JP2015514792A - ステロイド反応性皮膚病の治療方法 - Google Patents
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Abstract
Description
乾癬ヒト皮膚(臨床サンプル)と正常ヒト皮膚(臨床サンプル)におけるmRNA発現パターンを比較し、それらの差異を薬学上有効な化合物の作用と関連付けるためにハイスループットスクリーンを使用した。このスクリーンは一般に、Lamb et al., Science 313, 1929 (2006)の方法論に従った。
細胞の播種:1日目
MCF7のT−225フラスコを準備するために細胞を約24時間培養増殖させ、これをアッセイのための播種用とする。
・増殖培地を細胞から吸引する。
・細胞単層を10〜15mLのDPBSで1回すすいだ後、吸引する。
・2mlの0.05%トリプシン−EDTAを加え、フラスコを傾斜させて底面を覆うようにする。このフラスコを37℃で約2分間インキュベートして細胞を解離させる。
・解離した細胞を培養培地約10ml/フラスコを用いて採取する。
・採取した細胞懸濁液をプールし、均質な懸濁液となるように再懸濁させる。
・この懸濁液をおよそ1×106細胞/ウェルに分割する。
・細胞を回転沈降させ、1×106細胞/培地2mLとなるように新鮮な培養培地に再懸濁させる。
・2mlの調製済み細胞懸濁液を6ウェルプレートの各ウェルに分注する。
・これらの6ウェルプレートをおよそ37℃:5%CO2にて一晩インキュベートする。
・3μlの10mM化合物(小分子)/ウェルを含有するアッセイブロックを室温に戻す。
・培養培地を37℃に温める。
・600μlの培養培地をアッセイブロックの各ウェル(3μlの10mM化合物含有)に加える。(=200倍希釈)
・従って、中間希釈液は50μMとなる。
・500μlの中間希釈液を前日から播種した6ウェル(2ml)中の細胞にそのまま移す。(=5倍希釈)
・従って、細胞は上に2.5mlの培地を含む。従って、最終化合物濃度は10μMとなり、最終DMSO濃度は0.1%となる。
・その後、処理細胞をインキュベーターに戻し、処理時間を記録する。
・例として、最終処理濃度が10μMでなければ、まず原液を、1000倍希釈液がなお最終0.1%のDMSOをもたらすようにDMSOで調整すべきである。例えば、最終1μMで処理する化合物は、100%DMSO中に1mM原液を調製すべきであり、そうすれば600μl培地への3μlおよび2mLへの500μlのステップと同じとなる。
・あるいは、ペプチドまたは非DMSO原液化合物は、3μlのDMSOが溶解している600μl培地で希釈されるべきである。
・新鮮なRLTバッファー(QIAGEN)+2−Meを調製する。
・処理6時間後に、6ウェルプレートをインキュベーターから取り出す。
・試験化合物を細胞単層から吸引する。
・350μlのRLTバッファーを各ウェルに加える。
・細胞を掻き取り、各ウェルの内容物を、適宜ラベルを付けた遠沈管に移す。
・これらのサンプルを−80℃で冷凍保存する。
RNAプロファイリングデータを作成するために、冷凍サンプルをExpression Analysis,Inc.Durham NC(EA)に送った。全ゲノムRNA発現プロファイルを作成するために、RNA精製およびIllumanHT−12−V4 Expression BeadChipsへのハイブリダイゼーション向けにサンプルを処理した。EAから作成されたRNAプロファイリング生データをさらに解析して、化合物により誘導されるmRNA発現変化によってランク付けされた遺伝子リストを作成した。
アッセイ#1の一般手順を、化合物Cを用い、一次ケラチノサイトに置き換えて繰り返した。一次ケラチノサイトはZen−Bio,Inc.から購入し、Zen−Bio,Inc.ヒト成体ケラチノサイト増殖培地(カタログ番号KM−2)中で増殖させた。
化合物Cは癌の治療に関するヒト臨床試験下にあった。治験PCS113124では、軽度乾癬病斑を有する患者1200名が参加し、これらの病変は化合物Cによる処置中、一般に良くなり、時には消失することさえあった。
実施例1−カプセル組成物
本発明を投与するための経口剤形は、標準的なツーピースゼラチン硬カプセルに下表3に示される割合で成分を充填することによって作製される。
本発明を投与するための注射剤は、1.5重量%のN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドを、水中10容量%のプロピレングリコール中で撹拌することによって作製される。
下表4に示されるように、スクロース、微晶質セルロースおよび本発明の化合物を、10%ゼラチン溶液とともに、示された割合で混合し、造粒する。湿潤状態の顆粒を篩い、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合した後、篩い、打錠する。
ステアリルアルコール(60グラム)を80℃に加熱する。USPオリーブ油(940グラム)を同じ温度に加熱する。80℃のうちに、ステアリルアルコールを予熱したオリーブ油に加える。20グラムのグリセリン、20グラムのトリステアリン、1グラムの抗酸化剤混合物を撹拌により添加する。1グラムのN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミドを加え、この混合物を容器(25グラムチューブ)に注ぎ、自然に放冷する。混合物が周囲温度まで冷めると、徐々に半固体となる。
ベヘニルアルコール(10グラム)を80℃に加熱する。軽パラフィン油(90グラム)を同じ温度に加熱する。80℃のうちに、ベヘニルアルコールを予熱した油に加える。1グラムのN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド塩酸塩を加え、この混合物を容器(5グラムチューブ)に注ぎ、自然に放冷する。混合物が周囲温度まで冷めると、徐々に半固体となる。
ベヘン酸(10グラム)を80℃に加熱する。軽パラフィン油(90グラム)を同じ温度に加熱する。80℃のうちに、ベヘン酸を予熱した油に加える。10グラムのグリセリン、10グラムのトリステアリンおよび1グラムの抗酸化剤混合物を撹拌により添加する。1グラムのN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドを加え、この混合物を容器(5グラムチューブ)に注ぎ、自然に放冷する。混合物が周囲温度まで冷めると、徐々に半固体となる。
12−ヒドロキシステアリン酸(10グラム)を80℃に加熱する。軽パラフィン油(90グラム)を同じ温度に加熱する。80℃のうちに、12−ヒドロキシステアリン酸を予熱した油に加える。10グラムのグリセリン、10グラムのトリステアリンおよび1グラムの抗酸化剤混合物を撹拌により添加する。2.4グラムのN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド塩酸塩を加え、この混合物を容器(10グラムチューブ)に注ぎ、自然に放冷する。混合物が周囲温度まで冷めると、徐々に半固体となる。
Claims (26)
- 治療を必要とする哺乳動物においてステロイド反応性皮膚病を治療する方法であって、該哺乳動物に、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学的に許容可能な塩;およびN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容可能な塩から選択される化合物の治療上有効な量を投与することを含んでなる、方法。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項1に記載の方法。
- 投与される化合物がN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学的に許容可能な塩である、請求項2に記載の方法。
- 投与される化合物がN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド塩酸塩である、請求項2に記載の方法。
- 投与される化合物がN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミドである、請求項2に記載の方法。
- 投与される化合物がN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容可能な塩である、請求項2に記載の方法。
- 前記ステロイド反応性皮膚病が接触性皮膚炎、湿疹、小児湿疹、アトピー性皮膚炎、魚鱗癬、乾癬、乾皮症、脂漏性皮膚炎、貨幣状皮膚炎、疱疹性皮膚炎、神経皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、慢性単純性苔癬、皮膚糸状菌疹、カンジダ症、間擦疹、疥癬、バラ色粃糠疹、扁平苔癬、毛孔性紅色粃糠疹、水疱性類天疱瘡、汗疹、急性および慢性湿疹、紅斑性狼瘡(lupus erythematosis)、光アレルギー反応、掻痒、およびそれらの組合せから選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記ステロイド反応性皮膚病が乾癬である、請求項7に記載の方法。
- 前記化合物が経口投与される、請求項7に記載の方法。
- 前記化合物が局所投与される、請求項7に記載の方法。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項7に記載の方法。
- 治療を必要とする哺乳動物においてステロイド反応性皮膚病を治療する方法であって、該哺乳動物に治療上有効な量の、
a)N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学的に許容可能な塩、および
b)ステロイド反応性皮膚病を治療するために知られている少なくとも1種類の付加的薬剤
を投与することを含んでなる、方法。 - 療法において使用するための請求項12に記載の医薬合剤。
- ステロイド反応性皮膚病の治療に有用な薬剤の製造のための、請求項12に記載の医薬合剤の使用。
- ステロイド反応性皮膚病の治療において使用するための薬剤の製造における、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学的に許容可能な塩の使用。
- N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる、哺乳動物においてステロイド反応性皮膚病の治療において使用するための医薬組成物。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項10に記載の方法。
- N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる、局所投与に好適な医薬組成物。
- 治療を必要とする哺乳動物においてステロイド反応性皮膚病を治療する方法であって、該哺乳動物に
a)N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容可能な塩;および
b)ステロイド反応性皮膚病を治療するために知られている少なくとも1種類の付加的薬剤
の治療上有効な量を投与することを含んでなる、方法。 - ステロイド反応性皮膚病の治療において有用な薬剤の製造のための、請求項1に記載の化合物の使用。
- ステロイド反応性皮膚病の治療において使用するための薬剤の製造における、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容可能な塩の使用。
- 療法において使用するための、請求項19に記載の医薬合剤。
- ステロイド反応性皮膚病の治療において有用な薬剤の製造のための、請求項19に記載の医薬合剤の使用。
- N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる、局所投与に好適な医薬組成物。
- 投与される化合物がN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドである、請求項2に記載の方法。
- N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる、哺乳動物においてステロイド反応性皮膚病の治療において使用するための医薬組成物。
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