EA022355B1 - Пирролопиримидины в качестве ингибиторов cdk4/6 - Google Patents
Пирролопиримидины в качестве ингибиторов cdk4/6 Download PDFInfo
- Publication number
- EA022355B1 EA022355B1 EA201201161A EA201201161A EA022355B1 EA 022355 B1 EA022355 B1 EA 022355B1 EA 201201161 A EA201201161 A EA 201201161A EA 201201161 A EA201201161 A EA 201201161A EA 022355 B1 EA022355 B1 EA 022355B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- pyrrolo
- pyridin
- ylamino
- cyclopentyl
- pyrimidine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
- C07B59/002—Heterocyclic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/20—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым ингибиторами CDK4/6 формулы (I)в которой R, R, R, R-R, А и L определены в изобретении к их фармацевтически приемлемым солям. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанное соединение и фармацевтически приемлемый носитель или инертный наполнитель. Изобретение также относится к способам лечения рака, включающим введение пациенту соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в эффективном количестве, где рак выбран из группы, включающей лимфому из клеток зоны мантии, множественную миелому, рак молочной железы, плоскоклеточный рак пищевода, меланому, немелкоклеточный рак легких, рак толстой кишки и рак поджелудочной железы.
Description
(57)
022355 Β1
Изобретение относится к новым ингибиторами СИК4/6 формулы (I)
к
в которой К* 1 * *, Κ2Υ, К4, К8-Кп, А и Ь определены в изобретении к их фармацевтически приемлемым солям. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанное соединение и фармацевтически приемлемый носитель или инертный наполнитель. Изобретение также относится к способам лечения рака, включающим введение пациенту соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в эффективном количестве, где рак выбран из группы, включающей лимфому из клеток зоны мантии, множественную миелому, рак молочной железы, плоскоклеточный рак пищевода, меланому, немелкоклеточный рак легких, рак толстой кишки и рак поджелудочной железы.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым пирролопиримидинам и содержащим их фармацевтическим композициям, точнее, к пирролопиримидинам и содержащим их фармацевтическим композициям, которые являются ингибиторами СЭК4/6. Настоящее изобретение также относится к применению этих соединений и композиций для лечения гиперпролиферативных нарушений, таких как рак.
Уровень техники
Протекание клеточного цикла млекопитающих является строго регулируемым процессом, в котором переход через разные фазы протекает строго регулируемым образом и проходит через множество определенных контрольных точек. Белок ретинобластомы (рКЬ) является белком контрольной точки для перехода из фазы 01 в фазу 8. рКЬ ассоциируется с семейством факторов транскрипции Е2Р для предупреждения их активности при отсутствии соответствующих стимулов роста (см. Ойеда е1 а1., ВюсЫтюа е1 Вюркукюа Ас1а-Ре\ае\У5 оп Сапсег 2002; 1602 (1):73-87; 8карпо, 1оитпа1 οί СИшса1 Опсо1оду 2006; 24 (11), 1770-1783). При стимулировании митогеном покоящиеся клетки начинают переходить в фазу 8 с помощью вновь синтезированных Ό-циклинов, которые являются активаторами циклинзавимимых киназ 4 и 6 (СОК4/6). После связывания с циклинами СЭК4/6 дезактивирует белок рКЬ путем фосфорилирования. Фосфорилирование рКЬ приводит к высвобождению Е2Р, предназначенных для прямой транскрипции генов, необходимых для фазы 8. Для полной дезактивации рКЬ необходимо фосфорилирование обеими циклинами Ό-ί’ΌΙ<4/6 и Е-СЭК2. Показано, что фосфорилирование посредством СОК4/6 по специфическим сайтам рКЬ (8ег780, 8ег795) необходимо для фосфорилирования циклинами Е-СОК2 (см. ЬипйЬетд е1 а1., Мо1еси1аг апй Се11и1аг Вю1оду 1998; 18 (2):753-761). В дополнение к Ό-циклинам активность СЭК4/6 регулируется с помощью р16, кодируемого геном 1М<4а. который ингибирует активность киназы (см. КатЬ е1 а1., 8аепсе 1994; 264 (5157):436-440). Белки С1Р/К1Р, которые являются ингибиторами циклина Е-СЭК2, также связываются с комплексом циклин П-СОК4/6, и это приводит к дополнительной дезактивации СОК2 путем изоляции белков С1Р/К1Р от их мишени (см. 8кегг е1 а1., Оепек & Оеуе1ортеп1 1999; 13 (12):1501-1512). Поэтому циклин О-СЭК4/6 является ключевым ферментным комплексом, который регулирует переход от фазы 01 к фазе 8.
При раке путь П-циклин-СПК4/6-1НК4а-рКЬ повсеместно нарушается для обеспечения пролиферации клеток. В большинстве случаев (~80%) при раке сохраняется функциональный рКЬ и используются различные механизмы для повышения активности киназы СОК4/6 (см. Ойеда е1 а1., ВюсЫтюа е1 Вюркукюа Лс1а-Реу1е\У5 оп Сапсег 2002; 1602 (1):73-87; 8карпо, 1оигпа1 оГ С1йиса1 Опсо1оду 2006; 24 (11):1770-1783)). При лимфоме из клеток зоны мантии (МСЬ) циклин Ό1 подвергается транслокации в промотор 1дН (111:14), что приводит к конститутивной экспрессии белка, приводящего к активации ί’ΌΙ<4/6 (см. Атт, е1 а1., АгсЫуек оГ Ра1ко1оду & ЬаЬога1оту Мейюше 2003; 127 (4):424-431; Оийа1, е1 а1., Мойегп Ра1ко1оду 2001; 14 (1):175А). Эта транслокация наблюдается в >90% случаев МСЬ и считается патогномоничной для заболевания. Ό-циклин также подвергается транслокации в 20% множественных миелом (см. Вегдкаде1 е1 а1. 1ттипо1одюа1 Ре\ае\У5 2003; 194 (1):96-104).
В дополнение к транслокации содержание Ό-циклина также можно увеличить с помощью амплификации или сверхэкспрессии и примерами этого могут служить плоскоклеточный рак пищевода, при котором является значительной амплификация циклина Ό1 (см. Иапд, е1 а1., Сапсег Кекеагск 1992; 52 (10):2980-2983), и рак молочной железы, при котором является частой сверхэкспрессия циклина Ό1 (см. Агпо1й е1 ак, 1оитпа1 оГ СИшса1 Опсо1оду 2005). Активность киназы СЭК4/6 также можно повысить с помощью амплификации самого гена СОК4 и совместной амплификации генов СОК4 и МЭМ2 и это наблюдается почти во всех случаях дедифференцированных липосарком (см. 8куеп1, е1 а1., Атепсап 1оитпа1 оГ 8шдюа1 Ра1ко1оду 2007; 31 (10): 1476-1489). Генетический ингибитор СЭК4/6 также часто инактивируется при раке для обеспечения активации СЭК4/6 и примеры такого рака включают немелкоклеточный рак легких, меланому и рак поджелудочной железы (ВтатЬШа, е1 ак, 1оитпа1 оГ Ра1ко1оду 1999; 188 (4):351-360; Со\удП1 е1 ак, Атепсап 1оитпа1 оГ 8итдету 2003; 186 (3):279-286; 0а//ей е1 ак, Опсодепе 1998; 16 (4):497-504; КатЬ е1 ак, 8с1епсе 1994; 264 (5157):436-440; Ойеда е1 ак, ВюсЫтюа е1 Вюркукюа Ас1аРе\ае\У5 оп Сапсег 2002; 1602 (1):73-87).
В дополнение к этим генетическим дефектам, непосредственно связанным с путем Ό-циклинСЭК4/6-1НК4а-рКЬ, активность киназ СЭК4/6 также может повыситься онкогенными аберрациями митогенных путей, что увеличивает экспрессию Ό-циклина. Примеры включают амплификации Е0РК при немелкоклеточном раке легких (N8000')· активацию мутаций К-Как при раке поджелудочной железы, мутации У600Е В-КаГ при меланоме и инактивацию РΤЕN при раке толстой кишки (см. Оайеу, е1 а1., СуГокше & 0го\\1к Рас1от Ре\ае\У5 2005; 16 (2):233-247; Епде1тап, №Диге Ре\ае\У5 Сапсег 2009; 9 (8)-550562; Оагша-Ескеуета, Рийпетдю 81дпа1кпд 2009; 5 (1):117-125, 0гау-8скорГег е1 ак, Сапсег апй Ме1а81а818 Ре\ае\У5 2005; 24 (1):165-183, 1окп, е1 ак, Опсодепе 2009; 28:814-823, 8кагта, е1 ак, №-Ииге Ре\ае\У5 Сапсег 2007; 7 (3):169-181).
Все это показывает, что в большом количестве новообразований у человека усиленная пролиферация клеток обеспечивается путем повышения активности СОК4/6 и малая молекула-ингибитор этих киназ может оказаться эффективным средством лечения этих заболеваний.
Ингибиторы разных СОК являются известными и поданы заявки на патенты, посвященные таким
- 1 022355 ингибиторам (см., например, ΑΘ2007/140222).
Поэтому были предприняты усилия по синтезу соединений, которые ингибируют активность СЭК4/6 и в данной области техники раскрыт целый ряд таких соединений. Однако, поскольку существует целый ряд патологических ответов, которые опосредуются с помощью СОК4/6. постоянно необходимы ингибиторы СОК4/6, которые можно использовать для лечения различных патологических состояний, включая рак.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к новым пирролопиримидинам формулы
в которой К1, Κ2Υ, К4, К8-К11, А и Ь определены в настоящем изобретении, и к их солям, включая их фармацевтически приемлемые соли.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются ингибиторами СОК4/6 и могут быть применимы для лечения заболеваний и нарушений, опосредуемых с помощью СОК4/6, таких как рак, включая лимфому из клеток зоны мантии, липосаркому, немелкоклеточный рак легких, меланому, плоскоклеточный рак пищевода и рак молочной железы. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение, предлагаемое в настоящем изобретении. Настоящее изобретение также относится к способам ингибирования активности СОК4/6 и к лечению связанных с ним нарушений с использованием соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, или фармацевтической композиции, содержащей соединение, предлагаемое в настоящем изобретении.
Подробное описание изобретения
Новые пирролопиримидины представляют собой соединения формулы
в которой К1 обозначает С3-С7-алкил; С4-С7-циклоалкил, необязательно содержащий один заместитель, выбранный из группы, включающей С1-С6-алкил и ОН; фенил, необязательно содержащий один заместитель, выбранный из группы, включающей С1-С6-алкил, С(СН3)2СЫ и ОН; пиперидинил, необязательно замещенный одним циклопропилом или С1-С6-алкилом; тетрагидропиранил, необязательно замещенный одним циклопропилом или С1-С6-алкилом; или бицикло[2.2.1]гептанил;
А обозначает СН или Ν;
К11 обозначает водород или С-С4-алкил;
Ь обозначает связь или С(О);
Κ2Υ обозначает
- 2 022355
V обозначает ΝΗ или СН2;
X обозначает О или СН2; обозначает О или ΝΗ;
т и η все независимо равны 1, 2 или 3 при условии, что т и η не оба равны 3; каждый Κ2Υ необязательно содержит от 1 до 4 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей: С1-С3-алкил, необязательно содержащий 1 или 2 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей гидроксигруппу; ΝΗ2 и -8-С1-С3-алкил; СЭ3; галоген; оксогруппу; С1-С3галогеналкил; гидроксигруппу; ΝΗ2; диметиламиногруппу; бензил; -С(О)-С1-С3-алкил, необязательно содержащий 1 или 2 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей ΝΗ2, -δί'.Ή3 и ΝΗΟΌ^Η3; -§(О)2-С1-С4-алкил; пирролидинил-С(О)- и -С(О)2-С1-С3-алкил;
К4 обозначает водород, дейтерий или С(К5)(К6)(К7);
К5, К6, К7, К8, К9 и К10 все независимо обозначают Н или дейтерий, или его фармацевтически приемлемая соль.
Одним вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение формулы (Ι-Β)
в которой Ь обозначает связь или С(О);
Β2Υ обозначает
- 3 022355
V обозначает ΝΗ или СН2;
X обозначает О или СН2; обозначает О или ΝΗ;
т и η все независимо равны 1, 2 или 3 при условии, что т и η не оба равны 3;
и каждый К21 необязательно содержит от 1 до 4 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей С1-С3-алкил, необязательно содержащий 1 или 2 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей гидроксигруппу; ΝΗ2 и -8-С1-С3-алкил; СЭ3; С1-С3галогеналкил; гидроксигруппу; ΝΗ2; диметиламиногруппу; бензил; -С(О)-С1-С3-алкил, необязательно содержащий 1 или 2 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей ΝΗ2, -δί'.Ή3 и ΝΗΟΌ^Η3; -§(О)2-С1-С4-алкил; пирролидинил-С(О)- и -С(О)2-С1-С3-алкил;
К1, К4-Кп и А являются такими, как определено выше для формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль.
Предпочтительно в вышеуказанных соединениях Ь обозначает С(О) или связь, А обозначает СН и К11 обозначает водород.
В предпочтительном варианте К4 обозначает С(К5)(К6)(К7) и К5, К6, К7, К8, К9 и К10 обозначают водород. Предпочтительно К1 обозначает С4-С7-циклоалкил, необязательно замещенный одним С1-С6алкилом, более предпочтительно К1 обозначает циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил, более предпочтительно незамещенный циклопентил.
В предпочтительном варианте К21 является незамещенным.
- 4 022355
В другом предпочтительном варианте Κ2Υ обозначает или
любой из которых необязательно замещен одним Ц-С3-алкилом. В еще одном предпочтительном варианте Κ2Υ обозначает
необязательно замещенный одним С1-С3-алкилом.
Конкретные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают
7-циклопентил-2-(5-(9-гидрокси-1,5,7-триметил-3,7-диазабицикло[3,3.1]нонан-3карбонил )пяридин-2-и ламино)-К,Ν-димети л-7Н-пирроло [2,3-(1]пиримидин-6карбоксамид;
2-(5-(2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбонил )пиридин-2-иламино)-7-циклопентилМ,М-диметил-7//-пирроло [2,3-с!] пиримидин-б-карбоксамид; диметиламид 7-(4-трет-бутилфенил)-2-[5 -(3,8-диазабицикло[3.2.1 ] октан-3карбонил)-пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-<3]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
диметиламид 7-циклопентил-2-[5-(4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нон-3-ил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-(3]пиримидин-6-карбоновой кислоты; диметиламид 7-циклопентил-2-[5-((1К.,63)-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нон-3ил)-пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-(3]пиримидин-6-карбоновой кислоты; диметиламид 7-циклопентил-2-[5-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло [2,3-(3] пиримидин-6-карбоновой кислоты; диметиламид 7-циклогептил-2-[5-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-(3] пиримидин-6-карбоновой кислоты; диметиламид 7-циклопентил-2-[5-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбонил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-<3]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
- 5 022355
2-(5-(2,7-диазаспиро[3.5] нонан-7-карбонил)пиридин-2-иламино)-7-циклогептилМ,К-диметил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоксамид;
диметиламид 7-циклопентил-2-[5-(8-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3карбонил)-пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-<!]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
метиламид 7-циклопентил-2-[5-((8,8)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты; диметиламид 7-(3-трет-бутилфенил)-2-[5-(3,8-диазабицикло[3.2,1]октан-3карбонил)-пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
2-(5-(( 1 Е.,5 8)-3-окса-7,9-диазабицикло[3.3.1 ]нонан-9-карбонил)пиридин-2иламино)-7-циклопентил-М,М-диметил-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-6карбоксамид;
диметиламид 7-[4-(цианодиметилметил)-фенил]-2-[5-(3,8диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбонил)-пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
диметиламид 7-циклопентил-2-[5-((18,6Е)-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-3карбонил)-пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
диметиламид 7-циклопентил-2-[5-((1Е,63)-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-3карбонил)-пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоковой кислоты;
диметиламид 7-циклопентил-2-[5-(3,6-диазабицикло[3.2,]]октан-3-карбонил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-<1]пиримидин-6-карбоновой кислоты; диметиламид 7-циклопентил-2-[5-(гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2-карбонил)· пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-6-карбоновой кислоты; 7-циклопентил-К,14-диметил-2-(5-(5'-оксо-8-азаспиро[6ицикло[3.2.1]октан-3,3'пирролидин]-Г-ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6карбоксамид;
диметиламид 7-циклопентил-2[5-(1-оксогексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты; 7-циклопентил-М,14-диметил-2-(5-(2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-3ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-6-карбоксамид; диметиламид 7-циклопентил-2-[5-((18,6Е)-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нон-3ил)-пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-<1]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
диметиламид 2-[5-(4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нон-3-ил)-пиридин-2-иламино] 7-фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты; и 7-циклогексил-К,М-диметил-2-(5-(4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-3ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-б-карбоксамид
- 6 022355
Предпочтительные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают соединения, выбранные из группы, включающей диметиламид 7-циклопентиЛ'2-[5-(3,8-диазабицикло[3.2.!]октан-3-карбонил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-4] пиримидин-6-карбоновой кислоты; диметиламид 7-циклопентил-2-[5-((8,8)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2карбонил)-пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
диметиламид 7-циклопентил-2-[5-((1К.,68)-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нон-3ил)-пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-б-карбоновой кислоты; диметиламид 7-циклопентил-2-[5-((18,58)-3,6-диазабицикло[3.2.1]октан-3карбонил)-пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-6-карбоновой кислоты;
диметиламид 7-циклобутил-2-[5-((18,6К)-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нон-3-ил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-6-карбоновой кислоты; диметиламид 7-циклогексил-2-[5-((1К,65)-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нон-3ил)-пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-6-карбоновой кислоты; диметиламид 7-циклопентил-2-[5-(3,8-диазабицикло[3.2,1]октан-3-карбонил)-6метилпиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-6-карбоновой кислоты; диметиламид 7-циклопентил-2-[5-(3,8-диазабицикло[3,2,1]октан-3-карбонил)-4метилпиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-6-карбоновой кислоты; диметиламид 7-циклопентил-2-[5-(3,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбонил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-6-карбоновой кислоты; 7-циклопентил-М,М-диметил-2-(5-(3-оксо-1,4-диазабицикло| 3.2.2]нонан-4ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-6-карбоксамид; и 7-циклопентил-М,Т4-диметил-2-(5-(( 1 К,63)-9-метил-4-оксо-3,9диазабицикло[4.2.1]нонан-3-ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин6- карбоксамид,
Предпочтительные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают соединения, выбранные из группы, включающей
7- циклопентил-ПЦ-диметил-2-(5-((За8,6аК)-1-оксагексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1Н)-ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-6карбоксамид;
7-циклопентил-М,М-диметил-2-(5-((ЗаК,6а8)-1-оксагексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1Н)-ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-6карбоксамид;
7-циклогептил-Я,М-диметил-2-(5-(цис-6-оксотетрагидро-1Н-пирроло[3,4с]пиридин-5(6Н,7Н,7аН)-ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-6карбоксамид;
7-циклопентил-М,М-диметил-2-(5-(цис-6-оксотетрагидро-1Н-пирроло[3,4с]пиридин-5(6Н,7Н,7аН)-ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-6карбоксамид;
7-циклопентил-й ,Т4-диметил-2-(5-(цис-б-оксотетрагидро-1Н-пирроло[3,4с]пиридин-5(6Н,7Н,7аН)-ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-6карбоксамид; и
7-циклопентил-М,М-диметил-2-(5-((ЗаК,6а8)-5-метил-1 -оксагексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1 Н)-ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-6карбоксамид.
- 7 022355
Предпочтительные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают соединения, выбранные из группы, включающей
7-циклопентил-М,М-диметил-2-(5-((1К.,Зг,55)-2'-оксо-8азаспиро[6ицикло[3.2.1]октан-3,5'-оксазолидин]-3’-ил)пиридин-2-иламино)-7Нпирроло[2,3-д]пиримидин-6-карбоксамид;
7-циклопентил-М,К-диметил-2-(5-(2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4,6]ундекан-3ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-6-карбоксамид; 7-циклопентйл-М,М-диметил-2-(5-(2-оксо-1-окса-3,7-диазаспиро[4.5]декан-3ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло [2,3-с1]пиримидин-0-карбоксамид; диметиламид 7-циклопентил-2-[5-((8)-2-оксо-1-окса-3,7-диазаспиро[4,5]дец-3-ил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-6-карбоновой кислоты; и диметиламид 7-циклопентил-2'[5-((К)-2-оксо-1-окса'3>7-диазаспиро[4.5]дец-3-ил)пириднн-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3'д]П11римидин-6Карбоновой кислоты.
Предпочтительные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают следующие соединения:
7-циклопентил-^^диметил-2-(5-((1К,68)-9-метил-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-3ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоксамид, описывающийся следующей формулой:
диметиламид 7-циклопентил-2-[5-((1К,68)-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нон-3-ил)пиридин-2иламино]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты, описывающийся следующей формулой:
метиламид 7-циклопентил-2-[5-((1К,68)-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нон-3-ил)пиридин-2иламино]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты, описывающийся следующей формулой:
метиламид 7-циклопентил-2-[5-((1К,68)-9-метил-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нон-3-ил)пиридин2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты, описывающийся следующей формулой:
- 8 022355 диметиламид 7-циклопентил-2-[5-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)пиридин-2-иламино]7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты, описывающийся следующей формулой:
Термины и определения.
При использовании в настоящем изобретении термин алкил означает полностью насыщенный разветвленный или неразветвленный углеводородный фрагмент, содержащий от 1 до 6 атомов углерода (С1-С6-алкил), от 3 до 7 атомов углерода (С3-С7-алкил), от 1 до 4 атомов углерода (С1-С4-алкил) или от 1 до 3 атомов углерода (Сх-С3-алкил). Типичные примеры алкилов включают, но не ограничиваются только ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 1метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 3,3-диметилпропил, гексил, 2-метилпентил и т.п.
При использовании в настоящем изобретении термин циклоалкил означает неароматические карбоциклические кольца, которые частично или полностью гидрированы и могут представлять собой единичное кольцо, бициклическое кольцо, трициклическое кольцо или спирановое кольцо, если не указано иное, циклоалкил означает циклические углеводородные группы, содержащие 3-14 атомов углерода. Циклоалкильные группы также означают циклические углеводородные группы, содержащие от 3 до 9 кольцевых атомов углерода, или от 4 до 7 кольцевых атомов углерода. Типичные моноциклические углеводородные группы включают, но не ограничиваются только ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил и т.п. Типичные бициклические углеводородные группы включают борнил, индил, гексагидроиндил, тетрагидронафтил, декагидронафтил, бицикло[2.1.1]гексил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.1]гептенил, 6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептил, 2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептил, бицикло[2.2.2]октил и т.п. Типичные трициклическое углеводородные группы включают адамантил и т.п.
Дейтерий, или Ό, или б означает изотоп водорода, ядро которого содержит один протон и один нейтрон. Если указано, что в конкретном положении находится дейтерий, следует понимать, что содержание дейтерия в этом положении больше, чем природное содержание дейтерия (обычно 0,015%). Если не указано иное, то, если указано, что в положении находится Ό или дейтерий, следует понимать, что в положении находится дейтерий при содержании, превышающем природное содержание дейтерия.
При использовании в настоящем изобретении термин галоген означает фтор, хлор, бром и йод.
При использовании в настоящем изобретении термин галогеналкил означает алкильную группу, в которой по меньшей мере один атом водорода, присоединенный к атому углерода алкильной группы, заменен на галоген, предпочтительно фтор. Примеры галогеналкильных групп включают моно-, ди- и трифторметил, моно-, ди- и трихлорметил, моно-, ди-, три-, тетра- и пентафторэтил и моно-, ди-, три-, тетра- и пентахлорэтил.
При использовании в настоящем изобретении термин необязательно замещенный показывает, что группа, такая как алкил, циклоалкил или конкретная группа К, может быть незамещенной или содержит один или большее количество заместителей, определенных в настоящем изобретении. Термин замещенная применительно к группе показывает, что атом водорода, присоединенный к атому группы, является замещенным. Следует понимать, что термин замещенный включает косвенное указание на то, что такое замещение соответствует допустимой валентности замещенного атома и заместителя и что замещение приводит к стабильному соединению (т.е. оно не подвергается самопроизвольному превращению, например, путем перегруппировки, циклизации или отщепления). В некоторых вариантах осуществления один атом может содержать более одного заместителя, если такое замещение соответствует допустимой валентности атома. Подходящие заместители определены в настоящем изобретении для каждой замещенной или необязательно замещенной группы.
Термин соединения, предлагаемые в настоящем изобретении (если специально не указано иное) означает соединения формулы (I) и их соли, включая фармацевтически приемлемые соли соединений, а также все стереоизомеры (включая диастереоизомеры и энантиомеры), таутомеры и изотопно меченые соединения. Сольваты и гидраты обычно считаются фармацевтическими композициями соединений, предлагаемых в настоящем изобретении.
При использовании в настоящем изобретении обозначения и условия, использующиеся в этих методиках, схемах и примерах, согласуются с использующимися в современной научной литературе, например в 1оигиа1 о£ 1Пс Ашепсаи СЬешюа1 8ос1е1у или 1Пс 1оигиа1 οί Вю1ощса1 СНспиАгу. Если не указано иное, то все исходные вещества получали от коммерческих поставщиков и использовали без дополнительной очистки.
- 9 022355
В примерах и описании могут использоваться следующие аббревиатуры:
АЦН - ацетонитрил,
АсОН - уксусная кислота,
ВпВг - бензилбромид,
Ьос - трет-бутоксикарбонил,
С - градусы Цельсия,
КДИ - карбонилдиимидазол,
КСК - камфорсульфоновая кислота,
С82СО3 - карбонат цезия,
Да - Дальтоны,
ДИБАГ, ДИБАГ -Н - диизобутилалюминийгидрид,
ДИПЭА - диизопропилэтиламин,
ДИПК - Ν,Ν'-диизопропилкарбодиимид,
ДМФ - Ν,Ν-диметилформамид,
ДМИ - 1,3-диметил-2-имидазолидинон,
ПДМ - перйодинан Десса-Мартина,
ДЦК - Ν,Ν-дициклогексилкарбодиимид,
ДХЭ - дихлорэтан,
ДХМ - дихлорметан,
ДМАП - 4-диметиламинопиридин,
ДМСО - диметилсульфоксид,
ЕЮАс - этилацетат,
ЕЮН - этанол, экв. - эквиваленты, д - газообразное вещество, ч - час,
Г АТУ - О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Н,^№,№-тетраметилуронийгексафторфосфат,
ГМФА - гексаметилфосфорамид,
НС1 - хлористо-водородная кислота, ΐωΐά. - имидазол,
К - градусы Кельвина,
КНМЭ8 - гексаметилдисилилазид калия,
К2СО3 - карбонат калия,
ДАЛ - диизопропиламид лития,
ЫВН4 - борогидрид лития,
ЬНМО8 - гексаметилдисилазид лития,
ЖХ - жидкостная хроматография,
ЖХ/МС - жидкостная хроматография-масс-спектроскопия,
М - молярная концентрация,
ΜеСN - ацетонитрил,
МеОН - метанол,
Мд8О4 - сульфат магния,
МГц - мегагерц,
Мин - минута, №ВН4 - борогидрид натрия,
Ν - нормальная концентрация,
ЯМР - ядерный магнитный резонанс,
Ρά/С - палладий на угле,
ПЭГ(750) - О-(2-аминоэтил)-О'-метилполиэтиленгликоль 750; ХН2(СН2СН2О)пСН3; СА8# [8050664-5]; Р1ика 07964; средняя молекулярная масса=750,
ПС - полистирол,
Ру - пиридин,
ч./млн - частей на миллион,
ОФ - обращенная фаза,
КТ - комнатная температура,
К - время удерживания,
- твердое вещество,
ТБС - трет-бутилдиметилсилил,
ТМС - триметилсилил,
ТБАФ - тетрабутиламмонийфторид,
ТВТи - О-бензотриазол-1-ил-Н,^№№-тетраметилуронийтетрафторборат,
ТСХ - тонкослойная хроматография,
- 10 022355
ТЭА - триэтиламин,
ТФК - трифторуксусная кислота,
ТГФ - тетрагидрофуран, ч - час, мин - минута, т/ζ - отношение массы к заряду,
МС - масс-спектроскопия,
ЯМР - ядерный магнитный резонанс.
Специалист в данной области техники должен понимать, что можно получить соли, включая фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I). При использовании в настоящем изобретении термины соль или соли означает соль присоединения с кислотой или основанием соединения, предлагаемого в настоящем изобретении. Термин фармацевтически приемлемые соли означает соли, которые сохраняют биологическую эффективность и характеристики соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и которые обычно не являются нежелательными в биологическом или другом отношении. Поэтому настоящее изобретение также относится к солям, предпочтительно фармацевтически приемлемым солям соединений формулы (I).
Фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами, которые можно получить с неорганическими кислотами и органическими кислотами, включают, например, ацетат, аспартат, бензоат, безилат, бромид/гидробромид, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, камфорсульфонат, хлорид/гидрохлорид, хлортеофиллонат, цитрат, этандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гиппурат, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метилсульфат, нафтоат, напзилат, никотинат, нитрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, полигалактуронат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфосалицилат, тартрат, тозилат и трифторацетат.
Неорганические кислоты, из которых можно получить соли, включают, например, хлористоводородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.п.
Органические кислоты, из которых можно получить соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансуль фоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, сульфосалициловую кислоту и т.п.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения с основаниями можно получить с неорганическими и органическими основаниями.
Неорганические основания, из которых можно образовать соли, включают, например, соли аммония и металлов групп Ι-ΧΙΙ Периодической системы. В некоторых вариантах осуществления солями являются соли натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, серебра, цинка и меди; особенно подходящие соли включают соли аммония, калия, натрия, кальция и магния.
Органические основания, из которых можно образовать соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая природные замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и т.п. Некоторые органические амины включают изопропиламин, бензатин, холин, диэтаноламин, диэтиламин, лизин, меглумин, пиперазин и трометамин.
Фармацевтически приемлемые соли, предлагаемые в настоящем изобретении, можно синтезировать из исходного соединения, основного или кислотного фрагмента по обычным химическим методикам. Обычно такие соли можно получить по реакции свободных кислотных форм этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания (такого как гидроксид, карбонат, бикарбонат и т.п. Να, Са, Мд или К) или по реакции свободных основных форм этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующей кислоты. Такие реакции обычно проводят в воде, или в органическом растворителе, или в их смеси. Обычно, если это возможно, предпочтительными являются неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечни дополнительных подходящих солей приведены, например, в публикациях КетшдГоп'к РНагтасеибса1 8аспсс5. 20'1' ей., Маек РнЫМйпд Сотрапу, Еаккп, Ра., (1985) и в 'ШапйЬоок о£ РЬагтасеибса1 ЗаНь: Ргорегбек, 8е1есбоп, апй Ике Ьу 81аН1 апй ХУегтШН (ЛУИеу^СИ, ХУетНет'!, Оегтапу, 2002).
Соединения формулы (I) могут содержать один или большее количество асимметричных центров (также называющихся хиральными центрами) и поэтому могут существовать в виде отдельных энантиомеров, диастереоизомеров или других стереоизомерных форм, или в виде их смесей. Хиральные центры, такие как хиральные атомы углерода, также могут содержаться в заместителе, таком как алкильная группа. Если стереохимическая конфигурация хирального центра, содержащегося в формуле (I) или в любой химической структуре, приведенной в настоящем изобретении, не указана, то подразумевается, что структура описывает любой стереоизомер или их смеси. Таким образом, соединения формулы (I), содержащие один или большее количество хиральных центров, можно использовать в виде рацемических смесей, энантиомерно обогащенных смесей или в виде энантиомерно чистых отдельных стереоизомеров.
- 11 022355
При использовании в настоящем изобретении термин изомеры означает разные соединения, которые обладают одной и той же молекулярной формулой. Кроме того, при использовании в настоящем изобретении термин оптический изомер или стереоизомер означает любую из разных стереоизомерных конфигураций, которые могут существовать для данного соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и включает геометрические изомеры. Следует понимать, что заместитель может быть присоединен к атому углерода, являющемуся хиральным центром. Поэтому настоящее изобретение включает энантиомеры, диастереоизомеры и рацематы соединения. Энантиомеры представляют собой пару стереоизомеров, которые являются зеркальными изображениями, не налагающимися друг на друга. Смесь двух энантиомеров состава 1: 1 называется рацемической смесью. Этот термин используется для обозначения рацемической смеси, если это является подходящим. Диастереоизомеры являются стереоизомерами, которые содержат не менее двух асимметрических атомов, но которые не являются зеркальными изображениями друг друга. Абсолютную стереохимическую конфигурацию описывают с помощью К-δ системы Кана-Ингольда-Прелога. Если соединение является чистым энантиомером, то стереохимическую конфигурацию каждого хирального атома углерода можно описать как К или δ. Разделенные соединения, абсолютная конфигурация которых не установлена, можно описать с помощью символов (+) или (-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскость поляризации света при длине волны линии Ό натрия (право- и левовращающие). Некоторые соединения, описанные в настоящем изобретении, содержат один или большее количество асимметрических центров и поэтому могут образовывать энантиомеры, диастереоизомеры и другие стереоизомерные формы, абсолютную стереохимическую конфигурацию которых можно обозначить как (К)-или (δ)-. В объем настоящего изобретения входят все такие возможные изомеры, включая рацемические смеси, оптически чистые формы и смеси промежуточного состава.
Оптически активные (К)- и (Ь)-изомеры можно получить с помощью хиральных синтонов или хиральных реагентов или выделить по обычным методикам. Любые полученные рацематы конечных продуктов или промежуточных продуктов можно разделить на оптические антиподы по известным методикам, например путем разделения солей их диастереоизомеров, полученных с оптически активной кислотой или основанием, выделения оптически активного кислотного или основного соединения. В частности, таким образом можно использовать фрагмент основания, чтобы разделить соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, на оптические антиподы, например, с помощью фракционной кристаллизации соли, образованной с оптически активной кислотой, например винной кислотой, дибензоилвинной кислотой, диацетилвинной кислотой, ди-О,О'-п-толуилвинной кислотой, миндальной кислотой, яблочной кислотой или камфор-10-сульфоновой кислотой. Рацемические продукты также можно разделить с помощью хиральной хроматографии, например высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с использованием хирального сорбента.
Если соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, содержит двойную связь, то заместители могут находиться в Е- или Ζ-конфигурации. Если соединение представляет собой дизамещенный циклоалкил, то заместители циклоалкила могут находиться в цис- или транс-конфигурации. Предполагается, что в объем настоящего изобретения входят все таутомерные формы.
Любой асимметрический атом (например, углерода и т.п.) соединения (соединений), предлагаемого в настоящем изобретении, может находиться в рацемической или энантиомерно обогащенной форме, например в (К)-, (δ)- или (К^)-конфигурации. В некоторых вариантах осуществления каждый асимметрический атом характеризуется энантиомерным избытком в (К)- или ^-конфигурации, составляющим не менее 50%, энантиомерным избытком, составляющим не менее 60%, энантиомерным избытком, составляющим не менее 70%, энантиомерным избытком, составляющим не менее 80%, энантиомерным избытком, составляющим не менее 90%, энантиомерным избытком, составляющим не менее 95%, или энантиомерным избытком, составляющим не менее 99%. Заместители атомов, образующих кратную связь, если это возможно, могут находиться в цис-(Х)- или транс-(Е)-форме.
С использованием различий физико-химических характеристик компонентов любые полученные смеси изомеров можно разделить на чистые или в основном чистые геометрические или оптические изомеры, диастереоизомеры, рацематы, например, с помощью хроматографии и/или фракционной кристаллизации.
Замещение более тяжелыми изотопами, предпочтительно дейтерием (т.е. Н или Ό), может обеспечить некоторые терапевтические преимущества, обусловленные их более высокой метаболической стабильностью, например, увеличенной длительностью полувыведения ίη νίνο, или возможностью использования меньших доз, или улучшением терапевтического индекса. Следует понимать, что в этом контексте дейтерий рассматривается в качестве заместителя в соединениях, предлагаемых в настоящем изобретении. Концентрацию такого более тяжелого изотопа, в частности дейтерия, можно определить с помощью коэффициента изотопного обогащения. Термин коэффициент изотопного обогащения при использовании в настоящем изобретении означает отношение содержания изотопа к содержанию конкретного изотопа в природе. Если заместитель в соединении, предлагаемом в настоящем изобретении, означает дейтерий, то такое соединение характеризуется коэффициентом изотопного обогащения для каждого обозначенного атома дейтерия, равным не менее 3500 (содержание дейтерия для каждого обозначенного
- 12 022355 атома дейтерия равно 52,5%), не менее 4000 (содержание дейтерия равно 60%), не менее 4500 (содержание дейтерия равно 67,5%), не менее 5000 (содержание дейтерия равно 75%), не менее 5500 (содержание дейтерия равно 82,5%), не менее 6000 (содержание дейтерия равно 90%), не менее 6333,3 (содержание дейтерия равно 95%), не менее 6466,7 (содержание дейтерия равно 97%), не менее 6600 (содержание дейтерия равно 99%) или не менее 6633,3 (содержание дейтерия равно 99,5%).
В дополнение к приведенным в настоящем изобретении содержащим дейтерий соединениям подразумевается, что любая формула, приведенная в настоящем изобретении, также характеризует немеченые формы, а также изотопно меченые формы соединений. Изотопно меченые соединения обладают структурами, изображенными формулами, приведенными в настоящем изобретении, с тем отличием, что один или большее количество атомов заменены атомом, обладающим указанной атомной массой или массовым числом. Примеры изотопов, которые можно включить в соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2Н, 3Н, ПС, 13С, 14С, 15Ν, 18Р 31Р, 32Р, 35§, 36С1, 1251 соответственно. В объем настоящего изобретения входят различные изотопно меченые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, например, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3Н, 13С и 14С. Такие изотопно меченые соединения применимы для изучения метаболизма (содержащие 14 С), исследования кинетики реакций (содержащие, например, 2Н или 3Н), в методологиях детектирования и визуализации, таких как позитронная эмиссионная томография (ПЭТ) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ), включая исследование распределения лекарственного средства или субстрата в тканях или лучевую терапию пациентов. В частности, содержащее 18Р или меченое им соединение может быть особенно предпочтительным для исследований с помощью ПЭТ или ОФЭКТ. Изотопно меченые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и их пролекарства обычно можно получить по методикам, раскрытым в схемах или в примерах и синтезах, описанных ниже, путем замены не содержащего изотопа реагента на легко доступный изотопно меченый реагент.
Изотопно-обогащенные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обычно можно получить по стандартным методикам, известным специалистам в данной области техники, или по методикам, аналогичным описанным в прилагаемых примерах и синтезах, путем использования соответствующего изотопно меченого реагента вместо использовавшегося ранее немеченого реагента.
Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включая их соли, также можно получить в форме их гидратов или с включением других растворителей, использовавшихся для их кристаллизации. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, по своей природе или полученной структуре могут образовывать сольваты с фармацевтически приемлемыми растворителями (включая воду); поэтому в объем настоящего изобретения входят сольватированные и несольватированные формы. Термин сольват означает молекулярный комплекс соединения, предлагаемого в настоящем изобретении (включая его фармацевтически приемлемые соли) с одной или большим количеством молекул растворителя. Такими молекулами растворителя являются обычно использующиеся в фармацевтике, для которых известно, что они нетоксичны для реципиента, например вода, этанол и т.п. Термин гидрат означает комплекс, в котором молекулой растворителя является вода. Кроме того, фармацевтически приемлемые сольваты в контексте настоящего изобретения включают такие, в которых растворитель, использованный при кристаллизации, может быть изотопно замещенным, например Э2О. б6-ацетон, б6ДМСО.
Настоящее изобретение также относится к пролекарствам соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, которые ίη νίνο превращаются в соединения, предлагаемые в настоящем изобретении. Пролекарство представляет собой активное или неактивное соединение, которое после введения субъекту химически изменяется вследствие физиологического воздействия ίη νίνο, такого как гидролиз, метаболизм и т.п., с превращением в соединение, предлагаемое в настоящем изобретении. Методики приготовления и применения пролекарств и их применимость хорошо известны специалистам в данной области техники. Пролекарства можно по характеру разделить на две неэксклюзивные категории, пролекарствабиологические предшественники и пролекарства-носители; см. публикацию ТЬе Ртасбсе οί Меб1С1па1 Сйет181ту, СЬ. 31-32 (Еб. ХУсгтШЬ Лсабетю Рге88, 8ап Όίβ^ο, СаИР, 2001). Обычно пролекарствабиологические предшественники являются соединениями, которые неактивны или обладают низкой активностью по сравнению с активным лекарственным соединением, содержат одну или большее количество защитных групп и превращаются в активную форму вследствие метаболизма или сольволиза. И активная форма лекарства, и любой высвободившийся продукт метаболизма должны обладать приемлемо низкой токсичностью.
Пролекарства-носители являются лекарственными соединениями, которые содержат фрагментпереносчик, например, которые улучшают всасывание или локализуют высвобождение в центре (центрах) воздействия. Для такого пролекарства-носителя предпочтительно, чтобы связь между лекарственным фрагментом и фрагментом-переносчиком была ковалентной, пролекарство было неактивным или менее активным, чем лекарственное соединение, и любой высвобождающийся фрагмент-переносчик являлся в приемлемой степени нетоксичным. В случае пролекарств, для которых фрагмент-переносчик предназначен для усиления всасывания, высвобождение фрагмента-переносчика обычно должно быть
- 13 022355 быстрым. В других случаях предпочтительно использовать фрагмент, который обеспечивает медленное высвобождение, например некоторые полимеры или другие фрагменты, такие как циклодекстрины. Пролекарства-носители, например, можно использовать для улучшения одной или большего количества следующих характеристик: увеличения липофильности, увеличения длительности фармакологического воздействия, улучшения специфичности на участке воздействия, уменьшения токсичности и побочных реакций и/или улучшения характеристик лекарственного препарата (например, стабильности, растворимости в воде, подавления нежелательных органолептических или физико-химических характеристик). Например, липофильность можно увеличить путем этерификации (а) гидроксигрупп липофильными карбоновыми кислотами (например, карбоновой кислотой, содержащей по меньшей мере один липофильный фрагмент) или (Ь) карбоксигрупп липофильными спиртами (например, спиртом, содержащим по меньшей мере один липофильный фрагмент, например алифатическими спиртами).
Типичными пролекарствами являются, например, эфиры свободных карбоновых кислот с 8ацилпроизводными тиолов и О-ацилпроизводными спиртов или фенолов, где ацил обладает значением, определенным в настоящем изобретении. Подходящими пролекарствами часто являются фармацевтически приемлемые сложные эфиры, которые посредством гидролиза в физиологических условиях превращаются в исходную карбоновую кислоту, например низш. алкиловые сложные эфиры, циклоалкиловые сложные эфиры, низш. алкениловые сложные эфиры, бензиловые сложные эфиры, моно- или дизамещенные низш. алкиловые сложные эфиры, такие как а-(амино, моно- или ди-низш.алкиламино-, карбокси-, низш. алкоксикарбонил)-низш. алкиловые сложные эфиры, а-(низш. алканоилокси-, низш. алкоксикарбонил- или ди-низш. алкиламинокарбонил)-низш. алкиловые сложные эфиры, такие как пивалоилоксиметиловый эфир и т.п., обычно применяющиеся в данной области техники. Кроме того, амины маскируют путем образования арилкарбонилоксиметилпроизводных, которые ίη νίνο расщепляются эстеразами с высвобождением свободного лекарственного средства и формальдегида (Випбдаагб, ί. Меб. СНет. 2503 (1989)). Кроме того, лекарственые средства, содержащие кислую группу ΝΗ, такую как имидазольную, имидную, индольную и т.п., маскируют с помощью Ν-ацилоксиметильных групп (Випбдаагб, Эеκί^η οί Ргобгидк, ЕЕеНег (1985)). Гидроксигруппы маскируют путем образования сложных и простых эфиров. В ЕР 039051 (81оап апб ЬЦЦе) раскрыты пролекарства, являющиеся основаниями Манниха гидроксамовых кислот, их получение и применение.
Композиции.
Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтическую композицию можно приготовить для конкретных путей введения, таких как пероральное введение, парентеральное введение и ректальное введение и т.п. Кроме того, фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно приготовить в твердой форме (включая без наложения ограничений капсулы, таблетки, пилюли, гранулы, порошки или суппозитории) или в жидкой форме (включая без наложения ограничений растворы, суспензии или эмульсии). Фармацевтические композиции можно подвергнуть обычной фармацевтической обработке, такой как стерилизация, и/или они могут содержать обычные инертные разбавители, смазывающие агенты или буферные агенты, а также вспомогательные вещества, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы и буферные агенты и т.п.
Обычно фармацевтические композиции являются таблетками или капсулами из желатина, включающими активный ингредиент, а также а) разбавители, например лактозу, декстрозу, сахарозу, маннит, сорбит, целлюлозу и/или глицин; Ь) смазывающие агенты, например диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту, ее магниевую или кальциевую соль и/или полиэтиленгликоль; для таблеток также с) связующие, например алюмосиликат магния, крахмальную пасту, желатин, трагакантовую камедь, метилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы и/или поливинилпирролидон; при необходимости б) разрыхлители, например крахмалы, агар, альгиновую кислоту или ее натриевую соль, или шипучие смеси; и/или е) абсорбенты, красители, ароматизаторы и подсластители.
На таблетки по методикам, известным в данной области техники, можно нанести пленочное покрытие или энтеросолюбильное покрытие. Композиции, подходящие для перорального введения, содержат соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, в эффективном количестве в виде таблеток, лепешек, водных или масляных суспензий, диспергирующихся порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул или сиропов, или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, получают по любой методике, известной в данной области техники для приготовления фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или большее количество агентов, выбранных из группы, включающей подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты, чтобы получить фармацевтически привлекательные и обладающие приятным вкусом препараты. Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми инертными наполнителями, которые являются подходящими для изготовления таблеток. Этими инертными наполнителями являются, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и разрыхляющие агенты, например кукуруз- 14 022355 ный крахмал или альгиновая кислота; связующие агенты, например крахмал, желатин или камедь акации; и смазывающие агенты, например стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки не содержат покрытия или на них по известным методикам наносят покрытие для задержки распада и всасывания в желудочно-кишечном тракте, что обеспечивает непрерывное воздействие в течение более длительного периода времени. Например, можно использовать такое замедляющее вещество, как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Препараты для перорального применения также могут представлять собой капсулы из твердого желатина, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или капсулы из мягкого желатина, в которых активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, например арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Некоторые композиции для инъекций представляют собой изотонические водные растворы или суспензии, а суппозитории предпочтительно готовят из эмульсий или суспензий жиров. Указанные композиции можно стерилизовать и/или прибавлять к ним вспомогательные вещества, такие как консервирующие, смачивающие или эмульгирующие агенты, стимуляторы растворения, соли для регулирования осмотического давления и/или буферные агенты. Кроме того, они также могут содержать другие терапевтически ценные вещества. Указанные композиции получают по обычным технологиям смешивания, гранулирования или нанесения покрытий и они содержат примерно 0,1-75% или содержат примерно 150% активного ингредиента.
Композиции, подходящие для чрескожного введения, содержат эффективное количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, с носителем. Носители, подходящие для чрескожного введения, включают впитывающиеся фармакологически приемлемые растворители, способствующие проникновению через кожу реципиента. Например, устройства для чрескожного введения представляют собой повязку, включающую защитный слой, резервуар, содержащий соединение необязательно с носителями, необязательно барьер, регулирующий доставку соединения через кожу реципиента с заданной скоростью в течение пролонгированного периода времени, и средства закрепления устройства на коже.
Композиции, подходящие для местного введения, например, на кожу или в глаза, включают водные растворы, суспензии, мази, кремы, гели или распыляемые композиции, например, для подачи в виде аэрозоля и т.п. Такие устройства местного действия являются особенно подходящими для воздействия на кожу, например для лечения рака кожи, например для использования профилактических средств в солнцезащитных кремах, лосьонах, аэрозольных препаратах и т.п. Поэтому они являются особенно подходящими для использования в средствах местного действия, включая косметические, хорошо известных в данной области техники. Они могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, агенты, регулирующие тоничность, буферные агенты и консерванты.
При использовании в настоящем изобретении местное введение также может представлять собой ингаляционное или назальное введение. Обычно его можно провести в виде сухого порошка (по отдельности или в виде смеси, например сухой смеси с лактозой, в виде смесей с компонентами, например с фосфолипидами) с помощью ингалятора для сухих порошков или в виде аэрозольного спрея, подаваемого из находящегося по давлением контейнера, с помощью насоса, распыляющего устройства, атомизатора или устройства типа небулайзер с использованием или без использования подходящего пропеллента.
Настоящее изобретение также относится к безводным фармацевтическим композициям и дозированным формам, включающим соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, в качестве активных ингредиентов, поскольку вода может облегчать разложение некоторых соединений. Безводные фармацевтические композиции и дозированные формы, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить с использованием безводных или обладающих низкой влажностью ингредиентов в условиях низкой влажности. Безводную фармацевтическую композицию можно готовить и хранить так, чтобы она оставалась безводной. В соответствии с этим безводные композиции упаковывают в материалы, для которых известно, что они защищают от воздействия воды, гак чтобы их было можно включить в подходящие наборы препаратов. Примеры подходящих упаковочных средств включают, но не ограничиваются только ими, герметично запаиваемую фольгу, пластмассы, контейнеры для разовых доз (например, флаконы), блистерные упаковки и ленточные упаковки.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям и дозированным формам, которые включают один или большее количество агентов, которые регулируют скорость, с которой будет разлагаться соединение, предлагаемое в настоящем изобретении в качестве активного ингредиента. Такие агенты, которые в настоящем изобретении называют стабилизаторами, включают, но не ограничиваются только ими, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, буферные агенты, регулирующие рН, и солевые буферные агенты и т.п.
- 15 022355
В одном из вариантов настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения рака, содержащей соединение 7-циклопентил-^^диметил-2-(5-((1К^)-9-метил-4-оксо-3,9диазабицикло[4.2.1]нонан-3-ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3-Д]пиримидин-6-карбоксамид, описывающейся следующей формулой:
или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или инертный наполнитель.
Способы применения.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются ингибиторами СОК4/6 и поэтому могут быть применимы для лечения заболеваний, при которых основная патология (по меньшей мере, частично) опосредуется с помощью СОК4/6. Такие заболевания включают рак и другие заболевания, при которых происходит нарушение пролиферации, апоптоза или дифференциации клеток.
Таким образом, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут быть применимы для лечения опухолей КВ+ус (протеинположительная ретинобластома), включая опухоли, содержащие мутации в Как, Ка£, рецепторах факторов роста или в которых сверхэкспресируются рецепторы факторов роста. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также могут быть применимы для лечения опухолей с амплификацией генов СЭК4 и СЭК6, а также, опухолей, в которых сверхэкспресируются партнеры циклинов циклинзависимых киназ. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также могут быть применимы для лечения опухолей КВ-уе.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также могут быть применимы для лечения опухолей с генетическими аберрациями, которые активируют активность киназы СОК4/6. Они включают, но не ограничиваются только ими, раковые заболевания с транслокациями Ό-циклина, такие как лимфома из клеток зоны мантии и множественная миелома, амплификациями Ό-циклина, такие как рак молочной железы и плоскоклеточный рак пищевода, амплификациями СОК4, такие как липосаркома, амплификациями или сверхэкспресированиями СОК6, такие как Т-клеточная лимфома, и инактивацией р16, такие как меланома, немелкоклеточный рак легких и рак поджелудочной железы.
Для использования для лечения также можно рассмотреть соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут быть применимы для лечения раковых заболеваний, которые содержат генетические аберрации в находящихся в обратном направлении регуляторах Ό-циклинов, где дефекты приводят к увеличению содержания Ό-циклинов. Они включают, но не ограничиваются только ими, острый миелолейкоз с активацией РЬТ3, раковые заболевания молочной железы со сверхэкспресированием Нег2/пеи, зависимостью от ЕК или с тройным негативным фенотипом, раковые заболевания толстой кишки с активирующими мутациями пути Р13К или ΑΝΤ, меланомы с активирующими мутациями пути МАРК, немелкоклеточный рак легких с активирующими аберрациями пути ЕОРК и раковые заболевания поджелудочной железы с активирующими аберрациями пути МАРК, включая мутации К-гак.
Примеры раковых заболеваний, которые можно лечить соединением, предлагаемым в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются только ими, лимфому из клеток зоны мантии, множественную миелому, рак молочной железы, плоскоклеточный рак пищевода, меланому, немелкоклеточный рак легких, рак толстой кишки и рак поджелудочной железы.
Одна группа раковых заболеваний включает раковые заболевания молочной железы человека (например, первичные опухоли молочной железы, рак молочной железы без поражения лимфатических узлов, инвазивные аденокарциномы протоков молочной железы, неэндометриоидные раковые заболевания молочной железы); и раковые заболевания эндометрия. Другая подгруппа раковых заболеваний, при которых особое терапевтическое преимущество могут предоставить соединения, обладающие ингибирующей активностью по отношению к СОК4/6, включают мультиформную глиобластому, Т-клеточный ОЛЛ (острый лимфоцитарный лейкоз), саркомы, семейную меланому и меланому.
Способы лечения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают введение нуждающемуся в нем субъекту соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве. Отдельные варианты осуществления настоящего изобретения включают способы лечения любого из указанных выше нарушений или заболеваний путем введения нуждающемуся в нем субъекту соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в эффективном количестве.
В одном из вариантов способ лечения рака у пациента, нуждающегося в его лечении, включает вве- 16 022355 дение пациенту соединения 7-циклопентил-М,Ы-диметил-2-(5-((1К,6§)-9-метил-4-оксо-3,9диазабицикло[4.2.1]нонан-3-ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоксамида, описывающегося следующей формулой:
или его фармацевтически приемлемой соли в эффективном количестве, где рак выбран из группы, включающей лимфому из клеток зоны мантии, множественную миелому, рак молочной железы, плоскоклеточный рак пищевода, меланому, немелкоклеточный рак легких, рак толстой кишки и рак поджелудочной железы.
Термин терапевтически эффективное количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, означает количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которое приводит к биологической или медицинской реакции субъекта, например уменьшению или ингибированию активности фермента или белка, или облегчает симптомы, облегчает патологические состояния, замедляет или задерживает прогрессирование заболевания или предупреждает заболевание и т.п. В одном неограничивающем варианте осуществления термин терапевтически эффективное количество означает количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которое при введении субъекту эффективно (1), по меньшей мере, для частичного ослабления, подавления, предупреждения и/или облегчения протекания патологического состояния или нарушения, или заболевания, опосредуемого с помощью ί'.ΌΙ<4/6. или (ίί) связанного с активностью ί'.ΌΙ<4/6, или (ίίί) характеризующегося активностью (нормальной или аномальной) СЭК4/6; или (2) для уменьшения или ингибирования активности СЭК4/6; или (3) для уменьшения или ингибирования экспрессии СОК4/6. В другом неограничивающем варианте осуществления термин терапевтически эффективное количество означает количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которое при введении в клетку или ткань или в неклеточный биологический материал или среду эффективно, по меньшей мере, для частичного уменьшения или ингибирования активности СОК4/6; или, по меньшей мере, для частичного уменьшения или ингибирования экспрессии СОК4/6. Значение термина терапевтически эффективное количество, проиллюстрированное для приведенного выше варианта осуществления ί'.ΌΙ<4/6, таким же образом относится к любым другим соответствующим белкам/пептидам/ферментам.
При использовании в настоящем изобретении термин субъект означает животное. Обычно животным является млекопитающее. Субъект также означает, например, приматов (например, людей, мужчин и женщин), коров, овец, коз, лошадей, собак, кошек, кроликов, крыс, мышей, рыб, птиц и т.п. В некоторых вариантах осуществления субъектом является примат. В других вариантах осуществления субъектом является человек.
При использовании в настоящем изобретении термин лечить или лечение любого заболевания или нарушения в одном варианте осуществления означает улучшение протекания заболевания или нарушения (т.е. замедление или остановку или ослабление развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления лечить или лечение означает улучшение по меньшей мере одного физического параметра, включая те, которые могут не ощущаться пациентом. В еще одном варианте осуществления лечить или лечение означает изменение протекания заболевания или нарушения, физическое (например, стабилизацию проявляющегося симптома), или физиологическое (например, стабилизацию физикального параметра), или и то, и другое. В еще одном варианте осуществления лечить или лечение означает предупреждение, или задержку начала, или развития, или прогрессирования заболевания или нарушения.
При использовании в настоящем изобретении субъект нуждается в лечении, если лечение окажет на такой субъект благоприятное биологическое или медицинское воздействие или улучшит качество его жизни.
Фармацевтическая композиция или комбинация, предлагаемая в настоящем изобретении, может содержать в разовой дозе примерно 1-1000 мг активных ингредиентов для субъекта массой примерно 50-70 кг или примерно 1-500 мг, или примерно 1-250 мг, или примерно 1-150 мг, или примерно 0,5-100 мг, или примерно 1-50 мг активных ингредиентов. Терапевтически эффективная доза соединения, фармацевтической композиции или их комбинаций зависит от вида субъекта, массы тела, возраста и индивидуального состояния, нарушения или заболевания, подвергающегося лечению, и его тяжести. Врач, клиницист или ветеринар с общей подготовкой должен легко определить эффективное количество каждого из активных ингредиентов, необходимое для предупреждения, лечения или подавления прогрессирования
- 17 022355 нарушения или заболевания.
Указанные выше характеристики доз можно определить с помощью провидимых ш νίΙΐΌ и ш νί\Ό исследований предпочтительно с использованием млекопитающих, например мышей, крыс, собак, обезьян, или изолированных органов, тканей и их препаратов. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать ш νίΙΐΌ в виде растворов, например предпочтительно водных растворов, и ш νί\Ό энтерально, парентерально, предпочтительно внутривенно, например, в виде суспензии или водного раствора.
Доза ш νίΙΐΌ может находиться в диапазоне примерно от 10-3 до 10-9 М. Терапевтически эффективное количество ш νί\Ό в зависимости от пути введения может находиться в диапазоне примерно 0,1-500 мг/кг, предпочтительно примерно 1-100 мг/кг.
Одним вариантом осуществления настоящего изобретения является способ модулирования активности ί'.'ΌΙ<4/6 у субъекта, включающий введение субъекту соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве.
Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является способ лечения нарушения или заболевания, опосредуемого с помощью СЭК4/6 у нуждающегося в нем субъекта, включающий введение субъекту соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве.
Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является способ лечения нарушения или заболевания, опосредуемого с помощью СЭК4/6, у нуждающегося в лечении субъекта, включающий введение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве, в котором нарушение или заболевание выбрано из группы, включающей карциномы с генетическими аберрациями, которые активируют активность киназы ί'.'ΌΙ<4/6. Они включают, но не ограничиваются только ими, раковые заболевания с транслокациями Ό-циклина, такие как лимфома из клеток зоны мантии и множественная миелома, амплификациями Ό-циклина, такие как рак молочной железы и плоскоклеточный рак пищевода, амплификациями СПК4, такие как липосаркома, амплификациями или сверхэкспресированиями СПК6, такие как Т-клеточная лимфома, и инактивацией р16, такие как меланома, немелкоклеточный рак легких и рак поджелудочной железы.
Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для лечения нарушения или заболевания, опосредуемого с помощью СПК4.
Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для лечения у субъекта нарушения или заболевания, опосредуемого с помощью СПК4, в котором нарушение или заболевание выбрано из группы, включающей карциномы с генетическими аберрациями, которые активируют активность киназы СПК4/6. Они включают, но не ограничиваются только ими, раковые заболевания с транслокациями Ό-циклина, такие как лимфома из клеток зоны мантии и множественная миелома, амплификациями Ό-циклина, такие как рак молочной железы и плоскоклеточный рак пищевода, амплификациями СОК4, такие как липосаркома, амплификациями или сверхэкспресированиями СОК6, такие как Т-клеточная лимфома, и инактивацией р16, такие как меланома, немелкоклеточный рак легких и рак поджелудочной железы.
Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, предназначенное для применения в качестве лекарственного средства.
Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения нарушения или заболевания, опосредуемого с помощью СОК4/6, в котором нарушение или заболевание выбрано из группы, включающей карциномы с генетическими аберрациями, которые активируют активность киназы СОК4/6. Они включают, но не ограничиваются только ими, раковые заболевания с транслокациями Ό-циклина, такие как лимфома из клеток зоны мантии и множественная миелома, амплификациями Ό-циклина, такие как рак молочной железы и плоскоклеточный рак пищевода, амплификациями СОК4, такие как липосаркома, амплификациями или сверхэкспресированиями СОК6, такие как Т-клеточная лимфома, и инактивацией р16, такие как меланома, немелкоклеточный рак легких и рак поджелудочной железы.
Общие методики синтеза и промежуточные продукты
Общая методика Ν-С сочетания 1.
Реагент 1 Реагент 2 Промежуточный продукт или
- 18 022355
В подходящем сосуде для проведения реакции в подходящем растворителе (таком как, но не ограничиваясь только им, диоксан) объединяли соединения структуры 1 (1 экв.) и соединения общей структуры 2 (1 экв.). К этому полученному раствору добавляли ацетат палладия(П) (0,1 экв.), лиганд, такой как БИНАФ (2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил), ХР1ю5 или Хаи1РЬо8 (0,15 экв.), и карбонат цезия (1,5 экв.). Затем через реакционную смесь осторожно пропускали азот (примерно от 5 до 10 мин). Затем полученную реакционную смесь нагревали на масляной бане или в микроволновой печи при температуре, равной примерно от 100 до 130°С, в течение подходящего периода времени, пока анализ с помощью ТСХ или ВЭЖХ МС не показывал, что реакция завершалась. Реакционную смесь удаляли от источника тепла и ей давали охладиться. Затем смесь обрабатывали путем добавления подходящего растворителя, такого как дихлорметан или этилацетат. Нерастворимые вещества удаляли фильтрованием и органический фильтрат экстрагировали водой. Водную фазу подвергали обратной экстракции. Органические фазы объединяли, сушили над сульфатом натрия или магния, фильтровали, концентрировали и получали остаток. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием подходящей подвижной фазы, что давало искомый промежуточный продукт или соединение формулы (I).
Методика восстановления нитрогруппы 1.
В подходящий сосуд для проведения реакции помещали соединение структуры 3. Для растворения соединения структуры 3 использовали подходящий растворитель, такой как метанол, этилацетат, тетрагидрофуран или смеси этих растворителей. К этой полученной смеси и в потоке азота добавляли катализатор, такой как палладий на угле или гидроксид палладия (содержание металла на угле или подходящей подложке составляет от 5 до 20%) от 5 до 10 мол.% в пересчете на содержание структуры 3. Затем полученную смесь продували и перемешивали в атмосфере водорода. После того как по данным ТСХ или ЖХ/МС все исходное вещество превращалось в продукт, сосуд для проведения реакции отсоединяли от источника водорода и продували азотом для удаления оставшегося водорода. Реакционную смесь фильтровали через слой целита в потоке азота и промывали дополнительным количеством растворителя, такого как дихлорметан или метанол. Фильтраты объединяли, концентрировали и получали остаток. Остаток сушили в вакууме до постоянной массы. Полученное вещество использовали без обработки в следующей реакции или очищали с помощью перекристаллизации или хроматографии на силикагеле и затем использовали в следующей реакции.
Методики получения амидов формулы (I).
Приведенные ниже общие методики использовали для сочетания карбоновых кислот структуры 5 с аминами с получением соответствующих амидов структуры 6.
Общая методика получения амида 1.
К раствору карбоновой кислоты (1,01 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли О-(бензотриазол-1-ил)Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилуронийгексафторфосфат (НВТи, 580 мг, 1,53 ммоль, 1,5 экв.) и Ν,Νдиизопропилэтиламин (0,55 мл, 3,0 экв.) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 5 мин. К полученной смеси добавляли амин (1,18 ммоль, 1,1 экв.). Полученную
- 19 022355 смесь перемешивали при комнатной температуре в течение подходящего периода времени, необходимого для завершения реакции по данным ТСХ или ЖХ/МС, и затем разбавляли этилацетатом и последовательно промывали с помощью 0,5 М НС1, водой, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Искомое вещество сразу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки или очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием подходящей подвижной фазы и затем сразу использовали в следующей реакции.
Общая методика получения амида 2.
К раствору карбоновой кислоты (в виде соли с 5 экв. ЫС1) (1 ммоль, 1 экв.) в ДМФ (5 мл) добавляли О-(бензотриазол-1-ил)-Н,№,№,№-тетраметилуронийгексафторфосфат (НВТи, 580 мг, 1,53 ммоль, 1,5 экв.) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,55 мл, 3,0 экв.) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 5 мин. К полученной смеси добавляли амин (1,18 ммоль, 1,1 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение подходящего периода времени, необходимого для завершения реакции по данным ТСХ или ЖХ/МС, и затем разбавляли этилацетатом и последовательно промывали с помощью 0,5 М НС1, водой, сушили над №28О4. фильтровали и концентрировали. Искомое вещество использовали сразу на следующей стадии без дополнительной очистки или очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием подходящей подвижной фазы и затем сразу использовали в следующей реакции.
Общая методика получения амида 3.
К раствору карбоновой кислоты (1 экв., которая содержала 5 экв. ЫС1) в 1 мл ДМА (диметилацетамид) или ДМФ добавляли О-(бензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилуронийтетрафторборат (ТВТИ, 1 экв.) и полученный раствор перемешивали в течение примерно 10 мин. Затем добавляли еще 3 мл дихлорметана (конечная концентрация ~0,03 М), амин (1 экв.) и ДИПЭА (4 экв.) и перемешивали при КТ, пока по данным ТСХ или ЖХ/МС реакция не завершалась. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали водой и затем рассолом. Объединенные водные слои подвергали обратной экстракции дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия или сульфатом магния, затем фильтровали, затем концентрировали и в заключение очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием подходящей подвижной фазы и затем сразу использовали в следующей реакции.
Общая методика получения амида 4.
К суспензии/раствору смеси карбоновой кислоты (с 5 экв. ЫС1) (1 экв.) в ДМА/ДХМ (1:4, 0,07 М) добавляли О-(бензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилуронийтетрафторборат (ТВТИ, 1,5 экв., общая методика В1) или О-(бензотриаэол-1-ил)-КК№^ '-тетраметилуронийгексафторфосфат (НВТИ, 1,5 экв., общая методика В2) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Реакционную смесь обрабатывали раствором амина (1 экв.) в смеси ДМА/ДХМ (1:4, 0,07 М) или суспензией соли с НС1 амина (1,0 экв.) и бикарбоната натрия (1,5 экв.) в смеси ДМА/ДХМ (1:4, 0,07 М). Полученную смесь обрабатывали Ν,Ν-диизопропилэтиламином (4,0 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием подходящей подвижной фазы и затем использовали в следующей реакции.
Общие методики удаления защитных групп из промежуточных продуктов.
Из промежуточных продуктов, которые содержали защитные группы, необходимые для синтеза соединений формулы (I), эти защитные группы удаляли по стандартным методикам, описанным в публикации РгоГесЙуе Огоирк ίη Огдашс ЗупГйе818, 3'1 Εάίΐίοη, Ьу Огееп апб Аийк.
Методика удаления защитной группы 1. Удаление ВОС с помощью НС1.
При перемешивании к раствору, содержащему защитную группу ВОС амина-соединения формулы (I) (1 ммоль) в дихлорметане (4 мл) или другом подходящем растворителе, при комнатной температуре добавляли 4 М раствор НС1 в диоксане (2,54 мл, 10,2 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре, пока по данным ЖХ/МС или ТСХ не израсходовалось все исходное вещество. Затем реакционную смесь фильтровали и промывали растворителем, таким как дихлорметан, этилацетат или диэтиловый эфир. Остаток собирали и переносили в воду, подщелачивали с помощью 1 М №ОН и экстрагировали дихлорметаном или смесью 20% изопропиловый спирт-дихлорметан. Объединенные органические слои сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и получали остаток. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием подходящей подвижной фазы и затем сразу использовали в следующей реакции.
Методика удаления защитной группы 2. Удаление ВОС с помощью трифторуксусной кислоты.
При перемешивании к холодному 0°С раствору, содержащему защитную группу ВОС аминасоединения формулы (I) (1 ммоль) в дихлорметане (4 мл) или другом подходящем растворителе, добавляли 4 мл безводной трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали при 0°С, ей давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали, пока по данным ЖХ/МС или ТСХ не израсходовалось все исходное вещество. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и получали вязкий
- 20 022355 остаток. Остаток экстрагировали смесью дихлорметана и насыщенного раствора бикарбоната натрия. Водный раствор подвергали обратной экстракции дихлорметаном. В случае очень полярных аминов в качестве растворителя для экстракции органических веществ использовали смесь 20% изопропиловый спирт-дихлорметан. Органические фракции объединяли и сушили над №-12ЗО4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и получали остаток. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия или магния, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и получали остаток. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием подходящей подвижной фазы и затем сразу использовали в следующей реакции.
Методика удаления защитной группы 3. Удаление ВОС с помощью трифторуксусной кислоты.
Раствор содержащего защитную группу ВОС амина-соединения формулы (I) в СН2С12 (0,1 М) при комнатной температуре обрабатывали таким же объемом трифторуксусной кислоты и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,0 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и обрабатывали порциями 7н. ΝΗ3 в МеОН до нейтральной реакции смеси. Полученную смесь концентрировали и получали вязкий остаток. Затем полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ или хроматографии на силикагеле с использованием 7н. ΝΗ3 в МеОН/СН2С12 и затем сразу использовали в следующей реакции.
Общая методика восстановительного аминирования.
Соединение формулы (1) (1 экв.), содержащее первичную или вторичную аминогруппу, вместе с избытком (от 3 до 8 экв.) альдегида (например, формальдегида, 37% водный раствор) или кетона (например, ацетона) объединяли в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, и перемешивали при КТ в течение 1 ч над сульфатом магния (1 экв.). Затем одной порцией добавляли триацетоксиборогидрид натрия (2 экв.) и реакционную смесь перемешивали, пока по данным ТСХ или ЖХ/МС не израсходовалось все исходное вещество. Затем реакцию останавливали и переносили в этилацетат, нейтрализовывали насыщенным раствором №-ьС.'О3 и промывали рассолом. Водные слои подвергали обратной экстракции этилацетатом. Органические слои объединяли и сушили над Ν;·ι23Ο4. В случае очень полярных аминов в качестве растворителя для экстракции использовали раствор 20% изопропанол-хлороформ. Летучие вещества удаляли и полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием подходящей подвижной фазы, что давало искомый конечный продукт.
Методики получения промежуточных продуктов 2-хлор-7К?-^^диметил-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-6-карбоксамидов.
хлор-7 К2-^^диметил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоксамид. Промежуточный продукт 1.
Получение 2-хлор-7-циклогептил-Ц^диметил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоксамида. Стадия 1
К раствору 5-бром-2,4-дихлорпиримидина (13,41 г, 58,8 ммоль) в ЕЮАс (100 мл) добавляли ДИПЭА (13 мл, 1,3 экв.), затем циклогептанамин (8,6 мл, 1,1 экв.) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 дней. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс (350 мл), промывали водой (100 мл), рассолом (2x100 мл), сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт (18,1 г) использовали в следующей реакции без очистки. 'Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 8,10 (5, 1Н), 4,17 (септет, 1=4,6 Гц, 1Н), 1,94 (т, 2Н), 1,77-1,51 (т, 10 Гц); МС т/ζ 305,3 (М+Н)+.
- 21 022355
Стадия 2
Получение 3-(2-хлор-4-(циклогептиламино)пиримидин-5-ил)проп-2-ин-1-ола.
К желтому раствору 5-бром-2-хлор-Ы-циклогептилпиримидин-4-амина (18,1 г, 55,5 ммоль) в ТГФ (200 мл) добавляли пропаргиловый спирт (4,5 мл, 1,4 экв.) и раствор тетрабутиламмонийфторид в ТГФ (1 М, 130 мл, 2,3 экв.) и полученную коричневую смесь обрабатывали потоком азота в течение 15 мин (пропускали через раствор). Затем смесь обрабатывали бис-(трифенилфосфин)палладий(П)хлоридом (2,09 г, 0,054 экв.) и кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения реакционную смесь фильтровали через слой целита (промывали с помощью ЕЮАс ~350 мл). Фильтрат концентрировали для удаления ТГФ, дополнительно разбавляли с помощью ЕЮАс (полный объем 250 мл), промывали насыщенным раствором ЫаНСО3 (2x150 мл) и водой (150 мл), сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Растирание остатка с ацетоном и СН2С12 давало 3-(2-хлор-4(циклогептиламино)пиримидин-5-ил)проп-2-ин-1-ол (8,65 г) с выходом 56%. 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ 7,98 (к, 1Н), 4,45 (к, 2Н), 4,19 (септет, 1=4,5 Гц, 1Н), 1,95 (т, 2Н), 1,77-1,52 (т, 10 Гц); МС т/ζ 280,4 (М+Н)+.
Стадия 3
Получение (2-хлор-7-циклогептил-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-6-ил)метанола.
К суспензии 3-(2-хлор-4-(циклогептиламино)пиримидин-5-ил)проп-2-ин-1-ола (8,64 г, 30,9 ммоль) в
ТГФ (200 мл) добавляли раствор ТБАФ в ТГФ (1 М, 66 мл, 2,1 экв.) и полученную смесь нагревали при 63°С в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали для удаления ТГФ, разбавляли с помощью ЕЮАс (350 мл), промывали водой (140 мл) и рассолом (140 мл), сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Растирание остатка с тРгОН, СН2С12 и МеСЫ с последующей очисткой маточного раствора с помощью колоночной хроматографии (ЕЮАс/гептан от 20 до 100%) давало (2-хлор-7-циклогептил-7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-6-ил)метанол (6,24 г) с выходом 72%. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,69 (к, 1Н), 6,45 (к, 1Н), 4,83 (к, 2Н), 4,61 (т, 1Н), 2,54 (т, 2Н), 1,98-1,86 (т, 4Н), 1,73-1,55 (т, 6Н); МС т/ζ 280,4 (М+Н)+.
Стадия 4
Получение 2-хлор-7-циклогептил-Х,Ы-диметил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоксамида.
К раствору (2-хлор-7-циклогептил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-ил)метанол (6,24 г, 22,3 ммоль) в
ДМФ (100 мл) добавляли раствор диметиламин в ТГФ (2 М, 46 мл, 4,1 экв.) и цианид натрия (1,04 г, 0,95 экв.) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 мин. Реакционную смесь обрабатывали четырьмя порциями диоксида марганца (100,4 г, 45 экв.) в течение 1 ч и перемешивали в течение еще 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита (промывали с помощью ЕЮАс 600 мл). Фильтрат промывали водой (200 мл). Водную фазу экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x150 мл). Объединенные органические вещества промывали с помощью 4% водного раствора ЫаС1 (2x250 мл), сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Растирание остатка с МеСЫ с последующей очисткой маточного раствора с помощью колоночной хроматографии (ЕЮАс/гептан от 30 до 100%) давало 2-хлор-7-циклогептил-Н,Ы-диметил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоксамид (6,07 г) с выходом 85%. Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,81 (к, 1Н), 6,52 (к, 1Н), 4,63 («, 1=11, 4,0 Гц, 1Н), 3,20 (к, 3Н), 3,11 (к, 3Н), 2,52 (т, 2Н), 1,99 (т, 2Н), 1,88 (т, 2Н), 1,70 (т, 4Н), 1,58 (т, 2Н); МС т/ζ 321,5 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 2.
2-Хлор-7-циклогексил-Ы,Ы-диметил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоксамид получали по методике, аналогично использованной для получения промежуточного продукта 1.
- 22 022355
Стадия 1.
(5-Бром-2-хлорпиримидин-4-ил)циклогексиламин (23,2 г, выход 78%): 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОй6) δ ч./млн 1,01-1,17 (т, 1Н), 1,20-1,31 (т, 3Н), 1,35-1,50 (т, 2Н), 1,60 (й, 1=12,5 Гц, 1Н), 1,65-1,83 (т, 4Н), 3,89 (ййй, 1=7,8, 3,8, 3,5 Гц, 1Н), 7,26 (й, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,22 (к, 1Н); МС т/ζ 290,4 (М)+.
Стадия 2.
3-(2-Хлор-4-циклогексиламинопиримидин-5-ил)-проп-2-ин-1-ол (9,1 г, выход 43%): 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ ч./млн 1,14 (1, 1=12,9 Гц, 1Н), 1,23-1,49 (т, 4Н), 1,62 (й, /=13,1 Гц, 1Н), 1,67-1,88 (т, 4Н), 3,83-3,99 (т, 1Н), 4,35 (й, 1=6,1 Гц, 2Н), 5,37 (1, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,00 (й, 1=8,1 Гц, 1Н); МС т/ζ 266,3 (М+Н)+.
Стадия 3.
(2-Хлор-7-циклогексил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-ил)метанол (7,3 г, выход 81%): 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ ч./млн 1,28 (1, 1=12,6 Гц, 1Н), 1,33-1,48 (т, 2Н), 1,70 (й, 1=12,1 Гц, 1Н), 1,78-1,93 (т, 4Н), 2,34-2,48 (т, 2Н), 4,24-4,42 (т, 1Н), 4,67 (й, 1=5,1 Гц, 2Н), 5,50 (1, 1=5,6 Гц, 1Н), 6,55 (к, 1Н), 8,82 (к, 1Н); МС т/ζ 266,5 (М+Н)+.
Стадия 4.
Диметиламид 2-хлор-7-циклогексил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты (0,85 г, выход 64%): !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ ч./млн 1,22 (Ьг. к., 1Н), 1,36 (й, 1=13,6 Гц, 2Н), 1,66 (Ьг. к., 1Н), 1,85 (й, 1=10,6 Гц, 4Н), 2,30 (йй, 1=12,4, 3,3 Гц, 2Н), 3,04 (й, 1=17,2 Гц, 6Н), 4,34 (Ьг. к., 1Н), 6,80 (к, 1Н), 8,97 (к, 1Н); МС т/ζ 307,3 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 3.
2-Хлор-7-циклопентил-0^диметил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоксамид получали по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 1, и он является описанным в литературе соединением (см. \УО 2010/020675)
Промежуточный продукт 4.
2-Хлор-0^диметил-7-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоксамид получали по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 1.
Стадия 1
5-Бром-2-хлор-0(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)пиримидин-4-амин (6,47 г) получали с выходом 83%. !Н ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ 8,16 (к, 1Н), 4,20 (септет, 1=4,0 Гц, 1Н), 3,89 (ййй, 1=11, 4,0, 1,5 Гц, 1Н), 3,79 (й1, 1=11, 4,0 Гц, 1Н), 3,53 (т, 1Н), 3,40 (йй, 1=11, 8,1 Гц, 1Н), 2,0 (т, 1Н), 1,82-1,66 (т, 3Н); МС т/ζ 293,3 (М+Н)+.
Стадия 2
3-(2-Хлор-4-(тетрагидро-2Н-пиран-3-иламино)пиримидин-5-ил)проп-2-ин-1-ол (3,21 г) получали с выходом 54%. Ή ЯМР (400 МГц, С10ОП) δ 8,05 (к, 1Н), 4,45 (к, 1Н), 4,21 (септет, 1=4,0 Гц, 1Н), 3,90 (ййй, 1=11, 4,0, 1,0 Гц, 1Н), 3,80 (й1, 1=11, 4,0 Гц, 1Н), 3,52 (т, 1Н), 3,39 (йй, 1=11, 8,3 Гц, 1Н), 2,01 (т,
- 23 022355
1Н), 1,81-1,67 (т, 3Н); МС т/ζ 268,4 (М+Н)+. Стадия 3
(2-Хлор-7-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-ил)метанол (2,39 г) получали с выходом 75%. Ή ЯМР (400 МГц, ΟΌ3ΟΌ) δ 8,72 (5, 1Н), 6,59 (5, 1Н), 4,77 (5, 2Н), 4,62 (т, 1Н), 4,42 (ΐ, 1=11 Гц, 1Н), 4,00-3,91 (т, 2Н), 3,57 (т, 1Н), 2,92 (т, 1Н), 2,07 (т, 1Н), 1,87 (т, 2Н); МС т/ζ 268,4 (М+Н)+.
Стадия 4
2-Хлор-Ы^-диметил-7-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоксамид (1,74 г) получали с выходом 58%. Ή ЯМР (400 МГц, ΟΌ3ΟΌ) δ 8,87 (5, 1Н), 6,81 (5, 1Н), 4,53 (й, 1=11, 4,4 Гц, 1Н), 4,32 (ΐ, 1=11 Гц, 1Н), 3,95 (т, 2Н), 3,52 (т, 1Н), 3,17 (5, 3Н), 3,15 (5, 3Н), 2,77 (д1, 1=12, 5,3 Гц, 1Н), 2,09 (т, 1Н), 1,87-1,78 (т, 2Н); МС т/ζ 309,5 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 5.
2-Хлор-7-(4-(2-цианопропан-2-ил)фенил)-Ы^-диметил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоксамид получали по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 1.
Стадия 1. 2-(4-(5-Бром-2-хлорпиримидин-4-иламино)фенил)-2-метилпропаннитрил.
5-Бром-2,4-дихлорпиримидин (1,37 г, 6 ммоль), 2-(4-аминофенил)-2-метилпропаннитрил (0,96 г, 6 ммоль) и диизопропилэтиламин (1,6 мл, 9 ммоль) объединяли в 30 мл ацетонитрила и перемешивали в течение 16 ч при КТ. Через 16 ч ЖХ/МС указывала на завершение реакции. Органические вещества последовательно промывали 1 М раствором лимонной кислоты, водой, затем рассолом. Органические вещества сушили над сульфатом натрия, затем декантировали, выпаривали и получали неочищенное вещество, которое использовали на следующей стадии без обработки (1,45 г, 69%); МС т/ζ 353,3 (М+Н).
Стадия 2. 2-(4-(2-Хлор-5-(3-гидроксипроп-1-инил)пиримидин-4-иламино)фенил)-2метилпропаннитрил.
2-(4-(5-Бром-2-хлорпиримидин-4-иламино)фенил)-2-метилпропаннитрил (1,4 г, 3,98 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий(П)хлорид (0,14 г, 0,2 ммоль), тетрабутилфторид аммония (2,6 г, 9,95 ммоль) и пропаргиловый спирт (0,357 мл, 5,97 ммоль) объединяли в 12 мл ТГФ в сосуде высокого давления с винтовой крышкой и нагревали на масляной бане при 70°С. Через 2 ч по данным ЖХ/МС реакция завершалась. Летучие вещества удаляли и остаток переносили в ЕЮАс. Органический слой фильтровали для удаления нерастворимого вещества. Органический слой промывали водой, рассолом и затем сушили над сульфатом натрия. Летучие вещества удаляли и остаток очищали с помощью ЖХНФ (жидкостная хрома- 24 022355 тография с нормальной фазой) (10-75% ЕЮАс в гептане, Апа1од1х) (869 мг, 67%); МС т/ζ 327,4 (М+Н).
Стадия 3. 2-(4-(2-Хлор-6-(гидроксиметил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил)фенил)-2метилпропаннитрил.
2-(4-(2-Хлор-5-(3-гидроксипроп-1-инил)пиримидин-4-иламино)фенил)-2-метилпропаннитрил вводили в реакцию с 1 М раствором тетрабутиламмонийфторида в ТГФ (5,85 мл, 5,85 ммоль), дополнительно разбавленного до 10 мл дополнительным количеством ТГФ, в течение 1,5 ч при 60°С. Аналитическая ЖХ указывала на завершение реакции (минимальное изменение времени удерживания). Летучие вещества удаляли и остаток переносили в этилацетат. Органические вещества промывали водой, рассолом затем сушили над сульфатом натрия. Летучие вещества удаляли и остаток очищали с помощью ЖХНФ (1075% этилацетата в гептане, Апа1од1х) и получали искомый продукт (589 мг, 68%); МС 327,3 т/ζ (М+Н).
Стадия 4. 2-Хлор-7-(4-(2-цианопропан-2-ил)фенил)-Ы^-диметил-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-6карбоксамид.
2-(4-(2-Хлор-6-(гидроксиметил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил)фенил)-2-метилпропаннитрил (589 мг, 1,8 ммоль), диоксид марганца (7,8 г, 90 ммоль) и 2 М раствор диметиламина в ТГФ (4,51 мл, 9 ммоль) объединяли в 6 мл сухого ДМФ. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч и после этого по данным ЖХ/МС реакция завершалась. Реакционную смесь выливали в рассол и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические вещества промывали водой, затем рассолом и затем сушили над сульфатом натрия. Летучие вещества удаляли и остаток очищали с помощью ЖХНФ (10-100% этилацетата в гептане, Апа1од1х) и получали чистое искомое соединение (345 мг, 52%); МС 367,7 т/ζ.
Промежуточный продукт 6
Соль с ЫС1 6-(7-циклопентил-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2иламино)никотиновой кислоты.
Стадия 1
Получение метил-6-(7-циклопентил-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2иламино)никотината.
К суспензии 2-хлор-7-циклопентил-Ы^-диметил-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-6-карбоксамида (5,0 г, 17 ммоль) и 1,4-диоксан (80 мл) в герметизированной пробирке добавляли метил-6-аминоникотинат (2,86 г, 1,10 экв.), Рй(ОАс)2 (0,096 г, 0,025 экв.) и БИНАФ (0,532 г, 0,050 экв.). Через полученную смесь для дегазирования в течение 20 мин пропускали Ν2 и обрабатывали с помощью С§2СО3 (8,35 г, 1,5 экв.) Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 2,2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, обрабатывали с помощью 100 мл гептана и обрабатывали ультразвуком. Красный осадок собирали фильтрованием и суспендировали в 200 мл воды. После обработки ультразвуком твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой (3x50 мл) и сушили. Твердое вещество растирали с ТГФ и получали желтовато-коричневый твердый метил-6-(7-циклопентил-6-(диметилкарбамоил)-7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-2-иламино)никотинат (6,6 г, выход 94%). Фильтрат концентрировали в вакуу- 25 022355 ме и очищали с помощью колоночной хроматографии (эгилацетат/гептан) и получали дополнительное количество продукта (0,4 г, выход 6%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ ч./млн 10,33 (8, 1Н), 8,89 (8, 1Н), 8,83 (й, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,44 (й, 1=8,9 Гц, 1Н), 8,22 (йй, 1=8,9, 2,2 Гц, 1Н), 6,67 (8, 1Н), 4,77 (т, 1Н), 3,86 (8, 3Н), 3,06 (8, 6Н), 2,42 (т, 2Н), 2,00 (т, 4Н), 1,68 (т, 2Н); МС т/ζ 409,4 (М+Н)+.
Стадия 2
Получение соли с НС1 6-(7-циклопентил-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2иламино)никотиновой кислоты.
К суспензии метил-6-(7-циклопентил-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2иламино)никотината (1,0 г, 2,4 ммоль) в 2-пропаноле (60 мл) добавляли ПОН (0,29 г, 5,0 экв.) и воду (12 мл) и полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Суспензия постепенно становилась прозрачной. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь обрабатывали с помощью 1н. НС1 (12,24 мл, 5 экв.) и концентрировали в вакууме. Светло-желтое твердое вещество (1,40 г, выход 95%), смесь 6-(7-циклопентил-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-иламино)никотиновой кислоты и НС1 (5 экв.) использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ ч./млн 13,30 (Ьг. 8., 1Н), 11,24 (Ьг. 8., 1Н), 9,03 (8, 1Н), 8,88 (й, 1=2,2 Гц, 1Н), 8,31 (йй, 1=8,7, 2,2 Гц, 1Н), 8,11 (й, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,81 (8, 1Н), 4,79 (т, 1Н), 3,06 (8, 6Н), 2,41 (т, 2Н), 2,02 (т, 4Н), 1,67 (т, 2Н); МС т/ζ 395,4 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 7
Получение 6-(7-циклопентил-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2иламино)никотиновой кислоты.
К суспензии метил-6-(7-циклопентил-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2иламино)никотината (2,0 г, 4,9 ммоль) в ТГФ (6 мл) добавляли 1 М водный раствор ПОН (6 мл, 1,2 экв.) и взвесь перемешивали при 45°С в течение 12 ч (взвесь становилась прозрачной). После охлаждения до комнатной температуры ТГФ выпаривали и реакционную смесь обрабатывали с помощью 1н. НС1 до рН 1-2. Полученный осадок отфильтровывали и фильтрат экстрагировали смесью 20% изопропанол/СН2С12 (3x100 мл), объединенные органические слои сушили, фильтровали, концентрировали и получали желтовато-коричневое твердое вещество. Желтовато-коричневое твердое вещество растирали с ацетоном и получали 6-(7-циклопентил-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-иламино)никотиновую кислоту в качестве искомого продукта в виде желтовато-коричневого твердого вещества (1,56 г, выход 73%), которое использовали без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 10,75 (Ьг. 8, 1Н), 8,95 (8, 1Н), 8,84 (й, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,24-8,33 (т, 1Н), 8,13-8,24 (т, 1Н), 6,74 (8, 1Н), 4,79 (квинтет, 1=8,8 Гц, 1Н), 3,06 (8, 1Н), 2,30-2,46 (т, 3Н), 1,90-2,09 (т, 5Н), 1,48-1,76 (т, 3Н), 1,04 (й, 1=6,1 Гц, 1Н); МС т/ζ 395,5 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 8. 2-Хлор-7-(4-(2-цианопропан-2-ил)фенил)-Н,Ы-диметил-7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоксамид получали по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 1.
6-(7-Циклогептил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-иламино)никотиновая кислота.
Стадия 1
- 26 022355
Через смесь диметиламида 2-хлор-7-циклогептил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты (517 мг, 1,2 ммоль, 1,0 экв.), метилового эфира 6-аминоникотиновой кислоты (221 мг, 1,5 ммоль, 1,2 экв.), С82СО3 (591 мг, 1,8 ммоль, 1,5 экв.) и БИНАФ (38 мг, 0,06 ммоль, 0,05 экв.) с помощью пипетки в течение 3 мин пропускали Ν2. Добавляли Рб(ОАс)2 (14 мг, 0,06 ммоль, 0,05 экв.) и колбу герметизировали и в течение 3 ч перемешивали на масляной бане при нагревании до 130°С. Смесь фильтровали через слой целита и промывали с помощью ЕЮАс. Органический слой промывали водой, затем рассолом и органические слои объединяли, сушили над Ν;·ι28Ο4. Растворитель выпаривали и коричневое твердое вещество растирали с ацетонитрилом, фильтровали, промывали с помощью АЦН и сушили в высоком вакууме и получали искомое соединение в виде светло-розового твердого вещества (236 мг, 0,53 ммоль, выход 44%). 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ч./млн 8,84-8,90 (т, 1Н), 8,69 (к, 1Н), 8,61 (б, 4=9,09 Гц, 1Н), 8,51 (Ьг. к., 1Н), 8,20-8,26 (т, 1Н), 6,40 (к, 1Н), 4,40-4,53 (т, 1Н), 3,87 (к, 3Н), 3,10 (к, 6Н), 2,48-2,64 (т, 2Н), 1,90-2,00 (т, 2Н), 1,76-1,86 (т, 2Н), 1,63-1,72 (т, 4Н), 1,45-1,56 (т, 2Н); МС (т/ζ, МН+): 437,5.
Стадия 2
Получение 6-(7-циклогептил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2иламино)никотиновой кислоты.
К раствору метилового эфира 6-(7-циклогептил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин2-иламино)никотиновой кислоты (146 мг, 0,33 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (1,5 мл) добавляли ЬЮН (94,7 мг, 4,0 ммоль, 12 экв.) в 1,5 мл воды. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С в бане со льдом и подкисляли с помощью 1н. НС1 до рН около 1-2. Твердый осадок отфильтровывали и промывали и получали искомое соединение в виде светло-розового твердого вещества (52 мг, 0,124 ммоль, 37%) и использовали без обработки; альтернативно, его можно было экстрагировать раствором 20% изопропанола в дихлорметане) 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ч./млн 12,99 (Ьг. к., 1Н), 10,38 (Ьг. к., 1Н), 8,87 (к, 1Н), 8,81 (б, 1=2,01 Гц, 1Н), 8,53 (б, 1=9,03 Гц, 1Н), 8,19 (бб, 7=9,03, 2,01 Гц, 1Н), 6,67 (к, 1Н), 4,44 (Ьг. к., 1Н), 3,07 (б, 1=13,05 Гц, 6Н), 2,54-2,60 (т, 2Н), 1,87-1,98 (т, 2Н), 1,75-1,87 (т, 2Н), 1,59-1,75 (т, 4Н), 1,49 (т, 2Н); МС (т/ζ, МН+): 423,5.
Промежуточный продукт 9
6-(7-Циклогептил-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-иламино)никотиновую кислоту и 5 экв. НС1 получали по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 6. ΊI ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ч./млн 9,70 (Ьг. к., 1Н), 8,81 (к, 1Н), 8,71 (к, 1Н), 8,42 (б, 1=8,53 Гц, 1Н), 8,10 (бб, Л=8,53, 12=2,01 Гц, 1Н), 6,63 (к, 1Н), 4,41 (т, 1Н), 3,07 (б, 6Н), 2,70-2,52 (т, 2Н), 1,99-1,39 (т, 10Н); МС т/ζ 422,9 (М+Н)+.
- 27 022355
Пример 1
-Циклопентил-2-(5-((1К^)-9-гидрокси-3,7-диазабицикпо [3.3.1]нонан-3 -карбонил)пиридин2ниламино)-^^диметил-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-6-карбоксамид.
Стадия 1
Получение метил-6-(7-циклопентил-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3-Д]пиримидин-2иламино)никотината.
По общей методике Ν-С сочетания 1 2-хлор-7-циклопентил-^^диметил-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-6-карбоксамид (5,0 г, 17 ммоль) объединяли с метил-6-аминоникотинатом (2,86 г, 1,10 экв.), что давало метил-6-(7-циклопентил-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3-Д]пиримидин-2иламино)никотинат (6,6 г) с выходом 94%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) δ ч./млн 10,33 (к, 1Н), 8,89 (к, 1Н), 8,83 (ά, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,44 (ά, 1=8,9 Гц, 1Н), 8,22 (άά, 1=8,9, 2,2 Гц, 1Н), 6,67 (к, 1Н), 4,77 (т, 1Н), 3,86 (к, 3Н), 3,06 (к, 6Н), 2,42 (т, 2Н), 2,00 (т, 4Н), 1,68 (т, 2Н); МС т/ζ 409,4 (М+Н)+.
Стадия 2
Получение 6-(7-циклопентил-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-2-иламино)никотиновой кислоты и 5 экв. ЫС1.
К суспензии метил-6-(7-циклопентил-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-2иламино)никотината (1,0 г, 2,4 ммоль) в 2-пропаноле (60 мл) добавляли ПОН (0,29 г, 5,0 экв.) и воду (12 мл) и полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь обрабатывали с помощью 1н. НС1 (12,24 мл, 5 экв.) и концентрировали в вакууме, что давало 6-(7-циклопентил-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-2иламино)никотиновую кислоту в виде светло-желтого твердого вещества (1,40 г) с выходом 95% в виде соли с ПС1 (5 экв.) и ее использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ ч./млн 13,30 (Ьг. к., 1Н), 11,24 (Ьг. к., 1Н), 9,03 (к, 1Н), 8,88 (ά, 1=2,2 Гц, 1Н), 8,31 (άά, 1=8,7, 2,2 Гц, 1Н), 8,11 (ά, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,81 (к, 1Н), 4,79 (т, 1Н), 3,06 (к, 6Н), 2,41 (т, 2Н), 2,02 (т, 4Н), 1,67 (т, 2Н); МС т/ζ 395,4 (М+Н)+.
Стадия 3
К
По общей методике получения амида 1 6-(7-циклопентил-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-2-иламино)никотиновую кислоту с 5 экв. ПС1 объединяли с (1К^)-трет-бутил-9гидрокси-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилатом, что давало (1К^)-трет-бутил-7-(6-(7циклопентил-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-2-иламино)никотиноил)-9-гидрокси- 28 022355
3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилат (158 мг) с выходом 77%. 'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13,) δ ч./млн 8,76 (5, 1Н), 8,56 (б, 6=8,59 Гц, 1Н), 8,41 (5, 1Н), 8,28 (Ьг. 5., 1Н), 7,92 (б, 6=7,07 Гц, 1Н), 6,47 (5, 1Н), 4,80 (т, 1Н), 4,67-4,29 (т, 2Н), 4,14-3,68 (т, 3Н), 3,48 (т, 1Н), 3,24-2,99 (т, 7Н), 2,60 (т, 2Н), 2,26-1,54 (т, 10Н), 1,49 (5, 9Н); ЖХ/МС т/ζ 619,0 (М+Н)+.
Стадия 4
Получение 7-циклопентил-2-(5-((1К,5§)-9-гидрокси-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбонил)пиридин-2 -иламино)-Ν,Ν-диметил-7Н -пирроло [2,3-б] пиримидин-6 -карбоксамида.
По методике удаления защитной группы 2 (1К,5§)-трет-бутил-7-(6-(7-циклопентил-6(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-иламино)никотиноил)-9-гидрокси-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилат превращали в 7-циклопентил-2-(5-((1К,5§)-9-гидрокси-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбонил)пиридин-2-иламино)-^^диметил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоксамид (47 мг) с выходом 93%. !Н ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ ч./млн 9,04 (5, 1Н), 8,85 (5, 1Н), 8,60 (б, 1=8,59 Гц, 1Н), 8,50 (5, 1Н), 7,83 (бб, Л=8,84 Гц, 12=2,27 Гц, 1Н), 6,49 (5, 1Н), 4,91-4,33 (т, 2Н), 4,16-3,10 (т, 12Н), 3,10-2,36 (т, 5Н), 2,28-1,53 (т, 8Н); МС-ВР т/ζ 519,2849 (М+Н)+.
Пример 2
7-Циклогептил-2-(5-((1К,5§)-9-гидрокси-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбонил)пиридин-2-иламино)-^^диметил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоксамид.
Стадия 1
Получение 6-(7-циклогептил-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-иламино)никотиновой кислоты-5 ЫС1.
В соответствии со стадией 1 в примере получения 1 аналогичным образом получали метиловый эфир 6-(7-циклогептил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-2-иламино)никотиновой кислоты (1,34 г) с выходом 52%. !Н ЯМР (400 МГц, СЛС13) δ ч./млн 8,95 (б, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,77 (5, 1Н), 8,71 (б, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,33 (бб, 1=8,8, 2,1 Гц, 1Н), 6,50 (5, 1Н), 4,55 (т, 1Н), 3,97 (5, 3Н), 3,29 (5, 6Н), 2,65 (т, 2Н), 2,04 (т, 2Н), 1,91 (т, 2Н), 1,83-1,70 (т, 4Н), 1,60 (т, 2Н); МС т/ζ 437,5 (М+Н)+.
Стадия 2
Получение 6-(7-циклогептил-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-иламино)никотиновой кислоты и 5 экв. ЫС1.
В соответствии со стадией 2 в примере получения 1 аналогичным образом получали 6-(7циклогептил-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-иламино)никотиновую кислоту-5 экв. ЫС1 (1,87 г) с количественным выходом. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ч./млн 9,70 (Ьг. 5., 1Н), 8,81
- 29 022355 (к, 1Н), 8,71 (к, 1Н). 8,42 (ά, 1=8,53 Гц, 1Н), 8,10 (йй, 11=8,53, 12=2,01 Гц, 1Н), 6,63 (к, 1Н), 4,41 (т, 1Н), 3,07 (ά, 6Н), 2,70-2,52 (т, 2Н), 1,99-1,39 (т, 10Н); МС т/ζ 422,9 (М+Н)+.
Стадия 3
Получение 7-циклогептил-2-(5-((1К,58)-9-гидрокси-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбонил)пиридин-2-иламино)-Ы^-диметил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоксамид.
По общей методике получения амида 1 6-(7-циклогептил-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-2-иламино)никотиновую кислоту с 5 экв. ЫС1 объединяли с (1К,58)-трет-бутил-9гидрокси-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилатом, что давало (1К,58)-трет-бутил-7-(6-(7циклогептил-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-иламино)никотиноил)-9-гидрокси3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилат (170 мг) с выходом 83%. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ ч./млн 8,75 (к, 1Η), 8,67 (ά, 1=8,59 Гц, 1Н), 8,42 (к, 1Н), 8,31 (Ьг. к., 1Η), 7,92 (ά, 1=8,08 Гц, 1Н), 6,46 (к, 1Н), 4,743,40 (т, 7Н), 3,22-2,94 (т, 7Н), 2,65 (т, 2Н), 2,16-1,54 (т, 13Н), 1,49 (к, 9Н); ЖХ/МС т/ζ 647,1 (М+Н)+.
Стадия 4
Получение 7-циклогептил-2-(5-((1К,58)-9-гидрокси-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбонил)пиридин-2-иламино)-Ы^-диметил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоксамида.
По методике удаления защитной группы 2 (1К,58)-трет-бутил-7-(6-(7-циклогептил-6(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-иламино)никотиноил)-9-гидрокси-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилат превращали в 7-циклогептил-2-(5-((1К,58)-9-гидрокси-3,7диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбонил)пиридин-2-иламино)-ЫХ-диметил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин6-карбоксамид (43 мг) с выходом 96%. 1Η ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ ч./млн 9,34 (к, 1Н), 8,88 (т, 1Н), 8,74 (т, 1Н), 8,54 (т, 1Н), 7,85 (άά, 1=8,59 Гц, 1=2,02 Гц, 1Н), 6,48 (к, 1Н), 4,80-4,38 (т, 2Н), 4,17-3,09 (т, 12Н), 3,07-2,52 (т, 5Н), 2,23-1,50 (т, 12Н); МС-ВР т/ζ 547,3161 (М+Н)+.
Пример 3
Диметиламид 7-циклогептил-2-[5-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонил)пиридин-2-иламино]7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Стадия 1
Получение трет-бутилового эфира 5-[6-(7-циклогептил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3- 30 022355
б] пиримидин-2-иламино)пиридин-3 -карбонил] -2,5-диазабицикло [2.2.1] гептан-2-карбоновой кислоты.
По общей методике получения амида 1 6-(7-циклогептил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-2-иламино)никотиновую кислоту (52,5 мг, 0,124 ммоль, 1,0 экв.) объединяли с третбутиловым эфиром 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты (32,0 мг, 0,162 ммоль, 1,5 экв.), что давало трет-бутиловый эфир 5-[6-(7-циклогептил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-карбонил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты (59 мг, 0,09 ммоль, выход 76%). 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ч./млн 9,12 (Ьг. 5., 1Н), 8,85 (5, 1Н), 8,73 (Ьг. 5., 1Н), 8,61 (Ьг. 5., 1Н), 7,98 (Ьг. 5., 1Н), 6,48 (5, 1Н), 4,47-4,65 (т, 2Н), 3,72 (Ьг. 5., 1Н), 3,52-3,69 (т, 2Н), 3,46 (1.7=8,59 Гц, 1Н), 3,18 (5, 6Н), 2,58-2,74 (т, 2Н), 1,99-2,09 (т, 2Н), 1,83-1,99 (т, 5Н), 1,65-1,83 (т, 4Н), 1,55-1,65 (т, 2Н), 1,37-1,55 (т, 9 Н), МС (т/ζ, МН+): 603,6.
Стадия 2
Получение диметиламида 7-циклогептил-2-[5-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонил)пиридин2-иламино] -7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
По методике удаления защитной группы 1 трет-бутиловый эфир 5-[6-(7-циклогептил-6диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-карбонил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты (50 мг, 0,083 ммоль, 1,0 экв.) превращали в диметиламид 7циклогептил-2-[5-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (24 мг, 0,05 ммоль) с выходом 57%. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ч./млн 8,89 (Ьг. 5., 1Н), 8,83 (Ьг. 5., 1Н), 8,65-8,78 (т, 1Н), 8,51-8,65 (т, 1Н), 7,89-8,05 (т, 1Н), 6,48 (5, 1Н), 4,52 (Ьг. 5., 2Н), 3,84-3,97 (т, 1Н), 3,66-3,85 (т, 1Н), 3,40-3,54 (т, 1Н), 3,24-3,40 (т, 1Н), 3,19 (5, 6Н), 2,67 (б, 1=11,54 Гц, 2Н), 2,03 (5, 3Н), 1,83-1,99 (т, 5Н), 1,64-1,83 (т, 4Н), 1,50-1,65 (т, 2Н); МС-ВР (масс-спектроскопия высокого разрешения) (т/ζ, МН+): 503,2071.
Пример 4
2-(5-(3,8-Диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)пиридин-2-иламино)-7-циклогептил-Ц^диметил7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-6-карбоксамид.
Стадия 1
Получение трет-бутил-3-(6-(7-циклогептил-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2иламино)никотиноил) -3,8-диазабицикло [3.2.1] октан-8-карбоксилата.
По методике получения амида 1 6-(7-циклогептил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-2-иламино)никотиновую кислоту (75 мг, 0,178 ммоль, 1,0 экв.) объединяли с трет-бутил3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилатом (37,7 мг, 0,18 ммоль, 1,0 экв.) и получали трет-бутил-3-(6(7-циклогептил-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-иламино)никотиноил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат в виде белого твердого вещества (80 мг, 0,130 ммоль, выход 73%). 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ч./млн 8,76 (5, 1Н), 8,68 (б, 1=8,59 Гц, 1Н), 8,42-8,57 (т, 1Н), 8,40 (б, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,83 (бб, 1=8,59, 2,02 Гц, 1Н), 6,49 (5, 1Н), 4,46-4,62 (т, 2Н), 4,29 (Ьг. 5., 2Н), 3,19 (5, 6Н), 2,56-2,73 (т, 2Н), 1,84-2,12 (т, 8Н), 1,65-1,84 (т, 6Н), 1,54-1,65 (т, 3Н), 1,52 (5, 9Н); МС (т/ζ, МН+): 617,7.
- 31 022355
Стадия 2
Получение 2-(5-(3,8-диазабицикло [3.2.1] октан-3 -карбонил)пиридин-2 -иламино)-7-циклогептилЫ,Ы-диметил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоксамида.
По методике удаления защитной группы 1 трет-бутил-3-(6-(7-циклогептил-6-(диметилкарбамоил)7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-иламино)никотиноил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат превращали в 2-(5-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)пиридин-2-иламино)-7-циклогептил-Ы,Ыдиметил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоксамид в виде белого твердого вещества (60 мг, 0,116 ммоль) с выходом 96%. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ ч./млн 8,68 (к, 1Н), 8,60 (й, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,32 (й, 1=2,02 Гц, 1Н), 8,20 (к, 1Н), 7,73 (йй, 1=8,84, 2,27 Гц, 1Н), 6,39 (к, 1Н), 4,33-4,57 (т, 2Н), 3,10 (к, 6Н), 2,45-2,68 (т, 2Н), 1,86-2,00 (т, 3Н), 1,79 (Ъг. к., 7Н), 1,56-1,73 (т, 7Н), 1,40-1,56 (т, 3Н); МС-ВР (т/ζ, МН+): 517,3027.
Пример 5
2-(5-(2,7-Диазаспиро[3.5]нонан-7-карбонил)пиридин-2-иламино)-7-циклогептил-Ы,Ы-диметил-7Нпирроло [2,3-й]пиримидин-6-карбоксамид.
Стадия 1
Получение трет-бутил-7-(6-(7-циклогептил-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2иламино)никотиноил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилата.
По общей методике получения амида 1 6-(7-циклогептил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-2-иламино)никотиновую кислоту (80 мг, 0,19 ммоль, 1,0 экв.) объединяли с трет-бутил-2,7диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилатом (47,1 мг, 0,208 ммоль, 1,1 экв.) и получали трет-бутил-7-(6-(7циклогептил-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-иламино)никотиноил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилат в виде белого твердого вещества (22 мг, 0,035 ммоль) с выходом 18,4%. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ ч./млн 8.67 (к, 1Н), 8,60 (й, 1=8,59 Гц, 1Н), 8,31 (й, 1=2,02 Гц, 1Н), 8,168,28 (т, 1Н), 7,74 (йй, 1=8,59, 2,53 Гц, 1Н), 6,39 (к, 1Н), 5,23 (к, 1Н), 4,38-4,51 (т, 1Н), 3,63 (к, 4Н), 3,52 (Ъг. к., 2Н), 3,10 (к, 6Н), 2,48-2,66 (т, 2Н), 1,86-2,03 (т, 2Н), 1,56-1,85 (т, 9Н), 1,42-1,56 (т, 4Н), 1,38 (к, 9Н).МС (т/ζ, МН+): 631,7.
Стадия 2
Получение 2-(5-(2,7-диазаспиро [3.5]нонан-7-карбонил)пиридин-2-иламино)-7-циклогептил-Ν,Ν- 32 022355 диметил-7Н-пирроло [2,3 -й] пиримидин-6 -карбоксамида.
По методике удаления защитной группы 1 трет-бутил-7-(6-(7-циклогептил-6-(диметилкарбамоил)7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-иламино)никотиноил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилат превращали в 2-(5 -(2,7-диазаспиро [3.5]нонан-7-карбонил)пиридин-2-иламино)-7-циклогептил-Ы^-диметил-7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоксамид в виде почти белого твердого вещества (25 мг, 0,05 ммоль) с выходом 69%. Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ ч./млн 9,05 (5, 1Н), 8,48-8,59 (т, 1Н), 8,04-8,13 (т, 1Н), 7,39-7,48 (т, 1Н), 6,92 (5, 1Н), 4,53-4,68 (т, 1Н), 3,95 (5, 4Н), 3,49-3,83 (т, 4Н), 3,18 (й, 1=3,54 Гц, 6Н), 2,46-2,69 (т, 2Н), 2,03 (5, 10Н), 1,65-1,82 (т, 4Н), 1,58 (отсутствует, 2Н); МС-ВР (т/ζ, МН+): 531,3199.
Пример 6
7-Циклогептил-2-(5-(8-гидрокси-8-метил-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)пиридин-2-иламино)-Ы^-диметил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоксамид.
Стадия 1
Получение 3-бензил-8-метил-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ол.
3-Бензил-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-он (200 мг, 0,93 ммоль) растворяли в Εΐ2Ο (2 мл) и добавляли к раствору МеМдВг (3 мл 1 М раствора в Εΐ2Ο) в Εΐ2Ο. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли с помощью Εΐ2Ο и промывали насыщенным водным раствором ΝΗ4Ο1 и 1н. ΝαΟΗ. Водные слои подвергали обратной экстракции с помощью Εΐ2Ο. Объединенные органические слои сушили над Ν;·ι2δΟ.·|. фильтровали и концентрировали, что давало бензил-8-метил-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ол (110 мг, выход 51%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ ч./млн 7,517,18 (т, 5Н), 3,60 (Ьг. 5., 2Н), 2,73 (й, 1=10,11 Гц, 2Н), 2,52 (й, 1=9,60 Гц, 2Н), 1,85 (Ьг. 5., 2Н), 1,71 (Ьг. 5., 4Н), 1,55 (Ьг. 5., 1Н), 1,31 (5, 3Н).
Стадия 2
Получение 8-метил-3 -азабицикло [3.2.1] октан-8-ол.
Образец 3-бензил-8-метил-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ола (110 мг, 0,48 ммоль) растворяли в МеОН (20 мл) и атмосферу заменяли на Ν2 (3х). Добавляли 10% Рй/С (катализатор) и атмосферу заменяли на Н2 (3 х). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение ночи при КТ при давлении, создаваемом баллоном. Когда ТСХ больше не обнаруживала регистрируемого с помощью УФ-излучения пятна, Рй/С отфильтровывали (всегда поддерживали в состоянии увлажнения с помощью МеОН) и фильтрат концентрировали, что давало 8-метил-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ол (70 мг, выход 99%). ЯМР больше не обнаруживал бензил. Использовали сразу.
Стадия 3
Получение 7-циклогептил-2 -(5 -(8-гидрокси-8 -метил-3 -азабицикло [3.2.1]октан-3 -карбонил)пиридин2-иламино)-Ы^-диметил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоксамида.
По общей методике получения амида 3 6-(7-циклогептил-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-2-иламино)никотиновую кислоту объединяли с 8-метил-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-олом, что давало 7-циклогептил-2-(5-(8-гидрокси-8-метил-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)пиридин-2- 33 022355 иламино)-МЩ-диметил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоксамид (68 мг) с выходом 26%. 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ ч./млн 9,65 (к, 1Н), 8,93-8,86 (т, 1Н), 8,68 (ά, Л=8,59 Гц, 1Н), 8,55 (ά, Л=2,02 Гц, 1Н), 7,82 (άά, >8,84, 2,27 Гц, 1Н), 6,52-6,39 (т, 1Н), 4,45-4,60 (т, 1Н), 4,39 (Ьг. к., 1Н), 3,96 (Ьг. к., 1Н), 3,633,39 (т, 2Н), 3,15 (к, 6Н), 2,76-2,51 (т, 3Н), 2,14 (Ьг. к., 1Н), 2,07-1,93 (т, 2Н), 1,85 (άάά, 1=6,95, 3,41, 3,28 Гц, 3Н), 1,80-1,61 (т, 7Н), 1,61-1,48 (т, 2Н), 1,48-1,36 (т, 1Н), 1,30 (к, 3Н); МС-ВР (т/ζ МН+) 546,32; КТ 3,99 мин.
Пример 7
7-Циклогептил-2-(5-((1К,4К,7К)-7-гидрокси-2-азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонил)пиридин-2иламино)-МЩ-диметил-7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-6-карбоксамид.
По общей методике получения амида 3 6-(7-циклогептил-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-2-иламино)никотиновую кислоту объединяли с (1К,4К,7К)-2-азабицикло[2.2.1]гептан-7олом, что давало 7-циклогептил-2-(5-((1К,4К,7К)-7-гидрокси-2-азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонил)пиридин-2-иламино)-МЩ-диметил-7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-6-карбоксамид (50 мг) с выходом 77%. 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ ч./млн 9,79 (к, 0,8Н, поворотный изомер), 9,58 (к, 0,2Н, поворотный изомер), 8,93-8,82 (т, 1Н), 8,76-8,55 (т, 2Н), 7,90 (άά, 1=8,84, 2,27 Гц, 1Н), 6,45 (к, 1Н), 4,59-4,439 (т, 1Н), 4,41 (Ьг.
k. , 0,2Н, поворотный изомер), 4,27 (Ьг. к., 0,2Н, поворотный изомер), 4,20 (Ьг. к., 0,8Н, поворотный изомер), 4,06 (к, 0,8Н, поворотный изомер), 3,73-3,57 (т, 2Н), 3,07-3,39 (т, 7Н), 2,75-2,54 (т, 2Н), 2,42 (Ьг. к., 0,8Н, поворотный изомер), 2,35 (Ьг. к., 0,2Н, поворотный изомер), 2,20-1,93 (т, 4Н), 1,93-1,63 (т, 7Н), l, 62-1,42 (т, 3Н); МС-ВР (т/ζ МН+) 518,29; КТ 3,66 мин.
Пример 8
2-(5-(8-Ацетил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)пиридин-2-иламино)-7-циклогептил-МЩдиметил-7Н-пирроло [2,3 -ά] пиримидин-6 -карбоксамид.
По общей методике получения амида 3 6-(7-циклогептил-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-2-иламино)никотиновую кислоту объединяли с 1-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8ил)этаноном, что давало 2-(5-(8-ацетил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)пиридин-2-иламино)-7циклогептил-МЩ-диметил-7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-6-карбоксамид (63 мг) с выходом 88%. 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ ч./млн 9,69 (к, 1Н), 8,90 (к, 1Н), 8,72 (ά, Л=8,59 Гц, 1Н), 8,51 (ά, Л=2,02 Гц, 1Н), 7,78 (άά, 1=8,84, 2,27 Гц, 1Н), 6,46 (к, 1Н), 4,71 (Ьг. к., 1Н), 4,51 (й, 1=11,12, 4,04 Гц, 1Н), 4,16 (Ьг. к., 1Н), 3,243,10 (т, 7Н), 2,70-2,55 (т, 2Н), 2,18-2,06 (т, 4Н), 2,01 (άάά, 1=13,64, 7,07, 4,04 Гц, 4Н), 1,95-1,79 (т, 5Н), 1,79-1,62 (т, 5Н), 1,62-1,49 (т, 2Н); МС-ВР (т/ζ МН+) 559,31; КТ 3,89 мин.
Пример 9
Диметиламид 7-циклопентил-2-[5-(3,6-диазабицикло [3.2.1]октан-3 -карбонил)пиридин-2-иламино] 7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Стадия 1
- 34 022355
Получение трет-бутилового эфира 3-[6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-карбонил]-3,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-карбоновой кислоты.
По общей методике получения амида 1 6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-2-иламино)-никотиновую кислоту (в виде соли с 5 экв. ЫС1) (571 мг, 0,942 ммоль) объединяли с трет-бутил-3,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-карбоксилатом (200 мг, 0,942 ммоль) и получали 446 мг трет-бутилового эфира 3-[6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2иламино)пиридин-3-карбонил]-3,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-карбоновой кислоты с выходом 80%. МС (ИЭР); т/ζ (М+Н+): 588,9.
Стадия 2
Получение диметиламида 7-циклопентил-2-[5-(3,6-диазабицикло [3.2.1]октан-3 -карбонил)пиридин2-иламино] -7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
По методике удаления защитной группы 1 трет-бутиловый эфир 3-[6-(7-циклопентил-6диметилкарбамоил-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-2-иламино)пиридин-3 -карбонил] -3,6диазабицикло[3.2.1]октан-6-карбоновой кислоты превращали в диметиламид 7-циклопентил-2-[5-(3,6диазабицикло [3.2.1] октан-3 -карбонил)пиридин-2-иламино] -7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-6-карбоновой кислоты в виде дигидрохлорида (275 мг) с выходом 72%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ώ·,) δ ч./млн 9,58 (1Н, Ьг. 5.), 9,01 (1Н, 5), 8,46 (1Н, Ьг. 5.), 8,05 (1Н, Ьг. 5.), 7,92 (1Н, Ьг. 5.), 6,88 (1Н, 5), 4,80 (1Н, квинтет), 4,0 (1Н, Ьг. 5), 3,57 (4Н, Ьг. 5), 3,17 (3Н, Ьг. 5.), 3,07 (6Н, 5), 2,59-2,75 (1Н, т), 2,35-2,45 (2Н, Ьг. т), 1,84-2,09 (6Н, т), 1,66-1,70 (2Н, т); МС (ИЭР- ионизация электрораспылением) т/е (М+Н): 489,9.
Стадия 3.
Разделение 215 мг смеси состава примерно 1:1 энантиомеров рацемата диметиламида 7циклопентил-2-[5-(3,6-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты проводили при следующих условиях: А5-Н, 4,6x100 мм, 8РС (сверхкритическая жидкостная хроматография), 4 г/мин, 40°С, 30% МеОН и 0,2% диэтиламина, давало примерно 68 мг каждого энантиомера диметиламида 7-циклопентил-2-[5-((18,58)-3,6-диазабицикло[3 2.1]октан-3карбонил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты (изомер 1) и диметиламид 7-циклопентил-2-[5-((1К,5К)-3,6-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)пиридин-2-иламино]-7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты (изомер 2).
Пример 10
Энантиомер 1.
Диметиламид 7-циклопентил-2-[5 -((18,58)-3,6-диазабицикло [3.2.1]октан-3 -карбонил)пиридин-2иламино]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ώ·,) δ ч./млн 10,02 (1Н, 5), 8,85 (1Н, 5), 8,32-8,38 (2Н, т), 7,86 (1Н, Ьг. 5.), 6,66 (1Н, 5), 4,71-4,79 (1Н, квинтет), 3,32-3,38
- 35 022355 (4Н, Ьг. к.), 3,05-3,07 (6Н, б), 2,86 (2Н, Ьг. к.), 2,72-2,74 (1Н, б), 2,33-2,55 (2Н, т), 1,95-2,05 (4Н, Ьг. к.), 1,53-1,79 (4Н, т), 1,22-1,35 (2Н, т); МС (ИЭР); т/е (М+Н+): 489,1.
Пример 11
Энантиомер 2.
Диметиламид 7-циклопентил-2-[5-((1К,5К)-3,6-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)пиридин-2иламино]-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ч./млн 10,03 (1Н, Ьг. к), 8,85 (1Н, к), 8,33-8,36 (2Н, б), 7,85 (1Н, Ьг. к.), 6,66 (1Н, к), 4,72-4,80 (1Н, квинтет), 3,253,55 (5Н, Ьг. т), 3,06 (6Н, б), 2,77-2,90 (2Н, Ьг. к.), 2,37-2,60 (2Н, т), 1,99 (4Н, Ьг. к), 1,66-1,79 (4Н, т), 1,24-1,37 (2Н, Ьг. к); МС (ИЭР); т/е (М+Н+): 489,0.
Пример 12
Диметиламид 7-циклопентил-2-{ 5-[6-(2,2,2-трифторэтил)-3,6-диазабицикло [3.2.1]октан-3 карбонил]пиридин-2-иламино}-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты
Получение диметиламида 7-циклопентил-2-{5-[6-(2,2,2-трифторэтил)-3,6-диазабицикло[3.2.1]октан3 -карбонил] пиридин-2-иламино } -7Н-пирроло [2,3 -б] пиримидин-6-карбоновой кислоты.
В круглодонной колбе объемом 100 мл объединяли диметиламид 7-циклопентил-2-[5-(3,6диазабицикло [3.2.1] октан-3 -карбонил)пиридин-2-иламино] -7Н-пирроло [2,3-б] пиримидин-6-карбоновой кислоты (165 мг, 0,294 ммоль) и ДИПЭА (0,128 мл, 0,735 ммоль) и разбавляли диоксаном (6,00 мл) и получали желтоватый гетерогенный раствор. К этой смеси затем добавляли карбонат калия (406 мг, 2,94 ммоль) и трифторэтилтрифлат (0,106 мл, 0,735 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 18 ч. ЖХ/МС указывала на степень превращения, равную 100%. Смесь разбавляли с помощью ДХМ и промывали насыщенным водным раствором NаΗСΟз, затем промывали рассолом. Затем органический слой отделяли, сушили над М§8О4 и выпаривали и получали желтоватое твердое вещество. Это твердое вещество растирали с ЕЮАс и получали 98 мг диметиламида 7-циклопентил-2-{5-[6-(2,2,2-трифторэтил)3,6-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил]пиридин-2-иламино}-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты с выходом 58%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б4) δ ч./млн 9,95 (1Н, к), 8,84 (1Н, к), 8,30-8,40 (2Н, т), 7,81-7,83 (1Н, б), 6,65 (1Н, к), 4,71-4,78 (1Н, квинтет), 3,23-3,42 (7Н, т), 3,06 (7Н, Ьг. к.), 2,30-2,45 (2Н, Ьг. к.), 1,99 (4Н, Ьг. к.), 1,55-1,75 (4Н, б), 1,24-1,35 (2Н, Ьг. к); МС (ИЭР) т/е (М+Н+): 570,9.
- 36 022355
Пример 13
Диметиламид 7-циклопентил-2-[5 -(6-метил-3,6-диазабицикло [3.2.1]октан-3 -карбонил)пиридин-2иламино] -7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Получение диметиламида 7-циклопентил-2-[5-(6-метил-3,6-диазабицикло[3.2.1]октан-3карбонил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
В круглодонной колбе объемом 50 мл объединяли диметиламид 7-циклопентил-2-[5-(3,6диазабицикло [3.2.1] октан-3 -карбонил)пиридин-2-иламино] -7Н-пирроло [2,3-й] пиримидин-6-карбоновой кислоты (183 мг, 0,326 ммоль) и формальдегид (37% водный раствор) (0,135 мл, 4,89 ммоль) и смесь МеОН (4,00 мл)/ДХМ (4,00 мл) и получали желтоватый раствор. После перемешивания в течение 1,5 ч при комнатной температуре добавляли триацетоксиборогидрид натрия (90 мг, 0,424 ммоль) и затем реакционную смесь перемешивали в течение еще 12 ч. ЖХ/МС указывала на завершение превращения. Затем смесь разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным водным раствором ЫаНСО3, затем рассолом. Затем объединенные органические фазы сушили над Мд§О4 и выпаривали и получали светложелтое твердое вещество. Растирание с этилацетатом затем с дихлорметаном. затем фильтрование давали 30 мг диметиламида 7-циклопентил-2-[5-(6-метил-3,6-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)пиридин2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты с выходом 18%. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЛ) δ ч./млн 8,81 (1Н, 8), 8,54 (2Н, й), 8,42 (1Н, 8), 7,90 (1Н, й, 1=8,53 Гц), 6,66 (1Н, 8), 4,91 (3Н, 8), 4,77-4,87 (1Н, квинтет), 3,30 (4Н, Ьг. 8), 3,16-3,20 (7Н, т), 2,65-2,90 (3Н, Ьг. 8.), 2,50-2,60 (2Н, т), 1,93-2,25 (5Н, т), 1,76 (2Н, Ьг. 8); МС (ИЭР); т/е (М+Н+): 502,9.
Пример 14
Диметиламид 2-[5-(1 -амино -3 -азабицикло [3.1.0] гексан-3 -карбонил)пиридин-2 -иламино] -7 циклопентил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Стадия 1
Получение трет-бутилового эфира {3-[6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-2-иламино)пиридин-3 -карбонил] -3 -азабицикло [3.1.0]гекс-1 -ил}карбаминовой кислоты.
По общей методике получения амида 1 6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-2-иламино)никотиновую кислоту (550 мг, 0,907 ммоль) объединяли с трет-бутиловым эфи- 37 022355 ром (3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-ил)карбаминовой кислоты (180 мг, 0,907 ммоль), что давало 260 мг третбутилового эфира { 3-[6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-2иламино)пиридин-3-карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-ил}карбаминовой кислоты с выходом 50%. МС (ИЭР); т/е (М+Н+): 575,4.
Стадия 2
Получение дигидрохлорида диметиламида 2-[5-(1-амино-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3карбонил)пиридин-2-иламино] -7-циклопентил-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
По методике удаления защитной группы 1 трет-бутиловый эфир {3-[6-(7-циклопентил-6диметилкарбамоил-7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-2-иламино)пиридин-3 -карбонил] -3 -азабицикло [3.1.0]гекс-1ил}карбаминовой кислоты (250 мг, 0,435 ммоль) превращали в дигидрохлорид диметиламида 2-[5-(1-амино-3азабицикло[3.1.0]гексан-3 -карбонил)пиридин-2-иламино] -7 -циклопентил-7Н-пирроло [2,3 -0]пиримидин-6-карбоновой кислоты (210 мг). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ ч./млн 9,04 (1Н, к), 8,99 (1Н, к), 8,53 (1Н, к), 8,11 (1Н, ά), 7,83 (1Н, Ьг. к.), 6,86 (1Н, к), 4,75-4,84 (1Н, квинтет), 3,25-4,10 (6Н, т), 3,07 (6Н, к), 2,24-2,40 (2Н, ά), 2,00-2,08 (5Н, т), 1,65-1,67 (2Н, ά), 1,31 (1Н, Ьг. к.), 0,82 (1Н, Ьг. к.); МС (ИЭР) т/е (М+Н+): 475,1.
Стадия 3.
Разделение 200 мг смеси состава примерно 1:1 энантиомеров рацемата диметиламида 2-[5-(1амино-3 -азабицикло [3.1.0]гексан-3 -карбонил)пиридин-2-иламино] -7-циклопентил-7Н-пирроло |2.3-ά|™римидин-6-карбоновой кислоты проводили при следующих условиях, Ак-Η, 4,6x100 мм, 8РС, 4 г/мин, 40С, 45% МеОН с 0,2% ДЭА (диэтаноламин) в СО2 давало примерно 56 мг каждого энантиомера диметиламида 2-[5-((8)-1 -амино-3 -азабицикло [3.1.0]гексан-3 -карбонил)пиридин-2-иламино] -7-циклопентил7Н-пирроло[2,3Л]пиримидин-6-карбоновой кислоты и диметиламид 2-[5-((К)-1-амино-3азабицикло [3.1.0] гексан-3 -карбонил)пиридин-2 -иламино] -7 -циклопентил-7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин6-карбоновой кислоты.
Пример15
Энантиомер 1.
Получение диметиламида 2-[5-((8)-1-амино-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбонил)пиридин-2иламино]-7-циклопентил-7Н-пирроло[2,3Л]пиримидин-6-карбоновой кислоты. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ6) δ ч./млн 10,07 (1Н, ά), 8,86 (1Н, к), 8,41 (1Н, Ьг. к.), 8,34-8,37 (1Н, ί), 7,88 (1Н, ά), 6,66 (1Н, к), 4,73-4,80 (1Н, квинтет), 3,50-4,09 (2Н, т), 3,20-3,45 (4Н, Ьг. к), 3,05-3,07 (6Н, ά), 2,44 (2Н, Ьг. к.), 2,00 (4Н, Ьг. к.), 1,66 (2Η, Ьг. к.), 1,32 (1 Η, Ьг. к.), 1,24 (1 Η, т), 0,38 (1 Η, Ьг. к.); МС (ИЭР) т/е (Μ+Η+): 475,4.
Пример 16
Энантиомер 2.
Диметиламид 2-[5-((К)-1-амино-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбонил)пиридин-2-иламино]-7-циклопентил-7Н-пирроло[2,3Л]пиримидин-6-карбоновой кислоты. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ6) δ ч./млн 10,07 (1Η, ά), 8,86 (1Н, к), 8,33-8,39 (1Н, ί), 7,86-7,88 (1Н, ά), 6,66 (1Н, к), 4,73-4,80 (1Н, квинтет), 3,40-4,20 (2Н, т), 3,25-3,37 (4Н, т), 3,05-3,07 (6Н, ά), 2,44 (2Н, Ьг. к.), 2,00 (4Н, Ьг. к.), 1,66 (2Н, Ьг. к.), 1,24-1,37 (2Н, т), 0,38 (1Н, ά); МС (ИЭР) т/е (М+Н+): 475,3.
- 38 022355
Пример 17
Диметиламид 7 -циклопентил-2-[5 -(1 -диметиламино-3 -азабицикло [3.1.0] гексан-3 -карбонил)пиридин-2 -иламино] -7Н-пирроло [2,3 -й] пиримидин-6 -карбоновой кислоты.
Получение диметиламида 7-циклопентил-2-[5 -(1 -диметиламино-3 -азабицикло [3.1.0] гексан-3 карбонил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидни-6-карбоновой кислоты.
В круглодонной колбе объемом 50 мл объединяли диметиламид 2-[5-(1-амино-3азабицикло [3.1.0] гексан-3 -карбонил)пиридин-2 -иламино] -7 -циклопентил-7Н-пирроло [2,3-й] пиримидин6-карбоновой кислоты (к) (200 мг, 0,421 ммоль) и формальдегид (37% в воде (0,967 мл, 10,54 ммоль) в смеси ТГФ (3,000 мл)/метанол (3,000 мл)/ДХМ (3,000 мл) и получали желтоватую суспензию. После перемешивания в течение 2 ч при КТ добавляли триацетоксиборогидрид натрия (223 мг, 1,054 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 16 ч. В заключение реакционную смесь промывали с помощью ЫаНСО3 и рассолом, сушили над Мд§О4 и выпаривали, получали светло-коричневое твердое вещество. Это твердое вещество растирали с ЕЮАс и получали 50 мг диметиламида 7-циклопентил-2-[5(1 -диметиламино-3 -азабицикло [3.1.0]гексан-3 -карбонил)пиридин-2-иламино] -7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты (п) с выходом 24% и чистотой >90%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ ч./млн 10,01 (1Н, Ъг. к.), 8,86 (1Н, Ъг. к.), 8,45 (1Н, й), 8,33 (1Н, ΐ), 7,91 (1Н, Ъг. к.), 6,65 (1Н, к), 4,69-4,90 (1Н, квинтет), 3,75-3,92 (2Н, т), 3,21-3,36 (3Н, т), 3,06 (6Н, Ъг. к.), 2,40 (2Н, Ъг. к.), 2,29-2,35 (6Н, й), 2,00 (4Н, Ъг. к.), 1,40-1,76 (2Н, т), 1,36-1,43 (1 Н, й), 0,46 (1 Н, Ъг. к.); МС (ИЭР); т/е (М+Н+): 503,4.
Пример 18
Диметиламид 7-циклопентил-2-[5-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)пиридин-2-иламино]7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Стадия 1
Получение трет-бутилового эфира 3-[6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3й]гшримидин-2-иламино)пиридин-3-карбонил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты.
По общей методике получения амида 1 6-(7-циклопентил-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-2-иламино)никотиновую кислоту (400 мг, 1,01 ммоль) объединяли с трет-бутиловым эфиром 3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (250 мг, 1,18 ммоль, 1,1 экв.), что после обработки давало трет-бутиловый эфир 3-[6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-карбонил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты и его сразу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС т/ζ 589,7 (М+Н)+.
- 39 022355
Стадия 2
Получение диметиламида 7-циклопентил-2-[5-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)пиридин2-иламино] -7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
По методике удаления защитной группы 1 трет-бутиловый эфир 3-[6-(7-циклопентил-6диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-карбонил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты превращали в диметиламид 7-циклопентил-2-[5-(3,8диазабицикло [3.2.1] октан-3 -карбонил)пиридин-2-иламино] -7Н-пирроло [2,3-б] пиримидин-6-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,290 г, 0,594 ммоль) с выходом 59%. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ ч./млн 1,74 (т, 8Н), 2,07 (т, 5Н), 2,58 (т, 2Н), 3,50 (Ьг. 5., 2Н), 3,17 (5, 7Н), 4,81 (квинтет, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,48 (5, 1Н), 7,79 (бб, 1=8,8, 2,3 Гц), 8,30 (5, 1Н), 8,39 (б, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,56 (б, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,77 (5, 1Н); МС т/ζ 489,6 (М+Н)+.
Альтернативная методика для примера 18. Синтез диметиламида 7-циклопентил-2-[5-(3,8диазабицикло [3.2.1] октан-3 -карбонил)пиридин-2-иламино] -7Н-пирроло [2,3-б] пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Стадия 1. Синтез 6-(7-циклопентил-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2иламино)никотиновой кислоты.
К суспензии метил-6-(7-циклопентил-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2иламино)никотината (2,0 г, 4,9 ммоль) в ТГФ (6 мл) добавляли 1 М водный раствор ЫОН (6 мл, 1,2 экв.) и взвесь перемешивали при 45°С в течение 12 ч (взвесь становилась прозрачной). После охлаждения до комнатной температуры ТГФ выпаривали и реакционную смесь обрабатывали с помощью 1н. НС1 до рН 1-2. Полученный осадок отфильтровывали и фильтрат экстрагировали смесью 20% изопропанол/СН2С12 (3x100 мл), объединенные органические слои сушили, фильтровали, концентрировали и получали желтовато-коричневое твердое вещество. Желтовато-коричневое твердое вещество растирали с ацетоном и получали искомый продукт в виде желтовато-коричневого твердого вещества (1,56 г, выход 73%), которое использовали без дополнительной очистки. МС: (М+Н)=395,5.
Стадия 2 Синтез трет-бутилового эфира 3-[6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-карбонил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты.
К раствору 6-(7-циклопентил-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2иламино)никотиновой кислоты (400 мг, 1,01 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли О-(бензотриазол-1-ил)Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилуронийгексафторфосфат (НВТИ, 580 мг, 1,53 ммоль, 1,5 экв.) и Ν,Νдиизопропилэтиламин (0,55 мл, 3,0 экв.) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. К реакционной смеси добавляли трет-бутиловый эфир 3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8карбоновой кислоты (250 мг, 1,18 ммоль, 1,1 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс, промывали с помощью 0,5 М НС1, водой, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Вещество сразу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС: (М+Н)=589,7.
- 40 022355
Стадия 3. Синтез искомого соединения.
При перемешивании к раствору трет-бутилового эфира 3-[6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-карбонил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (0,232 г, 1 ммоль) в СШСЕ (4 мл) при 25°С добавляли 4 М раствор ΗΟ в диоксане (2,54 мл, 10,14 ммоль, 10 экв.). После перемешивания в течение 4 ч при 25°С реакционную смесь фильтровали и промывали с помощью СИ2С12 (5 мл). Остаток собирали и переносили в воду, затем подщелачивали с помощью 1 М ΝηΟΗ и экстрагировали с помощью СИ2С12 (2x15 мл). Объединенные органические слои сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и получали желтоватокоричневое твердое вещество. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (МеΟΗ/СΗ2С12) и получали искомый продукт в виде белого твердого вещества (0,290 г, 0,594 ммоль, 59%). 1Η ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 8,77 (к, 1Η), 8,56 (ά, 1=8,6 Гц, 1Η), 8,39 (ά, 1=2,5 Гц, 1Η), 8,30 (к, 1Η), 7,79 (άά, 1=8,8, 2,3 Гц), 6,48 (к, 1Η), 4,81 (квинтет, 1=8,8 Гц, 1Η), 3,50 (Ьг. к., 2Η), 3,17 (к, 7Η), 2,58 (т, 2Η), 2,07 (т, 5Η), 1,74 (т, 8Η); МС т/ζ 489,6 (Μ+Η)+.
Пример 19
Диметиламид 7-циклопентил-2-[5-((8,8)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонил)пиридин-2иламино] -7Н-пирроло ^^^пиримидинГО-карбоновой кислоты.
Стадия 1
Получение трет-бутилового эфира 5-[6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-карбонил]-(8,8)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты.
По общей методике получения амида 1 6-(7-циклопентил-6-(диметилкарбамоил)-7Η-пирроло[2,3ά]пиримидин-2-иламино)никотиновую кислоту (0,150 г, 0,380 ммоль) объединяли с трет-бутиловым эфиром (8,8)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты (100 мг, 0,504 ммоль, 1,3 экв.), что давало трет-бутиловый эфир 5-[6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-2иламино)пиридин-3-карбонил]-(8,8)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты, который сразу использовали на следующей стадии. МС т/ζ 575,7 (М+Н).
Стадия 2
Получение диметиламида 7-циклопентил-2-[5-((8,8)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонил)пиридин-2 -иламино] -7Н-пирроло [2,3 -ά] пиримидин-6-карбоновой кислоты.
По методике удаления защитной группы 1 трет-бутиловый эфир 5-[6-(7-циклопентил-6диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-карбонил]-(8,8)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты превращали в диметиламид 7-циклопентил-2-[5-((8,8)-2,5диазабицикло [2.2.1] гептан-2-карбонил)пиридин-2 -иламино] -7Н-пирроло [2,3 -ά] пиримидин-6-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (55 мг, 0,110 ммоль) с выходом 29%. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ ч./млн 1,91-2,14 (т, 5Н), 2,43-2,62 (т, 2Н), 2,99-3,07 (т, 1Н), 3,09 (к, 6Н), 3,16 (ά, 1=10,11 Гц, 1Н), 3,35 (ά, 1=11,12 Гц, 1Н), 3,51-3,76 (т, 2Н), 3,80 (Ьг. к., 1Η), 4,74 (квинтет, 1=8,84 Гц, 1Н), 6,41 (к, 1Н), 7,77-7,96 (га, 1Н), 8,41-8,56 (т, 2Н), 8,68-8,84 (т, 2Н); МС т/ζ 475,5 (М+Н)+.
Пример 20
- 41 022355
Диметиламид 7-циклопентил-2-[5-(гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2-карбонил)пиридин-2иламино] -7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты
Получение диметиламида 7-циклопентил-2-[5-(гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2карбонил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
По общей методике получения амида 2 6-(7-циклопентил-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-2-иламино)никотиновую кислоту, содержащую 5 экв. хлорида лития (88 мг, 0,146 ммоль) объединяли с октагидропирроло[1,2-а]пиразином (0,050 мл, 0,264 ммоль, 1,6 экв.), что после очистки давало диметиламид 7-циклопентил-2-[5-(гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2-карбонил)пиридин-2иламино]-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (40 мг, 0,077 ммоль) с выходом 29%. !Н ЯМР (400 МГц, СО-СЬ) δ ч./млн 1,30 (Ьг. 5., 2Н), 1,49 (5, 1Н), 1,57-1,84 (т, 6Н), 1,88 (б, 1=10,04 Гц, 2Н), 2,00-2,20 (т, 5Н), 2,35 (Ьг. 5., 2Н), 2,59 (бб, 1=12,05, 9,03 Гц, 2Н), 3,073,37 (т, 10Н), 4,83 (квинтет, 1=8,84 Гц, 1Н), 6,51 (5, 1Н), 7,83 (бб, 1=8,78, 2,26 Гц, 1Н), 8,43 (б, 1=2,01 Гц, 2Н), 8,59 (б, 1=8,53 Гц, 1Н), 8,82 (5, 1Н); МС-ВР рассчитано тЭ=503,2883 и найдено тЭ=503,2894 (М+Н).
Пример 21
Диметиламид 7-циклопентил-2-[5-((К)гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2-карбонил)пиридин-2иламино] -7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Получение диметиламида 7-циклопентил-2-[5 -((К)гексагидропирроло [1,2-а] пиразин-2 карбонил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
По общей методике получения амида 2 6-(7-циклопентил-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-2-иламино)никотиновую кислоту, содержащую 5 экв. хлорида лития (100 мг, 0,165 ммоль) объединяли с (К)-октагидропирроло[1,2-а]пиразином (40 мг, 0,317 ммоль, 1,9 экв.), что после очистки давало диметиламид 7-циклопентил-2-[5-((К)гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2-карбонил)пиридин-2иламино]-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (60 мг, 0,113 ммоль) с выходом 69%. !Н ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ ч./млн 1,20-1,33 (т, 2Н), 1,69 (Ьг. 5., 3Н), 1,691,81 (т, 4Н), 1,81-1,95 (т, 2Н), 1,95-2,16 (т, 6Н), 2,16-2,35 (т, 2Н), 2,48-2,68 (т, 2Н), 3,08-3,15 (т, 2Н), 3,15-3,23 (т, 7Н), 4,80 (квинтет, 1=8,78 Гц, 2Н), 6,48 (5, 1Н), 7,82 (бб, 1=8,78, 2,26 Гц, 1Н), 8,24 (5, 1Н),
- 42 022355
8,41 (ά, 1=2,01 Гц, 1Н), 8.56 (ά, 1=8,53 Гц, 1Н), 8,77 (к, 1Н); МС-ВР рассчитано т^=503,2883 и найдено т^=503,2898 (М+Н).
Пример 22
Диметиламид 7-циклопентил-2-[5-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбонил)пиридин-2-иламино]7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Стадия 1
Получение бензилового эфира 8-[6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин-2-иламино)пиридин-3 -карбонил] -3,8-диазабицикло [3.2.1] октан-3 -карбоновой кислоты.
По общей методике получения амида 1 6-(7-циклопентил-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-2-иламино)никотиновую кислоту (700 мг, 1,78 ммоль) объединяли с бензиловым эфиром 3,8диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты (520 мг, 2,11 ммоль, 1,2 экв.) (литература: РСТ Ιηΐ. Арр1., 2009067108, 28 Мау 2009), что после очистки давало бензиловый эфир 8-[6-(7-циклопентил-6диметилкарбамоил-7Н-пирроло [2,3 4]пиримидин-2-иламино)пиридин-3 -карбонил] -3,8-диазабицикло [3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты в виде почти белого твердого вещества (550 мг, 0,839 ммоль) с выходом 47%. !Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ч./млн 1,66-1,86 (т, 2Н), 1,91-2,18 (т, 8Н), 2,41-2,65 (т, 2Н), 2,82 (Ьг. к., 2Н), 2,98 (Ьг. к., 2Н), 3,11-3,22 (т, 6Н), 4,17 (Ьг. к., 1Н), 4,64 (Ьг. к., 1Н), 4,74-4,84 (т, 1Н), 6,65 (к, 1Н), 7,92 (άά, 1=8,84, 2,27 Гц, 1Н), 8,48 (ά, 1=2,53 Гц, 1Н), 8,53 (ά, 1=9,60 Гц, 1Н), 8,82 (к, 1Н); МС т/ζ 623,5 (М+Н)+.
Стадия 2
Получение диметиламида 7-циклопентил-2-[5-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбонил)пиридин2-иламино] -7Н-пирроло [2,3Д]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Суспензию бензилового эфира 8-[6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-карбонил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты (550 мг, 0,883 ммоль) и 10% Ρά/С (100 мг, 0,1 экв.) в метаноле (10 мл) откачивали и затем 3 раза продували с помощью Ν2 и затем повторно заполняли водородом из баллона под давлением и перемешивали в течение 16 ч. Затем реакционную смесь фильтровали через слой целита, фильтрат концентрировали и получали бесцветное масло. К маслу добавляли смесь этилацетат/гептан и полученный осадок растирали, что давало диметиламид 7-циклопентил-2-[5 -(3,8-диазабицикло [3.2.1] октан-8-карбонил)пиридин-2иламино]-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-6-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (260 мг, 0,532 ммоль) с выходом 60%. Ή ЯМР (400 МГц, МеОП) δ ч./млн 1,68-1,84 (т, 2Н), 1,94-2,12 (т, 8Н), 2,12-2,18 (т, 1Н), 2,45-2,61 (т, 2Н), 2,77 (Ьг. к., 2Н), 2,93-3,11 (т, 2Н), 3,16 (к, 6Н), 4,16 (Ьг. к., 1Н), 4,64 (Ьг. к., 1Н), 4,80 (1, 1=8,84 Гц, 1Н), 6,64 (к, 1Н), 7,92 (άά, 1=8,59, 2,53 Гц, 1Н), 8,47-8,57 (т, 2Н), 8,85 (к, 1Н); МС т/ζ 489,9 (М+Н)+.
Пример 23
- 43 022355
Метиламид 7-циклопентил-2-[5-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)пиридин-2-иламино]-7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Стадия 1
ΝΗ,
Получение трет-бутилового эфира 3-(6-аминопиридин-3-карбонил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8карбоновой кислоты.
По общей методике получения амида 1 2-аминопиридил-5-карбоновую кислоту (0,651 г, 4,71 ммоль) объединяли с трет-бутиловым эфиром 3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (1,00 г, 4,71 ммоль), что после очистки давало трет-бутиловый эфир 3-(6-аминопиридин-3-карбонил)-3,8диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,780 г, 2,35 ммоль) с выходом 50%. Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ ч./млн 1,42-1,54 (т, 17Н), 1,67-1,87 (т, 4Н), 1,94 (Ьг. к., 4Н), 3,10 (Ьг. к., 2Н), 3,18 (Ьг. к., 2Н), 3,82 (й, 4=12,63 Гц, 2Н), 3,94 (Ьг. к., 2Н), 4,81 (Ьг. к., 4Н), 6,53 (й, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,67 (йй, 1=8,59, 2,02 Гц, 2Н), 8,28 (к, 2Н); МС т/ζ 211А (М+Н)+.
Стадия 2
Получение трет-бутилового эфира 3-[6-(7-циклопентил-6-метилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-карбонил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты.
По общей методике Ν-С сочетания 1 метиламид 2-хлор-7-циклопентил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6карбоновой кислоты, см. 0О2010020675, (0,150 г, 0,538 ммоль) объединяли с трет-бутиловым эфиром 3-(6аминопиридин-3-карбонил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (0,188 г, 0,565 ммоль, 1,05 экв.), что давало трет-бутиловый эфир 3-[6-(7-циклопентил-6-метилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2иламино)пиридин-3-карбонил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества, которое сразу использовали на стадии 3. МС т/ζ 575,9 (М+Н)+.
Стадия 3
Получение метиламида 7-циклопентил-2-[5-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)пиридин-2иламино] -7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
По методике удаления защитной фуппы 1 трет-бутиловый эфир 3-[6-(7-циклопентил-6-метилкарбамоил7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-карбонил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты превращали в метиламид 7-циклопентил-2-[5-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)пиридин-2иламино]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты (60 мг, 0,126 ммоль) с выходом 24%. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ч./млн 1,68-1,87 (т, 3Н), 1,92-2,04 (т, 3Н), 2,04-2,19 (т, 7Н), 2,53-2,71 (т, 2Н), 2,84 (й, 1=12,63 Гц, 2Н), 2,94 (к, 3Н), 3,11 (Ьг. к., 3Н), 4,22 (Ьг. к., 1Н), 4,68 (Ьг. к., 1Н), 5,49 (квинтет, 1=9,01, 8,84 Гц, 1Н), 6,87 (к, 1Н), 7,91 (йй, 1=8,59, 2,53 Гц, 1Н), 8,46 (й, 1=2,02 Гц, 1Н), 8,58 (й, 1=8,59 Гц, 1Н),
- 44 022355
8,80 (5, 1Н); МС т/ζ 475,1 (М+Н)+. Пример 24
Метиламид 7-циклопентил-2-[5-((§,§)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонил)пиридин-2иламино] -7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Стадия 1
Получение трет-бутилового эфира 5-(6-аминопиридин-3-карбонил)-(8,8)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты.
По общей методике получения амида 1 2-аминопиридил-5-карбоновую кислоту (0,697 г, 5,04 ммоль) объединяли с трет-бутиловым эфиром (8,8)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты (1,00 г, 5,04 ммоль, 1,0 экв.), что после очистки давало трет-бутиловый эфир 5-(6-аминопиридин-3карбонил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (350 мг, 1,01 ммоль) с выходом 20%. Ή ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ ч./млн 1,36-1,63 (т, 10Н), 1,93 (Ьг. 5., 2Н), 3,34-3,86 (т, 4Н), 4,35- 5,07 (т, 3Н), 6,55 (й, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,71 (Ьг. 5., 1Н), 8,29 (Ьг. 5., 1Н); МС т/ζ 319,4 (М+Н)+.
Стадия 2
Получение трет-бутилового эфира (18,48)-5-[6-(7-циклопентил-6-метилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3й] пиримидин-2-иламино)пиридин-3 -карбонил] -2,5-диазабицикло [2.2.1] гептан-2-карбоновой кислоты.
По общей методике Ν-С сочетания 1 метиламид 2-хлор-7-циклопентил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6карбоновой кислоты, см. ΑΟ 2010020675, (0,120 г, 0,431 ммоль) объединяли с трет-бутиловым эфиром (18,48)5-(6-аминопиридин-3-карбонил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты (0,144 г, 0,452 г, 1,05 экв.), что давало трет-бутиловый эфир (1§,4§)-5-[6-(7-циклопентил-6-метилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-карбонил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества. Это вещество сразу использовали на следующей стадии 3. МС т/ζ 561,5 (М+Н)+.
Стадия 3
Получение метиламида 7-циклопентил-2-[5-((18,48)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2карбонил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
По методике удаления защитной группы 1 трет-бутиловый эфир (1§,4§)-5-[6-(7-циклопентил-6метилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-карбонил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан2-карбоновой кислоты превращали в метиламид 7-ииклопентил-2-[5-((1§,4§)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2- 45 022355 карбонил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты (70 мг, 0,152 ммоль) с выходом 35%. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЛ) δ ч./млн 1,70-1,85 (т, 3Н), 1,90 (к, 3Н), 2,02-2,15 (т, 4Н), 2,58 (б, 1=9,09 Гц, 2Н), 2,92 (к, 3Н), 3,01 (ΐ, 1=9,35 Гц, 1Н), 3,15 (бб, 1=13,89, 10,36 Гц, 1Н), 3,39-3,50 (т, 1Н), 3,66 (бб, 1=11,37, 2,27 Гц, 1Н), 3,71-3,80 (т, 1Н), 5,47 (квинтет, 1=8,84 Гц, 1Н), 6,88 (к, 1Н), 7,83-8,02 (т, 1Н), 8,42-8,60 (т, 2Н), 8,82 (к, 1Н); МС т/ζ 461,5 (М+Н)+.
Пример 25
Диметиламид 7-циклопентил-2-[5-((3аК,8а8)октагидропирроло[2,3-с]азепин-7-карбонил)пиридин-2иламино] -7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Стадия 1
Бензиловый эфир (3аК,8а8)-7-фенетилоктагидропирроло[2,3-с]азепин-1-карбоновой кислоты.
К суспензии (3аК,8а8)-7-фенетилдекагидропирроло[2,3-с]азепина (4,0 г, 16,37 ммоль) (литература:
РСТ Ιηί. Арр1., 2005097791, 20-Ос1-2005) в этилацетате (100 мл) добавляли раствор карбоната калия (6,79 г, 49,1 ммоль, 3,0 экв.) в воде (100 мл). Двухфазный раствор охлаждали до 0 С, затем по каплям добавляли бензилхлорформиат (2,80 мл, 19,64 ммоль, 1,2 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение 3 ч при 23 °С. Смесь разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой, затем рассолом и органический слой сушили (№28С4), фильтровали, фильтрат концентрировали и получали оранжевое масло. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле (от 1:2 этилацетат/гептан до 100% этилацетат, затем 12:1 СН2С12/метанол) и получали бензиловый эфир (3аК,8а8)-7-фенетилоктагидропирроло[2,3-с]азепин-1-карбоновой кислоты. 1Н ЯМР (400 МГц, СЛС13) δ ч./млн 1,31-1,52 (т, 1Н), 1,52-1,81 (т, 3Н), 1,81-2,03 (т, 2Н), 2,25-2,53 (т, 3Н), 2,53-2,68 (т, 2Н), 2,68-2,97 (т, 3Н), 3,21-3,40 (т, 1Н), 3,40-3,55 (т, 1Н), 3,93-4,16 (т, 1Н), 5,05 (б, 1=12,05 Гц, 1Н), 5,13 (б, 1=4,52 Гц, 1Н), 7,04 (б, 1=7,03 Гц, 1Н), 7,12-7,30 (т, 6Н), 7,30-7,44 (т, 3Н).
Стадия 2
Бензиловый эфир (3аК,8а8)октагидропирроло[2,3-с]азепин-1-карбоновой кислоты.
К раствору бензилового эфира (3аК,8а8)-7-фенетилоктагидропирроло[2,3-с]азепин-1-карбоновой кислоты (1,0 г, 2,64 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (20 мл) при 0°С добавляли 1-хлорэтилхлорформиат (0,286 мл, 2,64 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при нагревании до 23°С в течение 1 ч, затем кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель удаляли в вакууме, затем добавляли 20 мл метанола и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии (от 1:2 этилацетат/гептан до 100% этилацетат, затем 12:1 СН2С12/метанол) и получали бензиловый эфир (3аК,8а8)октагидропирроло[2,3-с]азепин-1-карбоновой кислоты. МС т/ζ 379,3 (М+Н)+.
- 46 022355
Стадия 3
Диметиламид 7-циклопентил-2-[5-((3аК,8а8)октагидропирроло[2,3-с]азепин-7-карбонил)пиридин-2иламино] -7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Раствор 6-(7-циклопентил-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-иламино)никотиновой кислоты (5 экв. хлорида лития) (0,088 г, 0,146 ммоль), НВТИ (0,086 мг, 0,226 ммоль, 1,6 экв.) и триэтиламина (0,100 мл, 0,717 ммоль, 4,9 экв.) в ДМФ (3 мл) перемешивали при 23°С в течение 5 мин, затем добавляли бензиловый эфир (3аК,8а8)октагидропирроло[2,3-с]азепин-1-карбоновой кислоты (0,040 мг, 0,146 ммоль, 1,0 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, смешанным с 0,5 М водным раствором НС1, затем водой (3х), рассолом, органический слой сушили (Ыа28О4), фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии (метанол/СН2С12) и получали белое твердое вещество. К полученному твердому веществу (42 мг) добавляли 10% Рй/С (15 мг), затем метанол (5 мл). Суспензию при перемешивании выдерживали в атмосфере Н2 из баллона в течение 6 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, фильтрат концентрировали и получали белое твердое вещество, которое очищали путем растирания со смесью этилацетат/гептан, затем с помощью хроматографии (метанол/СН2С12) и получали диметиламид 7-циклопентил-2-[5-((3аК,8а8)октагидропирроло[2,3-с]азепин-7-карбонил)пиридин-2иламино]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты (20 мг, 0,039 ммоль, 27%). 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЛ) δ ч./млн 1,62-1,84 (т, 5Н), 1,84-1,99 (т, 2Н), 1,99-2,20 (т, 4Н), 2,31 (йй, 1=13,05, 5,02 Гц, 1Н), 2,47-2,62 (т, 2Н), 2,63-2,80 (т, 1Н), 3,18-3,27 (т, 1Н), 3,38-3,61 (т, 2Н), 3,77 (й, 1=13,05 Гц, 1Н), 3,84-3,98 (т, 1Н), 4,04 (ί, 1=7,53 Гц, 1Н), 4,06-4,19 (т, 1Н), 4,80 (квинтет, 1=9,03, 8,87 Гц, 1Н), 6,67 (8, 1Н), 7,93 (йй, 1=8,78, 2,26 Гц, 1Н), 8,45 (й, 1=2,01 Гц, 1Н), 8,53 (й, 1==8,53 Гц, 1Н), 8,82 (8, 1Н); МС-ВР рассчитано ιη/ζ=517.3039 и найдено ιη/ζ=517.3044 (М+Н)+.
Пример 26
7-Циклогептил-2-(5-((1К,4К,7К)-7-гидрокси-2-азабицикло[2.2.1]гепган-2-карбонил)пиридин-2-иламино)-М,Ы-диметил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоксамид.
6-(7-Циклопентил-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-иламино)никотиновую кислоту объединяли с (1К,4К,7К)-2-азабицикло[2.2.1]гептан-7-олом по методике получения амида 3, что давало 7-циклогептил-2-(5-((1К,4К,7К)-7-гидрокси-2-азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонил)пиридин-2иламино)-М,Ы-диметил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоксамид (47 мг, выход 78%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЛС13) δ ч./млн 9,75 (Ьг. 8., 0,8Н, поворотный изомер), 9,60 (Ьг. 8., 0,2Н, поворотный изомер), 8,88 (8, 1Н), 8,60-8,50 (т, 1Н), 8,61-8,41 (т, 1Н), 7,93-7,81 (т, 1Н), 6,47 (8, 1Н), 4,86-4,71 (т, 1=8,97, 8,97, 8,84, 8,59 Гц, 1Н), 4,39 (Ьг. 8., 0,2Н, поворотный изомер), 4,24 (Ьг. 8., 0,2Н, поворотный изомер), 4,19 (Ьг. 8., 0,8Н, поворотный изомер), 4,05 (8, 0,8Н, поворотный изомер), 3,73 (Ьг. 8., 0,8Н, поворотный изомер), 3,67 (8, 0,2Н, поворотный изомер), 3,65-3,62 (т, 0,8Н, поворотный изомер), 3,46 (т, 0,2Н, поворотный изомер), 3,24-3,21 (й, 1=11,62 Гц, 0,8Н, поворотный изомер), 3,16 (й, 1=11,62 Гц, 0,2Н, поворотный изомер), 3,15 (8, 6Н), 2,66-2,6648 (т, 2Н), 2,41 (Ьг. 8., 0,8Н, поворотный изомер), 2,34 (Ьг. 8., 0,2Н, поворотный изомер), 2,15-1,93 (т, 6Н), 1,64-1,91 (т, 3Н), 1,59-1,48 (т, 0,8Н, поворотный изомер), 1,44 (Ьг. 8., 0,2Н, поворотный изомер); МС-ВР (т/ζ МН+) 490,26; КТ 3,21 мин.
- 47 022355
Пример 27
2-(5-(8-Ацетил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)пиридин-2-иламино)-7-циклопентил-Ы^диметил-7Н-пирроло [2,3 -ά] пиримидин-6 -карбоксамид.
6-(7-Циклопентил-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-иламино)никотиновую кислоту объединяли с 1-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)этаноном по методике получения амида 3, что давало 2-(5-(8-ацетил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)пиридин-2-иламино)-7-циклопентил^^диметил-7Н-пирроло[2,3-фпиримидин-6-карбоксамид (43 мг, выход 62%). 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ч./млн 8,80 (5, 1Н), 8,53 (ά, 1=8,59 Гц, 1Н), 8,39 (ά, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,86 (άά, 1=8,59, 2,02 Гц, 1Н), 6,65 (5, 1Н), 4,80-4,73 (т, 1Н), 4,73-4,25 (т, 3Н), 3,86-3,4 Ь (т, 2Н), 3,16 (5, 7Н), 2,64-2,42 (т, 2Н), 2,231,99 (т, 8Н), 1,91 (Ьг. 5., 2Н), 1,83-1,61 (т, 3Н); МС-ВР (т/ζ МН+) 531,28; КТ 4,27 мин.
Пример 28
Получение 7-циклопентил-2-(5-(8-(2-гидроксиэтил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)пиридин-2-иламино)-Ы^-диметил-7Н-пирроло[2,3Ю]пиримидин-6-карбоксамида.
6-(7-Циклопентил-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3Ю]пиримидин-2-иламино)никотиновую кислоту объединяли с 2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)этанолом по методике получения амида 3, что давало 7-циклопентил-2-(5-(8-(2-гидроксиэтил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)пиридин-2иламино)-Ы^-диметил-7Н-пирроло[2,3Ю]пиримидин-6-карбоксамид (18 мг, выход 59%). 1Н ЯМР (400 МГц, СПС1;) δ ч./млн 9,00-8,87 (т, 1Н), 8,87-8,78 (т, 1Н), 8,57 (ά, 1=8,08 Гц, 1Н), 8,44 (5, 1Н), 7,79 (άά, 1=8,59, 2,53 Гц, 1Н), 6,54-6,43 (т, 1Н), 4,81 (άφ 1=9,09, 8,93 Гц, 1Н), 4,51 (Ьг. 5., 1Н), 3,82-3,49 (т, 4Н), 3,40-2,99 (т, 10Н), 2,69-2,44 (т, 4Н), 2,16-1,99 (т, 4Н), 1,91 (ά, 1=5,56 Гц, 2Н), 1,83-1,45 (т, 4Н); МС-ВР (т/ζ МН+) 533,30; КТ 2,56 мин.
Пример 29
7-Циклопентил-2-(5-(8-изопропил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)пиридин-2-иламино)^^диметил-7Н-пирроло[2,3Ю]пиримидин-6-карбоксамид.
К раствору 2-(5-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)пиридин-2-иламино)-7-циклопентил^^диметил-7Н-пирроло[2,3Ю]пиримидин-6-карбоксамида (42 мг, 0,086 ммоль) в 6 мл ДХМ добавляли ацетон (0,6 мл) и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляли №(АсО)3ВН (55 мг, 0,26 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После того как ЖХ/МС показывала, что реакция завершалась, реакционную смесь разбавляли с помощью ДХМ, промывали насыщенным раствором NаΗСО3 (2х), рассолом. Объединенные водные слои подвергали обратной экстракции с помощью ДХМ и объединенные органические слои сушили нет №28О4, фильтровали и очищали с помощью колоночной хроматографии (0-20% МеОН/СНС12), что давало 7-циклопентил-2-(5-(8-изопропил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3карбонил)пиридин-2-иламино)-Ы^-диметил-7Н-пирроло[2,3Ю]пиримидин-6-карбоксамид (64 мг, выход 88%). Ή ЯМР (400 МГц, СПСЪ) δ ч./млн 9,43 (Ьг. 5., 1Н), 8,88 (5, 1Н), 8,57 (ά, 1=8,59 Гц, 1Н), 8,48 (ά,
- 48 022355
1=2,53 Гц, 1Н), 7,77 (йй, 1=8,84, 2,27 Гц, 1Н), 6,47 (к, 1Н), 4,80 (квинтет, 1=8,84 Гц, 1Н), 4,39 (Ъг. к., 1Н), 3,74-3,30 (т, 4Н), 3,26-3,04 (т, 7Н), 2,68-2,49 (т, 3Н), 2,18-1,95 (т, 4Н), 1,86 (Ъг. к., 2Н), 1,79-1,62 (т, 3Н), 1,53 (Ъг. к., 1Н), 1,07 (й, 1=6,06 Гц, 6Н); МС-ВР (т/ζ МН+) 531,32; КТ 2,71 мин.
Пример 30
7-Циклопентил-2-(5-((1§,4§,5§)-5-гидрокси-2-азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонил)пиридин-2иламино)-Ы,Ы-диметил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоксамид.
6-(7-Циклопентил-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-иламино)никотиновую кислоту объединяли с (18,4§,5§)-2-азабицикло[2.2.1]гептан-5-олом по методике получения амида 3, что давало 7-циклопентил-2-(5-((1§,4§,5§)-5-гидрокси-2-азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонил)пиридин-2иламино)-Ы,Ы-диметил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоксамид (40 мг, выход 63%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС!,) δ ч./млн 9,84 (Ъг. к., 0,4Н, поворотный изомер), 9,54 (Ъг. к., 0,6Н, поворотный изомер), 8,988,82 (т, 1Н), 8,80 (к, 0,4Н, поворотный изомер), 8,59 (к, 0,6Н, поворотный изомер), 8,57-8,48 (т, 1Н), 7,97 (й, 1=7,07 Гц, 0,4Н, поворотный изомер), 7,86 (й, 1=6,57 Гц, 0,6Н, поворотный изомер), 6,46 (к, 1Н), 4,78 (т, 1Н), 4,74 (Ъг. к., 0,4Н, поворотный изомер), 4,46 (Ъг. к., 1Н), 4,17 (Ъг. к., 0,6Н, поворотный изомер), 4,07 (й, 1=9,09 Гц, 0,4Н, поворотный изомер), 3,91 (й, 1=11,62 Гц, 0,6Н, поворотный изомер), 3,64-3,49 (т, 0,6Н, поворотный изомер), 3,49-3,269 (т, 1Н+0,4Н, поворотный изомер), 3,15 (к, 6Н), 2,73 (т, 0,6Н, поворотный изомер), 2,67 (т, 0,4Н, поворотный изомер), 2,57 (т, 2Н), 2,25-1,92 (т, 5Н), 1,81-1,42 (т, 5Н); МС-ВР (т/ζ МН+) 490,26; КТ 4,25 мин.
Пример 31
7-Циклопентил-2-(5-((1§,4§,5К)-5-гидрокси-2-азабицикло[2.2.1]гепган-2-карбонил)пиридин-2иламино)-Ы,Ы-диметил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоксамид.
6-(7-Циклопентил-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-иламино)никотиновую кислоту объединяли с (18,4§,5К)-2-азабицикло[2.2.1]гептан-5-олом по методике получения амида 3, что давало 7-циклопентил-2-(5-((1§,4§,5К)-5-гидрокси-2-азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонил)пиридин-2иламино)-Ы,Ы-диметил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоксамид (40 мг) с выходом 60%. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС!,) δ ч./млн 9,51-9,43 (т, 0,3Н, поворотный изомер), 9,43-9,35 (т, 0,7Н, поворотный изомер), 8,87 (к, 1Н), 8,66-8,60 (т, 0,3Н, поворотный изомер), 8,60-8,52 (т, 0,7Н, поворотный изомер+1Н), 7,94-7,84 (т, 1Н), 6,48 (к, 1Н), 4,86-4,75 (т, 1Н), 4,75-4,71 (т, 0,3Н, поворотный изомер), 4,32-4,25 (т, 0,7Н, поворотный изомер), 4,21-4,13 (т, 0,7Н, поворотный изомер), 4,08-4,02 (т, 0,3Н, поворотный изомер), 3,61-3,50 (т, 1Н), 3,15 (к, 6Н), 3,10-3,01 (т, 1Н), 2,93-2,83 (т, 0,7Н, поворотный изомер), 2,78-2,67 (т, 0,3Н, поворотный изомер Н), 2,65-2,50 (т, 3Н), 2,36-2,20 (т, 1Н), 2,15-1,99 (т, 4Н), 1,99-1,88 (т, 1Н), 1,80-1,65 (т, 2Н), 1,59 (отсутствует, 2Н); МС-ВР (т/ζ МН+) 490,26; КТ 4,34 мин.
Пример 32
7-Циклопентил-Ы,Ы-диметил-2-(5-(октагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбонил)пиридин-2иламино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоксамид.
Стадия 1
- 49 022355
Получение трет-бутил-5-(6-(7-циклопентил-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-2иламино)никотиноил)гексагидропирроло [3,4-с]пиррол-2(1Н)карбоксилата.
6-(7-Циклопентил-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-2-иламино)никотиновую кислогу объединяли с трет-бутилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)карбоксилатом по методике получения амида 3, что давало трет-бутил-5-(6-(7-циклопентил-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-2-иламино)никотиноил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)карбоксилат (45 мг) с выходом 63%; МС-ВР (т/ζ МН+) 589,33; КТ 4,31 мин.
Стадия 2
Получение 7-циклопентил-МЩ-диметил-2-(5-(октагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбонил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-6-карбоксамида.
По методике удаления защитной группы 1 трет-бутил-5-(6-(7-циклопентил-6-(диметилкарбамоил)7Н-пирроло [2,3Ш]пиримидин-2-иламино)никотиноил)гексагидропирроло [3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат (45 мг, 0,076 ммоль) превращали в 7-циклопентил-МЩ-диметил-2-(5-(октагидропирроло[3,4с]пиррол-2-карбонил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-6-карбоксамид (18 мг) с выходом 48%. Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ ч./млн 9,18 (Ьг. к., 1Н), 8,86 (к, 1Н), 8,51-8,66 (т, 2Н), 7,90 (άά, 1=8,84, 2,27 Гц, 1Н), 6,55-6,43 (т, 1Н), 4,81 (в квинтет, 1=8,84 Гц, 1Н), 3,88 (Ьг. к., 2Н), 3,57 (Ьг. к., 2Н), 3,24-3,05 (т, 8Н), 2,95-2,68 (т, 4Н), 2,68-2,51 (т, 2Н), 2,44 (Ьг. к., 1Н), 2,18-1,96 (т, 4Н), 1,82-1,65 (т, 2Н); МС-ВР (т/ζ МН+) 489,27; КТ 3,30 мин.
Пример 33
7-Циклопентил-2-(5-((1К,58,8г)-8-гидрокси-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)пиридин-2-иламино)-МЩ-диметил-7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-6-карбоксамид
Получение 7-циклопентил-2-(5-((1К,5§,8г)-8-гидрокси-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)пиридин-2-иламино)-МЩ-диметил-7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-6-карбоксамида.
По общей методике получения амида 3 6-(7-циклопентил-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-2-иламино)никотиновую кислоту объединяли с 3-азабицикло[3.2.1]октан-8-олом (получение см. в АО2007040282). что давало 7-циклопентил-2-(5-((1К58,8г)-8-гидрокси-3- 50 022355 азабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)пиридин-2-иламино)-^^диметил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6]карбоксамид (50 мг) с выходом 71%. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ ч./млн 9,03 (5, 1Н), 8,84 (5, 1Н), 8,56 (б, 1=9.60 Гц, 1Н), 8,48 (5, 1Н), 7,80 (бб, 1=8,84, 2,27 Гц. 1Н), 6,48 (5, 1Н), 4,80 (квинтет, 1=8,84 Гц, 1Н), 4,38 (Ьг. 5., 1Н), 4,08 (ί, 1=4,80 Гц, 1Н), 3,87 (Ьг. 5., 1Н), 3,55-3,38 (т, 2Н), 3,16 (5, 6Н), 2,68 (Ьг. 5., 1Н), 2,65-2,52 (т, 1=11,81, 8,75, 8,75, 8,59 Гц, 2Н), 2,21-1,91 (т, 6Н), 1,81-1,65 (т, 5Н), 1,49 (Ьг. 5., 1Н); МС-ВР (т/ζ МН+) 504,27; КТ 3,55 мин.
Пример 34
7-Циклопентил-2-(5-(8-(диметиламино)-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)пиридин-2-иламино)^^диметил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоксамид.
Стадия 1
Получение 3 -бензил-Ы^-диметил-3 -азабицикло [3.2.1] октан-8-амина.
К раствору 3-бензил-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-она (107 мг, 0,50 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли диметиламин (2 мл, 1 М в ТГФ) и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли №(АсО)3ВН (316 мг, 1,49 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После того как ТСХ указывала на завершение реакции, реакционную смесь разбавляли с помощью ДХМ и промывали водой и рассолом. Объединенные водные слои подвергали обратной экстракции с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили над Ν;·ι2δΟ.·|. фильтровали, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии, что давало 3бензил-Ы^-диметил-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амин (80 мг) с выходом 67%. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ч./млн 7,47-7,23 (т, 5Н), 3,86 (5, 2Н), 2,88 (б, 1=11,62 Гц, 2Н), 2,72 (бб, 1=12,38, 3,28 Гц, 2Н), 2,52 (5, 7Н), 2,35 (Ьг. 5., 2Н), 1,90-1,73 (т, 4Н).
Стадия 2
Получение Ν,Ν-диметил-3 -азабицикло [3.2.1] октан-8-амина.
3-Бензил-Ы^-диметил-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амин (80 мг, 0,45 ммоль) растворяли в МеОН (10 мл) и атмосферу заменяли на Ν2 (3х). Добавляли 10% Рб/С (катализатор) и атмосферу заменяли на Н2 (3 х). Полученную реакционную смесь в течение ночи перемешивали при КТ при давлении, создаваемом баллоном. Когда ТСХ больше не обнаруживала регистрируемого с помощью УФ-излучения пятна, Рб/С отфильтровывали (всегда поддерживали в состоянии увлажнения с помощью МеОН) и фильтрат концентрировали, что давало ^^диметил-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амин (44 мг) с выходом 87%. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ч./млн 3,45 (б, 1=12,13 Гц, 2Н), 2,88 (бб, 1=12,38, 2,78 Гц, 2Н), 2,35 (б, 1=2,02 Гц, 2Н), 2,31-2,23 (т, 6Н), 2,11 (ί, 1=4,80 Гц, 1Н), 2,06-1,92 (т, 2Н), 1,89-1,79 (т, 2Н).
Получение 7-циклопентил-2-(5 -(8-(диметиламино)-3 -азабицикло [3.2.1] октан-3 -карбонил)пиридин2-иламино)-Ы^-диметил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоксамида.
- 51 022355
6-(7-Циклопентил-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-иламино)никотиновую кислоту объединяли с ^^диметил-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амином по методике получения амида 3, что давало 7-циклопентил-2-(5-(8-(диметиламино)-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)пиридин-2иламино)-Ц^диметил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоксамид (12 мг) выход 14%. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ ч./млн 8,82 (5, 1Н), 8,76 (5, 1Н), 8,55 (б, 1=9,60 Гц, 1Н), 8,44 (б, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,78 (бб, 1=8,59, 2,02 Гц, 1Н), 6,48 (5, 1Н), 4,87-4,73 (т, 1Н), 4,31 (Ьг. 5., 1Н), 3,75 (Ьг. 5., 1Н), 3,35 (т, 2Н), 3,16 (5, 6Н), 2,68-2,51 (т, 2Н), 2,30 (5, 7Н), 2,16-1,97 (т, 6Н), 1,86-1,66 (т, 6Н); МС-ВР (т/ζ МН+) 531,32; КТ 2,67 мин.
Пример 35
-Циклопентил-2-(5-(8-( 1 -гидроксипропан-2-ил)-3,8-диазабицикло [3.2.1]октан-3 -карбонил)пиридин-2-иламино)-Ц^диметил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоксамид.
К раствору 2-(5-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)пиридин-2-иламино)-7-циклопентил^^диметил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоксамида (105 мг, 0,22 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли 1-гидроксипропан-2-он (2 мл) и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляли триацетоксиборогидрид натрия и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После того как ТСХ/ЖХ/МС указывала на завершение реакции, смесь разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным раствором NаНСΟ3 (2х) и рассолом. Объединенные водные слои подвергали обратной экстракции дихлорметаном и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (0-20% метанол/дихлорметан), что давало 7-циклопентил-2-(5-(8-(1гидроксипропан-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)пиридин-2-иламино)-Ц^диметил-7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоксамид (39 мг, выход 33%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ ч./млн 9,07 (5, 1Н), 8,85 (5, 1Н), 8,57 (б, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,45 (5, 1Н), 7,78 (бб, 1=8,59, 2,53 Гц, 1Н), 6,48 (5, 1Н), 4,81 (бц, 1=9,09, 8,93 Гц, 1Н), 4,48 (Ьг. 5., 1Н), 3,75-3,30 (т, 6Н), 3,23-3,00 (т, 7Н), 2,69-2,50 (т, 3Н), 2,16-1,97 (т, 5Н), 1,97-1,66 (т, 6Н), 1,10 (б, 1=6,06 Гц, 3Н); МС-ВР (т/ζ МН+) 547,32; КТ 2,54 мин.
Пример 36
Диметиламид 7-(1К,2К,4§)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-2-[5-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3карбонил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Стадия 1
Получение метилового эфира 6-(7-экзо-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-6-диметилкарбамоил-7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-2-иламино)никотиновой кислоты.
По общей методике Ν-С сочетания 1 диметиламид 7-экзо-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-2-хлор-7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты (267 мг, 0,84 ммоль) объединяли с метил-6аминоникотинатом (140 мг, 0,92 ммоль), что после очистки давало метиловый эфир 6-(7-экзобицикло[2.2.1]гепт-2-ил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-иламино)никотиновой кислоты (364 мг) и использовали без обработки и дополнительной характеризации. МС т/ζ 435,5 (МН+).
Стадия 2
- 52 022355
Получение 6 -(7-экзо-бицикло [2.2.1] гепт-2-ил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло [2,3 -ά] пиримидин-2 иламино)никотиновой кислоты.
К метиловому эфиру 6-(7-экзо-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-2-иламино)никотиновой кислоты (364 мг, 0,84 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл) добавляли 5 мл водного раствора гидроксида лития (176 мг, 4,19 ммоль). Смесь нагревали при 60°С в течение 18 ч, затем охлаждали и затем подкисляли с помощью 6н. хлористо-водородной кислоты до рН 4. Затем полученную смесь разбавляли водой и экстрагировали 20% раствором 2-пропанола в хлороформе (3х). Органический слой промывали рассолом, затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, что давало 6-(7-экзо-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-2-иламино)никотиновую кислоту в виде коричневого порошкообразного вещества, которое сразу использовали. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 12,94 (Ьг. к, 1Η), 10,26 (к, 1Η), 8,86 (к, 1Η), 8,82 (к, 1Н), 8,37 (ά, 1=9,1 Гц, 1Н), 8,22 (άά, 1=9,1, 2,5 Гц, 1Н), 6,68 (к, 1Н), 4,37 (т, 1Н), 3,05 (к, 6Н), 2,85 (т, 1Н), 2,67 (т, 1Н), 2,36 (т, 1Н), 1,80 (т, 1Н), 1,57 (т, 2Н), 1,23 (т, 4Н); МС т/ζ 421,5 (МН+).
Стадия 3
Получение трет-бутилового эфира 3-[6-((1К,2К,48)-7-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-6-диметилкарбамоил7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-карбонил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты.
По общей методике получения амида 1 6-(7-экзо-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-6-диметилкарбамоил-7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-2-илимино)никотиновую кислоту (100 мг, 0,24 ммоль) объединяли с третбугиловым эфиром 3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (61 мг, 0,29 ммоль), что давало трет-бутиловый эфир 3-[6-((1К,2К,48)-7-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-карбонил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты, который сразу использовали без очистки или дополнительной характеризации.
Стадия 4
По методике удаления защитной группы 2 трет-бутиловый эфир 3-[6-((1К,2К,48)-7бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-карбонил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты превращали в диметиламид 7-(1К,2К,48)бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-2-[5-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)пиридин-2-иламино]-7Нпирроло[2,3-ά]пиримидин-6-карбоновой кислоты (40 мг) с выходом 33%. 1Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 9,87 (к, 1Η), 8,81 (к, 1Η), 8,28 (т, 2Н), 7,81 (т, 1Н), 6,65 (к, 1Н), 4,35 (т, 1Н), 4,21 (Ьг. к, 1Η), 3,35 (т, 4Н), 3,04 (к, 6Н), 2,88-2,85 (т. 2Н), 2,65 (к, 1Н), 2,35 (т, 1Н), 1,81-1,75 (т, 1Н), 1,61-1,54 (т, 6Н), 1,23 (т, 3Н); МС т/ζ 515,7 (МН+).
- 53 022355
Пример 37
Диметиламид 7-(4-трет-бутилциклогексил)-2-[5-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)пиридин-2 -иламино] -7Н-пирроло [2,3 -ά] пиримидин-6 -карбоновой кислоты.
Стадия 1
Получение трет-бутилового эфира 3-{6-[7-(4-трет-бутилциклогексил)-6-диметилкарбамоил-7Нпирроло[2,3Д]пиримидин-2-иламино]пиридин-3-карбонил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты.
По общей методике Ν-С сочетания 1 диметиламид транс-7-(4-трет-бутилциклогексил)-2-хлор-7Нпирроло[2,3Д]пиримидин-6-карбоновой кислоты (157 мг, 0,43 ммоль) объединяли с трет-бутиловым эфиром 3-(6-аминопиридин-3-карбонил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты, что после обработки давало трет-бутиловый эфир 3-{6-[7-(4-трет-бутилциклогексил)-6-диметилкарбамоил-7Нпирроло[2,3Д]пиримидин-2-иламино]пиридин-3-карбонил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты, который использовали без обработки.
Стадия 2
Получение транс-диметиламида 7-(4-трет-бутилциклогексил)-2-[5-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3карбонил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
По методике удаления защитной группы 2 трет-бутиловый эфир 3-{6-[7-(4-трет-бутилциклогексил)-6диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-2-иламино]пиридин-3-карбонил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты превращали в транс-диметиламид 7-(4-трет-бутилциклогексил)-2-[5-(3,8диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,341]пирими,дин-6-карбоновой кислоты (90 мг) с выходом 37%. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ 10,06 (к, 1Н), 8,85 (к, 1Н), 8,47-8,43 (т, 2Н), 7,78 (άά, 1=8,6, 2,5 Гц 1Н), 6,65 (к, 1Н), 4,45 (т, 1Н), 4,25 (т, 1Н), 4,03 (т, 1Н), 3,08 (к, 3Н), 3,05 (к, 3Н), 2,83 (т, 2Н), 2,61 (т, 4Н), 1,94-1,81 (т, 8Н), 1,15 (т, 3Н), 0,91 (к, 9Н); МС т/ζ 559,7 (МН+).
Пример 38
Диметиламид 7-циклолентил-2-[6-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)пиридазин-3иламино] -7Н-пирроло [2,3Д]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
- 54 022355
Стадия 1
Получение трет-бутилового эфира 3-(6-аминопиридазин-3-карбонил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан8-карбоновой кислоты.
По общей методике получения амида 1 6-аминопиридазин-3-карбоновую кислоту (212 мг, 1,0 ммоль) объединяли с трет-бутиловым эфиром 3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (139 мг, 1,0 ммоль), что давало трет-бутиловый эфир 3-(6-аминопиридазин-3-карбонил)-3,8диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (169 мг, 0,51 ммоль) с выходом 51%. МС т/ζ 334,4 (М+Н).
Стадия 2
Получение трет-бутилового эфира 3-[6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин-2-иламино)пиридазин-3 -карбонил] -3,8-диазабицикло [3.2.1] октан-8-карбоновой кислоты.
По общей методике Ν-С сочетания 1 диметиламид 2-хлор-7-циклопентил-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-6-карбоновой кислоты (98 мг, 0,336 ммоль) объединяли с трет-бутиловым эфиром 3-(6аминопиридазин-3-карбонил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (112 мг, 0,336 ммоль), что давало трет-бутиловый эфир 3-[6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-2-иламино)пиридазин-3-карбонил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (115 мг, 0,195 ммоль) с выходом 58%. МС т/ζ 590,6 (М+Н)+.
Стадия 3
Получение диметиламида 7-циклопентил-2-[6-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3карбонил)пиридазин-3 -иламино] -7Н-пирроло [2,3Л]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
По методике удаления защитной группы 2 трет-бутиловый эфир 3-[6-(7-циклопентил-6диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3Л]пиримидин-2-иламино)пиридазин-3-карбонил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (110 мг, 0,187 ммоль) превращали в диметиламид 7-циклопентил-2[6-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)пиридазин-3-иламино]-7Н-пирроло[2,3Л]пиримидин-6карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (55 мг, 0,112 ммоль) с выходом 60%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ, 10,71 (к, 1Η), 8,88 (к, 1Н), 8,60 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 7,82 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 6,68 (к, 1Н), 4,81-4,72 (т, 1Н), 4,22 (ά, 1=12 Гц, 1Н), 3,53 (ά, 1=12 Гц, 1Н), 3,48 (Ьг. к., 1Η), 3,29 (Ьг. к., 1Н), 3,27 (ά, 1=12 Гц, 1Н), 3,06 (к, 3Н), 3,05 (к, 3Н), 2,93 (ά, 1=12 Гц, 1Н), 2,42-2,33 (т, 2Н), 2,01-1,96 (т, 4Н), 1,72-1,58 (т, 6Н); МСВР рассчитано для ^5Η31Ν9Θ2. Η+ (М+Н)+ 490,2679, найдено 490,2676 (М+Н)+.
Пример 39
- 55 022355
-Циклопентил-2-(5-(9-гидрокси- 1,5,7-триметил-3,7-диазабииикло [3.3.1]нонан-3 -карбонил)пиридин-2-иламино)-Ы^-диметил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоксамид.
Получение 7 -циклопентил-2-(5 -(9-гидрокси-1,5,7-триметил-3,7-диазабицикло [3.3.1] нонан-3 карбонил)пиридин-2-иламино)-Н^-диметил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоксамида.
По методике получения амида 1 6-(7-циклопентил-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-2-иламино)никотиновую кислоту с 5 экв. ЫС1 и 1,3,5-триметил-3,7диазабицикло[3.3.1]нонан-9-ол объединяли и получали 7-циклопентил-2-(5-(9-гидрокси-1,5,7-триметил3,7-диазабицикло [3.3.1] нонан-3 -карбонил)пиридин-2-иламино)-Ы^-диметил-7Н-пирроло [2,3-й] пиримидин-6-карбоксамид (266 мг) с выходом 68%. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ ч./млн 8,77 (5, 1Н), 8,56 (й, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,33 (5, 1Н), 8,17 (Ьг. 5., 1Н), 7,72 (й, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,49 (5, 1Н), 4,81 (т, 2Н), 3,74 (Ьг т, 1Н), 3,26 (5, 1Н), 3,18 (5, 6Н), 3,07 (Ьг т, 1Н), 2,70-2,56 (т, 4Н), 2,29 (Ьг т, 3Н), 2,19 (5, 3Н), 2,15-2,03 (т, 4Н), 1,89 (т, 1Н), 1,75 (т, 2Н), 1,00 (Ьг. 5., 3Н), 0,83 (Ьг. 5., 3Н); МС-ВР т/ζ 561,3301 (М+Н)+.
Пример 40
2-(5-((1К,5§)-3-Окса-7,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-карбонил)пиридин-2-иламино)-7-циклопентил-Ы^-диметил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоксамид.
Стадия 1
Получение 2-(5-((1К,5§)-3-окса-7,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-карбонил)пиридин-2-иламино)-7циклопентил-Н^-диметил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоксамида.
По общей методике получения амида 2 6-(7-циклопентил-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-2-иламино)никотиновую кислоту с 5 экв. ЫС1 и (1К,5§)-трет-бутил-3-окса-7,9диазабицикло[3.3.1]нонан-7-карбоксилат объединяли и получали (1К,5§)-трет-бутил-9-(6-(7циклопентил-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-иламино)никотиноил)-3-окса-7,9диазабицикло[3.3.1]нонан-7-карбоксилат (115 мг) с выходом 85%. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ ч./млн 8,78 (5, 1Н), 8,60 (й, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,44 (й, 1=2,02 Гц, 2Н), 7,85 (йй, 1=8,59 Гц, 12=2,02 Гц, 1Н), 6,49 (5, 1Н), 4,82 (т, 1Н), 4,59-3,75 (т, 6Н), 3,17 (5, 4Н), 3,02 (5, 2Н), 2,95 (5, 2Н), 2,81 (т, 4Н), 2,57 (т, 1Н), 2,09 (т, 4Н), 1,75 (т, 1Н), 1,49 (т, 9Н); ЖХ/МС т/ζ 604,9 (М+Н)+.
Стадия 2
Получение 2-(5-((1К,5§)-3-окса-7,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-карбонил)пиридин-2-иламино)-7циклопентил-Н^-диметил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоксамида.
По методике удаления защитной группы 2 (1К,5§)-трет-бутил-9-(6-(7-циклопентил-6- 56 022355 (диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-иламино)никотиноил)-3-окса-7,9диазабицикло[3.3.1]нонан-7-карбоксилат превращали в 2-(5-((1К,58)-3-окса-7,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-карбонил)пиридин-2-иламино)-7-циклопентил-ЮЮдиметил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоксамид (80 мг) с выходом 83%. 1Н ЯМР (400 МГц, СЛС13) δ ч./млн 8,82 (к, 1Н), 8,63 (б, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,56 (к, 1Н), 8.47 (б, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,87 (бб, 1=8,78 Гц, 12=2,26 Гц, 1Н), 6,51 (к, 1Н), 4,83 (т, 1Н), 4,47 (к, 1Н), 4,09 (т, 4Н), 3,77 (к, 1Н), 3,45-3,21 (т, 4Н), 3,19 (к, 6Н), 2,59 (т, 2Н), 2,11 (т, 5Н), 1,77 (т, 2Н); МС-ВР т/ζ 505,2665 (М+Н)+.
Пример 41
2-(5-(2,6-Диазаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)пиридин-2-иламино)-7-циклопентил-ЮЮдиметил-7Нпирроло [2,3-б]пиримидин-6-карбоксамид.
Стадия 1
Получение трет-бутил-6-(6-(7-циклопентил-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2иламино)никотиноил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата.
По методике получения амида 1 6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-2-иламино)никотиновую кислоту (199 мг, 0,5 ммоль, 1,0 экв.) и трет-бутил-2,6диазаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат (100 мг, 0,5 ммоль, 1,0 экв.) объединяли и получали трет-бутил-6(6-(7-циклопентил-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-иламино)никотиноил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат в виде белого твердого вещества (214 мг, 0,37 ммоль) с выходом 74%. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ч./млн 8,79 (к, 1Н), 8,53-8,66 (т, 2Н), 8,08 (бб, 1=8,84, 2,27 Гц, 1Н), 6,53 (к, 1Н), 4,74-4,92 (т, 1Н), 4,20-4,61 (т, 4Н), 4,07-4,16 (т, 4Н), 3,18 (Ьг. к., 6Н), 2,47-2,65 (т, 2Н), 2,032,20 (т, 4Н), 1,68-1,85 (т, 3Н), 1,46 (к, 9Н); МС (т/ζ, МН+): 575,6.
Стадия 2
Получение 2-(5-(2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)пиридин-2-иламино)-7-циклопентил-ЮЮ диметил-7Н-пирроло [2,3 -б] пиримидин-6 -карбоксамида.
По методике удаления защитной группы 2 трет-бутил-6-(6-(7-циклопентил-6-(диметилкарбамоил)7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-иламино)никотиноил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат (120 мг, 0,21 ммоль, 1,0 экв.) превращали в 2-(5-(2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)пиридин-2-иламино)-7циклопентил-ЮЮдиметил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоксамид (35 мг, 0,076 ммоль) с выходом 36%. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ч./млн 8,89 (Ьг. к., 1Н), 8,84 (к, 1Н), 8,66 (к, 1Н), 8,58 (б, 1==8,59 Гц, 1Н), 8,05 (бб, 1=9,09, 2,53 Гц, 1Н), 6,50 (к, 1Н), 4,74-4,92 (т, 1=9,09, 8,84, 8,72, 8,72 Гц, 1Н), 4,51 (Ьг. к., 2Н), 4,33 (Ьг. к., 2Н), 3,83 (б, 1=8,08 Гц, 4Н), 3,18 (к, 6Н), 2,51-2,69 (т, 2Н), 2,01-2,19 (т, 4Н), 1,63-1,91 (т, 3Н); МС-ВР (т/ζ, МН+): 475,2584.
- 57 022355
Пример 42
Диметиламид 2-[5-((18,5К,68)-6-амино-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбонил)пиридин-2-иламино]7-циклопентил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Стадия 1
Получение трет-бутилового эфира {(18,5К,68)-3-[6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}карбаминовой кислоты.
По общей методике получения амида 1 6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-2-иламино)никотиновую кислоту (100 мг, 0,254 ммоль, 1,0 экв.) объединяли с третбутиловым эфиром (18,5К,68)-(3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)карбаминовой кислоты (55,3 мг, 0,279 ммоль, 1,1 экв.), что давало трет-бутиловый эфир {(18,5К,68)-3-[6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-карбонил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}карбаминовой кислоты в виде масла (165 мг), который сразу использовали без очистки. МС т/ζ 575,4 (М+Н)+.
Стадия 2
Получение диметиламида 2-[5-((18,5К,68)-6-амино-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбонил)пиридин2-иламино]-7-циклопентил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
По методике удаления защитной группы 2 трет-бутиловый эфир {(18,5К,68)-3-[6-(7-циклопентил-6диметилкарбамоил-7Н-пирроло [2,3 -й]пиримидин-2-иламино)пиридин-3 -карбонил] -3 -азабицикло[3.1.0]гекс-6ил}карбаминовой кислоты превращали в диметиламид 2-[5-((18,5К,68)-6-амино-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3карбонил)пиридин-2-иламино]-7-циклопентил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты (76 мг) с выходом 56%. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ ч./млн 1,47 (Ьг. к., 2Н), 1,66 (Ьг. к., 3Н), 2,00 (Ьг. к., 6Н), 2,342,48 (т, 2Н), 2,69 (к, 1Н), 3,06 (Ьг. к., 7Н), 3,36-3,53 (т, 2Н), 3,75 (й, 1=5,56 Гц, 1Н), 3,88 (й, 1=12,13 Гц, 1Н), 4,76 (квинтет, 1=8,84 Гц, 1Н), 6,65 (к, 1Н), 7,87 (йй, 1=8,59, 2,53 Гц, 1Н), 8,33 (й, 1=8,59 Гц, 1Н), 8,40 (й, 1=2,02 Гц, 1Н), 8,85 (к, 1Н), 9,95 (к, 1Н); МС т/ζ 475,5 (М+Н)+.
Пример 43
Диметиламид 7-циклопентил-2-[5-((18,38,5К)-3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбонил)пиридин-2 -иламино] -7Н-пирроло [2,3 -й] пиримидин-6-карбоновой кислоты.
- 58 022355
Получение диметиламида 7-циклопентил-2-[5-((1§,3§,5К)-3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8карбонил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
По общей методике получения амида 1 6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-2-иламино)никотиновую кислоту (120 мг, 0,304 ммоль, 1,0 экв.) объединяли с (18,3§,5К)-8азабицикло[3.2.1]октан-3-олом (46,4 мг, 0,365 ммоль, 1,2 экв.), что давало диметиламид 7-циклопентил2-[5-((1§,3§,5К)-3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбонил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-6-карбоновой кислоты (110 мг) с выходом 72%. 1Н ЯМР (400 МГц, СЛС13-й) δ ч./млн 1,581.71 (т, 2Н), 1,79 (Ьг. 8., 2Н), 1,88-2,11 (т, 8Н), 2,22 (й, 1=7,58 Гц, 3Н), 2,42-2,58 (т, 2Н), 3,08 (8, 6Н), 4,16 (Ьг. 8., 2Н), 4,72 (квинтет, 1=8,84 Гц, 2Н), 6,40 (8, 1Н), 7,81 (йй, 1=8,59, 2,02 Гц, 1Н), 8,12 (Ьг. 8., 1Н), 8,38 (й, 1=2,02 Гц, 1Н), 8,47 (Ьг. 8., 1Н), 8,68 (8, 1Н); МС т/ζ 504,6 (М+Н)+.
Пример 44
Диметиламид 7-циклопенгил-2-[5-((1§,3К,5К)-3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбонил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Получение диметиламида 7-циклопентил-2-[5-((1§,3К,5К)-3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8карбонил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
По общей методике получения амида 1 6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-2-иламино)никотиновую кислоту объединяли с (18,3К,5К)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3олом, что давало диметиламид 7-циклопентил-2-[5-((1§,3К,5К)-3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8карбонил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Пример 45
Диметиламид 7-циклопентил-2-[5 -(8-метил-3,8-диазабицикло [3.2.1]октан-3 -карбонил)пиридин-2иламино] -7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
- 59 022355
Получение диметиламида 7-циклопентил-2-[5-(8-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3карбонил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3Ю]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
По общей методике получения амида 1 6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-2-иламино)никотиновую кислоту (100 мг, 0,254 ммоль, 1,0 экв.) объединяли с 8-метил-3,8диазабицикло[3.2.1]октаном (55,5 мг, 0,279 ммоль, 1,1 экв.), что давало диметиламид 7-цикло пентил-2[5-(8-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3Ю]пиримидин-6-карбоновой кислоты в виде твердого вещества (77 мг) с выходом 60%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОά6) δ ч./млн 1,56-1,76 (т, 4Н), 2,01 (Ьг. 5., 6Н), 2,44 (Ьг. 5., 4Н), 3,06 (Ьг. 5., 8Н), 3,33 (Ьг. 5., 4Н), 3,49 (Ьг. 5., 4Н), 4,76 (квинтет, 1=8,84 Гц, 1Н), 6,66 (5, 1Н), 7,82-7,88 (т, 1Н), 8,33-8,41 (т, 2Н), 8,85 (5, 1Н), 10,05 (5, 1Н); МС т/ζ 503,6 (М+Н)+.
Пример 46
Диметиламид 2-[5-(7-бензил-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1] нонан-3 -карбонил)пиридин-2-иламино] 7-циклопентил-7Н-пирроло[2,3Ю]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Получение диметиламида 2-[5-(7-бензил-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбонил)пиридин2-иламино]-7-циклопентил-7Н-пирроло[2,3Ю]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
По общей методике получения амида 1 6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-2-иламино)никотиновую кислоту (200 мг, 0,507 ммоль, 1,0 экв.) объединяли с 3-бензил-9окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаном (162 мг, 0,558 ммоль, 1,1 экв.) (литература: РСТ Ιηΐ. Арр1. 2006137769, 2 Эес. 2006), что давало диметиламид 2-[5-(7-бензил-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3карбонил)пиридин-2-иламино] -7-циклопентил-7Н-пирроло [2,3Ю]пиримидин-6-карбоновой кислоты в виде твердого вещества (131 мг) с выходом 39%. Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ч./млн 1,64-1,83 (т, 3Н), 2,04 (ά, 1=7,07 Гц, 2Н), 2,12 (ά, 1=6,57 Гц, 2Н), 2,58 (Ьг. 5., 4Н), 3,18 (5, 6Н), 3,45 (Ьг. 5., 3Н), 3,49-3,57 (т, 1Н), 3,67-3,80 (т, 1Н), 3,84 (Ьг. 5., 2Н), 4,02 (Ьг. 5., 1Н), 4,66-4,88 (т, 2Н), 6,51 (5, 1Н), 7,22-7,28 (т, 1Н), 7,31- 7,37 (т, 5Н), 7,85 (άά, 1=8,84, 2,27 Гц, 1Н), 8,27 (Ьг. 5., 1Н), 8,43 (5, 1Н), 8,51 (Ьг. 5., 1Н), 8,78 (5, 1Н); МС т/ζ 595,6 (М+Н)+.
Пример 47
Диметиламид 7-циклопентил-2-[5 -(9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нонан-3 -карбонил)пиридин-2иламино] -7Н-пирроло [2,3Ю]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
- 60 022355
Стадия 1
Получение трет-бутилового эфира 7-[6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-2-иламино)пиридин-3 -карбонил] -9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нонан-3 -карбоновой кислоты.
По общей методике получения амида 1 6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-2-иламино)никотиновую кислоту (266 мг, 0,438 ммоль, 1,0 экв.) объединяли с третбутиловым эфиром 9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты (100 мг, 0,438 ммоль, 1,0 экв.), что давало трет-бутиловый эфир 7-[6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-2-иламино)пиридин-3 -карбонил] -9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нонан-3 -карбоновой кислоты в виде розоватого порошкообразного вещества (90 мг) с выходом 34%. МС т/ζ 605,2 (М+Н)+.
Стадия 2
Получение диметиламида 7-циклопентил-2-[5 -(9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1] нонан-3 карбонил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
По методике удаления защитной группы 2 трет-бутиловый эфир 7-[6-(7-циклопентил-6диметилкарбамоил-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-2-иламино)пиридин-3 -карбонил] -9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоновой кислоты превращали в диметиламид 7-циклопентил-2-[5-(9-окса-3,7диазабицикло [3.3.1]нонан-3 -карбонил)пиридин-2-иламино] -7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты (15 мг) с выходом 18%. Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ ч./млн 1,75 (й, 1=6,06 Гц, 3Н), 2,062,18 (т, 5Н), 2,49-2,66 (т, 2Н), 3,03-3,14 (т, 2Н), 3,18 (к, 6Н), 3,42 (йй, 1=12,63, 2,02 Гц, 2Н), 3,63 (Ъг. к., 1Н), 3,81 (Ъг. к., 2Н), 4,83 (ΐ, 1=8,84 Гц, 1Н), 6,50 (к, 1Н), 7,85 (йй, 1=8,59, 2,53 Гц, 1Н), 8,42 (Ъг. к., 1Н), 8,45-8,51 (т, 1Н), 8,60 (й, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,79 (к, 1Н); МС т/ζ 505,1 (М+Н)+.
Пример 48
Диметиламид 7-циклопентил-2-[5-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)пиридин-2-иламино]7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Получение диметиламида 7-циклопентил-2-[5-(1,4-диазабицикло [3.2.2]нонан-4-карбонил)пиридин2-иламино] -7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
По общей методике получения амида 1 6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-2-иламино)никотиновую кислоту (120 мг, 0,198 ммоль, 1,0 экв.) объединяли с 1,4- 61 022355 диазабицикло[3.2.2]нонаном (43,3 мг, 0,218 ммоль, 1,1 экв.), что давало диметиламид 7-цикло пентил-2[5-(1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6карбоновой кислоты (25 мг) с выходом 23%. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ-б) δ ч./млн 1,64-1,81 (т, 2Н), 1,86 (Ьг. 5., 2Н), 2,00-2,22 (т, 6Н), 2,51-2,70 (т, 2Н), 3,03-3,16 (т, 5Н), 3,18 (5, 7Н), 3,79 (Ьг. 5., 2Н), 4,83 (квинтет, 1=8,84 Гц, 1Н), 6,50 (5, 1Н), 7,81 (бб, 1=8,84, 2,27 Гц, 1Н), 8,35-8,44 (т, 2Н), 8,58 (б, 1=8,59 Гц, 1Н), 8,79 (5, 1Н); МС-ВР т/ζ, (М+Н)+: 503,2891.
Пример 49
Диметиламид 7-циклопентил-2-[5-((К,К)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонил)пиридин-2иламино] -7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Стадия 1
Получение трет-бутилового эфира 5-(6-аминопиридин-3-карбонил)-(К,К)-2,5диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты.
По методике получения амида 1 трет-бутиловый эфир (К,К)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2карбоновой кислоты (1,0 г, 4,26 ммоль, 1,0 экв.) объединяли с 6-аминоникотиновой кислотой (588 мг, 4,26 ммоль, 1,0 экв.) и получали трет-бутиловый эфир 5-(6-аминопиридин-3-карбонил)-(К,К)-2,5диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты (420 мг, выход 31%). 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ч./млн 1,35-1,40 (т, 3Н), 1,40-1,51 (т, 9Н), 1,89 (Ьг. 5., 2Н), 3,31-3,50 (т, 2Н), 3,55 (б, 1=9,09 Гц, 1Н), 3,67 (бб, 1=13,14, 6,57 Гц, 1Н), 4,50 (Ьг. 5., 1Н), 4,64 (Ьг. 5., 1Н), 4,91 (Ьг. 5., 1Н), 6,51 (б, 1=6,57 Гц, 1Н), 7,64 (Ьг. 5., 1Н), 8,24 (Ьг. 5., 1Н); МС т/ζ 637,0 (М+Н)+.
Стадия 2
Получение трет-бутилового эфира 5-[6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-карбонил]-(К,К)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты.
По общей методике Ν-С сочетания 1 диметиламид 2-хлор-7-циклопентил-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-6-карбоновой кислоты (200 мг, 0,683 ммоль, 1,0 экв.) объединяли с трет-бутиловым эфиром 5-(6-аминопиридин-3-карбонил)-(К,К)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты (217 мг, 0,683 ммоль, 1,0 экв.), что давало трет-бутиловый эфир 5-[6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-карбонил]-(К,К)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты (100 мг) с выходом 25%. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ-б) δ ч./млн 1,47 (Ьг. 5., 5Н), 1,52 (Ьг. 5., 5Н), 1,69-1,83 (т, 2Н), 1,83-2,00 (т, 2Н), 2,06-2,20 (т, 4Н), 2,59 (Ьг. 5., 2Н), 3,18 (5, 6Н), 3,38-3,58 (т, 2Н), 3,58-3,82 (т, 3Н), 4,56 (Ьг. 5., 1Н), 4,75-4,91 (т, 1Н), 6,50 (5, 1Н), 7,96 (Ьг. 5., 1Н), 8,35 (Ьг. 5., 1Н), 8,52 (Ьг. 5., 1Н), 8,59 (Ьг. 5., 1Н), 8,78 (5, 1Н); МС-ВР т/ζ, (М+Н)+: 575,3109.
- 62 022355
Стадия 3
Получение диметиламида 7-циклопентил-2-[5-((К,К)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2карбонил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
По методике удаления защитной группы 2 трет-бутиловый эфир 5-[6-(7-циклопентил-6диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-карбонил]-(К,К)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты превращали в диметиламид 7-циклопентил-2-[5-((К,К)-2,5диазабицикло [2.2.1] гептан-2-карбонил)пиридин-2 -иламино] -7Н-пирроло [2,3 -ά] пиримидин-6-карбоновой кислоты (20 мг) с выходом 22%. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ч./млн 1,65-1,85 (т, 4Н), 2,03 (к, 2Н), 2,06-2,19 (т, 6Н), 2,59 (Ьг. к., 2Н), 3,18 (к, 7Н)), 3,33 (ά, 1=9,60 Гц, 1Н), 3,52 (Ьг. к., 1Н), 3,78 (Ьг. к., 2Н), 4,72-4,94 (т, 1Н), 6,38-6,54 (т, 1Н), 7,96 (ά, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,56 (к, 1Н), 8,61 (ά, 1=8,59 Гц, 1Н), 8,84 (Ьг. к., 1Н); МС-ВР т/ζ, (М+Н)+: 475,2582.
Пример 50
Диметиламид 7-циклопентил-2-[5-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)-6-метилпиридин-2иламино] -7Н-пирроло [2,3Ш]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Стадия 1
Получение трет-бутилового эфира (3-(6-амино-2-метилпиридин-3-карбонил)-3,8диазабицикло [3.2.1] октан-8-карбоновой кислоты.
По общей методике получения амида 1 трет-бутиловый эфир 3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8карбоновой кислоты (279 мг, 1,31 ммоль, 1,0 экв.) объединяли с 6-амино-2-метилникотиновой кислотой (200 мг, 1,31 ммоль, 1,0 экв.), что давало трет-бутиловый эфир 3-(6-амино-2-метилпиридин-3-карбонил)3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (400 мг) с выходом 88%. МС т/ζ 346,6 (М+Н)+.
Стадия 2
Получение трет-бутилового эфира 3-[6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-2-иламино)-2-метилпиридин-3-карбонил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты.
По общей методике Ν-С сочетания 1 диметиламид 2-хлор-7-циклопентил-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-6-карбоновой кислоты (127 мг, 0,433 ммоль, 1,0 экв.) объединяли с трет-бутиловым эфиром 3-(6-амино-2-метилпиридин-3-карбонил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (180 мг, 0,520 ммоль, 1,2 экв.), что давало трет-бутиловый эфир 3-[6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-2-иламино)-2-метилпиридин-3-карбонил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8- 63 022355 карбоновой кислоты (70 мг) с выходом 27%. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ч./млн 1,51 (5, 10Н), 1,61 (ί, 1=8,34 Гц, 1Н), 1,68-1,81 (т, 2Н), 1,81-1,93 (т, 1Н), 1,95-2,18 (т, 7Н), 2,48 (Ьг. 5., 2Н), 2,56 (б, 1=8,59 Гц, 3Н), 2,62 (Ьг. 5., 1Н), 3,09 (б, 1=7,58 Гц, 1Н), 3,18 (5, 7Н), 3,26-3,36 (т, 1Н), 3,40 (Ьг. 5., 1Н), 4,17 (Ьг. 5., 1Н), 4,37 (Ьг. 5., 1Н), 4,58 (б, 1=13,14 Гц, 1Н), 4,74-4,89 (т, 1=9,09, 8,84, 8,72, 8,72 Гц, 1Н), 6,48 (5, 1Н),
7,50 (Ьг. 5., 1Н), 8,11 (Ьг. 5., 1Н), 8,38 (б, 1=8,08 Гц, 1Н), 8,76 (5, 1Н); МС-ВР т/ζ, (М+Н)+: 603,3417.
Стадия 3
Получение диметиламида 7-циклопентил-2-[5-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)-6метилпиридин-2 -иламино] -7Н-пирроло [2,3 -б] пиримидин-6-карбоновой кислоты.
По методике удаления защитной группы 2 трет-бутиловый эфир 3-[6-(7-циклопентил-6диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-иламино)-2-метилпиридин-3-карбонил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты превращали в диметиламид 7-циклопентил-2-[5-(3,8диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)-6-метилпиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты (36 мг) с выходом 71%. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13-б) δ ч./млн 1,61-1,79 (т, 3Н), 1,791,97 (т, 3Н), 1.97-2,18 (т, 5Н), 2,50 (Ьг. 5., 3Н), 2,52-2,70 (т, 3Н), 3,09 (б, 1=12,63 Гц, 1Н), 3,18 (5, 7Н), 3,34 (д, 1=11,79 Гц, 2Н), 3,46 (Ьг. 5., 1Н), 3,69 (Ьг. 5., 1Н), 4,55 (б, 1=12,13 Гц, 1Н), 4,81 (квинтет, 1=8,84 Гц, 1Н), 6,48 (5, 1Н), 7,49 (Ьг. 5., 1Н), 8,03 (5, 1Н), 8.35 (б, 1=8,59 Гц, 1Н), 8,76 (5, 1Н); МС-ВР т/ζ, (М+Н)+: 503,2904.
Пример 51
Диметиламид 7-циклопентил-2-[5-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)-4-метилпиридин-2иламино] -7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Стадия 1
Получение трет-бутилового эфира 3-(6-амино-4-метилпиридин-3-карбонил)-3,8диазабицикло [3.2.1] октан-8-карбоновой кислоты.
По общей методике получения амида 1 трет-бутиловый эфир 3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8карбоновой кислоты (279 мг, 1,31 ммоль, 1,0 экв.) объединяли с 6-амино-4-метилникотиновой кислотой (200 мг, 1,31 ммоль, 1,0 экв.) и получали трет-бутиловый эфир 3-(6-амино-4-метилпиридин-3-карбонил)3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (251 мг) с выходом 55%. МС т/ζ 347,0 (М+Н)+.
Стадия 2
Получение трет-бутилового эфира 3-[6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-2-иламино)4-метилпиридин-3-карбонил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты.
- 64 022355
По общей методике Ν-С сочетания 1 диметиламид 2-хлор-7-циклопентил-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-6-карбоновой кислоты (140 мг, 0,479 ммоль, 1,0 экв.) объединяли с трет-бутиловым эфиром 3-(6-амино-4-метилпиридин-3-карбонил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (199 мг, 0,574 ммоль, 1,2 экв.), что давало трет-бутиловый эфир 3-[6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-2-иламино)-4-метилпиридин-3-карбонил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8карбоновой кислоты (114 мг) с выходом 38%. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ч./млн 1,51 (к, 10Н), 1,59 (ά, 1=9,60 Гц, 2Н), 1,67-1,80 (т, 2Н), 1,80-1,90 (т, 1Н), 1,99 (Ьг. к., 2Н), 2,07 (к, 4Н), 2,42-2,66 (т, 5Н), 3,01-3,14 (т, 1Н), 3,18 (к, 6Н), 3,26-3,36 (т, 1Н), 3,36-3,48 (т, 1Н), 4,17 (Ьг. к., 1Н), 4,36 (Ьг. к., 1Н), 4,58 (ά, 1=12,63 Гц, 1Η), 4,75-4,88 (т, 1=9,09, 8,84, 8,72, 8,72 Гц, 1Н), 6,49 (к, 1Н), 7,50 (Ьг. к., 1Н), 8,39 (Ьг. к., 1Н), 8,75 (к, 1Н); МС-ВР т/ζ, (Μ+Η)+: 603,3405.
Стадия 3
Получение диметиламида 7-циклопентил-2-[5-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)-4метилпиридин-2 -иламино] -7Н-пирроло [2,3 -ά] пиримидин-6-карбоновой кислоты.
По методике удаления защитной группы 2 трет-бутиловый эфир 3-[6-(7-циклопентил-6диметилкарбамоил-7Н-пирроло [2,3-ά]пиримидин-2-иламино)-4-метилпиридин-3 -карбонил] -3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты превращали в диметиламид 7-циклопентил-2-[5-(3,8диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)-4-метилпиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-6-карбоновой кислоты (50 мг) с выходом 57%. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ч./млн 1,61-1,80 (т, 5Н), 1,80-1,98 (т, 4Н), 1,99-2,18 (т, 6Н), 2,34-2,64 (т, 7Н), 3,08-3,23 (т, 10Н), 3,27-3,38 (т, 2Н), 3,38-3,47 (т, 1Н), 3,50 (Ьг. к., 1Н), 4,57 (ά, 1=13,64 Гц, 1Н), 4,81 (квинтет, 1=8,84 Гц, 1Н), 6,48 (к, 1Н), 7,48 (Ьг. к., 1Н), 7,99 (к, 1Н), 8,36 (ά, 1=8,59 Гц, 1Н), 8,75 (к, 1Н); МС-ВР т/ζ, (Μ+Η)+: 503,2894.
Пример 52
Диметиламид 7-циклопентил-2-[5-(3,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбонил)пиридин-2-иламино]7Η-пирроло[2,3-ά]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Стадия 1
Получение трет-бутилового эфира 3-бензил-3,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоновой кислоты.
К раствору 3-бензил-3,9-диазабицикло[3.3.1]нонана (755 мг, 3,49 ммоль, 1,0 экв.) в СИ2С12 (10 мл) добавляли ди-трет-бутилкарбонат (990 мг, 4,54 ммоль, 1,3 экв.) и триэтиламин (0,730 мл, 5,24 ммоль, 1,5 экв.) и смесь перемешивали в течение 16 ч при 23°С. Реакционную смесь разбавляли с помощью СИ2С12 и промывали водой. Органические вещества собирали и сушили (№28О4), фильтровали, концентрировали и получали масло. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании смесями этилацетат/гептан, что давало искомый продукт в виде бесцветного масла (477 мг) с выходом 41%. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ч./млн 1,48 (к,9Н), 1,51-1,64 (т, 1Н), 1,64- 1,75 (т, 2Н), 1,75- 1,93 (т, 2Н), 2,21-2,39 (т, 2Н), 2,79-2,92 (т, 3Н), 3,40 (к, 2Н), 4,06 (Ьг. к., 1Н), 4,18 (Ьг. к., 1Н), 7,21- 7,30 (т, 1Н), 7,34 (ά, 1=4,55 Гц, 4Н).
- 65 022355
Стадия 2
Получение трет-бутилового эфира 3,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоновой кислоты.
Смесь трет-бутилового эфира бензил-3,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоновой кислоты (477 мг.
1,51 ммоль, 1,0 экв.) и гидроксида палладия на угле (466 мг) в этаноле (10 мл) перемешивали при гидрировании под давлением водородом из баллона до прекращения расходования водорода. Затем реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии (МеОН/этилацетат), что давало трет-бутиловый эфир бензил3,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоновой кислоты (170 мг) с выходом 47%. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ч./млн 1,49 (к, 11Н), 1,57-1,70 (т, 1Н), 1,70-1,79 (т, 2Н), 1,79-2,01 (т, 2Н), 2,43-2,58 (т, 1=19,14, 12,69, 6,32, 6,32 Гц, 1Н), 2,93-3,05 (т, 2Н), 3,05-3,18 (т, 2Н), 3,99 (Ьг. к., 1Н), 4,11 (Ьг. к., 1Н).
Стадия 3
Получение трет-бутилового эфира 3-(6-аминопиридин-3-карбонил)-3,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-9карбоновой кислоты.
По общей методике получения амида 1 трет-бутиловый эфир 3,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-9карбоновой кислоты (170 мг, 0,751 ммоль, 1,1 экв.) объединяли с 6-аминоникотиновой кислотой (94 мг, 0,683 ммоль, 1,0 экв.), что давало трет-бутиловый эфир 3-(6-аминопиридин-3-карбонил)-3,9диазабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоновой кислоты (170 мг) с выходом 72%. 1Н ЯМР (400 МГц, ί'.ΌΟ3-ά) δ ч./млн 1,50 (к, 9Н), 1,55-1,72 (т, 2Н), 1,74-1,98 (т, 4Н), 3,20 (ςά, 1=7,41, 4,55 Гц, 3Н), 3,65-3,82 (т, 1=13,20, 6,66, 6,66, 4,29 Гц, 2Н), 4,18 (Ьг. к., 1Н), 4,28 (Ьг. к., 1Н), 4,66 (Ьг. к., 1Н), 4,85 (Ьг. к., 1Η), 6,58 (ά, 1=8,59 Гц, 1Η), 7,57 (άά, 1=8,59, 2,02 Гц, 1Η), 8,04 (к, 1Η), 8,16 (ά, 1=2,02 Гц, 1Η); МС т/ζ 291,4 (М+Н)+.
Стадия 4
Получение трет-бутилового эфира 3-[6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин-2-иламино)пиридин-3 -карбонил] -3,9-диазабицикло [3.3.1] нонан-9 -карбоновой кислоты.
По общей методике Ν-С сочетания 1 диметиламид 2-хлор-7-циклопентил-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-6-карбоновой кислоты (100 мг, 0,342 ммоль, 1,0 экв.) объединяли с трет-бутиловым эфиром 3-(6-аминопиридин-3-карбонил)-3,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоновой кислоты (130 мг, 0,376 ммоль, 1,1 экв.), что давало трет-бутиловый эфир 3-[6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Нпирроло [2,3Л]пиримидин-2-иламино)пиридин-3 -карбонил] -3,9-диазабицикло [3.3.1]нонан-9-карбоновой кислоты (121 мг) с выходом 59%. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ч./млн 1,51 (к, 10Н), 1,56-1,70 (т, 3Н), 1,70-1,81 (т, 3Н), 1,88 (Ьг. к., 3Н), 2,05-2,24 (т, 6Н), 2,50-2,67 (т, 2Н), 3,18 (к, 7Н), 3,55 (Ьг. к., 1Н), 3,91 (Ьг. к., 1Н), 4,25 (Ьг. к., 1Н), 4,78-4,90 (т, 1Н), 6,50 (к, 1Н), 7,80 (άά, 1=8,84, 2,27 Гц, 1Н), 8,28 (Ьг. к., 1Н), 8,41 (к, 1Н), 8,59 (ά, 1=8,59 Гц, 1Н), 8,78 (к, 1Н); МС т/ζ 603,6 (М+Н)+.
Стадия 5
- 66 022355
По методике удаления защитной группы 2 трет-бутиловый эфир 3-[6-(7-циклопентил-6диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-карбонил]-3,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоновой кислоты превращали в диметиламид 7-циклопентил-2-[5-(3,9диазабицикло [3.3.1]нонан-3 -карбонил)пиридин-2-иламино] -7Н-пирроло [2,3Д]пиримидин-6-карбоновой кислоты (86 мг) с выходом 96%. !Н ЯМР (400 МГц, С0С13-Д) δ ч./млн 1,71-1,82 (т, 3Н), 2,02-2,21 (т, 8Н), 2,60 (άά, 1=12,13, 8,59 Гц, 2Н), 3,18 (к, 6Н), 3,36 (Ьг. к., 2Н), 4,83 (квинтет, 1=8,84 Гц, 1Н), 6,50 (к, 1Н), 7,82 (άά, 1=8,84, 2,27 Гц, 1Н), 8,44 (к, 1Н), 8,47 (к, 1Н), 8,61 (ά, 1=δ,59 Гц, 1Н), 8,81 (к, 1Н); МС-ВР т/ζ, (М+Н)+: 503,2893.
Пример 53
Диметиламид 7-(4-трет-бутилфенил)-2-[5-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)пиридин-2иламино] -7Н-пирроло [2,3Д]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Стадия 1
Получение трет-бутилового эфира 3-{6-[7-(4-трет-бутилфенил)-6-диметилкарбамоил-7Нпирроло[2,3Д]пиримидин-2-иламино]пиридин-3-карбонил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты.
По общей методике Ν-С сочетания 1 диметиламид 7-(4-трет-бутилфенил)-2-хлор-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-6-карбоновой кислоты (100 мг, 0,280 ммоль, 1,0 экв.) объединяли с трет-бутиловым эфиром 3-(6-аминопиридин-3-карбонил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (93 мг, 0,280 ммоль, 1,0 экв.), что давало трет-бутиловый эфир 3-{6-[7-(4-трет-бутилфенил)-6-диметилкарбамоил-7Нпирроло[2,3Д]пиримидин-2-иламино]пиридин-3-карбонил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (112 мг) с выходом 58%. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ ч./млн 1,36 (к, 9Н), 1,43 (к, 9Н), 1,471,69 (т, 2Н), 1,80 (Ьг. к., 2Н), 2,90 (Ьг. к., 3Н), 3,05 (Ьг. к., 3Н), 4,12 (Ьг. к., 2Н), 6,92 (к, 1Н), 7,41 (т, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,59 (т, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,68 (άά, 1=8,84, 2,27 Гц, 1Н), 8,28-8,34 (т, 2Н), 8,95 (к, 1Н), 10,05 (к, 1Н); МС т/ζ 653,7 (М+Н)+.
Стадия 2
Получение диметиламида 7-(4-трет-бутилфенил)-2-[5-(3.,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3карбонил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
По методике удаления защитной группы 2 трет-бутиловый эфир 3-{6-[7-(4-трет-бутилфенил)-6диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-2-иламино]пиридин-3-карбонил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты превращали в диметиламид 7-(4-трет-бутилфенил)-2-[5-(3,8диазабицикло [3.2.1] октан-3 -карбонил)пиридин-2-иламино] -7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-6-карбоновой кислоты (67 мг) с выходом 79%. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ ч./млн 1,32 (к, 9Н), 1,61 (Ьг. к., 3Н), 2,86 (Ьг. к., 3Н), 2,94 (Ьг. к., 3Н), 3,39 (Ьг. к., 2Н), 6,91 (к, 1Н), 7,33-7,45 (т, 2Н), 7,45-7,57 (т, 2Н), 7,61 (άά, 1=8,59, 2,53 Гц, 1Н), 8,27 (ά, 1=2,02 Гц, 1Н), 8,31 (ά, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,96 (к, 1Н), 10,04 (к, 1Н); МС т/ζ 552,9 (М+Н)+.
Пример 54
- 67 022355
Диметиламид 7-(3-трет-бутилфенил)-2-[5-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)пиридин-2иламино] -7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Стадия 1
Получение трет-бутилового эфира 3-{6-[7-(3-трет-бутилфенил)-6-диметилкарбамоил-7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-2-иламино]пиридин-3-карбонил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты.
По общей методике Ν-С сочетания 1 диметиламид 7-(3-трет-бутилфенил)-2-хлор-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-6-карбоновой кислоты (100 мг, 0,280 ммоль, 1,0 экв.) объединяли с трет-бутиловым эфиром 3-(6-аминопиридин-3-карбонил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (93 мг, 0,280 ммоль, 1,0 экв.) и получали трет-бутиловый эфир 3-{6-[7-(3-трет-бутилфенил)-6-диметилкарбамоил-7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-2-иламино]пиридин-3-карбонил}-3,8-диазабицикло(3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (116 мг) с выходом 60%. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ ч./млн 1,32 (8, 9Н), 1,43 (8, 9Н), 1,59 (Ьг.
8., 2Н), 1,81 (Ьг. 8., 2Н), 2,86 (Ьг. 8., 3Н), 2,94 (Ьг. 8., 3Н), 4,12 (Ьг. 8., 2Н), 6,91 (8, 1Н), 7,37-7,43 (т, 2Н), 7,45-7,58 (т, 2Н), 7,67 (йй, 1=8,84, 2,27 Гц, 1Н), 8,32 (йй, 1=5,81, 2,78 Гц, 2Н), 8,96 (8, 1Н), 10,05 (8, 1Н); МС т/ζ 653,7 (М+Н)+.
Стадия 2
Получение диметиламида 7-(3 -трет-бутилфенил)-2-[5 -(3,8-диазабицикло [3.2.1] октан-3 карбонил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
По методике удаления защитной группы 2 трет-бутиловый эфир 3-{6-[7-(3-трет-бутилфенил)-6диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-иламино]пиридин-3-карбонил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты превращали в диметиламид 7-(3-трет-бутилфенил)-2-[5-(3,8диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты (75 мг) с выходом 89%. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ ч./млн 1,36 (8, 10Н), 1,60 (Ьг. 8., 2Н), 1,70 (Ьг. 8., 2Н), 2,90 (Ьг. 8., 3Н), 3,05 (Ьг. 8., 3Н), 3,57 (Ьг. 8., 2Н), 6,92 (8, 1Н), 7,41 (т, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,59 (т, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,66 (йй, 1=8,84, 2,27 Гц, 1Н), 8,29 (й, 1=2,02 Гц, 1Н), 8,31 (й, 1=8,59 Гц, 1Н), 8,95 (8, 1Н), 10,05 (8, 1Н); МС т/ζ 552,9 (М+Н)+.
Пример 55
- 68 022355
Диметиламид 7-(3-трет-бутилфенил)-2-[5-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)пиридин-2иламино]-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Стадия 1
Получение трет-бутилового эфира 3-[6-(7-циклобутил-6-метилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-карбонил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты.
По общей методике Ν-С сочетания 1 диметиламид 2-хлор-7-циклобутил-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-6-карбоновой кислоты (200 мг, 0,718 ммоль, 1,0 экв.) объединяли с трет-бутиловым эфиром 3-(6-аминопиридин-3-карбонил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (262 мг, 0,789 ммоль, 1,1 экв.) и получали трет-бутиловый эфир 3-[6-(7-циклобутил-6-метилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-карбонил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (218 мг, выход 50%). 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ч./млн 1,51 (к, 9Н), 1,62 (Ьг. к., 1Н), 1,67 (Ьг. к., 1Н), 1.77-2,07 (т, 6Н), 2,41-2,58 (т, 2Н), 3,17 (к, 6Н), 3,19-3,29 (т, 2Н), 3,64 (Ьг. к., 1Н), 4,28 (Ьг. к., 2Н), 4,54 (Ьг. к., 1Н), 5,01 (άς, 1=8,84, 8,67 Гц, 1Н), 6,50 (к, 1Н), 7,83 (бб, 1=8,84, 2,27 Гц, 1Н), 8,42 (б, 1=2,02 Гц, 2Н), 8,67 (б, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,78 (к, 1Н); МС т/ζ 574,9 (М+Н)+.
Стадия 2
Получение диметиламида 7 -циклобутил-2-[5 -(3,8-диазабицикло [3.2.1] октан-3 -карбонил)пиридин-2 иламино] -7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
По методике удаления защитной фуппы 2 трет-бутиловый эфир 3-[6-(7-циклобутил-6-метилкарбамоил7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-карбонил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты превращали в диметиламид 7-циклобутил-2-[5-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)пиридин-2иламино]-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты (128 мг) с выходом 74%. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ч./млн 1,78-2,08 (т, 10Н), 2,45-2,57 (т, 2Н), 3,17 (к, 6Н), 3,20-3,31 (т, 3Н), 3,56 (Ьг. к., 3Н), 4,53 (Ьг. к., 1Н), 5,01 (квинтет, 1=8,84 Гц, 1Н), 6,49 (к, 1Н), 7,82 (бб, 1=8,59, 2,02 Гц, 1Н), 8,43 (к, 1Н), 8,60 (к, 1Н), 8,67 (б, 1=9,60 Гц, 1Н), 8,81 (к, 1Н); МС т/ζ 474,9 (М+Н)+.
Пример 56
Диметиламид 7-(3-трет-бутилфенил)-2-[5-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)пиридин-2иламино] -7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Стадия 1
- 69 022355
Получение трет-бутилового эфира 3-{6-[7-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-6-диметилкарбамоил7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-иламино]пиридин-3-карбонил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты. По общей методике Бухвальда 1 диметиламид 2-хлор-7-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты (95 мг, 0,273 ммоль, 1,0 экв.) объединяли с трет-бутиловым эфиром 3-(6-аминопиридин-3-карбонил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (100 мг, 0,300 ммоль, 1,1 экв.) и получали трет-бутиловый эфир 3-{6-[7-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-6-диметилкарбамоил7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-иламино]пиридин-3-карбонил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (131 мг, выход 71%). 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ ч./млн 0,46 (Ьг. к., 2Н), 0,54 (Ьг. к., 2Н),
1,52 (к, 10Н), 1,61 (Ьг. к., 2Н), 1,71 (Ьг. к., 2Н), 1,88 (й, 1=10,11 Гц, 3Н), 1,96 (й, 1=6,06 Гц, 2Н), 2,37 (1, 1=11,62 Гц, 2Н), 2,79-3,01 (т, 2Н), 3,20 (к, 10Н), 3,63 (Ьг. к., 2Н), 4,27 (Ьг. к., 2Н), 4,41 (Ьг. к., 2Н), 6,50 (к, 1Н), 7,69 (Ьг. к., 1Н), 8,22 (к, 1Н), 8,41 (к, 1Н), 8,63 (й, 1=8,59 Гц, 1Н), 8,77 (к, 1Н); МС т/ζ 644,6 (М+Н)+.
Стадия 2
Получение диметиламида 7-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-2-[5-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3карбонил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
По методике удаления защитной группы 2 трет-бутиловый эфир 3-{6-[7-(1-циклопропилпиперидин4-ил)-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-иламино]пиридин-3-карбонил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты превращали в диметиламид 7-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)2-[5-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты (25 мг) с выходом 27%. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ ч./млн 0,44-0,62 (т, 4Н), 1,28 (й, 1=4,55 Гц, 2Н), 1,75 (Ьг. к., 1Н), 1,91 (Ьг. к., 3Н), 2,02 (Ьг. к., 2Н), 2,41 (Ьг. к., 2Н), 2,93 (йй, 1=12,38, 3,79 Гц, 2Н), 3,20 (к, 6Н), 3,78 (Ьг. к., 2Н), 4,43 (1, 1=12,38 Гц, 1Н), 6,51 (к, 1Н), 7,71 (йй, 1=8,59, 2,02 Гц, 1Н), 8,44 (к, 1Н), 8,46 (Ьг. к., 1Н), 8,64 (й, 1=8,59 Гц, 1Н), 8,79 (к, 1Н); МС т/ζ 544,6 (М+Н)+.
Пример 57
Диметиламид 7-(1-трет-бутилпиперидин-4-ил)-2-[5-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Стадия 1
Получение трет-бутилового эфира 3-{6-[7-(1-трет-бутилпиперидин-4-ил)-6-диметилкарбамоил-7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-2-иламино]пиридин-3-карбонил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты.
По общей методике Ν-С сочетания 1 диметиламид 7-(1-трет-бутилпиперидин-4-ил)-2-хлор-7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты (90 мг, 0,247 ммоль, 1,0 экв.) объединяли с трет-бутиловым эфиром 3-(6-аминопиридин-3-карбонил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (90 мг, 0,272 ммоль, 1,1 экв.), что давало трет-бутиловый эфир 3-{6-[7-(1-трет-бутилпиперидин-4-ил)-6-диметилкарбамоил7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-иламино]пиридин-3-карбонил}-3,8-диазабицикго[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (80 мг) с выходом 47%. МС т/ζ 660,3 (М+Н).
Стадия 2
- 70 022355
Получение диметиламида 7-(1-трет-бутилпиперидин-4-ил)-2-[5-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3карбонил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
По методике удаления защитной группы 2 трет-бутиловый эфир 3-{6-[7-(1-трет-бутилпиперидин-4ил)-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-иламино]пиридин-3-карбонил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты превращали в диметиламид 7-(1-трет-бутилпиперидин-4-ил)-2[5-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты (42 мг) с выходом 59%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ ч./млн 1,09 (5, 9Н), 1,55-1,66 (т, 2Н), 1,77-1,87 (т, 2Н), 2,09-2,15 (т, 2Н), 2,70-2,84 (т, 2Н), 3,07 (й, 1=11,12 Гц, 6Н), 3,16 (й, 1=10,61 Гц, 2Н), 4,18-4,28 (т, 1Н), 6,66 (5, 1Н), 7,70 (йй, 1=8,84. 2,27 Гц, 1Н), 8,30 (й, 1=2,02 Гц, 1Н), 8,59 (й, 1=8,59 Гц, 1Н), 8,84 (5, 1Н), 9,96 (5, 1Н); МС т/ζ 560,6 (М+Н)+.
Пример 58
Диметиламид 7 -трет-бутил-2-[5 -(3,8-диазабицикло [3.2.1]октан-3 -карбонил)пиридин-2-иламино] 7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Стадия 1
Получение трет-бутилового эфира 3-[6-(7-трет-бутил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-карбонил]-3,8-диазабииикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты.
По общей методике Ν-С сочетания 1 диметиламид 7-трет-бутил-2-хлор-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-6-карбоновой кислоты (150 мг, 0,534 ммоль, 1,0 экв.) объединяли с трет-бутиловым эфиром 3-(6-аминопиридин-3-карбонил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (178 мг, 0,534 ммоль, 1,0 экв.), что давало трет-бутиловый эфир 3-[6-(7-трет-бутил-6-диметилкарбамоил-7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-карбонил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (189 мг) с выходом 61%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ ч./млн 1,43 (5, 10Н), 1,59 (Ьг. 5., 2Н), 1,74-1,84 (т, 12Н), 3,00 (й, 1=2,53 Гц, 7Н), 4,14 (Ьг. 5., 2Н), 6,48 (5, 1Н), 7,85 (йй, 1=8,84, 2,27 Гц, 1Н), 8,288,39 (т, 2Н), 8,80 (5, 1Н), 9,89 (5, 1Н); МС т/ζ 577,6 (М+Н)+.
Стадия 2
Диметиламид 7 -трет-бутил-2-[5 -(3,8-диазабицикло [3.2.1]октан-3 -карбонил)пиридин-2-иламино] 7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
По методике удаления защитной группы 1 трет-бутиловый эфир 3-[6-(7-трет-бутил-6-диметилкарбамоил- 71 022355
7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-карбонил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты превращали в диметиламид 7-трет-бутил-2-[5-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)пиридин-2иламино]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты (80 мг) с выходом 48%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ ч./млн 1,46-1,69 (т, 4Н), 1,78 (к, 9Н), 3,00 (й, 1=2,53 Гц, 6Н), 3,42 (Ъг. к., 4Н), 4,20 (Ъг. к., 1Н), 6,48 (к, 1Н), 7,79 (йй, 1=8,59, 2,53 Гц, 1Н), 8,29-8,35 (т, 2Н), 8,80 (к, 1Н), 9,86 (к, 1Н); МС т/ζ 476,8 (М+Н)+.
Пример 59
Диметиламид 2-{5-[8-((К)-2-амино-4-метилсульфанилбутирил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3карбонил]пиридин-2-иламино}-7-циклопентил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Стадия 1
Получение трет-бутилового эфира ((К)-1-{3-[6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Нпирроло [2,3-й]пиримидин-2-иламино)пиридин-3 -карбонил] -3,8-диазабицикло [3.2.1]октан-8-карбонил}-3 метил сульфанилпропил)карбаминовой кислоты.
По общей методике получения амида 1 диметиламид 7-циклопентил-2-[5-(3,8диазабицикло [3.2.1] октан-3 -карбонил)пиридин-2-иламино] -7Н-пирроло [2,3-й] пиримидин-6-карбоновой кислоты (100 мг, 0,205 ммоль, 1,0 экв.) объединяли с ВОС-Э-метионином (51 мг, 0,205 ммоль, 1,0 экв.), что давало трет-бутиловый эфир ((К)-1-{3-[6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-карбонил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбонил}-3-метилсульфанилпропил)карбаминовой кислоты (105 мг) с выходом 68%. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ ч./млн 1,39-1,56 (т, 14Н), 1,63 (Ъг. к., 2Н), 1,68-1,82 (т, 3Н), 1,82-1,99 (т, 4Н), 1,99-2,18 (т, 10Н), 2,48-2,68 (т, 5Н), 3,18 (к, 7Н)), 3,73 (йй, 1=10,36, 6,82 Гц, 1Н), 4,51 (Ъг. к., 1Н), 4,69 (Ъг. к., 3Н), 4,77-4,89 (т, 2Н), 5,28 (ΐ, 1=10,11 Гц, 1Н), 6,51 (к, 1Н), 7,80 (й, 1=6,57 Гц, 1Н), 8,36 (Ъг. к., 1Н), 8,42 (й, 1=2,02 Гц, 1Н), 8,59 (Ъг. к., 1Н), 8,80 (к, 1Н); МС-ВР т/ζ, (М+Н)+: 720,3682.
Стадия 2
Получение диметиламида 2-{5-[8-((К)-2-амино-4-метилсульфанилбутирил)-3,8диазабицикло [3.2.1] октан-3 -карбонил] пиридин-2-иламино } -7-циклопентил-7Н-пирроло [2,3 -й] пиримидин-6-карбоновой кислоты.
По методике удаления защитной фуппы 2 трет-бутиловый эфир ((К)-1-{3-[6-(7-циклопенгил-6диметилкарбамоил-7Н-пирроло [2,3 -й]пиримидин-2-иламино)пиридин-3 -карбонил] -3,8-диазабицикло [3.2.1]октан-8-карбонил}-3-метилсульфанилпропил)карбаминовой кислоты превращали в диметиламид 2-{5-[8-((К)-2амино-4-метилсульфанилбутирил)-3,8-диазабицикло [3.2.1]октан-3 -карбонил]пиридин-2-иламино}-7 -циклопен- 72 022355 тил-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-6-карбоновой кислоты (60 мг, 91%). 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ч./млн 1,67-1,83 (т, 3Н), 1,88 (Ьг. 5., 3Н), 1,98-2,21 (т, 10Н), 2,53-2,67 (т, 3Н), 2,67-2,84 (т, 2Н), 3,18 (5, 7Н), 3,84 (Ьг. 5., 1Н), 3,95 (Ьг. 5., 1Н), 4,45 (Ьг. 5., 1Н), 4,83 (άφ 1=9,09, 8,93 Гц, 2Н), 6,50 (5, 1Н), 7,83 (4, 1=6,57 Гц, 1Н), 8,44 (4, 1=11,62 Гц, 1Н), 8,53-8,66 (т, 1Н), 8,85 (5, 1Н); МС-ВР т/ζ, (М+Н)+: 620,3113.
Пример 60
о
Диметиламид 2-{5-[8-(2-аминоацетил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил]пиридин-2иламино } -7-циклопентил-7Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Стадия 1
Получение трет-бутилового эфира (2-{3-[6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-карбонил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-2-оксоэтил)карбаминовой кислоты.
По общей методике получения амида 1 диметиламид 7-циклопентил-2-[5-(3,8диазабицикло [3.2.1] октан-3 -карбонил)пиридин-2-иламино] -7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-6-карбоновой кислоты (100 мг, 0,205 ммоль, 1,0 экв.) объединяли с ВОС-глицином (39,4 мг, 0,225 ммоль, 1,1 экв.), что давало трет-бутиловый эфир (2-{3-[6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-карбонил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-2-оксоэтил)карбаминовой кислоты (71 мг) с выходом 53%. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ч./млн 1,39 (5, 9Н), 1,42-1,59 (т, 1Н), 1,59-1,75 (т, 3Н), 1,85 (ά, 1=7,58 Гц, 2Н), 2,00 (άά, 1=14,65, 7,58 Гц, 5Н), 2,41-2,60 (т, 2Н), 3,09 (5, 6Н), 3,89 (Ьг. 5., 2Н), 4,12 (Ьг. 5., 1Н), 4,53-4,81 (т, 2Н), 5,35 (Ьг. 5., 1Н), 6,42 (5, 1Н), 7,71 (άά, 1=8,84, 2,3 Гц, 1Н), 8,31 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,48 (ά, 1=8,59 Гц, 1Н), 8,69 (5, 1Н); МС-ВР т/ζ, (М+Н)+: 646,3467.
Стадия 2
Получение диметиламида 2-{5-[8-(2-аминоацетил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3карбонил]пиридин-2-иламино}-7-циклопентил-7Н-пирроло[2,3Ц]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
По методике удаления защитной группы 2 трет-бутиловый эфир (2-{3-[6-(7-циклопентил-6диметилкарбамоил-7Н-пирроло [2,3 -ά]пиримцдин-2-иламино)пирцдин-3 -карбонил] -3,8-диазабицикло [3.2.1]окт8-ил}-2-оксоэтил)карбаминовой кислоты превращали в диметиламид 2-{5-[8-(2-аминоацетил)-3,8диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил]пиридин-2-иламино}-7-циклопентил-7Н-пирроло[2,3-ά|пиримцдин-6-карбоновой кислоты (48 мг) с выходом 89%. 'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ч./млн 1,06 (5, 3Н), 1,37 (5, 2Н), 1,46 (Ьг. 5., 3Н), 1,62 (Ьг. 5., 2Н), 1,82 (ά, 1=17,68 Гц, 5Н), 2,30 (Ьг. 5., 3Н), 2,86-2,97 (т, 6Н), 3,79 (Ьг. 5., 2Н), 3,98 (Ьг. 5., 1Н), 4,43 (Ьг. 5., 2Н), 4,49-4,69 (т, 1Н), 6,27 (5, 1Н), 7,64 (Ьг. 5., 1Н), 8,28 (Ьг. 5., 4Н), 8,72 (Ьг. 5., 1Н); МС-ВР т/ζ, (М+Н)+: 546,2932.
- 73 022355
Пример 61
Диметиламид 7-циклопентил-2-{ 5-[8-(пирролидин-2-карбонил)-3,8-диазабицикло [3.2.1]октан-3 карбонил]пиридин-2-иламино}-7Н-пирроло[2,3Ю]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Стадия 1
Получение трет-бутилового эфира 2-{3-[6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин-2-иламино)пиридин-3 -карбонил] -3,8-диазабицикло [3.2.1] октан-8-карбонил} пирролидин-1 карбоновой кислоты.
По общей методике получения амида 1 диметиламид 7-циклопентил-2-[5-(3,8диазабицикло [3.2.1] октан-3 -карбонил)пиридин-2-иламино] -7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-6-карбоновой кислоты (100 мг, 0,205 ммоль, 1,0 экв.) объединяли с ВОС-пролином (48,5 мг, 0,225 ммоль, 1,1 экв.), что давало трет-бутиловый эфир 2-{3-[6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3Ю]пиримидин2-иламино)пиридин-3-карбонил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбонил}-пирролидин-1-карбоновой кислоты (95 мг) с выходом 64%. Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ч./млн 1,36-1,57 (т, 12Н), 1,63-1,86 (т, 5Н), 1,91 (Ьг. 5., 4Н), 1,99-2,29 (т, 10Н), 2,45-2,67 (т, 2Н), 3,18 (5, 7Н)), 3,43 (ά, 1=6,57 Гц, 2Н), 3,60 (Ьг. 5., 3Н), 4,42 (Ьг. 5., 2Н), 4,56 (Ьг. 5, 2Н), 4,68-4,94 (т, 2Н), 6,53 (5, 1Н), 7,83 (ά, 1=8,08 Гц, 1Н), 8,41 (Ьг. 5., 1Н), 8,58 (ά, 1=8,59 Гц, 1Н), 8,76-8,80 (т, 1Н); МС-ВР т/ζ, (М+Н)+: 686,3769.
Стадия 2
Диметиламид 7-циклопентил-2-{ 5-[8-(пирролидин-2-карбонил)-3,8-диазабицикло [3.2.1]октан-3 карбонил]пиридин-2-иламино}-7Н-пирроло[2,3Ю]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
По методике удаления защитной группы 2 трет-бутиловый эфир 2-{3-[6-(7-циклопентил-6диметилкарбамоил-7Н-пирроло [2,3 -4]пиримидин-2-иламино)пиридин-3 -карбонил] -3,8-диазабицикло [3.2.1]октан-8-карбонил}пирролидин-1-карбоновой кислоты превращали в диметиламид 7-циклопентил-2-{5-[8(пирролидин-2-карбонил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил]пиридин-2-иламино}-7Н-пирроло[2,341]пиримидин-6-карбоновой кислоты (36 мг) с выходом 65%. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ч./млн 1,67-1,84 (т, 3Н), 1,90 (άά, 1=13,14, 6,57 Гц, 3Н), 1,99-2,28 (т, 10Н), 2,45-2,69 (т, 3Н), 3,19 (5, 6Н), 3,38-3,67 (т, 3Н), 4,31 (Ьг. 5., 1Н), 4,71 (Ьг. 5., 1Н), 4,76-4,89 (т, 2Н), 4,92 (άά, 1=8,84, 6,82 Гц, 1Н), 6,51 (5, 1Н), 7,87 (άά, 1=8,84, 2,27 Гц, 1Н), 8,63 (1, 1=8,59 Гц, 1Н), 8,86 (5, 1Н); МС-ВР т/ζ (М+Н)+: 586,3278.
Пример 62
- 74 022355
Диметиламид 2-{5-[8-((К)-2-амино-3-метилбутирил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил]пиридин-2-иламино}-7-циклопентил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Стадия 1
Получение трет-бутилового эфира ((К)-1-{3-[6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-карбонил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбонил}-2метилпропил)карбаминовой кислоты.
По общей методике получения амида 1 диметиламид 7-циклопентил-2-[5-(3,8диазабицикло [3.2.1] октан-3 -карбонил)пиридин-2-иламшю] -7Н-пирроло [2,3 -б] пиримидин-6-карбоновой кислоты (60 мг, 0,123 ммоль, 1,0 экв.) объединяли с ВОС-Э-валином (26,7 мг, 0,123 ммоль, 1,0 экв.), что давало трет-бутиловый эфир ((К)-1-{3-[6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-карбонил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбонил}-2-метилпропил)карбаминовой кислоты (82 мг) с выходом 92%. МС-ВР т/ζ, (М+Н)+: 688,3961.
Стадия 2
Получение диметиламида 2-{5-[8-((11)-2-амино-3-метилбутирил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3карбонил]пиридин-2-иламино}-7-циклопентил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
По методике удаления защитной группы 2 трет-бутиловый эфир ((К)-1-{3-[6-(7-циклопентил-6диметилкарбамоил-7Н-пирроло [2,3 -б]пиримидин-2-иламино)пиридин-3 -карбонил] -3,8-диазабицикло [3.2.1]октан-8-карбонил}-2-метилпропил)карбаминовой кислоты превращали в диметиламид 2-{5-[8-((К)-2-амино-3метилбутирил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил]пиридин-2-иламино}-7-циклопентил-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-6-карбоновой кислоты (20 мг) с выходом 28%. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ч./млн 1,05 (б, 1=6,06 Гц, 6Н), 1,13 (Ьг. 5., 1Н), 1,81 (б, 1=6,06 Гц, 4Н), 1,99 (Ьг. 5., 4Н), 2,13 (Ьг. 5., 6Н), 2,65 (Ьг. 5., 3Н),
2.87 (5, 8Н), 3,23 (5, 7Н), 3,68 (Ьг. 5., 1Н), 4,39 (Ьг. 5., 1Н), 4,76 (Ьг. 5., 1Н), 4,81-5,07 (т, 2Н), 6,55 (5, 1Н),
7.87 (Ьг. 5., 1Н), 8,47 (Ьг. 5., 1Н), 8,67 (б, 1=8,08 Гц, 1Н), 8,92 (Ьг. 5., 1Н); МС-ВР т/ζ, (М+Н)+: 588,3424.
Пример 63
Диметиламид 7-циклопентил-2-[5-(8-метил-б3-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)пиридин-2- 75 022355 иламино] -7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Получение диметиламида 7-циклопентил-2-[5-(8-метил-(13-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3карбонил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
К смеси диметиламида 7-циклопентил-2-[5-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)пиридин-2иламино]-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты (111 мг, 0,227 ммоль, 1,0 экв.), карбоната калия (37,7 мг, 0,273 ммоль, 1,2 экв.) в ацетонитриле (1 мл) добавляли йодметан-б3 (0,021 мл, 0,341 ммоль, 1,5 экв.) и смесь перемешивали при 23°С в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой и органические вещества собирали и сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (этилацетат/гептан), что давало искомый продукт (15 мг) с выходом 12%. !Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ч./млн 1,61-1,83 (т, 3Н), 2,02-2,18 (т, 7Н), 2,46-2,68 (т, 2Н), 3,18 (5, 7Н), 3,35 (Ьг. 5., 1Н), 3,42 (Ьг. 5., 2Н), 3,60 (б, 1=7,58 Гц, 1Н), 3,71 (Ьг. 5., 1Н), 3,79 (Ьг. 5. 1Н), 4,57 (Ьг. 5., 1Н), 4,83 (квинтет, 1=8,84 Гц, 1Н), 6,51 (5, 1Н), 7,83 (бб, 1=8,84, 2,27 Гц, 1Н), 8,50 (б, 1=2,02 Гц, 1Н), 8,60 (б, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,85 (5, 2Н); МС-ВР т/ζ, (М+Н)+: 506,3029.
Пример 64
о
Этиловый эфир 3-[6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2иламино)пиридин-3 -карбонил] -3,8-диазабицикло [3.2.1] октан-8-карбоновой кислоты.
Получение этилового эфира 3-[6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-карбонил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты.
К раствору диметиламида 7-циклопентил-2-[5-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)пиридин2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты (100 мг, 0,205 ммоль, 1,0 экв.) и диизопропилэтиламина (0,071 мл, 0,409 ммоль, 2,0 экв.) в СН2С12 (5 мл) добавляли этилхлорформиат (0,022 мл, 0,225 ммоль, 1,1 экв.), разбавленный в 3,0 мл СН2С12. Реакционную смесь перемешивали при 23 °С в течение 1 ч, затем разбавляли водой. Органические вещества собирали и сушили над №-ь8О+ фильтровали и концентрировали. Неочищенную реакционную смесь очищали с помощью хроматографии на силикагеле, что давало этиловый эфир 3-[6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин2-иламино)пиридин-3-карбонил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (25 мг) с выходом 21%. !Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ч./млн 1,22-1,37 (т, 4Н), 1,60 (Ьг. 5., 2Н), 1,69-1,82 (т, 3Н), 1,97 (Ьг. 5., 3Н), 2,04-2,20 (т, 4Н), 2,56 (б, 1=8,59 Гц, 2Н), 3,19 (5, 6Н), 3,60 (Ьг. 5., 2Н), 4,21 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 4,36 (Ьг. 5., 2Н), 4,56 (Ьг. 5., 1Н), 4,83 (ί, 1=8,59 Гц, 1Н), 6,52 (5, 1Н), 7,82 (бб, 1=8,59, 2,02 Гц, 1Н), 8,39 (б, 1=2,02 Гц, 1Н), 8,59 (б, 1=8,59 Гц, 1Н), 8,77 (5, 1Н); МС-ВР т/ζ, (М+Н)+: 561,2946.
Пример 65
- 76 022355
2-(5-(3,8-Диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)пиридин-2-иламино)-Н^-диметил-7-(тетрагидро2Н-пиран-3 -ил) -7Н-пирроло [2,3 -ά] пиримидин-6 -карбоксамид.
Стадия 1
Получение трет-бутил-3 -(6-(6-(диметилкарбамоил)-7-(тетрагидро-2Н-пиран-3 -ил)-7Н-пирроло [2,3ά]пиримидин-2-иламино)никотиноил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата.
По общей методике Ν-С сочетания 1 2-хлор-ЫХ-диметил-7-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-7Нпирроло[2,3-ά]пиримидин-6-карбоксамид (80 мг, 0,26 ммоль) объединяли с трет-бутил-3-(6аминоникотиноил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат (82 мг, 0,26 ммоль), что давало третбутил-3-(6-(6-(диметилкарбамоил)-7-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-2-иламино)никотиноил)-3,8-диазабицикло[3.2.1)октан-8-карбоксилат (40 мг) с выходом 25%. 1Н ЯМР (400 МГц, СПА'Ь) δ 8,84 (к, 1Η), 8,72-8,65 (т, 1Η), 8,42 (т, 1Η), 7,89-7,82 (т, 1Η), 6,56 (к, 1Η), 4,63-4,52 (т, 1Н), 4,52-4,41 (т, 1Н), 4,26 (Ьг, 2Н), 4,08-3.96 (т, 2Н), 3,70-3,49 (т, 3Н), 3,16 (8, 6Н), 3,23-3,02 (т, 1Н), 3,032,88 (т, 1Н), 2,18-2,07 (т, 1Н), 2,02-1,57 (т, 7Н), 1,51 (к, 9Н); МС-ВР т/ζ 605,3201 (М+Н)+.
Стадия 2
Получение 2-(5-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)пиридин-2-иламино)-Ы^-диметил-7(тетрагидро-2Н-пиран-3 -ил)-7Н-пирроло РД^пиримидинГО-карбоксамида.
По методике удаления защитной группы 1 трет-бутил-3-(6-(6-(диметилкарбамоил)-7-(тетрагидро2Н-пиран-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-2-иламино)никотиноил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8карбоксилат (35 мг, 0,058 ммоль) превращали в 2-(5-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)пиридин2-иламино)-N,N-диметил-7-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-ά]пирямидин-6-карбоксамид в виде свободного основания (11 мг) с выходом 37%. 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ 8,80 (к, 1Η), 8,60-8,55 (т, 1Η), 8,48-8,35 (т, 1Η), 7,99-7,85 (т, 1Η), 6,93-6,71 (т, 1Н), 4,59-4,35 (т, 2Н), 4,04-3,95 (т, 2Н), 3,633,50 (т, 3Н), 3,50-3,39 (т, 2Н), 3,20 (к, 3Н), 3,17 (к, 3Н), 2,97-2,77 (т, 2Н), 2,15-1,96 (т, 2Н), 1,93-1,74 (т, 5Н), 1,70-1,56 (т, 1Н); МС-ВР т/ζ 505,2657 (М+Н)+.
Пример 66
Диметиламид 7 -циклогексил-2-[5 -(3,8-диазабицикло [3.2.1]октан-3 -карбонил)пиридин-2-иламино] 7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Стадия 1
- 77 022355
Получение диметиламида 2-хлор-7-циклогексил-7Н-пирроло[2,3Л]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
По общей методике А синтезировали диметиламид 2-хлор-7-циклогексил-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-6-карбоновой кислоты (2,4 г, суммарный выход 17%); МС т/ζ 307,5 (М+Н)+.
Стадия 2
Получение метилового эфира 6-(7-циклогексил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3Л]пиримидин2-иламино)никотиновой кислоты.
По общей методике Ν-С сочетания 1 диметиламид 2-хлор-7-циклогексил-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-6-карбоновой кислоты (800 мг, 2,61 ммоль) объединяли с метиловым эфиром 6-аминоникотиновой кислоты (397 мг, 2,61 ммоль), что давало метиловый эфир 6-(7-циклогексил-6диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3Л]пиримидин-2-иламино)никотиновой кислоты (720 мг, 1,70 ммоль) с выходом 65%. МС т/ζ 423,6 (М+Н).
Стадия 3
Получение 6-(7-циклогексил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3Л]пиримидин-2-иламино)никотиновой кислоты. К 25 мл раствора ТГФ, воды и МеОН (2:2:1), содержащего метиловый эфир 6-(7циклогексил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3Л]пиримидин-2-иламино)никотиновой кислоты (860 мг, 2,04 ммоль), добавляли твердый ΕίΘΗ (244 мг, 10,2 ммоль). После перемешивания при 50°С в течение 90 мин реакционную смесь подкисляли до рН 6 с помощью 1 М ΗΟ и затем разделяли на 2 фазы с использованием смеси воды, изопропилового спирта и хлороформа. Органический слой отделяли и концентрировали и получали 6-(7-циклогексил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3Л]пиримидин-2иламино)-никотиновую кислоту (805 мг, 1,97 ммоль) с выходом 97%. МС т/ζ 409,6 (М+Н)+.
Стадия 4
Получение трет-бутилового эфира 3-[6-(7-циклогексил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-карбонил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты. К раствору 6-(7-циклогексил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3Л]пиримидин-2-иламино)никотиновой кислоты (50 мг, 0,122 ммоль) в 1 мл ДМФ добавляли ДИПЭА (32 мг, 0,043 ммоль) и ΗΒΤυ (49 мг, 0,129 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин при комнатной температуре добавляли трет-бутиловый эфир 3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (31,2 мг, 0,147 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакцию останавливали путем выливания в рассол и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органические экстракты сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью ЖХНФ (Αηαίοβίχ, 10% МеОН в ЕЮАс) и получали трет-бутиловый эфир 3-[6-(7-циклогексил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3Л]пиримидин2-иламино)пиридин-3-карбонил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (60 мг, 0,10 ммоль); МС т/ζ 603,5 (М+Н)+.
Стадия 5
- 78 022355
Получение диметиламида 7-циклогексил-2-[5-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)пиридин2-иламино] -7Н-пирроло [2,3Ш]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
По методике удаления защитной фуппы 2 трет-бутиловый эфир 3-[6-(7-циклогексил-6диметилкарбамоил-7Н-пирроло [2,3 Ш]пиримидин-2-иламино)пиридин-3 -карбонил] -3,8-диазабицикло [3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (105 мг, 0,174 ммоль) превращали в диметиламид 7-циклогексил-2-[5-(3,8диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)пирцдин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,341]пиримцдин-6-карбоновой кислоты (78 мг, 0,155 ммоль) с выходом 89%. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСОШ6) δ ч./млн 10,10 (к, 1Н), 8,85 (к, 1Н), 8,47 (ά, 1=9,03 Гц, 1Н), 8,33 (ά, 1=2,01 Гц, 1Н), 7,80 (άά, 1==8,78, 2,26 Гц, 1Н), 6,66 (к, 1Н), 4,28 (т, 1Н), 3,36 (Ьг. к., 10Н), 3,07 (ά, 1=14,56 Гц, 6Н), 2,56 (т, 1Н), 1,85 (т, 3Н), 1,74 (ά, 1=9,54 Гц, 1Н), 1,65 (Ьг. к., 4Н), 1,33 (т, 2Н); МС т/ζ 503,5 (М+Н)+.
Пример 67
Диметиламид 7-циклогексил-2-[5-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонил)пиридин-2-иламино]7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Стадия 1
Получение трет-бутилового эфира 5-[2-(7-циклогексил-6-диметилкарбамоил-7Н-пцрроло[2,3ά] пиримидин-2-иламино)пиримидин-5 -карбонил] -2,5 -диазабицикло [2.2.1] гептан-2-карбоновой кислоты.
По общей методике получения амида 1 6-(7-циклогексил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-2-иламино)никотиновую кислоту (50 мг, 0,122 ммоль) объединяли с трет-бутиловым эфиром 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты (29,1 мг, 0,147 ммоль), что давало третбутиловый эфир 5-[2-(7-циклогексил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-2иламино)пиримидин-5-карбонил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты (60 мг, 0,102 ммоль) с выходом 84%. МС т/ζ 589,5 (М+Н)+.
Стадия 2
Получение диметиламида 7 -циклогексил-2-[5 -(2,5 -диазабицикло [2.2.1] гептан-2-карбонил)пиридин2-иламино] -7Н-пирроло [2,3Ш]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
По методике удаления защитной группы 2 трет-бутиловый эфир 5-[2-(7-циклогексил-6диметилкарбамоил-7Н-пцрроло[2.3-ά]пиримцдин-2-иламино)пиримидин-5-карбонил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты (110 мг, 0,187 ммоль) превращали в диметиламид 7-циклогексил2-[5-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-6- 79 022355 карбоновой кислоты (78 мг, 0,160 ммоль) с выходом 86%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4) δ ч./млн 10,10 (5, 1Н), 8,85 (5, 1Н), 8,47 (й, 1=9,03 Гц, 1Н), 8,33 (й, 1=2,01 Гц, 1Н), 7,80 (йй, 1=8,78, 2,26 Гц, 1Н), 6,76 (т, 0Н), 6,66 (5, 1Н), 4,27 (т, 2Н), 3.36 (Ьг. 5., 8Н), 3,07 (й, 1=14,56 Гц, 7Н), 1,85 (т, 5Н), 1,71 (т, 6Н), 1,33 (т, 4Н); МС т/ζ 489,5 (М+Н)+.
Пример 68
Диметиламид 7-[4-(цианодиметилметил)фенил]-2-[5-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбонил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Стадия 1
Получение трет-бутилового эфира 3-(6-{7-[4-(цианодиметилметил)фенил]-6-диметилкарбамоил-7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-2-иламино}пиридин-3-карбонил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты.
По общей методике Ν-С сочетания 1 диметиламид 2-хлор-7-[4-(иианодиметилметил)фенил-7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты (70 мг, 0,190 ммоль) объединяли с трет-бутиловым эфиром 3(6-аминопиридин-3-карбонил)-3,8-диазабииикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (63,3 мг, 0,190 ммоль), что давало трет-бутиловый эфир 3-(6-{7-[4-(цианодиметилметил)фенил]-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-2-иламино}пиридин-3-карбонил)-3,8-диазабииикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (63 мг, 0,095 ммоль) с выходом 50%. МС т/ζ 664,2 (М+Н).
Стадия 2
Получение диметиламида 7-[4-(цианодиметилметил)фенил]-2-[5-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8карбонил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
По методике удаления защитной группы 2 трет-бутиловый эфир 3-(6-{7-[4(цианодиметилметил)фенил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-2-иламино}пиридин-3 карбонил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (63 мг, 0,095 ммоль) превращали в диметиламид 7-[4-(цианодиметилметил)фенил]-2-[5-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбонил)пиридин-2иламино]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты (48 мг, 0,085 ммоль) с выходом 89%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ ч./млн 10,08 (5, 1Н), 8,97 (5, 1Н), 8,28 (т, 2Н), 7,73 (й, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,68 (йй, 1=8,59, 2,53 Гц, 1Н), 7,56 (й, 1=8,59 Гц, 2Н), 6,97 (5, 1Н), 3,41 (т, 4Н), 3,01 (т, 8Н), 1,77 (т, 5Н), 1,63 (й, 1=4,04 Гц, 4Н), 1,26 (т, 1Н), 0,86 (5, 1Н); МС т/ζ 564,5 (М+Н)+.
Пример 69
Диметиламид 7-циклопентил-2-[5-(3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-3-карбонил)пиридин-2-иламино]- 80 022355
7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты. Стадия 1
Получение трет-бутилового эфира 3-[6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3б] пиримидин-2-иламино)пиридин-3 -карбонил] -3,9-диазабицикло [4.2.1] нонан-9 -карбоновой кислоты.
По общей методике получения амида 3 6-(7-циклопентил-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-2-иламино)никотиновую кислоту (0,2 г, 0,507 ммоль) объединяли с трет-бутиловым эфиром 3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-9-карбоновой кислоты (0,136 г, 0,6 ммоль), что давало трет-бутиловый эфир 3-[6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-иламино)пиридин-3карбонил]-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-9-карбоновой кислоты (0,269 г, 0,433 ммоль) с выходом 85%. МС т/ζ 602,7 (М+Н)+.
Стадия 2
Получение диметиламида 7-циклопентил-2-[5-(3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-3-карбонил)пиридин2-иламино] -7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
По методике удаления защитной фуппы 1 трет-бутиловый эфир 3-[6-(7-циклопентил-6диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-карбонил]-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-9-карбоновой кислоты (0,24 г, 0,398 ммоль) превращали в диметиламид 7-циклопентил-2-[5-(3,9диазабицикло[4.2.1]нонан-3-карбонил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты (203 мг, 0,363 ммоль) с выходом 91,4%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ч./млн 11,7 (к, 1Н), 10,18 (к, 1Н), 9,05 (к, 1Н), 8,52 (к, 1Н), 8,13 (б, 1Н), 7,8 (б, 1Н), 6,85 (к, 1Н), 4,8 (т, 2Н), 4,1 (т. широкий, 2Н), 3,7 (т. широкий, 2Н), 3,06 (к, 3Н), 3,05 (к, 3Н), 2,3 (т. широкий, 2Н), 2,25-1,7 (т. широкий, 8Н), 1,65 (т. широкий, 2Н); МС т/ζ 502,7 (М+Н)+.
Пример 70
Диметиламид 7-циклопентил-2-[5 -(3 -окса-7,9-диазабицикло [3.3.1]нонан-7 -карбонил)пиридин-2иламино] -7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Стадия 1
Получение бензилового эфира 7-[6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-карбонил]-3-окса-7,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоновой кислоты.
По общей методике получения амида 3 6-(7-циклопентил-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-2-иламино)никотиновую кислоту (406 мг, 1,03 ммоль) объединяли с бензиловым эфиром 3окса-7,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоновой кислоты (266 мг, 0,9 ммоль), что давало бензиловый
- 81 022355 эфир 7-[6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-иламино)пиридин-3карбонил]-3-окса-7,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоновой кислоты (0,466 г, 0,723 ммоль) с выходом 80%. МС т/ζ 639,3 (М+Н)+.
Стадия 2
Получение диметиламида 7-циклопентил-2-[5-(3-окса-7,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-7карбонил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
В круглодонной колбе объединяли бензиловый эфир 7-[6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Нпирроло [2,3-й]пиримидин-2-иламино)пиридин-3 -карбонил] -3 -окса-7,9-диазабицикло [3.3.1]нонан-9-карбоновой кислоты (0,461 г, 0,722 ммоль), этилацетат (12 мл), ТГФ (3 мл), метанол (3 мл) и Рй на С/10%. Смесь помещали в атмосферу водорода, подаваемого из баллона, и перемешивали в течение ночи. Смесь продували азотом, затем добавляли метиленхлорид. Полученную смесь фильтровали через слой целита. Целит промывали дополнительным количеством метиленхлорида. Органические вещества объединяли, концентрировали и получали остаток. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, что давало диметиламид 7-циклопентил-2-[5-(3-окса-7,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-7-карбонил)пиридин-2иламино]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты (338 мг, 0,67 ммоль) с выходом 93%. 1Н ЯМР (400 МГц, СЛС13) δ ч./млн 8,82 (8, 1Н), 8,63 (й, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,56 (8, 1Н), 8,47 (й, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,87 (йй, 11=8,78 Гц, 12=2,26 Гц, 1Н), 6,51 (8, 1Н), 4,83 (т, 1Н), 4,47 (8, 1Н), 4,09 (т, 4Н), 3,77 (8, 1Н), 3,45-3,21 (т, 4Н), 3,19 (8, 6Н), 2,59 (т, 2Н), 2,11 (т, 5Н), 1,77 (т, 2Н); МС-ВР т/ζ 505,2665 (М+Н)+.
Примеры 71, 72
Рацемический диметиламид 7-циклопентил-2-[5-(3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-3карбонил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты хирально разделяли с помощью хроматографии §РС, СЫга1рак ЛЛ-Н (СЫга1 ТесЬио1од1е8), 21,2x250 мм, 5 мкм, 10% метанол, 100 мбар СО2, скорость потока 75 г/мин, система ТНаг 8РС Ргер-80, что давало соединение примера 71, диметиламид 7-циклопентил-2-[5-((1§, 6К)-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-3-карбонил)пиридин-2иламино]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты, который обладал временем удерживания ~2,5 мин, и соединение примера 2, диметиламид 7-циклопентил-2-[5-((1К,6§)-3,9диазабицикло [4.2.1] нонан-3 -карбонил)пиридин-2-иламино] -7Н-пирроло [2,3-й] пиримидин-6-карбоновой кислоты, который обладал временем удерживания ~3,3 мин.
Пример 71
Диметиламид 7-циклопентил-2-[5 -((1 §,6К)-3,9-диазабицикло [4.2.1]нонан-3 -карбонил)пиридин-2иламино]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ ч./млн 11,7 (8, 1Н), 10,18 (8, 1Н), 9,05 (8, 1Н), 8,52 (8, 1Н), 8,13 (й, 1Н), 7,8 (й, 1Н), 6,85 (8, 1Н), 4,8 (т, 2Н), 4,1 (т. широкий, 2Н), 3,7 (т. широкий, 2Н), 3,06 (8, 3Н), 3,05 (8, 3Н), 2,3 (т. широкий, 2Н), 2,25-1,7 (т. широкий, 8Н), 1,65 (т. широкий, 2Н); МС т/ζ 502,7 (М+Н)+.
Пример 72
- 82 022355
Диметиламид 7-циклопентил-2-[5-((1К,6§)-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-3-карбонил)пиридин-2иламино]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ ч./млн 11,7 (к, 1Н), 10,18 (к, 1Н), 9,05 (к, 1Н), 8,52 (к, 1Н), 8,13 (й, 1Н), 7,8 (й, 1Н), 6,85 (к, 1Н), 4,8 (т, 2Н), 4,1 (т. широкий, 2Н), 3,7 (т. широкий, 2Н), 3,06 (к, 3Н), 3,05 (к, 3Н), 2,3 (т. широкий, 2Н), 2,25-1,7 (т. широкий, 8Н), 1,65 (т. широкий, 2Н); МС т/ζ 502,7 (М+Н)+.
Пример 73
Диметиламид 7-циклопенгил-2-[6-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)пиридазин-3иламино] -7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Стадия 1
Получение трет-бутилового эфира 3-(6-аминопиридазин-3-карбонил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан8-карбоновой кислоты. К раствору 6-аминопиридазин-3-карбоновой кислоты (212 мг, 1,0 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли трет-бутиловый эфир 3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (139 мг, 1,0 ммоль), ГАТУ (456 мг, 1,2 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,52 мл, 3,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем ее разбавляли с помощью ЕЮАс, промывали рассолом, сушили над Ыа28О4, концентрировали и очищали на диоксиде кремния с нормальной фазой с использованием смеси 0-20% МеОН/ДХМ, что давало белое твердое вещество (169 мг, 0,51 ммоль); МС т/ζ 334,4 (М+Н)+.
Стадия 2 \
Получение трет-бутилового эфира 3-[6-(7-цивлопентил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3й] пиримидин-2-иламино)пиридазин-3 -карбонил] -3,8-диазабицикло [3.2.1] октан-8-карбоновой кислоты. В сосуд для микроволнового реактора объемом 4 мл помещали диметиламид 2-хлор-7-циклопентил-7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты (98 мг, 0,336 ммоль), трет-бутиловый эфир 3-(6аминопиридазин-3-карбонил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (112 мг, 0,336 ммоль), БИНАФ (10,5 мг, 0,017 ммоль), Ск2СО3 (164 мг, 0,504 ммоль) и Рй(ОАс), 2 (3,8 мг, 0,017 ммоль). Сосуд закрывали и затем трижды продували с помощью Ν2. Добавляли диоксан (1,68 мл) и закрытый сосуд нагревали при 120°С в течение 20 мин в микроволновом реакторе. После охлаждения реакционную смесь разбавляли гептаном, что приводило к осаждению неочищенного продукта. Неочищенный продукт выделяли фильтрованием, повторно суспендировали в воде и энергично перемешивали и обрабатывапи ультразвуком. После повторного выделения фильтрованием продукт очищали с помощью хроматогра- 83 022355 фии с нормальной фазой на диоксиде кремния в градиентном режиме от 0 до 20% МеОН/ЕЮАс, что давало светло-желтовато-коричневое твердое вещество (115 мг, 0,195 ммоль); МС т/ζ 590,6 (М+Н)+.
Стадия 3
Получение диметиламида 7-циклопентил-2-[6-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)пиридазин-3 -иламино] -7Н-пирроло [2,3Д]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
К раствору трет-бутилового эфира 3-[6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин-2-иламино)пиридазин-3 -карбонил] -3,8-диазабицикло [3.2.1] октан-8-карбоновой кислоты (110 мг, 0,187 ммоль) в ДХМ (1 мл) при -78 °С добавляли ТФК (1 мл, 13,0 ммоль). После нагревания до комнатной температуры и перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный маслообразный остаток растворяли в 2 мл МеОН, пропускали через картридж РЬ-НСОз МР-Кекш для удаления ТФК, затем очищали с помощью ВЭЖХ, что давало белое твердое вещество (55 мг, 0,112 ммоль). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 10,71 (к, 1Н), 8,88 (к, 1Н), 8,60 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 7,82 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 6,68 (к, 1Н), 4,81-4,72 (т, 1Н), 4,22 (ά, 1=12 Гц, 1Н), 3,53 (ά, 1=12 Гц, 1Н), 3,48 (Ьг. к., 1Н), 3,29 (Ьг. к., 1Н), 3,27 (ά, 1=12 Гц, 1Н), 3,06 (к, 3Н), 3,05 (к, 3Н), 2,93 (ά, 1=12 Гц, 1Н), 2,422,33 (т, 2Н), 2,01-1,96 (т, 4Н), 1,72-1,58 (т, 6Н).; МС-ВР рассчитано для С25Н3^9О2.Н+ (М+Н)+ 490,2679, найдено 490,2676 (М+Н)+.
Пример 74
Диметиламид 7-циклопентил-2-[5-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)пиридин-2иламино] -7Н-пирроло [2,3Д]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Получение диметиламида 7-циклопентил-2-[5 -(8-окса-3 -азабицикло [3.2.1] октан-3 карбонил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
По общей методике получения амида 3 6-(7-циклопентил-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-2-иламино)никотиновую кислоту (528 мг, 1,34 ммоль) объединяли с 8-окса-3азабицикло[3.2.1]октаном (199 мг, 1,34 ммоль), что давало диметиламид 7-циклопентил-2-[5-(8-окса-3азабицикло [3.2.1] октан-3 -карбонил)пиридин-2 -иламино] -7Н-пирроло [2,3 -ά] пиримидин-6-карбоновой кислоты (213 мг, 0,435 ммоль) с выходом 32,5%. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ ч./млн 1,74 (т, 8Н), 2,07 (т, 5Н), 2,58 (т, 2Н), 3,17 (к, 7Н), 4,81 (άά, 1Н), 6,48 (к, 1Н), 7,79 (άά, 8,30 (к, 1Н), 8,39 (ά, 1Н), 8,56 (ά, 1Н), 8,77 (к, 1Н); МС т/ζ 490,5 (М+Н)+.
Пример 75
Диметиламид 7-циклопентил-2-[5-(8-окса-3,10-диазабицикло[4.3.1]декан-3-карбонил)пиридин-2- 84 022355 иламино]-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты. Стадия 1
Получение трет-бутилового эфира 3-[6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-карбонил]-8-окса-3,10-диазабицикло[4.3.1]декан-10-карбоновой кислоты.
По общей методике получения амида 3 6-(7-циклопентил-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-2-иламино)никотиновую кислоту (385 мг, 0,97 ммоль) объединяли с трет-бутиловым эфиром 8-окса-3,10-диазабицикло[4.3.1]декан-10-карбоновой кислоты (215 мг, 0,887 ммоль), что давало трет-бутиловый эфир 3-[6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2иламино)пиридин-3-карбонил]-8-окса-3,10-диазабицикло[4.3.1]декан-10-карбоновой кислоты (323 мг, 0,522 ммоль) с выходом 59%. МС 619,7 (М+Н)+.
Стадия 2
Получение диметиламида 7-циклопентил-2-[5-(8-окса-3,10-диазабицикло[4.3.1]декан-3карбонил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
По методике удаления защитной группы 1 трет-бутиловый эфир 3-[6-(7-циклопентил-6диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-карбонил]-8-окса-3,10-диазабицикло[4.3.1]декан-10-карбоновой кислоты (313 мг, 0,506 ммоль) превращали в диметиламид 7циклопентил-2-[5-(8-окса-3,10-диазабицикло[4.3.1]декан-3-карбонил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты (187 мг, 0,35 ммоль) с выходом 69,1%. 1Н ЯМР (400 МГц, С0С1;-б) δ ч./млн 1,75 (б, 3Н), 2,06-2,18 (т, 5Н), 2,49-2,66 (т, 2Н), 3,03-3,14 (т, 2Н), 3,18 (5, 6Н), 3,42 (бб, 2,0 Гц, 2Н), 3,63 (Ьг. 5., 1Н), 3,81 (Ьг. 5., 2Н), 4,83 (ί, 1Н), 6,50 (5, 1Н), 7,85 (бб, 1Н), 8,42 (Ьг. 5., 1Н), 8,458,51 (т, 1Н), 8,60 (б, 1Н), 8,79 (5, 1Н); МС 518,6 (М+Н)+.
Пример 76
Диметиламид 7-(1К,2К,4§)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-2-[5-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)пиридин-2 -иламино] -7Н-пирроло [2,3 -б] пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Стадия 1
Рацемический диметиламид 7-экзо-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-2-хлор-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6карбоновой кислоты хирально разделяли с помощью хроматографии §РС, СЫга1рак АЭ-Н (СЫга1 ТесЬпо1од1С5). 21,2x250 мм, 5 мкм, 10% метанол, 100 мбар СО2, скорость потока 75 г/мин, система ТЬаг §РС Ргер-80, что давало энантиомер 1: диметиламид 7-(1К,2К,4§)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-2-хлор-7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты (энантиомер 1, время удерживания 1,9 мин), и энантиомер 2: диметиламид 7-(1§,2§,4К)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-2-хлор-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6карбоновой кислоты (энантиомер 2, время удерживания 2,4 мин).
Стадия 2
- 85 022355
Получение трет-бутилового эфира 3-[6-((1К,2К,4§)-7-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-6-диметилкарбамоил7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-карбонил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты.
По общей методике Ν-С сочетания 1 диметиламид 7-(1К,2К,4§)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-2-хлор-7Нпирроло[2,3ч1]пирими,дин-6-карбоновой кислоты (90 мг, 0,28 ммоль) объединяли с трет-бутиловым эфиром 3-(6аминопиридин-3-карбонил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (99 мг, 0,30 ммоль), что давало трет-бутиловый эфир 3-[6-((1К,2К,4§)-7-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-карбонил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты, который использовали без обработки и дополнительной характеризации.
Стадия 3
Получение диметиламида 7-(1К,2К,4§)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-2-[5-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан3 -карбонил)пиридин-2-иламино] -7Н-пирроло [2,3-ά]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
По методике удаления защитной группы 2 трет-бутиловый эфир 3-[6-((1К,2К,4§)-7бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-карбонил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты превращали в диметиламид 7-(1К,2К,4§)бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-2-[5-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3и]пиримидин-6-карбоновой кислоты (15 мг) с суммарным выходом 10%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ 9,94 (5, 1Н), 8,82 (5, 1Н), 8,39 (5, 1Н), 8,29 (ά, 1=8,6, 1Н), 7,89 (ά, 1=8,6, 1Н), 6,65 (5, 1Н), 4,46 (т, 1Н), 4,35 (т, 1Н), 3,96 (т, 1Н), 3,04 (5, 6Н), 2,86 (т, 3Н), 2,62 (т, 3Н), 2,37 (т, 1Н), 1,85-1,79 (т, 5 Н), 1,55 (т, 2Н), 1,22 (т, 3Н); МС т/ζ 515,7 (МН+).
Пример 77
Диметиламид 7-(1§,2§,4К)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-2-[5-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3карбонил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Стадия 1
Получение трет-бутилового эфира 3-[6-((1§,2§,4К)-7-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-6-диметилкарбамоил7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-карбонил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты.
По общей методике Ν-С сочетания 1, как в примере 76, диметиламид 7-(1δ,2δ,4Κ)бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-2-хлор-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-6-карбоновой кислоты (90 мг, 0,28 ммоль) объединяли с трет-бутиловым эфиром 3-(6-аминопиридин-3-карбонил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8карбоновой кислоты, что давало трет-бутиловый эфир 3-[6-((1§,2§,4К)-7-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-6диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-карбонил]-3,8-диазабицик- 86 022355 ло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты, который использовали без обработки и дополнительной характеризации.
Стадия 2
Получение диметиламида 7-(1§,2§,4К)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-2-[5-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан3-карбонил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
По методике удаления защитной группы 2 трет-бутиловый эфир 3-[6-((1§,2§,4К)-7бицикло[2.2.1]|гепт-2-ил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-карбонил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты превращали в диметиламид 7-(1§,2§,4К)бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-2-[5-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты, который после очистки давал искомое соединение (5 мг) с суммарным выходом 3%. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 9,94 (5, 1Н), 8,82 (5, 1Н), 8,39 (5, 1Н), 8,29 (б, 1=8,6, 1Н), 7,89 (б, 1=8,6, 1Н), 6,65 (5, 1Н), 4,46 (т, 1Н), 4,35 (т, 1Н), 3,96 (т, 1Н), 3,04 (5, 6Н), 2,86 (т, 3Н), 2,62 (т, 3Н), 2,37 (т, 1Н), 1,85-1,79 (т, 5 Н), 1,55 (т,2Н), 1,22 (т, 3Н); МС т/ζ 514,8 (МН+).
Пример 78
Диметиламид 2-[5-(1-амино-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)пиридин-2-иламино]-7-циклопентил-7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Стадия 1
Получение трет-бутилового эфира [3-(6-нитропиридин-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1ил]карбаминовой кислоты.
По общей методике Ν-С сочетания 1 5-бром-2-нитропиридин (50 мг, 0,246 ммоль) объединяли с трет-бутил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-илкарбаматом (48,8 мг, 0,246 ммоль), что давало 75 мг третбутилового эфира [3-(6-нитропиридин-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-ил]карбаминовой кислоты с выходом 95%. МС (ИЭР) т/е (М+Н+): 321,3.
Стадия 2. Получение трет-бутилового эфира [3-(6-аминопиридин-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1ил]карбаминовой кислоты.
К раствору трет-бутилового эфира [3-(6-нитропиридин-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1ил]карбаминовой кислоты (150 мг, 0,468 ммоль) в смеси МеОН-СН2С12 (3:1) добавляли Рб/С (24,92 мг, 0,234 ммоль). Полученную смесь при КТ в течение 4 ч перемешивали в атмосфере Н2, подаваемого из баллона (проводили 3 цикла подача Н2/вакууммирование); ЖХ/МС указывала на завершение превращения. Затем реакционную смесь фильтровали через слой целита с помощью ДХМ, концентрировали и получали черный осадок. Этот осадок разбавляли этилацетатом, затем фильтрованием. Затем фильтрат выпаривали и получали 120 мг трет-бутилового эфира [3-(6-аминопиридин-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1ил]карбаминовой кислоты с выходом 88%. МС (ИЭР) т/е (М+Н+): 291,1.
Стадия 3
- 87 022355
Получение трет-бутилового эфира {3-[6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-2-иламино)пиридин-3 -ил] -3 -азабицикло [3.1.0]гекс-1 -ил}карбаминовой кислоты.
По общей методике Ν-С сочетания 1 трет-бутиловый эфир 3-[(6-аминопиридин-3-ил)-3азабицикло[3.1.0]гекс-1-ил]карбаминовой кислоты (120 мг, 0,413 ммоль) объединяли с диметиламидом 2-хлор-7-циклопентил-7Н-пирроло[2,3Л]пиримидин-6-карбоновой кислоты (121 мг, 0.413 ммоль), что давало 200 мг трет-бутилового эфира {3-[6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-ил}карбаминовой кислоты с выходом 89%. МС (ИЭР) т/е (М+Н+): 547,0.
Стадия 4
Получение диметиламида 2-[5-(1 -амино-3 -азабицикло [3.1.0] гекс-3 -ил)пиридин-2-иламино] -7 циклопентил-7Н-пирроло[2,3Л]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
По методике удаления защитной группы 1 трет-бутиловый эфир {3-[6-(7-циклопентил-6диметилкарбамоил-7Н-пирроло [2,3Л]пиримидин-2-иламино)пиридин-3 -ил] -3 -азабицикло [3.1.0]гекс-1 ил}карбаминовой кислоты превращали в диметиламид 2-[5-(1-амино-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3ил)пиридин-2-иламино]-7-циклопентил-7Н-пирроло[2,3Л]пиримидин-6-карбоновой кислоты, 20 мг. МС (ИЭР) т/е (М+Н+): 447,5; !Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ6) δ ч./млн 9,14 (1Н, к), 8,72 (1Н, к), 8,05 (1Н, ά), 7,65 (1Н, ά), 7,00 (1Н, άά), 6,58 (1Н, к), 4,67-4,76 (1Н, квинтет), 3,62 (1Н, ά), 3,35 (5Н, к), 3,22 (1Н, ά), 3,05 (6Н, ά), 2,42 (2Н, Ьг. к.), 1,96-1,99 (4Н, ά), 1,63 (2Н, Ьг. к.), 0,85 (1Н, т), 0,55 (1Н, т).
Пример 79
Диметиламид 7-циклопентил-2-[6-(4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нон-3-ил)пиридазин-3-иламино]7Н-пирроло[2,3Л]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Стадия 1
Получение диметиламида 2-амино-7-циклопентил-7Н-пирроло[2,3Л]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
К суспензии диметиламида 2-хлор-7-циклопентил-7Н-пирроло[2,3Л]пиримидин-6-карбоновой кислоты (2,93 г, 10 ммоль) в 50 мл диоксана добавляли бензофенонимин (1,90 г, 10,5 ммоль), Ρά(ΟΑ^, 2 (0,11 г, 0,5 ммоль), БИНАФ (0,31 г, 0,5 ммоль) и С82СО3 (4,89 г, 15 ммоль) и колбу продували с помощью Ν2. Затем колбу герметизировали и смесь нагревали в течение 1 ч при 120°С. Затем к суспензии добавляли гептан и фильтровали. Осадок экстрагировали с помощью ДХМ, экстракт очищали с помощью колоночной хроматографии на δίΟ2 и получали диметиламид 2-(бензгидрилиденамино)-7-(1-этилбутил)-7Нпирроло[2,3Л]пиримидин-6-карбоновой кислоты (3,5 г, 8,0 ммоль, выход 80%); МС т/ζ 438,5 (М+Н)+.
- 88 022355
Стадия 2
Получение диметиламида 2-амино-7-циклопентил-7Н-пирроло[2,3Ю]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
К раствору диметиламида 2-(бензгидрилиденамино)-7-(1-этилбутил)-7Н-пирроло[2,3Ю]пиримидин6-карбоновой кислоты (3,5 г, 8,0 ммоль) в 26,7 мл ТГФ добавляли 2 М водный раствор НС1 (1,32 мл) и смесь перемешивали в течение 20 мин. К ней добавляли 60 мл смеси гептан:ЕЮАс (4:1 об./об.) и 60 мл 0,5н. водного раствора НС1 и слои разделяли. Кислый водный слой подщелачивали до рН 10 25% водным раствором №ЮН и повторно экстрагировали с помощью ЕЮАс. Затем органический экстракт промывали рассолом, сушили (Ыа28О4), концентрировали, очищали с помощью колоночной хроматографии на 8Ю2 (0-20% МеОН в ЕЮАс) и получали диметиламид 2-амино-7-циклопентил-7Н-пирроло[2,3Ю]пиримидин6-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (1,68 г, 6,15 ммоль, выход 77%); МС т/ζ 274,4 (М+Н)+.
Стадия 3
Синтез трет-бутилового эфира 3-[6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-2-иламино)пиридазин-3-ил]-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-9-карбоновой кислоты.
К суспензии 3,6-дибромпиридазина (400 мг, 1,68 ммоль) в 8 мл толуола в сухой пробирке высокого давления добавляли трет-бутиловый эфир 4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-9-карбоновой кислоты (323 мг, 1,345 ммоль), Ρά2(άЬа)з (154 мг, 0,168 ммоль), хаШр1ю5 (195 мг, 0,336 ммоль) и №Ю1-Ви (242 мг, 2,52 ммоль) и суспензию продували с помощью Ν в течение 3 мин. Затем пробирку герметизировали и смесь нагревали в течение 3 ч при 100°С. Затем крышку снимали и к смеси добавляли дополнительное количество Ρά2(άЬа)з (41 мг, 0,045 ммоль), хаШр1ю5 (52 мг, 0,091 ммоль), №Ю1-Ви (65 мг, 0,680 ммоль) и диметиламида 2-амино-7-циклопентил-7Н-пирроло[2,3Ю]пиримидин-6-карбоновой кислоты (124 мг, 0,453 ммоль). Смесь повторно нагревали при 100°С в течение 16 ч, суспензию фильтровали через слой целита и промывали с помощью 10% МеОН в ДХМ. Собранные фильтраты объединяли и очищали с помощью двух последовательных колонок с 8Ю2 и получали трет-бутиловый эфир 3-[6-(7-циклопентил-6диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3Ю]пиримидин-2-иламино)пиридазин-3-ил]-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-9-карбоновой кислоты (66 мг, 0,112 ммоль, выход 8%) в виде белого твердого вещества. МС т/ζ 590,6 (М+Н)+.
Стадия 4
Получение диметиламида 7-циклопентил-2-[6-(4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нон-3-ил)пиридазин3 -иламино] -7Н-пирроло [2,3Ю]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
По методике удаления защитной группы 1 трет-бутиловый эфир 3-[6-(7-циклопентил-6диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3Ю]пиримидин-2-иламино)пиридазин-3-ил]-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-9-карбоновой кислоты (60 мг, 0,10 ммоль) превращали в диметиламид 7-циклопентил-2[6-(4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нон-3-ил)пиридазин-3-иламино]-7Н-пирроло[2,3Ю]пиримидин-6-карбоновой кислоты (9 мг, 0,018 ммоль) с выходом 18%. Ή ЯМР (400 МГц, дихлорметанЮ2) δ ч./млн 8,69 (5, 1Н), 8,63 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 8,44 (Ьг. 5., 1Н), 7,68 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 6,39 (5, 1Н), 4,72 (т, 1Н), 4,36 (άά, 1=15,2, 6,6 Гц, 1Н), 3,88 (ά, 1=15,2 Гц, 1Н), 3,72 (т, 1Н), 3,59 (т, 1Н), 3,02 (5, 6Н), 2,87 (т, 1Н), 2,75 (т, 1Н), 2,42 (т, 2Н), 1,98 (т, 5Н), 1,78 (т, 3Н), 1,65 (т, 2Н); МС т/ζ 490,5 (М+Н)+; МС-ВР: т/ζ (М+Н), рассчитано для С25Нз1^О2: 490,2679, найдено: 490,2693.
Пример 80
- 89 022355
Диметиламид 7-циклогептил-2-[5-(2-оксо-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)пиридин-2-иламино]-7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Стадия 1
Получение трет-бутилового эфира 3-(6-нитропиридин-3-ил)-2-оксо-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8карбоновой кислоты.
По общей методике Ν-С сочетания 1 5-бром-2-нитропиридин (110 мг, 0,542) объединяли с третбутиловым эфиром 2-оксо-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (135 мг, 0,596 мг), что после очистки с помощью хроматографии на силикагеле давало трет-бутиловый эфир 3-(6нитропиридин-3-ил)-2-оксо-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (290 мг, 81%); МС т/ζ 349,0 (МН). Его сразу использовали без обработки и дополнительной характеризации.
Стадия 2
Получение трет-бутилового эфира 3-(6-аминопиридин-3-ил)-2-оксо-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8карбоновой кислоты.
По методике восстановления нитрогруппы 1 трет-бутиловый эфир 3-(6-нитропиридин-3-ил)-2-оксо3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (290 мг, 0,83 ммоль) в метаноле (10 мл) продували азотом, затем добавляли 10% палладий на древесном угле (200 мг, избыток). Продували водородом и перемешивали в атмосфере водорода в течение 16 ч. Продували азотом и фильтровали через слой целита, промывали метанолом. Концентрировали в вакууме, что давало трет-бутиловый эфир 3-(6аминопиридин-3-ил)-2-оксо-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (146 мг, 60%). Использовали без дополнительной очистки. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 7,73 (й, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,21 (йй, 1=9,1, 2,6 Гц 1Н), 6,43 (й, 1=9,1 Гц, 1Н), 6,01 (к, 2Н), 4,38 (Ъг. к, 1Н), 4,26 (т, 1Н), 3,77 (т, 1Н), 3,30 (т, 1Н), 2,172,07 (т, 2Н), 2,02-1,95 (т, 2Н), 1,43 (к, 9Н); МС т/ζ 319,5 (МН+).
Стадия 3 \
Получение трет-бутилового эфира диметиламида 7-циклогептил-2-[5-(2-оксо-3,8диазабицикло [3.2.1] окт-3 -ил)пиридин-2-иламино] -7Н-пирроло [2,3-й] пиримидин-6-карбоновой кислоты.
По общей методике Ν-С сочетания 1 трет-бутиловый эфир 3-(6-аминопиридин-3-ил)-2-оксо-3,8диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (146 мг, 0,46 ммоль) объединяли с диметиламидом 2хлор-7-циклогептил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты (134 мг, 0,42 ммоль), что после обработки давало трет-бутиловый эфир диметиламида 7-циклогептил-2-[5-(2-оксо-3,8диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты, который сразу использовали без дополнительной характеризации.
- 90 022355
Стадия 4
Получение диметиламида 7-циклогептил-2-[5-(2-оксо-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)пиридин-2иламино] -7Н-пирроло ^^^пиримидинГО-карбоновой кислоты.
По методике удаления защитной группы 2 трет-бутиловый эфир диметиламид 7-циклогептил-2-[5(2-оксо-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-6-карбоновой кислоты превращали в диметиламид 7-циклогептил-2-[5-(2-оксо-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3ил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-6-карбоновой кислоты (100 мг) с выходом 48%. МС т/ζ 503,6 (МН+); 1Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 9,78 (к, 1Н), 8,81 (к, 1Н), 8,46 (ά, 1=9,1 Гц, 1Н), 8,24 (ά, 1=2,5 Гц 1Н), 7,70 (άά, 1=9,1, 2,5 Гц 1Н), 6,63 (к, 1Н), 4,44 (т, 1Н), 3,76-3,70 (т, 2Н), 3,62 (т, 1Н), 3,16 (к, 1Н), 3,08 (к, 3Н), 3,06 (к, 3Н), 2,54 (т, 3Н), 2,01-1,75 (т, 8Н), 1,74-1,58 (т, 4Н), 1,5-1,43 (т, 2Н).
Пример 81
Диметиламид 7-циклогептил-2-[5-(1-оксогексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиридин-2иламино] -7Н-пирроло ^^^пиримидинГО-карбоновой кислоты.
Стадия 1
Получение цис-трет-бутил-5-(6-нитропиридин-3-ил)-4-оксагексагидропирроло[3,4-с]пиррол2(1Н)карбоксилата.
По общей методике Ν-С сочетания 1 5-бром-2-нитропиридин (4,71 г, 23,2 ммоль, 1,05 экв.) объединяли с цис-трет-бутил-4-оксагексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(Ш)карбоксилатом (5 г, 22,1 ммоль, 1,0 экв.), что после очистки на силикагеле давало цис-трет-бутил-5-(6-нитропиридин-3-ил)-4оксагексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)карбоксилат (6,3 г) с выходом 81%. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ ч./млн 8,75 (т, 2Н), 8,34 (ά, 1=9,09 Гц, 1Н), 4,20 (άά, 1=9,85 Гц, 1=6,82 Гц, 1Н), 4,02-3,85 (т, 2Н), 3,80 (ά, 1=10,11 Гц, 1Н), 3,68 (т, 1Н), 1,52-1,43 (т, 3Н).
Стадия 2. Получение цис-трет-бутил-5-(6-аминопиридин-3-ил)-4-оксагексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1Н)карбоксилата.
По методике восстановления нитрогруппы 1 цис-трет-бутил-5-(6-нитропиридин-3-ил)-4оксагексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)карбоксилат (1,05 г, 3,01 ммоль) восстанавливали и получали цис-трет-бутил-5-(6-аминопиридин-3-ил)-4-оксагексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)карбоксилат (1,0 г) с количественным выходом. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ ч./млн 8,09 (к, 1Н), 7,95 (Ьг. к., 1Н), 6,57 (ά, 1=9,6 Гц, 1Н), 4,58 (Ьг. к., 2Н), 4,04 (άά, 1=10,11 Гц, 12=6,57 Гц, 1Н). 3,93 (άά, 1=11,62 Гц, 1=2,02 Гц, 1Н), 3,86 (ί, 1Η), 3,69-3,55 (т, 2Н), 3,24 (т, 2Н), 3,11 (т, 1Н), 1,48 (к, 9Н); МС т/ζ 319,4 (М+Н)+.
- 91 022355
Стадия 3
Получение цис-трет-бутил-5-(6-(7-циклогептил-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3-й] мидин-2иламино)пиридин-3 -ил)-4-оксагексагидропирроло [3,4-с]пиррол-2(1Н)карбоксилата.
По общей методике Ν-С сочетания 1 2-хлор-7-циклогептил-Ы^-диметил-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-6-карбоксамид (50,4 мг, 0,157 ммоль) объединяли с цис-трет-бутил-5-(6-аминопиридин-3ил)-4-оксагексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)карбоксилатом (50 мг, 0,157 ммоль, 1,0 экв.), что после очистки с помощью хроматографии на силикагеле давало цис-трет-бутил-5-(6-(7-циклогептил-6(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил)-4-оксагексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)карбоксилат (90 мг) с выходом 94%. 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ ч./млн 8,76 (5, 1Н), 8,65 (й, 1=9,6 Гц, 1Н), 8,54 (5, 1Н), 8,34 (5, 1Н), 8,18 (5, 1Н), 6,46 (5, 1Н), 4,54 (т, 1Н), 4,13 (йй, 1=9,85 Гц, 12-6,82 Гц, 1Н), 3,97 (й, 1=10,61 Гц, 1Н), 3,89 (ΐ, 1=9,85 Гц, 1Н), 3,62-3,76 (т, 2Н), 3,06-3,40 (т, 9Н), 2,65 (д, 1=10,95 Гц, 2Н), 2,02 (т, 2Н), 1,89 (т, 2Н), 1,74 (т, 4Н), 1,60 (т, 2Н), 1,49 (т, 9Н); МС т/ζ 603,6 (М+Н)+.
Стадия 4. Получение 7-циклогептил-И^-диметил-2-(5-(цис-1-оксагексагидропирроло[3,4-с]пиррол2(1Н)-ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоксамид.
По методике удаления защитной группы 2 7-циклогептил-И^-диметил-2-(5-(цис-1оксагексагидропирроло [3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-6карбоксамид получали после очистки (64 мг) с выходом 85%. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ ч./млн 8,73 (5, 1Н), 8,62 (й, 1=9,6 Гц, 1Н), 8,42 (й, 1=2,53 Гц, 1Н), 8,26 (йй, 1=9,09, 1=3,03 Гц, 1Н), 8,01 (5, 1Н), 7,28 (5, 1Н), 6,45 (5, 1Н), 4,54 (т, 1Н), 4,17 (т, 1Н), 3,63 (йй, 11=9,60, 12=3,03 Гц, 1Н), 3,53 (т, 1Н), 3,31-3,12 (т, 8Н), 3,11-2,92 (т, 2Н), 2,64 (т, 2Н), 2,02 (т, 2Н), 1,88 (т, 2Н), 1,81-1,67 (т, 5Н), 1,59 (т, 2Н); МС-ВР т/ζ 503,2889 (М+Н)+.
Стадия 5
-Циклогептил-И^-диметил-2-(5-(цис-1 -оксагексагидропирроло [3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)пиридин-2иламино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоксамид (56 мг), цис-рацемическое соединение, разделяли на хиральной колонке СНГКАЬРАК® А8-Н. Использованная для разделения подвижная фаза содержала 30% МеОН с добавлением 0,2% ДЭА. Собирали вещества, соответствующие двум пикам. Быстрее движущийся энантиомер собирали в качестве энантиомера 1 (23 мг, выход 38%) и медленнее движущийся энантиомер собирали в качестве энантиомера 2 (25 мг, выход 43%).
Пример 82
7-Циклогептил-И^-диметил-2-(5-((3а8,6аК)-1-оксагексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоксамид. Энантиомер 1. 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ ч./млн 8,73 (5, 1Н), 8,62 (й, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,42 (й, 1=2,53 Гц, 1Н), 8,26 (йй, 1=9,35, 1=2,78 Гц, 1Н), 8,02 (5, 1Н), 7,28 (5, 1Н), 6,45 (5, 1Н), 4,54 (т, 1Н), 4,17 (т, 1Н), 3,63 (йй, 1=9,85, 1=2,78 Гц, 1Н), 3,53 (т, 1Н),
- 92 022355
3,31-3,12(т, 8Н), 3,11-2,94 (т, 2Н), 2,64 (т, 2Н), 2,02 (т, 2Н), 1,88 (т, 2Н), 1,81-1,67 (т, 5Н), 1,59 (т, 2Н); МС-ВР т/ζ 503,2882 (М+Н)+.
Пример 83
7-Циклогептил-ЮЮдиметил-2-(5-((3аК,6а8)-1-оксагексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоксамид. Энантиомер 2. 1Н ЯМР (400 МГц, СЛС13) δ ч./млн 8,73 (к, 1Н), 8,62 (б, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,42 (б, 1=2,53 Гц, 1Н), 8,26 (бб, 1=8,84, 1=2,78 Гц, 1Н), 8,00 (к, 1Н), 7,28 (к, 1Н), 6,45 (к, 1Н), 4,54 (т, 1Н), 4,17 (т, 1Н), 3,63 (бб, 1=9,85, 1=2,78 Гц, 1Н), 3,53 (т, 1Н), 3,31-3,12 (т, 8Н), 3,11-2,94 (т, 2Н), 2,64 (т, 2Н), 2,02 (т, 2Н), 1,88 (т, 2Н), 1,81-1,67 (т, 5 Н), 1,59 (т, 2Н); МС-ВР т/ζ 503,2890 (М+Н)+.
Пример 84
-Циклопентил-Ы,Юдиметил-2-(5-цис-1 -оксагексагидропирроло [3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)пиридин-2иламино)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоксамид.
Стадия 1
-Циклопентил-Ы,Юдиметил-2-(5-цис-1 -оксагексагидропирроло [3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)пиридин-2иламино)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоксамид.
По общей методике Ν-С сочетания 1 2-хлор-7-циклопенгил-Ы,Юдиметил-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-6-карбоксамид и цис-трет-бутил-5-(6-аминопиридин-3-ил)-4-оксагексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1Н)карбоксилат объединяли и после очистки получали цис-трет-бутил-5-(6-(7-циклопентил6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил)-4-оксагексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)карбоксилат (82 мг) с выходом 89%. 1Н ЯМР (400 МГц, СЛС13) δ ч./млн 8,74 (к, 1Н), 8,52 (б, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,40 (к, 1Н), 8,17 (Ьг. к., 1Н), 8,08 (к, 1Н), 6,46 (к, 1Н), 4,81 (т, 1Н), 4,11 (бб, 11=10,11 Гц, 1=6,57 Гц, 1Н), 3,96 (б, 1=11,62 Гц, 1Н), 3,88 (ΐ, 1=9,60 Гц, 1Н), 3,67 (т, 2Н), 3,28 (т, 2Н), 3,14 (т, 7Н), 2,58 (т, 2Н), 2,08 (т, 4Н), 1,74 (т, 2Н), 1,48 (т, 9Н); ЖХ/МС т/ζ 575,6 (М+Н)+.
- 93 022355
Стадия 2
По методике удаления защитной группы 2 7-циклопентил-МЩ-диметил-2-(5-цис-1оксагексагидропирроло [3,4-с|пиррол-2(1Н)-ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло [2,3Ш]пиримидин-6-карбоксамид (61 мг) получали с выходом 90%. 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ ч./млн 8,75 (к, 1Н), 8,51 (ά, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,44 (ά, 1=2,53 Гц, 1Н), 8,23 (άά, 1=9,09, 1=2,53 Гц, 1Н), 8,13 (к, 1Н), 6,47 (к, 1Н), 4,82 (т, 1Н), 4,16 (т, 1Н), 3,62 (άά, 1=10,11, 1=3,03 Гц, 1Н), 3,53 (άά, 11=11,12, 1=2,02 Гц, 1Н), 3,29-3,13 (т, 8Н), 3,08-2,98 (т, 2Н), 2,59 (т, 2Н), 2,08 (т, 5Н), 1,75 (т,2Н); МС-ВР т/ζ 475,2591 (М+Н)+.
Стадия 3
-Циклопентил-МЩ-диметил-2-(5-цис-1 -оксагексагидропирроло [3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)пиридин-2иламино)-7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-6-карбоксамид (52 мг) разделяли на хиральной колонке СН1КАЬРАК® Άδ-Н. Использованная для разделения подвижная фаза содержала 35% МеОН с добавлением 0,2% ДЭА. Собирали вещества, соответствующие двум пикам. Быстрее движущийся энантиомер собирали в качестве энантиомера 1 (15 мг, выход 29%) и медленнее движущийся энантиомер собирали в качестве энантиомера 2 (18 мг, выход 34%).
Пример 85
7-Циклопентил-N,N-диметил-2-(5-((3аδ,6аК)-1-оксагексагцдропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-6-карбоксамид. Энантиомер 1. 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ ч./млн 8,75 (к, 1Н), 8,51 (ά, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,44 (ά, 1=2,53 Гц, 1Н), 8,23 (άά, 1=9,09, 3,03 Гц, 1Н), 8,06 (к, 1Н), 6,47 (к, 1Н), 4,82 (т, 1Н), 4,17 (т, 1Н), 3,64 (άά, 1=9,85, 12=2,78 Гц, 1Н), 3,55 (ά, 1=11,12, 1Н), 3,29-3,13 (т, 8Н), 3,08-2,98 (т, 2Н), 2,59 (т, 2Н), 2,09 (т, 5Н), 1,75 (т,2Н); МС-ВР т/ζ 475,2568 (М+Н)+.
Пример 86
7-Циклопенτил-N,N-димеτил-2-(5-((3аК,6аδ)-1-оксагексагцдропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-6-карбоксамид. Энантиомер 2. 1Н ЯМР (400 МГц,
СБС13) δ ч./млн 8,74 (к, 1Н), 8,51 (ά, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,42 (ά, 1=2,53 Гц, 1Н), 8,24 (άά, 1=9,09, 12=2,53 Гц,
1Н), 8,01 (к, 1Н), 6,47 (к, 1Н), 4,82 (т, 1Н), 4,17 (т, 1Н), 3,62 (άά, 1=9,85, 2,78 Гц, 1Н), 3,53 (ά, 1=11,62,
- 94 022355
1Н), 3,29-3,13 (т, 8Н), 3,08-2,98 (т, 2Н), 2,59 (т, 2Н), 2,09 (т, 5Н), 1,75 (т, 2Н); МС-ВР т/ζ 475,2573 (М+Н)+.
Пример 87
цис-трет-Бутил-5-(6-(7-циклогептил-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил)-6-оксогексагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-2(3Н)карбоксилат.
Стадия 1
цис-трет-Бутил-5-(6-нитропиридин-3-ил)-6-оксогексагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-2(3Н)карбоксилат.
По общей методике Ν-С сочетания 1 5-бром-2-нитропиридин и цис-трет-бутил-6-оксогексагидро1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-2(3Н)карбоксилат объединяли и после очистки получали цис-трет-бутил-5-(6нитропиридин-3-ил)-6-оксогексагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-2(3Н)карбоксилат (1,0 г) с выходом 85%. !Н ЯМР (400 МГц, СЛС13) δ ч./млн 8,58 (й, 1=2,53 Гц, 1Н), 8,28 (й, 1=8,59 Гц, 1Н), 8,07 (йй, 1=8,84, 1=2,27 Гц, 1Н),4,18-3,61 (т, 4Н), 3,29 (т, 2Н), 2,85 (т, 3Н), 2,55 (т, 1Н), 1,47 (8, 9Н); ЖХ/МС т/ζ 362,8 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение цис-трет-бутил-5-(6-аминопиридин-3-ил)-6-оксогексагидро-1Н-пирроло[3,4с]пиридин-2(3Н)карбоксилата.
По методике восстановления нитрогруппы 1 цис-трет-бутил-5-(6-аминопиридин-3-ил)-6оксогексагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-2(3Н)карбоксилат получали (300 мг) с выходом 96%. 1Н ЯМР (400 МГц, СЛС13) δ ч./млн 7,93 (й, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,45 (йй, 1=9,09, 12=2,53 Гц, 1Н), 6,59 (й, 1=9,09 Гц, 1Н), 4,92 (Ьг. 8., 2Н), 3,83-3,00 (т, 6Н), 2,91-2,66 (т, 3Н), 2,48 (йй, 1=16,42, 12=5,81 Гц, 1Н); ЖХ/МС т/ζ 332,8 (М+Н)+.
Стадия 3
Получение 7-циклогептил-^^диметил-2-(5-(цис-6-оксотетрагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин5(6Н,7Н,7аН)-ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоксамида.
По общей методике Ν-С сочетания 1 2-хлор-7-циклогептил-^^диметил-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-6-карбоксамид и цис-трет-бутил-5-(6-аминопиридин-3-ил)-6-оксогексагидро-1Нпирроло[3,4-с]пиридин-2(3Н)карбоксилат объединяли и после очистки получали цис-трет-бутил-5-(6-(7циклогептил-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил)-6-оксогексагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-2(3Н)карбоксилат (85 мг) с выходом 86%. 1Н ЯМР (400 МГц, СЛС13) δ ч./млн 8,77 (8, 1Н), 8,66 (й, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,48 (Ьг. 8., 1Н), 8,24 (8, 1Н), 7,64 (йй, 1=9,09 Гц, 12=2,53 Гц, 1Н), 6,45 (8, 1Н), 4,53 (т, 1Н), 3,84 (йй, 1=13,14 Гц, 12=5,56 Гц, 1Н), 3,70 (т, 3Н), 3,31 (т, 2Н), 3,17 (8, 6Н), 2,82 (т, 3Н), 2,63 (т, 2Н), 2,51 (йй, 1=16,42 Гц, 12=5,81 Гц, 1Н), 2,01 (т, 2Н), 1,87 (т, 2Н), 1,73 (т, 4Н), 1,58 (т, 2Н), 1,48 (8, 9Н); ЖХ/МС т/ζ 617,7 (М+Н)+.
- 95 022355
Стадия 4
Получение 7-циклогептил-Ы^-диметил-2-(5-(цис-6-оксотетрагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин5(6Н,7Н,7аН)-ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-6-карбоксамида.
По методике удаления защитной группы 2 7-циклогептил-Ы^-диметил-2-(5-(цис-6-оксотетрагидро1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-5(6Н,7Н,7аН)-ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-6-карбоксамид (64 мг) получали с выходом 89%. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ ч./млн 8,74 (к, 1Н), 8,64 (ά, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,24 (ά, 1=2,53 Гц, 1Н), 8,19 (к, 1Н), 7,68 (άά, 1=8,84, 1=2,78 Гц, 1Н), 6,46 (к, 1Н), 4,54 (т, 1Н), 3,88 (άά, 1=13,14, 12=4,04 Гц, 1Н), 3,63 (άά, 1=13,14, 1=5,05 Гц, 1Н), 3,29 (т, 2Н), 3,18 (к, 6Н), 2,84-2,50 (т, 7Н), 2,02 (т, 2Н), 1,93-1,66 (т, 7Н), 1,58 (т, 2Н); МС-ВР т/ζ 517,3062 (М+Н)+.
Стадия 5
7-Циклогептил-Н^-диметил-2-(5-(цис-6-оксотетрагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-5(6Н,7Н,7аН)ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-6-карбоксамид (56 мг), цис-рацемическое соединение, разделяли на хиральной колонке СН1КАБРАК® ΛΌ-Н. Использованная для разделения подвижная фаза содержала 35% МеОН с добавлением 0,2% ДЭА. Собирали вещества, соответствующие двум пикам. Быстрее движущийся энантиомер собирали в качестве энантиомера 1 (16 мг, выход 28%) и медленнее движущийся энантиомер собирали в качестве энантиомера 2 (16 мг, выход 28%). Абсолютную стереохимическую конфигурацию не определяли.
Пример 88
7-Циклогептил-Н^-диметил-2-(5-(цис-6-оксотетрагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-5(6Н,7Н,7аН)ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-6-карбоксамид. Энантиомер 1. 1Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ ч./млн 8,78 (к, 1Н), 8,66 (ά, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,46 (к, 1Н), 8,29 (ά, 1=2,02 Гц, 1Н), 8,19 (к, 1Н), 7,68 (άά, 1=8,84, 12=2,78 Гц, 1Н), 6,46 (к, 1Н), 4,54 (т, 1Н), 3,90 (άά, 1=12,63, 1=4,04 Гц, 1Н), 3,71 (άά, 11=13,14, 12=4,55 Гц, 1Н), 3,37 (т, 2Н), 3,19 (к, 6Н), 2,94-2,57 (т, 7Н), 2,02 (т, 2Н), 1,96-1,65 (т, 7Н), 1,58 (т, 2Н); МС-ВР т/ζ 517,3051 (М+Н)+.
Пример 89
7-Циклогептил-Н^-диметил-2-(5-(цис-6-оксотетрагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-5(6Н,7Н,7аН)ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-6-карбоксамид. Энантиомер 2. 1Н ЯМР (400 МГц,
СИС13) δ ч./млн 8,75 (к, 1Н), 8,63 (ά, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,35 (к, 1Н), 8,25 (ά, 1=2,53 Гц, 1Н), 7,66 (άά, 11=9,09,
- 96 022355
12=2,53 Гц, 1Н), 6,44 (к, 1Н), 4,53 (т, 1Н), 3,87 (йй, 1=13,39, 1=4,29 Гц, 1Н), 3,64 (йй, 1=13,14, 12=5,56 Гц, 1Н), 3,30 (т, 2Н), 3,17 (к, 6Н), 2,87-2,50 (т, 7Н), 2,04 (т, 2Н), 1,86 (т, 2Н), 1,73 (т, 3Н), 1,58 (т, 2Н); МСВР т/ζ 517,3044 (М+Н)+.
Пример 90
Стадия 1
7-Циклопентил-00 диметил-2-(5-(цис-6-оксогетрагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-5(6Н,7Н,7аН)ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоксамид.
По общей методике Ν-С сочетания 1 2-хлор-7-циклопентил-0^диметил-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-6-карбоксамид и цис-трет-бутил-5-(6-аминопиридин-3-ил)-6-оксогексагидро-1Нпирроло[3.4-с]пиридин-2(3Н)карбоксилат объединяли и после очистки получали цис-трет-бутил-5-(6-(7циклопентил-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил)-6-оксогексагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-2(3Н)карбоксилат (81 мг) с выходом 86%. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ ч./млн 8,79 (к, 1Н), 8,56 (к, 1Н), 8,53 (к, 1Н), 8,24 (й, 1=2,53 Гц, 1Н), 7,63 (йй, Л=9,09 Гц, 1=2,53 Гц, 1Н), 6,46 (к, 1Н), 4,81 (т, 1Н), 3,84 (йй, 1=13,14 Гц, 1=5,56 Гц, 1Н), 3,78-3,63 (т, 3Н), 3,49-3,21 (т, 2Н), 3,16 (к, 6Н), 2,79 (т, 3Н), 2,55 (т, 3Н), 2,07 (т, 4Н), 1,72 (т, 2Н), 1,48 (к, 9Н); ЖХ/МС т/ζ 589,6 (М+Н)+.
Стадия 2
По методике удаления защитной группы 2 7-циклопентил-0^диметил-2-(5-(цис-6оксотетрагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-5(6Н,7Н,7аН)-ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоксамид (64 мг) получали с выходом 86%, 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ ч./млн 8,74 (к, 1Н), 8,52 (й, 1=8,59 Гц, 1Н), 8,22 (й, 1=2,53 Гц, 1Н), 8,09 (к, 1Н), 7,66 (йй, 1=8,84 Гц, 1=2,78 Гц, 1Н), 6,46 (к, 1Н), 4,81 (т, 1Н), 3,87 (йй, 1=12,88 Гц, 1=4,29 Гц, 1Н), 3,63 (йй, 1=12,88 Гц, 1=5,31 Гц, 1Н), 3,30 (т, 2Н),
3,17 (т, 6Н), 2,87-2,49 (т, 7Н), 2,07 (т, 5Н), 1,73 (т, 2Н); МС-ВР т/ζ 489,2727 (М+Н)+.
Стадия 3
7-Циклопентил-0^диметил-2-(5-(цис-6-оксотетрагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-5(6Н,7Н,7аН)ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоксамид (56 мг), цис-рацемическое соединение, хирально разделяли на хиральной колонке СН1КАЬРАК® ΛΌ-Н. Использованная для разделения подвижная фаза содержала 40% изопропанола с добавлением 0,2% ДЭА. Собирали вещества, соответствующие двум пикам. Быстрее движущийся энантиомер собирали в качестве энантиомера 1 (16 мг, выход 28%) и медленнее движущийся энантиомер собирали в качестве энантиомера 2 (17 мг, выход 30%). Аб- 97 022355 солютную стереохимическую конфигурацию не определяли. Пример 91
7-Циклопентил-N,N-диметил-2-(5-(цис-6-оксотетрагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-5(6Н,7Н,7аН)ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоксамид. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ ч./млн 8,76 (к, 1Н), 8,53 (й, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,27 (т, 2Н), 7,66 (йй, 1=9,09 Гц, 12=2,53 Гц, 1Н), 6,47 (к, 1Н), 4,81 (т, 1Н), 3,88 (й, 1=13,64 Гц, 1Н), 3,66 (йй, 1=13,14 Гц, 1=5,05 Гц, 1Н), 3,34 (т, 2Н), 3,17 (т, 6Н), 2,912,53 (т, 7Н), 2,07 (т, 5Н), 1,73 (т, 2Н); МС-ВР т/ζ 489,2726 (М+Н)+.
Пример 92
7-Циклопенτил-N,N-димеτил-2-(5-(цис-6-оксоτеτрагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-5(6Н,7Н,7аН)ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоксамид. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ ч./млн 8,75 (к, 1Н), 8,52 (й, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,24 (т, 2Н), 7,66 (йй, 1=9,09 Гц, 12=2,53 Гц, 1Н), 6,46 (к, 1Н), 4,81 (т, 1Н), 3,88 (йй, 1=13,14 Гц, 1=4,55 Гц, 1Н), 3,65 (йй, 1=13,39 Гц, 12=4,80 Гц, 1Н), 3,32 (т, 2Н), 3,17 (т, 6Н), 2,89-2,52 (т, 7Н), 2,07 (т, 5Н), 1,74 (т, 2Н); МС-ВР т/ζ 489,2726 (М+Н)+.
Пример 93
Получение 7-циклогепτил-N,N-димеτил-2-(5-((3аδ,7аК)-2-меτил-6-оксоτеграгидро-1Н-пирроло[3,4с]пиридин-5(6Н,7Н,7аН)-ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоксамида.
К раствору 7-циклогептил-N,N-диметил-2-(5-((3аδ,7аК)-6-оксотеграгидро-1Н-пирроло[3,4с]пиридин-5(6Н,7Н,7аН)-ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоксамида (из примера 89, энантиомер 2) (66 мг, 0,128 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (2,0 мл) добавляли 37% водный раствор формальдегида (0,048 мл, 0,639 ммоль, 5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. К смеси добавляли твердый триацетоксигидроборат натрия (81 мг, 0,383 ммоль, 3 экв). Реакционную смесь перемешивали в течение еще 10 мин и реакцию останавливали с помощью капли ТФК и нейтрализовывали раствором аммиака в метаноле. Остаток концентрировали в вакууме и очищали с помощью колоночной хроматографии (МН3/МеОН/СН2С12) и получали 7-циклогептил-N,Nдиметил-2-(5-((3а8,7аК)-2-метил-6-оксотетрагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-5(6Н,7Н,7аН)-ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоксамид (67 мг) с количественным выходом. 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ ч./млн 8,74 (к, 1Н), 8,63 (й, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,27 (к, 1Н), 8,24 (й, 1=2,53 Гц, 1Н), 7,67 (йй, Л=9,09, 12=2,53 Гц, 1Н), 6,44 (к, 1Н), 4,73 (к, 3Н), 4,52 (т, 1Н), 3,83 (йй, 1=13,14, 12=4,04 Гц, 1Н), 3,65 (йй, 1=13,14, 12=4,04 Гц, 1Н), 3,17 (к, 6Н), 2,91-2,51 (т, 7 Н), 2,36 (т, 4 Н), 2,01 (т, 2Н), 1,87 (т, 2Н), 1,79-1,51 (т, 5 Н); МС-ВРт/ζ 531,3219 (М+Н)+.
- 98 022355
Пример 94
7-Циклогексил-Н^-диметил-2-(5-((1К,3г,5§)-2'-оксо-8-азаспиро[бицикло[3.2.1]октан-3,5'-оксазолидин] -3 '-ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-6-карбоксамид.
Стадия 1
Получение (1К,3г,5§)-трет-бутил-3'-(6-(7-циклогексил-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло [2,3б]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил)-2'-оксо-8-азаспиро[бицикло[3.2.1]октан-3,5'-оксазолидин]-8-карбоксилата.
По общей методике Ν-С сочетания 1 (1К,3г,5§)-3'-(6-аминопиридин-3-ил)-8азаспиро[бицикло[3.2.1]октан-3,5'-оксазолидин]-2'-он (0,350 г, 0,935 ммоль, 1,0 экв.) объединяли с диметиламидом 2-хлор-7-циклогексил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты (0,287 г, 0,935 ммоль, 1,0 экв.), что давало (1К,3г,5§)-трет-бутил-3'-(6-(7-циклогексил-6-(диметилкарбамоил)-7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил)-2'-оксо-8-азаспиро[бицикло[3.2.1]октан-3,5'-оксазолидин]-8-карбоксилат (0,454 г) с выходом 75%. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ч./млн 1,26-1,45 (т, 3Н), 1,49 (5, 9Н), 1,81 (б, 1=11,62 Гц, 1Н), 1,87-2,05 (т, 7Н), 2,05-2,22 (т, 4Н), 2,22-2,32 (т, 2Н), 2,52-2,73 (т, 2Н), 3,16 (5, 6Н), 3,72 (5, 2Н), 4,22-4,47 (т, 3Н), 6,44 (5, 1Н), 8,06 (бб, 1=9,35, 2,78 Гц, 1Н), 8,32 (б, 1=2,53 Гц, 1Н), 8,43 (5, 1Н), 8,60 (б, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,76 (5, 1Н); МС т/ζ 645,7 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение 7-циклогексил-Ы^-диметил-2-(5-((1К,3г,5§)-2'-оксо-8азаспиро[бицикло[3.2.1]октан-3,5'-оксазолидин]-3'-ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоксамида.
По методике удаления защитной группы 1 (1К,3г,5§)-трет-бутил-3'-(6-(7-циклогексил-6(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил)-2'-оксо-8-азаспиро[бицикло[3.2.1]октан-3,5'-оксазолидин]-8-карбоксилат (0,450 г, 0,713 ммоль) превращали в 7-циклогексил-Н'Ыдиметил-2-(5-((1К,3г,5§)-2'-оксо-8-азаспиро[бицикло[3.2.1]октан-3,5'-оксазолидин]-3'-ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоксамид (0,286 г, 0,517 ммоль) с выходом 73%. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ч./млн 1,28-1,51 (т, 3Н), 1,62 (Ьг. 5., 1Н), 1,71-1,87 (т, 3Н), 1,87-1,99 (т, 5Н), 2,01 (б, 1=3,01 Гц, 1Н), 2,20 (б, 1=14,05 Гц, 2Н), 2,25-2,37 (т, 2Н), 2,52-2,71 (т, 2Н), 3,16 (5, 6Н), 3,65 (Ьг. 5., 2Н), 3,71 (5, 2Н), 4,27-4,43 (т, 1Н), 6,44 (5, 1Н), 7,91 (5, 1Н), 8,10 (бб, 1=9,29, 2,76 Гц, 1Н), 8,22 (б, 1=2,51 Гц, 1Н), 8,58 (б, 1=9,03 Гц, 1Н), 8,70 (5, 1Н); МС-ВР рассчитано тЭ=545,2994 и найдено тЭ=545,2989 (М+Н).
Пример 95
Получение 7-циклопенτил-N,N-димеτил-2-(5-((3аК,6аδ)-5-меτил-1-оксагексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(1Н)-ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоксамида.
По общей методике восстановительного алкилирования 1 получали 7-циклопентил-N,N-диметил-2(5-((3а8,6аг)-5-метил-1-оксагексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-6-карбоксамид.
- 99 022355
Пример 96
Стадия 1
4-(6-Нитропиридин-3-ил)-1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан-3-он.
По общей методике Ν-С сочетания 1 5-бром-2-нитропиридин и 1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан-3-он объединяли и получали 4-(6-нитропиридин-3-ил)-1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан-3-он (418 мг) с выходом 64%. !Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ ч./млн 8,53 (б, 1=2,53 Гц, 1Н), 8,30 (б, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,94 (бб, 1=8,59, 1=2,53 Гц, 1Н),4,00-3,93 (т, 3Н), 3,19 (т, 4Н), 2,38 (т, 2Н), 2,13 (т, 2Н); ЖХ/МС т/ζ 263,4 (М+Н)+.
Стадия 2
4-(6-Аминопиридин-3-ил)-1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан-3-он.
По методике восстановления нитрогруппы 1 4-(6-аминопиридин-3-ил)-1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан-3-он (322 мг) получали с выходом 88%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ч./млн 7,73 (б, 1=2,53 Гц, 1Н), 7,22 (бб, 11=8,84, 12=2,78 Гц, 1Н), 6,44 (б, 1=8,59 Гц, 1Н), 5,98 (Ьг. 5., 2Н), 3,73 (5, 2Н), 3,62 (т, 1Н), 3,05 (б, 1=7,33 Гц, 4Н), 2,25 (т, 2Н), 1,94 (т, 2Н); ЖХ/МС т/ζ 233,4 (М+Н)+.
Стадия 3
7-Циклопентил-Х^-диметил-2-(5-(3-оксо-1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)пиридин-2-иламино)7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-6-карбоксамид.
По общей методике Ν-С сочетания 1 4-(6-аминопиридин-3-ил)-1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан-3-он объединяли с 2-хлор-7-циклопентил-Х^-диметил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоксамидом и получали 7-циклопентил-Х^-диметил-2-(5-(3-оксо-1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоксамид (99 мг) с выходом 86%. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ ч./млн 8,74 (5, 1Н), 8,55 (б, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,16 (б, 1=2,02 Гц, 1Н), 8,09 (5, 1Н), 7,55 (бб, 1=9,09 Гц, 12=2,53 Гц, 1Н), 6,47 (5, 1Н), 4,81 (т, 1Н), 3,93 (5, 2Н), 3,82 (т, 1Н), 3,19 (т, 10Н), 2,59 (т, 2Н), 2,41 (т, 2Н), 2,07 (т, 6Н), 1,74 (т, 2Н); МС-ВР т/ζ 489,2740 (М+Н)+.
Пример 97
7-Циклогептил-Х^-диметил-2-(5-(3-оксо-1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)пиридин-2-иламино)7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-6-карбоксамид.
По общей методике Ν-С сочетания 1 2-хлор-7-циклогептил-Х^-диметил-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-6-карбоксамид объединяли с 4-(6-аминопиридин-3-ил)-1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан-3оном и получали 7-циклогептил-Х^-диметил-2-(5-(3-оксо-1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)пиридин2-иламино)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоксамид (103 мг) с выходом 77%. 1Н ЯМР (400 МГц,
- 100 022355
СПС13) δ ч./млн 8,73 (к, 1Н), 8,66 (ά, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,17 (ά, 1=2,02 Гц, 1Н), 8,14 (к, 1Н), 7,55 (άά, 1=9,09 Гц, 12=2,53 Гц, 1Н), 6,45 (к, 1Η), 4,53 (т, 1Н), 3,95 (к, 2Н), 3,83 (т, 1Н), 3,21 (т, 10Н), 2,64 (т, 2Н), 2,42 (т, 2Н), 2,14-1,54 (т, 12Н); МС-ВР т/ζ 517,3049 (М+Н)+.
Пример 98
Диметиламид 7-циклогексил-2-[5-(1-оксогексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)пиридин-2иламино] -7Н-пирроло ^^^пиримидинГО-карбоновой кислоты.
Стадия 1
Получение 2-(6 -нитропиридин-3 -ил)гексагидропирроло [1,2-а] пиразин- 1-она.
По общей методике Ν-С сочетания 1 гексагидропирроло| 1,2-а]пиразин-1-он (0,202 г, 1,44 ммоль) объединяли с 5-бром-2-нитропиридином (0,293 г, 1,44 ммоль, 1,0 экв.), что давало 2-(6-нитропиридин-3ил)гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-1-он в виде желтовато-коричневого твердого вещества (0,170 г, 0,616 ммоль) с выходом 43%. 1Н ЯМР (400 МГц, С1Х'13) δ ч./млн 1,79-2,19 (т, 1Н), 2,31 (Ьг. к., 1Η), 2,77 (Ьг. к., 1Η), 2,98-3,16 (т, 1Η), 3,26 (άΐ, 1=12,05, 4,52 Гц, 1Η), 3,47 (Ьг. к., 1Η), 3,80 (Ьг. к., 1Η), 3,95-4,23 (т, 1Η), 8,15 (άά, 1=8,53, 2,51 Гц, 1Η), 8,32 (ά, 1=8,53 Гц, 1Η), 8,70 (ά, 1=2,51 Гц, 1Η); МС т/ζ 263,1 (М+Н)+.
Стадия 2
2-(6-Аминопиридин-3 -ил)гексагидропирроло [ 1,2-а]пиразин- 1-он/
По методике восстановления нитрогруппы 1 2-(6-нитропиридин-3-ил)гексагидропирроло[1,2а]пиразин-1-он (0,170 г, 0,648 ммоль) превращали в 2-(6-аминопиридин-3-ил)гексагидропирроло[1,2а]пиразин-1-он и выделяли в виде желтого твердого вещества (0,126 г, 0,542) с выходом 84%. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ч./млн 1,78-2,11 (т, 1Н), 2,16-2,35 (т, 1Н), 2,80 (άάά, 1=10,04, 8,03, 6,02 Гц, 1Н), 2,973,11 (т, 1Н), 3,11-3,25 (т, 1Н), 3,42-3,52 (т, 1Н), 3,59 (άάά, 1=12,42, 4,39, 4,27 Гц, 1Н), 3,85 (άάά, 1=12,55, 8,53, 4,52 Гц, 1Н), 6,60 (ά, 1=8,03 Гц, 1Н), 7,39 (άά, 1=9,03, 2,51 Гц, 1Н), 7,83 (ά, 1=2,01 Гц, 1Н); МС т/ζ 233,2 (М+Н)+.
Стадия 3
Диметиламид 7 -циклогексил-2-[5-( 1 -оксогексагидропирроло [ 1,2-а]пиразин-2-ил)пиридин-2иламино] -7Н-пирроло [2,3-ά]пиримицин-6-карбоновой кислоты.
По общей методике Ν-С сочетания 1 2-(6-аминопиридин-3-ил)гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-1он (0,050 г, 0,215 ммоль) объединяли с диметиламидом 2-хлор-7-циклогексил-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-6-карбоновой кислоты (0,066 г, 0,215 ммоль, 1,0 экв.), что давало диметиламид 7циклогексил-2-[5-(1-оксогексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-6-карбоновой кислоты в виде бежевого твердого вещества (75 мг, 0,139 ммоль) с выходом 65%. 1Н ЯМР (400 МГц, С1Х'13) δ ч./млн 1,23-1,52 (т, 4Н), 1,72-1,90 (т, 2Н), 1,90-2,00 (т, 6Н), 2,00-2,18 (т, 2Н), 2,21-2,39 (т, 1Н), 2,52-2,82 (т, 3Н), 2,95-3,14 (т, 3Н), 3,15-3,27 (т, 8Н), 3,42 (ΐ, 1=8,28 Гц, 1Н),
- 101 022355
3,66 (άΐ, 1=11,54, 4,02 Гц, 1Н), 3,95 (άάά, 1=11,80, 9,29, 4,52 Гц, 1Н), 4,27-4,41 (т, 1Н), 6,45 (5, 1Н), 7,69 (άά, 1=9,03, 2,51 Гц, 1Н), 8,11 (5, 1Н), 8,25 (ά, 1=2,51 Гц, 1Н), 8,65 (ά, 1=9,03 Гц, 1Н), 8,73 (5, 1Н); МС-ВР рассчитано ιη/ζ=503.2883 и найдено ιη/ζ=503.2892 (М+Н).
Пример 99
Диметиламид 7-циклопентил-2-[5-(1-оксооктагидропиридо[1,2-а]пиразин-2-ил)пиридин-2иламино] -7Н-пирроло [2,3-ά]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Стадия 1
Получение 2-(6 -нитропиридин-3 -ил)гексагидропиридо [1,2-а] пиразин- 1-он.
По общей методике Ν-С сочетания 1 гексагидропиридо[1,2-а]пиразин-1-он (0,300 г, 1,945 ммоль) объединяли с 5-бром-2-нитропиридином (0,395 г, 1,945 ммоль, 1,0 экв.) и получали 2-(6-нитропиридин-3ил)гексагидропиридо[1,2-а]пиразин-1-он (0,481 г, 1,567 ммоль) с выходом 81%. 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ ч./млн 1,27-1,53 (т, 2Н), 1,54-1,61 (т, 4Н), 1,66-1,81 (т, 1Н), 1,94 (ά, 1=12,55 Гц, 1Н), 2,22 (ΐά, 1=11,80, 3,01 Гц, 1Н), 2,39 (ά, 1=12,55 Гц, 1Н), 2,68-2,83 (т, 2Н), 2,96-3,12 (т, 2Н), 3,49 (ά, 1=3,51 Гц, 1Н), 3,56 (άά, 1=10,79, 2,26 Гц, 1Н), 4,16 (ΐά, 1=11,29, 4,52 Гц, 1Н), 8,13 (άά, 1=8,53, 2,51 Гц, 1Н), 8,29 (ά, 1=8,53 Гц, 1Н), 8,68 (ά, 1=2,51 Гц, 1Н); МС т/ζ 277,2 (М+Н)+.
Стадия 2
Получение 2-(6-аминопиридин-3-ил)гексагидропиридо[1,2-а]пиразин-1-она По методике восстановления нитрогруппы 1 2-(6-нитропиридин-3-ил)гексагидропиридо[1,2-а]пиразин-1-он (0,200 г, 0,724 ммоль) превращали в 2-(6-аминопиридин-3-ил)гексагидропиридо[1,2-а]пиразин-1-он (0,170 г, 0,690 ммоль) с выходом 95%. !Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ ч./млн 1,28-1,55 (т, 1Н), 1,53-1,77 (т, 1Н), 1,91 (ά, 1=12,05 Гц, 1Н), 2,19 (ΐά, 1=11,42, 3,26 Гц, 1Н), 2,33-2,48 (т, 1Н), 2,60-2,75 (т, 1Н), 2,89-3,06 (т, 1Н), 3,39 (άά, 1=11,54, 3,01 Гц, 1Н), 3,93 (ΐά, 1=11,80, 4,52 Гц, 1Н), 4,46 (Ьг. 5., 1Н), 6,51 (ά, 1=8,53 Гц, 1Н), 7,37 (άά, 1=8,53, 2,51 Гц, 1Н), 7,99 (ά, 1=2,51 Гц, 1Н); МС т/ζ 247,2 (М+Н)+.
Стадия 3
Получение диметиламида 7 -циклопентил-2-[5-( 1 -оксооктагидропиридо [ 1,2-а]пиразин-2ил)пиридин-2-иламино] -7Н-пирроло [2,3Ц]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
По общей методике Ν-С сочетания 1 2-(6-аминопиридин-3-ил)гексагидропиридо[1,2-а]пиразин-1-он (0,060 г, 0,244 ммоль) объединяли с диметиламидом 2-хлор-7-циклопентил-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-6-карбоновой кислоты (0,072 г, 0,246 ммоль, 1,01 экв.), что давало диметиламид 7циклопентил-2-[5-(1-оксооктагидропиридо[1,2-а]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3- 102 022355
ά]пиримидин-6-карбоновой кислоты, (0,070 г, 0,136 ммоль) с выходом 56%. 1Η ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ ч./млн 1,31-1,50 (т, 2Н), 1,66-1,82 (т, 4Н), 1,91 (Ьг. к., 1Н), 1,98-2,14 (т, 5Н), 2,21 (ίά, 1=11,42, 3,26 Гц, 1Н), 2,40 (Ьг. к., 1Н), 2,58 (άά, 1=12,30, 8,78 Гц, 2Н), 2,67-2,81 (т, 2Н), 2,93-3,07 (т, 2Н), 3,16 (к, 7Н), 3,47 (άά, 1=11,29, 3,26 Гц. 1Н), 4,02 (ίά, 1=11,67, 4,77 Гц, 1Н), 4,79 (άφ 1=9,03, 8,87 Гц, 1Н), 6,46 (к, 1Н), 7,66 (άά, 1=9,03, 2,51 Гц, 1Н), 7,94 (к, 1Н), 8,23 (ά, 1=2,01 Гц, 1Н), 8,54 (ά, 1=9,03 Гц, 1Н), 8,71 (к, 1Н); МС-ВР рассчитано т//=503.2883 и найдено т//=503.2908 (М+Н).
Пример 100
Получение диметиламида 7 -циклогексил-2-[5-( 1 -оксооктагидропиридо [ 1,2-а]пиразин-2ил)пиридин-2-иламино] -7Н-пирроло [2,3Л]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
По общей методике Ν-С сочетания 1 2-(6-аминопиридин-3-ил)гексагидропиридо[1,2-а]пиразин-1-он (0,060 г, 0,244 ммоль) объединяли с диметиламидом 2-хлор-7-циклогексил-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-6-карбоновой кислоты (0,075 г, 0,244 ммоль, 1,0 экв.), что давало диметиламид 7циклогексил-2-[5-(1-оксооктагидропиридо[1,2-а]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-6-карбоновой кислоты (0,020 г, 0,039 ммоль) с выходом 16%. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ част./мли 1,19-1,41 (т, 6Н), 1,41-1,52 (т, 5Н), 1,61-1,75 (т, 4Н), 1,93 (Ьг. к., 9Н), 2,21 (ίά, 1=11,37, 3,54 Гц, 2Н), 2,40 (Ьг. к., 2Н), 2,52-2,81 (т, 7Н), 2,93-3,05 (т, 4Н), 3,16 (к, 11Н), 3,47 (άά, 1=11,37, 2,78 Гц, 2Н), 3,93-4,09 (т, 2Н), 4,26-4,42 (т, 2Н), 6,44 (к, 2Н), 7,68 (άά, 1=8,84, 2,78 Гц, 2Н), 8,00 (к, 2Н), 8,23 (ά, 1=2,02 Гц, 2Н), 8,63 (ά, 1=9,09 Гц, 2Н), 8,71 (к, 2Н); МС-ВР рассчитано μ/ζ=517,3039 и найдено μ/ζ=517,3046 (М+Н).
Пример 101
7-Циклопентил-Н^-диметил-2-(5-((1К,3г^)-2'-оксо-8-азаспиро[бицикло[3.2.1]октан-3,5'-оксазолидин] -3 '-ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло [2,3Л]пиримидин-6-карбоксамид.
Стадия 1
о. . о ''Ν
Получение (1К,3г^)-3'-(6-нитропиридин-3-ил)-8-азаспиро[бицикло[3.2.1]октан-3,5'-оксазолидин]2'-она.
По общей методике Ν-С сочетания 1 (1К,3г^)-8-азаспиро[бицикло[3.2.1]октан-3,5'-оксазолидин]2'-он (0,488 г, 1,728 ммоль) (литература: патент Германии ЭЕ10 2005 030051А1 (28/12/2006)) объединяли с 5-бром-2-нитропиридином (0,351 г, 1,728, 1,0 экв.), что давало (1К,3г^)-3'-(6-нитропиридин-3-ил)-8азаспиро[бицикло[3.2.1]октан-3,5'-оксазолидин]-2'-он (0,615 г, 1,521 ммоль) выход 88%. 1Н ЯМР (400
- 103 022355
МГц, СПС13) δ ч./млн 1,49 (к, 9Н), 1,91-2,10 (т, 4Н), 2,10-2,33 (т, 6Н), 3,81 (к, 2Н), 4,32 (Ьг. к., 1Н), 4,37 (Ьг. к., 1Н), 8,32 (б, 1=8,53 Гц, 1Н), 8,47-8,57 (т, 2Н); МС т/ζ 405,2 (М+Н)+.
Стадия 2
Получение (1К,3г,58)-3'-(6-аминопиридин-3-ил)-8-азаспиро[бицикло[3.2.1]октан-3,5'-оксазолидин]2'-она.
По методике восстановления нитрогруппы 1 (1К,3К,58)-3'-(6-нитропиридин-3-ил)-8азаспиро[бицикло[3.2.1]октан-3,5'-оксазолидин]-2'-он (0,705 г, 1,743 ммоль) превращали в (1К,3г,58)-3'(6-аминопиридин-3-ил)-8-азаспиро[бицикло[3.2.1]октан-3,5'-оксазолидин]-2'-он в виде почти белого твердого вещества (0,356 г 0,951 ммоль) выход 55%. 1Н ЯМР (400 МГц, СЛС13) δ ч./млн 1,48 (к, 9Н), 1,99 (Ьг. к., 4Н), 2,07-2,19 (т, 3Н), 2,23 (б, 1=6,02 Гц, 2Н), 3,63 (к, 2Н), 4,27 (Ьг. к., 1Н), 4,35 (Ьг. к., 1Н), 4,43 (Ьг. к., 2Н), 6,55 (б, 1=9,03 Гц, 1Н), 7,27 (к, 1Н), 7,85-7,91 (т, 1Н), 7,93 (б, 1=2,51 Гц, 1Н); МС т/ζ 375,2 (М+Н)+.
Стадия 3
Получение (1К,3г,58)-трет-бутил-3'-(6-(7-циклопентил-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло [2,3б]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил)-2'-оксо-8-азаспиро[бицикло[3.2.1]октан-3,5'-оксазолидин]-8-карбоксилата.
По общей методике Ν-С сочетания 1 (1К,3г,58)-3'-(6-аминопиридин-3-ил)-8азаспиро[бицикло[3.2.1]октан-3,5'-оксазолидин]-2'-он объединяли с диметиламидом 2-хлор-7циклопентил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты, что давало (1К,3г,58)-трет-бутил-3'(6-(7-циклопентил-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил)-2'-оксо-8-азаспиро[бицикло[3.2.1]октан-3,5'-оксазолидин]-8-карбоксилат в виде темного твердого вещества (0,458 г, 0,726 ммоль) с выходом 78% и использовали на следующей стадии без очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ ч./млн 1,49 (к, 9Н), 1,66-1,81 (т, 2Н), 1,98-2,27 (т, 12Н), 2,48-2,67 (т, 2Н), 3,16 (к, 6Н), 3,72 (к, 2Н), 4,36 (Ьг. к., 2Н), 4,80 (бф 1=9,03, 8,87 Гц, 1Н), 6,46 (к, 1Н), 8,03-8,11 (т, 2Н), 8,26 (б, 1=3,01 Гц, 1Н), 8,51 (б, 1=9,03 Гц, 1Н), 8,74 (к, 1Н); МС т/ζ 631,4 (М+Н)+.
Стадия 4
Получение 7-циклопентил-Н,Юдиметил-2-(5-((1К,3г,58)-2'-оксо-8-азаспиро[бицикло[3.2.1]октан3,5'-оксазолидин]-3'-ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоксамида.
По методике удаления защитной группы 1 (1К,3г,58)-трет-бутил-3'-(6-(7-циклопентил-6(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил)-2'-оксо-8-азаспиро[бицикло[3.2.1]октан-3,5'-оксазолидин]-8-карбоксилат (0,450 г, 0,713 ммоль) превращали в 7-циклопентил-Ы,Ю
- 104 022355 диметил-2-(5-((1К,3г,5§)-2'-оксо-8-азаспиро[бицикло[3.2.1]октан-3,5'-оксазолидин]-3'-ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоксамид (0,286 г, 0,517 ммоль) с выходом 73%. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ ч./млн 1,62 (Ьг. 5., 1Н), 1,66-1,84 (т, 4Н), 1,93-2,14 (т, 7Н), 2,20 (й, 1=14,56 Гц, 2Н), 2,242,37 (т, 2Н), 2,47-2,68 (т, 2Н), 3,16 (5, 6Н), 3,65 (Ьг. 5., 2Н), 3,71 (5, 2Н), 4,80 (квинтет, 1=8,78 Гц, 1Н), 6,46 (5, 1Н), 8,08 (йй, 1=9,03, 2,51 Гц, 1Н), 8,19-8,32 (т, 2Н), 8,50 (й, 1=9,03 Гц, 1Н), 8,75 (5, 1Н); МС-ВР рассчитано т//=531.2832 и найдено т//=531.2858 (М+Н)+.
Пример 102
Получение 7-циклопентил-Н^-диметил-2-(5-((1К,3г,5§)-8-метил-2'-оксо-8-азаспиро[бицикло[3.2.1]октан-3,5'-оксазолидин]-3'-ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоксамида.
Получение 7-циклопентил-Н^-диметил-2-(5-((1К,3г,5§)-8-метил-2'-оксо-8-азаспиро[бицикло[3.2.1]октан-3,5'-оксазолидин]-3'-ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоксамида.
По общей методике восстановительного алкилирования 1 7-циклопентил-Ы^-диметил-2-(5((1К,3г,5§)-2'-оксо-8-азаспиро[бицикло[3.2.1]октан-3,5'-оксазолидин]-3'-ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоксамид (0,216 г, 0,407 ммоль) превращали в 7-циклопентил-Ы^-диметил2-(5-((1К,3г,5§)-8-метил-2'-оксо-8-азаспиро[бицикло[3.2.1]октан-3,5'-оксазолидин]-3'-ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоксамид в виде белого твердого вещества (0,120 г, 0,220 ммоль) с выходом 54%. Ή ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ ч./млн 1,52-1,82 (т, 4Н), 1,93-2,11 (т, 7Н), 2,11-2,25 (т, 6Н), 2,34 (Ьг. 5., 4Н), 2,48-2,68 (т, 2Н), 3,16 (5, 6Н), 3,25 (Ьг. 5., 2Н), 3,71 (5, 2Н), 4,80 (дй, 1=8,95, 8,78 Гц, 1Н), 6,46 (5, 1Н), 7,98 (5, 1Н), 8,07 (йй, 1=9,29, 2,76 Гц, 1Н), 8,2.3 (й, 1=2,51 Гц, 1Н), 8,49 (й, 1=9,54 Гц, 1Н), 8,72 (5, 1Н); МС-ВР рассчитано μ/ζ=545,2989 и найдено μ/ζ=545,2988 (М+Н)+.
Пример 103
7-Циклопентил-Н^-диметил-2-(5-(2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4.6]ундекан-3-ил)пиридин-2иламино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоксамид.
Стадия 1
Получение диазаспиро[4.6]ундекан-8-карбоновой кислоты.
- 105
По общей методике Ν-С сочетания 1 трет-бутиловый эфир 2-оксо-1-окса-3,8диазаспиро[4.6]ундекан-8-карбоновой кислоты (0,510 г, 1,887 ммоль) (литература: патент Германии ΌΕ10 2005 030051А1 (28/12/2006)) объединяли с 5-бром-2-нитропиридином (0,400 г, 1,971 ммоль, 1,05 экв.), что давало трет-бутиловый эфир 3-(6-нитропиридин-3-ил)-2-оксо-3-окса-3,8диазаспиро[4.6]ундекан-8-карбоновой кислоты в виде коричневого твердого вещества (0,684 г, 1,743 ммоль) с выходом 92%. !Н ЯМР (400 МГц, СЛС13) δ ч./млн 1,45 (Ьг. 8., 9Н), 1,54-1,72 (т, 1Н), 1,86-2,16 (т, 3Н), 3,30 (й, 1=8,03 Гц, 1Н), 3,66 (Ьг. 8., 2Н), 3,81 (й, 1=9,03 Гц, 1Н), 3,94 (й, 1=7,53 Гц, 1Н), 8,33 (й, 1=9,03 Гц, 1Н), 8,52 (Ьг. 8., 1Н), 8,60 (йй, 1=9,03, 3,01 Гц, 1Н); МС т/ζ 337,1 (М+Н)+.
Стадия 2
Получение трет-бутилового эфира 3-(6-аминопиридин-3-ил)-2-оксо-1-окса-3,8диазаспиро[4.6]ундекан-8-карбоновой кислоты.
По методике восстановления нитрогруппы 1 3-(6-нитропиридин-3-ил)-1-окса-3,8диазаспиро[4.6]ундекан-2-он (0,620 г, 1,580 ммоль) превращали в трет-бутиловый эфир 3-(6аминопиридин-3-ил)-2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4.6]ундекан-8-карбоновой кислоты в виде почти белого твердого вещества (0,532 г, 1,47 ммоль) выход 93%. 1Н ЯМР (400 МГц, СЛС13) δ ч./млн 1,47 (8, 9Н), 1,80 (йй, 1=13,55, 9,54 Гц, 2Н), 1,86-2,01 (т, 1Н), 2,06-2,24 (т, 3Н), 3,18-3,34 (т, 2Н), 3,58-3,80 (т, 4Н), 4,40 (Ьг. 8., 2Н), 6,54 (й, 1=8,53 Гц, 1Н), 7,87-7,97 (т, 2Н); МС т/ζ 363,2 (М+Н)+.
Стадия 3
Получение 7-циклопентил-Ы^-диметил-2-(5-(2-оксо-1 -окса-3,8-диазаспиро [4.6]ундекан-3 ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоксамида.
По общей методике Ν-С сочетания 1 3-(6-аминопиридин-3-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4.6]ундекан2-он (0,100 г, 0,276 ммоль) объединяли с диметиламидом 2-хлор-7-циклопентил-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-6-карбоновой кислоты (0,081 г, 0,276 ммоль, 1,0 экв.), что давало 7-циклопентил-Ы^диметил-2-(5-(2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4.6]ундекан-3-ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоксамид в виде белого твердого вещества (0,075 г, 0,139 ммоль) с выходом 50%, 1Н ЯМР (400 МГц, СЛС13) δ ч./млн 1,58-1,82 (т, 4Н), 1,97-2,27 (т, 14Н), 2,47-2,65 (т, 2Н), 2,86-3,11 (т, 4Н), 3,16 (8, 7Н), 3,80-3,88 (т, 2Н), 4,80 (дй, 1=8,95, 8,78 Гц, 1Н), 6,46 (8, 1Н), 8,06 (8, 1Н), 8,13 (йй, 1=9,03, 3,01 Гц, 1Н), 8,21-8,32 (т, 1Н), 8,50 (й, 1=9,03 Гц, 1Н), 8,72 (8, 1Н); МС-ВР рассчитано т^=531,2832 и найдено т^=531,2858 (М+Н)+.
Пример 104
Диметиламид 7-циклопентил-2-[5 -(8-метил-2-оксо -1 -окса-3,8-диазаспиро [4.6]ундец-3 -ил)пиридин2-иламино1-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Стадия 1
- 106 022355
7-Циклопентил-N,N-диметил-2-(5-(8-метил-2-оксо-1-окса-3,8-диазаспцро[4.6]ундекан-3-ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-6-карбоксамид.
По общей методике восстановительного алкилирования 1 7-циклопентил-МЩ-диметил-2-(5-(2-оксо1 -окса-3,8-диазаспиро [4,6]ундекан-3 -ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло [2,3Ш]пиримидин-6-карбоксамид превращали в 7-циклопентил-МЩ-диметил-2-(5-(8-метил-2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4.6]ундекан3-ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-6-карбоксамид (0,062 г, 0,112 ммоль) с выходом 77%. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОШ6) δ ч./млн 1,52-1,79 (т, 5Н), 1,84-2,05 (т, 8Н), 2,07 (ΐ, 1=5,27 Гц, 2Н), 2,28 (к, 3Н), 3,06 (ά, 1=10,54 Гц, 7Н), 3,90 (к, 2Н), 4,68-4,84 (т, 1Н), 6,63 (к, 1Н), 7,99 (άά, 1=9,03, 2,51 Гц, 1Н), 8,33 (ά, 1=9,03 Гц, 1Н), 8,43 (ά, 1=2,51 Гц, 1Н), 8,80 (к, 1Н), 9,73 (к, 1Н); МС-ВР рассчитано тУ=533,2989 и найдено т//=533.3009 (М+Н)+.
Пример 105
Диметиламид 7-циклопентил-2-[5-((8)-2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4.6]ундец-3-ил)пиридин-2иламино] -7Н-пирроло [2,3Ш]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Стадия 1
Получение трет-бутилового эфира (8)-3-[6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]-2-оксо-1-окса-3,8-диазаспцро[4.6]ундекан-8-карбоновой кислоты.
По общей методике Ν-С сочетания 1 трет-бутиловый эфир (8)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-2-оксо-1окса-3,8-диазаспиро[4.6]ундекан-8-карбоновой кислоты объединяли с диметиламидом 2-хлор-7циклопентил-7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-6-карбоновой кислоты, что давало трет-бутиловый эфир (8)3-[6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]-2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4.6]ундекан-8-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,075 г, 0,115 ммоль) с выходом 35%. МС т/ζ 619,5 (М+Н)+.
Стадия 2
Получение диметиламида 7-циклопентил-2-[5-((8)-2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4.6]ундец-3ил)пиридин-2-иламино] -7Н-пирроло [2,3Ш]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
- 107 022355
По методике удаления защитной группы 1 трет-бутиловый эфир (8)-3-[6-(7-циклопентил-6диметилкарбамоил-7Н-пирроло [2,3Ю]пиримидин-2-иламино)пиридин-3 -ил] -2-оксо-1 -окса-3,8-диазаспиро[4.6]ундекан-8-карбоновой кислоты превращали в диметиламид 7-циклопентил-2-[5-((8)-2-оксо-1окса-3,8-диазаспиро[4.6]ундец-3-ил)-п:иридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3Ю]пиримидин-6-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,040 г, 0,076 ммоль) с выходом 67%. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ч./млн 1,67-1,86 (т, 3Н), 1,91-2,17 (т, 8Н), 2,19-2,28 (т, 2Н), 2,49-2,65 (т, 2Н), 2,86-3,09 (т, 4Н), 3,11-3,21 (т, 7Н), 3,95 (5, 2Н), 4,78 (άφ 1=9,03, 8,87 Гц, 1Н), 8,05 (άά, 1=9,03, 3,01 Гц, 1Н), 8,40-8,49 (т, 2Н), 8,75 (5, 1Н); МС-ВР рассчитано т^=519,2832 и найдено т^=519,2842 (М+Н)+.
Пример 106
Диметиламид 7-циклопентил-2-[5-((К)-2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4.6]ундец-3-ил)пиридин-2иламино] -7Н-пирроло [2,3Ю]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Стадия 1
Получение трет-бутилового эфира (К)-3-[6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]-2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4.6]ундекан-8-карбоновой кислоты.
По общей методике Ν-С сочетания 1 трет-бутиловый эфир (К)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-2-оксо-1окса-3,8-диазаспиро[4.6]ундекан-8-карбоновой кислоты объединяли с диметиламидом 2-хлор-7циклопентил-7Н-пирроло[2,3Ю]пиримидин-6-карбоновой кислоты, что давало трет-бутиловый эфир (К)3-[6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3Ю]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]-2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4.6]ундекан-8-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,175 г, 0,272 ммоль) с выходом 66%. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОЮ6) δ ч./млн 1,42 (5, 9Н), 1,61-1,78 (т, 3Н), 1,791,96 (т, 3Н), 1,96-2,14 (т, 7Н), 2,38-2,48 (т, 2Н), 3,06 (ά, 1==10,54 Гц, 6Н), 3,20-3,33 (т, 2Н), 3,36-3,63 (т, 2Н), 3,82-3,97 (т, 2Н), 4,75 (квинтет, 1=8,78 Гц, 1Н), 6,63 (5, 1Н), 7,98 (ά, 1=9,03 Гц, 1Н), 8,34 (ά, 1=9,54 Гц, 1Н), 8,44 (5, 1Н), 8,81 (5, 1Н), 9,78 (5, 1Н); МС т/ζ 619,5 (М+Н)+.
Стадия 2
Получение диметиламида 7-циклопентил-2-[5-((К)-2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4.6]ундец-3ил)пиридин-2-иламино] -7Н-пирроло [2,3Ю]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
По методике удаления защитной группы 1 трет-бутиловый эфир (К)-3-[6-(7-циклопентил-6диметилкарбамоил-7Н-пирроло [2,3Ю]пиримидин-2-иламино)пиридин-3 -ил] -2-оксо-1 -окса-3,8-диазаспиро[4.6]ундекан-8-карбоновой кислоты превращали в диметиламид 7-циклопентил-2-[5-((К)-2-оксо-1окса-3,8-диазаспиро [4.6]ундец-3 -ил)пиридин-2-иламино]-7Н-нирроло [2,3 -ά] пиримидин-6 -карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,090 г, 0,167 ммоль) с выходом 70%. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ч./млн 1,65-1,86 (т, 3Н), 1,97 (άά, 1=10,79, 4,27 Гц, 1Н), 2,01-2,29 (т, 9Н), 2,46-2,64 (т, 2Н), 2,88-3,11 (т, 4Н), 3,13-3,22 (т, 6Н), 3,94 (5, 2Н), 4,77 (άφ 1=9,03, 8,87 Гц, 1Н), 6,63 (5, 1Н), 8,04 (άά, 1=9,29, 2,76 Гц, 1Н), 8,40-8,49 (т, 2Н), 8,76 (5, 1Н); МС-ВР рассчитано т^=519,2832 и найдено
- 108 022355 тА=519,2834 (М+Н)+.
Пример 107
-Циклопентил-N,N-диметил-2-(5-(2-оксо-1 -окса-3,7-диазаспиро [4.5]декан-3 -ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоксамид.
Стадия 1
Получение трет-бутилового эфира 3-(6-нитропиридин-3-ил)-2-оксо-1-окса-3,7диазаспиро [4.5]декан-7 -карбоновой кислоты.
По общей методике Ν-С сочетания 1 трет-бутиловый эфир 2-оксо-1-окса-3,7-диазаспиро[4.5]декан7-карбоновой кислоты (0.546 г, 2,130 ммоль) (литература: патент Германии ЭЕ10 2005 030051А1 (28/12/2006)) объединяли с 5-бром-2-нитропиридином (0,432 г, 2,130 ммоль, 1,0 экв.), что давало третбутиловый эфир 3 -(6-нитропиридин-3 -ил)-2-оксо-1 -окса-3,7-диазаспиро [4.5]декан-7 -карбоновой кислоты в виде коричневого твердого вещества (0,709 г, 1,735 ммоль) с выходом 81%. Ή ЯМР (400 МГц, СЭС!,) δ ч./млн 1,46 (Ъг. к., 9Н), 1,55-1,73 (т, 2Н), 1,89-2,17 (т, 3Н), 3,41 (Ъг. к., 2Н), 3,65 (Ъг. к., 2Н), 3,78-3,88 (т, 1Н), 3,95 (й, 1=8,03 Гц, 1Н), 8,34 (й, 1=9,03 Гц, 1Н), 8,54 (Ъг. к., 1Н), 8,61 (йй, 1=9,03, 3,01 Гц, 1Н); МС т/ζ 379,1 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение трет-бутилового эфира 3-(6-аминопиридин-3-ил)-2-оксо-1-окса-3,7диазаспиро [4.5]декан-7 -карбоновой кислоты.
По методике восстановления нитрогруппы 1 трет-бутиловый эфир 3-(6-нитропиридин-3-ил)-2-оксо1-окса-3,7-диазаспиро[4.5]декан-7-карбоновой кислоты (0,605 г, 1,599 ммоль) превращали в третбутиловый эфир 3 -(6-аминопиридин-3 -ил)-2-оксо-1 -окса-3,7-диазаспиро [4.5]декан-7 -карбоновой кислоты (0,549 г, 1,45 ммоль) с выходом 92%. Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ ч./млн 1,45 (к, 1Н), 1,50-1,70 (т, 1Н), 1,79-2,08 (т, 1Н), 3,21 (ΐ, 1=10,04 Гц, 1Н), 3,31-3,47 (т, 1Н), 3,65 (й, 1=9,03 Гц, 1Н), 3,70-3,85 (т, 1Н), 4,41 (Ъг. к., 1Н), 6,55 (й, 1=8,53 Гц, 1Н), 7,91 (йй, 1=8,78, 2,76 Гц, 1Н), 7,96 (й, 1=2,51 Гц, 1Н); МС т/ζ 349,1 (М+Н)+.
Стадия 3
Получение трет-бутилового эфира 3-[6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-2-иламино)пиридин-3 -ил] -2-оксо-1 -окса-3,7-диазаспиро [4.5]декан-7-карбоновой кислоты.
По общей методике Ν-С сочетания 1 трет-бутиловый эфир 3-(6-аминопиридин-3-ил)-2-оксо-1-окса3,7-диазаспиро[4.5]декан-7-карбоновой кислоты объединяли с диметиламидом 2-хлор-7-циклопентил7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты (0,084 г, 0,287 ммоль, 1,0 экв.) и получали третбутиловый эфир 3-[6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]-2-оксо-1-окса-3,7-диазаспиро[4.5]декан-7-карбоновой кислоты, который сразу использовали на последующей стадии удаления защитной группы ВОС.
Стадия 4
- 109 022355
Получение 7-циклопентил-МШ-диметил-2-(5-(2-оксо-1-окса-3,7-диазаспиро[4.5]декан-3ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-6-карбоксамида.
По методике удаления защитной группы 1 трет-бутиловый эфир 3-[6-(7-циклопентил-6диметилкарбамоил-7Н-пирроло [2,3Д]пиримидин-2-иламино)пиридин-3 -ил] -2-оксо-1 -окса-3,7-диазаспиро[4.5]декан-7-карбоновой кислоты превращали в 7-циклопентил-Ы^-диметил-2-(5-(2-оксо-1-окса-3,7диазаспиро[4.5]декан-3-ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-6-карбоксамид, что давало белое твердое вещество (0,070 г, 0,135 ммоль с выходом 47%. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ ч./млн 1,541,68 (т, 1Н), 1,68-1,81 (т, 2Н), 1,81-1,98 (т, 4Н), 1,98-2,14 (т, 6Н), 2,46-2,69 (т, 2Н), 2,77-2,91 (т, 2Н),
2,91-3,12 (т, 2Н), 3,16 (к, 6Н), 3,75 (ά, 1=8,53 Гц, 1Н), 3,91 (ά, 1=8,53 Гц, 1Н), 4,80 (άφ 1=9,03, 8,87 Гц, 1Н), 6,46 (к, 1Н), 8,13 (άά, 1=9,03, 3,01 Гц, 1Н), 8,33 (Ьг. к., 1Н), 8,36 (ά, 1=2,51 Гц, 1Н), 8,51 (ά, 1=9,03 Гц, 1Н), 8,76 (к, 1Н); МС-ВР рассчитано т//=505,2676 и найдено т//=505,2676 (М+Н).
Пример 108
Получение 7 -циклопентил-МШ-диметил-2-(5-(7-метил-2-оксо-1-окса-3,7-диазаспиро [4.5]декан-3 ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-6-карбоксамид.
По общей методике восстановительного алкилирования 1 7-циклопентил-МШ-диметил-2-(5-(2-оксо1 -окса-3,7-диазаспиро [4.5]декан-3 -ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло [2,3Д]пиримидин-6-карбоксамид (0,116 ммоль) превращали в 7-циклопентил-МШ-диметил-2-(5-(7-метил-2-оксо-1-окса-3,7диазаспиро[4.5]декан-3-ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-6-карбоксамид, который выделяли в виде почти белого твердого вещества (0,052 г, 0,098 ммоль) с выходом 85%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,·,) δ ч./млн 1,51-1,79 (т, 6Н), 1,85 (Ьг. к., 1Н), 1,99 (к, 5Н), 2,09 (Ьг. к., 1Н), 2,22 (к, 4Н), 2,372,48 (т, 3Н), 2,68 (ά, 1=8,03 Гц, 1Н), 3,06 (ά, 1=11,04 Гц, 7Н), 3,86-3,98 (т, 2Н), 4,69-4,83 (т, 1Н), 6,63 (к, 1Н), 8,03 (άά, 1=9,29, 2,76 Гц, 1Н), 8,34 (ά, 1=9,03 Гц, 1Н), 8,48 (ά, 1=3,01 Гц, 1Н), 8,81 (к, 1Н), 9,74 (к, 1Н); МС-ВР рассчитано ^^=519,2832 и найдено μ/ζ=519,2834 (М+Н)+.
Пример 109
Диметиламид 7-циклопентил-2-[5-(^)-2-оксо-1-окса-3,7-диазаспиро[4.5]дец-3-ил)пиридин-2иламино] -7Н-пирроло [2,3Д]пиримидин-6-карбоновой кислоты
Стадия 1
- 110 022355
Получение трет-бутилового эфира (8)-3-[6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-2-иламино)пиридин-3 -ил] -2-оксо-1 -окса-3,7-диазаспиро [4.5]декан-7-карбоновой кислоты.
По общей методике Ν-С сочетания 1 (§)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-2-оксо-1-окса-3,7диазаспиро[4.5]декан-7-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир объединяли с диметиламидом 2-хлор7-циклопентил-7Н-пирроло[2,3Ц]пиримидин-6-карбоновой кислоты, что давало трет-бутиловый эфир (8)-3-[6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло [2,3Ц]пиримидин-2-иламино)пиридин-3 -ил] -2оксо-1-окса-3,7-диазаспиро[4.5]декан-7-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,115 г, 0,190 ммоль с выходом 43%. !Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ ч./млн 1,37-1,51 (т, 13Н), 1,51-1,69 (т, 3Н), 1,69-1,84 (т, 2Н), 1,85-2,15 (т, 11Н), 2,47-2,68 (т, 2Н), 3,10-3,19 (т, 6Н), 3,19-3,33 (т, 2Н), 3,43 (ά, 1=14,05 Гц, 1Н), 3,58-3,71 (т, 2Н), 3,71-3,80 (т, 2Н), 3,85 (ά, 1=9,03 Гц, 2Н), 4,12 (ф 1=7,03 Гц, 1Н), 4,44 (Ьг. 5., 1Н), 4,80 (квинтет, 1=8,78 Гц, 1Н), 6,46 (5, 1Н), 7,87-7,99 (т, 1Н), 8,11 (άά, 1=9,29, 2,76 Гц, 1Н), 8,21 (Ьг. 5., 1Н), 8,30 (Ьг. 5., 1Н), 8,52 (ά, 1=9,03 Гц, 1Н), 8,75 (5, 1Н); МС т/ζ 605,5 (М+Н)+.
Стадия 2
Получение диметиламида 7-циклопентил-2-[5-((§)-2-оксо-1-окса-3,7-диазаспиро[4.5]дец-3ил)пиридин-2-иламино] -7Н-пирроло [2,3Ц]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
По методике удаления защитной группы 1 трет-бутиловый эфир (§)-3-[6-(7-циклопентил-6диметилкарбамоил-7Н-пирроло [2,3Ц]пиримидин-2-иламино)пиридин-3 -ил] -2-оксо-1 -окса-3,7диазаспиро[4.5]декан-7-карбоновой кислоты превращали в диметиламид 7-циклопентил-2-[5-((§)-2-оксо1 -окса-3,7-диазаспиро [4.5]дец-3 -ил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло [2,3Ц]пиримидин-6-карбоновой кислоты (0,062 г, 0,123 ммоль) с выходом 71%. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ч./млн 1,66 (άάά, 1=9,66, 6,65, 3,26 Гц, 1Н), 1,70-1,81 (т, 2Н), 1,81-2,00 (т, 2Н), 2,00-2,16 (т, 5Н), 2,47-2,64 (т, 2Н), 2,66-2,80 (т, 1Н), 2,80-2,90 (т, 1Н), 2,90-2,99 (т, 1Н), 2,99-3,10 (т, 1Н), 3,16 (ά, 1=4,52 Гц, 7Н), 3,83-3,90 (т, 1Н), 3,90-3,99 (т, 1Н), 4,78 (άφ 1=9,03, 8,87 Гц, 1Н), 8,07 (άά, 1=9,29, 2,76 Гц, 1Н), 8,44 (5, 1Н), 8,46 (ά, 1=5,02 Гц, 1Н), 8,75 (5, 1Н); МС-ВР рассчитано тА=505,2676 и найдено тА=505,2683 (М+Н)+.
Пример 110
Диметиламид 7-циклопентил-2-[5-((К)-2-оксо-1-окса-3,7-диазаспиро[4.5]дец-3-ил)пиридин-2иламино] -7Н-пирроло [2,3Ц]пиримидин-6-карбоновой кислоты
Стадия 1
Получение трет-бутилового эфира (К)-3-[6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-2-иламино)пиридин-3 -ил] -2-оксо-1 -окса-3,7-диазаспиро [4.5]декан-7-карбоновой кислоты.
По общей методике Ν-С сочетания 1 трет-бутиловый эфир (К)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-2-оксо-1окса-3,7-диазаспиро[4.5]декан-7-карбоновой кислоты объединяли с диметиламидом 2-хлор-7циклопентил-7Н-пирроло[2,3Ц]пиримидин-6-карбоновой кислоты, что давало трет-бутиловый эфир (К)3-[6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]-2- 111 022355 оксо-1-окса-3,7-диазаспиро[4.5]декан-7-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,175 г, 0,275 ммоль) с выходом 64%. !Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ ч./млн 1,47 (к, 9Н), 1,55-1,68 (т, 2Н), 1,68-1,85 (т, 3Н), 1,88-2,18 (т, 8Н), 2,50-2,68 (т, 2Н), 3,13-3,21 (т, 6Н), 3,21-3,32 (т, 1Н), 3,37-3,58 (т, 1Н), 3,613,72 (т, 1Н), 3,75 (й, 1=8,53 Гц, 2Н), 3,86 (й, 1=8,53 Гц, 2Н), 4,72-4,95 (т, 1=8,91, 8,91, 8,78, 8,53 Гц, 1Н),
6,48 (к, 1Н), 8,14 (йй, 1=9,29, 2,76 Гц, 1Н), 8,31 (Ьг. к., 1Н), 8,53 (й, 1=9,54 Гц, 1Н), 8,76 (к, 1Н); МС т/ζ 605,5 (М+Н)+.
Стадия 2
Диметиламид 7-циклопентил-2-[5-((К)-2-оксо-1-окса-3,7-диазаспиро[4.5]дец-3-ил)пиридин-2иламино]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
По методике удаления защитной группы 1 трет-бутиловый эфир (К)-3-[6-(7-циклопентил-6циметилкарбамоил-7Н-пирроло [2,3 -й] пиримидин-2 -иламино)пиридин-3 -ил] -2-оксо-1-окса-3,7диазаспиро[4.5]декан-7-карбоновой кислоты превращали в диметиламид 7-циклопентил-2-[5-((К)-2-оксо1 -окса-3,7-диазаспиро [4.5]дец-3 -ил)пиридин-2-иламино] -7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,120 г, 0,238 ммоль) с выходом 85%. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ч./млн 1,66 (ййй, 1=9,79, 6,53, 3,26 Гц, 1Н), 1,70-1,81 (т, 2Н), 1,81-2,01 (т, 2Н), 2,01-2,18 (т, 5Н), 2,47-2,64 (т, 2Н), 2,69-2,82 (т, 1Н), 2,85 (й, 1=6,02 Гц, 1Н), 2,91-2,99 (т, 1Н), 2,99-3,09 (т, 1Н), 3,103,20 (т, 6Н), 3,82-3,90 (т, 1Н), 3,90-3,99 (т, 1Н), 4,78 (цй, 1=8,95, 8,78 Гц, 1Н), 6,63 (к, 1Н), 8,07 (йй, 1=9,54, 2,51 Гц, 1Н), 8,44 (к, 1Н), 8,46 (й, 1=5,02 Гц, 1Н), 8,75 (к, 1Н); МС-ВР рассчитано т&=505,2676 и найдено т//=505,2676 (М+Н)+.
Пример 111
Диметиламид 7-циклопентил-2-[5-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)пиридин-2-иламино]-7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Стадия 1
Получение трет-бутилового эфира 5-(6-нитропиридин-3-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2карбоновой кислоты.
2-Бром-5-нитропиридин (4,75 г, 23,4 ммоль, 1,0 экв.) и трет-бутиловый эфир (К,К)-2,5диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты (5,04 г, 25,4 ммоль, 1,1 экв.) объединяли в ДМФ (60 мл) и нагревали при 100°С. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли этилацетатом, несколько раз промывали водой, затем рассолом, органический слой сушили (№28О4), фильтровали, и органические вещества концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии при элюировании смесями МеОН/ДХМ и получали искомый продукт (4,3 г, 57%); МС т/ζ 278,4 (М-С4НЭ).
Стадия 2
- 112 022355
Трет-бутиловый эфир 5-(6-аминопиридин-3-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты.
Трет-бутиловый эфир 5-(6-нитропиридин-3-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты (1,00 г, 3,12 ммоль, 1,0 экв.) гидрировали в сосуде Парра при давлении, равном 50 фунт-сила/дюйм, с использованием Ρά/С (0,250 г) в этилацетате (25 мл) в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит промывали с помощью МеОН и фильтрат концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии с использованием смесей (МеОН/СИ2С12) и получали пурпурное твердое вещество (0,648 г, 68%). 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ч./млн 1,44 (ά, 1=19,71 Гц, 12Н), 1,84-2,07 (т, 3Н), 3,11 (ά, 1=8,59 Гц, 1Н), 3,29-3,51 (т, 3Н), 3,52-3,60 (т, 1Н), 4,02 (Ьг. к., 2Н), 4,29 (к, 1Н), 6,46-6,55 (т, 1Н), 6,84 (άά, 1=8,59, 2,53 Гц, 1Н), 7,50 (Ьг. к., 1Н); МС т/ζ 291,6 (М+Н)+.
Стадия 3
Получение трет-бутилового эфира 4-[6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин-2-иламино)пиридин-3 -ил] пиперазин-1 -карбоновой кислоты.
По общей методике Бухвальда 1 диметиламид 2-хлор-7-циклопентил-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин6-карбоновой кислоты (200 мг, 0,683 ммоль, 1,0 экв.) объединяли с трет-бутиловым эфиром 5-(6аминопиридин-3-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты (218 мг, 0,751 ммоль, 1,1 экв.) и получали трет-бутиловый эфир 4-[6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты (350 мг, выход 94%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ ч./млн 1,32 (к, 6Н), 1,39 (к, 6Н), 1,62 (Ьг. к., 3Н), 1,94 (Ьг. к., 8Н), 2,41 (Ьг. к., 3Н),
2,92-3,02 (т, 2Н), 3,05 (Ьг. к., 7Н), 3,26 (ά, 1=11,12 Гц, 3Н), 3,34 (Ьг. к., 3Н), 3,51-3,64 (т, 1Н), 4,39 (к, 1Н), 4,45 (Ьг. к., 1Н), 4,55 (Ьг. к., 1Н), 4,72 (ί, 1=8,59 Гц, 1Н), 6,58 (к, 1Н), 7,12 (άά, 1=9,09, 3,03 Гц, 1Н), 7,74 (ά, 1=2,53 Гц, 1Н), 8,02 (ί, 1=8,08 Гц, 1Н), 8,72 (к, 1Н), 9,15 (к, 1Н); МС т/ζ 547,1 (М+Н)+.
Стадия 4
Получение диметиламида 7-циклопентил-2-[5-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)пиридин-2иламино] -7Η-γΓΓθ1ο [2,3О]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Обработка трет-бутилового эфира 4-[6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-2--иламино)пиридин-3-ил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты с помощью ТФК по общей методике удаления защитной группы 2 для удаления группы ВОС давала диметиламид 7-циклопентил-2[5-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-6-карбоновой кислоты (117 мг, 47%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ ч./млн 1,65 (Ьг. к., 3Н), 1,79 (к, 1Н), 1,90 (к, 1Н),
1,93-2,02 (т, 5Н), 2,43 (Ьг. к., 3Н), 2,82-2,91 (т, 3Н), 3,05 (Ьг. к., 6Η), 3,49-3,57 (т, 1Η), 3,64 (Ьг. к., 1Η), 4,37 (к, 1Η), 4,67-4,79 (т, 1Η), 6,57 (к, 1Η), 7,04 (άά, 1=9,09, 3,03 Гц, 1Η), 7,68 (ά, 1=3,03 Гц, 1Η), 8,03 (ά, 1=9,09 Гц, 1Η), 8,71 (к, 1Η), 9,07 (к, 1Η); МС т/ζ 447,2 (М + I)'.
Пример 112
- 113 022355
Диметиламид 7-циклопентил-2-[5-(3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)пиридин-2-иламино]-7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Стадия 1
н
Получение трет-бутилового эфира 3-(6-нитропиридин-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8карбоновой кислоты.
В соответствии с примером 78, стадия 1, с использованием 5-бром-2-нитропиридина (200 мг, 0,985 ммоль, 1,0 экв.) и трет-бутилового эфира (3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (934 мг, 4,40 ммоль, 4,5 экв.) получали трет-бутиловый эфир 3-(6-нитропиридин-3-ил)-3,8диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (242 мг, 74%). 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ч./млн 1,51 (к, 10Н), 1,75-1,89 (т, 2Н), 2,01-2,12 (т, 2Н), 3,27 (б, 1=1 1,12 Гц, 2Н), 3.59 (б, 1=11,62 Гц, 2Н),
4,48 (Ьг. к, 2Н), 7,17 (бб, 1=9,09, 3,03 Гц, 1Н), 8, (10б, 1=3,03 Гц, 1Н), 8,19 (б. 1==9,09 Гц, 1Н); МС т/ζ 335,1 (М+Н)+.
Стадия 2
Получение трет-бутилового эфира 3-(6-аминопиридин-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8карбоновой кислоты.
В соответствии с примером 78, стадия 2, с использованием трет-бутилового эфира 5-(6нитропиридин-3-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1] гептан-2-карбоновой кислоты (240 мг, 0,718 ммоль, 1,0 экв.) и Рб/С (76 мг) получали трет-бутиловый эфир 3-(6-аминопиридин-3-ил)-3,8-диазабицикло[3 2.1]октан-8карбоновой кислоты (205 мг, 94%); МС т/ζ 305,2 (М+Н)+.
Стадия 3
Получение трет-бутилового эфира 3-[6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-2-иламино)-яиридин-3 -ил] -3,8-диазабицикло [3.2.1] октан-8 -карбоновой кислоты.
По общей методике Бухвальда 1 диметиламид 2-хлор-7-циклопентил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин- 114 022355
6-карбоновой кислоты (139 мг, 0,476 ммоль, 1,0 экв.) объединяли с трет-бутиловьш эфиром 3-(6аминопиридин-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (145 мг, 0,476 ммоль, 1,0 экв.) и получали трет-бутиловый эфир 3-[6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (143 мг, выход 51%). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ч./млн 1,42 (5, 9Н), 1,57-1,70 (т, 2Н), 1,74-1,92 (т, 4Н), 1,98 (Ьг. 5., 4Н), 2,36-2,48 (т, 2Н), 2,78 (б, 1=10,11 Гц, 2Н), 3,05 (Ьг. 5., 6Н), 3,48 (б, 1=10,11 Гц, 2Н), 4,24 (Ьг. 5., 2Н), 4,73 (цб, 1=8,76, 8,59 Гц, 1Н), 6,59 (5, 1Н), 7,37 (бб, 1=9,09, 3,03 Гц, 1Н), 7,94 (б, 1=3,03 Гц, 1Н), 8,13 (б, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,75 (5, 1Н), 9,24 (5, 1Н); МС т/ζ 561,3 (М+Н).
Стадия 4
Диметиламид 7-циклопентил-2-[5-(3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)пиридин-2-иламино]-7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Обработка трет-бутилового эфира 3-[6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты с помощью ТФК по общей методике удаления защитной группы 2 для удаления группы ВОС давала диметиламид 7циклопентил-2-[5-(3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин6-карбоновой кислоты (83 мг, 76%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ч./млн 1,54-1,72 (т, 2Н), 1,86-2,04 (т, 8Н), 2,36-2,48 (т, 2Н), 2,93-3,11 (т, 8Н), 3,59 (б, 1=10,11 Гц, 2Н), 4,06 (Ьг. 5., 2Н), 4,74 (цб, 1=8,76, 8,59 Гц, 1Н), 6,60 (5, 1Н), 7,41 (бб, 1=9,35, 2,78 Гц, 1Н), 7,97 (б, 1=2,53 Гц, 1Н), 8,16 (б, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,36 (Ьг. 5., 1Н), 8,75 (5, 1Н), 9,30 (5, 1Н); МС т/ζ 461,2 (М+Н).
Пример 113
Стадия 1
Получение трет-бутилового эфира 6-оксо-1,7-диазаспиро[4,4]нонан-1-карбоновой кислоты 1.
К раствору гидрохлорида 1,7-диазаспиро[4,4]нонан-6-она (0,98 г, 5,4 ммоль) в дихлорметане добавляли трет-бутилдикарбонат (1,41 г, 6,48 ммоль) и триэтиламин (1,3 г, 13,5 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Раствор разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу отделяли, сушили, фильтровали, концентрировали и получали третбутиловый эфир 6-оксо-1,7-диазаспиро[4,4]нонан-1-карбоновой кислоты в виде белого порошкообразного вещества (1,3 г) с выходом 100%, который сразу использовали без дополнительной очистки, 1Н ЯМР (400 МГц, СП2С12) δ 6,13-5,74 (Ьг, 1Н), 3,59-3,20 (т, 4Н), 2,75-2,49 (т, 1Н), 2,16-1,76 (т, 5Н), 1,43 (5, 3Н), 1,42 (5, 6Н); МС т/ζ 241,2 (М+Н)+.
Стадия 2
Получение трет-бутилового эфира 7-(6-нитропиридин-3-ил)-6-оксо-1,7-диазаспиро[4,4]нонан-1карбоновой кислоты.
По общей методике Ν-С сочетания 1 трет-бутиловый эфир 6-оксо-1,7-диазаспиро[4,4]нонан-1- 115 022355 карбоновой кислоты (1,3 г, 5,41 ммоль) объединяли с 5-бром-2-нитропиридином (1,10 г, 5,41 ммоль), что давало трет-бутиловый эфир 7-(6-нитропиридин-3-ил)-6-оксо-1,7-диазаспиро[4,4]нонан-1-карбоновой кислоты (1,55 г) с выходом 79%. !Н ЯМР (400 МГц, СЭ2С12) 8,94-8,81 (т, 1Η), 8,68-8,59 (т, 1Η), 8,388,27 (т, 1Н), 4,17-3,74 (т 2Н), 3,66-3,45 (т, 2Н), 2,88-2,58 (т, 1Η), 2,26-1,87 (т, 5Н), 1,46 9к, 3Н), 1,32 (к, 6Н); МС-ВР т/ζ 368,1620 (М+Н)+.
Стадия 2
Получение трет-бутилового эфира 7-(6-аминопиридин-3-ил)-6-оксо-1,7-диазаспиро[4,4]нонан-1карбоновой кислоты.
По методике восстановления нитрогруппы 1 трет-бутиловый эфир (7-(6-нитропиридин-3-ил)-6оксо-1,7-диазаспиро[4,4]нонан-1-карбоновой кислоты (1,55 г, 4,28 ммоль) превращали в трет-бутиловый эфир 7-(6-аминопиридин-3-ил)-6-оксо-1,7-диазаспиро[4,4]нонан-1-карбоновой кислоты (1 г) с выходом 70%. !Н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ 8,21-8,05 (т, 1Н), 7,87-7,68 (т, 1Н), 6,68-6,57 (т, 1Н), 3,85-3,72 (т 2Н), 3,60-3,40 (т, 2Н), 2,67-2,47 (т, 1Н), 2,23-1,83 (т, 5Н), 1,46 9к, 3Н), 1,39 (к, 6Н); МС-ВР т/ζ 333,1933 (М+Н)+.
Стадия 3
Получение трет-бутилового эфира 7-(6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-2-иламинопиридин-3 -ил)-6-оксо-1,7-диазаспиро [4,4]нонан-1-карбоновой кислоты.
По общей методике Ν-С сочетания 1 трет-бутиловый эфир 7-(6-аминопиридин-3-ил)-6-оксо-1,7диазаспиро[4,4]нонан-1-карбоновой кислоты (114 мг, 0,34 ммоль) объединяли с диметиламидом 2-хлор-7циклопентил-7Н-пирроло[2,3Л]пирими,дин-6-карбоновой кислоты (100 мг, 0,34 ммоль), что после колоночной хроматографии на силикагеле давало трет-бутиловый эфир 7-(6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Нпирроло [2,3 4]пирими,дин-2-иламинопири,дин-3 -ил)-6-оксо-1,7-диазаспиро [4,4]нонан-1-карбоновой кислоты (100 мг) с выходом 49%. МС т/ζ 589,5 (М+Н)+.
Стадия 4
Получение диметиламида 7-циклопентил-2-[5-(6-оксо-1,7-диазаспиро[4,4]нон-7-ил)пиридин-2иламино] -7Н-пирроло [2,3Л]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
По методике удаления защитной группы 1 трет-бутиловый эфир 7-(6-(7-циклопентил-6диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3Л]пиримидин-2-иламинопиридин-3-ил)-6-оксо-1,7диазаспиро[4,4]нонан-1-карбоновой кислоты (100 мг, 0,17 ммоль) превращали в диметиламид 7циклопентил-2-[5-(6-оксо-1,7-диазаспиро[4,4]нон-7-ил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-6-карбоновой кислоты (80 мг) с выходом 96%. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) 5 8,77 (к, 1Η), 8,60-8,53 (т, 1Η), 8,50-8,42 (т, 1Η), 8,18-8,16 (т, 1Η), 6,63 (к, 1Н), 4,83-4,67 (т, 1Η), 3,93-3,78 (т 2Н), 3,25-3,11 (т, 1Η), 3,15 (к, 6Н), 3,06-2,95 (т, 1Н), 2,65-2,46 (т, 2Н), 2,32-1,83 (т, 10Н), 1,83-1,68 (т, 2Н); МС-ВР т/ζ 489,2727 (М+Н)+.
Пример 114
- 116 022355
Стадия 1
Получение трет-бутилового эфира 2-(6-нитропиридин-3-ил)-1-оксо-2,9-диазаспиро[5,5]ундекан-9карбоновой кислоты.
По общей методике Ν-С сочетания 1 трет-бутиловый эфир 1-оксо-2,9-диазаспиро[5,5]ундекан-9карбоновой кислоты (200 мг, 0,74 ммоль) в диоксане объединяли с 5-бром-2-нитропиридинои (150 мг, 0,74 ммоль) и после очистки получали трет-бутиловый эфир 2-(6-нитропиридин-3-ил)-1-оксо-2,9диазаспиро[5,5]ундекан-9-карбоновой кислоты (100 мг) с выходом 34%. 1Н ЯМР (400 МГц, СЛ2С12) 8,56 (й, 1=2,51 Гц, 1Н), δΠ8,28 (й, 1=8,53 Гц, 1Н), 8,03-7,98 (т, 1Н), 3,91-3,75 (т 4Н), 3,29-3,16 (т, 2Н), 2,231,94 (т, 6Н), 1,65-1,55 (т, 2Н), 1,47(8, 9Н); МС т/ζ 391,2 (М+Н)+.
Стадия 2
Получение трет-бутилового эфира 2-(6-аминопиридин-3-ил)-1-оксо-2,9-диазаспиро[5,5]ундекан-9карбоновой кислоты.
По методике восстановления нитрогруппы 1 трет-бутиловый эфир 2-(6-нитропиридин-3-ил)-1-оксо2,9-диазаспиро[5,5]ундекан-9-карбоновой кислоты (100 мг, 0,26 ммоль) превращали в трет-бутиловый эфир 2-(6-аминопиридин-3-ил)-1-оксо-2,9-диазаспиро[5,5]ундекан-9-карбоновой кислоты (92 мг) с выходом 100%. !Н ЯМР (400 МГц, СЛ3ОЛ) δ 7,75 (й, 1=2,51 Гц, 1Н), 7,34-7,28 (т, 1Н), 6,59 (й, 1=9,54 Гц, 1Н), 3,89-3,74 (т, 3Н), 3,67-3,54 (т, 3Н), 2,11-1,92 (т, 6Н), 1,65-1,52 (т, 2Н), 1,45(8, 9Н); МС т/ζ 361,5 (М+Н)+.
Стадия 3
Получение трет-бутилового эфира 2-[6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-2-иламино)пиридин-3 -ил] -1 -оксо-2,9-диазаспиро [5,5]ундекан-9-карбоновой кислоты.
По общей методике Ν-С сочетания 1 трет-бутиловый эфир 2-(6-аминопиридин-3-ил)-1-оксо-2,9диазаспиро[5,5]ундекан-9-карбоновой кислоты (98 мг, 0,27 ммоль) объединяли с диметиламидом 2-хлор7-циклопентил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты (80 мг, 0,27 ммоль), что давало третбутиловый эфир 2-[6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2иламино)пиридин-3-ил]-1-оксо-2,9-диазаспиро[5,5]ундекан-9-карбоновой кислоты (155 мг) с выходом 92%. !Н ЯМР (400 МГц, СЛ2С12) δ 8,92-8,70 (т, 1Н), 8,63-8,53 (т, 1Н), 8,25-8,13 (т, 1Н), 7,75-7,36 (т, 1Н), 6,59-6,46 (т, 1Н), 4,93-4,70 (т, 1Н), 3,93-3,78 (т 2Н), 3,74-3,65 (т, 2Н), 3,28-3,18 (т, 2Н), 3,14 (8, 6Н), 2,65-2,49 (т, 2Н), 2,24-1,88 (т, 9Н), 1,85-1,71 (т, 2Н), 1,65-1,50 (т, 3Н), 1,47 (8, 9Н); МС-ВР т/ζ 617,3583 (М+Н)+.
- 117 022355
Стадия 4
Получение диметиламида 7-циклопентил-2-[5-(1-оксо-2,9-диазаспиро[5,5]ундец-2-ил)пиридин-2иламино]-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
По методике удаления защитной группы 1 трет-бутиловый эфир 2-[6-(7-циклопентил-6диметилкарбамоил-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-2-иламино)пиридин-3 -ил] -1 -оксо-2,9диазаспиро[5,5]ундекан-9-карбоновой кислоты (45 мг, 0,07 ммоль) превращали в диметиламид 7циклопентил-2-[5-(1-оксо-2,9-диазаспиро[5,5]ундец-2-ил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-6-карбоновой кислоты (30 мг) с выходом 80%. 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ 8,77 (5, 1Н), 8,51 (б, 1=9,03 Гц, 1Н), 8,18-8,12 (т, 1Н), 7,73-7,64 (т, 1Н), 6,64 (5, 1Н), 4,85-4,71 (т, 1Н), 3,74-3,64 (т 2Н), 3,15 (5, 6Н), 3,08-2,96 (т, 2Н), 2,92-2,81 (т, 2Н), 2,64-2,48 (т, 2Н), 2,21-1,98 (т, 10Н), 1,81-1,69 (т, 2Н), 1,68-1,58 (т, 2Н); МС-ВР т/ζ 517,3040 (М+Н)+.
Пример 115
Диметиламид 7-циклопентил-2-[5-(1-оксогексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)пиридин-2иламино]-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Стадия 1
Получение 2-(6 -нитропиридин-3 -ил)гексагидропирроло [1,2-а] пиразин- 1-она.
По общей методике Ν-С сочетания 1 гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-1-он объединяли с 5-бром-2нитропиридином, что давало 2-(6-нитропиридин-3-ил)гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-1-он (250 мг) с выходом 66%. !Н ЯМР (400 МГц, СП2С'Ь) 5 8,73 (б, 1=2,51 Гц, 1Н), 8,37 (б, 1=8,53 Гц, 1Н), 8,29-8,19 (т, 1Н), 4,17-4,15 (т 1Н), 3,86-3,76 (т, 1Н), 3,65-3,56 (т, 1Н), 3,27-3,02 (т, 3Н), 2,89-2,78 (т, 1Н), 2,34-2,20 (т, 1Н), 2,13-1,79 (т, 3Н); МС-ВР т/ζ 263,1146 (М+Н)+.
Стадия 2
Получение 2-(6-аминопиридин-3-ил)гексагидропирроло| 1,2-а]пиразин-1-она.
По методике восстановления нитрогруппы 1 2-(6-нитропиридин-3-ил)гексагидропирроло[1,2а]пиразин-1-он превращали в 2-(6-аминопиридин-3-ил)гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-1-он (220 мг) с выходом 99%. !Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 8,07-7,78 (т, 1Н), 7,65-7,33 (т, 1Н), 7,06-6,55 (т, 1Н), 3,983,78 (т 1Н), 3,69-3,55 (т, 1Н), 3,55-3,44 (т, 1Н), 3,23-2,96 (т, 3Н), 2,87-2,72 (т, 1Н), 2,30-2,12 (т, 1Н), 2,07-1,75 (т, 3Н); МС-ВР т/ζ 233,1408 (М+Н)+.
Стадия 3
- 118 022355
Получение диметиламида 7-циклопентил-2-[5-( 1 -оксогексагидропирроло [ 1,2-б]пиразин-2ил)пиридин-2-иламино] -7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
По общей методике Ν-С сочетания 1 2-(6-аминопиридин-3-ил)гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-1он объединяли с диметиламидом 2-хлор-7-циклопентил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты, что давало диметиламид 7-циклопентил-2-[5-(1-оксогексагидропирроло[1.2-а]пиразин-2ил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты (67 мг) с выходом 31%. 1Н ЯМР (400 МГц, СЛзОЛ) δ 8,77 (к, 1Н), 8,52 (б, 1=9,03 Гц, 1Н), 8,24 (б, 1=2,51 Гц, 1Н), 7,76-7,64 (т, 1Н), 6,64 (к, 1Н), 4,84-4,70 (т, 1Н), 4,01-3,92 (т, 1Н), 3,74-3,64 (т, 1Н), 3,57-3,51 (т, 1Н), 3,16 (к, 6Н), 3,253,05 (т, 3Н), 2,87-2,79 (т, 1Н), 2,62-2,50 (т, 2Н), 2,31-2,22 (т, 1Н), 2,16-1,92 (т, 6Н), 1,91-1,82 (т, 1Н), 1,80-1,70 (т, 2Н); МС-ВР т/ζ 489,2734 (М+Н)+.
Пример 116
-Циклопентил-2-(5-(гексагидропирроло [ 1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)пиридин-2-иламино)-Ы,Ю диметил-7Н-пирроло [2,3 -б] пиримидин-6 -карбоксамид
Стадия 1
Получение 2-(6-нитропиридин-3-ил)октагидропирроло[1,2-а]пиразина По общей методике Ν-С сочетания 1 5-бром-2-нитропиридин (483 мг, 2,38 ммоль) объединяли с октагидропирроло[1,2с]пиримидином (300 мг, 2,38 ммоль), что давало 2-(6-нитропиридин-3-ил)октагидропирроло[1,2а]пиразин (270 мг) с выходом 45%. 1Н ЯМР (400 МГц, СШСМ δ 8,19-8,09 (т, 2Н), 7,26-7,14 (т, 1Н), 4,05-3,96 (т 1Н), 3,92-3,80 (т, 1Н), 3,25-3,08 (т, 3Н), 2,87-2,74 (т, 1Н), 2,44-2,32 (т, 1Н), 2,28-2,08 (т, 2Н), 2,02-1,72 (т, 3Н), 1,61-1,44 (т, 1Н); МС т/ζ 249,2 (М+Н)+.
Стадия 2
Получение 5-(гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)пиридин-2-амина.
По методике восстановления нитрогруппы 1 2-(6-нитропиридин-3-ил)октагидропирроло[1,2а]пиразин (270 мг, 1,09 ммоль) превращали в 5-(гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)пиридин-2амин (223 мг) с выходом 94%. 1Н ЯМР (400 МГц, СО-СМ δ 7,57 (к, 1Н), 7,29 (б, 1=9,03 Гц, 1Н), 6,54 (б, 1=9,02 Гц, 1Н), 3,50-3,41 (т 1Н), 3,36-3,24 (т, 1Н), 3,13-3,03 (т, 2Н), 2,81-2,71 (т, 1Н), 2,48-2,34 (т, 2Н), 2,30-2,15 (т, 2Н), 1,95-1,73 (т, 3Н), 1,52-1,37 (т, 1Н); МС-ВР т/ζ 219,1612 (М+Н)+.
Стадия 3
- 119 022355
Получение 7-циклопентил-2-(5-(гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)пиридин-2-иламино)^^диметил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоксамида.
По общей методике Ν-С сочетания 1 2-хлор-7-циклопентил-Ы^-диметил-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-6-карбоксамид (100 мг, 0,34 ммоль) объединяли с 5-(гексагидропирроло[1,2-а]пиразин2(1Н)-ил)пиридин-2-амином (74,6 мг, 0,34 ммоль), что давало 7-циклопентил-2-(5(гексагидропирроло [ 1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)пиридин-2-иламино)-Ы^-диметил-7Н-пирроло [2,3й]пиримидин-6-карбоксамид (60 мг) с выходом 37%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,30 (5, 1Н). 8,77 (5, 1Н), 8,18-8,12 (т, 1Н), 8,02-7,98 (т, 1Н), 7,48- 7,40 (т, 1Н), 6,59 (5, 1Н), 4,78-4,68 (т, 1Н), 3,77-3,72 (т, 1Н), 3,62-3,55 (т, 1Н), 3,08 (5, 3Н), 3,04 (5, 3Н), 2,77-2,63 (т, 2Н), 2,51-2,31 (т, 4Н), 2,30-2,21 (т, 1Н), 2,13-1,91 (т, 6Н), 1,88-1,58 (т, 5Н), 1,43-1,33 (т, 1Н); МС-ВР т/ζ 475,2941 (М+Н)+.
Пример 117
7-Циклопентил-Н^-диметил-2-(5-(1-оксо-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2-ил)пиридин-2-иламино)-7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоксамид.
Стадия 1
Получение трет-бутил-2-(6-аминопиридин-3-ил)-3-оксо-2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбоксилата. По методике восстановления нитрогруппы 1 трет-бутил-2-(6-нитропиридин-3-ил)-3-оксо-2,8диазаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат (400 мг, 1,06 ммоль) превращали в трет-бутил-2-(6-аминопиридин3-ил)-3-оксо-2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат (250 мг) с выходом 67%. 1Н ЯМР (400 МГц, Π):ΟΙ)ί δ 8,03 (5, 1Н), 7,73-7,63 (т, 1Н), 6,64-6,56 (т, 1Н), 3,68 (5, 2Н), 3,61-3,48 (т, 2Н), 3,45-3,34 (т, 2Н), 2,51 (5, 2Н), 1,73-1,62 (т, 4Н), 1,45 (5, 9Н); МС-ВР т/ζ 347,2092 (М+Н)+.
Стадия 2
Получение 2-(6-(7-циклопентил-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2иламино)пиридин-3-ил)-1-оксо-2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбоксилата.
По общей методике Ν-С сочетания 1 2-хлор-7-циклопентил-Ы^-диметил-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-6-карбоксамид (135 мг, 0,46 ммоль) объединяли с трет-бутил-2-(6-аминопиридин-3-ил)-3оксо-2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбоксилатом (160 мг, 0,46 ммоль), что давало трет-бутил-2-(6-(7циклопентил-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-2-иламино)пиридин-3 -ил)-1 -оксо-2,8диазаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат (270 мг) с выходом 97%. 1Н ЯМР (400 МГц, СО2С12) δ 8,70 (5, 1Н), 8,47-8,36 (т, 2Н), 8,29 (5, 1Н), 8,02-7,94 (т, 1Н), 6,38 (5, 1Н), 4,79-4,66 (т, 1Н), 3,58 (5, 2Н), 3,54-3,45 (т, 2Н), 3,28-3,18 (т, 2Н), 3,02 (5, 6Н), 2,55-2,40 (т, 2Н), 2,42 (5, 2Н), 2,04-1,90 (т, 4Н), 1,73-1,49 (т, 6Н),
- 120 022355
1,36 (к, 9Н); МС-ВР т/ζ 603,3406 (М+Н)+. Стадия 3
Получение 7-циклопентил-N,N-диметил-2-(5-(1-оксо-2,8-диазаспцро[4.5]декан-2-ил)пцрцдин-2иламино)-7Н-пирроло [2,3Ш]пиримидин-6-карбоксамида.
По методике удаления защитной группы 1 трет-бутил-2-(6-(7-циклопентил-6-(диметилкарбамоил)7Н-пирроло [2,3Ш]пиримидин-2-иламино)пиридин-3 -ил)-1 -оксо-2,8-диазаспиро [4.5]декан-8-карбоксилат (270 мг, 0,45 ммоль) превращали в 7-циклопентил-МЩ-диметил-2-(5-(1-оксо-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-6-карбоксамид (86 мг) с выходом 38%. 1Н ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ) δ 8,76 (к, 1Н), 8,53-8,50 (т, 1Н), 8,48-8,42 (т, 1Н), 8,11-8,05 (т, 1Н), 6,64 (к, 1Н), 4,844,71 (т, 1Н), 3,79 (к, 2Н), 3,21-3,10 (т, 6Н), 2,96-2,82 (т, 4Н), 2,62-2,50 (т, 4Н), 2,16-2,01 (т, 4Н), 1,821,67 (т, 6Н); МС-ВР т/ζ 503,2882 (М+Н)+.
Пример 118
-Циклопентил-МЩ-диметил-2 -(5-(5 '-оксо -8-азаспиро [бицикло [3.2.1] октан-3,3 '-пирролидин] -1'ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-6-карбоксамид.
Стадия 1
Получение трет-бутил-1'-(6-аминопиридин-3-ил)-5'-оксо-8-азаспцро[бицикло[3.2.1]октан-3,3'пирролидин]-8-карбоксилата.
По методике восстановления нитрогруппы 1 трет-бутил-1'-(6-нитропиридин-3-ил)-5'-оксо-8азаспцро[бицикло[3.2.1]октан-3,3'-пирролидин]-8-карбоксилат (400 мг, 0,99 ммоль) превращали в третбутил-1'-(6-аминопиридин-3-ил)-5'-оксо-8-азаспиро[бицикло[3.2.1]октан-3,3'-пирролидин]-8-карбоксилат (150 мг) с выходом 40%. !Н ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ) δ 8,01 (к, 1Н), 7,69-7,62 (т, 1Н), 6,63-6,55 (т, 1Н), 4,32-4,21 (т, 2Н), 3,52 (к, 2Н), 2,81 (к, 2Н), 2,07-1,83 (т, 8Н), 1,49 (к, 9Н); МС-ВР т/ζ 373,2239 (М+Н)+.
Стадия 2
Получение трет-бутил-1 '-(6-(7-циклопентил-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин2-иламино)пиридин-3-ил)-5'-оксо-8-азаспиро[бицикло[3.2.1]октан-3,3'-пирролидин]-8-карбоксилата.
По общей методике Ν-С сочетания 1 2-хлор-7-циклопентил-МЩ-диметил-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-6-карбоксамид (162 мг, 0,55 ммоль) объединяли с трет-бутил- Г-(6-аминопиридин-3-ил)-5'- 121 022355 оксо-8-азаспиро[бицикло[3.2.1]октан-3,3'-пирролидин]-8-карбоксилатом (150 мг, 0,55 ммоль), что давало трет-бутил-1'-(6-(7-циклопентил-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2иламино)пиридин-3-ил)-5'-оксо-8-азаспиро[бицикло[3.2.1]октан-3,3'-пирролидин]-8-карбоксилат (250 мг) с выходом 86%.
Ή ЯМР (400 МГц, СО3С13) δ 8,76 (к, 1Н), 8,56-8,49 (т, 1Н), 8,41 (к, 1Н), 8,08- 7,99 (т, 2Н), 6,49 (к, 1Н), 4,88-4,77 (т, 1Н), 4,31 (к, 2Н), 3,62-3,49 (т, 2Н), 3,14 (к, 6Н), 2,82 (к, 2Н), 2,65-2,51 (т, 2Н), 2,16-1,53 (т, 14Н), 1,49 (к, 9Н); МС-ВР т/ζ 629,3568 (М+Н)+.
Стадия 3
Получение 7-циклопентил-НН-ди\1етил-2 -(5-(5 '-оксо-8-азаспиро [бицикло [3.2.1] октан-3,3 'пирролидин] -1 '-ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-6-карбоксамида.
По общей методике получения амида 1 трет-бутил-1'-(6-(7-циклопентил-6-(диметилкарбамоил)-7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил)-5|-оксо-8-азаспиро[бицикло[3.2.1]октан-3,3'пирролидин]-8-карбоксилат (250 мг, 0,47 ммоль) превращали в 7-циклопентил-N,N-диметил-2-(5-(5'оксо-8-азаспиро [бицикло [3.2.1] октан-3,3 '-пирролидин] -1 '-ил)пиридин-2 -иламино)-7Н-пирроло [2,3й]пиримидин-6-карбоксамид (56 мг) с выходом 22%. 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ 8,76 (к, 1Н), 8,50-8,41 (т, 2Н), 8,06-8,00 (т, 1Н), 6,64 (к, 1Н), 4,83-4,72 (т, 1Н), 3,73 (Ъг, 2Н), 3,66 (к, 2Н), 3,16 (к, 6Н), 2,82 (к, 2Н), 2,64-2,49 (т, 2Н), 2,16-1,89 (т, 12Н), 1,83-1,69 (т, 2Н); МС-ВР т/ζ 529,3035 (М+Н)+.
Пример 119
-Циклопенτил-N,N-димеτил-2-(5-(2-оксо-1 -окса-3,8-диазаспиро [4.5]декан-3 -ил)пиридин-2иламино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоксамид.
Стадия 1
Получение трет-бутил-3 -(6-нитропиридин-3 -ил)-2-оксо-1 -окса-3,8-диазаспиро [4.5]декан-8карбоксилата.
По общей методике Ν-С сочетания 1 5-бром-2-нитропиридин (238 мг, 1,17 ммоль) объединяли с трет-бутил-2-оксо-1-окса-3,8~диазаспиро[4.5]декан-8-карбоксилатом (300 мг, 1,17 ммоль), что давало трет-бутил-3-(6-нитропиридин-3-ил)-2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат (400 мг) с выходом 90%. Ή ЯМР (400 МГц, СО3С13) δ 8,66 (к, 1Н), 8,51-8,44 (т, 1Н), 8,37-8,31 (т, 1Н), 4,00-3,86 (т, 1Н), 3,74-3,65 (т, 1Н), 3,44-3,28 (т, 2Н), 3,22-3,08 (т, 2Н), 2,08-1,99 (т, 2Н), 1,93-1,81 (т, 2Н), 1,49 (к, 9Н); МС т/ζ 379,1616 (М+Н)+.
Стадия 2
- 122 022355
Получение трет-бутил-3-(6-аминопиридин-3-ил)-2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]декан-8карбоксилата.
По методике восстановления нитрогруппы 1 трет-бутил-3-(6-нитропиридин-3-ил)-2-оксо-1-окса-3,8диазаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат (400 мг, 1,06 ммоль) превращали в трет-бутил-3-(6-аминопиридин3-ил)-2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат (370 мг) с выходом 100%. 1Н ЯМР (400 МГц, СП;ОП) δ 8,00 (5, 1Н), 7,77 (ά, 1=9,03 Гц, 1Н), 6,64 (ά, 1=9,03 Гц, 1Н), 3,88-3,75 (т, 2Н), 3,44-3,33 (т, 2Н), 3,31 (5, 2Н), 2,01-1,93 (т, 2Н), 1,89-1,78 (т, 2Н), 1,46 (5, 9Н); МС т/ζ 349,1879 (М+Н)+.
Стадия 3
Получение трет-бутил-3-(6-(7-циклопентил-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3Ю]пиримидин-2иламино) пиридин-3-ил)-2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбоксилата.
По общей методике Ν-С сочетания 1 2-хлор-7-циклопентил-Ы^-диметил-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-6-карбоксамид (133 мг, 0,45 ммоль) объединяли с трет-бутил-3-(6-аминопиридин-3-ил)-2оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбоксилатом (158 мг, 0,45 ммоль), что давало трет-бутил-3-(6(7-циклопентил-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3Ю]пиримидин-2-иламино) пиридин-3-ил)-2-оксо1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат (170 мг) с выходом 62%. 1Н ЯМР (400 МГц, СО2С12) δ 8,89 (5, 1Н), 8,76 (5, 1Н), 8,46 (ά, 1=9,03 Гц, 1Н), 8,38 (ά, 1=2,51 Гц, 1Н), 7,97-7,92 (т, 1Н), 6,40 (5, 1Н), 4,78-4,68 (т, 1Н), 3,83-3,73 (т, 2Н), 3,71 (5, 2Н), 3,33-3,21 (т, 2Н), 3,02 (5, 6Н), 2,54-2,40 (т, 2Н), 2,051,86 (т, 6Н), 1,78-1,58 (т, 4Н), 1,38 (5, 9Н); МС-ВР т/ζ 605,3221 (М+Н)+.
Стадия 4
Получение 7-циклопентил-Ы^-диметил-2-(5-(2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]декан-3ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3Ю]пиримидин-6-карбоксамида.
По методике удаления защитной группы 1 трет-бутил-3-(6-(7-циклопентил-6-(диметилкарбамоил)7Н-пирроло[2,3Ю]пиримидин-2-иламино) пиридин-3-ил)-2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]декан-8карбоксилат (150 мг, 0,25 ммоль) превращали в 7-циклопентил-Ы^-диметил-2-(5-(2-оксо-1-окса-3,8диазаспиро[4.5]декан-3-ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3Ю]пиримидин-6-карбоксамид (170 мг) с выходом 62%. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,72 (5, 1Н), 8,80 (5, 1Н), 8,49-8,43 (т, 1Н), 8,37-8,31 (т, 1Н), 8,05-8,00 (т, 1Н), 6,40 (5, 1Н), 4,81-4,67 (т, 1Н), 3,91 (5, 2Н), 3,35-3,30 (т, 1Н), 3,07 (5, 3Н), 3,04 (5, 3Н), 2,91-2,79 (т, 2Н), 2,75-2,64 (т, 2Н), 2,55-2,36 (т, 2Н), 2,09-1,90 (т, 4Н), 1,83-1,73 (т, 4Н), 1,72-1,59 (т, 2Н); МС-ВР т/ζ 505,2694 (М+Н)+.
Пример 120
- 123 022355
КН-Диметил-2 -(5-(5 '-оксо -8 -азаспиро [бицикло [3.2.1] октан-3,3 '-пирролидин] -1 '-ил)пиридин-2 иламино)-7-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-6-карбоксамид.
Стадия 1
Получение трет-бутил-1 '-(6-(6-(диметилкарбамоил)-7-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин-2-иламино)пиридин-3 -ил)-5 '-оксо -8-азаспиро [бицикло [3.2.1] октан-3,3 '-пирролидин] -8 карбоксилата.
По общей методике Ν-С сочетания 1 2-хлор-ЫХ-диметил-7-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-7Нпирроло[2,3О]пиримидин-6-карбоксамид (70,6 мг, 0,23 ммоль) объединяли с трет-бутил-1'-(6аминопиридин-3-ил)-5'-оксо-8-азаспиро[бицикло[3.2.1]октан-3,3'-пирролидин]-8-карбоксилатом (62 мг, 0,23 ммоль), что давало трет-бутил-1 '-(6-(6-(диметилкарбамоил)-7-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-7Нпирроло[2,3-ά]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил)-5'-оксо-8-азаспиро[бицикло[3.2.1]октан-3,3'пирролидин]-8-карбоксилат (71 мг) с выходом 57%. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭ2С12) δ 8,77 (к, 1Η), 8,6.5-8,57 (т, 1Η), 8,49 (т, 1Н), 8,15-8,08 (т, 1Η), 6,56 (к, 1Η), 4,63-4,52 (т, 1Η), 4,30 (Ьг, 2Н), 4,08-3,96 (т, 2Н), 3,64-3,51 (т, 3Н), 3,18 (8, 6Н), 2,96-2,86 (т, 1Н), 2,83 (к, 2Н), 2,16-1,99 (т, 3Н), 1,96-1,79 (т, 5Н), 1,771,52 (т, 4Н), 1,51 (к, 9Н); МС-ВР т/ζ 645,3527 (М+Н)+.
Стадия 2
Получение КН-диметил-2 -(5-(5 '-оксо-8-азаспиро [бицикло [3.2.1] октан-3,3 '-пирролидин] -1'ил)пиридин-2-иламино)-7-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-6-карбоксамида.
По методике удаления защитной группы 1 трет-бутил-1'-(6-(6-(диметилкарбамоил)-7-(тетрагидро2Н-пиран-3-ил)-7Н-пирроло[2,3О]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил)-5'-оксо-8азаспиро[бицикло[3.2.1]октан-3,3'-пирролидин]-8-карбоксилат (68 мг, 0,125 ммоль) превращали в Ν,Νдиметил-2-(5-(5'-оксо-8-азаспиро[бицикло[3.2.1]октан-3,3'-пирролидин]-1'-ил)пиридин-2-иламино)-7(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-6-карбоксамид (17 мг) с выходом 25%. 1Н ЯМР (400 МГц, С1ХО12) δ 8,77 (к, 1Н), 8,52-8,46 (т, 2Н), 8,08-8,03 (т, 1Н), 6,68 (к, 1Η), 4,57-4,39 (т, 1Н), 4,04-3,96 (т, 2Н), 3,65 (к, 2Н), 3,64-3,46 (т, 3Н), 3,20 (к, 3Н), 3,15 (к, 3Н), 2,94-2,84 (т, 1Н), 2,83 (к, 2Н), 2,14-2,04 (т, 1Н), 1,98-1,77 (т, 11Н); МС-ВР т/ζ 545,2991 (М+Н)+.
Пример 121
- 124 022355 ^^Диметил-2-(5-(6-оксо-1,7-диазаспиро [4,4]нонан-7-ил)пиридин-2-иламино)-7-(тетрагидро-2Нпиран-3 -ил) -7Н -пирроло [2,3-й] пиримидин-6 -карбоксамид.
Стадия 1
Получение трет-бутил-7-(6-(6-(диметилкарбамоил)-7-(тетрагидро-2Н-пиран-3 -ил)-7Н-пирроло [2,3й]пиримидин-2-иламино)пиридин-3 -ил)-6-оксо-1,7-диазаспиро [4,4]нонан-1-карбоксилата.
По общей методике Ν-С сочетания 1 2-хлор-Ы^-диметил-7-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоксамид (76 мг, 0,246 ммоль) объединяли с трет-бутил-7-(6аминопиридин-3-ил)-6-оксо-1,7-диазаспиро[4,4]нонан-1-карбоксилатом (82 мг, 0,246 ммоль), что давало трет-бутил-7-(6-(6-(диметилкарбамоил)-7-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2иламино)пиридин-3-ил)-6-оксо-1,7-диазаспиро[4,4]нонан-1-карбоксилат (107 мг) с выходом 72%. 1Н ЯМР (400 МГц, СЛ2С12) δ 8,80 (8, 1Н), 8,69-8,57 (т, 2Н), 8,35-8,25 (т, 1Н), 6,54 (8, 1Н), 4,63-4,52 (т, 1Н), 4,06-3,88 (т, 2Н), 3,86-3,70 (т, 2Н), 3,64-3,46 (т, 2Н), 3,18 (8, 6Н), 3,02-2,84 (т, 1Н), 2,84-2,59 (т, 1Н), 2,24-1,99 (т, 6Н), 1,96-1,79 (т, 3Н), 1,77-1,52 (т, 1Н), 1,48 (8, 4Н), 1,39 (8, 5Н); МС-ВР т/ζ 605,3210 (М+Н)+.
Стадия 2
Получение ^^диметил-2-(5-(6-оксо-1,7-диазаспиро[4,4]нонан-7-ил)пиридин-2-иламино)-7(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоксамида.
По методике удаления защитной группы 1 трет-бутил-7-(6-(6-(диметилкарбамоил)-7-(тетрагидро2Н-пиран-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил)-6-оксо-1,7диазаспиро[4,4]нонан-1-карбоксилат (100 мг, 0,165 ммоль) превращали в ^^диметил-2-(5-(6-оксо-1,7диазаспиро [4,4]нонан-7 -ил)пиридин-2-иламино)-7-(тетрагидро-2Н-пиран-3 -ил)-7Н-пирроло [2,3й]пиримидин-6-карбоксамид (62 мг) с выходом 74%. 1Н ЯМР (400 МГц, СЛ3ОЛ) 5 8,76 (8, 1Н), 8,58-8,56 (т, 1Н), 8,53 (8, 1Н), 8,50 (8, 1Н), 8,20-8,14 (т, 1Н), 4,57-4,42 (т, 2Н), 4,04-3,93 (т, 2Н), 3,90-3,83 (т, 2Н), 3,61-3,51 (т, 1Н), 3,49-3,46 (т, 1Н), 3,21 (8, 3Н), 3,16 (8, 3Н), 3,03-2,96 (т, 1Н), 2,93-2,84 (т, 1Н), 2,242,14 (т, 2Н), 2,13-1,77 (т, 7 Н); МС-ВР т/ζ 505,2693 (М+Н)+.
Пример 122
Диметиламид 7-циклопентил-2-[5-(4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нон-3-ил)пиридин-2-иламино]7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Стадия 1
Получение трет-бутилового эфира 4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-9-карбоновой кислоты.
В сосуд Парра для встряхивания объемом 500 мл добавляли 10,53 г (45,7 ммоль) рацемического 9бензил-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-4-она, 100 мл метанола и 20 мл тетрагидрофурана. Одной порцией
- 125 022355 добавляли 11 г (50,4 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната. Затем смесь помещали в атмосферу азота и добавляли примерно 0,5 г 10% палладия на угле. Полученную смесь в течение 36 ч гидрировали со встряхиванием при давлении водорода, равном примерно 50 фунт-сила/дюйм. Смесь извлекали из встряхивающего устройства Парра и добавляли примерно 100 мл дихлорметана и 25 г целита и перемешивали. Смесь фильтровали через слой целита. Слой промывали избытком дихлорметана. Органические вещества объединяли и концентрировали и получали вязкий остаток, который затвердевал в вакууме. Твердое вещество перекристаллизовали из смеси дихлорметан/гептаны, белое твердое вещество сушили в вакууме, что давало трет-бутиловый эфир 4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-9-карбоновой кислоты 10,63 г с выходом 98%. МС т/ζ 241 (М+Н)+.
Стадия 2
Получение трет-бутилового эфира 3-(6-нитропиридин-3-ил)-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-9карбоновой кислоты.
По общей методике Ν-С сочетания 1 трет-бутиловый эфир 4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-9карбоновой кислоты, 1,86 г (7,72 ммоль) объединяли с 5-бром-2-нитропиридином, 1,51 г (7,42 ммоль), что после перекристаллизации из смеси СН2С12-гептаны давало трет-бутиловый эфир 3-(6нитропиридин-3-ил)-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-9-карбоновой кислоты (1,59 г) с выходом 58%. ТСХ КТ ~ 0,45 (75% этилацетат-гептан); МС т/ζ 363 (М+Н)+.
Стадия 3
Получение трет-бутилового эфира 3-(6-аминопиридин-3-ил)-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан9-карбоновой кислоты.
По методике восстановления нитрогруппы 1 трет-бутиловый эфир 3-(6-нитропиридин-3-ил)-4-оксо3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-9-карбоновой кислоты 1,59 г (4,24 ммоль) превращали в трет-бутиловый эфир 3-(6-аминопиридин-3-ил)-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-9-карбоновой кислоты (1,41 г) с выходом 98%. МС т/ζ 333 (М+Н)+.
Стадия 4
Получение трет-бутилового эфира 3-[6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-9-карбоновой кислоты.
По общей схеме 5 с использованием 1,023 ммоль соединений трет-бутиловый эфир 3-(6аминопиридин-3-ил)-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-9-карбоновой кислоты объединяли с 2-хлор-7циклопентил-Ы^-диметил-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-6-карбоксамидом, что после хроматографии на геле δ^2 (5-8% СН3ОН-этилацетат), давало 0,57 г (выход 95%) трет-бутилового эфира 3-[6-(7циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]-4-оксо-3,9диазабицикло[4.2.1]нонан-9-карбоновой кислоты, ТСХ КР 0,4 с использованием смеси 5% СН3ОНэтилацетат, МС т/ζ 589 (М+Н)+.
- 126 022355
Стадия 5
Получение дигидрохлорида диметиламида 7-циклопентил-2-[5-(4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нон3-ил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
К 0,55 г (0,96 ммоль) трет-бутилового эфира 3-[6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-9-карбоновой кислоты добавляли 15 мл этилацетата. Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 и охлаждали до температуры бани со льдом. К этой смеси добавляли 5 мл 4н. НС1 в диоксане. Полученную смесь перемешивали, пока не израсходовалось все исходное вещество. Полученную смесь перемешивали, пока по данным ВЭЖХ-МС не израсходовалось все исходное вещество. К этой смеси добавляли 50 мл смеси 1:1 этилацетат/диэтиловый эфир для осаждения твердых веществ. Твердые вещества отфильтровывали и промывали избытком смеси 1:1 этилацетат/диэтиловый эфир и сушили в вакууме до постоянной массы и получали диметиламид 7-циклопентил-2-[5-(4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нон-3ил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты в виде дигидрохлорида, 0,213 г (выход 45%); МС т/ζ 489 (М+Н)+. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 10,2 (5, 1Н, широкий), 9,05 (5, 1Н, широкий), 8,35 (5, 1Н), 8,0 (б, 1Н), 7,7 (б, 1Н), 6,9 (5, 1Н), 4,82 (т, 1Н, широкий), 4,6 (б, 1Н), 4,25 (5, 1Н, широкий), 4,15 (5, 1Н, широкий), 3,82 (т, 1Н, широкий), 3,5 (б, 1Н), 3,05 (5, 6Н), 2,82 (т, 1Н), 2,3 (т, 2Н), 2,2-1,95 (т, 10 Н, широкий), 1,89 (т, 1Н), 1,65 (т, 2Н).
Пример 123. Получение диметиламида 7-циклопентил-2-[5-((1К,6§)-4-оксо-3,9диазабицикло [4.2.1] нон-3 -ил)пиридин-2 -иламино] -7Н-пирроло [2,3 -б] пиримидин-6 -карбоновой кислоты.
Хиральное разделение рацемического диметиламида 7-циклопентил-2-[5-(4-оксо-3,9диазабицикло [4.2.1] нон-3 -ил)пиридин-2 -иламино] -7Н-пирроло [2,3 -б] пиримидин-6 -карбоновой кислоты (235 мг) давало примерно одинаковые количества (+)-и (-)-энантиомеров.
Диметиламид 7-циклопентил-2-[5-((1К,6§)-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нон-3-ил)пиридин-2иламино]-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты. МС т/ζ 489 (М+Н), 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 10,2 (5, 1Н, широкий), 9,05 (5, 1Н, широкий), 8,35 (5, 1Н), 8,0 (б, 1Н), 7,7 (б, 1Н), 6,9 (5, 1Н), 4,82 (т, 1Н, широкий), 4,6 (б, 1Н), 4,25 (5, 1Р, широкий), 4,15 (5, 1Н, широкий), 3,82 (т, 1Н), 3,5 (б, 1Н), 3,05 (5, 6Н), 2,82 (т, 1Н), 2,3 (т, 2Н), 2,2-1,95 (т, 10 Н, широкий), 1,89 (т, 1Н), 1,65 (т, 2Н).
Диметиламид 7-циклопентил-2-[5-((1К,6§)-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нон-3-ил)пиридин-2иламино] -7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Стадия 1
- 127 022355
Получение трет-бутилового эфира 3-(6-нитропиридин-3-ил)-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-9карбоновой кислоты.
По общей методике Ν-С сочетания 1 5-бром-2-нитропиридин (1 г, 4,93 ммоль) объединяли с третбутил-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-9-карбоксилатом (1,18 г, 4,93 ммоль), что давало трет-бутил3-(6-нитропиридин-3-ил)-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-9-карбоксилат (1,4 г) с выходом 78%.
Стадия 2.
Разделение 1 г рацемата трет-бутилового эфира 3-(6-нитропиридин-3-ил)-4-оксо-3,9диазабицикло[4.2.1]нонан-9-карбоновой кислоты при следующих условиях: 20x250 мм 5 мкм препаративная колонка ΙΑ с подвижной фазой 30% МеОН/70% СО2, давало примерно 320 мг (1§,6К)-трет-бутил3-(6-нитропиридин-3-ил)-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-9-карбоксилата. МС т/ζ 363,4 (М+Н).
Энантиомер 2, (1К,6§)-трет-бутил-3-(6-нитропиридин-3-ил)-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-9карбоксилат и (1§,6К)-трет-бутил-3-(6-нитропиридин-3-ил)-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-9-
Получение трет-бутилового эфира (1К,6§)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-4-оксо-3,9диазабицикло[4.2.1]нонан-9-карбоновой кислоты.
По методике восстановления нитрогруппы 1 (1К,6§)-трет-бутил-3-(6-нитропиридин-3-ил)-4-оксо3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-9-карбоксилат (360 мг, 0,96 ммоль) превращали в трет-бутиловый эфир (1К,6§)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-9-карбоновой кислоты (293 мг) с выходом 92% МС т/ζ 332,9 (М+Н).
Стадия 4
Получение (1К,6§)-трет-бутил-3 -(6-(7-циклопентил-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло [2,3б]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил)-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-9-карбоксилата.
По общей методике Ν-С сочетания 1 трет-бутиловый эфир (1К,6§)-3-(6-аминопиридин-3-ил)-4оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-9-карбоновой кислоты (0,548 г, 1,65 ммоль) объединяли с 2-хлор-7циклопентил-N,N-диметил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоксамидом (483 мг, 1,65 ммоль), что давало (1К,6§)-трет-бутил-3 -(6-(7-циклопентил-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-2иламино)пиридин-3-ил)-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-9-карбоксилат (858 мг) с выходом 88%. МС т/ζ 588,7 (М+Н).
Стадия 5
- 128 022355 \
Получение диметиламида 7-циклопентил-2-[5-((1К,6§)-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нон-3ил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3Ц]пиримидин-6-карбоновой кислоты. По методике удаления защитной группы 1 (1К,6§)-трет-бутил-3-(6-(7-циклопентил-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил)-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-9-карбоксилат (858 мг, 1,46 ммоль) превращали в диметиламид 7-циклопентил-2-[5-((1К,6§)-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нон-3ил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3Ц]пиримидин-6-карбоновой кислоты (700 мг) с выходом 98%. МС т/ζ 488,7 (М+Н)+.
Пример 124
Диметиламид 7-циклопентил-2-[5-((1 §,6К)-4-ОКСО-3,9-диазабицикло[4.2.1]нон-3-ил)пиридин-2иламино]-7Н-пирроло[2,3Ц]пиримидин-6-карбоновой кислоты получали путем хирального разделения рацемата соединения примера 122, полученного выше.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ 10,2 (5, 1Н, широкий), 9,05 (5, 1Н, широкий), 8,35 (5, 1Н), 8,0 (ά, 1Н), 7,7 (ά, 1Н), 6,9 (5, 1Н), 4,82 (т, 1Н, широкий), 4,6 (ά, 1Н), 4,25 (5, 1Н, широкий), 4,15 (5, 1Н, широкий), 3,82 (т, 1Н), 3,5 (ά, 1Н), 3,05 (5, 6Н), 2,82 (т, 1Н), 2,3 (т, 2Н), 2,2-1,95 (т, 10 Н, широкий), 1,89 (т, 1Н), 1,65 (т, 2Н); МС т/ζ 489 (М+Н)+.
Пример 125
Метиламид 7-циклопентил-2-[5-((1К,6§)-9-метил-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нон-3-ил)пиридин2-иламино] -7Н-пирроло [2,3Ц]пиримидин-6-карбоновой кислоты
Стадия 1
Получение трет-бутилового эфира (1К,6§)-3-[6-(7-циклопентил-6-метилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-9-карбоновой кислоты.
По общей методике Ν-С сочетания 1 2-хлор-7-циклопентил-N-метил-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин6-карбоксамид объединяли с (1К,6§)-трет-бутил-3-(6-аминопиридин-3-ил)-4-оксо-3,9диазабицикло[4.2.1]нонан-9-карбоксилатом, что давало трет-бутиловый эфир (1К,6§)-3-[6-(7циклопентил-6-метилкарбамоил-7Н-пирроло [2,3Ц]пиримидин-2-иламино)пиридин-3 -ил] -4-оксо-3,9диазабицикло[4.2.1]нонан-9-карбоновой кислоты (200 мг) с выходом 78%. МС 575,8 т/ζ (М+Н).
- 129 022355
Стадия 2
Получение метиламида 7-циклопентил-2-[5-((1К^)-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нон-3ил)пиридин-2-иламино] -7Н-пирроло [2,3Л]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
По методике удаления защитной группы 1 трет-бутиловый эфир (1К^)-3-[6-(7-циклопентил-6метилкарбамоил-7Н-пирроло [2,3Л]пиримидин-2-иламино)пиридин-3 -ил] -4-оксо-3,9диазабицикло[4.2.1]нонан-9-карбоновой кислоты превращали в метиламид 7-циклопентил-2-[5-((1К^)4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нон-3-ил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3Л]пиримидин-6карбоновой кислоты (550 мг) с выходом 52%. МС 475,6 т/ζ (М+Н).
Стадия 3
Получение метиламида 7-циклопентил-2-[5-((1К^)-9-метил-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нон-3ил)пиридин-2-иламино] -7Н-пирроло [2,3Л]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
По общей методике восстановительного алкилирования 1 метиламид 7-циклопентил-2-[5-((1К^)4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нон-3-ил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3Л]пиримидин-6-карбоновой кислоты объединяли с формальдегидом, что давало метиламид 7-циклопентил-2-[5-((1К^)-9-метил4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нон-3-ил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3Л]пиримидин-6-карбоновой кислоты (100 мг) с выходом 98%. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЬ-ά) δ ч./млн 8,75 (к, 1Н), 8,49 (ά, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,21 (к, 1Н), 8,16 (ά, 1=2,53 Гц, 1Н), 7,53 (άά, 1=8,84, 2,78 Гц, 1Н), 6,66 (к, 1Η), 6,21 (ά, 1=4,55 Гц, 1Н), 5,48 (ί, 1=8,84 Гц, 1Н), 4,22 (ά, 1=14,65 Гц, 1Н), 3,41 (т, 1Н), 3,32 (άάά, 1=17,43, 6,57, 6,32 Гц, 2Н), 3,01 (ά, 1=5,05 Гц, 6Н), 2,76 (άά, 1=15,66, 7,07 Гц, 1Н), 2,59 (га, 2Н), 2,45 (к, 3Н), 2.20 (т, 2Н), 2,06 (Ьг. к., 4Н), 1,94 (т, 2Н); МС 489,1 т/ζ (Μ+Η).
Пример 126
Диметиламид 7 -циклогексил-2-[6-(3,8-диазабицикло [3.2.1]окт-3 -ил)пиридазин-3 -иламино] -7Нпирроло[2,3Л]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Стадия 1
Получение трет-бутилового эфира 3-(6-аминопиридазин-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8карбоновой кислоты.
В ступке вместе растирали 6-хлорпиридазин-3-иламин (100 мг, 0,772 ммоль) и трет-бутиловый эфир
- 130 022355
3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (180 мг, 0,849 ммоль), помещали в герметизированную пробирку и нагревали при 130°С в течение 16 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и затем содержимое растворяли в минимальном количестве дихлорметана. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле в градиентном режиме 0-50% этилацетат:гептан, что давало трет-бутиловый эфир 3-(6-аминопиридазин-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8карбоновой кислоты (70,7 мг, 0,232 ммоль) с выходом 30%. МС т/ζ 306,1 (М+Н)+.
Стадия 2 \
Получение трет-бутилового эфира 3-[6-(7-циклогексил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-2-иламино)пиридазин-3-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты.
По общей методике Ν-С сочетания 1 диметиламид 2-хлор-7-циклогексил-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-6-карбоновой кислоты (25,2 мг, 0,082 ммоль) объединяли с 3-(6-аминопиридазин-3-ил)-3,8диазабицикло[3.2.1], что после очистки на силикагеле (в градиентном режиме 0-10% метанол:этилацетат) давало трет-бутиловый эфир 3-[6-(7-циклогексил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2иламино)пиридазин-3-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (25 мг, 0,043 ммоль); МС т/ζ 576,3 (М+Н)+.
Стадия 3
Получение диметиламида 7-циклогексил-2-[6-(3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)пиридазин-3иламино] -7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
По методике удаления защитной группы 2 трет-бутиловый эфир 3-[6-(7-циклогексил-6диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-иламино)пиридазин-3-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (25 мг, 0,043 ммоль) превращали в диметиламид 7-циклогексил-2-[6-(3,8диазабицикло [3.2.1] окт-3 -ил)пиридазин-3 -иламино] -7Н-пирроло [2,3-й] пиримидин-6-карбоновой кислоты (18 мг, 0,038 ммоль) с выходом 88%. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ ч./млн 9,66 (т, 1Н), 8,74 (к, 1Н), 8,21 (й, 1=9,60 Гц, 1Н), 7,21 (й, 1=10,11 Гц, 1Н), 6,59 (к, 1Н), 4,23 (т, 1Н), 3,81 (т, 2Н), 3,52 (Ьг. к., 2Н), 3,05 (Ьг. к., 6Н), 2,92 (т, 2Н), 2,42 (т, 2Н), 1,82 (1, 1=13,39 Гц, 5Н), 1,67 (т, 5Н), 1,27 (т, 3Н); МС т/ζ 476,2 (М+Н)+.
Пример 127
7-(4-(2-Цианопропан-2-ил)фенил)-0^диметил-2-(5-(4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-3-ил)пиридин-2 -иламино)-7Н -пирроло [2,3-й] пиримидин-6 -карбоксамид.
Стадия 1
- 131 022355
Получение трет-бутил-3-(6-(7-(4-(2-цианопропан-2-ил)фенил)-6-(диметилкарбамоил)-7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил)-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-9-карбоксилата.
По общей методике Ν-С сочетания 1 трет-бутиловый эфир 3-(6-аминопиридин-3-ил)-4-оксо-3,9диазабицикло[4.2.1]нонан-9-карбоновой кислоты объединяли с диметиламидом 2-хлор-7-[4(цианодиметилметил)фенил]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты, что давало третбутил-3-(6-(7-(4-(2-цианопропан-2-ил)фенил)-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил)-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-9-карбоксилат (160 мг) с выходом 89%. МС т/ζ 664,7.
Стадия 2
Получение 7-(4-(2-цианопропан-2-ил)фенил)-Н^-диметил-2-(5-(4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-3-ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоксамида.
По методике удаления защитной группы 1 трет-бутил-3-(6-(7-(4-(2-цианопропан-2-ил)фенил)-6(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил)-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-9-карбоксилат превращали в 7-(4-(2-цианопропан-2-ил)фенил)-Ы^-диметил-2-(5-(4-оксо3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-3-ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоксамид (72 мг) с выходом 53%. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ ч./млн 9,91 (Ьг. 5., 1Н), 9,63 (Ьг. 5., 2Н), 8,94 (5, 1Н), 8,23 (й, 1=8,59 Гц, 1Н), 8,16 (Ьг. 5., 1Н), 7,72 (й, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,54 (т, 1Н), 6,95 (5, 1Н), 4,40 (й, 1=16,17 Гц, 1Н), 4,16 (т, 2Н), 3,73 (йй, 1=16,17, 6,57 Гц, 1Н), 3,31 (т, 3Н), 3,02 (т, 6Н), 2,80 (йй, 1=16,67, 7,58 Гц, 1Н), 2,08 (т, 3Н), 1,89 (Ьг. 5., 1Н), 1,77 (5, 6Н); МС т/ζ 546,0 (М+Н).
Пример 128
Диметиламид 2-[5-(4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нон-3-ил)пиридин-2-иламино]-7-фенил-7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Стадия 1. Получение трет-бутилового эфира 3-[6-(6-диметилкарбамоил-7-фенил-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-9-карбоновой кислоты.
По общей методике Ν-С сочетания 1 диметиламид 2-хлор-7-фенил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6карбоновой кислоты (181 мг, 0,602 ммоль) объединяли с трет-бутиловым эфиром 3-(6-аминопиридин-3ил)-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-9-карбоновой кислоты (200 мг, 0,602 ммоль), что давало третбутиловый эфир 3-[6-(6-диметилкарбамоил-7-фенил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-иламино)пиридин3-ил]-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-9-карбоновой кислоты (320 мг, 0,536 ммоль) с выходом 86%. МС т/ζ 597,6 (М+Н)+.
Стадия 2
- 132 022355
Получение диметиламида 2-[5-(4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нон-3-ил)пиридин-2-иламино]-7фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
По методике удаления защитной группы 1 трет-бутиловый эфир 3-[6-(6-диметилкарбамоил-7фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-9карбоновой кислоты (320 мг, 0,536 ммоль) превращали в гидрохлорид диметиламида 2-[5-(4-оксо-3,9диазабицикло [4.2.1] нон-3 -ил)пиридин-2 -иламино] -7-фенил-7Н-пирроло [2,3 -б] пиримидин-6-карбоновой кислоты (200 мг, 0,403 ммоль). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ч./млн 9,74 (т, 2Н), 9,02 (к, 1Н), 8,22 (б, 1=2,53 Гц, 1Н), 8,05 (б, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,70 (б, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,58 (ΐ, 1=7,83 Гц, 2Н), 7,48 (т, 3Н), 6,99 (к, 1Н), 4,44 (б, 1=16,17 Гц, 1Н), 4,22 (Ьг. к., 2Н), 3,76 (бб, 1=16,17, 6,57 Гц, 1Н), 3,57 (к, 0 Н), 2,91 (т, 8Н), 2,10 (т, 3Н), 1,90 (т, 1Н); МС т/ζ 496,8 (М+Н)+.
Стадия 3.
Энантиомеры диметиламида 2-[5-(4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нон-3-ил)пиридин-2-иламино]-7фенил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты разделяли с помощью хиральной хроматографии (колонка ΛΌ-Н, колонка 21x250 мм, 40% изопропиловый спирт с добавлением смеси 0,2% диэтиламин/60% СО2), что давало следующие соединения.
Пример129
Диметиламид 2-[5-((18,6К)-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нон-3-ил)пиридин-2-иламино]-7-фенил7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ч./млн 9,74 (т, 2Н), 9,02 (к, 1Н), 8,22 (б, 1=2,53 Гц, 1Н), 8,05 (б, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,70 (б, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,58 (ΐ, 1=7,83 Гц, 2Н), 7,48 (т, 3Н), 6,99 (к, 1Н), 4,44 (б, 1=16,17 Гц, 1Н), 4,22 (Ьг. к., 2Н), 3,76 (бб, 1=16,17, 6,57 Гц, 1Н), 3,57 (к, 0Н), 2,91 (т, 8Н), 2,10 (т, 3Н), 1,90 (т, 1Н); МС т/ζ 497 (М+Н). Время удерживания равно 1,88.
Пример 130
Диметиламид 2-[5-((1К,68)-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нон-3-ил)пиридин-2-иламино]-7-фенил7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ч./млн 9,74 (т, 2Н), 9,02 (к, 1Н), 8,22 (б, 1=2,53 Гц, 1Н), 8,05 (б, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,70 (б, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,58 (ΐ, 1=7,83 Гц, 2Н), 7,48 (т, 3Н), 6,99 (к, 1Н), 4,44 (б, 1=16,17 Гц, 1Н), 4,22 (Ьг. к., 2Н), 3,76 (бб, 1=16,17, 6,57 Гц, 1Н), 3,57 (к, 0Н), 2,91 (т, 8Н), 2,10 (т, 3Н), 1,90 (т, 1Н); МС т/ζ 497 (М+Н). Время удерживания равно 2,61 мин.
Пример 131
- 133 022355 \
7-Циклогексил-N,N-диметил-2-(5-(4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-3-ил)пиридин-2-иламино)7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-6-карбоксамид.
Стадия 1
Получение трет-бутил-3-(6-(7-циклогексил-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2иламино)пиридин-3 -ил)-4-оксо-3,9-диазабицикло [4.2.1] нонан-9 -карбоксилата.
По общей методике Ν-С сочетания 1 трет-бутил-3-(6-аминопиридин-3-ил)-4-оксо-3,9диазабицикло[4.2.1]нонан-9-карбоксилат (120 мг, 0,361 ммоль) объединяли с 2-хлор-7-циклогексил-N,Nдиметил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоксамидом (111 мг, 0,361 ммоль), что давало трет-бутил-3(6-(7-циклогексил-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил)-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-9-карбоксилат (120 мг) с выходом 55,1%. МС т/ζ 603,6 (М+Н)+.
Стадия 2
Получение 7-циклогексил-N,N-диметил-2-(5-(4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-3-ил)пиридин-2иламино)-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-6-карбоксамида.
По методике удаления защитной группы 1 трет-бутил-3-(6-(7-циклогексил-6-(диметилкарбамоил)7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил)-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-9-карбоксилат (120 мг, 0,199 ммоль) превращали в гидрохлорид 7-циклогексил-N,N-диметил-2-(5-(4-оксо-3,9диазабицикло[4.2.1]нонан-3-ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоксамида (90 мг) с выходом 90%. Ή ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ ч./млн 8,75 (к, 1Н), 8,63 (й, 1=9,03 Гц, 1Н), 8,18 (й, 1=2,51 Гц, 2Н), 7,58 (й, 1=7,53 Гц, 1Н), 6,47 (к, 1Н), 4,37 (ΐ, 1=3,51 Гц, 1Н), 4,13 (й, 1=14,56 Гц, 1Н), 3,75 (т, 2Н), 3,62 (йй, 1=14,56, 6,53 Гц, 1Н), 3,18 (к, 6Н), 2,97 (т, 2Н), 2,63 (й, 1=11,04 Гц, 2Н), 2,03 (т, 7Н), 1,82 (й, 1=11,54 Гц, 2Н), 1,40 (т, 4Н); МС т/ζ 502,9 (М+Н)+.
Пример 132
Диметиламид 7-циклогексил-2-[5-((1§,6К)-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нон-3-ил)пиридин-2иламино] -7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
- 134 022355
Энантиомеры разделяли с помощью хиральной хроматографии (АБ-Н колонка, 21x250 мм колонка, 40% изопропиловый спирт с добавлением смеси 0,2% диэтиламин/60% СО2: энантиомер 1 обладает временем удерживания, равным 1,75 мин.
Пример 133
Диметиламид 7-циклогексил-2-[5-((1К,6§)-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нон-3-ил)пиридин-2иламино] -7Н-пирроло [2,3Ш]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Энантиомер 2 обладает временем удерживания, равным 2,21 мин.
Пример 134
Диметиламид 7-циклобутил-2-[5-(4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нон-3-ил)пиридин-2-иламино]-7Нпирроло[2,3Ш]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Стадия 1
Получение трет-бутил-3-(6-(7-циклобутил-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пцрроло[2,3-ά]пиримидин-2иламино)пиридин-3 -ил)-4-оксо-3,9-диазабицикло [4.2.1] нонан-9 -карбоксилата.
По общей методике Ν-С сочетания 1 трет-бутил-3-(6-аминопиридин-3-ил)-4-оксо-3,9диазабицикло[4.2.1]нонан-9-карбоксилат (119 мг, 0,359 ммоль) объединяли с 2-хлор-7-циклобутил-МЩдиметил-7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-6-карбоксамидом (100 мг, 0,359 ммоль), что давало трет-бутил-3(6-(7-циклобутил-6-(диметилкарбамоил)-7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил)-4-оксо3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-9-карбоксилат (150 мг) с выходом 73%. МС т/ζ 575,2 (М+Н)+.
Стадия 2
Получение диметиламида 7-циклобутил-2-[5-(4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нон-3-ил)пиридин-2иламино] -7Н-пирроло [2,3Ш]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
По методике удаления защитной группы 1 трет-бутил-3-(6-(7-циклобутил-6-(диметилкарбамоил)7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил)-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-9-карбок- 135 022355 силат (153 мг, 0,266 ммоль) превращали в соль с НС1 диметиламида 7-циклобутил-2-[5-(4-оксо-3,9диазабицикло [4.2.1] нон-3 -ил)пиридин-2 -иламино] -7Н-пирроло [2,3 -й] пиримидин-6 -карбоновой кислоты (76 мг) с выходом 60%. !Н ЯМР (400 МГц, СЛС13-й) δ ч./млн 8,75 (8, 1Н), 8,63 (й, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,17 (т, 2Н), 7,59 (йй, 1=8,59, 2,53 Гц, 1Н), 6,47 (8, 1Н), 5,00 (ί, 1=8,59 Гц, 1Н), 4,12 (й, 1=14,65 Гц, 1Н), 3,75 (т, 2Н), 3,62 (йй, 1=14,91, 6,32 Гц, 1Н), 3,24 (йй, 2Н), 3,17 (8, 6Н), 2,94 (т, 2Н), 2,50 (т, 2Н), 1,98 (т, 7Н); МС т/ζ 475,4 (М+Н)+.
Пример 135
Диметиламид 7-циклобутил-2-[5-((18,6К)-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нон-3-ил)пиридин-2иламино] -7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
С помощью хиральной хроматографии (колонка ΙΑ, колонка 21x250 мм, 40% изопропиловый спирт с добавлением смеси 0,2% диэтиламин/60% СО2 разделяли энантиомеры диметиламида 7-циклобутил-2[5-(4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нон-3-ил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Энантиомер 1, диметиламид 7-циклобутил-2-[5-((18,6К)-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нон-3ил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты, обладает временем удерживания, равным 1,98 мин. !Н ЯМР (400 МГц, СЛС13-й) δ ч./млн 8,75 (8, 1Н), 8,63 (й, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,17 (т, 2Н), 7,59 (йй, 1=8,59, 2,53 Гц, 1Н), 6,47 (8, 1Н), 5,00 (ί, 1=8,59 Гц, 1Н), 4,12 (й, 1=14,65 Гц, 1Н), 3,75 (т, 2Н), 3,62 (йй, 1=14,91, 6,32 Гц, 1Н), 3,24 (йй, 2Н), 3,17 (8, 6Н), 2,94 (т, 2Н), 2,50 (т, 2Н), 1,98 (т, 7Н); МС т/ζ 475,4 (М+Н)+.
Пример 136
Диметиламид 7-циклобутил-2-[5-((1К,68)-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нон-3-ил)пиридин-2иламино] -7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Энантиомер 2, диметиламид 7-циклобутил-2-[5-((1К,68)-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нон-3ил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты, обладает временем удерживания, равным 2,72 мин. !Н ЯМР (400 МГц, СЛС13-й) δ ч./млн 8,75 (8, 1Н), 8,63 (й, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,17 (т, 2Н), 7,59 (йй, 1=8,59, 2,53 Гц, 1Н), 6,47 (8, 1Н), 5,00 (ί, 1=8,59 Гц, 1Н), 4,12 (й, 1=14,65 Гц, 1Н), 3,75 (т, 2Н), 3,62 (йй, 1=14,91, 6,32 Гц, 1Н), 3,24 (йй, 2Н), 3,17 (8, 6Н), 2.,94 (т, 2Н), 2,50 (т, 2Н), 1,98 (т, 7Н); МС т/ζ 475,4 (М+Н)+.
Пример 137
7-Циклопентил-Н/Н-диметил-2-(5-((18,6К)-9-(метилсульфонил)-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-3 -ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-6-карбоксамид.
- 136 022355
Получение 7-циклопентил-N,N-диметил-2-(5-((1§,6Κ)-9-(метилсульфонил)-4-оксо-3,9диазабицикло[4.2.1]нонан-3-ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоксамида.
Образец 7-циклопентил-N,N-диметил-2-(5-((1§,6Κ)-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-3ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоксамида (50 мг, 0,102 ммоль), метансульфонилхлорид (12,3 мг, 0,107 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,027 мл, 0,154 ммоль) объединяли в 1 мл ДХМ в сосуде с винтовой крышкой, содержащем стержень для перемешивания, и перемешивали в течение 16 ч. Затем реакционную смесь переносили в ЕЮАс и экстрагировали насыщенным раствором №2СО3, затем рассолом и органический слой сушили над №28О4. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой (0-75% этилацетата в гептане), что давало 7-циклопентилN,N-диметил-2-(5-((1§,6Κ)-9-(метилсульфонил)-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-3-ил)пиридин-2иламино)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоксамид (25 мг) с выходом 44%. 1Н ЯМР (400 МГц, СПСЕ) δ ч./млн 8,66 (5, 2Н), 8.47 (б, 1=9,09 Гц, 2Н), 8,07 (б, 1=2,53 Гц, 1Н), 7,46 (т, 1Н), 6,40 (5, 1Н), 4,73 (т, 1Н), 4,42 (т, 1Н), 4,31 (т, 1Н), 4,20 (б, 1Н), 3,64 (5, 2Н), 3,09 (5, 6Н), 3,00 (б, 1=4,04 Гц, 1Н), 2,90 (5, 3Н), 2,49 (т, 2Н), 2,00 (т, 4Н), 1,66 (Ьг. 5., 4Н); МС т/ζ 566,9 (М+Н).
Пример 138
2-(5-((1§,6К)-9-(2-Ацетамидоацетил)-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-3-ил)пиридин-2-иламино)-7-циклопентил-N,N-диметил-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-6-карбоксамид.
Получение 2-(5-((1§,6К)-9-(2-ацетамидоацетил)-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-3ил)пиридин-2-иламино)-7-циклопентил-N,N-диметил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоксамида.
2-Ацетамидоуксусную кислоту (12 мг, 0,102 ммоль) объединяли с диизопропилэтиламином (0,018 мл, 0,102 ммоль) и НВТи (38,8 мг, 0,102 ммоль) в ДМФ (1 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Затем добавляли 7-циклопентил-N,N-диметил-2-(5-((1§,6Κ)-4-ΟκСΟ-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-3-ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоксамид (50 мг, 0,102 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. Затем реакционную смесь выливали в рассол и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты в этилацетате сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, что давало 2-(5-((1§,6К)9-(2-ацетамидоацетил)-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-3-ил)пиридин-2-иламино)-7-циклопентилN,N-диметил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоксамид (45 мг) с выходом 77%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ч./млн 9,71 (б, 1=8,08 Гц, 2Н), 8,82 (5, 1Н), 8,14 (б, 1=2,53 Гц, 1Н), 8,07 (б, 1=6,06 Гц, 1Н), 7,61 (б, 1=9,09 Гц, 2Н), 6,63 (5, 2Н), 4,76 (т, 2Н), 4,53 (Ьг. 5., 1Н), 4,44 (Ьг. 5., 0Н), 4,21 (б, 1=14,65 Гц, 0Н), 3,95 (т, 2Н), 3,61 (бб, 1=14,91, 5,81 Гц, 1Н), 3,04 (т, 6Н), 2,78 (т, 1Н), 2,40 (т, 3Н), 2,00 (т, 6Н), 1,89 (5, 3Н),
- 137 022355
1,66 (т, 3Н); МС т/ζ 588,6 (М+Н). Пример 139
2-(5-((Щ,6К)-9-Ацетил-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-3-ил)пиридин-2-иламино)-7-циклопентил-МШ-диметил-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-6-карбоксамид.
\
Получение 2-(5-((Щ,6К)-9-ацетил-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-3-ил)пиридин-2-иламино)7-циклопентил-МШ-диметил-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-6-карбоксамида.
Образец 7-циклопентил-МШ-диметил-2-(5-((Щ,6К)-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-3-ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-6-карбоксамида (50 мг, 0,102 ммоль), уксусный ангидрид (0,020 мл, 0,113 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,014 мл, 0,154 ммоль) объединяли с 1 мл ДХМ. Смесь перемешивали в течение 16 ч и затем переносили в Е1ОАс, промывали рассолом, сушили над №^О+ фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле, что давало 2-(5-((Щ,6К)-9-ацетил-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-3-ил)пиридин-2-иламино)7-циклопентил-МШ-диметил-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-6-карбоксамид (32 мг), выход 52%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,,) δ ч./млн 9,70 (ά, 1=8,08 Гц, 1Н), 8,82 (к, 1Н), 8,33 (άά, 1=9,09, 6,06 Гц, 1Н), 8,13 (ά, 1=2,53 Гц, 1Н), 7,60 (άά, 1=9,09, 2,53 Гц, 1Н), 6,63 (к, 1Н), 4,76 (1, 1=8,84 Гц, 1Н), 4,70 (Ьг. к., 0Н), 4,55 (т, 0Н), 4,43 (к., 0Н), 4,34 (Ьг. к., 0Н), 4,18 (ά, 1=14,65 Гц, 0Н), 4,06 (ά, 1=14,15 Гц, 0Н), 3,59 (т, 1Н), 3,06 (Ьг. к., 6Н), 2,98 (ά, 1=16,17 Гц, 1Н), 2,87 (ά, 1=14,65 Гц, 0Н), 2,73 (т, 1Н), 2,44 (Ьг. к., 2Н), 2,19 (т, 1Н), 2,05 (ά, 1=4,55 Гц, 3Н), 1,98 (т, 6Н), 1,82 (т, 2Н), 1,66 (ά, 1=5,56 Гц, 3Н), 1,23 (Ьг. к., 1Н); МС т/ζ 531,6 (М+Н).
Пример 140
7-Циклопентил-Ы^-диметил-2-(5-((1К^)-9-метил-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-3ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-6-карбоксамид.
Получение 7-циклопентил-МШ-диметил-2-(5-((1К^)-9-метил-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-3 -ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло [2,3Д]пиримидин-6-карбоксамида.
По общей методике восстановительного алкилирования 1 7-циклопентил-МШ-диметил-2-(5- 138 022355 ((1К,6§)-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-3-ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6карбоксамид (90 мг, 0,184 ммоль) объединяли с формальдегидом (37% водный раствор, 0,041 мл, 1,474 ммоль), что после очистки с помощью хроматографии на силикагеле давало 7-циклопентил-Ы^диметил-2-(5-((1К,6§)-9-метил-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-3-ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоксамид (90 мг) с выходом 97%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ч./млн 9,69 (5, 1Н), 8,81 (5, 1Н), 8,31 (б, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,12 (б, 1=2,53 Гц, 1Н), 7,58 (бб, 1=9,09, 2,53 Гц, 1Н), 6,63 (5, 1Н), 4,76 (т, 1Н), 4,16 (б, 1=14,65 Гц, 1Н), 3,35 (т, 1Н), 3,28 (т, 1Н), 3,20 (1, 1=6,57 Гц, 1Н), 3,06 (Ьг. 5., 6Н), 2,99 (т, 1Н), 2,46 (т, 2Н), 2,34 (5, 3Н), 2,06 (т, 6Н), 1,81 (т, 2Н), 1,67 (т, 3Н); МС т/ζ 503,6 (М+Н)+.
Пример 141
Диметиламид 7-циклопентил-2-[5-((1§,6К)-9-метил-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нон-3ил)пиридин-2-иламино] -7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Получение диметиламида 7-циклопентил-2-[5-((1§,6К)-9-метил-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нон3 -ил)пиридин-2-иламино] -7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
По общей методике восстановительного алкилирования 1 диметиламид 7-циклопентил-2-[5((18,6К)-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нон-3-ил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6карбоновой кислоты объединяли с формальдегидом (37% водный раствор), что после очистки давало диметиламид 7-циклопентил-2-[5-((1§,6К)-9-метил-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нон-3-ил)пиридин-2иламино]-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты (41 мг) с выходом 80%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ч./млн 9,69 (5, 1Н), 8,81 (5, 1Н), 8,31 (б, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,12 (б, 1=2,53 Гц, 1Н), 7,58 (бб, 1=9,09, 2,53 Гц, 1Н), 6,63 (5, 1Н), 4,76 (т, 1Н), 4,16 (б, 1=14,65 Гц, 1Н), 3,35 (т, 1Н), 3,28 (т, 1Н), 3,20 (1, 1=6,57 Гц, 1Н), 3,06 (Ьг. 5., 6Н), 2,99 (т, 1Н), 2,46 (т, 2Н), 2,34 (5, 3Н), 2,06 (т, 6Н), 1,81 (т, 2Н), 1,67 (т, 3Н); МС т/ζ 502,9 (М+Н)+.
Пример 142
Диметиламид 7-циклопентил-2-[5-((1§,6К)-9-изопропил-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нон-3ил)пиридин-2-иламино] -7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
- 139 022355
Получение диметиламида 7-циклопентил-2-[5-((18,6К)-9-изопропил-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нон-3-ил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
По общей методике восстановительного алкилирования 1 7-циклопентил-Ы^-диметил-2-(5((18,6Κ)-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-3-ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-6карбоксамид (65 мг, 0,133 ммоль) объединяли с ацетоном (0,05 мл, 0,665 ммоль), что давало диметиламид 7-циклопентил-2-[5-((18,6К)-9-изопропил-4-оксо-3,9-диазабицик:ло[4.2.1]нон-3-ил)пиридин-2иламино]-7Н-пирроло[2,3О]пиримидин-6-карбоновой кислоты (61 мг) с выходом 86%. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ч./млн 8,67 (к, 1Н), 8,44 (ά, 1=8,59 Гц, 1Н), 8,12 (к, 1Н), 8,08 (ά, 1=2,53 Гц, 1Н), 7,46 (άά, 1=8,59, 2,53 Гц, 1Н), 6,38 (к, 1Н), 4,73 (ί, 1=9,09 Гц, 1Н), 4,24 (ά, 1=14,65 Гц, 1Н), 3,59 (т, 2Н), 3,21 (Ьг. к., 1Н), 3,08 (т, 7Н), 2,97 (Ьг. к., 1Н), 2,53 (т, 3Н), 1,95 (т, 6Н), 1,66 (т, 3Н), 1,07 (ί, 1=5,81 Гц, 6Н); МС т/ζ 531,6 (М+Н).
Пример 143
Диметиламид 7-циклопентил-2-[5-((18,6К)-9-тридейтерометил-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нон3 -ил)пиридин-2-иламино] -7Н-пирроло [2,3О]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Получение диметиламида 7-циклопентил-2-[5-((18,6К)-9-тридейтерометил-4-оксо-3,9диазабицикло [4.2.1] нон-3 -ил)пиридин-2 -иламино] -7Н-пирроло [2,3 -ά] пиримидин-6 -карбоновой кислоты.
По общей методике восстановительного алкилирования 1 7-циклопентил-Ы^-диметил-2-(5((18,6Κ)-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-3-ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-6карбоксамид (50 мг, 0,102 ммоль) объединяли с формальдегидомО2 (0,015 мл, 0,015 мл), что давало диметиламид 7-циклопентил-2-[5-((18,6К)-9-тридейтерометил-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нон-3ил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3О]пиримидин-6-карбоновой кислоты (43 мг) с выходом 85%. 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ ч./млн 8,75 (к, 1Н), 8,53 (ά, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,16 (т, 1Η), 7,56 (άά, 1=9,09, 2,53 Гц, 1Н), 6,48 (к, 1Н), 4,82 (ί, 1=8,84 Гц, 1Н), 4,26 (т, 1Н), 3,41 (т, 6Н), 3,16 (т, 2Н), 2,79 (т, 3Н), 2,59 (т, 2Н), 2,24 (Ьг. к., 2Н), 2,08 (т, 6Н), 1,75 (т, 3Н); МС т/ζ 506,6 (М+Н).
Пример 144
- 140 022355 \
Р
7-Циклопентил-НЦ-диметил-2-(5-((1К,6§)-4-оксо-9-(2,2,2-трифторэтил)-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-3 -ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло [2,3-ά]пиримидин-6-карбоксамид.
Получение 7-циклопентил-ЫЦ-диметил-2-(5-((1К,6§)-4-оксо-9-(2,2,2-трифторэтил)-3,9диазабицикло[4.2.1]нонан-3-ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-6-карбоксамида.
Образец 7-циклопентил-ЫЦ-диметил-2-(5-((1§,6К)-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-3ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3Ц]пиримидин-6-карбоксамида (60 мг, 0,123 ммоль) объединяли с 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонатом (0,035 мл, 0,246 ммоль) в диметилформамиде (1 мл) и нагревали при 80°С в течение ночи. Затем реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Водный раствор промывали этилацетатом. Органические вещества объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, что давало неочищенное вещество, которое очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, что давало 7-циклопентил-ЫЦ-диметил-2-(5((1К,6§)-4-оксо-9-(2,2,2-трифторэтил)-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-3-ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3Ц]пиримидин-6-карбоксамид (45 мг) с выходом 64%. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ ч./млн 8,74 (5, 1Н), 8,51 (ά, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,22 (5, 1Н), 8,15 (ά, 1=2,53 Гц, 1Н), 7,52 (άά, 1=8,84, 2,78 Гц, 1Н), 6,46 (5, 1Н), 4,80 (ΐ, 1=8,59 Гц, 1Н), 4,23 (ά, 1=13,64 Гц, 1Н), 3,47 (т, 3Н), 3,16 (5, 6Н), 3,06 (т, 3Н), 2,83 (άά, 1=15,66, 7,07 Гц, 1Н), 2,57 (άά, 1=12,13, 8,59 Гц, 2Н), 2,04 (т, 6Н), 1,70 (т, 4Н); МС т/ζ 571,6 (М+Н).
Пример 145
Диметиламид 7-циклопентил-2-[5-(4-оксо-8-окса-3,10-диазабицикло[4.3.1]дец-3-ил)пиридин-2иламино] -7Н-пирроло [2,3Ц]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Стадия 1
Получение трет-бутилового эфира 3-(6-нитропиридин-3-ил)-4-оксо-8-окса-3,10диазабицикло [4.3.1]декан- 10-карбоновой кислоты.
По общей методике Ν-С сочетания 1 трет-бутиловый эфир 4-оксо-8-окса-3,10диазабицикло[4.3.1]декан-10-карбоновой кислоты (0,776 г, 3,03 ммоль) объединяли с 5-бром-2нитропиридином (0,676 г, 3,33 ммоль), что давало трет-бутиловый эфир 3-(6-нитропиридин-3-ил)-4-оксо8-окса-3,10-диазабицикло[4.3.1]декан-10-карбоновой кислоты (о,69 г, 1,732) с выходом 57,2. МС т/ζ
- 141 022355
379,4 (М+Н). Стадия 2
Получение трет-бутилового эфира 3-(6-аминопиридин-3-ил)-4-оксо-8-окса-3,10диазабицикло [4.3.1]декан- 10-карбоновой кислоты.
По общей методике восстановления нитрогруппы трет-бутиловый эфир 3-(6-нитропиридин-3-ил)-4оксо-8-окса-3,10-диазабицикло[4.3.1]декан-10-карбоновой кислоты (690 мг, 1,824 ммоль) превращали в трет-бутиловый эфир 3-(6-аминопиридин-3-ил)-4-оксо-8-окса-3,10-диазабицикло[4.3.1]декан-10карбоновой кислоты (351 мг, 1,007 ммоль) с выходом 55,2%. МС т/ζ 349,3 (М+Н).
Стадия 3
Получение трет-бутилового эфира 3-[6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]-4-оксо-8-окса-3,10-диазабицикло[4.3.1]декан-10-карбоновой кислоты.
По общей методике Ν-С сочетания 1 трет-бутиловый эфир 3-(6-аминопиридин-3-ил)-4-оксо-8-окса3,10-диазабицикло[4.3.1]декан-10-карбоновой кислоты (350 мг, 1,047 ммоль) объединяли с диметиламидом 2-хлор-7-циклопентил-7Н-пирроло[2,3Ю]пиримидин-6-карбоновой кислоты (337 мг, 1,151 ммоль), что давало трет-бутиловый эфир 3-[6-(7-циклопентил-6-диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]-4-оксо-8-окса-3,10-диазабицикло[4.3.1]декан-10-карбоновой кислоты (476 мг, 0,787 ммоль) с выходом 75%. МС т/ζ 604,6 (М+Н).
Стадия 4
Получение диметиламида 7-циклопентил-2-[5-(4-оксо-8-окса-3,10-диазабицикло[4.3.1]дец-3ил)пиридин-2-иламино] -7Н-пирроло [2,3Ю]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
По методике удаления защитной группы 1 трет-бутиловый эфир 3-[6-(7-циклопентил-6диметилкарбамоил-7Н-пирроло[2,3Ю]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]-4-оксо-8-окса-3,10-диазабицикло[4.3.1]декан-10-карбоновой кислоты (470 мг, 0,777 ммоль) превращали в диметиламид 7циклопентил-2-[5-(4-оксо-8-окса-3,10-диазабицикло[4.3.1]дец-3-ил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-6-карбоновой кислоты (231 мг, 0,457 ммоль) с выходом 58,8%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОά6) δ 10,2 (5, 1Н, широкий), 9,05 (5, 1Н, широкий), 8,35 (5, 1Н), 8,0 (ά, 1Н), 7,7 (ά, 1Н), 6,9 (5, 1Н), 4,82 (т, 1Н, широкий), 4,6 (ά, 1Н), 4,25 (5, 1Н, широкий), 4,15 (5, 1Н, широкий), 3,82 (т, 1Н, широкий), 3,5 (ά, 1Н), 3,05 (5, 6Н), 2,82 (т, 1Н), 2,3 (т, 2Н), 2,2-1,95 (т, 10 Н, широкий), 1,89 (т, 1Н), 1,65 (т, 2Н); МС т/ζ 504,6 (М+Н).
Пример 146, 147.
Образец диметиламида 7-циклопентил-2-[5-(1-оксогексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)пиридин-2иламино]-7Н-пирроло[2,3-1]пирими,дин-б-карбоновой кислоты хирально разделяли и получали (энантиомер 1) диметиламид 7-циклогексил-2-[5-((8)-1-оксогексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]-7Нпирроло|2,3Л]пиримидин-6-карбоновой кислоты и (энантиомер 2) диметиламид 7-циклогексил-2-[5-((К)-1оксогексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,341]пирими,дин-6-карбоновой кислоты.
- 142 022355
Пример 146
Диметиламид 7-циклогексил-2-[5-((8)-1-оксогексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)пиридин-2иламино] -7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
Белое твердое вещество (4 мг); МС т/ζ 489,3 (М+Н).
Пример 147
Диметиламид 7-циклогексил-2-[5 -((К) -1 -оксогексагидропирроло [1,2-а] пиразин-2 -ил)пиридин-2иламино]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты. Белое твердое вещество (5 мг); МС т/ζ 489,3 (М+Н).
Биологические исследования.
Исследование ферментативной активности СОК4/циклин Ό1.
Исследование по мониторингу катализируемого посредством СОК4/циклин Ό1 фосфорилирования рКЬ по сайту 8ег780 проводили с использованием ТК-РКЕТ (перенос энергии флуоресценции) и 384луночных планшетов и использовали для определения 1С50 и кинетического анализа. Реакцию проводили в объеме, равном 30 мкл, в котором содержались 0,3 нМ СЭК4/циклин Ό1, 150 нМ биотин-рКЬ (773-924), 3 мкМ АТФ (аденозинтрифосфат) и 1,3% ДМСО (или соединение в ДМСО), в буфере для исследования (50 мМ НЕРЕ8-№ (НЕРЕ8-(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота)), рН 7,5; 5 мМ М§С12, 1 мМ ДТТ (дитиотреитол), 0,02% Т\уееп-20 и 0,05% БСА (бычий сывороточный альбумин)). В заключение для инициирования реакции добавляли 3 мкМ АТФ. Реакцию останавливали с помощью 10 мкл 240 мМ ЭДТК-Να (ЭДТК-этилендиаминтетрауксусная кислота) (рН 8,0) после инкубации в течение 60 мин при 22°С. Сигнал получали путем добавления 40 мкл детектирующего раствора, содержащего 40 нМ 8А-АРС, 143 нг/мл антител апИ-рйокрЬо-рКЬ (8780) и 1 нМ антител Еи-01024 к 1§С кролика в детектирующем буфере (50 мМ НЕРЕ8-№, рН 7,5, 60 мМ ЭДТК-№, рН 8,0, 0,05% БСА и 0,1% ТТпоп Х-100). После инкубации в течение 60 мин в темноте планшет считывали с помощью устройства Епуююп (Регкш Е1тег 2102-0010). Комплекс СЭК4 человека/циклин Ό1 экспрессировали в клетках 8121 путем инфицирования бакуловирусом. Исследование ферментативной активности СЭК6/циклин Ό3 можно провести по общим методикам, описанным в исследовании ферментативной активности СОЭ4/циклин Ό1. Комплекс ферментов СОЭ6/циклин Ό3 можно получить из коммерческого источника (СагпаБюкаепсек, Са1. №. 04-107)/
Исследование ферментативной активности СЭК1/циклин В.
Для исследования активности киназы СЭК1/циклин В использовали методику определения конечной точки с помощью 384-луночного микропланшета для титрования 1МАР-РР™ (Мо1еси1аг Эеуюек Тгайе Магк ТесЬпо1оду). Такое же исследование использовали для определения значений 1С50 для малых молекул-ингибиторов. Обычно реакции киназы проводили в объемах, равных 20 мкл, в растворе реакционной смеси, который содержал 2 мкл соединения (в 20% ДМСО), 8 мкл СЭК1/циклин В в 1х буфере для проведения реакции (Мо1еси1аг Оеукек, Са1. №. К8139), 10 мкл смеси субстрата пептида Татга гистонН1 (Мо1еси1аг Оеуюек, Са1. №. К7384) и АТФ (АтегкЬат Рйагтаиа, Са1. №. 27-2056-01) в 1х буфере для проведения реакции с добавлением 1 мМ свежеприготовленного ДТТ. Конечная реакционная смесь содержала соединение (ингибитор) при концентрации в диапазоне 0,005-10 мкМ, 2% ДМСО, 0,25 нМ СЭКН/циклин В, 100 нМ пептида Татга гистон-Н1 и 20 мкМ АТФ.
Все реакции проводили при комнатной температуре в черных 384-луночных планшетах с плоским дном Сок1аг (Согтпд, Са1. №. 3710) в течение 120 мин, затем реакцию останавливали путем добавления
- 143 022355 мкл 400-кратно разведенного 1х буфера РтодтеккАе Вшбшд Вийег А (Мо1еси1аг Леу1сек, Сак Νο. К8139). Сигналы поляризации флуоресценции считывали с помощью считывающего устройства Е\акюп Ми1й1аЬе1 Кеабег (Реткш Е1тег, Εηνίάοη 2102-0010) после инкубации в течение 2 ч при комнатной температуре. Примечание: 1С50 < 0,005 нМ или 1С50 > 10 мкМ показывает, что истинное значение 1С50 находится за пределами диапазона детектирования.
Исследования СИК4 с использованием клеток.
Исследования степени фосфорилирования рКЬ по сайту 8ег780 проводили с использованием клеток по методике иммуноферментного анализа (ЕЬ18А) (табл. 6). Для использования в этом исследовании выбрана линия клеток лимфомы из клеток зоны мантии 1еКо-1, что обусловлено известной транслокацией и последующей сверхэкспрессии циклина И1 [литература: Атт, Н.М.; МсИоппе11, Т.Е; Мебепок. Ь.Е; КакыбаИк, Ο.Ζ.; Е-еуеШакк V.; О'Соппог, 8.Ь.; Кеайпд, М.Е; Ьа1, К. Скагас1еп/а1юп о£ 4 тапйе се11 1утркота се11 Ппек-ЕкИЬПкктеШ о£ ап ш уйго кШбу тобе1. Агск. РаЙю1. ЬаЬ. Меб., 2003, 127, 424-431].
рКЬ, экспрессирующую линию клеток 1еКо-1 лимфомы из клеток зоны мантии, выращивали в полных средах, содержащих КРМ11640 (ОФсо са1а1од по. 22400-071), 20% ФБС (фетальная бычья сыворотка) (ОФсо сакйод по. 10082-131), 2 мМ Ь-глутамина (ОФсо сакйод по. 25030-081) и 1% смесь пенициллин/стрептомицин (ОФсо са1а1од по. 15140-133). Клетки 1еКо-1 высевали в 96-луночные культуральные планшеты Вюсоа! Се11 ЕпупоптеШ поли-И-лизин (ВесЮп Июкшкоп са1а1од по. 356461) по 20000 клеток/лунка в равном 100 мкл конечной объеме полных сред. Клеткам давали прилипать в течение ночи. Соединения получали в виде 10 мМ исходного раствора в ДМСО и разводили до концентрации 110 мкМ в полных средах в 96-луночном культуральном планшете и затем четырехкратно серийно разводили и получали 7-точечную зависимость для титрования при конечной концентрации, равной 26 нМ. Затем 10 мкл разведения переносили в культуральный планшет для клеток с обеспечением конечной концентрации в диапазоне от 10 мкМ до 2 нМ. Инкубацию проводили при 37°С и 5% СО2. Все соединения исследовали трижды при каждой концентрации. После инкубации соединений среды удаляли и клетки подвергали лизису в 35 мкл литического буфера, содержащего 50 мМ Тпк.С1 (Тпктрис(гидроксиметиламинометан)), рН 7,2, 120 мМ №С1, 1 мМ ЭДТК, 6 мМ ЭГТК (этиленгликольтетрауксусная кислота), 1% ИР-40, полную смесь ингибиторов протеазы (Коске, са1а1од по. 11836170001) и смесь ингибиторов протеазы, выпускающуюся фирмой Са1Ьюскет (сакйод по. 524525). Для лизиса клеток планшеты энергично встряхивали в течение 5 мин при 4°С. Полученные лизаты содержали примерно 1 мкг/мкл белка.
Полные антитела 4Н1 к рКЬ, выпускающиеся фирмой Се11 ядпайпд 1есйпо1оду (сакйод по. 9309), добавляли в прозрачные планшеты Мах18отр (Яипс са1а1од по. 442404) при концентрации, равной 50 нг/лунка, в 50 мкл забуференного фосфатом физиологического раствора, приготовленного по методике Дульбекко (ИРВ8) (ОФсо са1а1од по. 14190-144). Планшеты инкубировали в течение ночи при 4°С со встряхиванием. Затем промывали с помощью 250 мкл ТВ8Т (Текηονа са1а1од по. Т9501) и лунки высушивали, в каждую лунку добавляли 250 мкл 8ирегЬ1оск (Р1етсе са1а1од по. 37535). После встряхивания в течение 10 мин раствор 8ирегЬ1оск заменяли на свежий 8ирегЬ1оск и планшеты инкубировали во встряхивающем устройстве в течение еще 50 мин. После блокирования в лунки добавляли 30 мкл лизата клеток 1еКо-1, содержащего примерно 10 мкг полного белка, и операцию проводили трижды. В каждую лунку добавляли 20 мкл ЗФФ (забуференный фосфатом физиологический раствор) (ОФсо са1а1од по. 10010-023), содержащий 10% 8ирегЬ1оск (Р1етсе са1а1од по. 37535), с доведением конечного объема реакционной смеси до 50 мкл. Затем планшеты герметизировали с помощью герметизирующих средств для планшетов Иткеа1 (\Ука1тап са1а1од по. 7704-0007) и инкубировали в течение 2 ч при комнатной температуре во встряхивающем устройстве. Планшеты промывали с помощью 3x250 мкл ТВ8Т.
Добавляли 50 мкл 1:1000 разведения апй-рйокрко КЬ 8ег780, выпускающегося фирмой Се11 81диа1шд (сакйод по. 9307) в ЗФФ/10% 8ирегЬ1оск и планшет инкубировали во встряхивающем устройстве в течение 1 ч при комнатной температуре. На всех стадиях инкубации планшеты закрывали с помощью герметизирующих средств для планшетов Иткеак После инкубации планшеты промывали с помощью 3x250 мкл ТВ8Т. Затем добавляли 50 мкл 1:2500 разведения НКР осла против кролика (Рготеда са1а1од по. ^401В) в ЗФФ/10% 8ирегЬ1оск и планшеты инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре во встряхивающем устройстве. Планшеты повторно промывали, как это описано выше. В заключение добавляли 50 мкл ИЙта ТМВ ЕЬ18А (Р1етсе са1а1од по. 34028) и планшеты инкубировали, раскрывали и выдерживали в течение 5-15 мин в темноте до образования синей окраски. После инкубации в планшеты сверху добавляли 50 мкл 2 М серной кислоты и не позже чем через 15 мин определяли поглощение при 450 нм с помощью прибора 8рес!таМах (Мо1еси1аг Ие\асек, 8иппуба1е, СА). Все промывки проводили с использованием устройства для промывки планшетов Вю-Тек.
Для определения полного содержания рКЬ использовали полный набор КЬ ЕЬ18А (1тйгодеп са1а1од по. КНО0011). Для захвата с набором используются лунки, на которые предварительно нанесены полные антитела к рКЬ. В набор включены все перечисленные реагенты, кроме лизата клеток. Антитела, использующиеся для захвата и детектирования, обозначены как фирменные и не описаны. В лунки помещали 10 мкг лизата клеток и объем доводили до 50 мкл с помощью стандартного буфера для разведения. Планше- 144 022355 ты герметизировали пленкой, включенной в набор, и инкубировали в течение 2 ч при комнатной температуре во встряхивающем устройстве. Затем планшеты вручную трижды промывали с помощью 250 мкл промывочного буфера. В лунки добавляли 50 мкл фирменных первичных антител (предварительно конъюгированных с биотином) и инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре во встряхивающем устройстве. Затем планшеты повторно промывали, как указано выше. Вторичные антитела (НКР предварительно конъюгированные со стрептавидином) разводили в соотношении 1:100 в буфере для разведения стрептавидин-НКР и в каждую лунку добавляли по 50 мкл. Затем планшеты инкубировали в течение 30 мин. Затем планшеты четырежды промывали буфером, как указано выше. В заключение в лунки добавляли по 50 мкл стабилизированного Скготодеп и планшеты инкубировали в течение 15 мин, затем добавляли 50 мкл останавливающего раствора. Затем планшеты считывали с помощью Зрескашах при 450 нм.
После количественного определения степени фосфорилирования рКЪ (р-рКЪ) для каждой исследуемой концентрации определяли выраженное в процентах ингибирование и его использовали для определения концентрации, обеспечивающей ингибирование на 50% (1С50), для конкретного соединения (ненормированная). Значения полного фосфорилирования рКЪ после этого использовали для корректировки значений ингибирования р-рКЪ% с учетом уменьшения сигнала, обусловленного отсутствием самого белка рКЪ, и значения 1С50, полученные с помощью выраженных в процентах скорректированных значений ингибирования, представляли собой нормированные значения р-рКЪ 1С50 для клеток.
Автоматические электрофизиологические исследования (исследование фиксации О-потенциала).
Культуры клеток.
Клетки СНО (яичников китайского хомячка), экспрессирующие функциональные каналы кЕКО, приобретали у фирмы АУ1УА Вюкшепсек Согр (Зап О|едо. СА). Клетки выращивали в среде ОМЕМ/Е12 (Оксо Саΐ # 11039-021), к которой добавляли 10% ФБС (Оксо Саΐ # 10082-142), 1% смесь пенициллинстрептомицин (С1Ъсо Саΐ # 15140-122) и 1% генетицин (О1Ъсо Саΐ # 10131-027). Клетки отделяли после установления степени слияния, составляющей-70-90%, путем отсасывания среды из культуры и промывки монослоя клеток с помощью ЗФФ Дульбекко (ОЛсо Саΐ # 14190-136). После удаления промывочного буфера для закрывания монослоя добавляли трипсин/ЭДТК (0,05%, О1Ъсо Саΐ # 25300-054) и инкубировали в течение 1 мин при комнатной температуре. Отсасывали трипсин/ЭДТК и клетки выдерживали в течение еще 1 мин. Клетки отделяли от матраца путем постукивания по флакону. Добавляли полную среду и пипеткой несколько раз набирали и выпускали для смешивания и разрушения комков клеток до разделения клеток. Подсчитывали количество клеток и клетки повторно высевали в матрацы при 37°С, 5,0% СО2, при относительной влажности, равной 100%, в инкубаторе для пассирования клеток и при 30°С, 5,0% СО2, при относительной влажности, равной 100%, для скрининга соединений. Перед проведением исследования фиксации О-потенциала (0Ра1сН) из культуральных матрацев удаляли среду для выращивания и клетки один раз осторожно промывали с помощью 12 мл Ό-ЗФФ. Клетки погружали в 10 мл трипсин/ЭДТК (свежеприготовленного из 10х замороженного исходного раствора с Ό-ЗФФ) при комнатной температуре примерно на 30 с и затем раствор отсасывали, затем инкубировали в течение 3-4 мин при 37°С. В конце инкубации видимо круглые клетки отделялись от дна матраца без постукивания. Добавляли модифицированную среду 0Ра1ск для хранения (СНО-З-ЗРМ II, 25 мМ НЕРЕЗ и 0,04 мг/мл соевого ингибитора трипсина) и клетки повторно осторожно суспендировали путем проводимого 6-10 раз пипеткой набирания и выпускания. Плотность и жизнеспособность клеток определяли с помощью Весктап Уюе11. Плотность клеток устанавливали равной 2-3x10 /мл в модифицированной среде 0Ра1ск для хранения. Суспензию клеток сразу помещали в контейнер для хранения платформы ОРаЮк.
Растворы и лекарственные средства.
Клетки центрифугировали (150 г, 2 мин), надосадочную жидкость удаляли, таблетку клеток дважды промывали и в заключение повторно суспендировали во внеклеточном растворе (Ш-Капдег), содержащем следующие вещества (в мМ): 145 №С1, 4 КС1, 2 СаС12, 1 М§С12, 10 НЕРЕЗ, значение рН доводили до 7,4. Аликвоты (300 мкл) этой суспензии (3-103х106 клеток/мл) переносили на чип. Внутриклеточный раствор содержал следующие вещества (в мМ): 120 КС1, 5,374 СаС12, 1,75 М§С12, 10 кОн/ЭГТК, 10 НЕРЕЗ, 5 К2-АТФ, значение рН доводили до 7,2. Амитриптилин (эталонный контроль) получали у фирмы Зфта. Все соединения готовили в виде 10 мМ раствора в 100% ДМСО. Каждую концентрацию готовили путем 5-кратного серийного разведения в 100% ДМСО в 96-луночном планшете и операцию проводили трижды. Затем каждое разведение переносили и дополнительно разводили в 333 раза (исследуемая концентрация: от 0,2 до 30 мкМ) во внеклеточном растворе в 96-луночном планшете с покрытием из стекла. Конечная концентрация ДМСО составляла < 0,3%.
Электрофизиологические исследования.
Все электрофизиологические исследования проводили в одноканальном варианте исследования 0Ра1ск 0-Планшет содержал 16 регистрирующих камер и каждая камера содержала усилитель фиксации потенциала, которые действовали параллельно. Усилители управлялись изготовленным по особому заказу процессором цифровых сигналов (Ό3Ρ), разработанным фирмой Зорком, который проводит фиксацию потенциала одной клетки в полноклеточном режиме. При исследовании кЕКО скорость обегания
- 145 022355 полноклеточного тока в методике измерения потенциала составляла 10 кГц. Этот сигнал тока отрабатывали с помощью цифрового фильтра с граничной частотой, равной 3 кГц (фильтр Бесселя, порядок=4). Клетки СИО-ЬЕКО выдерживали при остаточном потенциале мембраны, равном -80 мВ, в течение 100 мс и при -50 мВ в течение 100 мс (вычитание тока утечки) и деполяризовывали до 20 мВ в течение 4 с (опережающий импульс), затем реполяризовывали до -50 мВ в течение 4 с (исследуемый импульс) и затем возвращали к исходному потенциалу -80 мВ. Процедуру повторяли каждые 20 с.
Для каждого базового значения и введения повышенной дозы проводили примерно 10 процедур изменения потенциала.
Флюидика.
На чипы пипеткой помещали суспензию клеток, образцы соединений и Να-раствор Рингера (промывочный) по 5-15 мкл.
Анализ данных.
Значения 1С50 и коэффициента Хилла определяли по наилучшим аппроксимациям экспериментальной зависимости доза-ответ с помощью уравнения Хилла:
остаточный ток (%)=Мах1+((М1п1-Мах1)/(1+((концентрация/1С50)коэффициент Хилла))), где Мах1=100;
ΜίηΙ=0.
Эта процедура аппроксимации давала значения двух переменных параметров: значения 1С50 и наклона Хилла.
Некоторые соединения примеров, приведенные в настоящем изобретении, изучены с помощью исследования фиксации О-потенциала.
Биологические данные.
Данные исследования ферментативной активности СЭК4 и СЭК1 и исследования СЭК4 с использованием клеток приведены в таблице.
| Пример | Полученное с помощью биохимического исследования значение 1С5С?мкМ для фермента СОК4 | Полученное с помощью исследования с использованием клеток значение 1С$0/мкМ для ингибирования РРКЬ | Полученное с помощью исследования с использованием клеток нормированное значение [Сдо/мкМ для ингибирования РРЯЬ | Полученное с ПОМОЩЬЮ биохимического исследования значение Юзо'мкМ для фермента СОК! |
| 1 | 0,017 | 0,364 | 0,538 | > 15 |
| 2 | 0,005 | 0,066 | 0,084 | > 15 |
| 3 | 0,001 | от 0,019 до 0,026 | от 0,029 до 0,033 | от 4,2 до 5,143 |
| 4 | 0,004 | 0,009 | 0,01 | 7,065 |
| 5 | ОТ 0,008 до 0,016 | 0,1 15 | 0,117 | > 15 |
| 6 | 0,187 | 0,148 | 0,889 | > 15 |
| 7 | 0,021 | 0,127 | 0,288 | 17,59 |
| £ | 0,039 | 0,072 | 0,259 | > 15 |
| 9 | <0,004 | 0,055 | 0,12 | 7,101 |
| 10 | от <0,005 до 0,005 | 0,021 | 0,025 | 4,137 |
| 11 | 0,009 | 0,039 | 0,068 | > 15 |
| 12 | 0,049 | 0,255 | 0,724 | > 15 |
| 13 | 0,006 | 0,065 | 0,145 | 8,439 |
| 14 | 0,019 | 0,133 | 0,371 | > 15 |
| 15 | 0,018 | 0,043 | 0,264 | > 15 |
| 16 | 0,015 | 0,092 | 0,233 | > 15 |
| 17 | 0,065 | 0,281 | 0,643 | > 15 |
- 146 022355
| 18 | от 0,008 до 0,024 | от 0,012 до 0,037 | от 0,026 до 0,09 | 13,206 |
| 19 | от 0,005 до 0,008 | от 0,054 до 0,055 | от 0,064 до 0,116 | > 15 |
| 20 | 0,064 | 0,267 | 0,452 | > 15 |
| 21 | 0,047 | 0,187 | 0,401 | > 15 |
| 22 | от 0,062 до 0,083 | от 0,086 до 0,513 | от 0,086 до 0,817 | > 15 |
| 23 | 1,63 | 6,77 | 6,77 | > 15 |
| 24 | 0,049 | 0,266 | 0,272 | > 15 |
| 25 | 0,008 | 0,02 | 0,022 | > 15 |
| 26 | 0,038 | 0,325 | 0,388 | > 15 |
| 27 | 0,046 | 0,194 | 0,201 | > 15 |
| 28 | 0,022 | 0,063 | 0,069 | > 15 |
| 29 | от 0,014 до 0,017 | от 0,024 до 0,034 | от 0,02 до 0,048 | > 15 |
| 30 | от 0,088 до 0,114 | от 0,422 до 0,542 | от 0,344 до 0,582 | > 15 |
| 31 | от 0,069 до 0,081 | от 0,252 до 0,352 | от 0,497 до 0,591 | > 15 |
| 32 | от 0,015 до 0,021 | 0,131 | 0,212 | > 15 |
| 33 | от 0,094 до 0,144 | от 0,377 до 0,919 | от 0,43 до 1,3 | > 15 |
| 34 | 0,022 | 0,075 | 0,14 | > 15 |
| 35 | 0,026 | 0,069 | 0,197 | > 15 |
| 36 | 0,003 | 0,023 | 0,028 | 12,965 |
| 37 | от <0,005 до 0,006 | от 0,121 до 0,301 | от 0,288 до 0,438 | > 15 |
| 38 | от 0,045 до 0,084 | от 0,075 до 0,259 | от 0,139 до 0,783 | > 15 |
| 39 | 0,077 | 0,079 | 0,136 | > 15 |
| 40 | от 0,036 до 0,052 | от 0,04 до 0,099 | от 0,051 до 0,222 | > 15 |
| 41 | от 0,015 до 0,017 | от 0,112 до 0,228 | от 0,132 до 0,415 | > 15 |
| 42 | 0,015 | 0,086 | 0,241 | > 15 |
| 43 | от 0,176 до 0,198 | от 0,461 до 0,745 | от 0,469 до 1,28 | >15 |
| 44 | от 0,177 до 0,351 | от 0,72 до 1,493 | от 0,778 до ДН | > 15 |
| 45 | от 0,014 до 0,024 | 0,064 | 0,064 | 12,815 |
| 46 | 0,1 | 0,724 | 0,73 | > 15 |
| 47 | 0,03 | 0,315 | 0,352 | > 15 |
| 48 | 0,024 | 0,152 | 0,229 | > 15 |
| 49 | 0,045 | от 0,044 до 0,231 | от 0,052 до 0,431 | > 15 |
| 50 | 0,021 | 0,041 | 0,09 | > 15 |
| 51 | 0,023 | 0,028 | 0,06 | > 15 |
| 52 | 0,027 | от 0,021 до 0,047 | от 0,045 до 0,053 | > 15 |
| 53 | 0,003 | от 0,007 до 0,014 | от 0,007 до 0,027 | > 15 |
| 54 | 0,003 | от 0,006 до 0,033 | от 0,008 до 0,047 | 1,992 |
| 55 | от 0,014 до 0,036 | от 0,031 до 0,112 | от 0,035 до 0,164 | > 15 |
| 56 | 0,112 | 0,395 | 0,47 | > 15 |
| 57 | 1,566 | >10 | >10 | > 15 |
| 58 | 0,074 | от 0,1 05 до 0,188 | от 0,288 до 0,338 | > 15 |
| 59 | 0,008 | 2,5 | >10 | > 15 |
| 60 | 0,019 | 0,021 | 0,047 | > 15 |
| 61 | 0,02 | 0,021 | 0,053 | > 15 |
| 62 | 0,01 | 0,291 | 0,723 | 39,91 |
| 63 | от 0,011 до 0,024 | от 0,034 до 0,078 | от 0,04 до 0,242 | > 15 |
| 64 | от 0,072 до 0,179 | от 0,323 до 0,466 | от 0.771 до 2,2 | > 15 |
| 65 | 0,076 | от 0,126 до 0,211 1 | от 0.132 до 0,458 | > 15 |
- 147 022355
| 66 | от 0,004 до 0,007 | 0,038 | 0,041 | > 15 |
| 67 | 0,003 | 0,051 | 0,054 | 10,377 |
| 68 | от <0,005 до 0,008 | 0,266 | 0,712 | > 15 |
| 69 | от <0,005 до 0,018 | 0,024 | 0,048 | > 15 |
| 70 | 0,039 | 0,117 | 0,18 | > 15 |
| 71 | от <0,005 до 0,006 | 0,031 | 0,056 | 12,731 |
| 72 | 0,013 | 0,048 | 0,112 | > 15 |
| 73 | от 0,045 до 0,084 | от 0,075 до 0,259 | от 0,139 до 0,783 | >15 |
| 74 | 0,067 | 0,151 | 0,257 | > 15 |
| 75 | 0,047 | 0,081 | 0,525 | > 15 |
| 76 | 0,021 | 0,16 | 0,216 | >15 |
| 77 | 0,027 | 0,172 | 0,225 | > 15 |
| 78 | 0,076 | 0,059 | ДН | > 15 |
| 79 | 0,042 | 0,030 | 0,117 | > 15 |
| 80 | от 0,012 до 0,014 | от 0,051 до 0,32 | от 0,074 до 0,474 | 14,016 |
| 81 | <0,005 | 0,003 | 0,004 | 3,812 |
| 82 | 0,004 | 0,005 | 0,009 | 2,659 |
| 83 | 0,003 | 0,005 | 0,009 | 5,316 |
| 84 | <0,005 | ОТ 0,007 до 0,017 | от 0,01 до 0,028 | 18,028 |
| 85 | от <0,005 до 0,007 | от 0,005 до 0,017 | от 0,009 до 0,021 | от 8,977 до 11,168 |
| 86 | от <0,005 до 0,006 | от 0,008 до 0,017 | от 0,013 до 0,014 | 20,621 |
| 87 | <0,005 | от 0,005 до 0,008 | от 0,006 до 0,015 | 4,14 |
| 88 | от < 0,005 до 0,005 | 0,007 | 0,011 | 2,511 |
| 89 | 0,003 | от <0,005 до 0,007 | от 0,004 до 0,015 | 6,483 |
| 90 | 0,005 | от 0,009 до 0,034 | от 0,014 до 0,056 | > 15 |
| 91 | от <0,005 до 0,007 | от 0,01 до 0,027 | от 0,022 до 0,074 | от 13,307 до 14,904 |
| 92 | от <0,005 до 0,007 | от 0,005 до 0,02 | от 0,019 до 0,038 | 25,059 |
| 93 | <0,005 | 0,008 | 0,02 | > 15 |
| 94 | от 0,041 до 0,044 | от 0,025 до 0,154 | от 0,034 до 0,206 | > 15 |
| 95 | 0,007 | от 0,004 до 0,02 | от 0,021 до 0,065 | от 13,974 до 14,344 |
| 96 | от 0,015 до 0,028 | от 0,031 до 0,039 | от 0,073 до 0,107 | 10,777 |
| 97 | 0,051 | 0,066 | 0,145 | > 15 |
| 98 | от 0,016 до 0,098 | от 0,136 до 0,266 | от 0,291 до 0,887 | > 15 |
| 99 | 0,071 | 0,463 | 0,618 | > 15 |
| 100 | 0,035 | 0,188 | 0,218 | > 15 |
| 101 | 0,02 | 0,058 | 0,11 | > 15 |
| 102 | 0,018 | 0,039 | 0,071 | > 15 |
| 103 | 0,017 | от 0,024 до 0,072 | от 0,064 до 0,169 | > 15 |
| 104 | 0,02 | 0,029 | 0,064 | > 15 |
| 105 | 0,012 | 0,061 | 0,1 | > 15 |
| 106 | 0,015 | 0,07 | 0,114 | > 15 |
| 107 | 0,009 | от 0,013 до 0,049 | от 0,037 до 0,114 | > 15 |
| 108 | 0,013 | 0,061 | 0,069 | > 15 |
| 109 | 0,012 | 0,048 | 0,075 | > 15 |
| ПО | 0,008 | 0,041 | 0,062 | > 15 |
| 111 | 0,041 | 0,371 | 0,452 | 9,17 |
| 112 | от 0,01 1 до 0,034 | 0,092 | 0,231 | > 15 |
| 113 | от 0,017 до 0,021 | от 0,177 до 0,205 | от 0,204 до 0,245 | от 11,561 до >15 |
- 148 022355
| 114 | 0,19 | 1,35 | 7,1 | > 15 |
| 115 | от 0,02 до 0,051 | от 0,135 до 0,306 | от 0,369 до 0,407 | > 15 |
| 116 | 0,11 | 0,604 | 0,605 | > 15 |
| 117 | от 0,007 до 0,009 | от 0,04 до 0,067 | от 0,051 до 0,082 | > 15 |
| 118 | от <0,005 до 0,014 | от 0,034 до 0,147 | от 0,047 до 0,153 | > 15 |
| 119 | 0,012 | от 0,026 до 0,047 | от 0,072 до 0,083 | > 15 |
| 120 | 0,066 | 0,677 | 1,03 | > 15 |
| 12) | от 0,079 до 0,107 | от 0,184 до 0,489 | от 0,199 до 0,791 | > 15 |
| 122 | от <0,005 до 0,01 | 0,009 | 0,014 | > 15 |
| 123 | 0,003 | от 0,005 до 0,016 | от 0,008 до 0,099 | 29,281 |
| 124 | 0,023 | 0,158 | 0,261 | > 15 |
| 125 | 0,015 | 0,083 | 0,161 | > 15 |
| 126 | от 0,01 до 0,031 | от 0,023 до 0,032 | от 0,045 до 0,049 | > 15 |
| 127 | 0,005 | от 0,119 до 0,917 | от 0,247 до 1,52 | > 15 |
| 128 | 0,009 | 0,081 | 0,14 | > 15 |
| 129 | 0,048 | 0,194 | 0,221 | > 15 |
| 130 | 0,009 | от 0,019 до 0,026 | от 0,022 до 0,045 | > 15 |
| 131 | 0,004 | 0,014 | 0,024 | > 15 |
| 132 | 0,019 | от 0,021 до 0,05 | от 0,028 до 0,047 | > 15 |
| 133 | <0,005 | 0,005 | 0,007 | 13,338 |
| 134 | 0,008 | 0,066 | 0,123 | > 15 |
| 135 | 0,007 | 0,019 | 0,038 | > 15 |
| 136 | 0,054 | 0,077 | 0,218 | > 15 |
| 137 | 0,062 | 0,155 | 0,15 | > 15 |
| 138 | 0,106 | 1,6 | ДН | > 15 |
| 139 | 0,114 | 0,605 | 0,638 | > 15 |
| 140 | от <0,005 до 0,006 | от 0,005 до 0,009 | от 0,011 до 0,018 | > 15 |
| 141 | 0,045 | 0,024 | 0,034 | > 15 |
| 142 | 0,034 | 0,006 | 0,013 | > 15 |
| 143 | 0,044 | 0,119 | 0,251 | > 15 |
| 144 | 0,019 | 0,031 | 0,049 | > 15 |
| 145 | 0,032 | 0,045 | 0,162 | > 15 |
| 146 | 0,619 | 2,7 | 2,9 | > 15 |
| 147 | 0,027 | 0.257 | 0,31 | > 15 |
* ДН- данных нет.
Claims (24)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение формулы (I) в которой К1 обозначает С3-С7-алкил; С4-С7-циклоалкил, необязательно содержащий один заместитель, выбранный из группы, включающей С1-С6-алкил и ОН; фенил, необязательно содержащий один заместитель, выбранный из группы, включающей С1-С6-алкил, С(СН3)2СЫ и ОН; пиперидинил, необязательно замещенный одним циклопропилом или С1-С6-алкилом; тетрагидропиранил, необязательно замещенный одним циклопропилом или С1-С6-алкилом; или бицикло[2.2.1]гептанил;А обозначает СН или Ν;К11 обозначает водород или С1-С4-алкил;Б обозначает связь или С(О);Κ2Υ обозначает- 149 022355V обозначает ΝΉ или СН2;X обозначает О или СН2;А обозначает О или ХН;т и η все независимо равны 1, 2 или 3 при условии, что т и η не оба равны 3;каждый Κ2Υ необязательно содержит от 1 до 4 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей С1-С3-алкил, необязательно содержащий 1 или 2 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей гидроксигруппу; КН2 и -8-Ц-С3-алкил; СЛ3; галоген; оксогруппу; С1-С3-галогеналкил; гидроксигруппу; КН2; диметиламиногруппу; бензил; -С(О)-С1-С3-алкил, необязательно содержащий 1 или 2 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей КН2; -8СН3 и КНС(О)СН3; -8(О)2-С1-С4-алкил; пирролидинил-С(О)- и -С(О)2-С1-С3-алкил;К4 обозначает водород, дейтерий или С(К5)(К6)(К7);К5, К6, К7, К8, К9 и К10 все независимо обозначают Н или дейтерий, или его фармацевтически приемлемая соль.
- 2. Соединение по п.1 формулы (Ι-В) в которой Ь обозначает связь или С(О);Ρ2Υ обозначает- 150 022355V обозначает ΝΉ или СН2;X обозначает О или СН2; обозначает О или ΝΉ;т и η все независимо равны 1, 2 или 3 при условии, что т и η не оба равны 3;каждый Κ2Υ необязательно содержит от 1 до 4 заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей С1-С3-алкил, необязательно содержащий 1 или 2 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей гидроксигруппу; ΝΉ2 и -§-С1-С3-алкил; СЭ3; С1-С3-галогеналкил; гидроксигруппу; ХН2; диметиламиногруппу; бензил; -С(О)-С1-С3-алкил, необязательно содержащий 1 или 2 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей ΝΉ2; -§СН3 и NНС(О)СН3; -§(О)2-С1-С4-алкил; пирролидинил-С(О)- и -С(О)2-С2-С3-алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.
- 3. Соединение по любому из предыдущих пунктов, в котором Ь обозначает С(О), или его фармацевтически приемлемая соль.
- 4. Соединение по п.1 или 2, в котором Ь обозначает связь, или его фармацевтически приемлемая соль.
- 5. Соединение по любому из предыдущих пунктов, в котором А обозначает СН и К11 обозначает водород, или его фармацевтически приемлемая соль.
- 6. Соединение по любому из предыдущих пунктов, в котором К4 обозначает С(К5)(К6)(К7) и К5, К6, К7, К8, К9 и К10 обозначают водород, или его фармацевтически приемлемая соль.
- 7. Соединение по любому из предыдущих пунктов, в котором К1 обозначает С4-С7-циклоалкил, необязательно замещенный одним С1-С6-алкилом, или его фармацевтически приемлемая соль.
- 8. Соединение по любому из предыдущих пунктов, в котором К1 обозначает циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил, или его фармацевтически приемлемая соль.
- 9. Соединение по любому из предыдущих пунктов, в котором К1 обозначает незамещенный циклопентил, или его фармацевтически приемлемая соль.
- 10. Соединение по любому из предыдущих пунктов, в котором К^ является незамещенным, или его фармацевтически приемлемая соль.
- 11. Соединение по любому из пп.1-9, в котором К обозначает , нн или , любой из которых необязательно замещен одним С1-С3-алкилом, или его фармацевтически приемлемая соль. 12
- 12. Соединение по любому из пп.1-9, в котором К24” обозначает одним С1-С3-алкилом, или его фармацевтически приемлемая соль.необязательно замещенный- 151 022355
- 13. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей7 -циклопентил-2-(5 -(9-гидрокси-1,5,7 -триметил-3,7-диазабицикло [3.3.1] нонан-3 -карбонил)пиридин2-иламино)-N,N-диметил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоксамид;2-(5-(2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)пиридин-2-иламино)-7-циклопентил-N,N-диметил-7Нпирроло [2,3-б]пиримидин-6-карбоксамид;диметиламид 7-(4-трет-бутилфенил)-2-[5-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)пиридин-2иламино] -7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты;диметиламид 7-циклопентил-2-[5-(4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нон-3-ил)пиридин-2-иламино]7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты;диметиламид 7-циклопентил-2-[5-((1К,6§)-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нон-3-ил)пиридин-2иламино] -7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты;диметиламид 7 -циклопентил-2-[5 -(3,8-диазабицикло [3.2.1] октан-3 -карбонил)пиридин-2-иламино] 7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты;диметиламид 7-циклогептил-2-[5-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонил)пиридин-2-иламино]7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты;диметиламид 7-циклопентил-2-[5-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбонил)пиридин-2-иламино]7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты;2-(5-(2,7-диазаспиро [3.5]нонан-7-карбонил)пиридин-2-иламино)-7-циклогептил-N,N-диметил-7Нпирроло [2,3-б]пиримидин-6-карбоксамид;диметиламид 7-циклопентил-2-[5 -(8-метил-3,8-диазабицикло [3.2.1]октан-3 -карбонил)пиридин-2иламино] -7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты;метиламид 7-циклопентил-2-[5-((§,§)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонил)пиридин-2иламино] -7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты;диметиламид 7-(3-трет-бутилфенил)-2-[5-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)пиридин-2иламино] -7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты;2-(5-((1К,5§)-3-окса-7,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-карбонил)пиридин-2-иламино)-7-циклопентилN,N-диметил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоксамид;диметиламид 7-[4-(цианодиметилметил)фенил]-2-[5-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8карбонил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты;диметиламид 7-циклопентил-2-[5 -((1 §,6К)-3,9-диазабицикло [4.2.1]нонан-3 -карбонил)пиридин-2иламино] -7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты;диметиламид 7-циклопентил-2-[5-((1К,6§)-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-3-карбонил)пиридин-2иламино] -7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты;диметиламид 7 -циклопентил-2-[5 -(3,6-диазабицикло [3.2.1] октан-3 -карбонил)пиридин-2-иламино] 7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты;диметиламид 7-циклопентил-2-[5 -(гексагидропирроло [1,2-а] пиразин-2 -карбонил)пиридин-2 иламино] -7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты;7-циклопентил-N,N-диметил-2-(5-(5'-оксо-8-азаспиро[бицикло[3.2.1]октан-3,3'-пирролидин]-1'ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоксамид;диметиламид 7 -циклопентил-2-[5 -(1 -оксогексагидропирроло [1,2-а] пиразин-2-ил)пиридин-2 иламино] -7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты;7-циклопентил-N,N-диметил-2-(5-(2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоксамид;диметиламид 7-циклопентил-2-[5-((1§,6К)-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нон-3-ил)пиридин-2иламино] -7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты;диметиламид 2-[5-(4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нон-3-ил)пиридин-2-иламино]-7-фенил-7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты;7-циклогексил-N,N-диметил-2-(5-(4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-3-ил)пиридин-2-иламино)7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-6-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
- 14. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей диметиламид 7-циклопентил-2-[5-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)пиридин-2-иламино]7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты;диметиламид 7-циклопентил-2-[5-((§,§)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонил)пиридин-2иламино] -7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты;диметиламид 7-циклопентил-2-[5-((1К,6§)-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нон-3-ил)пиридин-2иламино] -7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты;диметиламид 7-циклопентил-2-[5 -((1 §,5§)-3,6-диазабицикло [3.2.1]октан-3 -карбонил)пиридин-2иламино] -7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты;диметиламид 7-циклобутил-2-[5-((1§,6К)-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нон-3-ил)пиридин-2иламино] -7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты;диметиламид 7-циклогексил-2-[5-((1К,6§)-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нон-3-ил)пиридин-2- 152 022355 иламино] -7Н-пирроло [2,3О]пиримидин-6-карбоновой кислоты;диметиламид 7-циклопентил-2-[5-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)-6-метилпиридин-2иламино] -7Н-пирроло [2,3О]пиримидин-6-карбоновой кислоты;диметиламид 7-циклопентил-2-[5-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)-4-метилпиридин-2иламино] -7Н-пирроло [2,3О]пиримидин-6-карбоновой кислоты;диметиламид 7-циклопентил-2-[5-(3,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбонил)пиридин-2-иламино]7Н-пирроло[2,3О]пиримидин-6-карбоновой кислоты;7-циклопентил-ЫХ-диметил-2-(5-(3-оксо-1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан-4-ил)пиридин-2-иламино)7Н-пирроло [2,3О]пиримидин-6-карбоксамид;7-циклопентил-ЫХ-диметил-2-(5-((1К,68)-9-метил-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-3ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3О]пиримидин-6-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
- 15. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей7-циклопентил-ЫХ-диметил-2-(5-((3а8,6аК)-1-оксагексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3О]пиримидин-6-карбоксамид;7-циклопентил-ЫХ-диметил-2-(5-((3аК,6а8)-1-оксагексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3О]пиримидин-6-карбоксамид;7-циклогептил-НХ-диметил-2-(5-(цис-6-оксотетрагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-5(6Н,7Н,7аН)ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3О]пиримидин-6-карбоксамид;7-циклопентил-ЫХ-диметил-2-(5-(цис-6-оксотетрагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-5(6Н,7Н,7аН)ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3О]пиримидин-6-карбоксамид;7-циклопентил-ЫХ-диметил-2-(5-(цис-6-оксотетрагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-5(6Н,7Н,7аН)ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3О]пиримидин-6-карбоксамид;7-циклопентил-ЫХ-диметил-2-(5-((3аК,6а8)-5-метил-1-оксагексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3О]пиримидин-6-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
- 16. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей7-циклопентил-НХ-диметил-2-(5-((1К,3г,58)-2'-оксо-8-азаспиро[бицикло[3.2.1]октан-3,5'-оксазолидин] -3'-ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло [2,3О]пиримидин-6-карбоксамид;7-циклопентил-Ν,Ν-диметил-2-(5 -(2-оксо -1 -окса-3,8-диазаспиро [4.6]ундекан-3 -ил)пиридин-2 -иламино)-7Н-пирроло[2,3О]пиримидин-6-карбоксамид;7-циклопентил-ЫХ-диметил-2-(5-(2-оксо-Гокса-3,7-диазаспиро[4.5]декан-3-ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3О]пиримидин-6-карбоксамид;диметиламид 7-циклопентил-2-[5-((8)-2-оксо-1 -окса-3,7-диазаспиро [4.5]дец-3 -ил)пиридин-2иламино] -7Н-пирроло [2,3О]пиримидин-6-карбоновой кислоты;диметиламид 7-циклопентил-2-[5-((К)-2-оксо-1 -окса-3,7-диазаспиро [4.5]дец-3 -ил)пиридин-2иламино] -7Н-пирроло [2,3О]пиримидин-6-карбоновой кислоты, или его фармацевтически приемлемая соль.
- 17. Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая соединение по любому из предыдущих пунктов или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или инертный наполнитель.
- 18. Соединение по п.1, которое представляет собой 7-циклопентил-ЫХ-диметил-2-(5-((1К,68)-9метил-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нонан-3-ил)пиридин-2-иламино)-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-6карбоксамид, описывающийся следующей формулой:или его фармацевтически приемлемая соль.
- 19. Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая соединение по п.18 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или инертный наполнитель.
- 20. Способ лечения рака у пациента, нуждающегося в его лечении, включающий введение пациенту соединения по п.18 или его фармацевтически приемлемой соли в эффективном количестве, где рак выбран из группы, включающей лимфому из клеток зоны мантии, множественную миелому, рак молочной железы, плоскоклеточный рак пищевода, меланому, немелкоклеточный рак легких, рак толстой кишки и рак поджелудочной железы.- 153 022355
- 21. Соединение по п.1, которое представляет собой диметиламид 7-циклопентил-2-[5-((1К,6§)-4оксо-3,9-диазабицикло [4.2.1]нон-3 -ил)пиридин-2-иламино] -7Н-пирроло [2,3Ц]пиримидин-6-карбоновой кислоты, описывающийся следующей формулой:или его фармацевтически приемлемая соль.
- 22. Соединение по п.1, которое представляет собой метиламид 7-циклопентил-2-[5-((1К,6§)-4-оксо3,9-диазабицикло [4.2.1]нон-3 -ил)пиридин-2 -иламино] -7Н-пирроло [2,3 -ά] пиримидин-6-карбоновой кислоты, описывающийся следующей формулой:или его фармацевтически приемлемая соль.
- 23. Соединение по п.1, которое представляет собой метиламид 7-циклопентил-2-[5-((1К,6§)-9метил-4-оксо-3,9-диазабицикло[4.2.1]нон-3-ил)пиридин-2-иламино]-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-6-карбоновой кислоты, описывающийся следующей формулой:или его фармацевтически приемлемая соль.
- 24. Соединение по п.1, которое представляет собой диметиламид 7-циклопентил-2-[5-(3,8диазабицикло [3.2.1] октан-3 -карбонил)пиридин-2-иламино] -7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-6-карбоновой кислоты, описывающийся следующей формулой:или его фармацевтически приемлемая соль.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US30624810P | 2010-02-19 | 2010-02-19 | |
| US201161429372P | 2011-01-03 | 2011-01-03 | |
| US201161429997P | 2011-01-05 | 2011-01-05 | |
| PCT/EP2011/052353 WO2011101409A1 (en) | 2010-02-19 | 2011-02-17 | Pyrrolopyrimidine compounds as inhibitors of cdk4/6 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201201161A1 EA201201161A1 (ru) | 2013-03-29 |
| EA022355B1 true EA022355B1 (ru) | 2015-12-30 |
Family
ID=44201966
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201201161A EA022355B1 (ru) | 2010-02-19 | 2011-02-17 | Пирролопиримидины в качестве ингибиторов cdk4/6 |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8957074B2 (ru) |
| EP (1) | EP2536730B1 (ru) |
| JP (1) | JP5788415B2 (ru) |
| KR (1) | KR101812357B1 (ru) |
| CN (1) | CN102918043B (ru) |
| AR (1) | AR080198A1 (ru) |
| AU (1) | AU2011217286B2 (ru) |
| BR (1) | BR112012020922B1 (ru) |
| CA (1) | CA2790637C (ru) |
| CL (1) | CL2012002270A1 (ru) |
| DK (1) | DK2536730T3 (ru) |
| DO (1) | DOP2012000225A (ru) |
| EA (1) | EA022355B1 (ru) |
| EC (1) | ECSP12012111A (ru) |
| ES (1) | ES2548532T3 (ru) |
| GE (1) | GEP20146146B (ru) |
| HK (1) | HK1176616A1 (ru) |
| HN (1) | HN2012001744A (ru) |
| HR (1) | HRP20151071T1 (ru) |
| IL (1) | IL221520A (ru) |
| MA (1) | MA34066B1 (ru) |
| ME (1) | ME02202B (ru) |
| MX (1) | MX2012009613A (ru) |
| NI (1) | NI201200135A (ru) |
| NZ (1) | NZ601754A (ru) |
| PE (1) | PE20121815A1 (ru) |
| PL (1) | PL2536730T3 (ru) |
| PT (1) | PT2536730E (ru) |
| RS (1) | RS54263B1 (ru) |
| SG (1) | SG183218A1 (ru) |
| SI (1) | SI2536730T1 (ru) |
| SM (1) | SMT201500265B (ru) |
| TN (1) | TN2012000413A1 (ru) |
| TW (1) | TWI503322B (ru) |
| UA (1) | UA108369C2 (ru) |
| UY (1) | UY33227A (ru) |
| WO (1) | WO2011101409A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201206079B (ru) |
Families Citing this family (149)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RS54876B1 (sr) | 2005-05-10 | 2016-10-31 | Incyte Holdings Corp | Modulatori indoleamina 2,3-dioksigenaze i metode za upotrebu istih |
| US7723477B2 (en) | 2005-10-31 | 2010-05-25 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting Wnt-dependent solid tumor cell growth |
| MY171866A (en) | 2008-07-08 | 2019-11-05 | Incyte Holdings Corp | 1,2,5-oxadiazoles as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase |
| GEP20135785B (en) | 2008-08-22 | 2013-03-11 | Novartis Ag | Pyrrolopyrimidine compounds as cdk inhibitors |
| NZ592338A (en) | 2008-09-26 | 2012-11-30 | Oncomed Pharm Inc | Frizzled-binding agents and uses thereof |
| TWI535445B (zh) | 2010-01-12 | 2016-06-01 | 安可美德藥物股份有限公司 | Ｗｎｔ拮抗劑及治療和篩選方法 |
| CA2794674A1 (en) | 2010-04-01 | 2011-10-06 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Frizzled-binding agents and uses thereof |
| EP2558092B1 (en) * | 2010-04-13 | 2018-06-27 | Novartis AG | Combination comprising a cyclin dependent kinase 4 or cyclin dependent kinase 6 (cdk4/6) inhibitor and an mtor inhibitor for treating cancer |
| US8691830B2 (en) | 2010-10-25 | 2014-04-08 | G1 Therapeutics, Inc. | CDK inhibitors |
| US8501768B2 (en) * | 2011-05-17 | 2013-08-06 | Hoffmann-La Roche Inc. | Hexahydrocyclopentapyrrolone, hexahydropyrrolopyrrolone, octahydropyrrolopyridinone and octahydropyridinone compounds |
| ES2676180T3 (es) | 2011-07-01 | 2018-07-17 | Novartis Ag | Terapia de combinación que comprende un inhibidor de CDK4/6 y un inhibidor de PI3K para el uso en el tratamiento de cáncer |
| JP2015502958A (ja) * | 2011-12-09 | 2015-01-29 | オンコメッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | がんの処置のための併用療法 |
| EP2831080B1 (en) | 2012-03-29 | 2017-03-15 | Francis Xavier Tavares | Lactam kinase inhibitors |
| CN107383009B (zh) | 2012-06-13 | 2020-06-09 | 因塞特控股公司 | 作为fgfr抑制剂的取代的三环化合物 |
| WO2014011900A2 (en) | 2012-07-11 | 2014-01-16 | Blueprint Medicines | Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor |
| CA2880764C (en) | 2012-08-03 | 2022-08-30 | Foundation Medicine, Inc. | Human papilloma virus as predictor of cancer prognosis |
| WO2014066328A1 (en) | 2012-10-23 | 2014-05-01 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating neuroendocrine tumors using wnt pathway-binding agents |
| CA2899353A1 (en) | 2013-02-04 | 2014-08-07 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Methods and monitoring of treatment with a wnt pathway inhibitor |
| TW201444849A (zh) | 2013-03-13 | 2014-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 經取代的7-氮雜雙環類及其作為食慾激素受體調節劑之用途 |
| TW201444821A (zh) | 2013-03-13 | 2014-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 經取代之哌啶化合物及其作為食慾素受體調節劑之用途 |
| TWI621618B (zh) | 2013-03-13 | 2018-04-21 | 比利時商健生藥品公司 | 經取代２－氮雜雙環類及其作為食慾素受體調控劑之用途 |
| US9168300B2 (en) | 2013-03-14 | 2015-10-27 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | MET-binding agents and uses thereof |
| LT2968290T (lt) | 2013-03-15 | 2019-12-10 | G1 Therapeutics Inc | Laikina normalių ląstelių apsauga chemoterapijos metu |
| JP6435315B2 (ja) | 2013-03-15 | 2018-12-05 | ジー１、セラピューティクス、インコーポレイテッドＧ１ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． | 高活性抗新生物薬及び抗増殖剤 |
| SG11201508328PA (en) | 2013-04-19 | 2015-11-27 | Incyte Corp | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
| EP3033086B1 (en) * | 2013-08-14 | 2021-09-22 | Novartis AG | Combination therapy for the treatment of cancer |
| EP3060560A1 (en) | 2013-10-25 | 2016-08-31 | Blueprint Medicines Corporation | Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor |
| WO2015108992A1 (en) | 2014-01-15 | 2015-07-23 | Blueprint Medicines Corporation | Heterobicyclic compounds and their use as fgfr4 receptor inhibitors |
| JOP20200094A1 (ar) | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
| JOP20200096A1 (ar) | 2014-01-31 | 2017-06-16 | Children’S Medical Center Corp | جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها |
| WO2015138920A1 (en) | 2014-03-14 | 2015-09-17 | Novartis Ag | Antibody molecules to lag-3 and uses thereof |
| WO2015160986A2 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies |
| US20150297608A1 (en) | 2014-04-17 | 2015-10-22 | G1 Therapeutics, Inc. | Tricyclic Lactams for Use as Anti-Neoplastic and Anti-Proliferative Agents |
| JP2017516855A (ja) * | 2014-05-28 | 2017-06-22 | シャンハイ フォチョン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | 特定のタンパク質キナーゼ阻害剤 |
| CN105294737B (zh) * | 2014-07-26 | 2019-02-12 | 广东东阳光药业有限公司 | Cdk类小分子抑制剂的化合物及其用途 |
| US9611262B2 (en) * | 2014-09-11 | 2017-04-04 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted 2-azabicycles and their use as orexin receptor modulators |
| WO2016040848A1 (en) | 2014-09-12 | 2016-03-17 | G1 Therapeutics, Inc. | Treatment of rb-negative tumors using topoisomerase inhibitors in combination with cyclin dependent kinase 4/6 inhibitors |
| WO2016040858A1 (en) | 2014-09-12 | 2016-03-17 | G1 Therapeutics, Inc. | Combinations and dosing regimes to treat rb-positive tumors |
| MA41044A (fr) | 2014-10-08 | 2017-08-15 | Novartis Ag | Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer |
| EP4245376A3 (en) | 2014-10-14 | 2023-12-13 | Novartis AG | Antibody molecules to pd-l1 and uses thereof |
| CN105111201B (zh) * | 2014-10-16 | 2017-01-11 | 上海页岩科技有限公司 | 5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮化合物 |
| EP3233918A1 (en) | 2014-12-19 | 2017-10-25 | Novartis AG | Combination therapies |
| CN107438607B (zh) | 2015-02-20 | 2021-02-05 | 因赛特公司 | 作为fgfr抑制剂的双环杂环 |
| MA41551A (fr) | 2015-02-20 | 2017-12-26 | Incyte Corp | Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4 |
| KR20170129802A (ko) | 2015-03-10 | 2017-11-27 | 아두로 바이오테크, 인코포레이티드 | ＂인터페론 유전자의 자극인자＂-의존적 신호전달을 활성화하는 조성물 및 방법 |
| CN107428731B (zh) | 2015-03-11 | 2020-05-05 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 作为抗癌药物的取代的2-氢-吡唑衍生物 |
| PT3317301T (pt) | 2015-07-29 | 2021-07-09 | Novartis Ag | Terapias de associação compreendendo moléculas de anticorpo contra lag-3 |
| WO2017019897A1 (en) | 2015-07-29 | 2017-02-02 | Novartis Ag | Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3 |
| EP3328418A1 (en) | 2015-07-29 | 2018-06-06 | Novartis AG | Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1 |
| HRP20220436T1 (hr) | 2015-11-03 | 2022-05-27 | Janssen Biotech, Inc. | Protutijela koja se specifično vežu na pd-1 i njihove uporabe |
| CN106810536A (zh) | 2015-11-30 | 2017-06-09 | 甘李药业股份有限公司 | 一种蛋白激酶抑制剂及其制备方法和医药用途 |
| US10112924B2 (en) * | 2015-12-02 | 2018-10-30 | Astraea Therapeutics, Inc. | Piperdinyl nociceptin receptor compounds |
| AU2016365400C1 (en) * | 2015-12-02 | 2022-11-10 | Astraea Therapeutics, Llc | Piperidinyl nociceptin receptor compounds |
| WO2017106656A1 (en) | 2015-12-17 | 2017-06-22 | Novartis Ag | Antibody molecules to pd-1 and uses thereof |
| US11077110B2 (en) | 2016-03-18 | 2021-08-03 | Tufts Medical Center | Compositions and methods for treating and preventing metabolic disorders |
| US10449195B2 (en) | 2016-03-29 | 2019-10-22 | Shenzhen Pharmacin Co., Ltd. | Pharmaceutical formulation of palbociclib and a preparation method thereof |
| DK3452484T3 (da) * | 2016-05-07 | 2023-09-25 | Fochon Pharmaceuticals Ltd | Visse protein-kinase-inhibitorer |
| RU2019102647A (ru) | 2016-07-01 | 2020-08-03 | Г1 Терапьютикс, Инк. | Антипролиферационные средства на основе пиримидина |
| WO2018005863A1 (en) | 2016-07-01 | 2018-01-04 | G1 Therapeutics, Inc. | Pyrimidine-based compounds for the treatment of cancer |
| WO2018005533A1 (en) | 2016-07-01 | 2018-01-04 | G1 Therapeutics, Inc. | Antiproliferative pyrimidine-based compounds |
| US11098077B2 (en) | 2016-07-05 | 2021-08-24 | Chinook Therapeutics, Inc. | Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof |
| US11370790B2 (en) | 2016-08-01 | 2022-06-28 | Aptinyx Inc. | Spiro-lactam NMDA modulators and methods of using same |
| JP7036792B2 (ja) | 2016-08-01 | 2022-03-15 | アプティニックス インコーポレイテッド | スピロ－ラクタムｎｍｄａ受容体修飾因子およびその使用 |
| AU2017306152A1 (en) * | 2016-08-01 | 2019-01-31 | Aptinyx Inc. | Spiro-lactam NMDA receptor modulators and uses thereof |
| CN110022900A (zh) | 2016-09-08 | 2019-07-16 | 蓝图药品公司 | 成纤维细胞生长因子受体4抑制剂与细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的组合 |
| EP3804724B1 (en) | 2016-10-20 | 2022-12-07 | Pfizer Inc. | Cdk inhibitors for treating pah |
| WO2018081211A1 (en) * | 2016-10-26 | 2018-05-03 | Li George Y | Deuterated 7-cyclopentyl-n, n-dimethyl-2-((5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimdine-6-carboxamide |
| CA3041886A1 (en) | 2016-11-08 | 2018-05-17 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions and methods of modulating anti-tumor immunity |
| TWI749126B (zh) | 2016-12-16 | 2021-12-11 | 大陸商基石藥業（蘇州）有限公司 | Cdk4/6抑制劑 |
| IL267795B2 (en) | 2017-01-06 | 2023-02-01 | G1 Therapeutics Inc | Combined treatment for cancer |
| UY37695A (es) | 2017-04-28 | 2018-11-30 | Novartis Ag | Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo |
| CN108794452B (zh) | 2017-05-05 | 2021-05-28 | 上海时莱生物技术有限公司 | 具有激酶抑制活性的化合物、其制备方法和用途 |
| AR111960A1 (es) | 2017-05-26 | 2019-09-04 | Incyte Corp | Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación |
| WO2018237173A1 (en) | 2017-06-22 | 2018-12-27 | Novartis Ag | ANTIBODY MOLECULES DIRECTED AGAINST CD73 AND CORRESPONDING USES |
| AU2018291026B2 (en) | 2017-06-29 | 2022-09-01 | G1 Therapeutics, Inc. | Morphic forms of GIT38 and methods of manufacture thereof |
| BR112020012635A2 (pt) | 2017-12-22 | 2020-12-01 | Ravenna Pharmaceuticals, Inc. | derivados de aminopiridina como inibidores de fosfatidilinositol fosfato quinase |
| AU2019205821B2 (en) | 2018-01-08 | 2024-07-18 | G1 Therapeutics, Inc. | G1T38 superior dosage regimes |
| SG11202007256PA (en) | 2018-01-31 | 2020-08-28 | Aptinyx Inc | Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof |
| BR112020015431A2 (pt) * | 2018-02-15 | 2020-12-08 | Nuvation Bio Inc. | Compostos heterocíclicos como inibidores de quinase |
| WO2019168847A1 (en) | 2018-02-27 | 2019-09-06 | Incyte Corporation | Imidazopyrimidines and triazolopyrimidines as a2a / a2b inhibitors |
| CN111867586A (zh) * | 2018-03-13 | 2020-10-30 | 得克萨斯州大学系统董事会 | 用于治疗具有egfr激活突变的癌症的方法 |
| AU2019262195B2 (en) | 2018-05-04 | 2024-09-12 | Incyte Corporation | Solid forms of an FGFR inhibitor and processes for preparing the same |
| CA3099116A1 (en) | 2018-05-04 | 2019-11-07 | Incyte Corporation | Salts of an fgfr inhibitor |
| EP3810610A1 (en) | 2018-05-18 | 2021-04-28 | Incyte Corporation | Fused pyrimidine derivatives as a2a / a2b inhibitors |
| TW202015726A (zh) | 2018-05-30 | 2020-05-01 | 瑞士商諾華公司 | Ｅｎｔｐｄ２抗體、組合療法、及使用該等抗體和組合療法之方法 |
| KR20210049090A (ko) | 2018-07-05 | 2021-05-04 | 인사이트 코포레이션 | A2a/a2b 억제제로서 융합된 피라진 유도체 |
| CN112839657A (zh) | 2018-08-24 | 2021-05-25 | G1治疗公司 | 1,4-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮改进的合成 |
| US11066404B2 (en) | 2018-10-11 | 2021-07-20 | Incyte Corporation | Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors |
| JP2022504693A (ja) * | 2018-10-12 | 2022-01-13 | ボード オブ リージェンツ オブ ザ ユニヴァーシティー オブ ネブラスカ | ホスホジエステラーゼ阻害剤 |
| CN111100128B (zh) * | 2018-10-26 | 2022-09-06 | 广安凯特制药有限公司 | 一种瑞博西尼中间产品的合成方法及其中间体化合物 |
| US20230065740A1 (en) * | 2018-12-28 | 2023-03-02 | Spv Therapeutics Inc. | Cyclin-dependent kinase inhibitors |
| TWI829857B (zh) | 2019-01-29 | 2024-01-21 | 美商英塞特公司 | 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶 |
| WO2020168197A1 (en) | 2019-02-15 | 2020-08-20 | Incyte Corporation | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinone compounds as cdk2 inhibitors |
| EA202192260A1 (ru) | 2019-02-15 | 2021-12-17 | Инсайт Корпорейшн | Биомаркеры циклин-зависимой киназы 2 и их применение |
| TW202100520A (zh) | 2019-03-05 | 2021-01-01 | 美商英塞特公司 | 作為cdk2 抑制劑之吡唑基嘧啶基胺化合物 |
| US11628162B2 (en) | 2019-03-08 | 2023-04-18 | Incyte Corporation | Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor |
| US11919904B2 (en) | 2019-03-29 | 2024-03-05 | Incyte Corporation | Sulfonylamide compounds as CDK2 inhibitors |
| WO2020223558A1 (en) | 2019-05-01 | 2020-11-05 | Incyte Corporation | Tricyclic amine compounds as cdk2 inhibitors |
| US11440914B2 (en) | 2019-05-01 | 2022-09-13 | Incyte Corporation | Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors |
| TW202112767A (zh) | 2019-06-17 | 2021-04-01 | 美商佩特拉製藥公司 | 作為磷脂酸肌醇磷酸激酶抑制劑之胺基吡啶衍生物 |
| CN112094272A (zh) | 2019-06-18 | 2020-12-18 | 北京睿熙生物科技有限公司 | Cdk激酶抑制剂 |
| WO2021007269A1 (en) | 2019-07-09 | 2021-01-14 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
| AU2020319875A1 (en) | 2019-08-01 | 2022-02-17 | Incyte Corporation | A dosing regimen for an IDO inhibitor |
| EP4013750A1 (en) | 2019-08-14 | 2022-06-22 | Incyte Corporation | Imidazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors |
| JP2022548881A (ja) | 2019-09-18 | 2022-11-22 | ノバルティス アーゲー | Ｅｎｔｐｄ２抗体、組合せ療法並びに抗体及び組合せ療法を使用する方法 |
| WO2021072232A1 (en) | 2019-10-11 | 2021-04-15 | Incyte Corporation | Bicyclic amines as cdk2 inhibitors |
| JP2022552324A (ja) | 2019-10-14 | 2022-12-15 | インサイト・コーポレイション | Ｆｇｆｒ阻害剤としての二環式複素環 |
| US11566028B2 (en) | 2019-10-16 | 2023-01-31 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
| KR20220131900A (ko) | 2019-12-04 | 2022-09-29 | 인사이트 코포레이션 | Fgfr 억제제의 유도체 |
| CA3163875A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
| WO2021146424A1 (en) | 2020-01-15 | 2021-07-22 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
| KR20230017165A (ko) | 2020-03-06 | 2023-02-03 | 인사이트 코포레이션 | Axl/mer 및 pd-1/pd-l1 억제제를 포함하는 병행 요법 |
| PE20230825A1 (es) | 2020-04-16 | 2023-05-19 | Incyte Corp | Inhibidores de kras triciclicos fusionados |
| US11739102B2 (en) | 2020-05-13 | 2023-08-29 | Incyte Corporation | Fused pyrimidine compounds as KRAS inhibitors |
| KR20230012547A (ko) | 2020-05-19 | 2023-01-26 | 쥐원 쎄라퓨틱스, 인크. | 의학적 장애의 치료를 위한 시클린-의존성 키나제 억제 화합물 |
| US10988479B1 (en) | 2020-06-15 | 2021-04-27 | G1 Therapeutics, Inc. | Morphic forms of trilaciclib and methods of manufacture thereof |
| US11999752B2 (en) | 2020-08-28 | 2024-06-04 | Incyte Corporation | Vinyl imidazole compounds as inhibitors of KRAS |
| CN114306245A (zh) | 2020-09-29 | 2022-04-12 | 深圳市药欣生物科技有限公司 | 无定形固体分散体的药物组合物及其制备方法 |
| US11767320B2 (en) | 2020-10-02 | 2023-09-26 | Incyte Corporation | Bicyclic dione compounds as inhibitors of KRAS |
| CN112375081B (zh) * | 2020-11-23 | 2022-04-12 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 具有抑制CDK4、6或9活性的吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物及其制备方法和应用 |
| WO2022113003A1 (en) | 2020-11-27 | 2022-06-02 | Rhizen Pharmaceuticals Ag | Cdk inhibitors |
| WO2022149057A1 (en) | 2021-01-05 | 2022-07-14 | Rhizen Pharmaceuticals Ag | Cdk inhibitors |
| WO2022155941A1 (en) | 2021-01-25 | 2022-07-28 | Qilu Regor Therapeutics Inc. | Cdk2 inhibitors |
| WO2022206888A1 (en) | 2021-03-31 | 2022-10-06 | Qilu Regor Therapeutics Inc. | Cdk2 inhibitors and use thereof |
| US12065494B2 (en) | 2021-04-12 | 2024-08-20 | Incyte Corporation | Combination therapy comprising an FGFR inhibitor and a Nectin-4 targeting agent |
| EP4352060A1 (en) | 2021-06-09 | 2024-04-17 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
| JP2024522189A (ja) | 2021-06-09 | 2024-06-11 | インサイト・コーポレイション | Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式ヘテロ環 |
| US11981671B2 (en) | 2021-06-21 | 2024-05-14 | Incyte Corporation | Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors |
| TW202317565A (zh) | 2021-07-07 | 2023-05-01 | 美商英塞特公司 | 作為kras抑制劑的三環化合物 |
| US20230114765A1 (en) | 2021-07-14 | 2023-04-13 | Incyte Corporation | Tricyclic compounds as inhibitors of kras |
| US20230022525A1 (en) | 2021-07-26 | 2023-01-26 | Celcuity Inc. | Methods for the treatment of cancer using 1-(4-{[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea |
| US20230174555A1 (en) | 2021-08-31 | 2023-06-08 | Incyte Corporation | Naphthyridine compounds as inhibitors of kras |
| CN117043163A (zh) * | 2021-09-08 | 2023-11-10 | 希格生科（深圳）有限公司 | 吡咯并嘧啶类或吡咯并吡啶类衍生物及其医药用途 |
| US12030883B2 (en) | 2021-09-21 | 2024-07-09 | Incyte Corporation | Hetero-tricyclic compounds as inhibitors of KRAS |
| WO2023056421A1 (en) | 2021-10-01 | 2023-04-06 | Incyte Corporation | Pyrazoloquinoline kras inhibitors |
| IL312114A (en) | 2021-10-14 | 2024-06-01 | Incyte Corp | Quinoline compounds as Kras inhibitors |
| MX2024006113A (es) | 2021-11-22 | 2024-07-29 | Incyte Corp | Terapia de combinación que comprende un inhibidor del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr) y un inhibidor del sarcoma de rata de kirsten (kras). |
| WO2023102184A1 (en) | 2021-12-03 | 2023-06-08 | Incyte Corporation | Bicyclic amine compounds as cdk12 inhibitors |
| US12084453B2 (en) | 2021-12-10 | 2024-09-10 | Incyte Corporation | Bicyclic amines as CDK12 inhibitors |
| US11976073B2 (en) | 2021-12-10 | 2024-05-07 | Incyte Corporation | Bicyclic amines as CDK2 inhibitors |
| AR128043A1 (es) | 2021-12-22 | 2024-03-20 | Incyte Corp | Sales y formas sólidas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación |
| WO2023168686A1 (en) | 2022-03-11 | 2023-09-14 | Qilu Regor Therapeutics Inc. | Substituted cyclopentanes as cdk2 inhibitors |
| TW202341982A (zh) | 2021-12-24 | 2023-11-01 | 大陸商上海齊魯銳格醫藥研發有限公司 | Ｃｄｋ２抑制劑及其用途 |
| TW202342023A (zh) | 2022-03-07 | 2023-11-01 | 美商英塞特公司 | Ｃｄｋ２抑制劑之固體形式、鹽及製備方法 |
| WO2023213271A1 (en) * | 2022-05-05 | 2023-11-09 | Beigene , Ltd. | Heterocyclic compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith |
| TW202413359A (zh) | 2022-06-22 | 2024-04-01 | 美商英塞特公司 | 雙環胺ｃｄｋ１２抑制劑 |
| US20240101557A1 (en) | 2022-07-11 | 2024-03-28 | Incyte Corporation | Fused tricyclic compounds as inhibitors of kras g12v mutants |
| WO2024026290A1 (en) * | 2022-07-25 | 2024-02-01 | Cayman Chemical Company Incorporated | NOVEL HETEROCYCLES AS sPLA2-X INHIBITORS |
| WO2024026484A2 (en) * | 2022-07-29 | 2024-02-01 | Cedilla Therapeutics, Inc. | Cdk2 inhibitors and methods of using the same |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007140222A2 (en) * | 2006-05-26 | 2007-12-06 | Novartis Ag | Pyrrolopyrimidine compounds and their uses |
| WO2008135232A1 (en) * | 2007-05-02 | 2008-11-13 | Riccardo Cortese | Use and compositions of purine derivatives for the treatment of proliferative disorders |
| WO2009085185A1 (en) * | 2007-12-19 | 2009-07-09 | Amgen Inc. | Fused pyridine, pyrimidine and triazine compounds as cell cycle inhibitors |
| US20090203688A1 (en) * | 2008-02-06 | 2009-08-13 | Novartis Ag | Heterocyclic compounds |
| WO2010020675A1 (en) * | 2008-08-22 | 2010-02-25 | Novartis Ag | Pyrrolopyrimidine compounds as cdk inhibitors |
Family Cites Families (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT72878B (en) | 1980-04-24 | 1983-03-29 | Merck & Co Inc | Process for preparing mannich-base hydroxamic acid pro-drugs for the improved delivery of non-steroidal anti-inflammatory agents |
| AU2003210388B2 (en) | 2002-03-07 | 2007-05-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic pyridine and pyrimidine P38 Kinase inhibitors |
| BRPI0406809A (pt) | 2003-01-17 | 2005-12-27 | Warner Lambert Co | Heterociclos substituìdos de 2-aminopiridina como inibidores da proliferação celular |
| KR20050101200A (ko) | 2003-02-10 | 2005-10-20 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | Ｎ-아릴 카밤산 에스테르를 할로-헤테로아릴과반응시킴으로써 ｎ-헤테로아릴-ｎ-아릴-아민을 제조하는방법 및 유사 방법 |
| EP1680424A2 (en) | 2003-09-05 | 2006-07-19 | Neurogen Corporation | Heteroaryl fused pyridines, pyrazines and pyrimidines as crf1 receptor ligands |
| AU2004270733B2 (en) | 2003-09-11 | 2011-05-19 | Itherx Pharma, Inc. | Cytokine inhibitors |
| JP2007511596A (ja) | 2003-11-17 | 2007-05-10 | ファイザー・プロダクツ・インク | 癌の治療において有用なピロロピリミジン化合物 |
| US7319102B1 (en) | 2003-12-09 | 2008-01-15 | The Procter & Gamble Company | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine cytokine inhibitors |
| AR049769A1 (es) * | 2004-01-22 | 2006-09-06 | Novartis Ag | Derivados de pirazolo(1,5-a)pirimidin 7-il-amina para utilizarse en el tratamiento de enfermedades dependientes de la quinasa de proteina |
| ES2424642T3 (es) | 2004-02-14 | 2013-10-07 | Irm Llc | Compuestos y composiciones como inhibidores de la proteína quinasa |
| EP1725562A1 (en) | 2004-03-05 | 2006-11-29 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd | Pyrrolopyrimidine derivatives |
| NZ549925A (en) | 2004-04-07 | 2010-08-27 | Novartis Ag | Inhibitors of IAP |
| WO2005107760A1 (en) | 2004-04-30 | 2005-11-17 | Irm Llc | Compounds and compositions as inducers of keratinocyte differentiation |
| WO2006008545A2 (en) | 2004-07-22 | 2006-01-26 | Astex Therapeutics Limited | Thiazole and isothiazole derivatives as protein kinase inhibitors |
| US7906528B2 (en) | 2004-10-05 | 2011-03-15 | Novartis International Pharmaceutical Ltd. | Pyrrolo-pyridine, pyrrolo-pyrimidine and related heterocyclic compounds |
| ES2508766T3 (es) | 2004-10-29 | 2014-10-16 | Janssen R&D Ireland | Derivados de pirimidina bicíclicos que inhiben el VIH |
| US7723340B2 (en) | 2005-01-13 | 2010-05-25 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Haloaryl substituted aminopurines, compositions thereof, and methods of treatment therewith |
| US7521446B2 (en) | 2005-01-13 | 2009-04-21 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Haloaryl substituted aminopurines, compositions thereof, and methods of treatment therewith |
| AU2006205851A1 (en) | 2005-01-14 | 2006-07-20 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 5-membered annelated heterocyclic pyrimidines as kinase inhibitors |
| WO2006091737A1 (en) | 2005-02-24 | 2006-08-31 | Kemia, Inc. | Modulators of gsk-3 activity |
| JP2006241089A (ja) | 2005-03-04 | 2006-09-14 | Astellas Pharma Inc | ピロロピリミジン誘導体またはその塩 |
| AR054391A1 (es) | 2005-06-20 | 2007-06-20 | Astrazeneca Ab | Procedimiento para la preparacion de 3,7- dihidroxi-1,5-diazaciclooctanos |
| DE102005030051A1 (de) | 2005-06-27 | 2006-12-28 | Grünenthal GmbH | Substituierte 1-Oxa-3,8-diazaspiro[4,5]-decan-2-on-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| WO2007030438A2 (en) | 2005-09-06 | 2007-03-15 | Pharmacopeia, Inc. | Aminopurine derivatives for treating neurodegenerative diseases |
| GB0520164D0 (en) | 2005-10-04 | 2005-11-09 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CN102936221B (zh) | 2005-10-06 | 2014-09-10 | 日本曹达株式会社 | 桥联环状胺化合物以及有害生物防除剂 |
| WO2007058990A2 (en) | 2005-11-14 | 2007-05-24 | Kemia, Inc. | Therapy using cytokine inhibitors |
| GB0526246D0 (en) | 2005-12-22 | 2006-02-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| AU2006331765A1 (en) | 2005-12-22 | 2007-07-05 | Wyeth | Substituted isoquinoline-1,3(2H,4H)-diones, 1-thioxo-1,4-dihydro-2H-isoquinoline-3-ones and 1,4-dihydro-3(2H)-isoquinolones and use thereof as kinase inhibitor |
| EP1991547A2 (en) | 2006-03-09 | 2008-11-19 | Pharmacopeia, Inc. | 8-heteroarylpurine mnk2 inhibitors for treating metabolic disorders |
| WO2007125405A2 (en) | 2006-05-01 | 2007-11-08 | Pfizer Products Inc. | Substituted 2-amino-fused heterocyclic compounds |
| WO2009049028A1 (en) | 2007-10-09 | 2009-04-16 | Targegen Inc. | Pyrrolopyrimidine compounds and their use as janus kinase modulators |
| WO2009067108A1 (en) | 2007-11-20 | 2009-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclopropyl fused indolobenzazepine hcv ns5b inhibitors |
| WO2009115084A2 (de) | 2008-03-20 | 2009-09-24 | Schebo Biotech Ag | Neue pyrrolopyrimidin-derivate und deren verwendungen |
| UY33226A (es) | 2010-02-19 | 2011-09-30 | Novartis Ag | Compuestos de pirrolopirimidina deuterada como inhibidores de la cdk4/6 |
| EP2558092B1 (en) | 2010-04-13 | 2018-06-27 | Novartis AG | Combination comprising a cyclin dependent kinase 4 or cyclin dependent kinase 6 (cdk4/6) inhibitor and an mtor inhibitor for treating cancer |
| US20120115878A1 (en) | 2010-11-10 | 2012-05-10 | John Vincent Calienni | Salt(s) of 7-cyclopentyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid dimethylamide and processes of making thereof |
-
2011
- 2011-02-15 UY UY33227A patent/UY33227A/es not_active Application Discontinuation
- 2011-02-17 PE PE2012001259A patent/PE20121815A1/es not_active Application Discontinuation
- 2011-02-17 AR ARP110100478 patent/AR080198A1/es unknown
- 2011-02-17 AU AU2011217286A patent/AU2011217286B2/en active Active
- 2011-02-17 ES ES11707115.9T patent/ES2548532T3/es active Active
- 2011-02-17 MX MX2012009613A patent/MX2012009613A/es active IP Right Grant
- 2011-02-17 PL PL11707115T patent/PL2536730T3/pl unknown
- 2011-02-17 UA UAA201209879A patent/UA108369C2/ru unknown
- 2011-02-17 MA MA35209A patent/MA34066B1/fr unknown
- 2011-02-17 US US13/579,359 patent/US8957074B2/en active Active
- 2011-02-17 NZ NZ60175411A patent/NZ601754A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-02-17 CN CN201180021222.6A patent/CN102918043B/zh active Active
- 2011-02-17 RS RS20150623A patent/RS54263B1/en unknown
- 2011-02-17 CA CA2790637A patent/CA2790637C/en active Active
- 2011-02-17 EP EP11707115.9A patent/EP2536730B1/en active Active
- 2011-02-17 JP JP2012553318A patent/JP5788415B2/ja active Active
- 2011-02-17 EA EA201201161A patent/EA022355B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-02-17 SI SI201130591T patent/SI2536730T1/sl unknown
- 2011-02-17 BR BR112012020922-1A patent/BR112012020922B1/pt active IP Right Grant
- 2011-02-17 PT PT117071159T patent/PT2536730E/pt unknown
- 2011-02-17 DK DK11707115.9T patent/DK2536730T3/en active
- 2011-02-17 ME MEP-2015-157A patent/ME02202B/me unknown
- 2011-02-17 WO PCT/EP2011/052353 patent/WO2011101409A1/en active Application Filing
- 2011-02-17 KR KR1020127024329A patent/KR101812357B1/ko active IP Right Grant
- 2011-02-17 SG SG2012058566A patent/SG183218A1/en unknown
- 2011-02-17 GE GEAP201112834A patent/GEP20146146B/en unknown
- 2011-02-18 TW TW100105536A patent/TWI503322B/zh not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-08-14 ZA ZA2012/06079A patent/ZA201206079B/en unknown
- 2012-08-15 TN TNP2012000413A patent/TN2012000413A1/en unknown
- 2012-08-16 IL IL221520A patent/IL221520A/en not_active IP Right Cessation
- 2012-08-17 DO DO2012000225A patent/DOP2012000225A/es unknown
- 2012-08-17 CL CL2012002270A patent/CL2012002270A1/es unknown
- 2012-08-17 NI NI201200135A patent/NI201200135A/es unknown
- 2012-08-17 HN HN2012001744A patent/HN2012001744A/es unknown
- 2012-08-20 EC ECSP12012111 patent/ECSP12012111A/es unknown
-
2013
- 2013-03-27 HK HK13103855.3A patent/HK1176616A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2014
- 2014-12-12 US US14/568,410 patent/US9309252B2/en active Active
-
2015
- 2015-10-07 HR HRP20151071TT patent/HRP20151071T1/hr unknown
- 2015-10-28 SM SM201500265T patent/SMT201500265B/it unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007140222A2 (en) * | 2006-05-26 | 2007-12-06 | Novartis Ag | Pyrrolopyrimidine compounds and their uses |
| WO2008135232A1 (en) * | 2007-05-02 | 2008-11-13 | Riccardo Cortese | Use and compositions of purine derivatives for the treatment of proliferative disorders |
| WO2009085185A1 (en) * | 2007-12-19 | 2009-07-09 | Amgen Inc. | Fused pyridine, pyrimidine and triazine compounds as cell cycle inhibitors |
| US20090203688A1 (en) * | 2008-02-06 | 2009-08-13 | Novartis Ag | Heterocyclic compounds |
| WO2010020675A1 (en) * | 2008-08-22 | 2010-02-25 | Novartis Ag | Pyrrolopyrimidine compounds as cdk inhibitors |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| FOSTER A.B.: "Deuterium isotope effects in the metabolism of drugs and xenobiotics: implications for drug design", ADVANCES IN DRUG RESEARCH, ACADEMIC PRESS, LONDON, GB, vol. 14, 1 January 1985 (1985-01-01), pages 1-40, XP009086953, ISSN: 0065-2490, the whole document * |
| MORIARTY K.J. ET AL.: "The synthesis and SAR of 2-amino-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines: A new class of Aurora-A kinase inhibitors", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, PERGAMON, ELSEVIER SCIENCE, GB, vol. 16, no. 22, 15 November 2006 (2006-11-15), pages 5778-5783, XP025106713, ISSN: 0960-894X, DOI: 10.1016/J.BMCL.2006.08.080 [retrieved on 2006-11-15], page 5778, right-hand column - page 5779, left-hand column; tab. 2; compound 2 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA022355B1 (ru) | Пирролопиримидины в качестве ингибиторов cdk4/6 | |
| CN114245794B (zh) | 用于治疗亨廷顿氏病的化合物 | |
| US9273057B2 (en) | Imidazotriazinecarbonitriles useful as kinase inhibitors | |
| AU2022209304A1 (en) | Heteroaryl compounds for treating Huntington's disease | |
| KR20190069529A (ko) | 유비퀴틴 특이적 프로테아제 7의 억제제로서 피페리딘 유도체 | |
| US20220259188A1 (en) | 1-pyrazolyl, 5-, 6- disubstituted indazole derivatives as lrrk2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and uses thereof | |
| US20240109917A1 (en) | Pyrazolothiazole carboxamides and their uses as pdgfr inhibitors | |
| EP3546458B1 (en) | ((pyridin-2-yl)-amino)pyrido[3,4-d]pyrimidine and ((pyridazin-3-yl)-amino)pyrido[3,4-d]pyrimidine derivatives as cdk4/6 inhibitors for treating e.g. rheumatoid arthritis, arteriosclerosis, pulmonary fibrosis, cerebral infarction or cancer | |
| TW202416982A (zh) | 雜環化合物、其組成物及用其進行治療之方法 | |
| US20240238425A1 (en) | HSD17B13 Inhibitors and/or Degraders | |
| WO2023247593A1 (en) | Pyrrolopyridine carboxamides and their uses as pdgfr inhibitors | |
| WO2023247595A1 (en) | Pyrazolopyrazine carboxamides and their uses as pdgfr inhibitors | |
| EA045014B1 (ru) | Гетероарильные соединения для лечения болезни гентингтона | |
| HUE025203T2 (en) | CDK4 / 6 inhibitor pyrrolopyrimidine compounds | |
| CN115557946A (zh) | 杂环内酰胺类化合物，包含其的药物组合物及其用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ MD |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): BY KZ KG TJ TM |