JP2022504693A - ホスホジエステラーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
X、Y、およびZが各々独立して、NもしくはCR3であり、
RがC0~6アルキレン-C6~10アリール、C0~6アルキレン-5~7員のヘテロアリール、C0~6アルキレン-C3~10シクロアルキル、もしくはC0~6アルキレン-3~10員のヘテロシクロアルキルであるか、各々が任意選択的に1~3つのR4によって置換され、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルがN、O、およびSから独立して選択される1~4個の環ヘテロ原子を含み、
R1がH、C1~6アルキル、もしくはN、O、およびSから独立して選択される1~4個の環ヘテロ原子を含む3~10員のヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルが任意選択的に1~3つのR5によって置換されており、
R2がC1~6アルキル、C0~6アルキレン-C3~10シクロアルキル、もしくはN、O、およびSから独立して選択される1~4個の環ヘテロ原子を含むC0~6アルキレン-3~10員のヘテロシクロアルキルであり、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルが任意選択的に1~3つのR5によって置換されているか、または
R1およびR2が結合する窒素原子と一緒になって、N、O、およびSから独立して選択される0~2個の追加の環ヘテロ原子を含む3~10員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ヘテロシクロアルキルが任意選択的に1~3つのR6によって置換されており、
各R3が独立して、H、C1~6アルキル、ハロゲン、CF3、OH、CN、CONR7(R7)、SO2NR7R7、O-C1~6アルキル、もしくはO-C6~10アリールであり、アリールが任意選択的に1~3つのR5で置換されており、
各R4が独立して、C1~6アルキル、ハロゲン、CF3、CN、CONHR7、SO2NR7R7、O-C1~6アルキル、もしくはO-C6~10アリールであり、
R5およびR6の各々が独立して、C1~6アルキル、ハロゲン、CF3、CN、OH、もしくはO-C1~6アルキルであり、
各R7が独立して、H、C1~6アルキル、C0~6アルキレン-C6~10アリール
、C0~6アルキレン-5~7員のヘテロアリール、C0~6アルキレン-C3~10シクロアルキル、もしくはC0~6アルキレン-3~10員のヘテロシクロアルキルであり、各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルが任意選択的に1~3つのR5によって置換され、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルがN、O、およびSから独立して選択される1~4個の環ヘテロ原子を含む。
いくつかの実施形態では、Rは、
含むPDE4の1つ以上の特定のサブタイプを阻害する。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、PDE4Bおよび/またはPDE4Dを阻害する。
本開示は、式Iの化合物を提供し、
X、Y、およびZが各々独立して、NもしくはCR3であり、
RがC0~6アルキレン-C6~10アリール、C0~6アルキレン-5~7員のヘテロアリール、C0~6アルキレン-C3~10シクロアルキル、もしくはC0~6アルキレン-3~10員のヘテロシクロアルキルであるか、各々が任意選択的に1~3つのR4によって置換され、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルがN、O、およびSから独立して選択される1~4個の環ヘテロ原子を含み、
R1がH、C1~6アルキル、もしくはN、O、およびSから独立して選択される1~4個の環ヘテロ原子を含む3~10員のヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアル
キルが任意選択的に1~3つのR5によって置換されており、
R2がC1~6アルキル、C0~6アルキレン-C3~10シクロアルキル、もしくはN、O、およびSから独立して選択される1~4個の環ヘテロ原子を含むC0~6アルキレン-3~10員のヘテロシクロアルキルであり、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルが任意選択的に1~3つのR5によって置換されているか、または
R1およびR2が結合する窒素原子と一緒になって、N、O、およびSから独立して選択される0~2個の追加の環ヘテロ原子を含む3~10員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ヘテロシクロアルキルが任意選択的に1~3つのR6によって置換されており、
各R3が独立して、H、C1~6アルキル、ハロゲン、CF3、OH、CN、CONR7(R7)、SO2NR7R7、O-C1~6アルキル、もしくはO-C6~10アリールであり、アリールが任意選択的に1~3つのR5で置換されており、
各R4が独立して、C1~6アルキル、ハロゲン、CF3、CN、CONHR7、SO2NR7R7、O-C1~6アルキル、もしくはO-C6~10アリールであり、
R5およびR6の各々が独立して、C1~6アルキル、ハロゲン、CF3、CN、OH、もしくはO-C1~6アルキルであり、
各R7が独立して、H、C1~6アルキル、C0~6アルキレン-C6~10アリール、C0~6アルキレン-5~7員のヘテロアリール、C0~6アルキレン-C3~10シクロアルキル、もしくはC0~6アルキレン-3~10員のヘテロシクロアルキルであり、各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルが任意選択的に1~3つのR5によって置換され、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルがN、O、およびSから独立して選択される1~4個の環ヘテロ原子を含む。
クロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。別途指示されない限り、シクロアルキル基は、非置換シクロアルキル基または置換シクロアルキル基であり得る。例えば、シクロアルキル基は、1つまたは2つのフルオロ基で置換されたシクロブチル環であり得る。本明細書に記載のシクロアルキル基は、それだけで存在していても、または別のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、および/またはヘテロアリール基と縮合していてもよい。縮合は、例えば、スピロ縮合であり得る。特に明記しない限り、シクロアルキル基が別のシクロアルキル基と縮合している場合、シクロアルキル基の各々は、3~10個の炭素原子を含有し得る。
は、少なくとも1つのR3は、CNである。いくつかの場合では、少なくとも1つのR3は、-O-C1~6アルキルである。いくつかの場合では、X、Y、およびZは各々、CHである。
いくつかの場合では、Rは、
て、9員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの場合では、R1およびR2は結合する原子と一緒になって、10員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの場合では、ヘテロシクロアルキル環は、置換されていない。いくつかの場合では、ヘテロシクロアルキル環は、1~3つのR6によって置換されている。いくつかの場合では、ヘテロシクロアルキル環は、1つのR6によって置換されている。いくつかの場合では、ヘテロシクロアルキル環は、2つのR6によって置換されている。いくつかの場合では、ヘテロシクロアルキル環は、3つのR6によって置換されている。
される塩は、当該技術分野で周知されている。例えば、S.M.Bergeらは、参照によって本明細書に組み込まれるJ.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19において、薬学的に許容される塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、好適な無機および有機酸および塩基に由来するものが含まれる。薬学的に許容される非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸などの有機酸で形成されるか、またはイオン交換などの当該技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩(camphorate)、樟脳スルホン酸塩(camphorsulfonate)、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩(pectinate)、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。カルボン酸または他の酸性官能基を含有する化合物の塩は、好適な塩基と反応させることによって調製され得る。かかる塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アルミニウム塩、アンモニウム、N+(C1~4アルキル)4塩、および有機塩基の塩、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、2-ヒドロキシエチルアミン、ビス-(2-ヒドロキシエチル)アミン、トリ-(2-ヒドロキシエチル)アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、デヒドロアビエチルアミン、N,N’-ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、N-メチルグルカミン、コリジン、キニン、キノリン、ならびにリジンおよびアルギニンなどの塩基性アミノ酸が含まれるが、これらに限定されない。本発明は、本明細書に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も企図する。水溶性もしくは油溶性または分散性産生物は、かかる四級化によって得られ得る。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。さらなる薬学的に許容される塩には、適切な場合、例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成された非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオンが含まれる。
本明細書に開示される化合物は、市販の出発物質、文献で知られている化合物を使用して、または容易に調製された中間体から、当業者に既知のまたは本明細書の教示に照らした標準的な合成方法および手順を採用することによって、様々な方法で調製することができる。有機分子の調製ならびに官能基の変換および操作のための標準的な合成方法ならびに手順は、関連する科学文献または当分野の標準的な教科書から得ることができる。1つまたはいくつかのソースに限定されることはないが、定評のある著作、例えば、Smith,M.B.,March,J.,March’s Advanced Organic
Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,5th edition,John Wiley&Sons:New York,2001、およびGreene,T.W.,Wuts,P.G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd ed
ition,John Wiley&Sons:New York,1999は、有用で認知された有機合成の参考教科書であり、当業者に既知である。例えば、本明細書に開示される化合物は、Merrifield,J.Am.Chem.Soc.1963;85:2149、Davis et al.,Biochem.Intl.1985;10:394-414、Larsen et al.,J.Am.Chem.Soc.1993;115:6247、Smith et al.,J.Peptide Protein
Res.1994;44:183、O’Donnell et al.,J.Am.Chem.Soc.1996;118:6070、Stewart and Young,Solid Phase Peptide Synthesis,Freeman(1969)、Finn et al.,The Proteins,3rd ed.,vol.2,pp.105-253(1976)、およびErickson et al.,The Proteins,3rd ed.,vol.2,pp.257-527(1976)に記載されているものを含む固相合成技術によって合成され得る。合成方法の以下の説明は、本開示の化合物の調製のための一般的な手順を示すことを意図するもので、限定するためのものではない。
の誘導体、ならびに適切な試薬、例えば、抱水クロラール、水酸化アモニウム、および濃硫酸で処理すると、誘導体化合物bが産生される。例えば、Rがアリール基、例えば、3,4-ジクロロフェニルである場合、カップリング条件下でのアリールボロン酸、例えば、(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸で処理(例えば、室温で12時間、ジクロロメタン中で酢酸銅(II)およびピリジンで処理)すると、化合物bが産生され、ここで、Rはアリール基、例えば、3,4-ジクロロフェニルである。適切な条件下でのbの加水分解、例えば、メタノールと水との混合物中の水酸化ナトリウムでの処理、続いて適切なカップリング条件下での構造NHR1R2(例えば、ジメチルホルムアミド(DMF)中のプロパンホスホン酸無水物(T3P)およびジイソプロピルエチルアミン(DIPEA))を有するアミンで、室温で30分~4時間処理すると、構造cを有する式Iの化合物が産生される。適切なカップリング条件は当業者に知られているが、銅触媒付加などの遷移金属触媒付加(例えば、ラムカップリング)を含むがこれに限定されないことが企図されている。
本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物またはその化合物の薬学的に許容される塩)と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬製剤がさらに提供される。
的に許容される組成物を投与する好適な方法は、当技術分野で周知されている。2つ以上の経路を使用して化合物を投与することができるが、特定の経路は別の経路よりも迅速かつ効果的な反応を提供し得る。状況に応じて、化合物を含む薬学的組成物は、体腔に適用または滴下注入され、皮膚もしくは粘膜を通じて吸収され、摂取され、吸入され、かつ/または循環血液中に導入される。例えば、ある特定の状況では、薬剤を含む薬学的組成物を、経口で、静脈内、腹腔内、脳内(実質内)、脳室内、筋肉内、眼内、動脈内、門脈内、病巣内、髄内、髄腔内、心室内、経皮、皮下、腹腔内、鼻腔内、腸内、局所、舌下、尿道、膣内、もしくは直腸手段による注射によって、徐放系によって、または埋め込みデバイスによって送達することが望ましい。所望の場合、化合物は、目的とする領域に供給する、髄腔内投与、脳内(実質内)投与、脳室内投与、または動脈内もしくは静脈内投与によって局所投与される。あるいは、本組成物は、所望の化合物が吸収またはカプセル化された膜、スポンジ、または別の適切な材料の埋め込みによって局所投与される。埋め込みデバイスが使用される場合、このデバイスは、一態様では、任意の好適な組織または臓器に埋め込まれ、所望の化合物の送達は、例えば、拡散、徐放性ボーラス、または連続投与を介する。
Chalmers,eds.,pages 238-250(1982)、およびASHP Handbook on Injectable Drugs,Toissel,4th ed.,pages 622-630(1986))にさらに記載されている。化合物を含む医薬組成物は、一態様では、かかる医薬組成物の使用に関する指示を提供する包装材料と共に、容器内に配置される。一般に、そのような指示には、試薬濃度、ならびにある特定の実施形態では、医薬組成物を再構成するのに必要であり得る賦形剤成分または希釈剤(例えば、水、生理食塩水、またはPBS)の相対量を説明する具体的な表現が含まれる。
ウム、ベントナイト、寒天、ならびにトラガカント、またはこれらの物質の混合物などを含有し得る。
方法のみならず、前述の行為も含まれる。
したがって、本明細書に記載の化合物は、PDE4A、PDE4B、またはPDE4Dを調節し、例えば、化合物は、cAMPの細胞内濃度の調整など、PDE4A、PDE4B、またはPDE4D媒介生物学的活性を誘発または阻害する。様々な実施形態では、化合物は、PDE4阻害剤であり、例えば、化合物は、PDE4によって媒介される1つ以上の生物学的活性を変化、阻害、または防止する。いくつかの実施形態では、化合物は、PDE4の他のアイソフォームよりも、PDE4の1つのアイソフォームに対して増強された選択性を示す。いくつかの実施形態では、化合物は、PDE4Bおよび/またはPDE4Dに対して選択的である。いくつかの実施形態では、化合物は、他のPDE4アイソフォームよりもPDE4Bに対して選択的である。いくつかの実施形態では、化合物は、他のPDE4アイソフォームよりもPDE4Dに対して選択的である。
略として、以前からいくつかの病状に使用されてきた。しかし、PDE4阻害剤療法は、悪心および嘔吐などの用量制限副作用によって妨げられてきた。これらの副作用は、PDE4Dアイソフォームの阻害に部分的に関連していると仮定されている。PDE4D以外のPDE4アイソフォームの選択的阻害(例えば、PDE4Bの選択的阻害)は、用量制限副作用が少ないかまたは全くない炎症性疾患を治療または予防するための有用な戦略となり得る。
一般的な実験手順。全ての試薬は商業的供給源から購入し、さらに精製することなく使用した。
化合物1~15の一般的な反応スキーム:
8.43(d,J=4.3 Hz,1H),8.26(d,J=7.8 Hz,1H),7.83(s,1H),7.78(d,J=8.5 Hz,1H),7.51(s,1H),7.46(d,J=8.9 Hz,1H),7.37-7.29(m,1H),3.77(s,3H).
Hz,1H).
一般的なアミンカップリング手順:
3.4,6.0 Hz,2H).13C NMR(126 MHz,CDCl3)δ 160.55,149.64,146.82,136.06,132.95,132.54,130.64,130.62,129.75,127.21,118.99,118.20,104.82,87.23,85.63,41.77,38.30,38.12.
06(dd,J=7.8,1.7 Hz,1H),7.71-7.53(m,2H),7.32(dd,J=8.4,2.4 Hz,1H),7.23(dd,J=7.9,4.7 Hz,1H),6.91(s,1H),5.40(ddq,J=56.6,6.7,3.4 Hz,1H),4.52(d,J=37.9 Hz,4H).13C NMR(126 MHz,CDCl3)δ 162.08,149.34,146.91,136.23,132.79,132.31,130.62,130.51,130.16,129.60,127.09,119.09,118.15,106.18,82.84,81.21,29.72.
Hz,1H),6.80(dd,J=30.8,9.8 Hz,1H),4.79-4.44(m,2H),4.45-4.06(m,2H),3.42(ddd,J=60.5,22.2,10.6 Hz,2H),3.26-2.95(m,1H),2.50-2.20(m,2H),2.07-1.53(m,4H).13C NMR(126 MHz,CDCl3)δ 162.47,145.52,135.72,132.96,131.63,130.72,130.10,128.47,126.00,119.63,117.94,104.13,103.45,82.26,65.27,64.56,56.68,36.48,30.20,20.67.
ル)(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)メタノン(11)。LCMS:RT=2.505分、>98%@215および254nm、m/z=424.0[M+H]+、1H NMR(499 MHz,DMSO-d6)δ 8.40(dd,J=4.6,1.6 Hz,1H),8.20(dd,J=7.9,1.6 Hz,1H),7.89(d,J=2.4 Hz,1H),7.78(d,J=8.6 Hz,1H),7.43(dd,J=8.6,2.5 Hz,1H),7.32(dd,J=7.9,4.6 Hz,1H),4.04(s,4H),3.27(t,J=5.3 Hz,4H).13C NMR(126 MHz,DMSO-d6)δ 161.73,148.39,145.99,136.52,131.99,131.51,131.33,131.10,130.37,129.17,127.52,119.46,118.66,105.00,51.33,40.59,40.42,40.26,40.09.
所望の産生物化合物14を得た。LCMS:RT=1.996分、>98%@215および254nm、m/z=429.1[M+H]+、1H NMR(499 MHz,CDCl3)δ 8.40(dd,J=11.1,4.7 Hz,1H),8.00(d,J=7.9 Hz,1H),7.70-7.52(m,2H),7.40(ddd,J=25.0,8.5,2.5 Hz,1H),7.19(td,J=8.7,4.7 Hz,1H),6.88(d,J=21.0 Hz,1H),4.38(s,3H),3.61(dtt,J=24.3,15.2,8.8 Hz,3H),3.40(dd,J=33.6,12.2 Hz,1H),3.14-2.64(m,4H),1.95(ddt,J=52.3,13.5,6.9 Hz,1H),1.85-1.60(m,2H).13C NMR(126 MHz,CDCl3)δ 148.30,145.77,136.21,133.70,132.75,131.55,130.70,130.28,128.52,126.16,119.51,117.92,104.21,57.15,54.89,46.86,44.17,35.18,33.79,32.82.
Hz,1H),7.67-7.51(m,2H),7.33(dd,J=8.5,2.4 Hz,1H),7.20(dd,J=8.0,4.6 Hz,1H),6.90(s,1H),4.01(s,2H),3.84(s,3H),2.88(d,J=8.0 Hz,4H),1.90-1.70(m,4H).13C NMR(126 MHz,CDCl3)δ 162.20,149.14,146.62,136.45,132.65,132.02,130.63,130.49,130.47,129.45,127.00,119.22,118.08,105.85,62.70,58.40,50.55,48.65,42.61,34.91,34.30.
化合物16~43の一般的な手順。
8.4,3.8 Hz,2H),6.92(s,1H),5.39(ddq,J=56.6,6.4,3.2 Hz,1H),4.68-4.16(m,5H).13C NMR(126 MHz,CDCl3)δ 162.12,162.10,158.77,156.77,149.26,146.86,136.60,136.53,130.64,130.56,130.23,124.07,124.04,120.91,120.77,119.15,118.17,116.45,116.27,106.22,99.98,82.82,81.18,29.72.
MHz,CDCl3)δ 8.39(d,J=4.2 Hz,1H),8.03(d,J=7.8 Hz,1H),7.43(s,1H),7.39(d,J=8.0 Hz,1H),7.29-7.24(m,2H),7.18(dd,J=7.7,4.8 Hz,1H),7.06(s,1H),4.46-4.39(m,1H),2.32(m,2H),2.21(s,3H),1.83-1.75(m,2H),1.70(dt,J=11.3,4.6 Hz,2H).13C NMR(126 MHz,CDCl3)δ 159.99,149.28,145.99,136.51,135.19,134.67,133.67,131.27,130.83,128.35,126.13,119.32,117.74,104.91,44.77,30.92,19.85,15.11.
NMR(499 MHz,CDCl3)δ 8.49-8.40(m,1H),8.08-7.98(m,1H),7.49-7.38(m,2H),7.29(d,J=2.2 Hz,1H),7.24-7.14(m,1H),7.07(s,1H),6.08(d,J=6.2 Hz,1H),5.13(dq,J=56.1,4.0,2.5 Hz,1H),4.65-4.53(m,1H),2.75-2.58(m,2H),2.47(s,3H),2.28(td,J=14.0,7.0 Hz,2H).13C NMR(126 MHz,CDCl3)δ 160.58,146.51,141.19,136.62,135.93,135.21,134.83,133.81,131.39,130.73,128.45,126.18,117.90,105.27,41.50,38.27,38.09,20.60,19.94.
ロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド(21)。LCMS:RT=2.572分、>98%@215および254nm、m/z=348.0[M+H]+、1H NMR(499 MHz,CDCl3)δ 8.50-8.38(m,1H),8.02(dd,J=7.7,1.6 Hz,1H),7.23(dd,J=7.9,4.6 Hz,1H),7.17-7.07(m,2H),6.95(s,1H),6.33(s,1H),2.84(dq,J=7.2,3.6 Hz,1H),0.88(d,J=6.8 Hz,2H),0.66-0.57(m,2H).13C NMR(126 MHz,CDCl3)δ 162.02,159.60,159.57,157.61,157.57,149.54,146.80,136.31,132.84,130.65,119.06,118.32,112.40,112.21,104.65,22.88,6.91.
Hz,1H),7.24(dd,J=7.6,4.6 Hz,1H),7.14(d,J=7.4 Hz,2H),7.00(s,1H),6.28(d,J=6.3 Hz,1H),4.56-4.45(m,1H),2.47-2.39(m,2H),2.00-1.91(m,3H),1.83-1.76(m,2H).13C NMR(126 MHz,CDCl3)δ 159.67,159.61,159.57,157.61,157.57,149.37,146.54,136.25,133.18,130.72,118.31,112.33,112.12,104.59,45.05,31.18,15.18.
[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド(27)。LCMS:RT=2.612分、>98%@215および254nm、m/z=353.0[M+H]+、1H NMR(499 MHz,CDCl3)δ 8.45(d,J=4.1 Hz,1H),8.08(dd,J=19.3,7.8 Hz,1H),7.30-7.26(m,1H),7.23(d,J=8.5 Hz,2H),7.04(s,1H),6.41(s,1H),4.50(dt,J=15.8,7.9 Hz,1H),2.54-2.38(m,2H),2.08-1.97(m,2H),1.81(dt,J=18.2,8.9 Hz,3H).13C NMR(126 MHz,CDCl3)δ 163.88,161.80,159.52,149.11,146.78,143.29,132.86,130.99,119.47,118.90,111.95,111.80,109.05,105.85,45.18,31.14,15.21.
,91.41,82.80,81.16,29.72.
6,124.29,118.08,116.68,116.50,116.41,104.55,77.28,77.02,76.77,44.97,31.19,15.27.
6(ddt,J=56.6,6.2,3.0 Hz,1H),4.47(s,3H),4.32(s,3H),3.96(s,3H).13C NMR(126 MHz,CDCl3)δ 162.49,152.80,150.83,149.52,147.55,147.46,146.67,130.41,129.54,123.51,119.01,117.81,116.04,113.08,105.43,82.83,81.20,56.33.
-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)メタノン(41)。LCMS:RT=2.157分、>98%@215および254nm、m/z=315.0[M+H]+、1H NMR(499 MHz,CDCl3)δ 8.45(d,J=33.8 Hz,2H),8.07(d,J=7.9 Hz,1H),7.47-7.34(m,1H),7.28(q,J=15.8,10.9 Hz,2H),6.99(s,1H),5.41(dtt,J=56.3,6.3,3.4 Hz,1H),4.67-4.20(m,5H).13C NMR(126 MHz,CDCl3)δ 162.12,162.10,158.77,156.77,149.26,146.86,136.60,136.53,130.64,130.56,130.23,124.07,124.04,120.91,120.77,119.15,118.17,116.45,116.27,106.22,99.98,82.82,81.18,29.72.
13,148.44,146.29,139.06,132.34,131.24,130.51,130.33,129.47,128.42,127.08,118.73,117.46,105.05,82.82,81.19,45.12.
実施例2:インビトロPDE4阻害研究。
インビトロでのPDE4上の化合物8のIC50決定:
インビトロでの化合物8のEC50検出:
骨髄由来マクロファージを刺激しなかった(-)か、または示された濃度の十分に特徴付けられたPDE4阻害剤ロリプラムもしくは標的化合物(1または10μM)で30分間前処理した後、LPS(100ng/ml、A)もしくはPam3Cys(10μg/ml、B)で刺激した。24時間の処理期間の後、馴化培地を収集して、ELISAによってTNF-α発現を定量化した。結果を各処理の3つの独立した複製からの平均値(±SD)として報告し、2つの別々の実験で繰り返した。*:p<0.05、**:p<0.01、***:p<0.001、****:p<0.0001;ダネットの多重比較事後分析による一元配置分散分析。
マウス骨髄由来マクロファージの調製およびマクロファージ炎症誘発性活性に対するPDE4阻害剤の評価
ル化する標的化合物の生物学的作用を支持する。
自発運動分析:WTマウス(両性、n=6~8)を、様々な処理を受ける4つのグループに分けた:(1)ビヒクル+生理食塩水、(2)ビヒクル+コカイン、(3)化合物8+生理食塩水、および(4)化合物8+コカイン。コカインを20mg/kg(腹腔内投与)で投与し、化合物8を2つの異なる用量5または10mg/kg(腹腔内投与)で使用した。化合物8を最初にマウスに注射し、30分後にコカインを投与した。コカイン注射の直後に、急性自発運動応答に対する化合物8の効果を調査するために、マウスをオープンフィールド装置(Truescan,Coulbourn instrument)に入れて、45分間自発運動活性を検出した。TruScanフォトビーム活性システムは、床面から3cm上のリングに配置された赤外線センサーを備えたクリアアリーナで構成されている。マウスの動きを検出するために使用されるセンサーリングには、1インチ間隔で16本のビームがある。これらのデータは自動的にPCコンピュータに中継され、ソフトウェアによって解釈される。自発運動感作に対する化合物8の効果を調査するために、マウスに7日間連続で化合物8およびコカインを繰り返し注射し、自発運動応答を1日おきに記録した。
(a)手術手順:WTマウス(10~12週間、両性)に、塩酸ケタミン(100mg/mg、腹腔内投与)およびキシラジン(10mg/mg、腹腔内投与)麻酔の組み合わせで右頸静脈に恒久的留置用カテーテル(Plastics one)を移植した。カテーテルを外科用シルクで静脈に結び付け、マウスの背中の皮下に通し、そこでカテーテルを小さなプラスチック製の台座(26G、Plastics One Company)に固定する。手術後、凝固を避けるためにカテーテルをヘパリン(30IU/ml)で毎日洗い流した。実験開始前に、マウスを巣で少なくとも7日間回復させた。
Claims (45)
- 式(I)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
X、Y、およびZが各々独立して、NまたはCR3であり、
RがC0~6アルキレン-C6~10アリール、C0~6アルキレン-5~7員のヘテロアリール、C0~6アルキレン-C3~10シクロアルキル、またはC0~6アルキレン-3~10員のヘテロシクロアルキルであるか、各々が任意選択的に1~3つのR4によって置換され、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルがN、O、およびSから独立して選択される1~4個の環ヘテロ原子を含み、
R1がH、C1~6アルキル、もしくはN、O、およびSから独立して選択される1~4個の環ヘテロ原子を含む3~10員のヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルが任意選択的に1~3つのR5によって置換されており、
R2がC1~6アルキル、C0~6アルキレン-C3~10シクロアルキル、もしくはN、O、およびSから独立して選択される1~4個の環ヘテロ原子を含むC0~6アルキレン-3~10員のヘテロシクロアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルが任意選択的に1~3つのR5によって置換されているか、または
R1およびR2が結合する窒素原子と一緒になって、N、O、およびSから独立して選択される0~2個の追加の環ヘテロ原子を含む3~10員のヘテロシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロシクロアルキルが任意選択的に1~3つのR6によって置換されており、
各R3が独立して、H、C1~6アルキル、ハロゲン、CF3、OH、CN、CONR7(R7)、SO2NR7R7、O-C1~6アルキル、もしくはO-C6~10アリールであり、前記アリールが任意選択的に1~3つのR5で置換されており、
各R4が独立して、C1~6アルキル、ハロゲン、CF3、CN、CONHR7、SO2NR7R7、O-C1~6アルキル、もしくはO-C6~10アリールであり、
R5およびR6の各々が独立して、C1~6アルキル、ハロゲン、CF3、CN、OH、もしくはO-C1~6アルキルであり、
各R7が独立して、H、C1~6アルキル、C0~6アルキレン-C6~10アリール、C0~6アルキレン-5~7員のヘテロアリール、C0~6アルキレン-C3~10シクロアルキル、もしくはC0~6アルキレン-3~10員のヘテロシクロアルキルであり、各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルが任意選択的に1~3つのR5によって置換され、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルがN、O、およびSから独立して選択される1~4個の環ヘテロ原子を含む、化合物または塩。 - X、Y、およびZが各々CR3であり、各R3が独立して、H、C1~6アルキル、ハロゲン、CF3、OH、CN、またはO-C1~6アルキルである、請求項1に記載の化合物または塩。
- X、Y、およびZが各々、CHである、請求項2に記載の化合物または塩。
- RがC0~6アルキレン-C6~10アリールまたはC0~6アルキレン-5~10員のヘテロアリールである、請求項1、2、または3に記載の化合物または塩。
- Rが、C6~10アリールまたは5~7員のヘテロアリールである、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- Rが、フェニルである、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- Rが、1~3つのR4によって置換されている、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- Rが、2つのR4によって置換されている、請求項7に記載の化合物または塩。
- Rが、3つのR4によって置換されている、請求項7に記載の化合物または塩。
- 各R4が独立して、C1~6アルキル、O-C1~6アルキル、ハロゲン、またはCNである、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- 少なくとも1つのR4が、フルオロである、請求項10に記載の化合物または塩。
- 少なくとも1つのR4が、クロロである、請求項10に記載の化合物または塩。
- 少なくとも1つのR4が、メチルである、請求項10に記載の化合物または塩。
- 少なくとも1つのR4が、CNまたはOMeである、請求項10に記載の化合物または塩。
- Rが、ジクロロフェニルである、請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- R1が、Hである、請求項1~17のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- R2が、C0~6アルキレン-C3~10シクロアルキルまたはC0~6アルキレン-3~10員のヘテロシクロアルキルである、請求項1~18のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- R2が、C3~10シクロアルキルである、請求項19に記載の化合物または塩。
- R2が、C3~5シクロアルキルである、請求項20に記載の化合物または塩。
- R2が、シクロプロピルである、請求項20に記載の化合物または塩。
- R2が、シクロブチルである、請求項20に記載の化合物または塩。
- R2が、1~3つのR5によって置換されている、請求項1~23のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- 各R5が、ハロゲンである、請求項24に記載の化合物または塩。
- 各R5が、フルオロである、請求項25に記載の化合物または塩。
- R1およびR2が結合する窒素原子と一緒になって、3~10員のヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項1~17のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- R1およびR2が結合する原子と一緒になって、4員のヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項28に記載の化合物または塩。
- 前記ヘテロシクロアルキル環が、置換されていない、請求項28または29に記載の化
合物または塩。 - 前記ヘテロシクロアルキル環が、1~3つのR6によって置換されている、請求項28または29に記載の化合物または塩。
- R6が、ハロゲンまたはCF3である、請求項31に記載の化合物または塩。
- 少なくとも1つのR6が、ハロゲンである、請求項32に記載の化合物または塩。
- 各R6が、ハロゲンである、請求項33に記載の化合物または塩。
- R6が、フルオロである、請求項31~34のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- 少なくとも1つのR6が、CF3である、請求項32に記載の化合物または塩。
- 表Aに列挙される、化合物。
- 請求項1~38のいずれか一項に記載の化合物または塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬製剤。
- 対象における疾患を治療、阻害、または予防するための方法であって、治療量の請求項1~38のいずれか一項に記載の化合物もしくは塩、または請求項39の製剤を前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記疾患が、癌、神経変性疾患、多発性硬化症、慢性外傷性脳症(CTE)、外傷性脳損傷(TBI)、バッテン病、依存症、自己免疫障害、炎症性障害、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、うつ病およびうつ病性障害、不安障害、統合失調症、注意欠陥-多動性障害、喘息、リウマチ性関節炎、脳卒中、自閉症、ハンチントン病、アトピー性皮膚炎、乾癬性関節炎、またはプラーク乾癬である、請求項40に記載の方法。
- 前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、またはALSである、請求項41に記載の方法。
- 前記バッテン病が、CLN1疾患の乳児発症、CLN1疾患の若年発症、CLN2疾患の後期乳児発症、CLN2疾患の後期発症、CLN3疾患の若年発症、CLN4疾患の成人発症、CLN5疾患変異型の後期乳児発症、CLN6疾患変異型の後期乳児発症、CLN6疾患の成人発症、CLN7疾患変異型の後期乳児発症、CLN8疾患、またはCLN10疾患である、請求項41に記載の方法。
- 前記依存症が、コカイン依存症、メタンフェタミン依存症、ヘロイン依存症、またはア
ルコール依存症である、請求項41に記載の方法。 - 前記依存症が、コカイン依存症である、請求項44に記載の方法。
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