JP5739329B2 - 抗結核剤としてのピリドピリミジン化合物 - Google Patents
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Description
疾患としての結核(TB)は、毎年数百万人の死者をもたらし続けている。化学療法の不適当な使用は、薬物耐性の例数増加を導いた。この状況は、現在公知の薬物全てに極めて耐性の株の出現により悪化すると思われる(Van Rie 及びEnarson, 2006)。直接監視下指導における短期化学療法(DOTS)とも呼ばれる、国際的に推奨されるTB防除戦略は、5種の抗細菌剤の組み合わせを6ヶ月を超える長期間服用することに依存している(http://www.who.int/tb/dots/en/)。数学モデルを使用して処置期間及びTBのダイナミクスを考慮すると、処置期間の短縮の利益は相当であると予測され、全世界のTBの重荷の軽減に大きく寄与すると思われた(Salomon et al., 2006)。
一局面では、本発明は、一般式VIII:
[式中、
mは、0、1、2、又は3であり;
X3は、CH2、O、S及びNHを含む群より選択され;
X4は、ハロゲン化物、アルキル、OR23、SR24及びNR25R26を含む群より選択され;
R20は、アシル、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボン酸アルキルエステル、アルキレン、アルキルエーテル、アルキルヒドロキシ、アルキルチオ、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルコキシ、アリールアミノ、アリールチオ、カルボン酸、シアノ、シクロアルキル、カルボン酸、エステル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルエーテル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル及び水素(その任意のものが場合により置換されている)を含む群より選択され;
R21及びR22は、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキレン、アルキルエーテル、アルキルチオ、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールエーテル、アリールアルコキシ、アリールアミノ、アリールチオ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、水素、ニトロ、チオ、スルホネート、スルホニル及びスルホニルアミノ(その任意のものが場合により置換されている)を含む群よりそれぞれ独立して選択され;
R23は、アシル、アルキル、アルキルアミノ、アルキレン、アルキニル、アリール、アリールアルコキシ、アリールアミノ、アリールチオ、カルボキシ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、水素、チオ、スルホネート、及びスルホニルアミノ(その任意のものが場合により置換されている)を含む群より選択され;
R24は、アルキル、アルキルアリール、アルキレン、アルキニル、アリール、シクロアルキル、エステル、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、及び水素(その任意のものが場合により置換されている)を含む群より選択され;そして
R25及びR26は、アシル、アルキル、アミノアルキル、アルキレン、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アリールアルコキシ、アリールアミノ、アリールチオ、カルボキシ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルエーテル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル及び水素(その任意のものが場合により置換されている)を含む群よりそれぞれ独立して選択される]を有する化合物に関する。
[式中、
X5は、CH2、C=O及びC=Sを含む群より選択され;
Z1及びZ2は、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキレン、アルキルエーテル、アルキルチオ、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールエーテル、アリールアルコキシ、アリールアミノ、アリールチオ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、及び水素を含む群よりそれぞれ独立して選択されるか、又は二つの基が相互に結合して5若しくは6員の環、複素環及びヘテロアリール環を形成し(それらの基の任意のものが場合により置換されている);
R27及びR28は、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキレン、アルキルエーテル、アルキルチオ、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールエーテル、アリールアルコキシ、アリールアミノ、アリールチオ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、水素、ニトロ、チオ、スルホネート、スルホニル及びスルホニルアミノ(その任意のものが場合により置換されている)を含む群よりそれぞれ独立して選択され;
R29及びR30は、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキレン、アルキルエーテル、アルキルチオ、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールエーテル、アリールアルコキシ、アリールアミノ、アリールチオ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、水素、ニトロ、チオ、スルホネート、スルホニル及びスルホニルアミノを含む群よりそれぞれ独立して選択されるか、又は二つの基が相互に結合して5若しくは6員の環、複素環、アリール及びヘテロアリール環を形成する(それらの任意のものが場合により置換されている)]を有する化合物に関する。
[式中、
R5及びR6は、アシル、アルキル、アルキルアミノ、アルキレン、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アリールアルコキシ、アリールアミノ、アリールチオ、カルボキシ、シクロアルキル、エステル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、水素、スルホネート及びスルホニル(その任意のものが場合により置換されている)を含む群よりそれぞれ独立して選択され、そして
R7、R8及びR9は、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキレン、アルキルチオ、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルコキシ、アリールアミノ、アリールチオ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、水素、ニトロ、チオ、スルホネート、スルホニル及びスルホニルアミノ(その任意のものが場合により置換されている)を含む群よりそれぞれ独立して選択される]を有する化合物に関する。
[式中、
nは、0、1、2、又は3であり;
Y及びZは、CH2、CHOR10、CHNR10R11、CR10R11及びNR10を含む群よりそれぞれ独立して選択され;そして
R10及びR11は、アシル、アルキル、アルキルアミノ、アルキレン、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アリールアルコキシ、アリールアミノ、アリールチオ、カルボキシ、シクロアルキル、エステル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、水素、スルホネート及びスルホニル(その任意のものが場合により置換されている)を含む群よりそれぞれ独立して選択される]を有する、R5及びR6が結合している一般式IIを有する化合物に関する。
[式中、
X1及びX2は、CH及びNHを含む群よりそれぞれ独立して選択され;
R1及びR2は、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキレン、アルキルチオ、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルコキシ、アリールアミノ、アリールチオ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、水素、ニトロ、チオ、スルホネート、スルホニル及びスルホニルアミノ(その任意のものが場合により置換されている)を含む群よりそれぞれ独立して選択され;そして
R3及びR4は、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキレン、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アリールアルコキシ、アリールアミノ、アリールチオ、シアノ、シクロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル及び水素(その任意のものが場合により置換されている)を含む群よりそれぞれ独立して選択さる]を有する化合物に関する。
[式中、
R10及びR11は、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキレン、アルキルチオ、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルコキシ、アリールアミノ、アリールチオ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、水素、ニトロ、チオ、スルホネート、スルホニル及びスルホニルアミノ(その任意のものが場合により置換されている)を含む群よりそれぞれ独立して選択される]を有する化合物に関する。
[式中、
Aは、場合により置換されたヘテロアリール、ナフチル及びフェニルであり、そして
R12は、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキレン、アルキルチオ、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルコキシ、アリールアミノ、アリールチオ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、水素、ニトロ、チオ、スルホネート、スルホニル及びスルホニルアミノ(その任意のものが場合により置換されている)を含む群より選択される]を有する化合物に関する。
[式中、
R13、R14及びR15は、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキレン、アルキルチオ、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルコキシ、アリールアミノ、アリールチオ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、水素、ニトロ、チオ、スルホネート、スルホニル及びスルホニルアミ(その任意のものが場合により置換されている)を含む群よりそれぞれ独立して選択される]を有する化合物に関する。
[式中、
R16は、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキレン、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルコキシ、アリールアミノ、アリールチオ、シクロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル及び水素(その任意のものが場合により置換されている)を含む群より選択され、そして
R17は、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキレン、アルキルチオ、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルコキシ、アリールアミノ、アリールチオ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、水素、ニトロ、チオ、スルホネート、スルホニル及びスルホニルアミノ(その任意のものが場合により置換されている)を含む群より選択される]を有する化合物に関する。
[式中、
R18及びR19は、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキレン、アルキルチオ、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルコキシ、アリールアミノ、アリールチオ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル及び水素(その任意のものが場合により置換されている)を含む群よりそれぞれ独立して選択される]を有する化合物に関する。
(a)蛍光ラベル化M. tuberculosisミコバクテリアを用いてホスト細胞をバッチ感染する段階;
(b)遊離の未結合ミコバクテリアを除去する段階;
(c)マルチウェルプレートに被験化合物を添加する段階;
(d)蛍光ラベル化M. tuberculosisミコバクテリアに感染した該ホスト細胞を、該化合物を含む該マルチウェルプレートに蒔く段階;
(e)蛍光ラベル化M. tuberculosisミコバクテリアに感染したホスト細胞及び該化合物を含む該マルチウェルプレートをインキュベーションする段階;
(f)該ホスト細胞を蛍光ラベルする段階;
(g)自動共焦点顕微鏡法を用いて該マルチウェルプレートを分析する段階。
これから図及び表を参照する。
これから以下の実施例を参照して本発明をさらに説明するが、これらの実施例は、本発明を例示するものであって、本発明の範囲を限定するものではないと意図される。
遺伝子構築物及びミコバクテリア株
緑色蛍光タンパク質を発現しているM. tuberculosis H37Rvのリコンビナント株(H37Rv−GFP)は、組み込み型プラスミドのトランスフォーメーション(形質転換)によって得られた(Abadie et al., 2005; Cremer et al., 2002)。Ms6ミコバクテリオファージ由来のこのプラスミドの中にgfp遺伝子をクローニングし、その遺伝子を強力なミコバクテリアプロモーターpBlaF下で構成的に発現させる。M. tuberculosis H37Rv−GFPについてのエレクトロコンピテント細胞は、アルブミン−デキストロース−カタラーゼ(ADC、Difco, Sparks MD, USA)、グリセロール及び0.05% Tween 80を補充したMiddlebrook 7H9培地(Difco, Sparks MD, USA)で15日間培養した培養液400mLから調製した。3000gで20分間遠心分離することによって菌体を回収し、H2Oを用いて室温で2回洗浄し、再遠心分離後に室温で1〜2mLの10%グリセロールに再懸濁した。250μlの菌液を、緑色蛍光タンパク質をコードするプラスミドと混合し、Biorad Gene Pulser(Biorad)を用いてエレクトロポレーションした。エレクトロポレーション後に、菌体を培地に再懸濁し、37℃で1日放置した。オレイン酸−アルブミン−デキストロース−カタラーゼ(OADC、Difco, Sparks MD, USA)及び50μg/mLハイグロマイシン(Invitrogen, Carlsbad, CA USA)を補充したMiddlebrook 7H11培地(Difco, Sparks MD, USA)でトランスフォーマントを選択した。選択された後の、ハイグロマイシン耐性で緑色蛍光を発するコロニーは、3週間後に出現した。H37Rv−GFP株の培養物100mLを、0.05% Tween 80及び50μg/mLハイグロマイシンを補充したMiddlebrook 7H9−ADC培地で増殖させた。細菌を回収し、2回洗浄し、50mMリン酸ナトリウム緩衝液(pH7.5)に懸濁した。次に、細菌を超音波処理し、1時間放置させ、残った凝集物を沈降させた。次に、細菌懸濁液を小分けして−80℃で凍結した。小分けした1個を解凍したものを使用してCFU(コロニー形成単位)を定量してから植菌した。典型的な原液濃度は約2〜5×108CFU/mLであった。
マウスマクロファージ細胞系Raw264.7(ATCC番号TIB−71)、J774A.1(ATCC番号TIB−67)又は50ng/mL PMA(Sigma)で分化させたヒト単球(ATCC番号TIB−202)を、10%熱不活性化ウシ胎児血清(Gibco)を有するRPMI1640(Gibco)中で増殖させた。
スクリーニングライブラリーからの合成小分子を、Corning製96ウェル透明V底ポリプロピレンプレート(Corning、番号3956)の中で純粋なDMSO(Sigma、D5879-500mL)に10mMの濃度で懸濁した(マスタープレート)。次に、それらの化合物をGreiner製384ウェルV型ポリプロピレンプレート(Greiner、番号781280)の中で再編成し、純粋なDMSOで終濃度2mMまで希釈した。これらの化合物は、使用まで凍結保存した。スクリーニングのために、化合物のプレートを室温で解凍するまでインキュベーションした。250nlの化合物を2回移して1:100の最終希釈に到達させるEVObird液体ハンドラー(Evotec Technologies)を使用して、これらの化合物をDMSO原液からアッセイプレートに直接添加した。この一段階希釈により、中間プレートの中で化合物が沈殿するリスクが低下し、低い最終DMSO濃度(1%)が可能になる。
最初に、50μlの細胞液を384ウェルプレート(Evotec technologies番号781058)のウェル1個あたり細胞20,000個の密度で16時間蒔き、次に、10:1〜1:1(細菌:ホスト細胞)に変動する感染多重度(MOI)で細菌懸濁液を感染させた。2時間後に、細胞をリン酸緩衝食塩水(PBS)で3回洗浄し、新鮮培地に希釈した化合物を添加した。細胞を37℃および5%CO2下で最大7日間インキュベーションした。
300mL中で1:1のMOIで細胞(1.5×108個)にH37Rv−GFP懸濁物を37℃で2時間振盪(100rpm)しながら感染させた。1100rpm(Beckman SX4250、165g)で5分間遠心分離して2回洗浄後に、感染細胞懸濁物からの残りの細胞外菌体をアミカシン(20μM、Sigma, A2324-5G)処理によって1時間殺菌した。最終遠心分離段階の後に、細胞培地に希釈したそれぞれの化合物10μlを予備注入した384ウェルEvotecプレート(番号781058)に、Wellmate(Matrix)で細胞を分注した。次に、化合物の存在下で感染細胞を37℃及び5%CO2下で5日間インキュベーションした。5日後に、マクロファージをSYTO60(Invitrogen, S11342)で染色し、その後プレートを密封し、画像を取得した。スクリーニングの間に、2時間毎にプレート3枚のセットに生細胞の染色を実施して、細胞化学染色に伴う長期間インキュベーションによる細胞死を制限した。
20×水浸対物レンズ(NA 0.70)、488nm及び635nmレーザ及び488/635第1ダイクロイックミラーを用いて自動蛍光共焦点顕微鏡Opera(商標)(Evotec Technologies)で共焦点画像を記録した。次に、専用の研究所内画像解析ソフトウェア(IM)を使用して各画像を処理した。決定されたパラメーターは、総細胞数及び感染細胞数であった。簡潔には、アルゴリズムは、別の箇所に記載されたような(Fenistein et al.、原稿は印刷中)一連の処理段階を用いて、最初に赤色チャネルで細胞をセグメント分けする。それは一般に、1)オリジナル画像のヒストグラムを閾値処理すること(3クラスのK平均法)、2)細胞の平均半径に等しく設定した標準偏差でオリジナル画像にガウシアンフィルターを施すこと、3)4)各細胞自体の表面を規定する領域成長(region growing)のために、シード点として細胞の中心を与える、フィルター処理後の画像の局所極大値を検索すること、及び最終的に5)潜在的アーチファクト又はノイズとして極端に小さな細胞を排除することの連続に基づく。この段階は、赤色チャネルに合計細胞数を与える。次に、感染細胞は、緑色チャネルの強度が所与の強度閾値を超える、少なくとも所与のピクセル数(普通は3)を有する細胞と定義される。感染細胞対総細胞数の比は、関心がもたれる尺度である(感染比率と名付ける)。各ウェルについて、4個のピクチャーを記録し、各パラメーターについて4個の画像の平均を使用した。
M. tuberculosis H37Rv−GFPの一定分量を凍結させたものを、0.05% Tween 80を補充したMiddlebrook 7H9−ADC培地に1.5×106CFU/mLとなるように希釈した。最初に、Greiner μclear-black 384ウェルプレート(Greiner、番号781091)の中で、0.05% Tween 80を補充したMiddlebrook 7H9−ADC培地10μlに0.5μlの化合物をEVOBird(Evotec)によって予備注入した。次に、希釈された化合物の上部にH37Rv−GFP細菌の希釈懸濁液40μlを添加し、最終的に1%DMSOを含む容量50μlとした。プレートを37℃及び5%CO2下で10日間インキュベーションし、その後にVictor 3リーダー(Perkin-Elmer Life Sciences)を使用してGFP蛍光を記録した。
Raw264.7(ATCC番号TIB−71)(細胞1.5×108個)に、懸濁状態のH37Rv−GFP(Abadie et al., 2005, Cremer et al., 2002)を1:1のMOIで37℃で2時間振盪しながら感染させた。遠心分離で2回洗浄後に、感染細胞懸濁液からの残りの細胞外細菌をアミカシン(20μM, Sigma, A2324)で1時間処理することによって殺菌した。最後の遠心分離段階の後で、化合物及び対照を予備注入した384ウェルEvotecプレート(番号781058)に細胞を分注した。次に、感染細胞を37℃及び5%CO2下で5日間インキュベーションした。マウス骨髄由来マクロファージ(BMDM)は、以前に記載されたように生成させた(Brodin et al., 2006)。簡潔には、6週齢雌性マウス(C57BL/6、Orientbio)の大腿骨及び脛骨から細胞を抽出し、10%熱不活性化ウシ胎児血清(FCS)(どちらもInvitrogen, Carlsbad, CAのGibco(登録商標)製)及び10%のL−929細胞馴化培地を含有するRPMI1640培地中で培養した。末梢血単核細胞(PBMC)を健康志願者のバフィーコートから単離した。1%FCSを補充したPBSに希釈したバフィーコートを15mlのFicoll-Paque Plus(Amersham Biosciences, Sweden)で処理し、2500×gで20分間遠心分離した。PBMCは、CD14+ビーズを用いた分離(Miltenyi Biotec, Germany)によって得られたが、それをPBS(1%FCS)で3回洗浄し、RPMI1640培地、10%FCS及び50ng/mlのリコンビナント-ヒトマクロファージコロニー刺激因子(R & D systems, Minneapolis)が入った75cm2培養フラスコに移した。6日間経過した接着マウスBMDM及びPBMC由来ヒトマクロファージに1:1のMOIでH37Rv−GFP(Abadie et al., 2005)を37℃で2時間懸濁状態で感染させ、次に、徹底的に洗浄し、最終的に化合物又は対照と共にインキュベーションした。数日後に、マクロファージをSYTO 60(Invitrogen, S11342)で染色し、Opera(商標)(20×水浸対物レンズ、NA 0.70)が組み込まれた、BSL−3安全実験室に位置するEVOscreen-MarkIII全自動プラットフォームで画像取得を行った。ミコバクテリア-GFPは、535/50nm検出フィルターと結合した488nmレーザを使用して検出し、細胞は、690/40nm検出フィルターと結合した635nmレーザでラベルした。各プレートウェルについて4視野を記録し、次に、専用の研究所内画像解析ソフトウェア(IM)を使用して、別に記載されたように各画像を処理した(Fenistein et al.、印刷中)。
Mycobacterium tuberculosis H37Rv、H37Ra及びBCG Pasteurを参照株として使用した。全ての株は、0.05% Tween80を補充したMiddlebrook 7H9−ADC培地に1.5×106CFU/mLになるように希釈した。最初に、384ウェルプレート(Greiner、番号781091)の中で、0.05% Tween80を補充したMiddlebrook 7H9−ADC培地10μlに0.5μlの化合物をEVOBird(Evotec)によって予備注入した。次に、希釈した化合物にH37Rv−GFP細菌の希釈懸濁液40μlを添加し、最終的に1%DMSOを含む容量50μlとした。プレートを37℃及び5% CO2下で10日間インキュベーションした。ミコバクテリアの増殖は、Victor 3リーダー(Perkin-Elmer Life Sciences)を使用してH37Rv−GFPについてのGFP蛍光を測定することによって、又はレサズリン法で決定した。0.05μg/mL及び1μg/mLのイソニアジド(Sigma, I3377)、1μg/mLのリファンピン(Euromedex)及びDMSOを対照として使用した。
化合物の毒性を検討するために、異なる生体組織由来の7株の細胞系を、100μMからの3倍希釈系列の化合物の存在下で培養した。培養5日後に、レサズリン試験により細胞生存率を評価した。簡潔には、細胞を10μg/mLのレサズリン(Sigma-Aldrich St. Louis, MO)と共に37℃及び5% CO2下で4時間インキュベーションした。上記のようにレゾフリン(resofurin)蛍光(RFU)を測定した。細胞に対する毒性パーセンテージは、以下のように計算した:細胞毒性(%)=(RFUDMSO−RFUブランク)−(RFU化合物−RFUブランク)/(RFUDMSO−RFUブランク)×100。細胞毒性のパーセンテージを化合物濃度に対してプロットし、最小毒性濃度(MTC50)は、対応する細胞系で50%の毒性が観察された最低化合物濃度として非線形回帰分析により決定した。
自然突然変異の頻度は、漸増する濃度のジニトロベンザミド(0.2、0.8、1.6及び3.2μg/ml)又はピリドピリミジノン(0.4、0.8、1.6及び3.2μg/ml)化合物が入った7H10プレートで決定した。化合物が入った寒天平板に、106、107及び108CFUを含む細菌懸濁液を広げた。37℃で5〜6週間後にコロニーを計数し、本来の植菌数に対するコロニーの比として突然変異頻度を評価した。DMSO及びINHは、それぞれ陰性対照及び陽性対照として使用した。
M. tuberculosis感染の最適条件を設定するために、最初に、緑色蛍光タンパク質(GFP)を構成的発現するミコバクテリアを異なる感染多重度(MOI)でRaw264.7マクロファージに感染させ、続いて動態解析を行った。細菌感染の7日後まで、生きたホスト細胞を赤色蛍光色素Syto60で毎日ラベルし、自動共焦点顕微鏡を使用して、生きた試料の共焦点画像を取得した。典型的な画像を図1aに示す。最初の24時間に、少数の分散した弱蛍光細菌が細胞内に局在した。2日目まで平均細胞数は増加し、ミコバクテリアは隣接細胞に拡大し始め、強蛍光細菌の領域を導いた。緑色シグナルの位置は、常に赤色細胞シグナルの位置から5μm以内の距離であり、大部分の場合に細胞シグナルと事実上重複する。これは、ミコバクテリアが細胞内で増殖する性質を確認するものである。4日目まで細胞数は顕著に減少し、細菌は大型で高度に蛍光を発生する凝集物を形成し、その凝集物は、5日目以降はほぼ画像全体に及ぶ。対照として、未感染細胞は、2日目に集密になるまで増殖し、7日目まで生存し続けた。
アッセイの設定の妥当性を確認するために、現行の抗結核薬がM. tuberculosisの細胞内成長に及ぼす効果を検討した。イソニアジド(INH)、リファンピン及びエチオナミドの2倍系列希釈を行い、続いて予めM. tuberculosis H37Rv−GFPに感染したマクロファージで試験した。インキュベーションの5日目に、マクロファージを染色し、上記のように自動共焦点顕微鏡で画像を取得した。INHと共にインキュベーションした試料に対応するピクチャーで、DMSO陰性対照よりも多数の細胞及び少数の細菌が明らかに見られる。これは、INHがM. tuberculosisの細胞内増殖と細菌介在性細胞毒性の両方を抑制することを示す(図2a)。画像抽出解析により、明らかな阻止用量反応曲線が得られた(図2b)。平行して、同条件で緑色蛍光強度を記録することによって、INHによるM. tuberculosis H37Rv−GFPのインビトロ増殖阻止をモニターした。両方の実験では、INHについての最小阻止濃度(MIC)は0.1μg/mLであったが、それは、M. tuberculosisの細胞外増殖について文献に報告されたMICと一致する(Andries et al., 2005)。標準的な抗結核薬であるエチオナミド(図2c)及びエタンブトール(データは示さず)で類似の結果が得られたが、リファンピンについては、インビトロアッセイよりも細胞に基づくアッセイでMICの対数倍の減少があった(図2d)。細胞に基づくアッセイにおけるリファンピンの有効性低下は、細胞への透過障害が原因と思われ、このアッセイでモニターされるのが細胞内抗菌活性であることをさらに実証している。したがって、高処理量スクリーニング(HTS)のために、細胞内及びインビトロ両方のM. tuberculosis増殖アッセイを適応した。
HTSのためのプロトコールを簡略化するために、バッチ内でマクロファージにM. tuberculosisを感染させてから、化合物に分注した。軽く振盪しながら懸濁状態のマクロファージに37℃でバッチ感染を実施した。PBSで3回洗浄し、分画遠心分離を行うことによって、及び細胞外微生物を選択的に殺菌することが知られている抗生物質であるアミカシンと共に追加的に1時間のインキュベーションを行う段階によって、遊離の未結合ミコバクテリアを除去した(図6a)。次に、化合物、DMSO又は抗生物質対照を予め分注したプレートに、M. tuberculosisに感染したマクロファージを蒔いた。日間再現性及びプレート間再現性を最初に試験した。このために、通常のDMSO及び陽性対照(1μg/mL(MIC100)及び0.05μg/mL(MIC90)のINH並びに1μg/mLのリファンピン)のウェルに加えて、INH又はリファンピンのいずれかの系列希釈物を8枚のプレートに分注し、続いてそれらに感染細胞を蒔いた。同じ実験を連続する2日にわたり繰り返した。5日間のインキュベーション及びマクロファージの染色後に、各プレートからピクチャーを取得した。2日間の実験の間に各プレートのDMSO陰性対照について決定された平均感染比率は、50%〜70%であったが、INH試料及びリファンピン試料についての平均感染比率は、20%未満に低下した(図3a)。二つの実験の間で平均感染比率は幾分変化したが、INH陽性対照とDMSO陰性対照との間の差は、どちらの日でも5倍を超えていた。対応のあるスチューデントのt検定を使用して各プレートについて計算したP値からも、陽性対照と陰性対照との間の有意差が確認された(p<0.000001、データは示さず)。加えて、本発明者らは、二重盲検対照試験(異なる3濃度でINH及びリファンピンを添加)を行うことによって、プレート中の任意のウェルに分注された、M. tuberculosisの細胞内増殖感染の阻害剤を検出することができるかどうかを判定するための実験を行った。実際に、100%の場合で添加が同定された(データは示さず)。まとめると、これらの結果は、このアッセイが、HTS条件で阻害剤を十分に同定できるほど高感度であることを証明している。最終的に、参照化合物の用量反応をモニターすることによって、アッセイの頑健性をチェックした。プレート又は実験日に関わらず、抗生物質陽性対照についてほぼ同一のMICが決定された(図3b/c)。画像に基づく感染比率の定量から計算されたMICは、INH及びリファンピンについてそれぞれ0.16±0.05μg/mL及び2.4±1.3μg/mLであり、それをCFUプレート培養によって確認した(データは示さず)。平行して、類似のアプローチで細胞外増殖アッセイを検証した(データは示さず)。
検証された細胞に基づく表現型アッセイを用いてスクリーニングすべき第1のライブラリーとして、高い化学的多様性及びリピンスキーの法則(Lipinski et al., 2001)による薬物様性質について選択された26500個の小分子化合物のライブラリーを選んだ。単体で20μMの化合物を用いて初回選別を実施した。処理量は、25枚のプレートを処理する作業1日あたり約6000個の化合物に設定した。M. tuberculosis H37Rv−GFPを感染させる前に凍結原液から10日間増殖させたRaw264.7細胞を用いてスクリーニングを行った。スクリーニングの結果を受け入れるには、スクリーニングの日の始めと終わりに処理されたINH及びリファンピンの2倍系列希釈物から得られたMICが、検証の間に得られた値と類似の結果を示さなければならない(上記参照)。次に、DMSOとINH(1μg/ml)との間のウインドウが3よりも大きく、各プレートに存在する320個の化合物について計算されたCVが25未満ならば、スクリーニングされた各プレートは品質管理手順によって受け入れられる。そのような品質管理基準は、75%よりも高い活性を有するヒットの同定を許す。続いて、各化合物についての阻止パーセントを、同じ384ウェルプレートで1μg/mL INH(100%)とDMSO(0%)との間の対応する平均感染比率に関して決定した。阻止パーセントの分布は、−20%の阻止付近を中心とする(図4a)。65%よりも大きな阻止効果を有する化合物を選択することを決定したが、それは、総化合物の1.5%にわずかに満たない数に対応する。
選択された657個のヒットを最初に異なる3濃度、20μM、2μM及び0.2μMで確認した。340個のヒットについて、細胞内アッセイ又はインビトロアッセイにより20μM又は2μMのいずれかで活性を確認した(表1参照)。この一覧の後半で、121個の化合物が2μMで65%を超える阻止活性を示すが、20μMで目に見える細胞毒性を全く有さなかったことから、3倍希釈系列の10濃度によるさらなる確認のために選択した(表2参照)。系列希釈により、121個の化合物全てが250nM〜20μMのMICを有することが確認された。図5に示される結果は、観察された三つのタイプの挙動を代表するものであり、活性を感染比率として測定したとき、大部分の化合物は、明らかな用量反応曲線を示した(図5b/e/h)。一方のアッセイと他方のアッセイの間でたとえMICが異なっても、細菌レベルに対して活性な化合物は、細胞外アッセイにおいて類似の活性を示す(図5c/f)。少数の化合物は、インビトロ細菌に明らかな活性を示さず(図5i)、感染過程の間にだけ関与する細胞ターゲット又は細菌ターゲットに作用する薬物に相当するおそれがある。さらに、化合物濃度が増加したときの細胞数の劇的な減少により有毒化合物を同定することができ(図5d)、無毒性化合物の活性は、細胞数に及ぼす用量反応の保護効果により立証される(図5a)。したがって、細胞数の検出は、一次アッセイと同じウェルにおける独立した二次アッセイに相当する。121個の化合物全ての系列希釈の結果を表2に示す。
ベンズアミド化合物(骨格II;表3参照)を、下記に概略する方法により誘導体化した(スキーム1〜7)。アミドの形成は、塩化アシルの代わりに、EDC又はDCCカップリング試薬を酸と共に使用する一般条件で行うことができる。結果として生じた誘導体を、上記アッセイを用いて阻止活性について調査し、その結果を表4に概要する。
2−(2−ヒドロキシエチル)イソインドリン−1,3−ジオン(1.68mmol)の塩化メチレン溶液(10mL)にADDP(1.68mmol)、トリフェニルホスフィン(1.68mmol)及びフェノール(3.18mmol)を添加し、室温で撹拌した。一晩撹拌した後に、反応混合物を塩化メチレン(30mL)で希釈し、1M NaOH水溶液(50mL)及び食塩水(50mL)で洗浄した。有機層を無水MgSO4で脱水し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(4:1ヘキサン/酢酸エチル)により精製し、ヘキサン及び酢酸エチルの混液から再結晶化し、A1を得た。
A1(1.14mmol)のメタノール溶液(10mL)にヒドラジン一水和物(1.42mmol)を添加し、結果として生じた混合物を窒素雰囲気下で還流させた。3時間後に、その反応混合物を室温まで冷却させ、真空中で濃縮した。残渣を塩化メチレン(10mL)で沈殿させた。結果として生じた沈殿にセライト(Celite)を通過させて濾過し、濾液を真空中で濃縮し、アミン中間体を産出させた。そのアミンの塩化メチレン溶液(10mL)にトリエチルアミン(0.45mmol)及び塩化ベンゾイル(0.45mmol)を0℃で添加し、結果として生じた混合物を室温で撹拌した。3時間後に、反応混合物を塩化メチレン(10mL)で希釈し、1M HCl水溶液(30mL)、飽和Na2CO3水溶液(30mL)及び食塩水(30mL)で洗浄した。有機層を無水MgSO4で脱水し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(3:1ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、ヘキサン及び酢酸エチルの混合物から再結晶化し、A2を得た。
1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 3.88 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 8.78 (brs, 1H), 9.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.07 (d, J = 2.0 Hz, 2H);13C NMR (100 MHz, アセトン-d6) δ 40.1, 66.0, 114.5, 120.8, 127.6, 129.6, 137.8, 148.8, 158.9, 163.0。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.89 (s, 3H), 3.92 (dd, J = 5.2, 10.4 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 6.91-7.02 (m, 4H), 7.63 (brs, 1H), 9.02 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 9.14 (t, J = 2.0 Hz, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 40.0, 56.1, 68.8, 112.2, 115.8, 121.0, 121.5, 122.9, 127.3, 137.8, 147.5, 148.6, 149.8, 162.6。
1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 3.74 (s, 3H), 3.85 ( dd, J = 5.6 Hz, 4.8 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 6.50 (m, 3H), 7.14 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.75 (brs, 1H), 9.04 (s, 1H), 9.08 (s, 2H);13C NMR (100 MHz, アセトン-d6) δ 40.1, 54.8, 66.1, 100.9, 106.5, 106.8, 120.9, 127.5, 130.0, 137.9, 148.8, 160.2, 161.2, 163.0。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.72 (s, 3H), 3.91 (dd, J = 5.2, 10.8 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 6.74-6.80 (m, 4H), 7.21 (brs, 1H), 8.95 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 9.07 (t, J = 2.0 Hz, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 40.4, 55.6, 66.8, 114.7, 115.4, 121.0, 127.2, 137.6, 148.5, 152.2, 154.3, 163.1;LC-MS (ESI, m/z):361 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.97 (dd, J = 5.2, 10.4 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 6.93-6.95 (m, 2H), 7.19-7.24 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 9.12 (t, J = 2.0 Hz, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 34.9, 63.0, 109.7, 116.2, 117.7, 118.2, 122.3, 123.1, 125.5, 132.6, 143.7, 148.7, 157.9。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.97 (dd, J = 5.6, 10.8 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 6.80-6.98 (m, 4H), 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 9.17 (t, J = 2.0 Hz, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 40.1, 66.4, 110.7, 115.0, 121.2, 121.7, 127.2, 130.4, 135.1, 137.6, 148.7, 158.8, 163.0。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.96 (dd, J = 5.6, 10.4 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 6.78 (brs, 1H), 6.86 (dd, J = 2.4, 6.8 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 2.0, 6.8 Hz, 2H), 8.96 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 9.17 (t, J = 2.0 Hz, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 40.1, 66.5, 115.7, 121.2, 126.5, 127.2, 129.6, 137.6, 148.9, 156.8, 163.0。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.97 (dd, J = 5.2, 10.8 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 6.91-7.06 (m, 4H), 7.39 (brs, 1H), 8.97 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 9.15 (t, J = 2.0 Hz, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 40.1, 68.3, 115.7, 116.3 (d, J = 20 Hz, due to F), 121.1, 122.3 (d, J = 7 Hz, due to F), 124.6 (d, J = 5 Hz, due to F), 127.3, 137.6, 146.2, 148.6, 152.8 (d, J = 250 Hz, due to F), 163.1;LC-MS (ESI, m/z):350 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 3.88 (dd, J = 5.2, 10.8 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 6.95-7.07 (m, 4H), 8.79 (brs, 1H), 9.07 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 9.11 (d, J = 2.0 Hz, 2H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.66 (dd, J = 5.6, 11.2 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 6.65-6.68 (m, 2H), 6.76-6.80 (m, 2H), 8.91 (brs, 1H), 8.98 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 9.08 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 9.42 (brs, 1H);13C NMR (100 MHz DMSO-d6) δ 40.1, 66.9, 116.2, 116.4, 121.5, 128.2, 137.4, 148.8, 151.8, 152.0, 163.1。
1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 3.89 (dd, J = 5.6, 11.2 Hz, 2H), 4.29 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.79 (brs, 1H), 9.05 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.08 (d, J = 1.2 Hz, 2H);13C NMR (100 MHz, アセトン-d6) δ 39.9, 66.7, 107.8, 113.1, 113.6, 120.9, 127.6, 130.9, 137.8, 148.9, 150.1, 160.2, 163.0。
1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 3.88 (dd, J = 10.8 Hz, 5.2 Hz, 2H), 4.27 ( t, J = 5.6 Hz, 2H), 7.03 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.78 (brs, 1H), 9.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.08 (d, J = 2.0 Hz, 2H);13C NMR (100 MHz, アセトン-d6) δ 40.0, 66.8, 115.7, 120.9, 122.7, 127.6, 137.8, 142.7, 142.8, 148.9, 157.9, 163.1。
1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 3.81 (s, 3H), 3.91 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.33 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 7.00 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 8.78 (brs, 1H), 9.03 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 9.07 (d, J = 2.4 Hz, 2H);13C NMR (100 MHz, アセトン-d6) δ 39.9, 51.3, 66.5, 114.4, 120.9, 123.0, 127.6, 131.5, 137.8, 148.9, 162.8, 163.0, 166.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.67 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.04 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 9.52 (brs, 1H), 10.28 (brs, 3H);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 40.1, 66.1, 115.4, 120.8, 124.3, 124.5, 127.5, 136.7, 148.1, 157.8, 162.4。
1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 1.44 (s, 9H), 3.83 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 3.2, 9.2 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.15 (brs, 1H), 8.73 (brs, 1H), 9.03 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 9.08 (d, J = 2.0 Hz, 2H);13C NMR (100 MHz, アセトン-d6) δ 27.8, 40.1, 66.4, 78.9, 114.8, 119.9, 120.9, 127.6, 133.3, 137.9, 148.8, 153.2, 154.4, 163.0;LC-MS (ESI, m/z):469 [M+Na]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.69 (s, 3H), 3.81 (dd, J = 5.2, 10.4 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 6.73-6.78 (m, 4H), 7.48 (brs, 1H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 8.56 (t, J = 2.0 Hz, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 39.8, 55.4, 66.7, 114.4, 115.2, 121.9, 125.8, 129.5, 133.1, 135.7, 147.8, 152.3, 153.9, 165.2。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.92 (dd, J = 5.6, 10.8 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 6.90-7.09 (m, 4H and brs, 1H), 7.62 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.63 (t, J = 2.0 Hz, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 39.8, 68.3, 115.6, 116.6 (d, J = 18.6 Hz, due to F), 122.3 (d, J = 5.3 Hz, due to F), 124.7 (d, J = 4.5 Hz, due to F), 126.0, 129.7, 133.0, 135.8, 146.3 (d, J = 10.4 Hz, due to F), 148.1, 152.6 (d, J = 245 Hz, due to F), 165.2。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.72 (s, 3H), 3.80 (dd, J = 5.2, 10.8 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 6.78-6.83 (m, 4H), 7.03 (brs, 1H), 7.35-7.45 (m, 4H), 7.74 (d, J = 11.2 Hz, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 39.4, 55.4, 67.1, 114.5, 115.2, 126.8, 128.3, 131.3, 134.1, 152.4, 153.9, 167.6。
(2つの回転異性体、1:1)1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.18 (brs, 3H), 3.65 (brs, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.94 (brs, 1H), 4.03 (brs, 1H),4.27 (brs, 1H), 6.79-6.84 (brd, 4H), 8.55 (brs, 1H), 8.72 (brs, 1H), 9.04 (br s, 1H)。
(2つの回転異性体、1:1)1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.22-1.30 (m, 3H), 3.42 (brs, 1H), 3.63 (brs, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.89 (brs, 1H), 4.01 (brs, 1H), 4.26 (brs, 1H), 6.80 (br, 4H), 8.53 (brs, 1H), 8.72 (brs, 1H), 9.04 (brs, 1H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.04-2.20 (m, 2H), 3.76 (t, J = 6.0 Hz, 2H ), 3.77 (s, 3H), 4.17 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 6.85-6.91 (m, 4H), 7.24 (brs, 1H), 8.96 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 9.16 (t, J = 2.0 Hz, 1H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.21-2.24 (m, 2H), 3.77 (dd, J = 6.0, 12.0 Hz, 2H ), 3.89 (s, 3H), 4.24 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 (brs, 1H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.96 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 9.16 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 28.4, 39.3, 52.0, 67.2, 113.9, 121.1, 123.3, 127.0, 131.8, 137.8, 148.6, 161.9, 162.5, 166.6。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.19-2.25 (m, 2H), 3.83 (dd, J = 5.2, 11.2 Hz, 2H ), 4.27 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 6.90-7.11 (m, 4H), 7.50 (brs, 1H), 8.99 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 9.16 (t, J = 2.0 Hz, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 28.2, 40.0, 69.5, 114.0, 116.3 (d, J = 18 Hz, due to F), 120.9, 121.8 (d, J = 7.4 Hz, due to F), 124.7 (d, J = 3.7 Hz, due to F), 127.2, 127.3, 138.1, 147.3 (d, J = 245 Hz, due to F), 153.5, 162.7。
ジメチルホルムアミド(10mL)中の2−(2−ヒドロキシエチル)イソインドリン−1,3−ジオン(1.17mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(2.34mmol)及び臭化ベンジル(1.40mmol)を0℃で加え、得られた混合物を室温で撹拌した。一晩撹拌した後、蒸留水(50mL)を加え、得られた沈殿物を濾過により回収して、B1を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.68-3.72 (m, 4H), 4.55 (s, 2H), 6.75 (brs, 1H), 7.24-7.33 (m, 5H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 9.13 (t, J = 2.0 Hz, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 40.4, 68.1, 73.4, 121.0, 127.2, 128.0, 128.2, 128.7, 137.5, 138.0, 148.6, 162.7;LC-MS (ESI, m/z):346 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.71-3.74 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 4.52 (s, 2H), 6.77-6.90 (m, 3H), 6.97 (brs, 1H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 9.12 (t, J = 2.0 Hz, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 40.5, 55.2, 68.2, 73.1, 113.1, 113.6, 120.0, 120.9, 127.2, 129.6, 137.8, 139.1, 148.5, 159.7, 162.8。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.65-3.71 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 4.47 (s, 2H), 6.71 (brs, 1H), 6.84 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.87 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 9.13 (t, J = 2.0 Hz, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 40.5, 55.3, 67.8, 73.1, 114.0, 121.0, 127.1, 129.6, 130.0, 137.9, 148.6, 159.5, 162.7。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.68-3.76 (m, 4H), 4.53 (s, 2H), 6.77 (brs, 1H), 7.25-7.32 (m, 4H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 9.15 (t, J = 2.0 Hz, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 40.4, 68.3, 72.6, 121.1, 127.2, 128.8, 129.2, 134.0, 136.0, 137.8, 148.6, 162.7。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.68-3.76 (m, 4H), 4.52 (s, 2H), 6.79 (brs, 1H), 7.17-7.29 (m, 4H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 9.13 (t, J = 2.0 Hz, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 40.4, 68.4, 72.5, 121.1, 125.8, 127.2, 127.8, 128.1, 129,2, 134.5, 137.8, 139.6, 148.6, 162.8。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.68-3.76 (m, 4H), 4.53 (s, 2H), 6.74 (brs, 1H),7.02-7.06 (m, 2H), 7.30-7.33 (m, 2H), 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 9.16 (t, J = 2.0 Hz, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 40.4, 68.1, 72.6, 115.5 (d, J = 22 Hz, due to F), 121.1, 127.1, 130.0 (d, J = 8.2 Hz, due to F), 133.5 (d, J = 3.0 Hz, due to F), 137.8, 148.6, 162.5 (d, J = 245 Hz, due to F), 162.7。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.75 (s, 4H), 4.64 (s, 2H), 7.07-7.17 (m, 3H), 7.29-7.39 (m, 1H and brs. 1H), 8.94 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 9.17 (t, J = 2.0 Hz, 1H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.72-3.76 (m, 4H), 4.54 (s, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31-7.35 (m, 2H and brs, 1H), 8.94 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 9.08 (t, J = 2.0 Hz, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 40.4, 68.4, 72.2, 120.9, 121.0, 127.2, 129.1, 136.3, 137.7, 148.4, 148.7, 148.9, 162.9。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.72-3.79 (m, 4H), 4.61 (s, 2H), 7.06 (brs, 1H), 7.45-7.55 (m, 4H), 8.93 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 9.10 (t, J = 2.0 Hz, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 40.4, 68.7, 72.4, 121.0, 124.1, 124.6, 124.7, 127.2, 129.0, 130.6 (q, J = 32 Hz, due to F), 130.8, 137.7, 138.6, 148.6, 162.9。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.71-3.74 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H and brs, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.90 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 9.01 (t, J = 2.0 Hz, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 40.6, 52.2, 68.8, 72.6, 120.9, 127.3, 129.5, 129.7, 137.8, 142.9, 148.5, 163.0, 166.8。
1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 3.74 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H) 7.72 (brs, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 9.02 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 9.13 (t, J = 2.0 Hz, 1H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.62-3.68 (m, 4H), 4.52 (s, 2H), 6.71 (brs, 1H), 7.24-7.49 (m, 8H), 7.73-7.76 (m, 2H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 39.7, 68.8, 73.1, 126.9, 127.8, 128.4, 131.3, 134.5, 137.8, 167.5。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.63-3.70 (m, 4H), 4.56 (s, 2H), 6.72 (brs, 1H), 7.37-7.53 (m, 6H), 7.58 (s, 1H), 7.74-7.76 (m, 2H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 39.7, 69.3, 72.3, 124.2, 124.3, 124.6, 126.9, 128.5, 128.9, 130.8, 131.5, 134.4, 139.0, 148.6, 167.6。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.62-3.69 (m, 4H), 4.49 (s, 2H), 6.71 (brs, 1H), 7.17-7.50 (m, 7H), 7.75-7.77 (m, 2H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 39.7, 69.0, 72.2, 125.6, 126.8, 127.6, 127.8, 128.4, 129,7, 131.3, 134.3, 139.9, 167.4。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.64-3.69 (m, 4H), 4.52 (s, 2H), 6.54 (brs, 1H), 6.95 (tt, J = 2.4, 11.2 Hz, 1H), 7.19-7.33 (m, 6H)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.13 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 7.27 - 7.29 (m, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.46, (s, 1H), 7.81 (s, 2H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 40.6, 67.2, 73.2, 127.0, 128.7, 128.8, 128.9, 130.7, 131.0, 135.4, 135.5, 141.4, 142.7, 171.5。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.64 - 3.68 (m, 4H), 4.49 (s, 2H), 6.89 (brs, 1H), 7.15 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.24 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.18 (s, 2H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 40.3, 68.37, 72.5, 121.6, 125.0, 125.1, 125.7, 127.8, 128.1, 129.9, 132.0, 134.5, 136.6, 139.8, 164.8。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.63 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.65 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.49 (s, 2H), 6.51 (brs, 1H), 7.01 (dd , J = 8.0 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.28 (m, 3H), 7.25 - 7.34 (m, 3H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 39.9, 55.5, 69.2, 72.5, 112.4, 117.8, 118.7, 125.8, 127.8, 128.0, 129.6, 129.9, 134.5, 136.0, 140.0, 159.9, 167.5。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.62 - 3.66 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 4.49 (S, 2H), 6.48 (brs, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 hz, 2H), 7.17 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H) 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 39.8, 55.5, 69.4, 72.4, 113.8, 125.7, 126.8, 127.8, 128.0, 128.8, 129.8, 134.5, 140.1, 162.2, 167.1。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.62 - 3.68 (m, 4H), 4.49 (s, 2H), 6.62 (brs, 1H), 7.15 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.23 (m, 2H), 7.36 (t, J = 1.2 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 1.2, 4.4 Hz, 2H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 40.0, 69.0, 72.4, 119.3, 120.1, 123.8, 125.1, 125.7, 127.8, 128.0, 129.9, 130.1, 134.5, 136.6, 140.0, 149.4, 166.1。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.62 - 3.68 (m, 4H), 4.49 (s, 2H), 6.71 (brs, 1H), 7.14 - 7.17 (m, 1H), 7.23 - 7.24 (m, 2H), 7.3 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 40.0, 68.9, 72.4, 125.6 (q, J = 3.7 Hz), 125.8, 127.5, 127.8, 128.1, 129.9, 138.1, 133.4, 134.5, 137.7, 140.0, 166.4。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.62 (m, 4H), 4.46 (s, 2H), 6.96 (brs, 1H), 7.14 - 7.27 (m, 4H), 7.47 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 40.0, 68.9, 72.3, 122.4, 124.1, 125.7, 127.7, 127.9, 128.0, 129.1, 129.8, 130.3, 130.8, 134.4, 135.2, 140.0, 166.3。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.62 - 3.69 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 4.48 (s, 2H), 6.71 (brs, 1H), 7.15 - 7.16 (m, 1H), 7.21 - 7.24 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.47 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.35 (t, J = 1.6 Hz, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 40.0, 52.4, 69.0, 72.4, 125.7, 127.7, 127.8, 128.0, 128.9, 129.8, 130.5, 131.8, 132.4, 134.4, 134.8, 140.0, 166.3, 166.6。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.62 - 3.66 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 4.48 (s, 2H), 6.65 (brs, 1H), 7.14 - 7.17 (m, 1H), 7.22 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 40.0, 52.4, 69.0, 72.4, 125.7, 127.1, 127.8, 128.1, 129.9, 132.7, 134.5, 138.4, 140.0, 160.3, 166.7。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.64 (m, 4H), 4.45 (s, 2H), 7.13 - 7.23 (m, 5H), 7.53 (m, 1H), 8.08 (d, J = 6.8 Hz, 1H) 8.22 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 40.1, 68.7, 72.2, 122.0, 125.6, 125.9, 127.5, 127.8, 129.7, 129.8, 133.1, 134.2, 136.0, 139.9, 148.0, 165.3。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.63 (m, 4H), 4.45 (s, 2H), 6.97 (brs, 1H), 7.12 - 7.25 (m, 4H), 7.87 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 6.4 Hz, 2H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 40.1, 68.7, 72.2, 123.6, 125.6, 127.5, 127.9, 128.2, 129.7, 134.3, 139.9, 140.0, 149.4, 165.6。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.56 - 3.61 (m, 4H), 4.43 (s, 2H), 6.66 (brs, 1H), 7.10 - 7.12 (m, 2H), 7.18 - 7.19 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.30 - 7.31 (m, 1H), 7.41 - 7.45 (m, 2H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 39.9, 69.0, 72.4, 114.3 (d, J = 23.0 Hz, due to F), 118.4 (d, J = 20.8 Hz, due to F), 122.4 (d, J = 3.0 Hz, due to F), 125.7, 127.7, 128.0, 129.8, 130.2 (d, J = 8.2 Hz, due to F), 134.5, 136.7 (d, J = 6.7 Hz, due to F), 140.0, 163.0 (d, J = 245 Hz, due to F), 166.3 (d, J = 3.0 Hz, due to F)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.64 (m, 4H), 4.49 (s, 2H), 6.52 (brs, 1H), 7.17 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.31 - 7.36 (m, 2H), 7.44 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 40.0, 69.1, 72.5, 125.1, 125.8, 127.5, 127.8, 128.1, 129.9, 130.0, 131.6, 134.6, 134.9, 136.3, 140.0, 166.3。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.64 (s, 4H), 4.48 (s, 2H), 6.57 (brs, 1H), 6.84 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 7.31 (s,1H), 7.60 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 2H), 8.22 (brs, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 40.0, 69.1, 72.5, 115.7, 125.4,? 125.8, 127.8, 128.1, 129.0, 129.9, 134.5, 140.0, 160.2, 168.2。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.65 (m, 4H), 4.49 (s, 2H), 6.64 (brs, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.26 (m, 5H), 7.30 (s, 1H), 7.50 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 40.0, 69.1, 72.5, 115.1, 117.8, 119.3, 125.9, 127.3, 128.1, 129.9, 130.0, 134.6, 135.4, 139.9, 157.2, 168.0。
塩化メチレン(50mL)中の(S)−3−ピロリジノール(10mmol)及びトリエチルアミン(11mmol)の溶液に、塩化ベンゾイル(8.67mmol)を0℃で加えた。反応温度を室温に上げた。2時間後、反応混合物を塩化メチレン(50mL)で希釈し、次に、0.5M HCl水溶液(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(2:1 ヘキサン類/酢酸エチル)により精製して、C1を得た。
(2つの回転異性体、1:1比)、融点124〜125℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.11-2.19 (m, 1H), 2.30-2.34 (m, 1H), 3.54-3.64 (m, 1H), 3.72 & 3.76 (s, 3H), 3.81-3.99 (m, 3H), 4.86-4.94 (m, 1H), 6.74-6.84 (m, 4H), 8.68 & 8.75 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 9.05 & 9.08 (brs, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 30.6, 32.4, 45.2, 47.7, 52.8, 54.8, 55.8, 55.9, 75.7, 115.0, 117.1, 117.3, 120.1, 120.2, 127.7, 127.9, 139.9, 140.0, 148.6, 150.4, 150.8, 154.8, 154.8, 164.7, 165.1;LC-MS (ESI, m/z):388 [M+H]+。
(2つの回転異性体、1:1比、75%)、淡黄色の固体;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.15-2.37 (m, 2H), 3.56-3.63 (m, 1H), 3.79-3.97 (m, 3H), 4.91-4.99 (m, 1H), 6.76-7.03 (m, 4H), 8.71 & 8.76 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 9.08 & 9.10 (brs, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 29.9, 32.3, 45.1, 47.7, 52.7, 54.8, 75.5, 77.0, 116.2, 116.5, 116.9, 117.0, 117.1, 120.1, 120.2, 127.7, 127.8, 139.8, 139.9, 148.6, 152.6, 152.9, 157.9 (d, J = 245 Hz, due to F), 164.7, 165.0。
(2つの回転異性体、1:1比、63%)、黄色の固体;1H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 1.96 & 1.99 (s, 3H), 2.03-2.27 (m, 2H), 3.45-3.50 (m, 1H), 3.69-3.83 (m, 3H), 4.83-4.91 (m, 1H), 6.64 & 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.26 & 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.58 & 8.65 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.95-8.99 (m, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 23.3, 23.4, 29.7, 32.0, 45.0, 47.6, 52.6, 54.6, 75.0, 76.4, 115.8, 115.9, 120.0, 121.9, 127.4, 127.5, 127.6, 127.7, 132.4, 132.5, 139.4, 148.4, 152.8, 153.1, 165.0, 165.3, 169.7。
(2つの回転異性体、6:4比、67%)、白色の固体;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.20-2.40 (m, 2H), 3.59-3.66 (m, 1H), 3.84-4.00 (m, 3H), 4.97-5.05 (m, 1H), 6.83 & 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 & 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.73 & 8.77 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 9.09 & 9.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 29.8, 32.2, 45.1, 47.6, 52.6, 54.7, 75.2, 76.7, 116.4, 120.1, 122.8, 127.7, 127.8, 139.6, 139.7, 143.4, 148.5, 155.0, 155.2, 164.7, 164.9。
(2つの回転異性体 1:1比)、1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.21 -2.37 (m, 2H), 3.57-3.65 (m, 1H), 3.85 & 3.87 (s, 3H), 3.89-3.99 (m, 3H), 5.03-5.11 (m, 1H), 6.82 & 6.91 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.93 & 7.99 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.70 & 8.75 (s, 2H), 9.07 & 9.09 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 22.1, 30.0,? 32.4, 45.2, 47.7, 52.2, 52.8, 54.8, 74.9, 76.3, 115.0, 120.36, 123.7, 123.8, 127.8, 127.9, 132.0, 139.7, 148.6, 160.2, 160.5, 164.7, 166.7。
(2つの回転異性体 1:1比)、1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.26-2.33 (m, 2H), 3.62-3.97 (m, 3H), 4.00 & 4.36 (s, 1H), 5.06 & 5.21 (s, 1H), 7.11 & 7.27 (m, 4H), 8.78 & 8.83 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 9.01 & 9.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H);13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 29.9, 31.9, 44.9, 52.3, 54.4, 77.2, 78.7, 116.62, 116.67, 116.80, 116.85, 117.8 (d, J = 20 Hz, due to F), 120.04 (d, J = 3.7 Hz, due to F), 122.5, 122.6, 122.70, 122.77, 125.1, 125.15 (d, J = 3.7 Hz, due to F), 127.80 (d, J = 7.4 Hz due to F), 127.9, 139.8, 153.6 (d, J = 244 Hz, due to F), 165.4, 165.5.
(2つの回転異性体 1:1比)、1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 2.21-2.29 (m, 2H), 3.58 & 3.61 (s, 1H), 3.69 & 3.71 (s, 3H), 3.73-4.02 (m, 3H), 4.99 & 5.06 (s, 1H), 6.77-6.94 (m, 4H), 8.73 & 8.77 (s, 2H), 8.96 & 8.99 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 29.9, 31.9, 44.1, 44.7, 52.2, 54.2, 55.1, 55.2, 76.0, 77.5, 114.82, 114.88, 117.2, 119.6, 127.7, 127.8, 140.5, 148.7, 151.1, 151.3, 154.7, 164.6, 164.7。
(2つの回転異性体 1:1比)、1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 2.19-2.28 (m, 2H) 3.60-4.01 (m, 4H), 4.98 & 5.06 (s, 1H), 6.76-6.94 (m, 4H), 8.73 & 8.76 (s, 2H), 8.95 & 8.99 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, アセトン-d6) δ 31.9, 44.7, 52.2, 54.2, 55.0, 55.1, 65.8, 75.9, 77.5, 114.81, 114.87, 117.2, 119.6, 127.7, 127.8, 128.6, 129.8, 140.4, 148.7, 151.3, 154.7, 164.6, 164.7。
(2つの回転異性体 1:1比)、1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 1.99 (s, 3H), 2.22-2.28 (m, 2H), 3.54-4.06 (m, 3H), 5.04 & 5.11 (s, 1H), 6.80 & 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46-7.70 (m, 4H, brs, 1H), 8.73 & 8.76 (s, 2H), 8.95 & 8.99 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, アセトン-d6) δ 24.1, 24.2, 30.0, 32.2, 45.2, 47.7, 52.7, 54.7, 75.1, 76.6, 115.9, 120.0, 120.1, 127.7, 127.8, 128.7, 128.8, 131.6, 132.0, 132.4, 132.6, 132.7, 132.8, 139.7, 148.4, 153.1, 165.0, 169.1。
(2つの回転異性体 1:1比)、1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 2.31-2.42 (m, 2H), 3.61-3.65 (m, 1H), 3.75-4.06 (m, 3H), 5.19 & 5.28 (s, 1H), 7.02 & 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.98 & 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.72 & 8.78 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 9.02 & 9.05 (s, 1H)。
(2つの回転異性体、1:1比)、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.14-2.24 (m, 2H), 3.50-3.88 (m, 4H), 4.98 & 5.08 (s, 1H), 6.86-7.15 (m, 4H), 8.65 & 8.69 (s, 2H), 8.88 & 8.92 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) 29.1, 31.1, 44.1, 51.5, 53.6, 76.4, 77.9, 115.7, 115.8, 115.9, 116.0, 117.1 (d, J = 22.3 Hz, due to F), 119.2 (d, J = 3.7 Hz, due to F), 121.7, 121.83, 121.88, 121.9, 124.2 (d, J = 3.7 Hz, due to F), 127.0, 139.0, 144.1, 144.4, 148.0, 152.8 (d, J = 242.6 Hz, due to F), 164.6, 164.7.
(2つの回転異性体 1:1比)、1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.02-2.24 (m, 2H), 3.51-3.91 (m, 4H), 4.85 & 4.98 (s, 1H), 6.86-7.09 (m, 4H), 7.36-7.48 (m, 3H), 7.52 (d, J = 5.2, 1H), 7.53 (d, J = 5.2 Hz, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 30.3, 32.4, 44.3, 47.5, 52.1, 54.8, 78.0, 79.0, 116.8, 117.0, 117.9, 118.6, 122.6, 122.7, 122.9, 123.0, 124.6 (d, J = 3.7 Hz due to F), 127.2, 127.4, 128.5, (d, J = 3.7 Hz, due to F), 130.1, 130.3, 136.7, 136.9, 144.7 (d, J = 20.1 Hz due to F), 153.8 (d, J = 245.6 Hz, due to F), 155.2, 170.0, 170.2。
(2つの回転異性体、1:1比)、1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.99-2.21 (m, 2H), 3.48-3.66 (m, 2H), 3.68 & 3.73 (s, 3H), 3.79-3.89 (m, 2H), 4.74 & 4.96 (s, 1H), 6.71 (s, 2H), 6.76 (s, 2H), 7.34 & 7.36 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 7.46 & 7.52 (d, J = 5.2 Hz, 2H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 30.2, 32.3, 44.4, 47.6, 52.1, 54.8, 55.8, 55.9, 76.0, 114.9, 115.0, 117.1, 117.3, 127.3, 127.4, 128.50, 128.54, 130.1, 130.2, 136.8, 137.0, 150.9, 151.1, 154.5, 154.6, 169.9, 170.2;LC-MS (ESI, m/z):298.1 [M+H]+。
(2つの回転異性体、1:1比)、1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.98-2.11 (m, 2H), 3.23 (brs, 1H), 3.37-3.48 (m, 1H), 3.61-3.79 (m, 3H), 4.47 & 4.56 (s, 1H), 8.62 & 8.67 (s, 2H), 8.99 - 9.00 (m, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 33.0, 34.9, 45.1, 47.6, 55.5, 57.5, 69.4, 70.9, 120.1, 120.2, 127.8, 139.8, 139.9, 148.5, 165.1, 165.3。
(2つの回転異性体、1:1比、85%)、淡黄色の液体;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.97 - 2.22 (m, 2H), 3.48 - 3.65 (m, 2H), 3.68 & 3.71 (s, 3H), 3.73 & 3.76 (s, 3H), 3.79 - 3.89 (m, 2H), 4.74 - 4.84 (m, 1H), 6.70 - 6.80 (m, 4H), 6.86 - 6.92 (m, 1H), 6.99 & 7.01 (s, 1H), 7.04 & 7.08 (s, 1H), 7.21 - 7.28 (m, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 30.2, 32.3, 44.5, 47.7, 52.2, 54.8, 55.6, 55.8, 76.0, 112.6, 112.8, 114.9, 115.0, 116.1, 116.6, 117.1, 117.2, 119.4, 119.6, 129.27, 129.32, 138.1, 150.9, 151.1, 154.5, 159.7, 169.8。
(2つの回転異性体、1:1比、83%)、淡黄色の液体;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.97 - 2.22 (m, 2H), 3.48 - 3.65 (m, 2H), 3.68 & 3.71 (s, 3H), 3.73 & 3.76 (s, 3H), 3.79 - 3.89 (m, 2H), 4.72 - 4.84 (m, 1H), 6.70 - 6.80 (m, 4H), 6.86 - 6.92 (m, 1H), 6.99 - 7.08 (m, 2H), 7.21 - 7.28 (m, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 29.2, 32.1, 44.4, 47.6, 52.1, 54.4, 55.33, 55.62, 75.8, 113.4, 114.7, 116.9, 128.63, 128.75, 129.16, 129.32, 131.9, 150.9, 154.3, 160.9, 169.48, 169.79。
(2つの回転異性体、1:1比、87%)、淡黄色の液体;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.99 - 2.24 (m, 2H), 3.45 - 3.65 (m, 2H), 3.67 & 3.71 (s, 3H), 3.75 - 3.82 (m, 2H), 3.86 & 3.87 (s, 3H), 4.74 - 4.86 (m, 1H), 6.72 & 6.80 (m, 4H), 7.40 - 7.67 (m, 1H), 7.66 & 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.04 (t , J = 9.0 Hz, 1H), 8.13 & 8.19 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 29.9, 32.0, 44.3, 47.3, 52.2, 54.5, 55.5, 55.6, 75.7, 114.7, 114.8, 116.9, 117.0, 128.1, 128.2, 128.5, 128.6, 130.9, 134.0, 131.5, 131.6, 136.8, 136.9, 150.5, 150.7, 154.33, 154.38, 166.6, 168.6, 168.9。
(2つの回転異性体、1:1比、85%)、淡黄色の液体;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.98 - 2.11 (m, 1H), 2.15 - 2.25 (m, 1H), 3.42 - 3.67 (m, 2H), 3.68 & 3.71 (s, 3H), 3.77 - 3.81 (m, 1H), 3.83 - 3.88 (m, 1H), 3.86 & 3.88 (s, 3H), 4.73 - 4.86 (m, 1H), 6.69 - 6.75 (m, 2H), 6.80 (s, 2H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 29.9, 32.0, 44.2, 47.2, 51.9, 52.2, 54.3, 55.5, 55.6, 75.6, 114.7, 114.8, 116.8, 117.0, 127.0, 127.1, 129.5, 129.6, 131.2, 131.3, 140.7, 140.8, 150.5, 150.7, 154.3, 154.4, 168.7, 168.9。
(2つの回転異性体、1:1比、82%)、淡黄色の液体;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.04 - 2.15 (m, 1H), 2.21 - 2.30 (m, 1H), 3.48 - 3.67 (m, 2H), 3.72 & 3.75 (s, 3H), 3.78 - 3.90 (m, 2H), 4.79 - 4.90 (m, 1H), 6.74 - 6.83 (m, 4H), 7.48 - 7.55 (m, 1H), 7.64 - 7.82 (m, 3H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 30.0, 32.1, 44.5, 47.5, 52.2, 54.6, 55.7, 55.8, 75.8, 114.8, 114.9, 117.0, 117.2, 124.2, 124.3, 129.0, 129.1, 130.4, 130.6, 137.3, 137.4. 150.6, 150.8, 154.5, 154.6, 168.3, 168.6。
(2つの回転異性体、1:1比、55%)、淡黄色の固体;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.03 - 2.06 (m, 1H), 2.20-2.25 (m, 1H), 3.49-3.70 (m, 2H), 3.72 & 3.75 (s, 3H), 3.81-3.88 (m, 2H), 4.72 & 8.89 (m, 1H), 6.74-6.83 (m, 4H), 7.23-7.50 (m, 4H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 30.0, 32.2, 44.5, 47.5, 52.2, 54.6, 55.7, 55.8, 75.8, 76.8, 114.9, 117.0, 117.2, 119.8, 120.1, 122.5, 122.6, 125.6, 125.8, 130.0, 130.1, 138.5, 149.1, 150.6, 150.9, 154.5, 168.2。
(2つの回転異性体、1:1比、67%)、黄色の液体;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.01 - 2.23 (m, 2H), 3.43 - 3.68 (m, 2H), 3.69 & 3.72 (s, 3H), 3.72 - 3.83 (m, 2H), 4.75 - 4.88 (m, 1H), 6.72 - 6.82 (m, 4H), 7.58 - 7.66 (m, 4H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 29.1, 30.1, 32.2, 38.9, 44.6, 47.6, 52.2, 54.7, 55.8, 75.9, 114.9, 115.0, 117.1, 117.3, 125.5, 125.6, 127.7, 128.8, 150.8, 151.0, 154.6, 154.7, 168.5, 168.6。
(2つの回転異性体、1:1比、84%)、黄色の液体;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.00 - 2.24 (m, 2H), 3.48 - 3.56 (m, 1H), 3.68 & 3.72 (s, 3H), 3.73 - 3.88 (m, 3H), 4.79 - 4.89 (m, 1H), 6.71 - 6.83 (m, 4H), 7.52 - 7.59 (m, 1H), 7.81 & 7.87 (d, J = 7.6 H, 1H), 8.22 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 8.32 & 8.38 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 29.8, 32.0, 44.5, 47.4, 52.2, 54.5, 55.5, 55.6, 75.6, 77.0, 114.7, 114.8, 116.9, 117.0, 122.2, 122.3, 124.6, 124.7, 129.6, 133.1, 133.2, 138.0, 138.1, 147.8, 150.4, 150.6, 154.3, 154.4, 166.9, 167.2。
(2つの回転異性体、1:1比、73%)、黄色の固体;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.01 - 2.31 (m, 2H), 3.44 - 3.69 (m, 2H), 3.72 & 3.75 (s, 3H), 3.80 - 3.90 (m, 2H), 4.79 - 4.90 (m, 1H), 6.72 - 6.82 (m, 4H), 7.63 & 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.22 & 8.24 (d, J = 8.2 Hz, 2H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 30.2, 31.9, 44.3, 47.2, 52.0, 55.5, 75.5, 76.7, 114.7, 114.8, 116.8, 116.9, 123.5, 128.0, 128.2, 128.6, 142.4, 142.5, 148.4, 150.3, 150.6, 154.3, 154.4, 167.3, 167.6。
(2つの回転異性体、1:1比、78%)、淡黄色の液体;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.01 - 2.11 (m, 1H), 2.12 - 2.42 (m, 1H), 3.48 - 3.69 (m, 2H), 3.71 & 3.74 (s, 3H), 3.78 - 3.87 (m, 2H), 4.76 - 4.88 (m, 1H), 6.72 - 6.82 (m, 4H), 7.05 - 7.36 (m, 4H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 29.9, 32.0, 44.3, 47.4, 52.0, 54.5, 55.6, 75.7, 114.4, 114.8, 116.9, 117.1, 122.8, 122.9, 130.1, 130.2, 138.6, 138.7, 150.6, 150.8, 154.4, 154.5, 162.4 (d, J = 245 Hz, due to F), 168.3, 168.5.
(2つの回転異性体、1:1比、87%)、淡黄色の液体;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.01 - 2.24 (m , 2H), 3.47 - 3.69 (m, 2H), 3.71 & 3.74 (s, 3H), 3.78 - 3.86 (m, 2H), 4.75 - 4.88 (m, 1H), 6.73 - 6.82 (m, 4H), 7.26 - 7.42 (m, 3H), 7.46 & 7.52 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 29.9, 32.0, 44.3, 47.4, 52.0, 54.5, 55.6, 55.7, 75.7, 76.7, 114.7, 114.8, 116.6, 117.1, 125.1, 125.3, 127.3, 127.4, 129.7, 129.8, 130.0, 130.1, 134.3, 138.2, 138.3, 150.5, 150.7, 154.4, 168.1, 168.4
(2つの回転異性体、1:1比、53%)、白色の液体;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.96 - 2.25 (m, 2H), 3.53 - 3.74 (m, 2H), 3.77 & 3.81 (s, 3H), 3.83 - 3.94 (m, 2H), 4.73 & 4.87 (m, 1H), 6.72 - 6.82 (m, 4H), 6.85 - 6.98 (m, 2H), 7.08 - 7.20 (m, 2H), 8.21 (brs, 1H);
(2つの回転異性体、1:1比、37%)、白色の固体;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.03 - 2.32 (m, 2H), 3.59 - 3.71 (m, 2H), 3.74 & 3.76 (s, 3H), 3.79 - 3.93 (m, 2H), 4.80 - 4.91 (m, 1H), 6.75 - 6.84 (m, 4H), 7.21 - 7.24 (m, 2H), 7.56 & 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.01 & 8.03 (brs, 1H)。
(2つの回転異性体、1:1比、63%)、黄色の液体;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.01 - 2.14 (m, 1H), 2.25 - 2.27 (m, 1H), 3.56 - 3.65 (m, 2H), 3.72 &3.74 (s, 3H), 3.81 - 3.91 (m, 2H), 4.81 - 4.89 (m, 1H), 6.76 (m, 4H), 7.16 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.78 & 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.29 & 8.37 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 29.9, 31.8, 45.0, 47.6, 52.6, 54.9, 55.9, 115.1, 117.2, 117.3, 120.4, 124,7, 125.0, 128.8, 133.1, 136.9, 137.0, 151.0, 154.7, 156.4, 166.9, 167.3。
(2つの回転異性体、1:1比、85%)、淡黄色の液体;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.02 - 2.10 (m, 1H), 2.20 - 2.25 (m, 1H), 3.47 - 3.70 (m, 2H), 3.72 & 3.74 (s, 3H), 3.75 - 3.85 (m, 2H), 4.78 - 4.87 (m, 1H), 6.74 - 6.82 (m, 4H), 7.34 -7.41 (m, 3H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 29.9, 32.0, 44.4, 47.4, 52.1, 54.4, 55.6, 55.7, 75.5, 114.8, 116.9, 125.6, 125.7, 130.0, 135.1, 139.2, 139.3, 150.4, 150.7, 154.4, 154.5, 166.7, 167.0。
(2つの回転異性体、1:1比、75%)、黄色の液体;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.01 - 2.27 (m, 2H), 3.48 - 3.67 (m, 2H), 3.71 & 3.74 (s, 3H), 3.77 - 3.85 (m, 2H), 4.78 - 4.88 (m, 1H), 6.73 - 6.87 (m, 5H), 6.99 & 7.06 (d, J = 5.6 Hz, 2H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 29.8, 32.0, 44.4, 47.3, 52.1, 54.9, 55.6, 75.6, 105.3, 105.4, 110.3, 110.4, 110.5, 110.7, 114.8, 116.9, 117.1, 150.2, 154.9, 162.4 (d, J = 250 Hz, due to F), 162.5 (d, J = 250 Hz, due to F), 167.0, 167.3.
(2つの回転異性体、1:1比、65%)、黄色の液体;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.08 - 2.14 (m, 1H), 2.24 - 2.29 (m, 1H), 3.47 - 3.67 (m, 2H), 3.71 & 3.74 (s, 3H), 3.76 - 3.91 (m, 2H), 4.81 - 4.91 (m, 1H), 6.74 - 6.83 (m, 4H), 7.90 - 8.12 (m, 3H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 29.8, 32.1, 44.6, 47.4, 52.3, 54.5, 55.6, 75.6, 114.8, 114.9, 116, 9, 117.2, 123.7, 124.3, 127.5, 127.7, 131.1, 132.1, 138.5, 138.6, 150.4, 150.7, 154.5, 154.7, 166.5, 166.8。
(2つの回転異性体、1:1比、82%)、黄色の固体;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.00 - 2.10 (m, 1H), 2.16 - 2.24 (m, 1H), 3.48 - 3.58 (m, 1H), 3.64 - 3.73 (m, 1H), 3.67 & 3.69 (s, 3H), 3.73 - 3.85 (m, 2H), 4.75 - 4.85 (m, 1H), 6.69 - 6.78 (m, 4H), 7.25 - 7.31 (m, 1H), 7.78 &7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.57 - 8.61 (m, 1H), 8.71 & 8.77 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 29.7, 31.9, 44.3, 47.2, 51.9, 54.4, 55.49, 55.53, 75.5, 114.66, 114.69, 116.8, 116.9, 123.1, 123.2, 132.3, 134.8, 134.9, 147.9, 148.1, 150.39, 150.63, 150.83, 150.89, 154.2, 154.3, 167.0, 167.3。
(2つの回転異性体、1:1比、79%)、黄色の固体;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.04 - 2.23 (m, 2H), 3.46 - 3.67 (m, 2H), 3.70 & 3.72 (s, 3H), 3.73 - 3.90 (m, 2H), 4.78 - 4.88 (m, 1H), 6.76 - 6.82 (m, 4H), 7.34 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 8.66 (d, J = 13.2 Hz, 2H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 29.6, 31.7, 44.0, 46.8, 51.7 ,53.9, 55.3, 55.4, 75.3, 114.5, 114.6, 116.7, 116.8, 120.9, 121.0, 143.6, 143.7, 149.7, 150.2, 154.1, 154.2, 166.9, 167.1。
(2つの回転異性体、1:1比、97%)、黄色の固体;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.03 - 2.11 (m, 1H), 2.21 - 2.26 (m, 1H), 3.50 - 3.68 (m, 2H), 3.70 & 3.72 (s, 3H), 3.74 - 3.88 (m, 2H), 4.79 - 4.87 (m, 1H), 6.70 - 6.81 (m, 4H), 7.25 - 7.41 (m, 2H), 8.17 - 8.20 (m, 1H), 8.29 & 8.35 (brs, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 29.8, 32.0, 44, 7, 47.3, 52.3, 54.4, 55.7, 75.4, 114.8, 116.9, 117.0, 124.5, 126.0, 126.1, 135.7, 135.8, 137.9, 138.1, 140.1, 150.3, 154.5, 154.5, 164.1, 164.3。
(2つの回転異性体、1:1比、95%)、黄色の固体;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.03 - 2.10 (m, 1H), 2.22 - 2.27 (m, 1H), 3.52 - 3.68 (m, 2H), 3.70 & 3.72 (s, 3H), 3.76 - 3.83 (m, 2H), 4.80 - 4.87 (m, 1H), 6.70 - 6.79 (m, 4H), 7.40 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.13 - 8.18 (m, 2H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 29.7, 32.1, 44.7, 47.3, 52.4, 54.4, 55.6, 75.4, 114.8, 116.9, 125.0, 125.1, 132.9, 133.0, 139.1, 150.3, 150.6, 154.4, 154.6, 165.3。
(2つの回転異性体、1:1比、84%)、淡黄色の固体;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.03 - 2.13 (m, 1H), 2.23 - 2.28 (m, 1H), 3.52 - 3.67 (m, 2H), 3.69 & 3.72 (s, 3H), 3.78 - 3.88 (m, 2H), 4.79 - 4.89 (m, 1H), 6.70 - 6.80 (m, 4H), 8.56 & 8.91 (s, 2H), 9.20 & 9.22 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 29.8, 32.1, 44.7, 52.3, 54.4, 55.6, 55.7, 75.5, 114.8, 116.9 ,117.0 130.2, 130.3, 150.3, 150.6, 154.5, 154.6, 155.5, 155.6, 159.4, 159.5, 164.5。
1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 1.50-1.56 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 3.30-3.42 (m, 2H), 3.63 (brs, 1H), 3.94-4.05 (m, 3H), 8.61 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H);13C NMR (100 MHz, アセトン-d6) δ 33.7, 34.5, 39.5, 44.9, 66.0, 119.1, 127.4, 140.2, 148.8, 165.1。
1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 1.84 (brs, 2H), 1.96 (brs, 2H), 3.31 (brs, 1H), 3.59-3.74 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.84-3.96 (m, 1H), 4.63-4.66 (m, 1H), 6.81-6.85 (m, 2H), 7.87-7.90 (m, 2H), 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.85-1.98 (m, 4H), 3.35 (brs, 1H), 3.68-3.80 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.93 (brs, 1H), 4.49 (brs, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.57 (s, 2H), 9.03 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 30.0, 31.2, 39.3, 44.6, 55.8, 71.9, 115.0, 117.9, 119.8, 127.5, 139.6,? 148.7, 150.8, 154.6, 165.4。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.62-1.96 (m, 4H), 1.97 (s, 3H), 3.48 (m, 3H), 3.93 (brs, 1H), 4.56 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.64 (s, 2H), 8.33 (s, 1H), 9.74 (s, 1H);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.70-2.10 (m, 4H), 3.39-4.11 (m, 4H), 4.59 (m, 1H), 6.86-6.92 (m, 1H), 7.01-7.15 (m, 3H), 8.60 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 31.1, 31.9, 45.5, 49.6, 75.0, 117.6 (d,? J = 18.6 Hz, due to F), 119.5, 120.5, 123.3 (d, J = 6.7 Hz, due to F), 126.0 (d, J = 3.7 Hz, due to F), 128.6, 140.6, 146.1, 149.8, 154.8 (d, J = 242.6 Hz, due to F), 166.9。
1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 3.02-3.12 (m, 4H), 3.62 (brs, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.87 (brs, 2H), 6.85-6.95 (m, 4H), 8.68 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.96 ( d, J = 2.4 Hz, 1H);LC-MS (ESI, m/z):387 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 3.08-3.17 (m, 4H), 3.68 (brs, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.88 (brs, 2H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93, (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.69 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H);13C NMR (100 MHz, アセトン-d6) δ 42.4, 47.7, 50.5, 50.9, 54.9, 114.4, 118.8, 119.3, 127.7, 139.9, 145.6, 148.8, 154.5, 165.2;LC-MS (ESI, m/z):387 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 3.09-3.17 (m, 4H), 3.70 (brs, 2H), 3.94 (brs, 2H), 7.07 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.00 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, アセトン-d6) δ 43.3, 48.7, 51.6, 52.1, 120.0, 122.0,? 125.3, 128.5, 128.9, 129.4, 131.4, 140.6, 149.6, 149.8, 166.1;LC-MS (ESI, m/z):391 [M+H]+。
ジメチルホルムアミド(10mL)中の(R)−tert−ブチル 3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシラート(3.2mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(3.2mmol)及び臭化ベンジル(3.2mmol)を0℃で加え、得られた混合物を室温で撹拌した、一晩撹拌した後、蒸留水(50mL)を加え、得られた沈殿物を濾過により回収して、D1を得た。
D1(0.43mmol)をトリフルオロ酢酸(5mL)に溶解し、室温で撹拌した。1時間後、反応混合物を真空下で濃縮して、アミンを得た。塩化メチレン(5mL)中のアミンの溶液に、トリエチルアミン(0.51mmol)及び塩化ベンゾイル(0.51mmol)を0℃で加え、得られた混合物を室温で撹拌した。3時間後、反応混合物を塩化メチレン(30mL)で希釈し、1M HCl水溶液(30mL)、飽和Na2CO3水溶液(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(3:1 ヘキサン類/酢酸エチル)により精製し、ヘキサン類と酢酸エチルの混合物から再結晶化して、D2を得た。
(2つの回転異性体、1:1比、23%)、白色の固体;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.18 - 2.29 (m, 2H), 3.53 - 3.58 (m, 1H), 3.76 - 3.93 (m, 3H), 5.12 -5.37 (m, 3H), 7.34 - 7.44 (m, 5H), 8.67 & 8.73 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 9.08 & 9.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H)。
(2つの回転異性体 3:1比、75%);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.93 - 2.21 (m, 2H), 3.38 - 3.83 (m, 4H), 4.13 - 4.47 (m, 1H), 4.99 & 5.07 (s, 1H), 5.17 & 5.29 (s, 1H), 7.07 - 7,29 (m, 4H), 8.64 & 8.69 (s, 2H), 8.98 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 29.8, 32.2, 45.1, 47.6, 52.3, 54.8, 70.3, 70.4, 76.4, 78.0, 120.0, 120.1, 125.5, 125.6, 127.5, 127.7, 127.8, 127.9, 128.1, 129.9, 134.5, 134.6, 139.7, 139.8, 139.9, 148.5, 164.7, 164.8.
(2つの回転異性体 1:1比)、1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.02 - 2.30 (m, 2H), 3.50 & 3.52 (s, 1H), 3.63 - 3.94 (m, 3H), 4.24 & 4.33 (s, 1H), 4.48 & 4.56 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 6.99 - 7.44 (m, 4H), 8.69 & 8.75 (s, 2H), 9.10 (s, 1H)。
(2つの回転異性体 2:1比)、1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.06 - 2.29 (m, 2H), 3.53 & 3,55 (s, 1H), 3.78 - 3.96 (m, 3H), 4.27 & 4.35 (s, 1H), 4.51 & 4.62 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 7.47 - 7.62 (m, 4H), 8.69 & 8.74 (s, 2H), 9.07 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 29.7, 32.1, 45.1, 47.7, 52.4, 54.9, 70.4, 70.5, 76.7, 78.2, 120.1, 124.1, 124.3, 124.83, 124.87, 127.7, 127.8, 129.2, 130.8, 130.9, 138.7, 138.8, 139.7, 139.8, 148.5, 165.0。
(2つの回転異性体、1:1比、75%)、褐色の油状物;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.99 - 2.24 (m, 2H), 3.49 - 3.92 (m, 4H), 4.20 - 4.28 (m, 1H), 4.41 - 4.61 (m, 2H), 7.14 - 7.24 (m, 2H), 8.49 - 8.56 (m, 2H), 8.67 & 8.70 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 9.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 29.7, 32.3, 45.1, 47.6, 52.3, 54.8, 69.4, 69.5, 76.9, 78.5, 120.1, 121.6, 121.7, 121.8, 127.7, 127.8, 139.8, 139.9, 146.6, 146.8, 148.5, 150.1, 150.2, 164.7。
塩化メチレン(50mL)中の(S)−(+)−N−Boc−3−ピロリジノール(2.67mmol)及びトリエチルアミン(4.01mmol)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(4.01mmol)を氷浴下で加え、得られた混合物を4℃でさらに撹拌した。2時間後、残留物を塩化メチレン(50mL)で希釈し、水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(2:1 ヘキサン類/酢酸エチル)により精製して、E1を得た。
(2つの回転異性体、1:1比、63%)、褐色の固体;1H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 1.93 - 2.01 (m, 1H), 2.14 - 2.30 (m, 1H), 3.26 - 3.30 & 3.44 - 3.50 (m, 1H), 3.54 - 3.72 (m, 2H), 3.61 & 3.68 (s, 3H), 3.80 - 3.91 (m, 1H), 3.95 - 4.05 (m, 1H), 6.43 & 6.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.62 & 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.58 & 8.67 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 8.95 - 8.99 (m, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 30.4, 32.4, 45.2, 47.9, 52.6, 53.0, 54.4, 55.0, 55.8, 55.9, 115.0, 115.1, 115.2, 115.3, 120.1, 127.6, 127.7, 139.6, 140.5, 140.7, 148.5, 148.6, 152.8, 152.9, 165.2, 165.4。
(2つの回転異性体、1:1比、54%)、褐色の固体;融点118〜120□;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.83 - 0.98 (m, 3H), 1.39 - 1.52 (m, 2H), 1.61 - 1.76 (m, 2H), 2.02 - 2.05 (m, 1H), 2.24 - 2.41 (m, 1H), 3.33 - 3.37 & 3.50 - 3.63 (m, 2H), 3.66 - 4.13 (m, 6H), 6.47 & 6.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.70 & 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.66 & 8.74 (s, 2H), 9.05 & 9.08 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 14.0, 14.1, 19.4, 19.5, 30.9, 31.6, 31.7, 32.9, 45.3, 47.9, 52.8, 53.4, 54.6, 55.2, 68.5, 68.6, 115.0, 115.2, 116.0, 116.2, 120.2, 127.8, 127.9, 139.9, 140.1, 140.4, 148.6, 152.7, 164.9, 165.1。
(2つの回転異性体、1:1比、60%)、褐色の固体;1H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 2.00 - 2.06 (m, 1H), 2.18 - 2.35 (m, 1H), 3.32 - 3.35 & 3.48 - 3.54 (m, 1H), 3.61 - 3.78 (m, 2H), 3.82 - 4.12 (m, 2H), 6.47 & 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.77 - 6.97 (m, 5H), 7.17, 7.24 (m, 2H), 8.63 & 8.69 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 9.01 & 9.04 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3 + CD3OD ) δ 30.6, 32.5, 45.3, 47.9, 52.3, 53.0, 54.0, 55.1, 114.5, 114.8, 117.4, 117.5, 120.2, 121.3, 121.4, 122.4, 122.5, 127.7, 127.8, 129.7, 139.6, 142.8, 143.0, 148.6, 148.8, 165.2, 165.3。
(2つの回転異性体、1:1比、83%)、黄色の固体;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.78 - 1.89 (m, 1H), 2.03 - 2.15 (m, 1H), 3.12 - 3.17 (m, 1H), 3.37 - 3.45 (m, 1H), 3.52 - 3.95 (m, 3H), 5.15 - 5.23 (m, 1H), 6.36 - 6.56 (m, 4H), 8.38 & 8.44 (brs, 1H), 8.64 & 8.67 (s, 2H), 8.81 & 8.84 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 29.6, 31.3, 44.6, 46.9, 51.6, 51.9, 53.3, 54.1, 113.8, 114.2, 115.6, 115.7, 119.4, 127.4, 127.5, 139.6, 139.7, 140.3, 140.4, 148.0, 148.1, 148.5, 148.7, 164.2。
(2つの回転異性体、1:1比、80%)、赤色の固体;1H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 1.99 - 2.04 (m, 1H), 2.17 - 2.33 (m, 1H), 3.28 - 3.31 & 3.57 -3.95(m, 4H), 4.04 - 4.11 (m, 1H), 6.46 - 6.48 (m, 1H), 6.59 - 6.70 (m, 2H), 7.02 - 7.14 (m, 2H), 8.60 & 8.67 (s, 2H), 8.98 & 9.01 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 30.3, 32.2, 45.1, 47.8, 51.7, 52.8, 53.3, 54.9, 113.2, 113.5, 118.3, 118.4, 120.0, 127.6, 127.7, 129.4, 139.5, 146.3, 146.4, 148.4, 148.5, 165.1, 165.3。
(2つの回転異性体、1:1比、70%)、黄色の固体;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.00 - 2.44 (m, 2H), 3.38 - 4.11 (m, 4H), 4.38 & 4.50 (m, 1H), 6.36 & 6.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.57 & 6.64 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.37 & 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.98 & 8.11 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.67 & 8.73 (s, 2H), 9.05 & 9.09 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 30.4, 32.6, 45.1, 47.7, 51.7, 52.9, 55.3, 76.7, 101.8, 108.3, 113.7, 119.9, 127.7, 137.5, 137.7, 147.8, 147.9, 148.3, 148.4, 157.2, 157.4, 164.8, 164.9。
(2つの回転異性体、1:1比、69%)、淡黄色の固体;1H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 0.99 - 1.35 (m, 6H), 1.60 - 1.98 (m, 5H), 2.15 - 2.32 (m, 1H), 2.39 - 2.57 (m, 1H), 3.24 - 3.60 (m, 2H), 3.63 - 3.73 (m, 2H), 3.81 - 3.91 (m, 1H), 8.73 & 8.78 (s, 2H), 9.10 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 24.7, 24.8, 24.9, 25.6, 25.7, 30.6, 32.4, 33.3, 33.4, 45.2, 47.7, 52.6, 54.5, 54.8, 54.9, 55.1, 119.7, 127.4, 127.5, 139.5, 148.3, 164.9, 165.0。
(2つの回転異性体、1:1比、15%)、白色の固体;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.01 - 1.22 (m, 3H), 1.62 - 1.86 (m, 6H), 2.18 - 2.26 (m, 1H), 2.74 - 2.89 (m, 1H), 3.30 - 3.35 (m, 1H), 3.50 - 3.78 (m, 2H), 3.97 - 4.19 (m, 4H), 8.51 & 8.56 (s, 2H), 8.74 (s, 2H), 9.09 - 9.10 (m, 2H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 24.8, 24.9, 25.3, 25.5, 27.3, 30.0, 31.8, 45.6, 48.7, 48.9, 50.0, 53.6, 54.8, 60.5, 119.8, 120.0, 126.7, 127.8, 139.8, 140.1, 140.2, 140.4, 148.6, 148.2, 164.4, 164.7, 166.6, 166.7.
(2つの回転異性体、1:1比、75%)、淡黄色の固体;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.84 - 1.88 (m, 1H), 2.08 - 2.32 (m, 1H), 3.26 - 3.34 & 3.49 - 4.03 (m, 5H), 3.69 & 3.72 (s, 3H), 6.48 & 6.50 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.71 & 6.76 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.36 - 7.51 (m, 5H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 30.7, 32.5, 44.5, 47.7, 52.6, 52.7, 54.2, 55.2, 55.8, 55.9, 114.7, 114.9, 115.0, 127.2, 128.3, 130.1, 136.7, 140.8, 141.0, 152.6, 170.0。
(2つの回転異性体、1:1比、32%)淡黄色の固体として;1H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 1.83 - 1.89 (m, 1H), 2.01 - 2.08 & 2.14 - 2.19 (m, 1H), 2.75 (brs, 1H), 3.15 - 3.19 & 3.35 - 3.83 (m, 7H), 7.05 - 7.23 (m, 4H), 8.58 & 8.67 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.97 - 8.99 (m, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 30.4, 32.1, 45.2, 47.7, 51.2, 51.4, 52.4, 54.9, 55.2, 57.5, 119.8, 126.0, 126.2, 127.2, 127.3, 127.5, 127.6, 127.8, 128.0, 129.7, 129.8, 134.1, 134.2, 139.5, 139.6, 141.3, 141.7, 148.2, 148.3, 164.7, 164.8。
(2つの回転異性体、1:1比、44%)、白色の固体;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.26 - 2.35 (m, 2H), 3.56 - 4.05 (m, 4H), 4.57 - 4.65 (m, 3H), 7.06 - 7.15 (m, 2H), 7.24 - 7.35 (m, 2H), 8.50 - 8.62 (m, 4H), 8.97 - 9.02 (m, 2H);LC-MS (ESI, m/z):599 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.59 (brs, 1H), 1.87-1.94 (m, 1H), 2.06-2.24 (m, 1H), 3.20 (dd, J = 4.8, 10.4 Hz, 0.5H ), 3.46-3.89 (m, 6.5H), 7.15-7.36 (m, 5H), 8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.03 (t, J = 2.0 Hz, 0.5H), 9.06 (t, J = 2.0 Hz, 0.5H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.51 (brs, 1H), 1.89-1.94 (m, 1H), 2.10-2.28 (m, 1H), 3.24 (dd, J = 5.2, 10.0 Hz, 0.5H ), 3.45-3.92 (m, 6.5H), 7.40-7.61 (m, 4H), 8.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.06 (t, J = 2.0 Hz, 0.5H), 9.08 (t, J = 2.0 Hz, 0.5H)。
(2つの回転異性体、1:1比、75%)、黄色の固体;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.89 - 1.94 (m, 1H), 2.11 - 2.25 (m, 1H), 3.22 - 3.89 (m, 7H), 6.93 & 7.02 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.20 & 7.33 (m, 2H), 8.66 & 8.72 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 9.06 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 30.7, 32.5, 45.3, 47.8, 51.3, 51.5, 52.7, 55.1, 55.4, 57.7, 115.1, 115.3, 119.8, 119.9, 127.6, 127.7, 129.4, 129.6, 135.4, 135.5, 139.8, 148.3, 148.4, 162.0 (d, J = 245 Hz, due to F), 162.1 (d, J = 245 Hz, due to F), 164.5, 164.6。
(2つの回転異性体、1:1比、92%)、白色の固体;1H NMR (400 MHz, CD3OD + D2O) δ 2.24 - 2.35 (m, 1H), 2.48 - 2.63 (m, 1H), 3.48 - 4.34 (m, 7H), 7.13 & 7.24 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.47 & 7.58 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 8.73 & 8.8 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 9.16 (brs, 1H);13C NMR (100 MHz, CD3OD + D2O) δ 28.1, 29.7, 45.5, 50.6, 50.7, 51.9, 56.6, 57.7, 81.1, 117.0, 117.1, 127.7, 128.6, 128.7, 133.2, 133.3, 139.0, 147.1, 149.7, 167.5, 167.6。
(2つの回転異性体、1:1比、69%)、黄色の固体;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.80 (br, 1H), 1.88 - 2.23 (m, 2H), 3.23 - 3.89 (m, 7H), 7.17 & 7.26 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 8.45 & 8.52 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.65 & 8.69 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 9.04 (t, J = 2.0 Hz, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 30.2, 32.4, 44.7, 47.7, 52.4, 54.8, 55.9, 76.0, 115.0, 115.1, 117.2, 117.4, 124.4, 124.5, 127.0, 129.1, 130.6, 130.8, 137.5, 137.7, 150.8, 151.0, 154.7, 154.8, 168.5, 168.8。
DMF(15mL)中のF1(3.77mmol)の溶液に、アジ化ナトリウム(11.00mmol)を加え、得られた混合物を70℃に温めた。3時間後、溶媒を真空下で除去し、酢酸エチル(50mL)に溶解し、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン類/酢酸エチル)により精製して、F2を得た。
(2つの回転異性体、1:1比、67%)、淡黄色の固体;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.07 - 2.18 (m, 1H), 2.29 - 2.40 (m, 1H), 3.49 - 3.60 (m, 1H), 3.68 - 3.76 (m, 1H), 3.87 - 3.98 (m, 2H), 4.60 - 4.74 (m, 1H), 7.19 - 7.60 (m, 5H), 8.51 & 8.59 (s, 2H), 8.91 & 8.96 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 29.9, 32.5, 45.3, 48.0, 49.2, 50.8, 51.9, 54.8, 119.9, 120.0, 120.2, 124.3, 125.7, 127.6, 130.2, 135.7, 136.0, 139.4, 148.4, 148.5, 149.2, 164.9, 165.0, 166.5, 166.6。
(2つの回転異性体、1:1比、0.19g、76%)、白色の固体;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.08 - 2.15 (m, 1H), 2.35 - 2.47 (m, 1H), 3.47 - 4.08 (m, 4H), 3.81 & 3.84 (s, 3H), 4.62 - 4.64 & 4.77 - 4.78 (m, 1H), 6.45 & 6.50 (brs, 1H), 6.82 & 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 & 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.62 & 8.71 (s, 2H), 9.04 & 9.08 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 30.0, 32.8, 45.2, 48.0, 48.9, 50.5, 52.2, 55.2, 55.6, 60.6, 113.9, 120.2, 125.6, 126.1, 127.7, 127.8, 129.0, 139.5, 148.5, 162.7, 164.9, 165.0, 167.4。
(2つの回転異性体、1:1比、66%)、淡黄色の固体;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.94 - 2.20 (m, 2H), 3.33 - 3.83 (m, 4H), 4.42 - 4.55 (m, 1H), 7.43 - 7.60 (m, 2H), 7.71 - 7.90 (m, 2H), 8.66 & 8.69 (d, J = 2.0 Hz, 2H, brs, 1H), 8.83 - 8.86 (m, 1H);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 29.3, 31.5, 44.6, 47.0, 48.4, 49.9, 51.1, 53.3, 119.4, 119.5, 126.2, 126.3, 127.0, 127.1, 127.5, 130.2, 130.3, 131.1, 133.0, 133.1, 136.1, 136.3, 139.5, 139.6, 148.0, 164.0, 164.1, 165.0, 165.1。
(2つの回転異性体、1:1比、92%)、白色の固体;融点138〜140℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.25 - 2.46 (m, 2H), 3.03 & 3.10 (s, 3H), 3.59 - 3.67 & 3.75 - 4.03 (m, 4H), 5.28 - 5.40 (m, 1H), 8.68 & 8.73 (s, 2H), 9.08 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 31.1, 33.6, 38.9, 39.0, 44.7, 47.2, 53.3, 55.3, 78.2, 78.6, 120.5, 127.8, 127.9, 139.3, 148.7, 164.8, 165.0; LC-MS (ESI, m/z):360 [M+H]+。
(2つの回転異性体、1:1比、89%)、白色の固体;1H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 2.16 - 2.32 (m, 2H), 2.94 & 3.02 (s, 3H), 3.50 - 3.91 (m, 4H), 5.19 - 5.30 (m, 1H), 8.58 & 8.63 (s, 2H), 8.97 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 30.7, 33.1, 38.3, 38.4, 44.5, 46.9, 53.0, 55.0, 78.5, 79.0, 120.1, 127.6, 139.0, 148.4, 164.9, 165.0。
ピリドピリミジノン化合物(骨格VIII;表3参照)は、下記(スキーム8〜10)で概説した方法に従って誘導体化を受けた。得られた誘導体を、上記のアッセイを使用して阻害活性に関して検査し、結果を表4にまとめる。
2−アミノ−3−ピコリン(1.0mmol)をマロン酸ジエチル(1.0mmol)に溶解した。溶液を170℃に12時間加熱した。冷却後、暗色の残留物をCH2Cl2(10mL)で粉砕した。残留した淡い固体を濾過により回収し、CH2Cl2で洗浄して、G1を得た。
DMF(2.0mL)に、POCl3(3.0mmol)を0℃で加えた。混合物を0℃で40分間撹拌した後、DMF(2.0mL)中のG1(1.0mmol)の溶液を加え、80℃で1時間撹拌した。混合物を冷却し、真空下で濃縮した。残留物を水で希釈し、CH2Cl2(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させて、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、G2を得た。
THF(2.0mL)中のG2(1.0mmol)の撹拌した溶液に、Et3N(2.0mmol)を加えた。混合物を0℃に冷却した。5分後、アミン(1.0mmol)を滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をCH2Cl2(10mL)で希釈し、ブライン(10mL)で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、G3を得た。
G2(0.5mmol)を、tert−ブチル アルコール10.4mL及び2−メチル−2−ブテン2.5mLに溶解した。水4.2mL中の亜塩素酸ナトリウム(4.59mmol)及びリン酸ニ水素ナトリウム(3.46mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、揮発性成分を真空下で除去し、残留物を水10mlに溶解し、ヘキサンを10mlずつ用いて2回抽出した。水層を、HCl(水溶液)でpH=3に酸性化し、塩化メチレンを10mLずつ用いて抽出した。合わせた有機層を冷水20mLで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、G4を得た。
G3(36.6μmol)を、tert−ブチル アルコール760μl及び2−メチル−2−ブテン180μlに溶解した。水300μl中の亜塩素酸ナトリウム(335μmol)及びリン酸ニ水素ナトリウム(253μmol)の溶液を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、揮発性成分を、真空下で除去し、残留物を水10mlに溶解し、ヘキサンを10mlずつ用いて2回抽出した。水層を、HCl(水溶液)でpH=3に酸性化し、塩化メチレンを10mlずつ用いて抽出した。合わせた有機層を冷水20mlで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、G5を得た。
DMF(2.0mL)中のG4(1.0mmol)の撹拌した溶液に、Et3N(2.0mmol)及びアミン(1.5mmol)を加え、混合物を60℃で一晩撹拌した。反応混合物をCH2Cl2(10mL)で希釈し、ブライン(10ml)で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサンと塩化メチレンの混合物からの再結晶化により精製して、G5を得た。
CH2Cl2(3mL)の溶液中の2−アミノ−3−ピコリン(4.0mmol)の溶液及び乾燥ピリジン(1mL)を、CH2Cl2(3mL)中のエチル 3−クロロ−3−オキソ−プロピオナート(5.3mmol)の撹拌した溶液に室温で滴下した(添加の間、白色の煙の放出を伴う発熱反応が発生した)。得られた温かい混合物を、室温で30分間撹拌し、次に、冷水30mLに注いだ;過剰量の炭酸ナトリウムを撹拌しながら注意深く加え、混合物を室温で1時間さらに撹拌した。次に、有機層を回収し、水相をCH2Cl2で数回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、G6を得た。
G6(1.83mmol)、POCl3(0.5mL)及びポリリン酸(137mg)の混合物を、130℃で3時間撹拌しながら加熱した。冷却後、無水エタノールを加え、混合物を30分間還流し、次に放冷した。混合物を炭酸ナトリウム水溶液で処理し、CH2Cl2(10mL×3)で徹底的に抽出した。合わせた層を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、G7を得た。
DMF(0.96mL)中のG6(1mmol)の溶液に、炭酸カリウム(5.0mmol)、続いてフェノール(1.94mmol)を加えた。100℃で12時間後、溶液を23℃に放冷した。反応混合物をH2O(50mL)で洗浄し、水層をCH2Cl2(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を1N HCl(20mL×2)で洗浄し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、G8を得た。
DMF(2.0mL)に、POCl3(3.0mmol)を0℃で加えた。混合物を0℃で40分間撹拌した後、DMF(2.0mL)中のG8(1.0mmol)の溶液を加え、80℃で1時間撹拌した。混合物を冷却し、真空下で濃縮した。残留物を水で希釈し、CH2Cl2(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させて、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、G9を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 9.67 (brs, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 13.9, 17.7, 42.6, 61.7, 113.8, 129.3, 138.8, 147.6, 148.8, 163.5, 168.4。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.48 (s, 3H), 5.44 (s, 1H), 7.20 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 11.52 (brs, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.50 (s, 3H), 4.88 (s, 1H), 7.20 - 7.24 (m, 2H), 8.85 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 11.98 (br s, 1H);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 20.6, 80.3, 114.4, 117.1, 127.7, 146.7, 153.5, 155.3, 162.3。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.57 (s, 3H), 6.45 (s, 1H), 7.12 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 6.8 Hz, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 18.0, 102.3, 115.8, 125.7, 134.7, 136.9, 150.0, 157.6, 157.9。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.64 (s, 3H), 7.30 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.10 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 10.42 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 17.7, 107.3, 117.7, 127.0, 135.6, 140.6, 150.0, 156.4, 160.2, 187.1。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.59 (s, 3H), 7.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 9.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 10.40 (s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.32 (s, 3H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 10.16 (s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.11 (s, 3H), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 10.29 (s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.44 (s, 3H), 6.89 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.80 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 10.27 (s, 1H), 11.67 (brs, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 18.1, 94.6, 113.6, 121.8, 124.2, 125.9, 128.7, 133.6, 138.1, 138.9, 152.5, 153.8, 160.2, 190.2。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.50 (s, 3H), 6.97 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 H, 1H), 7.69 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.84 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 10.27 (s, 1H), 11.72 (brs, 1H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.50 (s, 3H), 6.99 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 10.32 (s, 1H), 11.86 (brs, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 18.0, 94.7, 114.2, 114.7, 116.5, 119.7, 126.1, 129.7, 133.8, 139.4, 139.7, 149.4, 152.6, 157.0, 160.1, 190.4。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.49 (s, 1H), 6.98 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.87 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 10.30 (s, 1H), 11.85 (brs, 1H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32 (s, 9H), 2.48 (s, 3H), 6.89 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 10.30 (s, 1H), 11.68 (br s, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 18.2, 31.3, 34.3, 94.6, 113.5, 121.4, 125.6,? 125.9, 133.6, 135.6, 138.8, 147.2, 152.6, 156.7, 160.4, 190.2。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.40 (s, 3H), 4.80 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.87 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.24-7.26 (m, 3H), 7.37 (s, 1H), 7.59 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 10.34 (brs, 1H), 10.30 (s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.30 (s, 3H), 3.65 (d, J = 2.4 Hz, 4H), 3.72 (d, J = 3.2 Hz, 4H), 6.74 - 6.77 (m, 1H), 7.49 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 10.01 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 17.6, 49.5, 67.0, 95.9, 112.9, 125.7, 133.0, 138.1, 150.5, 158.4, 162.3, 186.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.41 (s, 3H), 3.19 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.92 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 6.82 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 10.15 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 17.6, 49.3, 51.4, 96.1, 112.7, 120.5 ,124.0, 125.8, 127.6, 128.8, 130.6,? 133.0, 137.8, 148.7, 150.5, 158.6, 162.5, 186.4。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.43 (s, 3H), 3.05 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 6.78 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.06 - 7.17 (m, 4H), 7.52 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 10.21 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 17.6, 28.7,? 46.3, 52.0, 96.1, 112.5, 125.8, 126.2, 126.6, 128.4, 133.0, 133.9, 134.6, 137.5, 150.3, 158.6, 162.3, 186.7。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.95 (d, J = 4Hz, 6H), 1.90 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 3.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.76 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.52 (m, 1H), 8.69 (dd, J = 0.8, 7.2 Hz, 1H), 9.67 (brs, 1H), 10.22 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 17.9, 20.4, 28.7, 48.1, 94.4, 112.5, 125.9, 133.2, 138.1, 152.8, 159.5, 160.7, 190.2。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 2.36 (s, 3H), 3.65 (q, J = 6.8 Hz, 4H), 6.72 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 10.12 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 13.2, 17.7, 45.3, 96.2, 112.2, 125.8, 133.0, 137.3, 150.2, 158.5, 162.6, 186.9。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.93 - 1.02 (m, 2H), 1.11 - 1.25 (m, 3H), 1.57 - 1.77 (m, 6H), 2.36 (s, 3H), 3.43 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.75 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 9.65 (brs, 1H), 10.21 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 17.9, 26.0, 26.5, 31.1, 38.2, 47.0, 94.4, 112.5, 125.8, 133.2, 138.0, 152.8, 159.4, 160.6, 190.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.58 (s, 3H), 7.53 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.97 (d. J = 6.8 Hz, 1H), 13.53 (brs, 1H);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 16.7, 108.1, 117.1, 125.6, 133.3, 138.7, 148.2, 152.0, 154.6, 163.9。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.49 (s, 3H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 13.46 (br s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.00 (s, 3H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 13.35 (br s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.50 (s, 3H), 6.70 (dd, J = 6.8, 7.2 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 11.70 (brs, 1H), 14.31 (s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.55 (s, 3H), 7.04 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.28 (J= 8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.79 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 11.78 (brs, 1H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.49 (s, 3H), 6.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.29 (m, 2H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 11.72 (br s, 1H), 14.19 (s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.41 (s, 3H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 11.70 (br s, 1H), 14.28 (s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.03 (s, 3H), 6.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.27 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 11.76 (br s, 1H), 14.37 (s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.54 (s, 3H), 6.81 - 6.87 (m, 1H), 7.03 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.28 - 7.31 (m, 2H), 7.71 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 10.4Hz, 1H), 8.79 (d, J = 7.2 Hz 1H), 11.83 (b s, 1H), 14.26 (br s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.54 (s, 3H), 7.05 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.58 (s 1H), 8.81 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 11.91 (br s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.58 (s, 3H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 11.89 (br s, 1H), 14.26 (br s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.60 (s, 3H), 7.40 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.33 (s, 1H), 11.84 (br s, 1H), 14.43 (br s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.57 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 7.052 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 11.83 (br s, 1H), 14.28 (br s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.55 (s, 3H), 6.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.24 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.88 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.45 (s, 3H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 11.26 (br s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.33 (s, 9H), 2.49 (s, 3H), 6.95 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 8.71 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 11.64 (br s, 1H) 14.31 (br s, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 18.2, 31.3, 34.4, 85.3, 114.1, 121.3, 125.5,? 125.7, 133.6, 135.4, 138.2, 147.4, 150.2, 157.0, 161.8, 169.7。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.38 (s, 3H), 4.83 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.40 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.89 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.82 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 14.25 (br s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 2.41 (s, 3H), 3.68 (q, J = 6.8 Hz, 4H), 6.67 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 14.08 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 13.8, 17.8, 45.4, 96.2, 112.2, 125.8, 133.0, 137.3, 150.2, 158.5, 162.6, 171.6。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.93 - 1.99 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 3.43 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 6.84 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.52 (brs, 1H), 14.12 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 17.9, 20.4, 28.7, 48.6, 84.8, 113.2, 125.7, 133.2, 137.5, 150.5, 159.7, 162.0, 169.9。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.98 - 1.05 (m, 2H), 1.13 - 1.24 (m, 3H), 1.60 - 1.79 (m, 6H), 2.42 (s, 3H), 3.45 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 6.83 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.57 (brs, 1H), 14.13 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 18.0, 26.0, 26.2, 31.2, 38.2, 47.4, 84.8, 113.2, 125.7, 133.2, 137.5, 150.5, 159.6, 162.0, 170.0。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.19 - 1.42 (m, 5H), 1.56 - 1.60 (m, 2H), 1.70 - 1.76 (m, 2H), 1.94 - 1.98 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 6.79 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 9.42 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 14.14 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 17.8, 24.7, 25.7, 32.6, 50.0, 84.7, 113.1, 125.6, 133.1, 137.4, 150.5, 158.5, 162.0, 169.9。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.54 - 1.67 (m, 4H), 1.73 - 1.78 (m, 2H), 2.04 - 2.10 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 4.51 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 9.47 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 14.15 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 18.0, 24.1, 33.3, 53.0, 84.8, 113.3, 125.7, 133.3, 137.5, 150.5, 158.9, 162.0, 169.9。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.23 - 1.57 (m, 4H), 1.59 - 1.68 (m, 4H), 1.69 - 1.74 (m, 2H), 1.98 - 2.04 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 4.30 - 4.36 (m, 1H), 6.83 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 9.53 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 14.19 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 18.0, 24.6, 28.1, 34.7, 52.3, 84.8, 113.1, 125.8, 133.2, 137.4, 150.4, 158.3, 162.1, 170.0。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.51 (s, 9H), 1.61 - 1.65 (m, 2H), 2.01 - 2.03 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.99 - 3.05 (m, 2H), 3.98 - 4.00 (m, 2H), 4.26 - 4.33 (m, 1H), 6.88 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.56 (d, J = 6.8 Hz), 14.12 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 17.9, 28.6, 31.6, 48.5, 66.4, 79.9, 85.0, 113.5, 125.9, 133.2, 137.8, 150.6, 154.9, 158.9, 162.0, 169.9。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.44 (s, 3H), 4.01 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 6.83 - 6.96 (m, 5H), 7.59 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.81 (brs, 1H), 14.01 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 18.0, 40.5, 67.1, 85.3, 113.6, 115.8, 115.9, 116.0, 116.1, 125.9, 133.2, 137.9, 150.6, 154.8, 159.8, 161.9, 169.7。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.44 (s, 3H), 4.03 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.91 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 9.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.82 (brs, 1H), 14.08 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 18.0, 40.5, 66.9, 77.4, 85.4, 113.7, 115.7, 122.6, 126.0, 133.2, 138.0, 155.8, 157.6, 159.9, 162.0, 169.0, 170.4。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.42 (s, 3H), 3.65 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.74 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 6.86 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 13.98 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 18.1, 58.4, 64.8, 97.5, 113.6, 124.6, 132.6, 136.0, 148.1, 160.5, 161.7, 171.3。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.45 (s, 3H), 3.03 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.08 (m, 2H), 4.73 (m, 2H), 6.83 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.06 - 7.18 (m, 4H), 7.52 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 13.73 (br s, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 17.6, 28.5, 46.1, 52.4, 86.4, 113.0, 125.5, 126.1, 126.2, 126.6, 128.4,? 132.9, 133.7, 134.4, 136.8, 148.1, 159.9, 163.2, 165.3。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.44 (s, 3H), 3.19 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.96 (m, 4H), 6.87 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 13.74 (br s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.34 (s, 3H), 2.53 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.54 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 6.34 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 11.5 (s, 1H), 14.18 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 46.1, 46.4, 54.4, 83.6, 98.8, 105.1, 120.0, 121.9, 124.0, 128.8, 129.9, 134.4, 139.9, 151.4, 155.6, 158.2, 161.8, 170.2。
2−アミノ−3−ピコリン(1.0mmol)をジエチルエトキシメチレンマロナート(1.0mmol)に溶解した。溶液を170℃に12時間加熱した。冷却後、暗色の残留物をEtOAc(10mL)で粉砕した。残留した淡い固体を濾過により回収し、EtOAcで洗浄して、H1を得た。
H2O(3.0mL)及びEtOH(1.0mL)中のH1(0.43mmol)の撹拌した溶液に、LiOH(0.86mmol)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2(10mL)で希釈し、1N HCl(10ml)で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、H2を得た。
THF(2.0mL)中のH1(0.38mmol)の撹拌した溶液に、LiAlH4(0.57mmol)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で3時間撹拌した。反応が完了した後、1N NaOH(2mL)を滴下した。混合物をCH2Cl2(10mL)で希釈し、H2O(10ml)で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、H3を得た。
CH2Cl2(1.0mL)中のH3(95μmol)の撹拌した溶液に、NaHCO3(285μmol)及びDess-Martinペルヨージナン(114μmol)を0℃で加えた。混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を濾別し、真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、H4を得た。
キシレン(10.0mL)中の2−アミノ−ピリジン(10.6mmol)の撹拌した溶液に、ジエチルエトキシメチレンマロナート(21.2mmol)を加えた。混合物を140℃で3時間撹拌した。反応が完了した後、残留した淡い固体を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄して、H5を得た。
THF(5.0mL)中のH5(0.42mmol)の撹拌した溶液に、トリエチルアミン(0.63mmol)及びp−トルエンスルホニルクロリド(0.46mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物をCH2Cl2(40mL)で希釈し、1N HCl(50ml)、飽和NaHCO3(50ml)及びブライン(50ml)で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、H6を得た。
THF(1.2mL)中のH6(0.25mmol)の撹拌した溶液に、トリエチルアミン(0.5mmol)及びアミン(0.26mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物をCH2Cl2(10mL)で希釈し、1N HCl(10ml)、飽和NaHCO3(10ml)及びブライン(10ml)で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、H7を得た。
エチレングリコール(3.0mL)中のH7(0.27mmol)の撹拌した溶液に、メチルアミン(THF 1.3mL中2N溶液)を加えた。混合物を150℃で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(10mL)を用いて加え、残留した淡い固体を濾過により回収し、EtOAcで洗浄した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、H8を得た。
MeOH(8.0mL)中のH5(2.13mmol)の撹拌した溶液に、Pd/C(113mg)を加えた。混合物をH2下、室温で3時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を濾別し、真空下で濃縮した。粗生成物をEtOAcとヘキサン(1:4)で再結晶化して、H9を得た。
CH2Cl2(5.0mL)中のH9(0.42mmol)の撹拌した溶液に、トリエチルアミン(0.63mmol)及びp−トルエンスルホニルクロリド(0.46mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物をCH2Cl2(40mL)で希釈し、1N HCl(50ml)、飽和NaHCO3(50ml)及びブライン(50ml)で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=1:2)により精製して、H10を得た。
THF(2.0mL)中のH10(0.25mmol)の撹拌した溶液に、トリエチルアミン(0.5mmol)及びアミン(0.37mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物をCH2Cl2(10mL)で希釈し、1N HCl(10ml)、飽和NaHCO3(10ml)及びブライン(10ml)で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=1:1)により精製して、H11を得た。
THF(2mL)中のG3(1.0mmol)、アミン(1.1mmol)及びトリエチルアミン(2.0mmol)の溶液を、1時間還流し、室温に冷ました。溶媒を蒸発乾固し、これをCH2Cl2(20mL×3)で抽出した。
CH2Cl2(5mL)中のG3(1.1mmol)、アミン(1.0mmol)の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリム(2.0mmol)及び氷酢酸(2.0mmol)を室温で20時間加えた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液を加え、10分間撹拌した。反応混合物を、CH2Cl2(20mL)で抽出した。有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾過して、真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、H13を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.39 (t,? J = 7.2 Hz, 3H), 2.62 (s, 3H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) 14.6, 18.2, 61.2, 105.3, 116.8, 127.0, 135.9, 138.2,?? 155.3, 158.4, 165.0, 189.1。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.56 (s, 3H), 7.12 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.21 (d, J = 7.2 Hz), 14.13 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ18.3, 110.9, 117.1, 128.1, 137.6, 141.1, 155.0, 157.1, 158.3, 171.3。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.51 (s, 3H), 3.27 (brs, 1H), 4.66 (s, 2H), 7.01 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.87 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) 18.2, 44.1, 111.2, 117.9, 127.1, 135.7, 139.8, 153.9, 155.6, 158.2。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.63 (s, 3H), 7.29 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 10.33 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 18.2, 110.9, 117.5, 126.7, 136.5, 139.5, 153.1, 155.6, 158.1, 188.5。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.42 (t,? J = 7.2 Hz 3H), 4.45 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.13 (ddd, J = 1.2, 6.8, 7.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 - 7.86 (m, 1H), 9.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 13.64 (brs, 1H, NH);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.2, 62.3, 87.1, 115.3, 125.1, 128.7, 140.3, 148.4, 152.6, 155.5, 171.7。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.50 (s, 3H), 6.70 (dd,? J = 6.8, 7.2 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.37, (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 11.70 (brs, 1H), 14.31 (s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.45 (t,? J = 7.2 Hz, 3H), 4.44 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.93 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.36 (m, 3H), 7.65 - 7.68 (m, 3H), 8.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 11.39 (brs, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.4, 61.0, 85.5, 113.6, 122.5, 124.2, 124.5, 128.4, 128.6, 138.4, 139.0, 151.6, 155.9, 159.5, 169.6。
1H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 1.38 (t,? J = 7.0 Hz, 3H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.56 - 6.58 (m, 1H), 6.92 (dd, J = 6.8, 7.2 Hz, 1H0, 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1h0, 7.12 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 11.22 (brs, 1H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.45 (t,? J = 7.2 Hz, 3H), 4.45 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 6.90 (dd, J = 7.2, 8.0 Hz, 1H), 7.05 - 7.08 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 7.6, 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 7.6, 8.0 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 11.52 (brs, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) 14.4,? 61.3, 114.7, 120.1, 120.5, 122.9, 124.4, 127.0, 127.1, 129.0, 140.8, 149.3, 151.1, 158.6, 169.5。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46 (t,? J = 6.4 Hz, 3H), 4.45 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.05 (ddd, J = 1.2, 6.8, 6.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.0, 8.4 Hz, 2H), 7.77 - 7.82 (m, 2H), 7.93 - 7.96 (m, 1H), 8.97 - 8.98 (m, 1H), 9.04 (dd, J = 0.8, 7.2 Hz, 1H), 11.74 (brs, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) 14.4, 61.3, 86.1 ,114.5, 116.9,? 118.4, 124.7, 127.4, 128.6, 129.2, 139.8, 148.5, 151.5, 155.7, 159.5, 169.6。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.38 (t,? J = 7.2 Hz, 3H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.15 - 7.17 (m, 3H), 7.24 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.41 (m, 3H), 7.77 (ddd, J = 1.6, 6.8, 6.8 Hz, 1H), 9.10 (dd, J = 0.8, 6.8 Hz, 1H););13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.2, 61.3, 115.7, 121.8, 125.3, 128.5, 129.2, 128.7, 150.3, 152.5, 156.7, 164.1, 165.0。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.37 (t,? J = 7.0 Hz, 3H), 4.40 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 6.91 - 6.98 m, 3H), 7.19 (ddd, J = 1.2, 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.36 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 - 7.82 (m, 1H), 9.10 (d, J = 6.8 Hz, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.2, 61.4, 94.6, 109.8, 110.0, 112.2, 112.4, 115.9, 117.5, 117.6, 125.3, 128.5, 129.8, 129.9, 139.9, 150.3, 153.3, 156.6, 161.6, 163.8, 164.0, 164.5。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.39 (t,? J = 7.2 Hz, 3H), 4.43 (q, J = 7.0 Hz 2H), 7.21 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47 - 7.52 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 9.12 (d, J = 6.8 Hz, 1H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.56 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 7.19 (t,? J = 7.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 17.1, 52.8, 108.0, 116.7,? 126.1, 134.9, 138.3, 149.1, 155.1, 155.2, 164.2。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.51 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.94 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 11.52 (br s, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 18.0, 52.1, 85.3, 113.7, 119.6, 121.9, 123.5, 126.4, 129.4, 133.2, 134.1, 138.4, 139.9, 151.0, 156.2, 158.6, 170.1。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.35 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.77 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.80 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.20-7.24 (m, 3H), 7.34 (s, 3H), 7.50 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.69 (br s, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 17.8, 44.4, 51.8, 84.6, 112.6, 125.5, 126.4,? 127.2, 127.7, 129.7, 132.7, 134.3 ,137.6, 141.1, 151.3, 156.4, 160.8, 170.1。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.36 (t,? J = 7.2 Hz, 3H), 1.82 - 1.93 (m, 4H), 2.86 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.4, 18.9, 21.9, 32.2, 43.0, 62.4, 90.9, 159.8, 165.1,? 171.7, 173.5。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.79 - 1.91 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.79 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.2, 18.8, 21.6, 21.9, 31.8, 43.6, 61.9, 104.2,?? 129.1, 129.7, 134.2, 145.8, 159.4, 160.8, 162.0, 162.2。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.40 (t,? J = 7.2 Hz, 3H), 1.80 - 1.92 (m, 4H), 2.80 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.08 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 11.2 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.6, 19.2, 22.2, 32.2, 42.4, 61.0, 88.4, 122.9, 124.4, 128.8, 138.4, 160.5, 160.8, 162.2, 169.8。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32 (t,? J = 7.2 Hz, 3H), 1.76 - 1.88 (m, 4H), 2.76 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.29 (q, J 7.06 (dd,? J = 7.2 Hz, 2H), J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.3, 18.6, 22.1, 32.1, 42.6, 61.1, 81.4, 111.2, 111.7, 113.0, 128.4, 140.4, 149.6, 158.7, 161.12, 163.2, 170.4
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.45 (t,? J = 7.2 Hz, 3H), 1.88 - 1.97 (m, 4H), 2.87 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 11.2 (s, 1H);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.40 (t,? J = 7.2 Hz, 3H), 1.81 - 1.94 (m, 4H), 2.65 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.18 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 6.85 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06 - 7.12 (m, 2H), 9.98 (s, 1H), 11.3 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.6, 18.8, 21.9, 31.6, 42.6, 61.3, 88.4, 120.2, 120.7, 124.5, 127.1, 127.2, 149.1, 159.4, 159.5, 163.0, 169.6 。
1H NMR (400 MHz, CDCl3+MeOD-d4) δ 1.26 (t,? J = 7.2 Hz, 3H), 1.71 - 1.81 (m, 4H), 2.72 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 2.0 Hz, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3 + MeOD-d4) δ 14.2, 18.8, 21.9, 31.8, 42.4, 60.9, 79.8, 109.8, 111.6, 114.0, 129.4, 139.4, 149.7, 159.3, 160.2, 163.1, 169.6
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.67 - 1.80 (m, 4H), 2.65 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 9.29 (s, 1H), 10.7 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.9, 18.9, 21.9, 32.1,?? 42.3, 60.4, 87.2, 115.7, 125.0, 130.1, 154.9, 159.4, 160.6, 163.3, 169.6。
融点=218℃(分解);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.97 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 4.41 (s, 3H), 6.89 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 1.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.8 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.44 (m, 1H), 8.46 - 8.51 (m, 2H), 8.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 12.98 (s, 1H);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.23 - 1.37 (m, 3H), 1.41 - 1.50 (m, 2H), 1.56? - 1.59 (m, 1H), 1.73 - 1.76 (m, 4H), 3.16 - 3.22 (m, 1H), 6.85 (ddd, J = 1.2, 6.8, 6.8 Hz, 1H), 6.94 (ddd, J = 0.8, 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 0.8, 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.58 (m, 1H), 7.90 - 7.91 (m, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.85 (dd, J = 0.8, 1.2 Hz, 1H), 13.40 (brs, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 24.4,? 25.6, 34.9, 68.4, 91.6, 113.4, 119.2, 121.2, 123.0, 124.7, 127.6, 129.5, 134.2, 137.6, 140.8, 150.6, 156.3, 157.0, 158.3。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.01 (dd,? J = 0.8, 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 2.0, 4.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 0.8, 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.76 (m, 1H), 8.02 - 8.04 (m, 1H), 8.98 (dd, J = 0.8, 6.8 Hz, 1H), 9.17 (s, 1H), 12.94 (brs, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 92.6, 114.0, 119.5, 119.8, 121.8, 123.9, 125.0, 125.7, 128.0, 129.7,? 130.2, 134.4, 134.8, 138.7, 140.1, 151.3, 151.8, 157.0, 158.0, 158.9。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.54 - 1.57 (m, 2H), 1.74 - 1.83 (m, 4H), 2.05? - 2.08 (m, 2H), 3.23 - 3.24 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 6.93 - 6.98 (m, 2H), 7.11 - 7.15 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.61 - 7.65 (m, 1H), 7.74 - 7.75 (m, 1H), 8.73 (d, J = 7.2 Hz, 1H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.20 - 1.35 (m, 4H), 1.66 - 1.72 (m, 2H), 1.86 - 1.89 (m, 2H), 2.23 - 2.39 (m, 2H), 3.12 - 3.18 (m, 1H), 6.93 (ddd, J = 1.2, 6.8, 7.2 Hz, 1H), 6.99 (ddd, J = 0.8, 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.57 (m, 1H), 7.61 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.84 - 7.85 (m, 1H), 8.76 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 9.77 (brs, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 24.6, 25.0, 41.2, 57.9, 88.9, 114.6, 119.2, 121.1, 122.8, 124.6, 127.3, 129.4, 133.7, 137.3, 140.8, 149.6, 157.2, 158.8。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.40 - 1.59 (m, 6H), 1.72 - 1.81 (m, 4H), 2.18 -? 2.23 (m, 2H), 3.07 - 3.12 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 6.82 (ddd, J = 1.2, 6.8, 6.8 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.49 (m, 2H), 7.78 - 7.80 (m, 1H), 8.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 10.00 (brs, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 23.8,? 32.3, 41.5, 59.7, 89.7, 114.2, 118.7, 120.6, 122.4, 124.4, 127.2, 129.3, 133.7, 136.8, 140.9, 149.4, 157.2, 158.2。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 2.30 - 3.06 (m,? 1H), 4.05 (s, 2H), 6.87 (dd, J = 6.4, 7.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.83 (d, J = 6.8 Hz, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 22.1,? 41.7, 48.9, 91.5, 113.7, 118.2, 120.1, 122.2, 124.6, 127.5, 129.5, 134.1, 136.2, 141.2, 149.5, 157.4, 157.8。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.20 - 1.34 (m, 3H), 1.71 - 1.91 (m, 3H),? 1.92 - 2.04 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.23 - 2.36 (m, 6H), 3.04 - 3.10 (m, 5H), 4.01 (s, 2H), 5.87 (s, 1H), 6.55 (s, J = 8.0 hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz,1H), 7.84 (s, 1H), 8.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.59 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 24.9, 25.3, 30.2, 41.2,?? 46.1, 46.3, 54.2, 58.4, 86.2, 98.9, 106.5, 119.3, 121.0, 122.3, 128.3, 129.5, 133.9, 141.9, 150.8, 154.8, 157.7, 158.9。
メタノール(0.5mL)中のアルデヒド(0.9mmol)の溶液に、NaBH4(1.35mmol)を室温で加えた。1時間撹拌した後、反応混合物を塩化メチレン(10mL)で希釈し、ブライン(10ml)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン類と酢酸エチルの混合物からの再結晶化により精製して、J1を得た。
THF(1.0mL)中のエステル(0.06mmol)の撹拌した溶液に、LiAlH4(0.09mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応が完了した後、H2O(0.1mL)を滴下した。反応混合物を濾別し、真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、J2を得た。
CH2Cl2(0.6mL)中のJ1又はJ2(0.19mmol)の撹拌した溶液に、トリエチルアミン(0.38mmol)及び塩化ベンゾイル(0.28mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をCH2Cl2(10mL)で希釈し、ブライン(10ml)で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=2:1)により精製して、J3を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 4.80 (s, 2H), 6.87 - 6.90 (m, 1H), 8.03 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.6, 8.0 Hz, 2H), 7.53 - 7.58 (m, 3H), 8.36 (brs, 1H), 8.82 (d, J = 6.8 Hz, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 56.0, 94.80, 94.85, 113.8, 121.1, 121.2, 123.2, 123.3, 124.5, 127.5, 128.6, 136.4, 138.9, 139.0, 149.7, 157.1, 158.0, 158.1。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.95 (d, J =6.4 Hz, 2H), 6.93 (t, J =6.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J =4.4 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.63 (t, J =6.8 Hz, 1H), 7.81 (t, J =1.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.92 (d, J =7.2 Hz, 1H),
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.94 (s, 2H), 6.94 (t, J =6.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J =8.8 Hz, 2H), 7.63 (t, J =7.2 Hz, 2H), 7.70 (d, J =9.2 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.93 (d, J =7.2 Hz, 1H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.99 (s, 2H), 6.99 (d, J =6.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J =7.6 Hz, 2H), 7.69 (brs, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.96 (d, J =7.6 Hz, 1H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.95 (d, J =6.4 Hz, 2H), 6.84 (t, J =6.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J =6.8 Hz, 1H), 7.30-7.34 (m, 3H), 7.59 (t, J =7.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.87 (d, J =6.4 Hz, 1H),
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.92 (s, 3H), 4.99 (d, J =6.4 Hz, 2H), 6.96 (t, J =7.2Hz, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.63 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J =8.0 Hz, 1H), 8.21(s, 1H), 8.25 (brs, 1H), 8.96 (d, J =7.6 Hz, 1H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.73 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 7.19 (t, J =7.2Hz, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.45 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.86 (t, J =8.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J =8.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.89 (d, J =6.8 Hz, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 4.05 (d, J =7.2 Hz, 2H), 7.37 (d, J =8.8Hz, 2H), 7.44 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J =6.8 Hz, 2H), 7.88 (t, J =8.8 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.88 (d, J =6.4 Hz, 1H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.01 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.97-7.01 (m, 3H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.42 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.66 (t, J =7.2 Hz, 1H), 8.41 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.99 (d, J = 6.8 Hz, 1H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 4.81 (s, 2H), 6.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.42 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.83 (s, 2H), 6.77 (dd, J = 2.0 , 8.8 Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.67 (m, 2H), 7.67 - 7.73 (m, 1H), 8.84 (d, J = 6.8 Hz, 1H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 3.71 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 6.88 (ddd, J = 1.6, 7.6, 8.0 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 6.98 (ddd, J = 1.6, 7.2, 8.0 Hz, 1H(, 7.05 (ddd, J = 1.2, 6.8, 6.8 Hz,. 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 - 7.73 (m, 2H), 8.91 (dd, J = 0.8, 6.8 Hz, 1H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.03 (d, J =6.0 Hz, 2H), 6.96 (t, J =7.2 Hz, 1H), 7.16 (t, J =7.6 Hz, 2H), 7.2 (s, 1H), 7.39 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.56 (t, J =7.6 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.96 (d, J =7.2 Hz, 1H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.97 (d, J =6.0 Hz, 2H), 7.01-7.04 (m, 2H), 7.50 (t, J =6.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.71 (t, J =8.4 Hz, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.98 (d, J =7.2 Hz, 1H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.99 (d, J =6.0 Hz, 2H), 6.52 (t, J =8.8 Hz, 1H), 7.05 (t, J =5.6 Hz, 2H), 7.29 (d, J =2.0 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.72 (t, J =7.6 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.99 (d, J =6.4 Hz, 1H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.23 (s, 6H), 5.02 (d, J =6.4 Hz, 2H), 6.92 (t, J =6.8 Hz 1H), 7.12 (s, 3H), 7.20 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.53 (t, J =6.8 Hz, 1H), 8.94 (d, J =6.4 Hz, 1H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.31 (brs, 1H), 4.86 (s, 2H), 7.03 - 7.09 (m, 3H), 7.13 - 7.18 (m, 1H), 7.28 - 7.34 (m, 3H), 7.58 - 7.62 (m, 1H), 8.94 - 8.96 (m, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 56.0, 99.7, 115.2, 121.7, 125.1, 125.3, 127.4, 129.3, 136.8, 149.2, 152.8, 159.6, 164.0。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.62 (brs, 1H), 4.78 (s, 2H), 6.78 - 6.85 (m, 3H), 7.02 (ddd, J = 1.2, 6.8, 7.2 Hz, 1H), 7.18 - 7.23 (m, 1H), 7.25 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.57 -7.62 (m, 1H), 8.89 (d, J = 6.8 Hz, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 55.3, 99.7, 109.4, 109.6, 111.7, 111.9, 115.2, 117.2, 117.3, 125.0, 127.3, 129.7, 129.8, 137.0, 149.0, 153.5, 153.6, 159.4, 161.4, 163.6, 163.8。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.51 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.95 - 6.98 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 6.8, 7.2 Hz, 1H), 7.08 - 7.10 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 8.4, 8.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.63 (m, 1H), 8.91 9dd, J = 0.4, 7.2 Hz, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 53.3, 55.4, 99.7, 115.3, 120.1, 122.2, 125.1, 127.4, 129.8, 134.3, 137.0, 153.2, 159.2, 163.6。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.85 - 1.93 (m, 4H), 2.15 (s, 2H), 2.84 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 11.2 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.6, 19.2, 22.2, 32.2, 42.4, 88.4, 122.9, 124.4, 128.8, 138.4, 160.5, 160.8, 162.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 - 1.34 (m, 2H), 1.38 - 1.51 (m, 4H), 2.35 - 2.41 (m, 2H), 3.98 - 4.05 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 7.17 - 7.22 (m, 2H), 7.31 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 15.1, 23.1, 31.4, 42.4, 59.2, 61.4, 65.7, 122.8, 123.9, 125.6, 131.6, 134.3, 139.4, 157.9, 164.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 - 1.38 (m, 2H), 1.48 - 1.54 (m, 2H), 1.70 - 1.73 (m, 2H), 2.38 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 3.98 - 4.06 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.59 (m, 2H), 7.83 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ14.3, 22.2, 30.5, 41.5, 58.4, 77.9, 119.8, 121.2, 127.0,? 129.8, 130.1, (d, J = 26.8 due to CF3), 138.2, 146.1, 157.1, 163.6, 169.1。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.78 - 1.94 (m, 4H), 2.13 - 2.23 (m,, 2H), 2.61 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.98 - 4.05 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 6.81 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.98 - 7.12 (m, 2H), 10.11(s, 1H), 11.3 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.3, 21.4, 31.3, 42.1, 61.1, 87.7, 121.2, 126.4, 128.3, 128.6, 151.1, 161.3, 162.5, 163.7, 169.4。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 - 1.61 (m, 4H), 1.62 - 1.77 (m, 2H), 2.72 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.78 - 3.95 (m, 2H), 4.17 (s,2H), 6.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 2.0 Hz, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.2, 21.8, 31.9, 42.4, 60.1, 79.8, 109.8, 111.6, 114.0, 129.4, 139.4,149.7, 159.3, 160.2, 163.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 - 1.45 (m, 4H), 1.63 - 1.71 (m, 2H), 2.34 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 3.98 - 4.05 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 14.9, 21.9, 32.1, 42.3, 60.4, 87.2, 115.7, 125.0, 130.1, 154.9, 159.4, 160.6, 163.3。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.40 (s, 3H), 2.97 (brs, 1H), 4.93 (s, 2H), 6.89 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.73 (d, J = 6.8 Hz, 1H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.43 (s, 3H), 3.06 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 4.92 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.51 (s, 3H), 4.09 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.95 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.04 - 7.06 (m, 2H), 7.20 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.49 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 6.91 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.40 (s, 3H), 3.15 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25-7.27 (m, 1H), 7.32 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.72 (d, J = 6.8 Hz, 1H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 2.44 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 6.45 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1h), 6.84 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.0, 8.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 2.0, 2.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, H = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 6.8 Hzm 1H), 8.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.40 (s, 3H), 4.94 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.81 - 6.84 (m, 3H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 8.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.34 (s, 9H), 2.40 (s, 3H), 3.07 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.61 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.21 (br s, 1H), 8.69 (d, J = 7.2 Hz, H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 2.31 (s, 3H), 3.02 (s, 1H), 4.68 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.70 (dd, J = 5.6, 6.0 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 6.8, 7.2 Hz, 1H), 7.11 - 7.20 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 7.38 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 6.8 Hz, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 17.7, 44.2, 44.3, 55.8, 93.1, 93.2, 112.6, 125.4, 125.5, 126.9, 127.5, 129.5, 132.6, 134.0, 134.9, 141.7, 149.45, 149.47, 157.4, 159.10, 159.16。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.88 - 1.95 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 3.13 (brs, 1H), 3.32 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.08 (brs, 1H), 6.72 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 6.8 Hz, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 17.9, 20.5, 28.9, 48.6, 57.1, 92.5, 112.1, 126.0, 132.5, 134.6, 149.6, 157.1, 159.5。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.22 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 2.35 (s, 3H), 3.41 (s, 1H), 3.63 (q, J = 6.8 Hz, 4H), 4.44 (s, 2H), 6.65 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H) 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 13.9, 17.7, 44.0, 67.0, 92.2, 111.7, 125.8, 132.5, 134.4, 148.1, 160.7, 160.8。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.95 - 0.98 (m, 2H), 1.18 - 1.23 (m, 3H), 1.58 - 1.79 (m, 6H), 2.42 (s, 3H), 3.27 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.85 (brs, 1H), 4.74 (m, 2H), 6.21 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 17.9, 26.2, 26.7, 31.3, 38.4, 47.5, 56.9, 92.8, 112.0, 126.0, 132.3, 134.5, 149.4, 156.9, 159.5。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.01 (brs, 1H), 2.43 (s, 3H), 3.62 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.78 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 4.62 (s, 2H), 6.85 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 6.8 Hz, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 17.9, 49.7, 58.9, 67.1, 95.5, 113.3,? 125.2, 133.4, 135.0, 148.2, 160.6, 161.7。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.43 (s, 3H), 3.42 (s, 1H), 3.62 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.78 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 4.62 (s, 2H), 6.85 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 6.8 Hz, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 17.9, 49.7, 58.9, 67.1, 98.5, 113.3, 125.2, 133.4, 135.0, 148.2, 160.6, 161.7。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.78 (s, 2H), 5.37 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 1.6 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz 1H), 7.42 (dd, J = 1.6 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 0.8 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz 1H), 7.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.47(s, 1H), 8.71 (s, 1H);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.86 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 5.22 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 0.8 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.32 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 1.2 Hz, 9.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 0.8 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.64 - 7.68 (m, 1H), 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.69 (s, 1H)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.92 (s, 3H), 4.62 (s, 2H), 5.07 (s, 1H), 6.71 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 2.8 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.0 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) 54.8, 57.3, 93.8, 101.5, 109.3, 120.0, 120.9, 122.5, 129.5, 130.7, 133.4, 142.2, 151.9, 156.9, 157.8, 166.2。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.68 (s, 2H), 5.14 (brs, 1H), 7.03 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54, (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.81 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 6.02 (s, 1H), 6.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.93 (s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.23 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 3.44 (q, J = 6.8 Hz, 4H), 3.99 (s, 2H), 4.82 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 2.1Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.06 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.71 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 12.7, 20.0, 44.7, 92.8, 97.1, 104.0, 118.9, 120.7, 121.9, 128.5, 129.5, 134.1, 142.8, 150.6, 151.9, 158.3, 159.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.43 (s, 4H), 3.67 (s, 4H), 4.59 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.05, (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 46.5, 55.1, 66.3, 91.5, 99.1, 105.4, 121.3, 122.6, 128.5, 129.1, 140.9, 151.4, 155.0, 156.7, 158.5。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.46 (s, 4H), 3.68 (s, 4H), 4.59 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.06, (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.74 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 2.8, 8.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.52(s, 1H), 8.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 45.8, 54.2, 65.6, 91.3, 98.4, 105.0, 108.0 (d, J = 20 Hz, due to F), 116.0, 128.0, 129.8 (d, J = 10 Hz, due to F), 142.1 (d, J = 11 Hz, due to F), 150.6, 154.4, 156.1, 157.4, 161.0, 163.3。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.45 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 3.69 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 4.58 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.01 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 2.8, 8.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.48(s, 1H), 8.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 45.4, 53.6, 65.7, 84.7, 98.6, 105.3, 117.8, 118.7, 119.8, 127.1, 130.2, 129.2, 141.8, 149.7, 153.0, 155.3, 157.4;LC-MS (ESI, m/z): 386 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.34 (s, 3H), 2.52 (t, J =5.2 Hz, 4H), 3.43 (t, J =5.2 Hz, 4H), 4.88 (s, 2H), 5.28 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.55 (d, J =8.0Hz, 1H), 7.05 (t, J =7.2Hz, 1H), 7.33 (t, J =7.6 Hz, 2H), 7.60 (d, J =7.6 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.64 (d, J =8.0Hz, 1H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.14 (s, 3H), 2.38 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.45 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.56 (s, 2H), 6.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.0 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 10.4 (s, 1H), 14.18 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 45.6, 51.6, 54.0, 55.0, 85.3, 98.3, 105.1, 117.7, 118.5, 121.0, 127.9, 130.3, 133.0, 142.1, 150.8, 154.1, 156.4, 157.8;LC-MS (ESI, m/z):400 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.35 (s, 3H), 2.54 (t, J =4.4 Hz, 4H), 3.48 (t, J =4.8 Hz, 4H), 4.87 (s, 2H), 5.23 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.60 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.73 (t, J = 8.4Hz, 1H), 7.12 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71-7.75 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.71 (d, J = 8.0Hz, 1H)。
無色の固体、融点235℃(分解);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.42 (s, 3H), 4.07 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 7.2 Hz, 2H)。
無色の固体、融点227℃(分解);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.42 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 6.85 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.23-7.28 (m, 4H), 7.87 (d, J = 6.8Hz, 2H), 8.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H)。
無色の固体、融点232℃(分解);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.42(s, 3H), 4.12 (s, 2H), 6.85 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.85 (q, J = 4.8 Hz, 2H), 8.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H)。
無色の固体、融点230℃(分解);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.44 (s, 3H), 4.09 (s, 2H), 6.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.36 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J =2.4 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.71 (s, 1H)。
無色の固体、融点225℃(分解);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.43 (s, 3H), 4.09 (s, 2H), 6.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 8.12 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.71 (s, 1H)。
無色の固体、融点230℃(分解);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.95 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.80 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.18 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.77 (s, 2H), 7.11 - 7.13 (m, 1H), 7.32 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.50 (m, 1H), 8.13 - 8.14 (m, 1H), 8.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.12 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.76 (s, 1H), 5.31 (brs, 1H), 7.11 - 7.13 (m, 1H), 7.18 -7.23 (m, 1H), 7.38 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.65 (m, 1H), 7.86 (dd, J = 8.4, 8.8 Hz, 1H), 8.12 - 8.13 (m, 1H), 8.73 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.96 (brs, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.72 (s, 2H), 5.30 (brs, 1H), 7.15 - 7.20 (m, 1H), 7.41 - 7.44 (m, 2H), 7.79 - 7.82 (m, 2H), 7.84 - 7.86 (m, 1H), 8.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.92 (brs, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.75 (s, 2H), 5.25 (brs, 1H), 7.13 - 7.25 (m, 3H), 7.73 - 7.77 (m, 2H), 7.80 - 7.85 (m, 1H), 8.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.84 (brs, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.74 (s, 2H), 5.24 (brs, 1H), 7.18 - 7.22 (m, 1H), 7.39 - 7.44 (m, 1H), 7.65 - 7.69 (m, 1H), 7.83 - 7.87 (m, 1H), 8.20 - 8.22 (m, 1H), 8.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.91 (brs, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.75 (s, 2H), 5.26 (brs, 1H), 7.17 - 7.22 (m, 1H), 7.39 - 7.49 (m, 1H), 7.84 - 7.88 (m, 1H), 8.08 - 8.14 (m, 1H), 8.73 (m, J = 7.2 Hz, 1H), 8.93 (brs, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.75 (s, 2H), 5.27 (brs, 1H), 7.19- 7.23 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.7 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.85 - 7.89 (m, 1H), 8.83 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 9.00 (brs, 1H)。
融点=184〜185℃;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.70 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.18 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 7.00 - 7.04 (m, 1H), 7.23 (dd, J = 2 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.32 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 8 Hz, J = 8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.64 (d, J = 6 Hz, 1H), 10.98 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) 55.2, 94.6 ,101.7 (d, J = 5.2 Hz, due to F), 111.6, 112.1 (d, J = 7.4 Hz, due to F), 113.7, 118.0, 119.8 (d, J = 17.1 Hz, due to F), 124.2 (d, J = 4.4 Hz, due to F), 126.5, 128.2, 131.9, 133.5, 151.6, 154.1, 156.3, 157.6。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.93 (s, 3H), 4.71 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.29 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.97 - 7.01 (m, 1H), 7.06 - 7.10 (m, 1H), 7.27 - 7.32 (m, 3H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.98 (s, 3H), 4.11 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.88 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.04 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.6 Hz, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) 26.9, 57.1, 94.2, 111.8, 112.7, 119.9, 121.1, 123.3, 128.9, 139.8, 143.7, 151.3, 155.6, 158.6。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.94 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 7.2 Hz, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.29 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.45 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.90 (s, 3H), 4.65 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.19 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.2 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.91 (s, 3H), 4.69 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.19 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.83 - 7.86 (m, 1H), 8.45 (dd, J = 1.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.96 (s, 3H), 4.67 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 5.20 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 7.2 Hz, J = 7.2 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.95 (dd, J = 8.8 Hz, J = 8.8 Hz, 2H), 8.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.97 (s, 3H), 4.72 (s, 2H), 5.32 (s, 1H), 7.14, (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.95 (s, 3H), 4.69 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.16 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 0.8 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 9.2 Hz, 9.2 Hz, 1H), 7.61 - 7.65 (m, 1H), 8.46 (dd, J = 0.8 Hz, 7.2 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 2.8 Hz, 7.2 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H)。
融点=231℃(分解);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.92 (s, 3H), 4.66 (s, 2H), 5.17 (brs, 1H), 7.07 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.33 (m, 2H), 7.39 - 7.41 (m, 1H), 8.34 - 8.40 (m, 1H), 8.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 54.1, 56.8, 95.2, 109.1, 113.4, 116.0 (d, J = 3.8 Hz, due to F), 116.8, 118.7, 137.5 (d, J = 9.7 Hz, due to F), 143.2 (d, J = 11.9 Hz, due to F), 145.6, 147.5 (d, J = 13.4 Hz, due to F), 149.9 (d, J = 13.4 Hz, due to F), 150.6, 155.5。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.93 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 5.14 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 1.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 1.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 1.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.79 (s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.93 (s, 3H), 4.66 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 2.8 Hz, 8.8 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.49 (t, J = 2.0 Hz, 3H due to CF3 ), 3.93 (s, 3H), 4.70 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.19 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 1.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 1.6 Hz, 8.0 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 1.2 Hz, 6.8 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.92 (s, 3H), 4.68 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.12 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.42 (m, 1H), 7.86 - 7.88 (m, 1H), 8.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.99 - 9.00 (m, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.97 - 2.05 (m, 2H), 2.79 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.69 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.26 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 7.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 0.8 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.45 (dd, J = 1.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.91 (s, 3H), 4.68 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.21 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 - 7.07 (m, 1H), 7.26 (dd, J = 1.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 1.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.92 (s, 3H), 4.19 - 4.24 (m, 4H), 4.67 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.19 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 2.0 Hz, 7.2 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H)。
融点=195〜197℃;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.82 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.77 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.28 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.30 (m, 1H), 7.33 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 8.62 (br s, 1H)。
融点=186℃(分解);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.87 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.79 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.31 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 8.13(s, 1H), 8.34 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 0.8, 7.2 Hz, 1H), 8.73 (br s, 1H)。
融点=205℃(分解);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.40 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 4.78 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.28 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.32 (1H, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 2.0, 9.0 Hz, 1H), 8.04 (m, 1H), 8.07(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 8.75 (br s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.67 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.14 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.07 - 7.11 (m, 3H), 7.17 (t, J = 74 Hz due to F2, 1H), 7.63 - 7.69 (m, 3H), 8.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.69 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.23 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 74 Hz, 1H, due to F2), 7.30 - 7.33 (m, 2H), 7.72 - 7.75 (m, 3H), 8.75 (dd, J = 1.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.70 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.22 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 7.2 Hz, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 74 Hz, due to F2, 1H), 7.33 - 7.38 (m, 2H), 7.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 7.6 Hz, 12.8 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H);LC-MS (ESI, m/z):370 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.68 (s, 2H), 5.19 (s, 1H), 7.15 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 74 Hz, due to F2, 1H), 7.47 - 7.57 (m, 2H), 7.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.73 (dd, J = 1.6 Hz, 7.2 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.68 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 5.18 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 74 Hz, 1H, due to F2), 7.32 (dd, J = 9.2 Hz, 9.2 Hz, 1H), 7.50 - 7.54 (m, 1H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 2.8 Hz, 6.8 Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 1.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.72 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.23 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 7.05 - 7.09 (m, 1H), 7.23 (dd, J = 8.8 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 74.4 Hz, 1H due to F2), 7.31 - 7.33 (m, 2H), 7.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.73 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 10.99 (s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.32 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.0 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 9.60 (s, 1H);LC-MS (ESI, m/z):330 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.65 (s, 2H), 5.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.0 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.0 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.69 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.31 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 1.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 1.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.18 - 8.23 (m, 1H), 8.68 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H)。
融点=178〜179℃;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.66 (s, 2H), 6.96 (ddd, J = 1.2, 1.2, 6.8 Hz, 1H), 7.06 - 7.10 (m, 1H), 7.33 - 7.44 (m, 5H), 7.53 - 7.56 (m, 1H), 7.61 - 7.65 (m, 1H), 7.72 (m, 2H), 8.12 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 9.14 (brs, 1H)。
融点=160〜161℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.13 (s, 3H), 6.92 (dd, J = 6.8, 7.2 Hz, 1H), 7.04 - 7.08 (m, 1H), 7.30 - 7.37 (m, 3H), 7.59 - 7.66 (m, 3H), 8.91 (brs, 1H), 8.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H)。
融点=161〜163℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.17 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 2.62 - 2.65 (m, 1H), 6.94 (dd, J = 6.8, 7.2 Hz, 1H), 7.04 - 7.08 (m, 1H), 7.31 - 7.38 (m, 3H), 7.60 - 7.67 (m, 3H), 8.95 (brs, 1H), 8.95 (d, J = 6.8 Hz, 1H)。
二つの代表的な分子である化合物4及び24を研究室内で再合成し、初代マクロファージを用いた従来のCFUに基づく活性試験に供した(図7)。異なる3細胞系に感染させた5日後に、両化合物に関するCFU数が、INHで見られた数と同様に10分の1に減少したことが観察された。このことは、この系列の化合物の効力を確認している。
表6に、異なるミコバクテリア種に対する代表的な一化合物133の最小阻止濃度(MIC)を示す。その化合物は、迅速成長性Mycobacterium smegmatis mc2に効果を有さないが、H37Rv、H37Ra及びBCG Pasteurなどの典型的な実験室株を2μMのMICで阻止することができた。さらに重要なことには、ミコバクテリア臨床分離株に対する133の抗菌活性もまた試験した。多剤耐性(MDR−TB)及び超多剤耐性(XDR−TB)単離株についてのMIC値は、マイクロモル濃度の範囲内であった。
Claims (8)
- 一般式VIIIa:
[式中、
X5は、CH2、C=O及びC=Sを含む群より選択され;
Z1は、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルコキシ、アリールアミノ、アリールチオ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル及び水素を含む群より選択され;
Z2は、アルキル及び水素を含む群より選択され;
R27及びR28は、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルケニル、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルコキシ、アリールアミノ、アリールチオ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、水素、ニトロ、チオール、スルホネート、スルホニル及びスルホニルアミノを含む群よりそれぞれ独立して選択され;
R29及びR30は、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルケニル、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルコキシ、アリールアミノ、アリールチオ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、水素、ニトロ、チオール、スルホネート、スルホニル及びスルホニルアミノを含む群よりそれぞれ独立して選択されるか、又は二つの基が互いに結合して5又は6員の環、複素環、アリール環及びヘテロアリール環を形成する]を有する、化合物(ただし、以下の化合物:
は除かれる)。 - 以下に示される式134〜136、147〜159、173、180〜183、188、198、204、206〜210、212〜221、231〜238、245〜271、273〜298:
9−メチル−4−オキソ−2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニルアミノ)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボアルデヒド(134)
9−メチル−4−オキソ−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボアルデヒド(135)
2−(4−tert−ブチルフェニルアミノ)−9−メチル−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボアルデヒド(136)
9−メチル−4−オキソ−2−(フェニルアミノ)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボン酸(147)
2−(3−クロロフェニルアミノ)−9−メチル−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボン酸(148)
2−(3−クロロフェニルアミノ)−8−メチル−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボン酸(149)
2−(3−クロロフェニルアミノ)−7−メチル−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボン酸(150)
2−(3−クロロフェニルアミノ)−6−メチル−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボン酸(151)
2−(3−フルオロフェニルアミノ)−9−メチル−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボン酸(152)
9−メチル−4−オキソ−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボン酸(153)
9−メチル−4−オキソ−2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニルアミノ)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボン酸(154)
9−メチル−2−(3−ニトロフェニルアミノ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボン酸(155)
2−(3−(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)−9−メチル−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボン酸(156)
2−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)−9−メチル−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボン酸(157)
2−(4−ヒドロキシフェニルアミノ)−9−メチル−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボン酸(158)
2−(4−tert−ブチルフェニルアミノ)−9−メチル−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボン酸(159)
2−(3−クロロフェニルアミノ)−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボン酸(173)
エチル 4−オキソ−2−(フェニルアミノ)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボキシラート(180)
エチル 2−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボキシラート(181)
エチル 2−(2−ヒドロキシフェニルアミノ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボキシラート(182)
エチル 2−(3−ニトロフェニルアミノ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボキシラート(183)
メチル 2−(3−クロロフェニルアミノ)−9−メチル−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボキシラート(188)
2−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−9−メトキシ−N−メチル−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(198)
2−(3−クロロフェニルアミノ)−3−((イソプロピルアミノ)メチル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(204)
3−(ヒドロキシメチル)−2−(フェニルアミノ)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(206)
2−(3−クロロフェニルアミノ)−3−(ヒドロキシメチル)−4H−ピリド−[1,2−a]ピリミジン−4−オン(207)
2−(3−フルオロフェニルアミノ)−3−(ヒドロキシメチル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(208)
3−(ヒドロキシメチル)−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(209)
3−(ヒドロキシメチル)−2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニルアミノ)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(210)
3−(3−(ヒドロキシメチル)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イルアミノ)安息香酸(212)
2−(4−クロロフェニルアミノ)−3−(ヒドロキシメチル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(213)
2−(2−クロロフェニルアミノ)−3−(ヒドロキシメチル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(214)
3−(ヒドロキシメチル)−2−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(215)
3−(ヒドロキシメチル)−2−(4−ヒドロキシフェニルアミノ)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(216)
3−(ヒドロキシメチル)−2−(2−ヒドロキシフェニルアミノ)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(217)
2−(2,6−ジクロロフェニルアミノ)−3−(ヒドロキシメチル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(218)
2−(3,5−ジクロロフェニルアミノ)−3−(ヒドロキシメチル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(219)
2−(3,5−ジフルオロフェニルアミノ)−3−(ヒドロキシメチル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(220)
2−(2,6−ジメチルフェニルアミノ)−3−(ヒドロキシメチル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(221)
3−(ヒドロキシメチル)−9−メチル−2−(フェニルアミノ)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(231)
2−(3−クロロフェニルアミノ)−3−(ヒドロキシメチル)−9−メチル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(232)
2−((3−クロロフェニル)(メチル)アミノ)−3−(ヒドロキシメチル)−9−メチル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(233)
2−((3−クロロフェニル)(メチル)アミノ)−3−(メトキシメチル)−9−メチル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(234)
3−(ヒドロキシメチル)−9−メチル−2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニルアミノ)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(235)
3−(ヒドロキシメチル)−2−(3−ヒドロキシフェニルアミノ)−9−メチル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(236)
3−(ヒドロキシメチル)−2−(4−ヒドロキシフェニルアミノ)−9−メチル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(237)
2−(4−tert−ブチルフェニルアミノ)−3−(ヒドロキシメチル)−9−メチル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(238)
7−ブロモ−2−(3−クロロフェニルアミノ)−3−(ヒドロキシメチル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(245)
2−(3−クロロフェニルアミノ)−3−(ヒドロキシメチル)−7−メトキシ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(246)
2−(3−クロロフェニルアミノ)−3−(ヒドロキシメチル)−8−メトキシ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(247)
8−クロロ−2−(3−クロロフェニルアミノ)−3−(ヒドロキシメチル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(248)
2−(3−クロロフェニルアミノ)−3−(ヒドロキシメチル)−8−(メチルアミノ)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(249)
2−(3−クロロフェニルアミノ)−8−(ジエチルアミノ)−3−(ヒドロキシメチル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(250)
3−(ヒドロキシメチル)−8−モルホリノ−2−(フェニルアミノ)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(251)
2−(3−フルオロフェニルアミノ)−3−(ヒドロキシメチル)−8−モルホリノ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(252)
2−(3−クロロフェニルアミノ)−3−(ヒドロキシメチル)−8−モルホリノ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(253)
3−(ヒドロキシメチル)−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−(フェニルアミノ)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(254)
2−(3−クロロフェニルアミノ)−3−(ヒドロキシメチル)−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(255)
2−(3−フルオロフェニルアミノ)−3−(ヒドロキシメチル)−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(256)
2−(3−クロロフェニルアミノ)−3−(ヒドロキシメチル)−8−メチル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(257)
2−(4−クロロフェニルアミノ)−3−(ヒドロキシメチル)−8−メチル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(258)
2−(4−フルオロフェニルアミノ)−3−(ヒドロキシメチル)−8−メチル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(259)
2−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)−3−(ヒドロキシメチル)−8−メチル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(260)
2−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−3−(ヒドロキシメチル)−8−メチル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(261)
9−クロロ−2−(3−クロロフェニルアミノ)−3−(ヒドロキシメチル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(262)
2−(3−クロロフェニルアミノ)−3−(ヒドロキシメチル)−9−(トリフルオロメチル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(263)
2−(3−クロロフェニルアミノ)−9−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(264)
2−(4−クロロフェニルアミノ)−9−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(265)
9−フルオロ−2−(4−フルオロフェニルアミノ)−3−(ヒドロキシメチル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(266)
2−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−9−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(267)
2−(3,4−ジフルオロフェニルアミノ)−9−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(268)
2−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)−9−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(269)
2−(1H−インドール−5−イルアミノ)−9−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(270)
3−(ヒドロキシメチル)−9−メトキシ−2−(フェニルアミノ)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(271)
2−(3−クロロフェニルアミノ)−3−(ヒドロキシメチル)−9−メトキシ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(273)
2−(4−クロロフェニルアミノ)−3−(ヒドロキシメチル)−9−メトキシ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(274)
2−(4−フルオロフェニルアミノ)−3−(ヒドロキシメチル)−9−メトキシ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(275)
3−(ヒドロキシメチル)−9−メトキシ−2−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニルアミノ)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(276)
3−(ヒドロキシメチル)−9−メトキシ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(277)
2−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−3−(ヒドロキシメチル)−9−メトキシ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(278)
2−(3,4−ジフルオロフェニルアミノ)−3−(ヒドロキシメチル)−9−メトキシ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(279)
2−(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニルアミノ)−3−(ヒドロキシメチル)−9−メトキシ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(280)
2−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)−3−(ヒドロキシメチル)−9−メトキシ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(281)
3−(ヒドロキシメチル)−9−メトキシ−2−(4−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(282)
2−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−3−(ヒドロキシメチル)−9−メトキシ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(283)
2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルアミノ)−3−(ヒドロキシメチル)−9−メトキシ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(284)
2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルアミノ)−3−(ヒドロキシメチル)−9−メトキシ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(285)
2−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イルアミノ)−3−(ヒドロキシメチル)−9−メトキシ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(286)
3−(ヒドロキシメチル)−9−メトキシ−2−(1−メチル−1H−インドール−5−イルアミノ)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(287)
3−(ヒドロキシメチル)−9−メトキシ−2−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イルアミノ)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(288)
3−(ヒドロキシメチル)−9−メトキシ−2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イルアミノ)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(289)
9−(ジフルオロメトキシ)−2−(4−フルオロフェニルアミノ)−3−(ヒドロキシメチル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(290)
2−(4−クロロフェニルアミノ)−9−(ジフルオロメトキシ)−3−(ヒドロキシメチル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(291)
9−(ジフルオロメトキシ)−2−(3,4−ジフルオロフェニルアミノ)−3−(ヒドロキシメチル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(292)
2−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)−9−(ジフルオロメトキシ)−3−(ヒドロキシメチル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(293)
2−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)−9−(ジフルオロメトキシ)−3−(ヒドロキシメチル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(294)
2−(1H−インドール−5−イルアミノ)−9−(ジフルオロメトキシ)−3−(ヒドロキシメチル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(295)
2−(3−クロロフェニルアミノ)−3−(ヒドロキシメチル)−6,8−ジメチル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(296)
7,9−ジクロロ−2−(3−クロロフェニルアミノ)−3−(ヒドロキシメチル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(297)
2−(3−クロロフェニルアミノ)−7,9−ジフルオロ−3−(ヒドロキシメチル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(298)
の一つを有する、請求項1記載の化合物。 - 請求項2に定義されたとおりの、式134、135、147、151〜152、173、180、204、206〜210、212〜221、231〜238、245〜271、273〜278、280〜286、290〜298の一つを有する、請求項2記載の化合物。
- 以下に示される式192、199〜203、205、211、222〜224、242、272、299〜301:
エチル 4−オキソ−2−(フェニルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボキシラート(192)
(E)−2−(3−クロロフェニルアミノ)−3−((シクロヘキシルイミノ)メチル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(199)
(E)−2−(3−クロロフェニルアミノ)−3−((3−クロロフェニルイミノ)メチル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(200)
2−(3−クロロフェニルアミノ)−3−((シクロペンチルアミノ)メチル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(201)
2−(3−クロロフェニルアミノ)−3−((シクロヘキシルアミノ)メチル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(202)
2−(3−クロロフェニルアミノ)−3−((シクロヘプチルアミノ)メチル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(203)
2−(3−クロロフェニルアミノ)−3−((シクロヘキシルアミノ)メチル)−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(205)
メチル 3−(3−(ヒドロキシメチル)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イルアミノ)ベンゾアート(211)
3−(ヒドロキシメチル)−2−フェノキシ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(222)
2−(3−フルオロフェノキシ)−3−(ヒドロキシメチル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(223)
2−(3−クロロフェノキシ)−3−(ヒドロキシメチル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(224)
2−(シクロヘキシルメチルアミノ)−3−(ヒドロキシメチル)−9−メチル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(242)
3−(ヒドロキシメチル)−9−メトキシ−2−(フェニルアミノ)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−チオン(272)
(4−オキソ−2−(フェニルアミノ)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)メチルベンゾアート(299)
(4−オキソ−2−(フェニルアミノ)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)メチルアセタート(300)
(4−オキソ−2−(フェニルアミノ)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル)メチルイソブチラート(301)
の一つを有する、化合物。 - 細菌感染の処置に使用するための、請求項1〜4のいずれか記載の化合物を含む、薬学的組成物。
- 細菌感染が、結核である、請求項5記載の薬学的組成物。
- 請求項1〜4のいずれか記載の化合物を含む薬学的組成物。
- 結核を処置するための医薬の製造のための、請求項1〜4のいずれか記載の化合物の使用。
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