JP2013517233A

JP2013517233A - 抗感染ピリド（１，２−ａ）ピリミジン

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Publication number: JP2013517233A
Application number: JP2012548380A
Authority: JP
Inventors: ノ，ゼスン; キム，ジェスン; ブロダン，プリシル; ソ，ミン・ジョン; パク，ウンジョン; チェケット，ジョナサン; ジョン，ヒギョン; キム，ウン・ヘ; ホ，ジャムン; ナム，ジ・ヨン; フェニシュタイン，デニ・フィリップ・セドリック; クリストフ，ティエリー; コントレーラス・ドミンゲス，モニカ; ジェノヴェジオ，オーギュスト; イ，セヨン; カン，ソンヒ; エワン，ファニ・アンヌ
Original assignee: Institut Pasteur Korea
Current assignee: Institut Pasteur Korea
Priority date: 2010-01-13
Filing date: 2011-01-13
Publication date: 2013-05-16
Also published as: KR20130088002A; CN102812023A; AU2011206761A2; WO2011085990A1; EP2523956A1; CA2786329A1; AU2011206761A1; WO2011085990A8; US20130012506A1; BR112012017473A2

Abstract

本発明は、小分子化合物、及び細菌感染、特に結核の処置におけるそれらの使用に関する。

Description

発明の背景
疾患としての結核（ＴＢ）は、毎年、何百万もの死をもたらし続けている。化学療法の不適切な使用が、薬剤耐性症例数の増加につながっている。この状況は、現在公知の全ての薬剤に対して極度に耐性の強い株の出現によって悪化する傾向にある（Van Rie and Enarson, 2006）。国際的に推奨されるＴＢ抑制戦略（直接観察下短期化学療法（ＤＯＴＳ）とも呼ばれる）は、６ヵ月を超える長期間、５つの抗菌剤の組合せを服用することに依存する（http://www.who.int/tb/dots/en/）。数理モデルを使用して、処置継続期間及びＴＢ動態を考慮に入れると、処置期間の減少の利点は、相当あると予測され、そして世界的なＴＢ負担の減少に大いに貢献しそうであると考えられた（Salomon et al., 2006）。

現在の化学療法は、一般情報経路ならびにＲＮＡ重合及びタンパク質合成阻害などの重要プロセスを無効にすることによるか、又はマイコバクテリアの特異的な細胞エンベロープ合成を妨げることによるかのいずれかで、ヒト型結核菌（Mycobacterium tuberculosis）桿菌を直接標的にする化合物からなる。最も広く使用されている専用の抗結核剤、イソニアジド、エチオナミド及びピラジナミドは、最初に活性化を必要とするプロドラッグである。活性型として、それらは、広範囲にわたるマイコバクテリア標的に対して阻害活性を示すが、それはまだ完全には特徴付けられていない。ヒト免疫不全ウイルスのような他の慢性感染症に関して、ヒト型結核菌の広範囲にわたる重要な特徴を標的とする薬剤を含む、マルチ治療アプローチが、現在まで最も成功した戦略であると証明された。これゆえに、ヒト型結核菌に対して異なる作用機構を有する現在の薬剤インヒビターの組合せが、この疾患の抑制のための解決策でありそうである。

新しい抗ＴＢ剤を発見するための最も挑戦的なアプローチは、この桿菌の生存に不可欠である重要な特徴を標的とする活性化合物のスクリーニングに依存する。結核菌持続性の背景の生物学的機構、すなわち、潜在性細菌の位置及び状態の理解の欠如が依然としてあるが、ヒトにおいて、ヒト型結核菌は、低酸素条件下で原発性肉芽腫内に存在し（Lenaerts et al., 2007）、さらには種々の種類の細胞の内部に潜伏している（Houben et al., 2006; Neyrolles et al., 2006）と考えられている。この桿菌は、主に、マクロファージ及び樹状細胞などの食細胞の内部に局在しており、そして、結核菌が、細胞外条件での成長と比較して宿主マクロファージのファゴソームにおいて異なる表現型をとるということが、明らかに立証された（Rohde et al., 2007; Schnappinger et al., 2003）。感染すると、炎症反応が誘発され、それによってインターロイキン及びサイトカインを放出するＴリンパ球の動員を開始し、それらは順に、感染したマクロファージを活性化させて、病原体の破壊を可能にする。このように、適切なトリガーがあると、宿主マクロファージは、侵入桿菌を排除することができる。これは、ヒト型結核菌を吸引した人々の９５％を超える人々が、この疾患を発症しないという事実によってさらに支持され、これは、ヒト宿主反応が、大抵の場合、ヒト型結核菌により誘発された病理発生を妨害するのに十分であるということを示唆している。これは、小分子の化合物が、免疫細胞応答信号を模倣し、そしてマイコバクテリアを除去するように宿主細胞を誘導することができるという仮説を引き起こす。

したがって、ハイスループット・スクリーニングに適し、宿主マクロファージの内部でのヒト型結核菌増殖を防ぐであろう化合物の探索を可能にする、細胞ベースの表現型アッセイが、利用された。

今まで、宿主細胞内での結核菌成長のこの種の調査は、宿主細胞溶解、それに続く段階希釈を行うコロニー形成単位（ＣＦＵ）測定に依存していたが、寒天平板上での細菌成長に３週間インキュベーション期間が必要であった。ルシフェラーゼ発現マイコバクテリアは、実験期間を減らすのに効果的であることが示されているが、細胞溶解工程及びルシフェリン基質添加工程は依然として必要とされる（Arain et al., 1996）。また、これらの種類の実験は、大規模スクリーニングに容易に適用することができない。

本発明の目的は、細菌感染に対して有効な化合物、特に宿主マクロファージの内部でのヒト型結核菌増殖を防ぐであろう化合物を同定することであった。

発明の説明
一態様において、本発明は、一般式Ｉ：

［式中、
ｍは、０、１、２又は３であり；
ｎは、１、２、３又は４であり；
ｏは、１、２、３又は４であり；
Ａは、Ｃ_５−Ｃ_１２ヘテロアリールであり；
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルケニル、Ｃ_３−Ｃ_１５シクロアルキルアルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_１５シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、ハロアルキル、オキソ、−ＯＲ^５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｒ^５）_２、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、−ＯＲ^５ＨｅｔＡ、−ＯＲ^５Ｎ（Ｒ^５）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）Ｒ^５ＨｅｔＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）ＨｅｔＡ、−Ｃ（Ｏ）ＨｅｔＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）Ｒ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５；ＳＨ、Ｃ（Ｓ）Ｈ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^５）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^５ＳＲ^５、−Ｎ（Ｒ^５）Ｒ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^４もしくは−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、アリール、ベンジル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルからなる群より選択され（これらのいずれも場合により置換されている）；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルケニル、Ｃ_３−Ｃ_１５シクロアルキルアルキル、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｒ^６）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^６）_２、アリール、ベンジル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルからなる群より選択されるか、あるいはＲ^１及びＲ^２の２個の基は、互いに結合して５又は６員の環式環又は複素環を作り（これらのいずれも場合により置換されている）；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、ヒドロキシル、−ＯＲ^６、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｒ^６）Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^６）_２、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからなる群より選択されるか、あるいはＲ^３の２個の基は、互いに結合して５又は６員の環式環又は複素環を作り（これらのいずれも場合により置換されている）；
Ｒ^４は、各々出現ごとに独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、ヒドロキシル、−ＯＲ^６、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｒ^６）Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^６）_２、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからなる群より選択されるか、あるいはＲ^４の２個の基は、互いに結合して５又は６員の環式環又は複素環を作り（これらのいずれも場合により置換されている）；
Ｒ^５及びＲ^６は、各々出現ごとに独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_１０ハロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルからなる群より選択され（これらのいずれも場合により置換されている）；用語「ＨｅｔＡ」は、「ヘテロアリール」を指す］を有する化合物に関する。

用語「場合により置換されている」は、本明細書で使用されるとき、基内のメンバー原子に結合している水素原子が、フッ素を含むハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、オキソ、−ＯＨ、−ＯＲ^７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^７、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^７）_２、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^７）_２、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルなどの基によって置き換えられている可能性があるということを示すことを意味しており；
Ｒ^７は、各々出現ごとに独立して、水素、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル又はＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルからなる群より選択される。

用語「アルキル」は、特定範囲内のいくつかの炭素原子を有する、一価の直鎖又は分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基を指す。このように、例えば、「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル」は、任意のヘキシルアルキル及びペンチルアルキル異性体、ならびにｎ−、イソ−、sec−及びｔ−ブチル、ｎ−及びイソプロピル、エチル及びメチルを指す。

用語「アルコキシ」は、先に定義したとおりのアルキル基が、酸素原子を介して親分子に結合している、式−Ｏ−アルキルを有する基を意味する。アルコキシ基のアルキル部分は、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１−Ｃ_２０アルコキシ）、１〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１−Ｃ_１２アルコキシ）、又は１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ）を有することができる。適切なアルコキシ基の例は、メトキシ（−Ｏ−ＣＨ_３又はＯＭｅ）、エトキシ（−ＯＣＨ_２ＣＨ_３又は−ＯＥｔ）、ｔ−ブトキシ（−Ｏ−Ｃ（ＣＨ_３）_３又は−ＯｔＢｕ）等を非限定的に含む。

用語「アルケニル」は、１つの炭素−炭素二重結合を含有し、かつ特定範囲内のいくつかの炭素原子を有する、一価の直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭化水素基を指す。このように、例えば、「Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル」は、ヘキセニル及びペンテニル異性体の全て、ならびに１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、イソブテニル、１−プロペニル、２−プロペニル及びエテニル（又はビニル）を指す。

用語「アルキニル」は、１つの炭素−炭素三重結合を含有し、かつ特定範囲内のいくつかの炭素原子を有する、一価の直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭化水素基を指す。このように、例えば、「Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル」は、ヘキシニル及びペンチニル異性体の全て、ならびに１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−プロピニル、２−プロピニル及びエチニルを指す。

用語「アルキレン」は、同じもしくは２個の異なる炭素原子からの２個の水素原子の除去によって誘導された２つの一価ラジカル中心、１〜１０個の炭素原子又は１〜６個の炭素原子を有する、飽和分岐鎖もしくは直鎖又は環状炭化水素基を指す。典型的なアルキレン基は、メチレン（−ＣＨ_２−）、１，１−エチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）−）、１，２−エチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、１，１−プロピル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−）、１，２−プロピル（−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−）、１，３−プロピル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）、１，４−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）等を非限定的に含む。

用語「アルケニレン」は、親アルケンの同じ又は２個の異なる炭素原子からの２個の水素原子の除去によって誘導された２つの一価ラジカル中心を有する、不飽和の分岐鎖又は直鎖又は環状炭化水素基を指す。例えば、アルケニレン基は、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子又は１〜６個の炭素原子を有することができる。典型的なアルケニレン基は、１，２−エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ−）を非限定的に含む。

用語「アルキニレン」は、親アルキンの同じ又は２つの異なる炭素原子からの２個の水素原子の除去によって誘導された２個の一価ラジカル中心を有する、不飽和の分岐鎖又は直鎖又は環状炭化水素基を指す。例えば、アルキニレン基は、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子又は１〜６個の炭素原子を有することができる。典型的なアルキニレン基は、アセチレン（−ＣoＣ−）、プロパルギル（−ＣＨ_２ＣoＣ−）及び４−ペンチニル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣoＣＨ−）を非限定的に含む。

用語「シクロアルキル」は、単独又は任意の他の用語と組み合わせて、特に定義されない限り、３〜８個の炭素原子を有する、場合により置換されているか又は非置換の環状炭化水素などの基を指す。このように、例えば、「Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを指す。

用語「ハロアルキル」は、少なくとも１個のハロゲンで置換されている、本明細書で定義されたとおりのアルキル基を指す。本発明に有用な直鎖又は分岐鎖「ハロアルキル」基の例は、独立して１個以上のハロゲンで置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル及びｔ−ブチルを非限定的に含む。用語「ハロアルキル」は、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｆ、−ＣＨ_２−ＣＦ_３等などのこのような置換基を含むように解釈されるべきである。

用語「ヘテロアルキル」は、１個以上の炭素原子が、Ｏ、Ｎ又はＳなどのヘテロ原子で置き換えられた、アルキル基を指す。例えば、親分子に結合されたアルキル基の炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ又はＳ）で置き換えられる場合、得られるヘテロアルキル基は、それぞれ、アルコキシ基（例えば、−ＯＣＨ_３など）、アミン（例えば、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２など）又はチオアルキル基（例えば、−ＳＣＨ_３など）である。親分子に結合していないアルキル基の非末端炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ又はＳ）で置き換えられる場合、得られたヘテロアルキル基は、それぞれ、アルキルエーテル（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３など）、アルキルアミン（例えば、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２など）又はチオアルキルエーテル（例えば、−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_３）である。

用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。

用語「アリール」は、（ｉ）場合により置換されているフェニル、（ｉｉ）少なくとも１個の環が芳香族である、場合により置換されている９もしくは１０員の二環式縮合炭素環系、及び（ｉｉｉ）少なくとも１個の環が芳香族である、場合により置換されている１１〜１４員の三環式縮合炭素環系を指す。適切なアリールは、例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル（テトラリニル）、インデニル、アントラセニル及びフルオレニルを含む。

用語「フェニル」は、本明細書で使用されるとき、場合により置換されているか、又は非置換のフェニル基を示すことを意味する。

用語「ベンジル」は、本明細書で使用されるとき、場合により置換されているか、又は非置換のベンジル基を示すことを意味する。

用語「ヘテロアリール」は、（ｉ）場合により置換されている５及び６員の芳香族複素環、ならびに（ｉｉ）少なくとも１個の環が芳香族である、場合により置換されている９及び１０員の二環式縮合環系を指し、ここで、芳香族複素環又は二環式縮合環系は、Ｎ、Ｏ及びＳ（ここで、各Ｎは、場合によりオキシドの形態であり、そして芳香族でない環内の各Ｓは、場合によりＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）_２である）から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する。適切な５及び６員の芳香族複素環は、例えば、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びチアジアゾリルを含む。適切な９及び１０員のヘテロ二環式縮合環系は、例えば、ベンゾフラニル、インドリル、インダゾリル、ナフチリジニル、イソベンゾフラニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロメニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ベンゾトリアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル及び２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニルを含む。

用語「ヘテロシクリル」は、（ｉ）少なくとも１個の炭素原子及び１〜４個のヘテロ原子を含有する、場合により置換されている４〜８員の飽和及び不飽和であるが非芳香族の単環式環、（ｉｉ）１〜６個のヘテロ原子を含有する、場合により置換されている二環式環系、及び（ｉｉｉ）場合により置換されている三環式環系を指し、ここで、（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）における各環は、他の１つ又は複数の環に縮合しているか、又は架橋しているかは関係なく、そして各環は、飽和又は不飽和であるが、非芳香族であり、そして、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）における各ヘテロ原子は、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳ（ここで、各Ｎは、場合によりオキシドの形態であり、そして各Ｓは、場合によりＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）_２に酸化されている）から選択される。適切な４〜８員の飽和ヘテロシクリルは、例えば、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリドニル（oxazolidonyl）、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジナニル（thiazinanyl）、チアゼパニル（thiazepanyl）、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジオキサニル及びアザシクロオクチルを含む。適切な不飽和複素環は、単結合が二重結合で置き換えられた、上記の文で列挙された飽和複素環に対応するものを含む。本発明における使用に適する特定の環及び環系は、この段落及び前段落で列挙されたものに限定されないということが理解される。これらの環及び環系は、単に代表的なものにすぎない。

別の態様によれば、本発明は、一般式ＩＩ：

［式中、
ｐは、０、１、２又は３であり；
ｑは、１、２、３又は４であり；
ｒは、１、２、３又は４であり；
Ｘは、アルキル又はアリールであり；
Ｂは、Ｃ_５−Ｃ_１２アリールであり；
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、ヒドロキシル、−ＯＲ^１０、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｒ^１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１０、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０）_２、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロ−シクリル（hetero-cyclyl）からなる群より選択されるか、あるいはＲ^８の２個の基は、互いに結合して５又は６員の環式環又は複素環を作り（これらのいずれも場合により置換されている）；
Ｒ^９は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルケニル、Ｃ_３−Ｃ_１５シクロアルキルアルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_１５シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、オキソ、−ＯＲ^１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）_２、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｒ^１１）_２、−Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）_２、−ＯＲ^１１ＨｅｔＡ、−ＯＲ^１１Ｎ（Ｒ^１１）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）Ｒ^１１ＨｅｔＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）ＨｅｔＡ、−Ｃ（Ｏ）ＨｅｔＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）Ｒ^１１−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１１）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１、−Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１ＳＲ^１１、−Ｎ（Ｒ^１１）Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１もしくは−Ｎ（Ｒ^１１）−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１、−Ｒ^１１Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１１）_２、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからなる群より選択されるか、あるいはＲ^９の２個の基は、互いに結合して５又は６員の環式環又は複素環を作り（これらのいずれも場合により置換されている）；
Ｒ^１０及びＲ^１１は、各々出現ごとに独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_１０ハロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルからなる群より選択される（これらのいずれも場合により置換されている）］を有する化合物に関する。

用語「場合により置換されている」は、本明細書で使用されるとき、基内のメンバー原子に結合している水素原子が、さらに先にも定義したように、フッ素を含むハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、オキソ、−ＯＨ、−ＯＲ^１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^１２）_２、−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）_２、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルなどの基によって置換されている可能性があるということを示すことを意味しており；
Ｒ^１２は、各々出現ごとに独立して、水素、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル又はＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルからなる群より選択される。

用語「ＨｅｔＡ」は、「ヘテロアリール」を指す。

用語「場合により置換されている」は、先に定義したのと同じ意味を有する。

用語「アルキル」は、先に定義したのと同じ意味を有する。

用語「アルコキシ」は、先に定義したのと同じ意味を有する。

用語「アルケニル」は、先に定義したのと同じ意味を有する。

用語「アルキニル」は、先に定義したのと同じ意味を有する。

用語「アルキレン」は、先に定義したのと同じ意味を有する。

用語「アルケニレン」は、先に定義したのと同じ意味を有する。

用語「アルキニレン」は、先に定義したのと同じ意味を有する。

用語「シクロアルキル」は、単独又は任意の他の用語と組み合わせて、先に定義したのと同じ意味を有する。

用語「ハロアルキル」は、先に定義したのと同じ意味を有する。

用語「ヘテロアルキル」は、先に定義したのと同じ意味を有する。

用語「ハロゲン」は、先に定義したのと同じ意味を有する。

用語「アリール」は、先に定義したのと同じ意味を有する。

用語「フェニル」は、先に定義したのと同じ意味を有する。

用語「ベンジル」は、先に定義したのと同じ意味を有する。

用語「ヘテロアリール」は、先に定義したのと同じ意味を有する。

用語「ヘテロシクリル」は、先に定義したのと同じ意味を有する。

本発明の別の実施態様は、一般式Ｉ及びＩＩで示される化合物又はそれらの薬学的に許容しうる塩である。

別の態様において、本発明は、一般式ＶＩＩＩ：

［式中、
ｍは、０、１、２又は３であり；
Ｘ_３は、ＣＨ_２、Ｏ、Ｓ及びＮＨを含む群から選択され；
Ｘ_４は、ハロゲン化物、アルキル、ＯＲ_２３、ＳＲ_２４及びＮＲ_２５Ｒ_２６を含む群から選択され；
Ｒ_２０は、アシル、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボン酸アルキルエステル、アルキレン、アルキルエーテル、アルキルヒドロキシ、アルキルチオ、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルコキシ、アリールアミノ、アリールチオ、カルボン酸、シアノ、シクロアルキル、カルボン酸、エステル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルエーテル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル及び水素を含む群から選択され（これらのいずれも場合により置換されている）；
Ｒ_２１及びＲ_２２は、各々独立して、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキレン、アルキルエーテル、アルキルチオ、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールエーテル、アリールアルコキシ、アリールアミノ、アリールチオ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、水素、ニトロ、チオ、スルホナート、スルホニル及びスルホニルアミノを含む群から選択され（これらのいずれも場合により置換されている）；
Ｒ_２３は、アシル、アルキル、アルキルアミノ、アルキレン、アルキニル、アリール、アリールアルコキシ、アリールアミノ、アリールチオ、カルボキシ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、水素、チオ、スルホナート及びスルホニルアミノを含む群から選択され（これらのいずれも場合により置換されている）；
Ｒ_２４は、アルキル、アルキルアリール、アルキレン、アルキニル、アリール、シクロアルキル、エステル、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及び水素を含む群から選択され（これらのいずれも場合により置換されている）；そして
Ｒ_２５及びＲ_２６は、各々独立して、アシル、アルキル、アミノアルキル、アルキレン、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アリールアルコキシ、アリールアミノ、アリールチオ、カルボキシ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルエーテル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル及び水素を含む群から選択される（これらのいずれも場合により置換されている）］を有する化合物に関する。

一般に、用語「場合により置換されている」は、本明細書で使用されるとき、アルキル、アルキレン、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールなどの基が、さらに先にも定義したように、非置換であるか、又は１個以上の置換基で置換されていてよいということを示すことを意味する。基に関連する「置換されている」は、基内のメンバー原子に結合している水素原子が、さらに先にも定義したように置き換えられているということ示す。

別の態様において、本発明は、一般式ＶＩＩＩａ：

［式中、
ｏは、０、１、２又は３であり；
Ｚ_１及びＺ_２は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルケニル、Ｃ_３−Ｃ_１５シクロアルキルアルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_１５シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、ハロアルキル、オキソ、−ＯＲ^３１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３１）_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３１）_２、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｒ^３１）_２、−Ｎ（Ｒ^３１）Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、−Ｎ（Ｒ^３１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３１）_２、−ＯＲ^３１ＨｅｔＡ、−ＯＲ^３１Ｎ（Ｒ^３１）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３１）Ｒ^３１ＨｅｔＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３１）ＨｅｔＡ、−Ｃ（Ｏ）ＨｅｔＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３１）Ｒ^３１Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３１；ＳＨ、Ｃ（Ｓ）Ｈ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^３１）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３１、−Ｎ（Ｒ^３１）Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１ＳＲ^３１、−Ｎ（Ｒ^３１）Ｒ^３１Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３１もしくは−Ｎ（Ｒ^３１）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３１、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルを含む群から選択されるか、あるいはＺ_１及びＺ_２の２個の基は、互いに結合して５又は６員の環式環、複素環又はヘテロアリール環を作り（これらのいずれも場合により置換されている）；
Ｒ_２７及びＲ_２８は、各々独立して、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキレン、アルキルエーテル、アルキルチオ、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールエーテル、アリールアルコキシ、アリールアミノ、アリールチオ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、水素、ニトロ、チオ、スルホナート、スルホニル及びスルホニルアミノを含む群から選択され（これらのいずれも場合により置換されている）；
Ｒ_２９及びＲ_３０は、各々独立して、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキレン、アルキルエーテル、アルキルチオ、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールエーテル、アリールアルコキシ、アリールアミノ、アリールチオ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、水素、ニトロ、チオ、スルホナート、スルホニル及びスルホニルアミノを含む群から選択されるか、あるいはＲ_２９及びＲ_３０の２個の基は、互いに結合して５又は６員の環式環、複素環、アリール環又はヘテロアリール環を作り（これらのいずれも場合により置換されている）；
Ｒ^３１は、各々出現ごとに独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_１０ハロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルからなる群より選択される（これらのいずれも場合により置換されている）］を有する化合物に関する。

用語「アルキル」は、本明細書で使用されるとき、直鎖又は分岐鎖を有する、置換又は非置換Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル基などの基を示すことを意味する。

用語「シクロアルキル」は、本明細書で使用されるとき、Ｃ_３−Ｃ_８環構造の置換又は非置換の環式化合物などの基を示すことを意味する。

用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用されるとき、環構造それ自体に１個を超えるＮ、Ｏ及びＳのヘテロ原子を有する、置換又は非置換の５〜９員の芳香族化合物などの基を示すことを意味する。

用語「場合により置換されている」は、本明細書で使用されるとき、さらに先にも定義したように、基内のメンバー原子に結合している水素原子が、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、フッ素を含むハロゲン、ＯＨ、ＮＯ_２、ＯＲ_３１、ＣＮ、ＮＲ_３１Ｒ_３２、ＣＯＲ_３１、ＳＯＲ_３２、ＳＯ_２Ｒ_３１、ＳＯ_２ＮＲ_３１、ＣＲ_３１＝ＣＲ_３１Ｒ_３２、ＣＲ_３１＝ＮＲ_３２、アリール、アリールオキシ、Ｃ_４−Ｃ_１０ヘテロアリール基又は−ＮＲ_３１−ＣＯＲ_３２、−Ｏ−ＣＯＲ_３１などの基によって置き換えられている可能性があるということを示すようことを意味しており、
Ｒ_３１及びＲ_３２は、各々独立して、水素、アルキル、アルキルオキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールアルキルカルボニルオキシ、ヘテロアリールアルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアルキルオキシカルボニル、フェニル、フェニルオキシ、フェニルアミノ、フェニルカルボニル、フェニルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルオキシ、フェニルアミノカルボニル及びフェニルオキシカルボニルを含む群から選択される（これらのいずれも場合により置換されている）。

別の態様において、本発明は、実施例６で示されたとおりの式１〜１２０、実施例７で示されたとおりの式１２５〜３５９、好ましくは表１又は２で示されたとおりの式４、５、１３、６１、６５、７１、７４、７８、９７、１０２〜１０５、１１７、１３２〜１３５、１３７、１３９〜１４０、１４７、１５１〜１５２、１６０、１６３、１７３、１８０、１８４〜１８５、１９３、１９５、１９９〜２０１、２０４、２０６〜２２２、２２４、２２６、２２９、２３１〜２４３、２４５〜２７８、２８０〜２８６、２９０〜３０５、３１６、３２４、３３７、３４０、３４１、３５５及び３５６のうちの１つを有する化合物に関する。特に好ましい化合物は、表１〜４で示されたとおりの式４、５、１３、６１、６５、７１、７４、７８、９７、１０２〜１０５、１１７、１３３、２０６〜２１０、２２０、２３１、２３２、２３５、２３６、２５７〜２５９、２６１、２６４、２６５、２６７、２７０、２７３、２７８、２９５、２９９〜３０５、３３７、３４０及び３５６のうちの１つを有する化合物である。

好ましくは、先に定義したとおりの化合物は、宿主細胞、好ましくはマクロファージの内部における細菌成長に対し、好ましくはヒト型結核菌の成長に対して、５〜２０μMの間、好ましくは５μM未満の濃度で、阻害活性、好ましくは６５％を超える阻害活性を有する。

本発明による化合物の薬学的に許容しうる塩もまた、本明細書において企図される。例えば、そのような薬学的に許容しうる塩は、酸付加塩であってよい。このように、化合物の水溶性塩を提供するために、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等）又は有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸（tataric）、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸（salicyclic）等）で処理された本発明による化合物は、本発明において使用に適する。

一態様において、本発明は、細菌感染の処置における使用のための、先に定義したとおりの化合物に関する。

一態様において、本発明は、結核の処置における使用のための、先に定義したとおりの化合物に関する。

一態様において、本発明は、先に定義したとおりの化合物を含む医薬組成物に関する。

一態様において、本発明は、結核の処置の方法であって、薬学的に適切な量の、先に定義したとおりの化合物の、それを必要としている人への適用を含む方法に関する。

別の態様において、本発明は、さらに先に定義したような、一般式／骨格Ｉ、ＩＩ、ＶＩＩＩ及びＶＩＩＩａのうちの１つを有する化合物又はそれらの薬学的に許容しうる塩に関する。

一態様において、本発明は、表１中に列挙した化合物に関する。

別の態様において、本発明は、表２中に列挙した化合物に関する。

一態様において、本発明は、細菌感染、特に結核の処置の方法に関し、前記方法は、薬学的に適切な量の、先に定義したとおりの化合物の、それを必要としている患者への適用を含む。

一実施態様において、患者は、ヒトでない動物であり、別の実施態様においては、患者はヒトである。

本発明の医薬組成物は、種々の薬物送達システムにおける使用に適する。本発明における使用のための適切な処方は、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, PA, 17th ed.(1985)に見出される。薬物送達のための方法の寸評については、Langer, Science 249:1527-1533(1990)を参照されたい。

本医薬組成物は、例えば、局所、経口、経鼻、静脈内、頭蓋内、腹腔内、皮下又は筋肉内投与を含む任意の適切な投与方法のために処方されてよい。皮下注射などの非経口投与のために、担体は、好ましくは、水、食塩水、アルコール、脂肪、ロウ又は緩衝液を含む。経口投与のために、先の担体の任意のもの又は固体担体、例えば、マンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、ショ糖及び炭酸マグネシウムが、利用され得る。生物分解性ミクロスフィア（例えば、ポリラクテート、ポリグリコレート）もまた、本発明の医薬組成物のための担体として利用され得る。適切な生物分解性ミクロスフィアは、例えば、米国特許第４，８９７，２６８号及び同第５，０７５，１０９号に開示されている。

一般的に、本医薬組成物は、非経口的、例えば、静脈内に投与される。したがって、本発明は、許容しうる担体、好ましくは水性担体、例えば、水、緩衝用水、食塩水、ＰＢＳ等に溶解又は懸濁された本化合物を含む、非経口投与のための組成物を提供する。この組成物は、生理学的条件に近づけるために必要とされる薬学的に許容しうる助剤、例えば、ｐＨ調整及び緩衝剤、張性調整剤、湿潤剤、界面活性剤等を含有し得る。

これらの組成物は、従来の滅菌技術によって滅菌されるか、又は滅菌濾過され得る。得られた水溶液を、そのままの使用のために包装するか、又は凍結乾燥し、凍結乾燥された調製物を、投与前に、滅菌水性担体と組み合わせることもできる。この調製物のｐＨは、典型的には、３〜１１の間、より好ましくは５〜９、そして最も好ましくは７〜８であろう。

幾つかの実施態様において、本発明の化合物は、標準的なベシクル形成脂質から形成されたリポソームに組み込むことができる。例えば、Szoka et al., Ann. Rev. Biophys. Bioeng. 9:467(1980)、米国特許第４，２３５，８７１号、同第４，５０１，７２８号及び同第４，８３７，０２８号に記載されているように、種々の方法が、リポソームを調製するため利用可能である。種々のターゲティング剤を使用するリポソームのターゲティングは、当技術分野において周知である（例えば、米国特許第４，９５７，７７３号及び同第４，６０３，０４４号を参照されたい）。

本発明の化合物の投与のための投与量範囲は、所望の抗感染効果を生み出すのに十分に多いものである。投与量は、有害な副作用を引き起こすほど多くてはならない。一般的に、投与量は、動物／患者の、年齢、状態、性別及び疾患の程度によって変化するであろうし、そして当業者によって決定され得る。投与量は、任意の禁忌の事象において個々の医師によって調整され得る。

さらなる薬学的方法が、作用の持続期間を制御するために利用されてもよい。徐放性製剤は、本化合物を結合するか、複合するか、または吸着するためのポリマーの使用によって達成することができる。制御された送達は、適切な巨大分子（例えば、ポリエステル、ポリアミノカルボキシメチルセルロース及び硫酸プロタミン）、及び巨大分子の濃度、ならびに放出を制御するための組み込み方法を選択することによって実行することができる。徐放性製剤による作用の持続期間を制御するための別の可能な方法は、本化合物をポリマー材料（例えば、ポリエステル、ポリアミノ酸、ヒドロゲル、ポリ（乳酸）、又はエチレン酢酸ビニルコポリマー）の粒子内に組み込むことである。

図及び表
ここで、図及び表を参照する。

自動共焦点顕微鏡によるマクロファージ内部の結核菌細胞内成長の監視を示す図である：（ａ）ヒト型結核菌Ｈ３７Ｒｖ−ＧＦＰに感染させたＲａｗ２６４．７細胞の、感染後、異なる時点での代表的写真。（ｂ）画像解析：１：典型的な２色画像；２：囲まれている対象は、検出された細胞に対応する；３：囲まれている対象は、細菌の集合体に対応する；４：充満した紫色の細胞は、感染細胞に対応する。（ｃ，ｄ，ｅ）感染細胞のパーセンテージの画像ベースの定量化、ならびに感染多重度０．５（灰色の四角形）、１（黒色の円）及び２（濃灰色の三角形）でのＨ３７Ｒｖ−ＧＦＰによる感染後、２時間から７日目までの細胞の平均数。非感染細胞（黒色の菱形）は、陰性対照として使用した。インビトロ成長蛍光アッセイ及び細胞ベースの表現型アッセイにおける、参照薬剤と比較した薬理学的検証及びＭＩＣ（最小阻止濃度）を示す：（ａ）ＩＮＨ１μg／mL又はＤＭＳＯ対照の存在下での感染細胞の代表的写真。（ｂ，ｃ，ｄ）ＩＮＨ、リファンピン及びエチオナミドの用量反応；黒色の四角形及び線は、細胞ベースのアッセイにおける成長阻害に対応する；灰色の円及び線は、インビトロ成長阻害に対応する；示されているのは、代表的データセットである。細胞ベースの表現型アッセイのアッセイ自動検証を示す：（ａ）３８４プレートウェル指数に対するヒト型結核菌感染細胞のパーセント。黒色の四角形、濃灰色の四角形、灰色の四角形及び白抜きの四角形は、それぞれ、ＩＮＨ１μg／mL、リファンピン５μg／mL、ＰＢＳ及びＤＭＳＯ対照に対応する。（ｂ，ｃ）ＩＮＨ及びリファンピン濃度に対するヒト型結核菌感染細胞のパーセント。実験は、独立した２つの日に、異なる４個のプレート上で実施した。２６５００個の化合物についての細胞ベースの表現型アッセイ及びインビトロ成長アッセイについての一次スクリーニング結果を示す：（ａ）各化合物及び分布に対する感染比に基づく阻害パーセント。（ｂ）各化合物及び分布に対するＲＦＵに基づく阻害パーセント。（ｃ）各化合物についての細胞ベースの表現型アッセイ及びインビトロ成長アッセイについての阻害パーセンテージの比較。インビトロ成長蛍光アッセイ及び細胞ベースの表現型アッセイからの段階希釈結果を示す：（ａ，ｂ，ｃ）インビトロ細菌成長（ｄ，ｅ，ｆ）インビトロ及び細胞内成長の両方、ならびに（ｇ，ｈ，ｉ）細胞内成長のみ、を阻害する化合物についての典型的な曲線。（ａ，ｄ，ｇ）化合物濃度に対する感染比。（ｂ，ｅ，ｈ）化合物濃度に対する細胞数。（ｃ，ｆ，ｉ）化合物濃度に対する相対蛍光強度。化合物濃度は、Mで与えられている。（ａ）アッセイ自動化のスキーム、（ｂ）３８４プレートフォーマットの説明；（ｃ）３８４プレート用量反応曲線の説明を示す。Ａ〜Ｐ及びａ〜ｂは、それぞれ、ウェルＡ又はａにおける２０mg／mLの出発濃度でのＩＮＨ及びリファンピンの２倍段階希釈に対応する；ＲＩＦ：リファンピン５μg／mL、Ｃｐｄ：化合物、ＩＮＨ１００１μg／mL、ＩＮＨ５００．０５μg／mL。（ａ）アッセイ自動化のスキーム、（ｂ）３８４プレートフォーマットの説明；（ｃ）３８４プレート用量反応曲線の説明を示す。Ａ〜Ｐ及びａ〜ｂは、それぞれ、ウェルＡ又はａにおける２０mg／mLの出発濃度でのＩＮＨ及びリファンピンの２倍段階希釈に対応する；ＲＩＦ：リファンピン５μg／mL、Ｃｐｄ：化合物、ＩＮＨ１００１μg／mL、ＩＮＨ５００．０５μg／mL。（ａ）アッセイ自動化のスキーム、（ｂ）３８４プレートフォーマットの説明；（ｃ）３８４プレート用量反応曲線の説明を示す。Ａ〜Ｐ及びａ〜ｂは、それぞれ、ウェルＡ又はａにおける２０mg／mLの出発濃度でのＩＮＨ及びリファンピンの２倍段階希釈に対応する；ＲＩＦ：リファンピン５μg／mL、Ｃｐｄ：化合物、ＩＮＨ１００１μg／mL、ＩＮＨ５００．０５μg／mL。ヒト型結核菌Ｈ３７Ｒｖによる感染後、異なる時点でのマクロファージから回収されたコロニー形成単位（ＣＦＵ）を表す。Ｒａｗ２６４．７細胞（ａ）又はマウスＢＭＤＭ（ｂ）のどちらも、１：１のＭＯＩで感染させ、そして対照としてＤＭＳＯ、ＩＮＨ（１０μM）及びＲＩＦ（１０μM）を用い、指示された量のピリドピリミジノン（pyridopyrimidione）化合物２３２（２０μM）で処理した。ヒト型結核菌Ｈ３７Ｒｖによる感染後、異なる時点でマクロファージから回収されたコロニー形成単位（ＣＦＵ）を表す。細胞を感染させ、そして指示された量のピリドピリミジノン化合物７１（４〜２０μM）で処理した。

表１は、ピリドピリミジノン誘導体（それぞれ一般骨格Ｉ及びＩＩ）と、それらそれぞれの阻害活性。ここで、ボールド文字の数字は、実施例６で列挙された化合物を指す。
表２は、ピリドピリミジノン誘導体（一般骨格ＶＩＩＩ及びＶＩＩＩａ）と、それらそれぞれの阻害活性。ここで、ボールド文字の数字は、実施例７で列挙された化合物を指す。
表３は、ピリドピリミジノン化合物１３３の細胞毒性及び抗菌スペクトルを示す（表２を参照）。
表４は、代表的ピリドピリミジノン化合物２６４についての自発的耐性の頻度を示す（表２を参照）。

実施例
ここで、本発明は、本発明の範囲を限定するのではなく、例示するよう意図される以下の実施例を参照することによってさらに説明される。

材料及び方法
遺伝子構築物及びマイコバクテリア株
緑色蛍光タンパク質を発現するヒト型結核菌Ｈ３７Ｒｖの組み換え株（Ｈ３７Ｒｖ−ＧＦＰ）を、組込みプラスミドの形質転換によって得た（Abadie et al., 2005; Cremer et al., 2002）。Ｍｓ６マイコバクテリオファージから誘導されたこのプラスミド内で、ｇｆｐ遺伝子をクローン化し、そして強力なマイコバクテリアプロモーターｐＢｌａＦの下、構成的に発現させた。ヒト型結核菌Ｈ３７Ｒｖ−ＧＦＰ用のエレクトロコンピテント細胞を、アルブミン−デキストロース−カタラーゼ（ADC, Difco, Sparks MD, USA）、グリセリン及び０．０５％Tween80を補充した、１５日経ったMiddlebrook 7H9培養物（Difco, Sparks MD, USA）４００mLから調製した。桿菌を、３０００ｇで２０分間の遠心分離によって収集し、室温で、Ｈ_２Ｏで２回洗浄し、そして再遠心分離後、１０％グリセリン１〜２mLに室温で再懸濁した。桿菌２５０μLを、緑色蛍光タンパク質をコードするプラスミドと共に混合し、そしてBiorad Gene Pulser（Biorad）を使用してエレクトロポレーションした。エレクトロポレーション後、桿菌を培地に再懸濁し、そして３７℃で１日放置した。形質転換体を、オレイン酸−アルブミン−デキストロース−カタラーゼ（OADC, Difco, Sparks MD, USA）及び５０μg／mL ハイグロマイシン（Invitrogen, Carlsbad, CA USA）を補充したMiddlebrook7H11培地（Difco, Sparks MD, USA）上で選定した。選定されたハイグロマイシン耐性及び緑色蛍光のコロニーが、３週間後に現れた。Ｈ３７Ｒｖ−ＧＦＰ株の培養物１００mLを、０．０５％ Tween80及び５０μg／mLのハイグロマイシンを補充したMiddlebrook 7H9-ADC培地中で成長させた。細菌を収集し、２回洗浄し、そして５０mM リン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．５）に懸濁した。次に、細菌を超音波処理し、そして１時間放置して、残留集合体を沈降させた。次に、細菌懸濁液をアリコートに分け、そして−８０℃で凍結した。解凍した１つのアリコートを使用して、接種前にＣＦＵ（コロニー形成単位）を定量化した。典型的なストック濃度は、約２〜５×１０^８ＣＦＵ／mLであった。

宿主細胞
５０ng／mL ＰＭＡ（Sigma）を用いて分化させたマウスマクロファージ細胞株Ｒａｗ２６４．７（ATCC # TIB-71）、Ｊ７７４Ａ．１（ATCC # TIB-67）又はヒト単球（ATCC # TIB-202）を、加熱不活性化した１０％ウシ胎仔血清（Gibco）を含むRPMI 1640（Gibco）中で成長させた。

化合物
スクリーニングライブラリーからの合成小分子を、Corningの９６ウェル透明Ｖ字底部のポリプロピレン製プレート（Corning, #3956）内、１０mMの濃度の純粋ＤＭＳＯ（Sigma, D5879-500mL）（マスタープレート）に懸濁した。次に、本化合物を、Greinerの３８４ウェルＶ字ポリプロピレン製プレート（Greiner, #781280）内で再構成し、そして純粋ＤＭＳＯ中に２mMの最終濃度に希釈した。本化合物を、使用するまで凍結したままにした。スクリーニングのために、化合物プレートを、解凍するまで室温でインキュベートした。本化合物を、EVObird液体ハンドラー（Evotec Technologies）を使用して、ＤＭＳＯストックからアッセイプレートに直接加え、このハンドラーは、化合物２５０nLを２回移して、１：１００の最終希釈に到達した。この一段階希釈は、中間プレートにおける化合物沈殿のリスクを減らし、そして低い最終ＤＭＳＯ濃度（１％）を可能にする。

陽性対照抗生物質（イソニアジド（Sigma, I3377-50G）及びリファンピン（Euromedex, 1059-8, 5g））ならびに陰性対照（ＤＭＳＯ）を、各プレートの１〜２列及び２３〜２４列に手動で加えた（プレートの説明については図６ｂを参照）。

合計２６５００個の化合物を試験した。これらの化合物は、Timtec（ActiProbe diverse libraryから２５０００個、Kinase inhibitors ActiTargK libraryから１０００個、そしてProtease inhibitors ActitargP libraryから５００個）からの市販ライブラリー由来であった。スクリーニングした化合物を、高い多様性及び薬剤様特性に基づいて選択した（Lipinski rule-of-five(Lipinski et al., 2001）を使用した）。それらを、最初に１濃度でスクリーニングした（一次スクリーン、濃度＝２０μM）。次に、一次スクリーンから選択した「陽性」化合物を、最も活性なもの同定するために３濃度（２０、２及び０．２μM）で試験することによって及び／又は１０回の３倍希釈（２０μM〜０．５nM）によって確認した。

マクロファージ侵入アッセイセットアップ
最初に、細胞を、３８４ウェルプレート（Evotec technologies #781058）のウェル毎に５０μL、２０，０００細胞の密度で、１６時間播種し、そして次に、１０：１〜１：１（細菌：宿主）までの異なる感染多重度（ＭＯＩ）の細菌懸濁液により感染させた。２時間後、細胞をリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で３回洗浄し、そして新鮮な培養培地に希釈した本化合物を加えた。細胞を、５％ＣＯ_２、３７℃で最長７日間インキュベートした。

マクロファージバッチ感染アッセイスケールアップ
細胞（１．５×１０^８細胞）を、３００mL中１：１のＭＯＩのＨ３７Ｒｖ−ＧＦＰ懸濁液により、３７℃で２時間、振盪（１００rpm）しながら感染させた。１１００rpmで５分間の遠心分離（Beckman SX4250, 165g）による２回の洗浄後、感染細胞懸濁液からの残留細胞外桿菌を、amykacin（２０μM、Sigma, A2324-5G）処理を１時間行うことによって死滅させた。最終遠心分離工程後、細胞を、細胞培地に希釈したそれぞれの化合物１０μLで予めプレーティングした３８４ウェルEvotecプレート（#781058）内に、Wellmate（Matrix）を用いて分注した。次に、感染細胞を、化合物の存在下で、５％ＣＯ_２、３７℃で５日間インキュベートした。５日後、マクロファージをSYTO 60（Invitrogen, S11342）で染色し、続いてプレート密封及び画像取得を行った。スクリーニングの間、細胞化学染色による長期インキュベーションに起因する細胞死を制限するために、生細胞の染色を３プレートのセットで２時間ごとに実施した。

画像取得及びデータ分析
共焦点像を、２０×水対物レンズ（ＮＡ０．７０）、４８８nm及び６３５nmレーザー、ならびに４８８／６３５主要ダイクロイックミラーを使用した自動蛍光共焦点顕微鏡Opera（商標）（Evotec Technologies）で記録した。次に、各画像を、専用の研究室内画像解析ソフトウェア（ＩＭ）を使用して処理した。決定したパラメーターは、細胞総数及び感染細胞の数であった。簡潔には、最初に、アルゴリズムが、他で記載されているような一連の処理工程を使用して、赤色チャネルで細胞を分ける（Fenistein et al., 2008）。それは、概して、一連の１）原画像のヒストグラムを閾値処理すること（３クラスＫ平均法）２）細胞の平均半径に等しく設定される標準偏差で原画像をガウスフィルター処理すること３）シードとしての細胞中心を提供するフィルター処理した画像の極大値を探索すること４）各細胞自体の表面を定める領域成長法を行うこと、そして最後に５）潜在的なアーチファクト又はノイズとしての非常に小さい細胞を除去すること、に基づく。この工程は、赤色チャネル内に細胞総数を提供する。次に、感染細胞を、少なくとも所与のピクセル数（通常３）を有するものとして定義し、緑色チャネル内のその強度は、所与の強度閾値を超える。感染細胞の細胞総数に対する比が、目的の測定値である（感染比と名付ける）。各ウェルについて、４つの写真を記録し、そして各パラメーターについて、４つの画像の平均を使用した。

次に、細胞内アッセイ画像解析又は従来の抗菌アッセイ（以下を参照）のいずれかから得たデータを、ActivityBase（IDBS）を使用して処理して、統計データ（阻害の％、各化合物についてのＺスコア、対照プレートについてのＺ’、ＣＶなど）を計算し、そしてデータをオラクルデータベースに保存した。スクリーンの品質制御及びヒット同定の両方に関する追加分析を、Spotfire（Tibco）及びPipelinepilot（Accelrys）を含む種々のソフトウェアパッケージを用いて実施した。

インビトロ好気性細菌成長アッセイ
ヒト型結核菌Ｈ３７Ｒｖ−ＧＦＰの凍結アリコートを、０．０５％ Tween80を補充したMiddlebrook7H9-ADC培地に、１．５×１０^６ＣＦＵ／mLで希釈した。Greinerのμclear−黒色３８４ウェルプレート（Greiner, #781091）を、最初に、０．０５％ Tween80を補充したMiddlebrook 7H9-ADC培地１０μLに、EVOBird（Evotec）によって分配された化合物０．５μLで予めプレーティングした。次に、希釈したＨ３７Ｒｖ−ＧＦＰ細菌懸濁液４０μLを、希釈した化合物の上に加え、１％ＤＭＳＯを含有する最終容量５０μLを得た。プレートを、５％ＣＯ_２、３７℃で１０日間インキュベートし、その後、ＧＦＰ−蛍光を、Victor3リーダー（Perkin-Elmer Life Sciences）を使用して記録した。

マクロファージ感染アッセイ及び画像解析
Ｒａｗ２６４．７（ATCC # TIB-71）（１．５×１０^８細胞）に、ＭＯＩ１：１の懸濁液のＨ３７Ｒｖ−ＧＦＰ（Abadie et al., 2005, Cremer et al., 2002）を、３７℃で２時間、振盪しながら感染させた。遠心分離による２回の洗浄後、感染細胞懸濁液からの残留細胞外桿菌を、Amikacin（２０μM、Sigma, A2324）処理を１時間行うことによって死滅させた。最終遠心分離工程後、細胞を、化合物及び対照で予めプレーティングした３８４ウェルEvotecプレート（#781058）内に分配した。次に、感染細胞を、５％ＣＯ_２、３７℃で５日間インキュベートした。マウス骨髄由来マクロファージ（ＢＭＤＭ）を、先に説明されているように生成した（Brodin et al., 2006）。簡潔には、細胞を、生後６週の雌マウス（Ｃ５７ＢＬ／６、Orientbio）の大腿骨及び脛骨から抽出し、そして加熱不活性化した１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）（両方ともInvitrogen, Carlsbad, CAのGibco（登録商標）より）及び１０％Ｌ−９２９細胞馴化培地を含有するRPMI 1640培地中で培養した。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、健常なボランティアからのバフィーコートから単離した。１％ＦＣＳを補充したＰＢＳ中に希釈したバフィーコートを、Ficoll-Paque Plus（Amersham Biosciences, Sweden）１５mLで処理し、そして２５００´ｇで２０分間遠心分離した。ＰＢＭＣを、ＣＤ１４^＋ビーズセパレーション（Miltenyi Biotec, Germany）によって得て、ＰＢＳ（１％ＦＣＳ）で３回洗浄し、そしてＲＰＭＩ１６４０培地、１０％ＦＣＳ及び５０ng／mLの組み換えヒトマクロファージコロニー刺激因子（R & D systems, Minneapolis）を含有する７５cm^２培養フラスコに移した。６日経った付着性マウスＢＭＤＭ及びＰＢＭＣ由来ヒトマクロファージに、ＭＯＩ１：１の懸濁液のＨ３７Ｒｖ−ＧＦＰ（Abadie et al., 2005）を３７℃で２時間感染させ、そして次に、徹底的に洗浄し、そして最終的に、化合物又は対照と共にインキュベートした。数日後、マクロファージを、SYTO 60（Invitrogen, S11342）で染色し、そして画像取得を、Opera（商標）（２０×水対物レンズ、ＮＡ０．７０）と統合し、かつバイオセーフティーレベル３の安全実験室内に設置した、EVOscreen-MarkIII完全自動化プラットフォーム（PerkinElmer）で実施した。マイコバクテリア−ＧＦＰを、５３５／５０nm検出フィルターと連結した４８８nmレーザーを使用して検出し、そして標識された細胞を、６９０／４０nm検出フィルターと連結した６３５nmレーザーで検出した。４つのフィールドを、各プレートウェルについて記録し、そし次に、各画像を、他で記載されているような専用の研究室内画像解析ソフトウェア（ＩＭ）を使用して処理した（Fenistein et al., 2008）。

マイコバクテリア株及びインビトロ細菌成長アッセイ
ヒト型結核菌Ｈ３７Ｒｖ、Ｈ３７Ｒａ及びＢＣＧパスツールを、参照株として使用した。全ての株を、０．０５％ Tween80を補充したMiddlebrook 7H9-ADC培地中に１．５×１０^６ＣＦＵ／mLで希釈した。３８４ウェルプレート（Greiner, #781091）を、最初に、０．０５％ Tween80を補充したMiddlebrook 7H9-ADC培地１０μL中にEVOBird（Evotec）によって分配された化合物０．５μLで予めプレーティングした。次に、希釈したＨ３７Ｒｖ−ＧＦＰ細菌懸濁液４０μLを、希釈した化合物に加えて、１％ＤＭＳＯを含有する最終容量５０μLを得た。プレートを、５％ＣＯ_２、３７℃で１０日間インキュベートした。マイコバクテリア成長を、Ｈ３７Ｒｖ−ＧＦＰについて、Victor3リーダー（Perkin-Elmer Life Sciences）を使用してＧＦＰ蛍光を測定することによるか、又はレサズリン方法を用いて決定した。０．０５μg／mL及び１μg／mLのイソニアジド（Sigma, I3377）、１μg／mLのリファンピン（Euromedex）及びＤＭＳＯを、対照として使用した。

細胞毒性アッセイ
化合物毒性に取り組むために、異なる体組織から生じた７個の細胞株を、１００μMから出発する３倍希釈の化合物の存在下で培養した。培養の５日後、細胞の生存能を、レサズリン試験によって評価した。簡潔には、細胞を、レサズリン（Sigma-Aldrich St. Louis, MO）１０μg／mLと共に、５％ＣＯ２下、３７℃で４時間インキュベートした。レソフリン蛍光（ＲＦＵ）を、先に示したとおりに測定した。細胞に対する毒性のパーセンテージを以下のように計算した：細胞毒性（％）＝（ＲＦＵ_ＤＭＳＯ−ＲＦＵ_ブランク）−（ＲＦＵ_化合物−ＲＦＵ_ブランク）／（ＲＦＵ_ＤＭＳＯ−ＲＦＵ_ブランク）×１００。細胞毒性のパーセンテージを、化合物濃度に対してプロットし、そして最小毒性濃度（ＭＴＣ_５０）を、非線形回帰分析によって、５０％毒性が対応する細胞株に対して観察された、最低化合物濃度として決定した。

自発的耐性の頻度
自発的突然変異の頻度を、上昇濃度のジニトロベンズアミド（０．２、０．８、１．６及び３．２μg／mL）又はピリドピリミジノン（０．４、０．８、１．６及び３．２μg／mL）化合物を含有する７Ｈ１０プレートで決定した。細菌懸濁液を含有する１０^６、１０^７及び１０^８ＣＦＵを、化合物含有寒天平板上に広げた。３７℃で５〜６週後、コロニーを計数し、そして突然変異の頻度を、コロニーの元の接種数に対する比として評価した。ＤＭＳＯ及びＩＮＨを、それぞれ陰性及び陽性対照として使用した。

実施例１：マクロファージベースの表現型アッセイセットアップ及び自動画像定量化
ヒト型結核菌感染の最適条件をセットアップするために、Ｒａｗ２６４．７マクロファージに、最初に、異なる感染多重度（ＭＯＩ）で、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）を構成的に発現するマイコバクテリアを感染させ、続いて動態解析を行った。桿菌感染後最長で７日目まで、宿主生細胞を、赤色の化学蛍光染料Syto60で毎日標識し、そして生存サンプルの共焦点像を、自動共焦点顕微鏡を使用して取得した。典型的な画像を図１ａに表示する。最初の２４時間の間に、幾つかの孤立した弱い蛍光性の細菌が、細胞内に局在した。２日目までに、平均細胞数が増加し、そしてマイコバクテリアが、隣接細胞に広がり始めて、強い蛍光性の細菌の領域をもたらした。緑色のシグナルの局在は、常に、赤色細胞シグナルの局在から５μmの距離以内であり、そして大抵の場合、実際のところその細胞シグナルと重なった。これにより、マイコバクテリアの細胞内での成長の性質が確認された。４日目までに、細胞数は、著しく減少し、そして細菌は、大きく、高い蛍光性の集合体を形成し、それは５日目以降、画像のほぼ全体を覆った。対照として、非感染細胞は、２日目での時点でコンフルエンスまで成長し、そして７日目まで生き残った。

細胞内細菌量を自動的に定量するため、研究室内画像解析スクリプトを開発した。このスクリプトは、細胞数及び感染細胞のパーセンテージの自動定量化を可能にし、それにより、感染細胞は、定められた閾値を超える強度を持つ少なくとも３つの緑色のピクセルを含有する細胞である（図１ｂ）。感染の２時間後、２〜１０％の間のＲａｗ２６４．７細胞が、数少ない桿菌を含むことが見出された（図１ｃ）。感染細胞のパーセンテージ（以後、感染比と名付ける）は、感染後７２時間から増加し続けて、感染後７日目の時点で最大７０％まで達した。感染比におけるこの増加は、細胞死における増加と相関した（図１ｄ／ｅ）。

実施例２：既知の抗結核剤の比較最小阻止濃度
このアッセイセットアップを検証するために、ヒト型結核菌細胞内成長に対する現在の抗結核剤の効果を、調査した。イソニアジド（ＩＮＨ）、リファンピン及びエチオナミドの２倍段階希釈を実施し、続いて予めヒト型結核菌Ｈ３７Ｒｖ−ＧＦＰを感染させておいたマクロファージで試験した。インキュベーションの５日後、マクロファージを染色し、そして画像を、先に記載したとおりの自動共焦点顕微鏡で取得した。ＤＭＳＯ陰性対照と比較して、多くの細胞及びより少ない数の細菌が、ＩＮＨと共にインキュベートしたサンプルに対応する写真上に、明らかに見られた。これは、ＩＮＨが、細胞内ヒト型結核菌成長及び桿菌介在細胞毒性の両方を抑制したことを示す（図２ａ）。明らかな阻害用量反応曲線を、画像抽出分析によって得た（図２ｂ）。同時に、ヒト型結核菌Ｈ３７Ｒｖ−ＧＦＰインビトロ成長のＩＮＨによる阻害を、同じ条件下で緑色蛍光強度を記録することによって監視した。両方の実験において、ＩＮＨについての最小阻止濃度（ＭＩＣ）は、０．１μg／mLであり、これは、細胞外ヒト型結核菌成長についての文献（Andriesetal., 2005）で報告されているＭＩＣに一致した。同様の結果を、標準の抗結核剤エチオナミド（図２ｃ）及びエタンブトール（データ図示せず）で得たが、一方でリファンピンについて、インビトロアッセイと比較して細胞ベースのアッセイでは、ＭＩＣにおいて対数倍的な減少があった（図２ｄ）。細胞ベースのアッセイにおけるリファンピンの有効性の低下は、恐らく、細胞透過の障害に起因するものであろうし、それが、このアッセイで監視されている細胞内抗菌活性であることをさらに明示している。したがって、ハイスループット・スクリーニング（ＨＴＳ）のために細胞内及びインビトロのヒト型結核菌成長アッセイの両方の適応を、実施した。

実施例３：アッセイスケールアップ及び検証
ＨＴＳのためにプロトコルを単純化するために、マクロファージに、バッチ内で、ヒト型結核菌を感染させ、その後、本化合物に分注した。バッチ感染を、軽い振盪下、３７℃で懸濁液のマクロファージを用いて実施した。遊離の非結合マイコバクテリアを、ＰＢＳを用いた３回洗浄及び分画遠心法によって、ならびに細胞外微生物を選択的に死滅させると知られている抗生物質、amykacinを用いた追加の１時間インキュベーション工程によって、除去した（図６ａ）。次に、ヒト型結核菌感染マクロファージを、本化合物、ＤＭＳＯ又は抗生物質対照を予め分注しておいたプレートに播種した。日毎ならびにプレート毎の再現性を、最初に試験した。この目的を達成するために、ＩＮＨ又はリファンピンのいずれかの段階希釈を、標準ＤＭＳＯ及び陽性対照（１μg／mLのＩＮＨ（ＭＩＣ１００）及び０．０５μg／mLのＩＮＨ（ＭＩＣ９０）ならびに１μg／mLのリファンピン）と共に、８プレートのウェルに分注し、その後感染細胞を播種した。同じ実験を、連続する２日間にわたって繰り返した。５日間のインキュベーション及びマクロファージ染色の後、各プレートからの写真を取得した。２日間の実験で、各プレートにおいてＤＭＳＯ陰性対照について決定した平均感染比は、５０％〜７０％の間であったが、一方で、ＩＮＨ及びリファンピンサンプルについては、平均感染比は、２０％未満に下がった（図３ａ）。２つの実験間で平均感染比がいくらか変動したが、ＩＮＨ陽性対照とＤＭＳＯ陰性対照との間の差は、両日について５倍を超えていた。対応のあるスチューデントｔ−検定を使用して各プレートについて計算したＰ値もまた、陽性対照と陰性対照との間の有意差を確認した（ｐ＜０．０００００１、データ図示せず）。加えて、本発明者らは、プレート上の任意のウェル内に分注されたヒト型結核菌細胞内成長感染のインヒビターが、二重盲検対照を実施することによって検出されうるかどうかを決定するための実験を実施した（３つの異なる濃度でのＩＮＨ及びリファンピンのスパイク）。実際、１００％でスパイクが同定された（データ図示せず）。総合すれば、これらの結果は、本アッセイがＨＴＳ条件下でインヒビターを同定するのに十分な感受性があることを証明した。最後に、本アッセイの頑健性を、参照化合物の用量反応を監視することによって調べた。抗生物質陽性対照についてのほぼ同一のＭＩＣを、独立したプレート又は実験日において決定した（図３ｂ／ｃ）。感染比の画像に基づく定量化から計算されたＭＩＣは、ＩＮＨ及びリファンピンについて、それぞれ０．１６＋／−０．０５μg／mL及び２．４＋／−１．３μg／mLであり、そしてこれはＣＦＵプレーティングによって確認した（データ図示せず）。同時に、細胞外成長アッセイを、同様のアプローチを用いて検証した（データ図示せず）。

実施例４：細胞ベースの表現型アッセイを使用した合成小化合物の大ライブラリーの一次スクリーニング
２６５００個の小分子化合物のライブラリーは、その高い化学的多様性及び薬剤様特性のためにリピンスキーの法則（Lipinski et al., 2001）にしたがって選択されたものであり、検証された細胞ベースの表現型アッセイを使用してスクリーニングされる第一ライブラリーとして選ばれた。一次スクリーニングを、単体で２０μMの化合物を用いて実施した。スループットを、２５プレートを網羅する作業日毎に約６０００個の化合物に設定した。スクリーニングを、ヒト型結核菌Ｈ３７Ｒｖ−ＧＦＰによる感染前、凍結ストックから１０日間増殖させておいたＲａｗ２６４．７細胞を用いて実施した。スクリーニング結果を承認するためには、スクリーニング日の最初及び最後に処理したＩＮＨ及びリファンピンの２つの段階希釈から得たＭＩＣが、検証の間に得た値と比較して同様の結果を示す必要がある（上記参照）。次に、スクリーニングした各プレートを、品質制御手順によって、ＤＭＳＯとＩＮＨ（１μg／mL）との間のウィンドウ（window）が３より高く、かつ各プレート内に存在する３２０個の化合物について計算されたＣＶが２５より低い場合に承認した。そのような品質制御基準が、７５％より高い活性を有するヒットの同定を可能にした。その後、各化合物についての阻害パーセントを、同じ３８４ウェルプレート中の１μg／mL ＩＮＨ（１００％）とＤＭＳＯ（０％）との間の対応する平均感染比に対して、決定した。阻害パーセント分布は、約−２０％の阻害に集中した（図４ａ）。全ての化合物の１．５％より少し少ない数に対応する、６５％を超える阻害効果を有する化合物を選択することを決めた。

同時に、同じ化合物を、ヒト型結核菌Ｈ３７Ｒｖ−ＧＦＰ細菌成長に対するそれらの阻害活性についてのみ試験した。このアッセイからの結果は、古典的な蛍光強度に基づき、より高い程度の再現性を示し、そしてプレート検証についての基準は、０．３５を超えるＺ’値（ＤＭＳＯ／ＩＮＨ）に設定した。この蛍光ベースのアッセイについてのスループットは、１日当たり約２０，０００個の化合物であった。次に、６５％を超える阻害効果を有する、インビトロでヒト型結核菌成長を抑制する化合物を、それらが０％に集中する不活性集団と比較して明らかに独立した集団に属するので、ヒット（１．４％）として選択した（図４ｂ）。

次に、異なる２つのスクリーニングから集めた結果を収集し、そして比較した（図４ｃ）。異なる４つの集団を同定することができた：ｉ）細胞外細菌に対してのみ活性、ｉｉ）細胞内細菌に対してのみ活性、ｉｉｉ）両方の設定において活性、又はｉｖ）不活性である、化合物。６５７個の化合物（２．５％）が、最初の３つのカテゴリーのうちの１つに属し、このようにして、それらをさらなる調査のために選択した。

画像解析の間に測定されうる重要なパラメーターは、細胞総数であり、細胞毒性とも呼ばれる。少ない細胞数は、独立した２つの現象、化合物毒性及びヒト型結核菌成長介在細胞毒性の結果であり得る。実際、ヒト型結核菌による感染後５日目の時点で、細胞数は、非感染細胞について１画像当たり５００細胞を超えるのに対し、１画像当たり１００細胞未満に減少した（図１ｅ）。対照的に、化合物が毒性でなく、かつマイコバクテリア成長を抑制するときのみ、多い細胞数が得られる。これは、化合物の抗マイコバクテリア活性の第２の関連測定であることがわかる。しかしながら、この基準は、少ない細胞数はたった数個の化合物についてのみ見出され、かつ本発見者らは、２０μMでの細胞毒性にも関わらず、はるかに低い濃度で活性であることが後に証明されるだろう、高度に活性な化合物を選択し損なうことを避けることを望むので、一次スクリーニングからのヒットの選択に適用しなかった。０．２を超える細胞総数のＺ’（ＤＭＳＯ／ＩＮＨ）値の追加的検証基準を、以下のスクリーニング工程に加えた。

実施例５：スクリーニング結果の確認、用量反応分析及びヒット分類
６５７の選択されたヒットを、最初に、異なる３つの濃度、２０μM、２μM及び０．２μMで確認した。３４０のヒットについて、活性を、細胞内又はインビトロアッセイで、２０μM又は２μMのいずれかで確認した。この後者のリストから、１２１個の化合物は、２０μMでいかなる明白な細胞毒性なく、２μMで６５％を超える阻害活性を明示し、そして、それゆえに、１０回の３倍段階希釈によるさらなる確認のために選択された。全ての１２１個の化合物を、２５０nM〜２０μMの間の範囲のＭＩＣで、段階希釈によって確認した。図５に示された結果は、観察された３種類の反応の代表である：化合物の大部分は、活性が感染比として測定されたとき明らかな用量反応曲線を示した（図５ｂ／ｅ／ｈ）。桿菌レベルに対し活性な化合物は、ＭＩＣが１つのアッセイと他のアッセイで異なったとしても、細胞外アッセイにおいて同様の活性を示す（図５ｃ／ｆ）。数個の化合物は、インビトロ桿菌に対して明らかな活性を示さず（図５ｉ）、そして感染プロセスの間のみ関与する細胞標的又は桿菌標的に働く、薬剤を表す可能性がある。さらに、毒性化合物を、その化合物濃度が増加する場合、細胞数の劇的な減少により同定することができ（図５ｄ）、そして非毒性化合物の活性は、細胞数に対する用量反応保護効果によって検証される（図５ａ）。それゆえに、細胞数検出は、一次アッセイと同じウェルにおいて独立した二次アッセイを表す。

１２１の確認したヒットを、種々の独立した／一般の骨格として一団にすることができる。各骨格についての化合物の数は変化し、１〜６９分子の範囲であった。６９個の化合物骨格からの分子は、ＩＮＨに類似する共通構造を有し、それによってスクリーニング結果を検証した。ピリドピリミジノン一般骨格が、本発明の焦点である。

実施例６：ピリドピリミジノン化合物の誘導体化
ピリドピリミジノン化合物（骨格Ｉ及びＩＩ）は、以下で概説する方法に従って誘導体化した（スキーム１〜６）。得られた誘導体を、先に記載したアッセイを使用して阻害活性について調べ、そして結果を表１に要約する。

方法Ａ．
Ａ２の合成のための一般手順
キシレン（２０mL）中のＡ１（１２．０mmol）の撹拌した溶液に、マロン酸ジエチルエトキシメチレン（３６．０mmol）を加えた。この混合物を、１４０℃で一晩撹拌した。冷却後、暗色の残留物を、ＥｔＯＡｃ（５０mL）でトリチュレートした。淡色の残留固体を、濾過により回収し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄してＡ２を得た。

Ａ３の合成のための一般手順
ＴＨＦ（２０mL）中のＡ２（１０．０mmol）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（１２．０mmol）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（１１．０mmol）を０℃で加えた。この反応混合物を一晩還流した。次に、有機溶媒を蒸発させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００mL）で希釈し、そしてブライン（１００mL）で洗浄した。有機層を、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ａ３を得た。

Ａ４の合成のための一般手順
ＴＨＦ（５．０mL）中のＡ３（１．０mmol）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（１．５mmol）及び６−アミノキノリン（１．１mmol）を加えた。この反応混合物を、７０℃で一晩撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０mL）で希釈し、そして１N ＨＣｌ（５０mL）及び飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（５０mL）で洗浄した。有機層を、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ａ４を得た。

Ａ５の合成のための一般手順
ＴＨＦ（２．０mL）中のＡ４（０．０６mmol）の撹拌した溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（０．１０mmol）を０℃で加えた。この反応混合物を、室温で撹拌した。１時間後、Ｈ_２Ｏ（０．１mL）を滴下した。反応混合物を濾別し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ａ５を得た。

方法Ｂ．
Ａ６の合成のための一般手順
アセトン（１５０mL）中のアミノピリジン（０．０３４mol）及びマロン酸ビス（２，４，６−トリクロロフェニル）（０．０３４mol）の溶液を、室温で撹拌した。３０分後、トリエチルアミン（０．０６８mol）を加え、そして反応混合物をさらに３０分間撹拌した。得られた固体を、濾過し、酢酸エチルで洗浄し、そして真空下で乾燥させて、Ａ６を得た。

Ａ７の合成のための一般手順
ＤＭＦ（２．０mL）に、ＰＯＣｌ_３（３．０mmol）を０℃で加えた。この混合物を０℃で４０分間撹拌した後、ＤＭＦ（２．０mL）中のＡ６（１．０mmol）の溶液を加え、そして８０℃で１時間撹拌した。混合物を、氷に注ぎ、そして次に、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥させて、Ａ７を得た。

Ａ８の合成のための一般手順
ＴＨＦ（５．０mL）中のＡ７（１．０mmol）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（１．５mmol）及び６−アミノキノリン（１．１mmol）を加えた。この反応混合物を、７０℃で撹拌した。４時間後、有機溶媒を、減圧下で除去した。得られた固体を、ＭｅＯＨで洗浄し、そして乾燥させた。粗残留物を、さらにカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ａ８を得た。

Ａ５のＡ８からの合成のための一般手順
ＭｅＯＨ（５．０mL）中のＡ８（０．５７mmol）の撹拌した溶液に、ＮａＢＨ_４（０．８７mmol）を０℃で加え、そして反応混合物を、室温で撹拌した。１時間後、反応混合物を、水（１．０mL）でクエンチし、そして減圧下で濃縮した。得られた粗残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ａ５を得た。

Ｂ１の合成のための一般手順
ＴＨＦ（５００μL）中のアルデヒド（０．０６０mmol）の懸濁液に、アルキル又はフェニルマグネシウムブロミド（エーテル中３．０M溶液、０．０７０mmol）を−７８℃で加えた。２０分後、反応温度を室温に上げ、そして得られた混合物を、さらに１０分間撹拌した。反応混合物を、水（３．０mL）でクエンチし、そしてＭＣ（５mL×２）で抽出した。有機相をブライン（１０．０mL）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、Ｂ１を得た。

Ｂ２の合成のための一般手順
ＴＨＦ（５．０mL）中のＢ１（０．１４mmol）の溶液に、二クロム酸ピリジニウム（０．２０mmol）及びモレキュラーシーブ（２００mg）を加えた。この混合物を、室温で撹拌した。６時間後、反応混合物を濾別し、そして濾液を、減圧下で濃縮した。粗残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｂ２を得た。

Ｃ１の合成のための一般手順
ＤＭＦ（５００．０μL）中のアルコール（０．０８５mmol）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、０．１３mmol）を０℃で加えた。１０分後、ＴＢＡＩ（０．００８６mmol）及びＣＨ_３Ｉ（０．１３mmol）を加え、そして得られた混合物を、室温で撹拌した。４時間後、反応混合物を、水でクエンチし、そして減圧下で濃縮した。得られた粗残留物を、カラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール）により精製して、Ｃ１を得た。

Ｄ１の合成のための一般手順
ＭＣ（５．０mL）中のアルコール（０．５７mmol）及び２，６−ルチジン（１．１５mmol）の撹拌した溶液に、氷浴下、tert−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（０．８６mmol）を加えた。試薬の添加後、氷浴を取り外し、そして反応混合物を、さらに室温で１時間撹拌した。反応混合物を、ＭＣ（１０．０mL）で希釈し、そして水（１０．０mL）及びブライン（１０．０mL）で洗浄した。有機層を、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。得られた粗残留物を、カラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール）により精製して、Ｄ１を得た。

Ｅ１の合成のための一般手順
乾燥ＭｅＣＮ（２．０mL）中のＬｉＣｌ（０．５０mmol）の撹拌した懸濁液に、トリエチルホスホノアセタート（０．５０mmol）、ＤＢＵ（０．４２mmol）、そして最後にアルデヒド（０．４２mmol）を加え、そして得られた溶液を、室温で撹拌した。３時間後、反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして得られた粗残留物を、カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、Ｅ１を得た。

Ｅ２の合成のための一般手順
エチレングリコール（１mL）中の出発クロリド（０．１６mmol）及びアニリン（１．６２mmol）の混合物を、撹拌しながら１６０℃で加熱した。２時間後、この反応混合物を、室温に冷まし、氷に注ぎ、そしてＭＣ（５．０mL×３）で抽出した。有機層を、ブライン（１５．０mL）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗残留物を、ＭＣと共に溶解し、そして得られた不溶性沈殿物を濾過して、Ｅ２を得た。

Ｅ３の合成のための一般手順
ＤＭＦ（５００．０μL）中のＥ２（０．０７４mmol）の懸濁液に、ＮａＯＨ水溶液（０．２２mmol）を加えた。得られた混合物を、６０℃で撹拌した。５時間後、この反応混合物を、１M ＨＣｌ（水溶液）で中和し、そして得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥させて、Ｅ３を得た。

Ｆ１の合成のための一般手順
ＤＭＦ（１．０mL）中の３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（０．１４mmol）の溶液に、シクロペンチルアミン（０．２８mmol）を加えた。この混合物を、１００℃で撹拌した。３時間後、この反応混合物を、真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｆ１を得た。

Ｆ２の合成のための一般手順
メタノール（７．０mL）中のＦ１（０．１０）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．１５mmol）を０℃で加えた。この混合物を、０℃で撹拌した。１時間後、反応温度を室温に上げ、そして得られた混合物を、さらに一晩撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を、水でクエンチし、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｆ２を得た。

３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン（１）

白色の固体；融点＝２５０℃超（分解）； ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃ + CD₃OD) δ 3.89 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.82 (s, 2H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 53.8, 56.3, 56.8, 95.1, 110.4, 111.8, 113.0, 119.5, 130.6, 133.0, 138.8, 144.3, 151.2, 157.3, 157.6, 160.3; LC-MS (ESI, m/z): 329[M+H]⁺.

Ｎ−（５−（３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル）アセトアミド（２）

黄色の固体；融点＝３９０℃超（分解）； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.07 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 5.15 (brs, 1H), 7.08 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.71 (brs, 1H), 8.85 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 10.41 (brs, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 23.7, 54.1, 56.7, 94.9, 112.8, 112.9, 113.2, 118.8, 129.7, 132.8, 139.8, 143.3, 146.7, 150.5, 155.7, 156.4, 168.6; LC-MS (ESI, m/z): 356[M+H]⁺.

３−（ヒドロキシメチル）−２−（６−ヒドロキシピリジン−３−イルアミノ）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン（３）

緑色の固体；融点＝３２０℃超（分解）； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.89 (s, 3H), 4.61 (s, 2H), 6.30 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 2.8, 10.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 315[M+H]⁺.

２−（２−クロロピリジン−４−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン（４）

淡灰色の固体；融点＝２４０℃超（分解）； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.99 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 7.15 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 1.6, 5.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.48 - 8.50 (m, 2H); LC-MS (ESI, m/z): 333, 335[M+H]⁺, Cl 同位体パターン.

２−（５−ブロモピリジン−３−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン（５）

淡黄色の固体；融点＝２８０℃超（分解）； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.98 (s, 3H), 4.71 (s, 2H), 7.14 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.10 (dd, J = 2.0, 2.0 Hz, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 377, 379[M+H]⁺, Br 同位体パターン.

３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−２−（６−メチルピリジン−３−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（６）

淡黄色の固体；融点＝２４０℃超（分解）； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.42 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 7.07 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 2.8 Hz, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 313[M+H]⁺.

５−（３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピコリノニトリル（７）

白色の固体；融点＝３５０℃超（分解）； ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃ + CD₃OD) δ4.00 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 6.98 - 7.03 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H).

３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン（８）

白色の固体；融点＝４００℃超（分解）； ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃ + CD₃OD) δ3.99 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 6.94 - 7.00 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 8.53 - 8.55 (m, 1H), 9.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 367[M+H]⁺.

メチル６−（３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルアミノ）ニコチナート（９）

黄色の固体；融点＝２３１〜２３２℃（分解）； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.71 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.59 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.21 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 3.2 Hz, 7.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ52.1, 55.2, 56.4, 94.8, 113.1, 113.2, 114.6, 118.5, 122.4, 128.9, 132.2, 142.4, 142.8, 150.1, 155.2, 156.9, 160.2.

３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−２−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１０）

黄色の固体；融点＝２８２℃（分解）； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.91 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.62 (s, 2H), 5.19 (brs, 1H), 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 2.8 Hz, 7.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.92 (s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 18.1, 54.2, 55.2, 95.6, 113.2, 113.4, 115.2, 117.2, 123.2, 128.8, 132.2, 140.4, 142.0, 146.9, 154.2, 158.9.

２−（６−クロロピリジン−３−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１１）

白色の固体；融点＝２４５℃（分解）； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.93 (s, 3H), 4.67 - 4.68 (m, 2H), 5.15 (brs, 1H), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 2.8 Hz, 8.8 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.8 Hz, 1H).

２−（５−（ジメチルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１２）

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.11 (s, 6H), 3.87 (s,3H), 4.64 (s, 2H), 4.96 (brs, 1H), 7.04 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.64 (s, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ159.3, 157.1, 156.9, 152.3, 151.1, 144.2, 125.3, 119.5, 113.5, 95.1. 57.4, 54.7, 37.6; LC-MS (ESI, m/z): 339[M+H]⁺.

２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１３）

淡黄色の固体；融点＝１６２℃（分解）； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.96 (s, 3H), 4.77 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.27 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.43 - 6.44 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 7.2 , 7.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.36 (m, 3H), 8.14 (s, 1H), 8.52 (dd, J = 0.8, 7.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 11.01 (s, 1H).

３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１４）

淡黄色の固体；融点＝１９５〜１９７℃； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.82 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.77 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.28 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.30 (m, 1H), 7.33 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 8.62 (br s, 1H).

２−（１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１５）

橙色の固体；融点＝３００℃超（分解）； ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃ + CD₃OD), δ 3.94 (s, 3H), 4.82 (s, 2H), 6.43 (dd, J = 0.8, 3.6 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 - 8.05 (m, 1H), 8.50 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H); ¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃ + CD₃OD) δ 56.5, 56.9, 94.9, 102.0, 103.3, 112.0, 112.6, 114.6, 119.7, 120.5, 124.1, 124.4, 134.2, 136.3, 144.4, 151.2, 157.4, 157.6; LC-MS (ESI, m/z): 337[M+H]⁺.

２−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１６）

黄色の固体；融点＝２３０℃（分解）； ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃ + CD₃OD) δ 3.57 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 6.84 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 11.57 (br s, 1H).

２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１７）

淡黄色の固体；融点＝１８６℃（分解）； ¹H NMR (400 MHz, DMSO d-6) δ 2.36 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.71 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.22 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.16 - 7.23 (m, 3H), 7.93 (s, 1H), 8.45 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 10.76 (s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO) δ 14.1, 55.4, 57.3, 94.2, 99.9, 110.7, 111.9, 113.1, 113.3, 116.0, 119.5, 129.3, 132.4, 133.3, 136.7, 144.3, 151.1, 156.8, 157.3.

２−（１−アセチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１８）

淡黄色の固体；融点＝１７５℃（分解）； ¹H NMR (400 MHz, , DMSO d-6) δ 2.62 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.72 (s, 2H), 5.31 (brs, 1H), 6.71 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 1.6 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.72 (brs, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO) δ 24.2. 55.2. 57.4. 95.1. 109.1. 112.6. 113.5. 113.7. 116.3. 118.8. 119.5. 128.3. 131.3. 131.4. 136.8. 144.1. 151.3. 156.8. 156.9. 169.8.

エチル５−（３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（１９）

淡黄色の固体；融点＝２２２〜２２３℃（分解）； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.40 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.68 (br s, 1H), 11.84 (br s, 1H); LC-MS (ESI, m/z); [M+H]⁺ 409.23

５−（３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２０）

淡黄色の固体；融点＝２１３℃（分解）； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.96 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 5.79 (s, 1H), 7.08 - 7.12 (m, 2H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 11.71(br s, 1H).

９−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２１）

黄色の固体；融点＝２５３〜２５４℃； ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.78 (s, 3H), 4.85 (d, J = .2 Hz, 2H), 5.10 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.85 - 6.90 (m, 1H), 7.06 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.40 (m, 2H), 7.87 - 7.88 (m, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.70 (s, 1H).

２−（１−アセチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−９−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２２）

淡黄色の固体； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ2.69 (s, 2H), 4.78 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 5.33 (s, 1H), 6.76 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.13 - 7.18 (m, 1H), 5.57 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.0, 9.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H).

２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２３）

暗緑色の固体、融点＝１９５℃（分解）； ¹H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 2.39(s, 3H), 4.57(s, 1H), 4.87(s, 2H), 6.44(d, J = 2.8Hz, 1H), 6.95(dd, J = 7.6Hz, 1H), 7.15(s, 1H), 7.25(t, J = 8.0Hz, 2H), 7.37(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.76(d, J = 1.6Hz, 1H), 8.78(d, J = 7.2Hz, 1H).

３−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２４）

淡緑色の固体、融点＝１９５℃（分解）； ¹H NMR(400 MHz, MeOH-d₄) δ 2.40(s, 3H), 3.81(s, 3H), 4.51(s, 1H), 4.87(s, 2H), 6.42(d, J = 2.8Hz, 1H), 6.95(dd, J = 7.6Hz, 1H), 7.14(d, J = 2.8Hz, 1H), 7.30(dd, J = 2.0Hz, 2H), 7.35(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.76(d, J = 1.6Hz, 1H), 7.79(s, 1H), 8.79(d, J = 7.2Hz, 1H).

２−（１−アセチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２５）

淡緑色の固体、融点＝２００℃（分解）； ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.22(s, 3H), 2.65(s, 3H), 3.92(s, 1H), 4.68(s, 2H), 6.30(d, J = 2.8Hz, 1H), 6.67(d, J = 7.2Hz, 1H), 6.99(s, 1H), 7.04-7.08(m, 2H), 7.19(s, 1H), 7.61(d, J = 1.6Hz, 1H), 8.61(d, J = 7.2Hz, 1H).

２−（１−アセチルインドリン−５−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２６）

白色の固体、融点＝２００℃（分解）； ¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₆) δ 2.24(s, 3H), 2.45(s, 3H), 4.15(t, J = 8.8Hz, 2H), 4.43(s, 2H), 4.65(s, 1H), 4.85(s, 2H), 6.97(dd, J = 7.2Hz, 1H), 7.23(s, 1H), 7.35(dd, J = 8.8Hz, 1H), 7.56(s, 1H), 8.07(d, J = 8.8Hz, 1H), 8.80(d, J = 7.2Hz, 1H).

エチル２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（２７）

淡黄色の固体； ¹H NMR (400 MHz, , DMSO d-6) 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), δ 3.92 (s, 3H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.49 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.36 (m, 4H), 8.27 (s, 1H), 8.44 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 11.11, (s, 1H), 11.2 (s, 1H).

エチル２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−９−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（２８）

黄色の固体；融点＝２２２〜２２３℃； ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.48 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.47 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.55 - 5.56 (m, 1H), 6.79 - 6.84 (m, 1H), 7.21 - 7.23 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 11.53 (s, 1H).

エチル２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（２９）

無色の固体、融点＝２３５℃；¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.47 (s, 3H), 2.36(s, 3H), 4.46(q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.54(t, J = 2.8 Hz, 1H), 6.72(dd, J = 7.2Hz, 1H), 7.04(s, 1H), 7.21(t, J = 2.8Hz, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.92(s, 1H), 8.19(s, 1H), 8.85(d, J = 7.2 Hz, 1H), 11.28(s, 1H).

エチル２−（１−アセチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（３０）

無色の固体、融点＝２２５℃；¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.44 (s, 3H), 2.45(s, 3H), 2.66(s, 3H), 4.45(q, J = 7.2Hz, 2H), 6.69(d, J = 4.0Hz, 1H), 6.97(dd, J = 7.2Hz, 1H), 7.18(s, 1H), 7.51(dd, J = 8.8Hz, 1H), 7.63(d, J = 3.6Hz, 1H), 7.98(d, J = 2.0Hz, 1H), 8.36(d, J = 8.8Hz, 1H), 8.85(d, J = 7.2 Hz, 1H).

エチル２−（１−アセチルインドリン−５−イルアミノ）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（３１）

無色の固体、融点＝２２５℃；¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.43(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.44(s, 3H), 3.27(t, J = 8.4Hz, 2H), 4.16(t, J = 8.4Hz, 2H), 4.43(q, J = 7.2Hz, 2H), 6.95(dd, J = 7.2Hz, 1H), 7.15(s, 1H), 7.42(dd, J = 8.8Hz, 1H), 7.60(s, 1H), 8.08(d, J = 8.8Hz, 1H), 8.82(d, J = 7.2 Hz, 1H).

２−（１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３２）

橙色の固体；融点＝３８０℃超（分解）； ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃ + CD₃OD) δ3.93 (s, 3H), 4.86 (s, 2H), 6.53 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.70 - 6.78 (m, 2H), 6.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 6.8 Hz, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 337[M+H]⁺.

２−（１Ｈ−インドール−３−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３３）

褐色の固体； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.99 (s, 3H), 4.82 (s, 2H), 5.61 (brs, 1H), 7.02 - 7.14 (m, 3H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 10.82 (s, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 337[M+H]⁺.

２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３４）

淡黄色の固体；融点＝１６５℃（分解）；¹H NMR (400 MHz, DMSO d-6) δ 3.92 (s, 3H), 4.72 (s, 2H), 5.22 (s, 1H), 7.05 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.46 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 12.93, (s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO) δ 55.2, 57.4, 94.9, 110.4, 111.4, 113.4, 113.5, 119.5, 122.9, 123.7, 133.8, 134.0, 137.3, 144.2, 151.2, 156.9, 157.0; .

３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３５）

白色の固体；融点＝２０５℃（分解）； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.40 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 4.78 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.28 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 2.0, 9.0 Hz, 1H), 8.04 (m, 1H), 8.07(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 8.75 (br s, 1H).

３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−２−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３６）

白色の固体；融点＝２０９〜２１０℃； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.00 (s, 3H), 4.19 (s, 3H), 4.77 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.30 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.122 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.45 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.52 - 8.54 (m, 1H), 8.69 (s, 1H).

２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−９−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３７）

淡黄色の固体；融点＝２２０℃（分解）； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.78(d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.26 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.11 - 7.16 (m, 1H), 7.53 - 7.59 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 13.03 (s, 1H).

９−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３８）

淡黄色の固体；融点＝２１６℃（分解）；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.08 (s, 3H), 4.78 (s, 2H), 5.29 (s, 1H), 7.11 - 7.16 (m, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.80 (dd, J = 8.4, 9.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.71 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H).

９−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−２−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３９）

黄色の固体；融点＝２２６〜２２７℃； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.18 (s, 3H), 4.77 (m, 2H), 5.30 (m, 1H), 7.12 - 7.17 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.78 - 7.83 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.31 (s. 1H), 8.72 (d, J = 7.2 Hz, 1h), 8.81 (s, 1H).

エチル２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−９−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（４０）

黄色の固体；融点＝２８４〜２８６℃； ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃ + DMSO-d₆) δ 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 7.01 - 7.06 (m, 1H), 7.49 - 7.51 (m, 2H), 7.65 - 7.70 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 11.44 (s, 1H), 12.84 (s, 1H).

２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（４１）

淡黄色の固体、融点＝１９７℃（分解）； ¹H NMR(400 MHz, MeOH-d4) δ 2.43(s, 3H), 3.65(s, 1H), 4.57(s, 1H), 4.89(s, 2H), 7.01(dd, J = 7.2Hz, 1H), 7.22(s, 1H), 7.53(s, 2H), 8.02(s, 1H), 8.07(s, 1H), 8.82(d, J = 7.6Hz, 1H).

３−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（４２）

淡黄色の固体、融点＝１９７℃（分解）； ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.37(s, 3H), 4.07(s, 3H), 4.97(d, J = 5.2Hz, 2H), 6.77(dd, J = 7.2Hz, 1H), 7.15(s, 1H), 7.36(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.48(dd, J = 8.8Hz, 1H), 7.93(s, 2H), 8.0(s, 1H), 8.84(d, J = 7.2Hz, 1H).

３−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−２−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（４３）

淡黄色の固体、融点＝２００℃（分解）； ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.33(s, 3H), 4.20(s, 3H), 4.93(s, 2H), 6.70(d, J = 7.2Hz, 1H), 7.12(s, 1H), 7.37(dd, J = 9.2Hz, 1H), 7.65(d, J = 9.2Hz, 1H), 7.83(s, 1H), 7.92(s, 1H), 8.02(s, 1H), 8.79(d, J = 7.2Hz, 1H).

２−（１−アセチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（４４）

淡黄色の固体、融点＝２００℃（分解）； ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.95(s, 3H), 2.35(s, 3H), 4.72(s, 2H), 6.79(d, J = 7.2Hz, 1H), 7.08(s, 1H), 7.43(d, J = 9.2Hz, 1H), 7.71(dd, J = 2.0Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 8.19(s, 1H), 8.87(d, J = 7.2Hz, 1H).

エチル２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（４５）

無色の固体、融点＝２２５℃；¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.44(s, 3H), 2.41(s, 3H), 4.44(q, J = 7.2Hz, 2H), 6.87(dd, J = 7.6Hz, 1H), 7.11(s, 1H), 7.49(s, 2H), 8.00(s, 1H), 8.10(d, J = 6.0Hz, 1H), 8.83(d, J = 7.6Hz, 1H), 11.27(s, 1H).

エチル７−メチル−２−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（４６）

淡黄色の固体、融点＝２３０℃；¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.47(t, J =7.2Hz, 3H), 2.39(s, 3H), 4.20(s, 3H), 4.46(q, J =7.2Hz, 2H), 6.76(dd, J =1.6, 1.6Hz, 1H), 7.09(s, 1H), 7.43(dd, J =2.0, 2.0Hz, 1H), 7.66(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 8.00(s, 1H), 8.87(d, J =7.2Hz, 1H), 11.35(s, 1H).

エチル２−（１−アセチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（４７）

無色の固体、融点＝２２７℃； ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.48(t, J =7.2Hz, 3H), 2.43(s, 3H), 2.78(s, 3H), 4.47 (q, J = 7.2Hz, 2H), 6.82 (dd, J = 1.6Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 2.0, 2.4Hz, 1H), 8.11(s, 1H), 8.24(s, 1H), 8.40 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.90 (d, J =7.2Hz, 1H), 11.56(s, 1H).

２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（４８）

黄色の固体；融点＝２０５℃（分解）； ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃ + CD₃OD) δ 4.01 (s, 3H), 4.89 (s, 2H), 6.98 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 - 7.58 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 12.45 (s, 1H).

３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（４９）

淡黄色の固体；融点＝１８６℃（分解）； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.87 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.79 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.31 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 8.13(s, 1H), 8.34 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 0.8, 7.2 Hz, 1H), 8.73 (br s, 1H). 融点＝186℃(分解=.)

３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（５０）

淡黄色の固体；融点＝２３７℃（分解）； ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD)δ 3.94 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 7.10 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.27 - 7.31 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.56 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H).

２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（５１）

淡黄色の固体；融点＝１８１℃（分解）； ¹H NMR (400 MHz, DMSO d-6) δ 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 3.90 (s, 3H), 4.67 - 4.73 (m, 1H), 4.72 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.25 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 4.0 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), ; ¹³C NMR (100 MHz, DMSO) δ 22.9, 47.7, 55.3, 57.4, 94.8, 110.8, 112.0, 113.4, 113.5, 117.7, 119.5, 129.9, 135.2, 142.4, 144.2, 144.5, 151.2, 156.9, 157.0.

２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（５２）

淡黄色の固体；融点＝１９１℃（分解）；¹H NMR (400 MHz, DMSO d-6) δ 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 3.94 (s, 3H), 4.66 - 4.73 (m, 1H), 4.73 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.33 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 2.0 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.49 (dd, J = 1.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.80 (d, J = 1.6 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO) δ 22.5, 48.0, 55.3, 57.2, 95.1, 102.6, 113.4, 113.7, 116.2, 119.5, 119.8, 133.8, 135.9, 140.0, 142.0, 144.0, 151.2, 156.8, 159.9.

２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（５３）

白色の固体，融点＝２００℃（分解）；¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 2.44(s, 3H), 3.60(s, 1H), 4.57(s, 2H), 7.03(dd, J = 7.2Hz, 1H), 7.24(s, 1H), 7.37(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.58(brs, 1H), 8.11-8.16(m, 2H), 8.83(d, J = 7.2Hz, 1H).

３−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（５４）

白色の固体，２０５℃で分解；¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 2.42(s, 3H), 3.89(s, 3H), 4.30(s, 1H), 4.88(s, 2H), 6.93(d, J = 7.2Hz, 1H), 7.20(s, 1H), 7.43(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.99(s, 1H), 8.09(s, 1H), 8.80(d, J = 7.2Hz, 1H).

３−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（５５）

白色の固体、２０７℃で分解；¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 2.44(s, 3H), 3.57(S, 1H), 3.89(s, 3H), 4.45(s, 1H), 4.89(s, 2H), 6.97(dd, J = 7.6Hz, 1H), 7.38(dd, J = 8.8Hz, 1H), 7.62(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.73(s, 1H), 8.00(d, J = 8.4Hz, 2H), 8.81(d, J = 7.2Hz, 1H).

エチル２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルアミノ）−９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラミジン−３−カルボキシラート（５６）

黄色の固体；融点＝２２７〜２２９℃； ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃ + DMSO-d₆) δ 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.82 (s, 3H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.90 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.04 - 7.06 (m, 1H), 7.38 - 7.66 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.57 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 11.52 (s, 1H), 11.95 (s, 1H).

２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルアミノ）−９−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（５７）

黄色の固体；融点＝１８４〜１８５℃； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.79 (s, 2H), 5.33 (brs, 1H), 7.12 - 7.17 (m, 1H), 7.30 - 7.41 (m, 1H), 7.46 - 7.68 (m, 1H), 7.82 (dd, J = 8.4 Hz, 8.8Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.87 (br s, 1H), 12.45 (br s, 1H).

９−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（５８）

黄色の固体；融点＝２４０℃（分解）； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.88 (s, 3H), 4.79 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.29 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.11 - 7.16 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 - 7.83 (m, 1H), 8.14 - 8.15 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H).

９−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（５９）

黄色の固体；融点＝２０９℃（分解）； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.84 (s, 3H), 4.80 (s, 2H), 5.37 (s, 1H), 7.14 - 7.18 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.25 - 8.26 (m, 1H), 8.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H).

エチル２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルアミノ）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（６０）

淡黄色の固体、融点＝２２７℃；¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.44(t, J = 6.8Hz, 3H), 2.51(s, 3H), 4.45(q, J =7.2Hz, 2H), 7.13(d, J = 6.8Hz, 1H), 7.30(s, 1H), 7.72-7.83(m, 3H), 8.70(s, 1H), 8.94(d, J = 7.2Hz, 1H), 9.34(s, 1H).

２−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン（６１）

淡黄色の固体；融点＝３６０℃超（分解）； ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃+ CD₃OD) δ 3.96 (s, 3H), 4.82 (s, 2H), 6.81 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.45 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 56.3, 56.8, 95.5, 102.8, 111.8, 113.1, 118.0, 119.3, 119.7, 134.8, 138.2, 144.0, 150.6, 151.2, 152.4, 156.9, 157.4; LC-MS (ESI, m/z): 339[M+H]⁺.

３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−２−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン（６２）

淡黄色の固体；融点＝３８０℃超（分解）； ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃ + CD₃OD) δ 2.60 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.84 (s, 2H), 6.77 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.43 - 8.44 (m, 1H), 8.46 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.57 (brs, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃+ CD₃OD) δ 14.6, 56.5, 56.9, 95.3, 102.5, 111.7, 113.0, 117.3, 118.8, 119.5, 136.5, 137.1, 144.0, 151.2, 151.5, 156.8, 157.4, 163.7; LC-MS (ESI, m/z): 353[M+H]⁺.

２−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（６３）

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.86 (s, 3H), 4.65 (s, 2H), 5.18 (brs, 1H), 7.02 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54-7.61 (m, 2H), 8.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.73 (s, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 343[M+H]⁺.

３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−２−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン（６４）

白色の固体；融点＝３５０℃超（分解）； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ2.59 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.73 (s, 2H), 5.34 (brs, 1H), 7.09 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.86 (brs, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 353[M+H]⁺.

２−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルアミノ）−９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボアルデヒド（６５）

暗黄色の固体；融点＝２９１．０〜２９２．２℃； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.00 (s, 3H), 7.21 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 11.77 (s, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 337[M+H]⁺.

（２−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルアミノ）−９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）メチルイソブチラート（６６）

鮮黄色の固体；融点＝１３７〜１３９℃； ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 2.64 - 2.67 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 5.44 (s, 2H), 6.92 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.69 - 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.64 - 8.67 (m, 2H), 9.29 (brs, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 409[M+H]⁺.

２−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルアミノ）−９−（ジフルオロメトキシ）−３−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（６７）

淡黄色の固体； ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃ + CD₃OD) δ 4.77 (s, 2H), 6.78 (t. J = 74 Hz, 1H F₂に起因する), 6.92 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H).

２−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルアミノ）−９−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（６８）

淡黄色の固体；融点＝２３６〜２３７℃（分解）； ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃ + CD₃OD) δ 4.79 (s, 2H), 5.38 (br s, 1H), 7.17 - 7.22 (m, 1H), 7.55 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 - 7.89 (m, 1H), 8.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.74 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 9.08 (br s, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 327.26 [M+H]⁺.

３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−２−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン（６９）

白色の固体；融点＝２１７〜２１９℃（分解）； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.76 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.73 (s, 2H), 5.33 (brs, 1H), 7.09 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.87 (brs, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 369[M+H]⁺.

３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−２−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（７０）

白色の固体；融点＝１９７〜１９８℃（分解）； ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 4.07 (s, 3H), 4.58 (s, 2H), 7.08 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.69 (d, J =1.6 Hz, 1H); LC-MS (ESI, m/z); [M+H]⁺406.17

３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（７１）

淡黄色の固体；融点＝２０７℃（分解）； ¹H NMR (400 MHz, DMSO d-6) δ 4.01 (s, 3H), 4.76 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.35 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 4.0 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 2.4 Hz, 9.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO) δ59.9, 62.3, 100.8, 118.3, 118.9, 120.7, 124.3, 127.1, 130.3, 134.0, 134.4, 140.7, 143.7, 148.7, 153.9, 156.1, 161.3, 161.9, 207.7.

３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−２−（２−メチルキノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン（７２）

淡黄色の固体；融点＝２７０℃超（分解）； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.61 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 5.34 (brs, 1H), 7.10 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.94 (brs, 1H).

９−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（７３）

淡黄色の固体；融点＝２４３〜２４４℃（分解）； ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃ + CD₃OD) δ 4.82 (s, 2H), 5.43 (br s, 1H), 7.18 - 7.23 (m, 1H), 7.51 - 7.55 (m, 1H), 7.86 - 7.90 (m, 1H), 8.11 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.81 - 8.83 (m, 1H), 9.19 (br s, 1H); LC-MS (ESI, m/z); [M+H]⁺337.19

２−（３−クロロキノリン−６−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（７４）

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.03 (s, 3H), 4.78 (s, 2H), 5.40 (brs, 1H), 7.16 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2.4Hz, 1H), 9.12 (s, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 383[M+H]⁺.

２−（３，８−ジクロロキノリン−６−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（７５）

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.01 (s, 3H), 4.66 (s, 2H), 7.14 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 417 [M+H]⁺.

３−（１−ヒドロキシエチル）−９−メトキシ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（７６）

白色の固体（ラセミ）； ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.50 (brs, 1H), 5.58 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 7.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 4.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 2.4 Hz, 9.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 1.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.79 (dd, J = 1.6 Hz, 4.0 Hz, 1H), 9.47 (s, 1H).

３−アセチル−９−メトキシ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（７７）

白色の固体；¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ2.80 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 6.92 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.38 (m, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 12.9 (s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 33.6, 57.1, 95.5, 113.1, 114.5, 118.3, 120.0, 121.6, 125.8, 129.1, 130.0, 136.0, 137.1, 145.8, 146.1, 149.4, 151.3, 158.4, 158.7, 201.1.

９−メトキシ−４−オキソ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボアルデヒド（７８）

黄色の固体；融点＝２３８〜２４０℃； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.99(s, 3H), 7.16 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.50 (m, 2H), 7.92 - 7.99 (m, 2H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 2.0, 4.4 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 10.07 (s, 1H), 11.71 (s, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 347[M+H]⁺.

（９−メトキシ−４−オキソ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）メチルイソブチラート（７９）

鮮黄色の固体；融点＝１５３．５〜１５７．２℃； ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.61 - 2.67 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 5.42 (s, 2H), 6.87 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 4.4, 8.4 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.59 - 8.62 (m, 2H), 8.76 (dd, J = 1.2, 4.4 Hz, 1H), 9.31 (brs, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 19.1, 19.3, 34.2, 56.9, 58.6, 92.6, 112.4, 112.9, 115.4, 119.8, 121.4, 124.7, 129.2, 129.6, 135.8, 138.2, 144.9, 145.0, 148.5, 151.3, 156.6, 159.0, 180.5; LC-MS (ESI, m/z): 419[M+H]⁺.

（９−メトキシ−４−オキソ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル２−アミノ−３−メチルブタノアート（８０）

黄色の固体； ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.01 - 1.03 (m, 6H), 2.01 - 2.13 (m, 1H), 3.26 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.82 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 4.19 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 1.2, 4.0 Hz, 1H), 10.25 (brs, 1H).

９−メトキシ−４−オキソ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（８１）

鮮黄色の固体；融点＝２４３．４〜２４５．２℃； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.08 (s, 3H), 7.29 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 4.0, 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.81 - 8.82 (m, 1H), 8.91 (s, 1H), 11.82 (s, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 363[M+H]⁺.

エチル９−メトキシ−４−オキソ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（８２）

黄色の固体；融点＝１９９．０〜２００．２℃； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.31 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.30 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.53 (m, 2H), 7.95 - 8.01 (m, 2H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 11.50 (s, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 391[M+H]⁺.

９−メトキシ−３−（メトキシメチル）−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（８３）

黄色の固体；融点＝２３０℃超（分解）； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.34 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 4.72 (s, 2H), 7.18 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 4.8, 8.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.96 (brs, 1H), 9.05 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 9.11 (s, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 363[M+H]⁺.

９−メトキシ−３−（メトキシメチル）−２−（メチル（キノリン−６−イル）アミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン（８４）

黄色の固体； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.84 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.06 (s, 2H), 7.15 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 4.4, 8.0 Hz, 1H), 7.60 - 7.65 (m, 2H), 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 377[M+H]⁺.

３−（９−メトキシ−４−オキソ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）アクリル酸（８５）

鮮黄色の固体；融点＝２４０℃超（分解）； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ3.97 (s, 3H), 7.18 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.81 - 7.84 (m, 1H), 7.93 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.99 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 9.98 (s, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 389[M+H]⁺.

エチル３−（９−メトキシ−４−オキソ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−アクリラート（８６）

黄色の固体；融点＝２３９．０〜２４１．０℃；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.24 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.15 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 4.0, 8.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 2.4 Hz, 9.2 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.55 - 8.57 (m, 2H), 8.78 (dd, J = 1.6, 4.0 Hz, 1H), 9.83 (brs, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 417[M+H]⁺.

３−ブロモ−９−メトキシ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（８７）

淡黄色の固体；融点＝２４８〜２４９℃； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.96 (s, 3H), 7.14 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 1.2, 4.0 Hz, 1H), 8.85 (brs, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 397, 399[M+H]⁺, Br同位体パターン．

３−（（シクロペンチルアミノ）メチル）−９−メトキシ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（８８）

白色の固体； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ1.48 (m, 4H), 1.67 - 1.76 (m, 2H), 1.79 - 1.81 (m, 2H), 3.05 - 3.08 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 7.10 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 2.0 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.72 (dd, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H).

３−（（ベンジルアミノ）メチル）−９−メトキシ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（８９）

白色の固体； ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.89 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.21 (s, 2H), 6.89 - 6.96 (m, 2H), 7.29 - 7.40 (m, 5H), 7.79 (dd, J = 2.4 Hz, 9.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 2.0 Hz, 6.8 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 2.0 Hz, 4.4 Hz, 1H), 10.88 (s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 44.6, 53.3, 57.0, 92.7, 111.4, 112.7, 114.8, 117.2, 119.8, 121.5, 124.6, 127.6, 128.7, 128.9, 129.5, 129.9, 135.6, 138.6, 139.7, 145.1, 148.5, 151.4, 157.5, 157.9. ; LC-MS (ESI, m/z);[M+H]⁺438.34

３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−２−（キナゾリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（９０）

白色の固体； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.06 (s, 3H), 4.78 (s, 2H), 7.15 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.44 (s, 1H).

３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−２−（キノキサリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（９１）

淡黄色の固体； ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃ + CD₃OD) δ4.06 (s, 3H), 4.97 (s, 2H), 6.95 - 7.02 (m, 2H), 8.00(d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 8.59 - 8.70 (m, 3H), 8.75 (s, 1H).

３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド−［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（９２）

黄色の固体；融点＝１４７．５〜１４９．３℃； ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.96 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 6.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.85 (brs, 1H), 8.50 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 354[M+H]⁺.

２−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（９３）

淡黄色の固体；融点＝２２６〜２２７℃； ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃+ CD₃OD) δ 3.98 (s, 3H), 6.53 (s, 1H), 6.84 - 6.88 (m, 1H), 6.91 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.98 - 7.04 (m, 2H), 7.16 - 7.20 (m, 1H), 7.24 - 7.27 (m, 2H), 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.02 - 8.08 (m, 1H), 8.54 (dd, J = 0.8, 6.8 Hz, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 410[M+H]⁺.

２−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−３−（１−ヒドロキシエチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（９４）

淡黄色の固体；融点＝２１１．０〜２１２．８℃； ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃ +CD₃OD) δ1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 3.96 (s, 3H), 5.41 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 6.98 - 7.05 (m, 1H), 7.08 - 7.12 (m, 1H), 8.07 - 8.13 (m, 1H), 8.45 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 348[M+H]⁺.

２−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（９５）

黄色の固体；融点＝２４０〜２４３℃（分解）； ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ3.21(s, 3H), 4.99 (s, 2H), 6.88 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 364[M+H]⁺.

２−（３−クロロ−４−メトキシフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（９６）

淡黄色の固体；融点＝３１８〜３２０℃； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.81 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.67 (s, 2H), 5.13 (brs, 1H), 7.04 - 7.09 (m, 2H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.44 - 8.46 (m, 1H), 8.59 (brs, 1H);¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 54.2, 56.1, 56.7, 94.6, 112.6, 112.8, 113.1, 118.7, 119.8, 120.4, 122.0, 134.1, 143.2, 149.7, 150.5, 155.7, 156.4; LC-MS (ESI, m/z): 362, 364[M+H]⁺,Cl同位体パターン.

２−（４−クロロ−３−フルオロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（９７）

白色の固体；融点＝２３８〜２３９℃（分解）； ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 4.01 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 5.29 (br s, 1H), 7.18 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 2.0, 13.2 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 8.94 (d, J =1.6 Hz, 1H); LC-MS (ESI, m/z); [M+H]⁺ 350.12

２−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（９８）

白色の固体；融点＝２０１〜２０２℃； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.96 (s, 3H), 3.91 (s ,3H), 4.67 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.29 (brs, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 8.45 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.16 (s, 1H).

２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（９９）

白色の固体；融点＝１９６〜１９８℃； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.13 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 5.25 (brs, 1H), 6.56 (dd, J = 2.8 Hz, 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.12 (s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ18.8, 55.7, 57.3, 94.1, 113.1, 113.2, 113.4, 117.2, 119.6, 126.0, 130.2, 132.6, 144.4, 151.0, 154.4, 156.7, 157.8.

２−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１００）

白色の固体；融点＝１８７〜１８８℃； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.13 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.68 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.18 (brs, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 2.8 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.45 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 16.9, 55.2, 57.4, 94.3, 113.3, 113.4, 115.0, 119.5, 119.9, 124.2, 132.2, 133.4, 144.1, 151.1, 151.5, 156.8, 156.9. ; LC-MS (ESI, m/z);[M+H]⁺ 328.21

３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−２−（４−メトキシフェニルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１０１）

淡黄色の固体；融点＝２６７〜２６９℃（分解）； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ3.72 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.67 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.18 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.02 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.44 (d, J = 1.2 Hz, 6.8 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ55.1, 55.8, 57.4, 94.7, 113.3, 113.4, 114.3, 119.5, 122.6, 133.9, 144.1, 151.2, 155.3, 156.8, 156.9. ; LC-MS (ESI, m/z);[M+H]⁺328.21

２−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１０２）

淡黄色の固体；融点＝２８１℃（分解）； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.48 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.68 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.22 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 - 7.62 (m, 1H), 7.87 (dd, J = 2.4 Hz, 7.2 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H).

３−（３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル（１０３）

白色の固体；融点＝３０５〜３０７℃（分解）； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.94 (s, 3H), 4.69 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 5.21 (brs, 1H), 7.09 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 1.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.89 (s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ59.5, 62.2, 101.1, 116.8, 118.3, 119.0, 124.1, 124.5, 128.5, 129.8, 130.4, 135.1, 146.6, 148.4, 156.0, 160.8, 162.0. ; LC-MS (ESI, m/z);[M+H]⁺323.25

３’−（３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニトリル（１０４）

淡黄色の固体；融点＝３７０℃超（分解）； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.98 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 5.30 (brs, 1H), 7.08 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.44 (m, 2H), 7.50 - 7.52 (m, 1H), 7.91 - 7.99 (m, 4H), 8.48 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.83 (brs, 1H), 8.88 (s, 1H);¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 54.4, 56.7, 95.0, 110.0, 112.7, 113.2, 118.5, 118.7, 118.8, 120.1, 120.4, 127.2, 129.2, 132.8, 138.3, 140.9, 134.1, 144.9, 150.5, 155.8, 156.4; LC-MS (ESI, m/z): 399[M+H]⁺.

４−（３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンゾニトリル（１０５）

淡黄色の固体；融点＝３００℃超（分解）； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ3.96 (s, 3H), 4.71 (s, 2H), 5.32 (brs, 1H), 7.12 (dd, J = 7.2 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.48 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 7.07 (brs, 1H);¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 54.2, 56.8, 96.5, 103.0, 113.0, 113.8, 118.7, 119.4, 119.7, 132.9, 143.0, 144.6, 150.7, 155.2, 156.6; LC-MS (ESI, m/z): 323[M+H]⁺.

２−（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン（１０６）

淡黄色の固体；融点＝３４３〜３４５℃（分解）； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.19 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.67 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 5.32 (brt, J = 4.4 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.87 (s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 20.6, 55.2, 56.7, 94.1, 112.8, 112.9, 115.3, 118.8, 119.5, 119.9, 126.1, 131.0, 143.4, 146.3, 150.5, 155.8, 156.2; LC-MS (ESI, m/z): 328[M+H]⁺.

２−（ビフェニル−２−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１０７）

淡黄色の固体；融点＝１９１．０〜１９２．８℃； ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.89 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.83 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.11 (ddd, J = 1.2, 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.27 (m, 1H), 7.36 - 7.47 (m, 6H), 7.93 (brs, 1H), 8.52 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 56.9, 57.0, 95.3, 111.7, 112.6, 119.8, 121.3, 123.1, 127.9, 128.3, 129.8, 130.3, 133.1, 137.0, 138.8, 144.4, 151.3, 156.8, 157.5; LC-MS (ESI, m/z): 374[M+H]⁺.

メチル５−（４−（３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル）フラン−２−カルボキシラート（１０８）

淡黄色の固体；融点＝２３０〜２３１℃（分解）；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆+ CDCl₃)δ 3.88 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.79 (s, 2H), 5.40 (br s, 1H), 7.06 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.96 (br s, 1H); LC-MS (ESI, m/z); [M+H]⁺ 422.22

２−（３−クロロ−４−（４−クロロフェノキシ）フェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１０９）

白色の固体；融点＝２１１〜２１２℃； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.01 (s, 3H), 4.76 (s, 2H), 5.26 (s, 1H), 6.98 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.76 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 8.87 (br s, 1H); LC-MS (ESI, m/z); [M+H]⁺ 458.20

４−（３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−フェニルベンズアミド（１１０）

淡黄色の固体；融点＝２２７〜２２８℃（分解）； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.04 (s, 3H), 4.80 (s, 2H), 5.43 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.41 (m, 3H), 7.83 (dd, J = 0.8, 8.4 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.56 (dd, J = 0.8, 8.4 Hz, 1H), 9.03 (br s, 1H), 10.15 (br s, 1H); LC-MS (ESI, m/z); [M+H]⁺417.25

３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−２−（４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１１１）

黄色の固体；融点＝２４７℃（分解）； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.40 (s, 3H), 4.79 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.64 (m, 3H), 7.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.12 - 8.15 (m, 2H), 8.38 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 2.8 Hz, 1H); LC-MS (ESI, m/z); [M+H]⁺ 442.22

３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−２−（４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−７−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド−［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１１２）

黄色の固体；融点＝２５１℃（分解）； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.13 (s, 3H), 4.82 (s, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.66 - 7.70 (m, 3H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.12 - 8.15 (m, 2H), 8.57 (dd, J = 0.8, 6.8 Hz, 1H), 9.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H); LC-MS (ESI,m/z); [M+H]⁺442.22

１−（４−（３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（１１３）

白色の固体；融点＝２２３〜２２４℃； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.60 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.32 (s, 2H),4.77 (s, 2H), 5.36 (br s, 1H), 6.93 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.53 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.79 (br s, 1H); LC-MS (ESI,m/z); [M+H]⁺405.21

ジエチル４−（３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンジルホスホナート（１１４）

淡黄色の固体；融点＝１７２〜１７３℃； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 3.19 (s, 1H), 3.24 (s, 1H), 3.96 -4.03 (m, 7H), 4.76 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.32 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.53 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.71 (br s, 1H); LC-MS (ESI, m/z); [M+H]⁺448.27

３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２ａ］−ピリミジン−４−オン（１１５）

淡黄色の固体；融点＝１９５℃超（分解）； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.01 - 3.03 (m, 4H), 3.81 - 3.83 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 4.44 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.58 (br, 1H), 4.90 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 0.8, 7.6 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 0.8, 7.2 Hz, 1H).

（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−９−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）メチルイソブチラート（１１６）

淡黄色の固体；融点＝１５６〜１５７℃； ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 1.19 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 2.61 - 2.71 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 6.91 - 6.96 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 8.8, 9.2 Hz, 1H), 7.41 - 7.45 (m, 1H), 7.53 - 7.57 (m, 1H), 8.00 (dd, J = 2.8, 6.4 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.22 (s, 1H).

（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）メチルイソブチラート（１１７）

白色の固体；融点＝１５２〜１５４℃； ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.17 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 2.61 - 2.68 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 5.40 (s, 2H), 6.93 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.47 (m, 1H), 8.36 (dd, J = 2.8, 6.8 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 9.11 (s, 1H).

２−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−３−（（イソプロピルアミノ）メチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１１８）

淡黄色の固体；融点＝１９６℃（分解）；固体； ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 4.02 (s, 3H), 4.20 - 4.28 (m, 1H), 6.92 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.8 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.49 (m, 1H), 8.48 (dd, J = 2.4 Hz, 6.8 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 1.2 Hz, 6.8 Hz, 1H); 9.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 13.09 (s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 23.0, 29.9, 41.3, 57.0, 113.2, 116.3, 116.5, 119.4, 120.8 (d, J = 6.7 Hz, Fに起因する), 123.4, 136.2, 144.6, 151.2, 153.1, 155.6, 158.2, 158.7, 167.5.

エチル２−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（１１９）

淡黄色の固体； ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H), δ 4.02 (s, 3H), 4.45 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 1.2 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.8 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.46 (m, 1H), 7.49 (dd, J = 2.8 Hz, 6.8 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 0.8, 6.8 Hz, 1H), 11.51 (s, 1H).

２−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１２０）

淡黄色の固体； ¹H NMR (400 MHz, DMSO d-6) δ 3.91 (s, 3H), 4.87 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 9.2 Hz, 9.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.44 (m, 1H), 7.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 2.4 Hz, 7.2 Hz, 1H), 10.86 (s, 1H).

実施例７：ピリドピリミジノン化合物の誘導体化
ピリドピリミジノン化合物（骨格ＶＩＩＩ及びＶＩＩＩａ）は、以下で概説する方法に従って誘導体化を行った（スキーム７〜２４）。得られた誘導体を、先に記載したアッセイを使用して阻害活性について調べ、そして結果を表２に要約する。

Ｇ１の合成のための一般手順
２−アミノ−３−ピコリン（１．０mmol）を、マロン酸ジエチル（１．０mmol）に溶解した。この溶液を、１７０℃に１２時間加熱した。冷却後、暗色の残留物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０mL）でトリチュレートした。淡色の残留固体を、濾過により回収し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄して、Ｇ１を得た。

Ｇ２の合成のための一般手順
ＤＭＦ（２．０mL）に、ＰＯＣｌ_３（３．０mmol）を０℃で加えた。この混合物を０℃で４０分間撹拌した後、ＤＭＦ（２．０mL）中のＧ１（１．０mmol）の溶液を加え、そして８０℃で１時間撹拌した。混合物を冷却し、そして真空下で濃縮した。残留物を、水で希釈し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（１０mL×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、そして濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｇ２を得た。

Ｇ３の合成のための一般手順
ＴＨＦ（２．０mL）中のＧ２（１．０mmol）の撹拌した溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（２．０mmol）を加えた。この混合物を、０℃に冷却した。５分後、アミン（１．０mmol）を滴下し、そして混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０mL）で希釈し、そしてブライン（１０mL）で洗浄した。有機層を、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｇ３を得た。

Ｇ４の合成のための一般手順
Ｇ２（０．５mmol）を、tert−ブチルアルコール１０．４mL及び２−メチル−２−ブテン２．５mLに溶解した。水４．２mL中の亜塩素酸ナトリウム（４．５９mmol）及びリン酸ニ水素ナトリウム（３．４６mmol）の溶液を滴下した。この反応混合物を、室温で一晩撹拌した。次に、揮発性成分を、真空下で除去し、そして残留物を、水１０mLに溶解し、そしてヘキサン１０mLで２回抽出した。水層を、ＨＣｌ（水溶液）を用いてｐＨ＝３に酸性化し、そして塩化メチレン１０mLで抽出した。合わせた有機層を、冷水２０mLで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮して、Ｇ４を得た。

Ｇ５のＧ３からの合成のための一般手順
Ｇ３（３６．６μmol）を、tert−ブチルアルコール７６０μL及び２−メチル−２−ブテン１８０μLに溶解した。水３００μL中の亜塩素酸ナトリウム（３３５μmol）及びリン酸ニ水素ナトリウム（２５３μmol）の溶液を滴下した。この反応混合物を、室温で一晩撹拌した。次に、揮発性成分を、真空下で除去し、そして残留物を、水１０mLに溶解し、そしてヘキサンの１０mLで２回抽出した。水層を、ＨＣｌ（水溶液）を用いてｐＨ＝３に酸性化し、そして塩化メチレン１０mLで抽出した。合わせた有機層を、冷水２０mLで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮して、Ｇ５を得た。

Ｇ５のＧ４からの合成のための一般手順
ＤＭＦ（２．０mL）中のＧ４（１．０mmol）の撹拌した溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（２．０mmol）及びアミン（１．５mmol）を加え、そしてこの混合物を、６０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０mL）で希釈し、そしてブライン（１０mL）で洗浄した。有機層を、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン及び塩化メチレンの混合物から再結晶化することによって精製して、Ｇ５を得た。

Ｇ６の合成のための一般手順
ＣＨ_２Ｃｌ_２（３mL）及び乾燥ピリジン（１mL）の溶液中の２−アミノ−３−ピコリン（４．０mmol）の溶液を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３mL）中のエチル３−クロロ−３−オキソ−プロピオナート（５．３mmol）の撹拌した溶液に、室温で滴下した（添加の間に発生する白色の煙霧の発出を伴う発熱反応）。得られた温かい混合物を、室温で３０分間撹拌し、そして次に、冷水３０mLに注いだ；過剰量の炭酸ナトリウムを、撹拌しながら注意深く加え、そしてこの混合物を、室温で１時間さらに撹拌した。次に、有機層を回収し、そして水相を、ＣＨ_２Ｃｌ_２で数回抽出した。合わせた有機層を、水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｇ６を得た。

Ｇ７の合成のための一般手順
Ｇ６（１．８３mmol）、ＰＯＣｌ_３（０．５mL）及びポリリン酸（１３７mg）の混合物を、１３０℃で３時間、撹拌しながら加熱した。冷却後、無水エタノールを加え、そしてこの混合物を３０分間還流し、次に放冷した。混合物を、炭酸ナトリウム水溶液で処理し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（１０mL×３）で徹底的に抽出した。合わせた層を、水（１０mL）、ブライン（１０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｇ７を得た。

Ｇ８の合成のための一般手順
ＤＭＦ（０．９６mL）中のＧ６（１mmol）の溶液に、炭酸カリウム（５．０mmol）、続いてフェノール（１．９４mmol）を加えた。１００℃で１２時間後、この溶液を、２３℃に放冷した。この反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（５０mL）で洗浄し、そして水層を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０mL×３）で抽出した。合わせた有機層を、１N ＨＣｌ（２０mL×２）で洗浄し、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｇ８を得た。

Ｇ９の合成のための一般手順
ＤＭＦ（２．０mL）に、ＰＯＣｌ_３（３．０mmol）を０℃で加えた。この混合物を０℃で４０分間撹拌した後、ＤＭＦ（２．０mL）中のＧ８（１．０mmol）の溶液を加え、そして８０℃で１時間撹拌した。混合物を冷却し、そして真空下で濃縮した。残留物を水で希釈し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（１０mL×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、そして濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｇ９を得た。

エチル３−（３−メチルピリジン−２−イルアミノ）−３−オキソプロパノアート（１２４）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 9.67 (brs, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 13.9, 17.7, 42.6, 61.7, 113.8, 129.3, 138.8, 147.6, 148.8, 163.5, 168.4.

２−ヒドロキシ−９−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１２５）

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.48 (s, 3H), 5.44 (s, 1H), 7.20 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 11.52 (brs, 1H).

２−ヒドロキシ−８−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１２６）

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.50 (s, 3H), 4.88 (s, 1H), 7.20 - 7.24 (m, 2H), 8.85 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 11.98 (br s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆)δ 20.6, 80.3, 114.4, 117.1, 127.7, 146.7, 153.5, 155.3, 162.3.

２−クロロ−９−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１２７）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.57 (s, 3H), 6.45 (s, 1H), 7.12 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 6.8 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 18.0, 102.3, 115.8, 125.7, 134.7, 136.9, 150.0, 157.6, 157.9.

２−クロロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボアルデヒド（１２８）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.64 (s, 3H), 7.30 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.10 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 10.42 (s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 17.7, 107.3, 117.7, 127.0, 135.6, 140.6, 150.0, 156.4, 160.2, 187.1.

２−クロロ−８−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボアルデヒド（１２９）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.59 (s, 3H), 7.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 9.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 10.40 (s, 1H).

２−クロロ−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボアルデヒド（１３０）

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.32 (s, 3H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 10.16 (s, 1H).

２−クロロ−６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボアルデヒド（１３１）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.11 (s, 3H), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 10.29 (s, 1H).

９−メチル−４−オキソ−２−（フェニルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボアルデヒド（１３２）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.44 (s, 3H), 6.89 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.80 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 10.27 (s, 1H), 11.67 (brs, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 18.1, 94.6, 113.6, 121.8, 124.2, 125.9, 128.7, 133.6, 138.1, 138.9, 152.5, 153.8, 160.2, 190.2.

２−（３−クロロフェニルアミノ）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボアルデヒド（１３３）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.50 (s, 3H), 6.97 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 H, 1H), 7.69 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.84 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 10.27 (s, 1H), 11.72 (brs, 1H).

９−メチル−４−オキソ−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボアルデヒド（１３４）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.50 (s, 3H), 6.99 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 10.32 (s, 1H), 11.86 (brs, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ18.0, 94.7, 114.2, 114.7, 116.5, 119.7, 126.1, 129.7, 133.8, 139.4, 139.7, 149.4, 152.6, 157.0, 160.1, 190.4.

９−メチル−４−オキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボアルデヒド（１３５）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.49 (s, 1H), 6.98 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.87 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 10.30 (s, 1H), 11.85 (brs, 1H).

２−（４−tert−ブチルフェニルアミノ）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボアルデヒド（１３６）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.32 (s, 9H), 2.48 (s, 3H), 6.89 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 10.30 (s, 1H), 11.68 (br s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 18.2, 31.3, 34.3, 94.6, 113.5, 121.4, 125.6, 125.9, 133.6, 135.6, 138.8, 147.2, 152.6, 156.7, 160.4, 190.2.

２−（３−クロロベンジルアミノ）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボアルデヒド（１３７）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.40 (s, 3H), 4.80 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.87 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.24-7.26 (m, 3H), 7.37 (s, 1H), 7.59 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 10.34 (brs, 1H), 10.30 (s, 1H).

９−メチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボアルデヒド（１３８）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.30 (s, 3H), 3.65 (d, J = 2.4 Hz, 4H), 3.72 (d, J = 3.2 Hz, 4H), 6.74 - 6.77 (m, 1H), 7.49 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 10.01 (s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 17.6, 49.5, 67.0, 95.9, 112.9, 125.7, 133.0, 138.1, 150.5, 158.4, 162.3, 186.2

２−（４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボアルデヒド（１３９）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.41 (s, 3H), 3.19 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.92 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 6.82 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 10.15 (s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 17.6, 49.3, 51.4, 96.1, 112.7, 120.5 ,124.0, 125.8, 127.6, 128.8, 130.6, 133.0, 137.8, 148.7, 150.5, 158.6, 162.5, 186.4.

２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボアルデヒド（１４０）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.43 (s, 3H), 3.05 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 6.78 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.06 - 7.17 (m, 4H), 7.52 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 10.21 (s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 17.6, 28.7, 46.3, 52.0, 96.1, 112.5, 125.8, 126.2, 126.6, 128.4, 133.0, 133.9, 134.6, 137.5, 150.3, 158.6, 162.3, 186.7.

２−（イソブチルアミノ）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボアルデヒド（１４１）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.95 (d, J = 4Hz, 6H), 1.90 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 3.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.76 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.52 (m, 1H), 8.69 (dd, J = 0.8, 7.2 Hz, 1H), 9.67 (brs, 1H), 10.22 (s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ17.9, 20.4, 28.7, 48.1, 94.4, 112.5, 125.9, 133.2, 138.1, 152.8, 159.5, 160.7, 190.2.

２−（ジエチルアミノ）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボアルデヒド（１４２）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.25 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 2.36 (s, 3H), 3.65 (q, J = 6.8 Hz, 4H), 6.72 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 10.12 (s, 1H);¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 13.2, 17.7, 45.3, 96.2, 112.2, 125.8, 133.0, 137.3, 150.2, 158.5, 162.6, 186.9.

２−（シクロヘキシルメチルアミノ）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボアルデヒド（１４３）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.93 - 1.02 (m, 2H), 1.11 - 1.25 (m, 3H), 1.57 - 1.77 (m, 6H), 2.36 (s, 3H), 3.43 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.75 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 9.65 (brs, 1H), 10.21 (s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 17.9, 26.0, 26.5, 31.1, 38.2, 47.0, 94.4, 112.5, 125.8, 133.2, 138.0, 152.8, 159.4, 160.6, 190.2

２−クロロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１４４）

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.58 (s, 3H), 7.53 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.97 (d. J = 6.8 Hz, 1H), 13.53 (brs, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 16.7, 108.1, 117.1, 125.6, 133.3, 138.7, 148.2, 152.0, 154.6, 163.9.

２−クロロ−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１４５）

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ2.49 (s, 3H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 13.46 (br s, 1H).

２−クロロ−６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１４６）

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ3.00 (s, 3H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 13.35 (br s, 1H).

９−メチル−４−オキソ−２−（フェニルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１４７）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.50 (s, 3H), 6.70 (dd, J = 6.8, 7.2 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 11.70 (brs, 1H), 14.31 (s, 1H).

２−（３−クロロフェニルアミノ）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１４８）

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.55 (s, 3H), 7.04 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.28 (J= 8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.79 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 11.78 (brs, 1H).

２−（３−クロロフェニルアミノ）−８−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１４９）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.49 (s, 3H), 6.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.29 (m, 2H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 11.72 (br s, 1H), 14.19 (s, 1H).

２−（３−クロロフェニルアミノ）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５０）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.41 (s, 3H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 11.70 (br s, 1H), 14.28 (s, 1H).

２−（３−クロロフェニルアミノ）−６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５１）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.03 (s, 3H), 6.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.27 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 11.76 (br s, 1H), 14.37 (s, 1H).

２−（３−フルオロフェニルアミノ）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５２）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.54 (s, 3H), 6.81 - 6.87 (m, 1H), 7.03 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.28 - 7.31 (m, 2H), 7.71 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 10.4Hz, 1H), 8.79 (d, J = 7.2 Hz 1H), 11.83 (b s, 1H), 14.26 (br s, 1H).

９−メチル−４−オキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５３）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.54 (s, 3H), 7.05 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.58 (s 1H), 8.81 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 11.91 (br s, 1H).

９−メチル−４−オキソ−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５４）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.58 (s, 3H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 11.89 (br s, 1H), 14.26 (br s, 1H).

９−メチル−２−（３−ニトロフェニルアミノ）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５５）

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.60 (s, 3H), 7.40 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.33 (s, 1H), 11.84 (br s, 1H), 14.43 (br s, 1H).

２−（３−（メトキシカルボニル）フェニルアミノ）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５６）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.57 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 7.052 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 11.83 (br s, 1H), 14.28 (br s, 1H).

２−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５７）

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 2.55 (s, 3H), 6.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.24 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.88 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H).

２−（４−ヒドロキシフェニルアミノ）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５８）

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 2.45 (s, 3H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 11.26 (br s, 1H).

２−（４−tert−ブチルフェニルアミノ）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５９）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.33 (s, 9H), 2.49 (s, 3H), 6.95 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 8.71 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 11.64 (br s, 1H) 14.31 (br s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 18.2, 31.3, 34.4, 85.3, 114.1, 121.3, 125.5, 125.7, 133.6, 135.4, 138.2, 147.4, 150.2, 157.0, 161.8, 169.7.

２−（３−クロロベンジルアミノ）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１６０）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.38 (s, 3H), 4.83 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.40 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.89 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.82 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 14.25 (br s, 1H).

２−（ジエチルアミノ）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１６１）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.32 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 2.41 (s, 3H), 3.68 (q, J = 6.8 Hz, 4H), 6.67 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 14.08 (s, 1H);¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 13.8, 17.8, 45.4, 96.2, 112.2, 125.8, 133.0, 137.3, 150.2, 158.5, 162.6, 171.6.

２−（イソブチルアミノ）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１６２）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.93 - 1.99 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 3.43 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 6.84 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.52 (brs, 1H), 14.12 (s, 1H);¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 17.9, 20.4, 28.7, 48.6, 84.8, 113.2, 125.7, 133.2, 137.5, 150.5, 159.7, 162.0, 169.9.

２−（シクロヘキシルメチルアミノ）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１６３）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.98 - 1.05 (m, 2H), 1.13 - 1.24 (m, 3H), 1.60 - 1.79 (m, 6H), 2.42 (s, 3H), 3.45 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 6.83 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.57 (brs, 1H), 14.13 (s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 18.0, 26.0, 26.2, 31.2, 38.2, 47.4, 84.8, 113.2, 125.7, 133.2, 137.5, 150.5, 159.6, 162.0, 170.0.

２−（シクロヘキシルアミノ）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１６４）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.19 - 1.42 (m, 5H), 1.56 - 1.60 (m, 2H), 1.70 - 1.76 (m, 2H), 1.94 - 1.98 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 6.79 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 9.42 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 14.14 (s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ17.8, 24.7, 25.7, 32.6, 50.0, 84.7, 113.1, 125.6, 133.1, 137.4, 150.5, 158.5, 162.0, 169.9.

２−（シクロペンチルアミノ）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１６５）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.54 - 1.67 (m, 4H), 1.73 - 1.78 (m, 2H), 2.04 - 2.10 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 4.51 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 9.47 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 14.15 (s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ18.0, 24.1, 33.3, 53.0, 84.8, 113.3, 125.7, 133.3, 137.5, 150.5, 158.9, 162.0, 169.9.

２−（シクロヘプチルアミノ）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１６６）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.23 - 1.57 (m, 4H), 1.59 - 1.68 (m, 4H), 1.69 - 1.74 (m, 2H), 1.98 - 2.04 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 4.30 - 4.36 (m, 1H), 6.83 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 9.53 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 14.19 (s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃)δ 18.0, 24.6, 28.1, 34.7, 52.3, 84.8, 113.1, 125.8, 133.2, 137.4, 150.4, 158.3, 162.1, 170.0.

２−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルアミノ）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１６７）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.51 (s, 9H), 1.61 - 1.65 (m, 2H), 2.01 - 2.03 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.99 - 3.05 (m, 2H), 3.98 - 4.00 (m, 2H), 4.26 - 4.33 (m, 1H), 6.88 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.56 (d, J = 6.8 Hz), 14.12 (s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 17.9, 28.6, 31.6, 48.5, 66.4, 79.9, 85.0, 113.5, 125.9, 133.2, 137.8, 150.6, 154.9, 158.9, 162.0, 169.9.

２−（２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１６８）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.44 (s, 3H), 4.01 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 6.83 - 6.96 (m, 5H), 7.59 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.81 (brs, 1H), 14.01 (s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 18.0, 40.5, 67.1, 85.3, 113.6, 115.8, 115.9, 116.0, 116.1, 125.9, 133.2, 137.9, 150.6, 154.8, 159.8, 161.9, 169.7.

９−メチル−４−オキソ−２−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）エチルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１６９）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.44 (s, 3H), 4.03 (t, J = 5.6 Hz, 2H),4.18 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.91 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 9.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.82 (brs, 1H), 14.08 (s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃)δ 18.0, 40.5, 66.9, 77.4, 85.4, 113.7, 115.7, 122.6, 126.0, 133.2, 138.0, 155.8, 157.6, 159.9, 162.0, 169.0, 170.4 .

９−メチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１７０）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.42 (s, 3H), 3.65 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.74 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 6.86 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 13.98 (s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃)δ 18.1, 58.4, 64.8, 97.5, 113.6, 124.6, 132.6, 136.0, 148.1, 160.5, 161.7, 171.3.

２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１７１）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.45 (s, 3H), 3.03 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.08 (m, 2H), 4.73 (m, 2H), 6.83 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.06 - 7.18 (m, 4H), 7.52 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 13.73 (br s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 17.6, 28.5, 46.1, 52.4, 86.4, 113.0, 125.5, 126.1, 126.2, 126.6, 128.4, 132.9, 133.7, 134.4, 136.8, 148.1, 159.9, 163.2, 165.3.

２−（４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１７２）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.44 (s, 3H), 3.19 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.96 (m, 4H), 6.87 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 13.74 (br s, 1H).

２−（３−クロロフェニルアミノ）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１７３）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.34 (s, 3H), 2.53 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.54 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 6.34 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 11.5 (s, 1H), 14.18 (s, 1H);¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 46.1, 46.4, 54.4, 83.6, 98.8, 105.1, 120.0, 121.9, 124.0, 128.8, 129.9, 134.4, 139.9, 151.4, 155.6, 158.2, 161.8, 170.2.

Ｈ１の合成のための一般手順
２−アミノ−３−ピコリン（１．０mmol）を、エトキシメチレンマロン酸ジエチル（１．０mmol）に溶解した。この溶液を、１７０℃に１２時間加熱した。冷却後、暗色の残留物を、ＥｔＯＡｃ（１０mL）でトリチュレートした。淡色の残留固体を、濾過により回収し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄して、Ｈ１を得た。

Ｈ２の合成のための一般手順
Ｈ_２Ｏ（３．０mL）及びＥｔＯＨ（１．０mL）中のＨ１（０．４３mmol）の撹拌した溶液に、ＬｉＯＨ（０．８６mmol）を加えた。この混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０mL）で希釈し、そして１N ＨＣｌ（１０mL）で洗浄した。有機層を、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｈ２を得た。

Ｈ３の合成のための一般手順
ＴＨＦ（２．０mL）中のＨ１（０．３８mmol）の撹拌した溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（０．５７mmol）を０℃で加えた。この反応混合物を、０℃で３時間撹拌した。反応が完了した後、１N ＮａＯＨ（２mL）を滴下した。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０mL）で希釈し、そしてＨ_２Ｏ（１０mL）で洗浄した。有機層を、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｈ３を得た。

Ｈ４の合成のための一般手順
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．０mL）中のＨ３（９５μmol）の撹拌した溶液に、ＮａＨＣＯ_３（２８５μmol）及びデス−マーチンペルヨージナン（１１４μmol）を０℃で加えた。この混合物を、０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を濾別し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｈ４を得た。

Ｈ５の合成のための一般手順
キシレン（１０．０mL）中の２−アミノ−ピリジン（１０．６mmol）の撹拌した溶液に、エトキシメチレンマロン酸ジエチル（２１．２mmol）を加えた。この混合物を、１４０℃で３時間撹拌した。反応が完了した後、淡色の残留固体を、濾過により回収し、そしてジエチルエーテルで洗浄して、Ｈ５を得た。

Ｈ６の合成のための一般手順
ＴＨＦ（５．０mL）中のＨ５（０．４２mmol）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（０．６３mmol）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．４６mmol）を０℃で加えた。この反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、この混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０mL）で希釈し、そして１N ＨＣｌ（５０mL）、飽和ＮａＨＣＯ_３（５０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄した。有機層を、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｈ６を得た。

Ｈ７の合成のための一般手順
ＴＨＦ（１．２mL）中のＨ６（０．２５mmol）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（０．５mmol）及びアミン（０．２６mmol）を０℃で加えた。この反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、この混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０mL）で希釈し、そして１N ＨＣｌ（１０mL）、飽和ＮａＨＣＯ_３（１０mL）及びブライン（１０mL）で洗浄した。有機層を、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｈ７を得た。

Ｈ８の合成のための一般手順
エチレングリコール（３．０mL）中のＨ７（０．２７mmol）の撹拌した溶液に、メチルアミン（ＴＨＦ中２N溶液１．３mL）を加えた。この混合物を、１５０℃で３時間撹拌した。この反応混合物に、酢酸エチル（１０mL）を加え、そして淡色の残留固体を、濾過により回収し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｈ８を得た。

Ｈ９の合成のための一般手順
ＭｅＯＨ（８．０mL）中のＨ５（２．１３mmol）の撹拌した溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１１３mg）を加えた。この混合物を、Ｈ_２下、室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、この反応混合物を濾別し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ及びヘキサン（１：４）を用いて再結晶化して、Ｈ９を得た。

Ｈ１０の合成のための一般手順
ＣＨ_２Ｃｌ_２（５．０mL）中のＨ９（０．４２mmol）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（０．６３mmol）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．４６mmol）を０℃で加えた。この反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、この混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０mL）で希釈し、そして１N ＨＣｌ（５０mL）、飽和ＮａＨＣＯ_３（５０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄した。有機層を、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：２）により精製して、Ｈ１０を得た。

Ｈ１１の合成のための一般手順
ＴＨＦ（２．０mL）中のＨ１０（０．２５mmol）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（０．５mmol）及びアミン（０．３７mmol）を０℃で加えた。この反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０mL）で希釈し、そして１N ＨＣｌ（１０mL）、飽和ＮａＨＣＯ_３（１０mL）及びブライン（１０mL）で洗浄した。有機層を、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、Ｈ１１を得た。

Ｈ１２の合成のための一般手順
ＴＨＦ（２mL）中のＧ３（１．０mmol）、アミン（１．１mmol）及びトリエチルアミン（２．０mmol）の溶液を、１時間還流し、そして室温に冷ました。溶媒を蒸発乾固し、これを、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０mL×３）で抽出した。この反応混合物を、５％重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｈ１２を得た。

Ｈ１３の合成のための一般手順
ＣＨ_２Ｃｌ_２（５mL）中のＧ３（１．１mmol）、アミン（１．０mmol）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．０mmol）及び氷酢酸（２．０mmol）を室温で２０時間加えた。この反応混合物に、飽和塩化アンモニウム溶液を加え、そして１０分間撹拌した。反応混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０mL）で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｈ１３を得た。

エチル９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（１７４）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.62 (s, 3H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H);¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) 14.6, 18.2, 61.2, 105.3, 116.8, 127.0, 135.9, 138.2, 155.3, 158.4, 165.0, 189.1.

９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１７５）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.56 (s, 3H), 7.12 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.21 (d, J = 7.2 Hz), 14.13 (s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃)δ 18.3, 110.9, 117.1, 128.1, 137.6, 141.1, 155.0, 157.1, 158.3, 171.3.

３−（ヒドロキシメチル）−９−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１７６）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.51 (s, 3H), 3.27 (brs, 1H), 4.66 (s, 2H), 7.01 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.87 (s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) 18.2, 44.1, 111.2, 117.9, 127.1, 135.7, 139.8, 153.9, 155.6, 158.2.

９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボアルデヒド（１７７）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.63 (s, 3H), 7.29 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 10.33 (s, 1H);¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃)δ 18.2, 110.9, 117.5, 126.7, 136.5, 139.5, 153.1, 155.6, 158.1, 188.5.

エチル２−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（１７８）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.42 (t, J = 7.2 Hz 3H), 4.45 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.13 (ddd, J = 1.2, 6.8, 7.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 - 7.86 (m, 1H), 9.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 13.64 (brs, 1H, NH); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 14.2, 62.3, 87.1, 115.3, 125.1, 128.7, 140.3, 148.4, 152.6, 155.5, 171.7.

２−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１７９）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.50 (s, 3H), 6.70 (dd, J = 6.8, 7.2 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.37, (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 11.70 (brs, 1H), 14.31 (s, 1H).

エチル４−オキソ−２−（フェニルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（１８０）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.44 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.93 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.36 (m, 3H), 7.65 - 7.68 (m, 3H), 8.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 11.39 (brs, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 14.4, 61.0, 85.5, 113.6, 122.5, 124.2, 124.5, 128.4, 128.6, 138.4, 139.0, 151.6, 155.9, 159.5, 169.6.

エチル２−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（１８１）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃ + CD₃OD) δ 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.56 - 6.58 (m, 1H), 6.92 (dd, J = 6.8, 7.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1h), 7.12 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 11.22 (brs, 1H).

エチル２−（２−ヒドロキシフェニルアミノ）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（１８２）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.45 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 6.90 (dd, J = 7.2, 8.0 Hz, 1H), 7.05 - 7.08 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 7.6, 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 7.6, 8.0 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 11.52 (brs, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) 14.4, 61.3, 114.7, 120.1, 120.5, 122.9, 124.4, 127.0, 127.1, 129.0, 140.8, 149.3, 151.1, 158.6, 169.5.

エチル２−（３−ニトロフェニルアミノ）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（１８３）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.46 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 4.45 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.05 (ddd, J = 1.2, 6.8, 6.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.0, 8.4 Hz, 2H), 7.77 - 7.82 (m, 2H), 7.93 - 7.96 (m, 1H), 8.97 - 8.98 (m, 1H), 9.04 (dd, J = 0.8, 7.2 Hz, 1H), 11.74 (brs, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) 14.4, 61.3, 86.1 ,114.5, 116.9, 118.4, 124.7, 127.4, 128.6, 129.2, 139.8, 148.5, 151.5, 155.7, 159.5, 169.6.

エチル４−オキソ−２−フェノキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（１８４）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.15 - 7.17 (m, 3H), 7.24 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.41 (m, 3H), 7.77 (ddd, J = 1.6, 6.8, 6.8 Hz, 1H), 9.10 (dd, J = 0.8, 6.8 Hz, 1H); ); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 14.2, 61.3, 115.7, 121.8, 125.3, 128.5, 129.2, 128.7, 150.3, 152.5, 156.7, 164.1, 165.0.

エチル２−（３−フルオロフェノキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（１８５）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.40 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 6.91 - 6.98 m, 3H), 7.19 (ddd, J = 1.2, 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.36 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 - 7.82 (m, 1H), 9.10 (d, J = 6.8 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 14.2, 61.4, 94.6, 109.8, 110.0, 112.2, 112.4, 115.9, 117.5, 117.6, 125.3, 128.5, 129.8, 129.9, 139.9, 150.3, 153.3, 156.6, 161.6, 163.8, 164.0, 164.5.

エチル４−オキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（１８６）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.43 (q, J = 7.0 Hz 2H), 7.21 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47 - 7.52 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 9.12 (d, J = 6.8 Hz, 1H).

メチル２−クロロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（１８７）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.56 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 7.19 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃)δ 17.1, 52.8, 108.0, 116.7, 126.1, 134.9, 138.3, 149.1, 155.1, 155.2, 164.2.

メチル２−（３−クロロフェニルアミノ）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（１８８）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.51 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.94 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 11.52 (br s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 18.0, 52.1, 85.3, 113.7, 119.6, 121.9, 123.5, 126.4, 129.4, 133.2, 134.1, 138.4, 139.9, 151.0, 156.2, 158.6, 170.1.

メチル２−（３−クロロベンジルアミノ）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（１８９）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.35 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.77 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.80 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.20-7.24 (m, 3H), 7.34 (s, 3H), 7.50 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.69 (br s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ17.8, 44.4, 51.8, 84.6, 112.6, 125.5, 126.4, 127.2, 127.7, 129.7, 132.7, 134.3 ,137.6, 141.1, 151.3, 156.4, 160.8, 170.1.

エチル２−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（１９０）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.82 - 1.93 (m, 4H), 2.86 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H);¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 14.4, 18.9, 21.9, 32.2, 43.0, 62.4, 90.9, 159.8, 165.1, 171.7, 173.5.

エチル４−オキソ−２−（トシルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（１９１）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.79 - 1.91 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.79 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H);¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃)δ 14.2, 18.8, 21.6, 21.9, 31.8, 43.6, 61.9, 104.2, 129.1, 129.7, 134.2, 145.8, 159.4, 160.8, 162.0, 162.2.

エチル４−オキソ−２−（フェニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（１９２）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.80 - 1.92 (m, 4H), 2.80 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.08 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 11.2 (s, 1H);¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 14.6, 19.2, 22.2, 32.2, 42.4, 61.0, 88.4, 122.9, 124.4, 128.8, 138.4, 160.5, 160.8, 162.2, 169.8.

エチル２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（１９３）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.76 - 1.88 (m, 4H), 2.76 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.29 (q, J 7.06 (dd, J = 7.2 Hz, 2H), J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H);¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃)δ 14.3, 18.6, 22.1, 32.1, 42.6, 61.1, 81.4, 111.2, 111.7, 113.0, 128.4, 140.4,149.6, 158.7, 161.12, 163.2, 170.4

エチル４−オキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（１９４）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.88 - 1.97 (m, 4H), 2.87 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 11.2 (s, 1H);

エチル２−（２−ヒドロキシフェニルアミノ）−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（１９５）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.81 - 1.94 (m, 4H), 2.65 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.18 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 6.85 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06 - 7.12 (m, 2H), 9.98 (s, 1H), 11.3 (s, 1H);¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 14.6, 18.8, 21.9, 31.6, 42.6, 61.3, 88.4, 120.2, 120.7, 124.5, 127.1, 127.2, 149.1, 159.4, 159.5, 163.0, 169.6 .

エチル２−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（１９６）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃+MeOD- d₄) δ1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.71 - 1.81 (m, 4H), 2.72 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 2.0 Hz, 1H);¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃+ MeOD- d₄) δ 14.2, 18.8, 21.9, 31.8, 42.4, 60.9, 79.8, 109.8, 111.6, 114.0, 129.4, 139.4,149.7, 159.3, 160.2, 163.1, 169.6

エチル２−（４−ヒドロキシフェニルアミノ）−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（１９７）

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.67 - 1.80 (m, 4H), 2.65 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 9.29 (s, 1H), 10.7 (s, 1H);¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 14.9, 18.9, 21.9, 32.1, 42.3, 60.4, 87.2, 115.7, 125.0, 130.1, 154.9, 159.4, 160.6, 163.3, 169.6.

２−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−９−メトキシ−Ｎ−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１９８）

融点＝２１８℃（分解）； ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.97 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 4.41 (s, 3H), 6.89 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 1.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.8 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.44 (m, 1H), 8.46 - 8.51 (m, 2H), 8.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 12.98 (s, 1H);

（Ｅ）−２−（３−クロロフェニルアミノ）−３−（（シクロヘキシルイミノ）メチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１９９）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.23 - 1.37 (m, 3H), 1.41 - 1.50 (m, 2H), 1.56 - 1.59 (m, 1H), 1.73 - 1.76 (m, 4H), 3.16 - 3.22 (m, 1H), 6.85 (ddd, J = 1.2, 6.8, 6.8 Hz, 1H), 6.94 (ddd, J = 0.8, 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 0.8, 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.58 (m, 1H), 7.90 - 7.91 (m, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.85 (dd, J = 0.8, 1.2 Hz, 1H), 13.40 (brs, 1H);¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 24.4, 25.6, 34.9, 68.4, 91.6, 113.4, 119.2, 121.2, 123.0, 124.7, 127.6, 129.5, 134.2, 137.6, 140.8, 150.6, 156.3, 157.0, 158.3.

（Ｅ）−２−（３−クロロフェニルアミノ）−３−（（３−クロロフェニルイミノ）メチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２００）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.01 (dd, J = 0.8, 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 2.0, 4.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 0.8, 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.76 (m, 1H), 8.02 - 8.04 (m, 1H), 8.98 (dd, J = 0.8, 6.8 Hz, 1H), 9.17 (s, 1H), 12.94 (brs, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 92.6, 114.0, 119.5, 119.8, 121.8, 123.9, 125.0, 125.7, 128.0, 129.7, 130.2, 134.4, 134.8, 138.7, 140.1, 151.3, 151.8, 157.0, 158.0, 158.9.

２−（３−クロロフェニルアミノ）−３−（（シクロペンチルアミノ）メチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２０１）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.54 - 1.57 (m, 2H), 1.74 - 1.83 (m, 4H), 2.05 - 2.08 (m, 2H), 3.23 - 3.24 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 6.93 - 6.98 (m, 2H), 7.11 - 7.15 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.61 - 7.65 (m, 1H), 7.74 - 7.75 (m, 1H), 8.73 (d, J = 7.2 Hz, 1H).

２−（３−クロロフェニルアミノ）−３−（（シクロヘキシルアミノ）メチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２０２）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.20 - 1.35 (m, 4H), 1.66 - 1.72 (m, 2H), 1.86 - 1.89 (m, 2H), 2.23 - 2.39 (m, 2H), 3.12 - 3.18 (m, 1H), 6.93 (ddd, J = 1.2, 6.8, 7.2 Hz, 1H), 6.99 (ddd, J = 0.8, 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.57 (m, 1H), 7.61 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.84 - 7.85 (m, 1H), 8.76 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 9.77 (brs, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 24.6, 25.0, 41.2, 57.9, 88.9, 114.6, 119.2, 121.1, 122.8, 124.6, 127.3, 129.4, 133.7, 137.3, 140.8, 149.6, 157.2, 158.8.

２−（３−クロロフェニルアミノ）−３−（（シクロヘプチルアミノ）メチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２０３）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.40 - 1.59 (m, 6H), 1.72 - 1.81 (m, 4H), 2.18 - 2.23 (m, 2H), 3.07 - 3.12 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 6.82 (ddd, J = 1.2, 6.8, 6.8 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.49 (m, 2H), 7.78 - 7.80 (m, 1H), 8.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 10.00 (brs, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 23.8, 32.3, 41.5, 59.7, 89.7, 114.2, 118.7, 120.6, 122.4, 124.4, 127.2, 129.3, 133.7, 136.8, 140.9, 149.4, 157.2, 158.2.

２−（３−クロロフェニルアミノ）−３−（（イソプロピルアミノ）メチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２０４）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.25 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 2.30 - 3.06 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 6.87 (dd, J = 6.4, 7.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.83 (d, J = 6.8 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 22.1, 41.7, 48.9, 91.5, 113.7, 118.2, 120.1, 122.2, 124.6, 127.5, 129.5, 134.1, 136.2, 141.2, 149.5, 157.4, 157.8.

２−（３−クロロフェニルアミノ）−３−（（シクロヘキシルアミノ）メチル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２０５）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.20 - 1.34 (m, 3H), 1.71 - 1.91 (m, 3H), 1.92 - 2.04 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.23 - 2.36 (m, 6H), 3.04 - 3.10 (m, 5H), 4.01 (s, 2H), 5.87 (s, 1H), 6.55 (s, J = 8.0 hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz,1H), 7.84 (s, 1H), 8.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.59 (s, 1H);¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃)δ 24.9, 25.3, 30.2, 41.2, 46.1, 46.3, 54.2, 58.4, 86.2, 98.9, 106.5, 119.3, 121.0, 122.3, 128.3, 129.5, 133.9, 141.9, 150.8, 154.8, 157.7, 158.9.

Ｊ１の合成のための一般手順
メタノール（０．５mL）中のアルデヒド（０．９mmol）の溶液に、ＮａＢＨ_４（１．３５mmol）を室温で加えた。１時間撹拌した後、この反応混合物を、塩化メチレン（１０mL）で希釈し、そしてブライン（１０mL）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン及び酢酸エチルの混合物から再結晶化することにより精製して、Ｊ１を得た。

Ｊ２の合成のための一般手順
ＴＨＦ（１．０mL）中のエステル（０．０６mmol）の撹拌した溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（０．０９mmol）を加えた。この反応混合物を、室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、Ｈ_２Ｏ（０．１mL）を滴下した。反応混合物を濾別し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｊ２を得た。

Ｊ３の合成のための一般手順
ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．６mL）中のＪ１又はＪ２（０．１９mmol）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（０．３８mmol）及びベンゾイルクロリド（０．２８mmol）を０℃で加えた。この反応混合物を、室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０mL）で希釈し、そしてブライン（１０mL）で洗浄した。有機層を、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、Ｊ３を得た。

３−（ヒドロキシメチル）−２−（フェニルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２０６）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃ + CD₃OD) δ 4.80 (s, 2H), 6.87 - 6.90 (m, 1H), 8.03 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.6, 8.0 Hz, 2H), 7.53 - 7.58 (m, 3H), 8.36 (brs, 1H), 8.82 (d, J = 6.8 Hz, 1H);¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃+ CD₃OD) δ56.0, 94.80, 94.85, 113.8, 121.1, 121.2, 123.2, 123.3, 124.5, 127.5, 128.6, 136.4, 138.9, 139.0, 149.7, 157.1, 158.0, 158.1.

２−（３−クロロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド−［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２０７）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.95 (d, J =6.4 Hz, 2H), 6.93 (t, J =6.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J =4.4 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.63 (t, J =6.8 Hz, 1H), 7.81 (t, J =1.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.92 (d, J =7.2 Hz, 1H),

２−（３−フルオロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボアルデヒド（２０８）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.94 (s, 2H), 6.94 (t, J =6.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J =8.8 Hz, 2H), 7.63 (t, J =7.2 Hz, 2H), 7.70 (d, J =9.2 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.93 (d, J =7.2 Hz, 1H).

３−（ヒドロキシメチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２０９）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.99 (s, 2H), 6.99 (d, J =6.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J =7.6 Hz, 2H), 7.69 (brs, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.96 (d, J =7.6 Hz, 1H).

３−（ヒドロキシメチル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２１０）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.95 (d, J =6.4 Hz, 2H), 6.84 (t, J =6.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J =6.8 Hz, 1H), 7.30-7.34 (m, 3H), 7.59 (t, J =7.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.87 (d, J =6.4 Hz, 1H),

メチル３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾアート（２１１）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.92 (s, 3H), 4.99 (d, J =6.4 Hz, 2H), 6.96 (t, J =7.2Hz, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.63 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J =8.0 Hz, 1H), 8.21(s, 1H), 8.25 (brs, 1H), 8.96 (d, J =7.6 Hz, 1H).

３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルアミノ）安息香酸（２１２）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.73 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 7.19 (t, J =7.2Hz, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.45 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.86 (t, J =8.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J =8.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.89 (d, J =6.8 Hz, 1H).

２−（４−クロロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２１３）

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ4.05 (d, J =7.2 Hz, 2H), 7.37 (d, J =8.8Hz, 2H), 7.44 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J =6.8 Hz, 2H), 7.88 (t, J =8.8 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.88 (d, J =6.4 Hz, 1H).

２−（２−クロロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２１４）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.01 (d, J =5.6 Hz, 2H), 6.97-7.01 (m, 3H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.42 (t, J =8.8 Hz, 2H), 7.66 (t, J =7.2 Hz, 1H), 8.41 (t, J =5.2 Hz, 1H), 8.53(s, 1H), 8.99 (d, J =6.8 Hz, 1H).

３−（ヒドロキシメチル）−２−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２１５）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃ + CD₃OD) δ 4.81 (s, 2H), 6.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.42 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H).

３−（ヒドロキシメチル）−２−（４−ヒドロキシフェニルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２１６）

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 4.83 (s, 2H), 6.77 (dd, J = 2.0 , 8.8 Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.67 (m, 2H), 7.67 - 7.73 (m, 1H), 8.84 (d, J = 6.8 Hz, 1H).

３−（ヒドロキシメチル）−２−（２−ヒドロキシフェニルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２１７）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃ + CD₃OD) δ 3.71 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 6.88 (ddd, J = 1.6, 7.6, 8.0 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 6.98 (ddd, J = 1.6, 7.2, 8.0 Hz, 1H), 7.05 (ddd, J = 1.2, 6.8, 6.8 Hz,. 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 - 7.73 (m, 2H), 8.91 (dd, J = 0.8, 6.8 Hz, 1H).

２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２１８）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.03 (d, J =6.0 Hz, 2H), 6.96 (t, J =7.2 Hz, 1H), 7.16 (t, J =7.6 Hz, 2H), 7.2 (s, 1H), 7.39 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.56 (t, J =7.6 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.96 (d, J =7.2 Hz, 1H).

２−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２１９）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.97 (d, J =6.0 Hz, 2H), 7.01-7.04 (m, 2H), 7.50 (t, J =6.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.71 (t, J =8.4 Hz, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.98 (d, J =7.2 Hz, 1H).

２−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２２０）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.99 (d, J =6.0 Hz, 2H), 6.52 (t, J =8.8 Hz, 1H), 7.05 (t, J =5.6 Hz, 2H), 7.29 (d, J =2.0 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.72 (t, J =7.6 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.99 (d, J =6.4 Hz, 1H).

２−（２，６−ジメチルフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２２１）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.23 (s, 6H), 5.02 (d, J =6.4 Hz, 2H), 6.92 (t, J =6.8 Hz 1H), 7.12 (s, 3H), 7.20 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.53 (t, J =6.8 Hz, 1H), 8.94 (d, J =6.4 Hz, 1H).

３−（ヒドロキシメチル）−２−フェノキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２２２）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.31 (brs, 1H), 4.86 (s, 2H), 7.03 - 7.09 (m, 3H), 7.13 - 7.18 (m, 1H), 7.28 - 7.34 (m, 3H), 7.58 - 7.62 (m, 1H), 8.94 - 8.96 (m, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 56.0, 99.7, 115.2, 121.7, 125.1, 125.3, 127.4, 129.3, 136.8, 149.2, 152.8, 159.6, 164.0.

２−（３−フルオロフェノキシ）−３−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２２３）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.62 (brs, 1H), 4.78 (s, 2H), 6.78 - 6.85 (m, 3H), 7.02 (ddd, J = 1.2, 6.8, 7.2 Hz, 1H), 7.18 - 7.23 (m, 1H), 7.25 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.57 -7.62 (m, 1H), 8.89 (d, J = 6.8 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 55.3, 99.7, 109.4, 109.6, 111.7, 111.9, 115.2, 117.2, 117.3, 125.0, 127.3, 129.7, 129.8, 137.0, 149.0, 153.5, 153.6, 159.4, 161.4, 163.6, 163.8.

２−（３−クロロフェノキシ）−３−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２２４）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.51 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.95 - 6.98 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 6.8, 7.2 Hz, 1H), 7.08 - 7.10 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 8.4, 8.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.63 (m, 1H), 8.91 9dd, J = 0.4, 7.2 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 53.3, 55.4, 99.7, 115.3, 120.1, 122.2, 125.1, 127.4, 129.8, 134.3, 137.0, 153.2, 159.2, 163.6.

３−（ヒドロキシメチル）−２−（フェニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２２５）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.85 - 1.93 (m, 4H), 2.15 (s, 2H), 2.84 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 11.2 (s, 1H);¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 14.6, 19.2, 22.2, 32.2, 42.4, 88.4, 122.9, 124.4, 128.8, 138.4, 160.5, 160.8, 162.2.

２−（３−クロロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２２６）

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 1.23 - 1.34 (m, 2H), 1.38 - 1.51 (m, 4H), 2.35 - 2.41 (m, 2H), 3.98 - 4.05 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 7.17 - 7.22 (m, 2H), 7.31 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 15.1, 23.1, 31.4, 42.4, 59.2, 61.4, 65.7, 122.8, 123.9, 125.6, 131.6, 134.3, 139.4, 157.9, 164.3

３−（ヒドロキシメチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２２７）

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 1.19 - 1.38 (m, 2H), 1.48 - 1.54 (m, 2H), 1.70 - 1.73 (m, 2H), 2.38 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 3.98 - 4.06 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.59 (m, 2H), 7.83 (s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 14.3, 22.2, 30.5, 41.5, 58.4, 77.9, 119.8, 121.2, 127.0, 129.8, 130.1, (d, J = 26.8 due CF₃に起因する), 138.2, 146.1, 157.1, 163.6, 169.1.

３−（ヒドロキシメチル）−２−（２−ヒドロキシフェニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２２８）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.78 - 1.94 (m, 4H), 2.13 - 2.23 (m,, 2H), 2.61 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.98 - 4.05 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 6.81 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.98 - 7.12 (m, 2H), 10.11(s, 1H), 11.3 (s, 1H);¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 14.3, 21.4, 31.3, 42.1, 61.1, 87.7, 121.2, 126.4, 128.3, 128.6, 151.1, 161.3, 162.5, 163.7, 169.4 .

３−（ヒドロキシメチル）−２−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２２９）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.41 - 1.61 (m, 4H), 1.62 - 1.77 (m, 2H), 2.72 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.78 - 3.95 (m, 2H), 4.17 (s,2H), 6.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 2.0 Hz, 1H);¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 14.2, 21.8, 31.9, 42.4, 60.1, 79.8, 109.8, 111.6, 114.0, 129.4, 139.4,149.7, 159.3, 160.2, 163.1.

３−（ヒドロキシメチル）−２−（４−ヒドロキシフェニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２３０）

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 1.21 - 1.45 (m, 4H), 1.63 - 1.71 (m, 2H), 2.34 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 3.98 - 4.05 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 14.9, 21.9, 32.1, 42.3, 60.4, 87.2, 115.7, 125.0, 130.1, 154.9, 159.4, 160.6, 163.3.

３−（ヒドロキシメチル）−９−メチル−２−（フェニルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２３１）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.40 (s, 3H), 2.97 (brs, 1H), 4.93 (s, 2H), 6.89 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.73 (d, J = 6.8 Hz, 1H).

２−（３−クロロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２３２）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.43 (s, 3H), 3.06 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 4.92 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H).

２−（（３−クロロフェニル）（メチル）アミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２３３）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.51 (s, 3H), 4.09 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.95 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.04 - 7.06 (m, 2H), 7.20 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H).

２−（（３−クロロフェニル）（メチル）アミノ）−３−（メトキシメチル）−９−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２３４）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.49 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 6.91 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H).

３−（ヒドロキシメチル）−９−メチル−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２３５）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.40 (s, 3H), 3.15 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25-7.27 (m, 1H), 7.32 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.72 (d, J = 6.8 Hz, 1H).

３−（ヒドロキシメチル）−２−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）−９−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２３６）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃+ CD₃OD) δ 2.44 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 6.45 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1h), 6.84 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.0, 8.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 2.0, 2.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, H = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 6.8 Hzm 1H), 8.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H).

３−（ヒドロキシメチル）−２−（４−ヒドロキシフェニルアミノ）−９−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２３７）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.40 (s, 3H), 4.94 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.81 -6.84 (m, 3H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 8.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H).

２−（４−tert−ブチルフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２３８）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.34 (s, 9H), 2.40 (s, 3H), 3.07 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.61 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.21 (br s, 1H), 8.69 (d, J = 7.2 Hz, H).

２−（３−クロロベンジルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２３９）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃ + CD₃OD) δ 2.31 (s, 3H), 3.02 (s, 1H), 4.68 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.70 (dd, J = 5.6, 6.0 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 6.8, 7.2 Hz, 1H), 7.11 - 7.20 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 7.38 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 6.8 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃+ CD₃OD) δ 17.7, 44.2, 44.3, 55.8, 93.1, 93.2, 112.6, 125.4, 125.5, 126.9, 127.5, 129.5, 132.6, 134.0, 134.9, 141.7, 149.45, 149.47, 157.4, 159.10, 159.16.

３−（ヒドロキシメチル）−２−（イソブチルアミノ）−９−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２４０）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.88 - 1.95 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 3.13 (brs, 1H), 3.32 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.08 (brs, 1H), 6.72 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 6.8 Hz, 1H);¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃)δ 17.9, 20.5, 28.9, 48.6, 57.1, 92.5, 112.1, 126.0, 132.5, 134.6, 149.6, 157.1, 159.5.

２−（ジエチルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２４１）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.22 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 2.35 (s, 3H), 3.41 (s, 1H), 3.63 (q, J = 6.8 Hz, 4H), 4.44 (s, 2H), 6.65 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H)¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 13.9, 17.7, 44.0, 67.0, 92.2, 111.7, 125.8, 132.5, 134.4, 148.1, 160.7, 160.8.

２−（シクロヘキシルメチルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２４２）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.95 - 0.98 (m, 2H), 1.18 - 1.23 (m, 3H), 1.58 - 1.79 (m, 6H), 2.42 (s, 3H), 3.27 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.85 (brs, 1H), 4.74 (m, 2H), 6.21 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃)δ 17.9, 26.2, 26.7, 31.3, 38.4, 47.5, 56.9, 92.8, 112.0, 126.0, 132.3, 134.5, 149.4, 156.9, 159.5.

３−（ヒドロキシメチル）−９−メチル−２−モルホリノ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２４３）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.01 (brs, 1H), 2.43 (s, 3H), 3.62 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.78 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 4.62 (s, 2H), 6.85 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 6.8 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 17.9, 49.7, 58.9, 67.1, 95.5, 113.3, 125.2, 133.4, 135.0, 148.2, 160.6, 161.7.

３−（ヒドロキシメチル）−９−メチル−２−モルホリノ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン塩酸塩（２４４）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.43 (s, 3H), 3.42 (s, 1H), 3.62 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.78 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 4.62 (s, 2H), 6.85 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 6.8 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 17.9, 49.7, 58.9, 67.1, 98.5, 113.3, 125.2, 133.4, 135.0, 148.2, 160.6, 161.7.

７−ブロモ−２−（３−クロロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２４５）

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.78 (s, 2H), 5.37 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 1.6 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz 1H), 7.42 (dd, J = 1.6 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 0.8 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz 1H), 7.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.47(s, 1H), 8.71 (s, 1H);

２−（３−クロロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２４６）

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.86 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 5.22 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 0.8 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.32 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 1.2 Hz, 9.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 0.8 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.64 - 7.68 (m, 1H), 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.69 (s, 1H)

２−（３−クロロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−８−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２４７）

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.92 (s, 3H), 4.62 (s, 2H), 5.07 (s, 1H), 6.71 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 2.8 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.0 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) 54.8, 57.3, 93.8, 101.5, 109.3, 120.0, 120.9, 122.5, 129.5, 130.7, 133.4, 142.2, 151.9, 156.9, 157.8, 166.2.

８−クロロ−２−（３−クロロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２４８）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.68 (s, 2H), 5.14 (brs, 1H), 7.03 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54, (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H).

２−（３−クロロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−８−（メチルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２４９）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.81 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 6.02 (s, 1H), 6.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.93 (s, 1H).

２−（３−クロロフェニルアミノ）−８−（ジエチルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２５０）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.23 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 3.44 (q, J = 6.8 Hz, 4H), 3.99 (s, 2H), 4.82 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 2.1Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.06 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.71 (s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 12.7, 20.0, 44.7, 92.8, 97.1, 104.0, 118.9, 120.7, 121.9, 128.5, 129.5, 134.1, 142.8, 150.6, 151.9, 158.3, 159.2.

３−（ヒドロキシメチル）−８−モルホリノ−２−（フェニルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２５１）

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 3.43 (s, 4H), 3.67 (s, 4H), 4.59 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.05, (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆)δ 46.5, 55.1, 66.3, 91.5, 99.1, 105.4, 121.3, 122.6, 128.5, 129.1, 140.9, 151.4, 155.0, 156.7, 158.5.

２−（３−フルオロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−８−モルホリノ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２５２）

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 3.46 (s, 4H), 3.68 (s, 4H), 4.59 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.06, (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.74 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 2.8, 8.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.52(s, 1H), 8.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 45.8, 54.2, 65.6, 91.3, 98.4, 105.0, 108.0 (d, J = 20 Hz, Fに起因する), 116.0, 128.0, 129.8 (d, J = 10 Hz, Fに起因する), 142.1 (d, J = 11 Hz, Fに起因する), 150.6, 154.4, 156.1, 157.4, 161.0, 163.3.

２−（３−クロロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−８−モルホリノ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２５３）

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.45 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 3.69 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 4.58 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.01 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 2.8, 8.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.48(s, 1H), 8.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 45.4, 53.6, 65.7, 84.7, 98.6, 105.3, 117.8, 118.7, 119.8, 127.1, 130.2, 129.2, 141.8, 149.7, 153.0, 155.3, 157.4;LC-MS (ESI, m/z): 386 [M+H]⁺.

３−（ヒドロキシメチル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（フェニルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２５４）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.34 (s, 3H), 2.52 (t, J =5.2 Hz, 4H), 3.43 (t, J =5.2 Hz, 4H), 4.88 (s, 2H), 5.28 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.55 (d, J =8.0Hz, 1H), 7.05 (t, J =7.2Hz, 1H), 7.33 (t, J =7.6 Hz, 2H), 7.60 (d, J =7.6 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.64 (d, J =8.0Hz, 1H).

２−（３−クロロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２５５）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.14 (s, 3H), 2.38 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.45 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.56 (s, 2H), 6.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.0 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 10.4 (s, 1H), 14.18 (s, 1H);¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃)δ 45.6, 51.6, 54.0, 55.0, 85.3, 98.3, 105.1, 117.7, 118.5, 121.0, 127.9, 130.3, 133.0, 142.1, 150.8, 154.1, 156.4, 157.8; LC-MS (ESI, m/z): 400 [M+H]⁺.

２−（３−フルオロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２５６）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.35 (s, 3H), 2.54 (t, J =4.4 Hz, 4H), 3.48 (t, J =4.8 Hz, 4H), 4.87 (s, 2H), 5.23 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.60 (d, J =8.4Hz, 1H), 6.73 (t, J =8.4Hz, 1H), 7.12 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.71-7.75 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.71 (d, J =8.0Hz, 1H).

２−（３−クロロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２５７）

無色の固体、融点２３５℃（分解）；¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ2.42 (s, 3H), 4.07 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 7.2 Hz, 2H).

２−（４−クロロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２５８）

無色の固体、融点２２７℃（分解）； ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ2.42 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 6.85 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.23-7.28 (m, 4H), 7.87 (d, J = 6.8Hz, 2H), 8.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H).

２−（４−フルオロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２５９）

無色の固体、融点２３２℃（分解）；¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ2.42(s, 3H), 4.12 (s, 2H), 6.85 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.85 (q, J = 4.8 Hz, 2H), 8.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H).

２−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２６０）

無色の固体、融点２３０℃（分解）；¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ2.44 (s, 3H), 4.09 (s, 2H), 6.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.36 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J =2.4 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.71(s, 1H).

２−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２６１）

無色の固体、融点２２５℃（分解）；¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ2.43 (s, 3H), 4.09 (s, 2H), 6.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 8.12 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.71 (s, 1H).

９−クロロ−２−（３−クロロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２６２）

無色の固体、融点２３０℃（分解）；¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ4.95 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.80 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.18 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H).

２−（３−クロロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２６３）

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.77 (s, 2H), 7.11 - 7.13 (m, 1H), 7.32 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.50 (m, 1H), 8.13 - 8.14 (m, 1H), 8.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.12 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H).

２−（３−クロロフェニルアミノ）−９−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２６４）

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.76 (s, 1H), 5.31 (brs, 1H), 7.11 - 7.13 (m, 1H), 7.18 -7.23 (m, 1H), 7.38 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.65 (m, 1H), 7.86 (dd, J = 8.4, 8.8 Hz, 1H), 8.12 - 8.13 (m, 1H), 8.73 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.96 (brs, 1H).

２−（４−クロロフェニルアミノ）−９−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２６５）

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.72 (s, 2H), 5.30 (brs, 1H), 7.15 - 7.20 (m, 1H), 7.41 - 7.44 (m, 2H), 7.79 - 7.82 (m, 2H), 7.84 - 7.86 (m, 1H), 8.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.92 (brs, 1H).

９−フルオロ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２６６）

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.75 (s, 2H), 5.25 (brs, 1H), 7.13 - 7.25 (m, 3H), 7.73 - 7.77 (m, 2H), 7.80 - 7.85 (m, 1H), 8.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.84 (brs, 1H).

２−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−９−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２６７）

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.74 (s, 2H), 5.24 (brs, 1H), 7.18 - 7.22 (m, 1H), 7.39 - 7.44 (m, 1H), 7.65 - 7.69 (m, 1H), 7.83 - 7.87 (m, 1H), 8.20 - 8.22 (m, 1H), 8.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.91 (brs, 1H).

２−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−９−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２６８）

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.75 (s, 2H), 5.26 (brs, 1H), 7.17 - 7.22 (m, 1H), 7.39 - 7.49 (m, 1H), 7.84 - 7.88 (m, 1H), 8.08 - 8.14 (m, 1H), 8.73 (m, J = 7.2 Hz, 1H), 8.93 (brs, 1H).

２−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−９−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２６９）

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.75 (s, 2H), 5.27 (brs, 1H), 7.19- 7.23 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.7 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.85 - 7.89 (m, 1H), 8.83 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 9.00 (brs, 1H).

２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−９−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２７０）

融点＝１８４〜１８５℃；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.70 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.18 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 7.00 - 7.04 (m, 1H), 7.23 (dd, J = 2 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.32 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 8 Hz, J = 8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.64 (d, J = 6 Hz, 1H), 10.98 (s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) 55.2, 94.6 ,101.7 (d, J = 5.2 Hz, Fに起因する), 111.6, 112.1 (d, J = 7.4 Hz, Fに起因する), 113.7, 118.0, 119.8 (d, J = 17.1 Hz, Fに起因する), 124.2 (d, J = 4.4 Hz, Fに起因する), 126.5, 128.2, 131.9, 133.5, 151.6, 154.1, 156.3, 157.6.

３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−２−（フェニルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２７１）

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.93 (s, 3H), 4.71 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.29 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.97 - 7.01 (m, 1H), 7.06 - 7.10 (m, 1H), 7.27 - 7.32 (m, 3H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H).

３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−２−（フェニルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−チオン（２７２）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.98 (s, 3H), 4.11 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.88 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.04 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.6 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) 26.9, 57.1, 94.2, 111.8, 112.7, 119.9, 121.1, 123.3, 128.9, 139.8, 143.7, 151.3, 155.6, 158.6.

２−（３−クロロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２７３）

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.94 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 7.2 Hz, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.29 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.45 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H).

２−（４−クロロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２７４）

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.90 (s, 3H), 4.65 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.19 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.2 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H).

２−（４−フルオロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２７５）

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.91 (s, 3H), 4.69 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.19 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.83 - 7.86 (m, 1H), 8.45 (dd, J = 1.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H).

３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２７６）

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.96 (s, 3H), 4.67 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 5.20 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 7.2 Hz, J = 7.2 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.95 (dd, J = 8.8 Hz, J = 8.8 Hz, 2H), 8.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H).

３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２７７）

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.97 (s, 3H), 4.72 (s, 2H), 5.32 (s, 1H), 7.14, (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H).

２−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２７８）

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.95 (s, 3H), 4.69 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.16 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 0.8 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 9.2 Hz, 9.2 Hz, 1H), 7.61 - 7.65 (m, 1H), 8.46 (dd, J = 0.8 Hz, 7.2 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 2.8 Hz, 7.2 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H).

２−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２７９）

融点＝２３１℃（分解）； ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.92 (s, 3H), 4.66 (s, 2H), 5.17 (brs, 1H), 7.07 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.33 (m, 2H), 7.39 - 7.41 (m, 1H), 8.34 - 8.40 (m, 1H), 8.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO) δ54.1, 56.8, 95.2, 109.1, 113.4, 116.0 (d, J = 3.8 Hz, Fに起因する), 116.8, 118.7, 137.5 (d, J = 9.7 Hz, Fに起因する), 143.2 (d, J = 11.9 Hz, Fに起因する), 145.6, 147.5 (d, J = 13.4 Hz, Fに起因する), 149.9 (d, J = 13.4 Hz, Fに起因する), 150.6, 155.5.

２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２８０）

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.93 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 5.14 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 1.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 1.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 1.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.79 (s, 1H).

２−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２８１）

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.93 (s, 3H), 4.66 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 2.8 Hz, 8.8 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H).

３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−２−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２８２）

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.49 (t, J = 2.0 Hz, 3H CF₃に起因する), 3.93 (s, 3H), 4.70 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.19 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 1.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 1.6 Hz, 8.0 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 1.2 Hz, 6.8 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H).

２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２８３）

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.92 (s, 3H), 4.68 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.12 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.42 (m, 1H), 7.86 - 7.88 (m, 1H), 8.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.99 - 9.00 (m, 1H).

２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２８４）

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.97 - 2.05 (m, 2H), 2.79 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.69 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.26 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 7.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 0.8 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.45 (dd, J = 1.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H).

２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２８５）

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.91 (s, 3H), 4.68 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.21 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 - 7.07 (m, 1H), 7.26 (dd, J = 1.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 1.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H).

２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２８６）

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.92 (s, 3H), 4.19 - 4.24 (m, 4H), 4.67 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.19 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 2.0 Hz, 7.2 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H).

３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２８７）

融点＝１９５〜１９７℃；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.82 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.77 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.28 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.30 (m, 1H), 7.33 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 8.62 (br s, 1H).

３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２８８）

融点＝１８６℃（分解）；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.87 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.79 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.31 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 8.13(s, 1H), 8.34 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 0.8, 7.2 Hz, 1H), 8.73 (br s, 1H).

３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２８９）

融点＝２０５℃（分解）；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.40 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 4.78 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.28 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.32 (1H, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 2.0, 9.0 Hz, 1H), 8.04 (m, 1H), 8.07(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 8.75 (br s, 1H).

９−（ジフルオロメトキシ）−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２９０）

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.67 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.14 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.07 - 7.11 (m, 3H), 7.17 (t, J = 74 Hz F₂に起因する, 1H), 7.63 - 7.69 (m, 3H), 8.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H).

２−（４−クロロフェニルアミノ）−９−（ジフルオロメトキシ）−３−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２９１）

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.69 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.23 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 74 Hz, 1H, F₂に起因する), 7.30 - 7.33 (m, 2H), 7.72 - 7.75 (m, 3H), 8.75 (dd, J = 1.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H);

９−（ジフルオロメトキシ）−２−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２９２）

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.70 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.22 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 7.2 Hz, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 74 Hz, F2に起因する, 1H), 7.33 - 7.38 (m, 2H), 7.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 7.6 Hz, 12.8 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 370[M+H]⁺.

２−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−９−（ジフルオロメトキシ）−３−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２９３）

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.68 (s, 2H), 5.19 (s, 1H), 7.15 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 74 Hz, F₂に起因する, 1H), 7.47 - 7.57 (m, 2H), 7.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.73 (dd, J = 1.6 Hz, 7.2 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H).

２−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−９−（ジフルオロメトキシ）−３−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２９４）

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.68 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 5.18 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 74 Hz, 1H, F₂に起因する), 7.32 (dd, J = 9.2 Hz, 9.2 Hz, 1H), 7.50 - 7.54 (m, 1H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 2.8 Hz, 6.8 Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 1.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H).

２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−９−（ジフルオロメトキシ）−３−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２９５）

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.72 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.23 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 7.05 - 7.09 (m, 1H), 7.23 (dd, J = 8.8 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 74.4 Hz, 1H F₂に起因する), 7.31 - 7.33 (m, 2H), 7.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.73 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 10.99 (s, 1H).

２−（３−クロロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジメチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２９６）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.32 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.0 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 9.60 (s, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 330 [M+H]⁺.

７，９−ジクロロ−２−（３−クロロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２９７）

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.65 (s, 2H), 5.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.0 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.0 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H).

２−（３−クロロフェニルアミノ）−７，９−ジフルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２９８）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.69 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.31 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 1.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 1.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.18 - 8.23 (m, 1H), 8.68 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H).

（４−オキソ−２−（フェニルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）メチルベンゾアート（２９９）

融点＝１７８〜１７９℃； ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ 5.66 (s, 2H), 6.96 (ddd, J = 1.2, 1.2, 6.8 Hz, 1H), 7.06 - 7.10 (m, 1H), 7.33 - 7.44 (m, 5H), 7.53 - 7.56 (m, 1H), 7.61 - 7.65 (m, 1H), 7.72 (m, 2H), 8.12 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 9.14 (brs, 1H).

酢酸（４−オキソ−２−（フェニルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル（３００）

融点＝１６０〜１６１℃； ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 2.13 (s, 3H), 6.92 (dd, J = 6.8, 7.2 Hz, 1H), 7.04 - 7.08 (m, 1H), 7.30 - 7.37 (m, 3H), 7.59 - 7.66 (m, 3H), 8.91 (brs, 1H), 8.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H).

（４−オキソ−２−（フェニルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）メチルイソブチラート（３０１）

融点＝１６１〜１６３℃；¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.17 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 2.62 - 2.65 (m, 1H), 6.94 (dd, J = 6.8, 7.2 Hz, 1H), 7.04 - 7.08 (m, 1H), 7.31 - 7.38 (m, 3H), 7.60 - 7.67 (m, 3H), 8.95 (brs, 1H), 8.95 (d, J = 6.8 Hz, 1H).

酢酸（９−メトキシ−４−オキソ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル（３０２）

黄色の固体（７９％）；融点＝１８１．０〜１８３．３℃；¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.16 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 5.41 (s, 2H), 6.90 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 4.4, 8.4 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 8.03 - 8.09 (m, 2H), 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 1.2, 4.4 Hz, 1H), 9.32 (s, 1H);¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ21.3, 57.0, 59.0, 92.5, 112.5, 113.0, 115.5, 119.8, 121.4, 124.7, 129.2, 129.9, 135.7, 138.1, 145.0, 145.3, 148.7, 151.4, 156.7, 159.2, 174.6; LCMS (エレクトロスプレー) m/z 391(M+H)⁺.

（９−メトキシ−４−オキソ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）メチルベンゾアート（３０３）

淡黄色の固体（４４％）；融点＝２１８．８〜２２１．０℃；¹H NMR (400 MHz, CDCl₃+ CD₃OD) δ 4.00 (s, 3H), 5.64 (s, 2H), 6.91 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 - 7.42 (m, 3H), 7.50 - 7.54 (m, 1H), 8.01 - 8.12 (m, 5H), 8.59 (dd, J = 1.2 , 7.2 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H);LCMS (エレクトロスプレー) m/z 453 (M+H)⁺.

（９−メトキシ−４−オキソ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）メチルピバラート（３０４）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.22 (s, 9H), 4.06 (s, 3H), 5.48 (s, 2H), 6.93 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 4.4, 8.0 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 8.0, 8.8 Hz, 1H), 8.65 - 8.67 (m, 2H), 8.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.31 (s, 1H);LCMS (エレクトロスプレー) m/z 433 (M+H)⁺.

（９−メトキシ−４−オキソ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル２−メチルベンゾアート（３０５）

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.65 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 5.69 (s, 2H), 6.92 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.27 (m, 2H), 7.36 - 7.41 (m, 2H), 8.02 - 8.14 (m, 4H), 8.66 - 8.69 (m, 2H), 8.80 (brs, 1H), 9.60 (s, 1H);¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 22.1, 57.0, 59.0, 92.8, 112.6, 113.0, 115.6, 120.0, 121.5, 125.0, 126.0, 129.0, 129.3, 129.7, 131.4, 131.9, 132.7, 136.0, 138.4, 140.8, 145.1, 148.5, 151.5, 156.9, 159.2, 170.7; LCMS (エレクトロスプレー) m/z 467 (M+H)⁺.

９−メトキシ−４−オキソ−２−（４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボアルデヒド（３０６）

淡黄色の固体（９０％）；融点＝１６８．１〜１６９．３℃； ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.28 - 3.38 (m, 8H), 3.99 (s, 3H), 4.80 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.82 - 6.90 (m, 2H), 6.93 - 7.02 (m, 5H), 7.27 - 7.34 (m, 4H), 8.51 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 9.95 (brs, 1H), 10.28 (s, 1H);LCMS (エレクトロスプレー) m/z 469 (M+H)⁺.

３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−２−（４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３０７）

白色の固体（６０％）；融点＝１３４．８〜１３６．０℃；¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.00 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 4.75 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.80 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.98 (brt, J = 5.6 Hz, 1H), 6.81 - 6.99 (m, 7H), 7.27 - 7.34 (m, 4H), 8.57 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H).

２−（４−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ）−９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボアルデヒド（３０８）

淡黄色の固体（８０％）；融点＝２３６．７〜２３７．１℃； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.19 - 3.21 (m, 4H), 3.24 - 3.26 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 4.69 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.95 - 7.09 (m, 7H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 9.74 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 10.07 (s, 1H).

２−（４−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３０９）

淡黄色の固体（８８％）；融点＝１３６．１〜１３７．８℃；¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.22 - 3.24 (m, 4H), 3.29 - 3.32 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 4.69 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.77 (brs, 2H), 6.19 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 6.87 - 6.99 (m, 7H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃)δ 44.8, 49.6, 50.5, 56.8, 56.9, 93.3, 111.7, 115.6, 115.8, 116.6, 118.3, 118.4, 120.0, 129.1, 130.6, 144.7, 148.0, 150.6, 150.8, 156.3, 157.0, 158.7, 159.2.

２−（４−クロロベンジルアミノ）−９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボアルデヒド（３１０）

淡黄色の固体（９０％）；融点＝１８９．０〜１９０．６℃； ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.98 (s, 3H), 4.83 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.85 (dd, J =7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.52 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 10.02 (brs, 1H), 10.28 (s, 1H).

２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３１１）

白色の固体（４０％）；融点＝１９８．８〜２００．０℃； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ3.89 (s, 3H), 4.54 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.67 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.77 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.27 (brt, J = 6.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.40 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H);LCMS (エレクトロスプレー) m/z 346 (M+H)⁺.

２−（４−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボアルデヒド（３１２）

暗橙色の固体（９１％）；融点〜２７７．８〜２７８．５℃； ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.28 - 3.34 (m, 8H), 4.00 (s, 3H), 6.88 - 7.05 (m, 8H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.55 (dd, J = 1.2, 6.4 Hz, 1H), 10.32 (s, 1H), 11.69 (s, 1H).

２−（４−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３１３）

淡黄色の固体（８４％）；融点＝＞３３５℃（分解）； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ3.23 (brs, 8H), 3.93 (s, 3H), 4.69 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.19 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.97 - 7.10 (m, 7H), 7.25 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.46 (dd, J = 0.8, 6.8 Hz, 1H), 8.50 (brs, 1H);LCMS (エレクトロスプレー) m/z 476 (M+H)⁺.

２−（３−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボアルデヒド（３１４）

黄色の固体（９１％）；融点＝２２７．５〜２２８．３℃； ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.30 (brs, 4H), 3.46 (brs, 4H), 3.99 (s, 3H), 6.78 (s, 1H), 6.93 - 7.13 (m, 6H), 7.24 - 7.28 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 8.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 10.33 (s, 1H), 11.77 (s, 1H);LCMS (エレクトロスプレー) m/z 474 (M+H)⁺.

２−（３−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３１５）

黄色の固体（５６％）；融点＝２０１．１〜２０１．７℃； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.27 - 3.36 (m, 8H), 3.95 (s, 3H), 4.72 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.34 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.03 - 7.17 (m, 6H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 0.8, 6.8 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H); LCMS (エレクトロスプレー) m/z 476 (M+H)⁺.

（９−メトキシ−４−オキソ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）メチルメチルカルボナート（３１６）

白色の固体； ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.49 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 4.88 (s, 2H), 6.96 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 4.4 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 2.8 Hz, 8.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 1.6 Hz, 6.8 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 1.6 Hz, 4.4 Hz, 1H); LCMS (エレクトロスプレー) m/z (M+H)⁺407.

３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−２−（（４−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）ベンジル）アミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３１７）

白色の固体； ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.90 - 1.96 (m, 2H), 2.07 - 2.12 (m, 2H), 3.06 - 3,12 (m, 2H), 3.46 - 3.51 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.41 - 4.45 (m, 1H), 4.73 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.80 (s, 2H), 5.59 (brs, 1H), 6.80 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 6.89 - 6.93 (m, 5H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H); LCMS (エレクトロスプレー) m/z (M+H)⁺ 571.

９−メトキシ−４−オキソ−２−（（４−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）ベンジル）アミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボアルデヒド（３１８）

白色の固体； ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.93 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.45 - 3.50 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.43 (m, 1H), 4.79 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.84 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 6.89 - 6.93 (m, 4H), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.52 (dd, J = 1.2 Hz, 6.8 Hz, 1H), 9.93 (brs, 1H), 10.27 (s, 1H) ; LCMS (エレクトロスプレー) m/z (M+H)⁺ 569.

ＤＭＦ（１．５mL）中の３−ブロモ−９−メトキシ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（０．２５mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０５０mmol）及び２−（トリブチルスタンニル）チアゾール（０．３８mmol）の混合物を、１００℃で４時間撹拌した。溶媒を、減圧下で濃縮し、得られた混合物を、塩化メチレンで希釈し、そして飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（水溶液）で洗浄した。有機層を、再びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。得られた粗残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝５０：１）及び分取ＨＰＬＣ（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して、目的化合物Ｉを得た。

ＤＭＥ／Ｈ_２Ｏ（３：１、v/v、１．３mL）中の３−ブロモ−９−メトキシ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（０．２５mmol）の溶液に、２−フリルボロン酸（０．３０mmol）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（７．５６μmol）及びＮａ_２ＣＯ_３（０．５０mmol）を加え、そして得られた混合物を、１２０℃に４時間加熱した。反応完了後、得られた混合物を、塩化メチレンで希釈し、そして飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（水溶液）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝５０：１）及び分取ＨＰＬＣ（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して、目的化合物ＩＩを得た。

ＣｕＩ（６．３０μmol）、Ｋ_２ＣＯ_３（０．２５mmol）及びオキサゾリジノン（０．１３mmol）を、Ｎ_２を充填した反応フラスコに入れ、そして次に、３−ブロモ−９−メトキシ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（０．２５mmol）及び（＋／−）−trans−シクロヘキサンジアミン（０．０１３mmol）の溶液を、室温で加えた。この反応混合物を、１１０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を、塩化メチレンで希釈し、そして飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（水溶液）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝５０：１〜３０：１）及び分取ＨＰＬＣ（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製して、目的化合物ＩＩＩを得た。

９−メトキシ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−３−（チアゾール−２−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３１９）

黄色の固体（３１％）；融点＝２３７．１〜２３８．２℃； ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.10 (s, 3H), 6.98 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.06 - 8.11 (m, 2H), 8.13 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 8.75 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.82 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 13.5 (s, 1H); LCMS (エレクトロスプレー) m/z 402 (M+H)⁺.

３−（フラン−２−イル）−９−メトキシ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３２０）

暗黄色の固体（４１％）；融点＝１９９．１〜２００．８℃； 1H ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.07 (s, 3H), 6.66 (dd, J = 1.6, 3.6 Hz, 1H), 6.95 - 6.97 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 4.4, 8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 2.4, 6.8 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 1H), 9.38 (s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 57.0, 90.3, 110.8, 111.5, 112.3, 113.1, 116.4, 119.6, 121.6, 125.3, 129.3, 129.9, 135.8, 137.8, 140.1, 142.6, 145.4, 148.9, 149.0, 151.4, 152.9, 155.4.

３−（９−メトキシ−４−オキソ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）オキサゾリジン−２−オン（３２１）

白色の固体（６２％）；融点＝２７６．９〜２７７．８℃； ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃ + CD₃OD) δ 3.93 (s, 3H), 3.96 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.41 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 6.98 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 4.4, 8.4 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.24 - 8.26 (m, 2H), 8.72 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.87 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 1H); LCMS (エレクトロスプレー) m/z 404 (M+H)⁺.

２−クロロ−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２．２３mmol）、６−アミノキノリン（０．０１１mol）及びエチレングリコール（１２mL）の混合物を、１６０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を、水に注ぎ、そして塩化メチレンで数回抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。得られた固体を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製し、そして次に、得られた残留物を、ＭＣで溶解した。その時、生じた白色の固体を濾過し、そして乾燥させて、目的化合物Ｉを得た。

化合物Ｉ（０．５３mmol）を、無水酢酸（３mL）に懸濁し、そしてこの混合物を、１３０℃で１時間加熱した。反応完了後、反応混合物を、水に注ぎ、塩化メチレンで数回抽出した。粗残留物を、ＭｅＯＨで溶解し、そして不溶性固体を濾過し、そして真空下で乾燥させて、目的化合物ＩＩを得た。

ＰＯＣｌ_３（０．６７mmol）を、Ｎ_２下、氷浴を備えた反応フラスコ内に含まれているＤＭＦ（２mL）に、撹拌しながら滴下した。得られた溶液を、室温で３０分間撹拌し、次に、ＤＭＦ（１mL）中の化合物ＩＩ（０．４４mmol）の溶液を加え、そしてこの反応混合物を、９５℃で４時間加熱した。反応完了後、混合物を、氷に注ぎ、そして１０分間撹拌した。その時、生じた固体を濾過し、そして真空下で乾燥させて、目的化合物ＩＩＩを得た。

９−メトキシ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３２２）

褐色の固体；融点＝２５９．３〜２６２．１℃； ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.02 (s, 3H), 6.14 (s, 1H), 6.87 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.41 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 0.8, 7.2 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 1.2, 4.0 Hz, 1H); LCMS (エレクトロスプレー) m/z 319 (M+H)⁺.

Ｎ−（９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（キノリン−６−イル）アセトアミド（３２３）

白色の固体（８３％）； ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.45 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.27 (s, 1H), 7.04 - 7.10 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 2.4, 6.8 Hz, 1H), 8.94 (dd, J = 1.6, 4.0 Hz, 1H).

１０−メトキシ−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：２’，３’−ｄ］ピリミジン−２，５−ジオン（３２４）

白色の固体（４５％）；融点＝３１３．０〜３１５．０℃；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.58 (s, 3H), 6.56 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 4.4, 8.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.01 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 1H).

硝酸（０．４mL）及びＨ_２ＳＯ_４（０．３mL）の混合物を、Ｈ_２ＳＯ_４（２mL）中の２−ヒドロキシ−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１．５６mmol）の溶液に、−１０℃で加え、そして得られた混合物を、同じ温度で３０分間撹拌した。反応完了後、反応混合物を、氷に注ぎ、そして生じた固体を濾過し、そして乾燥させて、目的化合物Ｉを得た（黄色の固体、５４％）。

化合物Ｉ（０．４２mmol）及びＰＯＣｌ_３（２mL）の混合物を、１２０℃で撹拌した。一晩後、この反応混合物を、氷に注ぎ、そして１０分間撹拌した。出発物質及び所望の生成物の混合物である生成固体を、濾過し、そして次に、粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して、目的化合物ＩＩを得た（黄色の固体、４５％）。

ＴＨＦ（１mL）中の化合物ＩＩ（０．１８mmol）の撹拌した懸濁液に、６−アミノキノリン（０．２６mmol）及びＴＥＡ（０．５３mmol）を加えた。この反応混合物を、７０℃で１時間撹拌した。反応完了後、溶媒を、減圧下で除去し、そして得られた残留物を、ＭｅＯＨで溶解した。その時、生じた固体を濾過し、そして乾燥させて、目的化合物ＩＩＩを得た。

ＥｔＯＨ（１mL）中の化合物ＩＩＩ（０．０８３mmol）の撹拌した懸濁液に、スズ（３０mg）及び数滴のＨＣｌ（濃）を加えた。この反応混合物を、還流温度で一晩撹拌した。溶媒を、減圧下で除去し、そして得られた粗残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、目的化合物ＩＶを得た。

ＭＣ（１mL）中の化合物ＩＶ（０．１１mmol）の溶液に、塩化アセチル（０．１７mmol）及びＴＥＡ（０．３３mmol）を加え、そしてこの反応混合物を、室温で２時間撹拌した。溶媒を、減圧下で除去し、そして得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝３０：１〜２０：１）により精製して、目的化合物Ｖを得た。

ＭＣ（１mL）中の化合物ＩＶ（０．０９０mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．０９９mmol）を室温で加え、そしてこの反応混合物を、３０分間撹拌した。反応完了後、反応を、Ｈ_２Ｏでクエンチし、そして塩化メチレンで２回抽出した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製して、目的化合物ＶＩを得た。

１，４−ジオキサン（１mL）中の化合物ＩＶ（０．０１５mmol）及びトリホスゲン（０．０１７mmol）の混合物を、還流温度で一晩撹拌した。溶媒を、減圧下で濃縮し、そして得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製して、目的化合物ＶＩＩを得た。

９−メトキシ−３−ニトロ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３２５）

黄色の固体（７２％）；融点＝２７８．１〜２７９．７℃； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.02 (s, 3H), 7.23 (dd, J = 4.0, 7.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.55 (m, 2H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.83 - 8.86 (m, 2H), 10.9 (s, 1H); LCMS (エレクトロスプレー) m/z 364 (M+H)⁺.

３−ニトロ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３２６）

暗黄色の固体（７４％）；融点＝２８８〜２８９℃；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.30 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.56 (m, 2H), 8.03 - 8.09 (m, 3H), 8.38 - 8.43 (m, 2H), 8.86 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.920 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 10.85 (brs, 1H); LCMS (エレクトロスプレー) m/z 334 (M+H)⁺.

３−アミノ−９−メトキシ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３２７）

黄色の固体（７２％）；融点＝＞２３６．６℃（分解）；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.03 (s, 3H), 4.76 (s, 2H), 7.05 - 7.07 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 4.4, 8.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 8.61 (brs, 1H), 8.71 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 56.6, 107.5, 110.4, 113.0, 113.2, 117.4, 121.6, 124.1, 128.7, 128.9, 134.8, 134.9, 139.2, 141.4, 144.0, 147.8, 150.8, 151.6; LCMS (エレクトロスプレー) m/z 334 (M+H)⁺.

Ｎ−（９−メトキシ−４−オキソ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド（３２８）

黄色の固体（２９％）；融点＝２５４．９〜２５５．９℃（分解）；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.10 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 7.16 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 3.6, 8.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.40 - 8.42 (m, 1H), 8.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.85 - 8.86 (m, 2H), 8.89 (brs, 1H), 9.07 (brs, 1H); LCMS (エレクトロスプレー) m/z 376 (M+H)⁺.

２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（９−メトキシ−４−オキソ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド（３２９）

白色の固体（２９％）；融点＝＞３１０℃（分解）； ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃ + CD₃OD) δ 4.00 (s, 3H), 6.96 - 7.03 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 8.68 (dd, J = 1.6, 4.0 Hz, 1H); LCMS (エレクトロスプレー) m/z 430 (M+H)⁺.

５−メトキシ−３−（キノリン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］プリン−２，１０（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（３３０）

淡黄色の固体（７１％）；融点＝＞３５０℃（分解）； ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃ + CD₃OD) δ 3.93 (s, 3H), 6.98 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 4.0, 8.4 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 8.24 - 8.32 (m, 3H), 8.71 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H); LCMS (エレクトロスプレー) m/z 360 (M+H)⁺.

３−（キノリン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］プリン−２，１０（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（３３１）

褐色の固体（４１％）；融点＝＞３５０℃（分解）； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.32 - 7.35 (m, 1H), 7.61 - 7.65 (m, 2H), 7.82 - 7.86 (m, 1H), 8.02 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.98 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 1H), 9.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H); LCMS (エレクトロスプレー) m/z 330 (M+H)⁺.

１−メチル−３−（キノリン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］プリン−２，１０（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（３３２）

白色の固体（７１％）；融点＝２７６．１〜２７６．７℃；¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.88 (s, 3H), 7.15 - 7.19 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 7.60 - 7.70 (m, 2H), 8.10 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 8.24 - 8.31 (m, 3H), 8.98 (s, 1H), 9.15 - 9.18 (m, 1H); LCMS (エレクトロスプレー) m/z 344 (M+H)⁺.

３−ベンジル−１０−メトキシ−１−（キノリン−６−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，５−ジオン（３３３）

白色の固体（２４％）；融点＝２８２．９〜２８４．５℃； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.59 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 7.14 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.43 (m, 5H), 7.56 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.95 (dd, J = 1.2, 4.0 Hz, 1H); LCMS (エレクトロスプレー) m/z 464 (M+H)⁺.

１０−メトキシ−１−（キノリン−６−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，５−ジオン（３３４）

淡黄色の固体； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.59 (s, 3H), 4.39 (s, 2H), 7.15 (dd, J = 7.2, 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 4.4, 8.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 4.0 Hz, 1H); LCMS (エレクトロスプレー) m/z 374 (M+H)⁺.

ＭＣ（５００μL）中の化合物ＩＶ（０．０３６mmol）及びＮａＨＣＯ_３（０．１１mmol）の懸濁液に、２−クロロアセチルクロリド（０．０３９mmol）を氷浴下で加えた。加えた後、この反応混合物を、室温に温め、そして１時間撹拌した。反応溶媒を、減圧下で濃縮し、得られた残留物を、ＤＭＦで溶解し、そして次に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．０５０ｇ、０．３６mmol）を反応フラスコに加えた。得られた混合物を、８０℃に一晩加熱し、溶媒を、減圧下で除去し、そして粗残留物を、ＭｅＯＨで溶解した。不溶性固体を濾過し、そして乾燥させて、目的化合物を得た。

６−メトキシ−４−（キノリン−６−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］プテリジン−２，１１−ジオン（３３５）

淡黄色の固体（４５％）；融点＝３１５．３〜３１７．３℃； ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃ + CD₃OD) δ 3.76 (s, 3H), 4.56 (s, 2H), 6.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 4.4, 8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.75 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 1H); LCMS (エレクトロスプレー) m/z 374 (M+H)⁺.

ＴＨＦ（５mL）中の２−クロロ−９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボアルデヒド（２．１０mmol）及びＩ_２（２．３０mmol）の撹拌した懸濁液に、アンモニア水（１０mL）を加えた。得られた混合物を、室温で２０分間撹拌した。反応完了後、不溶性固体を濾過し、そしてＨ_２Ｏ及びＭｅＯＨで洗浄した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して、目的化合物Ｉを得た（淡黄色の固体、５３％）。

ＤＭＦ（２mL）中の化合物Ｉ（０．２１mmol）の溶液に、６−アミノキノリン（０．２３mmol）及びＴＥＡ（０．３２mmol）を加えた。この反応混合物を、８０℃で２日間撹拌した。反応完了後、溶媒を、減圧下で除去し、そして得られた残留物を、ＭｅＯＨで溶解した。その時、生じた固体を濾過し、そして乾燥させて、目的化合物ＩＩを得た。

９−メトキシ−４−オキソ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（３３６）

淡褐色の固体（４５％）；融点＝２７３〜２７４℃；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.97 (s, 3H), 7.22 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.53 (m, 2H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 1.2, 4.4 Hz, 1H), 9.90 (s, 1H);LCMS (エレクトロスプレー) m/z 344 (M+H)⁺.

トルエン（８mL）中の９−メトキシ−４−オキソ−２−（フェニルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボアルデヒド（０．６８mmol）の撹拌した溶液に、ローソン試薬（０．８１mmol）を加えた。得られた混合物を、還流温度で５時間撹拌した。反応完了後、反応溶媒を、減圧下で除去し、そして得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝１００：１）により精製して、目的化合物Ｉを得た（橙色の固体、３７％）。

ＭｅＯＨ（２mL）中の化合物Ｉ（０．２３mmol）の撹拌した溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．３４mmol）を加え、そしてこの反応混合物を、４時間撹拌した。反応を、Ｈ_２Ｏでクエンチし、そして有機溶媒を、減圧下で除去した。水性条件下、不溶性固体を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させた。粗残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して、目的化合物ＩＩを得た（淡黄色の固体、５１％）。

ＭｅＯＨ及びＴＨＦ（３：１比、v/v）の混合物中の化合物ＩＩ（０．０６４mmol）及び塩化ニッケル六水和物（０．１２mmol）の撹拌した溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．７９mmol）を氷浴下で加えた。反応温度を、室温まで放置し、そして反応混合物を、２時間撹拌した。反応完了後、反応を、Ｈ_２Ｏでクエンチし、そして溶媒を、減圧下で除去した。黒色の残留物を、ＭｅＯＨで溶解し、そして不溶性固体を、セライト（cellite）を使用して濾別した。濾液を、減圧下で濃縮し、そして粗残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して、目的化合物ＩＩＩを得た（淡黄色の固体）。

９−メトキシ−４−オキソ−２−（フェニルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボチアルデヒド（３３７）

橙色の固体（３７％）； ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.02 (s, 3H), 6.90 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 - 7.19 (m, 1H), 7.37 - 7.41 (m, 2H), 7.94 - 7.96 (m, 2H), 8.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 13.85 (s, 1H);LCMS (エレクトロスプレー) m/z 312 (M+H)⁺, 344 (M + Na)⁺.

３−（メルカプトメチル）−９−メトキシ−２−（フェニルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３３８）

淡黄色の固体（５１％）； ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.97 (s, 3H), 4.23 (s, 2H), 6.74 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.07 - 7.10 (m, 1H), 7.32 - 7.36 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.82 - 7.84 (m, 2H), 8.46 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H); LCMS (エレクトロスプレー) m/z 314 (M+H)⁺.

９−メトキシ−３−メチル−２−（フェニルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３３９）

淡黄色の固体； ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.21 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.49 (s, 1H), 6.85 - 6.90 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.31 - 7.35 (m, 2H), 7.69 - 7.71 (m, 2H), 8.62 (dd, J = 2.4, 6.0 Hz, 1H); LCMS (エレクトロスプレー) m/z 282 (M+H)⁺.

９−メトキシ−４−オキソ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボチアルデヒド（３４０）

黄色の固体（３２％）；融点＝＞２５０℃（分解）； ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.08 (s, 3H), 6.95 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 4.0, 7.6 Hz, 1H), 8.07 - 8.14 (m, 3H), 8.60 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 11.6 (s, 1H);LCMS (エレクトロスプレー) m/z 363 (M+H)⁺.

３−（メルカプトメチル）−９−メトキシ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３４１）

淡黄色の固体（４６％）； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.99 (s, 3H), 4.35 (s, 2H), 7.01 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 4.4, 8.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.14 - 8.20 (m, 2H), 8.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.77 - 8.80 (m, 2H), 8.86 (s, 1H).

塩化メチレン（２mL）中のアルコール（０．１４mmol）及びＴＥＡ（１．４４mmol）の撹拌した溶液に、トリホスゲン（０．２１mmol）を氷浴下でゆっくり加えた。この反応混合物を、室温まで放置し、そして１時間撹拌した。溶媒を、減圧下で除去し、得られた混合物を、ＤＭＦ（２mL）で溶解し、そして１００℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を濃縮し、そして得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製して、目的化合物を得た。

３−（（ジエチルアミノ）メチル）−９−メトキシ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３４２）

淡黄色の固体； ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 2.67 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 3.93 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 6.90 - 7.00 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 4.4, 8.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.62 - 8.69 (m, 2H), 8.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 11.50 (s, 1H);LCMS (エレクトロスプレー) m/z 404 (M+H)⁺.

塩化メチレン（４mL）中のアルデヒド（０．８４mmol）の撹拌した溶液に、ｉ−プロピルアミン（０．９２mmol）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１．６８mmol）及び酢酸（９０μL）を加えた。この反応混合物を、一晩撹拌した。反応完了後、水を加え、そして次に、この混合物を、ＭＣで抽出した。水相を、ｐＨ８になるまで飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液で滴定し、そして次に、塩化メチレンで数回抽出した。有機相を、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、目的化合物Ｉを得た。

トルエン（２mL）中の化合物Ｉ（０．１８mmol）の撹拌した溶液に、６−アミノキノリン（０．２０mmol）、（Ｒ）−（＋）−２，２‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１‘−ビナフチル（０．０１８mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８．９μmol）及び炭酸セシウム（cessium carbonate）（０．２７mmol）を加えた。この反応混合物を、９０℃に一晩加熱した。溶媒を、減圧下で除去し、そして得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝５０：１〜２０：１）により精製して、目的化合物ＩＩを得た。

３−（（イソプロピルアミノ）メチル）−９−メトキシ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３４３）

淡黄色の固体； ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 2.01 - 2.04 (m, 1H), 3.46 - 3.48 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.23 (s, 2H), 6.88 - 6.91 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 4.0, 8.4 Hz, 1H), 7.85 - 8.05 (m, 2H), 8.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.56 - 8.62 (m, 2H), 8.76 (dd, J = 1.6, 4.0 Hz, 1H), 10.91 (s, 1H); LCMS (エレクトロスプレー) m/z 390 (M+H)⁺.

塩化メチレン（１０mL）中のアルコール（２．０８mmol）の撹拌した溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（４．１６mmol）及びピリジニウム−ｐ−トルエンスルホナート（３．１２mmol）を加え、そしてこの反応混合物を、室温で５時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）で洗浄し、そして有機相を、再度ブラインで洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮し、そして得られた粗残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して、目的化合物Ｉを得た。

トルエン（３mL）中の化合物Ｉ（０．６１mmol）の撹拌した溶液に、３，４−ジフルオロアニリン（０．６８mmol）、（Ｒ）−（＋）−２，２‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１‘−ビナフチル（０．０６２mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０３１mmol）及び炭酸セシウム（０．９２mmol）を加えた。この反応混合物を、１００℃に一晩加熱した。溶媒を、減圧下で除去し、そして得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝１００：１）により精製して、目的化合物ＩＩを得た。

２−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−９−メトキシ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３４４）

白色の固体； ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.56 - 1.62 (m, 4H), 1.81 - 1.90 (m, 2H), 3.61 - 3.67 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 4.05 - 4.09 (m, 1H), 4.71 - 4.72 (m, 1H), 4.77 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 6.8, 7.6 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.05 - 7.12 (m, 1H), 7.19 - 7.22 (m, 1H), 8.09 - 8.14 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.62 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H); LCMS (エレクトロスプレー) m/z 418 (M+H)⁺.

Ｉの合成のための一般手順
ジメチルホルムアミド（dimethylfoemamide）（２．５mL）中の９−メトキシ−４−オキソ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボアルデヒド（０．５２mmol）の撹拌した溶液に、ベンジルアミン（０．５７mmol）を加えた。この反応混合物を、１００℃で一晩撹拌した。冷却後、反応混合物を、真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉを得た。

ＩＩの合成のための一般手順
メタノール（１．０mL）中のＩ（０．１６mmol）の撹拌した溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．２４mmol）を０℃で加えた。この反応混合物を、室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、Ｈ_２Ｏ（１．０mL）を加えた。混合物を、ジクロロメタン（１０mL）で希釈し、そしてＨ_２Ｏで洗浄した。有機層を、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＩＩを得た。

ＩＩＩの合成のための一般手順
メタノール（０．５mL）中のＩＩ（０．０６８mmol）の撹拌した溶液に、ギ酸アンモニウム（０．１４mmol）及びＰｄ／Ｃ（０．０６８mmol）を加えた。この反応混合物を、還流で一晩撹拌した。反応が完了した後、濾別し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＩＩＩを得た。

ＩＶの合成のための一般手順
ジクロロメタン（０．５mL）中のＩＩＩ（０．１４４mmol）の撹拌した溶液に、塩化アセチル（０．１６mmol）及びトリエチルアミン（０．２２mmol）を加えた。この反応混合物を、室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を、ジクロロメタン（１０mL）で希釈し、そしてＨ_２Ｏ（１０mL）で洗浄した。有機層を、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＩＶを得た。

Ｖの合成のための一般手順
アセトニトリル（０．５mL）中のＩＶ（０．１１mmol）の撹拌した溶液に、２−クロロエチル−クロロホルマート（０．１３mmol）及び炭酸カリウム（０．２７mmol）を加えた。この反応混合物を、還流で一晩撹拌した。反応が完了した後、濾別し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｖを得た。

３−（アミノメチル）−９−メトキシ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３４５）

淡黄色の固体； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.00 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 7.11 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 4.0 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 2.4 Hz 9.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 35.4, 57.5, 93.2, 1136.6, 114.2, 115.8, 119.2, 122.3, 125.6, 129.2, 129.5, 135.9, 139.2, 143.9, 144.9, 148.9, 151.4, 156.6, 157.8; LCMS (エレクトロスプレー) m/z (M+H)⁺ 348.

Ｎ−（（９−メトキシ−４−オキソ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル）アセトアミド（３４６）

淡黄色の固体； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.92 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.35 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.12 (dd, J = 7.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 4.4 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 2.4 Hz, 9.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H), 10.36 (s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 22.7, 34.1, 57.6, 95.1, 113.8, 114.36, 115.0, 119.4, 122.4, 124.8, 129.3, 129.8, 135.9, 139.3, 144.0, 144.9, 148.9, 151.4, 156.2, 158.2, 173.0; LCMS (エレクトロスプレー) m/z (M+H)⁺ 390.

Ｎ−（（９−メトキシ−４−オキソ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル）イソブチルアミド（３４７）

淡黄色の固体； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 3.32 - 3.34 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.34 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 4.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.88 - 7.94 (m, 2H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 1.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 1.6 Hz, 4.0 Hz, 1H), 8.81 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 10.1 (s, 1H); LCMS (エレクトロスプレー) m/z (M+H)⁺ 418.

イソブチル（（９−メトキシ−４−オキソ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル）カルバマート（３４８）

淡黄色の固体； ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.87 - 1.94 (m, 1H), 3.94 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.54 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.72 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 4.4 Hz, 8.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 8.10 (dd, J = 1.6 Hz, 8.0 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 1.6 Hz, 7.2 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.78 (dd, J = 1.6 Hz, 4.4 Hz, 1H), 9.69 (s, 1H); LCMS (エレクトロスプレー) m/z (M+H)⁺ 448.

Ｎ−（（９−メトキシ−４−オキソ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル）ベンズアミド（３４９）

淡黄色の固体； ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.05 (s, 3H), 4.82 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.90 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 4.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.2 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 2.4 Hz, 9.2 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 10.27 (s, 1H) ); LCMS (エレクトロスプレー) m/z (M+H)⁺452.

ベンジル（（９−メトキシ−４−オキソ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル）カルバマート（３５０）

淡黄色の固体； ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.05 (s, 3H), 4.56 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.84 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.31 (m, 3H), 7.34 - 7.37 (m, 3H), 7.99 - 8.06 (m, 2H), 8.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.78 (dd, J = 1.6 Hz, 4.4 Hz, 1H), 9.59 (s, 1H) ); LCMS (エレクトロスプレー) m/z (M+H)⁺ 482.

フェニル（（９−メトキシ−４−オキソ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル）カルバマート（３５１）

淡黄色の固体； ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.06 (s, 3H), 4.64 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.10 (brs, 1H), 6.92 - 6.96 (m, 1H), 7.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.38 (m, 3H), 8.00 (s, 2H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.64 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 9.39 (s, 1H); LCMS (エレクトロスプレー) m/z (M+H)⁺ 468.

イソプロピル（（９−メトキシ−４−オキソ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル）カルバマート（３５２）

淡黄色の固体； ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.24 (d, J = 4.8 Hz, 6H), 4.06 (s, 3H), 4.53 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.00 - 5.03 (m, 1H), 5.54 (brs, 1H), 6.90 - 6.99 (m, 2H), 7.26 - 7.34 (m, 1H), 8.05 (s, 2H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 9.75 (s, 1H); LCMS (エレクトロスプレー) m/z (M+H)⁺434.

３−（（９−メトキシ−４−オキソ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル）オキサゾリジン−２−オン（３５３）

白色の固体； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.61 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.30 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 4.0 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.96 (s, 2H), 8.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.21 (s, 1H) ; LCMS (エレクトロスプレー) m/z (M+H)⁺418.

９−メトキシ−３−（（メチルアミノ）メチル）−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３５４）

白色の固体； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.85 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 7.15 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 4.0 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 2H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.75 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 13.2 (s, 1H); LCMS (エレクトロスプレー) m/z (M+H)⁺ 362.

Ｉの合成のための一般手順
ジクロロメタン（１．０mL）中の９−メトキシ−４−オキソ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（０．２７mmol）の撹拌した溶液に、Deoxo-Fluor（商標）（０．３０mmol）を加えた。この反応混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を、ジクロロメタン（１０mL）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１０mL）で洗浄した。有機層を、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉを得た。

Ｉの合成のための一般手順
ジクロロメタン（４．０mL）中の２−クロロ−９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボアルデヒド（０．８４mmol）の撹拌した溶液に、Deoxo-Fluor（商標）（１．２６mmol）を加えた。この反応混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を、ジクロロメタン（２０mL）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２０mL）で洗浄した。有機層を、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉを得た。

ＩＩの合成のための一般手順
トルエン（５．０mL）中のＩ（１．１５mmol）の撹拌した溶液に、６−アミノキノリン（１．１５mmol）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．１１mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０５）及び炭酸セシウム（１．７２mmol）を加えた。この反応混合物を、９０℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、濾別し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＩＩを得た。

Ｉの合成のための一般手順
酢酸（１０．０mL）中の２−クロロ−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２．３７mmol）の撹拌した溶液に、硝酸アンモニウムセリウム（１．１８mmol）及びヨウ素（１．４２mmol）を加えた。この反応混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉを得た。

ＩＩの合成のための一般手順
ジメチルホルムアミド（５．０mL）中のＩ（０．７４mmol）の溶液に、メチル−ジフルオロ（フルオロスルホニル）アセタート（５．５５mmol）、ＣｕＩ（１．１１mmol）及びヘキサメチルホスホルアミド（２．０mL）を加えた。この反応混合物を、７５℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、ジクロロメタン（３０mL）及び飽和塩化アンモニウム溶液（３０mL）を加えた。有機層を、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＩＩを得た。

ＩＩＩの合成のための一般手順
トルエン（１．０mL）中のＩＩ（０．２１mmol）の溶液に、６−アミノキノリン（０．２１mmol）、２、２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．０２mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１mmol）及び炭酸セシウム（０．６３mmol）を加えた。この反応混合物を、９０℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、濾別し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＩＩＩを得た。

Ｉの合成のための一般手順
ジメチルホルムアミド（１０．０mL）中の２−クロロ−９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボアルデヒド（２．０９mmol）の撹拌した溶液に、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（３．１３mmol）及びトリフェニルホスフィン（３．１３mmol）を加えた。この反応混合物を、１１５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉを得た。

ＩＩの合成のための一般手順
トルエン（１．０mL）中のＩ（０．１１mmol）の撹拌した溶液に、６−アミノキノリン（０．１３mmol）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．０１mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．００５mmol）及び炭酸セシウム（０．３３mmol）を加えた。この反応混合物を、９０℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、濾別し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＩＩを得た。

９−メトキシ−４−オキソ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボニルフルオリド（３５５）

白色の固体； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.00 (s, 3H), 7.21 (dd, J = 7.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.54 (m, 2H), 7.93 - 8.00 (m, 2H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 10.43 (s, 1H)

３−（ジフルオロメチル）−９−メトキシ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３５６）

白色の固体； ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.06 (s, 3H), 7.00 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 1.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 54.4 Hz, 1H, F₂に起因する), 7.40 (dd, J = 4.4 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.71 (brs, 1H), 7.91 (dd, J = 2.4 Hz, 9.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 1.6 Hz, 6.8 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 2.8 Hz, 1H) ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d₆); δ -114.35 (d, J = 54.1 Hz, 2F); LCMS (エレクトロスプレー) m/z (M+H)⁺ 369.

９−メトキシ−２−（メチル（キノリン−６−イル）アミノ）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボアルデヒド（３５７）

白色の固体； ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.78 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 6.98 (dd, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 1.2 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 4.4 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 2.4 Hz, 9.2 Hz, 1H), 8.02 - 8.06 (m, 2H), 8.63 (dd, J = 1.6 Hz, 7.2 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 1.6 Hz, 4.4 Hz, 1H), 9.90 (s, 1H); LCMS (エレクトロスプレー) m/z (M+H)⁺ 361.

９−メトキシ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３５８）

白色の固体； ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.00 (s, 3H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 - 8.08 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H)

２−フルオロ−９−メトキシ−１−（キノリン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン（３５９）

白色の固体； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.91 (s, 3H), 6.36 (d, J = 17.6 Hz, 1H, Fに起因する), 7.13 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 4.0 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 1.2 Hz, 9.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.18 - 8.21 (m, 1H), 8.39 - 8.40 (m, 1H), 8.73 - 8.76 (m, 2H) ; ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d₆); δ -93.82 (d, J = 17.2 Hz, 1F); LCMS (エレクトロスプレー) m/z (M+H)⁺369.

実施例８：ピリドピリミジノン化合物に対する追加的研究
表３は、異なるマイコバクテリア種に対する１つの代表化合物、１３３の最小阻止濃度（ＭＩＣ）を示す。それは、急速に成長しているスメグマ菌（Mycobacterium smegmatis）ｍｃ^２に対して効果がないが、２μMのＭＩＣで、典型的な実験室株、例えば、Ｈ３７Ｒｖ、Ｈ３７Ｒａ及びＢＣＧパスツールを阻害することができた。より重要なことに、１３３の抗菌活性も、マイコバクテリアの臨床分離株に対して試験した。多剤耐性（ＭＤＲ−ＴＢ）及び広範囲薬剤耐性（ＸＤＲ−ＴＢ）分離株についてのＭＩＣ値は、マイクロモル範囲内であった。

毒性の問題に取り組むために、化合物１３３を、異なる体組織に由来する７つの細胞株の一団に対して試験した。細胞を、増加量の化合物と共にインキュベートし、そして細胞生存能を、共インキュベーションの５日後、レサズリンを用いて評価した。細胞毒性のパーセンテージを、ＤＭＳＯ含有ウェルによって測定されたレソフリン（resofurin）蛍光を基準とすることによって決定した。５０％の細胞が死んだ濃度を、最小毒性濃度（ＭＴＣ_５０）として定義した。化合物１３３は、全ての試験細胞株について最大１００μMまで細胞毒性を示さなかった（表３）。したがって、抗結核活性と細胞毒性との間の比からなる選択指数は、細胞外及び細胞内マイコバクテリアの両方について５０を超え、この一連の化合物を有望な新しい抗結核剤であると示唆している。

この一連の化合物の初代マクロファージに対する効果を、さらに決定した。事前に化合物２３２と共にインキュベートしておいた宿主細胞は、図７に示すように、感染後５日目の時点でＤＭＳＯ対照と比較してより少ない細菌を含み、そしてその数はより豊富であった。同様のデータを、化合物１３３について得た（データ図示せず）。次に、従来のＣＦＵ決定を、感染後７日間実施して、残留細菌量を定量した。ＩＮＨで見られたのと同様に、ＣＦＵの数において１０倍の減少が、ヒト及びマウス細胞の両方において両方の化合物について観察された（図７）。これは、この一連の化合物の効力を確認するものである。

化合物７１の殺菌活性を、ＣＦＵ計数方法を使用して決定した。化合物７１の２倍段階希釈を、Ｈ３７Ｒｖと共に、３７℃で２１日間、好気的にインキュベートした。図８は、化合物７１の存在下での、細菌成長阻害率を示す。０．０４〜２０μMの範囲の濃度で、化合物７１は、ヒト型結核菌の成長を強力に阻害した。それは、インキュベーション後たった２日で、最低濃度でさえ、急速な殺菌活性を示した。これは、この一連の化合物の効力をさらに確認するものである。

ヒト型結核菌Ｈ３７Ｒｖの突然変異頻度を、化合物２６４について決定した。異なる濃度の化合物を補充した７Ｈ１０寒天培地上で、細菌数を増加させた。６週成長後、自発的突然変異頻度の割合を評価するために、コロニーを計数した（表４）。化合物２６４は、０．４及び０．８μg／mLで、それぞれ、３．４´１０^−６及び８´１０^−６の、そして１．６μg／mL及び３．２μg／mLの両方で２´１０^−８の、耐性頻度を示した。したがって、自発的突然変異率は、７´１０^−７であると計算された。全体として、これらの値は、ＩＮＨについて観察された突然変異の頻度（２．９´１０^−６）より良好であった。したがって、これらの結果は、このクラスの化合物が、低頻度の突然変異をもたらすということを明示した。

ＴＢ剤開発についての現在の課題の１つは、持続性細菌に対して活性である化合物の同定である。潜在性細菌の位置及び状態は、まだ論議が交わされているが、マイコバクテリアの持続性についての一般に共有されている１つの仮説は、ヒト型結核菌桿菌は、長時間、マクロファージ内で生存することができ、そして、他の細菌とは異なり、活発に自己複製できるということである。ヒト型結核菌のファゴソーム内プロファイルは、複雑である；多種多様な遺伝子が過剰発現し、かつ適時調節され、そして環境要因にも依存する。要するに、このことが、理想的な標的として選択されうる１つの特定の結核要因の同定を困難にしている。その結果として、非標的細胞ベースのアッセイは、細胞内ヒト型結核菌インヒビターの探索において重要なツールである。

マクロファージ内部での桿菌成長インヒビターの調査は、煩雑なＣＦＵプレーティング、緩徐な桿菌成長、安全要求事項及び適切な感染条件のセットアップが困難なことに起因して、長く制限されてきた。結果として、このアプローチは常に、インビトロ細胞外成長に対して活性である化合物の最初の選択後、二次的アッセイとして使用された。自動共焦点顕微鏡の出現で、前述の制限に再び取り組むことができ、そして本発明者らは、大規模な化合物スクリーニングの実行可能性を示す。工程を最小限に抑え、かつ安全要求事項を満たすために、マクロファージの懸濁バッチ感染を実施することを決定した。このために、貪食されていない細胞外マイコバクテリアの除去に細心の注意を払った。洗浄工程の間に使用される遠心分離条件を、感染細胞のみを回収し、そして大部分の細胞外細菌が廃棄されるように設定した。顕微鏡法により、本発明者らは、非結合マイコバクテリアは、総細菌量の１０％未満であることを確認した（データ図示せず）。マイコバクテリアは、宿主細胞とは独立して成長することができ、そして結果として、いかなる残留細胞外桿菌も、発明者らのモデルの妥当性を大きく損なうだろう。このために、追加のamikacin処理工程を、プロトコルに加えて、いかなる残留マイコバクテリアもさらに排除した。このように、最適化したプロトコルにより、化合物を加えるときまでには、貪食されていないマイコバクテリアはほぼ残されていない。また、得た結果は、それが、化合物処理を用いて測定された細胞内マイコバクテリアに対する効果が特異的であることを明示した。実際、本発明者らは、細胞透過性が乏しいことが知られている抗生物質である、リファンピンによる弱い阻害を観察した。インビトロ成長アッセイと比較して細胞内アッセイにおいて、リファンピンについてのＭＩＣにおける５０倍の再現性減少は、標的とされた細菌が細胞外ではないということを証明した。他の面では、２つのアッセイ間で、ＭＩＣに違いは見られなかった。同様に、インビトロ成長アッセイにおいてはできないが、細胞ベースの表現型アッセイにおいてはマイコバクテリア成長を阻害することができる、化合物も、同定した。加えて、化合物を予備感染細胞と混合するという事実が、一次感染インヒビターの同定のための機会を減らすはずである。しかしながら、そのような化合物は、依然として、隣接細胞感染のブロッカーとして同定される可能性がある。

従来のＣＦＵプレーティング方法と比較して、蛍光細菌の顕微鏡に基づく検出は、ＧＦＰシグナルが、数日間安定なので、死桿菌と生桿菌との間の識別のためには十分に高感度でない。実際、高濃度のＩＮＨ、リファンピン又は活性化合物で、常に、感染したと思われる細胞が１０％存在し、これは、初期感染比と類似している。驚くべきことに、そのようなサンプルをプレーティングした後、ＣＦＵを回収することはできなかった。潜在性桿菌が成長を回復することができるという事実によると（Cho et al., 2007）、顕微鏡検出される桿菌は、潜在性桿菌よりはむしろ死桿菌であるに違いない。これゆえに、本発明者らのアッセイは、マクロファージ内での桿菌成長を妨げる化合物を検出する。

よく確立され、かつ確認されているように（図１ａ）、マクロファージは、細胞質の大部分を包囲することになり、そして最終的にはマクロファージ細胞死をもたらす、高細菌量を維持することができる。それは、高ＭＯＩでさえ多くの細胞毒性を誘導しないＢＣＧ（カルメット・ゲラン桿菌）と比較して、ヒト型結核菌が感染病原体であるときに明らかである（データ図示せず）。これを考慮して、ＤＭＳＯサンプルにおける細胞数が、抗菌的に保護された対照に対して著しく減少した、感染後５日目の時点でのデータ獲得を設定することを決定した。これゆえに、モニタリング細胞数は、発明者らが化合物の抗菌活性を確認することを可能にする追加的パラメーターであった。

直接的蛍光ベースのアッセイとは異なり、画像ベースのアッセイについての分析は、はるかにより可変的である。アッセイの生物学的に特有の幾つかのパラメーターは、ＨＴＳ検証に通常承認される、より低いＺ’値を部分的に説明する。残留蛍光死桿菌は、Ｚ’値にそれほど大きな影響を有さず、むしろＤＭＳＯ対照に対する感染比における可変性が、矛盾の説明となるように思われる。また、感染すると、マクロファージは、移動する傾向を有し、それがまた不均質な一連の画像をもたらすという事実も重要である（図２ａ）。しかしながら、一次スクリーンの目的は、２０μMの濃度で十分に活性な化合物を同定することであった。これゆえに、この目的のために、感染比（ＩＮＨ／ＤＭＳＯ）の正のＺ’は、許容しうる値であると見なされた。本発明によるヒットの選択の妥当性の最良の証拠は、その後の段階希釈分析によってもたらされ、それによってほぼ１００％のヒットが確認された。各々のヒットに対して、感染比についてのきちんと適合された用量反応曲線を得、同様に、細胞数の点から非毒性化合物についても得た。重ねて、細胞数は、緑色蛍光の発光及びＧＦＰ発現から完全に独立している、結果の追加的確認を提示した。

明らかに、細胞内及びインビトロヒト型結核菌成長の両方に対して活性であることが見出された化合物が、最も有望である。このライブラリーから単離された最良のインヒビターは、ＩＮＨと同じ範囲内の阻害活性を有する。さらなる構造活性相関研究が、それらの活性を改善することができるかどうかを決定するのに貢献するであろう。この細胞ベースの表現型モデルを使用した別の研究の過程で、ng／mLスケールまで下がるＭＩＣを、既知のインビトロ抗菌有効性を有する化合物について得、ＩＮＨより低いＭＩＣを有する化合物を、本発明によるアッセイによって同定することができるということが示された（データ図示せず）。最大の関心は、細胞内細菌アッセイにおいてのみ活性である化合物であり、それは、それらが、感染株と無関係な新しい作用機構を有する可能性が高いためであり、それらまた、治療不可能な多剤耐性（ＭＤＲ）株に対して活性でありうることを示唆している。

総合すると、上記結果は、自動蛍光顕微鏡法を用いてヒト型結核菌成長をモニタリングすることが、極めて頑健でかつ信頼性があり、そしてこの方法が、強力な抗ＴＢ化合物の迅速な選択を可能にするということを示した。

Claims

一般式Ｉ：

［式中、
ｍは、０、１、２又は３であり；
ｎは、１、２、３又は４であり；
ｏは、１、２、３又は４であり；
Ａは、Ｃ_５−Ｃ_１２ヘテロアリールであり；
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルケニル、Ｃ_３−Ｃ_１５シクロアルキルアルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_１５シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、ハロアルキル、オキソ、−ＯＲ^５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｒ^５）_２、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、−ＯＲ^５ＨｅｔＡ、−ＯＲ^５Ｎ（Ｒ^５）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）Ｒ^５ＨｅｔＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）ＨｅｔＡ、−Ｃ（Ｏ）ＨｅｔＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）Ｒ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５；ＳＨ、Ｃ（Ｓ）Ｈ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^５）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^５ＳＲ^５、−Ｎ（Ｒ^５）Ｒ^５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^４もしくは−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、アリール、ベンジル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルからなる群より選択され（これらのいずれも場合により置換されている）；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルケニル、Ｃ_３−Ｃ_１５シクロアルキルアルキル、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｒ^６）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^６）_２、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからなる群より選択されるか、あるいはＲ^１及びＲ^２の２個の基は、互いに結合して５又は６員の環式環又は複素環を作り（これらのいずれも場合により置換されている）；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、ヒドロキシル、−ＯＲ^６、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｒ^６）Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^６）_２、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからなる群より選択されるか、あるいはＲ^３の２個の基は、互いに結合して５又は６員の環式環又は複素環を作り（これらのいずれも場合により置換されている）；
Ｒ^４は、各々出現ごとに独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、ヒドロキシル、−ＯＲ^６、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｒ^６）Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^６）_２、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからなる群より選択されるか、あるいはＲ^４の２個の基は、互いに結合して５又は６員の環式環又は複素環を作り（これらのいずれも場合により置換されている）；
Ｒ^５及びＲ^６は、各々出現ごとに独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_１０ハロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルからなる群より選択され（これらのいずれも場合により置換されている）；そして
ＨｅｔＡは、ヘテロアリールである］を有する化合物及びその薬学的に許容しうる塩。
一般式ＩＩ：

［式中、
ｐは、０、１、２又は３であり；
ｑは、１、２、３又は４であり；
ｒは、１、２、３又は４であり；
Ｘは、アルキル又はアリールであり；
Ｂは、Ｃ_５−Ｃ_１２アリールであり；
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、ヒドロキシル、−ＯＲ^１０、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｒ^１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１０、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０）_２、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロ−シクリルからなる群より選択されるか、あるいはＲ^８の２個の基は、互いに結合して５又は６員の環式環又は複素環を作り（これらのいずれも場合により置換されている）；
Ｒ^９は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルケニル、Ｃ_３−Ｃ_１５シクロアルキルアルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_１５シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、オキソ、−ＯＲ^１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）_２、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｒ^１１）_２、−Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）_２、−ＯＲ^１１ＨｅｔＡ、−ＯＲ^１１Ｎ（Ｒ^１１）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）Ｒ^１１ＨｅｔＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）ＨｅｔＡ、−Ｃ（Ｏ）ＨｅｔＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）Ｒ^１１−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１１）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１、−Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１ＳＲ^１１、−Ｎ（Ｒ^１１）Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１もしくは−Ｎ（Ｒ^１１）−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１、−Ｒ^１１Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１１）_２、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからなる群より選択されるか、あるいはＲ^９の２個の基は、互いに結合して５又は６員の環式環又は複素環を作り（これらのいずれも場合により置換されている）；
Ｒ^１０及びＲ^１１は、各々出現ごとに独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_１０ハロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルからなる群より選択され（これらのいずれも場合により置換されている）；
ＨｅｔＡは、ヘテロアリールである］を有する化合物及びその薬学的に許容しうる塩。
一般式ＶＩＩＩ：

［式中、
ｍは、０、１、２又は３であり；
Ｘ_３は、ＣＨ_２、Ｏ、Ｓ及びＮＨを含む群から選択され；
Ｘ_４は、ハロゲン化物、アルキル、ＯＲ_２３、ＳＲ_２４及びＮＲ_２５Ｒ_２６を含む群から選択され；
Ｒ_２０は、アシル、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボン酸アルキルエステル、アルキレン、アルキルエーテル、アルキルヒドロキシ、アルキルチオ、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルコキシ、アリールアミノ、アリールチオ、カルボン酸、シアノ、シクロアルキル、カルボン酸、エステル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルエーテル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル及び水素を含む群から選択され（これらのいずれも場合により置換されている）；
Ｒ_２１及びＲ_２２は、各々独立して、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキレン、アルキルエーテル、アルキルチオ、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールエーテル、アリールアルコキシ、アリールアミノ、アリールチオ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、水素、ニトロ、チオ、スルホナート、スルホニル及びスルホニルアミノを含む群から選択され（これらのいずれも場合により置換されている）；
Ｒ_２３は、アシル、アルキル、アルキルアミノ、アルキレン、アルキニル、アリール、アリールアルコキシ、アリールアミノ、アリールチオ、カルボキシ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、水素、チオ、スルホナート及びスルホニルアミノを含む群から選択され（これらのいずれも場合により置換されている）；
Ｒ_２４は、アルキル、アルキルアリール、アルキレン、アルキニル、アリール、シクロアルキル、エステル、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及び水素を含む群から選択され（これらのいずれも場合により置換されている）；そして
Ｒ_２５及びＲ_２６は、各々独立して、アシル、アルキル、アミノアルキル、アルキレン、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アリールアルコキシ、アリールアミノ、アリールチオ、カルボキシ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルエーテル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル及び水素を含む群から選択される（これらのいずれも場合により置換されている）］を有する化合物及びその薬学的に許容しうる塩。
一般式ＶＩＩＩａ：

［式中、
ｏは、０、１、２又は３であり；
Ｚ_１及びＺ_２は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルケニル、Ｃ_３−Ｃ_１５シクロアルキルアルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_１５シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、ハロアルキル、オキソ、−ＯＲ^３１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３１）_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３１）_２、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｒ^３１）_２、−Ｎ（Ｒ^３１）Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、−Ｎ（Ｒ^３１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３１）_２、−ＯＲ^３１ＨｅｔＡ、−ＯＲ^３１Ｎ（Ｒ^３１）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３１）Ｒ^３１ＨｅｔＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３１）ＨｅｔＡ、−Ｃ（Ｏ）ＨｅｔＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３１）Ｒ^３１Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３１；ＳＨ、Ｃ（Ｓ）Ｈ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^３１）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３１、−Ｎ（Ｒ^３１）Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１ＳＲ^３１、−Ｎ（Ｒ^３１）Ｒ^３１Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３１もしくは−Ｎ（Ｒ^３１）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３１、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルを含む群から選択されるか、あるいはＺ_１及びＺ_２の２個の基は、互いに結合して５又は６員の環式環、複素環又はヘテロアリール環を作り（これらのいずれも場合により置換されている）；
Ｒ_２７及びＲ_２８は、各々独立して、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキレン、アルキルエーテル、アルキルチオ、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールエーテル、アリールアルコキシ、アリールアミノ、アリールチオ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、水素、ニトロ、チオ、スルホナート、スルホニル及びスルホニルアミノを含む群から選択され（これらのいずれも場合により置換されている）；
Ｒ_２９及びＲ_３０は、各々独立して、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキレン、アルキルエーテル、アルキルチオ、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールエーテル、アリールアルコキシ、アリールアミノ、アリールチオ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、水素、ニトロ、チオ、スルホナート、スルホニル及びスルホニルアミノを含む群から選択されるか、あるいはＲ_２９及びＲ_３０の２個の基は、互いに結合して５又は６員の環式環、複素環、アリール環又はヘテロアリール環を作り（これらのいずれも場合により置換されている）；
Ｒ^３１は、各々出現ごとに独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_１０ハロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルからなる群より選択される（これらのいずれも場合により置換されている）］を有する化合物及びその薬学的に許容しうる塩。
実施例６で示されたとおりの式１〜１２４のうちの１つ又は実施例７で示されたとおりの式１２５〜３５９のうちの１つ、好ましくは、表１及び図８で示されたとおりの式４、５、１３、６１、６５、７１、７４、７８、９７、１０２、１０３、１０４、１０５もしくは１１７、又は好ましくは表２で示されたとおりの式１３２〜１３５、１３７、１３９〜１４０、１４７、１５１〜１５２、１６０、１６３、１７３、１８０、１８４〜１８５、１９３、１９５、１９９〜２０１、２０４、２０６〜２２２、２２４、２２６、２２９、２３１〜２４３、２４５〜２７８、２８０〜２８６、２９０〜３０５、３１６、３２４、３３７、３４０、３４１、３５５及び３５６、より好ましくは、表１〜４及び図７で示されたとおりの式４、５、１３、６１、６５、７１、７４、７８、９７、１０２〜１０５、１１７、１３３、２０６〜２１０、２２０、２３１、２３２、２３５、２３６、２５７〜２５９、２６１、２６４、２６５、２６７、２７０、２７３、２７８、２９５、２９９〜３０５、３３７、３４０及び３５６を有し、そして請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
表１又は２に列挙した式のうちの１つを有し、そして請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
細菌感染の処置における使用のための、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
細菌感染が結核である、請求項７記載の化合物。
請求項１〜８のいずれかに記載の化合物及び薬学的に許容しうる希釈剤、担体又は賦形剤を含む、医薬組成物。
細菌感染の処置の方法であって、薬学的に適切な量の請求項１〜８のいずれかに記載の化合物又は請求項９記載の医薬組成物を、それを必要としている患者に適用することを含む方法。
細菌感染が結核である、請求項１０記載の方法。