KR20210093901A

KR20210093901A - 일중항 산소를 사용한 근시 및 기타 안구 질환의 치료

Info

Publication number: KR20210093901A
Application number: KR1020217015104A
Authority: KR
Inventors: 존 비. 저먼; 데니스 에이. 더그허티; 로버트 에이치. 그럽스; 크리스토퍼 비. 마로타; 다니엘 엠. 슈와츠
Original assignee: 캘리포니아 인스티튜트 오브 테크놀로지; 유나이티드 스테이츠 가버먼트 에즈 리프리젠티드 바이 더 디파트먼트 어브 베테랑스 어페어즈; 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아
Priority date: 2018-10-24
Filing date: 2019-10-23
Publication date: 2021-07-28
Also published as: US20200129620A1; WO2020086697A1; US20230173071A1; SG11202103215SA; CN113286788A; JP2022503941A

Abstract

본 발명의 개시는 NIR 방사선을 사용하여 일중항 산소를 생성시키는 데 유용한 특정 헵타메틴 염료를 기초로 하고, 선택적으로 이들 염료의 성능을 향상시키는 첨가제 및 용매를 포함하는 조성물, 및 근시 및 다른 안구 질환 치료를 수정하기 위해 이들 조성물을 사용하는 시술에 관한 것이다. 일부 경우에, 상기 방법은 공막의 기계적 강도를 개선시키기 위해 근적외선 조사를 사용한다.

Description

일중항 산소를 사용한 근시 및 기타 안구 질환의 치료

관련 출원에 대한 교차 참조

본 출원은 2018년 10월 24일에 출원된 미국 출원 번호 62/750,095호, 및 2019년 1월 25일에 출원된 62/797,068호, 및 2019년 7월 22일에 출원된 62/877,101호에 대한 우선권을 주장하며, 이들의 내용은 모든 목적상 본원에 참조로서 포함된다.

기술 분야

본 발명은 근시 및 기타 안구 질환을 치료하기 위한 방법 및 관련 조성물에 관한 것이다. 일부 경우에, 상기 방법은 공막의 기계적 강도를 개선시키기 위해 근적외선 조사를 사용한다.

조성물은 NIR 방사선을 사용하여 일중항 산소를 발생시키는 데 유용한 특정 헵타메틴 염료를 기반으로 한다. 이들 염료의 사용에 더하여, 조성물은 이러한 목적을 위해 이들 염료의 성능을 향상시키는 첨가제를 포함한다.

근시는 아시아 전역, 특히 중국, 일본, 한국, 싱가포르 및 대만에서 급속히 증가하고 있는 문제로, 유행병 비율에 도달하고 있다. 근시의 유병률은 전 세계적으로 계속 증가하고 있으며; 전 세계 인구의 22% 초과 또는 15억명 이상이 근시인 것으로 추정할 수 있지만, 2050년까지 지구 상의 인구의 대략 절반이 근시가 될 것으로 예상된다. 즉, 현재 인구 예측을 통해, 근시가 2050년까지 거의 50억 명의 사람들에게 영향을 미칠 것으로 예상된다. 아시아 국가들이 특히 영향을 받아, 동아시아 국가의 근시 수준이 70-80%에 이른다. 일본, 싱가포르, 대만, 한국 및 중국에서 15 내지 24세 남성을 대상으로 한 최근의 연구에서는 각각 59%, 82%, 86%, 96.5% 및 95.5%의 발병률을 나타내었다. 더욱이, 고도 근시(더 큰 시력 장애 및 안구 합병증의 더 높은 가능성과 관련된 보다 중증 형태의 근시)의 사례가 증가하고 있다. 현재, 전 세계 인구의 4%가 고도 근시의 영향을 받고 있으며, 이는 2050년까지 두 배 이상 증가할 것으로 예상된다. 다시 말하지만, 동아시아 젊은 남성 인구에 대한 연구는 상기 질환에 대해 14 내지 21%의 수준을 나타내었다.

대부분의 근시는 굴절 교정으로 치료할 수 있지만, 고도 근시(> 8 디옵터)를 갖는 일부 환자는 중심 시력 손실을 유발하는 황반의 퇴행성 변화가 발달한다. 이들 퇴행성 변화는 안경, 컨택트 렌즈 또는 굴절 각막 수술(LASIK)로 치료할 수 없다. 퇴행성 근시에 굴복하는 고도 근시 눈은 점진적인 공막의 얇아짐 및 맥락망막 조직의 늘어남이 발달하여 후극 부위에서 팽출(outpouching)(포도종)이 발생한다. 포도종은 생애 40 또는 50년에 발달할 수 있는 한편, 종종 10-20년 후에 시력 손실이 발생한다. 실제로, 퇴행성 근시는 많은 아시아 국가에서 시력 손실의 주요 원인이다. 퇴행성 근시는 시력에 유의한 위험을 초래하는 진행성 질병이다. 이는 현재 아시아에서 중심 시력 손실의 주요 원인이며 꾸준히 증가하는 문제이고; 예측에 따르면 2050년까지 전 세계 퇴행성 근시 사례의 수가 두 배가 될 것을 시사한다.

퇴행성 근시는 종종 공막 얇아짐 및 늘어남과 관련되며, 그 원인은 완전히 이해되지 않지만, 공막의 기계적 강도의 감소가 기여 요인이다. 공막의 인장 강도 또는 계수를 충분히 증가시키는 것은 안구 확대를 방지하고 근시 진행을 감소시킬 것이다. 상기 요법은 초기 퇴행성 근시를 갖는 환자 뿐만 아니라 조기 발병 근시 환자에게도 더 높은 정도의 굴절 이상으로의 진행을 방지하는 데 유용할 것이다. 현재, 퇴행성 근시의 발달을 특징 짓는 진행성 안구 축 연신율 및 공막 얇아짐을 지연시키는 효과적인 요법은 없다. 굴절 근시는 광학적 조치를 통해 교정될 수 있지만, 높은 정도의 근시를 갖는 환자의 황반 공막의 늘어남은 망막 위축 및/또는 맥락막 혈관신생으로부터의 중증 시력 손실을 초래할 수 있다. 사실, 높은 근시 유병률을 갖는 국가에서, 근시 황반 변성은 실명의 주요 원인 중 하나이다. 현재, 공막의 얇아짐으로 인한 안구 축 길이의 점진적인 확장과 같은 장애의 근원을 다루는 치료는 이용 가능하지 않다.

근시를 치료하기 위한 현재 요법의 한계를 고려할 때, 상기 한계가 없는 새로운 요법이 필요하다. 본 발명은 상기 요구의 적어도 일부의 양태를 다룬다. 본 발명의 개시는 이전에 공지된 방법과 관련된 문제의 적어도 일부를 피하기 위해 본원에 인용된 발견을 이용하는 것에 관한 것이다.

본 발명의 개시는, 예를 들어, 안구 조직, 특히 공막의 조직의 인 시츄(in situ) 중합 또는 가교에 의해 안구 조직을 강화하기 위한 방법, 및 이들 방법을 허용하는 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 개시는 또한 적어도 부분적으로 박테리아 및 진균 감염 및 종양의 치료(예를 들어, 광역학 요법)를 위한 눈에서의 일중항 산소의 국소 생성에 관한 것이다.

이들 구현예 중 일부는 근적외선(NIR) 광을 이용하여 개시된 광활성 조성물 중 하나를 직접 조사하여 환자의 조직의 적어도 하나의 기계적 및/또는 화학적 특성을 변경하기 위해 개시된 조성물 하나를 사용하고 변형하는 방법을 포함하며, 상기 광활성 조성물은 바람직하게는 조직에 인접하거나, 이와 접촉하거나, 이를 투과한다. 상기 구현예에서, 변경되는 기계적 및/또는 화학적 특성은 조직의 인장 강도, 압축 강도, 굴곡 강도, 계수, 연신율, 인성, 또는 이들 특성 중 2개 이상의 조합일 수 있다.

일부 양태에서, 조직은 일반적으로 안구 조직이고, 적어도 공막의 일부 및/또는 사상판(lamina cribrosa)의 일부일 수 있다. 일부 양태에서, 상기 방법은 광활성 조성물을 환자의 조직에 직접 투여하는 것을 추가로 포함한다. 이는 국소적으로 또는 주사에 의해 수행될 수 있다. 조직이 안구 조직인 경우, 광활성 조성물은 안구뒤 주사에 의해 조직에 직접 투여될 수 있다.

본원에 기재된 방법의 일부 양태에서, 환자는 퇴행성 근시, 정근시(regular myopia), 공막포도종, 원추각막 또는 녹내장 중 하나 이상을 포함하는 안구 변형 질환을 갖거나 이들이 발생할 위험이 있다. 상기 환자의 경우, 상기 방법을 적용하여 질환의 추가 진행을 다루거나, 예방하거나, 억제할 수 있다. 다른 양태에서, 상기 방법은 감염 또는 종양과 같은 다른 질환을 치료하는 데 사용될 수 있으며, 여기서 일중항 산소는 박테리아, 진균 또는 종양에 해롭다.

특히, 본 발명의 개시는 근적외선(NIR) 광을 흡수하고 이어서 일중항 산소를 발생시키는 염료의 사용에 관한 것이다.

O₂의 첫 번째 여기 상태인 일중항 산소는 유의한 치료적 잠재성을 갖는다. 이는 광역학 요법에서 각막 가교에 이르기까지 다양한 임상 응용 분야에서 이미 사용되고 있으며, 새로운 응용 분야가 계속 등장하고 있다. 대부분의 치료 응용 분야에서, 일중항 산소는 염료의 여기를 통해 인 시츄 생성된다. 가시 광선과 비교하여, NIR 광은 눈을 유의하게 손상시키지 않으면서 동공을 통해 조사를 제공하는 최소 침습적 방법인 본 출원에서 가장 주목할 만한 몇 가지 장점을 제공한다. 800 nm 이상에서 일중항 산소를 생성할 수 있는 소분자 NIR 발색단은 거의 없고, 800 nm 훨씬 초과에서는 흡수할 수 없는 소분자 NIR 발색단이 있다. 사실, 단일 광자 화학은 900 nm 초과에서는 이전에 관찰된 적이 없다. 이러한 문제를 피하기 위해 2-광자 여기 및 상향 변환 나노입자와 같은 상이한 방법이 제안되었으나, NIR 광을 사용하여 일중항 산소를 직접 생성할 수 있는 소분자에 대한 필요성이 남아 있다.

본 발명자는 FDA 승인된 염료(인도시아닌 그린, ICG), 염료 용해도를 증가시키는 첨가제(예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드 및/또는 염, 예를 들어, 소듐 요오다이드와 같은 계면활성제), 및 일중항 산소의 수명을 증가시키는 용매(중수)로 구성된 제형을 사용하여 눈 확장 모델에서 상기 접근법의 유용성을 입증하였다. 상기 제형은 강력하지만, 상기 제형에 대한 순열(permutation)이 또한 각막 및 공막 가교를 제공할 것으로 예상되며, 본 발명의 개시는 상기 목적에 적합한 것으로 생각되는 다른 염료를 포착한다. 본원에 개시된 처리는 NIR 광을 사용하여 공막 가교를 유도하기 때문에 최소 침습성이며(도 1 및 도 2), 전 세계적으로 부담이 계속 증가하는 질병인 퇴행성 근시를 치료하는 새로운 방법을 나타낸다.

본 발명의 개시는 선택적으로 환자에서 조직, 바람직하게는 콜라겐 함유 조직의 기계적 및/또는 화학적 특성을 변경하는 방법을 설명하며, 각각의 방법은 산소의 존재하에서 근적외선 광을 이용하여 근적외선(NIR) 광활성 직접 처리 조성물을 조사하는 것을 포함한다.

본 발명의 개시는 질병, 예를 들어, 감염 또는 종양을 치료하는 방법을 설명하며, 각각의 방법은 산소의 존재하에서 근적외선 광을 이용하여 근적외선(NI) 광활성 직접 처리 조성물을 조사하는 것을 포함한다.

이들 방법의 특정 양태에서, 근적외선(NIR) 광활성 직접 처리 조성물은 산소의 존재하에서 근적외선 광을 이용하여 조사하는 경우 일중항 산소를 발생시키는 근적외선 염료를 포함하고;

이들 방법의 특정 양태에서, 근적외선(NIR) 광활성 직접 처리 조성물은 조직에 인접(접촉)하거나 조직을 침투하고;

이들 방법의 특정 양태에서, 조사는 환자 또는 질병의 치료에서 조직의 기계적 및/또는 화학적 특성의 변화를 발생시킨다.

이들 방법의 특정 양태에서, 기계적 및/또는 화학적 특성은 조직의 인장 강도, 압축 강도, 굴곡 강도, 계수, 연신율 또는 인성이다.

이들 방법의 특정 양태에서, 조직은 안구 조직이다.

이들 방법의 특정한 독립적 양태에서, 안구 조직은 각막, 공막 또는 사상판의 적어도 일부를 포함한다.

이들 방법의 특정한 독립적 양태에서, 환자는 퇴행성 근시, 정근시, 공막포도종, 원추각막 또는 녹내장 중 하나 이상을 포함하는 안구 질환을 갖거나 이들이 발생할 위험이 있다. 다른 양태에서, 상기 방법은 원추각막 및 기타 확장 각막 질환 및 각막 감염(감염성 각막염) 및 안구 종양의 치료에 사용된다.

이들 방법의 특정 양태에서, 환자는 국소적으로 또는 주사에 의해 근적외선(NIR) 광활성 직접 처리 조성물을 조직에 투여하는 것을 추가로 포함한다.

이들 방법의 특정 양태에서, 근적외선(NIR) 흡수 염료는 시아닌 구조, 피릴륨 구조 또는 티오피릴륨 구조 또는 이들의 조합을 포함한다. 본 발명의 개시는 본 섹션에 함유된 것보다 더 완전한 옵션의 인용을 설명한다. 각각의 유형의 염료 및 이들의 치환기 및 치환 패턴은 본 발명의 개시의 대안적 양태로 고려된다.

대안적으로 또는 추가적으로, 이들 방법의 특정 양태에서, 근적외선(NIR) 흡수 염료는 하기 구조를 포함한다:

상기 식에서,

L₁, L₂, L₃, L₅, L₆ 및 L₇은 치환되거나 비치환된 메틴이고, 여기서 선택적 치환기는 독립적으로 C_1-6 알킬 또는 C_2-6 알케닐이거나; L₁ 및 L₃, 또는 L₃ 및 L₅, 또는 L₅ 및 L₇은 C_2-4 알킬렌 또는 C_2-4 알케닐렌 치환기와 연결되어 5 내지 7원 고리를 형성할 수 있고;

Z¹ 및 Z² 각각은 독립적으로 또 다른 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 선택적으로 융합된 5 또는 6원 질소 함유 헤테로사이클릭 고리이고;

Q₁ 및 Q₂ 각각은 독립적으로 H 또는 5 또는 6원 질소 함유 헤테로사이클릭 고리 및/또는 선택적으로 융합된 아릴 또는 헤테로아릴 고리 상에 위치된 치환기이고, 각각의 선택적 치환기는 선택적으로 치환되는 C_1-12 알킬, -[CH₂-CH₂-O-]_1-6R¹⁰, C_2-12 알케닐, 폴리글리콜 선택적 치환 5 또는 10원 아릴 또는 헤테로아릴기, 할로(플루오로, 클로로, 브로모, 요오도), 니트로, 시아노, -(C_0-12알킬) 설포네이트 또는 이의 염, -(C_0-12알킬) 설페이트 또는 이의 염, -(C_0-12알킬)포스페이트 또는 이의 염, -(C_0-12알킬)하이드록시, -(C_0-12알킬)알콕시, -(C_0-12알킬)아릴옥시, -(C_0-12알킬)NHSO₃R₁₀ 또는 이의 염, -(C_0-12알킬)COOR¹⁰ 또는 이의 염, -(C_0-12알킬)CON(R¹⁰)₂, -(C_0-12알킬)N(R¹⁰)₂ 또는 이의 염, -(C_0-12알킬)보레이트를 포함하고,

R₁ 및 R₂는 독립적으로 C_1-12 알킬, -[CH₂-CH₂-O-]_1-6R¹⁰, -(C_0-12알킬)아미노산 잔기, 또는 5 또는 6원 고리형 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 하나 이상의 -(C_0-12알킬)(SO₃)-R¹⁰ 또는 이의 염, -(C_0-12알킬)(SO₄)-R¹⁰ 또는 이의 염, -(C_0-12알킬)(PO₄)-R¹⁰ 또는 이의 염, -(C_0-12알킬)OR¹⁰, -(C_0-12알킬)NHSO₃R¹⁰ 또는 이의 염, -(C_0-12알킬)COOR¹⁰ 또는 이의 염, -(C_0-12알킬)CON(R¹⁰)₂, -(C_0-12알킬)N(R¹⁰)₂ 또는 이의 염 또는 -(C_0-12알킬)보레이트 또는 보레이트 에스테르로 선택적으로 치환될 수 있고;

R¹⁰은 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬이고;

Y는 H, 또는 선택적으로 치환되는 아민, 선택적으로 치환되는 알킬, 선택적으로 치환되는 알콕시, 선택적으로 치환되는 아릴, 선택적으로 치환되는 헤테로아릴, 선택적으로 치환되는 아릴옥시, 선택적으로 치환되는 헤테로아릴옥시, 할로겐, 또는 선택적으로 치환되는 양이온성 헤테로아릴 모이어티이다.

대안적으로 또는 추가적으로, Z₁ 및 Z₂는 독립적으로 페닐, 나프틸, 피리디닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, N-알킬-벤조인돌레닌, 디벤조푸라닐 또는 디벤조티오페닐에 각각 독립적으로 및 선택적으로 융합되는 피롤 고리, 이미다졸 고리, 이소티아졸 고리, 이속사졸 고리, 옥사디아졸 고리, 옥사졸 고리, 피라졸 고리, 피리미딜, 티아졸 고리, 셀레나졸 고리, 티아디아졸 고리, 트리아졸 고리 또는 피리딘 고리를 포함한다.

L₁, L₂, L₃, L₅, L₆ 및 L₇, Z₁ 및 Z₂, Q₁ 및 Q₂, R₁ 및 R₂, R¹⁰ 및 Y를 포함하는 변수에 대한 다른 특정 순열 및 설명은 본원의 다른 곳에서 설명된다.

대안적으로 또는 추가적으로, 일부 양태에서, 근적외선(NIR) 흡수 염료는 하기 구조 또는 회전 또는 입체형태 이성질체를 포함한다:

.

대안적으로 또는 추가적으로, 근적외선(NIR) 흡수 염료는 하기 구조를 각각 포함한다:

,

상기 식에서,

L₁, L₂, L₃, L₅, L₆ 및 L₇은 치환되거나 비치환된 메틴이고, 여기서 선택적 치환기는 독립적으로 C_1-6 알킬 또는 C_2-6 알케닐이거나; L₁ 및 L₃, 또는 L₃ 및 L₅, 또는 L₅ 및 L₇은 C_2-4 알킬렌 또는 C_2-4 알케닐렌 치환기와 연결될 수 있고;

R_A1, R_A2, R_A3, R_A4, R_B1, R_B2, R_B3 및 R_B4는 각각 독립적으로 H, 중수소 또는 삼중수소, C_1-12 알킬, -[CH₂-CH₂-O-]_1-6 R¹⁰, C_2-12 알케닐, 폴리글리콜 선택적 치환 5 또는 10원 아릴 또는 헤테로아릴기, 할로(플루오로, 클로로, 브로모, 요오도), 니트로, 시아노, -(C_0-12알킬) 설포네이트 또는 이의 염, -(C_0-12알킬) 설페이트 또는 이의 염, -(C_0-12알킬)포스페이트 또는 이의 염, -(C_0-12알킬)하이드록시, -(C_0-12알킬)알콕시, -(C_0-12알킬)아릴옥시, -(C_0-12알킬)NHSO₃R₁₀ 또는 이의 염, -(C_0-12알킬)COOR¹⁰ 또는 이의 염, -(C_0-12알킬)CON(R¹⁰)₂ 또는 이의 염, -(C_0-12알킬)N(R¹⁰)₂ 또는 이의 염, -(C_0-12알킬)보레이트이고;

n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 2이고;

R¹⁰은 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬이고;

Y는 H, 또는 선택적으로 치환되는 아민, 선택적으로 치환되는 알킬, 선택적으로 치환되는 알콕시, 선택적으로 치환되는 아릴, 선택적으로 치환되는 헤테로아릴, 선택적으로 치환되는 아릴옥시, 선택적으로 치환되는 헤테로아릴옥시, 할로겐, 또는 선택적으로 치환되는 양이온성 질소 함유 헤테로아릴 모이어티이다. L₁, L₂, L₃, L₅, L₆ 및 L₇, R_A1, R_A2, R_A3, R_A4, R_B1, R_B2, R_B3 및 R_B4, n, R¹⁰ 및 Y를 포함하는 변수에 대한 다른 특정 순열 및 설명은 본원의 다른 곳에서 설명된다.

상기 방법의 특정 양태에서, 조사는 750 nm 내지 1400 nm 범위, 또는 본원에 정의된 임의의 범위의 파장을 갖는 광으로 수행된다.

대안적으로 또는 추가적으로, 근적외선(NIR) 광활성 직접 처리 조성물은,

(a) UV-VIS 및 근적외선 범위의 광학 스펙트럼에서 광학적으로 투명하거나;

(b) 유사한 산소 분압하에서 H₂O보다 큰 산소 용해도를 제공하거나(바람직하게는, 플루오르화 또는 퍼플루오르화 용매);

(c) 첨가제, 바람직하게는 계면활성제 또는 알칼리 금속염의 부재하에서의 근적외선(NIR) 흡수 염료의 용해도보다 높은 상기 용매에서의 근적외선(NIR) 흡수 염료의 용해도를 제공하는 첨가제를 포함하거나;

(d) 중수소화 용매, 바람직하게는 D₂O이거나 이를 포함하거나;

(e) 조사 전 또는 조사 동안 바람직하게는 용해된 산소가 주위 대기 공기와 조성물의 산소의 평형 농도보다 높은 수준이 되도록 산소화되거나;

(f) (a)-(e) 중 2개 이상의 조합인 생체적합성 용매를 추가로 포함하거나 이와 관련된다.

대안적으로 또는 추가적으로, 근적외선(NIR) 광활성 직접 처리 조성물은 바람직하게는 독립적으로 직접 처리 조성물의 전체 중량에 대해 100 ppm 내지 0.1 wt%, 0.1 w% 내지 0.5 wt%, 0.5 wt% 내지 1 wt%, 1 wt% 내지 1.5 wt%, 1.5 wt% 내지 2 wt%, 2 wt% 내지 3 wt%, 3 wt% 내지 4 wt%, 4 wt% 내지 5 wt %, 5 wt% 내지 7.5 wt%, 7.5 wt% 내지 10 wt%, 10 wt% 내지 15 wt%, 15 wt% 내지 20 wt%, 20 wt% 내지 25 wt%, 25 wt% 내지 30 wt%, 30 wt% 내지 40 wt%, 40 wt% 내지 50 wt%의 범위, 또는 상기 범위 중 2개 이상에 의해 정의된 범위의 수준으로 존재하는 근적외선 염료의 용해도를 향상시키는 첨가제, 바람직하게는 계면활성제 또는 알칼리 금속염을 추가로 포함한다.

특정한 다른 양태에서, 본 발명의 개시는 본원에 설명된 방법에서 사용하기에 유용한 조성물을 설명한다. 예를 들어, 일부 양태에서, 상기 조성물은 하기를 포함한다:

(a) 800 nm 내지 1400 nm의 범위 또는 이들 상기 범위 중 2개 이상을 포함하는 범위의 파장에서 산소의 존재하에서 광이 조사되는 경우 일중항 산소를 발생시키는 근적외선(NIR) 흡수 염료를 포함하는 화합물; 및

(b) 하기 중 하나 이상:

(i) 광학적으로 투명한 생체적합성 용매;

(ii) 유사한 산소 분압하에서 H₂O에서의 산소 용해도보다 큰 산소 용해도를 갖는 생체적합성 용매, 바람직하게는 플루오르화 또는 퍼플루오르화 용매; 또는

(iii) 첨가제, 바람직하게는 계면활성제 또는 알칼리 금속염의 부재하에서의 근적외선(NIR) 흡수 염료의 용해도보다 높은 상기 용매에서의 근적외선(NIR) 흡수 염료의 용해도를 제공하고, 바람직하게는 독립적으로 직접 처리 조성물의 전체 중량에 대해 100 ppm 내지 0.1 wt%, 0.1 w% 내지 0.5 wt%, 0.5 wt% 내지 1 wt%, 1 wt% 내지 1.5 wt%, 1.5 wt% 내지 2 wt%, 2 wt% 내지 3 wt%, 3 wt% 내지 4 wt%, 4 wt% 내지 5 wt%, 5 wt% 내지 7.5 wt%, 7.5 wt% 내지 10 wt%, 10 wt% 내지 15 wt%, 15 wt% 내지 20 wt%, 20 wt% 내지 25 wt%, 25 wt% 내지 30 wt%, 30 wt% 내지 40 wt%, 40 wt% 내지 50 wt%의 범위, 또는 상기 범위 중 2개 이상의 의해 정의된 범위의 수준으로 존재하는 첨가제를 포함하는 생체적합성 용매;

(iv) 생체적합성, 중수소화 용매, 바람직하게는 D₂O;

(v) 주위 대기 공기에 노출되는 경우 산소의 평형 농도보다 높은 수준으로 용해된 산소를 포함하는 생체적합성 용매; 또는

(vi) (i) 내지 (v) 중 2개 이상의 조합.

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본 출원은 첨부된 도면과 함께 읽을 때 더 이해된다. 주제를 예시하기 위해, 주제의 예시적인 구현예가 도면에 제시되나; 본원에 개시된 주제는 개시된 특정 방법, 장치 및 시스템에 제한되지 않는다. 또한, 도면은 반드시 일정한 비율로 그려지지는 않는다. 도면에서,
도 1은 건강한 눈, 공막 얇아짐을 나타내는 근시 눈 및 포도종을 갖는 눈의 비교(상부) 및 공막을 강화하기 위한 최소 침습적 시술을 위한 개략적 처리 계획을 예시한다. 제형은 눈의 뒤쪽에 주사된 후 눈 앞쪽에서 NIR 광원이 사용된다. NIR 광은 생물학적 조직을 더 투과하여 눈의 앞쪽을 통해 공막으로의 광 전달을 허용하며 여기서 제형이 광활성화된다.
도 2는 조사를 위한 파장 및 바람직한 광학 윈도우의 함수로서 특정 조직/유체의 상대 흡수를 제시한다.
도 3은 두 가지 유형의 물질에 대한 영률(Young's Modulus)의 실시예 1.2.에 따른 ICG 및 산소의 존재하에서의 소 젤라틴 및 돼지 공막 조사에 대한 평균 인스트론(Instron) 측정 영률의 증가를 제시한다. 소 젤라틴 및 돼지 공막 둘 모두는 물질의 영률 값에서의 증가(각각, 26% 및 21%)로 반영되는 강성의 유의한 증가를 나타낸다.
도 4는 375 mW LED로 물에서 810 nm에서 조사시 ICG 및 DPBF 신호의 감소를 나타내는 UV-Vis 스펙트럼을 제시한다.
도 5(a-d)는 일중항 산소 생성에 대한 용매의 효과를 제시한다. 도 5(a)는 증가된 일중항 산소 생성을 갖는 인도시아닌 그린(ICG)의 유도체인 IR-820의 구조를 제시한다. 도 5(b) 및 도 5(c)는 각각 H₂O 및 D₂O에서 IR-820의 일중항 산소 생성을 제시하는 UV-Vis 연구의 결과를 제시한다. 1,3-디페닐이소벤조푸란(DPBF)는 일중항 산소의 존재하에서 소비되어 이의 흡광도(약 420 nm)를 감소시킨다. 둘 모두의 이미지에 대해 조건은 동일하고 유일한 차이는 용매이다. 도 5(d)는 2개의 용매를 이용한 DPBF 감쇠의 비교를 제공한다. H₂O 및 D₂O 둘 모두는 810 nm LED가 켜질 때까지 DPBF 감쇠에서 최소 변화를 나타내었다. 둘 모두의 조건에 대해 조사한 경우 신호 감쇠의 현저한 증가가 관찰되었다. D₂O는 H₂O에 비해 더 신속한 감쇠를 나타내었고, 이는 중수소화된 용매에서 일중항 산소의 증가된 수명을 확인한다.
도 6은 일중항 산소 생성 비교의 비교를 제시한다. 형광의 증가는 일중항 산소의 생성을 나타낸다. 원하는 벤치마크로 리보플라빈을 사용하였으며, H₂O 및 D₂O 둘 모두에서 ICG를 측정하였다. 중수소화된 용매로 이동하는 경우 형광 활성화의 큰 증가가 관찰된다.
도 7(a-b)는 눈 확장 검정 - 전체 눈 처리 및 영역 분석의 결과를 제시한다. 도 7(a)는 실험의 초기 및 12시간 시점의 오버레이를 제시한다. 중간 이미지는 비교 측정에서 사용된 데이터를 나타내기 위해 시점 및 조건 둘 모두에 대한 영역 측정을 제시한다. 이러한 예에서, 처리되지 않은 눈에 대해 영역의 20% 증가가 관찰되고, 처리된 눈에 대해서는 영역의 단지 2% 증가가 관찰된다. 이러한 분석은 각막 확장 대신 공막 확장 비교에 초점을 둔다. 도 7(b)는 12시간 및 24시간 시점에 대한 컴파일된 영역 분석 및 처리된 면과 처리되지 않은 면의 비교를 제시한다. 둘 모두의 시점은 눈의 처리된 부분과 처리되지 않은 부분 사이의 확창에서 약 60%의 감소를 나타낸다.
도 8은 눈 확장 검정 - 전체 눈 처리 및 공막 영역 분석의 결과를 제시한다. 여기서 처리 제형은 D₂O에 벤즈알코늄 클로라이드(BAC) 대신 ICG를 용해시키는 데 도움이 되는 첨가제로서 소듐 요오다이드(NaI)를 사용하였다. 그래프는 12시간 및 24시간 시점에 대한 컴파일된 영역 분석 및 처리된 면과 처리되지 않은 면의 비교를 제시한다. 둘 모두의 시점은 눈의 처리된 부분과 처리되지 않은 부분 사이의 확창에서 각각 약 62% 및 약 70%의 감소를 나타낸다.
도 9는 눈 확장 검정 - 전체 눈 처리 및 공막 영역 분석의 추가 결과를 제시한다. 여기서 ICG 처리 제형은 첨가제로서 소듐 요오다이드(NaI) 및 D₂O를 사용하였다. 그래프는 완전 처리(NIR 광을 이용한 ICG/NaI/D₂O) 대 NIR 광 처리 단독의 비교였다. 그래프는 12시간 및 24시간 시점에 대한 컴파일된 공막 영역 분석 및 2개의 조건의 비교를 제시한다. 둘 모두의 시점은 완전히 처리된 눈과 NIR 광만 처리된 눈 사이의 확장에서 각각 약 69% 및 약 72%의 감소를 나타낸다. 이는 NIR 광이 확장 감소를 유도하기에 충분하지 않으며 ICG가 처리에 필요하다는 것을 나타낸다.
도 10(a-b)는 눈 확장 검정 - 분할-눈 처리 및 영역 분석의 추가 결과를 제시한다. 도 10(a)는 초기 및 24시간 시점에서 눈의 미처리 및 처리 부분의 영역 측정을 제시한다. 이러한 예에서, 처리되지 않은 면에 대해서 24% 증가가 관찰되고, 처리된 면에 대해서는 11% 증가가 관찰된다. 분할 눈 시험은 둘 모두의 조건을 동일 눈 확장에 통합하여 일부 생물학적 변동성을 제거한다. 이들 실험에 대해, 비대칭 확장이 시간이 지남에 따라 관찰되었다. 도 10(b)는 12시간 및 24시간 시점에 대한 컴파일된 영역 분석 및 처리된 면과 처리되지 않은 면의 비교를 제시한다. 둘 모두의 시점은 눈의 처리된 부분과 처리되지 않은 부분 사이의 확장에서 약 50%의 감소를 나타낸다.
도 11은 근적외선(NIR) 광활성 직접 처리 조성물의 후극 공막 영역으로의 주사의 개략도를 제시한다.
도 12는 공막을 조사하기 위한 대표적 시술의 예시를 제시한다. 광활성 직접 처리 조성물의 후극 공막으로의 적절한 확산 후, 동공을 통한 조사를 수행하여 공막 가교를 수행한다.
도 13은 Y가 양이온성 헤테로아릴 모이어티인 대표적 구조를 예시한다.
도 14(a)는 DPBF를 이용한 IR-1061-피리디늄의 조사 결과를 예시한다. DPBF의 구조는 이의 흡광도 피크 옆에 제시된다. 도 14(b)는 DPBF를 이용한 IR-1061의 조사 결과를 예시한다.
도 15(a)는 CDCl₃에서 980 nm에서 DPBF를 이용한 IR-1061-아크리디늄의 조사 결과를 예시한다. 도 15(b)는 동결-펌프 해동 CDCl₃에서 980 nm에서 DPBF를 이용한 IR-1061-아크리디늄의 조사 결과를 예시한다. 도 15(c)는 D₂O(용해도를 위해 7.5% DMSO-D6를 가짐)에서 980 nm에서 IR-1061-아크리디늄의 조사 결과를 예시한다.
도 16은 1064 nm에서 CDCl₃에서 DPBF를 사용하여 IR-1061를 이용한 조사 실험 결과를 예시한다.
도 17은 CDCl₃에서 1064 nm에서 IR-1061-아크리디늄의 조사 결과를 예시한다. 조사 동안 염료 및 DPBF 신호 둘 모두의 신속한 표백이 관찰되었다.
도 18은 중수에서 15% D₆-DMSO에서 980 nm에서 IR-1061-아크리디늄 조사 실험의 결과를 예시한다.

본 발명의 개시는 근적외선 광에 의해 발생된 일중항 산소의 사용을 통해 조직의 온전성에 영향을 미치는 방법, 및 이들 방법과 관련되거나 이들 방법에 영향을 주기에 유용한 조성물에 관한 것이다.

하기에 추가로 설명되는 바와 같이, 본 발명의 개시의 방법은 적어도 하나의 파장의 근적외선(NIR) 광으로 광활성 조성물을 조사하는 단계를 포함한다.

치료 방법 - 광활성 조성물을 사용한 직접 치료

근시 및 다른 안구 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 방법 및 조성물이 본원에 제공된다. 일부 양태에서, 근시(또는 녹내장)는, 예를 들어, 공막의 강화, 공막의 늘어남 감소, 포도종 형성 감소, 공막의 계수 증가, 공막의 순응도 감소 및/또는 공막의 크리프(creep) 감소를 통해 치료되거나 예방될 수 있다. 특히, 공막 조직은 강화될 수 있고/있거나, 공막에 더 큰 기계적 안정성을 제공하고/하거나, 화학적 및/또는 물리적 구조를 변경함으로써 공막 조직의 강도 및/또는 두께의 추가 감소를 방지할 수 있다. 이는 본 발명에서 다수의 적합한 조성물 및 이의 사용 방법에서 달성될 수 있다. 일부 양태에서, 상기 방법은, 예를 들어, 원추각막의 치료에서 각막 강화에 관한 것이다. 본 발명의 개시는 또한 적어도 부분적으로 눈의 박테리아 및 진균 감염, 및 종양(예를 들어, 광역학 요법)의 치료에 관한 것이다.

조직의 직접 치료, 특히 환자에서 조직의 하나 이상의 기계적 및/또는 화학적 특성을 변경하는 것을 포함하는 본 발명의 개시의 방법에서, 상기 방법은 일중항 산소의 생성에 특이적인 조건하에서 본원에 기재된 광활성 조성물 중 어느 하나를 근적외선 광으로 조사하는 것을 포함하며, 상기 광활성 조성물은 바람직하게는 조직과 인접하거나 이와 접촉하거나 이를 투과하고; 상기 조사는 환자에서 조직의 기계적 및/또는 화학적 특성의 변화를 발생시킨다.

일부 양태에서, 상기 방법은 조직의 기계적 및/또는 화학적 특성을 변경하는 방법을 포함하며, 상기 방법은 산소의 존재하에서 근적외선 광으로 근적외선(NIR) 광활성 직접 처리 조성물을 조사하는 것을 포함하고; 상기 근적외선(NIR) 광활성 직접 처리 조성물은 산소의 존재하에서 근적외선 광으로 조사하는 경우 일중항 산소를 발생시키는 근적외선 염료를 포함하고; 바람직하게는 상기 근적외선(NIR) 광활성 직접 처리 조성물은 조직과 인접(접촉)하거나 조직을 투과한다.

추가적으로 또는 대안적으로, 조사는 환자 조직의 기계적 및/또는 화학적 특성의 변화, 바람직하게는 기계적 및/또는 화학적 특성의 바람직한 개선(예를 들어, 조직의 강화 또는 강직화)을 발생시킨다.

추가적으로 또는 대안적으로, 조직은 콜라겐 함유 조직이다. 특정 양태에서, 상기 방법은 환자의 생체 내에서 작동한다. 다른 양태에서, 상기 방법은 생체 외에서 작동한다.

본 발명의 개시의 특정 양태에서, 상기 방법 및 조성물은 인간 환자를 위해 사용될 수 있지만, 상기 방법은, 예를 들어, 말, 소, 개, 고양이, 염소, 양 또는 돼지와 같은 다른 포유동물에 유용할 수 있다.

특정 양태에서, 조직은 안구 조직이다. 다른 특정 양태에서, 안구 조직은 각막 및/또는 공막의 적어도 일부를 포함한다. 또 다른 특정 양태에서, 안구 조직은 사상판의 적어도 일부를 포함한다.

상기 처리는 전형적으로 퇴행성 근시, 정근시, 공막포도종, 원추각막 또는 녹내장 중 하나 이상을 포함하는 안구 변형 질환을 갖거나 이들이 발생할 위험이 있는 환자에게 제공된다.

이들 구현예에서, 처리에 의해 변경되는 기계적 및/또는 화학적 특성은 조직의 인장 강도, 압축 강도, 굴곡 강도, 계수, 연신율 또는 인성을 포함한다. 처리는 또한 조직 강화, 조직 모양 안정화, 조직 모양 변경 또는 이들의 조합을 발생시킬 수 있다.

눈에서 일중항 산소의 국소화된 생성은 또한 눈에서의 박테리아 및 진균 감염, 및 종양의 치료(예를 들어, 광역학 요법)에 유용하다.

이들 방법은 광활성 조성물, 바람직하게는 광활성 직접 처리 조성물을 국소적으로(예를 들어, 점안액에 의함) 또는 안구 또는 정맥 내 주사에 의해 환자의 조직에 투여하는 것을 추가로 포함한다. 이들 투여 방식 각각은 본 발명의 개시의 독립적 양태로 간주된다. 광활성 조성물이 공막에 투여되는 경우, 예를 들어, 상기 투여는 후 테논하, 맥락막 위, 정맥 내 또는 안구뒤 주사, 또는 다른 적합한 주사에 의해 이루어질 수 있다.

광활성 조성물의 전달과 조사 사이의 시간은 개별 환자에 대해 조정될 수 있고, 광활성 조성물의 표적 조직으로의 확산 속도를 포함하는 다양한 요인에 좌우될 수 있다. 광활성 조성물은 개인에게 제공될 수 있고, 이후 특정 위치 및/또는 충분한 수준에 도달했는지 확인하기 위해 일정 시간이 지난 후, 예를 들어, 조사가 이후 적용될 수 있다. 예를 들어, 광활성 조성물은 이러한 광활성 조성물이 특정 조직에서 특정 깊이에 도달하는 동안 슬릿 램프 및/또는 공초점 현미경으로 모니터링될 수 있으며, 이후 광활성 조성물은 광으로 활성화된다. 특정 예에서, 광활성 조성물은 특정 깊이까지 각막을 투과하는 동안 모니터링되고, 이후 광활성 조성물은 광으로 활성화된다. 광활성 조성물의 전달과 광활성화 사이의 시간은 임의의 적합한 기간일 수 있다.

조직이 안구 조직인 경우, 광활성 조성물은 안구 변형 질환의 위험을 직접 치료하거나 직접 감소시킨다. 관련 양태에서, 조직은 안구 조직이고, 치료적 유효량의 광활성 조성물은 안구 조직을 강화하거나, 안구 조직 형태를 안정화하거나, 안구 조직의 형태를 변경하거나, 이들의 조합에 의해 안구 변형 질환의 증상을 치료한다.

근적외선(NIR) 광에 의한 조사의 유형 및 기간은 표적 염료(들)이 일중항 산소를 생성시키기 위해 광으로부터 활성화되는 한 임의의 적합한 종류일 수 있다. 일부 양태에서, 광 노출은 연속적이지만, 일부 경우에는 간헐적이거나 펄스화된다. 특정 기간은, 예를 들어, 광원의 특성 및 광활성 조성물의 농도에 좌우된다. NIR 광 조사를 위한 예시적 광원은 램프, 레이저 및 발광 다이오드(LED)를 포함한다. 광은 일반적으로 10-500 mW/cm²의 강도로 사용되며, 특정 광 강도는 다른 요인들 중에서 조직 및 관련된 화합물(들)에 좌우된다. 개별 양태는 강도가 10 내지 50 mW/cm², 50 내지 100 mW/cm², 100 내지 200 mW/cm², 200 내지 300 mW/cm², 300 내지 400 mW/cm², 400 내지 500 mW/cm², 500 내지 750 mW/cm², 750 내지 1000 mW/cm²의 범위, 또는 이들 범위 중 2개 이상의 조합으로부터 유래되는 범위인 것을 포함한다. 당업자는 특정 적용을 위해 광 강도 및 조명 시간을 용이하게 조정할 수 있을 것이다.

처리는 필요에 따라 개체에서 반복될 수 있다. 예를 들어, 두 번째 또는 그 초과의 처리는 이전 처리의 수 일 이내에, 이전 처리의 수 주 이내에, 또는 이전 처리의 수 개월 이내에 적용될 수 있다.

특정 양태는 안구 질환을 갖는 환자의 치료를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 양태에서, 안구 질환은 퇴행성 근시, 정근시, 공막포도종, 녹내장, 정상 긴장 녹내장 및 안구 고혈압을 포함한다. 다른 양태에서, 안구 질환은 원추각막 및 다른 확장 각막 질환 및 각막 감염(감염성 각막염)이거나 이를 포함한다. 또 다른 양태에서, 생성된 일중항 산소는 감염성 유기체(박테리아 및 진균)를 치료하는 데 사용되며, 이는, 예를 들어, 적외선 광이 가시광선 및 UV 광보다 각막으로 더 깊게 침투하므로 각막 감염 치료에 유용하다. 본 발명자는 또한 색소성 맥락막 흑색종과 같은 안구 종양을 치료하는 방법을 사용하는 것을 고려하다. 일부 양태에서, 본원의 방법은 상기 중 임의의 것을 포함하는 안구 변형 질환의 위험을 감소시키거나 이를 예방하기 위해 예방적으로 사용될 수 있다. 다른 양태에서, 처리는 질환이 이미 존재하는 환자에서 하나 이상의 이들 질환의 진행을 교정하거나 늦추도록 설계된다.

예시적 시술에서, 각각의 광활성 조성물의 직접 적용 후, 눈은 원하는 변화를 달성하기에 충분한 조건, 처리의 특성 및 조사되는 물질의 특정 조성에 따른 특정 조건하에서 일정 시간 동안 NIR 광으로 조사된다. 방사선조사의 적합한 임상적 실행 모드는 환자를 바로 누운 자세로 두고, 수술 현미경을 통해 광을 전달하거나, 환자가 자리에 앉고, 슬릿 램프 시스템, 간접 검안경 또는 다른 적합한 광원을 사용하여 광을 전달하는 것을 포함한다. NIR 광이 사용되므로, 광은 환자의 동공 또는 눈의 다른 부분을 통해 전달될 수 있다.

독립적 양태에서, 직접 적용되는 광활성 조성물은 전체적으로 또는 표적 영역에서 조사될 수 있다. 별도의 양태에서, 직접 적용된 광활성 조성물의 개별 부분은 개별적으로, 위치적으로 또는 시간적으로 또는 둘 모두로 조사될 수 있다. 조사는 광의 패턴화된 적용을 포함할 수 있다. 조직에 입사하는 조사 패턴을 제어하는 적합한 예시적 방법은 조사 빔을 래스터링(rastering)하거나, 공간 광 변조기를 사용하거나, 디지털 미러 장치를 사용하거나, 레이저에 커플링된 광섬유를 사용하는 것을 포함한다. 광 노출의 양은 또한 조직에서 발생하는 중합 또는 가교의 정도를 조정하기 위해 변경될 수 있다. NIR 광의 노출은 진단 영상화에 의해 확인된 바와 같이 공막의 특정 영역으로 향할 수 있다. 예시적 진단 영상화 기술은 초음파 영상화, 광학 간섭 단층촬영(OCT) 영상화, OCT 도플러 영상화 또는 자기 공명 영상화(MRI)를 포함한다.

추가적으로, 별도의 양태에서, 이들 방법은 치료 전에 필요하거나 원하는 치료 유형을 결정하는 것을 추가로 포함한다.

또한, 특성 변화의 효과를 평가하기 위해 적합한 시간을 기다린 후 이들 공정 중 임의의 공정이 반복될 수 있다.

실시 가능한 염료

기재된 방법에서, 근적외선(NIR) 광활성 직접 처리 조성물은 헵타메틴 결합을 갖는 근적외선(NIR) 흡수 염료를 포함한다.

그러나, 보다 일반적으로, 이들 방법에서 유용할 것으로 예상되는 근적외선(NIR) 흡수 염료는 시아닌 구조, 피릴륨 구조 또는 티오피릴륨 구조, 또는 이들의 조합을 포함하는 것을 포함한다.

시아닌 염료는 컨쥬게이션된 탄소 사슬에 의해 연결된 2개의 질소 헤테로사이클로 구성된다. 일반적으로, 본원에서 고려되는 염료의 경우, 사슬은 분자의 전체적인 형태가 선형인 것에 기여하고, 사슬의 길이는 염료가 광을 흡수하고 형광을 발하는 파장을 결정한다. 본 발명의 개시의 맥락에서, 시아닌 염료는 미국 특허 번호 4,464,383호; 5,563,028호; 5,633,390호; 5,973,158호; 6,072,059호; 6,515,811호; 6,673,943호; 9,610,370호; 및 10,280,307호에 기재된 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않으며; 이들 각각은 적어도 청구된 화합물의 근적외선(NIR) 흡수 염료 부분(백본 및 치환 패턴을 포함함)의 설명 및 이를 제조하고 사용하는 방법의 교시내용에 대해 본원에 참조로서 포함된다.

추가적으로 또는 대안적으로, 특정 양태에서, 상기 방법은 근적외선(NIR) 흡수 염료가 하기 구조 또는 이의 기하학적, 입체형태적 또는 회전 이성질체를 포함하는 조성물의 사용을 포함한다:

상기 식에서,

Q₁ 및 Q₂ 각각은 독립적으로 H 또는 5 또는 6원 질소 함유 헤테로사이클릭 고리 및/또는 선택적으로 융합된 아릴 또는 헤테로아릴 고리 상에 위치된 치환기이고, 각각의 선택적 치환기는 선택적으로 치환되는 C_1-12 알킬, -[CH₂-CH₂-O-]_1-6R¹⁰, C_2-12 알케닐, 폴리글리콜 선택적 치환 5 또는 10원 아릴 또는 헤테로아릴기, 할로(플루오로, 클로로, 브로모, 요오도), 니트로, 시아노, -(C_0-12알킬) 설포네이트 또는 이의 염, -(C_0-12알킬) 설페이트 또는 이의 염, -(C_0-12알킬)포스페이트 또는 이의 염, -(C_0-12알킬)하이드록시, -(C_0-12알킬)알콕시, -(C_0-12알킬)아릴옥시, -(C_0-12알킬)NHSO₃R¹⁰ 또는 이의 염, -(C_0-12알킬)COOR¹⁰ 또는 이의 염, -(C_0-12알킬)CON(R¹⁰)₂, -(C_0-12알킬)N(R¹⁰)₂ 또는 이의 염, -(C_0-12알킬)보레이트를 포함하고,

R¹⁰은 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬이고;

특정 양태에서, 이들 염료는 이들의 염 형태를 포함한다.

추가적으로 또는 대안적으로, 이러한 문맥 내에서, Q₁, Q₂, R₁ 및 R₂는 특정한 선택적 치환기의 관점에서 정의되고, Y는 단지 "선택적으로 치환되는"으로 것으로 정의되는 반면, 선택적 치환기는 특정 치환기를 포함할 수 있을 뿐만 아니라 "Fn"으로 본원의 다른 곳에서 정의된 독립적 치환기를 또한 포함할 수 있다.

또한, 추가적으로 또는 대안적으로, 이러한 문맥 내에서, Y는 L₄ 위치(즉, L₃와 L₅ 메틴 사이)에 존재하는 것으로 이들 염료에서 정의되고, 바람직하게는 거기에 위치하는 반면, 다른 양태에서, Y는 대안적으로 L₁, L₂, L₃, L₄, L₅, L₆ 또는 L₇ 위치 중 임의의 위치에 위치한다. 바람직하게는, Y는 헵타메틴 결합에 직접 결합된다(즉, 중간 연결기가 없음).

추가적으로 또는 대안적으로, Z₁ 및 Z₂는 동일하거나 상이할 수 있다.

추가적으로 또는 대안적으로, Z₁ 및 Z₂의 5 또는 6원 질소 함유 헤테로사이클릭 고리는 독립적으로 피롤 고리, 이미다졸 고리, 이소티아졸 고리, 이속사졸 고리, 옥사디아졸 고리, 옥사졸 고리, 피라졸 고리, 피리미딜, 티아졸 고리, 셀레나졸 고리, 티아디아졸 고리, 트리아졸 고리 또는 피리딘 고리를 포함할 수 있다.

추가적으로 또는 대안적으로, Z₁ 및 Z₂의 5 또는 6원 질소 함유 헤테로사이클릭 고리는 독립적으로 페닐, 나프틸, 피리디닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, N-알킬-벤조인돌레닌, 디벤조푸라닐 또는 디벤조티오페닐에 융합된다.

추가적으로 또는 대안적으로, Z₁ 및 Z₂는 독립적으로 벤즈이미다졸 고리, 벤즈인돌 고리, 벤조인돌레닌 고리, 벤족사졸 고리, 벤조티아졸 고리, 푸로피롤 고리, 이미다졸 고리, 이미다조퀴녹살린 고리, 인돌레닌 고리, 인돌리진 고리, 이속사졸 고리, 나프티미다졸 고리, 나프토티아졸 고리, 나프톡사졸 고리, 옥사졸로카르바졸 고리, 옥사졸 고리, 옥사졸로디벤조푸란 고리, 피롤로피리딘 고리, 피리딘 고리, 퀴놀린 고리, 퀴녹살린 고리, 티아졸 고리 또는 나프토이미다졸 고리를 포함한다.

특정 양태에서, Y에 결합되지 않은 메틴은 달리 치환되지 않는다.

다른 특정 양태에서, L₁ 및 L₃, 또는 L₂ 및 L₄, 또는 L₃ 및 L₅, 또는 L₄ 및 L₆, 또는 L₅ 및 L₇ 중 하나는 C_2-4 알킬렌 치환기와 연결되어 5 내지 7원 고리를 형성한다. 이러한 문맥 내의 일 예시적 예에서, 근적외선(NIR) 흡수 염료는 하기 구조를 포함한다:

;

상기 식에서, L₁, L₂, L₃, L₄, L₅, L₆, L₇, Q₁, R₁, Y, Z₁은 이들 특징에 대해 임의의 조합 또는 순열로 본원의 다른 곳에서 설명된 바와 같은 임의의 정의에서 정의되고, m은 1, 2 또는 3이다.

다른 특정한 양태에서, 근적외선(NIR) 흡수 염료는 하기 구조를 포함한다:

상기 식에서,

Z₃ 및 Z₄ 각각은 독립적으로 -CR¹¹R¹², -NR¹¹, -O-, -S- 또는 -Se-이고(Z₃ 및 Z₄ 각각은 독립적으로 바람직하게는 --CR¹¹R¹², -NR¹¹, -O- 또는 -S-이고, Z₃ 및 Z₄ 각각은 독립적으로 더욱 바람직하게는 -CR¹¹R¹², -O- 또는 -S이고, Z₃ 및 Z₄ 각각은 독립적으로 더욱 바람직하게는 --CR¹¹R¹² 또는 -O-이고, Z₃ 및 Z₄ 각각은 독립적으로 가장 바람직하게는 -CR¹¹R¹²임);

Z₅ 및 Z₆ 각각은 독립적으로 바람직하게는 페닐, 나프틸, 피리디닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, N-알킬-벤조인돌레닌, 디벤조푸라닐 또는 디벤조티오페닐이고;

R¹ 및 R² 각각은 본원의 다른 곳에서 설명된 바와 같은 임의의 정의에서 정의되고;

R¹¹ 및 R¹² 각각은 독립적으로 C_1-6 알킬, 바람직하게는 메틸이고;

Q₁ 및 Q₂는 독립적으로 바람직하게는 H, -COOH 또는 이의 염, 또는 -SO₃H 또는 이의 염이다.

또 다른 특정한 양태에서, 근적외선(NIR) 흡수 염료는 하기 구조 또는 이의 회전 또는 입체형태 이성질체 또는 염 형태를 포함한다:

상기 식에서, Z₃ 및 Z₄ 각각은 독립적으로 -CR¹¹R¹², -NR¹¹, -O-, -S- 또는 -Se-이고(Z₃ 및 Z₄ 각각은 독립적으로 바람직하게는 --CR¹¹R¹², -NR¹¹, -O- 또는 -S-이고, Z₃ 및 Z₄ 각각은 독립적으로 더욱 바람직하게는 -CR¹¹R¹², -O- 또는 -S이고, Z₃ 및 Z₄ 각각은 독립적으로 더욱 바람직하게는 --CR¹¹R¹² 또는 -O-이고, Z₃ 및 Z₄ 각각은 독립적으로 가장 바람직하게는 -CR¹¹R¹²임);

m은 1, 2 또는 3이고;

Q₁ 및 Q₂는 독립적으로 바람직하게는 H, -COOH 또는 이의 염, 또는 -SO₃H이다.

추가적으로 또는 대안적으로, 바로 이전 구조의 맥락 내에서, 융합된 나프탈렌 모이어티는 선택적으로 치환되는 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, N-알킬-벤조인돌레닌, 디벤조푸라닐 또는 디벤조티오페닐 고리로 대체될 수 있으며, 이들은 본 발명의 개시의 추가 양태를 제공한다.

상기 식에서, R₁ 및 R₂는 독립적으로 -(C_1-12알킬)(SO₃)H 또는 이의 염 또는 -(C_1-12알킬)COOH이다.

이러한 구현예의 특정한 독립적 양태에서, 융합된 나프탈렌 모이어티는 선택적으로 치환되는 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, N-알킬-벤조인돌레닌, 디벤조푸라닐 또는 디벤조티오페닐 고리로 대체될 수 있다.

더욱 더 특정한 양태에서, 근적외선(NIR) 흡수 염료는 하기 구조 또는 이의 회전 또는 입체형태 이성질체 또는 대안적 염 형태를 포함한다:

.

명확성을 위해, 이들 2개의 구조는 서로의 회전 또는 입체형태로 간주될 수 있다:

.

개시된 방법은 또한 피릴륨 염료 또는 티오피릴륨 염료의 사용을 이용할 수 있다. 특정 양태에서, 피릴륨 염료 또는 티오피릴륨 염료는 이들 유형의 염료의 교시 및 이들 염료를 기능화하고 제조하는 능력에 대해 참조로서 포함되는 미국 특허 번호 4,283,475호에 기재된 염료를 포함한다.

추가적으로 또는 대안적으로, 피릴륨 또는 티오피릴륨의 맥락 내에서, 일부 양태에서, 근적외선(NIR) 흡수 염료는 하기 구조 각각 또는 이의 회전 또는 입체형태 이성질체 또는 염 형태를 포함한다:

,

상기 식에서,

n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 2이고;

R¹⁰은 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬이고;

Y는 H, 또는 선택적으로 치환되는 아민, 선택적으로 치환되는 알킬, 선택적으로 치환되는 알콕시, 선택적으로 치환되는 아릴, 선택적으로 치환되는 헤테로아릴, 선택적으로 치환되는 아릴옥시, 선택적으로 치환되는 헤테로아릴옥시, 할로겐, 또는 선택적으로 치환되는 양이온성 질소 함유 헤테로아릴 모이어티이다.

마찬가지로, 시아닌 염료에 대해 상기 설명된 바와 같이, Y는 단지 "선택적으로 치환되는" 것으로 정의되지만, 선택적 치환기는 또한 "Fn"으로 본원의 다른 곳에서 정의된 것을 포함할 수 있음이 인지되어야 한다. 또한, R_A1, R_A2, R_A3, R_A4, R_B1, R_B2, R_B3 및 R_B4의 구체적으로 정의된 설명에 추가하여, 이들 치환기는 또한 독립적으로 이들 Fn 치환기 중 임의의 하나 이상일 수 있다.

다른 특정 양태에서, L₁ 및 L₃, 또는 L₂ 및 L₄, 또는 L₃ 및 L₅, 또는 L₄ 및 L₆, 또는 L₅ 및 L₇ 중 하나는 C_2-4 알킬렌 치환기와 연결되어 5 내지 7원 고리를 형성한다. 이러한 문맥 내의 일 예시적 예에서, 근적외선(NIR) 흡수 염료는 하기 구조 또는 이의 회전 또는 입체형태 이성질체 또는 염 형태를 포함한다:

.

특정 양태에서, R_A1, R_A4, R_B1 및 R_B4는 H 또는 이의 동위원소이고, R_A2, R_A3, R_B2 및 R_B3은 아릴, 헤테로아릴 또는 분지된 알킬, 바람직하게는 페닐, 피리디닐 또는 tert-부틸이다.

상기 논의된 시아닌, 피릴륨 또는 티오피릴륨 염료에서, Y는 H, 또는 선택적으로 치환되는 아민, 선택적으로 치환되는 알킬, 선택적으로 치환되는 알콕시, 선택적으로 치환되는 아릴, 선택적으로 치환되는 헤테로아릴, 선택적으로 치환되는 아릴옥시, 선택적으로 치환되는 헤테로아릴옥시, 또는 할로겐, 또는 선택적으로 치환되는 양이온성 헤테로아릴 고리 모이어티에 의해 정의되었다. Y의 이들 정의 각각은 본 발명의 개시의 독립적 양태를 나타낸다. Y가 H, 또는 선택적으로 치환되는 아민, 선택적으로 치환되는 알킬, 선택적으로 치환되는 알콕시, 선택적으로 치환되는 아릴, 선택적으로 치환되는 헤테로아릴, 선택적으로 치환되는 아릴옥시, 선택적으로 치환되는 헤테로아릴옥시 또는 할로겐에 의해 정의된 경우, 이들 염료의 제조 방법은 상기 목적을 위해 적어도 본원의 다른 곳에서 인용된 참고문헌을 사용하여 과도한 부담 없이 당업자에 의해 확인될 수 있다.

그러나, Y가 선택적으로 치환되는 양이온성 헤테로아릴 고리 모이어티인 경우, 모든 목적상 전체내용이 참조로서 본원에 포함되는 "NEAR-INFRARED HEPTAMETHINE DYES FOR GENERATION OF SINGLET OXYGEN"을 제목으로 하는 공동 출원된 공동 계류 중인 출원인 클라이언트 참조 번호 103693.000492 / CIT 8117-PCT에 설명된 방법 또는 적어도 일중항 산소 생성에서 조성물 자체 및 이의 활성을 제조하고 사용하는 방법의 교시내용을 제외하고는 상기 방법은 공지된 것으로 생각되지 않는다.

특정 양태에서, 이후, Y가 선택적으로 치환되는 양이온성 헤테로아릴 고리 모이어티인 경우, Y는 또한 선택적으로 치환되는 양이온성 질소, 산소 또는 황 함유 헤테로아릴 고리 모이어티로 독립적으로 정의될 수 있다. 양이온성 헤테로아릴 고리 모이어티의 맥락에서, 양이온성 전하는 하나 이상의 선택적 치환기에 존재하는 것과 반대로 헤테로아릴 고리 모이어티의 고리 구조 내에서 형식 전하로 분포된다.

특정 양태에서, 선택적으로 치환되는 양이온성 질소 함유 헤테로아릴 고리는 C-C 결합 또는 C-N 결합에 의해 헵타메틴 결합에 결합된다. 이러한 구현예의 특정 양태에서, 선택적으로 치환되는 양이온성 산소 또는 황 함유 헤테로아릴 고리는 C-C 결합에 의해 헵타메틴 결합에 결합된다.

다른 양태에서, 선택적으로 치환되는 양이온성 헤테로아릴 고리 모이어티는 헵타메틴 결합에 직교 커플링된다. 일부 양태에서, 선택적으로 치환되는 양이온성 헤테로아릴 고리 모이어티는 근적외선(NIR) 흡수 염료의 전하 전달 파트너로서 특성규명된다.

다른 양태에서, 선택적으로 치환되는 양이온성 헤테로아릴 고리 모이어티는 선택적으로 치환되는 아크리디늄, 벤족사졸륨, 벤조티아졸륨, 이미다졸륨, 이속사졸륨, 이소퀴놀리늄, 이소티아졸륨, 나프토이미다졸륨, 나프토티아졸륨, 나프톡사졸륨, 옥사졸륨, 피라지늄, 피라졸륨, 피리디뮴, 피리디늄, 퀴놀리늄, 테트라지늄, 테트라졸륨, 티아졸륨, 트리아지늄, 트리아졸륨, 벤조피라지늄, 벤조피리디뮴, 벤조피리디늄, 나프토피라지늄, 나프토피리디뮴, 벤조피리디늄, 벤조트리아지늄, 나프토트리아지늄 모이어티, 피릴륨, 크로메닐륨, 잔틸륨 모이어티, 티오피릴륨, 티오크로메닐륨 또는 티옥산틸륨 모이어티를 포함한다. 선택적 치환기는 본원의 다른 곳에 설명된 작용기 "Fn" 중 임의의 하나 이상을 포함할 수 있다.

구현예 30. 구현예 12 내지 29에 있어서, 선택적으로 치환되는 양이온성 헤테로아릴 모이어티가 하기의 선택적으로 치환되는 구조를 포함하는 방법:

.

본 발명의 개시 전체에 걸쳐, 상기 구조는 선택적 염 형태에 의해 정의되었다. 이는 구조가 일반적으로 적어도 하나의 양이온성 기를 포함하나(즉, 양전하를 가짐), 이들은 또한 음이온성 기를 포함하는 치환기를 함유(즉, 음성 전하를 가짐)할 수 있다는 사실을 설명한다. 이들 하전된 치환기의 수 및 특성에 따라, 구조는 순 양전하 또는 음전하를 가질 수 있거나, 순 전하 중성일 수 있다. 일부 경우에, 순 중성 전하는 화합물의 양쪽성 특성으로 인해 발생할 수 있다(즉, 내부 순 전하 균형). 대안적으로 또는 추가적으로, 양이온성 기는 결합된 반대 음이온을 가질 수 있고, 음이온 기는 결합된 반대 양이온을 가질 수 있다. 두 경우 모두, 반대 이온이 특별히 제한적으로 보일 필요는 없지만, 바람직한 양태에서, 반대 음이온은 할라이드 음이온(예를 들어, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드 및/또는 요오다이드), 또는 다른 무기 음이온(예를 들어, 퍼클로레이트, 테트라플루오로보레이트, 헥사플루오로포스페이트, 설페이트, 하이드로겐설페이트 및/또는 니트레이트) 또는 유기 음이온(예를 들어, 트리플루오로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 트리플레이트, 메실레이트 및/또는 p-톨루엔설포네이트 이온)이다. 바람직한 반대 양이온은 Li⁺, Na⁺ 또는 K⁺와 같은 암모늄 또는 알칼리 금속 양이온을 포함한다.

다른 양태에서, 근적외선(NIR) 흡수 염료는 탄소, 염소, 불소, 수소, 요오드, 질소 또는 산소의 천연 풍부도 이상으로 농축된 이들의 적어도 하나의 동위원소로 치환되거나 이에 컨쥬게이션될 수 있다. 일부 양태에서, 동위원소는 방사성 동위원소이다. 본원에 기재된 화합물에 포함시키기에 적합한 동위원소의 예는 ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ³⁶Cl, ¹⁸F, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ³²P 및 ³⁵S를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

방법이 일중항 산소를 생성시키기 위해 근적외선(NIR) 염료에 의존하기 때문에, 조사는 750 nm 내지 800 nm, 800 nm 내지 850 nm, 850 nm 내지 900 nm, 900 nm 내지 950 nm, 950 nm 내지 1000 nm, 1000 nm 내지 1050 nm, 1050 nm 내지 1100 nm, 1100 nm 내지 1150 nm, 1150 nm 내지 1200 nm, 1200 nm 내지 1250 nm, 1250 내지 1300 nm, 1300 내지 1350 nm, 1350 nm 내지 1400 nm 범위, 또는 이들 상기 범위 중 2개 이상을 포함하는 범위의 파장을 갖는 근적외선 광으로 수행된다. 이들 파장에서, 염료는 전형적으로 광 흡수에 대해 국소 λ_max를 나타내며, 일단 조사되면, 형광을 발하고/하거나 조사가 산소의 존재하에서 수행되는 경우 단일 산소를 생성한다.

본원 및 다른 곳에서 설명된 공동 계류 중인 출원에서 예시된 바와 같이, 특정 추가 물질 및/또는 조건이 일중항 산소의 생성을 증폭시키는 것으로 나타났다. 이들 추가 물질 및/또는 조건은 다른 곳에서 추가로 논의된다. 그러나, 전형적으로, 근적외선(NIR) 광활성 직접 처리 조성물은 근적외선 염료에 추가하여 용매, 바람직하게는 생체적합성 용매를 포함하거나 이와 결합되며, 이는 이들 추가 물질의 포함을 허용하며, 바람직한 조건에 유리하게 한다. 예를 들어, 근적외선(NIR) 광활성 직접 처리 조성물은 산소의 용해도를 향상시키는 용매, 직접 처리 조성물에서 염료의 용해도를 향상시키는 첨가제, 및 생성시 일중항 산소의 수명을 개선시키는 중수소화 용매 또는 화합물을 포함할 수 있다. 또한, 주위 대기 공기와 조성물의 단순한 평형화로부터 이용 가능한 것 이상으로 직접 처리 조성물로의 산소의 의도적인 첨가는 일중항 산소 생성의 향상된 수준을 제공한다. 특정 양태에서, 이들 물질 및 조건의 효과는 부가적이며, 조성물에 2개 이상, 바람직하게는 3개 이상을 포함하는 것이 유리하다.

특정 양태에서, 이후, 근적외선 염료는 용매, 바람직하게는 환자, 바람직하게는 인간 환자 및 이의 관련된 조직 및 생물학적 시스템과 생체적합성이고/이거나 이에 생리학적으로 허용되는 용매에 용해되거나, 현탁되거나, 이와 달리 결합된다. 용매가 UV-VIS 및 광학 스펙트럼의 근적외선 범위에서 광학적으로 투명한 것이 명백히 유리하다. 수성 용매가 바람직하며, 여기서 수성은 물을 포함하는 것으로 정의된다(H₂O, DOH 또는 D₂O). D₂O를 포함하는 조성물이 특히 바람직하다.

특정 양태에서, 직접 처리 조성물은 산소의 용해도를 향상시키는 용매 또는 용매 첨가제를 포함하거나 이와 결합된다. 특정 양태에서, 이러한 용매 또는 용매 첨가제는 지금까지 정의된 생체적합성 수성 용매와 함께 또는 이를 대신하여 사용된다. 예를 들어, 일부 양태에서, 용매 또는 용매는 플루오르화 또는 퍼플루오르화 용매이거나 이를 포함한다. 저분자량 플루오르화 중합체 또는 계면활성제는 이와 관련하여 특히 매력적으로 보일 것이다. 상기 용매의 예는 본원의 다른 곳에서 설명된다.

특정한 다른 양태에서, 직접 처리 조성물은 선택된 생체적합성 용매에서 근적외선 염료의 용해도를 향상시키는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 첨가제를 포함한다. 특정 양태에서, 특정 계면활성제 및 염이 이와 관련하여 유용하다. 선택된 특정 근적외선 염료의 특성에 따라, 양이온성, 음이온성 또는 전하 중성(양쪽성 포함) 계면활성제가 유용할 수 있다. 본원에 예시된 바와 같이, 예를 들어, 암모늄 기, 예를 들어, 벤즈알코늄 염, 바람직하게는 벤즈알코늄 클로라이드를 포함하는 양이온성 계면활성제의 사용이 상기 능력에서 잘 작동한다.

특정한 다른 양태에서, 직접 처리 조성물의 이온 강도를 증가시키기 위한 염 및 완충제(예를 들어, 둘베코 & PBS)의 사용은 또한 조성물에서 근적외선 염료의 용해도를 향상시키는 것으로 보인다. 염, 예를 들어, 암모늄 또는 알칼리 금속 아세테이트, 시트레이트, 할라이드, 니트레이트, 포스페이트, 설페이트, 또는 이들의 혼합물이 상기 방법에서 염료의 성능을 향상시킬 것으로 예상된다. 소듐 또는 포타슘 할라이드, 특히 소듐 요오다이드가 이러한 능력에서 바람직하다.

특정 양태에서, 계면활성제 또는 염은 조성물의 전체 중량에 대해 100 ppm 내지 0.1 wt%, 0.1 w% 내지 0.5 wt%, 0.5 wt% 내지 1 wt%, 1 wt% 내지 1.5 wt%, 1.5 wt% 내지 2 wt%, 2 wt% 내지 3 wt%, 3 wt% 내지 4 wt%, 4 wt% 내지 5 wt %, 5 wt% 내지 7.5 wt%, 7.5 wt% 내지 10 wt%, 10 wt% 내지 15 wt%, 15 wt% 내지 20 wt%, 20 wt% 내지 25 wt%, 25 wt% 내지 30 wt%, 30 wt% 내지 40 wt%, 40 wt% 내지 50 wt% 범위, 또는 상기 범위 중 2개 이상에 의해 정의되는 범위의 수준으로 조성물에 독립적으로 존재할 수 있다.

특정 양태에서, 조성물은 중수소화된 용매를 포함하는 생체적합성 및/또는 생리학적으로 허용되는 용매를 포함하거나 이와 결합된다. 본원에서 사용되는 용어 "중수소화 용매"는 용매에서 수소의 일반적인 동위원소의 비율이 중수소로 대체된 용매를 나타낸다. 일부 양태에서, 중수소화 용매 또는 전체 생체적합성 및/또는 생리학적으로 허용되는 용매의 중수소 함량은 이의 천연 풍부도의 적어도 2배이다. 일부 양태에서, 중수소화 용매에서 수소의 적어도 5 원자 %, 10 원자 %, 20 원자 %, 30 원자 %, 40 원자 %, 50 원자 %, 60 원자 %, 70 원자 %, 80 원자 %, 90 원자 %, 95 원자 %, 98 원자 % 또는 99 원자 %가 중수소로 대체되었다. 중수소화 용매 또는 용매 내의 중수소의 존재는 일단 형성된 일중항 산소를 안정화시켜 추가 반응을 위한 이의 수명을 연장시키는 것으로 보인다. 특정 양태에서, 중수소화 용매는 중수소화 디메틸 설폭시드, 중수소화 메탄올, 중수소화 에탄올, 중수소화 테트라하이드로푸란 또는 중수소화 물이거나 이들을 포함한다.

또 다른 추가 양태에서, 근적외선(NIR) 광활성 직접 처리 조성물은 조사 전 또는 동안, 바람직하게는, 예를 들어, 적어도 30 vol%, 40 vol%, 50 vol%, 60 vol%, 70 vol%, 80 vol%, 90 vol% 또는 95 vol%의 산소 또는 순수한 산소를 함유하는 산소가 풍부화된 비활성 가스의 사용을 통해 산소화된다. 바람직한 양태에서, 직접 처리 조성물은 주위 대기 공기가 존재하는 경우 용해된 산소의 농도의 수준을 초과하는 수준으로 용해된 산호를 포함한다. 추가적으로 또는 대안적으로, 직접 처리 조성물은 조성물이 순수 산소의 존재하에 있는 경우 조성물 내의 산소의 포화 한계의 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10% 또는 5% 내의 수준으로 용해된 산소를 포함한다.

상기 설명에 더하여, 본 발명의 개시는 치료 방법 뿐만 아니라 상기 치료에 사용하기 위한 조성물을 포함한다.

특정 양태에서, 이후, 본 발명의 개시는 조직을 치료하기 위한 상기 방법 중 어느 하나에서 사용하기 위해 산소의 존재하에서 근적외선 광으로 조사하는 경우 일중항 산소를 생성하는 근적외선 염료를 포함하는 조성물을 포함한다. 즉, 특정 양태에서, 본 발명의 개시는 상기 방법의 상기 설명에서 이들에 기인한 특징 중 어느 하나 이상을 포함하는 근적외선(NIR) 광활성 직접 처리 조성물 또는 근적외선 염료를 설명한다.

이들 설명 내에서, 특정 양태에서, 조성물은 하기를 포함한다:

(a) 하기에 용해되거나 현탁되거나 하기와 달리 결합된; 산소의 존재하에서 근적외선 광으로 조사하는 경우 일중항 산소를 생성하는 적어도 하나의 근적외선(NIR) 흡수 염료를 포함하는 화합물;

(b) 하기 중 하나 이상

(i) 광학적으로 투명한 생체적합성 용매

(iii) 첨가제, 바람직하게는 계면활성제 또는 알칼리 금속 염의 부재하에서 근적외선(NIR) 흡수 염료의 용해도보다 높은 상기 용매 내에서의 근적외선(NIR) 흡수 염료의 용해도를 제공하고, 바람직하게는 독립적으로 직접 처리 조성물의 전체 중량에 비해 100 ppm 내지 50 wt%의 범위 또는 상기 범위 중 2개 이상에 의해 정의된 이들 첨가제 범위에 대해 본원에 달리 정의된 임의의 하위범위의 수준으로 존재하는 첨가제를 포함하는 생체적합성 용매;

(iv) 생체적합성, 중수소화 용매, 바람직하게는 D₂O;

(vi) (i) 내지 (v) 중 2개 이상의 조합.

추가적으로, 이들 조성물은 단일 가교 분자 또는 가교 분자의 사슬, 예를 들어, 공막에 고유한 단백질, 다당류, 탄수화물, 글리코사미노글리칸, 프로테오글리칸 또는 이들의 조합으로서 정의된 추가 가교 화합물을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 단백질은 콜라겐 및/또는 글리세르알데하이드이거나 이를 포함한다.

용어

본 발명은 첨부된 도면 및 실시예와 관련하여 취해진 전체 설명을 참조로 하여 보다 용이하게 이해될 수 있으며, 이들 모두는 본 발명의 개시의 일부를 형성한다. 본 발명의 개시는 본원에 설명되거나 제시된 특정 제품, 방법, 조건 또는 파라미터에 제한되지 않으며, 본원에서 사용되는 용어는 단지 예로서 특정 양태 또는 구현예를 설명하기 위한 목적이며 임의의 청구된 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않음이 이해되어야 한다. 유사하게, 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 가능한 메커니즘 또는 작용 방식 또는 개선을 위한 이유에 대한 임의의 설명은 단지 예시임을 의미하고, 본원의 발명은 임의의 상기 제안된 메커니즘 또는 작용 방식 또는 개선을 위한 이유의 정확성 또는 부정확성에 의해 제약되지 않는다. 이러한 본문 전체에 걸쳐, 설명은 광활성 조성물을 사용하여 조직 및 환자 질환을 치료하는 방법 및 이들 방법과 관련된 광활성 조성물을 나타내는 것으로 인지된다. 본 발명의 개시가 조성물 또는 조성물을 제조하거나 사용하는 방법과 관련된 특징 또는 양태를 설명하거나 청구하는 경우, 상기 설명 또는 청구는 이들 특징 또는 양태를 각각의 이들 맥락으로 확장하도록 의도된다는 것이 이해되어야 한다(즉, 화합물 또는 조성물의 설명은 또한 이들 화합물 또는 조성물을 이용(제조 또는 사용)하는 방법에서의 상기 특징 또는 양태를 나타내고, 화합물 또는 조성물을 이용하는 방법의 설명은 또한 별도로 및/또는 개별적으로 언급되는 것처럼 화합물 또는 조성물의 특징 또는 양태를 나타낸다).

본 발명의 개시에서, 단수 형태는 복수의 언급을 포함하며, 특정 수치 값에 대한 언급은 문맥이 명백히 달리 지시하지 않는 한 적어도 상기 특정 값을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "물질"에 대한 언급은 상기 물질 및 당업자에게 공지된 이의 등가물 등 중 적어도 하나의 언급이다.

값이 설명자 "약"의 사용에 의해 근사치로 표현되는 경우, 특정 값이 또 다른 구현예를 형성함이 이해될 것이다. 일반적으로, 용어 "약"의 사용은 개시된 주제에 의해 획득하고자 하는 원하는 특성에 따라 변할 수 있고 그 기능에 기초하여 그것이 사용되는 특정 문맥에서 해석되어야 하는 근사치를 나타낸다. 당업자는 이것을 일상적인 문제로 해석할 수 있을 것이다. 일부 경우에, 특정 값에 사용되는 유효 숫자의 수는 용어 "약"의 범위를 결정하는 하나의 비제한적인 방법일 수 있다. 다른 경우에, 일련의 값에 사용되는 점층법(gradation)은 각각의 값에 대한 용어 "약"에 이용 가능한 의도된 범위를 결정하는 데 사용될 수 있다. 존재하는 경우, 모든 범위는 포괄적이고 조합 가능하다. 즉, 범위에 언급된 값에 대한 언급은 상기 범위 내의 모든 값을 포함한다.

별도의 구현예 또는 양태의 상황에서 명확성을 위해 본원에 기재되는 본 발명의 특정한 특징은 또한 단일 구현예에서 조합하여 제공될 수 있음이 인지되어야 한다. 즉, 명백히 비상용성이거나 구체적으로 제외되지 않는 한, 각각의 개별 구현예는 임의의 다른 구현예(들)과 조합 가능한 것으로 간주되고, 상기 조합은 또 다른 구현예인 것으로 간주된다. 반대로, 단일 구현예의 상황에서 간략화를 위해 기재되는 본 발명의 다양한 특징이 또한 별도로 또는 임의의 하위조합으로 제공될 수 있다. 최종적으로, 구현예가 일련의 단계의 일부 또는 보다 일반적인 구조의 일부로 설명될 수 있지만, 각각의 상기 단계는 또한 그 자체가 다른 것과 조합 가능한 독립적인 구현예로 간주될 수 있다.

과도기적 용어 "포함하는", "필수구성으로 포함하는" 및 "구성되는"은 특허 전문용어에서 일반적으로 허용되는 의미를 내포하도록 의도되며; 즉, (i) "포함하는", "함유하는" 또는 "특징으로 하는"과 동의어인 "포함하는"은 포괄적이거나 개방형이며, 추가의 언급되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않고; (ii) "구성된"은 청구항에서 명시되지 않은 임의의 요소, 단계 또는 성분을 배제하며; (iii) "필수구성으로 포함하는"은 청구항의 범위를 특정된 물질 또는 단계 및 청구된 발명의 "기본적이고 신규한 특징(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 것들"로 제한한다. 본원의 경우, 본원의 조성물의 기본적이고 신규한 특징(들)은 산소의 존재하에서 근적외선 방사선으로 조사하는 경우 일중항 산소를 발생시키는 능력이다. 어구 "포함하는"(또는 이의 등가물)과 관련하여 기재된 구현예 또는 양태는 또한 구현예로서 "구성되는" 및 "필수 구성으로 포함하는"에 의해 독립적으로 기재되는 것들을 제공한다.

목록이 제시되는 경우, 달리 언급되지 않는 한, 상기 목록의 각각의 개별 요소 및 상기 목록의 모든 조합은 별도의 구현예라는 것이 이해되어야 한다. 예를 들어, "A, B 또는 C"로 제시된 구현예 또는 양태의 목록은 구현예 "A", "B", "C", "A 또는 B", "A 또는 C", "B 또는 C", 또는 "A, B 또는 C"를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 유사하게, C_1-3와 같은 지정은 별도 구현예로서 C₁, C₂, C₃, C_1-2, C_2-3, C_1,3 뿐만 아니라 C_1-3을 포함한다.

본 명세서 전체에 걸쳐, 관련 기술 분야의 숙련자에 의해 이해되는 바와 같이 용어는 이들의 정상적인 의미를 제공해야 한다. 그러나, 오해를 피하기 위해, 특정 용어의 의미가 구체적으로 정의되거나 명시될 것이다.

본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 전형적이지만 반드시 그러한 것은 아닌 1 내지 약 24개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 함유하는 선형, 분지형 또는 고리형 포화 탄화수소 기, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 옥틸, 데실 등뿐만 아니라 사이클로알킬기, 예를 들어, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 나타낸다. 일반적으로, 다시 반드시 그러한 것은 아니지만, 본원에서 알킬기는 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 함유한다. 용어 "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자의 알킬기를 의도하며, 특정 용어 "사이클로알킬"은 전형적으로 4 내지 8개, 바람직하게는 5 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 고리형 알킬기를 의도한다. 용어 "치환된 알킬"은 하나 이상의 치환기로 치환된 알킬기를 나타내며, 용어 "헤테로원자 함유 알킬" 및 "헤테로알킬"은 적어도 하나의 탄소 원자가 헤테로원자로 대체되는 알킬기를 나타낸다. 달리 표시되지 않는 경우, 용어 "알킬" 및 "저급 알킬"은 각각 선형, 분지형, 고리형, 비치환, 치환 및/또는 헤테로원자 함유 알킬 및 저급 알킬기를 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "알킬렌"은 이기능성 선형, 분지형 또는 고리형 알킬기를 나타내며, 여기서 "알킬"은 상기 정의된 바와 같다.

본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 2 내지 약 24개의 탄소 원자의 선형, 분지형 또는 고리형 탄화수소 기, 예를 들어, 에테닐, n-프로페닐, 이소프로페닐, n-부테닐, 이소부테닐, 옥테닐, 데세닐, 테트라데세닐, 헥사데세닐, 에이코세닐, 테트라코세닐 등을 나타낸다. 본원에서 바람직한 알케닐기는 2 내지 약 12개의 탄소 원자를 함유한다. 용어 "저급 알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자의 알케닐기를 의도하며, 특정 용어 "사이클로알케닐"은 바람직하게는 5 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 고리형 알케닐기를 의도한다. 용어 "치환된 알케닐"은 하나 이상의 치환기로 치환된 알케닐기를 나타내며, 용어 "헤테로원자 함유 알케닐" 및 "헤테로알케닐"은 적어도 하나의 탄소 원자가 헤테로원자로 대체되는 알케닐기를 나타낸다. 달리 표시되지 않는 경우, 용어 "알케닐" 및 "저급 알케닐"은 각각 선형, 분지형, 고리형, 비치환, 치환 및/또는 헤테로원자 함유 알케닐 및 저급 알케닐기를 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "알케닐렌"은 이기능성 선형, 분지형 또는 고리형 알케닐기를 나타내며, 여기서 "알케닐"은 상기 정의된 바와 같다.

본원에서 사용되는 용어 "알키닐"은 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하는 2 내지 약 24개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 탄화수소기, 예를 들어, 에티닐, n-프로피닐 등을 나타낸다. 본원에서 바람직한 알키닐기는 2 내지 약 12개의 탄소 원자를 함유한다. 용어 "저급 알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자의 알키닐기를 의도한다. 용어 "치환된 알키닐"은 하나 이상의 치환기로 치환된 알키닐기를 나타내며, 용어 "헤테로원자 함유 알키닐" 및 "헤테로알키닐"은 적어도 하나의 탄소 원자가 헤테로원자로 대체되는 알키닐을 나타낸다. 달리 표시되지 않는 경우, 용어 "알키닐" 및 "저급 알키닐"은 각각 선형, 분지형, 비치환, 치환 및/또는 헤테로원자 함유 알키닐 및 저급 알키닐기를 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는 단일 말단 에테르 결합을 통해 결합된 알킬기를 의도하며; 즉, "알콕시" 기는 -O- 알킬로 표시될 수 있으며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다. "저급 알콕시" 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시기를 의도한다. 유사하게, "알케닐옥시" 및 "저급 알케닐옥시"는 각각 단일 말단 에테르 결합을 통해 결합된 알케닐 및 저급 알케닐기를 나타내며, "알키닐옥시" 및 "저급 알키닐옥시"는 각각 단일 말단 에테르 결합을 통해 결합된 알키닐 및 저급 알키닐기를 나타낸다.

용어 "방향족"은 방향족성에 대한 휘켈(

) 4n + 2 규칙을 만족하고, 아릴(즉, 카르보사이클릭) 및 헤테로아릴(헤테로방향족으로도 언급됨) 구조 둘 모두를 포함하는 고리 모이어티, 예를 들어, 아릴, 아르알킬, 알카릴, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 또는 알크-헤테로아릴 모이어티, 또는 이들의 예비-중합체(예를 들어, 단량체, 이량체), 올리고머 또는 중합체 유사체를 나타낸다. KOH를 포함하는 방법 및 시스템의 설명은 작동성이 선호되는 헤테로방향족 기질과 관련하여 제공되지만, 이들은 아릴 기질에 대해서도 작용한다고 합리적으로 생각된다.

본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 달리 명시되지 않는 한 함께 융합되거나, 직접 연결되거나, 간접적으로 연결되는 단일 방향족 고리 또는 다중 방향족 고리를 함유하는 방향족 치환기 또는 구조를 나타낸다(즉, 상이한 방향족 고리는 메틸렌 또는 에틸렌 모이어티와 같은 공통 기에 결합된다). 달리 변형되지 않는 한, 용어 "아릴"은 탄소고리 구조를 나타낸다. 바람직한 아릴기는 5 내지 24개의 탄소 원자를 함유하고, 특히 바람직한 아릴기는 5 내지 14개의 탄소 원자를 함유한다. 예시적인 아릴기는 하나의 방향족 고리 또는 2개의 융합되거나 결합된 방향족 고리, 예를 들어, 페닐, 나프틸, 바이페닐, 디페닐에테르, 디페닐아민, 벤조페논 등을 함유한다. "치환된 아릴"은 하나 이상의 치환기로 치환된 아릴 모이어티를 나타내고, 용어 "헤테로원자 함유 아릴" 및 "헤테로아릴"은 본원의 다른 곳에서 추가로 상세히 설명될 바와 같이 적어도 하나의 탄소 원자가 헤테로원자로 대체된 아릴 치환기를 나타낸다.

본원에서 사용되는 용어 "아릴옥시"는 단일 말단 에테르 결합을 통해 결합된 아릴기를 나타내며, 여기서 "아릴"은 상기 정의된 바와 같다. "아릴옥시"기는 아릴이 상기 정의된 바와 같은 -O-아릴로 표시될 수 있다. 바람직한 아릴옥시기는 5 내지 24개의 탄소 원자를 함유하고, 특히 바람직한 아릴옥시기는 5 내지 14개의 탄소 원자를 함유한다. 아릴옥시기의 예는 비제한적으로 페녹시, o-할로-페녹시, m-할로-페녹시, p-할로-페녹시, o-메톡시-페녹시, m-메톡시-페녹시, p-메톡시-페녹시, 2,4-디메톡시-페녹시, 3,4,5-트리메톡시-페녹시 등을 포함한다.

용어 "알크아릴"은 알킬 치환기를 갖는 아릴기를 나타내고, 용어 "아르알킬"은 아릴 치환기를 갖는 알킬기를 나타내며, 여기서 "아릴" 및 "알킬"은 상기 정의된 바와 같다. 바람직한 알크아릴 및 아르알킬기는 6 내지 24개의 탄소 원자를 함유하고, 특히 바람직한 알크아릴 및 아르알킬기는 6 내지 16개의 탄소 원자를 함유한다. 알크아릴기는, 예를 들어, p-메틸페닐, 2,4-디메틸페닐, p-사이클로헥실페닐, 2,7-디메틸나프틸, 7-사이클로옥틸나프틸, 3-에틸-사이클로펜타-1,4-디엔 등을 포함한다. 아르알킬기의 예는 비제한적으로 벤질, 2-페닐-에틸, 3-페닐-프로필, 4-페닐-부틸, 5-페닐-펜틸, 4-페닐사이클로헥실, 4-벤질사이클로헥실, 4-페닐사이클로헥실메틸, 4-벤질사이클로헥실메틸 등을 포함한다. 용어 "알크아릴옥시" 및 "아르알킬옥시"는 화학식 -OR의 치환기를 나타내며, 여기서 R은 각각 방금 정의된 바와 같은 알크아릴 또는 아르알킬이다.

용어 "아실"은 화학식 -(CO)-알킬, -(CO)-아릴 또는 -(CO)-아르알킬을 갖는 치환기를 나타내고, 용어 "아실옥시"는 화학식 -O(CO)-알킬, -O(CO)-아릴 또는 -O(CO)-아르알킬을 갖는 치환기를 나타내며, "알킬", "아릴" 및 "아르알킬"은 상기 정의된 바와 같다.

용어 "가교하다" 또는 "가교하는"은 중합체 또는 생화학 분야의 당업자에 의해 용이하게 사용되는 바와 같이 가장 넓은 의미에서 이들의 정상적인 의미를 갖는다. 이는 전형적으로 2개의 분자 사이, 전형적으로 2개의 올리고머, 거대단량체 또는 중합체 사이의 공유 또는 다른 결합(예를 들어, 수소 결합)의 형성을 나타낸다. 예를 들어, 콜라겐 분자는 다른 콜라겐 분자와 가교되어 공유 결합에 의해 함께 결합된 상호 연결된 콜라겐 분자의 네트워크를 형성할 수 있다.

용어 "고리형" 및 "고리"는 치환 및/또는 헤테로원자 함유일 수 있거나 그렇지 않을 수 있고, 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭일 수 있는 지환족 또는 방향족 기를 나타낸다. 용어 "지환족"은 방향족 고리형 모이어티와 반대로 지방족 고리형 모이어티를 나타내기 위해 통상적인 의미로 사용되며, 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭일 수 있다. 용어 "무고리"는 이중 결합이 고리 구조 내에 함유되지 않는 구조를 나타낸다.

용어 "직접 처리" 및 "직접적으로 처리하는" 등은 광활성 조성물, 바람직하게는 광활성 직접 처리 조성물이 조직 성분과 직접 상호작용하여 상기 조직의 특성의 변화를 유발하는 본원에 기재된 요법을 나타낸다. 광활성 조성물을 사용한 직접 처리는 간접 처리와 구별되며, 여기서 광활성 조성물은 접촉된 조직의 하나 이상의 다른 성분과 직접 상호작용하여 상기 조직의 특성에서 변화를 유발하고, 예를 들어, 공막에 직접 작용하여 공막의 화합물을 가교하여 상기 조직의 특성을 변화하거나 변경시킨다. 본원에서 사용되는 용어 "직접 처리", "간접 처리", "~의 위험을 직접 감소시키는" 등은 추가로 안구 변형 질환과 같은 질병 또는 질환의 적어도 하나의 증상의 개선을 나타낸다. 예를 들어, 공막 늘어남, 공막 얇아짐 또는 공막 약화는 근시의 증상이다. 숙련된 장인은 처리가 시력을 최대한 개선하는 것과 같이 시력을 개선할 필요가 없음을 인지한다. 특정 양태에서, 상기 용어는 퇴행성 근시 또는 원추각막과 같은 안구 변형 질환의 진행을 방지하거나 진행을 늦추는 것을 나타낸다. 특정 구현예에서, 시력이 안정화된다.

용어 "할로", "할라이드" 및 "할로겐"은 클로로, 브로모, 플루오로 또는 요오도 치환기를 나타내기 위해 통상적인 의미로 사용된다.

"하이드로카르빌"은 1 내지 약 30개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 약 24개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 함유하고, 알킬기, 알케닐기, 아릴기 등과 같은 선형, 분지형, 고리형, 포화 및 불포화 종을 포함하는 1가 하이드로카르빌 라디칼을 나타낸다. 용어 "저급 하이드로카르빌"은 1 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자의 하이드로카르빌기를 의도하며, 용어 "하이드로카르빌렌"은 1 내지 약 30개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 약 24개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 함유하고, 선형, 분지형, 고리형, 포화 및 불포화 종을 포함하는 2가 하이드로카르빌 모이어티를 의도한다. 용어 "저급 하이드로카르빌렌"은 1 내지 6개의 탄소 원자의 하이드로카르빌렌기를 의도한다. "치환된 하이드로카르빌"은 하나 이상의 치환기로 치환된 하이드로카르빌을 나타내고, 용어 "헤테로원자 함유 하이드로카르빌" 및 "헤테로하이드로카르빌"은 적어도 하나의 탄소 원자가 헤테로원자로 대체된 하이드로카르빌을 나타낸다. 유사하게, "치환된 하이드로카르빌렌"은 하나 이상의 치환기로 치환된 하이드로카르빌렌을 나타내고, 용어 "헤테로원자 함유 하이드로카르빌렌" 및 "헤테로하이드로카르빌렌"은 적어도 하나의 탄소 원자가 헤테로원자로 대체된 하이드로카르빌렌을 나타낸다. 달리 표시되지 않는 한, 용어 "하이드로카르빌" 및 "하이드로카르빌렌"은 각각 치환 및/또는 헤테로원자 함유 하이드로카르빌 및 하이드로카르빌렌 모이어티를 각각 포함하는 것으로 해석되어야 한다.

"헤테로원자 함유 하이드로카르빌기"에서와 같이 용어 "헤테로원자 함유"는 하나 이상의 탄소 원자가 탄소 이외의 원자, 예를 들어, 질소, 산소, 황, 인 또는 실리콘, 전형적으로 질소, 산소 또는 황으로 대체된 탄화수소 분자 또는 하이드로카르빌 분자 단편을 나타낸다. 유사하게, 용어 "헤테로알킬"은 헤테로원자를 함유하는 알킬 치환기를 나타내고, 용어 "헤테로사이클릭"은 헤테로원자를 함유하는 고리형 치환기를 나타내고, 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로방향족"은 각각 헤테로원자를 함유하는 "아릴" 및 "방향족" 치환기를 나타내고, 기타 등등이다. "헤테로사이클릭"기 또는 화합물은 방향족이거나 방향족이 아닐 수 있고, 또한 "헤테로사이클"은 용어 "아릴"과 관련하여 상기 기재된 바와 같이 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭일 수 있다는 점에 유의해야 한다. 헤테로알킬기의 예는 알콕시아릴, 알킬설파닐-치환 알킬, N-알킬화 아미노 알킬 등을 포함한다. 비제한적인 헤테로아릴 모이어티는 선택적으로 치환된 푸란, 피롤, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 이속사졸, 옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아존, 벤조푸란, 벤조피롤, 벤조티오펜, 이소벤조푸란, 이소벤조피롤, 이소벤조티오펜, 인돌, 이소인돌, 인돌리진, 인다졸, 아자인돌, 벤즈이속사졸, 벤족사졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 퀴나졸린, 나프티리딘, 2,3-디하이드로벤조푸란, 2,3-디하이드로벤조피롤, 2,3-디하이드로벤조티오펜, 디벤조푸란, 잔텐, 디벤조피롤, 디벤조티오펜을 포함한다. 더욱 바람직한 구현예 또는 양태에서, 기질은 선택적으로 치환되는 푸란, 피롤, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 벤조푸란, 벤조피롤, 벤조티오펜, 인돌, 아자인돌 디벤조푸란, 잔텐, 디벤조피롤 또는 디벤조티오펜 모이어티를 포함하는 모이어티를 포함한다.

질소 함유 헤테로아릴 치환기의 비제한적인 예는 피롤릴, 피롤리디닐, 피리디닐, 퀴놀리닐, 인돌릴, 피리미디닐, 이미다졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴 등을 포함하고, 헤테로원자 함유 지환족 기의 예는 피롤리디노, 모르폴리노, 피페라지노, 피페리디노 등이다.

본원에서 사용되는 용어 "조직의 기계적 및/또는 화학적 특성"은 조직의 생물물리학적 특성을 나타낸다. 기계적 특성의 예는 인장 강도, 압축 강도, 굴곡 강도, 계수, 연신율 및 인성(응력 변형)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이들 후자의 용어는 일반적으로 이해되는 의미를 부여한다. 화학적 특성의 예는 조직 구성요소의 화학적 결합의 특성(예를 들어, 콜라겐 대 가교된 콜라겐), 조직이 유지할 수 있는 수화 물의 양, 조직 구성요소의 생분해 또는 전환율을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본원에서 사용되는 용어 "기계적 안정성"은 조직 또는 기관이 이에 가해지는 스트레스의 영향 하에서도 기능적 형태를 유지하는 능력을 나타낸다.

본원에서 사용되는 용어 "모이어티"는 다른 종류의 분자 내에서도 발견될 수 있는 바와 같이 전형적으로 이름이 부여된 분자의 일부를 나타낸다. 일부 예에서, 모이어티는 더 작은 모이어티 및 작용기로 구성될 수 있다. 예를 들어,

본원에서 사용되는 바와 같이, 근시(near-sightedness)로도 언급될 수 있는 "근시"는 멀리 있는 물체가 아니라 가까이 있는 물체를 명확하게 볼 수 있는 능력을 나타낸다. 본원에 개시된 방법 및 물질은 근시의 모든 형태 및 정도를 해결하는 데 적합하다. 특정 구현예 또는 양태에서, 근시는 병적이며, 안구 연신율이 안구의 후방 부분에서 안구 조직의 얇아짐과 관련되는 경우에 진단된다. 고도 근시는 8 디옵터 초과로 정의된다.

본원에서 사용되고 특정 양태에서 설명된 용어 "근시의 예방"은 근시의 발달 또는 진행의 회피를 나타낸다. 특정 양태에서 근시가 영구적으로 또는 재치료를 받더라도 피할 수 있지만, 대안적 양태에서 근시의 발병이 지연된다.

본원에서 사용되고 특정 양태에서 설명된 용어 "근시의 치료"는 근시의 적어도 하나의 증상의 개선을 나타내거나, 근신의 진행의 지연, 예를 들어, 공막 늘어남의 진행의 지연, 공막 얇아짐의 지연, 또는 공막 강도의 감소 지연 등을 나타낸다. 치료는 시력을 최대한 개선하거나 정상으로 개선하는 것과 같이 시력을 개선할 필요가 없다. 일부 양태에서, 상기 용어는, 예를 들어, 퇴행성 근시와 같은 근시의 진행을 예방하거나 진행을 늦추는 것을 나타낸다. 특정 구현예에서, 시력이 안정화된다.

용어 "안구 질환"은 일중항 산소가 치료 효과를 갖는 것으로 공지된 다른 감염성 또는 암성 질환(예를 들어, 종양)과 관련된 다른 질환뿐만 아니라 "안구 변형 질환"을 모두 나타낸다.

본원에서 사용되는 용어 "안구 변형 질환"은 눈의 하나 이상의 구조의 치수를 변화시키는 환자의 눈의 질병 또는 신체적 변화를 나타낸다. 일부 양태에서, 치수에서의 이러한 변화는 시력의 변화를 유발한다. 안구 변형 질환의 특정 예는 퇴행성 근시, 정근시 및 공막포도종을 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "안구 조직"은 눈에서 발견되거나 눈과 관련된 개별 조직 유형을 나타낸다. 일부 양태에서, 안구 조직은 눈의 형태를 확립하고/하거나 유지하는 구조적 조직이다. 다른 구현예에서, 안구 조직은 눈의 시력에 기여한다. 안구 조직의 특정 예는 공막, 사상판 및 각막을 포함한다. 용어 "안구 매질"은 전방 각막에서 망막으로 이동하는 광이 통과하는 안구 조직을 나타낸다. 이들은 각막, 전방, 수정체 및 유리체를 포함한다.

"선택적" 또는 "선택적으로"는 이후에 설명되는 상황이 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수 있음을 의미하므로, 설명에는 상황이 발생하는 경우와 상황이 발생하지 않는 경우를 포함한다. 예를 들어, 어구 "선택적으로 치환된"은 비-수소 치환기가 제공된 원자에 존재하거나 존재하지 않을 수 있음을 의미하며, 따라서 상기 설명은 비-수소 치환기가 존재하는 구조 및 비-수소 치환기가 존재하지 않는 구조를 포함한다.

용어 "직교 커플링된"은 염료의 헵타메틴 결합의 오비탈 및 선택적으로 치환되는 양이온성 헤테로아릴 고리 모이어티의 오비탈, 바람직하게는 선택적으로 치환되는 양이온성 질소, 산소, 또는 황-함유 헤테로아릴 고리 모이어티가 서로 직교인 상태를 나타내고; 즉, 각각의 오비탈은, 예를 들어, 입체 크라우딩의 결과로서 서로 제한되거나 상호작용이 없다. 이러한 중첩의 결핍은 용어 "직교"로 언급되는 것이다. 상기 "직교 커플링"은 "금지된" 완화 상태로부터 발생하는 수명이 긴 전하 전달 상태의 제공을 허용한다.

용어 "공막"은 통상의 기술자에 의해 이해되는 이의 정상적인 내포를 담고 있으며, 눈의 거칠고 불투명한(보통 백색) 외부 섬유질 코트를 나타내며, 앞쪽에는 각막과 뒷쪽에는 시신경이 연속된다. 이는 콜라겐, 탄성 섬유, 프로테오글리칸, 세포 및 횡단하는 혈관 및 신경을 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "기질" 또는 "유기 기질"은 별개의 소분자(때로는 "유기 화합물"로 기재됨) 및 상기 "방향족 모이어티"를 함유하는 올리고머 및 중합체 모두를 함축하는 것으로 의도된다. 용어 "방향족 모이어티"는 표시된 방향족 구조 중 적어도 하나를 갖는 화합물, 예비-중합체(즉, 중합할 수 있는 단량체 화합물), 올리고머 또는 중합체의 부분을 나타내는 것으로 의도된다. 구조로 제시되는 경우, 모이어티는 적어도 제시된 것을 포함할뿐만 아니라 본원에서 "Fn"으로 기재된 작용기화를 포함하나 이에 제한되지는 않는 추가 작용기화, 치환기 또는 둘 모두를 함유한다.

상기 언급된 정의 중 일부에서 암시된 바와 같이, "치환된 하이드로카르빌", "치환된 알킬", "치환된 아릴" 등에서와 같은 "치환된"은 하이드로카르빌, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 다른 모이에티에서 탄소(또는 다른) 원자에 결합된 적어도 하나의 수소 원자가 하나 이상의 비-수소 치환기로 대체된 것을 의미한다. 상기 치환기의 예는 비제한적으로 본원에서 "Fn"으로 언급되는 작용기, 예를 들어, 할로(예를 들어, F, Cl, Br, I), 하이드록실, 설프하이드릴, C₁-C₂₄ 알콕시, C₂-C₂₄ 알케닐옥시, C₂-C₂₄ 알키닐옥시, C₅-C₂₄ 아릴옥시, C₆-C₂₄ 아르알킬옥시, C₆-C₂₄ 알크아릴옥시, 아실(C₁-C₂₄ 알킬카르보닐(-CO-알킬) 및 C₆-C₂₄ 아릴카르보닐(-CO-아릴)을 포함함), 아실옥시(C₂-C₂₄ 알킬카르보닐옥시(-O-CO-알킬) 및 C₆-C₂₄ 아릴카르보닐옥시(-O-CO-아릴)을 포함하는 -O-아실), C₂-C₂₄ 알콕시카르보닐((CO)-O-알킬), C₆-C₂₄ 아릴옥시카르보닐(-(CO)-O-아릴), 할로카르보닐(-CO)-X, 여기서 X는 할로임), C₂-C₂₄ 알킬카르보나토(-O-(CO)-O-알킬), C₆-C₂₄ 아릴카르보나토(-O-(CO)-O-아릴), 카르복시(-COOH), 카르복실라토(-COO-), 카르바모일(-(CO)-NH₂), 모노-(C₁-C₂₄ 알킬)-치환된 카르바모일(-(CO)NH(C₁-C₂₄ 알킬)), 디-(C₁-C₂₄ 알킬)-치환된 카르바모일(-(CO)-N(C₁-C₂₄ 알킬)₂), 모노-(C₁-C₂₄ 할로알킬)-치환된 카르바모일(-(CO)-NH(C₁-C₂₄ 알킬)), 디-(C₁-C₂₄ 할로알킬)-치환된 카르바모일(-(CO)-N(C₁-C₂₄ 알킬)₂), 모노-(C₅-C₂₄ 아릴)-치환된 카르바모일(-(CO)-NH-아릴), 디-(C₅-C₂₄ 아릴)치환된 카르바모일(-(CO)-N(C₅-C₂₄ 아릴)₂), 디-N-(C₁-C₂₄ 알킬),N-(C₅-C₂₄ 아릴)-치환된 카르바모일, 티오카르바모일(-(CS)-NH₂), 모노-(C₁-C₂₄ 알킬)-치환된 티오카르바모일(-(CO)-NH(C₁-C₂₄ 알킬)), 디-(C₁-C₂₄ 알킬)-치환된 티오카르바모일(-(CO)-N(C₁-C₂₄ 알킬)₂), 모노-(C₅-C₂₄ 아릴)-치환된 티오카르바모일(-(CO)-NH-아릴), 디-(C₅-C₂₄ 아릴)-치환된 티오카르바모일(-(CO)-N(C₅-C₂₄ 아릴)₂), 디-N-(C₁-C₂₄ 알킬), N-(C₅-C₂₄ 아릴)-치환된 티오카르바모일, 카르바미도(-NH-(CO)-NH₂), 시아노(-C≡N), 시아나토(-O-C=N), 티오시아나토(-S-C=N), 포르밀(-(CO)-H), 티오포르밀(-(CS)-H), 아미노(-NH₂), 모노-(C₁-C₂₄ 알킬)-치환된 아미노, 디-(C₁-C₂₄ 알킬)-치환된 아미노, 모노-(C₅-C₂₄ 아릴)치환된 아미노, 디-(C₅-C₂₄ 아릴)-치환된 아미노, C₁-C₂₄ 알킬아미도(-NH-(CO)-알킬), C₆-C₂₄ 아릴아미도(-NH-(CO)-아릴), 이미노(-CR=NH, 여기서 R은 수소, C₁-C₂₄ 알킬, C₅-C₂₄ 아릴, C₆-C₂₄ 알크아릴, C₆-C₂₄ 아르알킬 등임), C₂-C₂₀ 알킬이미노(-CR=N(알킬), 여기서 R은 수소, C₁-C₂₄ 알킬, C₅-C₂₄ 아릴, C₆-C₂₄ 알크아릴, C₆-C₂₄ 아르알킬 등임), 아릴이미노(-CR =N(아릴), 여기서 R은 수소, C₁-C₂₀ 알킬, C₅-C₂₄ 아릴, C₆-C₂₄ 알크아릴, C₆-C₂₄ 아르알킬 등임), 니트로(-NO₂), 니트로소(-NO), 설포(-SO₂OH), 설포네이트(SO₂O-), C₁-C₂₄ 알킬설파닐(-S-알킬; "알킬티오"로도 언급됨), C₅-C₂₄ 아릴설파닐(-S-아릴; "아릴티오"로도 언급됨), C₁-C₂₄ 알킬설피닐(-(SO)-알킬), C₅-C₂₄ 아릴설피닐(-(SO)-아릴), C₁-C₂₄ 알킬설포닐(-SO₂-알킬), C₁-C₂₄ 모노알킬아미노설포닐-SO₂-N(H) 알킬), C₁-C₂₄ 디알킬아미노설포닐-SO₂-N(알킬)₂, C₅-C₂₄ 아릴설포닐(-SO₂-아릴), 보릴(-BH₂), 보로노(-B(OH)₂), 보로나토(-B(OR)₂, 여기서 R은 알킬 또는 다른 하이드로카르빌임), 포스포노(-P(O)(OH)₂), 포스포나토(-P(O)(O)₂), 포스피나토(P(O)(O-)), 포스포(-PO₂), 및 포스핀(-PH₂); 및 하이드로카르빌 모이어티 C₁-C₂₄ 알킬(바람직하게는, C₁-C₁₂ 알킬, 더욱 바람직하게는 C₁-C₆ 알킬), C₂-C₂₄ 알케닐(바람직하게는, C₂-C₁₂ 알케닐, 더욱 바람직하게는 C₂-C₆ 알케닐), C₂-C₂₄ 알키닐(바람직하게는, C₂-C₁₂ 알키닐, 더욱 바람직하게는 C₂-C₆ 알키닐), C₅-C₂₄ 아릴(바람직하게는, C₅-C₂₄ 아릴), C₆-C₂₄ 알크아릴(바람직하게는, C₆-C₁₆ 알크아릴) 및 C₆-C₂₄ 아르알킬(바람직하게는, C₆-C₁₆ 아르알킬)을 포함한다. 이들 치환기 구조 내에서, "알킬", "알킬렌", "알케닐", "알케닐렌", "알키닐", "알키닐렌", "알콕시", "방향족", "아릴", "아릴옥시", "알크아릴" 및 "아르알킬" 모이어티는 선택적으로 플루오르화 또는 퍼플루오르화될 수 있다. 추가적으로, 알콜, 알데하이드, 아민, 카르복실산, 케톤 또는 기타 유사한 반응성 작용기에 대한 언급은 또한 이들의 보호된 유사체를 포함한다. 예를 들어, 하이드록시 또는 알콜에 대한 언급은 또한 하이드록시가 아세틸(Ac), 벤조일(Bz), 벤질(Bn, Bnl), β-메톡시에톡시메틸 에테르(MEM), 디메톡시트리틸, [비스-(4-메톡시페닐)페닐메틸](DMT), 메톡시메틸 에테르(MOM), 메톡시트리틸[(4-메톡시페닐)디페닐메틸, MMT), p-메톡시벤질 에테르(PMB), 메틸티오메틸 에테르, 피발로일(Piv), 테트라하이드로피라닐(THP), 테트라하이드로푸란(THF), 트리틸(트리페닐메틸, Tr), 실릴 에테르(가장 인기있는 것은 트리메틸실릴(TMS), tert-부틸디메틸실릴(TBDMS), 트리-이소-프로필실릴옥시메틸(TOM) 및 트리이소프로필실릴(TIPS) 에테르를 포함함), 에톡시에틸 에테르(EE)에 의해 보호되는 치환기를 포함한다. 아민에 대한 언급은 또한 아민이 BOC 글리신, 카르보벤질옥시(Cbz), p-메톡시벤질 카르보닐(Moz 또는 MeOZ), tert-부틸옥시카르보닐(BOC), 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐(FMOC), 아세틸(Ac), 벤조일(Bz), 벤질(Bn), 카르바메이트, p-메톡시벤질(PMB), 3,4-디메톡시벤질(DMPM), p-메톡시페닐(PMP), 토실(Ts) 기 또는 설폰아미드(Nosyl & Nps) 기에 의해 보호되는 치환기를 포함한다. 카르보닐기를 함유하는 치환기에 대한 언급은 또한 카르보닐이 아세탈 또는 케탈, 아실랄 또는 디아탄 기에 의해 보호된 치환기를 포함한다. 카르복실산 또는 카르복실레이트 기를 함유하는 치환기에 대한 언급은 또한 카르복실산 또는 카르복실레이트기가 이의 메틸 에스테르, 벤질 에스테르, tert-부틸 에스테르, 2,6-이치환된 페놀의 에스테르(예를 들어, 2,6-디메틸페놀, 2,6-디이소프로필페놀, 2,6-디-tert-부틸페놀), 실릴 에스테르, 오르토에스테르 또는 옥사졸린에 의해 보호된 치환기를 포함한다. 바람직한 치환기는, 예를 들어, 알킬; 알콕시드, 아릴옥시드, 아르알킬알콕시드, 보호된 카르보닐기; F, Cl, -CF₃로 선택적으로 치환된 아릴; 에폭시드; N-알킬 아지리딘; 시스- 및 트랜스-올레핀; 아세틸렌; 피리딘, 1차, 2차 및 3차 아민; 포스핀; 및 하이드록시드를 포함하는 치환기를 포함하는 실릴화 화학에 영향을 미치지 않거나 덜 영향을 미치는 것으로 확인된 것이다.

"작용기화된 하이드로카르빌", "작용기화된 알킬", "작용기화된 올레핀", "작용기화된 고리형 올레핀" 등에서와 같은 "작용기화된"은 하이드로카르빌, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 올레핀, 고리형 올레핀 또는 다른 모이어티에서, 탄소(또는 다른) 원자에 결합된 적어도 하나의 수소 원자가 본원 및 상기에 기재된 것과 같은 하나 이상의 작용기로 대체된 것을 의미한다. 용어 "작용기"는 본원에 기재된 용도에 적합한 임의의 기능성 종을 포함하는 것을 의미한다. 일부 양태에서, 본원에서 사용되는 바와 같이, 작용기는 기판 표면 상의 상응하는 작용기와 반응하거나 이에 결합하는 능력을 필연적으로 보유할 것이다.

또한, 상기 언급된 작용기는 특정 기가 허용하는 경우 하나 이상의 추가 작용기 또는 하나 이상의 하이드로카르빌 모이어티, 예를 들어, 상기 구체적으로 열거된 것으로 추가로 치환될 수 있다. 유사하게, 상기 언급된 하이드로카르빌 모이어티는 하나 이상의 작용기 또는 구체적으로 열거된 것과 같은 추가 하이드로카르빌 모이어티로 추가로 치환될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "UV-가시 광선"은 약 200 nm 내지 약 750 nm 범위의 파장을 갖는 전자기 방사선을 나타낸다. UV-가시 광선을 중요한 파라미터로 설명하는 개별 양태는 파장의 범위가 200 내지 250 nm, 250 내지 300 nm, 300 내지 350 nm, 350 내지 400 nm, 400 내지 450 nm, 450 내지 500 nm, 500 내지 550 nm, 550 내지 600 nm, 600 내지 650 nm, 650 내지 700 nm 및/또는 700 내지 750 nm를 포함하는 하나 이상의 범위를 포함하는 것을 포함한다. 용어 "근적외선 광" 또는 "NIR 광"은 약 750 nm 내지 약 1400 nm의 범위의 전자기 방사선을 나타낸다. 중요한 파라미터로서 NIR 광을 설명하는 개별 양태는 파장의 범위가 750 내지 800 nm, 800 내지 850 nm, 850 내지 900 nm, 900 내지 950 nm, 950 내지 1000 nm, 1000 내지 1050 nm, 1050 내지 1100 nm, 1100 내지 1200 nm, 1200 내지 1300 nm 및/또는 1300 내지 1400 nm를 포함하는 하나 이상의 범위를 포함하는 것을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 NIR 광 또는 근적외선(NIR) 광의 파장에 의한 조사에 대한 언급은 조사가 단지 또는 실질적으로 단지 NIR 광을 포함하는 것을 내포하는 것으로 의도되고; 즉, 조사 광은 산소의 존재하에서 일중항 산소를 발생시키기 위해 NIR 염료를 활성화시킬 수 있는 임의의 UV-가시 광선 파장이 결여된 것이 인지되어야 한다.

하기의 구현예 목록은 이전 설명을 대체하거나 대신하기보다는 보완하는 것으로 의도된다.

구현예 1. 조직의 기계적 및/또는 화학적 특성을 변경하는 방법으로서, 상기 방법이 산소의 존재하에서 근적외선 광으로 근적외선(NIR) 광활성 직접 처리 조성물을 조사하는 것을 포함하며;

상기 근적외선(NIR) 광활성 직접 처리 조성물이 산소의 존재하에서 근적외선 광을 이용하여 조사하는 경우 일중항 산소를 발생시키는 근적외선 염료를 포함하고;

상기 근적외선(NIR) 광활성 직접 처리 조성물이 바람직하게는 조직에 인접(접촉)하거나 이를 침투하는, 방법.

이러한 구현예의 특정 양태에서, 기계적 및/또는 화학적 특성의 변경 또는 변화는 기계적 및/또는 화학적 특성의 바람직한 개선(예를 들어, 조직의 강화 또는 강직화)을 나타낸다.

이러한 구현예의 특정 양태에서, 조사는 환자 조직의 기계적 및/또는 화학적 특성의 변화를 발생시킨다.

이러한 구현예의 특정 양태에서, 상기 방법은 환자에서 조직 변성을 치료하는 방법을 포함할 수 있다. 이러한 구현예의 특정한 다른 양태에서, 상기 방법은 환자에서 조직 변성의 진행을 예방하거나 늦추는 방법을 포함할 수 있다.

이러한 구현예의 특정 양태에서, 조직은 콜라겐 함유 조직이다. 이러한 구현예의 특정 양태에서, 상기 방법은 환자의 생체 내에서 작동한다. 이러한 구현예의 다른 양태에서, 상기 방법은 생체 외에서 작동한다.

이러한 구현예의 특정 양태에서, 근적외선(NIR) 광활성 직접 처리 조성물은 독립적으로 조직에 인접(접촉)하거나 조직을 침투한다. 이러한 구현예의 특정한 양태에서, 근적외선(NIR) 광활성 직접 처리 조성물은 중수(D₂O) 또는 다른 생리학적으로 허용되는 중수소화 유체와 접촉한다. 이러한 구현예의 다른 양태에서, 근적외선(NIR) 광활성 직접 처리 조성물은 생리학적으로 허용되는 플루오르화 또는 퍼플루오르화 유체와 접촉된다.

이러한 구현예의 특정 양태에서, 근적외선(NIR) 광활성 직접 처리 조성물을 근적외선 광으로 조사하는 것은 레이저를 사용하여 수행된다. 다른 양태에서, 레이저는 본원에 개시된 임의의 파장 범위 또는 개별 파장으로서 근적외선 광을 전달한다. 다른 양태에서, 레이저는 근적외선 광을 지속적으로 전달한다. 다른 양태에서, 레이저는 간헐적으로 또는 펄스로 근적외선 광을 전달한다.

이러한 구현예의 특정 양태에서, 조사는 중수(D₂O) 또는 다른 생리학적으로 허용되는 중수소화 유체의 존재하에서 수행된다.

이러한 구현예의 특정 양태에서, 산소는 조직, 안액, 혈관 또는 추가된 수성 유체(중수소화 수성 유체를 포함함)에서 용해된 산소를 통해 조직 및/또는 근적외선(NIR) 광활성 직접 처리 조성물에 존재하거나 이에 제시된다. 이러한 구현예의 다른 양태에서, 산소 농도는 조사 부위로의 산소의 의도적 첨가에 의해 천연 수준 이상으로 존재한다. 또 다른 양태에서, 산소를 조사 부위에 유동시킴으로써 산소의 의도적 첨가가 이루어진다.

이러한 구현예의 특정 양태에서, 근적외선(NIR) 광활성 직접 처리 조성물을 근적외선 광으로 조사하여 일중항 산소를 생성시키는 것은 조직의 가교에 의해 수행된다.

이러한 구현예의 특정 양태에서, 근적외선(NIR) 광활성 직접 처리 조성물을 근적외선 광으로 조사하는 것은 안구의 전면을 통해(망막을 통해) 제공된다. 근적외선 광은 또한 패턴화된 마스크를 통해 제공될 수 있다. 이러한 구현예의 특정 양태에서, 근적외선 광은 망막을 통해 제공된다.

이러한 구현예의 특정 양태에서, 근적외선 광을 이용한 조사는 진단 영상화에 의해 확인된 조직의 영역으로 향한다. 상기 진단 영상화는 독립적으로 초음파 영상화, 광학 간섭 단층촬영(OCT) 영상화, OCT 혈관조영 영상화, OCT 도플러 영상화 또는 자기 공명 영상화(MRI)를 독립적으로 포함할 수 있다. 이들 영상화 방법은 또한 NIR 조사 동안 회피되는 영역을 맵핑하는 데 사용될 수 있다.

구현예 2. 구현예 1에 있어서, 기계적 및/또는 화학적 특성이 조직의 인장 강도, 압축 강도, 굴곡 강도, 계수, 연신율 또는 인성인 방법. 이들 특성의 처리를 포함하는 방법은 별도로 나열된 것처럼 독립적 양태로 간주된다.

구현예 3. 구현예 1 또는 2에 있어서, 조직이 안구 조직인 방법.

이러한 구현예의 특정 양태에서, 조직은 안구 조직이고, 방법은 안구 조직을 강화하거나, 안구 조직 형태를 안정화하거나, 안구 조직의 형태를 변경하거나, 이들의 조합에 의해 안구 변형 질환의 증상을 치료한다.

이러한 구현예의 특정 양태에서, 상기 방법은 환자에서 안구 변성을 치료하는 방법을 포함할 수 있다.

이러한 구현예의 특정 양태에서, 조직은 안구 조직이고, 근적외선(NIR) 광활성 직접 처리 조성물을 독립적으로 조사하는 것은 안구 변형 질환의 위험을 직접 치료하거나 직접 감소시킨다.

구현예 4. 구현예 3에 있어서, 안구 조직이 각막 및/또는 공막의 적어도 일부를 포함하는 방법. 이러한 구현예의 특정 양태에서, 안구 조직은 각막 및/또는 공막의 후방 부분을 포함한다. 이러한 구현예의 다른 양태에서, 안구 조직은 각막 및/또는 공막의 하나 이상의 전방(말초) 부분을 포함한다. 이러한 구현예의 다른 양태에서, 안구 조직은 시신경 주위의 공막의 일부를 포함한다.

구현예 5. 구현예 3에 있어서, 안구 조직이 사상판의 적어도 일부를 포함하는 방법.

구현예 6. 구현예 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 환자가 변성 근시, 정근시, 공막포도종, 원추각막(진행성 원추각막 및 기타 확장 각막 질환을 포함함) 또는 녹내장 중 하나 이상을 포함하는 안구 변형 질환을 갖거나 이들이 발생할 위험이 있는 방법. 이러한 구현예의 특정 양태에서, 상기 방법은 안구 변형 질환의 진행을 감소시킨다.

구현예 7. 구현예 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 국소적 또는 정맥 내 또는 안구 주사에 의해 환자의 조직으로 근적외선(NIR) 광활성 직접 처리 조성물을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.

구현예 8. 눈의 박테리아 또는 진균 감염 또는 암 세포 또는 종양을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 산소의 존재하에서 근적외선 광으로 근적외선(NIR) 광활성 직접 처리 조성물을 조사하는 것을 포함하고;

일중항 산소의 국소화된 생성은 이들 질환의 치료에 유용하다.

이러한 구현예의 특정 양태에서, 상기 방법은 각막 및 다른 안구 감염에 관한 것이다. 이러한 구현예의 특정 양태에서, 상기 방법은 각막염에 관한 것이다. 이러한 구현예의 특정 양태에서, 상기 방법은 박테리아 각막염에 관한 것이다. 이러한 구현예의 특정 양태에서, 상기 방법은 진균 각막염에 관한 것이다. 이러한 구현예의 특정 양태에서, 상기 방법은 심부 각막 박테리아 각막염에 관한 것이다.

이러한 구현예의 특정 양태에서, 상기 방법은 안구 흑색종에 관한 것이다. 이러한 구현예의 특정 양태에서, 상기 방법은 맥락막 흑색종에 관한 것이다.

이러한 구현예의 특정 양태에서, 근적외선(NIR) 광활성 직접 처리 조성물은 독립적으로 조직에 인접(접촉)하거나 조직을 침투한다. 이러한 구현예의 특정한 양태에서, 근적외선(NIR) 광활성 직접 처리 조성물은 중수(D₂O) 또는 다른 생리학적으로 허용되는 중수소화 유체에 용해되거나, 이에 현탁되거나, 이와 접촉한다. 이러한 구현예의 다른 양태에서, 근적외선(NIR) 광활성 직접 처리 조성물은 생리학적으로 허용되는 플루오르화 또는 퍼플루오르화 유체와 접촉된다.

이러한 구현예의 특정 양태에서, 근적외선 광을 이용한 조사는 레이저를 사용하여 수행된다. 다른 양태에서, 레이저는 본원에 개시된 임의의 파장 범위 또는 개별 파장으로서 근적외선 광을 전달한다. 다른 양태에서, 레이저는 근적외선 광을 지속적으로 전달한다. 다른 양태에서, 레이저는 간헐적으로 또는 펄스로 근적외선 광을 전달한다.

이러한 구현예의 특정 양태에서, 근적외선 광을 이용한 근적외선 민감제의 조사는 안구의 전방을 통해(망막을 통해) 제공된다. 근적외선 광은 또한 패턴화된 마스크를 통해 제공될 수 있다.

이러한 구현예의 특정 양태에서, 근적외선 광을 이용한 조사는 진단 영상화에 의해 확인된 조직의 영역으로 향한다. 상기 진단 영상화는 독립적으로 초음파 영상화, 광학 간섭 단층촬영(OCT) 영상화, OCT 도플러 영상화, OCT 혈관조영술 또는 자기 공명 영상화(MRI)를 독립적으로 포함할 수 있다.

구현예 9. 구현예 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 근적외선(NIR) 광활성 직접 처리 조성물이 헵타메틴 결합을 갖는 근적외선(NIR) 흡수 염료를 포함하는 방법.

구현예 10. 구현예 9에 있어서, 근적외선(NIR) 흡수 염료가 시아닌 구조, 피릴륨 구조 또는 티오피릴륨 구조 또는 이들의 조합을 포함하는 방법. 이들 유형의 구조 각각은 본 구현예의 독립적 양태로 간주된다.

구현예 11. 구현예 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 근적외선(NIR) 흡수 염료가 시아닌 염료 구조를 포함하는 방법.

이러한 구현예의 특정 양태에서, 시아닌 구조를 포함하는 근적외선(NIR) 흡수 염료는 미국 특허 번호 4,464,383호; 5,563,028호; 5,633,390호; 5,973,158호; 6,072,059호; 6,515,811호; 6,673,943호; 9,610,370호; 및 10,280,307호에 기재된 임의의 및 모든 상기 헵타메틴 염료(선택적으로 치환되는 양이온성 질소, 산소 또는 황-함유 헤테로아릴 고리 모이어티가 없더라도)를 포함하며, 이들 각각은 적어도 청구된 화합물(백본, 치환기 및 치환 패턴을 포함함)의 염료 부분의 이의 설명 및 이를 제조하고 사용하는 방법의 이의 교시내용에 대해 본원에 참조로서 포함된다.

구현예 12. 구현예 9 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 근적외선(NIR) 흡수 염료가 하기 구조 또는 이의 회전 또는 입체형태 이성질체 또는 염을 포함하는 방법:

,

상기 식에서,

R¹⁰은 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬이고;

이러한 구현예의 특정 양태에서, Y는 본원의 다른 곳에서 설명된 바와 같이 H, 또는 선택적으로 치환되는 아민, 선택적으로 치환되는 알킬, 선택적으로 치환되는 알콕시, 선택적으로 치환되는 아릴, 선택적으로 치환되는 헤테로아릴, 선택적으로 치환되는 아릴옥시, 선택적으로 치환되는 헤테로아릴옥시, 및 할로겐이다.

이러한 구현예의 특정 양태에서, Y는 선택적으로 치환되는 양이온성 헤테로아릴 모이어티이다. 이러한 맥락에서, 선택적으로 치환되는 양이온성 헤테로아릴 모이어티는 본원의 다른 곳에서 보다 완전히 설명된다.

마찬가지로, Q₁, Q₂, R₁ 및 R₂는 특정한 선택적 치환기의 관점에서 정의되고, Y는 단지 "선택적으로 치환된"으로 정의되는 반면, 이러한 구현예의 일부 양태에서, 선택적 치환기는 또한 Fn으로 본원의 다른 곳에서 정의된 것을 포함할 수 있음이 인지되어야 한다. 이와 관련하여, 이들 Fn 치환기 중 임의의 하나 이상은 개별적으로 나열된 것처럼 독립적으로 선택되는 것으로 간주된다.

Y는 L₄ 위치(즉, L₃와 L₅ 메틴 사이)에 있고, 바람직하게는 거기에 위치하는 것으로 본원에서 제시되지만, 이러한 구현예의 다른 양태에서, Y는 대안적으로 L₁, L₂, L₃, L₄, L₅, L₆ 또는 L₇ 위치 중 임의의 것에 위치될 수 있음이 인지되어야 한다. 마찬가지로, 이러한 구현예의 다른 양태는 제공된 구조의 모든 기하학적 및 회전 이성질체를 포함한다.

이러한 구현예의 일부 양태에서, Z₁ 및 Z₂는 동일하다. 이러한 구현예의 다른 양태에서, Z₁ 및 Z₂는 상이하다. 5 또는 6원 질소 함유 고리에 대한 언급은 본원에 인용된 임의의 구현예의 별도의 양태로서 이들 5 및 6원 질소 함유 고리를 포함하는 것이 또한 이해되어야 한다.

이러한 구현예의 바람직한 양태에서, 헵타메틴 결합은 Y에 직접 결합된다.

구현예 13. 구현예 12에서, Z₁ 및 Z₂의 5 또는 6원 질소 함유 헤테로사이클릭 고리가 독립적으로 피롤 고리, 이미다졸 고리, 이소티아졸 고리, 이속사졸 고리, 옥사디아졸 고리, 옥사졸 고리, 피라졸 고리, 피리미딜, 티아졸 고리, 셀레나졸 고리, 티아디아졸 고리, 트리아졸 고리 또는 피리딘 고리를 포함하는 방법. 또한, 이러한 구현예의 특정 양태에서, Z₁ 및 Z₂는 동일한 것이 이해된다. 다른 양태에서, Z₁ 및 Z₂는 상이하다.

구현예 14. 구현예 12 또는 13에 있어서, Z₁ 및 Z₂의 5 또는 6원 질소 함유 헤테로사이클릭 고리가 독립적으로 페닐, 나프틸, 피리디닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, N-알킬-벤조인돌레닌, 디벤조푸라닐 또는 디벤조티오페닐에 융합되는 방법.

구현예 15. 구현예 12 또는 13에 있어서, Z₁ 및 Z₂가 독립적으로 벤즈이미다졸 고리, 벤즈인돌 고리, 벤조인돌레닌 고리, 벤족사졸 고리, 벤조티아졸 고리, 푸로피롤 고리, 이미다졸 고리, 이미다조퀴녹살린 고리, 인돌레닌 고리, 인돌리진 고리, 이속사졸 고리, 나프티미다졸 고리, 나프토티아졸 고리, 나프톡사졸 고리, 옥사졸로카르바졸 고리, 옥사졸 고리, 옥사졸로디벤조푸란 고리, 피롤로피리딘 고리, 피리딘 고리, 퀴놀린 고리, 퀴녹살린 고리, 티아졸 고리 또는 나프토이미다졸 고리를 포함하는 방법.

구현예 16. 구현예 12 내지 15 중 어느 하나에 있어서, Y에 결합되지 않은 메틴이 달리 치환되지 않는 방법. 예를 들어, 이러한 구현예의 일부 양태에서, Y가 L₄ 위치에 있는 경우, L₁ = L₂ = L₃ = L₅ = L₆ = L₇ = CH이다. 다른 양태에서, Y가 L₁ 위치에 있는 경우, L₂ = L₃ = L₄ = L₅ = L₆ = L₇ = CH이다. 다른 양태에서, Y가 L₂ 위치에 있는 경우, L₁ = L₃ = L₄ = L₅ = L₆ = L₇ = CH이다. 다른 양태에서, Y가 L₃ 위치에 있는 경우, L₁ = L₂ = L₄ = L₅ = L₆ = L₇ = CH이다.

구현예 17. 구현예 12 내지 15 중 어느 하나에 있어서, L₁ 및 L₃, 또는 L₂ 및 L₄, 또는 L₃ 및 L₅, 또는 L₄ 및 L₆, 또는 L₅ 및 L₇ 중 하나가 C_2-4 알킬렌 치환기와 연결되어 5 내지 7원 고리를 형성하는 방법. 이러한 구현예의 이들 양태 각각은 독립적으로 간주되며, 이전 또는 다음 구현예의 임의의 양태 또는 구현예와 조합될 수 있다.

이러한 구현예의 예시적 양태에서, 근적외선(NIR) 흡수 염료는 하기 구조 또는 이의 회전 또는 입체형태 이성질체 또는 염을 포함한다:

;

상기 식에서, L₁, L₂, L₃, L₄, L₅, L₆, L₇, Q₁, R₁, Y, Z₁은 임의의 조합 또는 순열로 본원의 다른 곳에서 설명된 바와 같은 임의의 정의에서 정의되고, m은 1, 2 또는 3이다.

구현예 18. 구현예 12 내지 17 중 어느 하나에 있어서, 근적외선(NIR) 흡수 염료가 하기 구조 또는 이의 회전 또는 입체형태 이성질체 또는 염을 포함하는 방법:

상기 식에서,

Z₅ 및 Z₆ 각각은 독립적으로 바람직하게는 페닐, 나프틸, 피리디닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, N-알킬-벤조인돌레닌, 디벤조푸라닐 또는 디벤조티오페닐이고,

구현예 19. 청구항 12 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 근적외선(NIR) 흡수 염료가 하기 구조 또는 이의 회전 또는 입체형태 이성질체 또는 염 형태를 포함하는 방법:

m은 1, 2 또는 3이고;

구현예 20. 구현예 12 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 근적외선(NIR) 흡수 염료가 하기 구조 또는 이의 회전 또는 입체형태 이성질체 또는 염 형태를 포함하는 방법:

상기 식에서, R₁ 및 R₂는 독립적으로 -(C_1-12알킬)(SO₃)H 또는 이의 염 또는 -(C_1-12알킬)COOH 또는 이의 염이다. 이들 구조 각각은 본 구현예의 독립적 양태를 나타낸다.

구현예 21. 제12항에 있어서, 근적외선(NIR) 흡수 염료가 하기 구조 또는 회전 또는 입체형태 이성질체 또는 이의 회전 또는 입체형태 이성질체 또는 대안적 염 형태를 포함하는 방법:

.

이러한 구현예의 특정 양태에서, 이들 구조는 방법에서 제외된다.

구현예 22. 구현예 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 근적외선(NIR) 흡수 염료가 피릴륨 염료 또는 티오피릴륨 염료를 포함하는 방법. 이러한 구현예의 특정 양태에서, 피릴륨 염료 또는 티오피릴륨 염료를 포함하는 근적외선(NIR) 흡수 염료는 이들 유형의 염료 및 이들 염료를 기능화하고 제조하는 능력의 교시내용에 대해 참조로서 포함되는 미국 특허 번호 4,283,475호에 기재되는 임의의 및 모든 상기 헵타메틴 염료를 포함한다.

구현예 23. 구현예 22에 있어서, 근적외선(NIR) 흡수 염료가 하기의 피릴륨 또는 티오피릴륨 구조 각각 또는 이의 회전 또는 입체형태 이성질체 또는 염을 포함하는 방법:

,

상기 식에서,

n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 2이고;

R¹⁰은 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬이고;

마찬가지로, Y는 단지 "선택적으로 치환된"으로 정의되는 반면, 선택적 치환기는 또한 Fn으로 본원의 다른 곳에서 정의된 것을 포함할 수 있음이 인지되어야 한다. 이와 관련하여, 이들 Fn 치환기 중 임의의 하나 이상은 개별적으로 나열된 것처럼 독립적으로 선택되는 것으로 간주된다. 또한, R_A1, R_A2, R_A3, R_A4, R_B1, R_B2, R_B3 및 R_B4는 또한 독립적으로 이들 Fn 치환기 중 어느 하나 이상일 수 있다.

이러한 구현예의 일부 양태에서, Z₁ 및 Z₂는 동일하다. 이러한 구현예의 다른 양태에서, Z₁ 및 Z₂는 상이하다.

구현예 24. 구현예 14에 있어서, Y에 결합되지 않은 메틴이 달리 치환되지 않는 방법. 예를 들어, 이러한 구현예의 일부 양태에서, Y가 L₄ 위치에 있는 경우, L₁ = L₂ = L₃ = L₅ = L₆ = L₇ = CH이다. 다른 양태에서, Y가 L₁ 위치에 있는 경우, L₂ = L₃ = L₄ = L₅ = L₆ = L₇ = CH이다. 다른 양태에서, Y가 L₂ 위치에 있는 경우, L₁ = L₃ = L₄ = L₅ = L₆ = L₇ = CH이다. 다른 양태에서, Y가 L₃ 위치에 있는 경우, L₁ = L₂ = L₄ = L₅ = L₆ = L₇ = CH이다.

.

구현예 25. 구현예 23에 있어서, L₁ 및 L₃, 또는 L₂ 및 L₄, 또는 L₃ 및 L₅, 또는 L₄ 및 L₆, 또는 L₅ 및 L₇ 중 하나가 C_2-4 알킬렌 치환기와 연결되어 5 내지 7원 고리를 형성하는 방법. 이러한 구현예의 이들 양태 각각은 독립적으로 간주되며, 이전 또는 다음 구현예의 임의의 양태 또는 구현예와 조합될 수 있다.

상기 식에서, m은 1, 2 또는 3이다.

구현예 26. 구현예 23 내지 25 중 어느 하나에 있어서, R_A1, R_A4, R_B1 및 R_B4가 H 또는 이의 동위원소이고, R_A2, R_A3, R_B2 및 R_B3가 아릴, 헤테로아릴 또는 분지된 알킬, 바람직하게는 페닐, 피리딜 또는 tert-부틸인 방법.

구현예 27. 구현예 12 내지 26 중 어느 하나에 있어서, Y가 H, 또는 선택적으로 치환되는 아민, 선택적으로 치환되는 알킬, 선택적으로 치환되는 알콕시, 선택적으로 치환되는 아릴, 선택적으로 치환되는 헤테로아릴, 선택적으로 치환되는 아릴옥시, 선택적으로 치환되는 헤테로아릴옥시, 또는 할로겐인 방법.

구현예 28. 제12항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 선택적으로 치환되는 양이온성 헤테로아릴 고리 모이어티, 바람직하게는 선택적으로 치환되는 양이온성 질소, 산소, 또는 황-함유 헤테로아릴 고리 모이어티인 방법. 양이온성 질소, 산소, 또는 황-함유 헤테로아릴 모이어티 각각은 본 구현예의 독립적 양태로 간주되는 것으로 이해되어야 한다. 양이온성 헤테로아릴 고리 모이어티, 바람직하게는 선택적으로 치환되는 양이온성 질소, 산소, 또는 황-함유 헤테로아릴 고리 모이어티의 맥락에서, 양이온성 전하는 하나 이상의 선택적 치환기 상에 존재하는 것과 대조적으로 헤테로아릴 고리 모이어티의 고리 구조 내에서 형식 전하로서 분포된다.

이러한 구현예의 특정 양태에서, 이러한 헤테로아릴 고리 모이어티는 헵타메틴 결합에 직접 연결되고; 즉, 추가 연결기가 없다. 이러한 구현예의 특정 양태에서, 선택적으로 치환되는 양이온성 질소 함유 헤테로아릴 고리는 C-C 결합 또는 C-N 결합에 의해 헵타메틴 결합에 결합된다. 이러한 구현예의 특정 양태에서, 선택적으로 치환되는 양이온성 산소 또는 황 함유 헤테로아릴 고리는 C-C 결합에 의해 헵타메틴 결합에 결합된다.

이러한 구현예의 다른 바람직한 양태에서, 헵타메틴 결합은 선택적으로 치환되는 양이온성 헤테로아릴 고리 모이어티, 바람직하게는 선택적으로 치환되는 양이온성 질소, 산소, 또는 황-함유 헤테로아릴 고리 모이어티에 직교 커플링된다.

이러한 구현예의 일부 양태에서, 선택적으로 치환되는 양이온성 헤테로아릴 고리 모이어티, 바람직하게는 선택적으로 치환되는 양이온성 질소, 산소, 또는 황-함유 헤테로아릴 고리 모이어티는 근적외선(NIR) 흡수 염료의 전하-전달 파트너로서 특성규명된다.

이러한 구현예의 맥락에서 그리고 전체적으로, 용어 "직교 커플링된"은 염료의 헵타메틴 결합의 오비탈 및 선택적으로 치환되는 양이온성 헤테로아릴 고리 모이어티의 오비탈, 바람직하게는 선택적으로 치환되는 양이온성 질소, 산소, 또는 황-함유 헤테로아릴 고리 모이어티가 서로 직교인 상태를 나타내고; 즉, 각각의 오비탈은, 예를 들어, 입체 크라우딩의 결과로서 서로 제한되거나 상호작용이 없다. 이러한 중첩의 결핍은 용어 "직교"로 언급되는 것이다. 상기 "직교 커플링"은 "금지된" 완화 상태로부터 발생하는 수명이 긴 전하 전달 상태의 제공을 허용한다.

구현예 29. 구현예 12 내지 28에 있어서, 선택적으로 치환되는 양이온성 헤테로아릴 모이어티가 선택적으로 치환되는 아크리디늄, 벤족사졸륨, 벤조티아졸륨, 이미다졸륨, 이속사졸륨, 이소퀴놀리늄, 이소티아졸륨, 나프토이미다졸륨, 나프토티아졸륨, 나프톡사졸륨, 옥사졸륨, 피라지늄, 피라졸륨, 피리디뮴, 피리디늄, 퀴놀리늄, 테트라지늄, 테트라졸륨, 티아졸륨, 트리아지늄, 트리아졸륨, 벤조피라지늄, 벤조피리디뮴, 벤조피리디늄, 나프토피라지늄, 나프토피리디뮴, 벤조피리디늄, 벤조트리아지늄, 나프토트리아지늄 모이어티, 피릴륨, 크로메닐륨, 잔틸륨 모이어티, 티오피릴륨, 티오크로메닐륨 또는 티옥산틸륨 모이어티를 포함하는 방법.

이러한 구현예의 특정 양태에서, 선택적 치환기는 본원의 다른 곳에 제시된 작용기 Fn의 어느 하나 이상을 포함한다. 이와 관련하여, 이들 Fn 치환기 중 임의의 하나 이상은 개별적으로 나열된 것처럼 독립적으로 선택되는 것으로 간주된다.

.

구현예 31. 구현예 10 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 근적외선(NIR) 흡수 염료가 적어도 하나의 양이온성 기를 포함하고, 순 중성 또는 순 양성 전하를 가지며, 관련 양이온성 기, 기들 또는 모이어티가 음이온성 반대 이온에 의해 균형을 이루는 전하인 방법. 이러한 구현예의 특정 양태에서, 음이온성 반대 이온은 할라이드 음이온(예를 들어, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드 및/또는 요오다이드), 또는 다른 무기 음이온(예를 들어, 퍼클로레이트, 테트라플루오로보레이트, 헥사플루오로포스페이트, 설페이트, 하이드로겐설페이트 및/또는 니트레이트) 또는 유기 음이온(예를 들어, 유기 음이온, 예를 들어, 트리플루오로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 트리플레이트, 메실레이트 및/또는 p-톨루엔설포네이트 이온)이다.

이러한 구현예의 일부 양태에서, 근적외선(NIR) 흡수 염료는 또한 내부의 하전된 균형을 이루는 관련 양이온성 기 또는 모이어티의 적어도 일부를 가질 수 있다.

하나 이상의 치환기가 음이온성(예를 들어, 카르복실레이트 또는 설포네이트 음이온)인 경우, 이들은 Li⁺, Na⁺ 또는 K⁺와 같은 알칼리 금속 양이온과 같은 관련된 반대 양이온을 가질 수 있다. 반대 양이온 또는 음이온의 선택은 제한되지 않아야 한다.

구현예 32. 구현예 1 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 근적외선(NIR) 흡수 염료가 천연 풍부도 이상으로 풍부화된 탄소, 염소, 불소, 수소, 요오드, 질소 또는 산소의 적어도 하나의 동위원소를 포함하거나, 이로 치환되거나, 이에 컨쥬게이션된 방법. 이러한 구현예의 특정 양태에서, 동위원소는 방사성동위원소이다. 본원에 기재된 화합물에 포함시키기에 적합한 동위원소의 예는 ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ³⁶Cl, ¹⁸F, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ³²P 및 ³⁵S를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

이러한 구현예의 일부 양태에서, 농축도는 상기 동위원소에서 완전히 치환될 때까지 이의 천연 풍부도 이상으로 적어도 5배, 적어도 10배, 적어도 100배 또는 적어도 1000배(동위원소의 특성 및 이의 천연 풍부도에 따름)이다.

구현예 33. 구현예 1 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 조사가 750 nm 내지 800 nm, 800 nm 내지 850 nm, 850 nm 내지 900 nm, 900 nm 내지 950 nm, 950 nm 내지 1000 nm, 1000 nm 내지 1050 nm, 1050 nm 내지 1100 nm, 1100 nm 내지 1150 nm, 1150 nm 내지 1200 nm, 1200 nm 내지 1250 nm, 1250 내지 1300 nm, 1300 내지 1350 nm, 1350 nm 내지 1400 nm 범위, 또는 이들 상기 범위 중 2개 이상을 포함하는 범위의 파장을 갖는 광으로 수행되는 방법.

구현예 34. 구현예 1 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 근적외선(NIR) 흡수 염료가 750 nm 내지 1400 nm 범위의 광 흡수에 대해 국소 λ_max를 나타내는 방법. 이러한 구현예의 독립적 양태에서, 이러한 범위는 750 nm 내지 800 nm, 800 nm 내지 850 nm, 850 nm 내지 900 nm, 900 nm 내지 950 nm, 950 nm 내지 1000 nm, 1000 nm 내지 1050 nm, 1050 nm 내지 1100 nm, 1100 nm 내지 1150 nm, 1150 nm 내지 1200 nm, 1200 nm 내지 1250 nm, 1250 내지 1300 nm, 1300 내지 1350 nm, 1350 nm 내지 1400 nm, 또는 이들 상기 범위 중 2개 이상을 포함하는 범위, 예를 들어, 800 nm 내지 1100 nm에 의해 정의될 수 있다.

구현예 35. 구현예 1 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 750 nm 내지 1400 nm 범위의 파장에서 O₂의 존재하에서 조사되는 경우 근적외선 염료가 일중항 산소를 발생시키는 방법. 이러한 구현예의 독립적 양태에서, 이러한 범위는 750 nm 내지 800 nm, 800 nm 내지 850 nm, 850 nm 내지 900 nm, 900 nm 내지 950 nm, 950 nm 내지 1000 nm, 1000 nm 내지 1050 nm, 1050 nm 내지 1100 nm, 1100 nm 내지 1150 nm, 1150 nm 내지 1200 nm, 1200 nm 내지 1250 nm, 1250 내지 1300 nm, 1300 내지 1350 nm, 1350 nm 내지 1400 nm, 또는 이들 상기 범위 중 2개 이상을 포함하는 범위, 예를 들어, 800 nm 내지 1100 nm에 의해 정의될 수 있다.

구현예 36. 구현예 1 내지 35 중 어느 하나에 있어서, 근적외선(NIR) 광활성 직접 처리 조성물이 생체적합성 용매를 추가로 포함하거나 이와 결합되는 방법. 이러한 구현예의 특정 양태에서, 근적외선 염료는 용매에 용해되거나 현탁된다. 특정 양태에서, 용매는 근적외선(NIR) 광활성 염료와 접촉하거나 이를 적신다. 특정 양태에서, 근적외선(NIR) 광활성 염료는 조직으로 흡수(투과)되거나 이에 부착되고, 용매는 염료 및/또는 조직과 접촉하거나 이를 적신다. 이러한 구현예의 특정 양태에서, 용매는 조직 및 생물학적 시스템을 포함하는 인간 환자와 생체적합성이다. 이러한 구현예의 다른 독립적 양태에서, 용매는 UV-VIS 및 근적외선 범위의 광학 스펙트럼에서 광학적으로 투명하다. 이러한 구현예의 다른 독립적 양태에서, 용매는 유사한 산소 분압하에서 H₂O보다 큰 산소 용해도를 제공한다.

구현예 37. 구현예 36에 있어서, 용매가 중수소화 용매를 포함하는 방법. 이러한 구현예의 특정 양태에서, 중수소화 용매는 중수소화 디메틸 설폭시드, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란 또는 물이거나 이들을 포함한다.

구현예 38. 구현예 36 또는 37에 있어서, 용매가 D₂O를 포함하는 방법.

구현예 39. 구현예 36 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 용매가 플루오르화 또는 퍼플루오르화 용매인 방법. 이러한 구현예의 특정 양태에서, 용매는 플루오르화된다. 이러한 구현예의 다른 양태에서, 용매는 퍼플루오르화된다.

이러한 구현예의 특정 양태에서, 상기 용매는 퍼플루오로데칼린, 퍼플루오로옥틸 브로마이드, 퍼플루브론-FDA(조영제로서 미국에서 승인됨), 퍼플루오로데실 브로마이드, 퍼플루오로-1,3-디메틸사이클로헥산, 퍼플루오로(tert-부틸사이클로헥산), 터트부틸퍼플루오로사이클로헥산, 퍼플루오로-N-(4-메틸사이클로헥실)-피페리딘, 퍼플루오로메틸로데칼린, 도데카플루오로펜탄, 펄레나펜트(Perlenapent), 퍼플루오로-15-크라운-5-에테르, 퍼플루오로트리부틸아민, 퍼플루오로트리프로필아민, 퍼플루오로-디클로로옥탄, C₈F₁₈, n-C₁₀F₂₂, n-C₁₀F₂₁H, n-C₈F₁₇C₂H₅, n-C₁₀F₂₁C₂H₅, n-C₈F₁₇CH=CH₂, n-C₄F₉CH=CH-n-C₄H₉, n-C₆F₁₃CH=CH-n-C₆F₁₃, n-C₈F₁₇CH=CH-n-C₄F₉, 퍼플루오로-메틸아다만탄, 퍼플루오로-디메탈아다만탄, 퍼플루오로-메틸데칼린, (CF₃)₂CFOC₆F₁₃, (CF₃)₂CFO(CF₂)₄OCF(CF₃)₂, (CF₃)₂CFO(CF₂)₈OCF(CF₃)₂, 퍼플루오로-이소펜틸테트라하이드로피란, 퍼플루오로-부틸테트라하이드로푸란, 퍼플루오로-N-메틸디부틸아민, 퍼플루오로-N-N-디에틸사이클로헥실아민, 및 퍼플루오로-트리-n-부틸아민, 또는 이들의 조합물을 포함할 수 있거나 포함한다. 이러한 구현예의 다른 양태에서, 용매는 각각이 모든 목적상 또는 적어도 용매 및 이의 제조 및 사용 방법에 대해 전체내용이 본원에 참조로서 포함되는 문헌[Jean G. Riess and Maurice LeBlanc, "Perfluoro Compounds as Blood Substitutes," Angew. Chem., 17 (9)), 1978, pp. 621-700 및 Camila Irene Castro and Juan Carlos Briceno, "Perfluorocarbon-Based Oxygen Carriers: Review of Products and Trials," Artificial Organs, 34(8): 2010, pp. 622-634]에 기재된 용매 중 어느 하나 이상을 포함할 수 있거나 포함한다.

구현예 40. 구현예 1 내지 39 중 어느 하나에 있어서, 근적외선(NIR) 광활성 직접 처리 조성물이 근적외선 염료의 용해도를 향상시키는 첨가제를 추가로 포함하는 방법.

구현예 41. 구현예 40에 있어서, 첨가제가 계면활성제 또는 알칼리 금속 염인 방법.

이러한 구현예의 특정 양태에서, 첨가제는 직접 처리 조성물의 전체 중량에 대해 100 ppm 내지 0.1 wt%, 0.1 w% 내지 0.5 wt%, 0.5 wt% 내지 1 wt%, 1 wt% 내지 1.5 wt%, 1.5 wt% 내지 2 wt%, 2 wt% 내지 3 wt%, 3 wt% 내지 4 wt%, 4 wt% 내지 5 wt %, 5 wt% 내지 7.5 wt%, 7.5 wt% 내지 10 wt%, 10 wt% 내지 15 wt%, 15 wt% 내지 20 wt%, 20 wt% 내지 25 wt%, 25 wt% 내지 30 wt%, 30 wt% 내지 40 wt%, 40 wt% 내지 50 wt% 범위, 또는 상기 범위 중 2개 이상에 의해 정의되는 범위의 수준으로 독립적으로 존재하는 알칼리 할라이드, 바람직하게는 소듐 요오다이드이다. 다른 양태에서, 소듐 요오다이드의 사용은 특별히 배제된다.

이러한 구현예의 다른 독립적 양태에서, 첨가제는 벤즈알코늄 클로라이드와 같은 암모늄 모이어티를 포함시키기 위한 양이온성 계면활성제를 포함한다. 다른 양태에서, 벤즈알코늄 클로라이드의 사용은 특별히 배제된다. 이러한 구현예의 다른 독립적인 양태에서, 첨가제는 음이온성 또는 양쪽성 계면활성제를 포함한다. 이러한 구현예의 또 다른 양태에서, 계면활성제는 직접 처리 조성물의 전체 중량에 대해 100 ppm 내지 0.1 wt%, 0.1 w% 내지 0.5 wt%, 0.5 wt% 내지 1 wt%, 1 wt% 내지 1.5 wt%, 1.5 wt% 내지 2 wt%, 2 wt% 내지 3 wt%, 3 wt% 내지 4 wt%, 4 wt% 내지 5 wt %, 5 wt% 내지 7.5 wt%, 7.5 wt% 내지 10 wt%, 10 wt% 내지 15 wt%, 15 wt% 내지 20 wt%, 20 wt% 내지 25 wt%, 25 wt% 내지 30 wt%, 30 wt% 내지 40 wt%, 40 wt% 내지 50 wt% 범위, 또는 상기 범위 중 2개 이상에 의해 정의되는 범위의 수준으로 독립적으로 존재한다. 이러한 구현예의 또 다른 양태에서, 계면활성제는 인간 환자에서 사용하기에 허용된다.

구현예 42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 근적외선(NIR) 광활성 직접 처리 조성물이 조사 전 또는 조사 동안 산소화되는 방법. 이러한 구현예의 바람직한 양태에서, 직접 처리 조성물은 주위 대기 공기가 존재하는 경우 용해된 산소의 농도의 수준을 초과하는 수준으로 용해된 산호를 포함한다. 추가적으로 또는 대안적으로, 직접 처리 조성물은 조성물이 순수 산소의 존재하에 있는 경우 조성물 내의 산소의 포화 한계의 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95% 내의 수준으로 용해된 산소를 포함한다.

구현예 43. 구현예 1 내지 42 또는 이의 양태에 설명된 조직을 치료하거나 본원에 개시된 임의의 질환을 치료하기 위한 방법 중 어느 하나에서 사용하기 위한 산소의 존재하에서 근적외선 광으로 조사되는 경우 일중항 산소를 발생시키는 근적외선 염료를 포함하는 조성물. 이러한 구현예의 특정 양태에서, 조성물은 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같은 근적외선(NIR) 광활성 직접 처리이다. 이러한 구현예의 다른 독립적인 양태에서, 근적외선(NIR) 광활성 직접 처리 조성물 또는 근적외선 염료는 이들의 임의의 조합으로 구현예 1 내지 42에 기인하는 특징 중 어느 하나 이상을 포함한다.

구현예 44. 구현예 1 내지 42의 방법에서 사용하기에 유용한 산소의 존재하에서 근적외선으로 조사하는 경우 일중항 산소를 발생시키는 근적외선 염료를 포함하는 조성물로서, 상기 조성물이,

(a) 산소의 존재하에서 근적외선 광으로 조사하는 경우 일중항 산소를 발생시키는 근적외선(NIR) 흡수 염료를 포함하는 조성물; 및

(b) 하기 중 하나 이상:

(i) 광학적으로 투명한 생체적합성 용매;

(iv) 생체적합성, 중수소화 용매, 바람직하게는 D₂O;

(vi) (i) 내지 (v) 중 2개 이상의 조합을 포함하는, 조성물.

이러한 구현예의 특정 양태에서, 조성물은 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같은 근적외선(NIR) 광활성 직접 처리 조성물이다. 이러한 구현예의 다른 독립적 양태에서, 근적외선(NIR) 흡수 염료, 생체적합성 용매 또는 이러한 조성물에 귀속되는 다른 설명 각각은 본원에 설명된 방법에 귀속되는 양태를 포함한다.

이러한 구현예의 독립적 양태는 근적외선 광이 750 nm 내지 800 nm, 800 nm 내지 850 nm, 850 nm 내지 900 nm, 900 nm 내지 950 nm, 950 nm 내지 1000 nm, 1000 nm 내지 1050 nm, 1050 nm 내지 1100 nm, 1100 nm 내지 1150 nm, 1150 nm 내지 1200 nm, 1200 nm 내지 1250 nm, 1250 내지 1300 nm, 1300 내지 1350 nm, 1350 nm 내지 1400 nm의 범위, 또는 이들 상기 범위 중 2개 이상을 포함하는 범위의 적어도 하나의 파장을 포함하는 본원에 정의된 임의의 범위에 의해 정의되는 것들을 포함한다.

이러한 구현예의 독립적 양태에서, 조성물은 D₂O를 포함한다. 이러한 구현예의 독립적 양태에서, 조성물은 본원의 다른 곳에 설명된 바와 같은 플루오르화 또는 퍼플루오르화 용매를 포함한다. 이러한 구현예의 독립적 양태에서, 조성물은 첨가제의 부재하에서 근적외선(NIR) 흡수 염료의 용해도보다 높은 H₂O에서의 근적외선(NIR) 흡수 염료의 용해도를 제공하는 첨가제를 포함하며, 상기 첨가제는 본원의 다른 곳에 설명된 종류 및 수준의 것이다.

이러한 구현예의 독립적 양태에서, 조성물은 주위 대기 공기와 접촉하는 조성물과 관련된 수준을 초과하는 수준의 산소를 포함한다. 이러한 구현예의 바람직한 독립적 양태에서, 직접 처리 조성물은 조성물이 순수 산소의 존재하에 있는 경우 조성물 내의 산소의 포화 한계의 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10% 또는 5% 내의 수준으로 용해된 산소를 포함한다.

이러한 구현예의 독립적 양태에서, 본원의 다른 곳에 정의된 임의의 하나 이상의 질환 또는 표적화된 결과를 치료하기 위한 조성물로서 정의될 수 있다.

구현예 45. 구현예 43에 있어서, 가교결합 화합물을 추가로 포함하는 조성물. 이러한 구현예의 양태에서, 가교결합 화합물은 단백질, 다당류, 탄수화물, 글리코사미노글리칸, 프로테오글리칸 또는 이들의 조합과 같은 공막에서 일반적으로 발견되는 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 구현예의 특정 양태에서, 가교결합 화합물은 콜라겐이거나 이를 포함한다. 이러한 구현예의 또 다른 특정 양태에서, 화합물은 글리세르알데하이드이거나 이를 포함한다.

실시예

하기 실시예는 본 발명의 개시 내에 설명된 개념 중 일부를 예시하기 위해 제공된다. 각각의 실시예는 조성물, 제조 및 사용 방법의 특정한 개별적 구현예를 제공하는 것으로 간주되지만, 실시예 중 어느 것도 본원에 설명된 보다 일반적인 구현예를 제한하는 것으로 간주되어선 안 된다.

하기 실시예에서, 사용된 숫자(예를 들어, 양, 온도 등)와 관련하여 정확성을 보장하기 위해 노력했지만, 일부 실험 오류 및 편차를 고려해야 한다. 달리 표시되지 않는 한, 온도는 섭씨 온도이고, 압력은 대기압 또는 그 근처이다.

실시예 1: 재료 및 방법

실시예 1.1. 일중항 산소 센서 그린 측정

일중항 산소 센서 그린(SOSG)은 수성 시스템에서 일중항 산소 생성을 측정하기 위한 일반적인 시약이다. 마커는 일중항 산소가 생성됨에 따라 더 형광이 된다. 모든 시간 측정은 삼중(조사된 샘플로부터 100 μL 분취량)으로 수행하였다. 488/525 nm에서의 여기/방출로 형광 측정을 판독하기 위해 Molecular Devices Flexstation을 사용하였다.

SOSG 형광 턴 온(turn on)을 ICG 조사의 효능에 대한 비교 지점으로 리보플라빈을 사용하여 초기에 측정하였다. 측정은 0.1 mg/mL의 염료 농도 및 원추각막(각막 확장)에 대해 FDA 승인된 절차에 사용된 조사 파라미터(365 nm에서 3 mW)를 사용하였다. 혼합물을 조사 동안 교반하였다.

ICG 제형(H₂O 및 D₂O 둘 모두)의 스톡은 1 mg/mL ICG 및 0.01% 벤즈알코늄 클로라이드(BAC)로 제조하였다. 이들을 BAC에 대한 조정 없이 SOSG 시험을 위해 0.1 mg/mL의 염료 농도로 희석하였다. 샘플을 200 mW에서 810 nm 광으로 조사하였고, 조사 전체에 걸쳐 교반하였다.

실시예 1.2. 영률 측정

모든 영률 값을 스크류 측면 작용 인장 그립 및 최대 100 N 등급의 로드 셀이 장착된 인스트론(Instron)을 사용하여 결정하였다. 당기는 속도는 3 mm/분 내지 5 mm/분이었다. 소프트웨어는 힘 대 거리/시간으로부터 영률을 계산하였다.

건조된 젤라틴을 용해시키고 점성 용액을 제조하기 위해 30분 동안 75℃로 둘베코(Dulbecco) 완충액 중 젤라틴을 가열함으로써 소 젤라틴 시트를 제조하였다. 탈이온수 중 순수 TEOA 및 ICG의 농축 스톡 용액을 첨가하여 최종 농도를 만들었다: 소 젤라틴 = 25% wt, TEOA = 90 mM, 및 ICG = 1 mg/mL. 상기 용액을 테플론(Teflon) 스페이서가 있는 플렉시글래스 몰드(plexiglass mold)로 고온 피펫팅하여 다음 치수의 시트를 형성시켰다: 14 cm x 6 cm x 1 mm. 이를 4℃ 냉장고에서 밤새 저장하여 응고시켰다. 12개의 1 cm x 6 cm 스트립을 4개의 조건의 삼중 분석을 위해 응고된 젤로부터 절단하였다: 조사 없음, 3분, 5분 및 10분 조사. 810 nm 200 mW LED(Thor Labs)를 젤 스트립의 처리에 사용하였다. 콜리메이터를 갖는 LED는 1 cm x 1 cm 조사 영역을 발생시켰으며, 이는 한번에 젤라틴 스트립의 1 cm 부분을 처리하는 데 사용되었다. 예를 들어, 젤 1 cm에 초기 조사를 3분 동안 적용한 후, 젤을 새로운 미처리된 부분으로 1 cm 이동시켰다. 전체 스트립이 전체 3분의 조사를 받을때까지 이를 반복하였다. 불행히도, 10분의 조사는 샘플의 눈에 띄는 탈수를 유발시켰기 때문에 무시되었다. 모든 스트립은 5 mm/분의 당김 속도로 인스트론에서 시험되었다. 3분 및 5분 조사의 영률 값은 유사했으며, 비 조사 값과 비교하기 위해 하나의 값으로 컴파일하였다. 조사되지 않은 샘플과 비교하여 조사된 샘플에 대해 영률의 26% 증가가 관찰되었다(도 3).

또한, 보다 생물학적으로 관련된 샘플인 언스캘딩된(unscalded) 돼지 눈(Sierra For Medical Science)에 대해 처리를 시험하였다. 시험을 위해 돼지 공막의 1 cm x 5-6 cm 스트립을 제조하기 위해 안구 주위의 눈을 절단하였다. 측정은 눈의 여러 배치(batch)에 걸쳐 누적되었다. 처리(조사) 전 저장 용액은 D₂O 중 20% 덱스트란(MW 약 40-45k)을 함유한 반면 처리 후 저장은 20% 덱스트란(MW 약 40-45k)을 갖는 둘베코 완충액이었다. ICG/BAC/D₂O 담금 용액은 2 mg/mL ICG 및 0.01% BAC의 농도로 만들었다. 처리용 스트립을 0.5-2시간 동안 용액에 담궜다. 조사를 소 젤라틴 스트립 - 810 nm LED, 200 mW, 및 1 cm x 1 cm 조사 구역과 유사하게 수행하였다. 샘플 탈수 없이 충분한 조사를 보장하기 위해, 조사 기간은 5분으로 유지하였지만 2회 수행하였고, 즉, 샘플을 5분마다 1 cm 아래로 이동시킨 후, 공정을 반복하여 전체 10분의 조사를 제공하였다. 스트립이 적셔진 거즈 패드에 놓이고, 이들을 D₂O의 얕은 용액에 놓고, 1-2분마다 처리 구역에 점적을 추가하고, 이들을 왁스 종이에 놓는 것을 포함하여 스트립을 수화된 상태로 유지하는 것을 보장하기 위한 여러 방법을 탐색하였다. 이들 약간의 변화에도 불구하고, 영률 값은 유의하게 상이하지 않았고(젤라틴 샘플의 경우와 같음), 따라서 이들 값은 정량 분석을 위해 집계되었다. 모든 공막 스트립을 180 그릿 사포를 갖는 인스트론에 로딩하였고, 여기서 그립이 샘플을 잡고 3 mm/분의 속도로 당겼다. 영률 값은 소프트웨어에 의해 계산되었고, 처리되지 않은 스트립 대 처리된 스트립을 비교하기 위해 컴파일되었다. 조사되지 않은 샘플과 비교하여 조사된 샘플에 대해 영률의 21% 증가가 관찰되었다(도 3).

눈 확장 시험 - 전체 눈 처리

제핵의 어린 토끼 눈은 샌 프란시스코의 캘리포니아 대학(University of California, San Francisco; UCSF)의 공동 연구자로부터 제공되었다. 이들은 밤새 배송되었고, 1-4일 내에 사용하였다. 도착시, 이들을 사용때까지 4℃ 냉장고에서 둘베코 완충액에 저장하였다. 이들을 크기의 변화의 용이한 확인을 위해 매끄러운 표면을 제공하기 위해 지방 및 근육을 다듬었다. 모든 조사는 약 200 mW의 전력으로 설정된 810 nm LED(Thor)를 사용하였다.

처리되지 않은 눈은 더 이상 변형되지 않았으며, 사용때까지 냉장고에서 둘베코 완충액에서 저장하였다. 처리할 눈은 각막 상의 상피층을 제거하였다. 에탄올에 담긴 김 와이프(Kim wipe)를 각막에 2분 동안 적용한 후, 메스 블레이드를 사용하여 층을 긁어내었다. 제거는 플루오레세인 스트립 및 긴 UV 광을 사용하여 확인하였다. 제조된 눈을 가벼운 진탕과 함께 0.5 내지 2시간 동안 D₂O 중 2 mg/mL ICG 및 0.01% BAC의 담금 용액에서 인큐베이션하였다. 눈을 축축한(D₂O) 거즈 패드에 각막을 올려 놓은 후 10 mL 비커에 놓았다. LED를 눈 위에 놓고 샘플을 수화 상태로 유지하기 위해 2분마다 담금 용액 또는 D₂O의 5-15 점적을 적용하여 10분 동안 조사하였다. 완료시, 조사 과정을 눈의 뒷면(망막), 이후 이의 측면 상의 눈(각막 절반 및 공막) 및 최종적으로 옆쪽 눈의 뒷면에 대해 반복하였다. 이는 전체 눈을 치료하기 위한 전체 4회의 10분 조사였다.

눈 확장 설정은 하기에 설명된 프로토콜을 따랐다. 눈을 스탠드에 놓고, 30 게이지 바늘을 아래에서 삽입하였다. 챔버를 둘베코 완충액 및 2개의 상이한 항생제 혼합물 - 트리메토프림 설페이트 및 폴리믹신 B 설페이트의 안과용 용액 및 네오마이신 및 폴리믹신 B 설페이트 및 바시트라신 아연의 안과용 연고로 채웠다. 실험을 위해 더 높은 압력(약 85 mm Hg)을 적용하기 전에 눈을 평형화하기 위해 낮은 압력(약 22 mm Hg)을 1시간 동안 적용하였다. 이는 IV 백을 안구방 위의 소정의 높이로 들어올림으로써 수행된다. 실험에 따라 12-36시간 동안(또는 파열때까지) 더 높은 압력을 적용하였다. 저압 및 고압 적용시 둘 모두 동안 15분마나 2개의 사진을 찍었다. 두 번째 사진은 항상 분석 및 비디오 생성에 사용하였다.

비교를 위해 공막 영역을 계산하는데 Image J를 사용하였다. 손으로 그린 기능은 공막의 윤곽을 그리는 데만 사용하였다. 이들 측정을 후속 트레이스가 0.01 인치2 이상 변동하지 않는 영역을 생성할 때까지 수행하였다. 이는 유사한 계산된 값을 제시하는 Image J의 "임계값" 함수를 사용하여 일관성을 확인하였다. 손으로 그린 방식은 원하지 않는 각막 영역을 용이하게 빼기 위해 사용되었다. 측정된 공막 영역은 이후 초기 시점으로부터의 변화 백분율로 전환되었다(높은 압력이 처음 적용된 경우). 이들 값을 평균을 내고, 비교를 위해 표준 오차를 계산하였다.

눈 확장 시험 - 분할 눈 처리

분할 눈 확장 시험은 인큐베이션 및 조사 단계 동안을 제외하고는 전체 눈 시험 프로토콜을 따랐다. 분석을 포함한 다른 모든 방법은 유사하였다.

눈의 절반만 인큐베이션하기 위해, 담금 용액에 있는 동안 눈이 앉아 있도록 작은 플라스틱 스탠드를 사용하였다. 5-10분마다, 눈을 집어 들고 흔들어 인큐베이션 스탠드에 접촉하는 공막의 부분에 염료가 들어가도록 하였다. 처리된 부분과 처리되지 않은 부분 사이에 명백한 선을 유지하기 위해 적절한 배향으로 스탠드에 눈을 다시 놓도록 극도의 주의를 기울였다. 이는 30-60분의 과정에 걸쳐 이루어졌다.

조사는 2회 수행되었으며 - 한번은 LED의 중심을 각막 상에 그리고 두 번째는 대부분의 공막 상에 ICG 처리된 면 모두에서 수행되었다. 여기에서, D₂O만 눈에 떨어뜨려 건조를 방지하였다. 전체 2회의 10분 조사를 처리 면에 수행하였다.

눈 확장 설정은 스탠드 상의 눈의 배열을 제외하고는 전체 눈 시험과 일치하였다. 여기서, 카메라 사진에서 상이한 반쪽(처리된 부분 및 처리되지 않은 부분)이 동일하게 표시되도록 눈을 정렬하도록 주의를 기울였다. 비대칭 확장이 눈에서 보였고, 상기 설명된 영역 분석을 통해 포착되었다.

실시예 2. 결과 및 논의.

여기에서 일중항 산소를 생성하는 NIR 흡수 염료, 염료의 용해도를 돕는 첨가제 및 가교를 위한 일중항 산소의 이용 가능성을 향상시키기 위한 용매의 3개의 성분으로 구성된 제형을 설명한다. 이러한 3개의 성분 세트에는 본 발명의 설명된 목적을 위해 사용될 수 있는 많은 순열이 있으며, 이 중 일부는 성분을 완전히 생략한다. 그러나, 이들 실험에 대해, 유의한 양의 일중항 산소를 생성할 것으로 예상된 제형에 초점을 맞추었다. 구체적으로, FDA 승인 염료 인도시아닌 그린(ICG)은 양이온성 계면활성제 벤즈알코늄 클로라이드(BAC) 또는 소듐 요오다이드 및 중수(D₂O)와 함께 사용되었다. 이러한 제형은 방사선 조사시 공막의 성공적인 강화를 나타내었고 이는 향후 제형의 시작점을 표시한다.

ICG는 조사시 일중항 산소를 생성하는 잠재성을 갖고 상황에 따라 780-810 nm 범위의 λ_max를 갖는 NIR 흡수 헵타메틴 염료이다. 유사한 구조를 갖지만 할로겐을 함유하는 다른 유도체가 존재하며, 이들은 일중항 산소 생성 효율을 증가시키는 것으로 나타났다(예: IR-820 또는 "뉴 인도시아닌 그린(New Indocyanine Green)"). 이들은 또한 효과적인 발색단일 것이나; 이들은 FDA 승인을 받지 않았고, 따라서 본 발명의 초기 제형으로 선택되지 않았다. BAC는 다른 양이온성 계면활성제(알킬 암모늄 염, 폴리옥시에틸렌 알킬 아민, 아미드 연결된 알킬 아민, 알킬 이미다졸린 등)와 함께 수성 매질에서 염료의 용해도를 돕는다. 이들 첨가제를 사용한 경우 ICG의 향상된 용해도(더 높은 농도가 완전히 용해됨)가 관찰되었다. 소듐 요오다이드는 또한 ICG 용해도를 증가시키는 것으로 공지되어 있으나, BAC에서 더 큰 용해도 증가가 관찰되었고, 따라서 본 발명의 초기 제형에 대해 BAC를 선택하였다. 다른 할로겐 염도 ICG 용해도를 돕는 효과적인 첨가제가 될 수 있다. 최종적으로, 소 혈청 알부민(BSA)으로 관찰되는 바와 같이 ICG 농도를 변경시키기 위해 다른 생물학적 거대분자(지질, 단백질, 펩티드 등)가 사용될 수 있다. 이들 연구에 사용된 표준 제형은 용액 내 0.05 내지 5.0 mg/mL ICG 및 0.01% 내지 0.001% BAC로 구성되었다. D₂O는 일중항 산소의 수명 및 이에 따른 종의 가교 능력을 증가시키기 위해 용매로 선택되었다. 다른 중수소화(에탄올, 디메틸 설폭시드 등)는 일중항 산소 수명에서 유사한 증가를 생성할 것으로 예상된다. 눈에 대한 D₂O 노출은 짧은 노출 수명, 소량의 사용 및 다른 연구에서 관찰된 부작용의 결핍으로 인해 안전한 것으로 간주된다. 플루오르화 용매(퍼플루오로헥산, 퍼플루오로트리펜틸아민 등)가 더 많은 산소를 용해하는 능력 및 이들의 강력한 불활성으로 인해 또한 관심이 있다. 상기 영역에 더 많은 산소를 전달하는 것은 공막 가교를 향상시킨다.

시험관 내에서 ICG 및 유사체(IR-820)에 의한 일중항 산소 생성의 효율을 평가하기 위해, 일중항 산소 생성을 모니터링하였다. 일중항 산소의 존재하에서 감쇠하는 화합물인 1,3-디페닐이소벤조푸란(DPBF), 및 일중항 산소의 존재하에서 형광을 증가시키는 염료인 일중항 산소 센서 그린(SOSG)을 ICG 및 IR-820에 의한 일중항 산소 생성을 나타내는 마커로 사용하였다. DPBF 분석을 위해, H₂O 또는 D₂O에서 ICG 및 IR820의 활성이 관찰되었다. 모든 시험에서, 일중항 산소 생성이 관찰되었으며(도 4 및 5), 중수소화 용매에서 증가가 관찰되었다(도 5). SOSG 분석의 경우, H₂O 및 D₂O의 형광 턴온을 원추각막(각막 확장)을 치료하기 위해 UV 광과 함께 사용되는 FDA 승인 염료인 리보플라빈이 사용된 경우에 관찰된 것과 비교하였다. 모든 경우에, 525 nm에서 형광 방출의 증가가 관찰되었다(488nm 여기 사용). 그러나, 도 6에서 관찰된 바와 같이, D₂O의 존재하에서만 ICG 일중항 산소 생성은 리보플라빈의 존재하에서 관찰된 턴-온과 경쟁하기에 충분히 효율적이었다.

이들 화학적 결과를 물질 시스템으로 전달하기 위해, 콜라겐 가교가 물질을 더 단단하게 만들고 변화에 대한 저항성을 덜하게 하는 것으로 나타났기 때문에 콜라겐 함유 샘플의 강성 변화를 측정하였다. 특히, 영률을 측정하였으며, 이는 물질을 늘리는 데 더 많은 힘이 필요하기 때문에 가교 후에 증가할 것으로 예상되었다.

콜라겐을 가교하는 ICG의 능력은 소 젤라틴 시트에 ICG(1 mg/mL), 트리에탄올아민(TEOA = 90 mM) 및 둘베코 완충액을 함침시켜 초기에 시험하였다. 시트에서 12개의 스트립(1 cm x 6 cm)을 절단하고, 다음 조건에 대해 삼중 측정을 수행하였다: 미처리, 3분 조사, 5분 조사 및 10분 조사. 10분 조건은 겔의 탈수로 인해 결정적이지 않은 결과를 제공하였다. 인스트론 범용 시험기를 사용하여 영률을 측정하였다. 3분 및 5분 조사로부터의 측정은 유사한 값을 생성하였으며, 처리되지 않은 샘플과 결합하고 비교하였다. 처리된 샘플과 처리되지 않은 샘플 사이에 26%의 변화가 관찰되었다(도 3).

소 젤라틴에 대해 유의한 변화가 관찰되었으므로, 유사한 변화가 유도될 수 있는지 알아보기 위해 언스캘딩된(unscalded) 돼지 공막에 대해 처리 제형을 시험하였다. 돼지 공막은 본질적으로 더 단단한 물질이며, 이전 연구에 따르면 UV 광과 리보플라빈으로 처리되는 경우 영률에서 최소의 변화만 관찰되는 것으로 나타났다. 다시, 약 1 cm x 5-6 cm의 언스캘딩된 돼지 공막(Sierra For Medical Science)의 스트립을 절단하고, 이들을 ICG/BAC/D₂O 제형 및 조사에 적용하였다. 덱스트란(MW 약 40-45k) 용액에 담그는 것을 포함하여 샘플 탈수를 감소시키기 위한 시도에서 실험에 대한 여러 변형이 조사되었다. 이들 데이터를 집계하고 처리된 공막 및 처리되지 않은 공막을 비교하는 것은 리보플라빈 처리로 관찰된 것과 가까운 물질의 영률에서의 21% 증가를 발생시켰다(도 3). 이들 결과는 눈 확장 모델 시험을 추구하기 위한 본 발명의 제형 및 처리에서의 확인을 본 발명자에게 제공하였다.

눈 확장 시험은 이전에 각막 및 공막을 가교하는 이오신 Y의 능력을 입증하는 데 사용되었다. 공막을 가교하는 ICG의 능력을 평가하기 위해, 유사한 세트의 눈 확장 시험을 수행하였다. 실험 설정에서, 처리되지 않은 눈은 변형되지 않았으며 받은 대로 사용하였다. 처리된 눈은 제거된 각막의 상피층을 가졌으며, 이후 0.5-2시간 동안 ICG/BAC/D₂O 용액에서 인큐베이션하였다. 눈을 수화 상태로 유지하기 위해 2분마다 담금 용액 또는 D₂O의 점적을 적용하면서 각각 10분 동안 4개의 면에 대해 눈을 조사하였다. 이후, 둘 모두의 눈을 둘베코 완충액을 함유하는 챔버에 장착하고, 상승된 물 저장소에 연결된 얇은 바늘을 통해 적용되는 안구 내 압력에 적용시켰다. 이미지는 눈에 약 85 mm Hg 압력을 가하는 동안 12-36시간 동안 15분마다 포착하였다. 흥미롭게도, 모든 처리 사례에서, 각막은 확장 동안 ICG 층이 벗겨져 각막의 바깥 쪽으로의 큰 돌출을 발생시켰다. 그러나, 공막은 ICG 제형으로 처리되는 경우 훨씬 더 나은 모양을 지속적으로 유지하였다. 이러한 관찰을 정량화하기 위해, 초기 및 12시간 시점 동안 Image J를 사용하여 공막의 영역을 계산하였다(도 7(a-b)). 초기 시점으로부터의 확장을 계산하고, 백분율로 비교하였다. 이들 데이터를 집계하여 12시간 시점에서 처리된 눈 대 처리되지 않은 눈의 확장의 약 60%의 감소를 발생시켰다(도 7(b)).

이들 실험을 벤즈알코늄 클로라이드(BAC) 대신 ICG 용해를 돕는 첨가제로서 소듐 요오다이드(NaI)를 사용하여 반복하였다. 도 8에 제시된 바와 같이, 12시간 및 24시간 둘 모두의 시점은 눈의 처리된 부분과 처리되지 않은 부분 사이의 확장에서 각각 약 62% 및 약 70%의 감소를 나타내었다.

이들 실험을 첨가제로서 소듐 요오다이드(NaI) 및 D₂O를 사용하고 대조군 눈을 NIR 광으로 처리하여 반복하였다. 도 9에 제시된 바와 같이, 12시간 및 24시간 시점은 완전히 처리된 눈 및 NIR 광만 처리된 눈 사이의 확장에서 각각 약 69% 및 약 72%의 감소를 나타내었다. 이는 NIR 광이 확장 감소를 유도하기에 충분하지 않으며 ICG가 처리에 필요한 것을 나타내었다.

내부 표준과 관련하여 이들 결과를 추가로 검정하기 위해, 두 번째 검정을 개발하였다. 이러한 검정에서, 눈의 절반만이 처리를 받은 반면, 나머지 절반은 미처리된 채로 두어 "분할" 눈을 제공하였다. 이는 눈을 스탠드에 설치하고 전체 30-60분 동안 5-10분마다 이를 위아래로 덩킹(dunking)하여 달성하였다. 그렇지 않으면, 전체 눈 처리 시험에 사용된 것과 동일한 눈 확장 설정 및 데이터 분석을 사용하였다. 처리된 성분 및 처리되지 않은 성분 둘 모두를 동일한 눈에 통합시킴으로써, 분할 눈 접근법은 생물학적 변동성을 감소시켰고, 단일 눈에서 비대칭 확장을 허용하여, 치료의 유용성을 강력히 나타내었다. 도 10(a)는 처리된 면에 비해 처리되지 않은 면의 유의한 확장을 명백히 나타낸다. 이러한 변화를 정량화하면, 12시간 및 24시간 시점 둘 모두에서 처리되지 않은 면에 비해 처리된 면의 확장에서 약 50% 감소가 관찰되었다(도 10(b)).

실시예 3: 예측.

진행성 고도 근시를 갖는 환자에 후 테논하 주사에 의해 전달되는 ICG 제형을 투여한다. 대안적으로, ICG 제형은 맥락막 위 공간으로, 정맥 내로 또는 안구뒤 주사에 의해 주사될 수 있다. 주사 후 30-60분까지, ICG 제형이 후 공막으로 확산될 수 있는 적절한 시간을 허용하면, 환자는 810 nm 레이저(예를 들어, Iridex, Inc, Mountain View, CA에 의한 The OcuLight® SL 및 OcuLight SLx 810 nm 고체상 레이저)에 앉았다. 컨택트 렌즈를 국소 마취하에 각막에 배치한다. 다음으로, 레이저 에너지는 후 공막이 처리되는 후극 영역으로 향한다. IR 광은 안구 매질, 망막 및 맥락막을 통해 통과할 때 부분적으로만 흡수되므로, 공막으로 전달되어 여기서 이는 ICG 제형을 활성화시킨다. 결과적인 일중항 산소 생성은 공막 가교에 영향을 미치고 공막 계수를 증가시킨다. ICG 제형의 주사 및 후속 조사 둘 모두는 지시된 경우 공막의 다른 영역으로 향할 수 있다.

수술 후, 환자는 축 길이 및 후 공막 윤곽에서의 변화를 모니터링한다. 근시 진행을 나타내는 추가 변화가 발생하면, ICG 제형 주사 및 810 nm 조사가 반복될 수 있다.

실시예 4: 예측.

심부 박테리아성 각막염을 갖는 환자는 국소 ICG 제형을 투여받는다. ICG 제형의 심부 각막으로의 확산을 위해 충분한 시간을 기다린 후, 환자는 ICG 제형을 활성화하기 위해 감염된 영역을 향한 810 nm 레이저 조사로 처리한다. 결과적인 일중항 산소의 생성은 각막에서 감염성 제제(들)을 사멸시킨다.

실시예 5: 예측.

후극에 맥락막 흑색종이 있는 환자에 종양으로의 직접 주사 또는 정맥 내 투여에 의해 ICG 제형을 투여한다. 다음으로, 810 nm 레이저를 사용하여 종양을 조사한다. 일중항 산소의 생성은 흑색종 세포의 사멸을 발생시킨다.

실시예 6: Y가 양이온성 헤테로아릴 모이어티인 염료의 사용에 대한 실험

Y가 양이온성 헤테로아릴 모이어티인 다양한 염료를 또한 상기 기재된 것과 유사한 조건하에서 일중항 산소를 발생시키는 이들의 능력에 대해 평가하였다(도 13 참조).

실시예 6.1: IR-1061-피리디늄 합성:

10 mL 화염 건조된 둥근 바닥 플라스크에 교반 막대 및 25 mg의 IR-1061을 채우고, 여기에 1 mL의 건조 피리딘을 첨가하였다. 반응물을 아르곤 하에서 가열하여 비등시키고, 용액이 암적색으로부터 녹갈색으로 변하면 열을 제거하였다. 이 시점에, 화합물을 디클로로메탄(DCM) 중 0-5% MeOH 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 정제 동안의 분해로 인해 생성물은 깨끗하게 정제될 수 없었다. 모든 다른 시도된 정제 조건은 동일 결과를 제공하였다. 낮은 용해도 및 오염 종으로 인해, 해석 가능한 NMR을 획득하지 못했지만, 합리적으로 깨끗한 질량 분광법 흔적을 획득하였다. MS (MALDI-TOF): C₄₉H₃₈NS₂+에 대해 계산된 (m/z): 704.24 (m-1). 관측치 704.056 (m-1, 아마도 이중 양전하를 완화하기 위한 양성자의 손실로 인함).

실시예 6.2: IR-1061-C-결합된 피리디늄 합성

실시예 6.3: IR-1061-아크리디늄 합성:

10 ml 둥근-바닥 플라스크에 교반 막대, 25 mg의 IR-1061(1 당량) 및 60 mg의 아크리딘(10 당량)을 채웠다. 2 밀리리터의 아니솔을 첨가하고, 반응물을 아르곤 하에서 가열하여 비등시켰다. 색상이 적색으로부터 황색 색조의 갈색으로 변하면 열을 제거하였다. 추가 가열로 녹색 분해 생성물의 형성을 발생시켰다. 반응 혼합물을 실리카 플러그에 로딩하고, DCM을 이용한 아니솔 및 임의의 비극성 화합물을 용리시킨 후, 관심 염료를 함유하는 극성 분획을 DCM 중 5% MeOH로 용리시켰다. 펌핑 후, 이러한 극성 분획을 DCM에 재현탁시키고, 실리카 겔 컬럼에 로딩하고, 이를 DCM 중 0-2% MeOH 구배로 용리시켰다. 20 mg의 순수한 생성물을 갈색-황색 화합물로 수집하여 64%의 수율 백분율을 제공하였다. ¹H-NMR: 7.75 (m, 2H), 7.68-7.60 (m, 12H), 7.52-7.42 (m, 14 H), 6.99 (t, 2H) 6.91 (d, 2H), 6.65 (t, 2H), 6.59 (d, 2H), 6.28 (m, 1H), 2.84 (t, 2H), 2.56 (t, 2H), 1.95 (m, 2H) MS (ESI-TOF): C₅₇H₄₂NS₂+에 대해 계산된 (m/z): 804.275 (m-1). 관측치 804.277 (m-1, 이중 양전하를 완화시키기 위한 양성자의 손실로 인함).

실시예 6.4: IR-1061-아크리디늄 BArF 합성:

IR-1061 BarF^-를 합성하고, 이전에 기재된 방식으로 정제하였다. 분리 후, 25 mg의 IR-1061 BArF(1 당량)를 교반 막대 및 29.3 mg의 아크리딘(10 당량)과 함께 10 ml 둥근-바닥 플라스크에 첨가하였다. 2 밀리리터의 아니솔을 첨가하고, 반응물을 아르곤 하에서 가열하였다. 색상이 적색으로부터 황색 색조 갈색으로 변하면 열을 제거하였다. 추가 가열로 녹색 분해 생성물의 형성을 발생시켰다. 반응 혼합물을 DCM에 취하고, 물로 3회 및 염수로 1회 추출하였다. DCM 분획을 거의 건조때까지 펌핑한 후, DCM에 재현탁하고, 실리카 겔 컬럼에 로딩하였다. 생성물을 DCM 중 0-1% MeOH 구배로 용리시켰다. 12 mg의 순수한 생성물을 갈색-황색 화합물로 수집하여 43%의 수율 백분율을 제공하였다. NMR 및 질량 분광 데이터는 IR-1061-아크리디늄 테트라플루오로보레이트의 것과 일치하였으나, BArF 반대이온을 사용하는 MALDI에서 유의한 피크 확장이 관찰되었다. ¹H-NMR: 7.75 (m, 2H), 7.68-7.60 (m, 12H), 7.52-7.42 (m, 14 H), 6.99 (t, 2H) 6.91 (d, 2H), 6.65 (t, 2H), 6.59 (d, 2H), 6.28 (m, 1H), 2.84 (t, 2H), 2.56 (t, 2H), 1.95 (m, 2H) MS (MALDI): C₅₇H₄₂NS₂+에 대해 계산된 (m/z): 804.275 (m-1). 관측치 804.5 (m-1, 이중 양전하를 완화시키기 위한 양성자의 손실로 인함).

실시예 6.5: 결과

티오피릴륨 염료 IR-1061을 이의 NIR 흡수 스펙트럼으로 인해 초기 실험에 대해 선택하였다.

초기 작업은 IR-1061 유도체의 세트를 사용하여 수행하였다: IR-1061-피리딘 및 IR-1061-피리디늄으로 본원에서 언급됨. 1 W cm^-2 980 nm 레이저를 사용하여 30분의 조사 후, DPBF 신호의 유의한 감소가 어두운 대조군에 비해 관찰되었으며, 이는 일중항 산소 민감화가 발생하였음을 시사한다(도 14(a)). 비교시, 모 염료인 IR-1061은 동일 조건하에서 조사하였고, DPBF 신호의 유의한 변화가 관찰되지 않았다(도 14(b)). 이는 설계된 염료가 이전에 접근할 수 없었던 파장에서 새로운 반응성을 가졌으나, 추가 특성규명이 필요함을 시사하였다.

불행히도, IR-1061-피리디늄은 물의 존재하에서 불안정하였다. 수화에 대한 IR-1061-피리디늄의 민감성을 극복하기 위한 시도에서, 피리딘 전하 이동 파트너를 아크리딘으로 교환하였으며, 이는 이의 추가 벌크로 인해 물 첨가로부터 염료를 보호할 것으로 예상되었다.

IR-1061-피리디늄과 마찬가지로, IR-1061-아크리디늄을 1 W cm^-2 980 nm 레이저를 사용하여 DPBF의 존재하에서 CDCl₃에서 조사하였다(도 15(a)). 비교로서, 유사한 조사를 1.8 W cm^-2 1064 nm 레이저를 사용하여 수행하였다(도 16). 조사 파장 및 조건의 총체적 효과는 도 15(a-c), 및 도 16-18에서 관찰된다.

공정이 일중항 산소 매개인지 확인하기 위해, 산소가 결여된 동결-펌프-해동 샘플의 조사를 수행하였다. 이러한 조사는 DPBF 신호에 변화를 생성시키지 않았으며(도 15(b)), 이는 공정이 일중항 산소 매개라는 생각과 일치한다. 반응의 범위를 평가하기 위해, 염료를 일련의 중수소화 용매에서 조사하였다. 톨루엔과 같은 비극성 용매에서, 일중항 산소 생성이 관찰되지 않았다. DMSO와 같은 극성 비양자성 용매에서, 염료의 조사는 감소된 DPBF 분해뿐만 아니라 광표백을 발생시켰다. 물에서, 클로로포름에서 관찰된 것과 유사한 DPBF 분해 속도는 높은 수준의 광표백을 동반하였다(도 15(c)). 강한 산 및 염기 둘 모두는 조사 전에 염료 불안정성 및 표백을 발생시켰다. 반대이온을 BF₄ ^-에서 BarF^-로 교환하는 것은 용해도의 증가를 발생시켰으나, 또한 광선민감화 능력의 현저한 감소를 발생시켰다.

본 문헌에 인용되거나 기재된 각각의 특허, 특허 출원 및 간행물은 각각의 그 전체내용이 모든 목적상 또는 적어도 인용된 목적을 위해 또는 인용된 맥락에서 참조로서 본원에 포함된다.

Claims

조직의 기계적 및/또는 화학적 특성을 변경하거나, 눈의 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 산소의 존재하에서 근적외선 광으로 근적외선(NIR) 광활성 직접 처리 조성물을 조사하는 것을 포함하며,
상기 근적외선(NIR) 광활성 직접 처리 조성물이 산소의 존재하에서 근적외선 광을 이용하여 조사하는 경우 일중항 산소를 발생시키는 근적외선 염료를 포함하고;
상기 근적외선(NIR) 광활성 직접 처리 조성물이 조직에 인접(접촉)하거나 조직을 침투하고;
상기 조사가 조직의 기계적 및/또는 화학적 특성의 변화를 발생시키거나 상기 조사가 눈의 질환의 치료를 발생시키는,
방법.
제1항에 있어서, 기계적 및/또는 화학적 특성이 조직의 인장 강도, 압축 강도, 굴곡 강도, 계수, 연신율 또는 인성인 방법.
제1항에 있어서, 조직이 안구 조직인 방법.
제3항에 있어서, 안구 조직이 각막, 공막 또는 사상판의 적어도 일부를 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 환자가 퇴행성 근시, 정근시(regular myopia), 공막포도종, 원추각막 또는 녹내장 중 하나 이상을 포함하는 안구 변형 질환을 갖거나 이들이 발생할 위험이 있는 방법.
제1항에 있어서, 근적외선(NIR) 광활성 직접 처리 조성물을 국소적으로 또는 주사에 의해 환자의 조직에 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 근적외선(NIR) 흡수 염료가 하기 구조 또는 이의 회전 또는 입체형태 이성질체 또는 염을 포함하는 방법:

,
상기 식에서,
L₁, L₂, L₃, L₅, L₆ 및 L₇은 치환되거나 비치환된 메틴이고, 여기서 선택적 치환기는 독립적으로 C_1-6 알킬 또는 C_2-6 알케닐이거나; L₁ 및 L₃, 또는 L₃ 및 L₅, 또는 L₅ 및 L₇은 C_2-4 알킬렌 또는 C_2-4 알케닐렌 치환기와 연결되어 5 내지 7원 고리를 형성할 수 있고;
Z¹ 및 Z² 각각은 독립적으로 또 다른 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 선택적으로 융합된 5 또는 6원 질소 함유 헤테로사이클릭 고리이고;
Q₁ 및 Q₂ 각각은 독립적으로 H 또는 5 또는 6원 질소 함유 헤테로사이클릭 고리 및/또는 선택적으로 융합된 아릴 또는 헤테로아릴 고리 상에 위치된 치환기이고, 각각의 선택적 치환기는 선택적으로 치환되는 C_1-12 알킬, -[CH₂-CH₂-O-]_1-6R¹⁰, C_2-12 알케닐, 폴리글리콜 선택적 치환 5 또는 10원 아릴 또는 헤테로아릴기, 할로(플루오로, 클로로, 브로모, 요오도), 니트로, 시아노, -(C_0-12알킬) 설포네이트 또는 이의 염, -(C_0-12알킬) 설페이트 또는 이의 염, -(C_0-12알킬)포스페이트 또는 이의 염, -(C_0-12알킬)하이드록시, -(C_0-12알킬)알콕시, -(C_0-12알킬)아릴옥시, -(C_0-12알킬)NHSO₃R₁₀ 또는 이의 염, -(C_0-12알킬)COOR¹⁰ 또는 이의 염, -(C_0-12알킬)CON(R¹⁰)₂, -(C_0-12알킬)N(R¹⁰)₂ 또는 이의 염, -(C_0-12알킬)보레이트를 포함하고,
R₁ 및 R₂는 독립적으로 C_1-12 알킬, -[CH₂-CH₂-O-]_1-6R¹⁰, -(C_0-12알킬)아미노산 잔기, 또는 5 또는 6원 고리형 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 하나 이상의 -(C_0-12알킬)(SO₃)-R¹⁰ 또는 이의 염, -(C_0-12알킬)(SO₄)-R¹⁰ 또는 이의 염, -(C_0-12알킬)(PO₄)-R¹⁰ 또는 이의 염, -(C_0-12알킬)OR¹⁰, -(C_0-12알킬)NHSO₃R¹⁰ 또는 이의 염, -(C_0-12알킬)COOR¹⁰ 또는 이의 염, -(C_0-12알킬)CON(R¹⁰)₂, -(C_0-12알킬)N(R¹⁰)₂ 또는 이의 염 또는 -(C_0-12알킬)보레이트 또는 보레이트 에스테르로 선택적으로 치환될 수 있고;
R¹⁰은 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬이고;
Y는 H, 또는 선택적으로 치환되는 아민, 선택적으로 치환되는 알킬, 선택적으로 치환되는 알콕시, 선택적으로 치환되는 아릴, 선택적으로 치환되는 헤테로아릴, 선택적으로 치환되는 아릴옥시, 선택적으로 치환되는 헤테로아릴옥시, 할로겐, 또는 선택적으로 치환되는 양이온성 헤테로아릴 모이어티이다.
제7항에 있어서,
(a) Z₁ 및 Z₂의 5 또는 6원 질소 함유 헤테로사이클릭 고리가 독립적으로 피롤 고리, 이미다졸 고리, 이소티아졸 고리, 이속사졸 고리, 옥사디아졸 고리, 옥사졸 고리, 피라졸 고리, 피리미딜, 티아졸 고리, 셀레나졸 고리, 티아디아졸 고리, 트리아졸 고리 또는 피리딘 고리를 포함하고/하거나;
(b) Z₁ 및 Z₂의 5 또는 6원 질소 함유 헤테로사이클릭 고리가 독립적으로 페닐, 나프틸, 피리디닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, N-알킬-벤조인돌레닌, 디벤조푸라닐 또는 디벤조티오페닐에 융합되고/되거나;
(c) Z₁ 및 Z₂가 독립적으로 벤즈이미다졸 고리, 벤즈인돌 고리, 벤조인돌레닌 고리, 벤족사졸 고리, 벤조티아졸 고리, 푸로피롤 고리, 이미다졸 고리, 이미다조퀴녹살린 고리, 인돌레닌 고리, 인돌리진 고리, 이속사졸 고리, 나프티미다졸 고리, 나프토티아졸 고리, 나프톡사졸 고리, 옥사졸로카르바졸 고리, 옥사졸 고리, 옥사졸로디벤조푸란 고리, 피롤로피리딘 고리, 피리딘 고리, 퀴놀린 고리, 퀴녹살린 고리, 티아졸 고리 또는 나프토이미다졸 고리를 포함하는,
방법.
제7항에 있어서, 근적외선(NIR) 흡수 염료가 하기 구조 또는 이의 회전 또는 입체형태 이성질체 또는 염을 포함하는 방법:

,
상기 식에서,
Z₃ 및 Z₄ 각각은 독립적으로 -CR¹¹R¹², -NR¹¹, -O-, -S- 또는 -Se-이고(Z₃ 및 Z₄ 각각은 독립적으로 바람직하게는 --CR¹¹R¹², -NR¹¹, -O- 또는 -S-이고, Z₃ 및 Z₄ 각각은 독립적으로 더욱 바람직하게는 -CR¹¹R¹², -O- 또는 -S이고, Z₃ 및 Z₄ 각각은 독립적으로 더욱 바람직하게는 --CR¹¹R¹² 또는 -O-이고, Z₃ 및 Z₄ 각각은 독립적으로 가장 바람직하게는 -CR¹¹R¹²임);
Z₅ 및 Z₆ 각각은 독립적으로 바람직하게는 페닐, 나프틸, 피리디닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, N-알킬-벤조인돌레닌, 디벤조푸라닐 또는 디벤조티오페닐이고,
R¹¹ 및 R¹² 각각은 독립적으로 C_1-6 알킬, 바람직하게는 메틸이고;
Q₁ 및 Q₂는 독립적으로 바람직하게는 H, -COOH 또는 이의 염, 또는 -SO₃H 또는 이의 염이다.
제7항에 있어서, 근적외선(NIR) 흡수 염료가 하기 구조 또는 이의 회전 또는 입체형태 이성질체 또는 염을 포함하는 방법:

,
상기 식에서, Z₃ 및 Z₄ 각각은 독립적으로 -CR¹¹R¹², -NR¹¹, -O-, -S- 또는 -Se-이고(Z₃ 및 Z₄ 각각은 독립적으로 바람직하게는 --CR¹¹R¹², -NR¹¹, -O- 또는 -S-이고, Z₃ 및 Z₄ 각각은 독립적으로 더욱 바람직하게는 -CR¹¹R¹², -O- 또는 -S이고, Z₃ 및 Z₄ 각각은 독립적으로 더욱 바람직하게는 --CR¹¹R¹² 또는 -O-이고, Z₃ 및 Z₄ 각각은 독립적으로 가장 바람직하게는 -CR¹¹R¹²임);
R¹¹ 및 R¹² 각각은 독립적으로 C_1-6 알킬, 바람직하게는 메틸이고;
m은 1, 2 또는 3이고;
Q₁ 및 Q₂는 독립적으로 바람직하게는 H, -COOH 또는 이의 염, 또는 -SO₃H 또는 이의 염이다.
제1항에 있어서, 근적외선(NIR) 흡수 염료가 하기 구조 또는 이의 회전 또는 입체형태 이성질체 또는 염을 포함하는 방법:

,
상기 식에서, R₁ 및 R₂는 독립적으로 -(C_1-12알킬)(SO₃)H 또는 이의 염 또는 -(C_1-12알킬)COOH 또는 이의 염이다.
제1항에 있어서, 근적외선(NIR) 흡수 염료가 하기 구조 또는 회전 또는 입체형태 이성질체 또는 이의 회전 또는 입체형태 이성질체 또는 대안적 염을 포함하는 방법:

.
제1항에 있어서, 근적외선(NIR) 흡수 염료가 하기 구조 각각 또는 이의 회전 또는 입체형태 이성질체 또는 염을 포함하는 방법:

,
상기 식에서,
L₁, L₂, L₃, L₅, L₆ 및 L₇은 치환되거나 비치환된 메틴이고, 여기서 선택적 치환기는 독립적으로 C_1-6 알킬 또는 C_2-6 알케닐이거나; L₁ 및 L₃, 또는 L₃ 및 L₅, 또는 L₅ 및 L₇은 C_2-4 알킬렌 또는 C_2-4 알케닐렌 치환기와 연결될 수 있고;
R_A1, R_A2, R_A3, R_A4, R_B1, R_B2, R_B3 및 R_B4는 각각 독립적으로 H, 중수소 또는 삼중수소, C_1-12 알킬, -[CH₂-CH₂-O-]_1-6 R¹⁰, C_2-12 알케닐, 폴리글리콜 선택적 치환 5 또는 10원 아릴 또는 헤테로아릴기, 할로(플루오로, 클로로, 브로모, 요오도), 니트로, 시아노, -(C_0-12알킬) 설포네이트 또는 이의 염, -(C_0-12알킬) 설페이트 또는 이의 염, -(C_0-12알킬)포스페이트 또는 이의 염, -(C_0-12알킬)하이드록시, -(C_0-12알킬)알콕시, -(C_0-12알킬)아릴옥시, -(C_0-12알킬)NHSO₃R¹⁰ 또는 이의 염, -(C_0-12알킬)COOR¹⁰ 또는 이의 염, -(C_0-12알킬)CON(R¹⁰)₂ 또는 이의 염, -(C_0-12알킬)N(R¹⁰)₂ 또는 이의 염, -(C_0-12알킬)보레이트이고;
n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 2이고;
R¹⁰은 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬이고;
Y는 H, 또는 선택적으로 치환되는 아민, 선택적으로 치환되는 알킬, 선택적으로 치환되는 알콕시, 선택적으로 치환되는 아릴, 선택적으로 치환되는 헤테로아릴, 선택적으로 치환되는 아릴옥시, 선택적으로 치환되는 헤테로아릴옥시, 할로겐, 또는 선택적으로 치환되는 양이온성 질소 함유 헤테로아릴 모이어티이다.
제13항에 있어서, 근적외선(NIR) 흡수 염료가 하기 구조 또는 이의 회전 또는 입체형태 이성질체 또는 염을 포함하는 방법:

,
상기 식에서, m은 1, 2 또는 3이다.
제13항에 있어서, R_A1, R_A4, R_B1 및 R_B4가 H 또는 이의 동위원소이고, R_A2, R_A3, R_B2 및 R_B3가 아릴, 헤테로아릴 또는 분지된 알킬, 바람직하게는 페닐, 피리디닐 또는 tert-부틸인 방법.
제7항에 있어서, Y가 H, 또는 선택적으로 치환되는 아민, 선택적으로 치환되는 알킬, 선택적으로 치환되는 알콕시, 선택적으로 치환되는 아릴, 선택적으로 치환되는 헤테로아릴, 선택적으로 치환되는 아릴옥시, 선택적으로 치환되는 헤테로아릴옥시, 또는 할로겐인 방법.
제13항에 있어서, Y가 H, 또는 선택적으로 치환되는 아민, 선택적으로 치환되는 알킬, 선택적으로 치환되는 알콕시, 선택적으로 치환되는 아릴, 선택적으로 치환되는 헤테로아릴, 선택적으로 치환되는 아릴옥시, 선택적으로 치환되는 헤테로아릴옥시, 또는 할로겐인 방법.
제7항에 있어서, Y가 선택적으로 치환되는 양이온성 헤테로아릴 고리 모이어티이고, 헵타메틴 결합이 선택적으로 치환되는 양이온성 헤테로아릴 고리 모이어티에 직교 커플링되며, 바람직하게는 하기를 포함하는 방법:
(a) 선택적으로 치환되는 아크리디늄, 벤족사졸륨, 벤조티아졸륨, 이미다졸륨, 이속사졸륨, 이소퀴놀리늄, 이소티아졸륨, 나프토이미다졸륨, 나프토티아졸륨, 나프톡사졸륨, 옥사졸륨, 피라지늄, 피라졸륨, 피리디뮴, 피리디늄, 퀴놀리늄, 테트라지늄, 테트라졸륨, 티아졸륨, 트리아지늄, 트리아졸륨, 벤조피라지늄, 벤조피리디뮴, 벤조피리디늄, 나프토피라지늄, 나프토피리디뮴, 벤조피리디늄, 벤조트리아지늄, 나프토트리아지늄 모이어티, 피릴륨, 크로메닐륨, 잔틸륨 모이어티, 티오피릴륨, 티오크로메닐륨 또는 티옥산틸륨 모이어티; 또는
(b) 하기의 선택적으로 치환되는 구조:

.
제13항에 있어서, Y가 선택적으로 치환되는 양이온성 헤테로아릴 고리 모이어티이고, 헵타메틴 결합이 선택적으로 치환되는 양이온성 헤테로아릴 고리 모이어티에 직교 커플링되며, 바람직하게는 하기를 포함하는 방법:
(a) 선택적으로 치환되는 아크리디늄, 벤족사졸륨, 벤조티아졸륨, 이미다졸륨, 이속사졸륨, 이소퀴놀리늄, 이소티아졸륨, 나프토이미다졸륨, 나프토티아졸륨, 나프톡사졸륨, 옥사졸륨, 피라지늄, 피라졸륨, 피리디뮴, 피리디늄, 퀴놀리늄, 테트라지늄, 테트라졸륨, 티아졸륨, 트리아지늄, 트리아졸륨, 벤조피라지늄, 벤조피리디뮴, 벤조피리디늄, 나프토피라지늄, 나프토피리디뮴, 벤조피리디늄, 벤조트리아지늄, 나프토트리아지늄 모이어티, 피릴륨, 크로메닐륨, 잔틸륨 모이어티, 티오피릴륨, 티오크로메닐륨 또는 티옥산틸륨 모이어티; 또는
(b) 하기의 선택적으로 치환되는 구조:

.
제1항에 있어서, 조사가 800 nm 내지 1400 nm 범위의 파장을 갖는 광으로 수행되는 방법.
제1항에 있어서, 근적외선(NIR) 광활성 직접 처리 조성물이,
(a) UV-VIS 및 근적외선 범위의 광학 스펙트럼에서 광학적으로 투명하거나;
(b) 유사한 산소 분압하에서 H₂O보다 큰 산소 용해도를 제공하거나(바람직하게는, 플루오르화 또는 퍼플루오르화 용매);
(c) 중수소화 용매, 바람직하게는 D₂O이거나 이를 포함하거나;
(d) 조사 전 또는 동안 바람직하게는 용해된 산소가 조성물에서의 산소의 포화 한계의 적어도 50% 이내의 수준이 되도록 산소화되거나;
(e) (a)-(d) 중 2개 이상의 조합인 생체적합성 용매를 추가로 포함하는,
방법.
제1항에 있어서, 근적외선(NIR) 광활성 직접 처리 조성물이 근적외선 염료의 용해도를 향상시키고, 바람직하게는 독립적으로 직접 처리 조성물의 전체 중량에 대해 1 wt% 내지 약 50 wt%의 수준으로 존재하는 첨가제, 바람직하게는 계면활성제 또는 알칼리 금속 염을 추가로 포함하는 방법.
하기를 포함하는 조성물:
(a) 800 nm 내지 1400 nm의 범위의 파장에서 산소의 존재하에서 광이 조사되는 경우 일중항 산소를 발생시키는 근적외선(NIR) 흡수 염료를 포함하는 화합물; 및
(b) 하기 중 하나 이상:
(i) 광학적으로 투명한 생체적합성 용매;
(ii) 유사한 산소 분압하에서 H₂O에서의 산소 용해도보다 큰 산소 용해도를 갖는 생체적합성 용매, 바람직하게는 플루오르화 또는 퍼플루오르화 용매; 또는
(iii) 첨가제, 바람직하게는 계면활성제 또는 알칼리 금속염의 부재하에서의 근적외선(NIR) 흡수 염료의 용해도보다 높은 상기 용매에서의 근적외선(NIR) 흡수 염료의 용해도를 제공하고, 바람직하게는 독립적으로 직접 처리 조성물의 전체 중량에 대해 100 ppm 내지 0.1 wt%, 0.1 w% 내지 0.5 wt%, 0.5 wt% 내지 1 wt%, 1 wt% 내지 1.5 wt%, 1.5 wt% 내지 2 wt%, 2 wt% 내지 3 wt%, 3 wt% 내지 4 wt%, 4 wt% 내지 5 wt%, 5 wt% 내지 7.5 wt%, 7.5 wt% 내지 10 wt%, 10 wt% 내지 15 wt%, 15 wt% 내지 20 wt%, 20 wt% 내지 25 wt%, 25 wt% 내지 30 wt%, 30 wt% 내지 40 wt%, 40 wt% 내지 50 wt%의 범위, 또는 상기 범위 중 2개 이상의 의해 정의된 범위의 수준으로 존재하는 첨가제를 포함하는 생체적합성 용매;
(iv) 생체적합성, 중수소화 용매, 바람직하게는 D₂O;
(v) 주위 대기 공기에 노출되는 경우 산소의 평형 농도보다 높은 수준으로 용해된 산소를 포함하는 생체적합성 용매; 또는
(vi) (i) 내지 (v) 중 2개 이상의 조합.