8.95(1H,d,J=2.0 Hz)),8.64(1H,d,J=1.7 Hz),8.14(1H,d,J=2.3 Hz),8.0-7.9(1H,m),7.62(1H,d,J=9.6 Hz),7.45(1H,m),6.9(1H,s),6.48(1H,br.m).3.1(4H,m),2.85(4H,m)。

如下表1中所示，本文揭示之其他化合物可藉由用適當起始物質、試劑及反應條件替換，根據實例19來製備。

實例20

製備化合物153

步驟A：將2-(3-氟-4-羥基苯基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a] 嘧啶-4-酮(180 mg，0.53 mmol)(根據實例14第3部分、步驟A之程序、利用鈴木偶合所製備)與二碳酸二-第三丁酯(131 mg，0.6 mmol)及三乙胺(85 μL，0.6 mmol)合併於MeOH(4 ml)中。混合物在50℃下攪拌2小時。過濾混合物，得到黃色粉末，用MeOH洗滌且在真空下乾燥，得到4-(2-(3-氟-4-羥基苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(230 mg，99%)。MS m/z 441.0[M+H]⁺。

步驟B：將4-(2-(3-氟-4-羥基苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(60 mg，0.14 mmol)與K₂CO₃(39 mg，0.28 mmol)及碘乙烷(48 μL，0.21 mmol)合併於二甲基甲醯胺(1 ml)中。混合物在50℃下攪拌1小時。冷卻至室溫之後，向混合物中逐滴添加H₂O(0.5 mL)。收集沈澱物，用H₂O洗滌，且在真空下乾燥。

步驟C：向得自步驟B之粗產物中添加三氟乙酸(1 mL)。擱置10分鐘之後，移除揮發物。殘餘物分配於CH₂Cl₂(4 mL)及K₂CO₃水溶液(1M，2 mL)中。移除有機層且濃縮，得到標題化合物(36 mg，70%)。M.P.180-186℃；MS m/z 369.1[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d ₆,500 MHz)：δ 8.21(1H,d,J=2.7 Hz),8.02(3H,m),7.68(1H,d,J=9.7 Hz),7.27(1H,t,J=8.8 Hz),6.93(1H,s),4.20(2H,q,J=7.0 Hz),3.14(4H,m),2.88(4H,m),2.36(1H,br),1.39(3H,t,J=7.0Hz)。

如下表1中所示，本文揭示之其他化合物可藉由用適當起始物質、試劑及反應條件替換，根據實例20來製備。

實例21

製備化合物179

步驟A：2-氯-7-氟-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(300 mg，1.5 mmol)與4-甲基-1H-咪唑(429 mg，6.0 mmol)於DMSO(1.5 ml)中之混合物在90℃下加熱15小時。將混合物冷卻至室溫且用CH₃CN稀釋。過濾沈澱物，用CH₃CN洗滌(3次)且乾燥，得到呈灰白色固體狀之2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(225 mg，61%)。MS m/z 345.4[M+H]⁺。

步驟B：2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(73 mg，0.3 mmol)及哌嗪(129 mg，1.5 mmol)於DMA(0.6 ml)中之混合物在120℃下加熱4小時。移除DMA且混合物用CH₃CN稀釋。過濾沈澱物，用CH₃CN洗滌(3次)且乾燥，得到呈黃色固體狀之標題化合物(310 mg，95%)。M.P.204-206℃；MS m/z 311.1[M+H]⁺；¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.47(1H,d,J=1.2 Hz),8.22(1H,d,J=2.7 Hz),8.13(1H,dd,J=2.8 Hz,9.6 Hz),7.69(1H,d,J=1.1 Hz),7.63(1H,d,J=9.6 Hz),6.68(1H,s),3.14(4H,m),2.87(4H,m),2.16(3H,s)。

如下表1中所示，本文揭示之其他化合物可藉由用適當起始物質、試劑及反應條件替換，根據實例21來製備。

實例22

製備化合物143

步驟A：依循實例1步驟A之程序，由3-(3,4-二甲氧基苯基)-3-側氧基丙酸甲酯(5.0公克，20 mmol)、原甲酸三甲酯(3.5 ml，30 mmol)及一水合對甲苯磺酸(380 mg，2 mmol)於甲醇(50 ml)中得到3-(3,4-二甲氧基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯。粗產物直接用於下一步驟而不經純化。¹H NMR(DMSO-d ₆,500 MHz)：86.93(3H,m),3.82(2H,q,J=7.2 Hz),3.75(3H,s),3.73(3H,s),3.12(6H,s),2.92(2H,s),0.92(3H,t,J=7.1 Hz)。

步驟B：向以上縮酮中間物中添加5-溴吡啶-2-胺(3.5 g，20 mmol)。將混合物加熱至150℃後維持2小時，接著冷卻至室溫。粗產物與乙腈一起濕磨且過濾，得到呈白色固體狀之標題化合物(6.8公克，94%)。MS m/z 360.9[M+H]⁺,362.9[M+2+H]⁺。

步驟C：依循實例14第3部分、步驟A之程序，由7-溴-2-(3,4-二甲氧基苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(181 mg，0.5 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁丁酯(170 mg，0.55 mmol)、碳酸鉀(207 mg，1.5 mmol)及Pd(dppf)Cl₂(36.5 mg，0.05 mmol)於乙腈(2 ml)中得到呈白色固體狀之4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.22 mg，95%)。MS m/z 464.1[M+H]⁺；¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)δ 8.82(s,1H),8.24(dd,J=1.5,9 Hz,1H),7.85(dd,J=2,8.5 Hz,1H),7.78(d,J=2 Hz,1H),7.73(d,J=9.5 Hz,1H),7.10(d,J=9 Hz,1H),7.05(s,1H),6.54(s,1H),4.09(bs,2H),3.89(s,3H),3.85(s,3H),3.60-3.59(m,2H),2.64-2.63(m,2H),1.45(s,9H)。

步驟D：將獲自步驟A之中間物懸浮於HCl於二噁烷中之溶液(4 M，4 mL)中。反應混合物在室溫下攪拌2小時。濃縮混合物且殘餘物分配於二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。乾燥有機物，濃縮且用二氯甲烷+甲醇(10%)溶離、在鹼性氧化鋁管柱上層析，得到呈白色固體狀之標題化合物(150 mg，88%)。M.P.196-198℃；MS m/z 364.1[M+H]⁺；¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)δ 8.77(d,J=2 Hz,1H),8.24(dd,J=2,9.5 Hz,1H),7.85(dd,J=2,8.5 Hz,1H),7.78(d,J=2 Hz,1H),7.71(d,J=9.5 Hz,1H),7.09(d,J=8.5 Hz,1H),7.03(s,1H),6.60(s,1H),3.89(s,3H),3.85(s,3H),3.45(d,J=2.5 Hz,2H),2.97(t,J=5.5 Hz,2H),2.41(bs,2H)。

如下表1中所示，本文揭示之其他化合物可藉由用適當起始物質、試劑及反應條件替換，根據實例22來製備。

實例23

製備化合物188

2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(30 mg，0.08 mmol)、甲醛(0.05 ml，37%，約0.8 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(50 mg，0.24 mmol)於二氯甲烷(1 ml)中攪拌2小時。反應混合物用二氯甲烷稀釋且用碳酸氫鈉中和。乾燥有機物且濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(26 mg，83%)。M.P.165-168℃；MS m/z 378.4[M+H]⁺；¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)δ 8.79(d,J=2 Hz,1H),8.25(dd,J=2,9.5 Hz,1H),7.85(dd,J=2,8.5 Hz,1H),7.78(d,J=2 Hz,1H),7.71(d,J=9.5 Hz,1H),7.10(d,J=8.5 Hz,1H),7.04(s,1H),6.56(s,1H),3.89(s,3H),3.85(s,3H),3.09(bs,2H),2.64-2.61(m,2H),2.56(bs,2H),2.51(s,3H)。

如下表1中所示，本文揭示之其他化合物可藉由用適當起始物質、試劑及反應條件替換，根據實例23來製備。

實例24

製備化合物144

步驟A：4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(100 mg，0.22 mmol，如實例22步驟C所述製備)及Pd/C(10%)(10 mg)於乙酸乙酯(25 ml)中之混合物在1個大氣壓力之氫氣下攪拌隔夜。反應混合物經由矽藻土過濾，濃縮且用EtOAc/CH₂Cl₂(30/70)溶離、在二氧化矽管柱上層析，得到呈白色固體狀之4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(75 mg，75%)，其直接用於下一步驟而不經進一步純化。MS m/z 466.4[M+H]⁺；¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)δ 8.57(s,1H),7.80(dd,J=2.5,9.5 Hz,1H),7.64(dd,J=2,8.5 Hz,1H),7.57(d,J=2 Hz,1H),7.53(d,J=9 Hz,1H),6.9(d,J=9 Hz,1H),6.82(s,1H),3.92(bs,2H),3.69(s,3H),3.65(s,3H),2.78-2.71(m,2H),2.69-2.65(1H,m),1.69-1.67(m,2H),1.41-1.38(m,2H),1.24(s,9H)。

步驟B：依循實例22步驟D之程序，由得自步驟A之上述產物及含HCl之二噁烷(4 M，3 mL)得到呈白色固體狀之標題化合物(49 mg，83%)。M.P.214-217℃；MS m/z 366.4[M+H]⁺；¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)δ 8.88(d,J=2 Hz,1H),8.09(dd,J=2,9.5 Hz,1H),7.98(dd,J=2,8.5 Hz,1H),7.91(d,J=2 Hz,1H),7.88(d,J=9 Hz,1H),7.23(d,J=8.5 Hz,1H),7.15(s,1H),4.02(s,3H),3.98(s,3H),3.30(d,J=11.5 Hz,2H),3.01(tt,J=2 Hz,12 Hz,1H),2.87(t,J=12 Hz,2H),2.02(d,J=12.5 Hz,2H),1.80-1.73(m,2H)。

實例25

製備化合物164

依循實例23之程序，由2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(10 mg，0.027 mmol)、甲醛(10 μL，37%， 0.13 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(17 mg，5.7 mmol)於二氯甲烷(0.5 ml)中得到呈白色固體狀之標題化合物(7.6 mg，73%)。M.P.181-183℃；MS m/z 380.1[M+H]⁺；¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)δ 8.76(d,J=2 Hz,1H),8.0(dd,J=2,9 Hz,1H),7.84(dd,J=2,8.5 Hz,1H),7.77(d,J=2 Hz,1H),7.72(d,J=9.5 Hz,1H),7.09(d,J=8.5 Hz,1H),7.01(s,1H),3.89(s,3H),3.84(s,3H),2.91(d,J=9.5 Hz,2H),2.73-2.64(m,1H),2.22(s,3H),2.01(t,J=8.5 Hz,2H),1.88-1.85(m,2H),1.71-1.69(m,2H)。

如下表1中所示，本文揭示之其他化合物可藉由用適當起始物質、試劑及反應條件替換，根據實例25來製備。

實例26

製備化合物263

第1部分：依循實例14第2部分之程序，由7-溴-2-(3,4-二甲氧基苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(661 mg，1.8 mmol)(如實例22步驟B中所製備)、KOAc(530 mg，5.4 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(700 mg，2.7 mmol)及Pd(dppf)Cl₂(60 mg，0.09 mmol)於二噁烷(5 ml)中得到呈白色固體狀之2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(560 mg，76%)。酸之MS m/z 327.1[M+H]⁺。

第2部分：在氬氣下，在-78℃下向3-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(482 mg，2.4 mmol)於2-甲基四氫呋喃(2.5 mL)中之溶液中逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺化鈉(2.6 mL，2.6 mmol，1.0 M，於THF中)。混合物在-78℃下攪拌1小時，隨後添加N-(5-氯吡啶-2-基)-1,1,1-三氟-N-(三氟甲磺醯基)-甲烷磺醯胺(1.0公克，2.5 mmol)於2-甲基四氫呋喃(2.5 mL)中之溶液，且接著歷經2小時將反應物溫熱至室溫。在室溫下攪拌隔夜之後，反應物用飽和碳酸鈉水溶液淬滅，用乙醚稀釋，且有機物用水洗滌，乾燥且濃縮。粗產物用5%乙酸乙酯/己烷溶離、在鹼性氧化鋁管柱上層析，得到呈無色油狀之標題化合物(290 mg，37%)。

第3部分、步驟A：依循實例14第3部分、步驟A之程序，由2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(370 mg，0.91 mmol)、3-(三氟甲磺醯氧基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(290 mg，0.88 mmol)、碳酸鉀(364 mg，2.6 mmol)及Pd(dppf)Cl₂(58 mg，0.08 mmol)於乙腈(4 ml)中得到呈白色固體狀之3-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.22 mg，62%)。MS m/z 464.3[M+H]⁺。

第3部分、步驟B：依循實例22步驟B之程序，由3-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(220 mg，0.47 mmol)及含HCl之二噁烷(4 M，5 ml)得到標題化合物(160 mg，79%)。M.P.146-150℃；MS m/z 364.2[M+H]⁺；¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)δ 8.73(d,J=2 Hz,1H),8.23(dd,J=2,9.5 Hz,1H),7.85(dd,J=2,8.5 Hz,1H),7.78(d,J=2.5 Hz,1H),7.71(d,J=9.5 Hz,1H),7.10(d,J=8.5 Hz,1H),7.05(s,1H),6.60(s,1H),3.89(s,3H),3.85(s,3H),3.29(bs,2H),2.40-2.36(m,4H)。

實例27

製備化合物237

步驟A：在室溫下將NaH(60%於礦物油中之分散液，12 mg，0.3 mmol)緩慢添加至含有1-Boc-4-羥基哌啶(48.3 mg，0.24 mmol)之無水THF中。反應混合物在室溫下攪拌10分鐘，且添加2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-氟-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(60 mg，0.2 mmol)。反應混合物接著在70℃下加熱3小時。添加少量冰水以淬滅反應物。大部分THF蒸發之後，向混合物中添加乙醚，且過濾沈澱物且乾燥，得到4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步驟B：在0℃下將4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯溶於CH₂Cl₂/TFA(0.5 ml/0.5 ml)中。混合物在0℃下攪拌2小時，直至起始物質消失。大部分TFA蒸發之後，向反應混合物中添加冰冷的飽和NaHCO₃。混合物用CH₂Cl₂萃取。有機層經MgSO₄乾燥且濃縮，得到標題化合物(57 mg，74.8%(2個步驟))。M.P.221-224℃；MS m/z 382.2[M+H]⁺；¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.58(1H,d,J=2.9 Hz),,7.81-7.86(2H,m),7.73-7.78(2H,m),7.08(1H,d,J=8.7 Hz),7.01(1H,s),4.82-4.86(1H,m),3.87(3H,s),3.83(3H,s),3.23-3.27(2H,m),3.04-3.09(2H,m),2.13-2.18(2H,m),1.85-1.91(2H,m)。

如下表1中所示，本文揭示之其他化合物可藉由用適當起始物質、試劑及反應條件替換，根據實例27來製備。

實例28

製備化合物52

步驟A：將2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酸乙酯(673 mg，3 mmol)與1-第三丁氧基-N,N,N',N'-四甲基甲烷二胺(0.68 mL，3.3 mmol)合併。混合物加熱至60℃後維持2小時。混合物直接用於下一步驟而不處理。

步驟B：將4-氯吡啶-2-胺(424 mg，3.3 mmol)直接添加至混合物中。混合物加熱至120℃後維持20分鐘。混合物直接用於下一步驟而不處理。

步驟C：將哌嗪(1.3 g，15 mmol)添加至得自步驟B之混合物中，在120℃下再攪拌30分鐘。使用10% MeOH(1%三乙胺)/CH₂Cl₂、在二氧化矽上對混合物進行層析，得到呈黃色粉末狀之標題化合物(120 mg，11%)。M.P.175-179℃；MS m/z 367.2[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d ₆,500 MHz)：δ 8.84(1H,d,J=8.2 Hz),8.40(1H,s),7.44(1H,d,J=2.1 Hz),7.34(1H,dd,J-8.4 Hz,2.1 Hz),7.28(1H,dd,J=8.2 Hz,2.8 Hz),6.99(1H,d,J=8.5 Hz),6.73(1H,d,J=2.8 Hz),3.80(3H,s),3.78(3H,s),3.48(4H,m),2.82(4H,m)。

實例29

製備化合物220

步驟A：將7-溴-2-氯-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(130 mg，0.5 mmol)(根據實例14第1部分製備)與哌嗪-1-甲酸第三丁酯(140 mg，0.75 mmol)及三乙胺(0.14 mL，1.0 mmol)合併於EtOH(2 mL)中。混合物加熱至80℃後維持1小時。將反應混合物冷卻至室溫，且接著過濾。所收集之物質使用0%至50% EtOAc/CH₂Cl₂、在二氧化矽上進行層析，得到4-(7-溴-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(130 mg，64%)。MS m/z 409.4[M+H]⁺。

步驟B：將得自步驟A之中間物(0.3 mmol)與3-氟-4-甲氧基苯基酸(77 mg，0.45 mmol)及肆(三苯膦)鈀(0)(35 mg，0.03 mmol)合併於CH₃CN(2 mL)及K₂CO₃水溶液(1 M，2 mL)中。混合物在氬氣下、在劇烈攪拌下、在80℃下加熱2小時。移除有機層且濃縮。殘餘物在二氧化矽上使用0%至50% EtOAc/CH₂Cl₂層析。

步驟C：將得自步驟B之經Boc保護中間物溶於三氟乙酸(1 mL)中。20分鐘之後，移除揮發物。將殘餘物分配於CH₂Cl₂及K₂CO₃水溶液(1 M)中。移除有機層且濃縮，得到呈白色粉末狀之標題化合物(30 mg，17%)。M.P.202-206℃；MS m/z 355.0[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d ₆,500 MHz)：δ 8.93(1H,d,J=2.0 Hz),8.15(1H,dd,J=9.3 Hz,2.3 Hz),7.67(1H,dd,J=12.7 Hz,2.3 Hz),7.54(1H,m),7.37(1H,d,J= 9.2),7.30(1H,t,J=8.8 Hz),5.62(1H,s),3.90(3H,s),3.57(4H,m),2.75(4H,m),2.42(1H,br s)。

如下表1中所示，本文揭示之其他化合物可藉由用適當起始物質、試劑及反應條件替換，根據實例29來製備。

實例30

製備化合物276

步驟A：將7-溴-2-氯-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(1.29 g，5 mmol)與3-氟-4-甲氧基苯基酸(850 mg，5 mmol)、肆(三苯膦)鈀(0)(281 mg，0.25 mmol)、CH₃CN(10 ml)及K₂CO₃水溶液(1 M，10 ml)合併。混合物加熱至80℃後維持6小時。冷卻至室溫之後，將混合物分配於CH₂Cl₂(75 mL)及H₂O(50 mL)中。收集有機層且濃縮。殘餘物用EtOAc(0%至50%)/CH₂Cl₂溶離、在二氧化矽上層析，得到呈白色粉末狀之2-氯-7-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(520 mg，34%)。MS m/z 305.0[M+H]⁺。

步驟B：將2-氯-7-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(180 mg，0.6 mmol)與4-胺基哌啶(90 mg，0.9 mmol)及三乙胺(165 μL，1.2 mmol)合併於DMSO(0.75 ml)中。混合物加熱至120℃後維持30分鐘。冷卻至室溫之後，向混合物中添加CH₃CN(2 mL)。過濾混合物。所收集之物質用CH₃CN洗滌且在真空下乾燥，得到呈白色粉末狀之標題化合物(115 mg，52%)。M.P.268-283℃；MS m/z 369.3[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d ₆,500 MHz)：δ 8.94(1H,d,J=2.0 Hz),8.16(1H,dd,J=9.3 Hz,2.3 Hz),7.68(1H,dd,J=12.7 Hz,2.3 Hz),7.55(1H,d,J=8.5 Hz),7.39(1H,d,J=9.2),7.30(1H,t,J=8.9 Hz),5.70(1H,s),5.20(2H,br),4.36(2H,br),3.92(3H,s),3.04(3H,m),1.87(2H,m),1.32(2H,m)。

如下表1中所示，本文揭示之其他化合物可藉由用適當起始物質、試劑及反應條件替換，根據實例30來製備。

實例31

製備化合物85

第1部分、步驟A：在0℃下向MgCl₂(2.85 g，30 mmol)於乙腈(27 mL)中之懸浮液中逐滴添加丙二酸二乙酯(3.4 mL，30 mmol)及三乙胺(8.3 mL，60 mmol)。混合物在0℃下攪拌30分鐘。接著逐份添加3,4-二甲氧基苯甲醯氯(5.0 g，25 mmol)。在室溫下將混合物攪拌隔夜，隨後用1 N HCl處理，用乙醚萃取，乾燥且蒸發。殘餘物用乙酸乙酯(5%至40%)/己烷、在二氧化矽上純化，得到2-(3,4-二甲氧基苯甲醯基)丙二酸二甲酯(7.38 g，100%)。MS m/z 297.1[M+H]⁺。

第1部分、步驟B：在室溫下向2-(3,4-二甲氧基苯甲醯基)丙二酸二甲酯(2.96 g，10 mmol)於POCl₃(9.4 mL，100 mmol)中之溶液中逐滴添加DIPEA(2.75 mL，16.7 mmol)。混合物接著在100℃下攪拌3小時。在真空下移除POCl₃且殘餘物用冰水處理且用乙醚萃取。有機層用1 N HCl洗滌，乾燥且蒸發。殘餘物用乙酸乙酯(5%至50%)/己烷、在二氧化矽上純化，得到標題化合物(2.0 g，64%)。MS m/z 282.9[M+H]⁺。

第2部分：在-78℃下向LDA(1.5 M，13.3 mL，20 mmol)於THF(15 mL)中之溶液中逐滴添加2,5-二氟吡啶(1.15 g，10 mmol)於THF(10 mL)中之溶液。接著使溫度升高至室溫，且混合物在室溫下攪拌2小時，隨後反應物用NH₄Cl水溶液淬滅。混合物用乙酸乙酯萃取，乾燥且蒸發。殘餘物用乙酸乙酯(5%至50%)/己烷、在二氧化矽上純化，得到2-(5-氟吡啶-2-基)乙腈(0.8 g，59%)。MS m/z 137.0[M+H]⁺。

第3部分、步驟A：向2-(5-氟吡啶-2-基)乙腈(44 mg，0.325 mmol)於DMF(0.5 mL)中之溶液中添加60% NaH(20 mg，0.325 mmol)。混合物在室溫下攪拌10分鐘且接著用2-(氯(3,4-二甲氧基苯基)亞甲基)丙二酸二甲酯(102 mg，0.325 mmol)處理。混合物攪拌15分鐘，且反應物用飽和NH₄Cl溶液淬滅。過濾混合物。固體用水洗滌且直接用於下一步驟而不經進一步純化。

第3部分、步驟B：得自步驟A之粗固體用TFA(2.0 mL)及水(0.2 mL)處理。混合物在100℃下攪拌隔夜。接著在真空下移除溶劑且粗產物用於下一步驟而不經進一步純化。

第3部分、步驟C：得自步驟B之粗產物與含有哌嗪(86 mg，1.0 mmol)之DMSO(1.0 mL)一起在120℃下加熱隔夜。藉由N₂移除溶劑，隨後使用甲醇(10%)/二氯甲烷、經二氧化矽純化，得到標題化合物(30 mg，25%)。M.P.199-202℃；MS m/z 391.2[M+H]⁺；¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)δ：8.60(1H,d,J=2.2 Hz),7.98(1H,d,J=9.8 Hz),7.59(1H,dd,J=9.5,2.5 Hz),7.20(1H,dd,J=8.5,2.2 Hz),7.12(1H,d,J=2.2 Hz),6.93(1H,d,J=8.2 Hz),6.52(1H,s),3.89(3H,s),3.88(3H,s),3.23-3.21(4H,m),3.05-3.03(4H,m)。

實例32

製備化合物91

步驟A：向2-(5-氟吡啶-2-基)乙腈(0.78 g，5.7 mmol)於MeOH(15 mL)中之溶液中逐滴添加三甲基矽烷基氯化物(4.4 mL，34.4 mmol)。混合物在50℃下攪拌隔夜。在真空下移除有機揮發物且將殘餘物分配於乙醚與碳酸氫鈉水溶液之間。水層用乙醚萃取。合併乙醚萃取物，乾燥且蒸發，得到呈油狀之2-(5-氟吡啶-2-基)乙酸甲酯(0.9 g，93%)，其不經進一步純化即使用。MS m/z 170.1[M+H]⁺。

步驟B：依循實例31第3部分、步驟A之程序，由2-(5-氟吡啶-2-基)乙酸甲酯(0.34 g，2.0 mmol)、60% NaH(176 mg，4.4 mmol)及2-(氯(3,4-二甲氧基苯基)亞甲基)丙二酸二甲酯(0.69 g，2.2 mmol，如實例31第1部分、步驟B中所製備)於DMF(3.0 ml)中得到所要2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-氟-4-側氧基-4H-喹嗪-1,3-二甲酸二甲酯(0.2 g，24%)。MS m/z 416.1[M+H]⁺。

步驟C：2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-氟-4-側氧基-4H-喹嗪-1,3-二甲酸二甲酯(0.2 g，0.48 mmol)於甲醇(6.0 ml)中之溶液用LiOH水溶液(2.0 N，2.0 ml，4.0 mmol)處理且在90℃下攪拌2小時。進行水處理，隨後蒸發，得到暗色殘餘物，用TFA(2.0 mL)及水(0.2 mL)處理且在 100℃下攪拌1小時。藉由N₂移除溶劑，隨後使用乙酸乙酯(25%至75%)/己烷層析，得到2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-氟-4H-喹嗪-4-酮(30 mg，21%)。MS m/z 300.2[M+H]⁺。

步驟D：2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-氟-4H-喹嗪-4-酮(30 mg，0.1 mmol)、(S)-2-甲基哌嗪(30 mg，0.3 mmol)及K₂CO₃(27 mg，0.2 mmol)於DMSO(0.2 ml)中之溶液在120℃下攪拌48小時。藉由N₂移除溶劑，隨後利用二氯甲烷及甲醇(10%)純化，得到標題化合物(24 mg，63%)。M.P.243-245℃；MS m/z 380.2[M+H]⁺；¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)δ：8.52(1H,d,J=2.2 Hz),7.46(1H,d,J=9.8 Hz),7.30(2H,dt,J=10.4,2.2 Hz),7.22(1H,d,J=1.9 Hz),6.98(1H,d,J=8.5 Hz),6.84(2H,s),3.96(3H,s),3.95(3H,s),3.58-3.54(2H,m),3.50(1H,s),3.21-3.19(1H,m),3.12-3.04(2H,m),2.85-2.80(1H,m),2.49(1H,t,J=11.1 Hz),1.20(3H,d,J=6.6 Hz)。

實例33

製備化合物106

步驟A：在氬氣氛圍下，在室溫下向Pd₂(dba)₃(0.55 g，0.6 mmol)與DavePhos(0.50 g，1.26 mmol)於甲苯(40 mL)中之混合物中逐滴添加LHMDS於己烷(1.0 M x 50 mL，50 mmol)中之溶液。混合物攪拌10分鐘且接著冷卻至-10℃，向其中添加乙酸第三丁酯(6.2 mL，46 mmol)且再攪拌10分鐘。接著逐份添加2-溴-5-氟吡啶(3.52 g，20 mmol)。完成添加之後，使溫度升高至室溫且混合物再攪拌1小時。反應物接著藉由飽和NH₄Cl溶液淬滅。進行水處理，隨後用乙酸乙酯(0%至20%)/己烷層析，得到2-(5-氟吡啶-2-基)乙酸第三丁酯(2.6 g，62%)。

步驟B：依循實例31第3部分、步驟A之程序，由2-(5-氟吡啶-2-基)乙酸第三丁酯、60% NaH(80 mg，2.0 mmol)及2-(氯(3,4-二甲氧基苯基)亞甲基)丙二酸二甲酯(0.32 g，1.0 mmol，如實例31第2部分、步驟B中所製備)於DMF(1.0 mL)中得到2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-氟-4-側氧基-4H-喹嗪-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-甲酯。粗固體直接用於下一步驟而不經純化。

步驟C：依循實例31第3部分、步驟B之程序，由得自步驟B之粗固體、TFA(5 mL)及水(2 mL)得到2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-氟-4H-喹嗪-4-酮(145 mg，48%)。MS m/z 300.2[M+H]⁺。

步驟D：依循實例31第3部分、步驟C之程序，由2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-氟-4H-喹嗪-4-酮(75 mg，0.25 mmol)及哌嗪(75 mg，0.87 mmol)於DMSO(0.5 ml)中得到標題化合物(30 mg，33%)。M.P.170-172℃；MS m/z 366.1[M+H]⁺；¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)δ：8.53(1H,d,J=2.2 Hz),7.46(1H,d,J=9.5 Hz),7.32-7.27(2H,m),7.22(1H,d,J=1.9 Hz),6.97(1H,d,J=8.5 Hz),6.84(2H,s),3.98(3H,s),3.95(3H,s),3.25-3.20(4H,m),3.13-3.07(4H,m)。

如下表1中所示，本文揭示之其他化合物可藉由用適當起始物質、試劑及反應條件替換，根據實例33來製備。

實例34

製備化合物245

步驟A：5-溴-2-碘吡啶(2.84 g，10 mmol)、丙二酸第三丁酯乙酯(3.76 g，20 mmol)、Cs₂CO₃(9.77 g，30 mmol)、CuI(0.19 g，1.0 mmol)及2-菸鹼酸(0.246 g，2.0 mmol)於二噁烷(20 mmol)中之混合物在氮氣氛圍下、在90℃下攪拌隔夜。混合物接著用水處理，用乙酸乙酯萃取，乾燥且蒸發。將殘餘物溶於MeOH(100 mL)及水(40 mL)中且添加NaOH(1.2 g，30 mmol)。混合物在室溫下攪拌3小時，接著用1 N HCl酸化至pH 4，用乙酸乙酯萃取，乾燥且用乙酸乙酯(10%至50%)/己烷層析，得到2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸第三丁酯(1.2 g，44%)。

步驟B：依循實例33步驟B及C之程序，2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸第三丁酯(0.54 g，2.0 mmol)於DMF(2.0 ml)中用NaH(60%，於礦物油中，0.16 g，4.0 mmol)處理，隨後與2-(氯(3,4-二甲氧基苯基)亞甲基)丙二酸酯(2.0 mmol)反應。在100℃下在TFA(5.0 mL)及水(2.0 mL)中脫除保護基及脫羧基，得到7-溴-2-(3,4-二甲氧基苯基)-4H-喹嗪-4-酮(0.17 g，68%)。MS m/z 360.1[M+H]⁺,362.0[M+2+H]⁺。

步驟C：7-溴-2-(3,4-二甲氧基苯基)-4H-喹嗪-4-酮(0.17 g，0.47 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.18 g，0.57 mmol)、PdCl₂dppf(38 mg，0.047 mmol)、K₂CO₃(2.0 M x 0.75 ml，1.5 mmol)於乙腈(1.5 ml)中之混合物在100℃下攪拌16小時。混合物接著用水處理，用二氯甲烷萃取，乾燥且用乙酸乙酯(20%至100%)/二氯甲烷層析，得到4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-側氧基-4H-喹嗪-7-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.16 g，73%)。MS m/z 463.3[M+H]⁺。

步驟D：4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-側氧基-4H-喹嗪-7-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(80 mg，0.17 mmol)用二氯甲烷(1.0 mL)及TFA(1.0 mL)處理且在室溫下攪拌1小時。混合物接著蒸發，用二氯甲烷處理且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機層乾燥且蒸發，得到標題化合物(63 mg，100%)。M.P.174-176℃；MS m/z 363.2[M+H]⁺；¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)δ：9.04(1H,s),7.53(1H,dd,J=9.2,1.9 Hz),7.47(1H,d,J=9.2 Hz),7.31(1H,dd,J=8.5,2.2 Hz),7.23(1H,d,J=2.2 Hz),6.99(1H,J=8.2 Hz),6.86(2H,br s),6.36(1H,s),3.99(3H,s),3.97(3H,s),3.67-3.60(2H,m),3.24-3.13(2H,m),2.62-2.55(2H,m),2.21(1H,br s)。

實例35

製備化合物249

依循實例23之程序，由2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4H-喹嗪-4-酮(30 mg，0.083 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(53 mg，0.25 mmol)及甲醛水溶液(30%，14 μl，0.166 mmol)於含10%甲醇之二氯甲烷(1.0 mL)中得到標題化合物(26 mg，83%)。M.P. 194-196℃；MS m/z 377.2[M+H]⁺；¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)δ：9.03(1H,s),7.51-7.44(2H,m),7.29(1H,dd,J=8.5,2.2 Hz),7.21(1H,d,J=1.9 Hz),6.98(1H,J=8.2 Hz),6.87-6.82(2H,m),6.26(1H,s),3.98(3H,s),3.95(3H,s),3.48(2H,br s),3.06-2.97(2H,m),2.90-2.80(2H,m),2.65(3H,s)。

實例36

製備化合物306

第1部分、步驟A：向2-(苯甲氧基)-4-溴-6-氟苯胺(3.74 g，12.6 mmol)(由1,3-二氟-2-硝基苯根據已知程序(WO2007/067612)以3個步驟製備)於THF(25 mL)中之溶液中添加PtO₂(0.23 g，1.0 mmol)。在氫氣(1個大氣壓，氣球)下、在室溫下攪拌23小時之後，經由矽藻土過濾混合物。濃縮濾液，得到呈褐色固體狀之2-胺基-5-溴-3-氟苯酚，其用於下一步驟而不經進一步純化。MS m/z 206.1[M+H]⁺,208.0[M+2+H]⁺。

第1部分、步驟B：在室溫下向得自步驟A之粗2-胺基-5-溴-3-氟苯酚於1,1,1-三乙氧基乙烷(10 mL)中之溶液中添加TFA(0.96 mL，12.6 mmol)。15小時之後，混合物用Na₂CO₃中和且過濾。濃縮濾液且用CH₂Cl₂層析，得到呈褐色固體狀之6-溴-4-氟-2-甲基苯并[d]噁唑(2.531 g，88%)。MS m/z 230.0[M+H]⁺,232.1[M+2+H]⁺。

第1部分、步驟C：將6-溴-4-氟-2-甲基苯并[d]噁唑(2.531 g，11.0 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼)(3.087 g，12.2 mmol)、KOAc(3.25 g，33.2 mmol)及Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(449 mg，0.55 mmol)於二噁烷(25 ml)中之混合物除氣且在N₂下在85℃下加熱。15小時之後，LC-MS指示起始物質消失且產物為酸與酸頻哪醇酯約2/1比率之混合物：酸產物：MS m/z 196.1[M+H]⁺；酸頻哪醇酯產物：MS m/z 278.2[M+H]⁺。將反應混合物濃縮至乾燥且按原樣用於下一步驟。

第2部分、步驟A：將得自第1部分之粗酸頻哪醇酯/酸(約4 g，約4 mmol)、2-氯-7-氟-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(0.792 g，4.0 mmol，如實例14第1部分中所製備)、Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(146 mg，0.20 mmol)、K₂CO₃(2 M，6.0 mL，12.0 mmol)及CH₃CN(12 mL)之混合物除氣且接著在N₂下、在60℃下加熱2.5小時。移除揮發物且殘餘物用水及CH₃CN洗滌，得到呈淺灰色固體狀之7-氟-2-(4-氟-2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(1.119 g，89%)。MS m/z 314.2[M+H]⁺。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)δ 8.88-9.01(1H,m),8.39-8.48(1H,m),8.11-8.20(2H,m),7.86-7.96(1H,m),7.21-7.29(1H,m),2.69(3H,s)。

第2部分、步驟B：7-氟-2-(4-氟-2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(63 mg，0.2 mmol)及(S)-2-甲基哌嗪(30 mg，0.3 mmol)於DMA(0.5 ml)中之混合物在120℃下加熱15小時。移除揮發物且對殘餘物進行層析(10-15% MeOH/CH₂Cl₂)，得到呈黃色固體狀之標題化合物(26 mg，33%)。M.P.207-209℃；MS m/z 394.3[M+H]⁺；¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)δ 8.39(1H,d,J=1.3 Hz),8.20-8.24(1H,m),8.05-8.16(2H,m),7.71-7.77(1H,m),7.11(1H,s),3.56-3.68(2H,m),2.98-3.06(1H,m),2.78-2.88(2H,m),2.68(3H,s),2.62-2.68(1H,m),2.27-2.34(1H,m),1.06(3H,d,J=6.3 Hz)。

如下表1中所示，本文揭示之其他化合物可藉由用適當起始物質、試劑及反應條件替換，根據實例36來製備。

實例37

製備化合物443

步驟A：將7-溴-2-(3,4-二甲氧基苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(516 mg，2.0 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(740 mg，2.4 mmol)、碳酸鉀(828 mg，6.0 mmol)及Pd(dppf)Cl₂(144 mg，0.2 mmol)於乙腈(4 ml)中之混合物除氣且接著在N₂下在60℃下加熱隔夜。移除揮發物且對殘餘物進行層析(30% EtOAc/CH₂Cl₂)，得到呈黃色固體狀之4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(579 mg，80%)。MS m/z 362.8[M+H]⁺。

步驟B：向得自步驟A之產物(400 mg，1.1 mmol)中添加1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吲唑(220 mg，1.2 mmol)、Pd(dppf)Cl₂(40 mg，0.05 mmol)、碳酸鉀(455 mg，3.3 mmol)及CH₃CN(2 ml)。將混合物除氣且接著在75℃下加熱隔夜。混合物用水及CH₃CN洗滌。移除揮發物且用0-2% MeOH/CH₂Cl₂對殘餘物進行層析，得到呈灰白色固體狀之4-(2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(327 mg， 65%)。MS m/z 458.5[M+H]⁺。

步驟C：依循實例22步驟D之程序，由得自步驟B之上述產物(327 mg，0.72 mmol)及含HCl之二噁烷(4 M，5 mL)得到呈灰白色固體狀之標題化合物(194 mg，76%)。M.P.200-203℃；MS m/z 358.2[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d ₆ ,500 MHz)δ 8.80(d,J=1.6 Hz,1H),8.72(d,J=1.6 Hz,1H),8.30-8.26(m,2H),8.22(d,J=1.6 Hz,1H),7.77(d,J=1.6 Hz,2H),7.09(s,1H),6.62(s,1H),4.11(s,3H),3.46-3.44(m,2H),2.98-2.96(m,2H),2.43-2.39(m,2H)。

如下表1中所示，本文揭示之其他化合物可藉由用適當起始物質、試劑及反應條件替換，根據實例37來製備。

實例38

製備化合物342

步驟A：依循實例9步驟G之程序，由2-胺基-5-溴-吡啶(415 mg，2.4 mmol)、3-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-3-側氧基丙酸乙酯 (520 mg，2.0 mmol)及PPTs(25 mg，0.1 mmol)得到呈黃色固體狀之2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-溴-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(498 mg，67%)。MS m/z 370.2[M+H]⁺,372.2[M+2+H]⁺；¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)δ 8.99-9.09(1H,m),8.53-8.62(1H,m),8.08-8.18(1H,m),7.68-7.75(1H,m),7.55-7.63(1H,m),7.01-7.09(1H,m),2.74(3H,s),2.44(3H,s)。

步驟B：依循實例22步驟C之程序，由7-溴-2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(498 mg，1.3 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(482 mg，1.56 mmol)、碳酸鉀(538 mg，3.9 mmol)及Pd(dppf)Cl₂(95 mg，0.13 mmol)於乙腈(3 ml)中得到4-(2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.57 g，84%)。MS m/z 473.5[M+H]⁺；¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)δ 8.80-8.89(1H,m),8.53-8.61(1H,m),8.23-8.32(1H,m),7.71-7.79(1H,m),7.55-7.61(1H,m),6.99-7.04(1H,m),4.03-4.14(2H,m),3.55-3.65(2H,m),2.74(3H,s),2.53-2.58(2H,m),2.43(3H,s),1.44(9H,s)。

步驟C：依循實例22步驟D之程序，由4-(2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯、HCl(2 ml，4 N，於二噁烷中)於CH₂Cl₂(4 ml)中得到呈灰白色固體狀之標題化合物(234 mg，84%)。M.P.207-210℃；MS m/z373.4[M+H]⁺；¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)δ 8.80(1H,s),8.55-8.60(1H,m),8.27-8.32(1H,m),7.73-7.78(1H,m),7.58-7.63(1H,m),7.00-7.05(1H,m),6.57-6.65(1H,m),3.42-3.47(2H,m),2.93-2.98(2H,m),2.72-2.76(2H,m),2.44(3H,s),2.39(3H,s)。

如下表1中所示，本文揭示之其他化合物可藉由用適當起始物質、試劑及反應條件替換，根據實例38來製備。

實例39

製備化合物629

(R)-2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(48 mg，0.12 mmol，根據實例9製備)、甲醛(0.039 ml，0.48 mmol，37%於水中)及三乙醯氧基硼氫化鈉(51 mg，0.24 mmol)之混合物於二氯甲烷(1 ml)中攪拌1小時。反應混合物用二氯甲烷稀釋且用碳酸氫鈉中和。將有機物乾燥，濃縮且用0-5% MeOH/CH₂Cl₂層析，得到呈黃色固體狀之標題化合物(45 mg，90%)。M.P.257-259℃；MS m/z 418.5[M+H]⁺；¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)δ 8.56(1H,s),8.25-8.26(1H,m),8.12-8.14(1H,m),7.72-7.74(1H,m),7.55(1H,s),6.95(1H,s),3.60-3.65(2H,m),3.08(2H,q,J=7.6 Hz),2.84-2.89(2H,m),2.43-2.52(2H,m，由DMSO-d ₆遮蔽)，2.45(3H,s),2.29-2.31(1H,m),2.24(3H,s),1.33(3H,t,J=7.6 Hz),1.91(3H,d,J=6.2 Hz)。

如下表1中所示，本文揭示之其他化合物可藉由用適當起始物質、試劑及反應條件替換，根據實例39來製備。

實例40

製備化合物625及化合物626

步驟A：4-氯-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(2.39 g，10 mmol，如實例9步驟C所製備)與甲醇鈉(60 mL，30 mmol，0.5 M，於MeOH中)之混合物在30℃下攪拌1小時。濃縮混合物以移除大部分甲醇，用水稀釋且用6 N HCl中和。沈澱析出白色固體且過濾，用水及CH₃CN洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之4-甲氧基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(1.387 g，62%)。MS m/z 222.2[M-CH₃+H]⁺。

步驟B：依循實例9步驟E之程序，由乙酸第三丁酯(1.6 mL，12.3 mmol)、LDA(10.2 mL，15.4 mmol，1.5 M於THF中)及4-甲氧基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(1.387 g，6.2 mmol)得到呈油狀之3-(4-甲氧基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-3-側氧基丙酸第三丁酯(1.35 g，72%)。MS m/z 306.3[M+H]⁺；¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)δ 8.35(1H,s),7.27(1H,s)4.05(3H,s),4.01(2H,s),2.36(3H,s),1.38(9H,s)。

步驟C：依循實例9步驟F之程序，由3-(4-甲氧基-6-甲基吡唑并 [1,5-a]吡嗪-2-基)-3-側氧基丙酸第三丁酯(1.35 g，4.43 mmol)及EtOH(10 mL)得到呈淺黃色固體狀之3-(4-甲氧基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-3-側氧基丙酸乙酯，其直接用於下一步驟而不經進一步純化。MS m/z 278.3[M+H]⁺。

步驟D：在130℃下加熱3-(4-甲氧基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-3-側氧基丙酸乙酯(約4.43 mmol)、2-胺基-5-氟-吡啶(0.596 g，5.3 mmol)、PPTs(100 mg，0.4 mmol)及原矽酸四乙基酯(1.0 mL，4.43 mmol)於間二甲苯(2.2 mL)中之混合物。15小時之後，將混合物冷卻至室溫且用CH₂Cl₂洗滌，得到呈黃色固體狀之7-氟-2-(4-甲氧基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(1.015 g，70%)。MS m/z 326.3[M+H]⁺。

步驟E：在130℃下加熱7-氟-2-(4-甲氧基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(98 mg，0.30 mmol)及N-甲基-哌嗪(150 mg，1.5 mmol)於DMA(0.6 mL)中之混合物。6小時之後，將混合物冷卻至室溫且用5% MeOH/CH₂Cl₂及10% 3.5 N NH₃/MeOH/CH₂Cl₂層析，得到各呈黃色固體狀之化合物625(12 mg，10%)及化合物626(8.5 mg，7%)。

化合物625：M.P.242-244℃；MS m/z 406.5[M+H]⁺；¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)δ 8.33-8.38(1H,m),8.24-8.30(1H,m),8.09-8.15(1H,m),7.70-7.74(1H,m),7.34-7.39(1H,m),6.92-6.96(1H,m),4.07(3H,s),3.21-3.29(4H,m),2.5(4H,m，由DMSO-d ₆遮蔽)，2.37(3H,s),2.26(3H,s)。

化合物626：M.P.280-283℃；MS m/z 392.4[M+H]⁺；¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)511.4(1H,s),8.24-8.28(1H,m),8.09-8.14(1H,m),7.70-7.75(1H,m),7.63-7.67(1H,m),7.48(1H,s),6.88(1H,s),3.22-3.29(4H,m),2.51-2.56(4H,m),2.24-2.30(3H,s),2.15(3H, s)。

實例41

製備化合物688

步驟A：在60℃下加熱4-氯-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(0.956 g，4 mmol，如實例9步驟C中所製備)、二甲胺(2.1 mL，4.2 mmol，2.0 M於THF中)及Et₃N(0.84 mL，6.0 mmol)之混合物。15小時之後，濃縮混合物，將殘餘物溶於EtOAc中，用水洗滌，乾燥且濃縮，得到呈灰白色固體狀之4-(二甲基胺基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(0.99 g，99%)。MS m/z 249.3[M+H]⁺。

步驟B：在-20℃下向4-(二甲基胺基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(0.99 g，4.0 mmol)及EtOAc(1.95 mL，20 mmol)於THF(30 mL)中之溶液中添加LiHMDS(11.1 mL，10 mmol，0.9 M於THF中)。1小時之後，混合物用飽和NH₄Cl淬滅，用EtOAc萃取。將有機物濃縮且用2% MeOH/DCM層析，得到呈淺黃色油狀之3-(4-(二甲基胺基)-6- 甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-3-側氧基丙酸乙酯(0.48 g，40%)。MS m/z 291.3[M+H]⁺；¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)δ 7.73(1H,s),7.05(1H,s),5.43(2H,s),3.96(2H,q,J=7.0 Hz),3.28(6H,s),2.20(3H,s),1.16(3H,t,J=7.0 Hz)。

步驟C：依循實例40步驟D之程序，由3-(4-(二甲基胺基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-3-側氧基丙酸乙酯(0.48 g，1.6 mmol)、2-胺基-5-氟-吡啶(179 mg，1.6 mmol)、PPTs(40 mg，0.16 mmol)及原矽酸四乙酯(0.36 mL，1.6 mmol)於間二甲苯(0.8 mL)中得到呈黃色固體狀之2-(4-(二甲基胺基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-氟-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(0.39 g，72%)。MS m/z 339.2[M+H]⁺；¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)δ 8.92-9.00(1H,m),8.06-8.18(1H,m),7.91-7.94(1H,m),7.85-7.91(1H,m),7.55-7.61(1H,m),6.98-7.08(1H,m),3.36(6H,s),2.25(3H,s)。

步驟D：在150℃下加熱7-氟-2-(4-甲氧基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(50 mg，0.15 mmol)及哌嗪(86 mg，1.0 mmol)於DMA(0.5 mL)中之混合物。2小時之後，將混合物冷卻至室溫且用CH₃CN洗滌，得到呈黃色固體狀之標題化合物(60 mg，98%)。M.P.245-248℃；MS m/z 405.4[M+H]⁺；¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)δ 8.23-8.28(1H,m),8.06-8.11(1H,m),7.89-7.92(1H,m),7.69-7.75(1H,m),7.50-7.55(1H,m),6.92(1H,s),3.35(6H,s),3.12-3.19(4H,m),2.87-2.92(4H,m),2.80(1H,s),2.24(3H,s)。

實例42

製備化合物694

步驟A：向2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(78 mg，0.2 mmol，根據實例38及24之程序製備)及2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-酮(72 mg，0.5 mmol，90%，工業級)於二氯乙烷(1 mL)中之混合物中添加NaBH(OAc)₃(106 mg，0.5 mmol)及1滴AcOH。在60℃下攪拌混合物。1小時之後，混合物用飽和NaHCO₃淬滅，用CH₂Cl₂萃取，濃縮且層析(2-5% McOH/CH₂Cl₂)，得到呈白色固體狀之7-(1-(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)哌啶-4-基)-2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(70 mg，70%)。MS m/z 503.5[M+H]⁺；¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)δ 8.75-8.82(1H,m),8.54-8.61(1H,m),8.00-8.10(1H,m),7.72-7.79(1H,m),7.58-7.63(1H,m),6.99-7.03(1H,m),3.86-3.95(2H,m),3.71-3.81(2H,m),3.06-3.15(2H,m),3.00-3.06(2H,m),2.70-2.80(1H,m),2.53-2.59(1H,m),2.45(3H,s),2.28-2.38(2H,m),1.82-1.90(2H,m),1.59-1.71(2H,m),1.32-1.37(6H,m),1.27(3H,s)。

步驟B：向7-(1-(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)哌啶-4-基)-2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(50 mg，0.1 mmol)於THF(10 mL)中之混合物中添加HCl(1.3 mL，2.6 mmol，2 N)。在室溫下攪拌混合物。15小時之後，混合物用過量的含7 N NH₃之MeOH處理，濃縮且層析(10% 2.5 N NH₃/MeOH/CH₂Cl₂)，得到呈黃色固體狀之標題化合物(45 mg，97%)。M.P.228-230℃；MS m/z 463.6[M+H]⁺；¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)δ 8.77-8.84(1H,m),8.54-8.61(1H,m),8.02-8.10(1H,m),7.90-7.94(1H,m),7.74-7.79(1H,m),7.57-7.63(1H,m),6.99-7.05(1H,m),4.21-4.31(2H,m),3.42-3.59(4H,m),3.10(2H,q,J=7.5 Hz),2.89-3.00(2H,m),2.70-2.72(1H,m),2.57-2.62(1H,m),2.45(3H,s),1.79-1.89(2H,m),1.63-1.75(2H,m),1.34(3H,t,J=7.5 Hz)。

實例43

製備化合物662

在80℃下加熱2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(56 mg，0.15 mmol，根據實例24之程序製備)、1-溴-2-氟乙烷(23 mg，0.18 mmol)及K₂CO₃(23 mg，0.18 mmol)於DMF(1 mL)中之混合物。7小時之後，將混合物冷卻至室溫且層析(5% MeOH/CH₂Cl₂)，得到呈黃色固體狀之標題化合物(29 mg，44%)。M.P.197-199℃；MS m/z 421.4[M+H]⁺；¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)δ 8.79-8.85(1H,m),8.55-8.60(1H,m),8.05-8.11(1H,m),7.73-7.80(1H,m),7.57-7.62(1H,m),7.02(1H,s),4.59-4.65(1H,m),4.48-4.55(1H,m),3.01-3.07(2H,m),2.69-2.75(1H,m),2.74(3H,s),2.68-2.72(1H,m),2.62-2.67(1H,m),2.43(3H,s),2.12-2.21(2H,m),1.85-1.88(2H,m),1.70-1.88(2H,m)。

如下表1中所示，本文揭示之其他化合物可藉由用適當起始物質、試劑及反應條件替換，根據實例43來製備。

實例44

製備化合物798

第1部分、步驟A：向2,6-二甲基哌啶-4-酮(1.27 g，10 mmol，約1.5/1比率之反式/順式異構體之混合物)及二碳酸二-第三丁酯(2.40 g，11 mmol)於乙醚中之溶液中添加NaOH(11 mL，11 mmol，1 N於水中)。在室溫下攪拌混合物。36小時之後，用乙醚萃取混合物。將有機物濃縮且層析(5-30% EtOAc/己烷)，得到2,6-二甲基-4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯混合物，其為約1.2/1比率之反式/順式混合物(1.99 g，87%，透明油狀物)。擱置隔夜後，自油狀物沈澱析出固體，過濾且用乙醚洗滌，得到反-2,6-二甲基-4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.376 g，16%)(95%反式，依據¹H NMR)。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)δ 4.33-4.45(2H,m),2.80-2.90(2H,m),2.33-2.44(2H,m), 1.50(9H,s),1.26(6H,d,J=6.9 Hz)。¹H NMR與順式與反式異構體混合物中之反式異構體之¹H NMR一致(US200839454,JOC,1993,58,1109-1117)。

第1部分、步驟B：在-78℃下向反-2,6-二甲基-4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(266 mg，1.17 mmol)於THF(7 mL)中之溶液中添加NaHMDS。1小時之後，添加含有N-苯基-雙(三氟甲烷磺醯亞胺)(0.50 g，1.4 mmol)之THF(3 mL)。反應混合物在室溫下攪拌2小時，用飽和NH₄Cl淬滅且用乙醚萃取。將有機物濃縮且用1% EtOAc/己烷層析，得到反-2,6-二甲基-4-(三氟甲磺醯氧基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.415 g，98%)。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)δ 5.77-5.85(1H,m),4.29-4.44(2H,m),2.81-2.90(1H,m),2.15-2.23(1H,m),1.48(9H,s),1.37(3H,d,J=6.6 Hz),1.24(3H,d,J=6.6 Hz)。

第2部分、步驟A：依循實例14第2部分之程序，由7-溴-2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(0.74 g，2.0 mmol，實例38步驟A製備)、KOAc(590 mg，6.0 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(560 mg，2.2 mmol)及Pd(dppf)Cl₂‧CH₂Cl₂(82 mg，0.1 mmol)於二噁烷(6 mL)中得到2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基酸。粗中間物直接用於下一步驟。MS m/z 336.3[M+H]⁺。

第2部分、步驟B：依循實例14第3部分、步驟A之程序，由2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基酸(約2 mmol)、反-2,6-二甲基-4-(三氟甲磺醯氧基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.415 g，1.15 mmol)、碳酸鉀(3.5 mL，2.0 M)及Pd(dppf)Cl₂‧CH₂Cl₂(82 mg，0.1 mmol)於乙腈(10 mL)中得到呈黃色固體狀之4-(2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基)-反-2,6-二甲基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.5 g，87%)。MS m/z 501.4[M+H]⁺。

第2部分、步驟C：依循實例38步驟C之程序，由4-(2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基)-反-2,6-二甲基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(50 mg，0.1 mmol)及含HCl之二噁烷(4 M，0.5 mL)得到呈黃色固體狀之標題化合物(25 mg，62%)。M.P.228-231℃；MS m/z 401.3[M+H]⁺；¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)δ 8.77-8.82(1H,m),8.54-8.58(1H,m),8.25-8.32(1H,m),7.70-7.76(1H,m),7.57(1H,s),7.02(1H,s),6.50-6.58(1H,m),3.64-3.75(1H,m),3.08-3.18(1H,m),2.73(3H,s),2.41-2.44(1H,m),2.43(3H,s),1.99-2.08(1H,m),1.21(3H,d,J=6.6 Hz),1.16(3H,d,J=6.3 Hz)。

實例45

製備化合物764

步驟A：依循實例9步驟H之程序，由2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-氟-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(618 mg，2.0 mmol)、(R)-吡咯啶-3-基甲基胺基甲酸第三丁酯(481 mg，2.4 mmol)及DMA(2.0 mL)得到呈黃色固體狀之(S)-(1-(2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-基)甲基胺基甲酸第三丁酯(0.90 g，92%)。MS m/z 490.5[M+H]⁺；¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)δ 8.50-8.59(1H,m),7.97-8.03(1H,m),7.72-7.82(2H,m),7.48-7.57(1H,m),7.04-7.08(1H,m),6.87-6.94(1H,m),3.41-3.50(2H,m),3.35-3.41(1H,m),2.97-3.16(3H,m),2.73(3H,s),2.47-2.51(1H,m，由DMSO-d ₆遮蔽)，2.43(3H,s),2.04-2.16(1H,m),1.71-1.83(1H,m),1.39(9H,s)。

步驟B：依循實例38、步驟C之程序，由(S)-(1-(2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-基)基胺基甲酸第三丁酯(0.39 g，0.8 mmol)、HCl(2.0 mL，4 M，於二噁烷中)及CH₂Cl₂(10 mL)得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.19 g，62%)。M.P.244-246℃；MS m/z 390.4[M+H]⁺；¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)δ 8.52-8.57(1H,m),7.96-8.03(1H,m),7.73-7.80(2H,m),7.52(1H,s),6.90(1H,s),3.42-3.50(2H,m),3.34-3.41(1H,m), 3.10-3.18(1H,m),2.73(3H,s),2.59-2.70(2H,m),2.43(3H,s),2.34-2.42(1H,m),2.09-2.16(1H,m),1.73-1.82(1H,m)。

如下表1中所示，本文揭示之其他化合物可藉由用適當起始物質、試劑及反應條件替換，根據實例45來製備。

實例46

製備化合物294

步驟A：將2-氯-7-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(182 mg，0.6 mmol，根據實例30步驟A製備)與4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(222 mg，0.72 mmol)、肆(三苯膦)鈀(0)(67 mg，0.06 mmol)、CH₃CN(2 mL)及K₂CO₃水溶液(1 M，2 mL)合併。混合物在80℃下加熱18小時。冷卻至室溫之後，過濾混合物，得到呈粗產物形式之4-(7-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯，其直接用於下一步驟。

步驟B：將得自步驟A之4-(7-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯溶於TFA(2 mL)中。10分鐘之後，用氮氣流移除揮發物。將殘餘物分配於CH₂Cl₂及K₂CO₃水溶液(1 M)中。將有機層加載於矽膠上，用0-10% MeOH(3% NH₃)/CH₂Cl₂溶離，得到呈白色粉末狀之標題化合物(150 mg，72%)。M.P.188-192℃；MS m/z 352.1[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d ₆,500 MHz)：δ 9.05(1H,d,J=2.3 Hz),8.28(1H,dd,J=9.4 Hz,2.2 Hz),7.76(1H,dd,J=12.7 Hz,2.3 Hz),7.70(1H,d,J=9.3 Hz),7.63(1H,m),7.33(1H,t,J=8.8 Hz),7.14(1H,m),6.44(1H,s),3.92(3H,s),3.46(2H,m),2.91(2H,m),2.39(2H,m)。

如下表1中所示，本文揭示之其他化合物可藉由用適當起始物質、試劑及反應條件替換，根據實例46來製備。

實例47

製備化合物714

步驟A：將3-溴-2-硝基吡啶(2.0 g，10 mmol)溶於THF(20 mL)中。向混合物中添加2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(205 mg，0.5 mmol)及乙酸鈀(II)(113 mg，0.5 mmol)。向混合物中添加溴化環丙基鋅(15 mmol，0.5 M，於THF中)。混合物在室溫下攪拌3小時。將混合物濃縮且用0-5% EtOAc/CH₂Cl₂溶離、在矽膠上層析，得到呈白色固體狀之3-環丙基-2-硝基吡啶(1.1 g，67%)。MS m/z 165.2[M+H]⁺。

步驟B：將3-環丙基-2-硝基吡啶(1.1 g，6.7 mmol)溶於MeOH(150 mL)中。使溶液在30℃下在H₂(30巴)下通過含有10% Pd/C之筒柱。濃縮溶液，得到呈無色油狀之3-環丙基-2-胺基吡啶(898 mg，定量)。MS m/z 135.1[M+H]⁺.

步驟C：依循實例16步驟A之程序，由3-環丙基-2-胺基吡啶(898 mg，6.7 mmol)、N-溴丁二醯亞胺(1.3 g，7.4 mmol)、CH₃CN(15 mL)及氯丙酮(0.81 mL，10 mmol)得到呈褐色粉末狀之6-溴-8-環丙基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(255 mg，15%)。MS m/z 251.1[M+H]⁺,253.1[M+2+H]⁺。

步驟D：依循實例14第2部分之程序，由6-溴-8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(255 mg，1.0 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼)(380 mg，1.5 mmol)、[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II)(41 mg，0.05 mmol)及乙酸鉀(196 mg，2 mmol)得到8-環丙基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶。粗產物直接用於下一步驟。

步驟E：依循實例14第3部分、步驟A之程序，由得自步驟D之粗產物8-環丙基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶及2-氯-7-氟-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(1 mmol，實例14第1部分、步驟B中所製備)、肆(三苯膦)鈀(0)(112 mg，0.1 mmol)、CH₃CN(4 mL)及K₂CO₃水溶液(1 M，4 ml)得到呈褐色粉末狀之2-(8-環丙基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-氟-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(330 mg，99%)。MS m/z 335.2[M+H]⁺。

步驟F：依循實例14第3部分、步驟B之程序，由2-(8-環丙基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-氟-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(50 mg，0.15 mmol)及哌嗪(65 mg，0.75 mmol)得到呈褐色粉末狀之標題化合物(38 mg，63%)。M.P.274-277℃；MS m/z 401.4[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d ₆,500 MHz)：δ 9.14(1H,d,J=1.7 Hz),8.21(1H,d,J=2.9 Hz),8.07(1H,dd,J=9.7 Hz,2.8 Hz),7.79(1H,d,J=1.0 Hz),7.67(1H,d,J=9.2 Hz),7.43(1H,m),6.99(1H,s),3.14(4H,m),2.89(4H,m),2.48(1H,m),2.37(3H,s),2.35(1H,br s),1.13(2H,m),1.04(2H,m)。

如下表1中所示，本文揭示之其他化合物可藉由用適當起始物質、試劑及反應條件替換，根據實例47來製備。

實例48

製備化合物674

步驟A：將2-胺基菸鹼酸(4.8 g，35 mmol)懸浮於THF(100 mL)中。向混合物中添加硼烷THF複合物(40 mmol，1 M，於THF中)。混合物在室溫下攪拌18小時。藉由添加氫氧化鉀水溶液(2 M，15 mL)淬滅過量試劑。劇烈攪拌混合物10分鐘。收集有機層且濃縮。殘餘物用0-10% MeOH/CH₂Cl₂溶離、在矽膠上層析，得到呈白色固體狀之(2-胺基吡啶-3-基)甲醇(1.0 g，23%)。MS m/z 125.1[M+H]⁺。

步驟B：依循實例16步驟A之程序，由(2-胺基吡啶-3-基)甲醇(1.0 g，8mmol)、N-溴丁二醯亞胺(1.57 g，8.8 mmol)、CH₃CN(16 mL)及氯丙酮(0.81 mL，10 mmol)得到呈褐色粉末狀之(6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲醇(82 mg，4%)。MS m/z 241.1[M+H]⁺,243.1[M+2+H]⁺。

步驟C：依循實例14第2部分之程序，由6-溴-8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(85 mg，0.35 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼)(133 mg，0.53 mmol)、[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II)(30 mg，0.035 mmol)及乙酸鉀(69 mg，0.7 mmol)得到(2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲醇。粗產物直接用於下一步驟。

步驟D：依循實例14第3部分、步驟A之程序，由得自步驟C之粗產物(2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲醇及2-氯-7-氟-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(0.35 mmol，實例14第1部分、步驟B製備)、肆(三苯膦)鈀(0)(39 mg，0.035 mmol)、CH₃CN(2 mL)及K₂CO₃水溶液(1 M，2 mL)得到呈褐色粉末狀之7-氟-2-(8-(羥甲基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(100 mg，88%)。MS m/z 325.2[M+H]⁺。

步驟E：依循實例14第3部分、步驟B之程序，由7-氟-2-(8-(羥甲基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(120 mg，0.15 mmol)及哌嗪(65 mg，0.75 mmol)得到呈褐色粉末狀之標題化合物(120 mg，99%)。M.P.>320℃；MS m/z 391.3[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d ₆,500 MHz)：δ 9.23(1H,s),8.24(1H,d,J=2.6 Hz),8.07(1H,dd,J=9.7 Hz,2.6 Hz),7.96(1H,s),7.79(1H,s),7.73(1H,d,J=6.7 Hz),6.87(1H,s),4.86(2H,s),3.14(4H,m),2.89(4H,m),2.37(3H,s)。

實例49

製備化合物353

步驟A：將3-(3,4-二甲氧基苯基)-3-側氧基丙酸乙酯(907 mg，3.6 mmol)溶於甲醇(2 mL)中。向溶液中添加一水合對甲苯磺酸(34.2 mg，0.18 mmol)，隨後添加原甲酸三甲酯(0.59 mL，5.4 mmol)。溶液在80℃下攪拌1小時。揮發物隨氮氣流一起移除。向粗物質中添加5-溴嘧啶-2-胺(550 mg，3.1 mmol)及二苯醚(2 mL)。混合物在170℃下加熱10分鐘。使反應混合物通過急驟層析二氧化矽管柱(33%己烷/CH₂Cl₂)，得到呈黃色固體狀之3-(-5-溴嘧啶-2(1H)-亞基胺基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯酸乙酯。MS m/z 408.0[M+H]⁺,410.0[M+2+H]⁺。

步驟B：向3-(-5-溴嘧啶-2(1H)-亞基胺基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯酸乙酯中添加二苯醚(2 mL)。反應物加熱至220℃後維持1.5小時。藉由層析(100% CH₂Cl₂)純化混合物，得到呈黃色固體狀之7-溴-2-(3,4-二甲氧基苯基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(314 mg，28%(2步驟))。MS m/z 361.9[M+H]⁺,363.9[M+2+H]⁺；¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)：δ 9.30(1H,d,J=2.7 Hz),9.20(1H,d,J=2.9 Hz),7.88(1H, dd,J=8.5 Hz,2.6 Hz),7.79(1H,d,J=2.2 Hz),7.15(1H,s),7.11(1H,d,7=8.5 Hz),3.88(3H,s),3.85(3H,s)。

步驟C：將7-溴-2-(3,4-二甲氧基苯基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(53.7 mg，0.15 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(50.5 mg，0.016 mmol)、Pd(dppf)Cl₂(11 mg，0.015 mmol)、K₂CO₃(62.2 mg，0.45 mmol)及ACN(1 mL)之混合物除氣且接著在N₂下在80℃下加熱隔夜。移除揮發物且殘餘物不經純化即用於下一步驟。MS m/z 465.4[M+H]⁺。

步驟D：4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-側氧基-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-7-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯於CH₂Cl₂/TFA(0.5 mL/0.5 mL)中之溶液在0℃下攪拌2小時。大部分TFA及CH₂Cl₂藉由旋轉蒸發移除之後，向反應混合物中添加冰冷的飽和NaHCO₃。混合物用CH2Cl₂萃取。有機層經MgSO₄乾燥，濃縮且層析(5% MeOH/CH₂Cl₂)，得到呈黃色固體狀之標題化合物。MS m/z 365.1[M+H⁺]。

實例50

製備化合物486

步驟A：將2-氯-7-氟-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(995 mg，5 mmol，實例14第1部分製備)、CuI(19.0 mg，0.1 mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂(70.2 mg，0.1 mmol)、乙炔基三甲基矽烷(2.1 mL，15 mmol)、三乙胺(2.1 mL，15 mmol)於DMF(10 mL)中之混合物除氣且接著在N₂下在50℃下加熱隔夜。移除揮發物且粗7-氟-2-((三甲基矽烷基)乙炔基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮直接用於下一步驟。MS m/z 261.1[M+H⁺]。

步驟B：將碳酸鉀(1.0 g，7.5 mmol)添加至粗7-氟-2-((三甲基矽烷基)乙炔基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮於MeOH(33 mL)中之溶液中。混合物在0℃下攪拌0.5小時。藉由旋轉蒸發移除MeOH之後，添加水。過濾沈澱物且藉由二氧化矽層析(8% EtOAc/CH₂Cl₂)純化，得到呈黃色固體狀之2-乙炔基-7-氟-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(192.1 mg，20%(2個步驟))。MS m/z 189.1[M+H⁺]。

步驟C：將2-乙炔基-7-氟-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(192.1 mg，1.0 mmol)、4-碘-2,6-二甲基吡啶-3-醇(305.3 mg，1.2 mmol)、CuI(9.7 mg，0.05 mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂(35.8 mg，0.05 mmol)、三乙胺(288 μL，2 mmol)於DMF(1.7 mL)中之混合物除氣且接著在N₂下在40℃下加熱隔夜。移除大部分DMF之後，添加水。過濾沈澱物且藉由二氧化矽層析(14% EtOAc/CH₂Cl₂)純化，得到呈黃色固體狀之2-(5,7-二甲基呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基)-7-氟-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(126.3 mg，41%)。MS m/z 310.1[M+H⁺]。

步驟D：將哌嗪(64.6 mg，0.75 mmol)添加至2-(5,7-二甲基呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基)-7-氟-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(46.4 mg，0.15 mmol)於DMA(0.5 mL)中之溶液中。反應混合物在120℃下加熱2小時。移除大部分DMA之後，向反應混合物中添加CH₃CN，且形成沈澱物。過濾沈澱物，用水洗滌且乾燥，得到呈黃色固體狀之標題化合物(30 mg，53%)。M.P.198-200℃；MS m/z 376.3[M+H⁺]；¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.25(1H,d,J=2.5 Hz),8.13(1H,dd,J=9.9 Hz,2.5 Hz),7.73(1H,d,J=9.8 Hz),7.64(1H,s),7.41(1H,s),6.94(1H,s),3.17(4H,m),2.90(4H,m),2.71(3H,s),2.51(3H,s),2.07(1H,s)。

如下表1中所示，本文揭示之其他化合物可藉由用適當起始物質、試劑及反應條件替換，根據實例50來製備。

實例51

製備化合物603

步驟A：將5-溴吡啶-2-胺(433 mg，2.5 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(928 mg，3.0 mmol)、PdCl₂dppf(204 mg，0.25 mmol)、K₂CO₃(1.04 g，7.5 mmol)於乙腈(8.0 mL)中之混合物除氣且接著在80℃下攪拌隔夜。移除揮發物且殘餘物用7% MeOH/CH₂Cl₂層析，得到呈淡黃色油狀之4-(6-胺基吡啶-3-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(599 mg，87%)。MS m/z 276.3[M+H]⁺。

步驟B：在帕爾震盪器(Parr shaker)(60 psi)中，使用Pd/C(10%，60 mg)，將得自步驟A之產物(599 mg，2.2 mmol)於甲醇(10 mL)中的溶液氫化隔夜。混合物經由矽藻土過濾，蒸發且用7% MeOH/DCM層析，得到呈褐色油狀之4-(6-胺基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(600 mg，99%)。MS m/z 278.3[M+H]⁺。

步驟C：得自步驟B之產物(600 mg，2.2 mmol)及丙二酸雙(2,4,6-三氯苯基)酯(1.0 g，2.2 mmol)於THF(8.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌1小時。接著過濾混合物且固體用DCM洗滌。收集濾餅且乾燥，得到呈灰白色固體狀之4-(2-羥基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(455 mg，63%)。MS m/z 346.4[M+H]⁺。

步驟D：在室溫下，向得自步驟C之產物(455 mg，1.3 mmol)於DMF(6 mL)中之溶液中添加NaH(60%，62 mg，1.6 mmol)。攪拌混合物15分鐘，接著整份添加N-苯基雙(三氟甲烷磺醯亞胺)(511 mg，1.4 mmol)。混合物在室溫下攪拌隔夜。進行水處理，隨後用3% MeOH/CH₂Cl₂純化，得到呈灰白色固體狀之4-(4-側氧基-2-(三氟甲磺醯氧基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(521 mg，84%)。

步驟E：將得自步驟D之產物(300 mg，0.62 mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吲唑(142 mg，0.81 mmol)、PdCl₂dppf(51 mg，0.062 mmol)、K₃PO₄(193 mg，0.93 mmol)於二噁烷(2.0 mL)中之混合物除氣且接著在100℃下攪拌隔夜。移除揮發物且殘餘物用10% MeOH/CH₂Cl₂層析，得到含有一些雜質之4-(2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(約300 mg)，其直接用於下一步驟。MS m/z 460.5[M+H]⁺。

步驟F：依循實例22步驟D之程序，由得自步驟E之上述產物(約300 mg)及含HCl之二噁烷(4 M，5 mL)得到呈白色固體狀之標題化合物(196 mg，88%，兩個步驟)。M.P.268-270℃；MS m/z 360.4[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d ₆ ,500 MHz)δ 8.75(s,1H),8.70(s,1H),8.27(dd,J=9.0 Hz,1.6 Hz,1H),8.21(s,1H),8.00(dd,J=9 Hz,1.6 Hz,1H),7.76(d,J=9 Hz,2H),7.06(s,1H),4.10(s,3H),3.06(d,J=10 Hz,2H), 2.84-2.79(m,1H),2.64-2.59(m,2H),2.04(bs,1H),1.81(d,J=10 Hz,2H),1.56-1.53(m,2H)。

如下表1中所示，本文揭示之其他化合物可藉由用適當起始物質、試劑及反應條件替換，根據實例51來製備。

實例52

製備化合物769

步驟A：向填充氬氣的烘乾燒瓶中添加7-溴-2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(270 mg，0.73 mmol，實例38步驟A製備)、CuI(3.4 mg，5%)、PdCl₂(PPh₃)₂(30 mg，5%)、三乙胺(1 mL)及DMF(1 mL)。所得混合物用氬氣淨化三次且接著添加丙-2-炔基胺基甲酸第三丁酯(0.14 g，0.88 mmol)於DMF(1 mL)中之溶液。混合物在80℃下加熱隔夜，接著冷卻至室溫。添加水之後，過濾液。混合物在80℃下加熱隔夜，接著冷卻至室溫。添加水之後，過濾所得固體且依序用水及CH₃CN洗滌，得到3-(2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基)丙-2-炔基胺基甲酸第三丁酯(260 mg，80%)。MS m/z 445.2[M+H]⁺。

步驟B：依循實例22步驟D之程序，由得自步驟A之上述產物(100 mg，0.23 mmol)及含HCl之二噁烷(4 M，3 mL)得到7-(3-胺基丙-1-炔基)-2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(50 mg，66%)。MS m/z 345.4[M+H]⁺。

步驟C：將得自步驟C之產物(50 mg，0.15 mmol)與Pd/C(10%，5 mg)混合於二氯甲烷/甲醇(1：1，2 mL)中且在1個大氣壓之氫氣下攪拌隔夜。反應混合物經由矽藻土過濾，濃縮且用CH₂Cl₂/MeOH(85/15)溶離、在二氧化矽管柱上層析，得到7-(3-胺基丙基)-2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(45 mg，89%)。MS m/z 349.3[M+H]⁺。

步驟D：依循實例23之程序，由得自步驟B之上述產物(45 mg，0.13 mmol)、甲醛(0.05 mL，37%，約0.8 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(50 mg，0.24 mmol)於二氯甲烷/甲醇(10：1，1 mL)中得到呈白色固體狀之標題化合物(20 mg，41%)。M.P.136-138℃；MS m/z 377.3[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d ₆,500 MHz)δ 8.84(d,J=1.6 Hz,1H),8.58(d,J=1.6 Hz,1H),8.00(d,J=9 Hz,1H),7.77(d,J=9 Hz,1H),7.60(d,J=1.6 Hz,1H),7.02(s,1H),2.79-2.75(m,5H),2.45(s,3H),2.25(t,J=10 Hz,2H),2.15(bs,6H),1.83-1.76(m,2H)。

如下表1中所示，本文揭示之其他化合物可藉由用適當起始物質、試劑及反應條件替換，根據實例52來製備。

實例53

製備化合物407

步驟A：7-溴-2-(3,4-二甲氧基苯基)-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(1.5 g，4.0 mmol，以實例22步驟A及B所說明之方式製備)、1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(660μL，5.05 mmol)、S-Phos(140 mg，0.34 mmol)、Pd₂(dba)₃(92 mg，0.1 mmol)、Cs₂CO₃(3.0 g，9.2 mmol)及DME(12 mL)之混合物在氬氣下在90℃下加熱3小時。接著將反應混合物懸浮於CH₂Cl₂及丙酮之溶液中且過濾。真空濃縮濾液。藉由矽膠層析(1：1 CH₂Cl₂/EtOAc，接著20%丙酮/CH₂Cl₂)純化，隨後與1：1己烷/乙醚一起濕磨，產生呈黃色固體狀之2-(3,4-二甲氧基苯基)-9-甲基-7-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(878 mg，50%)。MS m/z 438.2[M+H]⁺。

步驟B：2-(3,4-二甲氧基苯基)-9-甲基-7-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(875 mg，2.0 mmol)於CH₂Cl₂/二噁烷(1：1 v/v，28 mL)中之溶液用6 N HCl(7 mL)處理。混合物在室溫下攪拌20分鐘，接著用K₂CO₃水溶液使其呈鹼性。混合物於CH₂Cl₂中萃取。有機層經MgSO₄乾燥，過濾且在真空下濃縮。與1：1己烷/丙酮一起濕磨，產生呈黃色固體狀之2-(3,4-二甲氧基苯基)-9-甲基-7-(4-側氧基哌啶-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(758 mg，96%)。MS m/z 394.3[M+H]⁺；¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.27(1H,d J=2.5 Hz),8.08(1H,s),7.85(1H,dd,J=8.5 Hz,2.5 Hz),7.81(1H,m),7.09(1H,d,J=8.5 Hz),6.96(1H,s),3.88(3H,s),3.84(3H,s),3.67(4H,t,J=6 Hz),2.64(3H,s),2.53(4H,m，由DMSO-d ₆遮蔽)。

步驟C：2-(3,4-二甲氧基苯基)-9-甲基-7-(4-側氧基哌啶-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(50 mg，0.13 mmol)、NaBH(OAc)₃(65 mg，0.31 mmol)、DCE(500 μL)及正丙胺(40 μL，0.49 mmol)之混合物在70℃下加熱15分鐘。將反應混合物分配於K₂CO₃水溶液與CH₂Cl₂之間。真空濃縮有機層。藉由矽膠層析(10% MeOH/CH₂Cl₂，隨後為9：1：0.1 CH₂Cl₂：MeOH：NH₄OH)純化，產生呈黃色固體狀之標題化合物(47 mg，87%)。M.P.178-184℃；MS m/z 437.5[M+H]⁺；¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.17(1H,d,J=3 Hz),8.00(1H,m),7.84(1H,dd,J=8.5 Hz,2 Hz),7.80(1H,d,J=2 Hz),7.08(1H,d,J=8.5 Hz),6.95(1H,s),3.88(3H,s),3.84(3H,s),3.67(2H,d,J=12.5 Hz),2.84(2H,t,J=12.5 Hz),2.61(3H,s),2.57(1H,m),2.54(2H,m，由DMSO-d ₆峰遮蔽)，1.95(2H,d,J=12.5 Hz),1.41(4H,m),0.89(3H,t,J=7.5 Hz)。

如下表1中所示，本文揭示之其他化合物可藉由用適當起始物質、試劑及反應條件替換，根據實例53來製備。

實例54

製備化合物322

步驟A：向2-甲基苯并[d]噁唑-6-甲酸(2.54 g，14.4 mmol)及SOCl₂(2.05 g，17.2 mmol)於甲苯(70 mL)中之混合物中添加6滴DMF。混合物接著在70℃下攪拌3小時，冷卻且蒸發，得到呈油狀之2-甲基苯并[d]噁唑-6-甲醯氯，其靜置時固化(2.9 g，100%)。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)δ 8.27-8.30(1H,m),8.13(1H,dd,J=8.4,1.7 Hz),7.74(1H,dd,J=8.5,0.6 Hz),2.73(3H,s)。

步驟B：依循實例31第1部分、步驟A之程序，由2-甲基苯并[d]噁唑-6-甲醯氯(2.9 g，14.4 mmol)、丙二酸二甲酯(1.9 g，14.4 mmol)、MgCl₂(1.37 g，14.4 mmol)及三乙胺(2.9 mL，28.8 mmol)於乙腈(15 mL)中之反應得到2-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-羰基)丙二酸二甲酯(2.75 g，66%)。MS m/z 292.0[M+H]⁺。

步驟C：依循實例31第1部分、步驟B之程序，由2-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-羰基)丙二酸二甲酯(2.75 g，9.5 mmol)、POCl₃(10 mL)及 DIPEA(2.6 mL，15.8 mmol)之反應得到2-(氯(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)亞甲基)丙二酸二甲酯(0.7 g，24%)。MS m/z 310.1[M+H]⁺。

步驟D：依循實例33步驟B及C之程序，由2-(氯(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)亞甲基)丙二酸二甲酯(0.7 g，2.3 mmol)、2-(5-氟吡啶-2-基)乙酸第三丁酯(0.57 g，2.7 mmol，如實例33步驟A所製備)、NaH(0.18 g，4.5 mmol)於DMF中之反應，隨後在100℃與TFA及水之反應，得到2-(4-胺基-3-羥基苯基)-7-氟-4H-喹嗪-4-酮(0.3 g，48%)。MS m/z 271.2[M+H]⁺。

步驟E：向2-(4-胺基-3-羥基苯基)-7-氟-4H-喹嗪-4-酮(0.3 g，1.1 mmol)與原甲酸三甲酯(1.4 mL，11.1 mmol)之混合物中添加TFA(0.13 mL，1.8 mmol)。混合物在室溫下攪拌2小時且接著蒸發，得到7-氟-2-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-4H-喹嗪-4-酮(0.3 g，99%)。MS m/z 295.2[M+H]⁺。

步驟F：7-氟-2-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-4H-喹嗪-4-酮(0.15 g，0.51 mmol)及(S)-2-甲基哌嗪(0.2 g，2.0 mmol)於DMA(1.0 mL)中之混合物在130℃下攪拌隔夜。藉由氮氣流移除溶劑且殘餘物用甲醇/二氯甲烷(10%)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(69 mg，36%)。 M.P.115-117℃；MS m/z 375.3[M+H]⁺；¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)δ 8.55(1H,d,J=2.2 Hz),7.79(1H,d,J=1.3 Hz),7.73(1H,d,J=7.9 Hz),7.64(1H,dd,J=8.2,1.6 Hz),7.49(1H,d,J=9.5 Hz),7.33(1H,d,J=2.5 Hz),6.86-6.91(2H,m),3.60(2H,br.s.),3.25-3.34(1H,m),3.10-3.22(2H,m),2.93-3.03(1H,m),2.62-2.70(4H,m),1.31(3H,d,.7=6.3 Hz)。

如下表1中所示，本文揭示之其他化合物可藉由用適當起始物質、試劑及反應條件替換，根據實例54來製備。

實例55

製備化合物380

第1部分、步驟A：6-氯噠嗪-3-胺(0.26 g，2.0 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.62 g，2.0 mmol)、PdCl₂dppf(0.16 g，0.2 mmol)、K₂CO₃(2.0 M，3.0 mL，6.0 mmol)於乙腈(6.0 mL)中之混合物在100℃下攪拌隔夜。進行水處理，隨後用甲醇/二氯甲烷(0-10%)純化，得到4-(6-胺基噠嗪-3-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.51 g，93%)。MS m/z 277.2[M+H]⁺。

第1部分、步驟B：在帕爾震盪器中，使用Pd(OH)₂/碳(20%，0.2 g)使4-(6-胺基噠嗪-3-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸酯(0.4 g，1.4 mmol)於乙醇(25 mL)中之溶液氫化(60 psi)隔夜。混合物經由矽藻土過濾，蒸發且用甲醇/二氯甲烷(0-10%)純化，得到4-(6-胺基噠嗪-3-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.25 g，62%)。MS m/z 279.2[M+H]⁺。

第2部分：在-20℃下向6-碘-2-甲基苯并[d]噻唑(2.24 g，7.3 mmol)於THF(15 mL)中之溶液中添加含有i-PrMgCl之THF(2.0 M，3.7 mL，7.4 mmol)。混合物在-10℃至-20℃之間保持1小時，接著經由導管轉移至5-(雙(甲硫基)亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(1.4 g，5.6 mmol)於THF(15 mL)中之溶液中。反應稍微放熱。混合物在室溫下攪拌90分鐘，隨後用NH₄Cl水溶液淬滅。進行水處理，隨後用乙酸乙酯/二氯甲烷(0-10%)純化，得到2,2-二甲基-5-((2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)(甲硫基)亞甲基)-1,3-二噁烷-4,6-二酮(1.26 g，64%)。MS m/z 350.1[M+H]⁺。

第3部分：2,2-二甲基-5-((2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)(甲硫基)亞甲基)-1,3-二噁烷-4,6-二酮(0.13 g，0.36 mmol)及4-(6-胺基噠嗪-3-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.1 g，0.36 mmol)於二苯醚(2.0 mL)中之混合物在140℃下攪拌1小時。接著使溫度升高至240℃且攪拌30分鐘。將混合物蒸發且殘餘物藉由製備性HPLC純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(33 mg，24%)(三氟乙酸鹽)。M.P.230-235℃；MS m/z 378.2[M+H]⁺；¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)δ 8.87-8.92(1H,m),8.28-8.33(1H,m),8.08(1H,d,.7=9.1 Hz),7.99-8.04(1H,m),7.79(1H,s),7.26(1H,s),3.41-3.48(2H,m),3.22-3.32(1H,m),3.03-3.11(2H,m),2.84(3H,s),2.14-2.22(2H,m),2.08(1H,s),1.92-2.03(2H,m)。

實例56

製備化合物398

步驟A：依循實例9步驟G之程序，由6-氯噠嗪-3-胺(0.65 g，5.0 mmol)、3-(3,4-二甲氧基苯基)-3-側氧基丙酸乙酯(1.77 g，7.0 mmol)及PPTs(63 mg，0.25 mmol)得到7-氯-2-(3,4-二甲氧基苯基)-4H-嘧啶并[1,2-b]噠嗪-4-酮(0.23 g，14%)。MS m/z 318.1[M+H]⁺。

步驟B：依循實例34步驟C之程序，由7-氯-2-(3,4-二甲氧基苯基)-4H-嘧啶并[1,2-b]噠嗪-4-酮(0.12 g，0.38 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.14 g，0.45 mmol)、PdCl₂dppf(35 mg，0.038 mmol)、K₂CO₃(2.0 M，0.6 mL，1.2 mmol)於乙腈(1.2 mL)中得到4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-側氧基-4H-嘧啶并[1,2-b]噠嗪-7-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(100 mg，56%)。MS m/z 465.3[M+H]⁺。

步驟C：依循實例34步驟D之程序，用TFA(1.0 mL)及二氯甲烷(1.0 mL)處理4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-側氧基-4H-嘧啶并[1,2-b]噠嗪-7-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(100 mg，0.21 mmol)，得到呈黃色固體狀之標題化合物(50 mg，65%)。M.P.195-200℃；MS m/z 365.3[M+H]⁺；¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)δ 8.13(1H,d,J=9.8 Hz),7.96(1H,d,J=9.8 Hz),7.82(1H,dd,J=8.5,2.2 Hz),7.74(1H,d,J=2.2 Hz),7.15(1H,s),7.08(1H,d,J=8.8 Hz),7.01(1H,br.s.),3.87(3H,s),3.83(3H,s),3.57(2H,br.s.),3.00(2H,br.s.),2.58(2H,br.s.)。

實例57

製備化合物402

步驟A：5-溴吡嗪-2-胺(0.17 g，1.0 mmol)及丙二酸雙(2,4,6-三氯苯基)酯(0.56 g，1.2 mmol)於THF(4.0 mL)中之混合物在88℃下攪拌1小時。接著過濾混合物且固體用乙酸乙酯洗滌。收集濾餅且乾燥，得到7-溴-2-羥基-4H-吡嗪并[1,2-a]嘧啶-4-酮(0.18 g，74%)。MS m/z 242.0[M+H]⁺,244.0[M+2+H]⁺。

步驟B：依循實例34步驟C之程序，由7-溴-2-羥基-4H-吡嗪并[1,2-a]嘧啶-4-酮(0.18 g，0.74 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.27 g，0.89 mmol)、PdCl₂dppf(60 mg，0.074 mmol)、K₂CO₃(0.31 g，2.2 mmol)於DMF(2.5 mL)中之反應得到4-(2-羥基-4-側氧基-4H-吡嗪并[1,2-a]嘧啶-7-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.18 g，70%)。MS m/z 345.3[M+H]⁺。

步驟C：在室溫下向4-(2-羥基-4-側氧基-4H-吡嗪并[1,2-a]嘧啶-7-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.18 g，0.52 mmol)於DMF(3.0 mL)中之溶液中添加NaH(60%，23 mg，0.57 mmol)。攪拌混合物15分鐘，接著整份添加PhNTf₂(0.22 g，0.62 mmol)。攪拌混合物隔夜。進行水處理，隨後用乙酸乙酯/二氯甲烷(0-20%)純化，得到4-(4-側氧基-2-(三氟甲磺醯氧基)-4H-吡嗪并[1,2-a]嘧啶-7-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.1 g，40%)。MS m/z 377.1[M-Boc+H]⁺。

步驟D：4-(4-側氧基-2-(三氟甲磺醯氧基)-4H-吡嗪并[1,2-a]嘧啶-7-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(80 mg，0.17 mmol)、3,4-二甲氧基苯基酸(46 mg，0.25 mmol)、PdCbdppf(14 mg，0.017 mmol)、K₃PO₄(54 mg，0.25 mmol)於二噁烷(2.0 mL)中之混合物在100℃下攪拌24小時。過濾混合物，蒸發且用乙酸乙酯/二氯甲烷(0-20%)純化，得到4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-側氧基-4H-吡嗪并[1,2-a]嘧啶-7-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(43 mg，55%)。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)δ 9.10(1H,s),8.61(1H,s),7.72(1H,s),7.70(1H,d,J=1.8 Hz),7.00(3H,m),4.19-4.26(2H,m),4.03(3H,s),3.98(3H,s),3.69-3.76(2H,m),2.56-2.67(2H,m),1.51(9H,s)。

步驟E：依循實例34步驟D之程序，用TFA(1.0 mL)及二氯甲烷 (1.0 mL)處理4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-側氧基-4H-吡嗪并[1,2-a]嘧啶-7-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(43 mg，0.09 mmol)，得到呈黃色固體狀之標題化合物(34 mg，100%)。M.P.205-208℃；MS m/z 365.4[M+H]⁺；¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)δ 9.15(1H,d,J=0.9 Hz),8.41(1H,s),7.85-7.94(1H,m),7.78(1H,d,J=1.9 Hz),7.27(1H,s),7.11(1H,d,J=8.5 Hz),6.97-7.05(1H,m),3.89(3H,s),3.84(3H,s),3.58(2H,br.s.),3.21-3.42(3H,m),3.07(2H,t,J=5.7 Hz)。

如下表1中所示，本文揭示之其他化合物可藉由用適當起始物質、試劑及反應條件替換，根據實例57來製備。

實例58

製備化合物499

步驟A：4-(6-胺基噠嗪-3-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.88 g，3.2 mmol)及丙二酸雙(2,4,6-三氯苯基)酯(1.76 g，3.8 mmol)於THF(12 mL)中之混合物在40℃下攪拌1小時。接著將混合物蒸發且用甲醇/二氯甲烷(0-10%)純化，得到4-(2-羥基-4-側氧基-4H-嘧啶并[1,2-b]噠嗪-7-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.69 g，63%)。MS m/z 347.2[M+H]⁺。

步驟B：依循實例57步驟C之程序，由4-(2-羥基-4-側氧基-4H-嘧啶并[1,2-b]噠嗪-7-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.69 g，2.0 mmol)、NaH(60%，88 mg，2.2 mmol)、PhNTf₂(0.79 g，2.2 mmol)於DMF(12 mL)中之反應得到4-(4-側氧基-2-(三氟甲磺醯氧基)-4H-嘧啶并[1,2-b]噠嗪-7-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.87 g，91%)。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)δ 7.90(1H,d,J=9.5 Hz),7.61(1H,d,J=9.5 Hz),6.45(1H,s),4.28-4.36(2H,m),3.20-3.30(1H,m),2.82-2.93(2H,m),1.94-2.02(2H,m),1.75-1.85(2H,m),1.49(9H,s)。

步驟C：4-(4-側氧基-2-(三氟甲磺醯氧基)-4H-嘧啶并[1,2-b]噠嗪-7-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.24 g，0.5 mmol)、2-甲基-6-(三甲基錫烷基)苯并[d]噁唑(0.18 g，0.6 mmol)、Pd(PPh₃)₄(58 mg，0.05 mmol)、CuI(23 mg，0.12 mmol)於二噁烷(2.0 mL)中之混合物在90℃下攪拌隔夜。將混合物濃縮且用甲醇/二氯甲烷(0-10%)純化。合併所要溶離份且蒸發。殘餘物用TFA(1.0 mL)及二氯甲烷(1.0 mL)處理且如實例34步驟D中所述處理，得到呈黃色固體狀之標題化合物(86 mg，48%)。M.P.126-128℃；MS m/z 362.2[M+H]⁺；¹H NMR(500 MHz，甲醇-d ₄)δ 8.20(1H,s),7.91-7.99(2H,m),7.67(2H,d,J=8.2 Hz),7.07(1H,s),3.45(2H,d,J=12.3 Hz),3.07-3.21(2H,m),3.30-3.24(1H,m),2.61(3H,s),2.14(4H,br.s.)。

如下表1中所示，本文揭示之其他化合物可藉由用適當起始物質、試劑及反應條件替換，根據實例58來製備。

實例59

製備化合物502

步驟A：4-(5-胺基吡嗪-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.2 g，0.72 mmol)、3-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-3-側氧基丙酸乙酯(0.21 g，0.79 mmol)、Si(OEt)₄(0.16 mL，0.72 mmol)、PPTs(18 mg，0.072 mmol)於間二甲苯(0.36 mL)中之混合物在60℃下攪拌1小時，接著在130℃下攪拌隔夜。將混合物冷卻且直接加載於二氧化矽管柱上且用甲醇/二氯甲烷(0-10%)純化。用乙酸乙酯/二氯甲烷(20-100%)進一步純化，得到4-(2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4-側氧基-4H-吡嗪并[1,2-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.117 g，34%)。MS m/z 476.4[M+H]⁺。

步驟B：依循實例34步驟D之程序，用TFA(1.0 mL)及二氯甲烷(2.0 mL)處理4-(2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4-側氧基-4H-吡嗪并[1,2-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(117 mg，0.25 mmol)，得到呈黃色固體狀之標題化合物(93 mg，100%)。MS m/z 376.4[M+H]⁺；¹H NMR(500 MHz，甲醇-d₄)δ 9.13(1H,d,J=1.3 Hz),8.53(1H,s),8.27(1H,d,J=0.6 Hz),7.55(1H,d,J=1.3 Hz),7.28(1H,s),3.27-3.34(2H,m),2.99-3.09(1H,m),2.85-2.96(2H,m),2.75(3H,s),2.47(3H,d,.7=0.9 Hz),2.05-2.14(2H,m),1.84-1.95(2H,m)。

如下表1中所示，本文揭示之其他化合物可藉由用適當起始物質、試劑及反應條件替換，根據實例59來製備。

實例60

製備化合物512

步驟A：依循實例59步驟A之程序，由4-(6-胺基噠嗪-3-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.28 g，1.0 mmol)、3-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-3-側氧基丙酸乙酯(0.28 g，1.1 mmol)、Si(OEt)₄(0.22 mL，1.0 mL)、PPTs(25 mg，0.1 mmol)於間二甲苯(0.5 mL)中之反應得到4-(2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4-側氧基-4H-嘧啶并[1,2-b]噠嗪-7-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(60 mg，13%)。MS m/z 476.4[M+H]⁺。

步驟B：依循實例34步驟D之程序，用TFA(1.0 mL)及二氯甲烷(1.0 mL)處理4-(2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4-側氧基-4H-嘧啶并[1,2-b]噠嗪-7-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(60 mg，0.13 mmol)，得到呈黃色固體狀之標題化合物(47 mg，100%)。MS m/z 376.4[M+H]⁺；¹H NMR(500 MHz，甲醇-d₄)δ 8.27-8.31(1H,m),8.06(1H,d,J=9.5 Hz),7.78(1H,s),7.57(1H,d,J=0.9 Hz),7.39(1H,s),3.25- 3.30(2H,m),3.15-3.23(1H,m),2.82-2.90(2H,m),2.79(3H,s),2.51(3H,d,J=0.9 Hz),2.02-2.09(2H,m),1.85-1.96(2H,m)。

實例61

製備化合物586

步驟A：2,5-二溴吡嗪(1.45 g，6.1 mmol)、哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.13 g，6.1 mmol)及K₂CO₃(1.26 g，9.2 mmol)於NMP(6.0 mL)中之混合物在120℃下攪拌隔夜。冷卻混合物，接著進行水處理，隨後用乙酸乙酯/二氯甲烷(0-15%)純化，得到4-(5-溴吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.45 g，69%)。MS m/z 343.3[M+H]⁺,345.3[M+2+H]⁺。

步驟B：4-(5-溴吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.25 g，3.6 mmol)、LiHMDS(1.0 M，4.4 mL，4.4 mmol)、Pd(dba)₂(105 mg，0.18 mmol)、P^tBu₃HBF₄(53 mg，0.18 mmol)於甲苯(4.4 mL)中之混合物在Ar氛圍下在40℃下攪拌隔夜。接著冷卻混合物，用乙腈(2.0 mL)及1 N HCl(0.2 mL)處理，攪拌15分鐘且使用甲醇/二氯甲烷(0-10%)、經矽膠純化，得到4-(5-胺基吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.96 g，94%)。MS m/z 280.2[M+H]⁺。

步驟C：4-(5-胺基吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.68 g，2.4 mmol)、丙二酸雙(2,4,6-三氯苯基)酯(1.36 g，2.9 mmol)於THF(15 mL)中之混合物在室溫下攪拌64小時。接著過濾混合物。固體用乙酸乙酯洗滌且乾燥，得到4-(2-羥基-4-側氧基-4H-吡嗪并[1,2-a]嘧啶-7-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.65 g，77%)。MS m/z 348.3[M+H]⁺。

步驟D：依循實例57步驟C之程序，由4-(2-羥基-4-側氧基-4H-吡嗪并[1,2-a]嘧啶-7-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.65 g，1.9 mmol)、NaH(60%，82 mg，2.1 mmol)及PhNTf₂(0.74 g，2.1 mmol)於DMF(10 mL)中之反應得到4-(4-側氧基-2-(三氟甲磺醯氧基)-4H-吡嗪并[1,2-a]嘧啶-7-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.72 g，80%)。MS m/z 480.2[M+H]⁺。

步驟E：依循實例57步驟D之程序，由4-(4-側氧基-2-(三氟甲磺醯氧基)-4H-吡嗪并[1,2-a]嘧啶-7-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.38 g，0.79 mmol)及2-甲基-2H-吲唑-5-基酸(0.21 g，1.2 mmol)在PdCl₂dppf(64 mg，0.08 mmol)及K₃PO₄(0.25 g，1.2 mmol)存在下於二噁烷(6.0 mL)中之反應得到4-(2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-側氧基-4H-吡嗪并[1,2-a]嘧啶-7-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.22 g，60%)。MS m/z 462.3[M+H]⁺。

步驟F：依循實例34步驟D之程序，用TFA(1.0 mL)及二氯甲烷(1.0 mL)處理4-(2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-側氧基-4H-吡嗪并[1,2-a]嘧啶-7-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.22 g，0.48 mmol)，得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.17 mg，99%)。M.P.160-162℃；MS m/z 362.3[M+H]⁺；¹H NMR(500 MHz，甲醇-d₄)δ 9.04(1H,d,J=1.3 Hz),8.50(1H,dd,J=1.6,0.9 Hz),8.18(1H,s),7.97-8.02(2H,m),7.71(1H,d,J=9.1 Hz),7.01(1H,s),4.23(3H,s),3.61-3.67(4H,m),3.13-3.20(4H,m)。

實例62

製備化合物695

第1部分、步驟A：在-78℃下歷經30分鐘向1-(1H-吡咯-2-基)乙酮(2.18 g，20 mmol)於二氯甲烷(100 mL)中之懸浮液中逐滴添加溴(1.23 mL，24 mmol)於二氯甲烷(25 mL)中之溶液。添加之後，在-78℃下攪拌混合物10分鐘，且接著傾注於冰水中。水層用二氯甲烷萃取。合併有機萃取物，乾燥且蒸發。殘餘物用乙酸乙酯/二氯甲烷(0-20%)純化，得到1-(4-溴-1H-吡咯-2-基)乙酮(3.48 g，92%)。MS m/z 188.0[M+H]⁺,190.0[M+2+H]⁺。

第1部分、步驟B：在0℃下向1-(4-溴-1H-吡咯-2-基)乙酮(3.48 g，18.5 mmol)於DMF(40 mL)中之溶液中逐份添加NaH(60%，0.81 g，20.4 mmol)。使溫度升高至室溫且逐滴添加1-氯丙-2-酮(1.54 mL，19.4 mmol)。混合物在室溫下攪拌隔夜。進行水處理，隨後用乙酸乙酯/己烷(5-30%)純化，得到1-(2-乙醯基-4-溴-1H-吡咯-1-基)丙-2-酮(2.9 g，64%)。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)δ 6.99(1H,d,J=1.9 Hz),6.77(1H,d,J=1.6 Hz),5.00(2H,s),2.39(3H,s),2.25(3H,s)。

第1部分、步驟C：1-(2-乙醯基-4-溴-1H-吡咯-1-基)丙-2-酮(2.9 g，11.9 mmol)及乙酸銨(18 g，238 mmol)於乙酸(100 mL)中之混合物在120℃下攪拌隔夜。接著藉由旋轉蒸發移除乙酸，接著向殘餘物中添加冰水且用NaOH使混合物呈鹼性(pH 9)。混合物用乙酸乙酯萃取。合併有機萃取物，乾燥且蒸發。殘餘物用乙酸乙酯/二氯甲烷(0-10%)純化，得到7-溴-1,3-二甲基吡咯并[1,2-a]吡嗪(2.4 g，90%)。MS m/z 225.1[M+H]⁺,227.1[M+2+H]⁺。

第1部分、步驟D：依循實例14第2部分之程序，由7-溴-1,3-二甲基吡咯并[1,2-a]吡嗪(0.67 g，3.0 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼)(0.99 g，3.9 mmol)、PdCl₂dppf(0.24 g，0.3 mmol)、KOAc(0.88 g，9.0 mmol)於二噁烷(10 mL)中之反應得到1,3-二甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡咯并[1,2-a]吡嗪，其直接用於下一步驟而不經進一步純化。MS m/z 191.2[M-頻哪醇+H]⁺。

第2部分、步驟A：依循實例14第3部分、步驟A之程序，由2-氯-7-氟-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(0.3 g，1.5 mmol)與1,3-二甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡咯并[1,2-a]吡嗪(1.5 mmol)之反應得到2-(1,3-二甲基吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基)-7-氟-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(0.34 g，74%)。MS m/z 309.2[M+H]⁺。

第2部分、步驟B：依循實例14第3部分、步驟B之程序，由2-(1,3-二甲基吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基)-7-氟-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(0.14 g，0.45 mmol)與2,6-二甲基哌嗪(0.26 g，2.27 mmol)之反應得到呈黃色固體狀之標題化合物(57 mg，32%)。M.P.254-256℃；MS m/z 403.4[M+H]⁺；¹H NMR(500 MHz，甲醇-d₄)δ 8.20(1H,d,.7=2.8 Hz),7.99(1H,d,J=1.6 Hz),7.84-7.90(1H,m),7.72(1H,d,J=0.6 Hz),7.58(1H,d,J=9.5 Hz),7.25(1H,t,J=1.1 Hz),6.69(1H,s),3.60(2H,d,J=9.5 Hz),3.03-3.11(2H,m),2.62(3H,s),2.37(2H,t,J=11.3 Hz),2.31(3H,d,J=0.9 Hz),1.21(6H,d,J=6.3 Hz)。

如下表1中所示，本文揭示之其他化合物可藉由用適當起始物質、試劑及反應條件替換，根據實例62來製備。

實例63

製備化合物731

第1部分、步驟A：依循實例57步驟A之程序，由5-氯吡啶-2-胺 (2.57 g，20 mmol)及丙二酸雙(2,4,6-三氯苯基)酯(10.2 g，22 mmol)於THF(100 mL)中之反應得到7-氯-2-羥基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(3.89 g，97%)。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)δ 12.01(1H,br.s.),8.89(1H,d,J=2.2 Hz),8.10(1H,dd,J=9.3,2.4 Hz),7.44(1H,d,J=9.5 Hz),5.19(1H,br.s.)。

第1部分、步驟B：依循實例57步驟C之程序，由7-氯-2-羥基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(3.89 g，19.8 mmol)與NaH(60%，0.87 g，21.8 mmol)及PhNTf₂(7.78 g，21.8 mmol)於DMF(50 mL)中之反應得到7-氯-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基三氟甲磺酸酯(5.9 g，91%)。MS m/z 370.0[M+H]⁺。

第2部分、步驟A：在-78℃下向7-溴-1,3-二甲基吡咯并[1,2-a]吡嗪(1.1 g，4.9 mmol)於THF(20 mL)中之溶液中逐滴添加BuLi(1.6 M，4.7 mL，7.5 mmol)。混合物在-78℃下攪拌30分鐘，添加硼酸三異丙酯(1.7 mL，7.4 mmol)。使溫度緩慢升高至室溫。反應物用水(1.0 mL)淬滅且混合物在真空下蒸發至乾燥。向殘餘物中添加三氟甲烷磺酸7-氯-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基酯(1.6 g，4.9 mmol)、PdCl₂dppf(0.4 g，0.49 mmol)、K₃PO₄(1.55 g，7.3 mmol)及二噁烷(40 mL)。混合物在Ar氛圍下在100℃下攪拌隔夜，隨後將混合物冷卻，蒸發且使用甲醇/二氯甲烷(0-10%)、經由二氧化矽純化，得到7-氯-2-(1,3-二甲基吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(0.34 g，22%)。MS m/z 325.2[M+H]⁺。

第2部分、步驟B：7-氯-2-(1,3-二甲基吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(0.2 g，0.62 mmol)、4-甲基哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯(0.17 g，0.8 mmol)、RuPhos-Pd(22 mg，0.031 mmol)、RuPhos(14 mg，0.031 mmol)及第三丁醇鈉(83 mg，0.87 mmol)於THF(1.5 mL)中之混合物在Ar氛圍下在85℃下攪拌隔夜。接著冷卻混合物，向其中添加乙酸(1.4 eq)且接著使用甲醇/二氯甲烷(0-10%)、經二氧化矽純化，得到1-(2-(1,3-二甲基吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基)-4-甲基哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯(70 mg，22%)。MS m/z 503.4[M+H]⁺。

第2部分、步驟C：1-(2-(1,3-二甲基吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基)-4-甲基哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯(70 mg，0.14 mmol)用含HCl之二噁烷(4 N，1.0 mL)處理30分鐘。接著移除溶劑。殘餘物用含氨之甲醇再處理且蒸發。殘餘物用甲醇/二氯甲烷(0-10%)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(36 mg，64%)。M.P.244-246℃；MS m/z 403.3[M+H]⁺；¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)δ 8.22-8.27(2H,m),8.04(1H,dd,.7=9.8,2.8 Hz),7.96(1H,s),7.60(1H,d,J=9.8 Hz),7.41(1H,t,J=1.3 Hz),6.82(1H,s),3.25-3.30(4H,m),2.58(3H,s),2.27(3H,d,J=0.9 Hz),1.47-1.65(6H,m),1.10(3H,s)。

實例64

製備化合物743

步驟A：7-氯-2-(1,3-二甲基吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(0.14 g，0.43 mmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.2 g，0.65 mmol)、Pd(OAc)₂(1.9 mg，0.0086 mmol)、SPhos(7.0 mg，0.0172 mmol)及K₃PO₄(0.18 g，0.86 mmol)於THF(1.0 mL)及水(0.5 mL)中之混合物在110℃下攪拌隔夜。進行水處理，隨後用甲醇/二氯甲烷(0-10%)純化，得到4-(2-(1,3-二甲基吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.13 g，65%)。MS m/z 472.3[M+H]⁺。

步驟B：依循實例63第2部分、步驟C之程序，用含HCl之二噁烷(1.0 mL)處理4-(2-(1,3-二甲基吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.13 g，0.28 mmol)，得到呈黃色固體狀之標題化合物(5 mg，5%)。M.P.189-191℃；MS m/z 372.3[M+H]⁺；¹H NMR(500 MHz，甲醇-d₄)δ 8.81(1H, d,J=1.9 Hz),8.03(2H,d,J=1.6 Hz),7.71(1H,s),7.62(1H,d,J=9.5 Hz),7.28(1H,s),6.76(1H,s),6.41-6.50(1H,m),3.58(2H,d,J=2.5 Hz),3.15(2H,t,J=5.8 Hz),2.63(3H,s),2.54(2H,br.s.),2.32(3H,d,J=0.6 Hz)。

實例65

製備化合物804

步驟A：將5-氟-2-硝基吡啶(200 mg，1.41 mmol)、2,7-二氮雜螺[3.5]-壬烷-2-甲酸第三丁酯(319 mg，1.41 mmol)及K₂CO₃(195 mg，1.41 mmol)合併於DMSO(8 mL)中。反應混合物在70℃下加熱15小時且冷卻至室溫，隨後蒸發溶劑。萃取(CH₂Cl₂及H₂O)，隨後矽膠層析(CH₂Cl₂/MeOH：98/2)，得到呈黃色固體狀之7-(6-硝基吡啶-3-基)-2,7-二氮雜-螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(320 mg，65%)。MS m/z 349.5[M+H]⁺。

步驟B：將7-(6-硝基吡啶-3-基)-2,7-二氮雜-螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(315 mg，0.90 mmol)及Pd/C(32 mg)合併於MeOH(40 mL)中且在氫氣氛圍(H₂氣球)下置放15小時。反應混合物經由矽藻土過濾且用矽膠層析(CH₂Cl₂/MeOH：98/2)，得到呈灰白色固體狀之7-(6-胺基-吡啶-3-基)-2,7-二氮雜-螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(227 mg，78%)。MS m/z 319.6[M+H]⁺。

步驟C：7-(6-胺基-吡啶-3-基)-2,7-二氮雜-螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(100 mg，0.31 mmol)、3-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-3-側氧基丙酸乙酯(90 mg，0.31 mmol，如實例9步驟A至F所述製備)及PPT(87 mg，0.345 mmol)於甲基-1-丁醇(2 mL)中之混合物在160℃下加熱15小時。將混合物冷卻至室溫，傾注於NaOH水溶液(1 M)中且用CH₂Cl₂萃取。合併之有機相經Na₂SO₄乾燥且殘餘物用矽膠層析(CH₂Cl₂/MeOH：9/1；及NH₃水溶液)，得到呈黃色固體狀之標題產物(40 mg，31%)。MS m/z 416.2[M+H]⁺。¹H NMR(CDCl₃,600 MHz)δ 8.18(d,J=1.1 Hz,1H),8.15(s,1H),7.45(dd,1H)7.80(d,1H),7.32(s,1H),7.11(s,1H),3.51(m,2H),3.42(d,1H),3.36(d,1H),3.15(m,2H),3.00(d,1H),2.97(d,1H),2.79(s,3H),2.52(s,3H),2.10(m,2H),1.89(m,2H)。

實例66

製備化合物811

步驟A：將在Ar下冷卻至-78℃之含有5-溴吡啶-2-胺(1.0 g，5.8 mmol)的THF(20 mL)與n-BuLi(3.6 ml，5.8 mmol，1.6 M，於己烷中)合併且攪拌0.5小時。添加含有1,2-雙(氯二甲基矽烷基)乙烷(1.2 g，5.8 mmol)之THF(10 mL)且歷經1小時將混合物溫熱至周圍溫度。接著將混合物再冷卻至-78℃且添加第二等量的n-BuLi(3.6 ml，5.8 mmol，1.6 M，於己烷中)。混合物在-78℃下攪拌0.5小時且接著歷經1小時溫熱至周圍溫度。接著將混合物再冷卻至-78℃且添加第三等量的n-BuLi(3.6 ml，5.8 mmol，1.6 M，於己烷中)。混合物在-78℃下攪拌1小時，接著添加含有4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.3 g，6.4 mmol)之THF(10 mL)且使反應物達到周圍溫度。混合物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，乾燥(Na₂SO₄)且濃縮。殘餘物自二氧化矽用EtOAc(0-100%)/正庚烷溶離，得到呈淡黃色固體狀之4-(6-胺基吡啶-3-基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.1 g，64%)。MS m/z 294.2[M+H]⁺.步驟B：丙二酸雙(2,4,6-三氯苯基)酯(0.80 g，1.7 mmol)及4-(6-胺基吡啶-3-基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.50 g，1.7 mmol)之混合物在60℃下於甲苯(10 mL)中加熱2小時。濃縮反應物以移除揮發物。殘餘物自二氧化矽用MeOH(0-20%)/CH₂Cl₂溶離，得到呈淡黃色固體狀之4-羥基-4-(2-羥基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.43 g，70%)。MS m/z 362.3[M+H]⁺。

步驟C：在周圍溫度下攪拌4-羥基-4-(2-羥基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.17 g，0.5 mmol)、1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲磺醯基)甲烷磺醯胺(0.19 g，0.5 mmol)及碳酸鉀(0.13 g，0.9 mmol)於DMF(3 mL)中之混合物。1小時之後，混合物用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗滌，乾燥(Na₂SO₄)且濃縮。殘餘物自二氧化矽用EtOAc(10-50%)/正庚烷溶離，得到呈結晶黃色固體狀之4-羥基-4-(4-側氧基-2-(三氟甲磺醯氧基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.08 g，35%)。MS m/z 494.3[M+H]⁺。

步驟D：依循實例15步驟A之程序，由4-羥基-4-(4-側氧基-2-(三氟甲磺醯氧基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(80 mg，0.16 mmol)、8-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(67 mg，0.24 mmol，實例16步驟B製備)、肆(三苯膦)鈀(0)(9 mg，0.01 mmol)及K₂CO₃(31 mg，0.32 mmol)於MeCN/水(2 mL/0.3 mL)中得到呈灰白色結晶固體狀之4-(2-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(60 mg，75%)。MS m/z 494.5[M+H]⁺。

步驟E：依循實例24步驟B之程序，由得自步驟D之上述產物及含HCl之二噁烷(4 M，2 mL)得到呈白色固體狀之2-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(4-羥基哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(11 mg，49%)。MS m/z 394.4[M+H]⁺。¹H NMR(DMSO-d ₆,300 MHz)δ 9.31(d,J=1.2 Hz,1H),9.01(d,J=1.8 Hz,1H),8.12(dd,J=9.3,1.8 Hz,1H),7.96(d,J=2.4Hz,1H),7.88(dd,J=12.6,1.2 Hz,1H),7.75(d,J=9.3 Hz,1H),7.06(s,1H),5.34(br s,1H),2,91(明顯t,J=12.0 Hz,2H),2.79(d,J=12.0 Hz,2H),2.39(s,3H),1.89-1.84(m,2H),1.60(d,J=12.0 Hz,2H)。

表1提供式(I)化合物之游離鹼形式之分離化合物，其可藉由用適當起始物質、試劑及反應條件替換，根據指定實例之程序來製備。自式(I)化合物之游離鹼形式製備任何鹽、含同位素化合物、立體異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或互變異構體亦涵蓋且進一步包括於本文說明書之範疇內。在化合物之游離鹼形式與鹽形式不分離的情況下，預期一般技術者可執行必需的反應以製備及分離化合物之游離鹼形式。

術語「化合物(Cpd)」表示化合物編號，術語「實例(Ex)」表示「實例編號」(其中*表示上文提供之化合物之對應實例)，術語「M.P.」表示「熔點(℃)」，術語「MS」表示「質譜分析峰m/z[M+H]⁺、[M+2+H]⁺、[M-H]^-或[M+2-H]^-」，術語「D」表示分解，術語「DR」表示「分解範圍」，術語「S」表示「軟化」，術語「ND」表示值「未確定」且術語「NI」表示化合物「未分離」。

或其鹽、含同位素化合物、立體異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或互變異構體。

表2進一步提供式(I)化合物之鹽形式之某些分離化合物，其可藉由使用適當反應物、試劑及反應條件、根據指定實例之程序來製備。自式(I)化合物之鹽形式製備任何游離鹼、含同位素化合物、立體異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或互變異構體亦涵蓋且進一步包括於本文說明書之範疇內。在化合物之游離鹼形式與鹽形式不分離的情況下，預期一般技術者可執行必需的反應以製備及分離化合物之游離鹼形式。

術語「化合物(Cpd)」表示化合物編號，術語「實例(Ex)」表示「實例編號」(其中*表示化合物之對應實例提供於上文)，術語「M.P.」表示「熔點(℃)」，術語「MS」表示「質譜分析峰m/z[M+H]⁺、[M+2+H]⁺、[M-H]^-或[M+2-H]^-」，術語「D」表示分解，術語「DR」表示「分解範圍」，術語「S」表示「軟化」且術語「ND」表示值「未確定」。

或其游離鹼、含同位素化合物、立體異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或互變異構體。

生物實例

為更詳細地描述及幫助理解本說明書，提供以下非限制性生物實例以更完整地闡明本說明書之範疇且不應理解為特別地限制其範疇。認為熟習此項技術者能夠確定的目前已知或以後研發之本說明書的此等變化視為屬於本說明書之範疇內且如下文中所主張。此等實例說明本文所述之某些化合物之活體外及/或活體內測試且證明化合物適用於藉由增強自SMN2基因轉錄之mRNA包含SMN2外顯子7之能力來治療SMA。式(I)化合物使自SMN2基因轉錄之mRNA包含SMN2外顯子7的能力增強且使由SMN2基因產生之Smn蛋白質含量提高，且因此可為有此需要之人類個體治療SMA。

實例1 SMN2袖珍基因構築體 製備袖珍基因構築體

對應於自外顯子6之5'端(ATAATTCCCCC)(SEQ ID NO.14)開始且終止於外顯子8之核酸殘基23(CAGCAC)(SEQ ID NO.15)的SMN2 基因區域之DNA藉由PCR，使用以下引子來擴增：

正向引子：5'-CGCGGATCCATAATTCCCCCACCACCTC-3'(SEQ ID NO.16)

反向引子：5'-CGCGGATCCGTGCTGCTCTATGCCAGCA-3'(SEQ ID NO.17)

每一引子之5'端經設計以在外顯子6之5'端(GGATCC)(SEQ ID NO.18)與外顯子8之第23個核苷酸後之3'端添加BamHI限制性核酸內切酶識別位點。使用該等BamHI限制性核酸內切酶識別位點，PCR片段選殖至原始pcDNA 3.1/Hygro載體之衍生物中，該載體如美國專利公開案US2005/0048549中所揭示來修飾。

新UTR使用HindIII位點及BamHI限制位點添加至經修飾之載體中，其包含5'DEG UTR：5'-TAGCTTCTTACCCGTACTCCACCGTTGGCAGCACGATCGCACGTCCCACGTGAACCATTGGTAAACCCTG-3'(SEQ ID NO.19)連同在BamHI限制位點上游之起始密碼子一起選殖至經修飾之pcDNA3.1/Hygro載體中，及；3'DEG UTR：5'-ATCGAAAGTACAGGACTAGCCTTCCTAGCAACCGCGGGCTGGGAGTCTGAGACATCACTCAAGATATATGCTCGGTAACGTATGCTCTAGCCATCTAACTATTCCCTATGTCTTATAGGG-3'(SEQ ID NO.20)使用NotI限制性核酸內切酶識別位點及XhoI限制性核酸內切酶識別位點，連同緊靠NotI限制位點下游之終止密碼子一起選殖至經修飾之pcDNA3.1/Hygro載體中。另外，缺乏起始密碼子之螢火蟲螢光素酶基因使用BamHI及NotI限制位點選殖至載體中。

所得袖珍基因包含(以5'至3'順序)：5'-DEG UTR、起始密碼子、形成BamHI限制性位點之6個額外核苷酸、外顯子6之核酸殘基、SMN2之內含子6之核酸殘基、SMN2之外顯子7之核酸殘基、SMN2之內含子7之核酸殘基及SMN2之外顯子8之起始23個核酸殘基、形成BamHI限制性位點之額外6個核苷酸及缺乏起始密碼子之螢火蟲螢光素酶基因。

單個腺嘌呤殘基藉由定點突變誘發插入SMN2之外顯子7之核苷酸48後。此袖珍基因構築體稱為SMN2-A。

來源於含有外顯子6至8及介入內含子之袖珍基因的SMN2轉錄物囊括其內源性前mRNA之剪接(Lorson等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,1999,96(11),6307)。產生含有外顯子6至8及介入內含子及隨後之螢光素酶報導基因的SMN2-交替剪接報導構築體。此構築體之突出特徵為螢光素酶基因中缺乏起始密碼子，藉由將核苷酸插入外顯子7之核酸48後使終止密碼子不活化(在編碼SMN蛋白質之開放閱讀框架中)，以及緊靠外顯子6之上游添加起始密碼子(ATG)。單個腺嘌呤(SMN2-A)插入外顯子7之核苷酸殘基48之後。

SMN2袖珍基因經設計，使得當外顯子7存在於mRNA中時螢光素酶報導體與緊鄰外顯子6上游之ATG起始密碼子同框，且若SMN2之外顯子7在前mRNA剪接期間移除，則螢光素酶報導體與緊鄰外顯子6上游之ATG起始密碼子不同框。另外，不存在外顯子7時，自緊靠外顯子6上游之ATG起始密碼子開始的開放閱讀框架在SMN之外顯子8片段中含有終止密碼子。因此，在增強自SMN2基因轉錄之mRNA包含SMN2之外顯子7之能力的化合物存在下，產生含有外顯子7之更多轉錄物及更具功能性之報導體。此說明之示意圖可發現於圖1中。

來自SMN2-A構築體SEQ ID NO.21之袖珍基因的DNA序列提供於圖2a中。袖珍基因SMN2-A子序列之圖展示於圖2b中。

實例2 培養細胞中SMN2袖珍基因mRNA剪接RT-qPCR分析法

使用基於逆轉錄-定量PCR(RT-qPCR)之分析法定量HEK293H細胞株中含有SMN2外顯子7之全長SMN2袖珍基因mRNA之含量，該細胞株經該袖珍基因穩定轉染且經測試化合物處理。

方案。將經上述SMN2-A袖珍基因構築體穩定轉染之HEK293H細胞(10,000個細胞/孔)於200 μL細胞培養基(DMEM+10% FBS，具有200 μg/ml潮黴素(hygromycin))中接種於96孔平底培養盤中且立即使培養盤渦旋以確保細胞適當分散，形成均勻單層細胞。使細胞附著至少4至6小時。測試化合物於100% DMSO中連續稀釋3.16倍，產生7點濃度曲線。將測試化合物之溶液(1 μL，200x，於DMSO中)添加至每一含細胞之孔中且將培養盤在細胞培養恆溫箱(37℃，5% CO₂，100%相對濕度)中培育24小時。每種測試化合物濃度準備2次重複實驗。接著將細胞溶解於Cells-To-Ct溶解緩衝液中且溶解產物儲存在-80℃下。

全長SMN2-A袖珍基因及GAPDH mRNA使用表3中所提供之以下引子及探針定量。引子SMN正向A(SEQ ID NO.1)與外顯子7之核苷酸序列(核苷酸22至核苷酸40)雜交，引子SMN反向A(SEQ ID NO.2) 與螢火蟲螢光素酶編碼序列之核苷酸序列雜交，SMN探針A(SEQ ID NO.3)與外顯子7之核苷酸序列(核苷酸50至核苷酸54)及外顯子8之核苷酸序列(核苷酸1至核苷酸21)雜交。此三種寡核苷酸之組合僅可偵測到SMN1或SMN2袖珍基因(RT-qPCR)且偵測不到內源性SMN1或SMN2基因。

SMN正向引子及反向引子係以0.4 μM之最終濃度使用。SMN探針係以0.15 μM之最終濃度使用。GAPDH引子係以0.2 μM之最終濃度使用且探針係以0.15 μM之最終濃度使用。

SMN2-袖珍基因GAPDH混合物(15 μL總體積)係藉由將7.5 μL 2x RT-PCR緩衝液、0.4 μL 25x RT-PCR酶混合物、0.75 μL 20x GAPDH引子-探針混合物、4.0075 μL水、2 μL 10倍稀釋之細胞溶解產物、0.06 μL 100 μM SMN正向引子、0.06 μL 100 μM SMN反向引子及0.225 μL100 μM SMN探針組合來製備。

PCR係在以下溫度下進行指定的時間：步驟1：48℃(15分鐘)；步驟2：95℃(10分鐘)；步驟3：95℃(15秒)；步驟4：60℃(1分鐘)；接著重複步驟3及4總計40個循環。

各反應混合物含有SMN2-A袖珍基因及GAPDH引子/探針集(多路設計)，從而允許同時量測兩種轉錄物之含量。

兩種SMN剪接產物係由SMN2袖珍基因產生。對應於全長SMN2 mRNA之含有外顯子7的第一剪接產物在本文中使用術語「SMN2袖珍基因FL」提及。缺乏外顯子7之第二剪接產物在本文中使用術語「SMN2袖珍基因△7」提及。

相對於經媒劑對照處理之細胞的SMN2袖珍基因FL mRNA增加係依據即時PCR資料、使用經修改之△△Ct方法(如Livak及Schmittgen,Methods,2001,25：402-8中所述)確定。擴增效率(E)係個別地依據SMN2袖珍基因FL及GAPDH之擴增曲線之斜率計算。接著以(1+E)^-Ct計算SMN2袖珍基因FL及GAPDH之豐度，其中Ct為各擴增子之臨限值。SMN2袖珍基因FL之豐度相對於GAPDH豐度加以校正。經測試化合物處理之樣品中之經校正之SMN2袖珍基因FL豐度接著除以經媒劑處理之細胞中之經校正之SMN2袖珍基因FL豐度，以確定相對於媒劑對照之SMN2 FL mRNA之含量。

結果。如圖3中所示，在低濃度下，經化合物6(圖3a)及化合物170(圖3b)處理之細胞使SMN2袖珍基因FL mRNA增加。相對於未處理細胞，兩種測試化合物使外顯子7包含完全恢復。

對於本文揭示之式(I)化合物或其形式，表4提供針對產生全長SMN2 mRNA之EC_1.5x，其獲自根據生物實例2之程序產生之各種測試化合物之7點濃度資料。術語「針對產生全長SMN2 mRNA之EC_1.5x」定義為測試化合物之濃度，其有效提高全長SMN2 mRNA之量至相對於經媒劑處理之細胞大1.5倍的含量。針對產生全長SMN2 mRNA之EC_1.5x在>3 μM與30 μM之間係用單個星號(*)表示，EC_1.5x在>1 μM與3 μM之間係用2個星號(**)表示，EC_1.5x在>0.3 μM與1 μM之間係用3個星號(***)表示，EC_1.5x在>0.1 μM與0.3 μM之間係用4個星號(****)表示，且EC_1.5x 0.1 μM係用5個星號(*****)表示。

實例3 培養細胞中內源性SMN2 mRNA RT-qPCR剪接分析法

使用基於逆轉錄-定量PCR(RT-qPCR)的分析法定量經測試化合物處理之含有SMN2基因之初級細胞及細胞株中全長及△7 SMN2 mRNA之含量。

方案。將GM03813 SMA患者細胞(5,000個細胞/孔)於200 μL細胞培養基(DMEM+10% FBS)中接種於96孔平底培養盤上且立即使培養盤渦旋以確保細胞適當分散，形成均勻單層細胞。使細胞附著至少4至6小時。測試化合物於100% DMSO中連續稀釋3.16倍，產生7點濃度曲線。將測試化合物之溶液(1 μL，200x，於DMSO中)添加至每一測試孔中且將1 μL DMSO添加至每一對照孔中。將培養盤在細胞培養恆溫箱(37℃，5% CO₂，100%相對濕度)中培育24小時。接著將細胞溶解於Cells-To-Ct溶解緩衝液中且溶解產物儲存在-80℃下。

使用表5中之以下引子及探針鑑別SMN2特定剪接產物及GAPDH mRNA。引子SMN FL正向B(SEQ ID NO.7)與外顯子7之核苷酸序列(核苷酸32至核苷酸54)及外顯子8之核苷酸序列(核苷酸1至核苷酸4)雜交，引子SMN△7正向B(SEQ ID NO.8)與外顯子6之核苷酸序列(核苷酸87至核苷酸111)及外顯子8之核苷酸序列(核苷酸1至核苷酸3)雜交，引子SMN反向B(SEQ ID NO.9)與外顯子8之核苷酸序列(核苷酸39至核苷酸62)雜交，探針SMN探針B(SEQ ID NO.10)與外顯子8之核苷酸序列(核苷酸7至核苷酸36)雜交。此等引子及探針與人類SMN1及SMN2 mRNA共有之核苷酸序列雜交。由於實例3中所用之SMA患者細胞僅含有SMN2基因，因此RT-qPCR僅可定量SMN2全長及△7 mRNA。

Technologies,Inc.(先前為Invitrogen)。

SMN正向引子及反向引子係以0.4 μM之最終濃度使用。SMN探針係以0.15 μM之最終濃度使用。GAPDH引子係以0.1 μM之最終濃度使用且探針係以0.075 μM之最終濃度使用。

SMN-GAPDH混合物(10 μL總體積)係藉由將5 μL 2x RT-PCR緩衝液、0.4 μL 25x RT-PCR酶混合物、0.25 μL 20x GAPDH引子-探針混合物、1.755 μL水、2.5 μL細胞溶解產物、0.04 μL 100 μM SMN FL或SMN△7正向引子、0.04 μL 100 μM SMN反向引子及0.015 μL 100 μM探針組合來製備。

每一反應混合物含有SMN2 FL及GAPDH或SMN2△7及GAPDH引子/探針集(多路設計)，從而允許同時量測兩種轉錄物之含量。

內源性SMN2基因產生兩種交替剪接mRNA。含有外顯子7之全長SMN2 mRNA在本文中使用術語「SMN2 FL」提及。缺乏外顯子7之截短mRNA在本文中使用術語「SMN2△7」提及。

相對於經媒劑對照處理之細胞的SMN2 FL mRNA之增加及SMN2△7 mRNA之減少係依據即時PCR資料、使用經修改之△△Ct方法(如Livak及Schmittgen,Methods,2001,25：402-8中所述)確定。擴增效率(E)係個別地依據SMN2 FL、SMN2△7及GAPDH之擴增曲線之斜率計算。接著以(1+E)^-Ct計算SMN2 FL、SMN2△7及GAPDH之豐度，其中Ct為各擴增子之臨限值。SMN2 FL及SMN2△7之豐度相對於GAPDH豐度加以校正。經測試化合物處理之樣品中之經校正之SMN2 FL及SMN2△7豐度接著分別除以經媒劑處理之細胞中之經校正之SMN2 FL及SMN2△7豐度，以確定相對於媒劑對照之SMN2 FL及SMN2△7 mRNA之含量。

結果。如圖4中所示，相對於經媒劑處理之細胞，經遞增濃度之化合物6(圖4a)及化合物170(圖4b)處理之細胞含有漸多的SMN2 FL mRNA及漸少的SMN2△7 mRNA，表示SMN2交替剪接得到修正。

實例4 培養細胞中內源性SMN2 mRNA終點半定量RT-PCR剪接分析法

使用終點逆轉錄-PCR剪接分析法目測及定量經測試化合物處理之含有SMN2基因之初級細胞及細胞株中全長及△7 SMN2 mRNA之含量。

使用表6中之以下引子鑑別SMN FL及△7 mRNA。此等引子與人類SMN1及SMN2 mRNA共有之外顯子6(SMN正向引子C，SEQ ID NO.11)之核苷酸序列(核苷酸43至核苷酸63)及外顯子8(SMN反向引子C，SEQ ID NO.12)之核苷酸序列(核苷酸51至核苷酸73)雜交。由於實例4中所用之SMA患者細胞僅含有SMN2基因，因此RT-PCR僅可顯現及定量SMN2全長及SMN2△7 mRNA。

為了合成cDNA，將5 μL溶解產物、4 μL 5x iScript反應混合物、1 μL逆轉錄酶及10 μL水合併且在25℃下培育5分鐘，隨後在42℃下培育30分鐘，隨後在85℃下培育5分鐘。cDNA溶液儲存在-20℃下。

為了執行終點PCR，在96孔半環繞PCR盤中合併5 μL cDNA、0.2 μL 100 μM正向引子、0.2 μL 100 μM反向引子及22.5 μL聚合酶超級混合物。PCR係在以下溫度下進行指定的時間：步驟1：94℃(2分鐘)；步驟2：94℃(30秒)；步驟3：55℃(30秒)；步驟4：68℃(1分鐘)；接著重複步驟2及4總計33個循環，接著保持在4℃下。

10 μL各PCR樣品2%瓊脂糖E凝膠上電泳分離14分鐘，用雙股DNA(dsDNA)染色試劑(例如溴化乙錠)染色且使用凝膠成像器目測。

結果。如圖5中所示，經遞增濃度之化合物6(圖5a)或化合物170(圖5b)處理的細胞含有漸多之SMN2 FL mRNA及漸少之SMN2△7 mRNA，表示SMN2交替剪接得到修正。

實例5 動物組織中SMN2 mRNA RT-qPCR剪接分析法

使用基於逆轉錄-定量PCR(RT-qPCR)的分析法定量來自經測試化合物處理之小鼠之組織中全長及△7 SMN2 mRNA之含量。

方案。C/C-對偶基因SMA小鼠藉由用再懸浮於0.5% HPMC及0.1% Tween-80中之測試化合物每天經口管飼兩次(BID)，歷時10天來處理。收集組織樣品且瞬間冷凍供RNA純化。

使組織樣品(20-40 mg)在TissueLyser II中，使用不鏽鋼珠粒，在20 Hz下，在QIAzol溶解試劑中均質化2分鐘。在添加氯仿後，勻漿藉由離心分成水相與有機相。萃取分配於上層水相中的RNA且添加乙醇以提供適當的結合條件。接著將樣品施加於來自RNeasy微型套組之RNeasy離心管柱上，其中總RNA結合至膜。RNA於無核糖核酸酶之水中溶離，接著儲存在-20℃下且隨後在7900HT熱循環儀上使用TaqMan RT-qPCR進行分析。總RNA稀釋10倍且向TaqMan RT-qPCR混合物中添加2.5 μL稀釋樣品。

使用表7中之以下引子及探針鑑別SMN2剪接產物。引子SMN FL正向B(SEQ ID NO.7)與外顯子7及8之核苷酸序列雜交，引子SMN△7正向B(SEQ ID NO.8)與外顯子6及8之核苷酸序列雜交，引子SMN反向B(SEQ ID NO.9)與外顯子8之核苷酸序列雜交，探針SMN探針B (SEQ ID NO.10)與外顯子8之核苷酸序列雜交。此等引子及探針與人類SMN1及SMN2 mRNA共有之核苷酸序列雜交。由於實例5中所用之SMA患者細胞僅含有SMN2基因，因此RT-qPCR僅可定量SMN2全長及△7 mRNA。

SMN正向引子及反向引子係以0.4 μM之最終濃度使用。SMN探針係以0.15 μM之最終濃度使用。SMN-GAPDH混合物(10 μL總體積)係藉由將5 μL 2x RT-PCR緩衝液、0.4 μL 25x RT-PCR酶混合物、0.5 μL 20x GAPDH引子-探針混合物、1.505 μL水、2.5 μL RNA溶液、0.04 μL 100 μM正向引子、0.04 μL 100 μM反向引子及0.015 μL 100 μM SMN探針組合來製備。

各PCR係在以下溫度下進行指定的時間：步驟1：48℃(15分鐘)；步驟2：95℃(10分鐘)；步驟3：95℃(15秒)；步驟4：60℃(1分鐘)；接著重複步驟3及4總計40個循環。

每一反應混合物含有SMN2 FL及mGAPDH或SMN2△7及mGAPDH引子/探針集(多路設計)，從而允許同時量測兩種轉錄物之含量。

相對於經媒劑對照處理之動物組織的SMN2 FL mRNA之增加及SMN2△7 mRNA之減少係依據即時PCR資料、使用經修改之△△Ct方法(如Livak及Schmittgen,Methods,2001,25：402-8中所述)確定。擴增效率(E)係個別地依據SMN2 FL、SMN2△7及GAPDH之擴增曲線之斜率計算。接著以(1+E)^-Ct計算SMN2 FL、SMN2△7及GAPDH之豐度，其中Ct為各擴增子之臨限值。SMN2 FL及SMN2△7之豐度相對於GAPDH豐度加以校正。經測試化合物處理之樣品中之經校正之SMN2 FL及SMN2△7豐度接著分別除以經媒劑處理之細胞中之經校正之SMN2 FL及SMN2△7豐度，以確定相對於媒劑對照之SMN2 FL及SMN2△7 mRNA之含量。

結果。如圖6中所示，相對於經媒劑處理之動物組織，經化合物6(圖6a)及化合物170(圖6b)處理之動物組織含有實質上較多的SMN2 FL mRNA及較少的SMN2△7 mRNA，表示SMN2交替剪接得到修正。

實例6 動物組織中內源性SMN2 mRNA終點半定量RT-PCR剪接分析法

使用終點逆轉錄-PCR(RT-PCR)剪接分析法定量來自經測試化合物處理之小鼠之組織中全長及△7 SMN2 mRNA之含量。

方案。C/C-對偶基因SMA小鼠藉由用0.5% HPMC及0.1% Tween-80中之測試化合物每天經口管飼兩次，歷時10天來處理。收集組織樣品且瞬間冷凍供RNA純化。

使組織樣品(20-40 mg)在TissueLyser II中，使用不鏽鋼珠粒，在20 Hz下，在QIAzol溶解試劑中均質化2分鐘。添加氯仿後，勻漿藉由離心分成水相與有機相。萃取分配於上層水相中的RNA且添加乙醇以提供適當的結合條件。接著將樣品施加於來自RNeasy微型套組之RNeasy離心管柱上，其中總RNA結合至膜。RNA於無核糖核酸酶之水中溶離，接著儲存在-20℃下。

使用表8中之以下擴增引子鑑別SMN2剪接產物。此等引子與人類SMN1及SMN2 mRNA共有之外顯子6(SMN正向D，SEQ ID NO.13)之核苷酸序列(核苷酸22至核苷酸46)及外顯子8(SMN反向C，SEQ ID NO.12)之核苷酸序列雜交。

為了合成cDNA，合併1 μL RNA溶液(25-50 ng)、4 μL 5x iScript反應混合物、1 μL逆轉錄酶及10 μL水且在25℃下培育5分鐘，隨後在42℃下培育30分鐘，隨後在85℃下培育5分鐘。cDNA溶液儲存在-20℃下。

10 μL各PCR樣品在2%瓊脂糖E凝膠上電泳分離14分鐘，用dsDNA染色試劑(例如溴化乙錠)染色且使用凝膠成像器目測。

結果。如圖7中所示，經遞增濃度之化合物6(圖7a)及化合物170 (圖7b)處理之小鼠組織含有漸多的SMN2 FL mRNA及漸少的SMN2△7 mRNA，表示SMN2交替剪接得到修正。

實例7 培養細胞中之Smn蛋白質分析法

使用SMN HTRF(均相時差式螢光)分析法定量經測試化合物處理之SMA患者纖維母細胞中Smn蛋白質的含量。分析結果展示於表9中。

方案。細胞解凍且於DMEM-10% FBS中培養72小時。細胞用胰蛋白酶處理，計數且再懸浮於DMEM-10% FBS中直至濃度為25,000個細胞/毫升。細胞懸浮液以5,000個細胞/孔接種於96孔微量滴定盤中且培育3至5小時。為了提供對照信號，96孔培養盤中之三(3)個孔不接收細胞且因此充當空白對照孔。測試化合物於100% DMSO中連續稀釋3.16倍，產生7點濃度曲線。將1 μL測試化合物溶液轉移至含有細胞的孔中且細胞於細胞培養恆溫箱(37℃，5% CO₂，100%相對濕度)中培育48小時。每種測試化合物濃度配置樣品一式三份。48小時之後，自孔中移除上清液且向孔中添加25 μL含有蛋白酶抑制劑的RIPA溶解緩衝液且在室溫下震盪培育1小時。添加25 μL稀釋劑且接著將35 μL所得溶解產物轉移至384孔培養盤中，其中各孔含有5 μL抗體溶液 (抗-SMNd2及抗-SMN穴狀化合物於SMN復原緩衝液中1：100稀釋)。將培養盤離心1分鐘以使溶液到達孔底，接著在室溫下培育隔夜。在EnVision多標記盤式讀數器(Perkin-Elmer)上量測培養盤中之各孔在665 nm及620 nm下的螢光。

藉由將665 nm下的信號除以620 nm下的信號來計算各樣品、空白及媒劑對照孔之校正螢光信號。校正信號可解決因溶解產物之基質效應所致的可能螢光淬滅。如下計算各樣品孔之△F值(以百分比值度量之Smn蛋白質豐度)：自各樣品孔之校正螢光減去空白對照孔之校正平均螢光，接著將此差值除以空白對照孔之校正平均螢光且將所得值乘以100。各樣品孔之△F值表示經測試化合物處理之樣品的Smn蛋白質豐度。將各樣品孔之△F值除以媒劑對照孔之△F值，以計算Smn蛋白質豐度相對於媒劑對照的增加倍數。

結果。如圖8中所示，經化合物6(圖8a)及化合物170(圖8b)處理的SMA 1型患者纖維母細胞顯示Smn蛋白質表現之劑量依賴性增強，如SMN HTRF分析法所量測。

對於本文揭示之式(I)化合物或其形式，表9提供針對Smn蛋白質表現之EC_1.5x，其獲自根據生物實例7之程序產生之各種測試化合物之7點濃度資料。術語「針對Smn蛋白質表現之EC_1.5x」定義為測試化合物之濃度，其使SMA患者纖維母細胞中有效產生與由DMSO媒劑對照產生之量相比1.5倍的量之Smn蛋白質。針對Smn蛋白質表現之EC_1.5x在>3 μM與10 μM之間係用1個星號(*)表示，EC_1.5x在>1 μM與3 μM之間係用2個星號(**)表示，EC_1.5x在>0.3 μM與1 μM之間係用3個星號(***)表示，且EC_1.5x 0.3 μM之間係用4個星號(****)表示，且EC_1.5x 0.1 μM係用5個星號(*****)表示。

對於本文揭示之式(I)化合物或其形式，表10提供Smn蛋白質之最大增加倍數(倍數)，其獲自根據生物實例7之程序產生之各種測試化合物之7點濃度資料。最大增加倍數1.2係用1個星號(*)表示，增加倍數在>1.2與1.35之間係用2個星號(**)表示，增加倍數在>1.35與1.5之間係用3個星號(***)表示，增加倍數在>1.5與1.65之間係用4個星號(****)表示，且增加倍數>1.65係用5個星號(*****)表示。

實例8 核細胞器(gems)計數(Smn依賴性核斑計數)分析法

Smn蛋白質含量與核點(亦稱為核細胞器(gems))之量直接相關，該等核點係在細胞經螢光標記之抗-Smn抗體染色時所產生(Liu及Dreyfuss,EMBO J.,1996,15：3555)。核細胞器(gems)為多蛋白質複合物，其係由Smn蛋白質成核而形成，且核細胞器(gems)計數分析法係用於評估細胞中之Smn蛋白質含量。如本文所述，核細胞器(gems)計數分析法係用於定量經測試化合物處理之SMA患者纖維母細胞中的 Smn蛋白質含量。

方案：細胞解凍且於DMEM-10% FBS中培育72小時，接著用胰蛋白酶處理，計數且再懸浮於DMEM-10% FBS中至100,000個細胞/毫升。將細胞懸浮液(2 mL)塗鋪於具有無菌蓋玻片之6孔細胞培養培養盤上且培育3至5小時。測試化合物於100% DMSO中連續稀釋3.16倍，產生7點稀釋曲線。將10 μL測試化合物溶液轉移至含有細胞的各孔中且於細胞培養恆溫箱(37℃，5% CO₂，100%相對濕度)中培育48小時。每種測試化合物濃度按一式兩份配置。使用0.5%最終濃度之含有細胞的DMSO作為對照。

自含有蓋玻片之孔中吸出細胞培養基且用冷PBS輕緩洗滌三次。細胞藉由在室溫下同時在三聚甲醛中培育20分鐘來固定。細胞接著用冷PBS洗滌兩次，隨後在室溫下用含有0.05% Triton X-100之PBS培育5分鐘，以便滲透細胞。固定之細胞用冷PBS洗滌三次之後，用10% FBS阻斷1小時。添加60 μL於阻斷緩衝液中1：1000稀釋的初級抗體且混合物在室溫下培育1小時。細胞用PBS洗滌三次且添加60 μL於阻斷緩衝液中1：5000稀釋的二級抗體，接著混合物在室溫下培育1小時。藉助於封固劑將蓋玻片安裝於載片上且使其乾燥隔夜。指甲油塗覆於蓋玻片之側面且載片避光儲存。使用配有63x Plan-Apochromat,NA=1.4物鏡的Zeiss Axovert 135進行免疫螢光偵測及計數。計數每150個核之核細胞器(gems)數目且使用DMSO及10 nM硼替佐米作為對照計算活化%。對於各測試化合物，在所有波長下檢查細胞以鑑別具有固有螢光的測試化合物。

結果。如圖9中所示，相對於經DMSO處理的細胞，經化合物6(圖9a)及化合物170(圖9b)處理的SMA 1型患者細胞含有漸多的核細胞器(gems)。

實例9 人類運動神經元中之Smn蛋白質分析法

使用Smn免疫螢光共焦顯微法定量經測試化合物處理之人類運動神經元中的Smn蛋白質含量。

方案。來源於SMA iPS細胞(Ebert等人，Nature,2009,457：2770；及Rubin等人，BMC Biology,2011,9：42)的人類運動神經元用各種濃度之測試化合物處理72小時。細胞核中之Smn蛋白質含量係使用基本上如Makhortova等人，Nature Chemical Biology,2011,7：544中所述之Smn免疫染色及共焦螢光顯微法定量。經化合物處理之樣品中之Smn蛋白質含量係相對於經媒劑處理之樣品中的Smn蛋白質含量加以校正且相對於化合物濃度作圖。

結果。如圖10中所示，經遞增濃度之化合物6處理72小時的人類運動神經元在核中含有漸多的Smn蛋白質。

實例10 動物組織中之Smn蛋白質分析法

此Smn蛋白質分析法將來自經測試化合物處理之小鼠的組織與來自經DMSO媒劑處理之小鼠的組織進行比較，以確定由人類SMN2基因產生之Smn蛋白質含量增大。

方案。將Safe-Lock管中之組織樣品稱重且依據各類型組織之重量體積比添加一定體積之含有蛋白酶抑制劑混合物之RIPA緩衝液：腦(50 mg/mL)、肌肉(50 mg/mL)及脊髓(25 mg/mL)。

使用TissueLyzer，藉由珠磨使組織均質化。5 mm不鏽鋼珠粒添加至樣品中且在TissueLyzer中在30 Hz下用力震盪5分鐘。接著樣品在微量離心機中在14,000×g下離心20分鐘且勻漿轉移至PCR盤中。對於HTRF，勻漿在RIPA緩衝液中稀釋至約1 mg/mL，且對於使用BCA蛋白分析法之總蛋白量測，稀釋至約0.5 mg/mL。對於SMN HTRF分析法，將35 μL組織勻漿轉移至含有5 μL抗體溶液(抗-SMNd2及抗-SMN穴狀化合物各於復原緩衝液中1：100稀釋)的384孔培養盤中。為提供對照信號，培養盤中有三(3)個孔僅含有RIPA溶解緩衝液且因此充當空白對照孔。將培養盤離心1分鐘以使溶液到達孔底且接著在室溫下培育隔夜。在EnVision多標記盤式讀數器(Perkin-Elmer)上量測培養盤中之各孔在665 nm及620 nm下的螢光。組織勻漿中之總蛋白係使用BCA分析法，根據製造商方案量測。

藉由將665 nm下的信號除以620 nm下的信號來計算各樣品、空白及媒劑對照孔之校正螢光信號。校正信號可解決因組織勻漿之基質效應所致的可能螢光淬滅。如下計算各組織樣品孔之△F值(以百分比值度量之Smn蛋白質豐度)：自各組織樣品孔之校正螢光減去空白對照孔之校正平均螢光，接著將此差值除以空白對照孔之校正平均螢光且將所得值乘以100。將各組織樣品孔之△F值除以該組織樣品之總蛋白質量(使用BCA分析法所測定)。各組織樣品之Smn蛋白質豐度相對於媒劑對照的變化係以組織樣品在測試化合物存在下之△F值與媒劑對照信號之平均△F值的百分比差值除以媒劑對照信號之平均△F值來計算。

實例11 成年C/C-對偶基因SMA小鼠組織中之Smn蛋白質分析法

成年C/C-對偶基因SMA小鼠之Smn蛋白質分析法中所用的組織係如實例10中所述製備。該分析法評估用測試化合物處理C/C-對偶基因SMA小鼠10天是否使由SMN2基因產生之Smn蛋白質含量提高。

方案。C/C-對偶基因SMA小鼠每天經口(在具有0.1% Tween-80之0.5%羥丙基甲基纖維素(HPMC)中)給與測試化合物或媒劑(10 mg/kg)兩次，歷時10天。年齡匹配之異種接合小鼠給與媒劑，用作對照。收集組織以便根據實例10分析蛋白質含量。

結果。如圖11中所示，相對於媒劑組，經100 mg/kg化合物6每日兩次處理10天(圖11a)或經10 mg/kg化合物170每日兩次處理10天(圖11b)之成年C/C-對偶基因SMA小鼠之腦、脊髓及肌肉組織中經總蛋白校正之Smn含量增大。

實例12 新生△7 SMA小鼠組織中之Smn蛋白質

使用新生SMA小鼠組織中之Smn蛋白質分析法確定測試化合物處理是否使由SMN2基因產生之Smn蛋白質含量提高。

方案。SMA△7同種接合基因剔除小鼠在出生後(PND)第3天至PND 9腹膜內(IP)給與測試化合物或媒劑(100% DMSO)一天一次(QD)。收集組織以便根據實例10分析蛋白質含量。

結果。如圖12中所示，經化合物6處理之新生SMA△7同種接合基因剔除小鼠之腦、脊髓、肌肉及皮膚組織(分別為圖12a、12b、12c及12d)以及經化合物170處理之新生SMA△7同種接合基因剔除小鼠之腦、脊髓及肌肉(分別為圖12e、12f及12g)中經總蛋白校正之Smn含量出現劑量依賴性增大。

實例13 新生△7 SMA小鼠之體重

使用新生SMA小鼠體重之變化來確定測試化合物處理是否改良體重。

方案。SMA△7同種接合基因剔除小鼠自PND 3，腹膜內(IP)給與(QD)測試化合物或媒劑(100% DMSO)，直至給藥方案轉變為經口給與(BID)具有0.1% Tween-80之0.5%羥丙甲基纖維素(HPMC)，所給劑量為IP所用劑量的3.16倍。每天記錄經測試化合物或媒劑處理之SMA△7小鼠及年齡匹配之異種接合小鼠的體重。

結果。如圖13中所示，經化合物6自PND 3至PND 30每日一次腹膜內給與，接著自PND 31每日兩次經口給與，直至研究結束(圖13a)來處理及經化合物170自PND 3至PND 23每日一次腹膜內給與，接著自PND 24每日兩次經口給與，直至研究結束(圖13b)來處理之新生SMA△7同種接合基因剔除小鼠的體重相較於經媒劑處理之小鼠改良。

實例14 新生△7 SMA小鼠中之翻正位反射

使用新生SMA小鼠翻正位反射之功能性變化來確定測試化合物處理是否改良翻正位反射。

方案。SMA△7同種接合基因剔除小鼠自PND 3，腹膜內(IP)給與(QD)測試化合物或媒劑(100% DMSO)，直至給藥方案轉變為經口給與(BID)具有0.1% Tween-80之0.5%羥丙甲基纖維素(HPMC)，所給劑量為IP所用劑量的3.16倍。翻正位反射時間係以小鼠在其背躺下來之後翻轉站立起來所花費之時間來度量。各小鼠之翻正位反射量測五次 (每次試驗之最長時間為30秒)，每次量測間隔5分鐘。經測試化合物或媒劑處理之SMA△7同種接合基因剔除小鼠及年齡匹配之異種接合小鼠的翻正位反射時間係在PND 10、14及18量測且作圖。

結果。如圖14中所示，經化合物6(圖14a)及化合物170(圖14b)自PND 3腹膜內每天一次給與來處理之新生SMA△7同種接合基因剔除小鼠的翻正位反射相較於經媒劑處理之小鼠有所改良。在PND 18，經化合物處理之新生SMA△7同種接合基因剔除小鼠之翻正位時間類似於年齡匹配之異種接合小鼠之翻正位時間。

實例15 新生△7 SMA小鼠之存活率

使用存活小鼠數目隨時間之變化來確定測試化合物處理是否改良存活率。

方案。SMA△7同種接合基因剔除小鼠自PND 3，腹膜內(IP)給與(QD)測試化合物或媒劑(100% DMSO)，直至給藥方案轉變為以IP所用劑量3.16倍的劑量經口給與(BID)具有0.1% Tween-80之0.5%羥丙甲基纖維素(HPMC)，且隨後轉變為以IP所用劑量6.32倍的劑量經口給與(QD)具有0.1% Tween-80之0.5%羥丙甲基纖維素(HPMC)。每天記錄各組中之存活小鼠數目且以佔小鼠總數之百分比作圖。收集SMA△7及年齡匹配之異種接合小鼠之組織用於量測Smn蛋白質含量且如實例10中詳述來加工。組織中所量測之經總蛋白校正之Smn蛋白質含量以年齡匹配之異種接合小鼠組織中之Smn蛋白質含量百分比作圖，其中異種接合小鼠之Smn含量設定為100%。經測試化合物處理之小鼠組織中之Smn蛋白質含量(相對於異種接合小鼠組織)係以圖中各條柱上之百分比值表示。

結果。如圖15中所示，經化合物6自PND 3至PND 30每日一次腹膜內給與，接著自PND 31每日兩次經口給與，直至研究結束(圖15a)來處理及經化合物170自PND 3至PND 23每日一次腹膜內給與，接著自PND 24每日兩次經口給與，直至研究結束(圖15b)來處理之新生SMA△7同種接合基因剔除小鼠的存活率相較於經媒劑處理之小鼠改良。如圖16中所示，量測經化合物6自PND 3至PND 30每日一次腹膜內給與10 mg/kg，接著自PND 31至PND 156每日兩次經口給與30 mg/kg(圖16a)來處理及經化合物170自PND 3至PND 23每日一次腹膜內給與3 mg/kg，接著自PND 24至PND 88每日兩次經口給與10 mg/kg，自PND 89至PND 185每日一次經口給與20 mg/kg(圖16b)來處理之SMA△7同種接合基因剔除小鼠之腦、脊髓及肌肉組織中的Smn蛋白質含量且相對於經媒劑處理及年齡匹配之異種接合小鼠作圖。

實例16 培養細胞中人類SMN1袖珍基因mRNA終點半定量RT-PCR剪接分析法

使用RT-PCR分析法目測及定量經測試化合物處理之表現人類SMN1袖珍基因構築體之初級細胞及細胞株中人類SMN1袖珍基因全長及△7 mRNA的含量。

SMN1袖珍基因構築體 製備袖珍基因構築體

使用生物實例1中關於製備SMN2袖珍基因構築體所述之程序，藉由使用定點突變誘發，用胞嘧啶置換SMN2-A袖珍基因構築體之外顯子7中之第六個核苷酸(胸腺嘧啶殘基)來產生袖珍基因之SMN1型式。因此，類似於SMN2-A袖珍基因構築體，SMN1袖珍基因構築體在外顯子7之核苷酸殘基48之後插有單一腺嘌呤殘基。SMN1袖珍基因構築體稱為SMN1-A。

方案。在每孔具有15 ng SMN1-A袖珍基因報導質體的96孔培養盤中，使用FuGENE-6試劑轉染HEK293H細胞(10,000個細胞/孔/199微升)。轉染之後，細胞培育24小時。測試化合物於100% DMSO中連續稀釋3.16倍，產生7點濃度曲線。測試化合物之溶液(1 μL，200x，於DMSO中)添加至每一測試孔中。1 μL DMSO添加至每一對照孔中。培養盤在細胞培養恆溫箱(37℃，5% CO₂，100%相對濕度)中培育7小時。接著將細胞溶解於Cells-To-Ct溶解緩衝液中且溶解產物儲存在-80℃下。

兩種SMN剪接mRNA係由SMN1袖珍基因產生。術語「SMN1袖珍基因FL」係指含有外顯子7、對應於全長SMN1 mRNA的第一剪接產物。術語「SMN1袖珍基因△7」係指缺乏外顯子7之第二產物。

SMN袖珍基因FL及△7 mRNA係使用表11中之引子擴增。引子SMN正向C(SEQ ID NO.11)與外顯子6之核苷酸序列(核苷酸43至核苷酸63)雜交，引子SMN反向A(SEQ ID NO.2)與螢火蟲螢光素酶編碼序列之核苷酸序列雜交。此兩種寡核苷酸之組合僅偵測到SMN1或 SMN2袖珍基因(RT-PCR)且偵測不到內源性SMN1或SMN2基因。由於實例16中所用之HEK293H細胞僅經人類SMN1袖珍基因轉染，因此RT-PCR僅可目測及定量SMN1袖珍基因全長及SMN1袖珍基因△7 mRNA。

結果。如圖17中所示，經遞增濃度之化合物6(圖17a)及化合物170(圖17b)處理之細胞含有漸多的SMN1袖珍基因FL mRNA及漸少的SMN1袖珍基因△7 mRNA，表示SMN1交替剪接得到修正。

不論本文引用之文獻是否經具體及個別地指示以引用的方式併入，本文提及之所有文獻皆出於任何及所有目的以引用的方式併入本申請案中，其引用的程度如同各個別參考文獻在本文中完整闡述一般。

儘管某些實施例已詳述如上，但一般技術者清楚地瞭解在不偏離教示下可在實施例中進行許多修改。意欲所有該等修改均涵蓋於如本文所述之申請專利範圍中。

<110> 美商PTC治療公司

<120> 用於治療脊椎肌肉萎縮症之化合物

<130> 10589-162-036

<140> to be assigned

<141> Herewith

<150> 61/597,523

<151> 2012-02-10

<160> 21

<170> FastSEQ for Windows Version 4.0

<210> 1

<211> 19

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> SMN正向引子A

<400> 1

<210> 2

<211> 22

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> SMN反向引子A

<400> 2

<210> 3

<211> 26

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> SMN正向探針A

<400> 3

<210> 4

<211> 21

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> hGAPDH正向探針

<400> 4

<210> 5

<211> 21

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> hGAPDH正向引子

<400> 5

<210> 6

<211> 25

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> hGAPDH反向引子

<400> 6

<210> 7

<211> 27

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> SMN FL正向引子B

<400> 7

<210> 8

<211> 28

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> SMN△7正向引子B

<400> 8

<210> 9

<211> 24

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> SMN反向引子B

<400> 9

<210> 10

<211> 30

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> SMN正向探針B

<400> 10

<210> 11

<211> 21

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> SMN正向C

<400> 11

<210> 12

<211> 22

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> SMN反向C

<400> 12

<210> 13

<211> 25

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> SMN正向D

<400> 13

<210> 14

<211> 11

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> SMN2基因外顯子6之5'端

<400> 14

<210> 15

<211> 6

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> SMN2基因外顯子8之核酸殘基23

<400> 15

<210> 16

<211> 28

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> PCR正向引子

<400> 16

<210> 17

<211> 28

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> PCR反向引子

<400> 17

<210> 18

<211> 6

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> BamHI限制性核酸內切酶識別序列

<400> 18

<210> 19

<211> 70

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 5' DEG UTR

<400> 19

<210> 20

<211> 120

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 3' DEG UTR

<400> 20

<210> 21

<211> 8266

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> SMN2-A袖珍基因之DNA序列

<400> 21

Claims

一種式(IIa1)化合物，或其游離酸、游離鹼或鹽，其中：R₁為雜環基，該雜環基係選自環氧乙烷基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、咪唑啶基、異噁唑啶基、異噻唑啶基、噁唑啶基、噻唑啶基、三唑啶基、噁二唑啶基、噻二唑啶基、四唑啶基、哌喃基、二氫-2H-哌喃基、硫哌喃基、1,3-二噁烷基、1,2,5,6-四氫吡啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、1,4-二氮雜環庚烷基、苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯基、1,4-苯并二噁烷基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯基、六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-(1H)-基、(3aS,6aS)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-(1H)-基、(3aR,6aR)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-(1H)-基、六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-(1H)-基、(3aR,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-(1H)-基、(3aR,6aR)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-(1H)-基、八氫-5H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、(4aR,7aR)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、(4aS,7aS)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b)]吡啶基、六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)-基、(7R,8aS)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)-基、(8aS)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)-基、(8aR)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)-基、(8aS)-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)-基、(8aR)-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)-基、六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-(2H)-酮、八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、(1R,5S)-3-氮雜雙環[3.1.0]己基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、(1R,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯基、(1R,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯基、9-氮雜雙環[3.3.1]壬基、(1R,5S)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基、(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2,2.1]庚基、2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛基、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛基、(1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛基、1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬基、氮雜螺[3.3]庚基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚基、2,7-二氮雜螺[3.5]壬基、5,8-二氮雜螺[3.5]壬基、2,7-二氮雜螺[4.4]壬基或6,9-二氮雜螺[4.5]癸基；其中該雜環基視情況經1、2或3個R₃取代，及，視情況經1個額外R₄取代，或該雜環基視情況經1、2、3或4個R₃取代；R₂為雜芳基，該雜芳基係選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、2H-吡咯基、3H-吡咯基、吡唑基、1H-吡唑基、咪唑基、1H-咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、1,3-噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、吲哚基、1H-吲哚基、吲唑基、1H-吲唑基、2H-吲唑基、吲哚嗪基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、1H-苯并咪唑基、1,3-苯并噻唑基、1,3-苯并噁唑基、嘌呤基、9H-嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、1,3-二嗪基、1,2-二嗪基、1,2-二唑基、1,4-二氮雜萘基、吖啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、6H-噻吩并[2,3-b]吡咯基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基、吡咯并[1,2-a]吡嗪基、吡咯并 [1,2-b]噠嗪基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]噠嗪基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基或[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基；其中該雜芳基視情況經1、2或3個R₆取代基取代，及，視情況經1個額外R₇取代；R_a在各種情況下獨立地選自氫、鹵素或C_1-8烷基；R_b為氫、鹵素、C_1-8烷基或C_1-8烷氧基；R_c為氫、鹵素或C_1-8烷基；R₃在各種情況下獨立地選自氰基、鹵素、羥基、側氧基、C_1-8烷基、鹵基-C_1-8烷基、C_1-8烷基-羰基、C_1-8烷氧基、鹵基-C_1-8烷氧基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基、C_1-8烷氧基-羰基、胺基、C_1-8烷基-胺基、(C_1-8烷基)₂-胺基、胺基-C_1-8烷基、C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基、(C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基、胺基-C_1-8烷基-胺基、C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基-胺基、(C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基)₂-胺基、(C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基-胺基、[(C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基]₂-胺基、(C_1-8烷基-胺基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基、[(C_1-8烷基)₂-胺基-C_1-8烷基](C_1-8烷基)胺基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-胺基、(C_1-8烷氧基-C_1-8烷基)₂-胺基、(C_1-8烷氧基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基、C_1-8烷基-羰基-胺基、C_1-8烷氧基-羰基-胺基、羥基-C_1-8烷基、羥基-C_1-8烷氧基-C_1-8烷基、羥基-C_1-8烷基-胺基、(羥基-C_1-8烷基)₂-胺基或(羥基-C_1-8烷基)(C_1-8烷基)胺基；R₄為C_3-14環烷基、C_3-14環烷基-C_1-8烷基、C_3-14環烷基-胺基、芳基-C_1-8烷基、芳基-C_1-8烷氧基-羰基、芳基-磺醯基氧基-C_1-8烷基、雜環基或雜環基-C_1-8烷基；其中各種情況下之C_3-14環烷基、芳基及雜環基視情況經1、2或3個R₅取代基取代；R₅在各種情況下獨立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、C_1-8烷基、鹵基-C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、鹵基-C_1-8烷氧基、胺基、C_1-8烷基-胺基、(C_1-8烷基)₂-胺基或C_1-8烷基-硫基；R₆在各種情況下獨立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、C_1-8烷基、C_2-8烯基、鹵基-C_1-8烷基、羥基-C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、鹵基-C_1-8烷氧基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基、胺基、C_1-8烷基-胺基、(C_1-8烷基)₂-胺基或C_1-8烷基-硫基；且R₇為C_3-14環烷基、C_3-14環烷基-氧基、芳基、雜環基或雜芳基。
如請求項1之化合物，其中該鹽形式為氯化物、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、二鹽酸鹽、乙酸鹽或三氟乙酸鹽(trifluoroacetic acid salt)。
如請求項1之化合物，其中R₁為雜環基，其選自氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、1,4-二氮雜環庚烷基、1,2,5,6-四氫吡啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-(1H)-基、(3aS,6aS)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-(1H)-基、(3aR,6aR)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-(1H)-基、六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-(2H)-基、(3aS,6aS)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-(2H)-基、六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-(1H)-基、(3aR,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-(1H)-基、八氫-5H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、(4aR,7aR)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、(4aS,7aS)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-(2H)-酮、六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)-基、(7R,8aS)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)-基、(8aS)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)-基、(8aR)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)-基、(8aS)-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)- 基、(8aR)-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-(1H)-基、八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、(1R,5S)-3-氮雜雙環[3.1.0]己基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、(1R,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯基、(1R,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯基、9-氮雜雙環[3.3.1]壬基、(1R,5S)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基、(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛基、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛基、(1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛基、1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬基、氮雜螺[3.3]庚基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚基、2,7-二氮雜螺[3.5]壬基、5,8-二氮雜螺[3.5]壬基、2,7-二氮雜螺[4.4]壬基及6,9-二氮雜螺[4.5]癸基；其中各種情況下之雜環基視情況經1、2或3個R₃取代，及，視情況經1個額外R₄取代。
如請求項1之化合物，其中R₂為雜芳基，其選自呋喃并[3,2-b]吡啶基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[1,2-a]嘧啶基、吡咯并[1,2-a]吡嗪基、吡咯并[1,2-b]噠嗪基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]噠嗪基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶基及喹喏啉基；其中各種情況下之雜芳基視情況經1、2或3個R₆取代，及，視情況經1個額外R₇取代。
如請求項1之化合物，其中R₃為C_1-8烷基，其選自甲基、乙基、丙基、異丙基及第三丁基。
如請求項1之化合物，其中R₆為C_1-8烷基，其選自甲基、乙基、丙基、異丙基及第三丁基。
如請求項1之化合物，其中R_a在各種情況下獨立地選自氫、鹵素及C_1-8烷基。
如請求項1之化合物，其中R_b為氫、鹵素、C_1-8烷基或C_1-8烷氧基。
如請求項1之化合物，其中R_c為氫、鹵素或C_1-8烷基。
一種化合物，其中該化合物選自由以下組成之群：2-(4-甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-甲氧基苯基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-甲氧基苯基)-7-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(4-甲氧基苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-4H- 吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-甲氧基苯基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(4-丙基哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-甲氧基苯基)-7-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-7-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-7-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3-甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3-甲氧基苯基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3-甲氧基苯基)-7-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 7-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(3-甲氧基苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3-甲氧基苯基)-7-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-苯基-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-2-苯基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-7-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-7-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-7-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-2-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 2-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-7-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-9-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3-氯苯基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-氯苯基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(哌嗪-1-基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(哌嗪-1-基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3-甲基苯基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-氟苯基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-硝基苯基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-9-氟-7-(哌啶-4-基胺基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-[4-(二甲基胺基)苯基]-9-氟-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-[4-(二甲基胺基)苯基]-9-氟-7-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2-氟苯基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮3-(3,4-二甲氧基苯基)-8-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-[4-(二甲基胺基)苯基]-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-[4-(二甲基胺基)苯基]-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 2-(3,4-二甲基苯基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲基苯基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-[3-(二甲基胺基)苯基]-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-[3-(二甲基胺基)苯基]-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3-氟苯基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3-硝基苯基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-甲基苯基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2-氟-4,5-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2-氟-4,5-二甲氧基苯基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-7-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 2-(3,4-二甲氧基苯基)-9-甲氧基-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,5-二氟-4-羥基苯基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮4-[4-側氧基-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯甲腈2-(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-[2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,5-二氟苯基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(哌嗪-1-基)-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-[4-甲氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-[4-羥基-3-(三氟甲氧基)苯基]-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-[4-甲氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 2-[4-羥基-3-(三氟甲氧基)苯基]-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-側氧基-7-(哌嗪-1-基)-4H-喹嗪-1-甲腈2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2,4-二甲氧基苯基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-喹嗪-4-酮2-(5-氟吡啶-3-基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(5-氟吡啶-3-基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(5-氯吡啶-3-基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(5-氯吡啶-3-基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(1H-吲哚-6-基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(1H-吲哚-5-基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-[3-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基]-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 2-[3-(二氟甲氧基)-4-羥基苯基]-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-[3-(二氟甲氧基)-4-甲氧基苯基]-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-[3-(二氟甲氧基)-4-羥基苯基]-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-喹嗪-4-酮2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-喹嗪-4-酮2-(3,5-二氟苯基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-喹嗪-4-酮2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-2-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(6,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(6,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(2-甲基吡啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(哌嗪-1-基)-2-[2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-[(3aR,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(4-胺基哌啶-1-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3-氟-5-甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3-氟-5-甲氧基苯基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并 [1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-9-甲基-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3-氟-4,5-二甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(4-羥基哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-[(3S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮3-[4-側氧基-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯甲腈2-甲氧基-5-[4-側氧基-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯甲腈2-(3-氟-4-羥基苯基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-乙氧基-3-氟苯基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-[3-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并 [1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-5-基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-5-基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3-氟-4-甲基苯基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3-氟-4-甲基苯基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-2-(3,4-二甲氧基苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-9-甲基-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-2-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(1-甲基哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-[(3S)-3-(丙-2-基胺基)吡咯啶-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 2-[3-氟-4-(甲基硫基)苯基]-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-2-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)-7-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(8aS)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-{[2-(甲基胺基)乙基]胺基}-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(哌啶-4-基胺基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3-氯-5-氟苯基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3-氯-5-氟苯基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)-7-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)-7-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(8aS)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]-2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(8aR)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]-2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,5-二甲氧基吡啶-2-基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4H-喹嗪-4-酮7-(4-胺基哌啶-1-基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4H-喹嗪-4-酮7-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4H-喹嗪-4-酮2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3R,4R)-3-(二甲基胺基)-4-羥基吡咯啶-1-基]-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(4-胺基哌啶-1-基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-[4-(甲基胺基)哌啶-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-[(3aR,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-[(3aR,6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-[(3S)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-{4-[(甲基胺基)甲基]哌啶-1-基}-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-{[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]胺基}-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-{4-[(二甲基胺基)甲基]哌啶-1-基}-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(5-甲氧基吡啶-3-基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮3-氟-5-{7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯甲腈3-氟-5-[4-側氧基-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯甲腈2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-[(3'S,4'S)-4'-羥基-1,3'-聯吡咯啶-1'-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-{甲基[(3R)-吡咯啶-3-基]胺基}-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)- 4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-[(3S)-吡咯啶-3-基氧基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(哌啶-4-基氧基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-{甲基[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]胺基}-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(4-胺基哌啶-1-基)-2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3aR,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4H-喹嗪-4-酮2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-[(3aR,6aR)-1-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-9-甲基-7-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-[1-(2-羥基乙基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4H-喹嗪-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-9-甲基-7-(哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-9-甲基-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-9-甲基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-7-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(8aS)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-[(3aR,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[(3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-9-甲基-7-[(3aR,6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(1R,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基]-2-(3,4-二甲氧基苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2-乙基-1,3-苯并噁唑-6-基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2-乙基-1,3-苯并噁唑-6-基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)-7-[(3aR,6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-[(8aS)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-[(8aR)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(4-胺基哌啶-1-基)-2-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 7-[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-2-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-2-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-胺基哌啶-1-基)-7-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-7-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-[(3S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-7-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-[(3aR,6aS)-5-(2-羥基乙基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-[(3aS,6aS)-1-甲基六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-[(3aR,6aS)-5-(丙-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(8aR)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-7-(哌啶-4-基氧基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 2-(8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-[(8aR)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-[(8aS)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-2-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-2-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-2-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-7-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-氟-2-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)-7-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 2-(4-氟-2-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-[(4aR,7aR)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)-7-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(1-乙基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-氟-2-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-氟-2-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-2-(4-氟-2-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-氟-2-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-(4-氟-2-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-氟-2-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)-7-(4-丙基哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3aR,6aS)-5-乙基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-9-甲基-7-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-[(4aR,7aR)-1-甲基八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-9-甲基-7-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-9-甲基-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(1-乙基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-2-(4-氟-2-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-氟-2-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)-7-(1-丙基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-[(1R,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-喹嗪-4-酮2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4H-喹嗪-4-酮7-[(3S)-4-乙基-3-甲基哌嗪-1-基]-2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)-4H-喹嗪-4-酮7-[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)-4H-喹嗪-4-酮 7-(4-胺基哌啶-1-基)-2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)-4H-喹嗪-4-酮2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-9-甲基-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-9-甲基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[4-(環丙基胺基)哌啶-1-基]-2-(3,4-二甲氧基苯基)-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[(8aS)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[(8aR)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 7-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[(3R)-4-乙基-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-9-甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-9-乙基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-[1-(2-羥基乙基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(4-胺基哌啶-1-基)-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3aR,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(1-乙基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(1-丙基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(1-環丙基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[1-(丙-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(1-環丁基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[1-(氧雜環丁烷-3-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-9-甲基-7-[4-(甲基胺基)哌啶-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(乙基胺基)哌啶-1-基]-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲基-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(丙-2-基胺基)哌啶-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(1-環丁基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-[1-(丙-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-[1-(氧雜環丁烷-3-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 2-(3₅4-二甲氧基苯基)-7-(1-丙基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(甲基胺基)環己-1-烯-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(二甲基胺基)環己-1-烯-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-{4-[乙基(甲基)胺基]環己-1-烯-1-基}-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-{4-[甲基(丙基)胺基]環己-1-烯-1-基}-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(1-乙基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 2-(3,4-二甲氧基苯基)-9-甲基-7-(1-丙基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(1-環丁基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-7-(哌啶-4-基)-4H-嘧啶并[1,2-b]噠嗪-4-酮7-(4-胺基哌啶-1-基)-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(3-胺基吡咯啶-1-基)-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-7-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-9-甲基-7-[1-(氧雜環丁烷-3-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-9-甲基-7-[1-(丙-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(1-乙基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲基-7-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(1-環丙基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 2-(3,4-二甲氧基苯基)-8-甲基-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[1-(2-羥基乙基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-7-[1-(丙-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(1-環丙基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(1-乙基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4H-嘧啶并[1,2-b]噠嗪-4-酮7-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[(1S,4S)-5-乙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4H-吡嗪并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(1-乙基哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-[順-4-(甲基胺基)環己基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(哌啶-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-9-甲基-7-[4-(丙基胺基)哌啶-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-9-乙基-7-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(1,3-二甲基吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基)-7-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4H-吡嗪并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-[(8aR)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-9-乙基-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-9-甲基-7-[4-(丙-2-基胺基)哌啶-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-[(8aS)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-9-乙基-7-(1-乙基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-9-甲基-7-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)-7-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4H-吡嗪并[1,2-a]嘧啶-4-酮鹽酸鹽(1：1)2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4H-吡嗪并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(1-乙基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)-4H-吡嗪并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-7-(哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(1,4'-聯哌啶-1'-基)-2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 2-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(1-乙基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-2-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-2-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-{4-[(2-羥基乙基)胺基]哌啶-1-基}-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-9-乙基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[4-(二乙基胺基)哌啶-1-基]-2-(3,4-二甲氧基苯基)-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-9-乙基-7-(1-乙基哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-[4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-7-(1-甲基哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-2-(6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-7-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]-7-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[4-(二乙基胺基)哌啶-1-基]-2-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-{4-[(2-羥基乙基)(甲基)胺基]哌啶-1-基}-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-9-乙基-7-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(1-甲基哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[4-(二乙基胺基)哌啶-1-基]-2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(1-甲基哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(1-乙基哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-9-乙基-7-[(8aR)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-{4-[(2-甲氧基乙基)胺基]哌啶-1-基}-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[(8aR)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(1-乙基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-7-(1-丙基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]-7-(哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-(6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(8aR)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]-2-(6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-2-(6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 7-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]-2-(6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(1-丙基哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[1-(2-羥基乙基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-2-(6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-7-(1-甲基哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(1-乙基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(1-乙基哌啶-4-基)-2-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(1,3-二甲基吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基)-7-[1-(丙-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-4H-吡嗪并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-7-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(1-乙基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(1-環丙基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(1-乙基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-2-(6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(5,7-二甲基呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(5,7-二甲基呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(5,7-二甲基呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(1-乙基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)-4H-嘧啶并[1,2-b]噠嗪-4-酮2-(8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 2-(8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-[(3R)-4-乙基-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-[(3S)-4-乙基-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-[(3R)-3-甲基-4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-[(3S)-3-甲基-4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)-7-(哌啶-4-基)-4H-嘧啶并[1,2-b]噠嗪-4-酮2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)-7-(1-甲基哌啶-4-基)-4H-嘧啶并[1,2-b]噠嗪-4-酮7-(1-乙基哌啶-4-基)-2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)-4H-嘧啶并[1,2-b]噠嗪-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(哌啶-4-基)-4H-吡嗪并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(1-甲基哌啶-4-基)-4H-吡嗪并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(1-乙基哌啶-4-基)-4H-吡嗪并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-7-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4H-吡嗪并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4H-吡嗪并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(1-乙基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-4H-吡嗪并[1,2-a]嘧啶-4-酮 2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-7-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[(3R)-4-乙基-3-甲基哌嗪-1-基]-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(哌啶-4-基)-4H-嘧啶并[1,2-b]噠嗪-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(1-甲基哌啶-4-基)-4H-嘧啶并[1,2-b]噠嗪-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(1-乙基哌啶-4-基)-4H-嘧啶并[1,2-b]噠嗪-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(八氫-5H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(1-甲基哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(1-乙基哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-7-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7-(哌啶-4-基)-4H-嘧啶并[1,2-b]噠嗪-4-酮2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7-(1-甲基哌啶-4-基)-4H-嘧啶并[1,2-b]噠嗪-4-酮7-(1-乙基哌啶-4-基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4H-嘧啶并[1,2-b]噠嗪-4-酮2-(8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(1-甲基哌啶-4-基)-4H-嘧啶并[1,2-b]噠嗪-4-酮2-(8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(1-乙基哌啶-4-基)-4H-嘧啶并[1,2-b]噠嗪-4-酮2-(8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]-4H-嘧啶并[1,2-b]噠嗪-4-酮2-(5,7-二甲基呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基)-7-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-2-(5,7-二甲基呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(5,7-二甲基呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基)-7-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[(3R)-4-(2-羥基乙基)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-[(3S)-4-(2-甲氧基乙基)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 2-(8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-{(3S)-4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-3-甲基哌嗪-1-基}-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-[(3S)-4-環丙基-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-[(3S)-4-環丁基-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-[(3S)-4-(2-羥基乙基)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-[(3S)-4-(2-甲氧基乙基)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(8-氟-2-甲基咪唑并[1_？2-a]吡啶-6-基)-7-[(3S)-4-(2-羥基乙基)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-{(3S)-4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-3-甲基哌嗪-1-基}-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-[(3S)-3-甲基-4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3S)-4-環丙基-3-甲基哌嗪-1-基]-2-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3S)-4-環丁基-3-甲基哌嗪-1-基]-2-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-7-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[4-(二乙基胺基)哌啶-1-基]-2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-7-(哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-7-(1-甲基哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 7-(1-乙基哌啶-4-基)-2-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-7-[(3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-[1-(丙-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7-(哌啶-4-基)-4H-吡嗪并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7-(1-甲基哌啶-4-基)-4H-吡嗪并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(1-乙基哌啶-4-基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4H-吡嗪并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4H-吡嗪并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-{4-[(二甲基胺基)甲基]哌啶-1-基}-2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[4-(吡咯啶-1-基甲基)哌啶-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[4-(哌啶-1-基甲基)哌啶-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-{4-[(二甲基胺基)甲基]哌啶-1-基}-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(吡咯啶-1-基甲基)哌啶-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-[4-(哌啶-1-基甲基)哌啶-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]-2-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[1-(2-羥基乙基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-2-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7-(1-甲基哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(1-甲基哌啶-4-基)-4H-吡嗪并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(1-乙基哌啶-4-基)-2-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4H-吡嗪并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]-2-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4H-吡嗪并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-{4-[(2-羥基乙基)(甲基)胺基]哌啶-1-基}-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-7-[4-(丙基胺基)哌啶-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(哌啶-4-基)-4H-吡嗪并[1,2-a]嘧啶-4-酮 2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡嗪并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(哌啶-4-基)-4H-吡嗪并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(哌啶-4-基)-4H-吡嗪并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4H-吡嗪并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4H-吡嗪并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4H-吡嗪并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(1-甲基哌啶-4-基)-4H-吡嗪并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(1-乙基哌啶-4-基)-4H-吡嗪并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]-4H-吡嗪并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-4H-吡嗪并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[4-(乙基胺基)哌啶-1-基]-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-{4-[雙(2-羥基乙基)胺基]哌啶-1-基}-2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]-2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)-4H-嘧啶并[1,2-b]噠嗪-4-酮 2-(8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]-4H-吡嗪并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(5,7-二甲基呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基)-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(1-甲基八氫-5H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-7-(哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(1-乙基哌啶-4-基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7-(哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-{4-[(2-羥基乙基)胺基]哌啶-1-基}-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-7-[4-(甲基胺基)哌啶-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-7-[4-(丙-2-基胺基)哌啶-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 7-(1-乙基哌啶-4-基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(1-甲基哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(1-乙基哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(4-丙基哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(4-環丁基哌嗪-1-基)-2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(1-乙基八氫-5H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[1-(2-羥基乙基)八氫-5H-吡咯并f3,2-c]吡啶-5-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 2-(4-甲氧基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-羥基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-4H-吡嗪并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(1-環丁基哌啶-4-基)-2-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4H-吡嗪并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3R)-4-乙基-3-甲基哌嗪-1-基]-2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[(3R)-3-甲基-4-丙基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[(3R)-4-(2-羥基乙基)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(8-乙基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 2-(8-乙基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(8-乙基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(1-環丙基哌啶-4-基)-2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(1-環丁基哌啶-4-基)-2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[(3R)-3-甲基-4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3R)-4-環丙基-3-甲基哌嗪-1-基]-2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3R)-4-環丁基-3-甲基哌嗪-1-基]-2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[(3R)-3-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(8-乙基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(4-環丁基哌嗪-1-基)-2-(8-乙基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(8-乙基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-[(3R)-4-(2-羥基乙基)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3R)-4-環丁基-3-甲基哌嗪-1-基]-2-(8-乙基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 2-(8-乙基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-[(3S)-4-(2-羥基乙基)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3S)-4-環丁基-3-甲基哌嗪-1-基]-2-(8-乙基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(哌啶-4-基)-4H-吡嗪并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(1-甲基哌啶-4-基)-4H-吡嗪并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(1-乙基哌啶-4-基)-4H-吡嗪并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(1-甲基哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(1-乙基哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(1-丙基哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[1-(2-氟乙基)哌啶-4-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[1-(3-氟丙基)哌啶-4-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基1-4H-吡啶并[],2-a]嘧啶-4-酮2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[(3R)-4-(2-氟乙基)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[(3R)-4-(3-氟丙基)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[1-(2-氟乙基)哌啶-4-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[1-(3-氟丙基)哌啶-4-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-{(3R)-4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-3-甲基哌嗪-1-基}-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-7-(哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[(3R)-4-(2-羥基乙基)-3-甲基哌嗪-1-基]-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-[8-(羥基甲基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(8-乙基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(8-乙基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 2-[8-(羥基甲基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-[8-(羥基甲基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(1-環丙基哌啶-4-基)-2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(1-環丁基哌啶-4-基)-2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-環丙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-環丙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-環丙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-環丙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(1-丙基哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-[4-(二甲基胺基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 7-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(哌啶-4-基)-4H-嘧啶并[1,2-b]噠嗪-4-酮2-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(哌啶-4-基)-4H-嘧啶并[1,2-b]噠嗪-4-酮7-[1-(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)哌啶-4-基]-2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[1-(1,3-二羥基丙-2-基)哌啶-4-基]-2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(1,3-二甲基吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(8-乙基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(8-乙基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(1-甲基哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(8-乙基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(1-乙基哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(8-乙基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-2-(8-乙基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(8-乙基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-[(3R)-4-乙基-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(1-乙基哌啶-4-基)-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(1-環丁基哌啶-4-基)-2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮9-甲基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7-(1-甲基哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[4-(二甲基胺基)-4-甲基哌啶-1-基]-2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[4-(乙基胺基)-4-甲基哌啶-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[4-甲基-4-(丙基胺基)哌啶-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-{4-[(2-羥基乙基)胺基]-4-甲基哌啶-1-基}-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(1-環丁基哌啶-4-基)-9-甲基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]-9-甲基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-7-(1-丙基哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(1,3-二甲基吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基)-7-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(8-環丙基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(8-環丙基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 2-(8-環丙基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(8-環丙基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(1-環丙基哌啶-4-基)-9-甲基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(1-乙基哌啶-4-基)-9-甲基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮9-甲基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7-(哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(6-甲基-4-丙基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(6-甲基-4-丙基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-(6-甲基-4-丙基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]-2-(6-甲基-4-丙基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-2-(6-甲基-4-丙基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-2-(6-甲基-4-丙基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 7-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(6-甲基-4-丙基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(1,3-二甲基吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基)-7-[(3R)-3-甲基-4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-2-(1,3-二甲基吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[(3S)-3-乙基哌嗪-1-基]-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-[2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-2-[2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-2-[2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-[2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)-7-(哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(3-胺基丙-1-炔-1-基)-2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)-7-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 7-(3-胺基丙基)-2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(1,3-二甲基吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基)-7-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[(3aR,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-21H)-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[(3aR,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(1-乙基-3-甲基吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)-7-[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)-7-(1-甲基哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)-7-(1-乙基哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮9-甲基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 9-甲基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮9-甲基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基]-2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[3-(二乙基胺基)氮雜環丁烷-1-基]-2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[3-(吡咯啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3aR,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-2-(6-甲基-4-丙基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(6-甲基-4-丙基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3S)-3-(胺基甲基)吡咯啶-1-基]-2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[3-(哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(6-甲基-4-丙基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)-2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 2-(2,7-二甲基-2H-吲唑-5-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[3-(二甲基胺基)丙基]-2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-{(3S)-3-[(二甲基胺基)甲基]吡咯啶-1-基}-2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-7-(哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮9-甲基-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-7-(哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-7-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(1,7-二甲基-1H-吲唑-5-基)-7-(哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(1,7-二甲基-1H-吲唑-5-基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(1,7-二甲基-1H-吲唑-5-基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-{(3S)-3-[(二乙基胺基)甲基]吡咯啶-1-基}-2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-{(3S)-3-[(乙基胺基)甲基]吡咯啶-1-基}-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-{3-[(二甲基胺基)甲基]氮雜環丁烷-1-基}-2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 7-{3-[(二乙基胺基)甲基]氮雜環丁烷-1-基}-2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(1-乙基-3-甲基吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基)-7-[(8aS)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-7-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮9-甲基-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-7-(1-甲基哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(1-乙基哌啶-4-基)-9-甲基-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]-9-甲基-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(1-乙基哌啶-4-基)-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮9-甲基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4H-吡嗪并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(1-環丁基哌啶-4-基)-2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 2-(8-乙基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-[(8aR)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(8-乙基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-[(8aS)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮9-甲基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-7-(哌啶-4-基)-4H-吡嗪并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3R)-3-(胺基甲基)吡咯啶-1-基]-2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[(2S,6S)-2,6-二甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-{(3R)-3-[(二甲基胺基)甲基]吡咯啶-1-基}-2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(2S,6S)-2,6-二甲基哌啶-4-基]-2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-氟-2-甲基-1,3-苯并噁唑-6-基)-7-[(8aS)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)-2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(2-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-[2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 2-甲基-6-[7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(1-甲基哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(4-羥基哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[(8aS)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[(8aR)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(8-氟-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-[(8aS)-8a-甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[(8aS)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-[(8aS)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(8a-甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-{[2-(嗎啉-4-基)乙基]胺基}-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-{[2-(二甲基胺基)乙基]胺基}-2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-{[2-(二甲基胺基)乙基](甲基)胺基}-2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-{甲基[2-(甲基胺基)乙基]胺基}-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(哌啶-4-基甲氧基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，或2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[(3aR,6aS)-5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或其游離酸、游離鹼或鹽。
如請求項10之化合物，其中該化合物選自由以下組成之群：2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(1-甲基哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(1-乙基哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(1-甲基哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(1-乙基哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(1-丙基哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-7-(哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(1-丙基哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-7-(1-丙基哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(6-甲基-4-丙基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-7-(哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(1-乙基哌啶-4-基)-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(1-乙基哌啶-4-基)-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，或7-[(2S,6S)-2,6-二甲基哌啶-4-基]-2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或其游離酸、游離鹼或鹽。
如請求項10之化合物，其中該化合物選自由以下組成之群：2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 7-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[(3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[(3R)-4-乙基-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-2-(6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-(6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-2-(6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-7-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[(3R)-4-乙基-3-甲基哌嗪-1-基]-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-7-[(3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(4-丙基哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3R)-4-乙基-3-甲基哌嗪-1-基]-2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[(3R)-3-甲基-4-丙基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[(3R)-3-甲基-4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(6-甲基-4-丙基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(6-甲基-4-丙基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 7-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-(6-甲基-4-丙基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-2-(6-甲基-4-丙基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-2-(6-甲基-4-丙基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(6-甲基-4-丙基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-[(3S)-3-乙基哌嗪-1-基]-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-7-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，或2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或其游離酸、游離鹼或鹽。
如請求項10之化合物，其中該化合物選自由以下組成之群：2-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(1-甲基哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 2-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(1-丙基哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(1-乙基哌啶-4-基)-2-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-7-(哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-7-(1-甲基哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(1-乙基哌啶-4-基)-2-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(1-甲基哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(1-乙基哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(8-乙基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(8-乙基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(1-甲基哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，或2-(8-乙基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(1-乙基哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或其游離酸、游離鹼或鹽。
如請求項10之化合物，其中該化合物選自由以下組成之群：2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(8-乙基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(8-乙基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 2-(8-乙基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(8-乙基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-2-(8-乙基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(8-乙基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-[(3R)-4-乙基-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，或2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或其游離酸、游離鹼或鹽。
如請求項10之化合物，其中該化合物選自由以下組成之群：2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(1-乙基哌啶-4-基)-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-7-(1-丙基哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(6-甲基-4-丙基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-7-(哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，或 2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或其游離酸游離鹼或鹽。
如請求項10之化合物，其中該化合物選自由以下組成之群：2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(8-乙基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(8-乙基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(8-乙基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，或2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或其游離酸、游離鹼或鹽。
如請求項10之化合物，其中該化合物選自由以下組成之群：2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 2-(4,6-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-7-(哌嗪-1-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，或2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-7-(4-乙基哌嗪-1-基)-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或其游離酸、游離鹼或鹽。
如請求項10之化合物，其中該化合物選自由以下組成之群：2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(1-甲基哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(1-乙基哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-(8-乙基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，或2-(8-乙基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(1-甲基哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮或其游離酸、游離鹼或鹽。
一種醫藥組合物，包含有效量之如請求項1之化合物及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。
如請求項19之醫藥組合物，其用於治療脊椎肌肉萎縮症(SMA)。
一種如請求項1之化合物之用途，其係用於製造供增強SMN2之外顯子7包涵於自該SMN2基因轉錄之mRNA中之能力之藥物。
一種如請求項1之化合物之用途，其係用於製造供增加SMN蛋白質之量之藥物。
一種如請求項1之化合物之用途，其係用於製造供有需要之人類個體治療脊椎肌肉萎縮症之藥物。