JP5788415B2 - Ｃｄｋ４／６阻害剤としてのピロロピリミジン化合物 - Google Patents

Ｃｄｋ４／６阻害剤としてのピロロピリミジン化合物 Download PDF

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Description

発明の分野
本発明は、新規ピロロピリミジン化合物およびその医薬組成物、特に、ＣＤＫ４／６阻害剤であるピロロピリミジン化合物およびその医薬組成物に関する。本発明はまた、過増殖性疾患、例えば癌の治療におけるこれらの化合物および組成物の使用にも関する。
発明の背景
哺乳動物細胞サイクルの進行は、各周期を経る遷移が高度に指図された態様で行なわれ、多重のチェックポイントによって監視されている、厳しく制御されたプロセスである。網膜芽細胞腫タンパク質(ｐＲｂ)はＧ１期からＳ期への遷移のためのチェックポイント・タンパク質である。ｐＲｂはＥ２Ｆ転写因子のファミリーと関連して、適切な成長刺激の非存在下ではそれらの活性を妨げる(Ortega et al., Biochimica et Biophysica Acta-Reviews on Cancer 2002; 1602 (1):73-87; Shapiro, Journal of Clinical Oncology 2006; 24 (11):1770-1783を参照)。有系分裂促進物質刺激を受けて、休止細胞は、サイクリン依存性キナーゼ４および６(ＣＤＫ４／６)の活性化因子であるＤ−サイクリンを新たに合成することによりＳ期に入り始める。一旦サイクリンが結合したＣＤＫ４／６は、リン酸化によってｐＲｂタンパク質を非活性化する。ｐＲｂのリン酸化は、Ｓ期に必要な遺伝子の転写を指示するためにＥ２Ｆを放出する。ｐＲｂの完全な非活性化はサイクリンＤ−ＣＤＫ４／６およびサイクリンＥ−ＣＤＫ２の両方のリン酸化を必要とする。ｐＲｂ(Ｓｅｒ７８０、Ｓｅｒ７９５)の特定部位のＣＤＫ４／６によるリン酸化は、サイクリンＥ−ＣＤＫ２リン酸化の必須条件であることが示された(Lundberg et al., Molecular and Cellular Biology 1998;18 (2):753-761を参照)。Ｄ−サイクリンに加えて、ＣＤＫ４／６の活性は、キナーゼ活性を阻害し、ＩＮＫ４ａ遺伝子によりコード化されているｐ１６によって制御される(Kamb et al., Science 1994; 264 (5157):436-440を参照)。サイクリンＥ−ＣＤＫ２の阻害剤であるＣＩＰ／ＫＩＰタンパク質は、サイクリンＤ−ＣＤＫ４／６複合体にも結合し、これは、ＣＩＰ／ＫＩＰタンパク質をそれらの標的から隔離することにより、ＣＤＫ２の一層の活性化をもたらす(Sherr et al., Genes & Development 1999; 13 (12):1501-1512を参照)。したがって、サイクリンＤ−ＣＤＫ４／６はＧ１期からＳ期を制御する重要酵素複合体である。
Ｄ−サイクリン−ＣＤＫ４／６−ＩＮＫ４ａ−ｐＲｂ経路は、癌の細胞増殖に有利となるように全体的に遮断される。大部分の事例(〜８０％)で、癌はｐＲｂの機能を維持しており、別の機作を利用してＣＤＫ４／６キナーゼの活性を高めている(Ortega et al., Biochimica et Biophysica Acta-Reviews on Cancer 2002; 1602 (1):73-87; Shapiro, Journal of Clinical Oncology 2006; 24 (11):1770-1783を参照。)。マントル細胞リンパ腫(ＭＣＬ)では、サイクリンＤ１は、タンパク質の構成的発現をもたらすＩｇＨプロモーター(ｔ１１：１４)に転座し、ＣＤＫ４／６を活性化する(Amin, et al., Archives of Pathology & Laboratory Medicine 2003; 127 (4):424-431; Oudat, et al., Modern Pathology 2001; 14 (1):175Aを参照)。この転座はＭＣＬ症例の＞９０％で観察され、その疾患には特徴的であると考えられる。Ｄ−サイクリンはまた多発性骨髄腫の２０％で転座している(Bergsagel et al., Immunological Reviews 2003; 194 (1):96-104を参照)。
転座に加えて、Ｄ−サイクリンの豊富化は増幅または過剰発現によっても起こり得ることがありその例は有意な部位でサイクリンＤ１の増幅を示す扁平上皮細胞食道癌(Jiang, et al., Cancer Research 1992; 52 (10):2980-2983を参照)およびサイクリンＤ１の過剰発現が頻発する乳癌(Arnold et al., Journal of Clinical Oncology 2005を参照)に見ることができる。ＣＤＫ４／６キナーゼ活性はまたＣＤＫ４遺伝子自体の増幅により増加されることがあり、ＣＤＫ４遺伝子とＭＤＭ２遺伝子の共増幅は脱分化された脂肪肉腫のほとんどすべての事例で観察される。(Sirvent, et al., American Journal of Surgical Pathology 2007; 31 (10):1476-1489を参照。)ＣＤＫ４／６の遺伝子阻害物質はまた、ＣＤＫ４／６活性化を達成するために癌で頻繁に不活性化され、この例は非小細胞肺癌、黒色腫および膵臓癌を含む(Brambilla, et al., Journal of Pathology 1999; 188 (4):351-360; Cowgill et al., American Journal of Surgery 2003; 186 (3):279-286; Gazzeri, et al., Oncogene 1998; 16 (4):497-504; Kamb et al., Science 1994; 264 (5157):436-440; Ortega et al., Biochimica et Biophysica Acta-Reviews on Cancer 2002; 1602 (1):73-87)。
Ｄ−サイクリン−ＣＤＫ４／６−ＩＮＫ４ａ−ｐＲｂ経路と直接関係するこれらの遺伝的欠陥に加えて、ＣＤＫ４／６キナーゼの活性は、Ｄ−サイクリン発現を高める有系分裂促進物質経路の腫瘍形成性異常により増強されることもある。ここでの例は非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)のＥＧＦＲ増幅、膵臓癌におけるＫ−Ｒａｓ突然変異活性化、黒色腫のＶ６００Ｅ Ｂ−Ｒａｆ突然変異および結腸癌のＰＴＥＮ不活性化を含む(Dailey, et al., Cytokine & Growth Factor Reviews 2005; 16 (2):233-247; Engelman, Nature Reviews Cancer 2009; 9 (8):550-562; Garcia-Echeverria, Purinergic Signalling 2009; 5 (1):117-125, Gray-Schopfer et al., Cancer and Metastasis Reviews 2005; 24 (1):165-183, John, et al., Oncogene 2009; 28:S14-S23, Sharma, et al., Nature Reviews Cancer 2007; 7 (3):169-181を参照)。
総じて、多数のヒト新生物はＣＤＫ４／６活性を増強することにより増大した細胞増殖を達成し、これらのキナーゼの小分子阻害剤は、これらの疾患を処置する有効な手段を提供し得るかもしれない。
ＣＤＫ阻害剤は知られており、そのような阻害剤について多数の特許出願が出願されている(例えば、ＷＯ２００７／１４０２２２を参照。)。
こうして、ＣＤＫ４／６活性を阻害する化合物を製造する試みがなされ、当分野で多くの化合物が開示されている。しかしながら、ＣＤＫ４／６により仲介される多様な病理学的応答のために、癌を含む様々な状況の処置に使用することができるＣＤＫ４／６阻害剤が必要性は残されたままである。
発明の要約
本発明は式(Ｉ)
〔式中、Ｒ１、Ｒ２Ｙ、Ｒ４、Ｒ８〜Ｒ１１、ＡおよびＬはここに定義する通りである。〕
の新規ピロロピリミジン化合物および薬学的に許容される塩類を含むその塩に関する。
本発明の化合物はＣＤＫ４／６阻害剤であり、マントル細胞リンパ腫、脂肪肉腫、非小細胞肺癌、黒色腫、扁平上皮細胞食道癌および乳癌を含む癌のようなＣＤＫ４／６により仲介される疾患および障害の処置に有用である。本発明は、さらに本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。本発明は、さらに、本発明の化合物あるいは本発明の化合物を含む医薬組成物を使用してＣＤＫ４／６活性を阻害する方法およびそれに関連する障害の処置に関する。
発明の詳細な記載
〔式中、
Ｒ１はＣ３−７アルキル；場合によりＣ１−６アルキルおよびＯＨから成る群から選択された１個の置換基で置換されていてよいＣ４−７シクロアルキル；場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ(ＣＨ３)２ＣＮおよびＯＨから成る群から選択された１個の置換基で置換されていてよいフェニル；場合によりシクロプロピルおよびＣ１−６アルキルから成る群から選択された１個の置換基で置換されていてよいピペリジニル；場合によりシクロプロピル基およびＣ１−６アルキルから成る群から選択された１個の置換基で置換されていてよいテトラヒドロピラニル；またはビシクロ[２.２.１]ヘプタニルであり；
ＡはＣＨまたはＮであり；
Ｒ１１は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｌは結合、Ｃ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２であり；
Ｒ２Ｙは
であり；
ＶはＮＨまたはＣＨ２であり；
ＸはＯまたはＣＨ２であり；
ＷはＯまたはＮＨであり；
ｍおよびｎは各々独立して１、２または３であるが、ｍおよびｎが両方とも３ではなく；
Ｒ２Ｙはそれぞれ場合により次のものから成る群から各々独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよく：場合によりヒドロキシ、ＮＨ２および−Ｓ−Ｃ１−３アルキルから成る群から各々独立して選択された１個または２個の置換基で置換されていてよいＣ１−３アルキル；ＣＤ３；ハロ；オキソ；Ｃ１−３ハロアルキル；ヒドロキシ；ＮＨ２；ジメチルアミノ；ベンジル；場合によりＮＨ２、−ＳＣＨ３およびＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３から成る群から各々独立して選択された１個または２個の置換基で置換されていてよい−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−３アルキル；−Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１−４アルキル；ピロリジニル−Ｃ(Ｏ)−；および−Ｃ(Ｏ)２−Ｃ１−３アルキル；
Ｒ４は水素、重水素またはＣ(Ｒ５)(Ｒ６)(Ｒ７)であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、Ｈまたは重水素である。〕
本発明の１つの態様は式(Ｉ−Ｂ)
〔式中、
Ｌは結合またはＣ(Ｏ)であり；
Ｒ２Ｙは
であり；
ＶはＮＨまたはＣＨ２であり；
ＸはＯまたはＣＨ２であり；
ＷはＯまたはＮＨであり；
ｍおよびｎは各々独立して１、２または３であるが、ｍおよびｎが両方とも３ではなく；
Ｒ２Ｙはそれぞれ場合により次のものから成る群から各々独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよく：場合によりヒドロキシ、ＮＨ２および−Ｓ−Ｃ１−３アルキルから成る群から各々独立して選択された１個または２個の置換基で置換されていてよいＣ１−３アルキル；ＣＤ３；Ｃ１−３ハロアルキル；ヒドロキシ；ＮＨ２；ジメチルアミノ；ベンジル；場合によりＮＨ２、−ＳＣＨ３およびＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３から成る群から各々独立して選択された１個または２個の置換基で置換されていてよい−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−３アルキル；−Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１−４アルキル；ピロリジニル−Ｃ(Ｏ)−；および−Ｃ(Ｏ)２−Ｃ１−３アルキル；およびＲ１、Ｒ４−Ｒ１１およびＡは上記の定式(Ｉ)に定義された通りである。〕
の化合物である。
本発明の他の態様は式(Ｉ−Ｃ)
〔式中：
Ｒ１は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルであり、その各々は場合によりメチル、エチルまたはＯＨの１個で置換されていてよく；
ＡはＣＨまたはＮであり；
Ｌは結合、Ｃ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２であり；
Ｒ２Ｙは
であり；
ここで、Ｒ２Ｙはそれぞれ、場合によりハロゲン、メチル、エチルまたはオキソから独立して選択された１個または２個の置換基で置換されていてよく；
ＶはＮＨまたはＣＨ２であり；Ｒ４は水素、重水素またはＣ(Ｒ５)(Ｒ６)(Ｒ７)であり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、Ｈまたは重水素である。〕
の化合物である。
本発明の１つの態様では、Ｌは結合である。別の態様では、ＬはＣ(Ｏ)である。
１つの態様では、ＡはＣＨである。別の態様では、ＡはＮである。好ましくは、ＡはＣＨである。
好ましくは、Ｒ１１は水素またはメチルである。水素が最も好ましい。
好ましくは、Ｒ４がＣ(Ｒ５)(Ｒ６)(Ｒ７)であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が水素である。
好ましくは、Ｒ１は場合により１個のＣ１−６アルキルで置換されていてよいＣ４−７シクロアルキルである。より好ましい態様では、Ｒ１は任意に置換されたシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルである。シクロペンチルが最も好ましい。非置換シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルも好ましい。
発明の別の態様では、Ｒ２Ｙは次のとおりである：
別の態様では、Ｒ２Ｙは次のとおりである：
別の態様では、Ｒ２Ｙは次のとおりである：
別の態様では、Ｒ２Ｙは
である。
別の態様では、Ｒ２Ｙは
である。
別の態様では、Ｒ２Ｙは
である。
別の態様では、Ｒ２Ｙは
である。
別の態様では、Ｒ２Ｙは
である。
好ましい態様では、Ｒ２Ｙは
である。
好ましい態様では、Ｒ２Ｙは場合により１個のＣ１−３アルキルで置換されていてよい
である。
好ましい態様では、Ｒ２Ｙは場合により１個のＣ１−３アルキルで置換されていてよい
である。
好ましい態様では、Ｒ２Ｙは
である。
好ましい態様では、Ｒ２Ｙは場合により１個のＣ１−３アルキルで置換されていてよい
である。
好ましい態様では、Ｒ２Ｙは場合により１個のＣ１−３アルキルで置換されていてよい
である。
好ましい態様では、Ｒ２Ｙは
である。
好ましい態様では、Ｒ２Ｙは
である。
好ましくは、Ｒ２Ｙは置換されていない。
本発明の特定の化合物は次のものを含む：
シクロペンチル−２−(５−(９−ヒドロキシ−１,５,７−トリメチル−３,７−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボニル)ピリジン−２−イルアミノ)−Ｎ,Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−(５−(２,６−ジアザスピロ[３.３]ヘプタン−２−カルボニル)ピリジン−２−イルアミノ)−７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−[５−(４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノン−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−[５−((１Ｒ,６Ｓ)−４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノン−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロヘプチル−２−[５−(２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
２−(５−(２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン−７−カルボニル)ピリジン−２−イルアミノ)−７−シクロヘプチル−Ｎ,Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−シクロペンチル−２−[５−(８−メチル−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−[５−((Ｓ,Ｓ)−２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸(メチルアミド；)
７−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
２−(５−((１Ｒ,５Ｓ)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン−９−カルボニル)ピリジン−２−イルアミノ)−７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−[４−(シアノ−ジメチル−メチル)−フェニル]−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−[５−((１Ｓ,６Ｒ)−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノナン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−[５−((１Ｒ,６Ｓ)−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノナン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−[５−(３,６−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−[５−(ヘキサヒドロ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン−２−(５−(５’−オキソ−８−アザスピロ[ビシクロ[３.２.１]オクタン−３,３’−ピロリジン]−１’−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−シクロペンチル−２[５−(１−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン−２−(５−(２−オキソ−１−オキサ−３,８−ジアザスピロ[４.５]デカノ−３−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−シクロペンチル−２−[５−((１Ｓ,６Ｒ)−４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノン−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
２−[５−(４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノン−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７−フェニル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；および
７−シクロヘキシル−Ｎ,Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン−２−(５−(４−オキソ−３,９−ジアザビシクロ[４.２.１]ノナノ−３−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド。
本発明の好ましい化合物は、次から成る群から選択された化合物を含む：
７−シクロペンチル−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−[５−((Ｓ,Ｓ)−２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−[５−((１Ｒ,６Ｓ)−４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノン−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−[５−((１Ｓ,５Ｓ)−３,６−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロブチル−２−[５−((１Ｓ,６Ｒ)−４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノン−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロヘキシル−２−[５−((１Ｒ,６Ｓ)−４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノン−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
７−シクロペンチル−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−２−[５−(３,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン−２−(５−(３−オキソ−１,４−ジアザビシクロ[３.２.２]ノナノ−４−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；および
７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン−２−(５−((１Ｒ,６Ｓ)−９−メチル−４−オキソ−３,９−ジアザビシクロ[４.２.１]ノナノ−３−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド。
本発明の好ましい化合物は、次から成る群から選択された化合物を含む：
７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン−２−(５−((３ａＳ,６ａＲ)−１−オキソヘキサヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン−２−(５−((３ａＲ,６ａＳ)−１−オキソヘキサヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−シクロヘプチル−Ｎ,Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン−２−(５−(ｃｉｓ−６−オキソテトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｃ]ピリジン−５−(６Ｈ,７Ｈ,７ａＨ)−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン−２−(５−(ｃｉｓ−６−オキソテトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｃ]ピリジン−５(６Ｈ,７Ｈ,７ａＨ)−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン−２−(５−(ｃｉｓ−６−オキソテトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｃ]ピリジン−５(６Ｈ,７Ｈ,７ａＨ)−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；および
７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン−２−(５−((３ａＲ,６ａＳ)−５−メチル−１−オキソヘキサヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド。
本発明の好ましい化合物は、次のものから成る群から選択された化合物を含む：
７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン−２−(５−((１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−２’−オキソ−８−アザスピロ[ビシクロ[３.２.１]オクタン−３,５’−オキサゾリジン]−３’−イル
)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン−２−(５−(２−オキソ−１−オキサ−３,８−ジアザスピロ[４.６]ウンデカノ−３−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン−２−(５−(２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ[４.５]デカノ−３−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−シクロペンチル−２−[５−((Ｓ)−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザ−スピロ[４.５]デカ−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；および
７−シクロペンチル−２−[５−((Ｒ)−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザ−スピロ[４.５]デカ−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド。
用語および定義
ここで使用する用語“アルキル”は、１〜６個の炭素原子(Ｃ１−６アルキル)、３〜７個の炭素原子(Ｃ３−７アルキル)、１〜４個の炭素原子(Ｃ１−４アルキル)または１〜３個の炭素原子(Ｃ１−３アルキル)を有する完全に飽和した分枝または非分枝炭化水素部分を表す。アルキルの代表的な例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、３,３−ジメチルプロピル、ヘキシル、２−メチルペンチルなどを含むが、これらに限定されない。
ここで使用する用語“シクロアルキル”は、部分的にまたは完全に水素化された、単環、二環、三環またはスピロ環として存在し得る、非芳香族炭素環を表す。特にことわらない限り、シクロアルキルは、３−１４の炭素原子の環状炭化水素基を表す。シクロアルキル基はさらに、３〜９個の環炭素原子または４〜７の環炭素原子を有する環状炭化水素基も表す。典型的な単環の炭化水素基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチなどを含むが、これらに限定されない。典型的な二環式の炭化水素基はボルニル、インドリル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ[２.１.１]ヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.１]ヘプテニル、６,６−ジメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチル、２,６,６−トリメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.２]オクチルなどを含む。典型的な三環式の炭化水素基はアダマンチルなどを含む。
“重水素”、“Ｄ”または“ｄ”は、核が１個の陽子および１個の中性子を含む水素の同位体を表す。特定の位置が重水素を有すると指定されるとき、その位置での重水素の存在率が重水素の自然存在比(典型的に０.０１５％)より大きいと解釈される。特にことわらない限り、ある位置が特に“Ｄ”または“重水素”として指定されるとき、その位置は重水素の自然存在比より大きい存在比で重水素を有すると解釈される。
ここで使用する用語、“ハロゲン”または“ハロ”はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表す。
ここで使用する用語“ハロアルキル”は、アルキル基の炭素原子に結合した少なくとも１個の水素原子がハロ、好ましくはフルオロで置換されているアルキル基を表す。ハロアルキル基の例はモノ−、ジ−およびトリ−フルオロメチル、モノ−、ジ−およびトリ−クロロメチル基、モノ−、ジ−、トリ−、テトラおよびペンタ−フルオロエチルおよびモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−およびペンタ−クロロエチルを含む。
ここで使用する用語“場合により置換されていてよい”は、アルキル、シクロアルキルまたは特定のＲ基のような基が置換されていなくても、ここに定義される１個以上の置換基で置換されてもよいことを示す。基に関して“置換された”なる用語は、基の原子に結合した水素原子が置き換えられていることを示す。用語“置換された”は、かかる置換が置換された原子および置換基の許容される原子価に従うことを含意し；そして、置換は、安定な化合物(つまり転位、環化または除去によるような変換を自然に経験しないもの)をもたらすと理解しなければならない。ある態様では、そのような置換が原子の許された原子価に従う限り、一原子は１個以上の置換基で置換されてもよい。適切な置換基は、各置換されたか、所望により置換されていてよい基についてここに定義する。
用語“本発明の化合物”(特に異なって特定されない限り)は、化合物の薬学的に許容される塩類を含めて、式(Ｉ)の化合物およびその塩類ならびにすべての立体異性体(ジアステレオ異性体および鏡像体を含む)、互変異性体およびアイソトープで標識化合物を含む。溶媒和物および水和物は本発明の化合物の医薬組成物と一般に考えられる。
ここで使用するこれらの製造法、スキームおよび実施例の中で使用される記号および慣用表現は、近代の科学文献(例えばJournal of the American Chemical Society or the Journal of Biological Chemistry)で使用されるものと同じである。特にことわらない限り、出発物質はすべて販売業者から入手し、特に精製せずに使用した。次の略語は、特に実施例および明細書の全体にわたって使用されている。
当業者は、式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩類を含む塩類を製造し得ることを認識する。ここで使用する用語“塩”または“塩類”は、本発明の化合物の酸添加または塩基付加塩を表す。ここで使用する用語“薬学的に許容される塩類”は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、典型的に生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない塩類を意味する。従って、本発明は、式(Ｉ)の化合物の塩類、好ましくは、薬学的に許容される塩類にさらに関する。
薬学的に許容される酸付加塩類は無機酸類および有機酸類とで形成され、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ブロマイド／ヒドロブロマイド、ビカーボネート／カーボネート、ビスルフェート／スルフェート、カンファースルホン酸塩、クロライド／ヒドロクロライド、クロルテオフィロネート、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヒドロアイオダイド／アイオダイド、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ホスフェート／ハイドロジェン・ホスフェート／ジハイドロジェン・ホスフェート、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩である。
塩類を生じ得る無機酸類は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。
塩類を生じ得る有機酸類は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などを含む。
薬学的に許容される、塩基付加塩類は無機および有機塩基と形成できる。
塩類が由来する場合がある無機塩基は、例えば、アンモニウム塩および周期表のＩからXII欄までの金属を含む。ある態様では、塩類は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅に由来する；特に適切な塩類はアンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩を含む。
塩類が由来し得る有機塩基は、例えば、１級、２級および３級アミン、自然に存在する置換アミンを含む、置換アミン、環状アミン、基礎的なイオン交換樹脂などを含む。ある種の有機アミンはイソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンを含む。
本発明の薬学的に許容される塩類は、慣用の化学法により親化合物から、塩基性または酸性基により合成できる。一般に、そのような塩類は適切な塩基(例えばＮａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など)の化学量論量とこれらの化合物の遊離酸形態を反応させることによりまたは適切な酸の化学量論量をこれらの化合物の遊離塩基形態と反応させることにより製造することができる。かかる反応は典型的に水または有機溶媒中またはこれら２種の混合物中で行う。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が、実際的であるとき好ましい。適当な塩類のさらなる一覧は、例えば、“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); および“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)に見ることができる。
式(Ｉ)の化合物は１個以上の不斉中心(キラル中心と呼ばれる)を含み得て、したがって、個々の鏡像体、ジアステレオマーまたは他の立体異性の形式またはその混合物として存在してもよい。キラル中心、例えば不斉炭素原子は、さらにアルキル基のような置換基にも存在し得る。式(Ｉ)またはここに記載する任意の化学構造におけるキラル中心の立体化学が特定されていないとき、その構造は、どんな立体異性体またはその混合物も包含することが意図される。したがって、１つ以上のキラル中心を含む式(Ｉ)の化合物は、ラセミ混合物として、鏡像異性的富化された混合物としてまたは鏡像異性的に純粋な個々の立体異性体として使用してよい。
ここで使用する用語“異性体”は、同じ分子式を有するが、原子の配列および配置が異なる、別の化合物を意味する。またここで使用する用語“光学異性体”または“立体異性体”は、ある本発明の化合物で存在し得、幾何異性体を含む多様な立体異性配置のいずれかを意味する。置換基がキラル中心の炭素原子に結合し得ることは当然である。それ故、本発明は、本化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。“エナンチオマー”は、互いに重なり合わない鏡像である一対の立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１混合物は“ラセミ”混合物である。本用語は、適切であるならばラセミ混合物を指定するために使用する。“ジアステレオ異性体”は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対的立体化学は、カーン・インゴールド・プレローグＲ−Ｓシステムに従い特定する。化合物が純粋エナンチオマーであるとき、各キラル炭素での立体化学はＲまたはＳにより特定され得る。化合物または置換基の化学構造を記載するとき、立体化学は、結合をくさび形の実線または破線で示すことによっても指定することができる。絶対配置が未知である分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で偏光面を回転させる方向(右旋性または左旋性)により(＋)または(−)に指定できる。ここに記載する化合物のいくつかは、１個以上の不斉中心を有し、それ故に、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび絶対立体化学の点で、(Ｒ)−または(Ｓ)−と定義し得る他の立体異性形態を生じ得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間的な混合物を含む、全てのかかる可能な異性体を含むことを意図する。
光学活性(Ｒ)−および(Ｓ)−異性体は、キラルシントンまたはキラル反応材を使用してまたは慣用法による分割により製造できる。最終産物または中間体の得られる何らかのラセミ体は、既知方法により、例えば、光学活性酸または塩基と得たそのジアステレオマー塩類を分割し、光学活性酸性または塩基性化合物を遊離させることにより、光学アンチポードに分割できる。特に、特に、塩基性部分をこのように用いて、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ,Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成された塩の分別結晶により本発明の化合物をその光学アンチポードに分割し得る。ラセミ体生成物を、キラル吸着剤を使用したキラルクロマトグラフィー、例えば、高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)によっても分割できる。
本発明の化合物が二重結合を含むとき、置換基はＥまたはＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含むとき、シクロアルキル置換基はｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置を有し得る。全ての互変異性体が含まれることも意図する。
本発明の化合物の任意の不斉原子(例えば、炭素など)は、ラセミ体またはエナンチオマー的に富化された、例えば(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−配置で存在し得る。ある態様において、各不斉原子は(Ｒ)−または(Ｓ)−配置で少なくとも５０％エナンチオマー過剰、少なくとも６０％エナンチオマー過剰、少なくとも７０％エナンチオマー過剰、少なくとも８０％エナンチオマー過剰、少なくとも９０％エナンチオマー過剰、少なくとも９５％エナンチオマー過剰または少なくとも９９％エナンチオマー過剰を有する。不飽和結合を有する原子での置換基は、可能であれば、ｃｉｓ−(Ｚ)−またはｔｒａｎｓ−(Ｅ)−形態で存在する。
得られる何らかの異性体混合物は、その構成要素の物理化学的差異に基づき、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により分割できる。
重い同位体、特に、重水素(すなわち２ＨまたはＤ)での置換は、大きな代謝安定性に起因するある種の治療上の利点、例えば、生体内の半減期延長または必要用量減少または治療係数の改善をもたらし得る。この情況において重水素が本発明の化合物の置換基と見なされることが理解される。このような重い同位体(特に重水素)の濃度は同位体富化指数により定義されてもよい。ここで使用する用語“同位体富化指数”は、特定の同位体の同位体量と天然量の比である。本発明の化合物における置換基が重水素と指定されているならば、かかる化合物は、各指定された重水素原子について、少なくとも３５００(各指定された重水素原子について５２.５％重水素取り込み)、少なくとも４０００(６０％重水素取り込み)、少なくとも４５００(６７.５％重水素取り込み)、少なくとも５０００(７５％重水素取り込み)、少なくとも５５００(８２.５％重水素取り込み)、少なくとも６０００(９０％重水素取り込み)、少なくとも６３３３.３(９５％重水素取り込み)、少なくとも６４６６.７(９７％重水素取り込み)、少なくとも６６００(９９％重水素取り込み)または少なくとも６６３３.３(９９.５％重水素取り込み)の同位体富化指数を有する。
ここで例示された重水素含有化合物に加えて、ここに記載したどんな式も、化合物の同位体標識形態だけでなく非標識形態も表わすことが意図される。同位体標識化合物は、１個以上の原子が選択された原子質量または質量数を有する原子で置換されている以外、ここに示す式により示される構造を有する。本発明の化合物に統合できる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉを含む。本発明は、ここで定義した種々に同位体標識された化合物、例えば、３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃのような放射性同位体が存在するものを含む。かかる同位体標識された化合物は代謝試験(１４Ｃで)、反応動態試験(例えば２Ｈまたは３Ｈで)、薬物または基質組織分布アッセイおよび患者の放射活性処置における検出または造影法、例えば陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)または単光子放射型コンピュータ断層撮影法(ＳＰＥＣＴ)に有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、特にＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験に望ましい。同位体標識された本発明の化合物およびそのプロドラッグは、一般的に下に記載するスキームまたは実施例および製造に開示した方法を非同位体標識反応材を容易に入手可能な同位体標識された反応材に変えて実施することにより製造できる。
同位体標識した本発明の化合物は、一般的に当業者に既知の慣用法に従いまたは下の実施例および製造に記載した方法に準じ、同位体標識した反応材を先に用いた非標識反応材に変えて使用することにより製造できる。
さらに、本発明の化合物は、その塩類を含み、その水和物の形でも得ることができまたはそれらの結晶化に使用した他の溶媒を含み得る。本発明の化合物は本質的または意図的に薬学的に許容される溶媒(水を含む)と溶媒和物を形成する；したがって、本発明が溶媒和されたおよび溶媒和されていない両方の形態を含むことが意図される。用語“溶媒和物”は、本発明の化合物(その薬学的に許容される塩類を含む)と１個以上の溶媒分子との分子錯体を表す。かかる溶媒分子は、レシピエントに無害であることが知られる医薬分野で一般に使用されるもの、例えば水、エタノールなどである。用語“水和物”は溶媒分子が水であるときの合体を表す。さらに、本発明による薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化用溶媒が同位体置換されている、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであるものを含む。
本発明はまたインビボで本発明の化合物に変換する本発明の化合物のプロドラッグも提供する。プロドラッグは、対象へのプロドラッグの投与後、インビボで生理学的作用、例えば加水分解、代謝などを介して、本発明の化合物への化学的に修飾される活性または不活性化合物である。プロドラッグの適性および製造および使用に関与する方法は当業者に既知である。プロドラッグは、概念的に二つの非排他的カテゴリー、バイオプレカーサープロドラッグおよび担体プロドラッグに分けることができる。The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)参照。一般に、バイオプレカーサープロドラッグは、不活性であるか、対応する活性医薬化合物と比べて低活性であり、１個以上の保護基を含み、代謝または加溶媒分解により活性化合物に変換される化合物である。活性医薬形態および全ての遊離された代謝性生成物は許容可能な低毒性を有しなければならない。
担体プロドラッグは、例えば、作用部位への取り込みおよび／または局在化を改善する輸送部分を含む医薬化合物である。かかる担体プロドラッグに望ましいのは、医薬部分と輸送部分の間の架橋が共有結合であり、プロドラッグは、不活性であるか、医薬化合物と比べて低活性であり、全ての遊離される輸送部分は許容可能に非毒性である。輸送部分が取り込みを促進することが意図されるプロドラッグは、典型的に輸送部分の遊離が速くなければならない。他の場合において、遅い遊離を提供する部分、例えば、ある種のポリマー類または他の部分、例えばシクロデキストリン類の使用が望ましい。担体プロドラッグは、例えば、次の特性の１つ以上を改善するために使用できる：親油性増加、薬理学的作用時間延長、部位特異性増加、毒性および有害応答減少および／または医薬製剤の改善(例えば、安定性、水溶解性、望ましくない感覚受容性または生理化学的特性抑制)。例えば、親油性は、(ａ)ヒドロキシル基の親油性カルボン酸(例えば少なくとも１個の親油性部分を有するカルボン酸)でのエステル化または(ｂ)カルボン酸基の親油性アルコール(例えば少なくとも１個の親油性部分を有するアルコール、例えば脂肪族アルコール)でのエステル化により高め得る。
典型的なプロドラッグは、例えば遊離カルボン酸のエステルおよびチオール類のＳアシル誘導体およびアルコール類またはフェノール類のＯアシル誘導体(ここで、アシルはここに定義した意味を有する)である。好ましいのは生理学的条件下で親カルボン酸に加溶媒分解される薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、低級アルキルエステル類、シクロアルキルエステル類、低級アルケニルエステル類、ベンジルエステル類、モノ−またはジ−置換低級アルキルエステル類、例えばω−(アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)−低級アルキルエステル類、α−(低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル)−低級アルキルエステル類、例えばピバロイルオキシメチルエステルなど当分野で慣用的に使用されているものである。加えて、アミン類はアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされ、それはインビボでエステラーゼ類により開裂されて遊離薬物およびホルムアルデヒドを遊離する(Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989))。さらに、酸性ＮＨ基、例えばイミダゾール、イミド、インドールなどを含む薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている(Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985))。ヒドロキシ基はエステル類およびエーテル類としてマスクされている。ＥＰ０３９,０５１(Sloan and Little)は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、それらの製造および使用を開示する。
組成物
別の態様では、本発明は、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、特定の投与経路、例えば経口投与、非経腸投与および直腸投与などのために製剤できる。加えて、本発明の医薬組成物は、固体形態(カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐薬を含むがこれらに限定されない)または液体形態(溶液、懸濁液またはエマルジョンを含むがこれらに限定されない)に製剤できる。医薬組成物は慣用の製剤操作、例えば滅菌に付してよくおよび／または慣用の不活性希釈剤、平滑剤または緩衝剤、ならびにアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などを含んでよい。
典型的に、医薬組成物は、有効成分をａ)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；ｂ)滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまたｃ)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；所望によりｄ)崩壊剤、例えば、デンプン類、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩または起沸性混合物；および／またはｅ)吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤と共に含む錠剤およびゼラチンカプセル剤である。
錠剤は当分野で既知の方法に従いフィルムコーティングされていても、腸溶性コーティングされていてもよい。経口投与に適する組成物は、錠剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁液、分散性粉末剤または顆粒、エマルジョン、硬または軟カプセルまたはシロップ剤またはエリキシル剤の形で有効量の本発明の化合物を含む。経口使用を意図する組成物は、医薬組成物の製造について当分野で既知の任意の方法に従い製造し、かかる組成物は薬学的に洗練され、のみやすい製剤を提供するために甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤から成る群から選択される１種以上の薬剤を含んでよい。錠剤は有効成分を錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される添加物と混合して含む。これらの添加物は、例えば不活性の希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒および崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン、アラビアゴム；および平滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクである。錠剤はコーティングされていないかまたは胃腸管での崩壊および吸収を遅延させ、それにより長時間にわたる作用の持続を提供するための既知の方法でコーティングされている。例えば、時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを用いることができる。経口使用のための製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとしてまたは有効成分が水または油性媒体、例えば、ピーナツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして提示できる。
ある種の注射用組成物は、水性等張溶液または懸濁液であり、坐薬は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造される。該組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩類および／または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらは他の治療的に価値のある物質も含んでよい。該組成物は、それぞれ慣用の混合、造粒またはコーティング法に従い製造し、約０.１〜７５％または約１〜５０％の有効成分を含む。
経皮適用のために適当な組成物は有効量の本発明の化合物と適当な担体を含む。経皮送達に適する担体は、宿主の皮膚の通過を助けるための吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、場合により化合物を宿主皮膚に制御され、かつ予定された速度で長期間にわたり送達するための速度制御バリアおよび該デバイスを皮膚に固定するための手段を含む、バンデージの形態である。
例えば、皮膚および眼への局所適用のために適当な組成物は、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは例えばエアロゾルなどに送達のための噴霧可能製剤などを含む。かかる局所送達系は、例えば、皮膚癌の処置のために、例えば、日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防的使用のために、皮膚的湯に特に適する。それらは、それ故に、当分野で既知の化粧用を含む局所製剤における使用に特に適する。それらは可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含み得る。
ここで使用する局所適用はまた吸入または鼻腔内適用にも関し得る。それらは、好都合には、乾燥粉末の形で(単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥混合物でまたは例えばリン脂質との混合成分粒子として)乾燥粉末吸入器からまたは適当な噴射剤を含みまたは含まずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形で送達され得る。
本発明は、水がある種の化合物の分解を促進し得るため、本発明はさらに有効成分として本発明の化合物を含む無水医薬組成物および投与形態を提供する。本発明の無水医薬組成物および投与形態は無水または低水分含有成分および低湿度または低湿気条件下で製造できる。無水医薬組成物は、その無水特性が維持されるように製造および貯蔵し得る。従って、無水組成物は、好ましくは適当な製剤キットに包含できるように、水への暴露を防止することが既知の物質を使用して包装する。適当なパッケージングは密封ホイル、プラスチック、単位投与量容器(例えばバイアル)、ブリスターパックおよびストリップパックを含むが、これらに限定されない。
本発明は、さらに、有効成分としての本発明の化合物が分解される速度を減じる１種以上の薬物を含む医薬組成物および投与形態を提供する。かかる薬物は、ここでは“安定化剤”と呼ばれ、アスコルビン酸のような抗酸化剤、ｐＨ緩衝剤または塩緩衝剤などを含むが、これらに限定されない。
使用方法
本発明の化合物はＣＤＫ４／６阻害剤であり、それ故に、根底にある病理が(少なくとも一部分)ＣＤＫ４／６により仲介される疾患を治療することができる。そのような疾患は、癌および細胞増殖、アポトーシスまたは分化の障害がある他の疾患を含む。
したがって、本発明の化合物は、Ｒａｓ、Ｒａｆ、成長因子受容体に突然変異を担持するまたは成長因子受容体の過剰発現がある腫瘍を含むＲＢ＋ｖｅ(網膜芽細胞腫タンパク質陽性)腫瘍の処置に有用であり得る。本発明の化合物は、さらにＣＤＫ４およびＣＤＫ６の遺伝子の増幅を有する腫瘍ならびにサイクリン依存性キナーゼのサイクリン・パートナーを過剰発現する腫瘍の処置にも有用であり得る。本発明の化合物は、さらにＲＢ−ｖｅ腫瘍の処置にも有用であり得る。
本発明の化合物は、さらにＣＤＫ４／６キナーゼ活性を活性化する遺伝子異常を有する腫瘍の処置に有用であり得る。これらはマントル細胞リンパ腫および多発性骨髄腫のようなＤ−サイクリン転座、乳癌および扁平上皮細胞食道癌のようなＤ−サイクリン増幅、脂肪肉腫のようなＣＤＫ４増幅、Ｔ細胞性リンパ腫のようなＣＤＫ６増幅または過剰発現および黒色腫および非小細胞肺癌および膵臓癌のようなｐ１６不活性化を有する癌を含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、Ｄ−サイクリンの上流のレギュレーターに遺伝子異常を有する癌の治療に有用かもしれず、そこでは、その欠損がＤ−サイクリン量の増加をもたらし、これ治療のために考慮され得る。これらはＦＬＴ３活性化を有する急性骨髄白血病、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ過剰発現、ＥＲ依存性またはトリプルネガティブ表現型を有する乳癌、ＭＡＰＫ、ＰＩ３ＫまたはＷＮＴ経路の活性化突然変異を有する結腸癌、ＭＡＰＫ経路の活性化突然変異を有する黒色腫、ＥＧＦＲ経路の活性化する異常を有する非小細胞肺癌およびＫ−ｒａｓ突然変異を含むＭＡＰＫ経路の活性化異常を有する膵臓癌を含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物で治療され得る癌は、癌腫、例えば膀胱、胸、結腸(例えば結腸腺癌および大腸腺腫のような結腸直腸の癌)、腎臓、表皮、肝臓、肺(例えば腺癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌)、食道、胆嚢、卵巣、膵臓(例えば膵外分泌癌)、胃、子宮頚、甲状腺、鼻、頭頸部、前立腺および皮膚(例えば扁平上皮癌)の癌腫を含むが、これらに限定されない。本発明の化合物で治療され得る癌の他の例は、リンパ系統の造血腫瘍(例えば白血病、急性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫(例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫)、Ｔ細胞性リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫およびバーケットのリンパ腫)；骨髄系統の造血腫瘍(例えば急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、前骨髄性白血病)を含む。他の癌は甲状腺濾胞癌；間充織の起原の腫瘍、例えば線維肉腫、横紋筋肉腫(habdomyosarcoma)；中枢または末梢神経系の腫瘍、例えば星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、神経鞘腫；黒色腫；精上皮腫；奇形癌；骨肉腫；色素性乾皮症；網膜芽細胞腫；ケラトアカントーマ(keratoctanthoma)；甲状腺濾胞癌；およびカポジ肉腫を含む。
癌の１つの群はヒト乳癌(例えば原発性乳房腫瘍、リンパ節転移陰性乳癌、胸の浸潤性管腺癌、非子宮内膜乳癌)；および子宮内膜癌を含む。ＣＤＫ４／６阻害活性を有する化合物が特に治療的に遊離であり得る癌の別のサブセットは、多形性神経膠芽腫、Ｔ細胞ＡＬＬ、肉腫、家族性黒色腫および黒色腫を含む。
ＣＤＫ４／６阻害剤は、さらにウイルス感染、例えばヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタインバーウイルス、シンドビスウイルス、アデノウイルス、ＨＩＶ、ＨＰＶ、ＨＣＶ、ＨＣＭＶの処置；ＨＩＶ感染個体のＡＩＤＳ発生予防；慢性の炎症性疾患、例えば全身性エリトマトーデス、自己免疫仲介糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、自己免疫性糖尿病；心疾患、例えば心臓肥大、再狭窄、粥状動脈硬化症；神経変性障害、例えばアルツハイマー病、エイズ関連認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症(amyotropic lateral sclerosis)、色素性網膜炎、脊髄性筋萎縮症(spinal muscular atropy)および小脳変性症；糸球体腎炎；骨髄異形成症候群、心筋梗塞、卒中および再潅流傷害と関連する虚血傷害、不整脈、粥状動脈硬化症、毒素誘発またはアルコール関連肝臓病、血液学的疾患、例えば慢性貧血、再生不良性貧血；筋骨格系の変性疾患、例えば骨粗鬆症、関節炎およびアスピリン感受性副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓病、加齢黄斑変性を含む眼疾患、ブドウ膜炎および癌性疼痛にも有用であり得る。
本発明の処置方法は、処置を必要とする対象に、治療有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。本発明の個々の態様は、処置を必要とする対象に、有効な量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することにより、上記の障害または疾患のうちのいずれか１つを処置する方法を含む。
用語“治療有効量”の本発明の化合物は、対象に生物学的または医学的応答、例えば、酵素またはタンパク質活性の低下または阻害または症状の改善、状態の軽減、疾患進行減速または遅延または疾患予防などを惹起させる本発明の化合物の量を意味する。一つの非限定的態様において、対象に投与したとき、(１)(ｉ)ＣＤＫ４／６により仲介されるまたは(ii)ＣＤＫ４／６活性に関連するまたは(iii)ＣＤＫ４／６の活性(正常か異常な)により特徴付けられる状態または障害または疾患を少なくとも部分的に軽減、阻止、阻害および／または改善する；または(２)ＣＤＫ４／６の活性を減少させるか阻害する；または(３)ＣＤＫ４／６の発現を減少するか阻害する本発明の化合物の量を言う。他の非限定的態様においては、用語“治療有効量”は、細胞または組織または非細胞性生物材料または培地に投与したとき、少なくとも一部ＣＤＫ４／６の活性を減少するか阻害する；または少なくとも一部ＣＤＫ４／６の発現を減少させるか阻害するのに有効である本発明の化合物の量を言う。ＣＤＫ４／６について上記態様で説明したな用語“治療有効量”の意味は、さらに他の適切なタンパク質／ペプチド／酵素に同じ意味で適用される。
ここで使用する用語“対象”は動物を意味する。典型的に、動物は哺乳動物である。対象はまた例えば、霊長類(例えば、ヒト、男性または女性)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類なども意味する。ある態様において、対象は霊長類である。さらに他の態様において、対象はヒトである。
ここで使用する任意の疾患または障害を“処置”または“処置する”なる用語は、一つの態様において、疾患または障害の改善(すなわち、疾患またはその症状の少なくとも一つの進行の遅延または停止または減少)を意味する。他の態様において、“処置”または“処置する”は、患者が自覚できない可能性のあるものを含む身体パラメーターの少なくとも一つの軽減または改善を意味する。さらに他の態様において、“処置”または“処置する”は、疾患または障害を身体的に(例えば、自覚症状の安定化)、生理学的に(例えば、身体パラメーターの安定化)またはその両方で調節することを意味する。さらに他の態様において、“処置”または“処置する”は、疾患または障害の予防または発病または発症または進行の遅延を意味する。
ここで使用する対象は、かかる対象がそのような処置から生物学上、医学的にまたはクオリティオブライフの点で利益を得る場合、処置を“必要とする”。
本発明の医薬組成物または組合せは、約５０〜７０kgの対象のための約１〜１０００mgの有効成分(複数も可)または約１〜５００mgまたは約１〜２５０mgまたは約１〜１５０mgまたは約０.５〜１００mgまたは約１〜５０mgの有効成分の単位投与量であり得る。化合物、医薬組成物またはそれらの組合せの治療有効投与量は対象の種、体重、年齢および個々の状態、処置する障害または疾患またはその重症度による。通常の技術の医師、臨床医または獣医は、障害または疾患の予防、処置または進行の阻止に必要な各有効成分の有効量を容易に決定できる。
上記投与量特性は、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたは単離臓器、組織およびその調製物を使用してインビトロおよびインビボ試験で証明できる。本発明の化合物は、インビトロで、溶液、例えば、好ましくは水溶液の形で、そしてインビボで、経腸的に、非経腸的に、有利には静脈内に、例えば、懸濁液または水溶液として適用する。インビトロでの投与量は約１０−３〜１０−９モル濃度の範囲であり得る。インビボでの治療有効量は投与経路により、約０.１〜５００mg／kgまたは約１〜１００mg／kgの範囲であり得る。
本発明の１つの態様は、対象に治療有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む対象のＣＤＫ４／６活性を調整する方法を含む。
本発明の別の態様は、対象に治療有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、処置を必要とする対象のＣＤＫ４／６により仲介された障害または疾患の処置方法である。
本発明の別の態様は対象に治療有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、処置を必要とする対象のＣＤＫ４／６により仲介された障害または疾患の処置方法であって、ここで、該障害または疾患は、ＣＤＫ４／６キナーゼ活性を活性化する遺伝子異常有する癌から成る群から選択される。これらは、マントル細胞リンパ腫および多発性骨髄腫のようなＤ−サイクリン転座、乳癌および扁平上皮細胞食道癌のようなＤ−サイクリン増幅、脂肪肉腫のようなＣＤＫ４増幅、Ｔ細胞性リンパ腫のようなＣＤＫ６増幅または過剰発現および黒色腫、非小細胞肺癌および膵臓癌のようなｐ１６不活性化を有する癌を含むが、これらに限定されない。
本発明の別の態様は、ＣＤＫ４により仲介される障害または疾患の処置のための、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用である。
本発明の別の態様は、ＣＤＫ４により仲介される障害または疾患の処置のための、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、ここで、該障害または疾患がＣＤＫ４／６キナーゼ活性を活性化する遺伝子異常を有する癌から成る群から選択される。これらは、マントル細胞リンパ腫および多発性骨髄腫のようなＤ−サイクリン転座、乳癌および扁平上皮細胞食道癌のようなＤ−サイクリン増幅、脂肪肉腫のようなＣＤＫ４増幅、Ｔ細胞性リンパ腫のようなＣＤＫ６増幅または過剰発現および黒色腫、非小細胞肺癌および膵臓癌のようなｐ１６不活性化を有する癌を含むが、これらに限定されない。
本発明の別の態様は医薬として使用するための、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
本発明の別の態様は、医薬として使用するための式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
本発明の別の態様は、ＣＤＫ４／６により仲介される障害または疾患の処置のための医薬として使用するための、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ここで、ＣＤＫ４／６キナーゼ活性を活性化する遺伝子異常を備えた癌から成る群か選択される。これらは、マントル細胞リンパ腫および多発性骨髄腫のようなＤ−サイクリン転座、乳癌および扁平上皮細胞食道癌のようなＤ−サイクリン増幅、脂肪肉腫のようなＣＤＫ４増幅、Ｔ細胞性リンパ腫のようなＣＤＫ６増幅または過剰発現および黒色腫、非小細胞肺癌および膵臓癌のようなｐ１６不活性化を有する癌を含むが、これらに限定されない。
組合せ
本発明の化合物は少なくとも１種の他の治療剤と同時にまたはその前にまたは後に投与してよい。本発明の化合物を、別々に、同一または異なる投与経路でまたは一緒に同じ医薬組成物で投与してよい。
一つの態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および少なくとも１種の他の治療剤を、治療において同時に、別々にまたは連続して使用するための組合せ製剤として含む、製品を提供する。１つの態様では、治療は、ＣＤＫ４／６阻害により仲介される疾患または状態の処置である。組合せ製剤として提供される製品は、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および他の治療剤(複数も可)を一緒に同じ医薬組成物で含む組成物または式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および他の治療剤(複数も可)を別々の形態で含む、例えば、キットの形態を含む。
一つの態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および他の治療剤(複数も可)を含む医薬組成物を提供する。場合により、医薬組成物は上に記載した薬学的に許容される添加物を含んでよい。
一つの態様において、本発明は、その少なくとも１個が、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む２個以上の別々の医薬組成物を含むキットを提供する。一つの態様において、キットは、該組成物を別々に保持する手段、例えば、容器、分割されたビンまたは分割されたホイルパケットを含む。かかるキットの例は、錠剤、カプセルなどの包装に典型的に使用されている、ブリスターパックである。
本発明のキットは、異なる投与形態、例えば、経口および非経腸投与で投与するために、異なる投与間隔で別の組成物を投与するためにまたは別々の組成物を互いにタイトレーションするために使用し得る。コンプライアンスを助けるために、本発明のキットは、典型的に投与指示書を含む。
本発明の組合せ治療において、本発明の化合物および他の治療剤を、同じまたは異なる製造者が製造および／または製剤してよい。さらに、本発明の化合物および他の治療剤を：(ｉ)組合せ製品が医師に開放される前に(例えば、本発明の化合物および他の治療剤を含むキットの場合)；(ii)医師自身が(または医師の指導の下に)投与直前に；(iii)患者自身が、例えば、本発明の化合物および他の治療剤の連続的投与の間に組合せ治療にしてよい。
従って、本発明は、ＣＤＫ４／６阻害により仲介される疾患または状態を処置するための式(Ｉ)の化合物の使用またはその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、医薬が他の治療剤との投与のために製造されている。本発明は、さらにＣＤＫ４／６阻害により仲介される疾患または状態を処置するための他の治療剤の使用を提供し、ここで、医薬は本発明の化合物と投与される。
本発明は、さらにＣＤＫ４／６阻害により仲介される疾患または状態の処置方法に使用するための式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、式(Ｉ)の化合物は他の治療剤と投与するために製造されている。本発明は、さらにＣＤＫ４／６阻害により仲介される疾患または状態の処置方法に使用するための他の治療剤を提供し、ここで、他の治療剤は、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩との投与のために製造されている。本発明は、さらにＣＤＫ４／６阻害により仲介される疾患または状態の処置方法に使用するための式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩は他の治療剤と投与するために製造されている。本発明は、さらにＣＤＫ４／６阻害により仲介される疾患または状態の処置方法に使用するための他の治療剤を提供し、ここで、他の治療剤は、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩と投与される。
本発明は、さらにＣＤＫ４／６により仲介される疾患または状態を処置するために、式(Ｉ)の化合物の使用またはその薬学的に許容される塩を提供する。そこにおいては患者は以前に(例えば２４時間以内に)他の治療剤で治療された。本発明は、さらにＣＤＫ４／６により仲介される疾患または状態を処置するための他の治療剤の使用を提供し、ここで、患者は、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩で予め(例えば２４時間以内に)治療されている。
１つの態様では、別の治療薬は、抗炎症剤、抗増殖剤、化学療法剤、免疫抑制剤、抗癌剤、細胞毒性剤または本発明の化合物以外のキナーゼ阻害剤またはそれらの塩から選択される。本発明の化合物と結合して投与されてもよい薬剤のさらなる例は、ＰＴＫ阻害剤、サイクロスポリン、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ、抗ＩＣＡＭ−３、抗ＩＬ−２受容体、抗ＣＤ４５ＲＢ、抗ＣＤ２、抗ＣＤ３、抗ＣＤ４、抗ＣＤ８０、抗ＣＤ８６およびモノクローナル抗体ＯＫＴ３から選択される抗体、ＣＤ４０とｇｐ３９の相互作用を遮断する薬剤、ＣＤ４０とｇｐ３９から構築される融合タンパク質、ＮＦカッパＢ機能阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤、ステロイド、金化合物、抗増殖剤、ＦＫ５０６、ミコフェノール酸モフェチル、細胞毒、ＴＮＦ−α阻害剤、抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体、ラパマイシン、ｍＴｏｒ阻害剤、レフルノミド(leflunimide)、サイクロオキシゲナーゼー２阻害剤、パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、アドリアマイシン、カルミノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキセート、メトプテリン、マイトマイシンＣ、エクチナサイジン７４３、ポルフィロマイシン、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、ゲムシタビン、サイトシンアラビノサイド、ポドフィロトキシン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、メルファラン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ロイロシジン、エポチロン、ビンデシン、ロイロシン、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ＣＤＫ１阻害剤、ＣＤＫ２阻害剤、ＣＤＫ５阻害剤、ＣＤＫ７阻害剤、ＣＤＫ８阻害剤、ＣＤＫ９阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＦＧＦＲ阻害剤、ＰＤＧＦＲ阻害剤、Ｈｅｒ２／神経鞘阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、アンドロゲン、グルココルチコイドおよびステロン支持受容体のアンタゴニスト、ＳＭＯ阻害剤、ＷＮＴ阻害剤、Ｂｃｌ阻害剤、ＩＡＰ阻害剤、Ｍｃｌ阻害剤、ＭＤＭ２阻害剤、ｐ５２阻害剤、プロテオソーム阻害剤(Velcade)またはその誘導体を含むが、これらに限定されない。
特に処置利益を提供し得る特定の個々の組み合わせは、マントル細胞リンパ腫または膵臓癌の患者のｍＴＯＲ阻害剤(Everolimus)との共治療を含む。
本発明の化合物はまた、他の薬剤、例えば本発明の化合物か、そうでない付加的プロテインキナーゼ阻害剤と組み合わせて対象のプロテインキナーゼ関連障害の処置に使用し得る。用語“組み合わせ”は、一つの投与単位形態での固定された組み合わせまたは本発明の化合物と組み合わせパートナーを独立して同時にまたは組合せパートナーが協調的効果、例えば、相乗効果を示す間隔で別々に投与してよい組合せ投与のためのキットまたはそれらの任意の組合せを意味する。
本発明の化合物は、抗炎症剤、抗増殖剤、化学療法剤、免疫抑制剤、抗癌剤、細胞毒性剤または式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩以外のキナーゼ阻害剤と共に、同時にまたは連続的に投与してよい。本発明の化合物と結合して投与されてもよい薬剤のさらなる例は、ＰＴＫ阻害剤、サイクロスポリン、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ、抗ＩＣＡＭ−３、抗ＩＬ−２受容体、抗ＣＤ４５ＲＢ、抗ＣＤ２、抗ＣＤ３、抗ＣＤ４、抗ＣＤ８０、抗ＣＤ８６およびモノクローナル抗体ＯＫＴ３から選択される抗体、ＣＤ４０とｇｐ３９の相互作用を遮断する薬剤、ＣＤ４０とｇｐ３９から構築される融合タンパク質、ＮＦカッパＢ機能阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤、ステロイド、金化合物、抗増殖剤、ＦＫ５０６、ミコフェノール酸モフェチル、細胞毒、ＴＮＦ−α阻害剤、抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体、ラパマイシン、ｍＴｏｒ阻害剤、レフルノミド(ｌｅｆｌｕｎｉｍｉｄｅ)、サイクロオキシゲナーゼー２阻害剤、パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、アドリアマイシン、カルミノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキセート、メトプテリン、マイトマイシンＣ、エクチナサイジン７４３、ポルフィロマイシン、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、シトシンアラビノシド、ポドフィロトキシン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、メルファラン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ロイロシジン、エポチロン、ビンデシン、ロイロシンまたはその誘導体を含む。
本発明の化合物と任意の付加薬剤は個別の投与形態に製剤してよい。あるいは、患者に投与される投与形態の数を減らすために、本発明の化合物と任意の付加薬剤を、一緒に任意の組み合わせで製剤してよい。例えば、本発明の化合物である阻害剤を一つの投与形態に製剤してよく、そして、付加的薬剤を一緒に他の投与形態で製剤してよい。いずれの個々の投与形態も同時にまたは異なる時に投与してよい。
あるいは、本発明の組成物はここに記載するさらなる薬剤を含む。各成分は個々の組成物、組み合わせ組成物または単一組成物に存在し得る。
一般的合成法および中間体
一般的Ｎ−Ｃカップリング法１
または
適当な反応容器に構造１の化合物(１当量)および一般的構造２の化合物(１当量)を適当な溶媒(例えばジオキサンであるがこれに限定されない)中で合わせた。この得られた溶液に、酢酸パラジウム(II)(０.１当量)、リガンド、例えばＢＩＮＡＰ、ＸＰｈｏｓまたはXantPhos(０.１５当量)および炭酸セシウム(１.５当量)を添加した。窒素を通気して、反応混合物を穏やかにバブリングさせた(約５〜１０分間)。得られた反応混合物を油浴またはマイクロ波で約１００〜１３０℃で、ＴＬＣまたはＨＰＬＣ ＭＳ分析のいずれかが反応の完了を示すまでの適当な時間加熱した。反応物を熱源から離し、冷却した。混合物を適当な溶媒、例えばジクロロメタンまたは酢酸エチルの添加により後処理した。不溶物を濾過により除き、有機濾液を水で抽出した。水相を逆抽出した。有機相と合わせ、硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得た。粗残留物を適当な移動相を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の中間体または式(Ｉ)の化合物を得た。
ニトロ基還元法１
適当な反応容器に構造３の化合物を仕込んだ。適当な溶媒、例えばメタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフランまたはこれらの溶媒の混合物を使用して、構造３の化合物を溶解した。この得られた混合物に、窒素流下、触媒、例えばパラジウム炭素または水酸化パラジウム(炭素または適当な支持体上５〜２０％金属含量)を、構造３に対し５〜１０モルパーセントで添加した。得られた混合物をパージし、水素ガス雰囲気下に撹拌した。ＴＬＣまたはＬＣＭＳで測定して、全出発物質が生成物に変換後、反応容器を水素源から離し、窒素でパージして、残存水素ガスを除去した。反応混合物を、窒素流下セライトパッドで濾過し、さらなる量の溶媒、例えばジクロロメタンまたはメタノールで洗浄した。濾液と合わせ、濃縮して、残留物を得た。残留物を定量になるまで真空下乾燥させた。得られた物質を次反応に直接使用するかまたは再結晶もしくはシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、次反応に使用した。
式１のアミド類の製造方法
次の一般的方法を使用して、構造５のカルボン酸類とアミン類をカップリングさせて、対応する構造６のアミド類を形成させた。
一般的アミド形成法１
カルボン酸(１.０１mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液に、Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＢＴＵ、５８０mg、１.５３mmol、１.５当量)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.５５mL、３.０当量)を添加し、得られた混合物を室温で約５分間撹拌した。得られた混合物にアミン(１.１８mmol、１.１当量)を添加した。得られた混合物を、室温で、ＴＬＣまたはＬＣＭＳで検定して反応終了まで適当な時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、０.５Ｍ ＨＣｌ、水で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。所望の物質をさらに精製せずに直接次工程に使用するかまたは適当な移動相を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製してそれを直接次反応に使用した。
一般的アミド形成法２
カルボン酸(５当量のＬｉＣｌと共に塩形態)(１mmole、１当量)のＤＭＦ(５mL)溶液に、Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＢＴＵ、５８０mg、１.５３mmol、１.５当量)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.５５mL、３.０当量)を添加し、得られた混合物を室温で約５分間撹拌した。得られた混合物にアミン(１.１８mmol、１.１当量)を添加した。混合物を室温で、ＴＬＣまたはＬＣＭＳで検定して反応完了まで適当な時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、０.５Ｍ ＨＣｌ、水で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。所望の物質をさらに精製せずに直接次工程に使用するかまたは適当な移動相を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製してそれを直接次反応に使用した。
一般的アミド形成法３
カルボン酸(１当量、５当量のＬｉＣｌ含有)の１mlのＤＭＡまたはＤＭＦ溶液に、Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(ＴＢＴＵ、１当量)を添加し、得られた溶液を約１０分間撹拌した。さらに３mlのジクロロメタン(〜０.０３Ｍ最終濃度)を添加し、アミン(１当量)およびＤＩＰＥＡ(４当量)を添加し、ＲＴでＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳが反応完了を示すまで撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水および塩水で洗浄した。合わせた水層をジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、最後に適当な移動相を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、次反応に直接使用した。
一般的アミド形成法４
カルボン酸(５当量ＬｉＣｌ含有)(１当量)の混合物のＤＭＡ／ＤＣＭ(１：４、０.０７Ｍ)中の懸濁液／溶液に、Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(ＴＢＴＵ、１.５当量、一般的方法Ｂ１)またはＯ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＢＴＵ、１.５当量、一般的方法Ｂ２)を添加し、得られた混合物を室温で５分間撹拌した。反応混合物をアミン(１当量)のＤＭＡ／ＤＣＭ(１：４、０.０７Ｍ)溶液またはアミンのＨＣｌ塩(１.０当量)および重炭酸ナトリウム(１.５当量)のＤＭＡ／ＤＣＭ(１：４、０.０７Ｍ)懸濁液を添加した。得られた混合物をＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(４.０当量)で処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を適当な移動相を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、次反応に使用した。
中間体の保護基除去の一般的方法
最終式(Ｉ)の化合物の合成に必要な保護基を含む中間体で、これらの保護基を“Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Edition, by Green and Wuttsに記載の標準方法により除去した。
脱保護法１：ＨＣｌを使用するＢＯＣ除去
撹拌中の式１の化合物のＢＯＣ保護アミン(１.mmol)のジクロロメタン(４mL)または他の適当な溶媒中の溶液に、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液(２.５４mL、１０.２mmol、１０当量)を室温で添加した。反応物を室温で、ＬＣＭＳまたはＴＬＣで検定して全出発物質が消費されるまで撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒、例えばジクロロメタン、酢酸エチルまたはジエチルエーテルで洗浄した。残留物を回収し、水に溶解し、１Ｍ ＮａＯＨで塩基性化し、ジクロロメタンまたは２０％イソプロピルアルコール−ジクロロメタン混合物で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗残留物を適当な移動相を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、次反応に直接使用した。
脱保護法２：トリフルオロ酢酸を使用するＢＯＣ除去
冷却した０℃の撹拌中の式１の化合物のＢＯＣ保護アミン(１.mmol)のジクロロメタン(４mL)または他の適当な溶媒溶液に、４mlの無水トリフルオロ酢酸を添加した。反応物を０℃で撹拌し、室温に温め、ＬＣＭＳまたはＴＬＣで検定して全出発物質が消費されるまで撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、濃残留物を得た。残留物をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウムの混合物で抽出した。水性物をジクロロメタンで逆抽出した。極めて極性のアミン類について、２０％イソプロピルアルコール−ジクロロメタン混合物を有機抽出溶媒として使用した。有機フラクションと合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。合わせた有機層を硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗残留物を適当な移動相を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、次反応に直接使用した。
脱保護法３：トリフルオロ酢酸を使用するＢＯＣ除去
式１の化合物のＢＯＣ保護アミンのＣＨ２Ｃｌ２(０.１Ｍ)溶液を等量のトリフルオロ酢酸で室温で処理し、室温で１.０時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、７Ｎ ＮＨ３のＭｅＯＨで混合物が中性になるまで少しずつ処理した。得られた混合物を濃縮して、濃残留物を得た。得られた残留物を７Ｎ ＮＨ３のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液を使用する分取ＨＰＬＣまたはシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、次反応に直接使用した。
一般的還元的アミノ化法
１級または２級アミンを含む式(Ｉ)の化合物(１当量)と過剰(３〜８当量)のアルデヒド(例えば、ホルムアルデヒド、３７％水溶液)またはケトン(例えば、アセトン)を、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で合わせ、ＲＴで１時間、硫酸マグネシウム(１当量)と撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(２当量)を一回で添加し、反応物をＴＬＣまたはＬＣＭＳで検定して全出発物質が消費されるまで撹拌した。反応を停止させ、酢酸エチルに溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で中和し、塩水で洗浄した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層と合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。極めて極性のアミン類について、２０％イソプロパノール−クロロホルム溶液を抽出溶媒として使用した。揮発物を除去し、得られた残留物を適当な移動相を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、それにより所望の最終生成物を得た。
２−クロロ−７ Ｒ１−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド類中間体の製造
２ クロロ−７ Ｒ２−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド
中間体１：
２−クロロ−７−シクロヘプチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミドの製造
工程１
５−ブロモ−２,４−ジクロロピリミジン(１３.４１ｇ、５８.８mmol)のＥｔＯＡｃ(１００mL)溶液に、ＤＩＰＥＡ(１３mL、１.３当量)、シクロヘプタンアミン(８.６mL、１.１当量)を添加し、得られた混合物を室温で５日間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(３５０mL)で希釈し、水(１００mL)、塩水(２×１００mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物(１８.１ｇ)を精製せずに次反応に使用した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10 (s, 1 H), 4.17 (septet, J = 4.6 Hz, 1 H), 1.94 (m, 2 H), 1.77 - 1.51 (m, 10 Hz); MS m/z 305.3 (M + H)+
工程２
３−(２−クロロ−４−(シクロヘプチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロプ−２−イン−１−オールの製造
５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−シクロヘプチルピリミジン−４−アミン(１８.１ｇ、５５.５mmol)のＴＨＦ(２００mL)中の黄色溶液に、プロパルギルアルコール(４.５mL、１.４当量)およびテトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ溶液(１Ｍ、１３０mL、２.３当量)を添加し、得られた褐色混合物を窒素流で１５分間処理した(溶液中バブリング)。混合物をビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(２.０９ｇ、０.０５４当量)で処理し、５時間加熱還流した。冷却後、反応混合物をセライトのパッドで濾過した(ＥｔＯＡｃ 〜３５０mLで濯いだ)。濾液を濃縮してＴＨＦを除去し、さらにＥｔＯＡｃ(総量２５０mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３(２×１５０mL)および水(１５０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をアセトンおよびＣＨ２Ｃｌ２で摩砕(titration)して、３−(２−クロロ−４−(シクロヘプチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロプ−２−イン−１−オール(８.６５ｇ)を５６％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.98 (s, 1 H), 4.45 (s, 2 H), 4.19 (septet, J = 4.5 Hz, 1 H), 1.95 (m, 2 H), 1.77 - 1.52 (m, 10 Hz); MS m/z 280.4 (M + H)+
工程３
(２−クロロ−７−シクロヘプチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イル)メタノールの製造
３−(２−クロロ−４−(シクロヘプチルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロプ−２−イン−１−オール(８.６４ｇ、３０.９mmol)のＴＨＦ(２００mL)懸濁液に、ＴＢＡＦのＴＨＦ(１Ｍ、６６mL、２.１当量)溶液を添加し、得られた混合物を６３℃で５時間加熱した。反応混合物を濃縮してＴＨＦを除去し、ＥｔＯＡｃ(３５０mL)で希釈し、水(１４０mL)および塩水(１４０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をｉＰｒＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＣＮで摩砕し、母液をカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン２０〜１００％)して、(２−クロロ−７−シクロヘプチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イル)メタノール(６.２４ｇ)を７２％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 4.83 (s, 2 H), 4.61 (m, 1 H), 2.54 (m, 2 H), 1.98 - 1.86 (m, 4 H), 1.73 - 1.55 (m, 6 H); MS m/z 280.4 (M + H)+
工程４
２−クロロ−７−シクロヘプチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミドの製造
(２−クロロ−７−シクロヘプチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イル)メタノール(６.２４ｇ、２２.３mmol)のＤＭＦ(１００mL)溶液にジメチルアミンのＴＨＦ(２Ｍ、４６mL、４.１当量)溶液およびナトリウムシアニド(１.０４ｇ、０.９５当量)を添加し、得られた混合物を室温で４分間撹拌した。反応混合物を二酸化マンガン(１００.４ｇ、４５当量)で４回１時間かけて処置し、さらに１時間処置した。反応混合物をセライトのパッドで濾過した(ＥｔＯＡｃ ６００mLで濯いだ)。濾液を水(２００mL)で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ(２×１５０mL)で抽出した。合わせた有機物を４％ＮａＣｌ水溶液(２×２５０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＭｅＣＮで摩砕し、母液をカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン３０〜１００％)して、２−クロロ−７−シクロヘプチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(６.０７ｇ)を８５％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (s, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 4.63 (tt, J = 11, 4.0 Hz, 1 H), 3.20 (s, 3 H), 3.11 (s, 3 H), 2.52 (m, 2 H), 1.99 (m, 2 H), 1.88 (m, 2 H), 1.70 (m, 4 H), 1.58 (m, 2 H) MS m/z 321.5 (M + H)＋
中間体２：
２−クロロ−７−シクロヘキシル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミドを中間体１の方法に準じて製造した。
工程１
(５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル)−シクロヘキシル−アミン(２３.２ｇ、７８％収率)：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01 - 1.17 (m, 1 H) 1.20 - 1.31 (m, 3 H) 1.35 - 1.50 (m, 2 H) 1.60 (d, J=12.5 Hz, 1 H) 1.65 - 1.83 (m, 4 H) 3.89 (ddd, J=7.8, 3.8, 3.5 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 8.22 (s, 1 H); MS m/z 290.4 (M)+。
工程２
３−(２−クロロ−４−シクロヘキシルアミノピリミジン−５−イル)−プロプ−２−イン−１−オール(９.１ｇ、４３％収率)：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (t, J=12.9 Hz, 1 H) 1.23 - 1.49 (m, 4 H) 1.62 (d, J=13.1 Hz, 1 H) 1.67 - 1.88 (m, 4 H) 3.83 - 3.99 (m, 1 H) 4.35 (d, J=6.1 Hz, 2 H) 5.37 (t, J=5.8 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=8.1 Hz, 1 H); MS m/z 266.3 (M+H)+。
工程３
(２−クロロ−７−シクロヘキシル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イル)−メタノール(７.３ｇ、８１％収率)：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 (t, J=12.6 Hz, 1 H) 1.33 - 1.48 (m, 2 H) 1.70 (d, J=12.1 Hz, 1 H) 1.78 - 1.93 (m, 4 H) 2.34 - 2.48 (m, 2 H) 4.24 - 4.42 (m, 1 H) 4.67 (d, J=5.1 Hz, 2 H) 5.50 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 6.55 (s, 1 H) 8.82 (s, 1 H); MS m/z 266.5 (M+H)+。
工程４
２−クロロ−７−シクロヘキシル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(０.８５ｇ、６４％収率)：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 (br. s., 1 H) 1.36 (d, J=13.6 Hz, 2 H) 1.66 (br. s., 1 H) 1.85 (d, J=10.6 Hz, 4 H) 2.30 (dd, J=12.4, 3.3 Hz, 2 H) 3.04 (d, J=17.2 Hz, 6 H) 4.34 (br. s., 1 H) 6.80 (s, 1 H) 8.97 (s, 1 H); MS m/z 307.3 (M+H)＋。
中間体３：
中間体１の方法に従い、２−クロロ−７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミドを類似の方法で製造し、それは既知文献化合物である(ＷＯ２０１０／０２０６７５)
中間体４：
中間体１の方法に従い、２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミドを類似の方法で製造した。
工程１
５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)ピリミジン−４−アミン(６.４７ｇ)を８３％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.16 (s, 1 H), 4.20 (septet, J = 4.0 Hz, 1 H), 3.89 (ddd, J = 11, 4.0, 1.5 Hz, 1 H), 3.79 (dt, J = 11, 4.0 Hz, 1 H), 3.53 (m, 1 H), 3.40 (dd, J = 11, 8.1 Hz, 1 H), 2.0 (m, 1 H), 1.82 - 1.66 (m, 3 H); MS m/z 293.3 (M + H)+
工程２
３−(２−クロロ−４−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルアミノ)ピリミジン−５−イル)プロプ−２−イン−１−オール(３.２１ｇ)を５４％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.05 (s, 1 H), 4.45 (s, 1 H), 4.21 (septet, J = 4.0 Hz, 1 H), 3.90 (ddd, J = 11, 4.0, 1.0 Hz, 1 H), 3.80 (dt, J = 11, 4.0 Hz, 1 H), 3.52 (m, 1 H), 3.39 (dd, J = 11, 8.3 Hz, 1 H), 2.01 (m, 1 H), 1.81 - 1.67 (m, 3 H); MS m/z 268.4 (M + H)+
工程３
(２−クロロ−７−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−イル)メタノール(２.３９ｇ)を７５％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.72 (s, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 4.77 (s, 2 H), 4.62 (m, 1 H), 4.42 (t, J = 11 Hz, 1 H), 4.00 - 3.91 (m, 2 H), 3.57 (m, 1 H), 2.92 (m, 1 H), 2.07 (m, 1 H), 1.87 (m, 2 H); MS m/z 268.4 (M + H)+
工程４
２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(１.７４ｇ)を５８％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.87 (s, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 4.53 (tt, J = 11, 4.4 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 11 Hz, 1 H), 3.95 (m, 2 H), 3.52 (m, 1 H), 3.17 (s, 3 H), 3.15 (s, 3 H), 2.77 (qt, J = 12, 5.3 Hz, 1 H), 2.09 (m, 1 H), 1.87 - 1.78 (m, 2 H); MS m/z 309.5 (M + H)+
中間体５
中間体１の方法に従い、２−クロロ−７−(４−(２−シアノプロパン−２−イル)フェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミドを中間体１の方法に準じて製造した。
工程１：
２−(４−(５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イルアミノ)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル
５−ブロモ−２,４−ジクロロピリミジン(１.３７gm、６mmol)、２−(４−アミノフェニル)−２−メチルプロパンニトリル(０.９６gm、６mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(１.６mL、９mmol)を３０ml アセトニトリル中で合わせ、１６時間、ＲＴで撹拌した。１６時間目のＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。有機物を１Ｍクエン酸溶液、水、塩水で連続的に洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、傾捨し、蒸発させて、粗物質を得て、それをそのまま次工程に使用した。(１.４５gm、６９％)。MS m/z 353.3 (M+H)
工程２：
２−(４−(２−クロロ−５−(３−ヒドロキシプロプ−１−イニル)ピリミジン−４−イルアミノ)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル。
２−(４−(５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イルアミノ)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル(１.４gm、３.９８mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(０.１４gm、０.２mmol)、テトラブチルアンモニウムフルオライド(２.６gm、９.９５mmol)およびプロパルギルアルコール(０.３５７mL、５.９７mmol)を、１２mL ＴＨＦに、スクリューキャップ付き高圧容器で合わせ、７０℃油浴で加熱した。２時間後、ＬＣ／ＭＳによると反応は完了した。揮発物を除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。有機層を濾過して、不溶性煤煙を除去した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発物を除去し、残留物をＮＰＬＣ(１０−７５％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液、Analogix)で精製した。(８６９mg、６７％)。MS m/z 327.4 (M+H)
工程３：
２−(４−(２−クロロ−６−(ヒドロキシメチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル。
２−(４−(２−クロロ−５−(３−ヒドロキシプロプ−１−イニル)ピリミジン−４−イルアミノ)フェニル)−２−メチルプロパンニトリルを１０mLにさらに乾燥ＴＨＦで希釈した１Ｍ テトラブチルアンモニウムフルオライドのＴＨＦ溶液(５.８５mL、５.８５mmol)と１.５時間、６０℃で反応させた。分析的ＬＣは反応の完了を示した(保持時間は最小のシフト)。揮発物を除去し、残留物を酢酸エチルに溶解した。有機物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発物を除去し、残留物をＮＰＬＣ(１０−７５％酢酸エチルのヘプタン溶液、Analogix)で精製して、所望の生成物(５８９mg、６８％)を得た。MS 327.3 m/z (M+H)
工程４：
２−クロロ−７−(４−(２−シアノプロパン−２−イル)フェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド。
２−(４−(２−クロロ−６−(ヒドロキシメチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル(５８９mg、１.８mmol)、二酸化マンガン(７.８gm、９０mmol)および２Ｍ ジメチルアミンのＴＨＦ溶液(４.５１ml、９mmol)を６mL 乾燥ＤＭＦ中で合わせた。反応物を３時間撹拌し、その時点でＬＣ／ＭＳによると反応は完了した。反応物を塩水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発物を除去し、残留物をＮＰＬＣ(１０−１００％酢酸エチルのヘプタン溶液、Analogix)で精製して、純粋な所望の化合物を得た。(３４５mg、５２％)。MS 367.7 m/z
中間体６
６−(７−シクロペンチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ニコチン酸ＬｉＣｌ塩
工程１
６−(７−シクロペンチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ニコチン酸メチルの製造
２−クロロ−７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(５.０ｇ、１７mmol)の１,４−ジオキサン(８０mL)懸濁液に、封管中、６−アミノニコチン酸メチル(２.８６ｇ、１.１０当量)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(０.０９６ｇ、０.０２５当量)およびＢＩＮＡＰ(０.５３２ｇ、０.０５０当量)を添加した。Ｎ２で得られた混合物を２０分間通気して脱気し、Ｃｓ２ＣＯ３(８.３５ｇ、１.５当量)で処理した。反応混合物を１００℃で２.２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、１００mLのヘプタンで処理し、超音波処理した。赤色沈殿を濾過により回収し、２００mLの水に懸濁した。超音波処理後、固体を濾過により回収し、水(３×５０mL)で濯ぎ、乾燥させた。固体をＴＨＦで摩砕して、黄褐色固体６−(７−シクロペンチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ニコチン酸メチル(６.６ｇ、９４％収率)を得た。濾過物を真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘプタン)で精製して、さらに生成物(０.４ｇ、６％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.33 (s, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 8.83 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.44 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 8.22 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 4.77 (m, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.06 (s, 6 H), 2.42 (m, 2 H), 2.00 (m, 4 H), 1.68 (m, 2 H); MS m/z 409.4 (M+H)+。
工程２
６−(７−シクロペンチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ニコチン酸ＬｉＣｌ塩の製造
６−(７−シクロペンチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ニコチン酸メチル(１.０ｇ、２.４mmol)の２−プロパノール(６０mL)懸濁液にＬｉＯＨ(０.２９ｇ、５.０当量)および水(１２mL)を添加し、得られた混合物を６０℃で１時間撹拌した。懸濁液は徐々に透明になった。室温に冷却後、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ(１２.２４mL、５当量)で処理し、真空で濃縮した。明黄色固体(１.４０ｇ、９５％収率)の６−(７−シクロペンチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ニコチン酸とＬｉＣｌ(５当量)の混合物をさらに精製せずに次反応に使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.30 (br s, 1 H), 11.24 (br s, 1 H), 9.03 (s, 1 H), 8.88 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.31 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1 H), 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 4.79 (m, 1 H), 3.06 (s, 6 H), 2.41 (m, 2 H), 2.02 (m, 4 H), 1.67 (m, 2 H); MS m/z 395.4 (M+H)+。
中間体７
６−(７−シクロペンチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ニコチン酸の製造
６−(７−シクロペンチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ニコチン酸メチル(２.０ｇ、４.９mmol)のＴＨＦ(６mL)懸濁液に、１Ｍ ＬｉＯＨ(水性)(６mL、１.２当量)を添加し、スラリーを４５℃で１２時間撹拌した(スラリーは透明になった)。室温に冷却後、ＴＨＦを蒸発させ、反応混合物をｐＨ＝１〜２まで１Ｎ ＨＣｌで処理した。得られた沈殿を濾過し、濾液を２０％イソプロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２(３×１００mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄褐色固体を得た。黄褐色固体をアセトンで摩砕して、６−(７−シクロペンチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ニコチン酸を所望の生成物として黄褐色固体(１.５６ｇ、７３％収率)として得て、それをさらに精製せずに使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (br. s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.84 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.24 - 8.33 (m, 1H), 8.13 - 8.24 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.79 (quin, J=8.8Hz, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.30 - 2.46 (m, 3H), 1.90 - 2.09 (m, 5H), 1.48 - 1.76 (m, 3H), 1.04 (d, J=6.1Hz, 1H); MS m/z 395.5 (M+H)+
中間体８
中間体１の方法に従い、２−クロロ−７−(４−(２−シアノプロパン−２−イル)フェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミドを中間体１の方法に準じて製造した
６−(７−シクロヘプチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ニコチン酸。
工程１
２−クロロ−７−シクロヘプチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(５１７mg、１.２mmol、１.０当量)、６−アミノ−ニコチン酸メチルエステル(２２１mg、１.５mmol、１.２当量)、Ｃｓ２ＣＯ３(５９１mg、１.８mmol、１.５当量)およびＢＩＮＡＰ(３８mg、０.０６mmol、０.０５当量)の混合物をＮ２でピペットにより３分間バブリングした。Ｐｄ(ＯＡｃ)２(１４mg、０.０６mmol、０.０５当量)を添加し、フラスコを密閉し、１３０℃に加熱した油浴中、３時間加熱した。混合物をセライトのパッドで濾過し、ｅｔＯＡｃで洗浄した。有機層を水、塩水で洗浄し、有機層と合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、褐色固体をアセトニトリルで摩砕し、濾過し、ＡＣＮで洗浄し、高真空で乾燥させて、表題化合物を明ピンク色固体(２３６mg、０.５３mmol、４４％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.84 - 8.90 (m, 1 H) 8.69 (s, 1 H) 8.61 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.51 (br s, 1 H) 8.20 - 8.26 (m, 1 H) 6.40 (s, 1 H) 4.40 - 4.53 (m, 1 H) 3.87 (s, 3 H) 3.10 (s, 6 H) 2.48 - 2.64 (m, 2 H) 1.90 - 2.00 (m, 2 H) 1.76 - 1.86 (m, 2 H) 1.63 - 1.72 (m, 4 H) 1.45 - 1.56 (m, 2 H)。MS (m/z, MH+):437.5
工程２
６−(７−シクロヘプチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ニコチン酸の製造
６−(７−シクロヘプチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ニコチン酸メチルエステル(１４６mg、０.３３mmol、１.０当量)のＴＨＦ(１.５mL)溶液に、ＬｉＯＨ(９４.７mg、４.０mmol、１２当量)の１.５mLの水溶液を添加した。混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を氷浴で０℃に冷却し、ｐＨ約１〜２まで１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。固体沈殿を濾過し、洗浄して、表題化合物を明ピンク色固体(５２mg、０.１２４mmol、３７％)として得て、そのまま使用した；あるいは２０％イソプロパノールのジクロロメタン溶液)で抽出できる。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.99 (br s, 1 H) 10.38 (br s, 1 H) 8.87 (s, 1 H) 8.81 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 8.53 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 8.19 (dd, J=9.03, 2.01 Hz, 1 H) 6.67 (s, 1 H) 4.44 (br s, 1 H) 3.07 (d, J=13.05 Hz, 6 H) 2.54 - 2.60 (m, 2 H) 1.87 - 1.98 (m, 2 H) 1.75 - 1.87 (m, 2 H) 1.59 - 1.75 (m, 4 H) 1.49 (m, 2 H)。MS (m/z, MH+):423.5
中間体９
中間体６の製造方法に従い、６−(７−シクロヘプチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ニコチン酸および５当量ＬｉＣｌを中間体６に準じる方法で製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.70 (br s, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.42 (d, J = 8.53 Hz, 1 H), 8.10 (dd, J1 = 8.53, J2 = 2.01 Hz, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 4.41 (m, 1 H), 3.07 (d, 6 H), 2.70-2.52 (m, 2 H), 1.99-1.39 (m, 10 H)
MS m/z 422.9 (M+H)+。
実施例１
７−シクロペンチル−２−(５−((１Ｒ,５Ｓ)−９−ヒドロキシ−３,７−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボニル)ピリジン−２−イルアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド
工程１
６−(７−シクロペンチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ニコチン酸メチルの製造
一般的Ｎ−Ｃカップリング法１に従い、２−クロロ−７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(５.０ｇ、１７mmol)を６−アミノニコチン酸メチル(２.８６ｇ、１.１０当量)と結合させ、それにより６−(７−シクロペンチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ニコチン酸メチル(６.６ｇ)を９４％収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.33 (s, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 8.83 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.44 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 8.22 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 4.77 (m, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.06 (s, 6 H), 2.42 (m, 2 H), 2.00 (m, 4 H), 1.68 (m, 2 H); MS m/z 409.4 (M+H)+。
工程２
６−(７−シクロペンチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ニコチン酸および５当量ＬｉＣｌの製造
６−(７−シクロペンチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ニコチン酸メチル(１.０ｇ、２.４mmol)の２−プロパノール(６０mL)の懸濁液に、ＬｉＯＨ(０.２９ｇ、５.０当量)および水(１２mL)を添加し、得られた混合物を６０℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ(１２.２４mL、５当量)で処理し、真空で濃縮し、それにより６−(７−シクロペンチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ニコチン酸を明黄色固体(１.４０ｇ)として９５％収率でＬｉＣｌ(５当量)共塩として得て、さらに精製せずに次反応に使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.30 (br s, 1 H), 11.24 (br s, 1 H), 9.03 (s, 1 H), 8.88 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.31 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1 H), 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 4.79 (m, 1 H), 3.06 (s, 6 H), 2.41 (m, 2 H), 2.02 (m, 4 H), 1.67 (m, 2 H); MS m/z 395.4 (M+H)+。
工程３
一般的アミド形成法１に従い、６−(７−シクロペンチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ニコチン酸と５当量ＬｉＣｌを９−ヒドロキシ−３,７−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸(１Ｒ、５Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチルと結合させ、それにより７−(６−(７−シクロペンチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ニコチノイル)−９−ヒドロキシ−３,７−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸(１Ｒ,５Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(１５８mg)を７７％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.76 (s, 1 H), 8.56 (d, J = 8.59 Hz, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.28 (br s, 1 H), 7.92 (d, J = 7.07 Hz, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 4.80 (m, 1 H), 4.67-4.29 (m, 2 H), 4.14-3.68 (m, 3 H), 3.48(m, 1 H), 3.24-2.99 (m, 7H), 2.60 (m, 2 H), 2.26-1.54 (m, 10 H), 1.49 (s, 9H); LCMS m/z 619.0 (M+H)+。
工程４
７−シクロペンチル−２−(５−((１Ｒ,５Ｓ)−９−ヒドロキシ−３,７−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボニル)ピリジン−２−イルアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミドの製造
脱保護法２に従い変換して、７−(６−(７−シクロペンチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ニコチノイル)−９−ヒドロキシ−３,７−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸(１Ｒ,５Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチルを７−シクロペンチル−２−(５−((１Ｒ,５Ｓ)−９−ヒドロキシ−３,７−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボニル)ピリジン−２−イルアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(４７mg)を９３％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.04 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 8.60 (d, J = 8.59 Hz, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 7.83 (dd, J1 = 8.84 Hz, J2 = 2.27 Hz, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 4.91-4.33 (m, 2 H), 4.16-3.10 (m, 12 H), 3.10-2.36 (m, 5H), 2.28-1.53 (m, 8 H); HRMS m/z 519.2849 (M+H)+。
実施例２
７−シクロヘプチル−２−(５−((１Ｒ,５Ｓ)−９−ヒドロキシ−３,７−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボニル)ピリジン−２−イルアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド
工程１
６−(７−シクロヘプチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ニコチン酸−５ ＬｉＣｌの製造
実施例１、工程１の製造に従い、類似の方法で、６−(７−シクロヘプチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ニコチン酸メチルエステル(１.３４ｇ)を５２％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.95 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.71 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.33 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 4.55 (m, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 3.29 (s, 6 H), 2.65 (m, 2 H), 2.04 (m, 2 H), 1.91 (m, 2 H), 1.83 - 1.70 (m, 4 H), 1.60 (m, 2 H); MS m/z 437.5 (M+H)+。
工程２
６−(７−シクロヘプチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ニコチン酸および５当量ＬｉＣｌの製造
実施例１、工程２の製造に従い、類似の方法で、６−(７−シクロヘプチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ニコチン酸−５当量ＬｉＣｌ(１.８７ｇ)を定量的収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.70 (br s, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.42 (d, J = 8.53 Hz, 1 H), 8.10 (dd, J1 = 8.53, J2 = 2.01 Hz, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 4.41 (m, 1 H), 3.07 (d, 6 H), 2.70-2.52 (m, 2 H), 1.99-1.39 (m, 10 H); MS m/z 422.9 (M+H)+。
工程３
７−シクロヘプチル−２−(５−((１Ｒ,５Ｓ)−９−ヒドロキシ−３,７−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボニル)ピリジン−２−イルアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミドの製造
一般的アミド形成法１に従い、６−(７−シクロヘプチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ニコチン酸と５当量ＬｉＣｌを９−ヒドロキシ−３,７−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸(１Ｒ、５Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチルと結合させ、それにより７−(６−(７−シクロヘプチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ニコチノイル)−９−ヒドロキシ−３,７−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸(１Ｒ,５Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(１７０mg)を８３％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.75 (s, 1 H), 8.67 (d, J = 8.59 Hz, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.31 (br s, 1 H), 7.92 (d, J = 8.08 Hz, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 4.74-3.40 (m, 7 H), 3.22-2.94 (m, 7 H), 2.65 (m, 2 H), 2.16-1.54 (m, 13H), 1.49 (s, 9H); LCMS m/z 647.1 (M+H)+。
工程４
７−シクロヘプチル−２−(５−((１Ｒ,５Ｓ)−９−ヒドロキシ−３,７−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボニル)ピリジン−２−イルアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミドの製造
脱保護法２に従い、７−(６−(７−シクロヘプチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ニコチノイル)−９−ヒドロキシ−３,７−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸(１Ｒ,５Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチルを変換して、７−シクロヘプチル−２−(５−((１Ｒ,５Ｓ)−９−ヒドロキシ−３,７−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボニル)ピリジン−２−イルアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(４３mg)を９６％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.34 (s, 1 H), 8.88 (m, 1 H), 8.74 (m, 1 H), 8.54 (m, 1 H), 7.85 (dd, J1 = 8.59 Hz, J2 = 2.02 Hz, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 4.80-4.38 (m, 2 H), 4.17-3.09 (m, 12 H), 3.07-2.52 (m, 5H), 2.23-1.50 (m, 12 H); HRMS m/z 547.3161 (M+H)+。
実施例３
７−シクロヘプチル−２−[５−(２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
工程１
５−[６−(７−シクロヘプチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
一般的アミド形成法１に従い、６−(７−シクロヘプチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ニコチン酸(５２.５mg、０.１２４mmol、１.０当量)を２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３２.０mg、０.１６２mmol、１.５当量)と結合させ、それにより５−[６−(７−シクロヘプチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５９mg、０.０９mmol、７６％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.12 (br s, 1 H) 8.85 (s, 1 H) 8.73 (br s, 1 H) 8.61 (br s, 1 H) 7.98 (br s, 1 H) 6.48 (s, 1 H) 4.47 - 4.65 (m, 2 H) 3.72 (br s, 1 H) 3.52 - 3.69 (m, 2 H) 3.46 (t, J=8.59 Hz, 1 H) 3.18 (s, 6 H) 2.58 - 2.74 (m, 2 H) 1.99 - 2.09 (m, 2 H) 1.83 - 1.99 (m, 5 H) 1.65 - 1.83 (m, 4 H) 1.55 - 1.65 (m, 2 H) 1.37 - 1.55 (m, 9 H)
MS (m/z、MH+):603.6
工程２
７−シクロヘプチル−２−[５−(２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドの製造
脱保護方法１に従い、５−[６−(７−シクロヘプチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５０mg、０.０８３mmol、１.０当量)を変換して、７−シクロヘプチル−２−[５−(２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドを白色固体(２４mg、０.０５mmol)として５７％収率で得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.89 (br s, 1 H) 8.83 (br s, 1 H) 8.65 - 8.78 (m, 1 H) 8.51 - 8.65 (m, 1 H) 7.89 - 8.05 (m, 1 H) 6.48 (s, 1 H) 4.52 (br s, 2 H) 3.84 - 3.97 (m, 1 H) 3.66 - 3.85 (m, 1 H) 3.40 - 3.54 (m, 1 H) 3.24 - 3.40 (m, 1 H) 3.19 (s, 6 H) 2.67 (d, J=11.54 Hz, 2 H) 2.03 (s, 3 H) 1.83 - 1.99 (m, 5 H) 1.64 - 1.83 (m, 4 H) 1.50 - 1.65 (m, 2 H); HR-MS (m/z, MH+):503.2071。
実施例４
２−(５−(３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)ピリジン−２−イルアミノ)−７−シクロヘプチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド
工程１
３−(６−(７−シクロヘプチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ニコチノイル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
アミド形成法１に従い、６−(７−シクロヘプチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ニコチン酸(７５mg、０.１７８mmol、１.０当量)を３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(３７.７mg、０.１８mmol、１.０当量)と結合させ、３−(６−(７−シクロヘプチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ニコチノイル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体(８０mg、０.１３０mmol、７３％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.76 (s, 1 H) 8.68 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.42 - 8.57 (m, 1 H) 8.40 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.83 (dd, J=8.59, 2.02 Hz, 1 H) 6.49 (s, 1 H) 4.46 - 4.62 (m, 2 H) 4.29 (br s, 2 H) 3.19 (s, 6 H) 2.56 - 2.73 (m, 2 H) 1.84 - 2.12 (m, 8 H) 1.65 - 1.84 (m, 6 H) 1.54 - 1.65 (m, 3 H) 1.52 (s, 9 H); MS (m/z, MH+):617.7。
工程２
２−(５−(３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)ピリジン−２−イルアミノ)−７−シクロヘプチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミドの製造
脱保護方法１に従い、３−(６−(７−シクロヘプチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ニコチノイル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを変換して、２−(５−(３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)ピリジン−２−イルアミノ)−７−シクロヘプチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミドを白色固体(６０mg、０.１１６mmol)として９６％収率で得た。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.68 (s, 1 H) 8.60 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 7.73 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 6.39 (s, 1 H) 4.33 - 4.57 (m, 2 H) 3.10 (s, 6 H) 2.45 - 2.68 (m, 2 H) 1.86 - 2.00 (m, 3 H) 1.79 (br s, 7 H) 1.56 - 1.73 (m, 7 H) 1.40 - 1.56 (m, 3 H); HR-MS (m/z, MH+):517.3027。
実施例５
２−(５−(２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン−７−カルボニル)ピリジン−２−イルアミノ)−７−シクロヘプチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド
工程１
７−(６−(７−シクロヘプチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ニコチノイル)−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
一般的アミド形成法１に従い、６−(７−シクロヘプチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ニコチン酸(８０mg、０.１９mmol、１.０当量)を２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(４７.１mg、０.２０８mmol、１.１当量)と結合させ、７−(６−(７−シクロヘプチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ニコチノイル)−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体(２２mg、０.０３５mmol)として１８.４％収率で得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.67 (s, 1 H) 8.60 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.16 - 8.28 (m, 1 H) 7.74 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H) 6.39 (s, 1 H) 5.23 (s, 1 H) 4.38 - 4.51 (m, 1 H) 3.63 (s, 4 H) 3.52 (br s, 2 H) 3.10 (s, 6 H) 2.48 - 2.66 (m, 2 H) 1.86 - 2.03 (m, 2 H) 1.56 - 1.85 (m, 9 H) 1.42 - 1.56 (m, 4 H) 1.38 (s, 9 H).MS (m/z, MH+):631.7
工程２
２−(５−(２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン−７−カルボニル)ピリジン−２−イルアミノ)−７−シクロヘプチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミドの製造
脱保護方法１に従い、７−(６−(７−シクロヘプチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ニコチノイル)−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを変換して、２−(５−(２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン−７−カルボニル)ピリジン−２−イルアミノ)−７−シクロヘプチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミドを灰白色固体(２５mg、０.０５mmol)として６９％収率で得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.05 (s, 1 H) 8.48 - 8.59 (m, 1 H) 8.04 - 8.13 (m, 1 H) 7.39 - 7.48 (m, 1 H) 6.92 (s, 1 H) 4.53 - 4.68 (m, 1 H) 3.95 (s, 4 H) 3.49 - 3.83 (m, 4 H) 3.18 (d, J=3.54 Hz, 6 H) 2.46 - 2.69 (m, 2 H) 2.03 (s, 10 H) 1.65 - 1.82 (m, 4 H) 1.58 (none, 2 H); HR-MS (m/z, MH+):531.3199。
実施例６
７−シクロヘプチル−２−(５−(８−ヒドロキシ−８−メチル−３−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)ピリジン−２−イルアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド
工程１
３−ベンジル−８−メチル−３−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−オールの製造
３−ベンジル−３−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−オン(２００mg、０.９３mmol)をＥｔ２Ｏ(２ml)に溶解し、ＭｅＭｇＢｒ(３ml １Ｍ Ｅｔ２Ｏ溶液)をＥｔ２Ｏ中で添加した。得られた反応混合物を室温で一夜撹拌した。混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。水層をＥｔ２Ｏで逆抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、それによりベンジル−８−メチル−３−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−オール(１１０mg、５１％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.51 - 7.18 (m, 5 H) 3.60 (br. s., 2 H) 2.73 (d, J=10.11 Hz, 2 H) 2.52 (d, J=9.60 Hz, 2 H) 1.85 (br. s., 2 H) 1.71 (br. s., 4 H) 1.55 (br. s., 1 H) 1.31 (s, 3 H).
工程２
８−メチル−３−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−オールの製造
３−ベンジル−８−メチル−３−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−オール(１１０mg、０.４８mmol)のサンプルをＭｅＯＨ(２０ml)に溶解し、雰囲気をＮ２(３×)に置き換えた。１０％Ｐｄ／Ｃ(ｃａｔ.)を添加し、雰囲気をＨ２(３×)に置き換えた。得られた反応混合物をＲＴで、バルーン圧下一夜撹拌した。ＴＬＣがＵＶ活性スポットを示さなくなったらＰｄ／Ｃを濾過し(常にＭｅＯＨで湿らせたまま)、濾液を濃縮し、それにより８−メチル−３−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−オール(７０mg、９９％収率)を得た。ＮＭＲはベンジルをもはや示さない。直接使用。
工程３
７−シクロヘプチル−２−(５−(８−ヒドロキシ−８−メチル−３−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)ピリジン−２−イルアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミドの製造
一般的アミド形成法３に従い、６−(７−シクロヘプチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ニコチン酸を８−メチル−３−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−オールと結合させ、それにより７−シクロヘプチル−２−(５−(８−ヒドロキシ−８−メチル−３−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)ピリジン−２−イルアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(６８mg)を２６％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.65 (s, 1 H) 8.93 - 8.86 (m, 1 H) 8.68 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.55 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.82 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 6.52 - 6.39 (m, 1 H) 4.45 - 4.60 (m, 1 H) 4.39 (br, s., 1 H) 3.96 (br, s., 1 H) 3.63 - 3.39 (m, 2 H) 3.15 (s, 6 H) 2.76 - 2.51 (m, 3 H) 2.14 (br, s., 1 H) 2.07 - 1.93 (m, 2 H) 1.85 (ddd, J=6.95, 3.41, 3.28 Hz, 3 H) 1.80 - 1.61 (m, 7 H) 1.61 - 1.48 (m, 2 H) 1.48 - 1.36 (m, 1 H) 1.30 (s, 3 H); HR-MS (m/z MH+) 546.32 RT 3.99 min
実施例７
７−シクロヘプチル−２−(５−((１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−７−ヒドロキシ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボニル)ピリジン−２−イルアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド
一般的アミド形成法３に従い、６−(７−シクロヘプチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ニコチン酸を(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−オールと結合させ、それにより７−シクロヘプチル−２−(５−((１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−７−ヒドロキシ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボニル)ピリジン−２−イルアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(５０mg)を７７％収率で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.79 (s, 0.8 H, Rotamer) 9.58 (s, 0.2 H, Rotamer) 8.93 - 8.82 (m, 1 H) 8.76 - 8.55 (m, 2 H) 7.90 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 6.45 (s, 1 H) 4.59 - 4.439 (m, 1 H) 4.41 (br, s., 0.2 H, Rotamer) 4.27 (br, s., 0.2 H, Rotamer) 4.20 (br, s., 0.8 H, Rotamer) 4.06 (s, 0.8 H, Rotamer) 3.73 - 3.57 (m, 2 H) 3.07 - 3.39 (m, 7 H) 2.75 - 2.54 (m, 2 H) 2.42 (br, s., 0.8 H, Rotamer) 2.35 (br, s., 0.2 H, Rotamer) 2.20 - 1.93 (m, 4 H) 1.93 - 1.63 (m, 7 H) 1.62 - 1.42 (m, 3 H); HR-MS (m/z MH+) 518.29 RT 3.66 min
実施例８
２−(５−(８−アセチル−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)ピリジン−２−イルアミノ)−７−シクロヘプチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド
一般的アミド形成法３に従い、６−(７−シクロヘプチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ニコチン酸を１−(３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)エタノンと結合させ、それにより２−(５−(８−アセチル−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)ピリジン−２−イルアミノ)−７−シクロヘプチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(６３mg)を８８％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.69 (s, 1 H) 8.90 (s, 1 H) 8.72 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.51 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.78 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 6.46 (s, 1 H) 4.71 (br. s., 1 H) 4.51 (tt, J=11.12, 4.04 Hz, 1 H) 4.16 (br. s., 1 H) 3.24 - 3.10 (m, 7 H) 2.70 - 2.55 (m, 2 H) 2.18 - 2.06 (m, 4 H) 2.01 (ddd, J=13.64, 7.07, 4.04 Hz, 4 H) 1.95 - 1.79 (m, 5 H) 1.79 - 1.62 (m, 5 H) 1.62 - 1.49 (m, 2 H)。HR-MS (m/z MH+) 559.31 RT 3.89 min。
実施例９
７−シクロペンチル−２−[５−(３,６−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
工程１
３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−３,６−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
一般的アミド形成法１に従い、６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ニコチン酸(５当量のＬｉＣｌとの塩形態)(５７１mg、０.９４２mmol)を３,６−ジアザビシクロ[３.２.１]オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２００mg、０.９４２mmol)と結合させ、４４６mgの３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−３,６−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの８０％収率で得た。MS (ESI) m/e (M+H+):588.9。
工程２
７−シクロペンチル−２−[５−(３,６−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドの製造
脱保護方法１に従い、３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−３,６−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを変換して、７−シクロペンチル−２−[５−(３,６−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドの二塩酸塩(２７５mg)を７２％収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.58 (1 H, br. s.), 9.01 (1 H, s), 8.46 (1 H, br. s.), 8.05 (1 H, br. s.), 7.92 (1 H, br. s.), 6.88 (1H, s.), 4.80 (1 H, quin.), 4.0 (1 H, br. s), 3.57 (4 H, br. s), 3.17 (3 H, br. s.), 3.07 (6 H, s), 2.59 - 2.75 (1 H, m), 2.35-2.45 (2 H, br. m), 1.84 - 2.09 (6 H, m), 1.66-1.70 (2 H, m). MS (ESI) m/e (M+H+):489.9。
工程３
ラセミ体７−シクロペンチル−２−[５−(３,６−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドのエナンチオマーの約１：１混合物２１５mgの分割を次の条件を使用して行った：Ａｓ−Ｈ、４.６×１００mm、ＳＦＣ、４ｇ／分、４０Ｃ、３０％ＭｅＯＨ ０.２％ジエチルアミンにより、約６８mgの各エナンチオマー７−シクロペンチル−２−[５−((１Ｓ,５Ｓ)−３,６−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(異性体１)および７−シクロペンチル−２−[５−((１Ｒ,５Ｒ)−３,６−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(異性体２)を得た。
実施例１０
エナンチオマー１：７−シクロペンチル−２−[５−((１Ｓ,５Ｓ)−３,６−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.02 (1 H, s), 8.85 (1 H, s), 8.32 - 8.38 (2 H, m), 7.86 (1 H, br. s.), 6.66 (1 H, s), 4.71 - 4.79 (1 H, quin.), 3.32-3.38 (4 H, br. s.), 3.05 - 3.07 (6 H, d), 2.86 (2 H, br. s.), 2.72 - 2.74 (1 H, d), 2.33 - 2.55 (2 H, m), 1.95 - 2.05 (4 H, br. s.), 1.53 - 1.79 (4 H, m), 1.22 - 1.35 (2 H, m)
MS (ESI) m/e (M+H+):489.1
実施例１１
エナンチオマー２：７−シクロペンチル−２−[５−((１Ｒ,５Ｒ)−３,６−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.03 (1 H, br. s), 8.85 (1 H, s), 8.33-8.36 (2 H, d), 7.85 (1 H, br. s.), 6.66 (1H, s), 4.72 - 4.80 (1 H, quin.), 3.25-3.55 (5 H, br. m), 3.06 (6H, d), 2.77-2.90 (2 H, br. s.), 2.37 - 2.60 (2 H, m), 1.99 (4 H, br. s), 1.66 - 1.79 (4 H, m), 1.24 - 1.37 (2 H, br. s)
MS (ESI) m/e (M+H+):489.0
実施例１２
７−シクロペンチル−２−{５−[６−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−３,６−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
７−シクロペンチル−２−{５−[６−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−３,６−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドの製造
１００ml丸底フラスコで、７−シクロペンチル−２−[５−(３,６−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(１６５mg、０.２９４mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.１２８ml、０.７３５mmol)と結合させ、それをジオキサン(６.００ml)で希釈し、帯黄色不均一溶液を得た。この混合物に炭酸カリウム(４０６mg、２.９４mmol)およびトリフルオロエチルトリフラート(０.１０６ml、０.７３５mmol)を添加した。反応物を５０℃で１８時間加熱した。ＬＣＭＳは１００％変換を示した。混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、塩水で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、帯黄色固体を得た。この固体をＥｔＯＡｃで摩砕して、９８mgの７−シクロペンチル−２−{５−[６−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−３,６−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドを５８％収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.95 (1 H, s), 8.84 (1 H, s), 8.30 - 8.40 (2 H, m), 7.81-7.83 (1 H, d), 6.65 (1H, s), 4.71 - 4.78 (1H, quin.), 3.23 - 3.42 (7 H, m), 3.06 (7 H, br. s.), 2.30 - 2.45 (2 H, br. s.), 1.99 (4 H, br. s.), 1.55 - 1.75 (4 H, d), 1.24 - 1.35 (2 H, br. s). MS (ESI) m/e (M+H+):570.9
実施例１３
７−シクロペンチル−２−[５−(６−メチル−３,６−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
７−シクロペンチル−２−[５−(６−メチル−３,６−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドの製造
５０mL丸底フラスコで、７−シクロペンチル−２−[５−(３,６−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(１８３mg、０.３２６mmol)およびホルムアルデヒド(３７％水溶液)(０.１３５ml、４.８９mmol)と合わせ、ＭｅＯＨ(４.００ml)／ＤＣＭ(４.００ml)中、帯黄色溶液を得た。１.５時間、室温で撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(９０mg、０.４２４mmol)を添加し、反応物をさらに１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは完全な変換を示した。混合物をジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、塩水で洗浄した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、明黄色固体。酢酸エチル、ジクロロメタンで摩砕し、濾過して、３０mgの７−シクロペンチル−２−[５−(６−メチル−３,６−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドを１８％収率で得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.81 (1 H, s), 8.54 (2 H, d), 8.42 (1 H, s), 7.90 (1 H, d, J=8.53 Hz)、6.66 (1 H, s), 4.91 (3 H, s), 4.77 - 4.87 (1H, quin.), 3.30 (4H, br. s), 3.16 - 3.20 (7 H, m), 2.65 - 2.90 (3 H, br. s.), 2.50 - 2.60 (2 H, m), 1.93 - 2.25 (5 H, m), 1.76 (2 H, br. s). MS (ESI) m/e (M+H+):502.9
実施例１４
２−[５−(１−アミノ−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
工程１
{３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキシ−１−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
一般的アミド形成法１に従い、６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ニコチン酸(５５０mg、０.９０７mmol)を(３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキシ−１−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１８０mg、０.９０７mmol)と結合させ、それにより２６０mgの{３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキシ−１−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの５０％収率で得た。
MS (ESI) m/e (M+H+):575.4
工程２
２−[５−(１−アミノ−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド二塩酸塩の製造
脱保護法１に従い、{３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキシ−１−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２５０mg、０.４３５mmol)を２−[５−(１−アミノ−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド二塩酸塩(２１０mg)に変換した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.04 (1 H, s), 8.99 (1 H, s), 8.53 (1 H, s), 8.11 (1 H, d), 7.83 (1 H, br. s.), 6.86 (1 H, s), 4.75 - 4.84 (1 H, quin.), 3.25 - 4.10 (6 H, m), 3.07 (6 H, s), 2.24 - 2.40 (2 H, d), 2.00 - 2.08 (5 H, m), 1.65 - 1.67 (2 H, d), 1.31 (1 H, br. s.), 0.82 (1 H, br. s.); MS (ESI) m/e (M+H+):475.1。
工程３
ラセミ体２−[５−(１−アミノ−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドのエナンチオマーの約１：１混合物２００mgの分割を次の条件を使用して行った、ＣＯ２中、Ａｓ−Ｈ、４.６×１００mm、ＳＦＣ、４ｇ／分、４０Ｃ、４５％ＭｅＯＨ ０.２％ＤＥＡにより、約５６mgの各エナンチオマー２−[５−((Ｓ)−１−アミノ−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドおよび２−[５−((Ｒ)−１−アミノ−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドを得た。
実施例１５
エナンチオマー１：の製造２−[５−((Ｓ)−１−アミノ−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.07 (1H, d), 8.86 (1 H, s), 8.41 (1 H, br. s.), 8.34 - 8.37 (1 H, t), 7.88 (1 H, d), 6.66 (1 H, s), 4.73 - 4.80 (1 H, quin.), 3.50 - 4.09 (2 H, m), 3.20 - 3.45 (4 H, br. s), 3.05 - 3.07 (6 H, d), 2.44 (2 H, br. s.), 2.00 (4 H, br. s.), 1.66 (2 H, br. s.), 1.32 (1 H, br. s.), 1.24 (1 H, m), 0.38 (1 H, br. s.); MS (ESI) m/e (M+H+):475.4
実施例１６
エナンチオマー２：２−[５−((Ｒ)−１−アミノ−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.07 (1H, d), 8.86 (1 H, s), 8.33 - 8.39 (1 H, t), 7.86 - 7.88 (1 H, d), 6.66 (1 H, s), 4.73 - 4.80 (1 H, quin.), 3.40 - 4.20 (2 H, m), 3.25 - 3.37 (4 H, m), 3.05 - 3.07 (6 H, d), 2.44 (2 H, br. s.), 2.00 (4 H, br. s.), 1.66 (2 H, br. s.), 1.24 - 1.37 (2 H, m), 0.38 (1 H, d). MS (ESI) m/e (M+H+):475.3
実施例１７
７−シクロペンチル−２−[５−(１−ジメチルアミノ−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
７−シクロペンチル−２−[５−(１−ジメチルアミノ−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドの製造
５０mL丸底フラスコで、２−[５−(１−アミノ−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(ｋ)(２００mg、０.４２１mmol)およびホルムアルデヒド(３７％水溶液(０.９６７ml、１０.５４mmol)のＴＨＦ(３.０００ml)／メタノール(３.０００ml)／ＤＣＭ(３.０００ml)溶液と合わせ、帯黄色懸濁液を得た。２時間、ｒ.ｔ.で撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(２２３mg、１.０５４mmol)を添加し、反応物をさらに１６時間撹拌した。最後に反応混合物をＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、明褐色固体を得た。この固体をＥｔＯＡｃで摩砕して、５０mgの７−シクロペンチル−２−[５−(１−ジメチルアミノ−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(ｎ)を２４％収率および＞９０％純度で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.01 (1H, br. s.), 8.86 (1H, br. s.), 8.45 (1H, d), 8.33 (1 H, t), 7.91 (1 H, br. s.), 6.65 (1 H, s), 4.69 - 4.90 (1 H, quin.), 3.75 - 3.92 (2 H, m), 3.21 - 3.36 (3 H, m), 3.06 (6 H, br. s.), 2.40 (2 H, br. s.), 2.29 - 2.35 (6 H, d), 2.00 (4 H, br. s.), 1.40 - 1.76 (2 H, m), 1.36 - 1.43 (1 H, d), 0.46 (1 H, br. s.); MS (ESI) m/e (M+H+):503.4
実施例１８
７−シクロペンチル−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
工程１
３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
一般的アミド形成法１に従い、６−(７−シクロペンチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ニコチン酸(４００mg、１.０１mmol)を３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２５０mg、１.１８mmol、１.１当量)と結合させ、３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを後処理後に得て、さらに精製せずに次工程に直接使用した。
MS m/z 589.7 (M+H)+。
工程２
７−シクロペンチル−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドの製造
脱保護方法１に従い、３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを変換して、７−シクロペンチル−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドを白色固体(０.２９０ｇ、０.５９４mmol)として５９％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.74 (m, 8H), 2.07 (m, 5H), 2.58 (m, 2H), 3.50 (br s, 2H), 3.17 (s, 7H), 4.81 (quin, J = 8.8 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz)、8.30 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H);
MS m/z 489.6 (M+H)+。
実施例１８の別法。
７−シクロペンチル−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドの合成。
工程１：６−(７−シクロペンチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ニコチン酸の合成。
６−(７−シクロペンチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ニコチン酸メチル(２.０ｇ、４.９mmol)のＴＨＦ(６mL)懸濁液に、１Ｍ ＬｉＯＨ(水性)(６mL、１.２当量)を添加し、スラリーを４５℃で１２時間撹拌した(スラリーは透明になった)。室温に冷却後、ＴＨＦを蒸発させ、反応混合物をｐＨ＝１〜２まで１Ｎ ＨＣｌで処理した。得られた沈殿を濾過し、濾液を２０％イソプロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２(３×１００mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄褐色固体。黄褐色固体をアセトンで摩砕して、所望の生成物を黄褐色固体(１.５６ｇ、７３％収率)として得て、それをさらに精製せずに使用した。MS:(M+H) = 395.5
工程２：３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
６−(７−シクロペンチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ニコチン酸(４００mg、１.０１mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液にＯ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＢＴＵ、５８０mg、１.５３mmol、１.５当量)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.５５mL、３.０当量)を添加し、得られた混合物を室温で５分間撹拌した。反応混合物に３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２５０mg、１.１８mmol、１.１当量)を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０.５Ｍ ＨＣｌ、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。物質をさらに精製せずに直接次工程に使用した。MS:(M+H) = 589.7
工程３：表題化合物の合成。
撹拌中の３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.２３２ｇ、１.mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(４mL)溶液に、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液(２.５４mL、１０.１４mmol、１０当量)を２５℃で添加した。４時間、２５℃で撹拌後、反応混合物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２(５mL)で洗浄した。残留物を回収し、水に溶解し、１Ｍ ＮａＯＨで塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２(２×１５mL)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄褐色固体。粗物質をカラムクロマトグラフィー(ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)で精製して、所望の生成物を白色固体(０.２９０ｇ、０.５９４mmol、５９％)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz)、6.48 (s, 1H), 4.81 (quin, J = 8.8 Hz, 1H), 3.50 (br s, 2H), 3.17 (s, 7H), 2.58 (m, 2H), 2.07 (m, 5H), 1.74 (m, 8H); MS m/z 489.6 (M+H)+。
実施例１９
７−シクロペンチル−２−[５−((Ｓ,Ｓ)−２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
工程１
５−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−(Ｓ,Ｓ)−２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
一般的アミド形成法１に従い、６−(７−シクロペンチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ニコチン酸(０.１５０ｇ、０.３８０mmol)を(Ｓ,Ｓ)−２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１００mg、０.５０４mmol、１.３当量)と結合させ、５−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−(Ｓ,Ｓ)−２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得て、次工程に直接使用した。MS m/z 575.7 (M+H)+。
工程２
７−シクロペンチル−２−[５−((Ｓ,Ｓ)−２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドの製造
脱保護方法１に従い、５−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−(Ｓ,Ｓ)−２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを変換して、７−シクロペンチル−２−[５−((Ｓ,Ｓ)−２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドを白色固体(５５mg、０.１１０mmol)として２９％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.91 - 2.14 (m, 5 H), 2.43 - 2.62 (m, 2 H), 2.99 - 3.07 (m, 1 H), 3.09 (s, 6 H), 3.16 (d, J=10.11 Hz, 1 H), 3.35 (d, J=11.12 Hz, 1 H), 3.51 - 3.76 (m, 2 H), 3.80 (br. s., 1 H), 4.74 (quin, J=8.84 Hz, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 7.77 - 7.96 (m, 1 H), 8.41 - 8.56 (m, 2 H), 8.68 - 8.84 (m, 2 H)。MS m/z 475.5 (M+H)+。
実施例２０
７−シクロペンチル−２−[５−(ヘキサヒドロ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
７−シクロペンチル−２−[５−(ヘキサヒドロ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドの製造
一般的アミド形成法２に従い、５当量の塩化リチウム含有６−(７−シクロペンチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ニコチン酸(８８mg、０.１４６mmol)をオクタヒドロ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン(０.０５０mL、０.２６４mmol、１.６当量)と結合させ、それにより精製後７−シクロペンチル−２−[５−(ヘキサヒドロ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドを白色固体(４０mg、０.０７７mmol)として２９％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 1.30 (br. s., 2 H), 1.49 (s, 1 H), 1.57 - 1.84 (m, 6 H), 1.88 (d, J=10.04 Hz, 2 H), 2.00 - 2.20 (m, 5 H), 2.35 (br. s., 2 H), 2.59 (dd, J=12.05, 9.03 Hz, 2 H), 3.07 - 3.37 (m, 10 H), 4.83 (quin, J=8.84 Hz, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 7.83 (dd, J=8.78, 2.26 Hz, 1 H), 8.43 (d, J=2.01 Hz, 2 H), 8.59 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 8.82 (s, 1 H)
HRMS 計算値 m/z = 503.2883および実測値 m/z = 503.2894 (M+H)。
実施例２１
７−シクロペンチル−２−[５−((Ｒ)−ヘキサヒドロ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
７−シクロペンチル−２−[５−((Ｒ)−ヘキサヒドロ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドの製造
一般的アミド形成法２に従い、５当量の塩化リチウム含有６−(７−シクロペンチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ニコチン酸(１００mg、０.１６５mmol)を(Ｒ)−オクタヒドロ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン(４０mg、０.３１７mmol、１.９当量)と結合させ、それにより精製後７−シクロペンチル−２−[５−((Ｒ)−ヘキサヒドロ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドを白色固体(６０mg、０.１１３mmol)として６９％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.20 - 1.33 (m, 2 H), 1.69 (br. s., 3 H), 1.69 - 1.81 (m, 4 H), 1.81 - 1.95 (m, 2 H), 1.95 - 2.16 (m, 6 H), 2.16 - 2.35 (m, 2 H), 2.48 - 2.68 (m, 2 H), 3.08 - 3.15 (m, 2 H), 3.15 - 3.23 (m, 7 H), 4.80 (quin, J=8.78 Hz, 2 H), 6.48 (s, 1 H), 7.82 (dd, J=8.78, 2.26 Hz, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.41 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 8.56 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 8.77 (s, 1 H); HRMS計算値 m/z = 503.2883および実測値 m/z = 503.2898 (M+H)。
実施例２２
７−シクロペンチル−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
工程１
８−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボン酸ベンジルエステルの製造
一般的アミド形成法１に従い、６−(７−シクロペンチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ニコチン酸(７００mg、１.７８mmol)を３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボン酸ベンジルエステル(５２０mg、２.１１mmol、１.２当量)(参照：ＰＣＴ国際出願２００９０６７１０８、２００９年５月２８日)と結合させ、それにより精製後８−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボン酸ベンジルエステルを灰白色固体(５５０mg、０.８３９mmol)として４７％収率で得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.66 - 1.86 (m, 2 H) 1.91 - 2.18 (m, 8 H) 2.41 - 2.65 (m, 2 H) 2.82 (br. s., 2 H) 2.98 (br. s., 2 H) 3.11 - 3.22 (m, 6 H) 4.17 (br. s., 1 H) 4.64 (br. s., 1 H) 4.74 - 4.84 (m, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 7.92 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 8.48 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 8.53 (d, J=9.60 Hz, 1 H) 8.82 (s, 1 H); MS m/z 623.5 (M+H)+。
工程２
７−シクロペンチル−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドの製造
８−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボン酸ベンジルエステル(５５０mg、０.８８３mmol)および１０％Ｐｄ／Ｃ(１００mg、０.１当量)のメタノール(１０mL)懸濁液を３回排気し、Ｎ２でパージし、バルーン圧下水素で再充填し、１６時間撹拌した。反応混合物をセライトパットで濾過し、濾液を濃縮して、無色油状物を得た。油状物に酢酸エチル／ヘプタンを添加し、得られた沈殿を摩砕し、それにより７−シクロペンチル−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドを白色固体(２６０mg、０.５３２mmol)として６０％収率で得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.68 - 1.84 (m, 2 H) 1.94 - 2.12 (m, 8 H) 2.12 - 2.18 (m, 1 H) 2.45 - 2.61 (m, 2 H) 2.77 (br. s., 2 H) 2.93 - 3.11 (m, 2 H) 3.16 (s, 6 H) 4.16 (br. s., 1 H) 4.64 (br. s., 1 H) 4.80 (t, J=8.84 Hz, 1 H) 6.64 (s, 1 H) 7.92 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H) 8.47 - 8.57 (m, 2 H) 8.85 (s, 1 H); MS m/z 489.9 (M+H)+。
実施例２３
７−シクロペンチル−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸メチルアミド。
工程１
３−(６−アミノ−ピリジン−３−カルボニル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
一般的アミド形成法１に従い、２−アミノピリジル−５−カルボン酸(０.６５１ｇ、４.７１mmol)を３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.００ｇ、４.７１mmol)と結合させ、それにより精製後３−(６−アミノ−ピリジン−３−カルボニル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体(０.７８０ｇ、２.３５mmol)として５０％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.42 - 1.54 (m, 17 H) 1.67 - 1.87 (m, 4 H) 1.94 (br. s., 4 H) 3.10 (br. s., 2 H) 3.18 (br. s., 2 H) 3.82 (d, J=12.63 Hz, 2 H) 3.94 (br. s., 2 H) 4.81 (br. s., 4 H) 6.53 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.67 (dd, J=8.59, 2.02 Hz, 2 H) 8.28 (s, 2 H); MS m/z 277.4 (M+H)+。
工程２
３−[６−(７−シクロペンチル−６−メチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
一般的Ｎ−Ｃカップリング法１に従い、２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸メチルアミド(ＷＯ２０１００２０６７５参照)(０.１５０ｇ、０.５３８mmol)を３−(６−アミノ−ピリジン−３−カルボニル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.１８８ｇ、０.５６５mmol、１.０５当量)と結合させ、３−[６−(７−シクロペンチル−６−メチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色固体として得て、工程３に直接使用した。MS m/z 575.9 (M+H)+。
工程３
７−シクロペンチル−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸メチルアミドの製造
脱保護方法１に従い、３−[６−(７−シクロペンチル−６−メチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを変換して、７−シクロペンチル−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸メチルアミド(６０mg、０.１２６mmol)を２４％収率で得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.68 - 1.87 (m, 3 H) 1.92 - 2.04 (m, 3 H) 2.04 - 2.19 (m, 7 H) 2.53 - 2.71 (m, 2 H) 2.84 (d, J=12.63 Hz, 2 H) 2.94 (s, 3 H) 3.11 (br. s., 3 H) 4.22 (br. s., 1 H) 4.68 (br. s., 1 H) 5.49 (quin, J=9.01, 8.84 Hz, 1 H) 6.87 (s, 1 H) 7.91 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H) 8.46 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.58 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.80 (s, 1 H); MS m/z 475.1 (M+H)+。
実施例２４
７−シクロペンチル−２−[５−((Ｓ,Ｓ)−２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸メチルアミド
工程１
５−(６−アミノ−ピリジン−３−カルボニル)−(Ｓ,Ｓ)２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
一般的アミド形成法１に従い、２−アミノピリジル−５−カルボン酸(０.６９７ｇ、５.０４mmol)を(Ｓ,Ｓ)−２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.００ｇ、５.０４mmol、１.０当量)と結合させ、精製後５−(６−アミノ−ピリジン−３−カルボニル)−２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体(３５０mg、１.０１mmol)として２０％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.36 - 1.63 (m, 10 H) 1.93 (br. s., 2 H) 3.34 - 3.86 (m, 4 H) 4.35 - 5.07 (m, 3 H) 6.55 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.71 (br. s., 1 H) 8.29 (br. s., 1 H); MS m/z 319.4 (M+H)+。
工程２
(１Ｓ,４Ｓ)−５−[６−(７−シクロペンチル−６−メチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
一般的Ｎ−Ｃカップリング法１に従い、２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸メチルアミド(ＷＯ２０１００２０６７５参照)(０.１２０ｇ、０.４３１mmol)を(１Ｓ,４Ｓ)−５−(６−アミノ−ピリジン−３−カルボニル)−２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.１４４ｇ、０.４５２ｇ、１.０５当量)と結合させ、(１Ｓ,４Ｓ)−５−[６−(７−シクロペンチル−６−メチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色固体として得た。この物質を次の工程３に直接使用した。MS m/z 561.5 (M+H)+。
工程３
７−シクロペンチル−２−[５−((１Ｓ,４Ｓ)−２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸メチルアミドの製造
脱保護方法１に従い、(１Ｓ,４Ｓ)−５−[６−(７−シクロペンチル−６−メチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを変換して、７−シクロペンチル−２−[５−((１Ｓ,４Ｓ)−２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸メチルアミド(７０mg、０.１５２mmol)に３５％収率で得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.70 - 1.85 (m, 3 H) 1.90 (s, 3 H) 2.02 - 2.15 (m, 4 H) 2.58 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 2.92 (s, 3 H) 3.01 (t, J=9.35 Hz, 1 H) 3.15 (dd, J=13.89, 10.36 Hz, 1 H) 3.39 - 3.50 (m, 1 H) 3.66 (dd, J=11.37, 2.27 Hz, 1 H) 3.71 - 3.80 (m, 1 H) 5.47 (quin, J=8.84 Hz, 1 H) 6.88 (s, 1 H) 7.83 - 8.02 (m, 1 H) 8.42 - 8.60 (m, 2 H) 8.82 (s, 1 H); MS m/z 461.5 (M+H)+。
実施例２５
７−シクロペンチル−２−[５−((３ａＲ,８ａＳ)−オクタヒドロ−ピロロ[２,３−ｃ]アゼピン−７−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド。
工程１
(３ａＲ,８ａＳ)−７−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ[２,３−ｃ]アゼピン−１−カルボン酸ベンジルエステル。
(３ａＲ,８ａＳ)−７−フェネチル−デカヒドロ−ピロロ[２,３−ｃ]アゼピン(４.０ｇ、１６.３７mmol)(参照：ＰＣＴ国際出願２００５０９７７９１、２００５年８月２０日)の酢酸エチル(１００mL)懸濁液に、炭酸カリウム(６.７９ｇ、４９.１mmol、３.０当量)の水(１００mL)溶液を添加した。二相溶液を０℃に冷却し、クロロギ酸ベンジル(２.８０mL、１９.６４mmol、１.２当量)を滴下した。得られた混合物を３時間、２３℃で撹拌した。混合物を分配し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濾液を濃縮して、オレンジ色油状物を得た。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(１：２ 酢酸エチル／ヘプタンから１００％酢酸エチル、続いて１２：１ ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール)で精製して、(３ａＲ,８ａＳ)−７−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ[２,３−ｃ]アゼピン−１−カルボン酸ベンジルエステルを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.31 - 1.52 (m, 1 H) 1.52 - 1.81 (m, 3 H) 1.81 - 2.03 (m, 2 H) 2.25 - 2.53 (m, 3 H) 2.53 - 2.68 (m, 2 H) 2.68 - 2.97 (m, 3 H) 3.21 - 3.40 (m, 1 H) 3.40 - 3.55 (m, 1 H) 3.93 - 4.16 (m, 1 H) 5.05 (d, J=12.05 Hz, 1 H) 5.13 (d, J=4.52 Hz, 1 H) 7.04 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 7.12 - 7.30 (m, 6 H) 7.30 - 7.44 (m, 3 H)。
工程２
(３ａＲ,８ａＳ)−オクタヒドロ−ピロロ[２,３−ｃ]アゼピン−１−カルボン酸ベンジルエステル。
(３ａＲ,８ａＳ)−７−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ[２,３−ｃ]アゼピン−１−カルボン酸ベンジルエステル(１.０ｇ、２.６４mmol)の１,２−ジクロロエタン(２０mL)溶液に１−クロロエチルカーボノクロリダート(０.２８６mL、２.６４mmol、１.０当量)を０℃で添加した。反応物を２３℃に温めながら１時間撹拌し、３時間還流した。溶媒を真空で除去し、２０mL メタノールを添加し、反応混合物を５０℃で１時間加熱した。反応物を濃縮し、クロマトグラフィー(１：２ 酢酸エチル／ヘプタンから１００％酢酸エチル、続いて１２：１ ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール)で精製して、(３ａＲ,８ａＳ)−オクタヒドロ−ピロロ[２,３−ｃ]アゼピン−１−カルボン酸ベンジルエステルを得た。
MS m/z 379.3 (M+H)+。
工程３
７−シクロペンチル−２−[５−((３ａＲ,８ａＳ)−オクタヒドロ−ピロロ[２,３−ｃ]アゼピン−７−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド。
６−(７−シクロペンチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ニコチン酸(５当量の塩化リチウム)(０.０８８ｇ、０.１４６mmol)、ＨＢＴＵ(０.０８６mg、０.２２６mmol、１.６当量)およびトリエチルアミン(０.１００mL、０.７１７mmol、４.９当量)のＤＭＦ(３mL)溶液を２３℃で５分間撹拌し、(３ａＲ,８ａＳ)−オクタヒドロ−ピロロ[２,３−ｃ]アゼピン−１−カルボン酸ベンジルエステル(０.０４０mg、０.１４６mmol、１.０当量)を添加し、反応物を２３℃で１.５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、混合物を０.５Ｍ ＨＣｌ(水性)、水(３×)、塩水で洗浄し、有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濾液を濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー(メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２)で精製して、白色固体を得た。得られた固体(４２mg)に、１０％Ｐｄ／Ｃ(１５mg)、メタノール(５mL)を添加した。懸濁液をＨ２バルーンで、撹拌しながら６時間覆った。反応物の中身をセライトで濾過し、濾液を濃縮して、白色固体を得て、それを酢酸エチル／ヘプタンでの摩砕、クロマトグラフィー(メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２混合物)により精製して、７−シクロペンチル−２−[５−((３ａＲ,８ａＳ)−オクタヒドロ−ピロロ[２,３−ｃ]アゼピン−７−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド。(２０mg、０.０３９mmol、２７％)を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.62 - 1.84 (m, 5 H) 1.84 - 1.99 (m, 2 H) 1.99 - 2.20 (m, 4 H) 2.31 (dd, J=13.05, 5.02 Hz, 1 H) 2.47 - 2.62 (m, 2 H) 2.63 - 2.80 (m, 1 H) 3.18 - 3.27 (m, 1 H) 3.38 - 3.61 (m, 2 H) 3.77 (d, J=13.05 Hz, 1 H) 3.84 - 3.98 (m, 1 H) 4.04 (t, J=7.53 Hz, 1 H) 4.06 - 4.19 (m, 1 H) 4.80 (quin, J=9.03, 8.87 Hz, 1 H) 6.67 (s, 1 H) 7.93 (dd, J=8.78, 2.26 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 8.53 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 8.82 (s, 1 H); HRMS計算値 m/z = 517.3039および実測値 m/z = 517.3044 (M+H)+。
実施例２６
７−シクロヘプチル−２−(５−((１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−７−ヒドロキシ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボニル)ピリジン−２−イルアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド
６−(７−シクロペンチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ニコチン酸を(１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−オールとアミド形成法３に従い結合させ、それにより７−シクロヘプチル−２−(５−((１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ)−７−ヒドロキシ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボニル)ピリジン−２−イルアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(４７mg、７８％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.75 (br. s., 0.8 H, Rotamer) 9.60 (br. s., 0.2 H, Rotamer) 8.88 (s, 1 H) 8.60 - 8.50 (m, 1 H) 8.61 - 8.41 (m, 1 H) 7.93 - 7.81 (m, 1 H) 6.47 (s, 1 H) 4.86 - 4.71 (m, J=8.97, 8.97, 8.84, 8.59 Hz, 1 H) 4.39 (br. s., 0.2 H, Rotamer) 4.24 (br. s., 0.2 H, Rotamer) 4.19 (br. s., 0.8 H, Rotamer) 4.05 (s, 0.8 H, Rotamer) 3.73 (br. s., 0.8 H, Rotamer) 3.67 (s, 0.2 H, Rotamer) 3.65-3.62 (m, 0.8 H, Rotamer) 3.46 (m, 0.2 H, Rotamer) 3.24-3.21 (d, J=11.62 Hz, 0.8 H, Rotamer) 3.16 (d, J=11.62 Hz, 0.2 H, Rotamer) 3.15 (s, 6 H) 2.66 - 2.6648 (m, 2 H) 2.41 (br. s., 0.8 H, Rotamer) 2.34 (br. s., 0.2 H, Rotamer) 2.15 - 1.93 (m, 6 H) 1.64 - 1.91 (m, 3 H) 1.59 - 1.48 (m, 0.8 H, Rotamer) 1.44 (br. s., 0.2 H, Rotamer); HR-MS (m/z MH+) 490.26 RT 3.21 min
実施例２７
２−(５−(８−アセチル−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)ピリジン−２−イルアミノ)−７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド
６−(７−シクロペンチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ニコチン酸を１−(３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)エタノンとアミド形成法３に従い結合させ、それにより２−(５−(８−アセチル−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)ピリジン−２−イルアミノ)−７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(４３mg、６２％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.80 (s, 1 H) 8.53 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.39 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.86 (dd, J=8.59, 2.02 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 4.80 - 4.73 (m, 1 H) 4.73 - 4.25 (m, 3 H) 3.86 - 3.41 (m, 2 H) 3.16 (s, 7 H) 2.64 - 2.42 (m, 2 H) 2.23 - 1.99 (m, 8 H) 1.91 (br. s., 2 H) 1.83 - 1.61 (m, 3 H); HR-MS (m/z MH+) 531.28 RT 4.27 min
実施例２８
７−シクロペンチル−２−(５−(８−(２−ヒドロキシエチル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)ピリジン−２−イルアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミドの製造
６−(７−シクロペンチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ニコチン酸を２−(３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)エタノールとアミド形成法３に従い結合させ、それにより７−シクロペンチル−２−(５−(８−(２−ヒドロキシエチル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)ピリジン−２−イルアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(１８mg、５９％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.00 - 8.87 (m, 1 H) 8.87 - 8.78 (m, 1 H) 8.57 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 7.79 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H) 6.54 - 6.43 (m, 1 H) 4.81 (dq、J=9.09, 8.93 Hz, 1 H) 4.51 (br. s., 1 H) 3.82 - 3.49 (m, 4 H) 3.40 - 2.99 (m, 10 H) 2.69 - 2.44 (m, 4 H) 2.16 - 1.99 (m, 4 H) 1.91 (d, J=5.56 Hz, 2 H) 1.83 - 1.45 (m, 4 H); HR-MS (m/z MH+) 533.30 RT 2.56 min
実施例２９
７−シクロペンチル−２−(５−(８−イソプロピル−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)ピリジン−２−イルアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド
２−(５−(３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)ピリジン−２−イルアミノ)−７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(４２mg、０.０８６mmol)の６mlのＤＣＭ溶液に、アセトン(０.６ml)を添加し、得られた反応混合物を１時間、室温で撹拌した。Ｎａ(ＡｃＯ)３ＢＨ(５５mg、０.２６mmol)を添加し、得られた反応混合物を室温で一夜撹拌した。ＬＣＭＳが反応の完了を示したとき反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３(２×)、塩水で洗浄した。合わせた水層をＤＣＭで逆抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、カラムクロマトグラフィー(０−２０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ２)で精製し、それにより７−シクロペンチル−２−(５−(８−イソプロピル−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)ピリジン−２−イルアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(６４mg、８８％収率)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.43 (br. s., 1 H) 8.88 (s, 1 H) 8.57 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.48 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.77 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 6.47 (s, 1 H) 4.80 (quin, J=8.84 Hz, 1 H) 4.39 (br. s., 1 H) 3.74 - 3.30 (m, 4 H) 3.26 - 3.04 (m, 7 H) 2.68 - 2.49 (m, 3 H) 2.18 - 1.95 (m, 4 H) 1.86 (br. s., 2 H) 1.79 - 1.62 (m, 3 H) 1.53 (br. s., 1 H) 1.07 (d, J=6.06 Hz, 6 H)
HR-MS (m/z MH+) 531.32 RT 2.71 min
実施例３０
７−シクロペンチル−２−(５−((１Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボニル)ピリジン−２−イルアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド
６−(７−シクロペンチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ニコチン酸を(１Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−５−オールとアミド形成法３に従い結合させ、それにより７−シクロペンチル−２−(５−((１Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)−５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボニル)ピリジン−２−イルアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(４０mg、６３％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.84 (br. s., 0.4 H, Rotamer) 9.54 (br. s., 0.6 H, Rotamer) 8.98 - 8.82 (m, 1 H) 8.80 (s, 0.4 H, Rotamer) 8.59 (s, 0.6 H, Rotamer) 8.57 - 8.48 (m, 1 H) 7.97 (d, J=7.07 Hz, 0.4 H, Rotamer) 7.86 (d, J=6.57 Hz, 0.6 H, Rotamer) 6.46 (s, 1 H) 4.78 (m, 1 H) 4.74 (br. s., 0.4 H, Rotamer) 4.46 (br. s., 1 H) 4.17 (br. s., 0.6 H, Rotamer) 4.07 (d, J=9.09 Hz, 0.4 H, Rotamer) 3.91 (d, J=11.62 Hz, 0.6 H, Rotamer) 3.64 - 3.49 (m, 0.6 H, Rotamer) 3.49 - 3.269 (m, 1 H + 0.4 H, Rotamer) 3.15 (s, 6 H) 2.73 (m, 0.6 H, Rotamer) 2.67 (m, 0.4 H, Rotamer) 2.57 (m, 2 H) 2.25 - 1.92 (m, 5 H) 1.81 - 1.42 (m, 5 H)
HR-MS (m/z MH+) 490.26 RT 4.25 min
実施例３１
７−シクロペンチル−２−(５−((１Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボニル)ピリジン−２−イルアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド
６−(７−シクロペンチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ニコチン酸を(１Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−５−オールとアミド形成法３に従い結合させ、それにより７−シクロペンチル−２−(５−((１Ｓ,４Ｓ,５Ｒ)−５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボニル)ピリジン−２−イルアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(４０mg)を６０％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.51 - 9.43 (m, 0.3 H, Rotamer) 9.43 - 9.35 (m, 0.7 H, Rotamer) 8.87 (s, 1 H) 8.66 - 8.60 (m, 0.3 H, Rotamer) 8.60 - 8.52 (m, 0.7 H, Rotamer + 1 H) 7.94 - 7.84 (m, 1 H) 6.48 (s, 1 H) 4.86 - 4.75 (m, 1 H) 4.75 - 4.71 (m, 0.3 H, Rotamer) 4.32 - 4.25 (m, 0.7 H, Rotamer) 4.21 - 4.13 (m, 0.7 H, Rotamer) 4.08 - 4.02 (m, 0.3 H, Rotamer) 3.61 - 3.50 (m, 1 H) 3.15 (s, 6 H) 3.10 - 3.01 (m, 1 H) 2.93 - 2.83 (m, 0.7 H, Rotamer) 2.78 - 2.67 (m, 0.3 H, Rotamer H) 2.65 - 2.50 (m, 3 H) 2.36 - 2.20 (m, 1 H) 2.15 - 1.99 (m, 4 H) 1.99 - 1.88 (m, 1 H) 1.80 - 1.65 (m, 2 H) 1.59 (none、2 H)。HR-MS (m/z MH+) 490.26 RT 4.34 min
実施例３２
７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−(オクタヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピロール−２−カルボニル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド
工程１
５−(６−(７−シクロペンチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ニコチノイル)ヘキサヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
６−(７−シクロペンチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ニコチン酸をヘキサヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルとアミド形成法３に従い結合させ、それにより５−(６−(７−シクロペンチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ニコチノイル)ヘキサヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(４５mg)を６３％収率で得た。HR-MS (m/z MH+) 589.33 RT 4.31 min
工程２
７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−(オクタヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピロール−２−カルボニル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミドの製造
脱保護方法１に従い、５−(６−(７−シクロペンチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ニコチノイル)ヘキサヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(４５mg、０.０７６mmol)を変換して、７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−(オクタヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピロール−２−カルボニル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(１８mg)を４８％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.18 (br. s., 1 H) 8.86 (s, 1 H) 8.51 - 8.66 (m, 2 H) 7.90 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 6.55 - 6.43 (m, 1 H) 4.81 (quin, J=8.84 Hz, 1 H) 3.88 (br. s., 2 H) 3.57 (br. s., 2 H) 3.24 - 3.05 (m, 8 H) 2.95 - 2.68 (m, 4 H) 2.68 - 2.51 (m, 2 H) 2.44 (br. s., 1 H) 2.18 - 1.96 (m, 4 H) 1.82 - 1.65 (m, 2 H)。HR-MS (m/z MH+) 489.27 RT 3.30 min
実施例３３
７−シクロペンチル−２−(５−((１Ｒ,５Ｓ,８ｒ)−８−ヒドロキシ−３−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)ピリジン−２−イルアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド
７−シクロペンチル−２−(５−((１Ｒ,５Ｓ,８ｒ)−８−ヒドロキシ−３−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)ピリジン−２−イルアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミドの製造
一般的アミド形成法３に従い、６−(７−シクロペンチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ニコチン酸を３−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−オール(製造についてはＷＯ２００７ ０４０２８２参照)と結合させ、それにより７−シクロペンチル−２−(５−((１Ｒ,５Ｓ,８ｒ)−８−ヒドロキシ−３−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)ピリジン−２−イルアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(５０mg)を７１％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.03 (s, 1 H) 8.84 (s, 1 H) 8.56 (d, J=9.60 Hz, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 7.80 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 6.48 (s, 1 H) 4.80 (quin, J=8.84 Hz, 1 H) 4.38 (br. s., 1 H) 4.08 (t, J=4.80 Hz, 1 H) 3.87 (br. s., 1 H) 3.55 - 3.38 (m, 2 H) 3.16 (s, 6 H) 2.68 (br. s., 1 H) 2.65 - 2.52 (m, J=11.81, 8.75, 8.75, 8.59 Hz, 2 H) 2.21 - 1.91 (m, 6 H) 1.81 - 1.65 (m, 5 H) 1.49 (br. s., 1 H)。HR-MS (m/z MH+) 504.27 RT 3.55 min
実施例３４
７−シクロペンチル−２−(５−(８−(ジメチルアミノ)−３−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)ピリジン−２−イルアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド
工程１
３−ベンジル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−アミンの製造
３−ベンジル−３−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−オン(１０７mg、０.５０mmol)のＤＣＭ(２ml)溶液に、ジメチルアミン(２ml、ＴＨＦ中１Ｍ)を添加し、得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。Ｎａ(ＡｃＯ)３ＢＨ(３１６mg、１.４９mmol)を添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。ＴＬＣが完了を示したとき反応混合物をＤＣＭで希釈し、水および塩水で洗浄した。合わせた水層をＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、それにより３−ベンジル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−アミン(８０mg)を６７％収率で得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.47 - 7.23 (m, 5 H) 3.86 (s, 2 H) 2.88 (d, J=11.62 Hz, 2 H) 2.72 (dd, J=12.38, 3.28 Hz, 2 H) 2.52 (s, 7 H) 2.35 (br. s., 2 H) 1.90 - 1.73 (m, 4 H)
工程２
Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−アミンの製造
３−ベンジル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−アミン(８０mg、０.４５mmol)をＭｅＯＨ(１０ml)に溶解し、雰囲気をＮ２(３×)に置き換えた。１０％Ｐｄ／Ｃ(ｃａｔ.)を添加し、雰囲気をＨ２(３×)に置き換えた。得られた反応混合物をＲＴで、バルーン圧下一夜撹拌した。ＴＬＣがＵＶ活性スポットを示さなくなったらＰｄ／Ｃを濾過し(常にＭｅＯＨで湿らせたまま)、濾液を濃縮し、それによりＮ,Ｎ−ジメチル−３−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−アミン(４４mg)を８７％収率で得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.45 (d, J=12.13 Hz, 2 H) 2.88 (dd, J=12.38, 2.78 Hz, 2 H) 2.35 (d, J=2.02 Hz, 2 H) 2.31 - 2.23 (m, 6 H) 2.11 (t, J=4.80 Hz, 1 H) 2.06 - 1.92 (m, 2 H) 1.89 - 1.79 (m, 2 H)
７−シクロペンチル−２−(５−(８−(ジメチルアミノ)−３−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)ピリジン−２−イルアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミドの製造
６−(７−シクロペンチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ニコチン酸をＮ,Ｎ−ジメチル−３−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−アミンとアミド形成法３に従い結合させ、それにより７−シクロペンチル−２−(５−(８−(ジメチルアミノ)−３−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)ピリジン−２−イルアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(１２mg)を１４％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.82 (s, 1 H) 8.76 (s, 1 H) 8.55 (d, J=9.60 Hz, 1 H) 8.44 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.78 (dd, J=8.59, 2.02 Hz, 1 H) 6.48 (s, 1 H) 4.87 - 4.73 (m, 1 H) 4.31 (br. s., 1 H) 3.75 (br. s., 1 H) 3.35 (m, 2 H) 3.16 (s, 6 H) 2.68 - 2.51 (m, 2 H) 2.30 (s, 7 H) 2.16 - 1.97 (m, 6 H) 1.86 - 1.66 (m, 6 H)。HR-MS (m/z MH+) 531.32 RT 2.67 min
実施例３５
７−シクロペンチル−２−(５−(８−(１−ヒドロキシプロパン−２−イル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)ピリジン−２−イルアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド
２−(５−(３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)ピリジン−２−イルアミノ)−７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(１０５mg、０.２２mmol)のジクロロメタン(２ml)溶液に１−ヒドロキシプロパン−２−オン(２ml)を添加し、得られた反応混合物を１時間、室温で撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。ＴＬＣ／ＬＣＭＳが完了を示したとき反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３(２×)および塩水で洗浄した。合わせた水層をジクロロメタンで逆抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(０−２０％メタノール／ジクロロメタン)で精製して、それにより７−シクロペンチル−２−(５−(８−(１−ヒドロキシプロパン−２−イル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)ピリジン−２−イルアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(３９mg、３３％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.07 (s, 1 H) 8.85 (s, 1 H) 8.57 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 7.78 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H) 6.48 (s, 1 H) 4.81 (dq、J=9.09, 8.93 Hz, 1 H) 4.48 (br. s., 1 H) 3.75-3.30 (m, 6 H) 3.23 - 3.00 (m, 7 H) 2.69 - 2.50 (m, 3 H) 2.16 - 1.97 (m, 5 H) 1.97 - 1.66 (m, 6 H) 1.10 (d, J=6.06 Hz, 3 H); HR-MS (m/z MH+) 547.32 RT 2.54 min。
実施例３６
７−(１Ｒ,２Ｒ,４Ｓ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
工程１
６−(７−ｅｘｏ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ニコチン酸メチルエステルの製造
一般的Ｎ−Ｃカップリング法１に従い、７−ｅｘｏ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(２６７mg、０.８４mmol)を６−アミノニコチン酸メチル(１４０mg、０.９２mmol)と結合させ、精製後６−(７−ｅｘｏ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ニコチン酸メチルエステル(３６４mg)を得て、さらに特徴付けせずにそのまま使用した。MS m/z 435.5 (MH+)
工程２
６−(７−ｅｘｏ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ニコチン酸の製造
６−(７−ｅｘｏ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ニコチン酸メチルエステル(３６４mg、０.８４mmol)のテトラヒドロフラン(２５mL)溶液に、５mlの水酸化リチウム水溶液(１７６mg、４.１９mmol)を添加した。混合物を６０℃で１８時間加熱し、冷却し、６Ｎ塩酸でｐＨ４に酸性化した。得られた混合物を水で希釈し、２０％２−プロパノールのクロロホルム溶液(３×)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、それにより６−(７−ｅｘｏ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ニコチン酸を褐色粉末として得て、直接使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (br. s, 1 H), 10.26 (s, 1 H), 8.86 (s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 8.37 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.22 (dd, J=9.1, 2.5 Hz, 1 H), 6.68(s, 1 H), 4.37 (m, 1 H), 3.05 (s, 6 H), 2.85 (m, 1 H), 2.67 (m, 1 H), 2.36 (m, 1 H) 1.80 (m, 1 H), 1.57 (m, 2 H), 1.23 (m, 4 H)。MS m/z 421.5 (MH+)
工程３
３−[６−((１Ｒ,２Ｒ,４Ｓ)−７−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
一般的アミド形成法１に従い、６−(７−ｅｘｏ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ニコチン酸(１００mg、０.２４mmol)を３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６１mg、０.２９mmol)と結合させ、それにより３−[６−((１Ｒ,２Ｒ,４Ｓ)−７−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得て、それを精製またはさらなる特徴付けをせずに直接使用した。
工程４
脱保護法２に従い、３−[６−((１Ｒ,２Ｒ,４Ｓ)−７−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを変換して、７−(１Ｒ,２Ｒ,４Ｓ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(４０mg)に３３％収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.28 (m, 2 H), 7.81 (m, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 4.35 (m, 1 H), 4.21 (br. s, 1 H), 3.35 (m, 4 H), 3.04 (s, 6 H), 2.88-2.85 (m, 2 H), 2.65 (s, 1 H), 2.35 (m, 1 H) 1.81-1.75 (m, 1 H), 1.61-1.54 (m, 6 H), 1.23 (m, 3 H)。
MS m/z 515.7 (MH+)
実施例３７
７−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル)−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
工程１
３−{６−[７−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル)−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ]−ピリジン−３−カルボニル}−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
一般的Ｎ−Ｃカップリング法１に従い、ｔｒａｎｓ−７−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル)−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(１５７mg、０.４３mmol)を３−(６−アミノ−ピリジン−３−カルボニル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと結合させ、後処理により、３−{６−[７−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル)−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ]−ピリジン−３−カルボニル}−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得て、そのまま使用した。
工程２
ｔｒａｎｓ−７−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル)−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドの製造
脱保護法２に従い、３−{６−[７−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル)−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ]−ピリジン−３−カルボニル}−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを変換して、ｔｒａｎｓ−７−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル)−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(９０mg)に３７％収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 8.47-8.43 (m, 2 H), 7.78 (dd, J=8.6, 2.5 Hz 1 H), 6.65 (s, 1 H), 4.45 (m, 1 H), 4.25 (m, 1 H), 4.03 (m, 1 H), 3.08 (s, 3 H), 3.05 (s, 3 H), 2.83 (m, 2 H), 2.61 (m, 4 H), 1.94-1.81 (m, 8 H), 1.15 (m, 3 H), 0.91 (s, 9H)。
MS m/z 559.7 (MH+)
実施例３８
７−シクロペンチル−２−[６−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリダジン−３−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
工程１
３−(６−アミノ−ピリダジン−３−カルボニル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
一般的アミド形成法１に従い、６−アミノ−ピリダジン−３−カルボン酸(２１２mg、１.０mmol)を３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１３９mg、１.０mmol)と結合させ、３−(６−アミノ−ピリダジン−３−カルボニル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体(１６９mg、０.５１mmol)として５１％収率で得た。MS m/z 334.4 (M+H)+。
工程２
３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリダジン−３−カルボニル]−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
一般的Ｎ−Ｃカップリング法１に従い、２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(９８mg、０.３３６mmol)を３−(６−アミノ−ピリダジン−３−カルボニル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１１２mg、０.３３６mmol)と結合させ、それにより３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリダジン−３−カルボニル]−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１１５mg、０.１９５mmol)を５８％収率で得た。MS m/z 590.6 (M+H)+。
工程３
７−シクロペンチル−２−[６−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリダジン−３−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドの製造
脱保護法２に従い、３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリダジン−３−カルボニル]−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１１０mg、０.１８７mmol)を変換して、７−シクロペンチル−２−[６−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリダジン−３−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドを白色固体(５５mg、０.１１２mmol)として６０％収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO):δ、10.71 (s, 1 H), 8.88 (s, 1 H), 8.60 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 4.81-4.72 (m, 1 H), 4.22 (d, J = 12 Hz, 1 H), 3.53 (d, J = 12 Hz, 1 H), 3.48 (br s, 1 H), 3.29 (br s, 1 H), 3.27 (d, J = 12 Hz, 1 H), 3.06 (s, 3 H), 3.05 (s, 3 H) 2.93 (d, J = 12 Hz, 1 H), 2.42-2.33 (m, 2 H), 2.01-1.96 (m, 4 H), 1.72-1.58 (m, 6 H)。HRMS 計算値 C25H31N9O2.H+ (M+H) + 490.2679、実測値 490.2676 (M+H)+。
実施例３９
７−シクロペンチル−２−(５−(９−ヒドロキシ−１,５,７−トリメチル−３,７−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボニル)ピリジン−２−イルアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド
７−シクロペンチル−２−(５−(９−ヒドロキシ−１,５,７−トリメチル−３,７−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボニル)ピリジン−２−イルアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミドの製造
アミド形成法１に従い、６−(７−シクロペンチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ニコチン酸と５当量ＬｉＣｌおよび１,３,５−トリメチル−３,７−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン−９−オールと結合させ、７−シクロペンチル−２−(５−(９−ヒドロキシ−１,５,７−トリメチル−３,７−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボニル)ピリジン−２−イルアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(２６６mg)を６８％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.77 (s, 1 H), 8.56 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.17 (br s, 1 H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 4.81 (m, 2 H), 3.74 (br m, 1 H), 3.26 (s, 1 H), 3.18 (s, 6 H), 3.07 (br m, 1 H), 2.70 - 2.56 (m, 4 H), 2.29 (br m, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 2.15 - 2.03 (m, 4 H), 1.89 (m, 1 H), 1.75 (m, 2 H), 1.00 (br s, 3 H), 0.83 (br s 3 H)
HRMS m/z 561.3301 (M+H)+。
実施例４０
２−(５−((１Ｒ,５Ｓ)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン−９−カルボニル)ピリジン−２−イルアミノ)−７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド
工程１
２−(５−((１Ｒ,５Ｓ)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン−９−カルボニル)ピリジン−２−イルアミノ)−７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミドの製造
一般的アミド形成法２に従い、６−(７−シクロペンチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ニコチン酸と５当量ＬｉＣｌおよび３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン−７−カルボン酸(１Ｒ,５Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチルと結合させ、９−(６−(７−シクロペンチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ニコチノイル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン−７−カルボン酸(１Ｒ,５Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(１１５mg)を８５％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.78 (s, 1 H), 8.60 (d, J = 9.09 Hz, 1 H), 8.44 (d, J = 2.02 Hz, 2 H), 7.85 (dd, J1 = 8.59 Hz, J2 = 2.02 Hz, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 4.59-3.75 (m, 6 H), 3.17 (s, 4 H), 3.02 (s, 2 H), 2.95 (s, 2 H), 2.81 (m, 4 H), 2.57 (m, 1 H), 2.09 (m, 4 H), 1.75 (m, 1 H), 1.49 (m, 9 H)LCMS m/z 604.9 (M+H)+。
工程２
２−(５−((１Ｒ,５Ｓ)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン−９−カルボニル)ピリジン−２−イルアミノ)−７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミドの製造
脱保護法２に従い、９−(６−(７−シクロペンチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ニコチノイル)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン−７−カルボン酸(１Ｒ,５Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチルを２−(５−((１Ｒ,５Ｓ)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン−９−カルボニル)ピリジン−２−イルアミノ)−７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(８０mg)に変換し、８３％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.82 (s, 1 H), 8.63 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.47 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J1 = 8.78 Hz, J2 = 2.26 Hz, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 4.83 (m, 1 H), 4.47 (s, 1 H), 4.09 (m, 4 H), 3.77 (s, 1 H), 3.45-3.21 (m, 4 H), 3.19 (s, 6 H), 2.59 (m, 2 H), 2.11 (m, 5 H), 1.77 (m, 2 H)。HRMS m/z 505.2665 (M+H)+。
実施例４１
２−(５−(２,６−ジアザスピロ[３.３]ヘプタン−２−カルボニル)ピリジン−２−イルアミノ)−７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド
工程１
６−(６−(７−シクロペンチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ニコチノイル)−２,６−ジアザスピロ[３.３]ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
アミド形成法１に従い、６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ニコチン酸(１９９mg、０.５mmol、１.０当量)および２,６−ジアザスピロ[３.３]ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１００mg、０.５mmol、１.０当量)と結合させ、６−(６−(７−シクロペンチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ニコチノイル)−２,６−ジアザスピロ[３.３]ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体(２１４mg、０.３７mmol)として７４％収率で得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.79 (s, 1 H) 8.53 - 8.66 (m, 2 H) 8.08 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 6.53 (s, 1 H) 4.74 - 4.92 (m, 1 H) 4.20 - 4.61 (m, 4 H) 4.07 - 4.16 (m, 4 H) 3.18 (br s, 6 H) 2.47 - 2.65 (m, 2 H) 2.03 - 2.20 (m, 4 H) 1.68 - 1.85 (m, 3 H) 1.46 (s, 9 H)。MS (m/z、MH+):575.6
工程２
２−(５−(２,６−ジアザスピロ[３.３]ヘプタン−２−カルボニル)ピリジン−２−イルアミノ)−７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミドの製造
脱保護法２に従い、６−(６−(７−シクロペンチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ニコチノイル)−２,６−ジアザスピロ[３.３]ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１２０mg、０.２１mmol、１.０当量)を変換して、２−(５−(２,６−ジアザスピロ[３.３]ヘプタン−２−カルボニル)ピリジン−２−イルアミノ)−７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(３５mg、０.０７６mmol)を３６％収率で得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.89 (br. s., 1 H) 8.84 (s, 1 H) 8.66 (s, 1 H) 8.58 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.05 (dd, J=9.09, 2.53 Hz, 1 H) 6.50 (s, 1 H) 4.74 - 4.92 (m, J=9.09, 8.84, 8.72, 8.72 Hz, 1 H) 4.51 (br. s., 2 H) 4.33 (br s, 2 H) 3.83 (d, J=8.08 Hz, 4 H) 3.18 (s, 6 H) 2.51 - 2.69 (m, 2 H) 2.01 - 2.19 (m, 4 H) 1.63 - 1.91 (m, 3 H)。HR-MS (m/z、MH+):475.2584。
実施例４２
２−[５−((１Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)−６−アミノ−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
工程１：
{(１Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)−３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキシ−６−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
一般的アミド形成法１に従い、６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ニコチン酸(１００mg、０.２５４mmol、１.０当量)を(１Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)−(３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキシ−６−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５５.３mg、０.２７９mmol、１.１当量)と結合させ、それにより{(１Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)−３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキシ−６−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを油状物(１６５mg)として得て、精製せずに直接使用した。MS m/z 575.4 (M+H)+
工程２：
２−[５−((１Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)−６−アミノ−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドの製造
脱保護法２に従い、{(１Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)−３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキシ−６−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを変換して、２−[５−((１Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)−６−アミノ−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(７６mg)を５６％収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47 (br. s., 2 H) 1.66 (br. s., 3 H) 2.00 (br. s., 6 H) 2.34 - 2.48 (m, 2 H) 2.69 (s, 1 H) 3.06 (br. s., 7 H) 3.36 - 3.53 (m, 2 H) 3.75 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 3.88 (d, J=12.13 Hz, 1 H) 4.76 (quin, J=8.84 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 7.87 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H) 8.33 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.40 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.85 (s, 1 H) 9.95 (s, 1 H)。MS m/z 475.5 (M+H)+。
実施例４３
７−シクロペンチル−２−[５−((１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
７−シクロペンチル−２−[５−((１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドの製造
一般的アミド形成法１に従い、６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ニコチン酸(１２０mg、０.３０４mmol、１.０当量)を(１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−オール(４６.４mg、０.３６５mmol、１.２当量)と結合させ、それにより７−シクロペンチル−２−[５−((１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ)−３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(１１０mg)を７２％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 1.58 - 1.71 (m, 2 H) 1.79 (br. s., 2 H) 1.88 - 2.11 (m, 8 H) 2.22 (d, J=7.58 Hz, 3 H) 2.42 - 2.58 (m, 2 H) 3.08 (s, 6 H) 4.16 (br. s., 2 H) 4.72 (quin, J=8.84 Hz, 2 H) 6.40 (s, 1 H) 7.81 (dd, J=8.59, 2.02 Hz, 1 H) 8.12 (br. s., 1 H) 8.38 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.47 (br. s., 1 H) 8.68 (s, 1 H)。MS m/z 504.6 (M+H)+。
実施例４４
７−シクロペンチル−２−[５−((１Ｓ,３Ｒ,５Ｒ)−３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
７−シクロペンチル−２−[５−((１Ｓ,３Ｒ,５Ｒ)−３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドの製造
一般的アミド形成法１に従い、６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ニコチン酸を(１Ｓ,３Ｒ,５Ｒ)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−オールと結合させ、それにより７−シクロペンチル−２−[５−((１Ｓ,３Ｒ,５Ｒ)−３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドを得た。
実施例４５
７−シクロペンチル−２−[５−(８−メチル−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
７−シクロペンチル−２−[５−(８−メチル−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドの製造
一般的アミド形成法１に従い、６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ニコチン酸(１００mg、０.２５４mmol、１.０当量)を８−メチル−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン(５５.５mg、０.２７９mmol、１.１当量)と結合させ、それにより７−シクロペンチル−２−[５−(８−メチル−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドを固体(７７mg)として６０％収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.56 - 1.76 (m, 4 H) 2.01 (br. s., 6 H) 2.44 (br. s., 4 H) 3.06 (br. s., 8 H) 3.33 (br. s., 4 H) 3.49 (br. s., 4 H) 4.76 (quin, J=8.84 Hz, 1 H) 6.66 (s, 1 H) 7.82 - 7.88 (m, 1 H) 8.33 - 8.41 (m, 2 H) 8.85 (s, 1 H) 10.05 (s, 1 H)
MS m/z 503.6 (M+H)+。
実施例４６
２−[５−(７−ベンジル−９−オキサ−３,７−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
２−[５−(７−ベンジル−９−オキサ−３,７−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドの製造
一般的アミド形成法１に従い、６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ニコチン酸(２００mg、０.５０７mmol、１.０当量)を３−ベンジル−９−オキサ−３,７−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン(１６２mg、０.５５８mmol、１.１当量)(参照：ＰＣＴ国際出願２００６１３７７６９、２００６年１２月２日)と結合させ、それにより２−[５−(７−ベンジル−９−オキサ−３,７−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドを固体(１３１mg)として３９％収率で得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.64 - 1.83 (m, 3 H) 2.04 (d, J=7.07 Hz, 2 H) 2.12 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 2.58 (br. s., 4 H) 3.18 (s, 6 H) 3.45 (br. s., 3 H) 3.49 - 3.57 (m, 1 H) 3.67 - 3.80 (m, 1 H) 3.84 (br. s., 2 H) 4.02 (br. s., 1 H) 4.66 - 4.88 (m, 2 H) 6.51 (s, 1 H) 7.22 - 7.28 (m, 1 H) 7.31 - 7.37 (m, 5 H) 7.85 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 8.27 (br. s., 1 H) 8.43 (s, 1 H) 8.51 (br. s., 1 H) 8.78 (s, 1 H)。MS m/z 595.6 (M+H)+。
実施例４７
７−シクロペンチル−２−[５−(９−オキサ−３,７−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド。
工程１：
７−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−９−オキサ−３,７−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
一般的アミド形成法１に従い、６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ニコチン酸(２６６mg、０.４３８mmol、１.０当量)を９−オキサ−３,７−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１００mg、０.４３８mmol、１.０当量)と結合させ、それにより７−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−９−オキサ−３,７−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを明ピンク色粉末(９０mg)として３４％収率で得た。MS m/z 605.2 (M+H)+。
工程２：
７−シクロペンチル−２−[５−(９−オキサ−３,７−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドの製造
脱保護法２に従い、７−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−９−オキサ−３,７−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを変換して、７−シクロペンチル−２−[５−(９−オキサ−３,７−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(１５mg)を１８％収率で得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.75 (d, J=6.06 Hz, 3 H) 2.06 - 2.18 (m, 5 H) 2.49 - 2.66 (m, 2 H) 3.03 - 3.14 (m, 2 H) 3.18 (s, 6 H) 3.42 (dd, J=12.63, 2.02 Hz, 2 H) 3.63 (br. s., 1 H) 3.81 (br. s., 2 H) 4.83 (t, J=8.84 Hz, 1 H) 6.50 (s, 1 H) 7.85 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H) 8.42 (br. s., 1 H) 8.45 - 8.51 (m, 1 H) 8.60 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.79 (s, 1 H)
MS m/z 505.1 (M+H)+。
実施例４８
７−シクロペンチル−２−[５−(１,４−ジアザ−ビシクロ[３.２.２]ノナン−４−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド。
７−シクロペンチル−２−[５−(１,４−ジアザ−ビシクロ[３.２.２]ノナン−４−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドの製造
一般的アミド形成法１に従い、６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ニコチン酸(１２０mg、０.１９８mmol、１.０当量)を１,４−ジアザ−ビシクロ[３.２.２]ノナン(４３.３mg、０.２１８mmol、１.１当量)と結合させ、それにより７−シクロペンチル−２−[５−(１,４−ジアザ−ビシクロ[３.２.２]ノナン−４−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(２５mg)を２３％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 1.64 - 1.81 (m, 2 H) 1.86 (br. s., 2 H) 2.00 - 2.22 (m, 6 H) 2.51 - 2.70 (m, 2 H) 3.03 - 3.16 (m, 5 H) 3.18 (s, 7 H) 3.79 (br. s., 2 H) 4.83 (quin, J=8.84 Hz, 1 H) 6.50 (s, 1 H) 7.81 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 8.35 - 8.44 (m, 2 H) 8.58 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.79 (s, 1 H)。HRMS m/z、(M+H)+:503.2891
実施例４９
７−シクロペンチル−２−[５−((Ｒ,Ｒ)−２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド。
工程１：
５−(６−アミノ−ピリジン−３−カルボニル)−(Ｒ,Ｒ)−２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
アミド形成法１を使用して、(Ｒ,Ｒ)−２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.０ｇ、４.２６mmol、１.０当量)を６−アミノ−ニコチン酸(５８８mg、４.２６mmol、１.０当量)と結合させ、５−(６−アミノ−ピリジン−３−カルボニル)−(Ｒ,Ｒ)−２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４２０mg、３１％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.35 - 1.40 (m, 3 H) 1.40 - 1.51 (m, 9 H) 1.89 (br. s., 2 H) 3.31 - 3.50 (m, 2 H) 3.55 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 3.67 (dd, J=13.14, 6.57 Hz, 1 H) 4.50 (br. s., 1 H) 4.64 (br. s., 1 H) 4.91 (br. s., 1 H) 6.51 (d, J=6.57 Hz, 1 H) 7.64 (br. s., 1 H) 8.24 (br. s., 1 H); MS m/z 637.0 (M+H)+。
工程２：
５−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−(Ｒ,Ｒ)−２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
一般的Ｎ−Ｃカップリング法１に従い、２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(２００mg、０.６８３mmol、１.０当量)を５−(６−アミノ−ピリジン−３−カルボニル)−(Ｒ,Ｒ)−２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２１７mg、０.６８３mmol、１.０当量)と結合させ、それにより５−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−(Ｒ,Ｒ)−２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１００mg)を２５％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 1.47 (br. s., 5 H) 1.52 (br. s., 5 H) 1.69 - 1.83 (m, 2 H) 1.83 - 2.00 (m, 2 H) 2.06 - 2.20 (m, 4 H) 2.59 (br. s., 2 H) 3.18 (s, 6 H) 3.38 - 3.58 (m, 2 H) 3.58 - 3.82 (m, 3 H) 4.56 (br. s., 1 H) 4.75 - 4.91 (m, 1 H) 6.50 (s, 1 H) 7.96 (br. s., 1 H) 8.35 (br. s., 1 H) 8.52 (br. s., 1 H) 8.59 (br. s., 1 H) 8.78 (s, 1 H)
HRMS m/z、(M+H)+:575.3109。
工程３：
７−シクロペンチル−２−[５−((Ｒ,Ｒ)−２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドの製造
脱保護法２に従い、５−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−(Ｒ,Ｒ)−２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを変換して、７−シクロペンチル−２−[５−((Ｒ,Ｒ)−２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(２０mg)を２２％収率で得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.65 - 1.85 (m, 4 H) 2.03 (s, 2 H) 2.06 - 2.19 (m, 6 H) 2.59 (br. s., 2 H) 3.18 (s, 7 H) 3.33 (d, J=9.60 Hz, 1 H) 3.52 (br. s., 1 H) 3.78 (br. s., 2 H) 4.72 - 4.94 (m, 1 H) 6.38 - 6.54 (m, 1 H) 7.96 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.61 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.84 (br. s., 1 H); HRMS m/z、(M+H)+:475.2582。
実施例５０
７−シクロペンチル−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド。
工程１：
(３−(６−アミノ−２−メチル−ピリジン−３−カルボニル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
一般的アミド形成法１に従い、３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２７９mg、１.３１mmol、１.０当量)を６−アミノ−２−メチルニコチン酸(２００mg、１.３１mmol、１.０当量)と結合させ、それにより３−(６−アミノ−２−メチル−ピリジン−３−カルボニル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４００mg)を８８％収率で得た。MS m/z 346.6 (M+H)+。
工程２：
３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−２−メチル−ピリジン−３−カルボニル]−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
一般的Ｎ−Ｃカップリング法１に従い、２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(１２７mg、０.４３３mmol、１.０当量)を３−(６−アミノ−２−メチル−ピリジン−３−カルボニル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１８０mg、０.５２０mmol、１.２当量)と結合させ、それにより３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−２−メチル−ピリジン−３−カルボニル]−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７０mg)を２７％収率で得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.51 (s, 10 H) 1.61 (t, J=8.34 Hz, 1 H) 1.68 - 1.81 (m, 2 H) 1.81 - 1.93 (m, 1 H) 1.95 - 2.18 (m, 7 H) 2.48 (br. s., 2 H) 2.56 (d, J=8.59 Hz, 3 H) 2.62 (br. s., 1 H) 3.09 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 3.18 (s, 7 H) 3.26 - 3.36 (m, 1 H) 3.40 (br. s., 1 H) 4.17 (br. s., 1 H) 4.37 (br. s., 1 H) 4.58 (d, J=13.14 Hz, 1 H) 4.74 - 4.89 (m, J=9.09, 8.84, 8.72, 8.72 Hz, 1 H) 6.48 (s, 1 H) 7.50 (br. s., 1 H) 8.11 (br. s., 1 H) 8.38 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 8.76 (s, 1 H)。HRMS m/z、(M+H)+:603.3417。
工程３：
７−シクロペンチル−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドの製造
脱保護法２に従い、３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−２−メチル−ピリジン−３−カルボニル]−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを変換して、７−シクロペンチル−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(３６mg)を７１％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 1.61 - 1.79 (m, 3 H) 1.79 - 1.97 (m, 3 H) 1.97 - 2.18 (m, 5 H) 2.50 (br. s., 3 H) 2.52 - 2.70 (m, 3 H) 3.09 (d, J=12.63 Hz, 1 H) 3.18 (s, 7 H) 3.34 (q、J=11.79 Hz, 2 H) 3.46 (br. s., 1 H) 3.69 (br. s., 1 H) 4.55 (d, J=12.13 Hz, 1 H) 4.81 (quin, J=8.84 Hz, 1 H) 6.48 (s, 1 H) 7.49 (br. s., 1 H) 8.03 (s, 1 H) 8.35 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.76 (s, 1 H)。HRMS m/z、(M+H)+:503.2904。
実施例５１
７−シクロペンチル−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド。
工程１：
３−(６−アミノ−４−メチル−ピリジン−３−カルボニル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
一般的アミド形成法１に従い、３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２７９mg、１.３１mmol、１.０当量)を６−アミノ−４−メチルニコチン酸(２００mg、１.３１mmol、１.０当量)と結合させ、３−(６−アミノ−４−メチル−ピリジン−３−カルボニル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２５１mg)を５５％収率で得た。MS m/z 347.0 (M+H)+。
工程２：
３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−４−メチル−ピリジン−３−カルボニル]−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
一般的Ｎ−Ｃカップリング法１に従い、１,２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(１４０mg、０.４７９mmol、１.０当量)を３−(６−アミノ−４−メチル−ピリジン−３−カルボニル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１９９mg、０.５７４mmol、１.２当量)と結合させ、それにより３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−４−メチル−ピリジン−３−カルボニル]−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１１４mg)を３８％収率で得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.51 (s, 10 H) 1.59 (d, J=9.60 Hz, 2 H) 1.67 - 1.80 (m, 2 H) 1.80 - 1.90 (m, 1 H) 1.99 (br. s., 2 H) 2.07 (s, 4 H) 2.42 - 2.66 (m, 5 H) 3.01 - 3.14 (m, 1 H) 3.18 (s, 6 H) 3.26 - 3.36 (m, 1 H) 3.36 - 3.48 (m, 1 H) 4.17 (br. s., 1 H) 4.36 (br. s., 1 H) 4.58 (d, J=12.63 Hz, 1 H) 4.75 - 4.88 (m, J=9.09, 8.84, 8.72, 8.72 Hz, 1 H) 6.49 (s, 1 H) 7.50 (br. s., 1 H) 8.39 (br. s., 1 H) 8.75 (s, 1 H)
HRMS m/z、(M+H)+:603.3405。
工程３：
７−シクロペンチル−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドの製造
脱保護法２に従い、３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−４−メチル−ピリジン−３−カルボニル]−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを変換して、７−シクロペンチル−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(５０mg)を５７％収率で得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.61 - 1.80 (m, 5 H) 1.80 - 1.98 (m, 4 H) 1.99 - 2.18 (m, 6 H) 2.34 - 2.64 (m, 7 H) 3.08 - 3.23 (m, 10 H) 3.27 - 3.38 (m, 2 H) 3.38 - 3.47 (m, 1 H) 3.50 (br. s., 1 H) 4.57 (d, J=13.64 Hz, 1 H) 4.81 (quin, J=8.84 Hz, 1 H) 6.48 (s, 1 H) 7.48 (br. s., 1 H) 7.99 (s, 1 H) 8.36 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.75 (s, 1 H)
HRMS m/z、(M+H)+:503.2894。
実施例５２
７−シクロペンチル−２−[５−(３,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド。
工程１：
３−ベンジル−３,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
３−ベンジル−３,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン(７５５mg、３.４９mmol、１.０当量)のＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)溶液に、炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(９９０mg、４.５４mmol、１.３当量)およびトリエチルアミン(０.７３０mL、５.２４mmol、１.５当量)を添加し、混合物を１６時間、２３℃で撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄した。有機物を回収し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮して、油状物を得た。粗物質を酢酸エチル／ヘプタン混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、それにより所望の生成物を無色油状物(４７７mg)として４１％収率で得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.48 (s, 9 H) 1.51 - 1.64 (m, 1 H) 1.64 - 1.75 (m, 2 H) 1.75 - 1.93 (m, 2 H) 2.21 - 2.39 (m, 2 H) 2.79 - 2.92 (m, 3 H) 3.40 (s, 2 H) 4.06 (br. s., 1 H) 4.18 (br. s., 1 H) 7.21 - 7.30 (m, 1 H) 7.34 (d, J=4.55 Hz, 4 H)。
工程２：
３,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
ベンジル−３,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４７７mg、１.５１mmol、１.０当量)および水酸化パラジウム炭素(４６６mg)をエタノール(１０mL)の混合物をバルーン圧下、水素化しながら、水素が取り込まれなくなるまで撹拌した。反応物をセライトで濾過し、減圧下濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー(ＭｅＯＨ／酢酸エチル)で精製して、それにより３,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１７０mg)を４７％収率で得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.49 (s, 11 H) 1.57 - 1.70 (m, 1 H) 1.70 - 1.79 (m, 2 H) 1.79 - 2.01 (m, 2 H) 2.43 - 2.58 (m, J=19.14, 12.69, 6.32, 6.32 Hz, 1 H) 2.93 - 3.05 (m, 2 H) 3.05 - 3.18 (m, 2 H) 3.99 (br. s., 1 H) 4.11 (br. s., 1 H)
工程３：
３−(６−アミノ−ピリジン−３−カルボニル)−３,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
一般的アミド形成法１に従い、３,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１７０mg、０.７５１mmol、１.１当量)を６−アミノ−ニコチン酸(９４mg、０.６８３mmol、１.０当量)と結合させ、それにより３−(６−アミノ−ピリジン−３−カルボニル)−３,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１７０mg)を７２％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 1.50 (s, 9 H) 1.55 - 1.72 (m, 2 H) 1.74 - 1.98 (m, 4 H) 3.20 (qd, J=7.41, 4.55 Hz, 3 H) 3.65 - 3.82 (m, J=13.20, 6.66, 6.66, 4.29 Hz, 2 H) 4.18 (br. s., 1 H) 4.28 (br. s., 1 H) 4.66 (br. s., 1 H) 4.85 (br. s., 1 H) 6.58 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.57 (dd, J=8.59, 2.02 Hz, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 8.16 (d, J=2.02 Hz, 1 H)
MS m/z 291.4 (M+H)+。
工程４：
３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−３,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
一般的Ｎ−Ｃカップリング法１に従い、２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(１００mg、０.３４２mmol、１.０当量)を３−(６−アミノ−ピリジン−３−カルボニル)−３,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１３０mg、０.３７６mmol、１.１当量)と結合させ、それにより３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−３,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１２１mg)を５９％収率で得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.51 (s, 10 H) 1.56 - 1.70 (m, 3 H) 1.70 - 1.81 (m, 3 H) 1.88 (br. s., 3 H) 2.05 - 2.24 (m, 6 H) 2.50 - 2.67 (m, 2 H) 3.18 (s, 7 H) 3.55 (br. s., 1 H) 3.91 (br. s., 1 H) 4.25 (br. s., 1 H) 4.78 - 4.90 (m, 1 H) 6.50 (s, 1 H) 7.80 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 8.28 (br. s., 1 H) 8.41 (s, 1 H) 8.59 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.78 (s, 1 H); MS m/z 603.6 (M+H)+。
工程５：
脱保護法２に従い、３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−３,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを変換して、７−シクロペンチル−２−[５−(３,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(８６mg)を９６％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 1.71 - 1.82 (m, 3 H) 2.02 - 2.21 (m, 8 H) 2.60 (dd, J=12.13, 8.59 Hz, 2 H) 3.18 (s, 6 H) 3.36 (br. s., 2 H) 4.83 (quin, J=8.84 Hz, 1 H) 6.50 (s, 1 H) 7.82 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 8.47 (s, 1 H) 8.61 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.81 (s, 1 H)
HRMS m/z、(M+H)+:503.2893。
実施例５３
７−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド。
工程１：
３−{６−[７−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ]−ピリジン−３−カルボニル}−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
一般的Ｎ−Ｃカップリング法１に従い、７−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(１００mg、０.２８０mmol、１.０当量)を３−(６−アミノ−ピリジン−３−カルボニル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(９３mg、０.２８０mmol、１.０当量)と結合させ、それにより３−{６−[７−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ]−ピリジン−３−カルボニル}−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１１２mg)を５８％収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 (s, 9 H) 1.43 (s, 9 H) 1.47 - 1.69 (m, 2 H) 1.80 (br. s., 2 H) 2.90 (br. s., 3 H) 3.05 (br. s., 3 H) 4.12 (br. s., 2 H) 6.92 (s, 1 H) 7.41 (m, J=8.59 Hz, 2 H) 7.59 (m, J=8.59 Hz, 2 H) 7.68 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 8.28 - 8.34 (m, 2 H) 8.95 (s, 1 H) 10.05 (s, 1 H)。MS m/z 653.7 (M+H)+。
工程２：
７−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドの製造
脱保護法２に従い、３−{６−[７−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ]−ピリジン−３−カルボニル}−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを変換して、７−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(６７mg)を７９％で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32 (s, 9 H) 1.61 (br. s., 3 H) 2.86 (br. s., 3 H) 2.94 (br. s., 3 H) 3.39 (br. s., 2 H) 6.91 (s, 1 H) 7.33 - 7.45 (m, 2 H) 7.45 - 7.57 (m, 2 H) 7.61 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.96 (s, 1 H) 10.04 (s, 1 H)。MS m/z 552.9 (M+H)+。
実施例５４
７−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
工程１：
３−{６−[７−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ]−ピリジン−３−カルボニル}−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
一般的Ｎ−Ｃカップリング法１に従い、７−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(１００mg、０.２８０mmol、１.０当量)を３−(６−アミノ−ピリジン−３−カルボニル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(９３mg、０.２８０mmol、１.０当量)と結合させ、３−{６−[７−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ]−ピリジン−３−カルボニル}−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１１６mg)を６０％収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32 (s, 9 H) 1.43 (s, 9 H) 1.59 (br. s., 2 H) 1.81 (br. s., 2 H) 2.86 (br. s., 3 H) 2.94 (br. s., 3 H) 4.12 (br. s., 2 H) 6.91 (s, 1 H) 7.37 - 7.43 (m, 2 H) 7.45 - 7.58 (m, 2 H) 7.67 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 8.32 (dd, J=5.81, 2.78 Hz, 2 H) 8.96 (s, 1 H) 10.05 (s, 1 H)。MS m/z 653.7 (M+H)+。
工程２：
７−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドの製造
脱保護法２に従い、３−{６−[７−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ]−ピリジン−３−カルボニル}−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを変換して、７−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(７５mg)を８９％で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 (s, 10 H) 1.60 (br. s., 2 H) 1.70 (br. s., 2 H) 2.90 (br. s., 3 H) 3.05 (br. s., 3 H) 3.57 (br. s., 2 H) 6.92 (s, 1 H) 7.41 (m, J=8.59 Hz, 2 H) 7.59 (m, J=8.59 Hz, 2 H) 7.66 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 8.29 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.95 (s, 1 H) 10.05 (s, 1 H)。MS m/z 552.9 (M+H)+。
実施例５５
７−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド。
工程１：
３−[６−(７−シクロブチル−６−メチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
一般的Ｎ−Ｃカップリング法１に従い、２−クロロ−７−シクロブチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(２００mg、０.７１８mmol、１.０当量)を３−(６−アミノ−ピリジン−３−カルボニル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２６２mg、０.７８９mmol、１.１当量)と結合させ、３−[６−(７−シクロブチル−６−メチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２１８mg、５０％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.51 (s, 9 H) 1.62 (br. s., 1 H) 1.67 (br. s., 1 H) 1.77 - 2.07 (m, 6 H) 2.41 - 2.58 (m, 2 H) 3.17 (s, 6 H) 3.19 - 3.29 (m, 2 H) 3.64 (br. s., 1 H) 4.28 (br. s., 2 H) 4.54 (br. s., 1 H) 5.01 (dq、J=8.84, 8.67 Hz, 1 H) 6.50 (s, 1 H) 7.83 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 8.42 (d, J=2.02 Hz, 2 H) 8.67 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.78 (s, 1 H); MS m/z 574.9 (M+H)+。
工程２：
７−シクロブチル−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドの製造
脱保護法２に従い、３−[６−(７−シクロブチル−６−メチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを変換して、７−シクロブチル−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(１２８mg)を７４％で得た。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.78 - 2.08 (m, 10 H) 2.45 - 2.57 (m, 2 H) 3.17 (s, 6 H) 3.20 - 3.31 (m, 3 H) 3.56 (br. s., 3 H) 4.53 (br. s., 1 H) 5.01 (quin, J=8.84 Hz, 1 H) 6.49 (s, 1 H) 7.82 (dd, J=8.59, 2.02 Hz, 1 H) 8.43 (s, 1 H) 8.60 (s, 1 H) 8.67 (d, J=9.60 Hz, 1 H) 8.81 (s, 1 H); MS m/z 474.9 (M+H)+。
実施例５６
７−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド。
工程１：
３−{６−[７−(１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イル)−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ]−ピリジン−３−カルボニル}−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
一般的ブッフバルト法１を使用して、２−クロロ−７−(１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(９５mg、０.２７３mmol、１.０当量)を３−(６−アミノ−ピリジン−３−カルボニル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１００mg、０.３００mmol、１.１当量)と結合させ、３−{６−[７−(１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イル)−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ]−ピリジン−３−カルボニル}−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１３１mg、７１％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.46 (br. s., 2 H) 0.54 (br. s., 2 H) 1.52 (s, 10 H) 1.61 (br. s., 2 H) 1.71 (br. s., 2 H) 1.88 (d, J=10.11 Hz, 3 H) 1.96 (d, J=6.06 Hz, 2 H) 2.37 (t, J=11.62 Hz, 2 H) 2.79 - 3.01 (m, 2 H) 3.20 (s, 10 H) 3.63 (br. s., 2 H) 4.27 (br. s., 2 H) 4.41 (br. s., 2 H) 6.50 (s, 1 H) 7.69 (br. s., 1 H) 8.22 (s, 1 H) 8.41 (s, 1 H) 8.63 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.77 (s, 1 H); MS m/z 644.6 (M+H)+。
工程２：
７−(１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イル)−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドの製造
脱保護法２に従い、３−{６−[７−(１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イル)−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ]−ピリジン−３−カルボニル}−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを変換して、７−(１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イル)−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(２５mg)を２７％で得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.44 - 0.62 (m, 4 H) 1.28 (d, J=4.55 Hz, 2 H) 1.75 (br. s., 1 H) 1.91 (br. s., 3 H) 2.02 (br. s., 2 H) 2.41 (br. s., 2 H) 2.93 (dd, J=12.38, 3.79 Hz, 2 H) 3.20 (s, 6 H) 3.78 (br. s., 2 H) 4.43 (t, J=12.38 Hz, 1 H) 6.51 (s, 1 H) 7.71 (dd, J=8.59, 2.02 Hz, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 8.46 (br. s., 1 H) 8.64 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.79 (s, 1 H); MS m/z 544.6 (M+H)+。
実施例５７
７−(１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペリジン−４−イル)−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド。
工程１：
３−{６−[７−(１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペリジン−４−イル)−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ]−ピリジン−３−カルボニル}−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
一般的Ｎ−Ｃカップリング法１に従い、１,７−(１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペリジン−４−イル)−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(９０mg、０.２４７mmol、１.０当量)を３−(６−アミノ−ピリジン−３−カルボニル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(９０mg、０.２７２mmol、１.１当量)と結合させ、それにより３−{６−[７−(１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペリジン−４−イル)−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ]−ピリジン−３−カルボニル}−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(８０mg)を４７％収率で得た。MS m/z 660.3 (M+H)+。
工程２：
７−(１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペリジン−４−イル)−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドの製造
脱保護法２に従い、３−{６−[７−(１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペリジン−４−イル)−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ]−ピリジン−３−カルボニル}−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを変換して、７−(１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペリジン−４−イル)−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(４２mg)を５９％収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (s, 9 H) 1.55 - 1.66 (m, 2 H) 1.77 - 1.87 (m, 2 H) 2.09 - 2.15 (m, 2 H) 2.70 - 2.84 (m, 2 H) 3.07 (d, J=11.12 Hz, 6 H) 3.16 (d, J=10.61 Hz, 2 H) 4.18 - 4.28 (m, 1 H) 6.66 (s, 1 H) 7.70 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.59 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.84 (s, 1 H) 9.96 (s, 1 H)。MS m/z 560.6 (M+H)+。
実施例５８
７−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド。
工程１：
３−[６−(７−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
一般的Ｎ−Ｃカップリング法１に従い、７−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(１５０mg、０.５３４mmol、１.０当量)を３−(６−アミノ−ピリジン−３−カルボニル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１７８mg、０.５３４mmol、１.０当量)と結合させ、それにより３−[６−(７−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１８９mg)を６１％収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.43 (s, 10 H) 1.59 (br. s., 2 H) 1.74 - 1.84 (m, 12 H) 3.00 (d, J=2.53 Hz, 7 H) 4.14 (br. s., 2 H) 6.48 (s, 1 H) 7.85 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 8.28 - 8.39 (m, 2 H) 8.80 (s, 1 H) 9.89 (s, 1 H)。MS m/z 577.6 (M+H)+。
工程２：
７−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド。
脱保護方法１に従い、３−[６−(７−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを変換して、７−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(８０mg)を４８％収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.46 - 1.69 (m, 4 H) 1.78 (s, 9 H) 3.00 (d, J=2.53 Hz, 6 H) 3.42 (br. s., 4 H) 4.20 (br. s., 1 H) 6.48 (s, 1 H) 7.79 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H) 8.29 - 8.35 (m, 2 H) 8.80 (s, 1 H) 9.86 (s, 1 H)。MS m/z 476.8 (M+H)+。
実施例５９
２−{５−[８−((Ｒ)−２−アミノ−４−メチルスルファニル−ブチリル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
工程１：
((Ｒ)−１−{３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボニル}−３−メチルスルファニル−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
一般的アミド形成法１に従い、７−シクロペンチル−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(１００mg、０.２０５mmol、１.０当量)をＢＯＣ−Ｄ−メチオニン(５１mg、０.２０５mmol、１.０当量)と結合させ、それにより((Ｒ)−１−{３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボニル}−３−メチルスルファニル−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１０５mg)を６８％収率で得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.39 - 1.56 (m, 14 H) 1.63 (br. s., 2 H) 1.68 - 1.82 (m, 3 H) 1.82 - 1.99 (m, 4 H) 1.99 - 2.18 (m, 10 H) 2.48 - 2.68 (m, 5 H) 3.18 (s, 7 H) 3.73 (dd, J=10.36, 6.82 Hz, 1 H) 4.51 (br. s., 1 H) 4.69 (br. s., 3 H) 4.77 - 4.89 (m, 2 H) 5.28 (t, J=10.11 Hz, 1 H) 6.51 (s, 1 H) 7.80 (d, J=6.57 Hz, 1 H) 8.36 (br. s., 1 H) 8.42 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.59 (br. s., 1 H) 8.80 (s, 1 H)。HRMS m/z、(M+H)+:720.3682。
工程２：
２−{５−[８−((Ｒ)−２−アミノ−４−メチルスルファニル−ブチリル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドの製造
脱保護法２に従い、((Ｒ)−１−{３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボニル}−３−メチルスルファニル−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを変換して、２−{５−[８−((Ｒ)−２−アミノ−４−メチルスルファニル−ブチリル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(６０mg、９１％)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.67 - 1.83 (m, 3 H) 1.88 (br. s., 3 H) 1.98 - 2.21 (m, 10 H) 2.53 - 2.67 (m, 3 H) 2.67 - 2.84 (m, 2 H) 3.18 (s, 7 H) 3.84 (br. s., 1 H) 3.95 (br. s., 1 H) 4.45 (br. s., 1 H) 4.83 (dq、J=9.09, 8.93 Hz, 2 H) 6.50 (s, 1 H) 7.83 (d, J=6.57 Hz, 1 H) 8.44 (d, J=11.62 Hz, 1 H) 8.53 - 8.66 (m, 1 H) 8.85 (s, 1 H)。HRMS m/z、(M+H)+:620.3113。
実施例６０
２−{５−[８−(２−アミノ−アセチル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
工程１：
(２−{３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
一般的アミド形成法１に従い、１,７−シクロペンチル−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(１００mg、０.２０５mmol、１.０当量)をＢＯＣ−グリシン(３９.４mg、０.２２５mmol、１.１当量)と結合させ、それにより(２−{３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７１mg)を５３％収率で得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.39 (s, 9 H) 1.42 - 1.59 (m, 1 H) 1.59 - 1.75 (m, 3 H) 1.85 (d, J=7.58 Hz, 2 H) 2.00 (dd, J=14.65, 7.58 Hz, 5 H) 2.41 - 2.60 (m, 2 H) 3.09 (s, 6 H) 3.89 (br. s., 2 H) 4.12 (br. s., 1 H) 4.53 - 4.81 (m, 2 H) 5.35 (br. s., 1 H) 6.42 (s, 1 H) 7.71 (dd, J=8.84, 2.3 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.48 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.69 (s, 1 H); HRMS m/z、(M+H)+:646.3467。
工程２：
２−{５−[８−(２−アミノ−アセチル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドの製造
脱保護法２に従い、(２−{３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル}−２−オキソ−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを変換して、２−{５−[８−(２−アミノ−アセチル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(４８mg)を８９％収率で得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.06 (s, 3 H) 1.37 (s, 2 H) 1.46 (br. s., 3 H) 1.62 (br. s., 2 H) 1.82 (d, J=17.68 Hz, 5 H) 2.30 (br. s., 3 H) 2.86 - 2.97 (m, 6 H) 3.79 (br. s., 2 H) 3.98 (br. s., 1 H) 4.43 (br. s., 2 H) 4.49 - 4.69 (m, 1 H) 6.27 (s, 1 H) 7.64 (br. s., 1 H) 8.28 (br. s., 4 H) 8.72 (br. s., 1 H)。HRMS m/z、(M+H)+:546.2932。
実施例６１
７−シクロペンチル−２−{５−[８−(ピロリジン−２−カルボニル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
工程１：
２−{３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボニル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
一般的アミド形成法１に従い、７−シクロペンチル−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(１００mg、０.２０５mmol、１.０当量)をＢＯＣ−プロリン(４８.５mg、０.２２５mmol、１.１当量)と結合させ、それにより２−{３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボニル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(９５mg)を６４％収率で得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.36 - 1.57 (m, 12 H) 1.63 - 1.86 (m, 5 H) 1.91 (br. s., 4 H) 1.99 - 2.29 (m, 10 H) 2.45 - 2.67 (m, 2 H) 3.18 (s, 7 H) 3.43 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 3.60 (br. s., 3 H) 4.42 (br. s., 2 H) 4.56 (br. s., 2 H) 4.68 - 4.94 (m, 2 H) 6.53 (s, 1 H) 7.83 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 8.41 (br. s., 1 H) 8.58 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.76 - 8.80 (m, 1 H)。HRMS m/z、(M+H)+:686.3769。
工程２：
７−シクロペンチル−２−{５−[８−(ピロリジン−２−カルボニル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
脱保護法２に従い、２−{３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボニル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを変換して、７−シクロペンチル−２−{５−[８−(ピロリジン−２−カルボニル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(３６mg)を６５％収率で得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.67 - 1.84 (m, 3 H) 1.90 (dd, J=13.14, 6.57 Hz, 3 H) 1.99 - 2.28 (m, 10 H) 2.45 - 2.69 (m, 3 H) 3.19 (s, 6 H) 3.38 - 3.67 (m, 3 H) 4.31 (br. s., 1 H) 4.71 (br. s., 1 H) 4.76 - 4.89 (m, 2 H) 4.92 (dd, J=8.84, 6.82 Hz, 1 H) 6.51 (s, 1 H) 7.87 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 8.63 (t, J=8.59 Hz, 1 H) 8.86 (s, 1 H)
HRMS m/z。(M+H)+:586.3278。
実施例６２
２−{５−[８−((Ｒ)−２−アミノ−３−メチル−ブチリル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
工程１：
((Ｒ)−１−{３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボニル}−２−メチル−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
一般的アミド形成法１に従い、７−シクロペンチル−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(６０mg、０.１２３mmol、１.０当量)をＢＯＣ−Ｄ−バリン(２６.７mg、０.１２３mmol、１.０当量)と結合させ、それにより((Ｒ)−１−{３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボニル}−２−メチル−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(８２mg)を９２％収率で得た。HRMS m/z、(M+H)+:688.3961。
工程２：
２−{５−[８−((Ｒ)−２−アミノ−３−メチル−ブチリル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドの製造
脱保護法２に従い、((Ｒ)−１−{３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボニル}−２−メチル−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを変換して、２−{５−[８−((Ｒ)−２−アミノ−３−メチル−ブチリル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル]−ピリジン−２−イルアミノ}−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(２０mg)を２８％収率で得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.05 (d, J=6.06 Hz, 6 H) 1.13 (br. s., 1 H) 1.81 (d, J=6.06 Hz, 4 H) 1.99 (br. s., 4 H) 2.13 (br. s., 6 H) 2.65 (br. s., 3 H) 2.87 (s, 8 H) 3.23 (s, 7 H) 3.68 (br. s., 1 H) 4.39 (br. s., 1 H) 4.76 (br. s., 1 H) 4.81 - 5.07 (m, 2 H) 6.55 (s, 1 H) 7.87 (br. s., 1 H) 8.47 (br. s., 1 H) 8.67 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 8.92 (br. s., 1 H)。HRMS m/z、(M+H)+:588.3424。
実施例６３
７−シクロペンチル−２−[５−(８−メチル−ｄ３−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
７−シクロペンチル−２−[５−(８−メチル−ｄ３−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドの製造
７−シクロペンチル−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(１１１mg、０.２２７mmol、１.０当量)、炭酸カリウム(３７.７mg、０.２７３mmol、１.２当量)のアセトニトリル(１mL)中の混合物にヨードメタン−ｄ３(０.０２１mL、０.３４１mmol、１.５当量)を添加し、混合物を２３℃で５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル、水で希釈し、有機物を回収し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘプタン)で精製して、それにより所望の生成物(１５mg)を１２％収率で得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.61 - 1.83 (m, 3 H) 2.02 - 2.18 (m, 7 H) 2.46 - 2.68 (m, 2 H) 3.18 (s, 7 H) 3.35 (br. s., 1 H) 3.42 (br. s., 2 H) 3.60 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 3.71 (br. s., 1 H) 3.79 (br. s., 1 H) 4.57 (br. s., 1 H) 4.83 (quin, J=8.84 Hz, 1 H) 6.51 (s, 1 H) 7.83 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 8.50 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.60 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.85 (s, 2 H)。HRMS m/z、(M+H)+:506.3029。
実施例６４
３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル
３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステルの製造
７−シクロペンチル−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(１００mg、０.２０５mmol、１.０当量)およびジイソプロピルエチルアミン(０.０７１mL、０.４０９mmol、２.０当量)のＣＨ２Ｃｌ２(５mL)溶液に、３.０mLのＣＨ２Ｃｌ２で希釈したクロロギ酸エチル(０.０２２mL、０.２２５mmol、１.１当量)を添加した。反応混合物を２３℃で１時間撹拌し、水で希釈した。有機物を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗反応物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸エチルエステル(２５mg)を２１％収率で得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.22 - 1.37 (m, 4 H) 1.60 (br. s., 2 H) 1.69 - 1.82 (m, 3 H) 1.97 (br. s., 3 H) 2.04 - 2.20 (m, 4 H) 2.56 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 3.19 (s, 6 H) 3.60 (br. s., 2 H) 4.21 (q、J=7.07 Hz, 2 H) 4.36 (br. s., 2 H) 4.56 (br. s., 1 H) 4.83 (t, J=8.59 Hz, 1 H) 6.52 (s, 1 H) 7.82 (dd, J=8.59, 2.02 Hz, 1 H) 8.39 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.59 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.77 (s, 1 H)。HRMS m/z、(M+H)+:561.2946。
実施例６５
２−(５−(３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)ピリジン−２−イルアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド
工程１
３−(６−(６−(ジメチルカルバモイル)−７−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ニコチノイル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
一般的Ｎ−Ｃカップリング法１に従い、２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(８０mg、０.２６mmole)を３−(６−アミノニコチノイル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(８２mg、０.２６mmole)と結合させ、それにより３−(６−(６−(ジメチルカルバモイル)−７−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ニコチノイル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(４０mg)を２５％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.84 (s, 1 H), 8.72 - 8.65 (m, 1 H), 8.42 (m, 1 H), 7.89 - 7.82 (m, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 4.63 - 4.52 (m, 1 H), 4.52 - 4.41 (m, 1 H), 4.26 (br, 2 H), 4.08 - 3.96 (m, 2 H), 3.70 - 3.49 (m, 3 H), 3.16 (S, 6 H), 3.23 - 3.02 (m, 1 H), 3.03 - 2.88 (m, 1 H), 2.18 - 2.07 (m, 1 H), 2.02 - 1.57 (m, 7 H), 1.51 (s, 9 H)。HR-MS m/z 605.3201 (M + H)＋
工程２
２−(５−(３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)ピリジン−２−イルアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミドの製造
脱保護方法１に従い、３−(６−(６−(ジメチルカルバモイル)−７−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ニコチノイル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(３５mg、０.０５８mmole)を変換して、２−(５−(３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)ピリジン−２−イルアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミドの遊離塩基形態(１１mg)を３７％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.80 (s, 1 H), 8.60 - 8.55 (m, 1 H), 8.48 - 8.35 (m, 1 H), 7.99 - 7.85 (m, 1 H), 6.93 - 6.71 (m, 1 H), 4.59 - 4.35 (m, 2 H), 4.04 - 3.95 (m, 2 H), 3.63 - 3.50 (m, 3 H), 3.50 - 3.39 (m, 2 H), 3.20 (s, 3 H), 3.17 (s, 3 H), 2.97 - 2.77 (m, 2 H), 2.15 - 1.96 (m, 2 H), 1.93 - 1.74 (m, 5 H), 1.70 - 1.56 (m, 1 H); HR-MS m/z 505.2657 (M + H)+
実施例６６
７−シクロヘキシル−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
工程１
２−クロロ−７−シクロヘキシル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドの製造
一般的方法Ａに従い、２−クロロ−７−シクロヘキシル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドを合成した(２.４gm、１７％の全体的収率)
MS m/z 307.5 (M+H)+。
工程２
６−(７−シクロヘキシル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ニコチン酸メチルエステルの製造
一般的Ｎ−Ｃカップリング法１に従い、２−クロロ−７−シクロヘキシル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(８００mg、２.６１mmol)を６−アミノ−ニコチン酸メチルエステル(３９７mg、２.６１mmol)と結合させ、それにより６−(７−シクロヘキシル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ニコチン酸メチルエステル(７２０mg、１.７０mmol)として６５％収率で得た。MS m/z 423.6 (M+H)+。
工程３
６−(７−シクロヘキシル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ニコチン酸の製造
６−(７−シクロヘキシル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ニコチン酸メチルエステル(８６０mg、２.０４mmol)を含む２５mL溶液のＴＨＦ、水およびＭｅＯＨ(２：２：１)に固体ＬｉＯＨ(２４４mg、１０.２mmol)を添加した。５０℃で９０分間撹拌後、反応物を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ６に酸性化し、水、イソプロピルアルコールおよびクロロホルムの混合物で２相に分配した。有機層を除去し、濃縮して、６−(７−シクロヘキシル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ニコチン酸(８０５mg、１.９７mmol)を９７％収率で得た。MS m/z 409.6 (M+H)+。
工程４
３−[６−(７−シクロヘキシル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
１mL ＤＭＦ溶液の６−(７−シクロヘキシル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ニコチン酸(５０mg、０.１２２mmol)に、ＤＩＰＥＡ(３２mg、０.０４３mmol)およびＨＢＴＵ(４９mg、０.１２９mmol)を添加した。１５分間、室温で撹拌後、３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３１.２mg、０.１４７mmol)を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応物を塩水に注いで反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をＮＰ−ＬＣ(Analogix、１０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製して、３−[６−(７−シクロヘキシル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６０mg、０.１０mmol)を得た。MS m/z 603.5 (M+H)+。
工程５
７−シクロヘキシル−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドの製造
脱保護法２に従い、３−[６−(７−シクロヘキシル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１０５mg、０.１７４mmol)を変換して、７−シクロヘキシル−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(７８mg、０.１５５mmol)を８９％収率で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.10 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 8.47 (d, J=9.03 Hz, 1 H), 8.33 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J=8.78, 2.26 Hz, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 4.28 (m, 1 H), 3.36 (br. s., 10 H), 3.07 (d, J=14.56 Hz, 6 H), 2.56 (m, 1 H), 1.85 (m, 3 H), 1.74 (d, J=9.54 Hz, 1 H), 1.65 (br. s., 4 H), 1.33 (m, 2 H)。MS m/z 503.5 (M+H)+。
実施例６７
７−シクロヘキシル−２−[５−(２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
工程１
５−[２−(７−シクロヘキシル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリミジン−５−カルボニル]−２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
一般的アミド形成法１に従い、６−(７−シクロヘキシル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ニコチン酸(５０mg、０.１２２mmol)を２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２９.１mg、０.１４７mmol)と結合させ、それにより５−[２−(７−シクロヘキシル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリミジン−５−カルボニル]−２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６０mg、０.１０２mmol)を８４％収率で得た。MS m/z 589.5 (M+H)+。
工程２
７−シクロヘキシル−２−[５−(２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドの製造
脱保護法２に従い、５−[２−(７−シクロヘキシル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリミジン−５−カルボニル]−２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１１０mg、０.１８７mmol)を変換して、７−シクロヘキシル−２−[５−(２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(７８mg、０.１６０mmol)を８６％収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.10 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 8.47 (d, J=9.03 Hz, 1 H), 8.33 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J=8.78, 2.26 Hz, 1 H), 6.76 (m, 0 H), 6.66 (s, 1 H), 4.27 (m, 2 H), 3.36 (br. s., 8 H), 3.07 (d, J=14.56 Hz, 7 H), 1.85 (m, 5 H), 1.71 (m, 6 H), 1.33 (m, 4 H)。MS m/z 489.5 (M+H)+。
実施例６８
７−[４−(シアノ−ジメチル−メチル)−フェニル]−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
工程１
３−(６−{７−[４−(シアノ−ジメチル−メチル)−フェニル]−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ}−ピリジン−３−カルボニル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
一般的Ｎ−Ｃカップリング法１に従い、２−クロロ−７−[４−(シアノ−ジメチル−メチル)−フェニル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(７０mg、０.１９０mmol)を３−(６−アミノ−ピリジン−３−カルボニル)−３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６３.３mg、０.１９０mmol)と結合させ、それにより３−(６−{７−[４−(シアノ−ジメチル−メチル)−フェニル]−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ}−ピリジン−３−カルボニル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６３mg、０.０９５mmol)を５０％収率で得た。MS m/z 664.2 (M+H)+。
工程２
７−[４−(シアノ−ジメチル−メチル)−フェニル]−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドの製造
脱保護法２に従い、３−(６−{７−[４−(シアノ−ジメチル−メチル)−フェニル]−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ}−ピリジン−３−カルボニル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６３mg、０.０９５mmol)を変換して、７−[４−(シアノ−ジメチル−メチル)−フェニル]−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド。(４８mg、０.０８５mmol)として８９％収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.08 (s, 1 H), 8.97 (s, 1 H), 8.28 (m, 2 H), 7.73 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 7.68 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 6.97 (s, 1 H), 3.41 (m, 4 H), 3.01 (m, 8 H), 1.77 (m, 5 H), 1.63 (d, J=4.04 Hz, 4 H), 1.26 (m, 1 H), 0.86 (s, 1 H)。MS m/z 564.5 (M+H)+。
実施例６９
７−シクロペンチル−２−[５−(３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノナン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
工程１
３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
一般的アミド形成法３に従い、６−(７−シクロペンチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ニコチン酸(０.２ｇ、０.５０７mmol)を３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.１３６ｇ、０.６mmol)と結合させ、それにより３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.２６９ｇ、０.４３３mmol)として８５％収率で得た。MS m/z 602.7 (M+H)+。
工程２
７−シクロペンチル−２−[５−(３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノナン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドの製造
脱保護方法１に従い、３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.２４ｇ、０.３９８mmol)を変換して、７−シクロペンチル−２−[５−(３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノナン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(２０３mg、０.３６３mmol)を９１.４％収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.7 (s, 1 H), 10.18 (s, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 7.8 (d, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 4.8 (m, 2 H), 4.1 (m. broad, 2 H), 3.7 (m. broad, 2 H), 3.06 (s, 3 H), 3.05 (s, 3 H), 2.3 (m. broad, 2 H), 2.25-1.7 (m. broad, 8 H), 1.65 (m. broad, 2 H)。MS m/z 502.7 (M+H)+。
実施例７０
７−シクロペンチル−２−[５−(３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン−７−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
工程１
７−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン−９−カルボン酸ベンジルエステルの製造
一般的アミド形成法３に従い、６−(７−シクロペンチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ニコチン酸(４０６mg、１.０３mmole)を３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン−９−カルボン酸ベンジルエステル(２６６mg、０.９mmole)と結合させ、それにより７−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン−９−カルボン酸ベンジルエステル(０.４６６ｇ、０.７２３mmol)を８０％収率で得た。MS m/z 639.3 (M+H)+。
工程２
７−シクロペンチル−２−[５−(３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン−７−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドの製造
丸底フラスコで、７−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン−９−カルボン酸ベンジルエステル(０.４６１ｇ、０.７２２mmol)、メタノール酢酸エチル(１２ml)、ＴＨＦ(３ml)、メタノール(３ml)およびＰｄＣ／１０％を合わせた。混合物を水素バルーン下に置き、一夜撹拌した。混合物を窒素でパージし、塩化メチレンを添加した。得られた混合物をセライトパットで濾過した。セライトをさらなる塩化メチレンで洗浄した。有機物と合わせ、濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、それにより７−シクロペンチル−２−[５−(３−オキサ−７,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン−７−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(３３８mg、０.６７mmol)を９３％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.82 (s, 1 H), 8.63 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.47 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J1 = 8.78 Hz, J2 = 2.26 Hz, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 4.83 (m, 1 H), 4.47 (s, 1 H), 4.09 (m, 4 H), 3.77 (s, 1 H), 3.45-3.21 (m, 4 H), 3.19 (s, 6 H), 2.59 (m, 2 H), 2.11 (m, 5 H), 1.77 (m, 2 H); HRMS m/z 505.2665 (M+H)+。
実施例７１−７２
ラセミ７−シクロペンチル−２−[５−(３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノナン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドをＳＦＣクロマトグラフィー、Chiralpak AD-H（Chiral Technologies), ２１.２×２５０mm、５μm、１０％メタノール、１００mbar ＣＯ２、７５ｇ／分流、Thar SFC Prep-80システムでキラル分割して、実施例７１、７−シクロペンチル−２−[５−((１Ｓ,６Ｒ)−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノナン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドを得て、それは〜２.５分の保持時間を有し、実施例７２、７−シクロペンチル−２−[５−((１Ｒ,６Ｓ)−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノナン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドを得て、それは保持時間〜３.３分を有した。
実施例７１
７−シクロペンチル−２−[５−((１Ｓ,６Ｒ)−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノナン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.7 (s, 1 H), 10.18 (s, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 7.8 (d, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 4.8 (m, 2 H), 4.1 (m. broad, 2 H), 3.7 (m. broad, 2 H), 3.06 (s, 3 H), 3.05 (s, 3 H), 2.3 (m. broad, 2 H), 2.25-1.7 (m. broad, 8 H), 1.65 (m. broad, 2 H)。MS m/z 502.7 (M+H)+。
実施例７２
７−シクロペンチル−２−[５−((１Ｒ,６Ｓ)−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノナン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.7 (s, 1 H), 10.18 (s, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 7.8 (d, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 4.8 (m, 2 H), 4.1 (m. broad, 2 H), 3.7 (m. broad, 2 H), 3.06 (s, 3 H), 3.05 (s, 3 H), 2.3 (m. broad, 2 H), 2.25-1.7 (m. broad, 8 H), 1.65 (m. broad, 2 H)。MS m/z 502.7 (M+H)+。
実施例７３
７−シクロペンチル−２−[６−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリダジン−３−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
工程１
３−(６−アミノ−ピリダジン−３−カルボニル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
６−アミノ−ピリダジン−３−カルボン酸(２１２mg、１.０mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液に、３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１３９mg、１.０mmol)、ＨＡＴＵ(４５６mg、１.２mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.５２mL、３.０mmol)を添加した。混合物を室温で一夜撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、順相シリカで０−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで精製して、それにより白色固体(１６９mg、０.５１mmol)を得た。MS m/z 334.4 (M+H)+。
工程２
３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリダジン−３−カルボニル]−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
４mLマイクロ波バイアルに、２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(９８mg、０.３３６mmol)、３−(６−アミノ−ピリダジン−３−カルボニル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１１２mg、０.３３６mmol)、ＢＩＮＡＰ(１０.５mg、０.０１７mmol)、Ｃｓ２ＣＯ３(１６４mg、０.５０４mmol)およびＰｄ(ＯＡｃ)２(３.８mg、０.０１７mmol)を一緒に入れた。チューブを蓋し、Ｎ２で３回パージした。ジオキサン(１.６８mL)を添加し、蓋をしたチューブを、１２０℃で２０分間、マイクロ波リアクターで加熱した。冷却後、反応混合物をヘプタンで希釈し、粗生成物が析出した。粗生成物を濾過により単離し、水に再懸濁し、激しい撹拌および超音波処理に付した。濾過により再単離後、生成物を順相シリカクロマトグラフィーで、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ勾配で精製して、それにより明黄褐色固体(１１５mg、０.１９５mmol)を得た。MS m/z 590.6 (M+H)+。
工程３：
７−シクロペンチル−２−[６−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリダジン−３−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドの製造
３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリダジン−３−カルボニル]−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１１０mg、０.１８７mmol)のＤＣＭ(１ml)溶液に、−７８℃で、ＴＦＡ(１mL、１３.０mmol)を添加した。室温に温め、１時間撹拌し、反応物を減圧下濃縮した。得られた油状残留物を２mL ＭｅＯＨに溶解し、ＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰ樹脂カートリッジを流してＴＦＡを除去し、ＨＰＬＣで精製して、それにより白色固体(５５mg、０.１１２mmol)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO):δ、10.71 (s, 1 H), 8.88 (s, 1 H), 8.60 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 4.81-4.72 (m, 1 H), 4.22 (d, J = 12 Hz, 1 H), 3.53 (d, J = 12 Hz, 1 H), 3.48 (br s, 1 H), 3.29 (br s, 1 H), 3.27 (d, J = 12 Hz, 1 H), 3.06 (s, 3 H), 3.05 (s, 3 H) 2.93 (d, J = 12 Hz, 1 H), 2.42-2.33 (m, 2 H), 2.01-1.96 (m, 4 H), 1.72-1.58 (m, 6 H).; HRMS 計算値 C25H31N9O2.H+ (M+H) + 490.2679、実測値 490.2676 (M+H)+。
実施例７４
７−シクロペンチル−２−[５−(８−オキサ−３−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
７−シクロペンチル−２−[５−(８−オキサ−３−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドの製造
一般的アミド形成法３に従い、６−(７−シクロペンチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ニコチン酸(５２８mg、１.３４mmole)を８−オキサ−３−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン(１９９mg、１.３４mmol)と結合させ、それにより７−シクロペンチル−２−[５−(８−オキサ−３−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(２１３mg、０.４３５mmol)を３２.５％収率で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.74 (m, 8H), 2.07 (m, 5H), 2.58 (m, 2H), 3.17 (s, 7H), 4.81 (dd, 1H), 6.48 (s, 1H), 7.79 (dd, 8.30 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.77 (s, 1H)
MS m/z 490.5 (M+H)+。
実施例７５
７−シクロペンチル−２−[５−(８−オキサ−３,１０−ジアザ−ビシクロ[４.３.１]デカン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
工程１
３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−８−オキサ−３,１０−ジアザ−ビシクロ[４.３.１]デカン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
一般的アミド形成法３に従い、６−(７−シクロペンチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ニコチン酸(３８５mg、０.９７mmole)を８−オキサ−３,１０−ジアザ−ビシクロ[４.３.１]デカン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２１５mg、０.８８７mmol)と結合させ、それにより３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−８−オキサ−３,１０−ジアザ−ビシクロ[４.３.１]デカン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３２３mg、０.５２２mmol)を５９％収率で得た。MS 619.7 (M+H)+。
工程２
７−シクロペンチル−２−[５−(８−オキサ−３,１０−ジアザ−ビシクロ[４.３.１]デカン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドの製造
脱保護方法１に従い、３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−８−オキサ−３,１０−ジアザ−ビシクロ[４.３.１]デカン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３１３mg、０.５０６mmol)を変換して、７−シクロペンチル−２−[５−(８−オキサ−３,１０−ジアザ−ビシクロ[４.３.１]デカン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(１８７mg、０.３５mmol)を６９.１％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 1.75 (d, 3 H) 2.06 - 2.18 (m, 5 H) 2.49 - 2.66 (m, 2 H) 3.03 - 3.14 (m, 2 H) 3.18 (s, 6 H) 3.42 (dd, 2.0 Hz, 2 H) 3.63 (br. s., 1 H) 3.81 (br. s., 2 H) 4.83 (t, 1 H) 6.50 (s, 1 H) 7.85 (dd, 1 H) 8.42 (br. s., 1 H) 8.45 - 8.51 (m, 1 H) 8.60 (d, 1 H) 8.79 (s, 1 H)。MS 518.6 (M+H)+。
実施例７６
７−(１Ｒ,２Ｒ,４Ｓ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
工程１
ラセミ７−ｅｘｏ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドをＳＦＣクロマトグラフィー、Chiralpak AD-H（Chiral Technologies), ２１.２×２５０mm、５μm、１０％メタノール、１００mbar ＣＯ２、７５ｇ／分流、Thar SFC Prep-80システムでキラル分割して、エナンチオマー１：７−(１Ｒ,２Ｒ,４Ｓ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(エナンチオマー１保持時間１.９分)およびエナンチオマー２：７−(１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(エナンチオマー２保持時間２.４分)を得た。
工程２
３−[６−((１Ｒ,２Ｒ,４Ｓ)−７−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
一般的Ｎ−Ｃカップリング法１に従い、７−(１Ｒ,２Ｒ,４Ｓ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(９０mg、０.２８mmol)を３−(６−アミノ−ピリジン−３−カルボニル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(９９mg、０.３０mmol)と結合させ、それにより３−[６−((１Ｒ,２Ｒ,４Ｓ)−７−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得て、それをさらに特徴付けせずにそのまま使用した。
工程３
７−(１Ｒ,２Ｒ,４Ｓ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−２−[５−(３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドの製造
脱保護法２に従い、３−[６−((１Ｒ,２Ｒ,４Ｓ)−７−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを変換して、７−(１Ｒ,２Ｒ,４Ｓ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(１５mg)を１０％の全体的収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.29 (d, J=8.6, 1 H), 7.89 (d, J=8.6, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 4.46 (m, 1 H), 4.35 (m, 1 H), 3.96 (m, 1 H), 3.04 (s, 6 H), 2.86 (m, 3 H), 2.62 (m, 3 H), 2.37 (m, 1H), 1.85-1.79 (m, 5 H), 1.55 (m, 2H), 1.22 (m, 3 H)。MS m/z 515.7 (MH+)
実施例７７
７−(１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
工程１
３−[６−((１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ)−７−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
実施例７６の一般的Ｎ−Ｃカップリング法１に従い、７−(１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(９０mg、０.２８mmol)を３−(６−アミノ−ピリジン−３−カルボニル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと結合させ、それにより３−[６−((１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ)−７−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得て、それをさらに特徴付けせずにそのまま使用した。
工程２
７−(１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドの製造
脱保護法２に従い、３−[６−((１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ)−７−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−カルボニル]−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを変換して、７−(１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドを得て、精製後、表題化合物(５mg)を３％の全体的収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.29 (d, J=8.6, 1 H), 7.89 (d, J=8.6, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 4.46 (m, 1 H), 4.35 (m, 1 H), 3.96 (m, 1 H), 3.04 (s, 6 H), 2.86 (m, 3 H), 2.62 (m, 3 H), 2.37 (m, 1H), 1.85-1.79 (m, 5 H), 1.55 (m, 2H), 1.22 (m, 3 H)。
MS m/z 514.8 (MH+)
実施例７８
２−[５−(１−アミノ−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキシ−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
工程１
[３−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキシ−１−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
一般的Ｎ−Ｃカップリング法１に従い、５−ブロモ−２−ニトロピリジン(５０mg、０.２４６mmol)を３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−１−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(４８.８mg、０.２４６mmol)と結合させ、７５mgの[３−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキシ−１−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの９５％収率で得た。MS (ESI) m/e (M+H+):321.3
工程２
[３−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキシ−１−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
[３−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキシ−１−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１５０mg、０.４６８mmol)のＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２(３：１)溶液に、Ｐｄ／Ｃ(２４.９２mg、０.２３４mmol)を添加した。得られた混合物をＨ２バルーン(Ｈ２／真空交換３回)下、ｒ.ｔ.で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは完全な変換を示した。反応混合物をセライトのパッドでＤＣＭを用いて濾過し、濃縮して、黒色沈殿を得た。この沈殿を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を蒸発させて、１２０mgの[３−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキシ−１−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを８８％収率で得た。MS (ESI) m/e (M+H+):291.1
工程３
{３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキシ−１−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
一般的Ｎ−Ｃカップリング法１に従い、３−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキシ−１−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１２０mg、０.４１３mmol)を２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(１２１mg、０.４１３mmol)と結合させ、それにより２００mg {３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキシ−１−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを８９％収率で得た。MS (ESI) m/e (M+H+):547.0
工程４
２−[５−(１−アミノ−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキシ−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドの製造
脱保護方法１に従い、{３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキシ−１−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−[５−(１−アミノ−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキシ−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド、２０mgを得た。
MS (ESI) m/e (M+H+):447.5; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.14 (1 H, s), 8.72 (1 H, s), 8.05 (1 H, d), 7.65 (1 H, d), 7.00 (1 H, dd), 6.58 (1 H, s), 4.67 - 4.76 (1 H, quin.), 3.62 (1 H, d), 3.35 (5 H, s), 3.22 (1 H, d), 3.05 (6 H, d), 2.42 (2 H, br. s.), 1.96 - 1.99 (4 H, d), 1.63 (2 H, br. s.), 0.85 (1 H, m), 0.55 (1 H, m)。
実施例７９
７−シクロペンチル−２−[６−(４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノン−３−イル)ピリダジン−３−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
工程１
２−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドの製造
２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(２.９３ｇ、１０mmol)の５０mL ジオキサン懸濁液に、ベンゾフェノンイミン(１.９０ｇ、１０.５mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(０.１１ｇ、０.５mmol)、ＢＩＮＡＰ(０.３１ｇ、０.５mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(４.８９ｇ、１５mmol)を添加し、フラスコをＮ２でパージした。チューブを密閉し、混合物を１時間、１２０℃で加熱した。懸濁液にヘプタンを添加し、濾過した。沈殿をＤＣＭで抽出し、抽出物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーで精製して、２−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−７−(１−エチル−ブチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(３.５ｇ、８.０mmol、８０％収率)を得た。MS m/z 438.5 (M+H)+。
工程２
２−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドの製造
２−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−７−(１−エチル−ブチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(３.５ｇ、８.０mmol)の２６.７mL ＴＨＦ溶液に、２Ｍ ＨＣｌ水溶液(１.３２mL)を添加し、混合物を２０分間撹拌した。これに６０mL ヘプタン：ＥｔＯＡｃ(４：１ ｖ／ｖ)および６０mL ０.５Ｎ ＨＣｌ水溶液を添加し、層を分離した。酸性水層を２５％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１０に塩基性化し、再びＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー(０−２０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製して、２−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドを白色固体(１.６８ｇ、６.１５mmol、７７％収率)として得た。MS m/z 274.4 (M+H)+。
工程３
３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリダジン−３−イル]−４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
３,６−ジブロモ−ピリダジン(４００mg、１.６８mmol)の８mL トルエン懸濁液に、乾燥圧チューブ中、４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３２３mg、１.３４５mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(１５４mg、０.１６８mmol)、XantPhos(１９５mg、０.３３６mmol)およびＮａＯｔ−Ｂｕ(２４２mg、２.５２mmol)を添加し、懸濁液をＮ２で３分間バブリングした。チューブを密閉し、混合物を３時間、１００℃で加熱した。封を開け、混合物にさらにＰｄ２(ｄｂａ)３(４１mg、０.０４５mmol)、XantPhos(５２mg、０.０９１mmol)、ＮａＯｔ−Ｂｕ(６５mg、０.６８０mmol)および２−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(１２４mg、０.４５３mmol)を添加した。混合物を再び１００℃で１６時間加熱し、懸濁液をセライトプラグで濾過し、１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で洗浄した。回収した濾液と合わせ、２連続ＳｉＯ２カラムで精製して、３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ピリダジン−３−イル]−４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６６mg、０.１１２mmol、８％収率)を白色固体として得た。MS m/z 590.6 (M+H)+。
工程４
７−シクロペンチル−２−[６−(４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノン−３−イル)ピリダジン−３−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドの製造
脱保護方法１に従い、３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリダジン−３−イル]−４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６０mg、０.１０mmol)を変換して、７−シクロペンチル−２−[６−(４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノン−３−イル)ピリダジン−３−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(９mg、０.０１８mmol)を１８％収率で得た。1H NMR (400 MHz, ジクロロメタン-d2) δ ppm 8.69 (s, 1 H), 8.63 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 8.44 (br. s., 1 H), 7.68 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 4.72 (m, 1 H), 4.36 (dd, J=15.2, 6.6 Hz, 1 H), 3.88 (d, J=15.2 Hz, 1 H), 3.72 (m, 1 H), 3.59 (m, 1 H), 3.02 (s, 6 H), 2.87 (m, 1 H), 2.75 (m, 1 H), 2.42 (m, 2 H), 1.98 (m, 5 H), 1.78 (m, 3 H), 1.65 (m, 2 H); MS m/z 490.5 (M+H)+; HRMS:m/z (M+H) 計算値 C25H31N9O2:490.2679、実測値:490.2693。
実施例８０
７−シクロヘプチル−２−[５−(２−オキソ−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
工程１
３−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
一般的Ｎ−Ｃカップリング法１に従い、５−ブロモ−２−ニトロピリジン(１１０mg、０.５４２)を２−オキソ−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１３５mg、０.５９６mg)を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー精製後３−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２９０mg、８１％)を得て、さらに特徴付けせず直接使用した。MS m/z 349.0 (MH+)。
工程２
３−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
ニトロ基還元法１に従い、３−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２９０mg、０.８３mmol)のメタノール(１０mL)溶液と窒素、続いて１０％パラジウム炭(２００mg、過剰)を添加した。水素でパージし、水素雰囲気下、１６時間撹拌した。窒素でパージし、セライトパットで濾過し、メタノールで洗浄した。真空で濃縮し、それにより３−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１４６mg、６０％)。さらに精製せずに使用。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J=9.1, 2.6 Hz 1 H), 6.43 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 6.01 (s, 2 H), 4.38 (br. s, 1 H), 4.26 (m, 1 H), 3.77 (m, 1 H), 3.30 (m, 1 H), 2.17-2.07 (m, 2 H), 2.02-1.95 (m, 2 H), 1.43 (s, 9 H); MS m/z 319.5 (MH+)。
工程３
７−シクロヘプチル−２−[５−(２−オキソ−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
一般的Ｎ−Ｃカップリング法１に従い、３−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１４６mg、０.４６mmol)を２−クロロ−７−シクロヘプチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(１３４mg、０.４２mmol)と結合させ、後処理後、７−シクロヘプチル−２−[５−(２−オキソ−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドｔｅｒｔ−ブチルエステルを得て、さらに特徴付けせずに直接使用した。
工程４
７−シクロヘプチル−２−[５−(２−オキソ−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドの製造
脱保護法２に従い、７−シクロヘプチル−２−[５−(２−オキソ−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドｔｅｒｔ−ブチルエステルを変換して、７−シクロヘプチル−２−[５−(２−オキソ−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(１００mg)を４８％収率で得た。MS m/z 503.6 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.46 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.24 (d, J=2.5 Hz 1 H), 7.70 (dd, J=9.1, 2.5 Hz 1 H), 6.63 (s, 1 H), 4.44 (m, 1 H), 3.76-3.70 (m, 2 H), 3.62 (m, 1 H), 3.16 (s, 1 H), 3.08 (s, 3 H), 3.06 (s, 3 H) 2.54 (m, 3 H), 2.01-1.75 (m, 8 H), 1.74-1.58 (m, 4 H), 1.5-1.43 (m, 2 H)。
実施例８１
７−シクロヘプチル−２−[５−(１−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[３,４−ｃ]ピロール−２−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
工程１
５−(６−ニトロピリジン−３−イル)−４−オキソヘキサヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−カルボン酸Ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチルの製造
一般的Ｎ−Ｃカップリング法１に従い、５−ブロモ−２−ニトロピリジン(４.７１ｇ、２３.２mmol、１.０５当量)を４−オキソヘキサヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−カルボン酸ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル(５ｇ、２２.１mmol、１.０当量)を結合させ、シリカゲル精製後、５−(６−ニトロピリジン−３−イル)−４−オキソヘキサヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−カルボン酸Ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル(６.３ｇ)を８１％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.75 (m, 2 H), 8.34 (d, J = 9.09 Hz, 1 H), 4.20 (dd, J1 = 9.85 Hz, J2 = 6.82 Hz, 1 H), 4.02-3.85 (m, 2 H), 3.80 (d, J = 10.11 Hz, 1H), 3.68 (m, 1 H), 1.52-1.43 (m, 3 H)。
工程２
５−(６−アミノピリジン−３−イル)−４−オキソヘキサヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−カルボン酸ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチルの製造
ニトロ基還元法１に従い、５−(６−ニトロピリジン−３−イル)−４−オキソヘキサヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−カルボン酸Ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル(１.０５ｇ、３.０１mmol.)を還元して、５−(６−アミノピリジン−３−イル)−４−オキソヘキサヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−カルボン酸ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル(１.０ｇ)を定量的収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.09 (s, 1 H), 7.95 (br s, 1 H), 6.57 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 4.58 (br s, 2H), 4.04 (dd, J1 = 10.11 Hz, J2 = 6.57 Hz, 1 H)。3.93 (dd, J1 = 11.62 Hz, J2 = 2.02 Hz, 1 H) 3.86 (t, 1 H), 3.69-3.55 (m, 2 H), 3.24 (m, 2 H), 3.11 (m, 1 H), 1.48 (s, 9 H); MS m/z 319.4 (M+H)+。
工程３
５−(６−(７−シクロヘプチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−３−イル)−４−オキソヘキサヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−カルボン酸ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチルの製造
一般的Ｎ−Ｃカップリング法１に従い、２−クロロ−７−シクロヘプチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(５０.４mg、０.１５７mmol)を５−(６−アミノピリジン−３−イル)−４−オキソヘキサヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−カルボン酸ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル(５０mg、０.１５７mmol、１.０当量)を結合させ、シリカゲルクロマトグラフィー後、５−(６−(７−シクロヘプチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−３−イル)−４−オキソヘキサヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−カルボン酸ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル(９０mg)を９４％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.76 (s, 1 H), 8.65 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 4.54 (m, 1 H), 4.13 (dd, J1 = 9.85 Hz, J2 = 6.82 Hz, 1 H), 3.97 (d, J = 10.61 Hz, 1 H), 3.89 (t, J = 9.85 Hz, 1 H), 3.62-3.76 (m, 2 H), 3.06-3.40 (m, 9 H), 2.65 (q、J = 10.95 Hz, 2 H), 2.02 (m, 2 H), 1.89 (m, 2 H), 1.74 (m, 4 H), 1.60 (m, 2 H), 1.49 (m, 9 H)。MS m/z 603.6 (M+H)+。
工程４
７−シクロヘプチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−(ｃｉｓ−１−オキソヘキサヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミドの製造
脱保護法２に従い、７−シクロヘプチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−(ｃｉｓ−１−オキソヘキサヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミドを、精製後(６４mg)８５％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.73 (s, 1 H), 8.62 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 8.42 (d, J = 2.53 Hz, 1 H), 8.26 (dd, J1 = 9.09、J2 =3.03 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 4.54 (m, 1 H), 4.17 (m, 1 H), 3.63 (dd, J1 = 9.60、J2 =3.03 Hz, 1 H), 3.53 (m, 1 H), 3.31 - 3.12 (m, 8 H), 3.11 - 2.92 (m, 2 H), 2.64 (m, 2 H), 2.02 (m, 2 H), 1.88 (m, 2 H),1.81- 1.67 (m, 5 H), 1.59 (m, 2H); HRMS m/z 503.2889 (M+H)+。
工程５
７−シクロヘプチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−(ｃｉｓ−１−オキソヘキサヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(５６mg)、ｃｉｓ ラセミ化合物をCHIRALPAK(登録商標)ＡＳ−Ｈキラルカラムで分離した。分離移動相は３０％ＭｅＯＨと０.２％ＤＥＡであった。２ピークを回収した。速く移動するエナンチオマーをエナンチオマー−１として回収し(２３mg、３８％収率)、ゆっくり動くエナンチオマーをエナンチオマー−２として回収した(２５mg、４３％収率)。
実施例８２
７−シクロヘプチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−((３ａＳ,６ａＲ)−１−オキソヘキサヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド。エナンチオマー−１
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.73 (s, 1 H), 8.62 (d, J = 9.09Hz, 1 H), 8.42 (d, J = 2.53 Hz, 1 H), 8.26 (dd, J1 = 9.35、J2 =2.78 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 4.54 (m, 1 H), 4.17 (m, 1 H), 3.63 (dd, J1 = 9.85、J2 =2.78 Hz, 1 H), 3.53 (m, 1 H), 3.31 - 3.12 (m, 8 H), 3.11 - 2.94 (m, 2 H), 2.64 (m, 2 H), 2.02 (m, 2 H), 1.88 (m, 2 H),1.81- 1.67 (m, 5 H), 1.59 (m, 2H); HRMS m/z 503.2882 (M+H)+。
実施例８３
７−シクロヘプチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−((３ａＲ,６ａＳ)−１−オキソヘキサヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド。エナンチオマー−２
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.73 (s, 1 H), 8.62 (d, J = 9.09Hz, 1 H), 8.42 (d, J = 2.53 Hz, 1 H), 8.26 (dd, J1 = 8.84、J2 =2.78 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 4.54 (m, 1 H), 4.17 (m, 1 H), 3.63 (dd, J1 = 9.85、J2 =2.78 Hz, 1 H), 3.53 (m, 1 H), 3.31 - 3.12 (m, 8 H), 3.11 - 2.94 (m, 2 H), 2.64 (m, 2 H), 2.02 (m, 2 H), 1.88 (m, 2 H),1.81- 1.67 (m, 5 H), 1.59 (m, 2H); HRMS m/z 503.2890 (M+H)+。
実施例８４
７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−ｃｉｓ−１−オキソヘキサヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド
工程１
７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−ｃｉｓ−１−オキソヘキサヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド
一般的Ｎ−Ｃカップリング法１に従い、２−クロロ−７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミドおよび５−(６−アミノピリジン−３−イル)−４−オキソヘキサヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−カルボン酸ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチルと結合させ、精製後、５−(６−(７−シクロペンチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−３−イル)−４−オキソヘキサヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−カルボン酸ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル(８２mg)を８９％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.74 (s, 1 H), 8.52 (d, J = 9.09 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.17 (br s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 4.81 (m, 1 H), 4.11 (dd, J1 = 10.11 Hz, J2 = 6.57 Hz, 1 H), 3.96 (d, J = 11.62 Hz, 1 H), 3.88 (t, J = 9.60 Hz, 1 H), 3.67 (m, 2 H), 3.28 (m, 2 H), 3.14 (m, 7 H), 2.58 (m, 2 H), 2.08 (m, 4 H), 1.74 (m, 2 H), 1.48 (m, 9 H)。LCMS m/z 575.6 (M+H)+。
工程２
脱保護法２に従い、７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−ｃｉｓ−１−オキソヘキサヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(６１mg)を９０％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.75 (s, 1 H), 8.51 (d, J = 9.09 Hz, 1 H), 8.44 (d, J = 2.53 Hz, 1 H), 8.23 (dd, J1 = 9.09、J2 =2.53 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 4.16 (m, 1 H), 3.62 (dd, J1 = 10.11、J2 =3.03 Hz, 1 H), 3.53 (dd, J1 = 11.12、J2 =2.02 Hz, 1 H), 3.29 - 3.13 (m, 8 H), 3.08 - 2.98 (m, 2 H), 2.59 (m, 2 H), 2.08 (m, 5 H), 1.75 (m, 2H)
HRMS m/z 475.2591 (M+H)+。
工程３
７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−ｃｉｓ−１−オキソヘキサヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(５２mg)をCHIRALPAK(登録商標)ＡＳ−Ｈキラルカラムで分離した。分離移動相は３５％ＭｅＯＨと０.２％ＤＥＡであった。２ピークを回収した。速く移動するエナンチオマーをエナンチオマー−１として回収し(１５mg、２９％収率)、ゆっくり動くエナンチオマーをエナンチオマー−２として回収した(１８mg、３４％収率)。
実施例８５
７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−((３ａＳ,６ａＲ)−１−オキソヘキサヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド。エナンチオマー−１
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.75 (s, 1 H), 8.51 (d, J = 9.09 Hz, 1 H), 8.44 (d, J = 2.53 Hz, 1 H), 8.23 (dd, J = 9.09, 3.03 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 4.17 (m, 1 H), 3.64 (dd, J1 = 9.85、J2 = 2.78 Hz, 1 H), 3.55 (d, J = 11.12, 1 H), 3.29 - 3.13 (m, 8 H), 3.08 - 2.98 (m, 2 H), 2.59 (m, 2 H), 2.09 (m, 5 H), 1.75 (m, 2H)
HRMS m/z 475.2568 (M+H)+。
実施例８６
７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−((３ａＲ,６ａＳ)−１−オキソヘキサヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド。エナンチオマー−２
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.74 (s, 1 H), 8.51 (d, J = 9.09 Hz, 1 H), 8.42 (d, J = 2.53 Hz, 1 H), 8.24 (dd, J1 = 9.09、J2 = 2.53 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 4.17 (m, 1 H), 3.62 (dd, J = 9.85, 2.78 Hz, 1 H), 3.53 (d, J = 11.62, 1 H), 3.29 - 3.13 (m, 8 H), 3.08 - 2.98 (m, 2 H), 2.59 (m, 2 H), 2.09 (m, 5 H), 1.75 (m, 2H)
HRMS m/z 475.2573 (M+H)+。
実施例８７
５−(６−(７−シクロヘプチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−３−イル)−６−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｃ]ピリジン−２(３Ｈ)−カルボン酸ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル
工程１
５−(６−ニトロピリジン−３−イル)−６−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｃ]ピリジン−２(３Ｈ)−カルボン酸ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル
一般的Ｎ−Ｃカップリング法１に従い、５−ブロモ−２−ニトロピリジンおよび６−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｃ]ピリジン−２(３Ｈ)−カルボン酸ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチルと結合させ、精製後５−(６−ニトロピリジン−３−イル)−６−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｃ]ピリジン−２(３Ｈ)−カルボン酸ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル(１.０ｇ)を８５％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.58 (d, J = 2.53 Hz, 1 H), 8.28 (d, J = 8.59 Hz, 1 H), 8.07 (dd, J1 = 8.84、J2 =2.27 Hz, 1 H), 4.18-3.61 (m, 4 H), 3.29 (m, 2 H), 2.85 (m, 3 H), 2.55 (m, 1 H), 1.47 (s, 9 H)
LCMS m/z 362.8 (M+H)+。
工程２
５−(６−アミノピリジン−３−イル)−６−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｃ]ピリジン−２(３Ｈ)−カルボン酸ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチルの製造
ニトロ基還元法１に従い、５−(６−アミノピリジン−３−イル)−６−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｃ]ピリジン−２(３Ｈ)−カルボン酸ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル(３００mg)を９６％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.93 (d, J = 2.02 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J1 = 9.09、J2 =2.53 Hz, 1 H), 6.59 (d, J = 9.09 Hz, 1 H), 4.92 (br s, 2 H), 3.83-3.00 (m, 6 H), 2.91-2.66 (m, 3 H), 2.48 (dd, J1 = 16.42、J2 =5.81 Hz, 1 H)。LCMS m/z 332.8 (M+H)+。
工程３
７−シクロヘプチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−(ｃｉｓ−６−オキソテトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｃ]ピリジン−５(６Ｈ,７Ｈ,７ａＨ)−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミドの製造
一般的Ｎ−Ｃカップリング法１に従い、２−クロロ−７−シクロヘプチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミドおよび５−(６−アミノピリジン−３−イル)−６−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｃ]ピリジン−２(３Ｈ)−カルボン酸ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチルと結合させ、精製後５−(６−(７−シクロヘプチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−３−イル)−６−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｃ]ピリジン−２(３Ｈ)−カルボン酸ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル(８５mg)を８６％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.77 (s, 1 H), 8.66 (d, J = 9.09 Hz, 1 H), 8.48 (br s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 7.64 (dd, J1 = 9.09 Hz, J2 = 2.53 Hz, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 4.53 (m, 1 H), 3.84 (dd, J1 = 13.14 Hz, J2 = 5.56 Hz, 1 H), 3.70 (m, 3 H), 3.31 (m, 2 H), 3.17 (s, 6 H), 2.82 (m, 3 H), 2.63 (m, 2 H), 2.51 (dd, J1 = 16.42 Hz, J2 = 5.81 Hz, 1 H), 2.01 (m, 2 H), 1.87 (m, 2 H), 1.73 (m, 4 H), 1.58 (m, 2 H), 1.48 (s, 9 H)。LCMS m/z 617.7 (M+H)+。
工程４
７−シクロヘプチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−(ｃｉｓ−６−オキソテトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｃ]ピリジン−５(６Ｈ,７Ｈ,７ａＨ)−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミドの製造
脱保護法２に従い、７−シクロヘプチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−(ｃｉｓ−６−オキソテトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｃ]ピリジン−５(６Ｈ,７Ｈ,７ａＨ)−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(６４mg)を８９％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.74 (s, 1 H), 8.64 (d, J = 9.09 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 2.53 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.68 (dd, J1 = 8.84、J2 =2.78 Hz, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 4.54 (m, 1 H), 3.88 (dd, J1 = 13.14、J2 =4.04 Hz, 1 H), 3.63 (dd, J1 = 13.14、J2 =5.05 Hz, 1 H), 3.29 (m, 2 H), 3.18 (s, 6H), 2.84-2.50 (m, 7 H), 2.02 (m, 2 H), 1.93-1.66 (m, 7 H), 1.58 (m, 2 H)。HRMS m/z 517.3062 (M+H)+。
工程５
７−シクロヘプチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−(ｃｉｓ−６−オキソテトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｃ]ピリジン−５(６Ｈ,７Ｈ,７ａＨ)−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(５６mg)、ｃｉｓ ラセミ化合物をCHIRALPAK(登録商標)ＡＤ−Ｈキラルカラムで分離した。分離移動相は３５％ＭｅＯＨと０.２％ＤＥＡであった。２ピークを回収した。速く移動するエナンチオマーをエナンチオマー−１として回収し(１６mg、２８％収率)、ゆっくり動くエナンチオマーをエナンチオマー−２として回収した(１６mg、２８％収率)。絶対立体配置は決定しなかった。
実施例８８
７−シクロヘプチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−(ｃｉｓ−６−オキソテトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｃ]ピリジン−５(６Ｈ,７Ｈ,７ａＨ)−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド。エナンチオマー−１
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.78 (s, 1 H), 8.66 (d, J = 9.09 Hz, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.29 (d, J = 2.02 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.68 (dd, J1 = 8.84、J2 =2.78 Hz, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 4.54 (m, 1 H), 3.90 (dd, J1 = 12.63、J2 =4.04 Hz, 1 H), 3.71 (dd, J1 = 13.14、J2 =4.55 Hz, 1 H), 3.37 (m, 2 H), 3.19 (s, 6H), 2.94-2.57 (m, 7 H), 2.02 (m, 2 H), 1.96-1.65 (m, 7 H), 1.58 (m, 2 H)。HRMS m/z 517.3051 (M+H)+。
実施例８９
７−シクロヘプチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−(ｃｉｓ−６−オキソテトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｃ]ピリジン−５(６Ｈ,７Ｈ,７ａＨ)−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド。エナンチオマー−２。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.75 (s, 1 H), 8.63 (d, J = 9.09 Hz, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.25 (d, J = 2.53 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J1 = 9.09、J2 =2.53 Hz, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 4.53 (m, 1 H), 3.87 (dd, J1 = 13.39、J2 =4.29 Hz, 1 H), 3.64 (dd, J1 = 13.14、J2 =5.56 Hz, 1 H), 3.30 (m, 2 H), 3.17 (s, 6H), 2.87-2.50 (m, 7 H), 2.04 (m, 2 H), 1.86 (m, 2 H), 1.73 (m, 3 H), 1.58 (m, 2 H)。HRMS m/z 517.3044 (M+H)+。
実施例９０
工程１
７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−(ｃｉｓ−６−オキソテトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｃ]ピリジン−５(６Ｈ,７Ｈ,７ａＨ)−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド
一般的Ｎ−Ｃカップリング法１に従い、２−クロロ−７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミドおよび５−(６−アミノピリジン−３−イル)−６−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｃ]ピリジン−２(３Ｈ)−カルボン酸ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチルと結合させ、精製後５−(６−(７−シクロペンチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−３−イル)−６−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｃ]ピリジン−２(３Ｈ)−カルボン酸ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル(８１mg)を８６％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.79 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.24 (d, J = 2.53 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J1 = 9.09 Hz, J2 = 2.53 Hz, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 4.81 (m, 1 H), 3.84 (dd, J1 = 13.14 Hz, J2 = 5.56 Hz, 1 H), 3.78-3.63 (m, 3 H), 3.49-3.21 (m, 2 H), 3.16 (s, 6 H), 2.79 (m, 3 H), 2.55 (m, 3 H), 2.07 (m, 4 H), 1.72 (m, 2 H), 1.48 (s, 9 H)。LCMS m/z 589.6 (M+H)+。
工程２
脱保護法２に従い、７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−(ｃｉｓ−６−オキソテトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｃ]ピリジン−５(６Ｈ,７Ｈ,７ａＨ)−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(６４mg)を８６％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.74 (s, 1 H), 8.52 (d, J = 8.59 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 2.53 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.66 (dd, J1 = 8.84 Hz, J2 = 2.78 Hz, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 4.81 (m, 1 H), 3.87 (dd, J1 = 12.88 Hz, J2 = 4.29 Hz, 1 H), 3.63 (dd, J1 = 12.88 Hz, J2 = 5.31 Hz, 1 H), 3.30 (m, 2 H), 3.17 (m, 6 H), 2.87-2.49 (m, 7 H), 2.07 (m, 5 H), 1.73 (m, 2 H); HRMS m/z 489.2727 (M+H)+。
工程３
７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−(ｃｉｓ−６−オキソテトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｃ]ピリジン−５(６Ｈ,７Ｈ,７ａＨ)−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(５６mg)、ｃｉｓ ラセミ化合物をCHIRALPAK(登録商標)ＡＤ−Ｈキラルカラムで分割した。分離移動相は４０％ＩＰＡと０.２％ＤＥＡであった。２ピークを回収した。速く移動するエナンチオマーをエナンチオマー−１として回収し(１６mg、２８％収率)、ゆっくり動くエナンチオマーをエナンチオマー−２として回収した(１７mg、３０％収率)。絶対立体配置は決定しなかった。
実施例９１
７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−(ｃｉｓ−６−オキソテトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｃ]ピリジン−５(６Ｈ,７Ｈ,７ａＨ)−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.76 (s, 1 H), 8.53 (d, J = 9.09 Hz, 1 H), 8.27 (m, 2 H), 7.66 (dd, J1 = 9.09 Hz, J2 = 2.53 Hz, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 4.81 (m, 1 H), 3.88 (d, J = 13.64 Hz, 1 H), 3.66 (dd, J1 = 13.14 Hz, J2 = 5.05 Hz, 1 H), 3.34 (m, 2 H), 3.17 (m, 6 H), 2.91-2.53 (m, 7 H), 2.07 (m, 5 H), 1.73 (m, 2 H); HRMS m/z 489.2726 (M+H)+。
実施例９２
７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−(ｃｉｓ−６−オキソテトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｃ]ピリジン−５(６Ｈ,７Ｈ,７ａＨ)−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.75 (s, 1 H), 8.52 (d, J = 9.09 Hz, 1 H), 8.24 (m, 2 H), 7.66 (dd, J1 = 9.09 Hz, J2 = 2.53 Hz, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 4.81 (m, 1 H), 3.88 (dd, J1 = 13.14 Hz, J2 = 4.55 Hz, 1 H), 3.65 (dd, J1 = 13.39 Hz, J2 = 4.80 Hz, 1 H), 3.32 (m, 2 H), 3.17 (m, 6 H), 2.89-2.52 (m, 7 H), 2.07 (m, 5 H), 1.74 (m, 2 H); HRMS m/z 489.2726 (M+H)+。
実施例９３
７−シクロヘプチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−((３ａＳ,７ａＲ)−２−メチル−６−オキソテトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｃ]ピリジン−５(６Ｈ,７Ｈ,７ａＨ)−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミドの製造
７−シクロヘプチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−((３ａＳ,７ａＲ)−６−オキソテトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｃ]ピリジン−５(６Ｈ,７Ｈ,７ａＨ)−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(実施例８９から、エナンチオマー−２)(６６mg、０.１２８mmol、１当量)のＴＨＦ(２.０mL)溶液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液(０.０４８mL、０.６３９mmol、５当量)を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌した。固体ナトリウムトリアセトキシヒドロボレート(８１mg、０.３８３mmol、３当量を混合物に添加した。反応物をさらに１０分間撹拌し、１滴のＴＦＡで反応停止させ、アンモニアのメタノール溶液で中和した。残留物を減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ＮＨ３／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)で精製して、７−シクロヘプチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−((３ａＳ,７ａＲ)−２−メチル−６−オキソテトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｃ]ピリジン−５(６Ｈ,７Ｈ,７ａＨ)−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(６７mg)を定量的収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.74 (s, 1 H), 8.63 (d, J = 9.09 Hz, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.24 (d, J = 2.53 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J1 = 9.09、J2 =2.53 Hz, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 4.73 (s, 3 H), 4.52 (m, 1 H), 3.83 (dd, J1 = 13.14、J2 =4.04 Hz, 1 H), 3.65 (dd, J1 = 13.14、J2 =4.04 Hz, 1 H), 3.17 (s, 6H), 2.91-2.51 (m, 7 H), 2.36 (m, 4 H), 2.01 (m, 2 H), 1.87 (m, 2 H), 1.79-1.51 (m, 5 H); HRMS m/z 531.3219 (M+H)+。
実施例９４
７−シクロヘキシル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−((１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−２’−オキソ−８−アザスピロ[ビシクロ[３.２.１]オクタン−３,５’−オキサゾリジン]−３’−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド。
工程１
３’−(６−(７−シクロヘキシル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−３−イル)−２’−オキソ−８−アザスピロ[ビシクロ[３.２.１]オクタン−３,５’−オキサゾリジン]−８−カルボン酸(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチルの製造
一般的Ｎ−Ｃカップリング法１に従い、(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３’−(６−アミノピリジン−３−イル)−８−アザスピロ[ビシクロ[３.２.１]オクタン−３,５’−オキサゾリジン]−２’−オン(０.３５０ｇ、０.９３５mmol、１.０当量)を２−クロロ−７−シクロヘキシル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(０.２８７ｇ、０.９３５mmol、１.０当量)と結合させ、それにより３’−(６−(７−シクロヘキシル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−３−イル)−２’−オキソ−８−アザスピロ[ビシクロ[３.２.１]オクタン−３,５’−オキサゾリジン]−８−カルボン酸(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(０.４５４ｇ)を７５％収率で得た。１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.26 - 1.45 (m, 3 H) 1.49 (s, 9 H) 1.81 (d, J=11.62 Hz, 1 H) 1.87 - 2.05 (m, 7 H) 2.05 - 2.22 (m, 4 H) 2.22 - 2.32 (m, 2 H) 2.52 - 2.73 (m, 2 H) 3.16 (s, 6 H) 3.72 (s, 2 H) 4.22 - 4.47 (m, 3 H) 6.44 (s, 1 H) 8.06 (dd, J=9.35, 2.78 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 8.43 (s, 1 H) 8.60 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.76 (s, 1 H)。MS m/z 645.7 (M+H)+
工程２：
７−シクロヘキシル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−((１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−２’−オキソ−８−アザスピロ[ビシクロ[３.２.１]オクタン−３,５’−オキサゾリジン]−３’−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミドの製造
脱保護方法１に従い、３’−(６−(７−シクロヘキシル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−３−イル)−２’−オキソ−８−アザスピロ[ビシクロ[３.２.１]オクタン−３,５’−オキサゾリジン]−８−カルボン酸(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(０.４５０ｇ、０.７１３mmol)を変換して、７−シクロヘキシル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−((１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−２’−オキソ−８−アザスピロ[ビシクロ[３.２.１]オクタン−３,５’−オキサゾリジン]−３’−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(０.２８６ｇ、０.５１７mmol)を７３％収率で得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.28 - 1.51 (m, 3 H) 1.62 (br. s., 1 H) 1.71 - 1.87 (m, 3 H) 1.87 - 1.99 (m, 5 H) 2.01 (d, J=3.01 Hz, 1 H) 2.20 (d, J=14.05 Hz, 2 H) 2.25 - 2.37 (m, 2 H) 2.52 - 2.71 (m, 2 H) 3.16 (s, 6 H) 3.65 (br. s., 2 H) 3.71 (s, 2 H) 4.27 - 4.43 (m, 1 H) 6.44 (s, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 8.10 (dd, J=9.29, 2.76 Hz, 1 H) 8.22 (d, J=2.51 Hz, 1 H) 8.58 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 8.70 (s, 1 H); HRMS計算値 m/z = 545.2994および実測値 m/z = 545.2989 (M+H)
実施例９５
７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−((３ａＲ,６ａＳ)−５−メチル−１−オキソヘキサヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミドの製造
一般的還元的アルキル化法１に従い、７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−((３ａｓ,６ａｒ)−５−メチル−１−オキソヘキサヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミドを製造した。
実施例９６
工程１
４−(６−ニトロピリジン−３−イル)−１,４−ジアザビシクロ[３.２.２]ノナン−３−オン
一般的Ｎ−Ｃカップリング法１に従い、５−ブロモ−２−ニトロピリジンおよび１,４−ジアザビシクロ[３.２.２]ノナン−３−オンと結合させ、４−(６−ニトロピリジン−３−イル)−１,４−ジアザビシクロ[３.２.２]ノナン−３−オン(４１８mg)を６４％収率で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.53 (d, J = 2.53 Hz, 1 H), 8.30 (d, J = 8.59 Hz, 1 H), 7.94 (dd, J1 = 8.59、J2 =2.53 Hz, 1 H), 4.00-3.93 (m, 3 H), 3.19 (m, 4 H), 2.38 (m, 2 H), 2.13 (m, 2 H); LCMS m/z 263.4 (M+H)+。
工程２
４−(６−アミノピリジン−３−イル)−１,４−ジアザビシクロ[３.２.２]ノナン−３−オン
ニトロ基還元法１に従い、４−(６−アミノピリジン−３−イル)−１,４−ジアザビシクロ[３.２.２]ノナン−３−オン、(３２２mg)を８８％収率で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.73 (d, J = 2.53 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J1 = 8.84、J2 =2.78 Hz, 1 H), 6.44 (d, J = 8.59 Hz, 1 H), 5.98 (br s, 2 H), 3.73 (s, 2 H), 3.62 (m, 1 H), 3.05 (d, J = 7.33 Hz, 4 H) 2.25 (m, 2 H), 1.94 (m, 2 H)
LCMS m/z 233.4 (M+H)+。
工程３
７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−(３−オキソ−１,４−ジアザビシクロ[３.２.２]ノナン−４−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド
一般的Ｎ−Ｃカップリング法１に従い、４−(６−アミノピリジン−３−イル)−１,４−ジアザビシクロ[３.２.２]ノナン−３−オンを２−クロロ−７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミドと結合させ、７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−(３−オキソ−１,４−ジアザビシクロ[３.２.２]ノナン−４−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド、９９mgを８６％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.74 (s, 1 H), 8.55 (d, J = 9.09 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 2.02 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.55 (dd, J1 = 9.09 Hz, J2 = 2.53 Hz, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 4.81 (m, 1 H), 3.93 (s, 2 H), 3.82 (m, 1 H), 3.19 (m, 10 H), 2.59 (m, 2 H), 2.41 (m, 2 H), 2.07 (m, 6 H), 1.74 (m, 2 H); HRMS m/z 489.2740 (M+H)+。
実施例９７
７−シクロヘプチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−(３−オキソ−１,４−ジアザビシクロ[３.２.２]ノナン−４−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド
一般的Ｎ−Ｃカップリング法１に従い、２−クロロ−７−シクロヘプチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミドを４−(６−アミノピリジン−３−イル)−１,４−ジアザビシクロ[３.２.２]ノナン−３−オンと結合させ、７−シクロヘプチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−(３−オキソ−１,４−ジアザビシクロ[３.２.２]ノナン−４−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(１０３mg)を７７％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.73 (s, 1 H), 8.66 (d, J = 9.09 Hz, 1 H), 8.17 (d, J = 2.02 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.55 (dd, J1 = 9.09 Hz, J2 = 2.53 Hz, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 4.53 (m, 1 H), 3.95 (s, 2 H), 3.83 (m, 1 H), 3.21 (m, 10 H), 2.64 (m, 2 H), 2.42 (m, 2 H), 2.14-1.54 (m, 12 H); HRMS m/z 517.3049 (M+H)+。
実施例９８
７−シクロヘキシル−２−[５−(１−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド。
工程１：
２−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−１−オンの製造
一般的Ｎ−Ｃカップリング法１に従い、ヘキサヒドロ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−１−オン(０.２０２ｇ、１.４４mmol)を５−ブロモ−２−ニトロピリジン(０.２９３ｇ、１.４４mmol、１.０当量)と結合させ、それにより２−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−１−オンを黄褐色固体(０.１７０ｇ、０.６１６mmol)として４３％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.79 - 2.19 (m, 1 H) 2.31 (br. s., 1 H) 2.77 (br. s., 1 H) 2.98 - 3.16 (m, 1 H) 3.26 (dt, J=12.05, 4.52 Hz, 1 H) 3.47 (br. s., 1 H) 3.80 (br. s., 1 H) 3.95 - 4.23 (m, 1 H) 8.15 (dd, J=8.53, 2.51 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 8.70 (d, J=2.51 Hz, 1 H)。MS m/z 263.1 (M+H)+。
工程２：
２−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−１−オン
ニトロ基還元法１に従い、２−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−１−オン(０.１７０ｇ、０.６４８mmol)を変換して、２−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−１−オンを得て、黄色固体(０.１２６ｇ、０.５４２)として８４％収率で得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.78 - 2.11 (m, 1 H) 2.16 - 2.35 (m, 1 H) 2.80 (ddd, J=10.04, 8.03, 6.02 Hz, 1 H) 2.97 - 3.11 (m, 1 H) 3.11 - 3.25 (m, 1 H) 3.42 - 3.52 (m, 1 H) 3.59 (ddd, J=12.42, 4.39, 4.27 Hz, 1 H) 3.85 (ddd, J=12.55, 8.53, 4.52 Hz, 1 H) 6.60 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.39 (dd, J=9.03, 2.51 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=2.01 Hz, 1 H)
MS m/z 233.2 (M+H)+。
工程３：
７−シクロヘキシル−２−[５−(１−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
一般的Ｎ−Ｃカップリング法１に従い、２−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−１−オン(０.０５０ｇ、０.２１５mmol)を２−クロロ−７−シクロヘキシル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(０.０６６ｇ、０.２１５mmol、１.０当量)と結合させ、７−シクロヘキシル−２−[５−(１−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドをベージュ色固体(７５mg、０.１３９mmol)として６５％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.23 - 1.52 (m, 4 H) 1.72 - 1.90 (m, 2 H) 1.90 - 2.00 (m, 6 H) 2.00 - 2.18 (m, 2 H) 2.21 - 2.39 (m, 1 H) 2.52 - 2.82 (m, 3 H) 2.95 - 3.14 (m, 3 H) 3.15 - 3.27 (m, 8 H) 3.42 (t, J=8.28 Hz, 1 H) 3.66 (dt, J=11.54, 4.02 Hz, 1 H) 3.95 (ddd, J=11.80, 9.29, 4.52 Hz, 1 H) 4.27 - 4.41 (m, 1 H) 6.45 (s, 1 H) 7.69 (dd, J=9.03, 2.51 Hz, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 8.25 (d, J=2.51 Hz, 1 H) 8.65 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 8.73 (s, 1 H); HRMS計算値 m/z = 503.2883および実測値 m/z = 503.2892 (M+H)。
実施例９９
７−シクロペンチル−２−[５−(１−オキソ−オクタヒドロ−ピリド[１,２−ａ]ピラジン−２−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド。
工程１：
２−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−ヘキサヒドロ−ピリド[１,２−ａ]ピラジン−１−オンの製造
一般的Ｎ−Ｃカップリング法１に従い、ヘキサヒドロ−ピリド[１,２−ａ]ピラジン−１−オン(０.３００ｇ、１.９４５mmol)を５−ブロモ−２−ニトロピリジン(０.３９５ｇ、１.９４５mmol、１.０当量)と結合させ、２−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−ヘキサヒドロ−ピリド[１,２−ａ]ピラジン−１−オン(０.４８１ｇ、１.５６７mmol)を８１％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.27 - 1.53 (m, 2 H) 1.54 - 1.61 (m, 4 H) 1.66 - 1.81 (m, 1 H) 1.94 (d, J=12.55 Hz, 1 H) 2.22 (td, J=11.80, 3.01 Hz, 1 H) 2.39 (d, J=12.55 Hz, 1 H) 2.68 - 2.83 (m, 2 H) 2.96 - 3.12 (m, 2 H) 3.49 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 3.56 (dd, J=10.79, 2.26 Hz, 1 H) 4.16 (td, J=11.29, 4.52 Hz, 1 H) 8.13 (dd, J=8.53, 2.51 Hz, 1 H) 8.29 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 8.68 (d, J=2.51 Hz, 1 H); MS m/z 277.2 (M+H)+。
工程２：
２−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−ヘキサヒドロ−ピリド[１,２−ａ]ピラジン−１−オンの製造
ニトロ基還元法１に従い、２−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−ヘキサヒドロ−ピリド[１,２−ａ]ピラジン−１−オン(０.２００ｇ、０.７２４mmol)を変換して、２−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−ヘキサヒドロ−ピリド[１,２−ａ]ピラジン−１−オン(０.１７０ｇ、０.６９０mmol)として９５％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.28 - 1.55 (m, 1 H) 1.53 - 1.77 (m, 1 H) 1.91 (d, J=12.05 Hz, 1 H) 2.19 (td, J=11.42, 3.26 Hz, 1 H) 2.33 - 2.48 (m, 1 H) 2.60 - 2.75 (m, 1 H) 2.89 - 3.06 (m, 1 H) 3.39 (dd, J=11.54, 3.01 Hz, 1 H) 3.93 (td, J=11.80, 4.52 Hz, 1 H) 4.46 (br. s., 1 H) 6.51 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.37 (dd, J=8.53, 2.51 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=2.51 Hz, 1 H)
MS m/z 247.2 (M+H)+。
工程３：
７−シクロペンチル−２−[５−(１−オキソ−オクタヒドロ−ピリド[１,２−ａ]ピラジン−２−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドの製造
一般的Ｎ−Ｃカップリング法１に従い、２−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−ヘキサヒドロ−ピリド[１,２−ａ]ピラジン−１−オン(０.０６０ｇ、０.２４４mmol)を２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(０.０７２ｇ、０.２４６mmol、１.０１当量)と結合させ、それにより７−シクロペンチル−２−[５−(１−オキソ−オクタヒドロ−ピリド[１,２−ａ]ピラジン−２−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(０.０７０ｇ、０.１３６mmol)を５６％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.31 - 1.50 (m, 2 H) 1.66 - 1.82 (m, 4 H) 1.91 (br. s., 1 H) 1.98 - 2.14 (m, 5 H) 2.21 (td, J=11.42, 3.26 Hz, 1 H) 2.40 (br. s., 1 H) 2.58 (dd, J=12.30, 8.78 Hz, 2 H) 2.67 - 2.81 (m, 2 H) 2.93 - 3.07 (m, 2 H) 3.16 (s, 7 H) 3.47 (dd, J=11.29, 3.26 Hz, 1 H) 4.02 (td, J=11.67, 4.77 Hz, 1 H) 4.79 (dq、J=9.03, 8.87 Hz, 1 H) 6.46 (s, 1 H) 7.66 (dd, J=9.03, 2.51 Hz, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 8.23 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 8.54 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 8.71 (s, 1 H)
HRMS計算値 m/z = 503.2883および実測値 m/z = 503.2908 (M+H)
実施例１００
７−シクロヘキシル−２−[５−(１−オキソ−オクタヒドロ−ピリド[１,２−ａ]ピラジン−２−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドの製造
一般的Ｎ−Ｃカップリング法１に従い、２−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−ヘキサヒドロ−ピリド[１,２−ａ]ピラジン−１−オン(０.０６０ｇ、０.２４４mmol)を２−クロロ−７−シクロヘキシル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(０.０７５ｇ、０.２４４mmol、１.０当量)と結合させ、それにより７−シクロヘキシル−２−[５−(１−オキソ−オクタヒドロ−ピリド[１,２−ａ]ピラジン−２−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(０.０２０ｇ、０.０３９mmol)を１６％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.19 - 1.41 (m, 6 H) 1.41 - 1.52 (m, 5 H) 1.61 - 1.75 (m, 4 H) 1.93 (br. s., 9 H) 2.21 (td, J=11.37, 3.54 Hz, 2 H) 2.40 (br. s., 2 H) 2.52 - 2.81 (m, 7 H) 2.93 - 3.05 (m, 4 H) 3.16 (s, 11 H) 3.47 (dd, J=11.37, 2.78 Hz, 2 H) 3.93 - 4.09 (m, 2 H) 4.26 - 4.42 (m, 2 H) 6.44 (s, 2 H) 7.68 (dd, J=8.84, 2.78 Hz, 2 H) 8.00 (s, 2 H) 8.23 (d, J=2.02 Hz, 2 H) 8.63 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 8.71 (s, 2 H) HRMS計算値 m/z = 517.3039および実測値 m/z = 517.3046 (M+H)
実施例１０１
７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−((１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−２’−オキソ−８−アザスピロ[ビシクロ[３.２.１]オクタン−３,５’−オキサゾリジン]−３’−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド。
工程１：
(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３’−(６−ニトロピリジン−３−イル)−８−アザスピロ[ビシクロ[３.２.１]オクタン−３,５’−オキサゾリジン]−２’−オンの製造
一般的Ｎ−Ｃカップリング法１に従い、(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−８−アザスピロ[ビシクロ[３.２.１]オクタン−３,５’−オキサゾリジン]−２’−オン(０.４８８ｇ、１.７２８mmol)(参照：ドイツ特許ＤＥ１０ ２００５ ０３００５１Ａ１(２８／１２／２００６))を５−ブロモ−２−ニトロピリジン(０.３５１ｇ、１.７２８、１.０当量)と結合させ、それにより(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３’−(６−ニトロピリジン−３−イル)−８−アザスピロ[ビシクロ[３.２.１]オクタン−３,５’−オキサゾリジン]−２’−オン(０.６１５ｇ、１.５２１mmol)を８８％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.49 (s, 9 H) 1.91 - 2.10 (m, 4 H) 2.10 - 2.33 (m, 6 H) 3.81 (s, 2 H) 4.32 (br. s., 1 H) 4.37 (br. s., 1 H) 8.32 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 8.47 - 8.57 (m, 2 H); MS m/z 405.2 (M+H)+。
工程２：
(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３’−(６−アミノピリジン−３−イル)−８−アザスピロ[ビシクロ[３.２.１]オクタン−３,５’−オキサゾリジン]−２’−オンの製造
ニトロ基還元法１に従い、(１Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３’−(６−ニトロピリジン−３−イル)−８−アザスピロ[ビシクロ[３.２.１]オクタン−３,５’−オキサゾリジン]−２’−オン(０.７０５ｇ、１.７４３mmol)を変換して、(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３’−(６−アミノピリジン−３−イル)−８−アザスピロ[ビシクロ[３.２.１]オクタン−３,５’−オキサゾリジン]−２’−オンを灰白色固体(０.３５６ｇ、０.９５１mmol)として５５％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.48 (s, 9 H) 1.99 (br. s., 4 H) 2.07 - 2.19 (m, 3 H) 2.23 (d, J=6.02 Hz, 2 H) 3.63 (s, 2 H) 4.27 (br. s., 1 H) 4.35 (br. s., 1 H) 4.43 (br. s., 2 H) 6.55 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 7.27 (s, 1 H) 7.85 - 7.91 (m, 1 H) 7.93 (d, J=2.51 Hz, 1 H)
MS m/z 375.2 (M+H)+。
工程３：
３’−(６−(７−シクロペンチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−３−イル)−２’−オキソ−８−アザスピロ[ビシクロ[３.２.１]オクタン−３,５’−オキサゾリジン]−８−カルボン酸(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチルの製造
一般的Ｎ−Ｃカップリング法１に従い、(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３’−(６−アミノピリジン−３−イル)−８−アザスピロ[ビシクロ[３.２.１]オクタン−３,５’−オキサゾリジン]−２’−オンを２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドと結合させ、それにより３’−(６−(７−シクロペンチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−３−イル)−２’−オキソ−８−アザスピロ[ビシクロ[３.２.１]オクタン−３,５’−オキサゾリジン]−８−カルボン酸(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチルを暗色固体(０.４５８ｇ、０.７２６mmol)として７８％収率で得て、さらに精製せずに次工程に使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.49 (s, 9 H) 1.66 - 1.81 (m, 2 H) 1.98 - 2.27 (m, 12 H) 2.48 - 2.67 (m, 2 H) 3.16 (s, 6 H) 3.72 (s, 2 H) 4.36 (br. s., 2 H) 4.80 (dq、J=9.03, 8.87 Hz, 1 H) 6.46 (s, 1 H) 8.03 - 8.11 (m, 2 H) 8.26 (d, J=3.01 Hz, 1 H) 8.51 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 8.74 (s, 1 H)。MS m/z 631.4 (M+H)+。
工程４：
７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−((１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−２’−オキソ−８−アザスピロ[ビシクロ[３.２.１]オクタン−３,５’−オキサゾリジン]−３’−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミドの製造
脱保護方法１に従い、３’−(６−(７−シクロペンチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−３−イル)−２’−オキソ−８−アザスピロ[ビシクロ[３.２.１]オクタン−３,５’−オキサゾリジン]−８−カルボン酸(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(０.４５０ｇ、０.７１３mmol)を変換して、７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−((１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−２’−オキソ−８−アザスピロ[ビシクロ[３.２.１]オクタン−３,５’−オキサゾリジン]−３’−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(０.２８６ｇ、０.５１７mmol)を７３％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.62 (br. s., 1 H) 1.66 - 1.84 (m, 4 H) 1.93 - 2.14 (m, 7 H) 2.20 (d, J=14.56 Hz, 2 H) 2.24 - 2.37 (m, 2 H) 2.47 - 2.68 (m, 2 H) 3.16 (s, 6 H) 3.65 (br. s., 2 H) 3.71 (s, 2 H) 4.80 (quin, J=8.78 Hz, 1 H) 6.46 (s, 1 H) 8.08 (dd, J=9.03, 2.51 Hz, 1 H) 8.19 - 8.32 (m, 2 H) 8.50 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 8.75 (s, 1 H); HRMS計算値 m/z = 531.2832および実測値 m/z = 531.2858 (M+H)+。
実施例１０２
７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−((１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−８−メチル−２’−オキソ−８−アザスピロ[ビシクロ[３.２.１]オクタン−３,５’−オキサゾリジン]−３’−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミドの製造
７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−((１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−８−メチル−２’−オキソ−８−アザスピロ[ビシクロ[３.２.１]オクタン−３,５’−オキサゾリジン]−３’−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミドの製造
一般的還元的アルキル化法１に従い、７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−((１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−２’−オキソ−８−アザスピロ[ビシクロ[３.２.１]オクタン−３,５’−オキサゾリジン]−３’−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(０.２１６ｇ、０.４０７mmol)を変換して、７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−((１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−８−メチル−２’−オキソ−８−アザスピロ[ビシクロ[３.２.１]オクタン−３,５’−オキサゾリジン]−３’−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミドを白色固体(０.１２０ｇ、０.２２０mmol)として５４％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.52 - 1.82 (m, 4 H) 1.93 - 2.11 (m, 7 H) 2.11 - 2.25 (m, 6 H) 2.34 (br. s., 4 H) 2.48 - 2.68 (m, 2 H) 3.16 (s, 6 H) 3.25 (br. s., 2 H) 3.71 (s, 2 H) 4.80 (qd, J=8.95, 8.78 Hz, 1 H) 6.46 (s, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 8.07 (dd, J=9.29, 2.76 Hz, 1 H) 8.23 (d, J=2.51 Hz, 1 H) 8.49 (d, J=9.54 Hz, 1 H) 8.72 (s, 1 H)
HRMS計算値 m/z = 545.2989および実測値 m/z = 545.2988 (M+H)+。
実施例１０３
７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−(２−オキソ−１−オキサ−３,８−ジアザスピロ[４.６]ウンデカン−３−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド
工程１：
３−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−１−オキサ−３,８−ジアザ−スピロ[４.６]ウンデカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
一般的Ｎ−Ｃカップリング法１に従い、２−オキソ−１−オキサ−３,８−ジアザ−スピロ[４.６]ウンデカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.５１０ｇ、１.８８７mmol)(参照：ドイツ特許ＤＥ１０ ２００５ ０３００５１Ａ１(２８／１２／２００６))を５−ブロモ−２−ニトロピリジン(０.４００ｇ、１.９７１mmol、１.０５当量)と結合させ、それにより３−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−１−オキサ−３,８−ジアザ−スピロ[４.６]ウンデカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを褐色固体(０.６８４ｇ、１.７４３mmol)として９２％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.45 (br. s., 9 H) 1.54 - 1.72 (m, 1 H) 1.86 - 2.16 (m, 3 H) 3.30 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 3.66 (br. s., 2 H) 3.81 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 3.94 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 8.33 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 8.52 (br. s., 1 H) 8.60 (dd, J=9.03, 3.01 Hz, 1 H)。MS m/z 337.1 (M+H)+
工程２：
３−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−１−オキサ−３,８−ジアザ−スピロ[４.６]ウンデカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
ニトロ基還元法１に従い、３−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−１−オキサ−３,８−ジアザ−スピロ[４.６]ウンデカン−２−オン(０.６２０ｇ、１.５８０mmol)を変換して、３−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−１−オキサ−３,８−ジアザ−スピロ[４.６]ウンデカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを灰白色固体(０.５３２ｇ、１.４７mmol)として９３％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.47 (s, 9 H) 1.80 (dd, J=13.55, 9.54 Hz, 2 H) 1.86 - 2.01 (m, 1 H) 2.06 - 2.24 (m, 3 H) 3.18 - 3.34 (m, 2 H) 3.58 - 3.80 (m, 4 H) 4.40 (br. s., 2 H) 6.54 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.87 - 7.97 (m, 2 H)。MS m/z 363.2 (M+H)+。
工程３：
７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−(２−オキソ−１−オキサ−３,８−ジアザスピロ[４.６]ウンデカン−３−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミドの製造
一般的Ｎ−Ｃカップリング法１に従い、３−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−１−オキサ−３,８−ジアザ−スピロ[４.６]ウンデカン−２−オン(０.１００ｇ、０.２７６mmol)を２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(０.０８１ｇ、０.２７６mmol、１.０当量)と結合させ、それにより７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−(２−オキソ−１−オキサ−３,８−ジアザスピロ[４.６]ウンデカン−３−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミドを白色固体(０.０７５ｇ、０.１３９mmol)として５０％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.58 - 1.82 (m, 4 H) 1.97 - 2.27 (m, 14 H) 2.47 - 2.65 (m, 2 H) 2.86 - 3.11 (m, 4 H) 3.16 (s, 7 H) 3.80 - 3.88 (m, 2 H) 4.80 (qd, J=8.95, 8.78 Hz, 1 H) 6.46 (s, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.13 (dd, J=9.03, 3.01 Hz, 1 H) 8.21 - 8.32 (m, 1 H) 8.50 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 8.72 (s, 1 H); HRMS計算値 m/z = 531.2832および実測値 m/z = 531.2858 (M+H)+。
実施例１０４
７−シクロペンチル−２−[５−(８−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３,８−ジアザ−スピロ[４.６]ウンデク−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
工程１
７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−(８−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３,８−ジアザスピロ[４.６]ウンデカン−３−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド
一般的還元的アルキル化法１に従い、７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−(２−オキソ−１−オキサ−３,８−ジアザスピロ[４.６]ウンデカン−３−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミドを変換して、７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−(８−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３,８−ジアザスピロ[４.６]ウンデカン−３−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(０.０６２ｇ、０.１１２mmol)を７７％収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.52 - 1.79 (m, 5 H) 1.84 - 2.05 (m, 8 H) 2.07 (t, J=5.27 Hz, 2 H) 2.28 (s, 3 H) 3.06 (d, J=10.54 Hz, 7 H) 3.90 (s, 2 H) 4.68 - 4.84 (m, 1 H) 6.63 (s, 1 H) 7.99 (dd, J=9.03, 2.51 Hz, 1 H) 8.33 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 8.43 (d, J=2.51 Hz, 1 H) 8.80 (s, 1 H) 9.73 (s, 1 H); HRMS計算値 m/z = 533.2989および実測値 m/z = 533.3009 (M+H)+。
実施例１０５
７−シクロペンチル−２−[５−((Ｓ)−２−オキソ−１−オキサ−３,８−ジアザ−スピロ[４.６]ウンデク−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
工程１：
(Ｓ)−３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−２−オキソ−１−オキサ−３,８−ジアザ−スピロ[４.６]ウンデカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
一般的Ｎ−Ｃカップリング法１に従い、(Ｓ)−３−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−１−オキサ−３,８−ジアザ−スピロ[４.６]ウンデカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドと結合させ、それにより(Ｓ)−３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−２−オキソ−１−オキサ−３,８−ジアザ−スピロ[４.６]ウンデカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体(０.０７５ｇ、０.１１５mmol)として３５％収率で得た。MS m/z 619.5 (M+H)+。
工程２：
７−シクロペンチル−２−[５−((Ｓ)−２−オキソ−１−オキサ−３,８−ジアザ−スピロ[４.６]ウンデク−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドの製造
脱保護方法１に従い、(Ｓ)−３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−２−オキソ−１−オキサ−３,８−ジアザ−スピロ[４.６]ウンデカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを変換して、７−シクロペンチル−２−[５−((Ｓ)−２−オキソ−１−オキサ−３,８−ジアザ−スピロ[４.６]ウンデク−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドを白色固体(０.０４０ｇ、０.０７６mmol)として６７％収率で得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.67 - 1.86 (m, 3 H) 1.91 - 2.17 (m, 8 H) 2.19 - 2.28 (m, 2 H) 2.49 - 2.65 (m, 2 H) 2.86 - 3.09 (m, 4 H) 3.11 - 3.21 (m, 7 H) 3.95 (s, 2 H) 4.78 (dq、J=9.03, 8.87 Hz, 1 H) 8.05 (dd, J=9.03, 3.01 Hz, 1 H) 8.40 - 8.49 (m, 2 H) 8.75 (s, 1 H); HRMS計算値 m/z = 519.2832および実測値 m/z = 519.2842 (M+H)+。
実施例１０６
７−シクロペンチル−２−[５−((Ｒ)−２−オキソ−１−オキサ−３,８−ジアザ−スピロ[４.６]ウンデク−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
工程１
(Ｒ)−３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−２−オキソ−１−オキサ−３,８−ジアザ−スピロ[４.６]ウンデカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
一般的Ｎ−Ｃカップリング法１に従い、(Ｒ)−３−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−１−オキサ−３,８−ジアザ−スピロ[４.６]ウンデカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドと結合させ、それにより(Ｒ)−３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−２−オキソ−１−オキサ−３,８−ジアザ−スピロ[４.６]ウンデカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体(０.１７５ｇ、０.２７２mmol)として６６％収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.42 (s, 9 H) 1.61 - 1.78 (m, 3 H) 1.79 - 1.96 (m, 3 H) 1.96 - 2.14 (m, 7 H) 2.38 - 2.48 (m, 2 H) 3.06 (d, J=10.54 Hz, 6 H) 3.20 - 3.33 (m, 2 H) 3.36 - 3.63 (m, 2 H) 3.82 - 3.97 (m, 2 H) 4.75 (quin, J=8.78 Hz, 1 H) 6.63 (s, 1 H) 7.98 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=9.54 Hz, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 8.81 (s, 1 H) 9.78 (s, 1 H)。MS m/z 619.5 (M+H)+。
工程２
７−シクロペンチル−２−[５−((Ｒ)−２−オキソ−１−オキサ−３,８−ジアザ−スピロ[４.６]ウンデク−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドの製造
脱保護方法１に従い、(Ｒ)−３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−２−オキソ−１−オキサ−３,８−ジアザ−スピロ[４.６]ウンデカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを変換して、７−シクロペンチル−２−[５−((Ｒ)−２−オキソ−１−オキサ−３,８−ジアザ−スピロ[４.６]ウンデク−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドを白色固体(０.０９０ｇ、０.１６７mmol)として７０％収率で得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.65 - 1.86 (m, 3 H) 1.97 (dd, J=10.79, 4.27 Hz, 1 H) 2.01 - 2.29 (m, 9 H) 2.46 - 2.64 (m, 2 H) 2.88 - 3.11 (m, 4 H) 3.13 - 3.22 (m, 6 H) 3.94 (s, 2 H) 4.77 (dq、J=9.03, 8.87 Hz, 1 H) 6.63 (s, 1 H) 8.04 (dd, J=9.29, 2.76 Hz, 1 H) 8.40 - 8.49 (m, 2 H) 8.76 (s, 1 H)。HRMS計算値 m/z = 519.2832および実測値 m/z = 519.2834 (M+H)+。
実施例１０７
７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−(２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ[４.５]デカン−３−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド
工程１：
３−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザ−スピロ[４.５]デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
一般的Ｎ−Ｃカップリング法１に従い、２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザ−スピロ[４.５]デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.５４６ｇ、２.１３０mmol)(参照：ドイツ特許ＤＥ１０ ２００５ ０３００５１Ａ１(２８／１２／２００６))を５−ブロモ−２−ニトロピリジン(０.４３２ｇ、２.１３０mmol、１.０当量)と結合させ、それにより３−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザ−スピロ[４.５]デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを褐色固体(０.７０９ｇ、１.７３５mmol)として８１％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.46 (br. s., 9 H) 1.55 - 1.73 (m, 2 H) 1.89 - 2.17 (m, 3 H) 3.41 (br. s., 2 H) 3.65 (br. s., 2 H) 3.78 - 3.88 (m, 1 H) 3.95 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 8.54 (br. s., 1 H) 8.61 (dd, J=9.03, 3.01 Hz, 1 H)
MS m/z 379.1 (M+H)+。
工程２：
３−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザ−スピロ[４.５]デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
ニトロ基還元法１に従い、３−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザ−スピロ[４.５]デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.６０５ｇ、１.５９９mmol)を変換して、３−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザ−スピロ[４.５]デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.５４９ｇ、１.４５mmol)を９２％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.45 (s, 1 H) 1.50 - 1.70 (m, 1 H) 1.79 - 2.08 (m, 1 H) 3.21 (t, J=10.04 Hz, 1 H) 3.31 - 3.47 (m, 1 H) 3.65 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 3.70 - 3.85 (m, 1 H) 4.41 (br. s., 1 H) 6.55 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.91 (dd, J=8.78, 2.76 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=2.51 Hz, 1 H)。MS m/z 349.1 (M+H)+。
工程３：
３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザ−スピロ[４.５]デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
一般的Ｎ−Ｃカップリング法１に従い、３−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザ−スピロ[４.５]デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(０.０８４ｇ、０.２８７mmol、１.０当量)と結合させ、３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザ−スピロ[４.５]デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得て、それをＢＯＣ脱保護後直接使用した。
工程４
７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−(２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ[４.５]デカン−３−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミドの製造
脱保護方法１に従い、３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザ−スピロ[４.５]デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを変換して、７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−(２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ[４.５]デカン−３−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミドを白色固体(０.０７０ｇ、０.１３５mmol)として４７％収率で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.54 - 1.68 (m, 1 H) 1.68 - 1.81 (m, 2 H) 1.81 - 1.98 (m, 4 H) 1.98 - 2.14 (m, 6 H) 2.46 - 2.69 (m, 2 H) 2.77 - 2.91 (m, 2 H) 2.91 - 3.12 (m, 2 H) 3.16 (s, 6 H) 3.75 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 3.91 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 4.80 (dq、J=9.03, 8.87 Hz, 1 H) 6.46 (s, 1 H) 8.13 (dd, J=9.03, 3.01 Hz, 1 H) 8.33 (br. s., 1 H) 8.36 (d, J=2.51 Hz, 1 H) 8.51 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 8.76 (s, 1 H)。HRMS計算値 m/z = 505.2676および実測値 m/z = 505.2676 (M+H)+。
実施例１０８
７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−(７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ[４.５]デカン−３−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミドの製造
一般的還元的アルキル化法１に従い、７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−(２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ[４.５]デカン−３−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(０.１１６mmol)を変換して、７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−(７−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザスピロ[４.５]デカン−３−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミドを灰白色固体(０.０５２ｇ、０.０９８mmol)として８５％収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.51 - 1.79 (m, 6 H) 1.85 (br. s., 1 H) 1.99 (s, 5 H) 2.09 (br. s., 1 H) 2.22 (s, 4 H) 2.37 - 2.48 (m, 3 H) 2.68 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 3.06 (d, J=11.04 Hz, 7 H) 3.86 - 3.98 (m, 2 H) 4.69 - 4.83 (m, 1 H) 6.63 (s, 1 H) 8.03 (dd, J=9.29, 2.76 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 8.48 (d, J=3.01 Hz, 1 H) 8.81 (s, 1 H) 9.74 (s, 1 H)。HRMS計算値 m/z = 519.2832および実測値 m/z = 519.2834 (M+H)+。
実施例１０９
７−シクロペンチル−２−[５−((Ｓ)−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザ−スピロ[４.５]デク−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
工程１：
(Ｓ)−３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザ−スピロ[４.５]デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
一般的Ｎ−Ｃカップリング法１に従い、(Ｓ)−３−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザ−スピロ[４.５]デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドと結合させ、それにより(Ｓ)−３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザ−スピロ[４.５]デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体(０.１１５ｇ、０.１９０mmol)として４３％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.37 - 1.51 (m, 13 H) 1.51 - 1.69 (m, 3 H) 1.69 - 1.84 (m, 2 H) 1.85 - 2.15 (m, 11 H) 2.47 - 2.68 (m, 2 H) 3.10 - 3.19 (m, 6 H) 3.19 - 3.33 (m, 2 H) 3.43 (d, J=14.05 Hz, 1 H) 3.58 - 3.71 (m, 2 H) 3.71 - 3.80 (m, 2 H) 3.85 (d, J=9.03 Hz, 2 H) 4.12 (q、J=7.03 Hz, 1 H) 4.44 (br. s., 1 H) 4.80 (quin, J=8.78 Hz, 1 H) 6.46 (s, 1 H) 7.87 - 7.99 (m, 1 H) 8.11 (dd, J=9.29, 2.76 Hz, 1 H) 8.21 (br. s., 1 H) 8.30 (br. s., 1 H) 8.52 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 8.75 (s, 1 H)。MS m/z 605.5 (M+H)+。
工程２：
７−シクロペンチル−２−[５−((Ｓ)−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザ−スピロ[４.５]デク−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドの製造
脱保護方法１に従い、(Ｓ)−３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザ−スピロ[４.５]デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを変換して、７−シクロペンチル−２−[５−((Ｓ)−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザ−スピロ[４.５]デク−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(０.０６２ｇ、０.１２３mmol)を７１％収率で得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.66 (ddd, J=9.66, 6.65, 3.26 Hz, 1 H) 1.70 - 1.81 (m, 2 H) 1.81 - 2.00 (m, 2 H) 2.00 - 2.16 (m, 5 H) 2.47 - 2.64 (m, 2 H) 2.66 - 2.80 (m, 1 H) 2.80 - 2.90 (m, 1 H) 2.90 - 2.99 (m, 1 H) 2.99 - 3.10 (m, 1 H) 3.16 (d, J=4.52 Hz, 7 H) 3.83 - 3.90 (m, 1 H) 3.90 - 3.99 (m, 1 H) 4.78 (dq、J=9.03, 8.87 Hz, 1 H) 8.07 (dd, J=9.29, 2.76 Hz, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 8.46 (d, J=5.02 Hz, 1 H) 8.75 (s, 1 H)。HRMS計算値 m/z = 505.2676および実測値 m/z = 505.2683 (M+H)+。
実施例１１０
７−シクロペンチル−２−[５−((Ｒ)−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザ−スピロ[４.５]デク−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
工程１
(Ｒ)−３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザ−スピロ[４.５]デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
一般的Ｎ−Ｃカップリング法１に従い、(Ｒ)−３−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザ−スピロ[４.５]デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドと結合させ、それにより(Ｒ)−３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザ−スピロ[４.５]デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体(０.１７５ｇ、０.２７５mmol)として６４％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.47 (s, 9 H) 1.55 - 1.68 (m, 2 H) 1.68 - 1.85 (m, 3 H) 1.88 - 2.18 (m, 8 H) 2.50 - 2.68 (m, 2 H) 3.13 - 3.21 (m, 6 H) 3.21 - 3.32 (m, 1 H) 3.37 - 3.58 (m, 1 H) 3.61 - 3.72 (m, 1 H) 3.75 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 3.86 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 4.72 - 4.95 (m, J=8.91, 8.91, 8.78, 8.53 Hz, 1 H) 6.48 (s, 1 H) 8.14 (dd, J=9.29, 2.76 Hz, 1 H) 8.31 (br. s., 1 H) 8.53 (d, J=9.54 Hz, 1 H) 8.76 (s, 1 H)。MS m/z 605.5 (M+H)+。
工程２
７−シクロペンチル−２−[５−((Ｒ)−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザ−スピロ[４.５]デク−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
脱保護方法１に従い、(Ｒ)−３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザ−スピロ[４.５]デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを変換して、７−シクロペンチル−２−[５−((Ｒ)−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザ−スピロ[４.５]デク−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドを白色固体(０.１２０ｇ、０.２３８mmol)として８５％収率で得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.66 (ddd, J=9.79, 6.53, 3.26 Hz, 1 H) 1.70 - 1.81 (m, 2 H) 1.81 - 2.01 (m, 2 H) 2.01 - 2.18 (m, 5 H) 2.47 - 2.64 (m, 2 H) 2.69 - 2.82 (m, 1 H) 2.85 (d, J=6.02 Hz, 1 H) 2.91 - 2.99 (m, 1 H) 2.99 - 3.09 (m, 1 H) 3.10 - 3.20 (m, 6 H) 3.82 - 3.90 (m, 1 H) 3.90 - 3.99 (m, 1 H) 4.78 (qd, J=8.95, 8.78 Hz, 1 H) 6.63 (s, 1 H) 8.07 (dd, J=9.54, 2.51 Hz, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 8.46 (d, J=5.02 Hz, 1 H) 8.75 (s, 1 H)
HRMS計算値 m/z = 505.2676および実測値 m/z = 505.2676 (M+H)+。
実施例１１１
７−シクロペンチル−２−[５−(２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド。
工程１：
５−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
２−ブロモ−５−ニトロピリジン(４.７５ｇ、２３.４mmol、１.０当量)および(Ｒ,Ｒ)−２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５.０４ｇ、２５.４mmol、１.１当量)をＤＭＦ(６０mL)で合わせ、１００℃に加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で数回洗浄し、塩水で洗浄し、有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、有機物を濃縮した。粗物質をＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合物で溶出するクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物(４.３ｇ、５７％)を得た。MS m/z 278.4 (M-C4H9)。
工程２：
５−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.００ｇ、３.１２mmol、１.０当量)をparrフラスコ中、５０psiで、Ｐｄ／Ｃ(０.２５０ｇ)の酢酸エチル(２５mL)溶液を使用して、１６時間水素化した。反応内容物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を濃縮した。粗物質を(ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)混合物を使用するクロマトグラフィーで精製して、紫色固体(０.６４８ｇ、６８％)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.44 (d, J=19.71 Hz, 12 H) 1.84 - 2.07 (m, 3 H) 3.11 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 3.29 - 3.51 (m, 3 H) 3.52 - 3.60 (m, 1 H) 4.02 (br. s., 2 H) 4.29 (s, 1 H) 6.46 - 6.55 (m, 1 H) 6.84 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H) 7.50 (br. s., 1 H); MS m/z 291.6 (M+H)+。
工程３：
４−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
一般的ブッフバルト法１を使用して、２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(２００mg、０.６８３mmol、１.０当量)を５−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２１８mg、０.７５１mmol、１.１当量)と結合させ、４−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３５０mg、９４％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32 (s, 6 H) 1.39 (s, 6 H) 1.62 (br. s., 3 H) 1.94 (br. s., 8 H) 2.41 (br. s., 3 H) 2.92 - 3.02 (m, 2 H) 3.05 (br. s., 7 H) 3.26 (d, J=11.12 Hz, 3 H) 3.34 (br. s., 3 H) 3.51 - 3.64 (m, 1 H) 4.39 (s, 1 H) 4.45 (br. s., 1 H) 4.55 (br. s., 1 H) 4.72 (t, J=8.59 Hz, 1 H) 6.58 (s, 1 H) 7.12 (dd, J=9.09, 3.03 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 8.02 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 8.72 (s, 1 H) 9.15 (s, 1 H); MS m/z 547.1 (M+H)+。
工程４：
７−シクロペンチル−２−[５−(２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ(yrrolo)[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドの製造
４−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＴＦＡで、一般的脱保護法２に従い処理してＢＯＣ基を除去して、７−シクロペンチル−２−[５−(２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ(yrrolo)[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(１１７mg、４７％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.65 (br. s., 3 H) 1.79 (s, 1 H) 1.90 (s, 1 H) 1.93 - 2.02 (m, 5 H) 2.43 (br. s., 3 H) 2.82 - 2.91 (m, 3 H) 3.05 (br. s., 6 H) 3.49 - 3.57 (m, 1 H) 3.64 (br. s., 1 H) 4.37 (s, 1 H) 4.67 - 4.79 (m, 1 H) 6.57 (s, 1 H) 7.04 (dd, J=9.09, 3.03 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.71 (s, 1 H) 9.07 (s, 1 H); MS m/z 447.2 (M+H)+。
実施例１１２
７−シクロペンチル−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド。
工程１：
３−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
実施例７８ 工程１に従い、５−ブロモ−２−ニトロピリジン(２００mg、０.９８５mmol、１.０当量)および(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(９３４mg、４.４０mmol、４.５当量)を使用して、３−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２４２mg、７４％)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.51 (s, 10 H) 1.75 - 1.89 (m, 2 H) 2.01 - 2.12 (m, 2 H) 3.27 (d, J=11.12 Hz, 2 H) 3.59 (d, J=11.62 Hz, 2 H) 4.48 (br. s., 2 H) 7.17 (dd, J=9.09, 3.03 Hz, 1 H) 8.10 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=9.09 Hz, 1 H); MS m/z 335.1 (M+H)+。
工程２：
３−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
実施例７８ 工程２に従い、５−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２４０mg、０.７１８mmol、１.０当量)およびＰｄ／Ｃ(７６mg)を使用して、３−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２０５mg、９４％)を得た。MS m/z 305.2 (M+H)+。
工程３：
３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
一般的ブッフバルト法１を使用して、２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(１３９mg、０.４７６mmol、１.０当量)を３−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１４５mg、０.４７６mmol、１.０当量)と結合させ、３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１４３mg、５１％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.42 (s, 9 H) 1.57 - 1.70 (m, 2 H) 1.74 - 1.92 (m, 4 H) 1.98 (br. s., 4 H) 2.36 - 2.48 (m, 2 H) 2.78 (d, J=10.11 Hz, 2 H) 3.05 (br. s., 6 H) 3.48 (d, J=10.11 Hz, 2 H) 4.24 (br. s., 2 H) 4.73 (qd, J=8.76, 8.59 Hz, 1 H) 6.59 (s, 1 H) 7.37 (dd, J=9.09, 3.03 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.75 (s, 1 H) 9.24 (s, 1 H); MS m/z 561.3 (M+H)。
工程４：
７−シクロペンチル−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＴＦＡで一般的脱保護法２を使用して処理して、ＢＯＣ基を除去して、７−シクロペンチル−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(８３mg、７６％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.54 - 1.72 (m, 2 H) 1.86 - 2.04 (m, 8 H) 2.36 - 2.48 (m, 2 H) 2.93 - 3.11 (m, 8 H) 3.59 (d, J=10.11 Hz, 2 H) 4.06 (br. s., 2 H) 4.74 (qd, J=8.76, 8.59 Hz, 1 H) 6.60 (s, 1 H) 7.41 (dd, J=9.35, 2.78 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.36 (br. s., 1 H) 8.75 (s, 1 H) 9.30 (s, 1 H); MS m/z 461.2 (M+H)
実施例１１３
工程１
６−オキソ−１,７−ジアザ−スピロ[４,４]ノナン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１の製造
１,７−ジアザスピロ[４,４]ノナン−６−オンヒドロクロライド(０.９８ｇ、５.４mmol)のジクロロメタン溶液に、二炭酸ｔｅｒｔ−ブチル(１.４１ｇ、６.４８mmol)およびトリエチルアミン(１.３ｇ、１３.５mmol)を添加した。得られた溶液を一夜、室温で撹拌した。溶液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を分離し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、６−オキソ−１,７−ジアザ−スピロ[４,４]ノナン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル生成物を白色粉末(１.３ｇ)として１００％収率で得て、さらに精製せずに直接使用した。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 6.13 -5.74 (br, 1 H), 3.59 -3.20 (m, 4 H), 2.75 - 2.49 (m, 1 H), 2.16 - 1.76 (m, 5 H), 1.43 (s, 3 H), 1.42 (s, 6 H)。MS m/z 241.2 (M + H)+
工程２
７−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−６−オキソ−１,７−ジアザ−スピロ[４,４]ノナン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
一般的Ｎ−Ｃカップリング法１に従い、６−オキソ−１,７−ジアザ−スピロ[４,４]ノナン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.３ｇ、５.４１mmol)を５−ブロモ−２−ニトロピリジン(１.１０ｇ、５.４１mmol)と結合させ、それにより７−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−６−オキソ−１,７−ジアザ−スピロ[４,４]ノナン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.５５ｇ)を７９％収率で得た。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) 8.94 -8.81 (m, 1 H), 8.68 -8.59 (m, 1 H), 8.38 - 8.27 (m, 1 H), 4.17 -3.74 (m 2 H), 3.66 -3.45 (m, 2 H), 2.88 - 2.58 (m, 1 H), 2.26 - 1.87 (m, 5 H), 1.46 9s, 3 H), 1.32 (s, 6 H)。HR-MS m/z 368.1620 (M + H)+
工程２
７−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−６−オキソ−１,７−ジアザ−スピロ[４,４]ノナン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
ニトロ基還元法１に従い、(７−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−６−オキソ−１,７−ジアザ−スピロ[４,４]ノナン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.５５ｇ、４.２８mmol)を変換して、７−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−６−オキソ−１,７−ジアザ−スピロ[４,４]ノナン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１ｇ)を７０％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.21 -8.05 (m, 1 H), 7.87 - 7.68 (m, 1 H), 6.68 - 6.57 (m, 1 H), 3.85 - 3.72 (m 2 H), 3.60 -3.40 (m, 2 H), 2.67 - 2.47 (m, 1 H), 2.23 - 1.83 (m, 5 H), 1.46 9s, 3 H), 1.39 (s, 6 H)。HR-MS m/z 333.1933 (M + H)+
工程３
７−(６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イル−アミノ−ピリジン−３−イル)−６−オキソ−１,７−ジアザ−スピロ[４,４]ノナン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
一般的Ｎ−Ｃカップリング法１に従い、７−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−６−オキソ−１,７−ジアザ−スピロ[４,４]ノナン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１１４mg、０.３４mmol)を２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(１００mg、０.３４mmol)を結合させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー後、７−(６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イル−アミノ−ピリジン−３−イル)−６−オキソ−１,７−ジアザ−スピロ[４,４]ノナン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１００mg)を４９％収率で得た。
MS m/z 589.5 (M + H)+
工程４
７−シクロペンチル−２−[５−(６−オキソ−１,７−ジアザ−スピロ[４,４]ノン−７−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドの製造
脱保護方法１に従い、７−(６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イル−アミノ−ピリジン−３−イル)−６−オキソ−１,７−ジアザ−スピロ[４,４]ノナン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１００mg、０.１７mmol)を変換して、７−シクロペンチル−２−[５−(６−オキソ−１,７−ジアザ−スピロ[４,４]ノン−７−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(８０mg)を９６％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.77 (s, 1 H), 8.60 - 8.53 (m, 1 H), 8.50 - 8.42 (m, 1 H), 8.18 - 8.16 (m, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 4.83 - 4.67 (m, 1 H), 3.93 - 3.78 (m 2 H), 3.25 -3.11 (m, 1 H), 3.15 (s, 6 H), 3.06 - 2.95 (m, 1 H), 2.65 - 2.46 (m, 2 H), 2.32 - 1.83 (m, 10 H), 1.83 -1.68 (m, 2 H)。HR-MS m/z 489.2727 (M + H)+
実施例１１４
工程１
２−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−１−オキソ−２,９−ジアザ−スピロ[５,５]ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
一般的Ｎ−Ｃカップリング法１に従い、１−オキソ−２,９−ジアザ−スピロ[５,５]ウンデカン(undercane)−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２００mg、０.７４mmol)のジオキサン溶液を５−ブロモ−２−ニトロピリジン(１５０mg、０.７４mmol)と結合させ、精製後、２−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−１−オキソ−２,９−ジアザ−スピロ[５,５]ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１００mg)を３４％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) 8.56 (d, J=2.51 Hz, 1 H), δ 8.28 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 8.03 - 7.98 (m, 1 H), 3.91 -3.75 (m 4 H), 3.29 -3.16 (m, 2 H), 2.23 - 1.94 (m, 6 H), 1.65 - 1.55 (m, 2 H), 1.47(s, 9 H)。MS m/z 391.2 (M + H)+
工程２
２−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−１−オキソ−２,９−ジアザ−スピロ[５,５]ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
ニトロ基還元法１に従い、２−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−１−オキソ−２,９−ジアザ−スピロ[５,５]ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１００mg、０.２６mmol)を変換して、２−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−１−オキソ−２,９−ジアザ−スピロ[５,５]ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(９２mg)を１００％収率で得た。１H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.75 (d, J=2.51 Hz, 1 H), 7.34 - 7.28 (m, 1 H), 6.59 (d, J=9.54 Hz, 1 H), 3.89 -3.74 (m, 3 H), 3.67 -3.54 (m, 3 H), 2.11 - 1.92 (m, 6 H), 1.65 - 1.52 (m, 2 H), 1.45(s, 9 H)。MS m/z 361.5 (M + H)+
工程３
２[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−１−オキソ−２,９−ジアザ−スピロ[５,５]ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
一般的Ｎ−Ｃカップリング法１に従い、２−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−１−オキソ−２,９−ジアザ−スピロ[５,５]ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(９８mg、０.２７mmol)を２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(８０mg、０.２７mmol)と結合させ、それにより２[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−１−オキソ−２,９−ジアザ−スピロ[５,５]ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１５５mg)を９２％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.92 - 8.70 (m, 1 H), 8.63 - 8.53 (m, 1 H), 8.25 - 8.13 (m, 1 H), 7.75 - 7.36 (m, 1 H), 6.59 - 6.46 (m, 1 H), 4.93 - 4.70 (m, 1 H), 3.93 - 3.78 (m 2 H), 3.74 -3.65 (m, 2 H), 3.28 - 3.18 (m, 2 H), 3.14 (s, 6 H), 2.65 - 2.49 (m, 2 H), 2.24 - 1.88 (m, 9 H), 1.85 -1.71 (m, 2 H), 1.65 - 1.50 (m, 3 H), 1.47 (s, 9 H); HR-MS m/z 617.3583 (M + H)+
工程４
７−シクロペンチル−２−[５−(１−オキソ−２,９−ジアザ−スピロ[５,５]ウンデク−２−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドの製造
脱保護方法１に従い、２[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−１−オキソ−２,９−ジアザ−スピロ[５,５]ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４５mg、０.０７mmol)を変換して、７−シクロペンチル−２−[５−(１−オキソ−２,９−ジアザ−スピロ[５,５]ウンデク−２−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(３０mg)を８０％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.77 (s, 1 H), 8.51 (d, J=9.03 Hz, 1 H), 8.18 - 8.12 (m, 1 H), 7.73 - 7.64 (m, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 4.85 - 4.71 (m, 1 H), 3.74 - 3.64 (m 2 H), 3.15 (s, 6 H), 3.08 - 2.96 (m, 2 H), 2.92 - 2.81 (m, 2 H), 2.64 - 2.48 (m, 2 H), 2.21 -1.98 (m, 10 H), 1.81 - 1.69 (m, 2 H), 1.68 - 1.58 (m, 2 H)。HR-MS m/z 517.3040 (M + H)+
実施例１１５

７−シクロペンチル−２[５−(１−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
工程１
２−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−１−１オンの製造
一般的Ｎ−Ｃカップリング法１に従い、ヘキサヒドロ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−１−オンを５−ブロモ−２−ニトロピリジンと結合させ、それにより２−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−１−１オン(２５０mg)を６６％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.73 (d, J = 2.51 Hz, 1 H), 8.37 (d, J = 8.53 Hz, 1 H), 8.29 - 8.19 (m, 1 H), 4.17 - 4.15 (m 1 H), 3.86 -3.76 (m, 1 H), 3.65 - 3.56 (m, 1 H), 3.27 - 3.02 (m, 3 H), 2.89 - 2.78 (m, 1 H), 2.34 - 2.20 (m, 1 H), 2.13 -1.79 (m, 3 H)。HR-MS m/z 263.1146 (M + H)+
工程２
２−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−１−１オンの製造
ニトロ基還元法１に従い、２−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−１−１オンを変換して、２−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−１−１オン(２２０mg)を９９％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.07 - 7.78 (m, 1 H), 7.65 - 7.33 (m, 1 H), 7.06 - 6.55 (m, 1 H), 3.98 - 3.78 (m 1 H), 3.69 -3.55 (m, 1 H), 3.55 - 3.44 (m, 1 H), 3.23 - 2.96 (m, 3 H), 2.87 - 2.72 (m, 1 H), 2.30 - 2.12 (m, 1 H), 2.07 -1.75 (m, 3 H)。HR-MS m/z 233.1408 (M + H)+
工程３
７−シクロペンチル−２[５−(１−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドの製造
一般的Ｎ−Ｃカップリング法１に従い、２−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−１−１オンを２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドと結合させ、それにより７−シクロペンチル−２[５−(１−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(６７mg)を３１％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.77 (s, 1 H), 8.52 (d, J = 9.03 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 2.51 Hz, 1 H), 7.76 - 7.64 (m, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 4.84 - 4.70 (m, 1 H), 4.01 - 3.92 (m, 1 H), 3.74 - 3.64 (m, 1 H), 3.57 - 3.51 (m, 1 H), 3.16 (s, 6 H), 3.25 - 3.05 (m, 3 H), 2.87 - 2.79 (m, 1 H), 2.62 - 2.50 (m, 2 H), 2.31 - 2.22 (m, 1 H), 2.16 - 1.92 (m, 6 H), 1.91 - 1.82 (m, 1 H), 1.80 - 1.70 (m, 2 H)。HR-MS m/z 489.2734 (M + H)+
実施例１１６
７−シクロペンチル−２−(５−(ヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド
工程１
２−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−オクタヒドロ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジンの製造
一般的Ｎ−Ｃカップリング法１に従い、５−ブロモ−２−ニトロピリジン(４８３mg、２.３８mmole)をオクタヒドロピロロ[１,２−ｃ]ピリミジン(３００mg、２.３８mmole)と結合させ、それにより２−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−オクタヒドロ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン(２７０mg)を４５％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.19 - 8.09 (m, 2 H), 7.26 - 7.14 (m, 1 H), 4.05 - 3.96 (m 1 H), 3.92 -3.80 (m, 1 H), 3.25 - 3.08 (m, 3 H), 2.87 - 2.74 (m, 1 H), 2.44 - 2.32 (m, 1 H), 2.28 - 2.08 (m, 2 H), 2.02 - 1.72 (m, 3 H), 1.61 - 1.44 (m, 1 H)
MS m/z 249.2 (M + H)+
工程２
５−(ヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−イル)ピリジン−２−アミンの製造
ニトロ基還元法１に従い、２−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−オクタヒドロ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン(２７０mg、１.０９mmole)を変換して、５−(ヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−イル)ピリジン−２−アミン(２２３mg)を９４％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.57 (s, 1 H), 7.29 (d, J = 9.03 Hz, 1 H), 6.54 (d, J = 9.02 Hz, 1 H), 3.50 - 3.41 (m 1 H), 3.36 -3.24 (m, 1 H), 3.13 - 3.03 (m, 2 H), 2.81- 2.71 (m, 1 H), 2.48 - 2.34 (m, 2 H), 2.30 - 2.15 (m, 2 H), 1.95 - 1.73 (m, 3 H), 1.52 -1.37 (m, 1 H)
HR-MS m/z 219.1612 (M + H)+
工程３
７−シクロペンチル−２−(５−(ヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミドの製造
一般的Ｎ−Ｃカップリング法１に従い、２−クロロ−７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(１００mg、０.３４mmole)を５−(ヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−イル)ピリジン−２−アミン(７４.６mg、０.３４mmole)と結合させ、それにより７−シクロペンチル−２−(５−(ヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(６０mg)を３７％収率で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.30 (s, 1 H)。8.77 (s, 1 H), 8.18 - 8.12 (m, 1 H), 8.02 - 7.98 (m, 1 H), 7.48 - 7.40 (m, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 4.78 - 4.68 (m, 1 H), 3.77 - 3.72 (m, 1 H), 3.62 - 3.55 (m, 1 H), 3.08 (s, 3 H), 3.04 (s, 3 H), 2.77 - 2.63 (m, 2 H), 2.51 - 2.31 (m, 4 H), 2.30 - 2.21 (m, 1 H), 2.13 - 1.91 (m, 6 H), 1.88 - 1.58 (m, 5 H), 1.43 - 1.33 (m, 1 H)
HR-MS m/z 475.2941 (M + H)+
実施例１１７
７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−(１−オキソ−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン−２−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド
工程１
２−(６−アミノピリジン−３−イル)−３−オキソ−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
ニトロ基還元法１に従い、２−(６−ニトロピリジン−３−イル)−３−オキソ−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(４００mg、１.０６mmole)を変換して、２−(６−アミノピリジン−３−イル)−３−オキソ−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２５０mg)を６７％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.03 (s, 1 H), 7.73 - 7.63 (m, 1 H), 6.64 - 6.56 (m, 1 H), 3.68 (s, 2 H), 3.61 -3.48 (m, 2 H), 3.45 - 3.34 (m, 2 H), 2.51 (s, 2 H), 1.73 - 1.62 (m, 4 H), 1.45 (s, 9 H); HR-MS m/z 347.2092 (M + H)+
工程２
２−(６−(７−シクロペンチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−３−イル)−１−オキソ−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
一般的Ｎ−Ｃカップリング法１に従い、２−クロロ−７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(１３５mg、０.４６mmole)を２−(６−アミノピリジン−３−イル)−３−オキソ−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１６０mg、０.４６mmole)と結合させ、それにより２−(６−(７−シクロペンチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−３−イル)−１−オキソ−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２７０mg)を９７％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.70 (s, 1 H), 8.47 - 8.36 (m, 2 H), 8.29 (s, 1 H), 8.02 - 7.94 (m, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 4.79 - 4.66 (m, 1 H), 3.58 (s, 2 H), 3.54 -3.45 (m, 2 H), 3.28 - 3.18 (m, 2 H), 3.02 (s, 6 H), 2.55 - 2.40 (m, 2 H), 2.42 (s, 2 H), 2.04 - 1.90 (m, 4 H), 1.73 -1.49 (m, 6 H), 1.36 (s, 9 H); HR-MS m/z 603.3406 (M + H)+
工程３
７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−(１−オキソ−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン−２−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミドの製造
脱保護方法１に従い、２−(６−(７−シクロペンチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−３−イル)−１−オキソ−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２７０mg、０.４５mmole)を変換して、７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−(１−オキソ−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン−２−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(８６mg)を３８％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.76 (s, 1 H), 8.53 - 8.50 (m, 1 H), 8.48 - 8.42 (m, 1 H), 8.11 - 8.05 (m, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 4.84 - 4.71 (m, 1 H), 3.79 (s, 2 H), 3.21 - 3.10 (m, 6 H), 2.96 - 2.82 (m, 4 H), 2.62 - 2.50 (m, 4 H), 2.16 - 2.01 (m, 4 H), 1.82 - 1.67 (m, 6 H)。HR-MS m/z 503.2882 (M + H)+
実施例１１８
７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−(５’−オキソ−８−アザスピロ[ビシクロ[３.２.１]オクタン−３,３’−ピロリジン]−１’−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド
工程１
１’−(６−アミノピリジン−３−イル)−５’−オキソ−８−アザスピロ[ビシクロ[３.２.１]オクタン−３,３’−ピロリジン]−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
ニトロ基還元法１に従い、１’−(６−ニトロピリジン−３−イル)−５’−オキソ−８−アザスピロ[ビシクロ[３.２.１]オクタン−３,３’−ピロリジン]−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(４００mg、０.９９mmole)を変換して、１’−(６−アミノピリジン−３−イル)−５’−オキソ−８−アザスピロ[ビシクロ[３.２.１]オクタン−３,３’−ピロリジン]−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１５０mg)を４０％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.01 (s, 1 H), 7.69 - 7.62 (m, 1 H), 6.63 - 6.55 (m, 1 H), 4.32 -4.21 (m, 2 H), 3.52 (s, 2 H), 2.81 (s, 2 H), 2.07 - 1.83 (m, 8 H), 1.49 (s, 9 H)
HR-MS m/z 373.2239 (M + H)+
工程２
１’−(６−(７−シクロペンチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−３−イル)−５’−オキソ−８−アザスピロ[ビシクロ[３.２.１]オクタン−３,３’−ピロリジン]−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
一般的Ｎ−Ｃカップリング法１に従い、２−クロロ−７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(１６２mg、０.５５mmole)を１’−(６−アミノピリジン−３−イル)−５’−オキソ−８−アザスピロ[ビシクロ[３.２.１]オクタン−３,３’−ピロリジン]−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１５０mg、０.５５mmole)と結合させ、それにより１’−(６−(７−シクロペンチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−３−イル)−５’−オキソ−８−アザスピロ[ビシクロ[３.２.１]オクタン−３,３’−ピロリジン]−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２５０mg)を８６％収率で得た。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.76 (s, 1 H), 8.56 - 8.49 (m, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.08 - 7.99 (m, 2 H), 6.49 (s, 1 H), 4.88 - 4.77 (m, 1 H), 4.31 (s, 2 H), 3.62 -3.49 (m, 2 H), 3.14 (s, 6 H), 2.82 (s, 2 H), 2.65 - 2.51 (m, 2 H), 2.16 -1.53 (m, 14 H), 1.49 (s, 9 H)
HR-MS m/z 629.3568 (M + H)+
工程３
７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−(５’−オキソ−８−アザスピロ[ビシクロ[３.２.１]オクタン−３,３’−ピロリジン]−１’−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミドの製造
一般的アミド形成法１に従い、１’−(６−(７−シクロペンチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−３−イル)−５’−オキソ−８−アザスピロ[ビシクロ[３.２.１]オクタン−３,３’−ピロリジン]−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２５０mg、０.４７mmole)を変換して、７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−(５’−オキソ−８−アザスピロ[ビシクロ[３.２.１]オクタン−３,３’−ピロリジン]−１’−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(５６mg)を２２％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.76 (s, 1 H), 8.50 - 8.41 (m, 2 H), 8.06 - 8.00 (m, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 4.83 - 4.72 (m, 1 H), 3.73 (br, 2 H), 3.66 (s, 2 H), 3.16 (s, 6 H), 2.82 (s, 2 H), 2.64 - 2.49 (m, 2 H), 2.16 -1.89 (m, 12 H), 1.83 - 1.69 (m, 2 H)。HR-MS m/z 529.3035 (M + H)+
実施例１１９
７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−(２−オキソ−１−オキサ−３,８−ジアザスピロ[４.５]デカン−３−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド
工程１
３−(６−ニトロピリジン−３−イル)−２−オキソ−１−オキサ−３,８−ジアザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
一般的Ｎ−Ｃカップリング法１に従い、５−ブロモ−２−ニトロピリジン(２３８mg、１.１７mmole)を２−オキソ−１−オキサ−３,８−ジアザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(３００mg、１.１７mmole)と結合させ、それにより３−(６−ニトロピリジン−３−イル)−２−オキソ−１−オキサ−３,８−ジアザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４００mg)を９０％収率で得た。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.66 (s, 1 H), 8.51 - 8.44 (m, 1 H), 8.37 - 8.31 (m, 1 H), 4.00 - 3.86 (m, 1 H), 3.74 - 3.65 (m, 1 H), 3.44 - 3.28 (m, 2 H), 3.22 - 3.08 (m, 2 H), 2.08 - 1.99 (m, 2 H), 1.93 - 1.81 (m, 2 H), 1.49 (s, 9 H)。MS m/z 379.1616 (M + H)+
工程２
３−(６−アミノピリジン−３−イル)−２−オキソ−１−オキサ−３,８−ジアザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
ニトロ基還元法１に従い、３−(６−ニトロピリジン−３−イル)−２−オキソ−１−オキサ−３,８−ジアザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４００mg、１.０６mmole)を変換して、３−(６−アミノピリジン−３−イル)−２−オキソ−１−オキサ−３,８−ジアザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(３７０mg)を１００％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (s, 1 H), 7.77 (d, J = 9.03 Hz, 1 H), 6.64 (d, J = 9.03 Hz, 1 H), 3.88 - 3.75 (m, 2 H), 3.44 - 3.33 (m, 2 H), 3.31 (s, 2 H), 2.01 - 1.93 (m, 2 H), 1.89 - 1.78 (m, 2 H), 1.46 (s, 9 H)。MS m/z 349.1879 (M + H)+
工程３
３−(６−(７−シクロペンチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−３−イル)−２−オキソ−１−オキサ−３,８−ジアザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
一般的Ｎ−Ｃカップリング法１に従い、２−クロロ−７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(１３３mg、０.４５mmole)を３−(６−アミノピリジン−３−イル)−２−オキソ−１−オキサ−３,８−ジアザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１５８mg、０.４５mmole)と結合させ、それにより３−(６−(７−シクロペンチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−３−イル)−２−オキソ−１−オキサ−３,８−ジアザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１７０mg)を６２％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.89 (s, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 8.46 (d, J = 9.03 Hz, 1 H), 8.38 (d, J = 2.51 Hz, 1 H), 7.97 - 7.92 (m, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 4.78 - 4.68 (m, 1 H), 3.83 - 3.73 (m, 2 H), 3.71 (s, 2 H), 3.33 -3.21 (m, 2 H), 3.02 (s, 6 H), 2.54 - 2.40 (m, 2 H), 2.05 - 1.86 (m, 6 H), 1.78 - 1.58 (m, 4 H), 1.38 (s, 9 H)
HR-MS m/z 605.3221 (M + H)+
工程４
７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−(２−オキソ−１−オキサ−３,８−ジアザスピロ[４.５]デカン−３−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミドの製造
脱保護法１に従い、３−(６−(７−シクロペンチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−３−イル)−２−オキソ−１−オキサ−３,８−ジアザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１５０mg、０.２５mmole)を変換して、７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−(２−オキソ−１−オキサ−３,８−ジアザスピロ[４.５]デカン−３−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(１７０mg)を６２％収率で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.72 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 8.49 - 8.43 (m, 1 H), 8.37 - 8.31 (m, 1 H), 8.05 - 8.00 (m, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 4.81 - 4.67 (m, 1 H), 3.91 (s, 2 H), 3.35 - 3.30 (m, 1 H), 3.07 (s, 3 H), 3.04 (s, 3 H), 2.91 - 2.79 (m, 2 H), 2.75 - 2.64 (m, 2 H), 2.55 - 2.36 (m, 2 H), 2.09 - 1.90 (m, 4 H), 1.83 - 1.73 (m, 4 H), 1.72 - 1.59 (m, 2 H)
HR-MS m/z 505.2694 (M + H)+
実施例１２０
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−(５’−オキソ−８−アザスピロ[ビシクロ[３.２.１]オクタン−３,３’−ピロリジン]−１’−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド
工程１
１’−(６−(６−(ジメチルカルバモイル)−７−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−３−イル)−５’−オキソ−８−アザスピロ[ビシクロ[３.２.１]オクタン−３,３’−ピロリジン]−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
一般的Ｎ−Ｃカップリング法１に従い、２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(７０.６mg、０.２３mmole)を１’−(６−アミノピリジン−３−イル)−５’−オキソ−８−アザスピロ[ビシクロ[３.２.１]オクタン−３,３’−ピロリジン]−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(６２mg、０.２３mmole)と結合させ、それにより１’−(６−(６−(ジメチルカルバモイル)−７−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−３−イル)−５’−オキソ−８−アザスピロ[ビシクロ[３.２.１]オクタン−３,３’−ピロリジン]−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(７１mg)を５７％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.77 (s, 1 H), 8.65 - 8.57 (m, 1 H), 8.49 (m, 1 H), 8.15 - 8.08 (m, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 4.63 - 4.52 (m, 1 H), 4.30 (br, 2 H), 4.08 - 3.96 (m, 2 H), 3.64 - 3.51 (m, 3 H), 3.18 (S, 6 H), 2.96 - 2.86 (m, 1 H), 2.83 (s, 2 H), 2.16 - 1.99 (m, 3 H), 1.96 - 1.79 (m, 5 H), 1.77 - 1.52 (m, 4 H), 1.51 (s, 9 H)。HR-MS m/z 645.3527 (M + H)+
工程２
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−(５’−オキソ−８−アザスピロ[ビシクロ[３.２.１]オクタン−３,３’−ピロリジン]−１’−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミドの製造
脱保護方法１に従い、１’−(６−(６−(ジメチルカルバモイル)−７−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−３−イル)−５’−オキソ−８−アザスピロ[ビシクロ[３.２.１]オクタン−３,３’−ピロリジン]−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(６８mg、０.１２５mmole)を変換して、Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−(５’−オキソ−８−アザスピロ[ビシクロ[３.２.１]オクタン−３,３’−ピロリジン]−１’−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(１７mg)を２５％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.77 (s, 1 H), 8.52 - 8.46 (m, 2 H), 8.08 - 8.03 (m, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 4.57 - 4.39 (m, 1 H), 4.04 - 3.96 (m, 2 H), 3.65 (s, 2 H), 3.64 - 3.46 (m, 3 H), 3.20 (s, 3 H), 3.15 (s, 3 H), 2.94 - 2.84 (m, 1 H), 2.83 (s, 2 H), 2.14 - 2.04 (m, 1 H), 1.98 - 1.77 (m, 11 H)。HR-MS m/z 545.2991 (M + H)+
実施例１２１
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−(６−オキソ−１,７−ジアザスピロ[４.４]ノナン−７−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド
工程１
７−(６−(６−(ジメチルカルバモイル)−７−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−３−イル)−６−オキソ−１,７−ジアザスピロ[４.４]ノナン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
一般的Ｎ−Ｃカップリング法１に従い、２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(７６mg、０.２４６mmole)を７−(６−アミノピリジン−３−イル)−６−オキソ−１,７−ジアザスピロ[４.４]ノナン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(８２mg、０.２４６mmole)と結合させ、それにより７−(６−(６−(ジメチルカルバモイル)−７−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−３−イル)−６−オキソ−１,７−ジアザスピロ[４.４]ノナン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１０７mg)を７２％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.80 (s, 1 H), 8.69 - 8.57 (m, 2 H), 8.35 - 8.25 (m, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 4.63 - 4.52 (m, 1 H), 4.06 - 3.88 (m, 2 H), 3.86 - 3.70 (m, 2 H), 3.64 - 3.46 (m, 2 H), 3.18 (S, 6 H), 3.02 - 2.84 (m, 1 H), 2.84 - 2.59 (m, 1 H), 2.24 - 1.99 (m, 6 H), 1.96 - 1.79 (m, 3 H), 1.77 - 1.52 (m, 1 H), 1.48 (s, 4 H), 1.39 (s, 5 H)。HR-MS m/z 605.3210 (M + H)+
工程２
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−(６−オキソ−１,７−ジアザスピロ[４.４]ノナン−７−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミドの製造
脱保護法１に従い、７−(６−(６−(ジメチルカルバモイル)−７−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−３−イル)−６−オキソ−１,７−ジアザスピロ[４.４]ノナン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１００mg、０.１６５mmole)を変換して、Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−(６−オキソ−１,７−ジアザスピロ[４.４]ノナン−７−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(６２mg)を７４％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.76 (s, 1 H), 8.58 - 8.56 (m, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.20 - 8.14 (m, 1 H), 4.57 - 4.42 (m, 2 H), 4.04 - 3.93 (m, 2 H), 3.90 - 3.83 (m, 2 H), 3.61 - 3.51 (m, 1 H), 3.49 - 3.46 (m, 1 H), 3.21 (S, 3 H), 3.16 (s, 3 H), 3.03 - 2.96 (m, 1 H), 2.93 - 2.84 (m, 1 H), 2.24 - 2.14 (m, 2 H), 2.13 - 1.77 (m, 7 H)。HR-MS m/z 505.2693 (M + H)+
実施例１２２
７−シクロペンチル−２−[５−(４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノン−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド。
工程１
４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
５００ml Parrシェーカーボトルに、１０.５３ｇ(４５.７mmoles)のラセミ９−ベンジル−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノナン−４−オン、１００mlのメタノールおよび２０mlのテトラヒドロフランを仕込んだ。１１ｇ(５０.４mmoles)の二炭酸ジ−ｔｅｒｔブチルを一度に添加した。混合物を窒素下におき、約０.５ｇの１０％パラジウム炭素を添加した。得られた混合物を約５０psi 水素と３６時間振盪させながら水素化した。混合物をParrシェーカーから取り、約１００mlのジクロロメタンおよび２５ｇのセライトを添加し、撹拌した。混合物をセライトパットで濾過し、パッドを過剰のジクロロメタンで洗浄した。有機物と合わせ、濃縮して、濃残留物を得て、それを真空下で固化した。固体をジクロロメタン／ヘプタンから再結晶し、白色固体を真空下乾燥させて、それにより４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１０.６３ｇを９８％収率で得た。
MS m/z 241 (M+H)+。
工程２
３−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−４−オキソ−３,９−ジアザビシクロ[４.２.１]ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
一般的Ｎ−Ｃカップリング法１に従い、４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１.８６ｇ(７.７２mmoles)を５−ブロモ−２−ニトロ−ピリジン、１.５１ｇ(７.４２mmoles)を結合させ、ＣＨ２Ｃｌ２−ヘプタンでの再結晶後、３−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−４−オキソ−３,９−ジアザビシクロ[４.２.１]ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.５９ｇ)を５８％収率で得た。ＴＬＣ Ｒｆ 〜０.４５(７５％酢酸エチル−ヘプタン)
MS m/z 363 (M+H)+
工程３
３−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
ニトロ基還元法１に従い、３−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−４−オキソ−３,９−ジアザビシクロ[４.２.１]ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１.５９ｇ(４.２４mmoles)を変換して、３−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.４１ｇ)を９８％収率で得た。
MS m/z 333 (M+H)+。
工程４
３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
一般的スキーム５に従い、１.０２３mmole規模で、３−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを２−クロロ−７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミドと結合させ、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー(５−８％ＣＨ３ＯＨ−酢酸エチル)後、０.５７ｇ(９５％収率)の３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。５％ＣＨ３ＯＨ−酢酸エチル中ＴＬＣ ＲＦ ０.４、MS m/z 589 (M+H)+
工程５
７−シクロペンチル−２−[５−(４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノン−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド二塩酸塩の製造
０.５５ｇ(０.９６mmoles)の３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに、１５mlの酢酸エチルを添加した。混合物を室温でＮ２下撹拌し、氷浴温度まで冷却した。この混合物に５ml ４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液を添加した。得られた混合物をＨＰＬＣ−ＭＳで検定し、全出発物質が消費されるまで撹拌した。この混合物に酢酸エチル／ジエチルエーテルの５０mlの１：１混合物を添加して、固体を沈殿させた。固体を濾過し、過剰の酢酸エチル／ジエチルエーテル１：１混合物で洗浄し、定量になるまで真空下乾燥させて、７−シクロペンチル−２−[５−(４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノン−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドを二塩酸塩として０.２１３ｇ(４５％収率)で得た。MS m/z 489 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, D6 DMSO) δ 10.2 (s, 1H, broad), 9.05 (s, 1H, broad), 8.35 (s, 1 H), 8.0 (d, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 6.9 (s, 1 H), 4.82 (m, 1H, broad), 4.6 (d, 1H), 4.25 (s, 1H, broad), 4.15 (s, 1H, broad), 3.82 (m, 1H, broad), 3.5 (d, 1H), 3.05 (s, 6H), 2.82 (m, 1H), 2.3 (m, 2H), 2.2-1.95 (m, 10 H, broad), 1.89 (m, 1H), 1.65 (m, 2H)。
実施例１２３
７−シクロペンチル−２−[５−((１Ｒ,６Ｓ)−４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノン−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドの製造
ラセミ７−シクロペンチル−２−[５−(４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノン−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(２３５mg)のキラル分割により、ほぼ当量のプラスおよびマイナスエナンチオマーを得た。
７−シクロペンチル−２−[５−((１Ｒ,６Ｓ)−４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノン−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド。MS m/z 489 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, D6 DMSO) δ 10.2 (s, 1H, broad), 9.05 (s, 1H, broad), 8.35 (s, 1 H), 8.0 (d, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 6.9 (s, 1 H), 4.82 (m, 1H, broad), 4.6 (d, 1H), 4.25 (s, 1H, broad), 4.15 (s, 1H, broad), 3.82 (m, 1H), 3.5 (d, 1H), 3.05 (s, 6H), 2.82 (m, 1H), 2.3 (m, 2H), 2.2-1.95 (m, 10 H, broad), 1.89 (m, 1H), 1.65 (m, 2H)
実施例１２３
７−シクロペンチル−２−[５−((１Ｒ,６Ｓ)−４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノン−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
工程１
３−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
一般的Ｎ−Ｃカップリング法１に従い、５−ブロモ−２−ニトロピリジン(１gm、４.９３mmol)を４−オキソ−３,９−ジアザビシクロ[４.２.１]ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１.１８gm、４.９３mmol)と結合させ、それにより３−(６−ニトロピリジン−３−イル)−４−オキソ−３,９−ジアザビシクロ[４.２.１]ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１.４gm)を７８％収率で得た。
工程２
１gmのラセミ体３−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの次の条件：２０ｘ２５０mm ５μm分取ＩＡカラムで移動相３０％ＭｅＯＨ／７０％ＣＯ２を使用した分割により、約３２０mgの(１Ｓ,６Ｒ)−３−(６−ニトロピリジン−３−イル)−４−オキソ−３,９−ジアザビシクロ[４.２.１]ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。MS m/z 363.4 (M+H)
エナンチオマー２、(１Ｒ,６Ｓ)−３−(６−ニトロピリジン−３−イル)−４−オキソ−３,９−ジアザビシクロ[４.２.１]ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび(１Ｓ,６Ｒ)−３−(６−ニトロピリジン−３−イル)−４−オキソ−３,９−ジアザビシクロ[４.２.１]ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(３２０mg)。MS m/z 363.4 (M+H)
工程３
(１Ｒ,６Ｓ)−３−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−４−オキソ−３,９−ジアザビシクロ[４.２.１]ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
ニトロ基還元法１に従い、(１Ｒ,６Ｓ)−３−(６−ニトロピリジン−３−イル)−４−オキソ−３,９−ジアザビシクロ[４.２.１]ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(３６０mg、０.９６mmol)を変換して、(１Ｒ,６Ｓ)−３−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２９３mg)を９２％収率で得た。
MS m/z 332.9 (M+H)
工程４
３−(６−(７−シクロペンチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−３−イル)−４−オキソ−３,９−ジアザビシクロ[４.２.１]ノナン−９−カルボン酸(１Ｒ,６Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチルの製造
一般的Ｎ−Ｃカップリング法１に従い、(１Ｒ,６Ｓ)−３−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.５４８gm、１.６５mmol)を２−クロロ−７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(４８３mg、１.６５mmol)と結合させ、それにより３−(６−(７−シクロペンチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−３−イル)−４−オキソ−３,９−ジアザビシクロ[４.２.１]ノナン−９−カルボン酸(１Ｒ,６Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(８５８mg)を８８％収率で得た。
MS m/z 588.7 (M+H)
工程５
７−シクロペンチル−２−[５−((１Ｒ,６Ｓ)−４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノン−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドの製造
脱保護方法１に従い、３−(６−(７−シクロペンチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−３−イル)−４−オキソ−３,９−ジアザビシクロ[４.２.１]ノナン−９−カルボン酸(１Ｒ,６Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(８５８mg、１.４６mmol)を変換して、７−シクロペンチル−２−[５−((１Ｒ,６Ｓ)−４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノン−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(７００mg)を９８％収率で得た。
MS m/z 488.7 (M+H)+。
実施例１２４
７−シクロペンチル−２−[５−((１Ｓ,６Ｒ)−４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノン−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドを先に記載の通りの実施例１２２のラセミ体のキラル分割により、得た。
1H NMR (400 MHz, D6 DMSO) δ 10.2 (s, 1H, broad), 9.05 (s, 1H, broad), 8.35 (s, 1 H), 8.0 (d, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 6.9 (s, 1 H), 4.82 (m, 1H, broad), 4.6 (d, 1H), 4.25 (s, 1H, broad), 4.15 (s, 1H, broad), 3.82 (m, 1H), 3.5 (d, 1H), 3.05 (s, 6H), 2.82 (m, 1H), 2.3 (m, 2H), 2.2-1.95 (m, 10 H, broad), 1.89 (m, 1H), 1.65 (m, 2H)
MS m/z 489 (M+H)+
実施例１２５
７−シクロペンチル−２−[５−((１Ｒ,６Ｓ)−９−メチル−４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノン−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸メチルアミド
工程１
(１Ｒ,６Ｓ)−３−[６−(７−シクロペンチル−６−メチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
一般的Ｎ−Ｃカップリング法１に従い、２−クロロ−７−シクロペンチル−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミドを３−(６−アミノピリジン−３−イル)−４−オキソ−３,９−ジアザビシクロ[４.２.１]ノナン−９−カルボン酸(１Ｒ,６Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチルと結合させ、それにより(１Ｒ,６Ｓ)−３−[６−(７−シクロペンチル−６−メチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２００mg)を７８％収率で得た。MS 575.8 m/z (M+H)
工程２
７−シクロペンチル−２−[５−((１Ｒ,６Ｓ)−４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノン−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸メチルアミドの製造
脱保護方法１に従い、(１Ｒ,６Ｓ)−３−[６−(７−シクロペンチル−６−メチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを変換して、７−シクロペンチル−２−[５−((１Ｒ,６Ｓ)−４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノン−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸メチルアミド(５５０mg)を５２％収率で得た。MS 475.6 m/z (M+H)
工程３
７−シクロペンチル−２−[５−((１Ｒ,６Ｓ)−９−メチル−４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノン−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸メチルアミドの製造
一般的還元的アルキル化法１に従い、７−シクロペンチル−２−[５−((１Ｒ,６Ｓ)−４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノン−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸メチルアミドをホルムアルデヒドと結合させ、それにより７−シクロペンチル−２−[５−((１Ｒ,６Ｓ)−９−メチル−４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノン−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸メチルアミド(１００mg)を９８％収率で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 8.75 (s, 1 H), 8.49 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.16 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J=8.84, 2.78 Hz, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 6.21 (d, J=4.55 Hz, 1 H), 5.48 (t, J=8.84 Hz, 1 H), 4.22 (d, J=14.65 Hz, 1 H), 3.41 (m, 1 H), 3.32 (ddd, J=17.43, 6.57, 6.32 Hz, 2 H), 3.01 (d, J=5.05 Hz, 6 H), 2.76 (dd, J=15.66, 7.07 Hz, 1 H), 2.59 (m, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 2.20 (m, 2 H), 2.06 (br. s., 4 H), 1.94 (m, 2 H)
MS 489.1 m/z (M+H)
実施例１２６
７−シクロヘキシル−２−[６−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル)−ピリダジン−３−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
工程１
３−(６−アミノ−ピリダジン−３−イル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
杵と臼で、６−クロロ−ピリダジン−３−イルアミン(１００mg、０.７７２mmol)および３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１８０mg、０.８４９mmol)を一緒に粉砕し、封管に入れ、１３０℃で１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、内容物を最少量のジクロロメタンに溶解した。粗生成物を０−５０％酢酸エチルヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、それにより３−(６−アミノ−ピリダジン−３−イル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７０.７mg、０.２３２mmol)を３０％収率で得た。
MS m/z 306.1 (M+H)+。
工程２
３−[６−(７−シクロヘキシル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)− ピリダジン−３−イル]−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
一般的Ｎ−Ｃカップリング法１に従い、２−クロロ−７−シクロヘキシル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(２５.２mg、０.０８２mmol)を３−(６−アミノ−ピリダジン−３−イル)−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]を結合させ、シリカゲル精製(０−１０％メタノ酢酸エチル勾配)後、３−[６−(７−シクロヘキシル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリダジン−３−イル]−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２５mg、０.０４３mmol)を得た。MS m/z 576.3 (M+H)+。
工程３
７−シクロヘキシル−２−[６−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル)−ピリダジン−３−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドの製造
脱保護法２に従い、３−[６−(７−シクロヘキシル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリダジン−３−イル]−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２５mg、０.０４３mmol)を変換して、７−シクロヘキシル−２−[６−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル)−ピリダジン−３−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(１８mg、０.０３８mmol)を８８％収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.66 (m, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.21 (d, J=9.60 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=10.11 Hz, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 4.23 (m, 1 H), 3.81 (m, 2 H), 3.52 (br. s., 2 H), 3.05 (br. s., 6 H), 2.92 (m, 2 H), 2.42 (m, 2 H), 1.82 (t, J=13.39 Hz, 5 H), 1.67 (m, 5 H), 1.27 (m, 3 H)。
MS m/z 476.2 (M+H)+。
実施例１２７
７−(４−(２−シアノプロパン−２−イル)フェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−(４−オキソ−３,９−ジアザビシクロ[４.２.１]ノナン−３−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド
工程１
３−(６−(７−(４−(２−シアノプロパン−２−イル)フェニル)−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−３−イル)−４−オキソ−３,９−ジアザビシクロ[４.２.１]ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
一般的Ｎ−Ｃカップリング法１に従い、３−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを２−クロロ−７−[４−(シアノ−ジメチル−メチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドと結合させ、それにより３−(６−(７−(４−(２−シアノプロパン−２−イル)フェニル)−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−３−イル)−４−オキソ−３,９−ジアザビシクロ[４.２.１]ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１６０mg)を８９％収率で得た。MS m/z 664.7
工程２
７−(４−(２−シアノプロパン−２−イル)フェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−(４−オキソ−３,９−ジアザビシクロ[４.２.１]ノナン−３−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミドの製造
脱保護方法１に従い、３−(６−(７−(４−(２−シアノプロパン−２−イル)フェニル)−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−３−イル)−４−オキソ−３,９−ジアザビシクロ[４.２.１]ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを変換して、７−(４−(２−シアノプロパン−２−イル)フェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−(４−オキソ−３,９−ジアザビシクロ[４.２.１]ノナン−３−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(７２mg)を５３％収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.91 (br. s., 1 H), 9.63 (br. s., 2 H), 8.94 (s, 1 H), 8.23 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 8.16 (br. s., 1 H), 7.72 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.54 (m, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 4.40 (d, J=16.17 Hz, 1 H), 4.16 (m, 2 H), 3.73 (dd, J=16.17, 6.57 Hz, 1 H), 3.31 (m, 3 H), 3.02 (m, 6 H), 2.80 (dd, J=16.67, 7.58 Hz, 1 H), 2.08 (m, 3 H), 1.89 (br. s., 1 H), 1.77 (s, 6 H)。
MS m/z 546.0 (M+H)
実施例１２８
２−[５−(４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノン−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７−フェニル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
工程１
３−[６−(６−ジメチルカルバモイル−７−フェニル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)− ピリジン−３−イル]−４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
一般的Ｎ−Ｃカップリング法１に従い、２−クロロ−７−フェニル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(１８１mg、０.６０２mmol)を３−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２００mg、０.６０２mmol)と結合させ、３−[６−(６−ジメチルカルバモイル−７−フェニル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３２０mg、０.５３６mmol)を８６％収率で得た。
MS m/z 597.6 (M+H)+。
工程２
２−[５−(４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノン−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７−フェニル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドの製造
脱保護方法１に従い、３−[６−(６−ジメチルカルバモイル−７−フェニル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３２０mg、０.５３６mmol)を変換して、２−[５−(４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノン−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７−フェニル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド塩酸塩(２００mg、０.４０３mmol)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.74 (m, 2 H), 9.02 (s, 1 H), 8.22 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.58 (t, J=7.83 Hz, 2 H), 7.48 (m, 3 H), 6.99 (s, 1 H), 4.44 (d, J=16.17 Hz, 1 H), 4.22 (br. s., 2 H), 3.76 (dd, J=16.17, 6.57 Hz, 1 H), 3.57 (s, 0 H), 2.91 (m, 8 H), 2.10 (m, 3 H), 1.90 (m, 1 H)。
MS m/z 496.8 (M+H)+。
工程３
２−[５−(４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノン−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７−フェニル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドのエナンチオマーをキラルクロマトグラフィー(ＡＤ−Ｈカラム、２１×２５０mmカラム、４０％イソプロピルアルコールと０.２％ジエチルアミン／６０％ＣＯ２)と合わせ、それにより次のものを得た。
実施例１２９
２−[５−((１Ｓ,６Ｒ)−４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノン−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７−フェニル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.74 (m, 2 H), 9.02 (s, 1 H), 8.22 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.58 (t, J=7.83 Hz, 2 H), 7.48 (m, 3 H), 6.99 (s, 1 H), 4.44 (d, J=16.17 Hz, 1 H), 4.22 (br. s., 2 H), 3.76 (dd, J=16.17, 6.57 Hz, 1 H), 3.57 (s, 0 H), 2.91 (m, 8 H), 2.10 (m, 3 H), 1.90 (m, 1 H)。MS m/z 497 (M+H)+。保持時間１.８８
実施例１３０
２−[５−((１Ｒ,６Ｓ)−４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノン−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７−フェニル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.74 (m, 2 H), 9.02 (s, 1 H), 8.22 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.58 (t, J=7.83 Hz, 2 H), 7.48 (m, 3 H), 6.99 (s, 1 H), 4.44 (d, J=16.17 Hz, 1 H), 4.22 (br. s., 2 H), 3.76 (dd, J=16.17, 6.57 Hz, 1 H), 3.57 (s, 0 H), 2.91 (m, 8 H), 2.10 (m, 3 H), 1.90 (m, 1 H)。MS m/z 497 (M+H)+。保持時間２.６１ min。
実施例１３１
７−シクロヘキシル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−(４−オキソ−３,９−ジアザビシクロ[４.２.１]ノナン−３−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド
工程１
３−(６−(７−シクロヘキシル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−３−イル)−４−オキソ−３,９−ジアザビシクロ[４.２.１]ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
一般的Ｎ−Ｃカップリング法１に従い、３−(６−アミノピリジン−３−イル)−４−オキソ−３,９−ジアザビシクロ[４.２.１]ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１２０mg、０.３６１mmol)を２−クロロ−７−シクロヘキシル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(１１１mg、０.３６１mmol)と結合させ、それにより３−(６−(７−シクロヘキシル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−３−イル)−４−オキソ−３,９−ジアザビシクロ[４.２.１]ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１２０mg)を５５.１％収率で得た。MS m/z 603.6 (M+H)+。
工程２
７−シクロヘキシル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−(４−オキソ−３,９−ジアザビシクロ[４.２.１]ノナン−３−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミドの製造
脱保護法１に従い、３−(６−(７−シクロヘキシル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−３−イル)−４−オキソ−３,９−ジアザビシクロ[４.２.１]ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１２０mg、０.１９９mmol)を変換して、７−シクロヘキシル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−(４−オキソ−３,９−ジアザビシクロ[４.２.１]ノナン−３−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド塩酸塩(９０mg)を９０％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.75 (s, 1 H), 8.63 (d, J=9.03 Hz, 1 H), 8.18 (d, J=2.51 Hz, 2 H), 7.58 (d, J=7.53 Hz, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 4.37 (t, J=3.51 Hz, 1 H), 4.13 (d, J=14.56 Hz, 1 H), 3.75 (m, 2 H), 3.62 (dd, J=14.56, 6.53 Hz, 1 H), 3.18 (s, 6 H), 2.97 (m, 2 H), 2.63 (d, J=11.04 Hz, 2 H), 2.03 (m, 7 H), 1.82 (d, J=11.54 Hz, 2 H), 1.40 (m, 4 H)。
MS m/z 502.9 (M+H)+。
実施例１３２
７−シクロヘキシル−２−[５−((１Ｓ,６Ｒ)−４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノン−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
エナンチオマーをキラルクロマトグラフィー(ＡＤ−Ｈカラム、２１×２５０mmカラム、４０％イソプロピルアルコールと０.２％ジエチルアミン／６０％ＣＯ２)を使用して分離して、エナンチオマー１は１.７５分の保持時間を有し
実施例１３３
７−シクロヘキシル−２−[５−((１Ｒ,６Ｓ)−４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノン−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
エナンチオマー２は２.２１分の保持時間を有した。
実施例１３４
７−シクロブチル−２−[５−(４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノン−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
工程１
３−(６−(７−シクロブチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−３−イル)−４−オキソ−３,９−ジアザビシクロ[４.２.１]ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
一般的Ｎ−Ｃカップリング法１に従い、３−(６−アミノピリジン−３−イル)−４−オキソ−３,９−ジアザビシクロ[４.２.１]ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１１９mg、０.３５９mmol)を２−クロロ−７−シクロブチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(１００mg、０.３５９mmol)と結合させ、それにより３−(６−(７−シクロブチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−３−イル)−４−オキソ−３,９−ジアザビシクロ[４.２.１]ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１５０mg)を７３％収率で得た。MS m/z 575.2 (M+H)+。
工程２
７−シクロブチル−２−[５−(４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノン−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドの製造
脱保護方法１に従い、３−(６−(７−シクロブチル−６−(ジメチルカルバモイル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−３−イル)−４−オキソ−３,９−ジアザビシクロ[４.２.１]ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１５３mg、０.２６６mmol)を変換して、７−シクロブチル−２−[５−(４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノン−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドＨＣｌ塩(７６mg)を６０％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 8.75 (s, 1 H), 8.63 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.17 (m, 2 H), 7.59 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 5.00 (t, J=8.59 Hz, 1 H), 4.12 (d, J=14.65 Hz, 1 H), 3.75 (m, 2 H), 3.62 (dd, J=14.91, 6.32 Hz, 1 H), 3.24 (dd, 2 H), 3.17 (s, 6 H), 2.94 (m, 2 H), 2.50 (m, 2 H), 1.98 (m, 7 H)。MS m/z 475.4 (M+H)+。
実施例１３５
７−シクロブチル−２−[５−((１Ｓ,６Ｒ)−４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノン−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
キラルクロマトグラフィー(ＩＡカラム、２１ｘ２５０mmカラム、４０％イソプロピルアルコールと０.２％ジエチルアミン／６０％ＣＯ２)を使用して、７−シクロブチル−２−[５−(４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノン−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドのエナンチオマーを分割した。
エナンチオマー１、７−シクロブチル−２−[５−((１Ｓ,６Ｒ)−４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノン−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドは１.９８分の保持時間を有した。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 8.75 (s, 1 H), 8.63 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.17 (m, 2 H), 7.59 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 5.00 (t, J=8.59 Hz, 1 H), 4.12 (d, J=14.65 Hz, 1 H), 3.75 (m, 2 H), 3.62 (dd, J=14.91, 6.32 Hz, 1 H), 3.24 (dd, 2 H), 3.17 (s, 6 H), 2.94 (m, 2 H), 2.50 (m, 2 H), 1.98 (m, 7 H)。MS m/z 475.4 (M+H)+。
実施例１３６
７−シクロブチル−２−[５−((１Ｒ,６Ｓ)−４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノン−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
エナンチオマー２、７−シクロブチル−２−[５−((１Ｒ,６Ｓ)−４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノン−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドは２.７２分の保持時間を有した。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 8.75 (s, 1 H), 8.63 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.17 (m, 2 H), 7.59 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 5.00 (t, J=8.59 Hz, 1 H), 4.12 (d, J=14.65 Hz, 1 H), 3.75 (m, 2 H), 3.62 (dd, J=14.91, 6.32 Hz, 1 H), 3.24 (dd, 2 H), 3.17 (s, 6 H), 2.94 (m, 2 H), 2.50 (m, 2 H), 1.98 (m, 7 H)。
MS m/z 475.4 (M+H)+。
実施例１３７
７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−((１Ｓ,６Ｒ)−９−(メチルスルホニル)−４−オキソ−３,９−ジアザビシクロ[４.２.１]ノナン−３−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド
７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−((１Ｓ,６Ｒ)−９−(メチルスルホニル)−４−オキソ−３,９−ジアザビシクロ[４.２.１]ノナン−３−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミドの製造
７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−((１Ｓ,６Ｒ)−４−オキソ−３,９−ジアザビシクロ[４.２.１]ノナン−３−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(５０mg、０.１０２mmol)のサンプル、メタンスルホニルクロライド(１２.３mg、０.１０７mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(０.０２７ml、０.１５４mmol)を１ml ＤＣＭ中、撹拌棒を備えたスクリューキャップバイアルで合わせ、１６時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液、塩水で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗生成物を順相クロマトグラフィー(０−７５％酢酸エチルのヘプタン溶液)で精製して、それにより７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−((１Ｓ,６Ｒ)−９−(メチルスルホニル)−４−オキソ−３,９−ジアザビシクロ[４.２.１]ノナン−３−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(２５mg)を４４％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.66 (s, 2 H), 8.47 (d, J=9.09 Hz, 2 H), 8.07 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 7.46 (m, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 4.73 (m, 1 H), 4.42 (m, 1 H), 4.31 (m, 1 H), 4.20 (d, 1 H), 3.64 (s, 2 H), 3.09 (s, 6 H), 3.00 (d, J=4.04 Hz, 1 H), 2.90 (s, 3 H), 2.49 (m, 2 H), 2.00 (m, 4 H), 1.66 (br. s., 4 H)。MS m/z 566.9 (M+H)。
実施例１３８
２−(５−((１Ｓ,６Ｒ)−９−(２−アセトアミドアセチル)−４−オキソ−３,９−ジアザビシクロ[４.２.１]ノナン−３−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド
２−(５−((１Ｓ,６Ｒ)−９−(２−アセトアミドアセチル)−４−オキソ−３,９−ジアザビシクロ[４.２.１]ノナン−３−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミドの製造
２−アセトアミド酢酸(１２mg、０.１０２mmol)をジイソプロピルエチルアミン(０.０１８ml、０.１０２mmol)およびＨＢＴＵ(３８.８mg、０.１０２mmol)のＤＭＦ(１ml)溶液と１５分間合わせた。７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−((１Ｓ,６Ｒ)−４−オキソ−３,９−ジアザビシクロ[４.２.１]ノナン−３−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(５０mg、０.１０２mmol)を添加し、反応物を４時間撹拌した。反応物を塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、それにより２−(５−((１Ｓ,６Ｒ)−９−(２−アセトアミドアセチル)−４−オキソ−３,９−ジアザビシクロ[４.２.１]ノナン−３−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(４５mg)を７７％収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.71 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 8.82 (s, 1 H), 8.14 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=6.06 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=9.09 Hz, 2 H), 6.63 (s, 2 H), 4.76 (m, 2 H), 4.53 (br. s., 1 H), 4.44 (br. s., 0 H), 4.21 (d, J=14.65 Hz, 0 H), 3.95 (m, 2 H), 3.61 (dd, J=14.91, 5.81 Hz, 1 H), 3.04 (m, 6 H), 2.78 (m, 1 H), 2.40 (m, 3 H), 2.00 (m, 6 H), 1.89 (s, 3 H), 1.66 (m, 3 H)。MS m/z 588.6 (M+H)
実施例１３９
２−(５−((１Ｓ,６Ｒ)−９−アセチル−４−オキソ−３,９−ジアザビシクロ[４.２.１]ノナン−３−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド
２−(５−((１Ｓ,６Ｒ)−９−アセチル−４−オキソ−３,９−ジアザビシクロ[４.２.１]ノナン−３−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミドの製造
７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−((１Ｓ,６Ｒ)−４−オキソ−３,９−ジアザビシクロ[４.２.１]ノナン−３−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(５０mg、０.１０２mmol)のサンプル、酢酸無水物(０.０２０ml、０.１１３mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(０.０１４ml、０.１５４mmol)を１ml ＤＣＭと合わせた。混合物を１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃに溶解し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、それにより２−(５−((１Ｓ,６Ｒ)−９−アセチル−４−オキソ−３,９−ジアザビシクロ[４.２.１]ノナン−３−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(３２mg)を５２％収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.70 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 8.33 (dd, J=9.09, 6.06 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J=9.09, 2.53 Hz, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 4.76 (t, J=8.84 Hz, 1 H), 4.70 (br. s., 0 H), 4.55 (m, 0 H), 4.43 (s, 0 H), 4.34 (br. s., 0 H), 4.18 (d, J=14.65 Hz, 0 H), 4.06 (d, J=14.15 Hz, 0 H), 3.59 (m, 1 H), 3.06 (br. s., 6 H), 2.98 (d, J=16.17 Hz, 1 H), 2.87 (d, J=14.65 Hz, 0 H), 2.73 (m, 1 H), 2.44 (br. s., 2 H), 2.19 (m, 1 H), 2.05 (d, J=4.55 Hz, 3 H), 1.98 (m, 6 H), 1.82 (m, 2 H), 1.66 (d, J=5.56 Hz, 3 H), 1.23 (br. s., 1 H)。MS m/z 531.6 (M+H)。
実施例１４０
７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−((１Ｒ,６Ｓ)−９−メチル−４−オキソ−３,９−ジアザビシクロ[４.２.１]ノナン−３−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド
７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−((１Ｒ,６Ｓ)−９−メチル−４−オキソ−３,９−ジアザビシクロ[４.２.１]ノナン−３−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミドの製造
一般的還元的アルキル化法１に従い、７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−((１Ｒ,６Ｓ)−４−オキソ−３,９−ジアザビシクロ[４.２.１]ノナン−３−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(９０mg、０.１８４mmol)をホルムアルデヒド(３７％水溶液、０.０４１ml、１.４７４mmol)と結合させ、シリカゲルクロマトグラフィー後、７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−((１Ｒ,６Ｓ)−９−メチル−４−オキソ−３,９−ジアザビシクロ[４.２.１]ノナン−３−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(９０mg)を９７％収率で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.69 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.31 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J=9.09, 2.53 Hz, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 4.76 (m, 1 H), 4.16 (d, J=14.65 Hz, 1 H), 3.35 (m, 1 H), 3.28 (m, 1 H), 3.20 (t, J=6.57 Hz, 1 H), 3.06 (br. s., 6 H), 2.99 (m, 1 H), 2.46 (m, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 2.06 (m, 6 H), 1.81 (m, 2 H), 1.67 (m, 3 H)。MS m/z 503.6 (M+H)+。
実施例１４１
７−シクロペンチル−２−[５−((１Ｓ,６Ｒ)−９−メチル−４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノン−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
７−シクロペンチル−２−[５−((１Ｓ,６Ｒ)−９−メチル−４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノン−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドの製造
一般的還元的アルキル化法１に従い、７−シクロペンチル−２−[５−((１Ｓ,６Ｒ)−４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノン−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドをホルムアルデヒド(３７％水溶液)と結合させ、精製後、７−シクロペンチル−２−[５−((１Ｓ,６Ｒ)−９−メチル−４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノン−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(４１mg)を８０％収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.69 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.31 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J=9.09, 2.53 Hz, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 4.76 (m, 1 H), 4.16 (d, J=14.65 Hz, 1 H), 3.35 (m, 1 H), 3.28 (m, 1 H), 3.20 (t, J=6.57 Hz, 1 H), 3.06 (br. s., 6 H), 2.99 (m, 1 H), 2.46 (m, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 2.06 (m, 6 H), 1.81 (m, 2 H), 1.67 (m, 3 H)。
MS m/z 502.9 (M+H)+。
実施例１４２
７−シクロペンチル−２−[５−((１Ｓ,６Ｒ)−９−イソプロピル−４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノン−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
７−シクロペンチル−２−[５−((１Ｓ,６Ｒ)−９−イソプロピル−４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノン−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドの製造
一般的還元的アルキル化法１に従い、７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−((１Ｓ,６Ｒ)−４−オキソ−３,９−ジアザビシクロ[４.２.１]ノナン−３−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(６５mg、０.１３３mmol)をアセトン(０.０５mL、０.６６５mmol)と結合させ、それにより７−シクロペンチル−２−[５−((１Ｓ,６Ｒ)−９−イソプロピル−４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノン−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(６１mg)を８６％収率で得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.67 (s, 1 H), 8.44 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.08 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 4.73 (t, J=9.09 Hz, 1 H), 4.24 (d, J=14.65 Hz, 1 H), 3.59 (m, 2 H), 3.21 (br. s., 1 H), 3.08 (m, 7 H), 2.97 (br. s., 1 H), 2.53 (m, 3 H), 1.95 (m, 6 H), 1.66 (m, 3 H), 1.07 (t, J=5.81 Hz, 6 H)。
MS m/z 531.6 (M+H)
実施例１４３
７−シクロペンチル−２−[５−((１Ｓ,６Ｒ)−９−トリデューテロメチル−４−オキソ−３,９−ジアザビシクロ[４.２.１]ノン−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
７−シクロペンチル−２−[５−((１Ｓ,６Ｒ)−９−トリデューテロメチル−４−オキソ−３,９−ジアザビシクロ[４.２.１]ノン−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドの製造
一般的還元的アルキル化法１に従い、７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−((１Ｓ,６Ｒ)−４−オキソ−３,９−ジアザビシクロ[４.２.１]ノナン−３−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(５０mg、０.１０２mmol)をホルムアルデヒド−ｄ２(０.０１５ml、０.０１５mL)と結合させ、それにより７−シクロペンチル−２−[５−((１Ｓ,６Ｒ)−９−トリデューテロメチル−４−オキソ−３,９−ジアザビシクロ[４.２.１]ノン−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(４３mg)を８５％収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.75 (s, 1 H), 8.53 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.16 (m, 1 H), 7.56 (dd, J=9.09, 2.53 Hz, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 4.82 (t, J=8.84 Hz, 1 H), 4.26 (m, 1 H), 3.41 (m, 6 H), 3.16 (m, 2 H), 2.79 (m, 3 H), 2.59 (m, 2 H), 2.24 (br. s., 2 H), 2.08 (m, 6 H), 1.75 (m, 3 H)。MS m/z 506.6 (M+H)
実施例１４４
７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−((１Ｒ,６Ｓ)−４−オキソ−９−(２,２,２−トリフルオロエチル)−３,９−ジアザビシクロ[４.２.１]ノナン−３−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド
７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−((１Ｒ,６Ｓ)−４−オキソ−９−(２,２,２−トリフルオロエチル)−３,９−ジアザビシクロ[４.２.１]ノナン−３−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミドの製造
７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−((１Ｓ,６Ｒ)−４−オキソ−３,９−ジアザビシクロ[４.２.１]ノナン−３−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(６０mg、０.１２３mmol)のサンプルを、トリフルオロメタンスルホン酸２,２,２−トリフルオロエチル(０.０３５ml、０.２４６mmol)のジメチルホルムアミド(１mL)溶液と合わせ、一夜加熱(８０℃)した。反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。水性物を酢酸エチルで洗浄した。有機物と合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、それにより粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、それにより７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−((１Ｒ,６Ｓ)−４−オキソ−９−(２,２,２−トリフルオロエチル)−３,９−ジアザビシクロ[４.２.１]ノナン−３−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド(４５mg)を６４％収率で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.74 (s, 1 H), 8.51 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.15 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J=8.84, 2.78 Hz, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 4.80 (t, J=8.59 Hz, 1 H), 4.23 (d, J=13.64 Hz, 1 H), 3.47 (m, 3 H), 3.16 (s, 6 H), 3.06 (m, 3 H), 2.83 (dd, J=15.66, 7.07 Hz, 1 H), 2.57 (dd, J=12.13, 8.59 Hz, 2 H), 2.04 (m, 6 H), 1.70 (m, 4 H)。MS m/z 571.6 (M+H)
実施例１４５
７−シクロペンチル−２−[５−(４−オキソ−８−オキサ−３,１０−ジアザ−ビシクロ[４.３.１]デク−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
工程１
３−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−４−オキソ−８−オキサ−３,１０−ジアザ−ビシクロ[４.３.１]デカン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
一般的Ｎ−Ｃカップリング法１に従い、４−オキソ−８−オキサ−３,１０−ジアザ−ビシクロ[４.３.１]デカン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.７７６ｇ、３.０３mmol)を５−ブロモ−２−ニトロ−ピリジン(０.６７６ｇ、３.３３mmol)と結合させ、それにより３−(６−ニトロ−ピリジン−３−イル)−４−オキソ−８−オキサ−３,１０−ジアザ−ビシクロ[４.３.１]デカン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(ｏ.６９ｇ、１.７３２)を５７.２％収率で得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３７９.４ (Ｍ＋Ｈ)
工程２
３−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−４−オキソ−８−オキサ−３,１０−ジアザ−ビシクロ[４.３.１]デカン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
一般的ニトロ還元法に従い、３−(６−ニトロ(niro)−ピリジン−３−イル)−４−オキソ−８−オキサ−３,１０−ジアザ−ビシクロ[４.３.１]デカン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６９０mg、１.８２４mmol)を変換して、３−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−４−オキソ−８−オキサ−３,１０−ジアザ−ビシクロ[４.３.１]デカン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３５１mg、１.００７mmol)を５５.２％収率で得た。
MS m/z 349.3 (M+H)
工程３
３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−４−オキソ−８−オキサ−３,１０−ジアザ−ビシクロ[４.３.１]デカン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
一般的Ｎ−Ｃカップリング法１に従い、３−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−４−オキソ−８−オキサ−３,１０−ジアザ−ビシクロ[４.３.１]デカン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３５０mg、１.０４７mmol)を２−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(３３７mg、１.１５１mmol)と結合させ、それにより３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−４−オキソ−８−オキサ−３,１０−ジアザ−ビシクロ[４.３.１]デカン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４７６mg、０.７８７mmol)を７５％収率で得た。
MS m/z 604.6 (M+H)
工程４
７−シクロペンチル−２−[５−(４−オキソ−８−オキサ−３,１０−ジアザ−ビシクロ[４.３.１]デク−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドの製造
脱保護方法１に従い、３−[６−(７−シクロペンチル−６−ジメチルカルバモイル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−３−イル]−４−オキソ−８−オキサ−３,１０−ジアザ−ビシクロ[４.３.１]デカン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４７０mg、０.７７７mmol)を変換して、７−シクロペンチル−２−[５−(４−オキソ−８−オキサ−３,１０−ジアザ−ビシクロ[４.３.１]デク−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド(２３１mg、０.４５７mmol)を５８.８％収率で得た。1H NMR (400 MHz, D6 DMSO) δ 10.2 (s, 1H, broad), 9.05 (s, 1H, broad), 8.35 (s, 1 H), 8.0 (d, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 6.9 (s, 1 H), 4.82 (m, 1H, broad), 4.6 (d, 1H), 4.25 (s, 1H, broad), 4.15 (s, 1H, broad), 3.82 (m, 1H, broad), 3.5 (d, 1H), 3.05 (s, 6H), 2.82 (m, 1H), 2.3 (m, 2H), 2.2-1.95 (m, 10 H, broad), 1.89 (m, 1H), 1.65 (m, 2H)
MS m/z 504.6 (M+H)
実施例１４６−１４７
７−シクロペンチル−２[５−(１−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドのサンプルをキラル分割して、(エナンチオマー１)７−シクロヘキシル−２−[５−((Ｓ)−１−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドおよび(エナンチオマー２)７−シクロヘキシル−２−[５−((Ｒ)−１−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドを得た。
実施例１４６
７−シクロヘキシル−２−[５−((Ｓ)−１−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド。
白色固体(４mg) MS m/z 489.3 (M+H)+。
実施例１４７
７−シクロヘキシル−２−[５−((Ｒ)−１−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド。白色固体(５mg) MS m/z 489.3 (M+H)+。
生物試験法
ＣＤＫ４／サイクリンＤ１酵素活性アッセイ
Ｓｅｒ７８０部位でｐＲｂのＣＤＫ４／サイクリン−Ｄ１触媒リン酸化をモニターするための分析を３８４ウェル形式でＴＲ−ＦＲＥＴを使用して行ない、ＩＣ５０測定および動態解析に使用した。反応は、アッセイ緩衝液(５０mM ＨＥＰＥＳ−Ｎａ、ｐＨ７.５； ５mM ＭｇＣｌ２、１mM ＤＴＴ、０.０２％Ｔｗｅｅｎ−２０および０.０５％ＢＳＡ)中、０.３nM ＣＤＫ４／サイクリンＤ１、１５０nM ビオチン−ｐＲｂ(７７３−９２４)、３μM ＡＴＰおよび分析緩衝液(５０のmM ＨＥＰＥＳ−Ｎａ、ｐＨ７.５)中の１.３％のＤＭＳＯ(またはＤＭＳＯの中の化合物))を含む３０μL容量で行った。３μM ＡＴＰを反応を開始させるために最後に添加した。反応を１０μLの２４０のmM ＥＤＴＡ−Ｎａ(ｐＨ８.０)を６０分間、２２℃でのインキュベーション後に添加して停止させた。シグナルは、検出緩衝液(５０mM ＨＥＰＥＳ−Ｎａ、ｐＨ７.５、６０mM ＥＤＴＡ−Ｎａ、ｐＨ８.０、０.０５％ＢＳＡおよび０.１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００)中、４０nM ＳＡ−ＡＰＣ、１４３ng／mLの抗ホスホ−ｐＲｂ(Ｓ７８０)抗体および１nM Ｅｕ−Ｗ１０２４抗ウサギＩｇＧ抗体を含む４０μL検出溶液の添加により発生させた。暗所で６０分間のインキュベーション後、プレートをEnvision(Perkin Elmer 2102-0010)で読んだ。
ヒトＣＤＫ４／サイクリンＤ１を、バキュロウィルス感染によってＳｆ２１細胞で発現させた。
ＣＤＫ６／サイクリンＤ３酵素活性アッセイは、ＣＤＫ４／サイクリンＤ１の酵素の分析で概説した一般的方法を使用して行なうことができる。ＣＤＫ６／サイクリンＤ３酵素複合体は販売業者(CarnaBiosciences, Cat. No. 04-107)から購入することができる。
ＣＤＫ１／サイクリンＢ酵素活性アッセイ
３８４ウェルマイクロタイターＩＭＡＰ−ＦＰＴＭ(Molecular Devices Trade Mark Technology)エンドポイント・アッセイをＣＤＫ１／サイクリンＢキナーゼ活性測定に使用した。同じアッセイを小分子阻害剤のＩＣ５０測定に使用した。一般に、キナーゼ反応は、新たに１mM ＤＴＴを添加した１ｘ反応緩衝液の中で２μL化合物(２０％のＤＭＳＯ中)、１ｘ反応緩衝液(Molecular Devices, Cat. No. R8139)中８μL ＣＤＫ１／サイクリンＢ、Ｔａｍｒａヒストン−Ｈ１ペプチドの１０μL基質混合物(Molecular Devices, Cat. No. R7384)およびＡＴＰ(Amersham Pharmacia, Cat. No. 27-2056-01)からなる反応溶液中、２０μL量で行なわれた。最終反応混合物は、０.００５〜１０μMで変わる化合物(阻害剤)、２％ＤＭＳＯ、０.２５nM ＣＤＫ１／サイクリンＢ、１００nM Tamraヒストン−Ｈ１ペプチドおよび２０μM ＡＴＰを含む。
反応はすべて、室温で黒色３８４ウェル平底部Costarプレート(Corning, Cat. No. 3710)で１２０分間行い、その後６０μL ４００倍希釈１ｘProgressive Binding Buffer A(Molecular Devices, Cat. No. R8139)の添加により停止させた。蛍光偏光シグナルを、室温で２時間のインキュベーション後Evision Multilabel Reader (Perkin Elmer, Envision 2102-0010)で読んだ。注：ＩＣ５０＜０.００５nMまたはＩＣ５０＞１０μMは、真のＩＣ５０が検出範囲外であることを示す。
ＣＤＫ４の細胞分析
酵素免疫吸着法(ＥＬＩＳＡ)方法を使用するＳｅｒ７８０部位でのｐＲｂのリン酸化レベルを測定する細胞ベースのアッセイ(表６)。ＪｅＫｏ−１(マントル細胞リンパ腫細胞系統)を、その既知の転座およびその後のサイクリンＤ１の過剰発現によりこの分析で使用するために選択した。[参照：Amin, H. M.; McDonnell, T. J.; Medeiros, L. J.; Rassidakis, G. Z.; Leventaki, V.; O'Connor, S. L.; Keating, M. J.; Lai, R. Characterization of 4 mantle cell lymphoma cell lines - Establishment of an in vitro study model. Arch. Pathol. Lab. Med. 2003, 127, 424(431)。
ＲＰＭＩ１６４０(Gibco catalog no. 22400-071)、２０％ＦＢＳ(Gibco catalog no. 10082-131)、２mM Ｌ−グルタミン(Gibco catalog no. 25030-081)および１％ペニシリン／ストレプトマイシン(Gibco catalog no. 15140-133)から成る完全培地中でｐＲｂ発現ＪｅＫｏ−１マントル細胞リンパ腫細胞系統を増殖させた。ＪｅＫｏ−１細胞を、Biocoat Cell Environmentポリ−Ｄ−リジン９６ウェル組織培養プレート(Becton Dickinson catalog no. 356461)で２０,０００細胞／ウェルで、１００μL最終量の完全培地に播種した。細胞を一夜付着させた。化合物をＤＭＳＯの中の１０のmM保存溶液として調製し、９６ウェル組織培養プレートで完全培地中の１１０μMの濃縮に希釈し、次に、４倍連続希釈して最終濃度２６nMで７ポイントの滴定曲線を可能とした。その後、希釈物の１０μLを細胞培養プレートに移し、最終濃度１０μM〜２nMとした。インキュベーションは５％ＣＯ２で３７℃で行った。全化合物は各濃度でトリプリケートで試験した。化合物のインキュベーションに続いて、培地を除去し、細胞を５０mM Ｔｒｉｓ.Ｃｌ、ｐＨ７.２、１２０のmM ＮａＣｌ、１mM ＥＤＴＡ、６mM ＥＧＴＡ、１％ＮＰ−４０、完全プロテアーゼインヒビター・カクテル(Roche, catalog no. 11836170001)およびCalbiochem(catalog no. 524525)からのプロテアーゼインヒビター・カクテルから成る溶解緩衝液３５μLに溶解した。プレートは細胞を溶解するために５分間、激しく振動させながら４℃で置いた。得られた溶解物は約１μg／μLのタンパク質を含んでいた。
Cell signaling technology (catalog no. 9309)からの４Ｈ１総ｐＲｂ抗体を、５０μLダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(ＤＰＢＳ)(Gibco catalog no. 14190-144)中、５０ng／ウェル濃度で透明MaxiSorpプレート(Nunc catalog no. 442404)に添加した。プレートを揺らしながら４℃で一夜インキュベートした。２５０μL ＴＢＳＴ(Teknova catalog no. T9501)での洗浄およびブロット乾燥後、２５０μL Superblock(Pierce catalog no. 37535)を各ウェルに添加した。１０分間振動後に、Superblockを新鮮なSuperblockに変え、プレートをさらに５０分間振盪機でインキュベートした。ブロッキング後、約１０μｇ総タンパク質を含むＪｅＫｏ−１細胞溶解物の３０μLを、トリプリケートでウェルに添加した。１０％のSuperblock(Pierce catalog no. 37535)を含む２０μL ＰＢＳ(Gibco catalog no. 10010-023)を、５０μLの最終反応容量で各ウェルに添加した。その後、プレートをUnisealプレート・シーラー(Whatman catalog no. 7704-0007)で密閉し、振盪機上、室温で２時間インキュベートした。プレートを３×２５０μL ＴＢＳＴで洗浄した。ＰＢＳ／１０％Superblock中のＣｅｌｌSignaling (catalog no. 9307)からの抗ホスホＲｂ Ｓｅｒ７８０の１：１０００稀釈液の５０μLを添加し、プレートを室温で１時間振盪機でインキュベートした。すべてのインキュベーション工程については、プレートをＵｎｉｓｅａｌプレート・シーラーで覆った。インキュベーションに続いて、プレートを３×２５０μL ＴＢＳＴで洗浄した。次に、ＰＢＳ／１０％Superblockの中のロバ抗ウサギＨＲＰ(Promega catalog no. W401B)の１：２５００稀釈液の５０μLを添加し、プレートを振盪機で室温で３０分間でインキュベートした。上述の通りプレートを再び洗浄した。最後に、５０μL Ultra TMB ELISA(Pierce catalog no. 34028)を添加し、プレートを、開封せずに、暗所で５−１５分間、青色が発色するまでインキュベーションした。インキュベーション後、５０μL ２Ｍ硫酸をプレートに反応物の上に添加し、吸光度を、４５０nmで１５分以内にSpectraMax(Molecular Devices, Sunnydale, CA)で測定した。すべての洗浄をBio-Tekプレート洗浄機を使用して行なった。
総Ｒｂ ＥＬＩＳＡキット(Invitrogen catalog no. KHO0011)を、ｐＲｂの合計のレベルを測定するために使用した。このキットは、捕獲用の専有総ｐＲｂ抗体で予め覆われたウェルを使用する。記載した試薬はすべて、細胞溶解物以外、キットに含まれていた。捕獲および検出に使用された抗体の性質は専有であるとして記載されていたため、開示しない。細胞溶解物の１０μgをウェルに充填し、標準希釈物緩衝液で容積を５０μLに調節した。プレートをキットに含まれたフィルムで密閉し、振盪機で室温で２時間培養した。その後、プレートを、２５０μL洗浄緩衝液で手動で３回洗浄する。５０μLの専有一次抗体(ビオチンとプレコンジュゲート)をウェルに添加し、振盪機で室温で１時間培養した。次いで、上述の通りプレートを再び洗浄した。第２の抗体(ストレプトアビジンにプレコンジュゲートしたＨＲＰ)を、ストレプトアビジンＨＲＰ希釈剤緩衝液で１：１００に希釈し、５０μLを各ウェルに添加した。その後、プレートを３０分間培養した。その後、プレートを上述の通り緩衝液で４回洗浄した。最後に、５０μL安定化Chromogenをウェルあたりに添加し、プレートを１５分間インキュベートし、その時点で５０μLの停止液を添加した。その後、プレートを４５０nmでSpectramaxで読んだ。
ｐＲｂリン酸化(ｐ−ｐＲｂ)レベルの定量化に際して、％阻害値を試験した各濃度から導き、特定の化合物についての５０％阻害濃度(ＩＣ５０)を決定するために使用した。その後、総ｐＲｂレベルを使用してｐＲｂタンパク質自体の欠如によるシグナルの何らかの損失についてｐ−ｐＲｂ ％阻害値を調節し、調整された％阻害から得られたＩＣ５０値は標準化細胞ｐ−ｐＲｂ ＩＣ５０を表わす。
自動電気生理学研究(Ｑパッチクランプ・アッセイ)
細胞培養：構成的に機能的ｈＥＲＧチャネルを発現するＣＨＯ細胞をAVIVA Biosciences Corp.(San Diego, CA)から購入した。細胞を１０％のＦＢＳ(Gibco Cat # 10082-142)、１％のペニシリン・ストレプトマイシン(Gibco Cat # 15140-122)および１％のジェネテシン(Gibco Cat # 10131-027)を添加したＤＭＥＭ／Ｆ１２(Gibco Cat # 11039-021)中で増殖させた。細胞は、〜７０−９０％コンフルエンスに達したとき、培養物からの培地を吸引することにより分割し、ダルベッコのＰＢＳ(Gibco Cat # 14190-136)で細胞単層をすすいだ。すすぎ緩衝液を除去後に、トリプシン／ＥＤＴＡ(０.０５％、Gibco Cat # 25300-054)を添加して細胞単層を覆い、室温で１分間培養した。トリプシン／ＥＤＴＡを吸引して、さらに１分間細胞を置いた。フラスコを軽打してフラスコから細胞を離した。完全培地を添加し、細胞が分離されるまで、細胞集塊を混合し分離するためにピペットで数回出し入れした。細胞を計数し、細胞を、細胞継代のために３７℃、５.０％ＣＯ２、１００％湿度インキュベーターおよび化合物スクリーニングのために３０℃、５.０％ＣＯ２、１００％湿度でフラスコに再播種した。QPatchアッセイの前に、培養フラスコから増殖培地を除去し、細胞を１２mlのＤ−ＰＢＳで穏やかに１回すすいだ。細胞を１０mlトリプシン／ＥＤＴＡ(Ｄ−ＰＢＳで１０×冷凍ストックから新たに調製)に室温で約３０秒間浸し、溶液を吸引し、３−４分間３７℃でインキュベーションした。インキュベーション終了時、可視的に丸い細胞は、軽打せずともフラスコの底から容易に離れた。QPatch改変記憶媒体(CHO-S-SFM II、２５mM ＨＥＰＥＳおよび０.０４mg／ml大豆トリプシンインヒビター)を添加し、細胞を６〜１０回ピペットから出し入れすることにより穏やかに再懸濁した。細胞密度および生存能をBeckman Vicellで決定した。細胞密度は、QPatch改変記憶媒体中、２〜３×１０６／mlのために調節した。細胞懸濁液をQPatchプラットフォーム上の貯蔵容器に直ちに適用した。
溶液および薬剤：細胞を遠心分離し(１５０ｇ、２分間)、上清を除去し、細胞ペレットを２度洗浄し、最後に下記(mM)を含む細胞外溶液(Na-Ringer)に再懸濁した：１４５ ＮａＣｌ、４ ＫＣｌ、２ ＣａＣｌ２、１ ＭｇＣｌ２、ｐＨ７.４に調節するための１０ ＨＥＰＥＳ。この懸濁液(３−１０ ３ １０６細胞／ml)の一定量(３００μl)をチップに移した。細胞内の溶液は下記(mM)から成った：１２０ ＫＣｌ、５.３７４ ＣａＣｌ２、１.７５ ＭｇＣｌ２、１０ ＫＯＨ／ＥＧＴＡ、１０ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.２に調節するための５ Ｋ２−ＡＴＰ。アミトリプチリン(参照コントロール)はSigmaからだった。化合物はすべて１００％のＤＭＳＯ中１０mMで製造した。濃縮はそれぞれ三通中の９６のウェルプレートの中で１００％のＤＭＳＯの中の５倍の連続希釈法によりなされた。その後、各希釈物を９６ウェルガラス被覆プレートに移し、細胞外溶液で３３３倍(試験濃度： ０.２〜３０μM)に希釈した。最終のＤＭＳＯ濃度は、≦０.３％だった。
電気生理学：電気生理学による実験はすべて一チャネルQPatchテスト・バージョン上で行なわれた。Ｑプレートには１６の記録チャンバーがあり、各チャンバーは平行で作動するパッチクランプ増幅器がある。増幅器は、Sophionによるカスタムメイドのデジタルシグナルプロセサ(ＤＳＰ)ボードによりコントロールされ、それは全セルモードにおける一セルの電圧固定を行なう。ｈＥＲＧ分析では、電圧プロトコル実行中の全セル電流の獲得割合は、１０ｋＨｚだった。この電流シグナルは、３kHz(Besselフィルター、オーダー＝４)のカットオフ周波数でディジタルで濾過された。ＣＨＯ−ｈＥＲＧ細胞は、−８０mVの静止膜電位で１００ミリセカンドおよび−５０mVで１００ミリセカンド(漏れを減算)保持され、＋２０mVで４秒間(前置パルス)脱分極化され、−５０mVで４秒間(テスト・パルス)再分極化偏りは、もつされ、維持電位、−８０mVに戻した。このプロトコルを２０秒間毎に繰り返した。各基線および漸増用量適用期間中に、約１０ボルトプロトコルを実行した。
流体工学：５〜１５μｌ容積の細胞懸濁液、化合物サンプルおよびNa-Ringer(洗浄)を、ピペットでチップに移した。
データ分析：ＩＣ５０およびヒル係数はヒル方程式による最良適合への実験的用量作用のデータから概算した：
残存電流(％)＝ＭａｘＩ＋(ＭｉｎＩ−ＭａｘＩ)(／(１つの＋(Ｃｏｎｃ。／ＩＣ５０)(＾Ｈｉｌｌ)))のままであること式中、ＭａｘＩ＝１００、ＭｉｎＩ＝０
このフィッティング方法は、２可変パラメーターについての値を返した：ＩＣ５０値およびヒル傾斜。
本発明のある実施例化合物を、Ｑパッチクランプアッセイで評価した。
生物学データ
ＣＤＫ４およびＣＤＫ１酵素活性アッセイおよびＣＤＫ４の細胞のアッセイの結果を表１に示す。

Claims (38)

  1. 式(Ｉ)

    〔式中：
    Ｒ１はＣ３−７アルキル；場合によりＣ１−６アルキルおよびＯＨから成る群から選択さ
    れた１個の置換基で置換されていてよいＣ４−７シクロアルキル；場合によりＣ１−６ア
    ルキル、Ｃ(ＣＨ３)２ＣＮおよびＯＨから成る群から選択された１個の置換基で置換され
    ていてよいフェニル；場合により１つのシクロプロピルまたはＣ１−６アルキルで置換されてよいピペリジニル；場合により１つのシクロプロピルまたはＣ１−６アルキルで置換されてよいテトラヒドロピラニル；またはビシクロ[２.２.１]ヘプタニルであり；
    ＡはＣＨまたはＮであり；
    Ｒ１１は水素またはＣ１−４アルキルであり；
    Ｌは結合、Ｃ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２であり；
    Ｒ２Ｙは

    であり；
    ＶはＮＨまたはＣＨ２であり；
    ＸはＯまたはＣＨ２であり；
    ＷはＯまたはＮＨであり；
    ｍおよびｎは各々独立して１、２または３であるが、ｍおよびｎが両方とも３ではなく；
    Ｒ２Ｙはそれぞれ場合により次のものから成る群から各々独立して選択される１〜４個の
    置換基で置換されていてよく：場合によりヒドロキシ、ＮＨ２および−Ｓ−Ｃ１−３アル
    キルから成る群から各々独立して選択された１個または２個の置換基で置換されていてよ
    いＣ１−３アルキル；ＣＤ３；ハロ；オキソ；Ｃ１−３ハロアルキル；ヒドロキシ；ＮＨ
    ２；ジメチルアミノ；ベンジル；場合によりＮＨ２、−ＳＣＨ３およびＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３
    から成る群から各々独立して選択された１個または２個の置換基で置換されていてよい−
    Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−３アルキル；−Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１−４アルキル；およびピロリジニル−Ｃ(Ｏ)−；
    Ｒ４は水素、重水素またはＣ(Ｒ５)(Ｒ６)(Ｒ７)であり；
    Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、Ｈまたは重水素である。〕
    の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. 式(Ｉ−Ｂ)

    〔式中、
    Ｌは結合またはＣ(Ｏ)であり；
    Ｒ２Ｙは

    であり；
    ＶはＮＨまたはＣＨ２であり；
    ＸはＯまたはＣＨ２であり；
    ＷはＯまたはＮＨであり；
    ｍおよびｎは各々独立して１、２または３であるが、ｍおよびｎが両方とも３ではなく；
    Ｒ２Ｙはそれぞれ場合により次のものから成る群から各々独立して選択される１〜４個の
    置換基で置換されていてよい：場合によりヒドロキシ、ＮＨ２および−Ｓ−Ｃ１−３アル
    キルから成る群から各々独立して選択された１個または２個の置換基で置換されていてよ
    いＣ１−３アルキル；ＣＤ３；Ｃ１−３ハロアルキル；ヒドロキシ；ＮＨ２；ジメチルア
    ミノ；ベンジル；場合によりＮＨ２、−ＳＣＨ３およびＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３から成る群から
    各々独立して選択された１個または２個の置換基で置換されていてよい−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−
    ３アルキル；−Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１−４アルキル；およびピロリジニル−Ｃ(Ｏ)−。〕
    である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. ＬがＣ(Ｏ)である、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｌが結合である、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  5. ＡがＣＨおよびＲ１１が水素である、請求項１〜４のいずれか記載の化合物またはその
    薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ４がＣ(Ｒ５)(Ｒ６)(Ｒ７)およびＲ５であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０
    が水素である、請求項１〜５のいずれか記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ１が場合により１個のＣ１−６アルキルで置換されていてよいＣ４−７シクロアルキ
    ルである、請求項１〜６のいずれか記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ１がシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである、
    請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ１が非置換シクロペンチルである、請求項１〜８のいずれか記載の化合物またはその
    薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ２Ｙが非置換である、請求項１〜９のいずれか記載の化合物またはその薬学的に許容
    される塩。
  11. Ｒ２Ｙが

    であり、いずれも場合により１個のＣ１−３アルキルで置換されていてよい、請求項１〜
    ９のいずれか記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ２Ｙが場合により１個のＣ１−３アルキルで置換されていてよい

    である、請求項１〜９のいずれか記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  13. 式(Ｉ−Ｃ)

    〔式中：
    Ｒ１は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルであり、その
    各々は場合によりメチル、エチルまたはＯＨの１個で置換されていてよく；
    ＡはＣＨまたはＮであり；
    Ｌは結合、Ｃ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２であり；
    Ｒ２Ｙは

    であり；
    ここで、Ｒ２Ｙはそれぞれ、場合によりハロゲン、メチル、エチルまたはオキソから独立
    して選択された１個または２個の置換基で置換されていてよく；
    ＶはＮＨまたはＣＨ２であり；
    Ｒ４は水素、重水素またはＣ(Ｒ５)(Ｒ６)(Ｒ７)であり；
    Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、Ｈまたは重水素である。
    〕
    である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  14. ＡがＣＨである、請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  15. Ｌが結合である、請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  16. Ｌが−Ｃ(Ｏ)−である請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  17. Ｒ４がＣＨ３であり、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０がＨである、請求項１５または１６に記
    載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  18. Ｒ１がシクロペンチルである、請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容され
    る塩が提供される。
  19. 次から成る群から選択される請求項１３に記載の化合物：
    ２−(５−(２,６−ジアザスピロ[３.３]ヘプタン−２−カルボニル)ピリジン−２−イル
    アミノ)−７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]
    ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１
    ]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピ
    リミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
    ７−シクロペンチル−２−[５−(４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノン
    −３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−
    カルボン酸ジメチルアミド；
    ７−シクロペンチル−２−[５−((１Ｒ,６Ｓ)−４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[
    ４.２.１]ノン−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリ
    ミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
    ７−シクロペンチル−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カ
    ルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カ
    ルボン酸ジメチルアミド；
    ７−シクロヘプチル−２−[５−(２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カ
    ルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カ
    ルボン酸ジメチルアミド；
    ７−シクロペンチル−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カ
    ルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カ
    ルボン酸ジメチルアミド；
    ２−(５−(２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン−７−カルボニル)ピリジン−２−イルア
    ミノ)−７−シクロヘプチル−Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピ
    リミジン−６−カルボキサミド；
    ７−シクロペンチル−２−[５−(８−メチル−３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オク
    タン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミ
    ジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
    ７−シクロペンチル−２−[５−((Ｓ,Ｓ)−２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン
    −２−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン
    −６−カルボン酸(メチルアミド)；
    ７−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１
    ]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピ
    リミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
    ２−(５−((１Ｒ,５Ｓ)−３−オキサ−７,９−ジアザビシクロ[３.３.１]ノナン−９−カ
    ルボニル)ピリジン−２−イルアミノ)−７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリ
    ン−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−[４−(シアノ−ジメチル−メチル)−フェニル]−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシク
    ロ[３.２.１]オクタン−８−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[
    ２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
    ７−シクロペンチル−２−[５−((１Ｓ,６Ｒ)−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノナ
    ン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジ
    ン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
    ７−シクロペンチル−２−[５−((１Ｒ,６Ｓ)−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノナ
    ン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジ
    ン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
    ７−シクロペンチル−２−[５−(３,６−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カ
    ルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カ
    ルボン酸ジメチルアミド；
    ７−シクロペンチル−２−[５−(ヘキサヒドロ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２−カル
    ボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カル
    ボン酸ジメチルアミド；
    ７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン−２−(５−(５’−オキソ−８−アザ
    スピロ[ビシクロ[３.２.１]オクタン−３,３’−ピロリジン]−１’−イル)ピリジン−２
    −イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−シクロペンチル−２[５−(１−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン
    −２−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−
    カルボン酸ジメチルアミド；
    ７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン−２−(５−(２−オキソ−１−オキサ
    −３,８−ジアザスピロ[４.５]デカノ−３−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピ
    ロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−シクロペンチル−２−[５−((１Ｓ,６Ｒ)−４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[
    ４.２.１]ノン−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリ
    ミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
    ２−[５−(４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノン−３−イル)−ピリジン
    −２−イルアミノ]−７−フェニル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン
    酸ジメチルアミド；および
    ７−シクロヘキシル−Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン−２−(５−(４−オキソ−３,９−ジ
    アザビシクロ[４.２.１]ノナノ−３−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[
    ２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド
    またはその薬学的に許容される塩。
  20. 次から成る群から選択される請求項１に記載の化合物：
    ７−シクロペンチル−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カ
    ルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カ
    ルボン酸ジメチルアミド
    ７−シクロペンチル−２−[５−((Ｓ,Ｓ)−２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン
    −２−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン
    −６−カルボン酸ジメチルアミド
    ７−シクロペンチル−２−[５−((１Ｒ,６Ｓ)−４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[
    ４.２.１]ノン−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリ
    ミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
    ７−シクロペンチル−２−[５−((１Ｓ,５Ｓ)−３,６−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミ
    ジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
    ７−シクロブチル−２−[５−((１Ｓ,６Ｒ)−４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[４.
    ２.１]ノン−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミ
    ジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
    ７−シクロヘキシル−２−[５−((１Ｒ,６Ｓ)−４−オキソ−３,９−ジアザ−ビシクロ[
    ４.２.１]ノン−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリ
    ミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド
    ７−シクロペンチル−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カ
    ルボニル)−６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミ
    ジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
    ７−シクロペンチル−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カ
    ルボニル)−４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミ
    ジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
    ７−シクロペンチル−２−[５−(３,９−ジアザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン−３−カル
    ボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カル
    ボン酸ジメチルアミド；
    ７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン−２−(５−(３−オキソ−１,４−ジ
    アザビシクロ[３.２.２]ノナノ−４−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[
    ２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；および
    ７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン−２−(５−((１Ｒ,６Ｓ)−９−メチ
    ル−４−オキソ−３,９−ジアザビシクロ[４.２.１]ノナノ−３−イル)ピリジン−２−イ
    ルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
    またはその薬学的に許容される塩。
  21. 次から成る群から選択された請求項１に記載の化合物：
    ７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン−２−(５−((３ａＳ,６ａＲ)−１−
    オキソヘキサヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−イル)ピリジン−２−イルア
    ミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン−２−(５−((３ａＲ,６ａＳ)−１−
    オキソヘキサヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−イル)ピリジン−２−イルア
    ミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；および
    ７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン−２−(５−((３ａＲ,６ａＳ)−５−
    メチル−１−オキソヘキサヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−イル)ピリジン
    −２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
    またはその薬学的に許容される塩。
  22. 次から成る群から選択される請求項１に記載の化合物：
    ７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン−２−(５−((１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−２’
    −オキソ−８−アザスピロ[ビシクロ[３.２.１]オクタン−３,５’−オキサゾリジン]−
    ３’−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カ
    ルボキサミド；
    ７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン−２−(５−(２−オキソ−１−オキサ
    −３,８−ジアザスピロ[４.６]ウンデカノ−３−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ
    −ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン−２−(５−(２−オキソ−１−オキサ
    −３,７−ジアザスピロ[４.５]デカノ−３−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−７Ｈ−ピ
    ロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ７−シクロペンチル−２−[５−((Ｓ)−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザ−スピ
    ロ[４.５]デカ−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリ
    ミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；および
    ７−シクロペンチル−２−[５−((Ｒ)−２−オキソ−１−オキサ−３,７−ジアザ−スピ
    ロ[４.５]デカ−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリ
    ミジン−６−カルボン酸ジメチルアミド；
    またはその薬学的に許容される塩。
  23. 請求項１〜２２のいずれか記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的
    に許容される担体または添加物を含む医薬組成物。
  24. 請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分
    として含む、癌の処置剤。
  25. 式

    を有する７−シクロペンチル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(５−((１Ｒ,６Ｓ)−９−メチル−
    ４−オキソ−３,９−ジアザビシクロ[４.２.１]ノナン−３−イル)ピリジン−２−イルア
    ミノ)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボキサミドである、請求項１に記
    載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  26. 請求項２５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される
    担体または添加物を含む、医薬組成物。
  27. 請求項２５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、癌
    の処置剤。
  28. 癌がマントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、乳癌、扁平上皮細胞食道癌、脂肪肉腫、Ｔ細
    胞リンパ腫、黒色腫、非小細胞肺癌および膵臓癌からなる群から選択される、請求項２７
    に記載の処置剤。
  29. 癌が甲状腺濾胞癌、間充織の起原の腫瘍、線維肉腫、横紋筋肉腫、中枢または末梢神経
    系の腫瘍、星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫、シュワン腫、黒色腫、精上皮腫、奇形癌、
    骨肉腫、色素性乾皮症、網膜芽細胞腫、ケラトアカントーマ、甲状腺濾胞癌、およびカポ
    ジ肉腫からなる群から選択される、請求項２７に記載の処置剤。
  30. 癌が膀胱、乳、結腸、腎臓、表皮、肝臓、肺、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頸、甲状
    腺、鼻、頭頚部、前立腺、および皮膚の癌腫からなる群から選択される、請求項２７に記
    載の処置剤。
  31. 癌が白血病、急性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、Ｂ細
    胞リンパ腫、びまん性大細胞Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキン
    リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、およびバーケットのリンパ腫からな
    る群から選択される、請求項２７に記載の処置剤。
  32. 癌が多形神経膠芽腫、Ｔ細胞ＡＬＬ、肉腫、家族性黒色腫および黒色腫からなる群から
    選択される、請求項２７に記載の処置剤。
  33. 式

    を有する７−シクロペンチル−２−[５−((１Ｒ,６Ｓ)−４−オキソ−３,９−ジアザ−ビ
    シクロ[４.２.１]ノン−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−
    ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ジメチルアミドである、請求項１に記載の化合物または
    その薬学的に許容される塩。
  34. 式

    を有する７−シクロペンチル−２−[５−((１Ｒ,６Ｓ)−４−オキソ−３,９−ジアザ−ビ
    シクロ[４.２.１]ノン−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−
    ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸メチルアミドである、請求項１に記載の化合物またはそ
    の薬学的に許容される塩。
  35. 式

    を有する７−シクロペンチル−２−[５−((１Ｒ,６Ｓ)−９−メチル−４−オキソ−３,９
    −ジアザ−ビシクロ[４.２.１]ノン−３−イル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピ
    ロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸メチルアミドである、請求項１に記載の化
    合物またはその薬学的に許容される塩。
  36. 式：

    を有する７−シクロペンチル−２−[５−(３,８−ジアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン
    −３−カルボニル)−ピリジン−２−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン
    −６−カルボン酸ジメチルアミドである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許
    容される塩。
  37. 請求項３０に記載の処置剤またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される
    担体または添加物を含む、医薬組成物。
  38. 請求項３０に記載の処置剤またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、癌
    の処置剤。
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