CN112336719A - 一种噻唑衍生物作为α-葡萄糖苷酶抑制剂及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种具有抑制α‑葡萄糖苷酶活性的N‑(4‑(9H‑芴‑2‑基)噻唑‑2‑基)乙酰胺类衍生物，其结构通式如下所示：

Description

一种噻唑衍生物作为α-葡萄糖苷酶抑制剂及其应用

技术领域

本发明涉及一种α-葡萄糖苷酶抑制剂及其应用，N-(4-(9H-芴-2-基)噻唑-2-基)乙酰胺作为新型α-葡萄糖苷酶抑制剂的应用。

背景技术

糖尿病（diabetes mellitus, DM）是一种以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起。长期存在的高血糖，导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。全球糖尿病患者数逐年增加，而中国是糖尿病的重灾区，患病人数已高居全球首位。

α-葡萄糖苷酶（α-glucosidase），又称葡萄糖基转移酶，在糖的催化反应中具有水解和转糖苷的双重作用。水解作用可从α-葡萄糖苷、寡糖和葡聚糖的非还原性末端切开α-1,4糖苷键，释放出葡萄糖；转糖苷作用又可将游离出的葡萄糖残基以α-1,6糖苷键转移到另一个葡萄糖或麦芽糖类底物上，从而得到非发酵性的低聚异麦芽糖。研究表明，α-葡萄糖苷酶是治疗糖尿病的有效靶点，其抑制剂通过抑制小肠黏膜刷状缘的α-葡萄糖苷酶以延缓碳水化合物的吸收，降低餐后高血糖。α-葡萄糖苷酶抑制剂主要特点包括平稳降糖、安全性高，以及可降低心血管并发症的发生率，是少数可干预糖耐量受损的口服降糖药之一。目前，常用的α-葡萄糖苷酶抑制剂主要是阿卡波糖、伏格列波糖及米格列醇。然而，上述3个α-葡萄糖苷酶抑制剂的制备工艺复杂、生产成本高，且有胃肠道副作用，在一定程度上限制了其在临床上的应用。因此，发现治疗效果好、成本低且副作用低的α-葡萄糖苷酶抑制剂是目前抗糖尿病药物研发的热点之一。

我们课题组通过对SPECS商业化合物库的α-葡萄糖苷酶抑制剂的虚拟筛选和活性测试，得到了一种新的α-葡萄糖苷酶抑制剂，结构新颖，在抗糖尿病药物研发中具有良好的应用前景。

发明内容

本发明的目的是提供一种新型α-葡萄糖苷酶抑制剂。

本发明的第一方面，提供了一种如式Ⅰ所示的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、或前药：

该化合物为N-(4-(9H-芴-2-基)噻唑-2-基)乙酰胺；

本发明的第二方面，一种药物组合物，所述药物组合物包含第一方面所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药；和药学上可接受的载体。

本发明的第三方面，提供了第一方面所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药用途，用于：

（i） 制备α-葡萄糖苷酶抑制剂；

（ii） 制备预防和/或治疗α-葡萄糖苷酶相关的疾病的药物。

药学上可接受的载体必须可与配方的其他成分兼容，且不会对其接受者有害，一般为适当载剂、稀释剂及赋形剂是为本领域技术人员所公知且包括诸如碳水化合物、蜡、水溶性及/或泡胀性聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水及类似物。所使用的特定载剂、稀释剂或赋形剂将取决于给予本发明化合物的方式及目的。溶剂通常是基于本领域技术人员所认为安全给予哺乳动物的溶剂(GRAS)而选择。通常，安全溶剂为无毒水性溶剂(诸如水)及其他可溶于水或与水可混溶的无毒溶剂。适当水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG400或PEG300)等及其混合物。还可包括一或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、不透明剂、助滑剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、香料、调味剂及其他提供药物(即本发明化合物或其医学组合物)精美外观或有助于制造药物产品(即用于制备药剂)的已知添加剂。

有益效果

本发明的化合物，能够有效抑制α-葡萄糖苷酶活性，能够用于制备预防和/或治疗α-葡萄糖苷酶相关的疾病的药物。

下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。

本申请的发明人经过对商业化合物库的虚拟筛选及活性研究，发现了一种α-葡萄糖苷酶抑制剂，能够有效抑制α-葡萄糖苷酶。在此基础上，完成了本发明。

本发明中，式I化合物是指具有如下式I所示的化合物：

实施例1 化合物对α-葡萄糖苷酶的抑制活性测试

α-葡萄糖苷酶购买自Sigma，作为底物的对硝基苯基-α-D-葡萄糖苷（PNPG）购自Aladdin，配置缓冲液以及猝灭剂所需要的钠盐、磷酸盐均购自上海麦克林生化科技有限公司。α-糖苷酶抑制活性测定参考已发表的报道方法进行。96孔板每孔加入99 μL的PBS磷酸缓冲液(pH＝6.8)，然后将20 mmol的1 μL待测化合物溶液或空白对照加入到对应的孔中，随后加入25 μL的α糖苷酶溶液，置于37℃摇床孵育15 min。加入25 μL的PNPG溶液，再置于37℃摇床孵育15 min，随后加入50 μL的0.2 M碳酸钠溶液，酶标仪测定405 nm处的吸光度，计算待测化合物对α-糖苷酶的抑制率。然后将该化合物配置出10种不同的梯度浓度进行再一次测定，根据抑制曲线求得化合物的IC₅₀值(抑制酶活力50％时的抑制剂浓度)，实验结果如表1所示。

表1. 化合物对α-葡萄糖苷酶的抑制活性

化合物	抑制率（100 μM）	IC<sub>50</sub>（μM）
			Ⅰ	75.61%	16.52
阳性对照 野尻霉素	66.54%	52.02

实验结果表明，化合物式Ⅰ对α-葡萄糖苷酶具有显著的抑制作用，其作用效果优于阳性对照药物野尻霉素。

显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (3)

1.式I所示α-葡萄糖苷酶抑制剂

或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗与α-葡萄糖苷酶相关的疾病的药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，预防和/或治疗α-葡萄糖苷酶相关的疾病的药物为α-葡萄糖苷酶抑制剂的药物。

3.式I所示乙酰胆碱酯酶抑制剂

或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗糖尿病相关的药物中的应用。