TW201347758A - 用於類固醇反應性皮膚病的治療方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係有關一種為有需要之哺乳動物(包括人類)治療類固醇反應性皮膚病之方法，其包括對此等哺乳動物投與醫療有效量之選自下列各物所組成群中之化合物：N-{(1S)-2-胺基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽，及化合物N-{(1S)-2-胺基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽。

Description

用於類固醇反應性皮膚病的治療方法
本發明係有關一種治療哺乳動物(宜指人類)之類固醇反應性皮膚病之方法，其係投與選自下列各物所組成群中之化合物：N-{(1S)-2-胺基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽，宜指鹽酸鹽；及N-{(1S)-2-胺基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽。
N-{(1S)-2-胺基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲醯胺(下文稱為化合物A)及其醫藥上可接受之鹽為一種已於國際申請案案號PCT/US08/053269(國際申請日期2008年2月7日)；國際公告案案號WO 08/098104(國際公告日期2008年8月14日)(實例96化合物)中揭示且申請專利權之化合物，其適用於治療癌症及關節炎。其完整揭示內容已以引用之方式併入本文中。
化合物A之鹽酸鹽結晶：N-{(1S)-2-胺基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲醯胺鹽酸鹽(下文中稱為化合物B)為一種於國際申請案案號PCT/US2010/022323(國際申請日期2010年1 月28日)；國際公告案案號WO 2010/088331(國際公告日期2010年8月5日)中揭示且申請專利權之化合物，其適用於治療癌症及關節炎。其完整揭示內容已以引用之方式併入本文中。
N-{(1S)-2-胺基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲醯胺、或其醫藥上可接受之鹽(下文中稱為化合物C)為一種於國際申請案案號PCT/US08/053269(國際申請日期2008年2月7日)；國際公告案案號WO 08/098104(國際公告日期2008年8月14日)(實例224化合物)中揭示且申請專利權之化合物，其適用於治療癌症及關節炎。
本發明適宜有關化合物A或其醫藥上可接受之鹽之新穎醫療用途，適宜有關化合物B之新穎醫療用途，適宜有關化合物C之新穎醫療用途。
本發明係有關一種為有需要之哺乳動物(包括人類)治療類固醇反應性皮膚病之方法，其包括對此等哺乳動物投與醫療有效量之選自下列各物所組成群中之化合物：N-{(1S)-2-胺基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽，及N-{(1S)-2-胺基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽。
本發明亦有關一種為有需要之哺乳動物(包括人類)治療類固醇反應性皮膚病之方法，其包括對此等哺乳動物投與醫療有效量之化合物N-{(1S)-2-胺基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲醯胺鹽酸鹽，其中該化合物係局部投藥。
本發明亦有關一種為有需要之哺乳動物(包括人類)治療類固醇反應性 皮膚病之方法，其包括對此等哺乳動物投與醫療有效量之化合物N-{(1S)-2-胺基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係局部投藥。
本發明亦有關一種為有需要之哺乳動物(包括人類)治療類固醇反應性皮膚病之方法，其包括對此等哺乳動物投與醫療有效量之化合物N-{(1S)-2-胺基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲醯胺，其中該化合物係局部投藥。
本發明亦有關一種為有需要之哺乳動物(包括人類)治療類固醇反應性皮膚病之方法，其包括對此等哺乳動物投與醫療有效量之化合物N-{(1S)-2-胺基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係局部投藥。
本發明亦有關一種為有需要之哺乳動物(包括人類)治療類固醇反應性皮膚病之方法，其包括對此等哺乳動物投與醫療有效量之化合物N-{(1S)-2-胺基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲醯胺，其中該化合物係局部投藥。
本發明亦有關一種為有需要之哺乳動物(包括人類)治療類固醇反應性皮膚病之方法，其包括對此等哺乳動物投與醫療有效量之化合物N-{(1S)-2-胺基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係經口投藥。
本發明亦有關一種為有需要之哺乳動物(包括人類)治療類固醇反應性皮膚病之方法，其包括對此等哺乳動物投與醫療有效量之化合物N-{(1S)-2-胺基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係經口投藥。
本發明亦有關一種為有需要之哺乳動物(包括人類)治療類固醇反應性 皮膚病之方法，其包括對此等哺乳動物投與醫療有效量之化合物N-{(1S)-2-胺基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係非經腸式投藥。
本發明亦有關一種為有需要之哺乳動物(包括人類)治療類固醇反應性皮膚病之方法，其包括對此等哺乳動物投與醫療有效量之化合物N-{(1S)-2-胺基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係非經腸式投藥。
本發明包括一種醫藥組成物，其包含醫藥用載劑及適用於本發明方法之化合物。
本發明亦包括一種由適用於本發明之化合物與其他活性成份共同投藥之方法。
本發明係有關一種為有需要之哺乳動物(包括人類)治療類固醇反應性皮膚病之方法，其包括對此等哺乳動物投與醫療有效量之選自下列各物所組成群中之化合物：N-{(1S)-2-胺基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲醯胺(化合物A)或其醫藥上可接受之鹽，及N-{(1S)-2-胺基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽。化合物A之醫藥上可接受 之鹽宜為鹽酸鹽或N-{(1S)-2-胺基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲醯胺鹽酸鹽(化合物B)。
類固醇反應性皮膚病為彼等對局部皮質類固醇治療有反應之皮膚病變。明確之類固醇反應性皮膚病可依據本發明方法治療。適宜地，本發明係有關一種為哺乳動物(包括人類)治療類固醇反應性皮膚病之方法，其中該皮膚病係選自：接觸性皮膚炎、濕疹、嬰兒濕疹、異位性皮膚炎、魚鱗癬、乾癬、乾皮病、脂溢性皮膚炎、錢幣狀皮膚炎、泡疹樣皮膚炎、神經性皮膚炎、鬱血性皮膚炎、慢性單純苔癬、皮癬菌疹、念珠菌症、擦疹、疥癬、玫瑰糠疹、扁平苔癬、毛髮紅糠疹、類天皰瘡、痱子、急性及慢性濕疹、全身性紅斑性狼瘡、光過敏反應、搔癢症及其組合。
適宜地，該皮膚病係選自：接觸性皮膚炎、濕疹、嬰兒濕疹、異位性皮膚炎、乾癬、脂溢性皮膚炎、錢幣狀皮膚炎、泡疹樣皮膚炎、神經性皮膚炎、鬱血性皮膚炎、皮癬菌疹、急性濕疹及慢性濕疹。
適宜地，該皮膚病係選自：濕疹、異位性皮膚炎及乾癬。
適宜地，該皮膚病係：乾癬。
可根據本發明方法治療之類固醇反應性皮膚病可能具有各種不同原因。此等原因之數種無設限實例包括過度敏感、IgE介導、抗膜抗體、免疫複合疾病、細胞介導免疫、及其組合。
類固醇反應性皮膚病亦可由罹患皮膚病之哺乳動物之組織損傷所引起。此等損傷之數種無設限實例包括物理性損傷、化學性損傷、環境損傷、局部介導之損傷、內部介導之損傷、及其組合。
類固醇反應性皮膚病可能為對原發性疾病續發產生之生理反應。類固醇反應性皮膚病之此等原發性疾病肇因之數種無設限實例包括感染、過敏反應、過度增生性病變、免疫病變、代謝病變、藥物誘發反應、與器官功 能適當或不當相關之病變、及其組合。
無論疾病之原因為何，本發明方法及組成物均適用於治療類固醇反應性皮膚病。
乾癬為一種由T細胞介導之病變，其特徵在於出現記憶效應子T細胞(CD45RO+)，並在皮膚病灶之角質細胞中促進增生及降低分化(Schön及Boehncke之N Engl J Med.2005)。適宜地，本發明係有關一種治療乾癬之方法。
本所採用術語"治療"及其衍生術語係指預防性及醫療性療法。預防性療法適用於例如：被視為處於發展出類固醇反應性皮膚病之高風險個體，如，當該個體有強烈之類固醇反應性皮膚病變家族病史，或當該個體患有重覆或季節性類固醇反應性皮膚病變之病史時。
個體中所出現之多種病因均包括在本發明化合物之預防性用途中。本發明方法之預防性用途包括(但不限於)：針對具有重覆或季節性類固醇反應性皮膚病變病史之個體在檢測到疾病之前進行治療。
本文所採用片語"達到醫療程度"、“治療”與"醫療有效量"及其衍生片語除非另有說明，否則係指由化合物A或其醫藥上可接受之鹽、或化合物B、或化合物C在研究人員或臨床人士所探討之例如：組織、系統、哺乳動物或人類中誘發生物或醫學反應時之用量。此外，術語“醫療有效量”係指相對於未接受此用量之個體，可以達到改善治療、治癒、防止、減輕嚴重性或緩解類固醇反應性皮膚病時之任何用量。
如上述，已知類固醇反應性皮膚病具有許多不同原因。本發明係有關類固醇反應性皮膚病之治療，不受該病症之原因或多種原因影響。當病症之原因或多種原因不明或尚未判定時，本發明之醫藥活性化合物亦適用於治療類固醇反應性皮膚病，適宜為乾癬。
熟悉此相關技術者即可為罹患或容易罹患類固醇反應性皮膚病(適宜為乾癬)之個體決定接受本發明方法投藥之適當狀態。
本文所說明某些化合物可能具有一個或多個對掌性原子，或可能出現兩種對映異構物。因此，本發明化合物包括對映異構物之混合物及純化之對映異構物或富集對映異構性之混合物。此外，咸了解所有互變異構物及互變異構物之混合物均包括在本發明化合物之範圍內。
本文所說明某些化合物可能形成溶劑合物，咸了解其係由溶質(例如：化合物A或其醫藥上可接受之鹽)與溶劑依不同化學計量形成之複合物。 用於本發明目的之此等溶劑不可干擾溶質之生物活性。合適溶劑實例包括(但不限於)：水、甲醇、乙醇及乙酸。所使用之溶劑為醫藥上可接受之溶劑較佳。合適之醫藥上可接受之溶劑實例包括(但不限於)：水、乙醇及乙酸。適用之溶劑為水。
本發明化合物之醫藥上可接受之鹽類很容易由熟悉此相關技術者製造。
本文所說明類固醇反應性皮膚病之治療法係投與化合物A或其醫藥上可接受之鹽、或化合物B、或化合物C，而且沒有限制任何特定作用機轉。
當提及類固醇反應性皮膚病之治療時，本文所採用術語"共同投藥"及其衍生術語係指同時或依任何分開方式順序投與化合物A或其醫藥上可接受之鹽、或化合物B、或化合物C及其他已知適用於治療類固醇反應性皮膚病之活性成份或成份群。本文所採用術語”其他活性成份或成份群”包括當投與需要治療類固醇反應性皮膚病之個體時，已知或已證實具有有利性質之任何化合物或醫療劑。若非同時投藥時，該等化合物係依彼此接近之時間間隔投藥較佳。此外，化合物不一定要呈相同劑型投藥，例如：其 中一種化合物可局部投藥，而另一種可經口投藥。
通常，任何對所治療之類固醇反應性皮膚病具有活性之藥劑均可共同投藥用於本發明之類固醇反應性皮膚病治療法。
本發明係有關一種以化合物A或其醫藥上可接受之鹽、化合物B、及化合物C於治療哺乳動物(包括人類)之類固醇反應性皮膚病之方法。
本發明化合物治療類固醇反應性皮膚病之能力係由下列分析法之活性證明。
分析法#1
採用高通量篩選法來比較乾癬性人類皮膚(臨床樣本)與正常人類皮膚(臨床樣本)之間之mRNA表現型態及其差異與醫藥活性化合物之效力相關性。該篩選法係依據Lamb等人之Science 313,1929(2006)之方法。
實驗過程之一般說明如下。
一般實驗法
接種細胞：第1天
細胞於培養基中生長約24小時，製成MCF7之T-225燒瓶，準備用於接種，供進行分析。
‧自細胞中吸出培養基。
‧使用10-15mL DPBS洗滌單層細胞一次，然後吸出。
‧添加2ml 0.05%胰蛋白酶-EDTA，將燒瓶傾斜鋪滿底層。燒瓶於37℃下培養~2分鐘，使細胞解離。
‧使用培養基收集解離之細胞，~10ml/瓶。
‧匯集所收集之細胞懸浮液，並再懸浮，以確保呈均勻懸浮液。
‧將懸浮液分配成每孔約1e10^6個細胞。
‧細胞經過離心沉降後，再懸浮於新鮮培養基中，達到1e10^6個細胞/2mL培養基。
‧取2ml經過調整之細胞懸浮液分配至6-孔板之各孔中。
‧取該6-孔板於約37C：5%CO2下培養一夜。
化合物處理法：第2天(AM)
‧讓分析板(含3μl10mM化合物(小分子)/孔)回升室溫。
‧讓培養基回溫至37℃。
‧添加600μl培養基至分析板(含3μl 10mM化合物)之各孔中(=稀釋200x)
‧因此中間稀釋液為50μM。
‧取500μl中間稀釋液直接移至前一天之6-孔板之細胞上(含於2ml中)(=稀釋5x)
‧因此細胞上面含有2.5ml培養基。最終化合物濃度因此為10μM，最終DMSO濃度則為0.1%。
‧然後將經過處理之細胞送回培養箱，並記錄處理時間。
‧例如：若最終處理濃度不為10μM，則應先在DMSO中調整，使得1000x稀釋液仍可配送0.1% DMSO終濃度。例如：化合物之最終試驗濃度為1μM時，則應在100% DMSO中製備1mM母液，然後同樣取3μl加至600μl培養基中及取500μl加至2mL上。
‧或者，肽或非-DMSO母液化合物應在600μl培養基(其中已溶解3μl DMSO)中稀釋。
樣本收集：第2天(PM)
‧製備新鮮RLT緩衝液(QIAGEN)+2-Me。
‧處理6小時後，從培養箱中取出6-孔板。
‧從單層細胞中吸出試驗化合物。
‧每孔添加350μl RLT緩衝液。
‧刮下細胞，然後將每孔內容物移至經過適當標記之微離心管中。
‧樣本於-80℃下冷凍及存放。
RNA圖譜分析及取得數據
取冷凍樣本送至Expression Analysis,Inc.Durham NC(EA)，以取得RNA圖譜數據。為了得到完整基因組RNA表現圖譜，加工樣本以純化RNA，並與IllumanHT-12-V4 Expression BeadChips晶片雜化。進一步分析來自EA之RNA圖譜原始數據後，由化合物所誘發mRNA表現變化產生基因排序列表。
通常，所得樣本之分析法包括依據Kolmogorov-Smirnov統計學(Subramanian等人之Proc.Natl.Acad.Sci.Vol.102 no.43 15,545-15550(2005))，使用非參數性類型比對排序法，在查詢疾病特徵與各化合物專一性表現圖譜之間產生富集積分值。由排列法p值估測特定一組化合物實例(群)之顯著性。化合物C與B之分析法1結果示於表1。
表1.採用乾癬疾病特徵相對於衍生自接受化合物C與B處理之MCF7細胞之化合物圖譜之CMap分析結果。
依據上述分析法之結果，化合物B及C產生一組基因表現變化，其與乾癬中所觀察到基因表現變化呈負相關性，表示其適用於乾癬及其他類固醇反應性皮膚病。
分析法#2
使用化合物C重覆分析法#1之一般製程，但其中改用原生角質細胞。原生角質細胞購自Zen-Bio公司，並於Zen-Bio公司成人角質細胞生長培養基(目錄# KM-2)中生長。
依據分析法#1之第1天一般製程，取鋪在T225燒瓶上之角質細胞經過胰蛋白酶處理，然後再懸浮於17.4mL KM-2培養基中。然後接種細胞至6-孔板，在共4mL KM-2培養基中，每孔0.5 x 106細胞。
依據分析法#1之第2天一般製程，使用終濃度為1μM及10μM之化合物處理角質細胞6小時。從單層細胞中吸出含試驗化合物之KM-2培養基。每孔添加350μl RLT緩衝液，刮下每孔中內容物，移至經過適當標記之微離心管中。樣本於-80℃下冷凍及存放。
隨後之樣本處理、RNA純化及與晶片雜化之微陣列實驗係由Expression Analysis公司Durham NC(EA)進行。由EA產生之原始數據經過進一步分析，由化合物所誘發mRNA表現變化產生基因排序列表。化合物C之分析法2結果示於表2。
表2.採用乾癬疾病特徵相對於衍生自接受化合物C處理之角質細胞之化合物圖譜之CMap分析結果。
依據上述分析法#2之結果，化合物C產生一組基因表現變化，其與乾癬中所觀察到基因表現變化呈負相關性，表示其適用於乾癬及其他類固醇反應性皮膚病。
臨床結果
在人類臨床試驗中使用化合物C治療癌症。在試驗法PCS113124中，有1200位患有輕度乾癬斑之患者參與，在接受化合物C治療時，一般有好轉甚至消退之結果。
此外，適用於判定對乾癬具有醫療活性之化合物之分析法係熟悉此相關技術者習知者。此等分析法亦適用於確認化合物A或其醫藥上可接受之鹽、化合物B、及化合物C適用治療乾癬及其他類固醇反應性皮膚病。
目前許多類固醇反應性皮膚病之治療法，特定言之類固醇治療法對患者有毒害及/或已知會啟動不良反應，包括視力模糊、眩光、心律不整、失 眠、情緒變化、體重增加、疲勞、發紅、起疱、燒灼感、發癢、脫皮、皮膚變薄、及肥胖紋。此等不良反應在兒童身上特別普遍。本發明化合物之優點之一為本化合物為非類固醇化合物，不會與類固醇化合物之不良反應相關。其在治療類固醇反應性皮膚病上之優點可藉由單獨投與化合物A或其醫藥上可接受之鹽、化合物B、或化合物C，或與另一種類固醇反應性皮膚劑共同投藥來達成。
因此本發明提供一種為哺乳動物(包括人類)治療類固醇反應性皮膚病之方法，包括其中該皮膚病變係選自下列各物所組成群中：接觸性皮膚炎、濕疹、嬰兒濕疹、異位性皮膚炎、魚鱗癬、乾癬、乾皮病、脂溢性皮膚炎、錢幣狀皮膚炎、泡疹樣皮膚炎、神經性皮膚炎、鬱血性皮膚炎、慢性單純苔癬、皮癬菌疹、念珠菌症、擦疹、疥癬、玫瑰糠疹、扁平苔癬、毛髮紅糠疹、類天皰瘡、痱子、急性及慢性濕疹、全身性紅斑性狼瘡、光過敏反應、搔癢症、及其組合，其包括對有此需要之哺乳動物(包括人類)投與有效量之化合物A或其醫藥上可接受之鹽、或化合物B、或化合物C。
本發明另一項具體實施例中，人類係小兒科患者。
本發明化合物可藉由任何常用投藥途徑投與患者，包括(但不限於)：局部、經靜脈內、肌內、經口、皮下、皮內、及非經腸式。適宜地，本發明化合物係局部投藥。當組合使用時，各活性化合物可單獨或共同投藥。化合物可彼此組合或依任何順序經局部投藥。例如：可先投與第一種活性化合物後，再投與第二種活性化合物。本發明另一項具體實施例中，至少一種活性化合物可採用不同於另一種化合物(群)之途徑投藥。例如：可先局部投與第一種活性化合物後，再經口投與第二種活性化合物，等等。
本發明化合物可併入方便之劑型中，如局部調配物、膠囊、錠劑或注射製劑。可採用固態或液態醫藥用載劑。固態載劑包括澱粉、乳糖、硫酸 鈣二水合物、白土、蔗糖、滑石、明膠、洋菜、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂及硬脂酸。液態載劑包括糖漿、花生油、橄欖油、生理食鹽水、及水。同樣地，載劑或稀釋劑可包括任何延長釋放之物質，如：單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，可單獨使用或與蠟混合使用。固態載劑之用量可以廣泛變化，但較佳在每劑量單位約25mg至約1g。當使用液態載劑時，該製劑適宜呈糖漿、酏劑、乳液、軟明膠囊、無菌注射液(如安瓿)、或水性或非水性液態懸浮液。
醫藥用製劑可依據習知醫藥化學技術製造，其涉及混合、造粒及壓縮(若需要製成錠劑型時)，或適當混合、填充及溶解成份群，製成所需口服或非經腸式產品。
適宜地，本發明化合物係經局部投藥。適用於局部投藥之醫藥調配物可調配成油膏、乳霜、懸浮液、洗液、粉劑、溶液、糊劑、凝膠、噴液、氣霧劑或油。
局部投藥之醫療效力所需之活性成份性用量當然將隨所選用化合物、所治療疾病之性質與嚴重性、及接受治療之哺乳動物而異，最後將由醫師決定。各活性成份之合適劑量可分別獨立為局部投藥約0.5mg至500mg，適宜為1mg至100mg，例如：2至25mg，一天投藥1至6次，適宜為每天1至3次。
局部投藥係指非全身性投藥，且包括在表皮外面、口腔施用活性成份及滴注此等化合物至耳朵、眼睛及鼻子，且其中化合物不會明顯進入血流，適宜在表皮外部施用活性成份。全身投藥法係指經口、經靜脈內、經腹膜內及經肌內投藥。
雖然活性成份可呈原始化學物質單獨投藥，但其較佳係呈醫藥調配物。供局部投藥之各活性成份可佔調配物重量之0.001%至10% w/w，例如：佔1% 至2%，雖然其可佔高達10% w/w，但較佳不超過調配物之5% w/w，更佳為0.1%至1% w/w。
本發明局部調配物(供獸醫及供人類醫學用)包含活性成份與一或多種可接受之載劑(群)及可視需要選用之任何其他醫療成份(群)。載劑(群)必需”可以接受”之意義在於其可與調配物之其他成份群相容，且不會傷害其接受者。
適合局部投藥之調配物包括適合穿透皮膚到達發炎位置之液態或半液態製劑，如：擦劑、洗液、乳霜、油膏、或糊劑。
根據本發明之洗液包括彼等適合施用於皮膚或眼睛者。洗眼液可包括可視需要包含制菌劑之無菌水溶液，且可能採用彼等類似滴劑之製法製備。施用於皮膚之洗劑或擦劑亦可包括加速皮膚乾爽及冷卻之製劑，如：酒精或丙酮，及/或保濕劑，如：甘油，或如：蓖麻油或花生油之油類。
根據本發明之乳霜、油膏或糊劑為外部施用之半固體活性成份調配物。其製法為取呈細碎或粉末狀之活性成份，可單獨或呈含於水性或非水性液體中之溶液或懸浮液，藉助於合適機器，與油脂性或非油脂性基底混合製成。該基底可包含烴類，如：硬石蠟、軟石蠟或液態石蠟、甘油、蜂蠟、蠟、金屬皂；黏液；天然來源油類，如：杏仁油、玉米油、花生油、蓖麻油、或橄欖油；羊毛脂或其衍生物、或脂肪酸，如：硬脂酸或油酸，及醇類，如：丙二醇。該調配物可併入任何合適之表面活性劑，如：陰離子性、陽離子性或非離子性表面活性劑，如：酯類或其聚氧乙烯衍生物。亦可包括懸浮劑，如：天然膠質、纖維素衍生物或無機材料，如：含矽之矽石，及其他成份群，如：羊毛脂。
醫藥單位劑型中本發明化合物之口服劑量可為有效之無毒用量，較佳係選自0.001-100mg/kg活性化合物之範圍，較佳為0.001-50mg/kg。當為 需要治療類固醇反應性皮膚病之人類患者治療時，所選用之投藥劑量較佳為每天1至6次。投與人類之口服劑量單位適宜包含0.05至350mg活性化合物，適宜為0.1至300mg，適宜為5至250mg。
最適當投藥劑量很容易由熟悉此相關技術者決定，且將隨所使用之特定化合物、製劑強度、投藥模式、及疾病之病症發展決定。其他隨所治療特定患者變化以致需要調整劑量之因素包括患者之年齡、體重、膳食及投藥時間。
本發明治療哺乳動物(包括人類)之類固醇反應性皮膚病之方法包括對有此需要之個體投與醫療有效量之化合物A或其醫藥上可接受之鹽、化合物B、或化合物C。
本發明係有關一種以化合物A或其醫藥上可接受之鹽、化合物B、或化合物C於治療哺乳動物(包括人類)之類固醇反應性皮膚病上之用途。
本發明係有關一種化合物A或其醫藥上可接受之鹽、化合物B、或化合物C之活體內投藥法，用於治療哺乳動物(包括人類)之類固醇反應性皮膚病。
本發明亦提供一種以化合物A或其醫藥上可接受之鹽、化合物B、或化合物C於製造醫藥上之用途，供治療哺乳動物(包括人類)之類固醇反應性皮膚病。
本發明亦提供一種以化合物A或其醫藥上可接受之鹽、化合物B、或化合物C於製造醫藥上之用途，供用於療法。
本發明亦提供一種用於治療類固醇反應性皮膚病之醫藥組成物，其包含化合物A或其醫藥上可接受之鹽、化合物B、或化合物C，及醫藥上可接受之載劑。
此外，本發明醫藥活性化合物可與其他活性成份共同投藥，如：已知 可治療類固醇反應性皮膚病之其他化合物。
在未進一步說明下，咸信熟悉此相關技術者可利用前述說明，讓本發明達到最完整利用程度。因此下列實例僅供說明，且未以任何方式限制本發明範圍。
詳細實驗 實例1-膠囊組成物
本發明之經口投藥劑型之製法為使用下表3所示比例之成份群填充標準之兩段式硬明膠囊。
實例2-注射用非經腸式組成物
本發明注射用投藥劑型之製法為取1.5%重量比之N-{(1S)-2-胺基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲醯胺於10%體積比之丙二醇水溶液中攪拌。
實例3-錠劑組成物
取如下表4所示之蔗糖、微晶纖維素及本發明化合物依指定比例，使 用10%明膠溶液混合及造粒。濕顆粒過篩，乾燥，與澱粉、滑石及硬脂酸混合後過篩，及壓縮成錠劑。
實例4-局部用組成物#1
取硬脂醇(60克)加熱至80℃。取USP橄欖油(940克)加熱至相同溫度，在80℃下添加硬脂醇至預熱之橄欖油中。攪拌添加20克甘油、20克三硬脂精、1克抗氧化劑混合物。添加1克N-{(1S)-2-胺基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲醯胺，混合物倒至容器中(25克試管)，讓其自然冷卻。當混合物冷卻至環境溫度時會逐漸轉呈半固體。
實例5-局部用組成物#2
取山萮醇(10克)加熱至80℃。取輕石蠟油(90克)加熱至相同溫度。在80℃下，添加山萮醇至預熱之油中。添加1克N-{(1S)-2-胺基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲醯胺鹽酸鹽， 混合物倒至容器中(5克試管)，讓其自然冷卻。當混合物冷卻至環境溫度時會逐漸轉呈半固體。
實例6-局部用組成物#3
取山萮酸(10克)加熱至80℃。取輕石蠟油(90克)加熱至相同溫度。在80℃下，添加山萮酸至預熱之油中。攪拌添加10克甘油、10克三硬脂精及1克抗氧化劑混合物。添加1克N-{(1S)-2-胺基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲醯胺，混合物倒至容器中(5克試管)，讓其自然冷卻。當混合物冷卻至環境溫度時會逐漸轉呈半固體。
實例7-局部用組成物#4
取12-羥基硬脂酸(10克)加熱至80℃。取輕石蠟油(90克)加熱至相同溫度。在80℃下，添加12-羥基硬脂酸至預熱之油中。攪拌添加10克甘油、10克三硬脂精及1克抗氧化劑混合物。添加2.4克N-{(1S)-2-胺基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲醯胺鹽酸鹽，混合物倒至容器中(10克試管)，讓其自然冷卻。當混合物冷卻至環境溫度時會逐漸轉呈半固體。
雖然上文已說明本發明之較佳具體實施例，但咸了解本發明不受本文精確指示之內容限制，並保留下列申請專利範圍內所有修飾法之權益。

Claims (26)

  1. 一種為有需要之哺乳動物治療類固醇反應性皮膚病之方法，其包括對該等哺乳動物投與醫療有效量之選自下列之化合物：N-{(1S)-2-胺基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽；及N-{(1S)-2-胺基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽。
  2. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中該哺乳動物為人類。
  3. 根據申請專利範圍第2項之方法，其中該投與之化合物為N-{(1S)-2-胺基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽。
  4. 根據申請專利範圍第2項之方法，其中該投與之化合物為N-{(1S)-2-胺基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲醯胺鹽酸鹽。
  5. 根據申請專利範圍第2項之方法，其中該投與之化合物為N-{(1S)-2-胺基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲醯胺。
  6. 根據申請專利範圍第2項之方法，其中該投與之化合物為N-{(1S)-2-胺基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽。
  7. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中該類固醇反應性皮膚病係選自：接觸性皮膚炎、濕疹、嬰兒濕疹、異位性皮膚炎、魚鱗癬、乾癬、乾皮病、脂溢性皮膚炎、錢幣狀皮膚炎、泡疹樣皮膚炎、神經性皮膚炎、鬱血性皮膚炎、慢性單純苔癬、皮癬菌疹、念珠菌症、擦疹、疥癬、 玫瑰糠疹、扁平苔癬、毛髮紅糠疹、類天皰瘡、痱子、急性及慢性濕疹、全身性紅斑性狼瘡、光過敏反應、搔癢症及其組合。
  8. 根據申請專利範圍第7項之方法，其中該類固醇反應性皮膚病為乾癬。
  9. 根據申請專利範圍第7項之方法，其中該化合物係經口投藥。
  10. 根據申請專利範圍第7項之方法，其中該化合物係局部投藥。
  11. 根據申請專利範圍第7項之方法，其中該哺乳動物為人類。
  12. 一種為有需要之哺乳動物治療類固醇反應性皮膚病之方法，其包括：對該等哺乳動物投與醫療有效量之a)N-{(1S)-2-胺基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽；及b)至少一種已知可治療類固醇反應性皮膚病之其他藥劑。
  13. 一種根據申請專利範圍第12項的醫藥組合物，其係用於療法。
  14. 一種根據申請專利範圍第12項之醫藥組合物的用途，係用於製備用於治療類固醇反應性皮膚病的藥物。
  15. 一種N-{(1S)-2-胺基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽的用途，係用於製備用於治療類固醇反應性皮膚病的藥物。
  16. 一種用於治療哺乳動物之類固醇反應性皮膚病之醫藥組成物，其包含N-{(1S)-2-胺基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽。
  17. 根據申請專利範圍第10項之方法，其中該哺乳動物為人類。
  18. 一種適用於局部投藥之醫藥組成物，其包含N-{(1S)-2-胺基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽。
  19. 一種為有需要之哺乳動物治療類固醇反應性皮膚病之方法，其包括：對該等哺乳動物投與醫療有效量之a)N-{(1S)-2-胺基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲醯胺或其醫藥上可接受的鹽；及b)至少一種已知用於治療類固醇反應性皮膚病的其他藥劑。
  20. 一種根據申請專利範圍第1項之化合物的用途，係用於製備用於治療類固醇反應性皮膚病的藥物。
  21. 一種N-{(1S)-2-胺基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽的用途，係用於製備用於治療類固醇反應性皮膚病的藥物。
  22. 一種根據申請專利範圍第19項的醫藥組合物，其係用於療法。
  23. 一種根據申請專利範圍第19項之醫藥組合物的用途，係用於製備用於治療類固醇反應性皮膚病的藥物。
  24. 一種適合局部投藥之醫藥組成物，其包含N-{(1S)-2-胺基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽。
  25. 根據申請專利範圍第2項之方法，其中該投與之化合物為N-{(1S)-2-胺基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲醯胺。
  26. 一種用於治療哺乳動物之類固醇反應性皮膚病之醫藥組成物，其包含N-{(1S)-2-胺基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽。
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