CN108003201B - 具有葡萄糖醛酸结构的磺酰胺类化合物的制备方法及医药用途 - Google Patents

具有葡萄糖醛酸结构的磺酰胺类化合物的制备方法及医药用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，提供具有通式(I)和(II)所示结构的具有葡萄糖醛酸结构的磺酰胺类化合物，其中涉及的通式(I)和(II)中的R的定义如权利要求书和说明书所述。本发明还涉及该类化合物的制备方法，以及它们在作为抗青光眼药物方面的潜在应用。

Description

具有葡萄糖醛酸结构的磺酰胺类化合物的制备方法及医药 用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一类具有葡萄糖醛酸结构的磺酰胺类化合物 的制备方法和医药用途，具体涉及新型的葡萄糖醛酰胺基取代的噻二唑基磺酰胺 类化合物和葡萄糖醛酰胺基取代的苯基磺酰胺类化合物，及其制备方法和对碳酸 酐酶II的抑制作用，在作为抗青光眼药物方面具有潜在应用。
背景技术
碳酸酐酶(Carbonic anhydrases，CAs)是一类普遍存在于生物体内的含锌 金属酶，主要催化二氧化碳的可逆水合反应，对机体内气体交换、离子交换和细 胞内外pH平衡等生理过程的有重要作用。其中，碳酸酐酶II(CA II)分布较广， 在肺泡、破骨细胞、肾小管、脑、胰腺、胃黏膜、视网膜及睫状体等几乎所有组 织及细胞类型中都被发现。CA II可极大提高二氧化碳的水合反应速率，其催化 的底物CO2及产物HCO3 －和H+与青光眼的形成关系密切。CA II在眼部的活性 较高，是形成房水的关键酶。CA II催化CO2水合产生的HCO3 －，经细胞分泌、 血管渗出于房水中，为了保持房水中液体的电中性，Na+向房水中分泌增加，从而使房水形成高渗透压，促进H2O向房水流动，以维持房水平衡和正常的pH 值。抑制CA II的活性，可减少HCO3 －的生成，进而减少房水的生成，达到降低 眼压的作用。
青光眼是由于病理性眼压超过了视神经所能耐受的程度而引起的视神经萎 缩、视网膜缺血，从而导致视功能损害甚至失明的疑难眼病。此病发病迅速，危 害性大，是我国主要致盲眼病之一。随着我国进入老龄化社会，这一病灶还有上 升发展的趋势。碳酸酐酶抑制剂是当前临床上用于青光眼降眼压的主要药物之 一，但第一代碳酸酐酶抑制剂有全身毒副作用，第二代碳酸酐酶抑制剂属于局部 用药，多为盐酸盐形式，对眼睛有一定的刺激作用；此外与碳酸酐酶的结合能力 不够理想，需要每3-4小时用药一次。目前，青光眼的防治已成为人类公共卫生 的重要课题之一，提高青光眼的药物治疗水平是降低青光眼致盲的有效途径，长 效无刺激性局部用碳酸酐酶抑制剂是当前治疗青光眼药物的发展趋势。
发明内容
本发明的目的在于设计与合成一类新型的带有葡萄糖醛酸结构的磺酰胺类 化合物，该类化合物能够有效降低眼内压，可用于制备抗青光眼药物。
本发明是通过如下技术方案实现的：
本发明是涉及具有下列通式(I)和(II)的带有葡萄糖醛酸结构的磺酰胺类 化合物及其药学上可接受的光学活性体、非对映异构体：
Figure BDA0001522595350000021
R为羟基、C1-C10烷氧基；
进一步地，R为羟基、C1-C6烷氧基；
更进一步地，R为羟基、C1-C4烷氧基。
本发明优选的化合物为：
Figure BDA0001522595350000022
为了制备发明通式(I)和(II)所述的化合物及其药学上可接受的光学活性 体、非对映异构体，采用如下路线合成该类化合物：
将葡萄糖醛酸内酯1水解得中间体2，中间体2经过全苯甲酰化得到中间体 3，中间体3在氢溴酸的醋酸溶液中发生亲核取代反应得到中间体4，中间体4 在碳酸银的催化下与醇反应得到中间体5，中间体5用氢氧化钾选择性水解葡萄 糖醛酸C6羧酸甲酯得中间体6。中间体6在缩合剂EDCI存在下，与5-氨基-1,3,4- 噻二唑-2-基-磺酰胺反应得中间体7，碱性条件下脱去糖上的全部苯甲酰基得到 通式I的化合物。中间体6在缩合剂EDCI存在下与对氨基苯磺酰胺反应得中间 体8，碱性条件下脱去糖上的全部苯甲酰基得到通式II的化合物。
反应式如下：
Figure BDA0001522595350000031
Reagents and conditions:(a)CH3ONa,r.t.；(b)BzCl,Pyridine,0℃；(c)HBr-CH3COOH,CH2Cl2,0℃；(d) Ag2CO3,CH3OH；(e)KOH,Acetone,r.t.；(f)EDCI,CH2Cl2；(g)CH3OH,CH3ONa,r.t.
其中，R为羟基、C1-C10烷氧基。
本发明中，申请人利用计算机辅助药物设计分析CA II的晶体结构。CA II 表面存在一个亲水区(Y7,N62,H64,N67,Q92,T199,T200)，在此位点引入体积 适当的亲水性基团可与酶形成额外的作用力，得到长效的CA抑制剂。糖类化合 物的多羟基结构可以较好地与酶的亲水区形成较强的作用力，因此本发明将糖基 结构引入到目标分子中，使之协同发挥更为理想的CA抑制活性。此外，糖基结 构的引入提高了目标化合物的水溶性，便于做成局部用药的滴眼剂；中性的pH 值也避免使用酸式盐形式，减少对眼部的刺激；另外，通过调整糖基的端基结构， 可使目标化合物具有良好的角膜渗透性，保证在睫状体处达到有效的治疗浓度。
本发明利用磺酰胺作为CA II活性催化域中锌离子的螯合基团，以葡萄糖醛 酸为糖基片段，酰胺键为连接臂，构建目标化合物。通过改变糖的端位碳链的长 度，调整目标化合物的脂水分配系数，获得兼有理想的水溶性和角膜透过性的新 型CA II抑制剂。所获得的化合物通过活性测试，证明其能有效降低眼内压，在 制备抗青光眼药物中具有很大的潜力。
附图说明
图1为化合物G1的体内降眼压活性研究结果。
具体实施方案
联系如下实施例，将更好地理解本发明的化合物和他们的制备，这些实施例 旨在阐述而不是限制本发明的范围。
实施例1：N-(1’-O-甲基-β-D-葡萄糖醛酰基)-4-氨基苯基磺酰胺(G1)
室温下，将15.0g葡萄糖醛酸内酯1溶于70mL甲醇中，加入1mol/L的甲 醇钠/甲醇溶液2.4mL，避光反应至固体全部消失，加入0.14mL冰醋酸调pH至 7，减压浓缩得棕色粘稠糖浆物2。
将上述产物溶于70mL吡啶中，冰水浴条件下滴加70mL苯甲酰氯，反应5 小时，待溶液澄清后，加入200mL水，继续搅拌20分钟，用二氯甲烷萃取3 次，有机相分别经水、稀盐酸和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水Na2SO4干燥。过 滤，减压蒸除二氯甲烷，得到中间体3。
将上述产物溶于70mL二氯甲烷中，冰水浴条件下滴加70mL溴化氢醋酸溶 液，撤去冰浴，室温下搅拌5小时，依次用水、饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠溶液 洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤，浓缩，经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1) 纯化得到中间体4。
称取10.0g中间体4和2.7g碳酸银，加入50mL甲醇，室温搅拌1小时。 过滤，滤液浓缩，经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)纯化得到葡萄糖醛酸甲 酯甲苷。
将1.0g上述甲苷溶于20mL丙酮，加入氢氧化钾，室温反应5分钟。加入 阳离子交换树脂调pH至7左右，过滤，滤液浓缩，经柱层析(二氯甲烷：甲醇 ＝10:1)纯化得到葡萄糖醛酸甲苷。
将0.2g葡萄糖醛酸甲苷溶于15mL的二氯甲烷中，加入50mg EDCI和对 氨基苯磺酰胺，室温反应30分钟，浓缩，经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝40:1) 纯化得葡萄糖醛酰胺化合物。溶于20mL的甲醇中，加入1mol/L的甲醇/甲醇 钠0.3mL，室温反应10分钟，加入阳离子交换树脂调pH至7左右，过滤，滤 液浓缩，经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10:1)纯化得到化合物G1。m.p 203.6–205.2℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),7.83(d,J＝8.7Hz, 2H),7.77(d,J＝8.7Hz,2H),7.26(s,2H),5.35(d,J＝4.7Hz,1H),5.22(d,J＝5.0 Hz,1H),5.15(d,J＝4.9Hz,1H),4.16(d,J＝7.8Hz,1H),3.77(d,J＝9.6Hz,1H), 3.48(dd,J＝13.4,9.1Hz,1H),3.40(s,3H),3.21(td,J＝8.9,5.1Hz,1H),3.07(dt,J ＝13.5,6.9Hz,1H).13CNMR(151MHz,DMSO-d6)δ168.06,142.20,139.13, 127.15,119.47,105.00,77.27,76.75,73.52,71.60,56.91.ESI-MS(m/z):360.9 [M-H]–,385.1[M+Na]+；HRMS(ESI):Calcd.for[M-H]–C13H17N2O8S:361.0784, Found 361.0731[M-H]–.
实施例2：N-(1’-O-甲基-β-D-葡萄糖醛酰基)-4-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基-磺酰胺 (G2)
实施例2的化合物制备方法同实施例1，只是使用5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基 -磺酰胺替代对氨基苯磺酰胺。m.p 200.9–202.6℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6) δ8.36(s,2H),5.27(d,J＝5.1Hz,1H),5.24(d,J＝5.0Hz,1H),4.19(d,J＝7.8Hz, 1H),4.12(s,1H),4.00(d,J＝9.7Hz,1H),3.49(t,J＝9.3Hz,1H),3.40(s,3H),3.23 (td,J＝9.0,4.7Hz,1H),3.07(td,J＝8.5,5.0Hz,1H).13C NMR(151MHz, DMSO-d6)δ168.88,165.17,161.48,105.08,76.48,76.06,73.37,71.59,56.98,49.12. ESI-MS(m/z):368.8[M-H]–,393.2[M+Na]+；HRMS(ESI):Calcd.for[M-H]– C9H13N4O8S2:369.0253,Found 369.0275[M-H]–.
实施例3：N-(1’-O-乙基-β-D-葡萄糖醛酰基)-4-氨基苯基磺酰胺(G3)
实施例3的化合物制备方法同实施例1，只是使用乙醇替代甲醇。m.p 231.1–234.2℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.46(s,1H),7.82(s,2H),7.77(d, J＝8.9Hz,2H),7.27(s,2H),5.39(s,1H),5.18(s,2H),4.24(d,J＝7.8Hz,1H),3.79 (ddd,J＝9.8,8.2,5.5Hz,2H),3.54–3.45(m,2H),3.21(t,J＝9.0Hz,1H),3.06(t,J ＝8.4Hz,1H),1.13(d,J＝4.5Hz,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ168.10, 142.20,139.11,127.15,119.47,103.71,77.36,76.82,73.56,71.58,64.84,15.66. ESI-MS(m/z):374.9[M-H]–,399.2[M+Na]+；HRMS(ESI):Calcd.for[M-H]– C14H19N2O8S:375.0840,Found 375.0884[M-H]–.
实施例4：N-(1’-O-乙基-β-D-葡萄糖醛酰基)-4-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基-磺酰胺 (G4)
实施例4的化合物制备方法同实施例1，只是使用乙醇替代甲醇，使用5- 氨基-1,3,4-噻二唑-2-基-磺酰胺替代对氨基苯磺酰胺。m.p 204.6–206.9℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.26(s,2H),5.17(d,J＝4.9Hz,2H),4.25(d,J＝7.8 Hz,1H),3.93(d,J＝9.7Hz,1H),3.78(dq,J＝9.7,7.1Hz,1H),3.56–3.43(m,3H), 3.22(td,J＝9.0,3.9Hz,1H),3.05(td,J＝8.6,5.0Hz,1H),1.14(t,J＝7.1Hz,3H). 13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ103.69,76.60,76.25,73.45,71.67,64.84,15.64. ESI-MS(m/z):382.9[M-H]–,407.2[M+Na]+；HRMS(ESI):Calcd.for[M-H]– C10H15N4O8S2:383.0410,Found 383.0352[M-H]–.
实施例5：N-(1’-O-丙基-β-D-葡萄糖醛酰基)-4-氨基苯基磺酰胺(G5)
实施例5的化合物制备方法同实施例1，只是使用正丙醇替代甲醇。m.p 198.5–199.7℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),7.82(d,J＝8.9Hz, 2H),7.77(d,J＝8.9Hz,2H),7.27(s,2H),5.36(s,1H),5.16(d,J＝4.6Hz,2H),4.23 (d,J＝7.8Hz,1H),3.76(d,J＝9.6Hz,1H),3.69(dt,J＝9.6,6.8Hz,1H),3.48(t,J＝ 9.2Hz,1H),3.42(dt,J＝9.6,6.7Hz,1H),3.21(t,J＝9.0Hz,1H),3.07(td,J＝8.6, 4.5Hz,1H),1.57–1.50(m,2H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(151MHz, DMSO-d6)δ168.09,139.12,127.15,119.46,103.94,77.39,76.82,73.57,71.56, 71.09,23.01,10.91.ESI-MS(m/z):388.9[M-H]–,413.2[M+Na]+；HRMS(ESI): Calcd.for[M-H]–C15H21N2O8S:389.1097,Found 389.1053[M-H]–.
实施例6：N-(1’-O-丙基-β-D-葡萄糖醛酰基)-4-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基-磺酰胺 (G6)
实施例6的化合物制备方法同实施例1，只是使用正丙醇替代甲醇，使用5- 氨基-1,3,4-噻二唑-2-基-磺酰胺替代对氨基苯磺酰胺。m.p190.3–193.2℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,2H),5.15(s,2H),4.24(d,J＝7.8Hz,1H), 3.91(d,J＝9.7Hz,1H),3.68(dt,J＝9.6,6.8Hz,1H),3.55–3.39(m,3H),3.22(td, J＝9.0,4.4Hz,1H),3.08–3.03(m,1H),1.53(dd,J＝14.3,7.0Hz,2H),0.87(t,J＝ 7.4Hz,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ129.75,103.91,76.63,76.30,73.48, 71.71,71.06,22.99,10.89.ESI-MS(m/z):396.9[M-H]–,421.1[M+Na]+；HRMS (ESI):Calcd.for[M-H]–C11H17N4O8S2:397.0566,Found 397.0547[M-H]–.
本发明产物的药理研究
1.碳酸酐酶II的抑制活性测试。
采用酶水解法测定化合物G1-G6对碳酸酐酶II的抑制作用，以乙酰唑胺AAZ 为阳性对照。
用分析缓冲液将底物稀释到2mM，用分析缓冲液将酶稀释到20ng/μL，将 50μL的20ng/μL酶加入到96孔板中，加入抑制剂，室温下孵育15min，加入 25μL的2mM底物起始反应，10分钟后酶标仪读取348nm吸光度值。测试7 个不同浓度的抑制率得到IC50值，抑制率计算公式如下：
％inhibition＝(1-sample activity/total activity)*100
测试结果如下表所示。
Figure BDA0001522595350000071
a Human recombinant enzymes,by the esterase assay(4-nitrophenylacetate as substrate).
2.降眼压活性研究。
将兔置于兔盒里，首先用舒泰(分离型麻醉剂成分替来他明和兼有镇定剂和 肌肉松弛的作用的唑拉西泮)麻醉动物，用量为3mg/kg，向双眼的玻璃体中注 射0.1mL的高渗氯化钠溶液(5％in distilled water)。高渗氯化钠溶液注射之后立 即滴入空白对照(phosphate buffer 7.00+DMSO 2％)或药物。空白对照或药物 (0.50mL)以设定的剂量(1-2％)直接滴入到结膜囊中，用眼压计测量眼内压。 参照布林佐胺的用药方法进行活性测试。对化合物G1在0.5％、1％、2％浓度下 进行降眼压活性测试，布林佐胺的浓度为1％。测试结果如图1所示，表明1％ 浓度的G1水溶液的降眼压活性与阳性对照药1％布林佐胺相当。

Claims (8)

1.通式(I)或(II)所示的具有葡萄糖醛酸结构的磺酰胺类化合物：
Figure FDA0002696409250000011
其中：
R为羟基、C1-C10烷氧基。
2.权利要求1所述的化合物：
其中，
R为羟基、C1-C6烷氧基。
3.权利要求1所述的化合物：
其中，
R为羟基、C1-C4烷氧基。
4.如下所述的化合物，选自：
G1：N-(1’-O-甲基-β-D-葡萄糖醛酰基)-4-氨基苯基磺酰胺，
G2：N-(1’-O-甲基-β-D-葡萄糖醛酰基)-4-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基-磺酰胺，
G3：N-(1’-O-乙基-β-D-葡萄糖醛酰基)-4-氨基苯基磺酰胺，
G4：N-(1’-O-乙基-β-D-葡萄糖醛酰基)-4-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基-磺酰胺，
G5：N-(1’-O-丙基-β-D-葡萄糖醛酰基)-4-氨基苯基磺酰胺，
G6：N-(1’-O-丙基-β-D-葡萄糖醛酰基)-4-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基-磺酰胺，其结构如下：
Figure FDA0002696409250000012
5.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于：
所述通式(I)和(II)化合物的合成方法如下：
将葡萄糖醛酸内酯1水解得中间体2，中间体2经过全苯甲酰化得到中间体3，中间体3在氢溴酸的醋酸溶液中发生亲核取代反应得到中间体4，中间体4在碳酸银的催化下与醇反应得到中间体5，中间体5用氢氧化钾选择性水解葡萄糖醛酸C6羧酸甲酯得中间体6，中间体6在缩合剂EDCI存在下，与5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基-磺酰胺反应得中间体7，碱性条件下脱去糖上的全部苯甲酰基得到通式I的化合物，中间体6在缩合剂EDCI存在下与对氨基苯磺酰胺反应得中间体8，碱性条件下脱去糖上的全部苯甲酰基得到通式II的化合物；
反应式如下：
Figure FDA0002696409250000021
试剂和条件:(a)CH3ONa,r.t.；(b)BzCl,吡啶,0℃；(c)HBr-CH3COOH,CH2Cl2,0℃；(d)Ag2CO3,CH3OH；(e)KOH,丙酮,r.t.；(f)EDCI,CH2Cl2；(g)CH3OH,CH3ONa,r.t.
其中，R如权利要求1所述。
6.一种药物组合物，包含权利要求1-4中任何一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
7.权利要求1-4中任何一项所述的化合物或权利要求6所述药物组合物在制备降眼压药物中的应用。
8.权利要求1-4中任何一项所述的化合物或权利要求6所述药物组合物在制备治疗青光眼药物中的应用。
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