JP2022514127A - 眼の治療のための化合物および組成物 - Google Patents

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Abstract

本開示は、電磁波照射への曝露に応答して角膜において架橋結合を生じさせる化学実体（例えば、化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくはプロドラッグ）を特徴とする。本開示はまた、該化学実体を含有する組成物、ならびに該化学実体を使用および作製する他の方法を特徴とする。該化学実体は、例えば、疾患、障害、または状態を有する対象（例えば、ヒト）を治療するのに有用であり、ここで、角膜の異常な形状（例えば、角膜の菲薄化、例えば、角膜の両側性菲薄化、例えば、角膜の中央、中心傍、もしくは周辺の両側性菲薄化;または角膜の急峻化（例えば、隆起））が、該疾患、障害、または状態の病態および/または症状および/または進行に寄与している。そのような疾患、障害、または状態の非限定的な例には、（i）角膜拡張性障害、（ii）視覚状態、および（iii）前述のいずれかまたはここで開示されるいずれかの続発症または併存症である疾患、障害、または状態が挙げられる。そのような疾患、障害、または状態のさらに具体的な非限定的な例には、円錐角膜、球状角膜、ペルーシド角膜辺縁変性、角膜拡張症（例えば、術後拡張症、例えば、LASIK後拡張症）、テリエン周辺角膜変性、近視、遠視、乱視、不正乱視、および老視が挙げられる。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、2018年12月4日に出願された米国特許仮出願第62/775,305号の恩典を主張し、参照によりその全体を本明細書に組み入れる。
技術分野
本開示は、電磁波照射への曝露に応答して角膜において架橋結合を生じさせる化学実体（例えば、化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくはプロドラッグ）を特徴とする。本開示はまた、該化学実体を含有する組成物、ならびに該化学実体を使用および作製する他の方法を特徴とする。化学実体は、例えば、疾患、障害、または状態を有する対象（例えば、ヒト）を治療するのに有用であり、ここで、角膜の異常な形状（例えば、角膜の菲薄化、例えば、角膜の両側性菲薄化、例えば、角膜の中央、中心傍、もしくは周辺の両側性菲薄化;または角膜の急峻化（例えば、隆起））が、該疾患、障害、または状態の病態および/または症状および/または進行に寄与している。そのような疾患、障害、または状態の非限定的な例には、（i）角膜拡張性障害（corneal ectatic disorder）、（ii）視覚状態、および（iii）前述のいずれかまたは本明細書において開示されるいずれかの続発症または併存症である疾患、障害、または状態が挙げられる。そのような疾患、障害、または状態のさらに具体的な非限定的な例には、円錐角膜、球状角膜、ペルーシド角膜辺縁変性（pellucid marginal degeneration）、角膜拡張症（例えば、術後拡張症（post-operative ectasia）、例えば、LASIK後拡張症（post-LASIK ectasia））、テリエン周辺角膜変性、近視、遠視、乱視、不正乱視、および老視が挙げられる。
背景
近視、円錐角膜、および遠視などの様々な眼障害は、角膜の異常な形状を伴う。例えば、レーザー角膜切削形成術（LASIK）は、角膜を通過する光が眼の後ろに位置する網膜上に適切に集束されるように角膜を再形成する多くの矯正治療の1つである。角膜の異常な形状に対処する特定の治療の成功は、治療が適用された後の角膜構造の変化の安定性に依存する。
治療は角膜の所望の整形を最初に達成し得るが、角膜内のコラーゲン原線維が所望の整形が達成された後に変化し続ける場合、角膜の整形の所望の効果は少なくとも部分的に低減または逆転され得る。例えば、LASIK手術によって引き起こされる角膜の菲薄化および脆弱化に起因して、LASIK後拡張症として知られる合併症が起こり得る。LASIK後拡張症では、角膜に進行性急峻化（隆起）が認められる。整形後の角膜の構造を強化および安定化するために、いくつかの治療ではまた、角膜組織内の架橋結合が開始され得る。例えば、光感作剤（例えば、リボフラビン）が架橋剤として角膜に適用される。架橋剤が角膜に適用されると、架橋剤は光源（例えば、紫外線（UV）光）によって活性化されて、それにより、架橋剤が、角膜内の遊離酸素ラジカル（例えば、一重項酸素）および/または他のラジカルの放出を引き起こすのに十分なエネルギーを吸収する。ラジカルは、放出されると、角膜コラーゲン原線維間に共有結合を形成し、それによって角膜コラーゲン原線維を架橋させ、角膜の構造を強化および安定化する。
架橋剤によって引き起こされる有利な構造変化のために、架橋剤は、いくつかの治療の主要な局面として適用され得る。例えば、円錐角膜を治療するために架橋剤が適用され得る。角膜内の屈折変化を誘発して、近視、遠視、乱視、不正乱視、老視などのような障害を矯正するために、架橋結合治療が使用され得る。
2011年3月18日に出願された米国特許出願公開第2011/0237999号（特許文献1）、2012年4月3日に出願された米国特許出願公開第2012/0215155号（特許文献2）、2014年5月19日に出願された米国特許出願第2014/0343480号（特許文献3）、2012年10月31日に出願された米国特許出願第2013/0060187号（特許文献4）、2011年4月13日に出願された国際特許出願公開第2011/130356号（特許文献5）、2015年2月26日に出願された国際特許出願公開第2015/130944号（特許文献6）、および2015年12月2日に出願された国際特許出願第2016/090016号（特許文献7）は、角膜上皮細胞の除去の有無にかかわらず屈折矯正手術後の眼障害、例えば、円錐角膜（例えば、進行性円錐角膜）または角膜拡張症の治療の際に眼の角膜において架橋結合活性を生じさせるためのシステムおよび組成物（例えば、リボフラビンまたはリン酸リボフラビンホスフェートの点眼液）を記載している。PHOTREXA（登録商標）VISCOUS（20％デキストラン点眼液中のリボフラビン5’-ホスフェート）0.146％およびPHOTREXA（登録商標）（リボフラビン5’-ホスフェート点眼液）0.146％は、進行性円錐角膜の治療のための角膜コラーゲン架橋結合にKXL（商標）システムとともに使用することが示されている光増強剤である。
米国特許出願公開第2011/0237999号 米国特許出願公開第2012/0215155号 米国特許出願第2014/0343480号 米国特許出願第2013/0060187号 国際特許出願公開第2011/130356号 国際特許出願公開第2015/130944号 国際特許出願第2016/090016号
概要
本開示は、電磁波照射への曝露に応答して角膜において架橋結合を生じさせる化学実体（例えば、化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくはプロドラッグ）を特徴とする。本開示はまた、該化学実体を含有する組成物、ならびに該化学実体を使用および作製する他の方法を特徴とする。化学実体は、例えば、疾患、障害、または状態を有する対象（例えば、ヒト）を治療するのに有用であり、ここで、角膜の異常な形状（例えば、角膜の菲薄化、例えば、角膜の両側性菲薄化、例えば、角膜の中央、中心傍、もしくは周辺の両側性菲薄化;または角膜の急峻化（例えば、隆起））が、該疾患、障害、または状態の病態および/または症状および/または進行に寄与している。そのような疾患、障害、または状態の非限定的な例には、（i）角膜拡張性障害、（ii）視覚状態、および（iii）前述のいずれかまたは本明細書において開示されるいずれかの続発症または併存症である疾患、障害、または状態が挙げられる。そのような疾患、障害、または状態のさらに具体的な非限定的な例には、円錐角膜、球状角膜、ペルーシド角膜辺縁変性、角膜拡張症（例えば、術後拡張症、例えば、LASIK後拡張症）、テリエン周辺角膜変性、近視、遠視、乱視、不正乱視、および老視が挙げられる。
一局面では、特徴的な化学実体は、式I:
Figure 2022514127000001
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含み、
式中、R1、R2、R3、X、Y、Z、およびZXは、本明細書においていずれかの場所に定義される通りであり得る。
一局面では、薬学的組成物は、本明細書において記載される化学実体（例えば、本明細書において一般的もしくは具体的に記載される化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらを含有する組成物）と、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤とを含むことを特徴とする。
一局面では、角膜において架橋結合を生じさせるための方法は、角膜と本明細書において記載される化学実体（例えば、本明細書において一般的もしくは具体的に記載される化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらを含有する組成物）とを接触させる工程;および角膜に電磁放射線を照射する工程を含むことを特徴とする。そのような方法は、例えば、疾患、障害、または状態を有する対象（例えば、ヒト）の眼の角膜に化学実体を投与する工程であって、角膜の異常な形状（例えば、角膜の菲薄化、例えば、角膜の両側性菲薄化、例えば、角膜の中央、中心傍、もしくは周辺の両側性菲薄化;または角膜の急峻化（例えば、隆起））が、疾患、障害、または状態（例えば、円錐角膜、球状角膜、ペルーシド角膜辺縁変性、角膜拡張症（例えば、術後拡張症、例えば、LASIK後拡張症）、テリエン周辺角膜変性、近視、遠視、乱視、不正乱視、および老視）の病態および/または症状および/または進行に寄与している、工程を含み、角膜に電磁放射線を照射し得る。方法は、限定されることなく、（例えば、機械的剛性を付与することによって）角膜に屈折矯正を提供する工程を含み、角膜の構造を強化および安定化し得る。
別の局面では、角膜の異常な形状（例えば、角膜の菲薄化、例えば、角膜の両側性菲薄化、例えば、角膜の中央、中心傍、もしくは周辺の両側性菲薄化;または角膜の急峻化（例えば、隆起））が疾患、障害、または状態の病態および/または症状および/または進行に寄与している、疾患、障害、または状態の治療方法を特徴とする。方法は、疾患、障害、または状態を治療するのに有効な量で、本明細書において記載される化学実体（例えば、本明細書において一般的もしくは具体的に記載される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらを含有する組成物）を投与する工程を含む。
さらなる局面では、角膜の異常な形状（例えば、角膜の菲薄化、例えば、角膜の両側性菲薄化、例えば、角膜の中央、中心傍、もしくは周辺の両側性菲薄化;または角膜の急峻化（例えば、隆起））が疾患、障害、または状態の病態および/または症状および/または進行に寄与している、疾患、障害、または状態の治療方法を特徴とする。方法は、そのような治療を必要とする対象の眼の角膜に、本明細書において記載される化学実体（例えば、本明細書において一般的もしくは具体的に記載される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらを含有する組成物）の有効量を投与する工程;および角膜に電磁放射線を照射する工程を含む。
そのような疾患、障害、および状態の非限定的な例には、角膜拡張性障害がある。特定の態様では、角膜拡張性障害は、円錐角膜である。特定の態様では、角膜拡張性障害は、球状角膜である。特定の態様では、角膜拡張性障害は、ペルーシド角膜辺縁変性である。特定の態様では、角膜拡張性障害は、角膜拡張症（例えば、術後拡張症、例えば、LASIK後拡張症）である。特定の態様では、角膜拡張性障害は、テリエン周辺角膜変性である。
そのような疾患、障害、および状態の別の非限定的な例には、視覚状態がある。特定の態様では、視覚状態は近視である。特定の態様では、視覚状態は遠視である。特定の態様では、視覚状態は近視である。特定の態様では、視覚状態は遠視である。特定の態様では、視覚状態は乱視である。特定の態様では、視覚状態は不正乱視である。特定の態様では、視覚状態は老視である。
複数の態様は、以下の有利な特性のうちの1つまたは複数を含むことができる。
いくつかの態様では、本明細書において記載される化学実体および組成物は、角膜上皮細胞を事前に除去することなく角膜に適用することができ、それによって患者の快適性を改善する。
いくつかの態様では、本明細書において記載される化学実体および組成物は、比較的短い持続時間の電磁放射線を使用して角膜内で架橋結合することができる。
他の態様は、「詳細な説明」および/または特許請求の範囲に記載されているものを含む。
追加の定義
本明細書において記載される開示の理解を容易にするために、いくつかの追加の用語を以下に定義する。一般に、本明細書において使用される命名法ならびに本明細書において記載される有機化学、医薬品化学、および薬理学における実験手順は、当技術分野において周知であり、一般的に使用されるものである。別段の定義がない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を一般に有する。本明細書および添付の付録を通して言及される特許、出願、公開出願、および他の刊行物の各々は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
本明細書において使用される場合、製剤、組成物、または成分に関する用語「許容される」は、治療される対象の健康全般に持続的な有害な効果を及ぼさないことを意味する。
本明細書において使用される用語「有効量」または「治療有効量」は、治療される疾患または状態の症状のうちの1つまたは複数をある程度軽減する、投与される化学実体（例えば、本明細書において一般的もしくは具体的に記載される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらを含有する組成物）の十分な量を指す。結果は、疾患の徴候、症状、もしくは原因の低減および/または軽減、または生物系の任意の他の所望の変化を含む。例えば、治療的使用のための「有効量」は、疾患症状の臨床的に有意な減少をもたらすために必要とされる、本明細書において開示される化合物を含む組成物の量である。任意の個々の場合での適切な「有効」量は、用量漸増試験などの任意の好適な技術を使用して決定される。
用語「賦形剤」または「薬学的に許容される賦形剤」は、薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクル、例えば、液体または固体の充填剤、希釈剤、担体、溶媒、または封入材料を意味する。一態様では、各成分は、薬学的製剤の他の成分と適合し、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、または他の問題もしくは合併症を伴わずヒトおよび動物の組織または器官と接触して使用するのに好適であり、妥当な利益/リスク比に見合っているという意味で「薬学的に許容される」。例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st ed.;Lippincott Williams＆Wilkins:Philadelphia,PA,2005;Handbook of Pharmaceutical Excipients,6th ed.;Rowe et al.,Eds.;The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association:2009;Handbook of Pharmaceutical Additives,3rd ed.;Ash and Ash Eds.;Gower Publishing Company:2007;Pharmaceutical Preformulation and Formulation,2nd ed.;Gibson Ed.;CRC Press LLC:Boca Raton,FL,2009を参照されたい。
用語「薬学的に許容される塩」は、それが投与される生物に対して重大な刺激を引き起こさず、化合物の生物学的活性および特性を無効にしない、化合物の製剤を指す。特定の例では、薬学的に許容される塩は、本明細書において記載される化合物と、酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸などとを反応させることによって得られる。いくつかの例では、薬学的に許容される塩は、本明細書において記載される酸性基を有する化合物と塩基とを反応させて、塩、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩もしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩もしくはマグネシウム塩、ジシクロヘキシルアミン、N-メチル-D-グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの有機塩基の塩、およびアルギニン、リジンなどのようなアミノ酸との塩を形成することによって、または予め決定された他の方法によって得られる。薬理上許容される塩は、医薬に使用することができるものであれば特に限定されない。本明細書において記載される化合物が塩基と形成する塩の例には、以下が挙げられる:ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、およびアルミニウムなどの無機塩基とのその塩;メチルアミン、エチルアミン、およびエタノールアミンなどの有機塩基とのその塩;リジンおよびオルニチンなどの塩基性アミノ酸とのその塩;ならびにアンモニウム塩。塩は、以下との酸付加塩によって具体的に例示される酸付加塩であってよい:鉱酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸、有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、およびエタンスルホン酸;酸性アミノ酸、例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸。
用語「薬学的組成物」は、本明細書において記載される化合物と、他の化学成分（本明細書において「賦形剤」と総称される）、例えば、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、および/または増粘剤との混合物を指す。薬学的組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。当技術分野において、限定されることなく、直腸投与、経口投与、静脈内投与、エアロゾル投与、非経口投与、眼投与、肺投与、および局所投与を含む、化合物を投与する複数の技術が存在する。
用語「対象」は、限定されることなく、霊長類（例えば、ヒト）、サル、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、またはマウスを含む動物を指す。本明細書において、用語「対象」および「患者」は、例えば、ヒトなどの哺乳動物対象に関して区別なく使用される。
疾患、障害、または状態を治療する文脈では、用語「治療する（treat）」、「治療すること（treating）」、および「治療（treatment）」は、障害、疾患、もしくは状態、もしくは障害、疾患、もしくは状態に関連する症状のうちの1つもしくは複数を軽減もしくは抑止することを含むこと、または疾患、障害、もしくは状態、もしくはその1つもしくは複数の症状の進行、拡大、もしくは悪化を遅らせることを意味する。
用語「ハロ」は、フルオロ（F）、クロロ（Cl）、ブロモ（Br）、またはヨード（I）を指す。
用語「アルキル」は、示された数の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖であり得る炭化水素鎖を指す。例えば、C1～10は、基がその中に1個以上10個以下の炭素原子を有し得ることを示す。非限定的な例には、メチル、エチル、iso-プロピル、tert-ブチル、n-ヘキシルが挙げられる。
用語「ハロアルキル」は、1つまたは複数の水素原子が、独立して選択されるハロによって置換されているアルキルを指す。
用語「アルコキシ」は、-O-アルキルラジカル（例えば、-OCH3）を指す。
用語「ハロアルコキシ」は、-O-ハロアルキルラジカル（例えば、-OCF3）を指す。
用語「アルキレン」は、分岐または非分岐の二価アルキル（例えば、-CH2-）を指す。
用語「アリーレン」などは、環系の二価形態、ここでは二価アリールを指す。
用語「アルケニル」は、1つまたは複数の炭素-炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖であり得る炭化水素鎖を指す。アルケニル部分は、示された数の炭素原子を含む。例えば、C2～6は、基がその中に2個以上6個以下の炭素原子を有し得ることを示す。
用語「アルキニル」は、1つまたは複数の炭素-炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖であり得る炭化水素鎖を指す。アルキニル部分は、示された数の炭素原子を含む。例えば、C2～6は、基がその中に2個以上6個以下の炭素原子を有し得ることを示す。
用語「アリール」は、各環の0、1、2、3、または4個の原子が置換基によって置換されていてもよく、単環式ラジカルを含む環が芳香族であり、二環式または三環式ラジカルを含む縮合環のうちの少なくとも1つが芳香族、例えば、テトラヒドロナフチルである6炭素単環式、10炭素二環式、または14炭素三環式芳香環系を指す。アリール基の例には、フェニル、ナフチルなども挙げられる。
本明細書において使用される用語「シクロアルキル」は、3～10個の炭素、好ましくは3～8個の炭素、さらに好ましくは3～6個の炭素を有する飽和環状炭化水素基を含み、シクロアルキル基は置換されていてもよい。好ましいシクロアルキル基には、限定されることなく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。
用語「ヘテロアリール」は、単環式の場合1～3個のヘテロ原子、二環式の場合1～6個のヘテロ原子または三環式の場合1～9個のヘテロ原子を有する芳香族5～8員単環式、8～12員二環式、または11～14員三環式環系を指し、該ヘテロ原子は、O、N、またはS（例えば、炭素原子、および単環式、二環式、または三環式の場合、それぞれN、OまたはSの1～3個、1～6個、または1～9個のヘテロ原子）より選択され、各環の0、1、2、3、または4個の原子は置換基によって置換されていてもよく、単環式ラジカルを含む環は芳香族であり、二環式または三環式ラジカルを含む縮合環のうちの少なくとも1つは芳香族である（ただし、ヘテロ原子を含む環、例えばテトラヒドロイソキノリニルである必要はない。例示的なヘテロアリール系は、限定されることなく、以下の環系に由来する:ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール（＝［1,3］オキサゾール）、イソオキサゾール（＝［1,2］オキサゾール）、チアゾール（＝［1,3］チアゾール）、イソチアゾール（＝［1,2］チアゾール）、［1,2,3］トリアゾール、［1,2,4］トリアゾール、［1,2,4］オキサジアゾール、［1,3,4］オキサジアゾール、［1,2,4］チアジアゾール、［1,3,4］チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、［1,2,3］トリアジン、［1,2,4］トリアジン、［1,3,5］トリアジン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン［1,3］ベンゾオキサゾール、［1,3］ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、様々なナフチリジン、例えば、［1,8］ナフチリジン、様々なチエノピリジン、例えば、チエノ［2,3-b］ピリジンおよびプリン。
用語「ヘテロシクリル」は、単環式の場合1～3個のヘテロ原子、二環式の場合1～6個のヘテロ原子または三環式の場合1～9個のヘテロ原子を有する非芳香族5～8員単環式、8～12員二環式、または11～14員三環式環系を指し、該ヘテロ原子は、O、N、またはS（例えば、炭素原子、および単環式、二環式、または三環式の場合、それぞれN、O、またはSの1～3個、1～6個、または1～9個のヘテロ原子）より選択され、各環の0、1、2、または3個の原子は置換基によって置換されていてもよい。ヘテロシクリル基の例には、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルなどが挙げられる。
本明細書において使用される用語「ヘテロシクロアルケニル」は、単環式の場合1～3個のヘテロ原子、二環式の場合1～6個のヘテロ原子または三環式もしくは多環式の場合1～9個のヘテロ原子を有する、3～16個の環原子を有する部分不飽和環系（例えば、5～8員単環式、8～12員二環式、または11～14員三環式環系）を意味し、該ヘテロ原子は、O、N、またはS（例えば、炭素原子、および単環式、二環式、または三環式の場合、それぞれN、O、またはSの1～3個、1～6個、または1～9個のヘテロ原子）より選択され、各環の0、1、2、または3個の原子は置換基によって置換されていてもよい。ヘテロシクロアルケニル基の例には、限定されることなく、イミダゾリニル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピロリルが挙げられる。
本明細書において使用される場合、環が「部分不飽和」であると記載される場合、それは、環が芳香族でない場合、該環が、1つまたは複数の追加の不飽和度（環自体に起因する不飽和度に加えて、例えば、構成環原子間の1つまたは複数の二重結合または三重結合）を有することを意味する。そのような環の例には、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピロール、ジヒドロフラン、ジヒドロチオフェンなどが挙げられる。
さらに、本態様の化合物を構成する原子は、そのような原子のあらゆる同位体形態を含むことが意図される。同位体は、本明細書において使用される場合、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を含む。一般的な例として、限定されることなく、水素の同位体にはトリチウムおよび重水素が含まれ、炭素の同位体には13Cおよび14Cが含まれる。
本発明の1つまたは複数の態様の詳細は、以下の説明、および本開示の一部と明確に見なされる添付の付録に記載される。他の特徴および利点も、特許請求の範囲から明らかになるであろう。
詳細な説明
式（I）化合物
一局面では、本開示は、式（I）:
Figure 2022514127000002
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を特徴とし;
式中、
Xは、H、NR4XR5X、および、1～3個のRaによって置換されていてもよいC1～C6アルキルからなる群より選択され;
Yは、
（i）CO2R6Y;
（ii）C（O）NR4YR5Y;
（iii）5～6個の環原子を含むヘテロアリールであって、1～4個の環原子が、N、N（H）、N（Rd）、O、およびSからなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロアリール環炭素原子のうちの1つまたは複数が、1～2個の独立して選択されるRcによって置換されていてもよい、ヘテロアリール;ならびに
（iv）5～6個の環原子を含むヘテロシクロアルケニルであって、1～4個の環原子が、N、N（H）、N（Rd）、O、およびSからなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロシクロアルケニル環炭素原子のうちの1つまたは複数が、1～2個の独立して選択されるRbによって置換されていてもよい、ヘテロシクロアルケニル
からなる群より選択され;
Zは、
（i）H、
（ii）C1～6アルキル、
（iii）NR4ZR5Z、
（iv）OR6Z、
（v）OC（O）R7Z、
（vi）OP（O）OR8ZOR9Z、ならびに
（vii）4～10個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1～3個の環原子が、N、N（H）、N（Rd）、およびOからなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロシクリル環炭素原子のうちの1つまたは複数が、1～4個の独立して選択されるRhによって置換されていてもよい、ヘテロシクリル
からなる群より選択され;
各ZxはHであるか;または各Zxは、それぞれが結合している炭素と一緒になって、C＝Oを形成し;
R1、R2、およびR3のそれぞれは、R6A、C（O）R7A、およびP（O）OR8AOR9Aより独立して選択され;
R4XおよびR5Xのそれぞれは、H、C1～6アルキル;C3～6シクロアルキル;-C（O）（C1～4アルキル）;-C（O）O（C1～4アルキル）;-CON（R’）（R’’）;-S（O）1～2（NR’R’’）;-S（O）1～2（C1～4アルキル）;-OH;およびC1～4アルコキシからなる群より独立して選択され;
R4YおよびR5Yのそれぞれは、
（i）H;
（ii）1～6個のRaによって置換されていてもよいC1～12アルキル;
（iii）5～10個の環原子を含むヘテロアリールであって、1～4個の環原子が、N、N（H）、N（Rd）、O、およびSからなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロアリール環炭素原子のうちの1つもしくは複数が、1～4個の独立して選択されるRhによって置換されていてもよい、ヘテロアリール;ならびに
（iv）-（W1-W2）n-W3であって、
・W1が各出現において独立して、1～4個のRaによって置換されていてもよいC1～3アルキレンであり;
・W2が各出現において独立して、-N（H）-、-N（Rd）-、-O-、もしくは-S-であり;
・W3が、H、もしくは1～4個のRaによって置換されていてもよいC1～7アルキルであり;かつ
・nが2～4である、
-（W1-W2）n-W3
からなる群より独立して選択されるか;
または
（v）R4YおよびR5Yは、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって、3～8個の環原子を含む環を形成し、ここで、環は、（a）HおよびC1～3アルキルより独立して選択される1～2個の置換基によってそれぞれが置換されている、1～7個の環炭素原子と;（b）N（H）、N（Rd）、O、およびSからなる群よりそれぞれ独立して選択される0～3個の環ヘテロ原子（R4YおよびR5Yに結合した窒素原子に加えて）とを含み;
R4ZおよびR5Zのそれぞれは、
（i）H;
（ii）1～6個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～10アルキル;
（iii）C3～6シクロアルキル;
（iv）-C（O）（C1～4アルキル）;
（v）-C（O）O（C1～4アルキル）;
（vi）-CON（R’）（R’’）;
（vii）-S（O）1～2（NR’R’’）;
（viii）-S（O）1～2（C1～4アルキル）;
（ix）-OH;
（x）C1～4アルコキシ;および
（xi）-（Q1-Q2）q-Q3であって、
・各出現におけるQ1が独立して、1～4個のRaによって置換されていてもよいC1～3アルキレンであり;
・各出現におけるQ2が独立して、-N（H）-、-N（Rd）-、-O-、または-S-であり;
・Q3が、H、または1～4個のRaによって置換されていてもよいC1～7アルキルであり;かつ
・qが2～4である、
-（Q1-Q2）q-Q3
からなる群より独立して選択され;
各出現におけるR6Aは、
（i）H;および
（ii）1～6個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～10アルキル
からなる群より独立して選択され;
R6Zは、
（i）H;
（ii）1～6個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～10アルキル;
（iii）C6～10アリールが、1～2個の独立して選択されるRhによって置換されていてもよい、-（C0～2アルキレン）-（C6～10アリール）;
（iv）ヘテロアリールが5～10個の環原子を含み、ここで、1～4個の環原子が、N、N（H）、N（C1～3アルキル）、O、およびSからなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロアリール環炭素原子のうちの1つまたは複数が、1～4個の独立して選択されるRhによって置換されていてもよい、-（C0～2アルキレン）-（ヘテロアリール）;
（v）-（C1～2アルキレン）-C（＝O）NH-（C1～3アルキレン）-R6Z’;ならびに
（vi）-（T1-T2）t-T3であって、
・各出現におけるT1が独立して、1～4個のRaによって置換されていてもよいC1～3アルキレンであり;
・各出現時におけるT2が独立して、-N（H）-、-N（Rd）-、-O-、または-S-であり;
・T3が、H、または1～4個のRaによって置換されていてもよいC1～7アルキルであり;かつ
・tが2～4である、
-（T1-T2）t-T3
からなる群より独立して選択され;
R6Z’は、
C（＝O）OH、N（C1～4アルキル）2、NH2、NH（C1～4アルキル）、ならびに、3～10個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1～3個の環原子が、N、N（H）、N（Rd）、およびOからなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロシクリル環炭素原子のうちの1つまたは複数が、1～4個の独立して選択されるC1～3アルキルによって置換されていてもよい、ヘテロシクリル
からなる群より選択され;
各出現におけるR6Yは、
（i）H;
（ii）-（Y1）m-Y2であって、
・mが、0または1であり;
・Y1が、1～6個のRaによって置換されていてもよいC1～6アルキレンであり;かつ
・Y2が、
（a）1～4個のRbによって置換されていてもよいC3～10シクロアルキル、
（b）1～4個のRcによって置換されていてもよいC6～10アリール、
（c）5～10個の環原子を含むヘテロアリールであって、1～4個の環原子が、N、N（H）、N（Rd）、O、およびSからなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロアリール環炭素原子のうちの1つもしくは複数が、1～4個の独立して選択されるRcによって置換されていてもよい、ヘテロアリール、または
（d）3～10個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1～3個の環原子が、N、N（H）、N（Rd）、およびOからなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロシクリル環炭素原子のうちの1つもしくは複数が、1～4個の独立して選択されるRbによって置換されていてもよい、ヘテロシクリル
である、
-（Y1）m-Y2;
（iii）1～6個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～12アルキル;ならびに
（iv）-（Z1-Z2）p-Z3であって、
・各出現におけるZ1が独立して、1～4個のRaによって置換されていてもよいC1～3アルキレンであり;
・各出現時におけるZ2が独立して、-N（H）-、-N（Rd）-、-O-、または-S-であり;
・Z3が、H、または1～4個のRaによって置換されていてもよいC1～7アルキルであり;かつ
・pが2～4である、
-（Z1-Z2）p-Z3
からなる群より独立して選択され;
各出現におけるR7ZおよびR7Aのそれぞれは、
（i）H;
（ii）1～6個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～10アルキル;
（iii）1～4個のRcによって置換されていてもよいC6～10アリール;および
（iv）1～4個のRbによって置換されていてもよいC3～6シクロアルキル
からなる群より独立して選択され;
各出現におけるR8A、R8Z、R9A、およびR9Zのそれぞれは独立して、
（i）H;または
（ii）1～6個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～10アルキル
であり;
Raの各出現は、
-OH;-F;-Cl;-Br;-NReRf;C1～4アルコキシ;C1～4ハロアルコキシ;-C（＝O）O（C1～4アルキル）;-C（＝O）（C1～4アルキル）;-C（＝O）OH;-CON（R’）（R’’）;-S（O）1～2（NR’R’’）;-S（O）0～2（C1～4アルキル）;C（＝NH）N（R’）（R’’）;シアノ;および1～4個の独立して選択されるC1～4アルキルによって置換されていてもよいC3～6シクロアルキル
からなる群より独立して選択され;
Rbの各出現は、
C1～6アルキル;C1～4ハロアルキル;-OH;オキソ;-F;-Cl;-Br;-NReRf;C1～4アルコキシ;C1～4ハロアルコキシ;-C（＝O）（C1～4アルキル）;-C（＝O）O（C1～4アルキル）;-C（＝O）OH;-C（＝O）N（R’）（R’’）;-S（O）1～2（NR’R’’）;-S（O）1～2（C1～4アルキル）;シアノ;および1～4個の独立して選択されるC1～4アルキルによって置換されていてもよいC3～6シクロアルキル
からなる群より独立して選択され;
Rcの各出現は、
（i）ハロ;
（ii）シアノ;
（iii）C1～10アルキル;
（iv）1～6個の独立して選択されるRaによって置換されているC1～10アルキル;
（v）1～3個の独立して選択されるRbによって置換されていてもよいC3～6シクロアルキル;
（vi）C2～6アルケニル;
（vii）C2～6アルキニル;
（viii）C1～4アルコキシ;
（ix）C1～4ハロアルコキシ;
（x）1～4個の独立して選択されるC1～4アルキルによって置換されていてもよい-（C0～3アルキレン）-C3～6シクロアルキル;
（xi）-S（O）1～2（C1～4アルキル）;
（xii）-NReRf;
（xiii）-OH;
（xiv）-S（O）1～2（NR’R’’）;
（xv）-C1～4チオアルコキシ;
（xvi）-NO2;
（xvii）-C（＝O）（C1～4アルキル）;
（xviii）-C（＝O）O（C1～4アルキル）;
（xix）-C（＝O）OH;および
（xx）-C（＝O）N（R’）（R’’）
からなる群より独立して選択され;
Rdは、1～3個の独立して選択されるRgによって置換されていてもよいC1～6アルキル;C3～6シクロアルキル;-C（O）（C1～4アルキル）;-C（O）O（C1～4アルキル）;-CON（R’）（R’’）;-S（O）1～2（NR’R’’）;-S（O）1～2（C1～4アルキル）;-OH;およびC1～4アルコキシからなる群より選択され;
ReおよびRfの各出現は、H;C1～6アルキル;C3～6シクロアルキル;-C（O）（C1～4アルキル）;-C（O）O（C1～4アルキル）;-CON（R’）（R’’）;-S（O）1～2（NR’R’’）;-S（O）1～2（C1～4アルキル）;-OH;およびC1～4アルコキシからなる群より独立して選択されるか;
または、ReおよびRfは、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって、3～8個の環原子を含む環を形成し、ここで、環は、（a）HおよびC1～3アルキルより独立して選択される1～2個の置換基によってそれぞれが置換されている、1～7個の環炭素原子と;（b）N（H）、N（Rd）、O、およびSからなる群よりそれぞれ独立して選択される0～3個の環ヘテロ原子（ReおよびRfに結合した窒素原子に加えて）とを含み;
Rgの各出現は、-OH、-F、NR’R’’、C1～3アルコキシ、-CON（R’）（R’’）、-CONHS（O）2（C1～4アルキル）、および-C（O）OHからなる群より独立して選択され;
Rhの各出現は、C1～3アルキル、C1～3ハロアルキル、C1～3アルコキシ、C1～3ハロアルコキシ、およびハロからなる群より独立して選択され;
かつ
R’およびR’’の各出現は、HおよびC1～4アルキルからなる群より独立して選択されるか;または、R’およびR’’は、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって、3～8個の環原子を含む環を形成し、ここで、環は、（a）HおよびC1～3アルキルより独立して選択される1～2個の置換基によってそれぞれが置換されている、1～7個の環炭素原子と;（b）N（H）、N（Rd）、O、およびSからなる群よりそれぞれ独立して選択される0～3個の環ヘテロ原子（R’およびR’’に結合した窒素原子に加えて）とを含む。
いくつかの態様では、化合物は、
Figure 2022514127000003
のうちの1つもしくは複数またはその薬学的に許容される塩以外である。
いくつかの態様では、化合物は、
Figure 2022514127000004
のうちの1つもしくは複数またはその薬学的に許容される塩以外である。
別の局面では、本明細書において、式（I）:
Figure 2022514127000005
の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供され;
式中、
Xは、H、NR4XR5X、および、1～3個のRaによって置換されていてもよいC1～C6アルキルからなる群より選択され;
Yは、
（i）CO2R6Y;
（ii）C（O）NR4YR5Y;ならびに
（iii）5個の環原子を含むヘテロアリールであって、1～4個の環原子が、N、N（H）、N（Rd）、O、およびSからなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロアリール環炭素原子のうちの1つまたは複数が、1～2個の独立して選択されるRcによって置換されていてもよい、ヘテロアリール
からなる群より選択され;
Zは、H、C1～6アルキル、NR4ZR5Z、OR6Z、OC（O）R7Z、およびOP（O）OR8ZOR9Zより選択され;
各ZxはHであるか;または各Zxは、それぞれが結合している炭素と一緒になって、C＝Oを形成し;
R1、R2、およびR3のそれぞれは、R6A、C（O）R7A、およびP（O）OR8AOR9Aより独立して選択され;
R4XおよびR5Xのそれぞれは、H、C1～6アルキル;C3～6シクロアルキル;-C（O）（C1～4アルキル）;-C（O）O（C1～4アルキル）;-CON（R’）（R’’）;-S（O）1～2（NR’R’’）;-S（O）1～2（C1～4アルキル）;-OH;およびC1～4アルコキシからなる群より独立して選択され;
R4YおよびR5Yのそれぞれは、
（i）H;
（ii）1～6個のRaによって置換されていてもよいC1～12アルキル;
（iii）-（W1-W2）n-W3であって、
・W1が各出現において独立して、1～4個のRaによって置換されていてもよいC1～3アルキレンであり;
・W2が各出現において独立して、-N（H）-、-N（Rd）-、-O-、もしくは-S-であり;
・W3が、H、もしくは1～4個のRaによって置換されていてもよいC1～7アルキルであり;かつ
・nが2～4である、
-（W1-W2）n-W3
からなる群より独立して選択されるか;
または
（iv）R4YおよびR5Yは、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって、3～8個の環原子を含む環を形成し、ここで、環は、（a）HおよびC1～3アルキルより独立して選択される1～2個の置換基によってそれぞれが置換されている、1～7個の環炭素原子と;（b）N（H）、N（Rd）、O、およびSからなる群よりそれぞれ独立して選択される0～3個の環ヘテロ原子（R4YおよびR5Yに結合した窒素原子に加えて）とを含み;
R4ZおよびR5Zのそれぞれは、
（i）H;
（ii）1～6個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～10アルキル;
（iii）C3～6シクロアルキル;
（iv）-C（O）（C1～4アルキル）;
（v）-C（O）O（C1～4アルキル）;
（vi）-CON（R’）（R’’）;
（vii）-S（O）1～2（NR’R’’）;
（viii）-S（O）1～2（C1～4アルキル）;
（ix）-OH;
（x）C1～4アルコキシ;および
（xi）-（Q1-Q2）q-Q3であって、
・各出現におけるQ1が独立して、1～4個のRaによって置換されていてもよいC1～3アルキレンであり;
・各出現におけるQ2が独立して、-N（H）-、-N（Rd）-、-O-、または-S-であり;
・Q3が、H、または1～4個のRaによって置換されていてもよいC1～7アルキルであり;かつ
・qが2～4である、
-（Q1-Q2）q-Q3
からなる群より独立して選択され;
各出現におけるR6Aは、
（i）H;および
（ii）1～6個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～10アルキル
からなる群より独立して選択され;
R6Zは、
（i）H;
（ii）1～6個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～10アルキル;および
（iii）-（T1-T2）t-T3であって、
・各出現におけるT1が独立して、1～4個のRaによって置換されていてもよいC1～3アルキレンであり;
・各出現におけるT2が独立して、-N（H）-、-N（Rd）-、-O-、または-S-であり;
・T3が、H、または1～4個のRaによって置換されていてもよいC1～7アルキルであり;かつ
・tが2～4である、
-（T1-T2）t-T3
からなる群より独立して選択され;
各出現におけるR6Yは、
（i）H;
（ii）-（Y1）m-Y2であって、
・mが、0または1であり;
・Y1が、1～6個のRaによって置換されていてもよいC1～6アルキレンであり;かつ
・Y2が、
（a）1～4個のRbによって置換されていてもよいC3～10シクロアルキル、
（b）1～4個のRcによって置換されていてもよいC6～10アリール、
（c）5～10個の環原子を含むヘテロアリールであって、1～4個の環原子が、N、N（H）、N（Rd）、O、およびSからなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロアリール環炭素原子のうちの1つもしくは複数が、1～4個の独立して選択されるRcによって置換されていてもよい、ヘテロアリール、または
（d）3～10個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1～3個の環原子が、N、N（H）、N（Rd）、およびOからなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロシクリル環炭素原子のうちの1つもしくは複数が、1～4個の独立して選択されるRbによって置換されていてもよい、ヘテロシクリル
である、
-（Y1）m-Y2;
（iii）1～6個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～12アルキル;ならびに
（iv）-（Z1-Z2）p-Z3であって、
・各出現におけるZ1が独立して、1～4個のRaによって置換されていてもよいC1～3アルキレンであり;
・各出現におけるZ2が独立して、-N（H）-、-N（Rd）-、-O-、または-S-であり;
・Z3が、H、または1～4個のRaによって置換されていてもよいC1～7アルキルであり;かつ
・pが2～4である、
-（Z1-Z2）p-Z3
からなる群より独立して選択され;
各出現におけるR7ZおよびR7Aのそれぞれは、
（i）H;
（ii）1～6個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～10アルキル;
（iii）1～4個のRcによって置換されていてもよいC6～10アリール;および
（iv）1～4個のRbによって置換されていてもよいC3～6シクロアルキル
からなる群より独立して選択され;
各出現におけるR8A、R8Z、R9A、およびR9Zのそれぞれは独立して、
（i）H;または
（ii）1～6個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～10アルキル
であり;
Raの各出現は、
-OH;-F;-Cl;-Br;-NReRf;C1～4アルコキシ;C1～4ハロアルコキシ;-C（＝O）O（C1～4アルキル）;-C（＝O）（C1～4アルキル）;-C（＝O）OH;-CON（R’）（R’’）;-S（O）1～2（NR’R’’）;-S（O）0～2（C1～4アルキル）;シアノ;および1～4個の独立して選択されるC1～4アルキルによって置換されていてもよいC3～6シクロアルキル
からなる群より独立して選択され;
Rbの各出現は、
C1～6アルキル;C1～4ハロアルキル;-OH;オキソ;-F;-Cl;-Br;-NReRf;C1～4アルコキシ;C1～4ハロアルコキシ;-C（＝O）（C1～4アルキル）;-C（＝O）O（C1～4アルキル）;-C（＝O）OH;-C（＝O）N（R’）（R’’）;-S（O）1～2（NR’R’’）;-S（O）1～2（C1～4アルキル）;シアノ;および1～4個の独立して選択されるC1～4アルキルによって置換されていてもよいC3～6シクロアルキル
からなる群より独立して選択され;
Rcの各出現は、
（i）ハロ;
（ii）シアノ;
（iii）C1～10アルキル;
（iv）1～6個の独立して選択されるRaによって置換されているC1～10アルキル;
（v）1～3個の独立して選択されるRbによって置換されていてもよいC3～6シクロアルキル;
（vi）C2～6アルケニル;
（vii）C2～6アルキニル;
（viii）C1～4アルコキシ;
（ix）C1～4ハロアルコキシ;
（x）1～4個の独立して選択されるC1～4アルキルによって置換されていてもよい-（C0～3アルキレン）-C3～6シクロアルキル;
（xi）-S（O）1～2（C1～4アルキル）;
（xii）-NReRf;
（xiii）-OH;
（xiv）-S（O）1～2（NR’R’’）;
（xv）-C1～4チオアルコキシ;
（xvi）-NO2;
（xvii）-C（＝O）（C1～4アルキル）;
（xviii）-C（＝O）O（C1～4アルキル）;
（xix）-C（＝O）OH;ならびに
（xx）-C（＝O）N（R’）（R’’）
からなる群より独立して選択され;
Rdは、C1～6アルキル;C3～6シクロアルキル;-C（O）（C1～4アルキル）;-C（O）O（C1～4アルキル）;-CON（R’）（R’’）;-S（O）1～2（NR’R’’）;-S（O）1～2（C1～4アルキル）;-OH;およびC1～4アルコキシからなる群より選択され;
ReおよびRfの各出現は、H;C1～6アルキル;C3～6シクロアルキル;-C（O）（C1～4アルキル）;-C（O）O（C1～4アルキル）;-CON（R’）（R’’）;-S（O）1～2（NR’R’’）;-S（O）1～2（C1～4アルキル）;-OH;およびC1～4アルコキシからなる群より独立して選択され;かつ
R’およびR’’の各出現は、HおよびC1～4アルキルからなる群より独立して選択されるか;またはR’およびR’’は、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって、3～8個の環原子を含む環を形成し、ここで、環は、（a）HおよびC1～3アルキルより独立して選択される1～2個の置換基によってそれぞれが置換されている、1～7個の環炭素原子と;（b）N（H）、N（Rd）、O、およびSからなる群よりそれぞれ独立して選択される0～3個の環ヘテロ原子（R’およびR’’に結合した窒素原子に加えて）とを含む。
いくつかの態様では、化合物は、
Figure 2022514127000006
のうちの1つもしくは複数またはその薬学的に許容される塩以外である。
いくつかの態様では、化合物は、
Figure 2022514127000007
のうちの1つもしくは複数またはその薬学的に許容される塩以外である。
いくつかの態様では、Xが1～3個のRaによって置換されていてもよいC1～C6アルキルである場合（例えば、Xは、非置換C1～C6（例えば、C1～C3）アルキルであり、例えば、XはCH3である）、Yは、CO2H、CO2Me、CO2Et、もしくはCO2NH2以外であるか、またはYはCO2HもしくはCO2NH2以外である。
いくつかの態様では、Xが1～3個のRaによって置換されていてもよいC1～C6アルキルであり（例えば、Xは、非置換C1～C6（例えば、C1～C3）アルキルであり、例えば、XはCH3である）、かつZがOHである場合、Yは、CO2H、CO2Me、CO2Et、またはCO2NH2以外である。
いくつかの態様では、Xが1～3個のRaによって置換されていてもよいC1～C6アルキルであり（例えば、Xは、非置換C1～C6（例えば、C1～C3）アルキルであり、例えば、XはCH3である）、R1、R2、およびR3のそれぞれがHであり、ZがOHである場合、かつYはCO2H、CO2Me、CO2Et、またはCO2NH2以外である。
いくつかの態様では、Xが1～3個のRaによって置換されていてもよいC1～C6アルキルであり（例えば、Xは、非置換C1～C6（例えば、C1～C3）アルキルであり、例えば、XはCH3である）、かつZがOAcである場合、YはCO2HまたはCO2NH2以外である。
いくつかの態様では、Xが1～3個のRaによって置換されていてもよいC1～C6アルキルであり（例えば、Xは、非置換C1～C6（例えば、C1～C3）アルキルであり、例えば、XはCH3である）、R1、R2、およびR3のそれぞれがC（O）Meであり、かつZがOAcである場合、YはCO2HまたはCO2NH2以外である。
いくつかの態様では、XがNR4XR5Xであり（例えば、R4XおよびR5Xのそれぞれは独立してC1～6アルキルであり;例えば、R4XおよびR5XのそれぞれはCH3である）、かつZがOHである場合、YはCO2H以外である。
いくつかの態様では、XがNR4XR5Xであり（例えば、R4XおよびR5Xのそれぞれは独立してC1～6アルキルであり;例えば、R4XおよびR5XのそれぞれはCH3である）、R1、R2、およびR3のそれぞれがHであり、かつZがOHである場合、YはCO2H以外である。
いくつかの態様では、XがNR4XR5Xであり（例えば、R4XおよびR5Xのそれぞれは独立してC1～6アルキルであり;例えば、R4XおよびR5XのそれぞれはCH3である）、かつZがOAcである場合、YはCO2H以外である。
いくつかの態様では、XがNR4XR5Xであり（例えば、R4XおよびR5Xのそれぞれは独立してC1～6アルキルであり;例えば、R4XおよびR5XのそれぞれはCH3である）、R1、R2、およびR3のそれぞれがC（O）Meであり、かつZがOAcである場合、YはCO2H以外である。
いくつかの態様では、それは、R1、R2、およびR3のそれぞれがHである場合に提供され;かつZがOHである場合、Yは、CO2H、CO2Me、CO2Et、またはCO2NH2以外である。
いくつかの態様では、それは、R1、R2、およびR3のそれぞれがC（O）Meである場合に提供され;かつZがOAc（すなわち、OC（O）Me）である場合、YはCO2HまたはCONH2以外である。
可変記号X
いくつかの態様では、XはHである。
いくつかの態様では、Xは、1～3個のRaによって置換されていてもよいC1～C6アルキルである。
いくつかの態様では、Xは、非置換C1～C6アルキル（例えば、非置換C1～C3アルキル）である。特定の態様では、XはCH3である。
いくつかの態様では、Xは、1～3個のRaによって置換されているC1～C6アルキルである。
いくつかの態様では、Xは、1～3個のRaによって置換されているメチルである（例えば、Xは、トリフルオロメチルまたはジフルオロメチルである）。
いくつかの態様では、Xは、1～3個のRaによって置換されていてもよいC2～C6アルキルである。
いくつかの態様では、Xは、1～3個のRaによって置換されているC2～C6アルキルである。
Xが1～3個のRaによって置換されていてもよいC1～C6アルキルである前述の態様のいくつかでは、Raの各出現は、-OH;-F;-Cl;-Br;-NReRf;C1～4アルコキシ;C1～4ハロアルコキシ;-C（＝O）O（C1～4アルキル）;-C（＝O）（C1～4アルキル）;-C（＝O）OH;-CON（R’）（R’’）;-S（O）1～2（NR’R’’）;-S（O）1～2（C1～4アルキル）;シアノ;および1～4個の独立して選択されるC1～4アルキルによって置換されていてもよいC3～6シクロアルキルからなる群より独立して選択される。
特定の前述の態様では、Raの各出現は、-OH;-F;-Cl;-Br;-NReRf;C1～4アルコキシ;C1～4ハロアルコキシ;シアノ;および1～4個の独立して選択されるC1～4アルキルによって置換されていてもよいC3～6シクロアルキルからなる群より独立して選択される。
いくつかの態様では、XはNR4XR5Xである。
特定の態様では、R4XおよびR5Xの両方は、H以外である（例えば、R4XおよびR5Xのそれぞれは、独立して選択されるC1～C6アルキルである）。
特定の態様では、R4XおよびR5Xの一方はHであり、かつR4XおよびR5Xの他方はH以外である（例えば、R4XおよびR5Xの一方はHであり、かつR4XおよびR5Xの他方は、独立して選択されるC1～C6アルキルである）。
特定の態様では、R4XおよびR5Xの両方はHである。
特定の態様では、R4XおよびR5Xのそれぞれは、H;C1～6アルキル;C3～6シクロアルキル;およびC1～4アルコキシからなる群より独立して選択される。
特定の態様では、R4XおよびR5Xの一方は、H、C1～6アルキル;C3～6シクロアルキル;およびC1～4アルコキシからなる群より独立して選択され、かつR4XおよびR5Xの他方は、-C（O）（C1～4アルキル）;-C（O）O（C1～4アルキル）;-CON（R’）（R’’）;-S（O）1～2（NR’R’’）;-S（O）1～2（C1～4アルキル）;-OHからなる群より独立して選択される。
XがNR4XR5Xである場合の特定の態様では、R4XおよびR5Xのそれぞれは独立してHまたはC1～6アルキルである。
特定の態様では、R4XおよびR5Xのそれぞれは独立してC1～6アルキル（例えば、独立してC1～3アルキル）である。特定のこれらの態様では、R4XおよびR5Xのそれぞれは、同じC1～6アルキルである。例えば、R4XおよびR5XのそれぞれはCH3である。他の態様では、R4XおよびR5Xのそれぞれは、異なるC1～6アルキルである。
可変記号Y
いくつかの態様では、YはCO2R6Yである。
可変記号R 6Y
いくつかの態様では、R6YはHである。
いくつかの態様では、R6Yは、-（Y1）m-Y2である。
いくつかの態様では、mは0である。
他の態様では、mは1である。特定の前述の態様では、Y1は、1～6個のRaによって置換されていてもよいC1～6アルキレンである。非限定的な例として、Y1は、エチレンまたはメチレン（例えば、非置換エチレンまたはメチレン）であり得る。
いくつかの態様では、Y2は、1～4個のRbによって置換されていてもよいC3～10シクロアルキルである。
特定の態様では、Y2は、1～4個のRbによって置換されていてもよいC3～8シクロアルキルである。
特定の態様では、Y2は、1～2個のRbによって置換されていてもよいC3シクロアルキルである。
特定の態様では、Y2は、1～4個のRbによって置換されていてもよいC5～6シクロアルキルである。
特定の態様では、Y2は、1～4個のRbによって置換されていてもよいC5シクロアルキルである。
特定の態様では、Y2は、1～4個のRbによって置換されていてもよいC6シクロアルキルである。
いくつかの態様では、Y2は、1～4個のRcによって置換されていてもよいC6～10アリールである。
特定の態様では、Y2は、1～4個のRcによって置換されていてもよいC6アリールである。
特定の態様では、Y2は、1～4個のRcによって置換されていてもよいC10アリールである。
いくつかの態様では、Y2は、5～10個の環原子を含むヘテロアリールであり、ここで、1～4個の環原子は、N、N（H）、N（Rd）、O、およびSからなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロアリール環炭素原子のうちの1つまたは複数は、1～4個の独立して選択されるRcによって置換されていてもよい。
特定の態様では、Y2は、5～6個の環原子を含むヘテロアリールであり、ここで、1～4個の環原子は、N、N（H）、N（Rd）、O、およびSからなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロアリール環炭素原子のうちの1つまたは複数は、1～4個の独立して選択されるRcによって置換されていてもよい。
いくつかの態様では、Y2は、3～10個の環原子を含むヘテロシクリルであり、ここで、1～3個の環原子は、N、N（H）、N（Rd）、およびOからなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロシクリル環炭素原子のうちの1つまたは複数は、1～4個の独立して選択されるRbによって置換されていてもよい。
特定の態様では、Y2は、4～6個の環原子を含むヘテロシクリルであり、ここで、1～3個の環原子は、N、N（H）、N（Rd）、およびOからなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロシクリル環炭素原子のうちの1つまたは複数は、1～2個の独立して選択されるRbによって置換されていてもよい。
いくつかの態様では、R6Yは、1～6個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよい（例えば、非置換であるか、または1～2個、例えば1個の独立して選択されるRaによって置換されている）C1～12（例えば、C1～6、C2～6、C2～3）アルキルである。
いくつかの態様では、R6Yは、1～6個（例えば、1～2個）の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～12アルキルである。
いくつかの態様では、R6Yは、1～6個（例えば、1～2個）の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～6アルキルである。
いくつかの態様では、R6Yは、1～6個（例えば、1～2個）の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC2～6アルキルである。
いくつかの態様では、R6Yは、1～6個（例えば、1～2個）の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～3アルキルである。
特定の態様では、R6Yは、1～6個（例えば、1～2個）の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC2～3アルキル（例えば、1個のRaによって置換されていてもよいC2アルキル）である。
特定の態様では、R6Yは、1～2個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～3アルキル（例えば、1個のRaによって置換されていてもよいC2アルキル）である。
特定の態様では、R6Yは、
Figure 2022514127000008
であり、ここで、Raは、本明細書において他の箇所で定義される通りである（特定の態様では、Raは、-OH;-F;-NReRf（例えば、NMe2）;C1～4アルコキシ;およびC1～4ハロアルコキシからなる群より選択される）。
特定の態様では、R6Yは、
Figure 2022514127000009
であり、かつRaはNReRfである。特定のこれらの態様では、ReおよびRfのそれぞれは、HまたはC1～6アルキルである。例えば、ReおよびRfのそれぞれは、C1～3アルキルであり得る。
特定の他の態様では、ReおよびRfは、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって、3～8個（例えば、5～6個）の環原子を含む環を形成し、ここで、環は、（a）HおよびC1～3アルキルより独立して選択される1～2個の置換基によってそれぞれが置換されている、1～7個（例えば、1～5個）の環炭素原子と;（b）N（H）、N（Rd）、O、およびSからなる群よりそれぞれ独立して選択される0～3個の環ヘテロ原子（ReおよびRfに結合した窒素原子に加えて）とを含む。
非限定的な例として、R6Yは
Figure 2022514127000010
であり得る。
R6YがC1～12アルキルである場合の特定の前述の態様では、Raの各出現は、-OH;-F;-Cl;-Br;-NReRf;C1～4アルコキシ;C1～4ハロアルコキシ;-C（＝O）O（C1～4アルキル）;-C（＝O）（C1～4アルキル）;-C（＝O）OH;-CON（R’）（R’’）;-S（O）1～2（NR’R’’）;-S（O）0～2（C1～4アルキル）;シアノ;および1～4個の独立して選択されるC1～4アルキルによって置換されていてもよいC3～6シクロアルキルからなる群より独立して選択される。
R6YがC1～12アルキルである場合の特定の態様では、Raの各出現は、-OH;-F;-NReRf（例えば、NMe2）;C1～4アルコキシ;およびC1～4ハロアルコキシからなる群より独立して選択される。
いくつかの態様では、R6Yは、非置換C1～12アルキルである。
いくつかの態様では、R6Yは、非置換C1～6アルキルである。
いくつかの態様では、R6Yは、非置換C1～4アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。
いくつかの態様では、R6Yは、非置換C2～12アルキルである。
いくつかの態様では、R6Yは、非置換C2～6アルキルである。
いくつかの態様では、R6Yは、非置換C2～4アルキルである。
いくつかの態様では、R6Yは、非置換C2～3アルキルである。
いくつかの態様では、R6Yは、非置換C2～12アルキルである。
いくつかの態様では、R6Yは、非置換C3～6アルキルである。
いくつかの態様では、R6Yは、非置換C3～4アルキルである。
いくつかの態様では、R6Yは、-（Z1-Z2）p-Z3である。
特定の態様では、pは、2～4（例えば、2～3）である。特定の前述の態様では、Z1の各出現は、1～4個（例えば、1～2個）のRaによって置換されていてもよいC1～3アルキレン（例えば、C2アルキレン）より独立して選択される。非限定的な例として、各Z1は、非置換C2アルキレンであり得る。
いくつかの態様では、Z2の各出現は、-N（H）-、-N（Rd）-、-O-、および-S-より独立して選択される。
特定の態様では、Z2の各出現は、-N（H）-、-N（Me）-、および-O-より独立して選択される。
いくつかの態様では、Z3は、H、または1～4個のRaによって置換されていてもよいC1～3アルキルである。
特定の態様では、Z3は、Hまたは非置換C1～3アルキルである。
特定の態様では、R6Yが-（Z1-Z2）p-Z3である場合、pは2～3であり、Z1の各出現は、非置換C2アルキレンであり、Z2の各出現は、-N（H）-、-N（Me）-、および-O-より独立して選択され、Z3は、Hまたは非置換C1～3アルキルである。
YがCO2R6Yである場合のいくつかの態様では、Yは、CO2HおよびCO2Meより選択される。
YがCO2R6Yである場合のいくつかの態様では、Yは
Figure 2022514127000011
である。前述の特定の態様では、Y上のRaは、-OH;-F;-NReRf（例えば、NMe2）;C1～4アルコキシ;およびC1～4ハロアルコキシより選択される（例えば、Yは
Figure 2022514127000012
であり得る）。
YがCO2R6Yである場合のいくつかの態様では、Yは、CO2H、CO2Me、またはCO2Et以外である。
いくつかの態様では、Yは、C（O）NR4YR5Yである。
可変記号R 4Y /R 5Y
YがC（O）NR4YR5Yである場合の特定の前述の態様では、R4YおよびR5Yのそれぞれは、
（i）H;
（ii）1～4個のRaによって置換されていてもよいC1～12アルキル;
（iii）-（W1-W2）n-W3であって、
・W1が、1～4個のRaによって置換されていてもよいC1～3アルキレンであり;
・W2が、-N（H）-、-N（Rd）-、-O-、もしくは-S-であり;
・W3が、H、または1～4個のRaによって置換されていてもよいC2～7アルキルであり;かつ
・nが2～4である、
-（W1-W2）n-W3
からなる群より独立して選択されるか;
または
（iv）R4YおよびR5Yは、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって、3～8個の環原子を含む環を形成し、ここで、環は、（a）HおよびC1～3アルキルより独立して選択される1～2個の置換基によってそれぞれが置換されている、1～7個の環炭素原子と;（b）N（H）、N（Rd）、O、およびSからなる群よりそれぞれ独立して選択される0～3個の環ヘテロ原子（R4YおよびR5Yに結合した窒素原子に加えて）とを含む。
いくつかの態様では、R4YはHである。
いくつかの態様では、R4Yは、1～6個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～12アルキルである。
特定の態様では、R4Yは、1～3個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～6アルキル（例えば、1個のRaによって置換されていてもよいC2アルキル）である。
特定の態様では、R4Yは、1～2個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～4アルキル（例えば、1個のRaによって置換されていてもよいC2アルキル）である。
特定の態様では、R4Yは
Figure 2022514127000013
であり、ここで、Raは、本明細書において他の箇所で定義される通りである。特定の前述の態様では、Raは、-OH、-NReRf、C1～4アルコキシ、またはC1～4ハロアルコキシである。非限定的な例として、R4Yは
Figure 2022514127000014
であり得る。
R4YがC1～12アルキルである場合の特定の前述の態様では、Raの各出現は、-OH;-F;-Cl;-Br;-NReRf;C1～4アルコキシ;C1～4ハロアルコキシ;-C（＝O）O（C1～4アルキル）;-C（＝O）（C1～4アルキル）;-C（＝O）OH;-CON（R’）（R’’）;-S（O）1～2（NR’R’’）;-S（O）1～2（C1～4アルキル）;シアノ;および1～4個の独立して選択されるC1～4アルキルによって置換されていてもよいC3～6シクロアルキルからなる群より独立して選択される。
R4YがC1～12アルキルである場合の特定の態様では、Raの各出現は、-OH;-F;-NReRf（例えば、NMe2）;C1～4アルコキシ;およびC1～4ハロアルコキシからなる群より独立して選択される。
いくつかの態様では、R4Yは、非置換C1～12アルキルである。
特定の態様では、R4Yは、非置換C1～6アルキルである。
特定の態様では、R4Yは、非置換C1～4アルキル（例えば、メチル、エチル、n-プロピル、またはイソプロピル）である。
特定の態様では、R4Yは、5～10個の環原子を含むヘテロアリールであり、ここで、1～4個の環原子は、N、N（H）、N（Rd）、O、およびSからなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロアリール環炭素原子のうちの1つまたは複数は、1～4個の独立して選択されるRhによって置換されていてもよい。特定のこれらの態様では、R4Yは、5～6個の環原子を含むヘテロアリールであり、ここで、1～4個の環原子は、N、N（H）、N（Rd）、O、およびSからなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロアリール環炭素原子のうちの1つまたは複数は、1～4個の独立して選択されるRhによって置換されていてもよい。例えば、R4Yは、環窒素原子がRdによって置換されていてもよいテトラゾリルであり得る。例えば、R4Yは
Figure 2022514127000015
であり得る。特定の前述の態様では、R5YはHである。
いくつかの態様では、R5YはHである。
いくつかの態様では、R5Yは、1～6個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～12アルキルである。
特定の態様では、R5Yは、1～3個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～6アルキル（例えば、1個のRaによって置換されていてもよいC2アルキル）である。
特定の態様では、R5Yは、1～2個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～4アルキル（例えば、1個のRaによって置換されていてもよいC2アルキル）である。
特定の態様では、R5Yは
Figure 2022514127000016
であり、ここで、Raは、本明細書において他の箇所で定義される通りである。特定の前述の態様では、Raは、-OH、-NReRf、C1～4アルコキシ、またはC1～4ハロアルコキシである。非限定的な例として、R5Yは
Figure 2022514127000017
であり得る。
R5YがC1～12アルキルである場合の特定の前述の態様では、Raの各出現は、-OH;-F;-Cl;-Br;-NReRf;C1～4アルコキシ;C1～4ハロアルコキシ;-C（＝O）O（C1～4アルキル）;-C（＝O）（C1～4アルキル）;-C（＝O）OH;-CON（R’）（R’’）;-S（O）1～2（NR’R’’）;-S（O）1～2（C1～4アルキル）;シアノ;および1～4個の独立して選択されるC1～4アルキルによって置換されていてもよいC3～6シクロアルキルからなる群より独立して選択される。
R5YがC1～12アルキルである場合の特定の態様では、Raの各出現は、-OH;-F;-NReRf（例えば、NMe2）;C1～4アルコキシ;およびC1～4ハロアルコキシからなる群より独立して選択される。
いくつかの態様では、R5Yは、非置換C1～12アルキルである。
特定の態様では、R5Yは、非置換C1～6アルキルである。
特定の態様では、R5Yは、非置換C1～4アルキル（例えば、メチル、エチル、n-プロピル、またはイソプロピル）である。
特定の態様では、R5Yは、5～10個の環原子を含むヘテロアリールであり、ここで、1～4個の環原子は、N、N（H）、N（Rd）、O、およびSからなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロアリール環炭素原子のうちの1つまたは複数は、1～4個の独立して選択されるRhによって置換されていてもよい。特定のこれらの態様では、R5Yは、5～6個の環原子を含むヘテロアリールであり、ここで、1～4個の環原子は、N、N（H）、N（Rd）、O、およびSからなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロアリール環炭素原子のうちの1つまたは複数は、1～4個の独立して選択されるRhによって置換されていてもよい。例えば、R5Yは、環窒素原子がRdによって置換されていてもよいテトラゾリルであり得る。例えば、R5Yは
Figure 2022514127000018
であり得る。特定の前述の態様では、R4YはHである。
いくつかの態様では、R4Yは、-（W1-W2）n-W3である。
他の態様では、nは2～4（例えば、2～3）である。特定の前述の態様では、W1の各出現は、1～4個のRaによって置換されていてもよいC1～3アルキレン（例えば、C2アルキレン）より独立して選択される。
特定の態様では、W1は各出現において独立して、C2～3アルキレン（例えば、C2アルキレン）である。
特定の態様では、W2は各出現において独立して、-N（H）-、-N（Me）-、または-O-である（例えば、1つのW2は-O-であり、存在する場合、別のW2は-N（Me）-である）。
特定の態様では、W3は、HおよびC1～3アルキルより選択される。
非限定的な例として、R4Yは
Figure 2022514127000019
より選択され得る。
いくつかの態様では、R5Yは、-（W1-W2）n-W3である。
他の態様では、nは2～4（例えば、2～3）である。特定の前述の態様では、W1の各出現は、1～4個のRaによって置換されていてもよいC1～3アルキレン（例えば、C2アルキレン）より独立して選択される。
特定の態様では、W1は各出現において独立して、C2～3アルキレン（例えば、C2アルキレン）である。
特定の態様では、W2は各出現において独立して、-N（H）-、-N（Me）-、または-O-である（例えば、1つのW2は-O-であり、存在する場合、別のW2は-N（Me）-である）。
特定の態様では、W3は、HおよびC1～3アルキルより選択される。
非限定的な例として、R5Yは
Figure 2022514127000020
より選択され得る。
いくつかの態様では、R4YおよびR5Yの一方は、-（W1-W2）n-W3である。前述の特定の態様では、R4YおよびR5Yの他方は、HおよびC1～3アルキルより選択される。
特定の態様では、nは2～4である（例えば、nは2であるか、またはnは3である）。
特定の態様では、nは2または3である。
特定の態様では、W1は各出現において独立して、C2～3アルキレン（例えば、C2アルキレン）である。
特定の態様では、W2は各出現において独立して、-N（H）-、-N（Me）-、または-O-である（例えば、1つのW2は-O-であり、存在する場合、別のW2は-N（Me）-である）。
特定の態様では、W3は、HおよびC1～3アルキルより選択される。
前述の態様の非限定的な例として、R4YおよびR5Yの一方は、
Figure 2022514127000021
より選択され得、かつR4YおよびR5Yの他方は、HおよびC1～3アルキルより選択され得る。
特定の態様では、R4YおよびR5Yの両方は、H以外である（例えば、R4YおよびR5Yのそれぞれは、1～3個のRaによって置換されていてもよい独立して選択されるC1～C6アルキルである）。
特定の態様では、R4YおよびR5Yの一方はHであり、かつR4YおよびR5Yの他方はH以外である（例えば、R4YおよびR5Yの一方はHであり、かつR4YおよびR5Yの他方は、1～3個のRaによって置換されていてもよい独立して選択されるC1～C6アルキルである）。非限定的な例として、R4YおよびR5Yの一方はHであり得、かつR4YおよびR5Yの他方は、1～3個のRaによって置換されていてもよい独立して選択されるC2～C4アルキル（例えば、C2アルキル）であり得る。
特定の態様では、R4YおよびR5Yの両方はHである。
いくつかの態様では、R4YおよびR5Yは、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって、3～8個の環原子を含む環を形成し、ここで、環は、（a）HおよびC1～3アルキルより独立して選択される1～2個の置換基によってそれぞれが置換されている、1～7個の環炭素原子と;（b）N（H）、N（Rd）、O、およびSからなる群よりそれぞれ独立して選択される0～3個の環ヘテロ原子（R4YおよびR5Yに結合した窒素原子に加えて）とを含む。
特定の態様では、R4YおよびR5Yは、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって、5個の環原子を含む環を形成し、ここで、環は、（a）HおよびC1～3アルキルより独立して選択される1～2個の置換基によってそれぞれが置換されている、1～4個の環炭素原子と;（b）N（H）、N（Rd）、O、およびSからなる群よりそれぞれ独立して選択される0～3個の環ヘテロ原子（R4YおよびR5Yに結合した窒素原子に加えて）とを含む。
特定の態様では、R4YおよびR5Yは、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって、6個の環原子を含む環を形成し、ここで、環は、（a）HおよびC1～3アルキルより独立して選択される1～2個の置換基によってそれぞれが置換されている、1～5個の環炭素原子と;（b）N（H）、N（Rd）、O、およびSからなる群よりそれぞれ独立して選択される0～3個の環ヘテロ原子（R4YおよびR5Yに結合した窒素原子に加えて）とを含む。
前述の非限定的な例として、Yは
Figure 2022514127000022
であり得る。
YがC（O）NR4YR5Yである場合のいくつかの態様では、YはCONH2である。
YがC（O）NR4YR5Yである場合のいくつかの態様では、Yは
Figure 2022514127000023
より選択される。
前述の特定の態様では、Raは、-OH;-F;-NReRf（例えば、NMe2）;C1～4アルコキシ;およびC1～4ハロアルコキシより選択される（例えば、Yは
Figure 2022514127000024
であり得る）。
YがC（O）NR4YR5Yである場合のいくつかの態様では、Yは
Figure 2022514127000025
より選択される。
YがCONR4YR5Yである場合のいくつかの態様では、Yは
Figure 2022514127000026
より選択される。
いくつかの態様では、Yは、C（O）NHR5Yである。特定のこれらの態様では、R5Yは、1～3個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～6アルキルである。特定の態様では、R5Yは
Figure 2022514127000027
である。特定のこれらの態様では、RaはNReRfである。特定のこれらの態様では、ReおよびRfのそれぞれは、HまたはC1～6アルキルである。例えば、ReおよびRfのそれぞれは、C1～3アルキルであり得る。
特定の他の態様では、ReおよびRfは、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって、3～8個（例えば、5～6個）の環原子を含む環を形成し、ここで、環は、（a）HおよびC1～3アルキルより独立して選択される1～2個の置換基によってそれぞれが置換されている、1～7個（例えば、1～5個）の環炭素原子と;（b）N（H）、N（Rd）、O、およびSからなる群よりそれぞれ独立して選択される0～3個の環ヘテロ原子（ReおよびRfに結合した窒素原子に加えて）とを含む。
非限定的な例として、R5Yは
Figure 2022514127000028
であり得る。
特定の態様では、YはC（O）NHR5Yであり、かつR5Yは、5～10個の環原子を含むヘテロアリールであり、ここで、1～4個の環原子は、N、N（H）、N（Rd）、O、およびSからなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロアリール環炭素原子のうちの1つまたは複数は、1～4個の独立して選択されるRhによって置換されていてもよい。特定のこれらの態様では、R5Yは、5～6個の環原子を含むヘテロアリールであり、ここで、1～4個の環原子は、N、N（H）、N（Rd）、O、およびSからなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロアリール環炭素原子のうちの1つまたは複数は、1～4個の独立して選択されるRhによって置換されていてもよい。例えば、R5Yは、環窒素原子がRdによって置換されていてもよいテトラゾリルであり得る。例えば、R5Yは
Figure 2022514127000029
であり得る。
いくつかの態様では、Yは、5個の環原子を含むヘテロアリールであり、ここで、1～4個の環原子は、N、N（H）、N（Rd）、O、およびSからなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロアリール環炭素原子のうちの1つまたは複数は、1～2個の独立して選択されるRcによって置換されていてもよい。
いくつかの態様では、Yは、5個の環原子を含むヘテロアリールであり、ここで、2個の環原子は、N、N（H）、N（Rd）、O、およびSからなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロアリール環炭素原子のうちの1つまたは複数は、1～2個の独立して選択されるRcによって置換されていてもよい。
いくつかの態様では、Yは、5個の環原子を含むヘテロアリールであり、ここで、3～4個の環原子は、N、N（H）、N（Rd）、O、およびSからなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロアリール環炭素原子のうちの1つまたは複数は、1～2個の独立して選択されるRcによって置換されていてもよい。
Yが5個の環原子を含むヘテロアリールである場合の特定の前述の態様では、Rcの各出現は、
（i）ハロ;
（ii）シアノ;
（iii）C1～10アルキル;
（iv）1～6個の独立して選択されるRaによって置換されているC1～10アルキル;
（v）1～3個の独立して選択されるRbによって置換されていてもよいC3～6シクロアルキル;
（vi）C2～6アルケニル;
（vii）C2～6アルキニル;
（viii）C1～4アルコキシ;
（ix）C1～4ハロアルコキシ;
（x）1～4個の独立して選択されるC1～4アルキルによって置換されていてもよい-（C0～3アルキレン）-C3～6シクロアルキル;
（xi）-S（O）1～2（C1～4アルキル）;
（xii）-NReRf;
（xiii）-OH
からなる群より独立して選択される。
Yが5個の環原子を含むヘテロアリールである場合の特定の前述の態様では、Rdの各出現は、C1～6アルキル;1～6個の独立して選択されるRaによって置換されているC1～10アルキル;1～3個の独立して選択されるRbによって置換されていてもよいC3～6シクロアルキル;-C（O）（C1～4アルキル）;-C（O）O（C1～4アルキル）;-CON（R’）（R’’）;-S（O）1～2（NR’R’’）;および-S（O）1～2（C1～4アルキル）からなる群より選択される。
Yが5個の環原子を含むヘテロアリールである場合の特定の態様では、Yは、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、およびオキサゾリルより選択され、ここで、ヘテロアリール環炭素原子のうちの1つまたは複数は、1～2個の独立して選択されるRcによって置換されていてもよく、かつヘテロアリール環窒素原子のうちの1つはRdによって置換されていてもよい。
Yが5個の環原子を含むヘテロアリールである場合の特定の態様では、Yは、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびオキサゾリルより選択され、ここで、ヘテロアリール環炭素原子のうちの1つまたは複数は、1～2個の独立して選択されるRcによって置換されていてもよく、かつヘテロアリール環窒素原子のうちの1つはRdによって置換されていてもよい。
前述の特定の態様では、各Rcは、存在する場合、
（i）ハロ;
（iii）C1～10アルキル;
（iv）1～6個（例えば、1個）の独立して選択されるRaによって置換されているC1～10アルキル;および
（v）1～3個の独立して選択されるRbによって置換されていてもよいC3～6シクロアルキル
より独立して選択される（例えば、各Rcは独立して、（iii）C1～10アルキル、または（iv）1～6個の独立して選択されるRaによって置換されているC1～10アルキルであり得る）。
特定の前述の態様では、Rdは、1～3個の独立して選択されるRgによって置換されていてもよいC1～6アルキルである。特定のこれらの態様では、Rdは、非置換C1～3アルキルである。
特定の他の態様では、Rdは、1～3個の独立して選択されるRgによって置換されていてもよいC1～3アルキルである。特定のこれらの態様では、Rgは、-OH、-F、N（C1～3アルキル）2、C1～3アルコキシ、-CONH2、-CONHS（O）2（C1～4アルキル）、および-C（O）OHからなる群より選択される。
Rdの非限定的な例には、
Figure 2022514127000030
が挙げられ得る。
前述の特定の態様では、Yは
Figure 2022514127000031
からなる群より選択される（例えば、Raは、-OH、-OMe、および-NMe2より選択され得る）。例えば、Yは
Figure 2022514127000032
であり得る。
特定の態様では、Yは
Figure 2022514127000033
からなる群より選択される。例えば、Yは
Figure 2022514127000034
であり得る。特定の態様では、Rdは、非置換C1～3アルキル、例えば、メチルである。
特定の他の前述の態様では、Rdは、1～3個の独立して選択されるRgによって置換されていてもよいC1～3アルキルである。特定のこれらの態様では、Rgは、-OH、-F、N（C1～3アルキル）2、C1～3アルコキシ、-CONH2、-CONHS（O）2（C1～4アルキル）、および-C（O）OHからなる群より選択される。Rdの非限定的な例には、
Figure 2022514127000035
が挙げられ得る。
特定の態様では、Yは
Figure 2022514127000036
である。特定のこれらの態様では、Rcは、NH2、C（＝O）N（R’）（R’’）、C（＝O）OH、またはRaによって置換されていてもよいC1～3アルキルである（例えば、Rcは
Figure 2022514127000037
であり得る）。
いくつかの態様では、Yは、6個の環原子を含むヘテロアリールであり、ここで、1～3個の環原子は環窒素原子であり、かつヘテロアリール環炭素原子のうちの1つまたは複数は、1～2個の独立して選択されるRcによって置換されていてもよい。例えば、Yは、1～2個の独立して選択されるRcによってそれぞれが置換されていてもよいピリジルまたはピリミジルであり得る。非限定的な例として、Yは
Figure 2022514127000038
であり得る。
いくつかの態様では、Yは、5～6個の環原子を含むヘテロシクロアルケニルであり、ここで、1～4個の環原子は、N、N（H）、N（Rd）、O、およびSからなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロシクロアルケニル環炭素原子のうちの1つまたは複数は、1～2個の独立して選択されるRbによって置換されていてもよい。特定のこれらの態様では、Yはイミダゾリニルであり、環窒素は、Rdによって置換されていてもよい（例えば、
Figure 2022514127000039
）。
可変記号Z
いくつかの態様では、Zは、H、NR4ZR5Z、OR6Z、およびOC（O）R7Zより選択される。
いくつかの態様では、ZはNR4ZR5Zである。
可変記号R 4Z /R 5Z
いくつかの態様では、R4ZはHである。
いくつかの態様では、R4Zは、1～6個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～10アルキルである。特定の前述の態様では、R4Zは、1～2個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～6アルキルである。
特定の態様では、R4Zは、1個のRaによって置換されていてもよいC1～3アルキルである。非限定的な例として、R4Zは
Figure 2022514127000040
であり得る（特定の態様では、Raは、-OH、-NReRf、C1～4アルコキシ、およびC1～4ハロアルコキシより選択され、例えば、R4Zは
Figure 2022514127000041
であり得る）。
いくつかの態様では、R4Zは、非置換C1～10アルキルである。特定の前述の態様では、R4Zは、非置換C1～10アルキル（例えば、非置換C1～6アルキル、例えば、非置換C1～3アルキル、例えば、メチル）である。
いくつかの態様では、R4Zは、-C（O）（C1～4アルキル）;-C（O）O（C1～4アルキル）;-CON（R’）（R’’）;-S（O）1～2（NR’R’’）;-S（O）1～2（C1～4アルキル）からなる群より選択される。
いくつかの態様では、R5ZはHである。
いくつかの態様では、R5Zは、1～6個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～10アルキルである。特定の前述の態様では、R5Zは、1～2個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～6アルキルである。
特定の態様では、R5Zは、1個のRaによって置換されていてもよいC1～3アルキルである。非限定的な例として、R5Zは
Figure 2022514127000042
であり得る（特定の態様では、Raは、-OH、-NReRf、C1～4アルコキシ、およびC1～4ハロアルコキシより選択され、例えば、R5Zは
Figure 2022514127000043
であり得る）。
いくつかの態様では、R5Zは、非置換C1～10アルキルである。特定の前述の態様では、R5Zは、非置換C1～10アルキル（例えば、非置換C1～6アルキル、例えば、非置換C1～3アルキル、例えば、メチル）である。
いくつかの態様では、R5Zは、-C（O）（C1～4アルキル）;-C（O）O（C1～4アルキル）;-CON（R’）（R’’）;-S（O）1～2（NR’R’’）;-S（O）1～2（C1～4アルキル）からなる群より選択される。
特定の態様では、R4ZおよびR5Zの両方は、H以外である（例えば、R4ZおよびR5Zのそれぞれは、1～3個のRaによって置換されていてもよい独立して選択されるC1～C6アルキルであり、例えば、R4ZおよびR5Zのそれぞれは、独立して選択される非置換C1～C6アルキルである）。
特定の態様では、R4ZおよびR5Zの一方はHであり、かつR4ZおよびR5Zの他方はH以外である（例えば、R4ZおよびR5Zの一方はHであり、かつR4ZおよびR5Zの他方は、1～3個のRaによって置換されていてもよい独立して選択されるC1～C6アルキルであり、例えば、R5Zは、独立して選択される非置換C1～C6アルキルである）。
特定の態様では、R4ZおよびR5Zの両方はHである。
ZがNR4ZR5Zである場合の特定の態様では、R4ZおよびR5Zのそれぞれは、H、および、1～6個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～10アルキルより独立して選択される。
ZがNR4ZR5Zである場合の特定の態様では、R4ZおよびR5Zのそれぞれは、H、および、1～2個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～6アルキルより独立して選択される。
ZがNR4ZR5Zである場合の特定の態様では、R4ZおよびR5Zのそれぞれは、H、および、1個のRaによって置換されていてもよいC1～3アルキルより独立して選択される。
ZがNR4ZR5Zである場合の特定の態様では、R4ZおよびR5Zのそれぞれは、Hおよび非置換C1～10アルキルより独立して選択される。
特定の前述の態様では、R4ZおよびR5Zのそれぞれは独立してHまたはメチルである。
ZがNR4ZR5Zである場合の特定の態様では、R4ZおよびR5Zのそれぞれは、Hおよび
Figure 2022514127000044
より独立して選択される。非限定的な例として、R4Z上およびR5Z上のRaは、-OH、-NReRf、C1～4アルコキシ、およびC1～4ハロアルコキシより選択され得る。例えば、R4ZおよびR5Zのそれぞれは、Hおよび
Figure 2022514127000045
より独立して選択され得る。
特定の態様では、R4ZおよびR5Zのうちの1～2個は、Hである。
特定の態様では、R4ZおよびR5Zのそれぞれは独立して、H、または非置換C1～10アルキル（例えば、非置換C1～6アルキル、例えば、非置換C1～3アルキル、例えば、メチル）である。
いくつかの態様では、ZはOR6Zである。
特定の態様では、R6Zは、H、および、1～6個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～10アルキルより選択される。
いくつかの態様では、R6ZはHである。
いくつかの態様では、R6Zは、1～6個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～10アルキルである。
特定の態様では、R6Zは、1～6個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～6アルキルである。
特定の態様では、R6Zは、1～2個（例えば、1個）の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～3アルキルである（特定の態様では、R6Z上のRaは、-OH、-NReRf、C1～4アルコキシ、およびC1～4ハロアルコキシより選択される）。
前述の非限定的な例として、R6Zは
Figure 2022514127000046
であり得る。
ZがOR6Zである場合の特定の態様では、R6Zは、H、および、1～6個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～10アルキルより選択される。
特定の態様では、ZはOHである。
特定の態様では、Zは、-O（C1～3アルキル）であり、C1～3アルキル部分は、1～2個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよい。
前述の態様の非限定的な例として、Zは、
Figure 2022514127000047
であり得る。
ZがOR6Zである場合のいくつかの態様では、R6Zは-（T1-T2）t-T3である。
前述の特定の態様では、tは2～3である（例えば、tは2である）。
特定の態様では、各出現におけるT1は独立して、C2～3アルキレン（例えば、C2アルキレン）である。
特定の態様では、各出現におけるT2は独立して、-N（H）-、-N（Me）-、または-O-である。
特定の態様では、T3は、HまたはC1～3アルキル（例えば、Hまたはメチル）である。
前述の態様の非限定的な例として、Zは、
Figure 2022514127000048
あり得る。
いくつかの態様では、Zは、OC（O）R7Zである。
いくつかの態様では、R7ZはHである。
いくつかの態様では、R7Zは、1～6個（例えば、1～4個、例えば、1～3個、例えば、1個）の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～10アルキル（例えば、C1～6アルキル）である。特定の前述の態様では、R7Zは、1～3個（例えば、1または2個）の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～6アルキルである。
R7Zが、1～6個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～10アルキルである場合の特定の前述の態様では、Raの各出現は、-OH;-F;-NReRf（例えば、NMe2）;C（＝O）OH;C1～4アルコキシ;およびC1～4ハロアルコキシからなる群より独立して選択される。
R7Zが、1～6個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～10アルキルである場合の特定の前述の態様では、Raの各出現は、-OH;-F;-NReRf（例えば、NMe2）;C1～4アルコキシ;およびC1～4ハロアルコキシからなる群より独立して選択される。
いくつかの態様では、R7Zは、非置換C1～10アルキル（例えば、非置換C1～6アルキル、例えば、非置換C1～4アルキル）である。非限定的な例として、R7Zは、メチル、エチル、またはイソプロピルであり得る。
いくつかの態様では、R7Zは、1～4個のRcによって置換されていてもよいC6～10アリールである。
特定の態様では、R7Zは、1～4個のRcによって置換されていてもよいC6アリールである。
R7Zが1～4個のRcによって置換されていてもよいC6～10アリールである場合の特定の前述の態様では、Rcの各出現は、
（i）ハロ;
（ii）シアノ;
（iii）C1～6アルキル;
（iv）C2～6アルケニル;
（v）C2～6アルキニル;
（vi）C1～4ハロアルキル;
（vii）C1～4アルコキシ;
（viii）C1～4ハロアルコキシ;
（ix）1～4個の独立して選択されるC1～4アルキルによって置換されていてもよい-（C0～3アルキレン）-C3～6シクロアルキル;
（xi）-NReRf;および
（xii）-OH
からなる群より独立して選択される。
いくつかの態様では、R7Zは、1～4個のRbによって置換されていてもよいC3～6シクロアルキルである。
R7Zが、1～4個のRbによって置換されていてもよいC3～6シクロアルキルである場合の、特定の前述の態様では、Rbの各出現は、C1～6アルキル;C1～4ハロアルキル;-OH;オキソ;-F;-Cl;-Br;-NReRf;C1～4アルコキシ;C1～4ハロアルコキシ;シアノ;および1～4個の独立して選択されるC1～4アルキルによって置換されていてもよいC3～6シクロアルキルからなる群より独立して選択される。
いくつかの態様では、ZはOP（O）OR8ZOR9Zである。例えば、ZはOP（O）OH（OH）であり得る。
いくつかの態様では、R8ZはHである。
いくつかの態様では、R8Zは、1～6個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～10アルキルである。
いくつかの態様では、R9ZはHである。
いくつかの態様では、R9Zは、1～6個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～10アルキルである。
いくつかの態様では、ZはHである。
いくつかの態様では、Zは、4～10個の環原子を含むヘテロシクリルであり、ここで、1～3個の環原子は、N、N（H）、N（Rd）、およびOからなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロシクリル環炭素原子のうちの1つまたは複数は、1～4個の独立して選択されるRhによって置換されていてもよい。
特定のこれらの態様では、Zは、5～6個の環原子を含むヘテロシクリルであり、ここで、1～3個の環原子は、N、N（H）、N（Rd）、およびOからなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロシクリル環炭素原子のうちの1つまたは複数は、1～4個の独立して選択されるRhによって置換されていてもよい。例えば、Zは、前記に定義されるようにそれぞれが置換されていてもよいピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり得る。非限定的な例として、Zはモルホリン-4-イルであり得る。
いくつかの態様では、ZはOR6Zであり、ここで、R6Zは、
（iii）C6～10アリールが、1～2個の独立して選択されるRhによって置換されていてもよい-、（C0～2アルキレン）-（C6～10アリール）;または
（iv）ヘテロアリールが5～10個の環原子を含み、ここで、1～4個の環原子が、N、N（H）、N（C1～3アルキル）、O、およびSからなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロアリール環炭素原子のうちの1つもしくは複数が、1～4個の独立して選択されるRhによって置換されていてもよい、-（C0～2アルキレン）-（ヘテロアリール）
である。
特定のこれらの態様では、R6Zは、（iv）ヘテロアリールが5～6個の環原子を含み、ここで、1～4個の環原子が、N、N（H）、N（C1～3アルキル）、O、およびSからなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロアリール環炭素原子のうちの1つまたは複数が、1～4個（例えば、1、2、3、または4個）の独立して選択されるRhによって置換されていてもよい-（C0～2アルキレン）-（ヘテロアリール）である。例えば、Zは
Figure 2022514127000049
であり得る。
いくつかの態様では、ZはR6Zであり、R6Zは、-（C1～2アルキレン）-C（＝O）NH-（C1～3アルキレン）-R6Z’である。
特定のこれらの態様では、R6Z’は、C（＝O）OH、N（C1～4アルキル）2、NH2、およびNH（C1～4アルキル）からなる群より選択される。
非限定的な例として、Zは、
Figure 2022514127000050
であり得る。
特定の態様では、R6Z’は、3～10個の環原子を含むヘテロシクリルであり、ここで、1～3個の環原子は、N、N（H）、N（Rd）、およびOからなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつ、ヘテロシクリル環炭素原子のうちの1つまたは複数は、1～4個の独立して選択されるC1～3アルキルによって置換されていてもよい。
特定のこれらの態様では、R6Z’は、5～6個の環原子を含むヘテロシクリルであり、ここで、1～3個の環原子は、N、N（H）、N（Rd）、およびOからなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつ、ヘテロシクリル環炭素原子のうちの1つまたは複数は、1～4個の独立して選択されるC1～3アルキルによって置換されていてもよい。
非限定的な例として、Zは、
Figure 2022514127000051
であり得る。
可変記号R 1 、R 2 、およびR 3
いくつかの態様では、R1はR6Aである。
特定の態様では、R1はR6Aであり、かつR2およびR3のそれぞれは、R6A以外である。
特定の態様では、R1はR6Aであり、R2はR6Aであり、かつR3はR6A以外である。
特定の態様では、R1はR6Aであり、R3はR6Aであり、かつR2はR6A以外である。
特定の態様では、R1はR6Aであり、かつR2およびR3のそれぞれは、独立して選択されるR6Aである。
いくつかの態様では、R2はR6Aである。
特定の態様では、R2はR6Aであり、かつR1およびR3のそれぞれは、R6A以外である。
特定の態様では、R2はR6Aであり、R3はR6Aであり、かつR1はR6A以外である。
いくつかの態様では、R3はR6Aである。
特定の態様では、R3はR6Aであり、かつR1およびR3のそれぞれは、R6A以外である。
いくつかの態様では、R6AはHである。
いくつかの態様では、R6Aは、1～6個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～10アルキルである。
いくつかの態様では、R1はC（O）R7Aである。
特定の態様では、R1はC（O）R7Aであり、かつR2およびR3のそれぞれは、C（O）R7A以外である。
特定の態様では、R1はC（O）R7Aであり、R2はC（O）R7Aであり、かつR3はC（O）R7A以外である。
特定の態様では、R1はC（O）R7Aであり、R3はC（O）R7Aであり、かつR2はC（O）R7A以外である。
特定の態様では、R1はC（O）R7Aであり、かつR2およびR3のそれぞれは、C（O）R7Aである。
いくつかの態様では、R2はC（O）R7Aである。
特定の態様では、R2はC（O）R7Aであり、かつR1およびR3のそれぞれは、C（O）R7A以外である。
特定の態様では、R2はC（O）R7Aであり、R3はC（O）R7Aであり、かつR1はC（O）R7A以外である。
いくつかの態様では、R3はC（O）R7Aである。
特定の態様では、R3はC（O）R7Aであり、かつR1およびR3のそれぞれは、C（O）R7A以外である。
いくつかの態様では、R7AはHである。
いくつかの態様では、R7Aは、1～6個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～10アルキル（例えば、1～6個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～6またはC1～3アルキル;例えば、C1～10またはC1～6またはC1～3非置換アルキル（例えば、CH3））である。特定の前述の態様では、R7Aは、1～6個（例えば、1～3個）の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～6アルキルである。
R7Aが、1～6個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～10アルキルである場合の特定の前述の態様では、Raの各出現は、-OH;-F;-NReRf（例えば、NMe2）;C1～4アルコキシ;およびC1～4ハロアルコキシからなる群より独立して選択される。
いくつかの態様では、R7Aは、1～4個のRcによって置換されていてもよいC6～10アリールである。
特定の態様では、R7Aは、1～4個のRcによって置換されていてもよいC6アリールである。
R7Aが、1～4個のRcによって置換されていてもよいC6～10アリールである場合の、特定の前述の態様では、Rcの各出現は、
（i）ハロ;
（ii）シアノ;
（iii）C1～6アルキル;
（iv）C2～6アルケニル;
（v）C2～6アルキニル;
（vi）C1～4ハロアルキル;
（vii）C1～4アルコキシ;
（viii）C1～4ハロアルコキシ;
（ix）1～4個の独立して選択されるC1～4アルキルによって置換されていてもよい-（C0～3アルキレン）-C3～6シクロアルキル;
（xi）-NReRf;および
（xii）-OH
からなる群より独立して選択される。
いくつかの態様では、R7Aは、1～4個のRbによって置換されていてもよいC3～6シクロアルキルである。
R7Aが、1～4個のRbによって置換されていてもよいC3～6シクロアルキルである場合の、特定の前述の態様では、Rbの各出現は、C1～6アルキル;C1～4ハロアルキル;-OH;オキソ;-F;-Cl;-Br;-NReRf;C1～4アルコキシ;C1～4ハロアルコキシ;シアノ;および1～4個の独立して選択されるC1～4アルキルによって置換されていてもよいC3～6シクロアルキルからなる群より独立して選択される。
いくつかの態様では、R1はOP（O）OR8AOR9Aである。
特定の態様では、R1はOP（O）OR8AOR9Aであり、かつR2およびR3のそれぞれは、OP（O）OR8AOR9A以外である。
特定の態様では、R1はOP（O）OR8AOR9Aであり、R2はOP（O）OR8AOR9Aであり、かつR3はOP（O）OR8AOR9A以外である。
特定の態様では、R1はOP（O）OR8AOR9Aであり、R3はOP（O）OR8AOR9Aであり、かつR2はOP（O）OR8AOR9A以外である。
特定の態様では、R1はOP（O）OR8AOR9Aであり、かつR2およびR3のそれぞれは、OP（O）OR8AOR9Aである。
いくつかの態様では、R2はOP（O）OR8AOR9Aである。
特定の態様では、R2はOP（O）OR8AOR9Aであり、かつR1およびR3のそれぞれは、OP（O）OR8AOR9A以外である。
特定の態様では、R2はOP（O）OR8AOR9Aであり、R3はOP（O）OR8AOR9Aであり、かつR1はOP（O）OR8AOR9A以外である。
いくつかの態様では、R3はOP（O）OR8AOR9Aである。
特定の態様では、R3はOP（O）OR8AOR9Aであり、かつR1およびR3のそれぞれは、OP（O）OR8AOR9A以外である。
いくつかの態様では、R8AはHである。
いくつかの態様では、R8Aは、1～6個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～10アルキルである。
いくつかの態様では、R9AはHである。
いくつかの態様では、R9Aは、1～6個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～10アルキルである。
いくつかの態様では、R1、R2、およびR3のそれぞれは、HおよびC（O）R7Aより独立して選択される。
前述の特定の態様では、R7Aの各出現は独立して、1～6個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～10アルキル（例えば、1～6個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～6またはC1～3アルキル;例えば、C1～10またはC1～6またはC1～3非置換アルキル（例えば、CH3））である。
いくつかの態様では、R1、R2、およびR3のそれぞれは、HおよびC（O）Meより独立して選択される（例えば、R1、R2、およびR3はそれぞれHであるか、またはR1、R2、およびR3はそれぞれC（O）Meである）。
特定の態様では、R1、R2、およびR3のうちの1つまたは複数はHである。特定のこれらの態様では、R1、R2、およびR3のそれぞれ1つはHである。
特定の他の態様では、R1、R2、およびR3のそれぞれ1つは、C（O）Meである。
可変記号Z x
いくつかの態様では、各ZxはHである。
いくつかの態様では、各Zxは、それぞれが結合している炭素と一緒になって、C＝Oを形成する。
非限定的な組合せ
非限定的な組合せ［1］
いくつかの態様では、式（I）の化合物は、式（I-a）:
Figure 2022514127000052
を有する化合物であり、
式中、X、Y、Z、Zx、R1、R2、およびR3は、本明細書において他の箇所で定義される通りである。
非限定的な組合せ［2］
いくつかの態様では、
Xは、1～3個のRaによって置換されていてもよいC1～C6アルキルであり、かつ
YはCO2R6Yである。
［2］の特定の態様では、R6Yは、1～6個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～12アルキルである。特定の態様では、R6Yは、1～3個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～6アルキル（例えば、1個のRaによって置換されていてもよいC2アルキル）である。特定の態様では、R6Yは、1～2個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～4アルキル（例えば、1個のRaによって置換されていてもよいC2アルキル）である。特定の態様では、R6Yは
Figure 2022514127000053
であり、ここで、Raは、本明細書において他の箇所で定義される通りである（特定の態様では、Raは、-OH;-F;-NReRf（例えば、NMe2）;C1～4アルコキシ;およびC1～4ハロアルコキシより選択される）。例えば、R6Yは、メチル、2-（ジメチルアミノ）-エト-1-イル、または2-（ヒドロキシル）-エト-1-イルである。［2］の特定の態様では、R6Yは、非置換C1～12アルキルである。
［2］の特定の他の態様では、R6YはHである。
［2］の特定の態様では、R6Yは、請求項33～37に定義される通りである。
［2］の特定の態様では、R6Yは、請求項33に定義される通りである。
［2］の特定の態様では、R6Yは、請求項34に定義される通りである。
［2］の特定の態様では、Yは、請求項35に定義されるCO2R6Yである。
［2］の特定の態様では、Yは、請求項36に定義されるCO2R6Yである。例えば、Yは
Figure 2022514127000054
であり得る。
［2］の特定の態様では、Yは
Figure 2022514127000055
であり、ここで、Raは、請求項37に定義される通りである。非限定的な例として、Yは
Figure 2022514127000056
であり得、かつRaは-OHまたは-NReRf（例えば、NMe2）であり得る。
［2］の特定の態様では、XはC1～3アルキルであり、かつYは
Figure 2022514127000057
である。特定のこれらの態様では、Xはメチルである。特定の態様では、Raは、-OHまたは-NReRf（例えば、NMe2）である。
［2］の特定の態様では、ZはOR6Zである。例えば、ZはOHであり得る。
［2］の特定の態様では、各ZxはHである。
［2］の特定の態様では、各Zxは、それぞれが結合している炭素と一緒になって、C＝Oを形成する。
［2］の特定の態様では、R1、R2、およびR3のそれぞれは、HおよびC（O）R7Aより独立して選択される。例えば、R1、R2、およびR3のそれぞれはHであり得る。別の非限定的な例では、R1、R2、およびR3のそれぞれは、C（O）R7A（例えば、C（O）Me）より独立して選択され得る。
非限定的な組合せ［3］
いくつかの態様では、
Xは、1～3個のRaによって置換されていてもよいC1～C6アルキルであり、かつ
YはC（O）NR4YR5Yである。
［3］の特定の態様では、R4YはHである。［3］の特定の他の態様では、R4Yは、1～6個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～12（例えば、C1～6、C1～4）アルキルである。特定の前述の態様では、R4Yは、1～3個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～6アルキル（例えば、1個のRaによって置換されていてもよいC2アルキル）である。特定の前述の態様では、R4Yは、1～2個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～4アルキル（例えば、1個のRaによって置換されていてもよいC2アルキル）である。特定の態様では、R4Yは
Figure 2022514127000058
であり、ここで、Raは、本明細書において他の箇所で定義される通りである（特定の態様では、Raは、-OH;-F;-NReRf（例えば、NMe2）;C1～4アルコキシ;およびC1～4ハロアルコキシより選択される）。例えば、R4Yは、メチル、2-（ジメチルアミノ）-エト-1-イル、または2-（ヒドロキシル）-エト-1-イルである。［3］の特定の態様では、R4Yは、非置換C1～12アルキル（例えば、C1～6、C2～6、C2～3）である。
［3］の特定の態様では、R5YはHである。［3］の特定の他の態様では、R5Yは、1～6個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～12（例えば、C1～6、C1～4）アルキルである。特定の前述の態様では、R5Yは、1～3個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～6アルキル（例えば、1個のRaによって置換されていてもよいC2アルキル）である。特定の前述の態様では、R5Yは、1～2個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～4アルキル（例えば、1個のRaによって置換されていてもよいC2アルキル）である。特定の態様では、R5Yは
Figure 2022514127000059
であり、ここで、Raは、本明細書において他の箇所で定義される通りである（特定の態様では、Raは、-OH;-F;-NReRf（例えば、NMe2）;C1～4アルコキシ;およびC1～4ハロアルコキシより選択される）。例えば、R5Yは、メチル、2-（ジメチルアミノ）-エト-1-イル、または2-（ヒドロキシル）-エト-1-イルである。［3］の特定の態様では、R5Yは、非置換C1～12アルキル（例えば、C1～6、C2～6、C2～3）である。
［3］の特定の態様では、R4YおよびR5Yの両方は、H以外である（例えば、R4YおよびR5Yのそれぞれは、独立して選択されるC1～C6アルキルである）。
［3］の特定の態様では、R4YおよびR5Yの一方はHであり、かつR4YおよびR5Yの他方はH以外である（例えば、R4YおよびR5Yの一方はHであり、かつR4YおよびR5Yの他方は、独立して選択されるC1～C6アルキルである）。
［3］の特定の態様では、R4YおよびR5Yの両方はHである。
［3］の特定の態様では、R4YおよびR5Yの一方は、-（W1-W2）n-W3である。
［3］の前述の特定の態様では、nは2～3である（例えば、nは2であるか、またはnは3である）。
［3］の特定の態様では、W1は各出現において独立して、C2～3アルキレン（例えば、C2アルキレン）である。
［3］の特定の態様では、W2は各出現において独立して、-N（H）-、-N（Me）-、または-O-である（例えば、1つのW2は-O-であり、存在する場合、別のW2は-N（Me）-である）。
［3］の特定の態様では、W3は、HおよびC1～3アルキルより選択される。
前述の態様の非限定的な例として、R4YおよびR5Yの一方は、
Figure 2022514127000060
より選択され得る。
R4YおよびR5Yの一方が-（W1-W2）n-W3である場合の［3］の特定の態様では、R4YおよびR5Yの他方は、HおよびC1～3アルキルより選択される。
［3］の特定の態様では、R4YおよびR5Yは、請求項39～44に定義される通りである。特定の態様では、R4YおよびR5Yの一方は、H以外である。
［3］の特定の態様では、R4YおよびR5Yは、請求項39に定義される通りである。
［3］の特定の態様では、R4YおよびR5Yは、請求項40に定義される通りである。
特定のこれらの態様では、R4YおよびR5Yの一方はHであり、かつR4YおよびR5Yの他方は
Figure 2022514127000061
である。
［3］の特定の前述の態様では（R4YおよびR5Yが請求項40に定義される通りである場合）、Raは請求項41に定義される通りである。
特定のこれらの態様では（（例えば、R4YおよびR5Yの一方がHであり、かつR4YおよびR5Yの他方が
Figure 2022514127000062
）である場合、Raは、-OH;-F;-NReRf（例えば、NMe2）;C1～4アルコキシ;およびC1～4ハロアルコキシより選択される。
［3］の特定の態様では、R4YおよびR5Yは、請求項42に定義される通りである。
［3］の特定の態様では、YはCONH2である。
［3］の特定の他の態様では、Yは
Figure 2022514127000063
である（例えば、Raは、-OH;-F;-NReRf（例えば、NMe2）;C1～4アルコキシ;およびC1～4ハロアルコキシより選択される）。非限定的な例として、Yは
Figure 2022514127000064
であり得る。
［3］の特定の態様では、R4YおよびR5Yは、請求項45～50に定義される通りである。
［3］の特定の態様では、R4YおよびR5Yは、請求項45に定義される通りである。
［3］の特定の態様では、R4YおよびR5Yは、請求項45に定義される通りであり、かつnは、（請求項46に定義される通り）2または3である。
［3］の特定の態様では（R4YおよびR5Yが請求項45に定義される通りである場合）、W1は請求項47に定義される通りである。
［3］の特定の態様では（R4YおよびR5Yが請求項45に定義される通りである場合）、W2は請求項48に定義される通りである。
［3］の特定の態様では（R4YおよびR5Yが請求項45に定義される通りである場合）、W3は請求項49に定義される通りである。
［3］の特定の態様では、R4YおよびR5Yの一方は、請求項50に定義される通りであり得る。
［3］の特定の態様では、R4YおよびR5Yの一方は、-（W1-W2）n-W3であり、かつR4YおよびR5Yの他方はHであり、ここで、nは2または3であり、W1は請求項47に定義される通りであり、W2は請求項48に定義される通りであり、かつW3は請求項49に定義される通りである。
前述の態様の非限定的な例として、YがC（O）NR4YR5Yである場合、Yは
Figure 2022514127000065
であり得る。
［3］の特定の態様では、いくつかの態様では、R4YおよびR5Yは、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって、3～8個の環原子を含む環を形成し、ここで、環は、（a）HおよびC1～3アルキルより独立して選択される1～2個の置換基によってそれぞれが置換されている、1～7個の環炭素原子と;（b）N（H）、N（Rd）、O、およびSからなる群よりそれぞれ独立して選択される0～3個の環ヘテロ原子（R4YおよびR5Yに結合した窒素原子に加えて）とを含む。
前述の特定の態様では、R4YおよびR5Yは、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって、6個の環原子を含む環を形成し、ここで、環は、（a）HおよびC1～3アルキルより独立して選択される1～2個の置換基によってそれぞれが置換されている、1～5個の環炭素原子と;（b）N（H）、N（Rd）、O、およびSからなる群よりそれぞれ独立して選択される0～3個の環ヘテロ原子（R4YおよびR5Yに結合した窒素原子に加えて）とを含む。
前述の非限定的な例として、Yは
Figure 2022514127000066
であり得る。
［3］の特定の態様では、Xは、C1～C3アルキルであり、かつYはC（O）NHR5Yである。特定のこれらの態様では、Xはメチルである。特定の前述の態様では、R5Yは、1～6個（例えば、1～3個または1～2個）の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～12アルキル（例えば、C1～6、C1～4）である。非限定的な例として、R5Yは
Figure 2022514127000067
であり得る（例えば、Raは、-OH;-F;-NReRf（例えば、NMe2）;C1～4アルコキシ;またはC1～4ハロアルコキシであり得る）。例えば、R5Yは
Figure 2022514127000068
であり得る。
［3］の特定の態様では、XはC1～C3アルキルであり、YはC（O）NHR5Yであり、かつR5Yは-（W1-W2）n-W3であり、ここで、nは2または3であり、W1は各出現において独立して、C2～3アルキレン（例えば、C2アルキレン）であり、W2は各出現において独立して、-N（H）-、-N（Me）-、または-O-であり、かつW3は、HおよびC1～3アルキルより選択される。
［3］の特定の態様では、ZはOR6Zである。例えば、ZはOHであり得る。
［3］の特定の態様では、各ZxはHである。
［3］の特定の態様では、各Zxは、それぞれが結合している炭素と一緒になって、C＝Oを形成する。
［3］の特定の態様では、R1、R2、およびR3のそれぞれは、HおよびC（O）R7Aより独立して選択される。例えば、R1、R2、およびR3のそれぞれはHであり得る。別の非限定的な例では、R1、R2、およびR3のそれぞれは、C（O）R7A（例えば、C（O）Me）より独立して選択され得る。
非限定的な組合せ［4］
いくつかの態様では、
Xは、1～3個のRaによって置換されていてもよいC1～C6アルキルであり、かつ
Yは、5個の環原子を含むヘテロアリールであり、ここで、1～4個の環原子は、N、N（H）、N（Rd）、O、およびSからなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロアリール環炭素原子のうちの1つまたは複数は、1～2個の独立して選択されるRcによって置換されていてもよい。
［4］の特定の態様では、Yは、5個の環原子を含むヘテロアリールであり、ここで、1～4個の環原子は、N、N（H）、N（Rd）、O、およびSからなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロアリール環炭素原子のうちの1つまたは複数は、1～2個の独立して選択されるRcによって置換されていてもよい。
［4］の特定の態様では、Yは、5個の環原子を含むヘテロアリールであり、ここで、1個の環原子は、N、N（H）、N（Rd）、O、およびSからなる群より選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロアリール環炭素原子のうちの1つまたは複数は、1～2個の独立して選択されるRcによって置換されていてもよい。
［4］の特定の態様では、Yは、5個の環原子を含むヘテロアリールであり、ここで、3～4個の環原子は、N、N（H）、N（Rd）、O、およびSからなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロアリール環炭素原子のうちの1つまたは複数は、1～2個の独立して選択されるRcによって置換されていてもよい。
［4］の特定の態様では、Yは、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびオキサゾリルより選択され、ここで、ヘテロアリール環炭素原子のうちの1つまたは複数は、1～2個の独立して選択されるRcによって置換されていてもよく、かつヘテロアリール環窒素原子のうちの1つはRdによって置換されていてもよい。
前述の特定の態様では、各Rcは、存在する場合、
（i）ハロ;
（iii）C1～10アルキル;
（iv）1～6個（例えば、1個）の独立して選択されるRaによって置換されているC1～10アルキル;および
（v）1～3個の独立して選択されるRbによって置換されていてもよいC3～6シクロアルキル
より独立して選択される（例えば、各Rcは独立して、（iii）C1～10アルキル、または（iv）1～6個の独立して選択されるRaによって置換されているC1～10アルキルであり得る）。
前述の特定の態様では、Yは
Figure 2022514127000069
からなる群より選択される（例えば、Raは、-OH、-OMe、および-NMe2より選択され得る）。
［4］の特定の態様では、Yは、請求項52～53に定義される通りである。
［4］の特定の態様では、Yは、請求項52に定義される通りである。
［4］の特定の態様では、Yは、請求項53に定義される通りである。
［4］の特定の態様では、Xは、C1～3アルキルであり、かつYは、テトラゾリルおよびトリアゾリルからなる群より選択され、ここで、ヘテロアリール環炭素原子のうちの1つまたは複数は、1～2個の独立して選択されるRcによって置換されていてもよく、かつヘテロアリール環窒素原子のうちの1つはRdによって置換されていてもよい。
特定のこれらの態様では、Xはメチルである。
特定の前述の態様では、Yは
Figure 2022514127000070
である。非限定的な例として、Yは
Figure 2022514127000071
である。
［4］の特定の態様では、ZはOR6Zである。例えば、ZはOHであり得る。
［4］の特定の態様では、各ZxはHである。
［4］の特定の態様では、各Zxは、それぞれが結合している炭素と一緒になって、C＝Oを形成する。
［4］の特定の態様では、R1、R2、およびR3のそれぞれは、HおよびC（O）R7Aより独立して選択される。例えば、R1、R2、およびR3のそれぞれはHであり得る。別の非限定的な例では、R1、R2、およびR3のそれぞれは、C（O）R7A（例えば、C（O）Me）より独立して選択され得る。
非限定的な組合せ［5］
いくつかの態様では、
XはNR4XR5Xであり、かつ
YはCO2R6Yである。
［5］の特定の態様では、R4XおよびR5Xの両方は、H以外である（例えば、R4XおよびR5Xのそれぞれは、独立して選択されるC1～C6アルキルであり、例えば、R4XおよびR5Xのそれぞれはメチルである）。
［5］の特定の態様では、R4XおよびR5Xの一方はHであり、かつR4XおよびR5Xの他方はH以外である（例えば、R4XおよびR5Xの一方はHであり、かつR4XおよびR5Xの他方は、独立して選択されるC1～C6アルキルである）。
［5］の特定の態様では、R4XおよびR5Xの両方はHである。
［5］の特定の態様では、R6Yは、1～6個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～12アルキルである。特定の態様では、R6Yは、1～3個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～6アルキル（例えば、1個のRaによって置換されていてもよいC2アルキル）である。特定の態様では、R6Yは、1～2個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～4アルキル（例えば、1個のRaによって置換されていてもよいC2アルキル）である。特定の態様では、R6Yは
Figure 2022514127000072
であり、ここで、Raは、本明細書において他の箇所で定義される通りである（特定の態様では、Raは、-OH;-F;-NReRf（例えば、NMe2）;C1～4アルコキシ;およびC1～4ハロアルコキシより選択される）。例えば、R6Yは、メチル、2-（ジメチルアミノ）-エト-1-イル、または2-（ヒドロキシル）-エト-1-イルである。［5］の特定の態様では、R6Yは、非置換C1～12アルキルである。
［5］の特定の他の態様では、R6YはHである。
［5］の特定の態様では、R6Yは、請求項33～37に定義される通りである。
［5］の特定の態様では、R6Yは、請求項33に定義される通りである。
［5］の特定の態様では、R6Yは、請求項34に定義される通りである。
［5］の特定の態様では、Yは、請求項35に定義されるCO2R6Yである。
［5］の特定の態様では、Yは、請求項36に定義されるCO2R6Yである。例えば、Yは
Figure 2022514127000073
であり得る。
［5］の特定の態様では、Yは
Figure 2022514127000074
であり、ここで、Raは、請求項37に定義される通りである。非限定的な例として、Yは
Figure 2022514127000075
であり得、かつRaは-OHまたは-NReRf（例えば、NMe2）であり得る。
［5］の特定の態様では、XはN（C1～3アルキル）2であり、かつYは
Figure 2022514127000076
である。特定のこれらの態様では、XはNMe2である。特定の態様では、Yは
Figure 2022514127000077
であり、ここで、Raは、-OHまたは-NReRf（例えば、NMe2）であり得る。
［5］の特定の態様では、ZはOR6Zである。例えば、ZはOHであり得る。
［5］の特定の態様では、各ZxはHである。
［5］の特定の態様では、各Zxは、それぞれが結合している炭素と一緒になって、C＝Oを形成する。
［5］の特定の態様では、R1、R2、およびR3のそれぞれは、HおよびC（O）R7Aより独立して選択される。例えば、R1、R2、およびR3のそれぞれはHであり得る。別の非限定的な例では、R1、R2、およびR3のそれぞれは、C（O）R7A（例えば、C（O）Me）より独立して選択され得る。
非限定的な組合せ［6］
いくつかの態様では、
XはNR4XR5Xであり、かつ
YはC（O）NR4YR5Yである。
［6］の特定の態様では、R4XおよびR5Xの両方は、H以外である（例えば、R4XおよびR5Xのそれぞれは、独立して選択されるC1～C6アルキルである）。
［6］の特定の態様では、R4XおよびR5Xの一方はHであり、かつR4XおよびR5Xの他方はH以外である（例えば、R4XおよびR5Xの一方はHであり、かつR4XおよびR5Xの他方は、独立して選択されるC1～C6アルキルである）。
［6］の特定の態様では、R4XおよびR5Xの両方はHである。
［6］の特定の態様では、R4YはHである。［6］の特定の他の態様では、R4Yは、1～6個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～12（例えば、C1～6、C1～4）アルキルである。特定の前述の態様では、R4Yは、1～3個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～6アルキル（例えば、1個のRaによって置換されていてもよいC2アルキル）である。特定の前述の態様では、R4Yは、1～2個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～4アルキル（例えば、1個のRaによって置換されていてもよいC2アルキル）である。特定の態様では、R4Yは
Figure 2022514127000078
であり、ここで、Raは、本明細書において他の箇所で定義される通りである（特定の態様では、Raは、-OH;-F;-NReRf（例えば、NMe2）;C1～4アルコキシ;およびC1～4ハロアルコキシより選択される）。例えば、R4Yは、メチル、2-（ジメチルアミノ）-エト-1-イル、または2-（ヒドロキシル）-エト-1-イルである。［6］の特定の態様では、R4Yは、非置換C1～12アルキル（例えば、C1～6、C2～6、C2～3）である。
［6］の特定の態様では、R5YはHである。［6］の特定の他の態様では、R5Yは、1～6個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～12（例えば、C1～6、C1～4）アルキルである。特定の前述の態様では、R5Yは、1～3個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～6アルキル（例えば、1個のRaによって置換されていてもよいC2アルキル）である。特定の前述の態様では、R5Yは、1～2個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～4アルキル（例えば、1個のRaによって置換されていてもよいC2アルキル）である。特定の態様では、R5Yは
Figure 2022514127000079
であり、ここで、Raは、本明細書において他の箇所で定義される通りである（特定の態様では、Raは、-OH;-F;-NReRf（例えば、NMe2）;C1～4アルコキシ;およびC1～4ハロアルコキシより選択される）。例えば、R5Yは、メチル、2-（ジメチルアミノ）-エト-1-イル、または2-（ヒドロキシル）-エト-1-イルである。［6］の特定の態様では、R5Yは、非置換C1～12アルキル（例えば、C1～6、C2～6、C2～3）である。
［6］の特定の態様では、R4YおよびR5Yの両方は、H以外である（例えば、R4YおよびR5Yのそれぞれは、独立して選択されるC1～C6アルキルである）。
［6］の特定の態様では、R4YおよびR5Yの一方はHであり、かつR4YおよびR5Yの他方はH以外である（例えば、R4YおよびR5Yの一方はHであり、かつR4YおよびR5Yの他方は、独立して選択されるC1～C6アルキルである）。
［6］の特定の態様では、R4YおよびR5Yの両方はHである。
［6］の特定の態様では、R4YおよびR5Yの一方は、-（W1-W2）n-W3である。
［6］の前述の特定の態様では、nは2～3である（例えば、nは2であるか、またはnは3である）。
［6］の特定の態様では、W1は各出現において独立して、C2～3アルキレン（例えば、C2アルキレン）である。
［6］の特定の態様では、W2は各出現において独立して、-N（H）-、-N（Me）-、または-O-である（例えば、1つのW2は-O-であり、存在する場合、別のW2は-N（Me）-である）。
［6］の特定の態様では、W3は、HおよびC1～3アルキルより選択される。
前述の態様の非限定的な例として、R4YおよびR5Yの一方は、
Figure 2022514127000080
より選択され得る。
R4YおよびR5Yの一方が-（W1-W2）n-W3である場合の［6］の特定の態様では、R4YおよびR5Yの他方は、HおよびC1～3アルキルより選択される。
［6］の特定の態様では、R4YおよびR5Yは、請求項39～44に定義される通りである。
［6］の特定の態様では、R4YおよびR5Yは、請求項39～44に定義される通りである。特定の態様では、R4YおよびR5Yの一方は、H以外である。
［6］の特定の態様では、R4YおよびR5Yは、請求項39に定義される通りである。
［6］の特定の態様では、R4YおよびR5Yは、請求項40に定義される通りである。
特定のこれらの態様では、R4YおよびR5Yの一方はHであり、かつR4YおよびR5Yの他方は
Figure 2022514127000081
である。
［6］の特定の前述の態様では（R4YおよびR5Yが請求項40に定義される通りである場合）、Raは請求項41に定義される通りである。
特定のこれらの態様では（（例えば、R4YおよびR5Yの一方がHであり、かつR4YおよびR5Yの他方が
Figure 2022514127000082
）である場合、Raは、-OH;-F;-NReRf（例えば、NMe2）;C1～4アルコキシ;およびC1～4ハロアルコキシより選択される。
［6］の特定の態様では、R4YおよびR5Yは、請求項42に定義される通りである。
［6］の特定の態様では、YはCONH2である。
［6］の特定の他の態様では、Yは
Figure 2022514127000083
である（例えば、Raは、-OH;-F;-NReRf（例えば、NMe2）;C1～4アルコキシ;およびC1～4ハロアルコキシより選択される）。非限定的な例として、Yは
Figure 2022514127000084
であり得る。
［6］の特定の態様では、R4YおよびR5Yは、請求項45～50に定義される通りである。
［6］の特定の態様では、R4YおよびR5Yは、請求項45に定義される通りである。
［6］の特定の態様では、R4YおよびR5Yは、請求項45に定義される通りであり、かつnは、（請求項46に定義される通り）2または3である。
［6］の特定の態様では（R4YおよびR5Yが請求項45に定義される通りである場合）、W1は請求項47に定義される通りである。
［6］の特定の態様では（R4YおよびR5Yが請求項45に定義される通りである場合）、W2は請求項48に定義される通りである。
［6］の特定の態様では（R4YおよびR5Yが請求項45に定義される通りである場合）、W3は請求項49に定義される通りである。
［6］の特定の態様では、R4YおよびR5Yの一方は、請求項50に定義される通りであり得る。
［6］の特定の態様では、R4YおよびR5Yの一方は-（W1-W2）n-W3であり、かつR4YおよびR5Yの他方はHであり、ここで、nは2または3であり、W1は請求項47に定義される通りであり、W2は請求項48に定義される通りであり、かつW3は請求項49に定義される通りである。
前述の態様の非限定的な例として、YがC（O）NR4YR5Yである場合、Yは
Figure 2022514127000085
であり得る。
［6］の特定の態様では、いくつかの態様では、R4YおよびR5Yは、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって、3～8個の環原子を含む環を形成し、ここで、環は、（a）HおよびC1～3アルキルより独立して選択される1～2個の置換基によってそれぞれが置換されている、1～7個の環炭素原子と;（b）N（H）、N（Rd）、O、およびSからなる群よりそれぞれ独立して選択される0～3個の環ヘテロ原子（R4YおよびR5Yに結合した窒素原子に加えて）とを含む。
前述の特定の態様では、R4YおよびR5Yは、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって、6個の環原子を含む環を形成し、ここで、環は、（a）HおよびC1～3アルキルより独立して選択される1～2個の置換基によってそれぞれが置換されている、1～5個の環炭素原子と;（b）N（H）、N（Rd）、O、およびSからなる群よりそれぞれ独立して選択される0～3個の環ヘテロ原子（R4YおよびR5Yに結合した窒素原子に加えて）とを含む。
前述の非限定的な例として、Yは
Figure 2022514127000086
であり得る。
［5］の特定の態様では、XはN（C1～3アルキル）2であり、かつYはC（O）NHR5Yである。特定のこれらの態様では、XはNMe2である。
特定の前述の態様では、Yは
Figure 2022514127000087
である（例えば、Raは、-OH;-F;-NReRf（例えば、NMe2）;C1～4アルコキシ;およびC1～4ハロアルコキシより選択される）。非限定的な例として、Yは
Figure 2022514127000088
であり得る。
［6］の特定の態様では、R5Yは-（W1-W2）n-W3であり、ここで、nは2または3であり、W1は各出現において独立して、C2～3アルキレン（例えば、C2アルキレン）であり、W2は各出現において独立して、-N（H）-、-N（Me）-、または-O-であり、かつW3は、HおよびC1～3アルキルより選択される。
［6］の特定の態様では、ZはOR6Zである。例えば、ZはOHであり得る。
［6］の特定の態様では、各ZxはHである。
［6］の特定の態様では、各Zxは、それぞれが結合している炭素と一緒になって、C＝Oを形成する。
［6］の特定の態様では、R1、R2、およびR3のそれぞれは、HおよびC（O）R7Aより独立して選択される。例えば、R1、R2、およびR3のそれぞれはHであり得る。別の非限定的な例では、R1、R2、およびR3のそれぞれは、C（O）R7A（例えば、C（O）Me）より独立して選択され得る。
非限定的な組合せ［7］
いくつかの態様では、
XはNR4XR5Xであり、かつ
Yは、5個の環原子を含むヘテロアリールであり、ここで、1～4個の環原子は、N、N（H）、N（Rd）、O、およびSからなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロアリール環炭素原子のうちの1つまたは複数は、1～2個の独立して選択されるRcによって置換されていてもよい。
［7］の特定の態様では、R4XおよびR5Xの両方は、H以外である（例えば、R4XおよびR5Xのそれぞれは、独立して選択されるC1～C6アルキルである）。非限定的な例として、R4XおよびR5Xのそれぞれはメチルであり得る。
［7］の特定の態様では、R4XおよびR5Xの一方はHであり、かつR4XおよびR5Xの他方はH以外である（例えば、R4XおよびR5Xの一方はHであり、かつR4XおよびR5Xの他方は、独立して選択されるC1～C6アルキルである）。
［7］の特定の態様では、R4XおよびR5Xの両方はHである。
［7］の特定の態様では、Yは、5個の環原子を含むヘテロアリールであり、ここで、1～4個の環原子は、N、N（H）、N（Rd）、O、およびSからなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロアリール環炭素原子のうちの1つまたは複数は、1～2個の独立して選択されるRcによって置換されていてもよい。
［7］の特定の態様では、Yは、5個の環原子を含むヘテロアリールであり、ここで、1個の環原子は、N、N（H）、N（Rd）、O、およびSからなる群より選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロアリール環炭素原子のうちの1つまたは複数は、1～2個の独立して選択されるRcによって置換されていてもよい。
［7］の特定の態様では、Yは、5個の環原子を含むヘテロアリールであり、ここで、3～4個の環原子は、N、N（H）、N（Rd）、O、およびSからなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロアリール環炭素原子のうちの1つまたは複数は、1～2個の独立して選択されるRcによって置換されていてもよい。
［7］の特定の態様では、Yは、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびオキサゾリルより選択され、ここで、ヘテロアリール環炭素原子のうちの1つまたは複数は、1～2個の独立して選択されるRcによって置換されていてもよく、かつヘテロアリール環窒素原子のうちの1つはRdによって置換されていてもよい。
前述の特定の態様では、各Rcは、存在する場合、
（i）ハロ;
（iii）C1～10アルキル;
（iv）1～6個（例えば、1個）の独立して選択されるRaによって置換されているC1～10アルキル;および
（v）1～3個の独立して選択されるRbによって置換されていてもよいC3～6シクロアルキル
より独立して選択される（例えば、各Raは独立して、（iii）C1～10アルキル、または（iv）1～6個の独立して選択されるRaによって置換されているC1～10アルキルであり得る）。
前述の特定の態様では、Yは
Figure 2022514127000089
からなる群より選択される（例えば、Raは、-OH、-OMe、および-NMe2より選択され得る）。
［7］の特定の態様では、Yは、請求項52～53に定義される通りである。
［7］の特定の態様では、Yは、請求項52に定義される通りである。
［4］の特定の態様では、Yは、請求項53に定義される通りである。
［7］の特定の態様では、Xは、N（C1～3アルキル）2であり、かつYは、テトラゾリルおよびトリアゾリルからなる群より選択され、ここで、ヘテロアリール環炭素原子のうちの1つまたは複数は、1～2個の独立して選択されるRcによって置換されていてもよく、かつヘテロアリール環窒素原子のうちの1つはRdによって置換されていてもよい。
特定のこれらの態様では、XはNMe2である。
特定の前述の態様では、Yは
Figure 2022514127000090
である。非限定的な例として、Yは
Figure 2022514127000091
である。
［7］の特定の態様では、ZはOR6Zである。例えば、ZはOHであり得る。
［7］の特定の態様では、各ZxはHである。
［7］の特定の態様では、各Zxは、それぞれが結合している炭素と一緒になって、C＝Oを形成する。
［7］の特定の態様では、R1、R2、およびR3のそれぞれは、HおよびC（O）R7Aより独立して選択される。例えば、R1、R2、およびR3のそれぞれはHであり得る。別の非限定的な例では、R1、R2、およびR3のそれぞれは、C（O）R7A（例えば、C（O）Me）より独立して選択され得る。
非限定的な組合せ［1］～［7］におけるZ、R 1 、R 2 、およびR 3 のさらなる例示的な態様
［1］～［7］の特定の態様では、Zは、請求項6～15に定義される通りである。
［1］～［7］の特定の態様では、Zは、請求項6に定義される通りである。
［1］～［7］の特定の態様では、Zは、請求項7に定義される通りである（すなわち、ZはNR4ZR5Zである）。
特定のこれらの態様では、R4ZおよびR5Zは、請求項8に定義される通りである。特定のこれらの態様では、R4ZおよびR5Zは、請求項9に定義される通りである。特定のこれらの態様では、R4ZおよびR5Zは、請求項10に定義される通りである。特定のこれらの態様では、R4ZおよびR5Zは、請求項11に定義される通りである。R4ZおよびR5Zのそれぞれが、Hおよび
Figure 2022514127000092
より独立して選択される場合の、特定の前述の態様では、Raは請求項12に定義される通りである。［1］～［7］の特定の態様では、R4ZおよびR5Zのそれぞれは、Hおよび
Figure 2022514127000093
より独立して選択される。
［1］～［7］の特定の態様では、ZはNR4ZR5Zであり、かつR4ZおよびR5Zは、請求項14に定義される通りである。
［1］～［7］の特定の態様では、ZはNR4ZR5Zであり、かつR4ZおよびR5Zは、請求項15に定義される通りである。
［1］～［7］の特定の態様では、Zは、請求項16～23に定義される通りである。
［1］～［7］の特定の態様では、Zは、請求項16に定義される通りである（すなわち、ZはOR6Zである）。特定のこれらの態様では、R6ZはHである。特定の他の態様では、R6Zは、1～6個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～6アルキルである。例えば、R6Zは、請求項19または請求項20に定義される通りであり得る。非限定的な例として、R6Zは、請求項21に定義される
Figure 2022514127000094
であり得る。
［1］～［7］の特定の態様では、ZはOR6Zであり、R6Zは
Figure 2022514127000095
であり、かつR6Z上のRaは、（請求項22に定義される通り）-OH、-NReRf、C1～4アルコキシ、およびC1～4ハロアルコキシより選択される。例えば、R6Zは、
Figure 2022514127000096
より選択され得る。
［1］～［7］の特定の態様では、Zは、請求項19～23に定義される通りである。
［1］～［7］の特定の態様では、Zは、請求項24～26に定義される通りである。
［1］～［7］の特定の態様では、Zは、請求項24に定義される通りである（すなわち、ZはOC（O）R7Zである）。特定のこれらの態様では、R7Zは、請求項25に定義される通りである。例えば、R7Zは、請求項26に定義される通りであり得る。
［1］～［7］の特定の態様では、R1、R2、およびR3は、請求項3～5に定義される通りである。
特定のこれらの態様では、R1、R2、およびR3のそれぞれは、HおよびC（O）R7Aより独立して選択される。
特定のこれらの態様では、R7Aの各出現は、請求項4に定義される通りである。
特定の前述の態様では、R1、R2、およびR3は、請求項5に定義される通りである。
［1］～［7］の特定の態様では、R1、R2、およびR3のそれぞれは、HおよびC（O）Meより独立して選択される。例えば、R1、R2、およびR3は、それぞれHであり得る。別の例として、R1、R2、およびR3は、それぞれC（O）Me）であり得る。
非限定的な組合せ［8］
いくつかの態様では、
Xは、1～3個のRaによって置換されていてもよいC1～C6アルキルであり、かつ
ZはOR6Zである。
特定の態様では、R6ZはHである。
［8］の特定の態様では、Xは、1～3個のRaによって置換されていてもよいC1～3アルキルである。例えば、Xは、メチルまたはトリフルオロメチルである。特定のこれらの態様では、ZはOHである。
非限定的な組合せ［9］
いくつかの態様では、
Xは、1～3個のRaによって置換されていてもよいC1～C6アルキルであり、かつ
ZはOC（O）R7Zである。
［9］の特定の態様では、R7ZはHである。
［9］の特定の態様では、R7Zは、1～6個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～10アルキルである。特定の前述の態様では、R7Zは、1～6個（例えば、1～3個）の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～6アルキルである。
R7Zが、1～6個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～10アルキルである場合の、［9］の特定の前述の態様では、Raの各出現は、-OH;-F;-NReRf（例えば、NMe2）;C1～4アルコキシ;およびC1～4ハロアルコキシからなる群より独立して選択される。
R7Zが非置換C1～10アルキル（例えば、非置換C1～6アルキル）である場合の［9］の特定の態様において。
非限定的な組合せ［10］
いくつかの態様では、
XはNR4XR5Xであり、かつ
ZはOR6Zである。
特定の態様では、R6ZはHである。
［10］の特定の態様では、R4XおよびR5Xの両方は、H以外である（例えば、R4XおよびR5Xのそれぞれは、独立して選択されるC1～C6アルキルである）。非限定的な例として、R4XおよびR5Xのそれぞれはメチルであり得る。
［10］の特定の態様では、R4XおよびR5Xの一方はHであり、かつR4XおよびR5Xの他方はH以外である（例えば、R4XおよびR5Xの一方はHであり、かつR4XおよびR5Xの他方は、独立して選択されるC1～C6アルキルである）。
［10］の特定の態様では、R4XおよびR5Xの両方はHである。
非限定的な組合せ［11］
いくつかの態様では、
XはNR4XR5Xであり、かつ
ZはOC（O）R7Zである。
［11］の特定の態様では、R4XおよびR5Xの両方は、H以外である（例えば、R4XおよびR5Xのそれぞれは、独立して選択されるC1～C6アルキルである）。非限定的な例として、R4XおよびR5Xのそれぞれはメチルであり得る。
［11］の特定の態様では、R4XおよびR5Xの一方はHであり、かつR4XおよびR5Xの他方はH以外である（例えば、R4XおよびR5Xの一方はHであり、かつR4XおよびR5Xの他方は、独立して選択されるC1～C6アルキルである）。非限定的な例として、R4XおよびR5Xのそれぞれはメチルであり得る。
［11］の特定の態様では、R4XおよびR5Xの両方はHである。
［11］の特定の態様では、R7ZはHである。
［11］の特定の態様では、R7Zは、1～6個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～10アルキルである。特定の前述の態様では、R7Zは、1～6個（例えば、1～3個）の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～6アルキルである。
R7Zが、1～6個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～10アルキルである場合の、［11］の特定の前述の態様では、Raの各出現は、-OH;-F;-NReRf（例えば、NMe2）;C1～4アルコキシ;およびC1～4ハロアルコキシからなる群より独立して選択される。
［8］～［11］の特定の態様では、Yは、請求項32～37に定義される通りである。
［8］～［11］の特定の態様では、Yは、請求項32に定義される通りである（すなわち、YはCO2R6Yである）。
［8］～［11］の特定の態様では、R6YはHである。特定の他の態様では、R6Yは、請求項34に定義される通りである。
［8］～［11］の特定の態様では、Yは、請求項35に定義される通りである。
［8］～［11］の特定の態様では、Yは、請求項36に定義される通りである。
［8］～［11］の特定の態様では、Yは
Figure 2022514127000097
であり、かつRaは、請求項37に定義される通りである。例えば、Yは
Figure 2022514127000098
であり得る。
［8］～［11］の特定の態様では、Yは、請求項38～44に定義される通りである。
［8］～［11］の特定の態様では、Yは、請求項38に定義される通りである（すなわち、YはCONR4YR5Yである）。特定のこれらの態様では、R4YおよびR5Yは、請求項39に定義される通りである。特定の前述の態様では、R4YおよびR5Yは、請求項40に定義される通りである（すなわち、R4YおよびR5Yのそれぞれは独立してHまたは
Figure 2022514127000099
である）。特定のこれらの態様では、Raは、請求項41に定義される通りである。
［8］～［11］の特定の態様では、YはCONR4YR5Yであり、かつR4YおよびR5Yのそれぞれは、請求項42に定義される通りである。例えば、YはCONH2であり得る。
別の非限定的な例として、Yは、請求項44に定義される通りであり得る。
［8］～［11］の特定の態様では、Yは、請求項38および45～50に定義される通りである。
［8］～［11］の特定の態様では、YはCONR4YR5Yであり、ここで、R4YおよびR5Yの一方は-（W1-W2）n-W3であり、かつR4YおよびR5Yの他方は、HおよびC1～3アルキルより選択される。
特定のこれらの態様では、nは2または3である。
R4YおよびR5Yの一方が-（W1-W2）n-W3である場合の特定の態様では、W1は、請求項47に定義される通りである。
R4YおよびR5Yの一方が-（W1-W2）n-W3である場合の特定の態様では、W2は、請求項48に定義される通りである。
R4YおよびR5Yの一方が-（W1-W2）n-W3である場合の特定の態様では、W3は、請求項49に定義される通りである。
［8］～［11］の特定の態様では、YはCONR4YR5Yであり、R4YおよびR5Yの一方は-（W1-W2）n-W3であり、かつR4YおよびR5Yの他方は、HおよびC1～3アルキルより選択され、
nは2または3であり、W1は各出現において独立して、C2～3アルキレン（例えば、C2アルキレン）であり、W2は各出現において独立して、-N（H）-、-N（Me）-、または-O-であり、かつW3は、HおよびC1～3アルキルより選択される。
非限定的な例として、R4YおよびR5Yの一方は、
Figure 2022514127000100
より選択され得る。
［8］～［11］の特定の態様では、Yは、請求項51～53に定義される通りである。
特定のこれらの態様では、Yは、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびオキサゾリルより選択され、ここで、ヘテロアリール環炭素原子のうちの1つまたは複数は、1～2個の独立して選択されるRcによって置換されていてもよく、かつヘテロアリール環窒素原子のうちの1つはRdによって置換されていてもよい。
特定の前述の態様では、Yは
Figure 2022514127000101
からなる群より選択される（例えば、Raは、-OH、-OMe、および-NMe2より選択され得る）。
非限定的な例として、Yは
Figure 2022514127000102
であり得る。
［8］～［11］の特定の態様では、R1、R2、およびR3は、請求項3～5に定義される通りである。
特定のこれらの態様では、R1、R2、およびR3のそれぞれは、HおよびC（O）R7Aより独立して選択される。
特定のこれらの態様では、R7Aの各出現は、請求項4に定義される通りである。
特定の前述の態様では、R1、R2、およびR3は、請求項5に定義される通りである。
［8］～［11］の特定の態様では、R1、R2、およびR3のそれぞれは、HおよびC（O）Meより独立して選択される。例えば、R1、R2、およびR3は、それぞれHであり得る。別の例として、R1、R2、およびR3は、それぞれC（O）Me）であり得る。
［1］～［11］の特定の態様では、各ZxはHである。
［1］～［11］の特定の他の態様では、各Zxは、それぞれが結合している炭素と一緒になって、C＝Oを形成する。
いくつかの態様では、化合物は、以下の表A-1またはその薬学的に許容される塩より選択される。
Figure 2022514127000103
Figure 2022514127000104
Figure 2022514127000105
Figure 2022514127000106
Figure 2022514127000107
Figure 2022514127000108
Figure 2022514127000109
Figure 2022514127000110
Figure 2022514127000111
Figure 2022514127000112
Figure 2022514127000113
Figure 2022514127000114
Figure 2022514127000115
Figure 2022514127000116
Figure 2022514127000117
Figure 2022514127000118
Figure 2022514127000119
いくつかの態様では、化合物は、以下の表A-2またはその薬学的に許容される塩より選択される。
Figure 2022514127000120
Figure 2022514127000121
Figure 2022514127000122
Figure 2022514127000123
Figure 2022514127000124
Figure 2022514127000125
Figure 2022514127000126
Figure 2022514127000127
Figure 2022514127000128
Figure 2022514127000129
Figure 2022514127000130
Figure 2022514127000131
Figure 2022514127000132
Figure 2022514127000133
Figure 2022514127000134
Figure 2022514127000135
Figure 2022514127000136
本明細書は、95項の請求項により完了する。説明を容易にするために、特定の可変的な定義は、1つまたは複数の特定の請求項番号を指し、したがって、参照される各請求項の主題全体は、参照によりその全体が、それが参照される本開示の部分に組み入れられることが理解される。誤解を避けるために、非限定的な例として、「Yは、請求項52～53に定義される通りである」などの句の使用は、以下の一連の定義のための簡潔な列挙を表すことを意図している。
Yは、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびオキサゾリルより選択され、ここで、ヘテロアリール環炭素原子のうちの1つまたは複数は、1～2個の独立して選択されるRcによって置換されていてもよく、かつヘテロアリール環窒素原子のうちの1つはRdによって置換されていてもよく;かつ/または
Yは、
Figure 2022514127000137
からなる群より選択される（例えば、Raは、-OH、-OMe、および-NMe2より選択され得る）。
薬学的組成物および投与
概要
いくつかの態様では、光活性化光への曝露に応答して角膜において架橋結合を生じさせる化学実体（例えば、化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩および/もしくは水和物および/もしくはプロドラッグ）は、化学実体および1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と、任意で、本明細書において記載される1つまたは複数の追加の治療用物質とを含む、薬学的組成物として投与される。
いくつかの態様では、薬学的組成物は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられるU.S.2018/0236077に記載されている通りである。
いくつかの態様では、本明細書において記載される化学実体は、1つまたは複数の送達剤と組み合わせて投与され得る。送達剤には、限定されることなく、麻酔剤、鎮痛剤、等張化剤、剪断減粘性増粘剤、界面活性剤（例えば、イオン性界面活性剤または非イオン性界面活性剤）、またはキレート剤が含まれる。麻酔剤の非限定的な例には、ピロカルピン、プロパラカイン、テトラカイン、またはオキシブプロカインが挙げられ得る。鎮痛剤の非限定的な例には、メントール、ベンジルアルコール、またはフェニルエチルアルコールが挙げられる。等張化剤の非限定的な例には、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（PEG）-8、エタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、またはトリアセチンが挙げられる。剪断減粘性増粘剤の非限定的な例には、カルボマー、ポリカルボフィル、ジェランガム、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、またはヒアルロン酸ナトリウムが挙げられる。イオン性界面活性剤の非限定的な例には、塩化ベンザルコニウムが挙げられる。非イオン性界面活性剤の非限定的な例には、ポロキサマー407、テトロン1107、テトロン1304、ポリソルベート80、ポリエチレングリコール（PEG）-40硬化ヒマシ油、レシチン、ポリソルベート60、ポリエチレングリコール（PEG）-35ヒマシ油、トコフェルソラン（TPGS）、ノノキシノール-9、またはチロキサポールが挙げられる。キレート剤の非限定的な例には、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）またはシトレートが挙げられる。
いくつかの態様では、本明細書において記載される化学実体は、1つまたは複数の予備製剤（preparatory formulation）と組み合わせて角膜の上皮に投与され得る。特定の態様では、予備製剤は、角膜の上皮の透過性を増加させる。前述の非限定的な例として、予備製剤は、亜鉛メタロプロテイナーゼ、銅メタロプロテイナーゼ、パパイン、ブロメライン、アクチニジン、フィカイン、N-アセチルシステイン、アンブロキソール、カルボシステインまたはエルドシステインのうちの1つまたは複数を含むことができる。特定の態様では、1つまたは複数の予備製剤は、1つまたは複数の麻酔剤（例えば、ピロカルピン、プロパラカイン、テトラカイン、またはオキシブプロカイン）をさらに含むことができる。
いくつかの態様では、本明細書において記載される化学実体は、（i）角膜実質に送達された1つもしくは複数の治療用物質を希釈することなく、角膜の上皮から1つもしくは複数の治療用製剤を除去すること、（ii）角膜の水和を制御するための上皮の密着結合、（iii）角膜実質に送達される1つもしくは複数の治療用物質の酸化を促進すること、または（iv）上皮から角膜実質に1つもしくは複数の治療用製剤をさらに送達することのうちの1つまたは複数を行うように構成された1つまたは複数の増強製剤と組み合わせて投与され得る。前述の非限定的な例として、増強製剤は、二価金属塩、1つもしくは複数の酸化促進剤、または1つもしくは複数のグリコサミノグリカンのうちの1つまたは複数を含み得る。
いくつかの態様では、本明細書において記載される化学実体は、1つまたは複数の増強製剤の適用に応答して、1つまたは複数の治療後製剤と組み合わせて投与され得、1つまたは複数の治療後製剤は、1つもしくは複数の二価金属塩、1つもしくは複数の粘性剤、1つもしくは複数のグリコサミノグリカン、または1つもしくは複数の抗生物質のうちの少なくとも1つを含み得る。
いくつかの態様では、化学実体は、1つまたは複数の従来の薬学的賦形剤と組み合わせて投与され得る。薬学的に許容される賦形剤には、限定されることなく、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化型薬物送達系（SEDDS）、例えば、d-α-トコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネート、薬学的剤形に使用される界面活性剤、例えば、Tween、ポロキサマーまたは他の同様のポリマー送達マトリックス、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、ホスフェート、トリス、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマーおよび羊毛脂が含まれる。シクロデキストリン、例えば、α-、βおよびγ-シクロデキストリン、もしくは化学修飾誘導体、例えば、2-および3-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリン、または他の可溶化誘導体も、本明細書において記載される化合物の送達を増強するために使用することができる。本明細書において記載される化学実体を0.005％～100％の範囲で含有し、残部が非毒性賦形剤から構成される剤形または組成物が調製されてもよい。企図される組成物は、本明細書において提供される化学実体を0.001％～100％、一態様では0.1～95％、別の態様では75～85％、さらなる態様では20～80％含有し得る。そのような剤形を調製する実際の方法は、当業者に公知であるか、または明らかであろう。例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,22nd Edition（Pharmaceutical Press,London,UK.2012）を参照されたい。
投与経路および組成物成分
組成物は、液体溶液または懸濁液として調製することができる。投与前に液体を加えて溶液または懸濁液を調製するための使用に適した固体形態も調製することができる。調製物を乳化させることもできる。そのような製剤の調製は、本開示に照らして当業者に公知であろう。
組成物は局所的に（例えば、局所点滴として眼内に）投与することができる。
眼内使用に適した薬学的形態には、滅菌水溶液（例えば、緩衝液、例えば、クエン酸緩衝液;例えば、点眼液、例えば20％デキストラン点眼液）または分散液;ゴマ油、落花生油または水性プロピレングリコールを含む製剤;および滅菌溶液または分散液の即時調製のための滅菌粉末が含まれる。一般に、形態は無菌でなければならず、容易に注射され得る程度に流動性でなければならない。形態はまた、製造および保存の条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用から保護されなければならない。
また、担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールなど）、それらの好適な混合物および植物油を含有する溶媒または分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合には必要な粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗細菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらされ得る。多くの場合、等張剤、例えば、糖または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを組成物に使用することによって、組成物の長期吸収がもたらされ得る。
滅菌溶液は、必要に応じて、上に列挙した様々な他の成分とともに適切な溶媒に必要量の活性化合物を組み込み、続いて濾過滅菌することによって調製される。一般に、分散液は、基本的な分散媒と上に列挙したものからの必要な他の成分とを含有する滅菌ビヒクルに、様々な滅菌された活性成分を組み込むことによって調製される。滅菌溶液を調製するための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は真空乾燥技術および凍結乾燥技術であり、これにより、活性成分の粉末と、その事前に滅菌濾過された溶液からの任意の追加の所望の成分とが得られる。
特定の態様では、賦形剤は無菌であり、望ましくない物質を一般に含まない。これらの組成物は、従来の周知の滅菌技術によって滅菌することができる。錠剤およびカプセルなどの様々な経口剤形賦形剤については、無菌性は必要とされない。USP/NF規格で通常十分である。
眼用組成物は、限定されることなく、以下のいずれかのうちの1つまたは複数を含むことができる:デキストラン、ビスコーゲン（viscogen）（例えば、カルボキシメチルセルロース、グリセリン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール）;安定剤（例えば、プルロニック（トリブロックコポリマー）、シクロデキストリン）;防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、ETDA、SofZia（ホウ酸、プロピレングリコール、ソルビトールおよび塩化亜鉛;Alcon Laboratories,Inc.）、Purite（安定化オキシクロロ錯体;Allergan,Inc.））。
組成物は、軟膏およびクリームを含むことができる。軟膏は、典型的にはワセリンまたは他の石油派生物に基づく半固体調製物である。選択された活性剤を含有するクリームは、典型的には粘性液体または半固体エマルジョンであり、多くの場合、水中油型または油中水型のいずれかである。クリーム基剤は、典型的には水洗浄可能であり、油相、乳化剤および水相を含有する。「内部」相と呼ばれることもある油相は、一般に、ワセリンとセチルアルコールまたはステアリルアルコールなどの脂肪アルコールとから構成される。水相は、必ずしもそうとは限らないが、通常、体積が油相を超え、一般に湿潤剤を含有する。クリーム製剤中の乳化剤は、一般に、非イオン性、アニオン性、カチオン性または両性界面活性剤である。他の担体またはビヒクルと同様に、軟膏基剤は、不活性、安定、非刺激性および非感作性であるべきである。
特定の態様では、本明細書において開示される化合物および組成物は、アプリケーターを使用して眼の角膜に適用することができる。アプリケーターの非限定的な例には、点眼器またはシリンジが挙げられ得る。
特定の態様では、本明細書において記載される化合物および組成物は、組成物の化合物が角膜上皮を通過して角膜実質の下にある領域に至ることを可能にする製剤で投与することができる。他の態様では、本明細書において提供される化合物または組成物が、下にある組織にさらに直接的に適用されることを可能にするために、角膜上皮が除去されるか他の方法で切開され得る。
したがって、いくつかの態様では、本明細書において記載される化合物および組成物は、角膜に直接適用される（例えば、角膜上皮を除去または他の方法で切開することなく）。他の態様では、角膜上皮は、本明細書において記載される化合物および組成物が適用される前に除去されるか他の方法で切開される。
投与量
投与量は、患者の要件、治療される状態の重症度、および使用される特定の化合物に応じて変化させてもよい。特定の状況に対する適切な投与量は、医療分野の当業者によって決定され得る。場合によっては、手技全体を通して、または連続送達を提供する手段によって、総投与量を分割し、数回に分けて投与してもよい。
いくつかの態様では、組成物は、本明細書において記載される化学実体を0.01～100mg/mL（例えば、0.02～50mg/mL、0.04～25mg/mL、0.08～12.5mg/mL、0.16～6.25mg/mL、0.2～5mg/mL）含む溶液（例えば、緩衝液、例えば、クエン酸緩衝液;例えば、点眼液、例えば、20％デキストラン点眼液）である。前述の特定の態様では、単位投与量は、0.001～1mL（例えば、0.002～0.5mL、0.010～0.25mL、例えば、0.020～0.1mL）である。
いくつかの態様では、組成物は、本明細書において記載される化学実体を0.001％～20％（例えば、0.002％～10％、0.004％～5％、0.008％～2.5％）含む溶液（例えば、緩衝液、例えば、クエン酸緩衝液;例えば、点眼液、例えば、20％デキストラン点眼液）である。前述の特定の態様では、単位投与量は、0.001～1mL（例えば、0.002～0.5mL、0.010～0.25mL、例えば、0.020～0.2mL）である。
レジメン
前述の投与量は、特定の期間にわたって定期的に投与することができる。いくつかの態様では、単位投与量は、1～1200秒毎（例えば、2～300秒毎、2～150秒毎、5～150秒毎、5～100秒毎、5～10秒毎、10～150秒毎、50～150秒毎）に投与することができる。前述の特定の態様では、投与量は、1～1200分（例えば、1～600分、5～120分、10～120分）の期間にわたって投与される。
治療方法
概要
本開示は、疾患、障害、または状態を有する対象（例えば、ヒト）を治療するための方法を特徴とし、ここで、角膜の異常な形状（例えば、角膜の菲薄化、例えば、角膜の両側性菲薄化、例えば、角膜の中央、中心傍、もしくは周辺の両側性菲薄化;または角膜の急峻化（例えば、隆起））が、該疾患、障害、または状態の病態および/または症状および/または進行に寄与している。特定の態様では、本明細書において記載される方法は、本明細書において記載される状態のうちの任意の1つもしくは複数と関連するか、その併存症であるか、もしくは続発症である1つもしくは複数の状態を治療することを含む得るかまたはさらに含み得る。
いくつかの態様では、方法は、対象を特定する工程をさらに含む。
特定の態様では、本明細書において記載される化学実体は、（例えば、機械的剛性を付与することによって）角膜に屈折矯正を提供する。特定の態様では、本明細書において記載される化学実体は、角膜の構造を強化および安定化する。特定の態様では、本明細書において記載される化学実体は、視力矯正に使用することができる。
方法
いくつかの態様では、方法は、それを必要とする対象の眼の角膜に、本明細書において開示される化合物、またはその薬学的組成物を投与する工程、および角膜に電磁放射線（例えば、光）を照射し、それによって角膜において架橋結合を生じさせる工程を含む。
前述の特定の態様では、方法は、それを必要とする対象の角膜の角膜実質に、本明細書において開示される化合物、またはその薬学的組成物を投与する工程を含む。
特定の態様では、本明細書において開示される化合物、またはその薬学的組成物は、角膜上皮細胞を除去することなく角膜に投与される。
特定の態様では、方法は、照射中に角膜でO2の濃度を増加または減少させる工程をさらに含む。
特定の態様では、方法は、1つまたは複数の送達剤を角膜に投与する工程をさらに含み、1つまたは複数の送達剤は、本明細書において他の箇所に記載される通りである。
特定の態様では、方法は、それを必要とする対象（例えば、それを必要とする対象の角膜）に、角膜の上皮の透過性を増加させる1つまたは複数の予備製剤を投与する工程をさらに含み、1つまたは複数の予備製剤は、本明細書において他の箇所に記載される通りである。
特定の態様では、方法は、角膜の上皮に1つまたは複数の強化製剤を投与する工程をさらに含み、1つまたは複数の強化製剤は、
（i）角膜実質に送達された1つもしくは複数の治療用物質を希釈することなく、角膜の上皮から1つもしくは複数の治療用製剤を除去すること、
（ii）角膜の水和を制御するための上皮の密着結合、
（iii）角膜実質に送達される1つもしくは複数の治療用物質の酸化を促進すること、または
（iv）上皮から角膜実質に1つもしくは複数の治療用製剤をさらに送達すること
のうちの1つまたは複数を行うように構成され、
1つまたは複数の増強製剤は、本明細書において他の箇所に記載される通りである。
特定の態様では、方法は、1つまたは複数の増強製剤の適用に応答して、それを必要とする対象に1つまたは複数の治療後製剤を投与する工程をさらに含み、1つまたは複数の増強製剤は、本明細書において他の箇所に記載される通りである。
電磁放射線
いくつかの態様では、それを必要とする対象の眼の角膜に照射される電磁放射線は光放射線である。特定の態様では、光放射線は、本明細書において記載される化合物に反応（例えば、光誘起電子移動および/または断片化）を起こさせ、それによって架橋結合を可能にするのに適切な波長、エネルギー、および持続時間を有する。
いくつかの態様では、光の波長は、本明細書において記載される化合物の吸収に対応するかそれを包含し、本明細書において記載される化合物と接触した組織の領域に到達する、例えば、本明細書において記載される化合物が存在する領域に透過するように選択することができる。
いくつかの態様では、照射される電磁放射線のエネルギーは、2000J/cm2未満である。前述の特定の態様では、照射される電磁エネルギーは、1～500J/cm2である。角膜に吸収されるエネルギーの総線量は、角膜上皮の領域を通して吸収されるエネルギーの量である有効線量として説明することができる。例えば、角膜表面の領域に対する有効線量は、例えば、5J/cm2～20J/cm2または30J/cm2（例えば、5.4J/cm2）であり得る。
いくつかの態様では、電磁放射線は、約1～100mW/cm2の放射照度で照射される。特定の態様では、電磁放射線は、約1～5mW/cm2（例えば、3mW/cm2）の放射照度で照射される。
いくつかの態様では、電磁放射線は、可視スペクトル、赤外スペクトル、または紫外スペクトル内の波長を有する。いくつかの態様では、電磁放射線は、約300nm～約800nm（例えば、300nm～700nm）の波長の放射線を含む。特定の態様では、電磁放射線は、（例えば、350～380nm、例えば、360～370nm、例えば、365nmの波長の）紫外線A（UVA）光を含む。特定の態様では、電磁放射線は、（例えば、400nm～550nm、例えば、約452nmの波長の）可視波長を含む。いくつかの態様では、電磁放射線はレーザー放射線である。特定の態様では、レーザー放射線は、1～100mWの平均出力で照射される。
いくつかの態様では、放射線の持続時間は30秒～1時間である。特定の態様では、照射の持続時間は、1分～1時間（例えば、30分）である。
いくつかの態様では、眼の角膜は、本明細書において記載される化合物または組成物を用いて、さらに広範囲に治療することができる。放射線は、特定のパターンに従って、治療される角膜の領域に選択的に導かれ得る。
特定の態様では、電磁放射線は、1つまたは複数のミラーまたはレンズを用いて、角膜上の特定のパターンに向けて（例えば、角膜内の特定の焦点面で、例えば、架橋結合活性が望まれる下にある領域の特定の深さで）導かれるか集束されてもよい。
いくつかの態様では、角膜の選択された領域内で所望の程度の架橋結合を達成するために、電磁放射線の特定のレジームを変調することができる。例えば、電磁放射線は、波長、帯域幅、強度、出力、位置、透過深さ、および/または治療期間（曝露サイクルの持続時間、暗サイクル、および曝露サイクルと暗サイクル持続時間との比）の任意の組合せに従って送達され得る。
いくつかの態様では、電磁波照射は、電磁放射線の照射を空間的および時間的に変調するためのデジタルマイクロミラーデバイス（DMD）を備えるシステムを使用して送達される。前述の特定の態様では、光は、半導体チップ上にマトリクス状に配置された微視的に小さいミラーによって生成される正確な空間パターンで投影される。各ミラーは、投影された光のパターン内の1つまたは複数のピクセルを表す。DMDを用いて、トポグラフィーガイド架橋結合を行うことができる。トポグラフィーに応じたDMDの制御は、いくつかの異なる空間的および時間的な放射照度および線量プロファイルを使用し得る。これらの空間的および時間的な線量プロファイルは、連続波照明を使用して作成され得るが、上述したように、様々な周波数およびデューティサイクルレジームの下で照明源をパルス化することによって、パルス照明を介して変調されてもよい。あるいは、DMDは、ピクセル毎に異なる周波数およびデューティサイクルを変調して、連続波照明を使用して最終的な柔軟性を与えることができる。あるいは、パルス照明および変調DMD周波数とデューティサイクルとの組合せの両方を組み合わせてもよい。これにより、特定の量の空間的に決定された角膜架橋結合が可能になる。この空間的に決定された架橋結合は、治療前計画および/または治療中の角膜架橋結合のリアルタイム監視および変調のために、線量測定、干渉測定、光干渉断層法（OCT）、角膜トポグラフィーなどと組み合わせられ得る。さらに、前臨床患者情報を有限要素生体力学的コンピューターモデリングと組み合わせて、患者固有の治療前計画を作成してもよい。
いくつかの態様では、電磁放射線は、多光子励起顕微鏡を使用して送達される。特に、特定の波長の単一光子を角膜に送達するのではなく、比較的長い波長、すなわち比較的低いエネルギーの複数の光子が送達され、これらが組み合わさって架橋結合を開始する。有利には、長い波長の方が、短い波長よりも小さい程度に角膜内で散乱され、これにより、長い波長の光の方が短い波長の光よりも効率的に角膜を透過することが可能になる。また、長い波長の方が光増感剤による光の吸収がはるかに少ないため、角膜内の比較的深い深さでの入射照射の遮蔽効果も従来の短波長照明よりも低減される。これにより、深さ固有の架橋結合に対する制御を強化することが可能になる。例えば、いくつかの態様では、2つの光子が使用されてもよく、各光子は、本明細書において開示される化合物または組成物の分子を励起して、以下でさらに説明される光化学的動力学反応を生成するのに必要なエネルギーの約半分を有する。本明細書において開示される化合物が両光子を同時に吸収すると、角膜組織内で反応性ラジカルを放出するのに十分なエネルギーを吸収する。態様はまた、比較的低いエネルギーの光子を利用してもよく、その結果、本明細書において開示される化合物の分子は、反応性ラジカルを放出するために、例えば、3、4、または5個の光子を同時に吸収しなければならなくなる。複数の光子がほぼ同時に吸収される可能性は低いため、励起光子の高い束が必要とされる場合があり、高い束はフェムト秒レーザーを介して送達され得る。
いくつかの態様では、電磁放射線は、連続的に（連続波（CW））、またはパルス放射線として照射される。特定の態様では、この選択は、架橋結合の量、速度および程度に影響を及ぼす。特定の態様では、電磁放射線光がパルス放射線として照射される場合、曝露サイクルの持続時間、暗サイクル、および曝露サイクルと暗サイクル持続時間との比は、結果として生じる角膜補強に影響を及ぼす。パルス放射線を使用して、同じ量または線量のエネルギーを送達した場合の連続波照明によって達成され得るよりも、角膜組織の補強を大きくまたは小さくさせることができる。好適な長さおよび周波数の光パルスを使用して、さらに最適な化学増幅を達成してもよい。パルス光治療の場合、オン/オフデューティサイクルは、約1000/1～約1/1000であってよい。放射照度は、約0.1mW/cm2～約1000mW/cm2の平均放射照度であってよく、パルス速度は、約0.01HZ～約1000Hzまたは約1000Hz～約100,000Hzであってよい。
いくつかの態様では、DMDを使用すること、光源110を電子的にオンおよびオフにすること、および/または機械的もしくは光電子（例えば、ポッケルスセル）シャッターまたは機械的チョッパーまたは回転開口を使用することによってパルス放射線を送達することができる。DMDのピクセル固有の変調能力、ならびに角膜に送達される変調周波数、デューティサイクル、放射照度および線量に基づくその後の剛性付与のために、複雑な生体力学的剛性パターンを角膜に付与して、様々な量の屈折矯正を可能にすることができる。これらの屈折矯正は、例えば、近視、遠視、乱視、不正乱視、老視、ならびに眼の状態、例えば、円錐角膜、ペルーシド角膜辺縁疾患（pellucid marginal disease）、LASIK後拡張症、および角膜生体力学的変化/変性などの他の状態などによる複雑な角膜屈折面矯正の組合せを含み得る。DMDシステムおよび方法の具体的な利点は、それがランダム化された非同期パルストポグラフィックパターニングを可能にし、非周期的で均一に見える照明を作り出し、これにより、2Hz～84Hzのパルス周波数で光過敏性のてんかん発作またはフリッカー・バーティゴを引き起こす可能性を排除することである。
電磁放射線を送達するためのシステムおよび方法の例は、例えば、2011年3月18日に出願され、「Systems and Methods for Applying and Monitoring Eye Therapy」と題された米国特許出願公開第2011/0237999号、2012年4月3日に出願され、「Systems and Methods for Applying and Monitoring Eye Therapy」と題された米国特許出願公開第2012/0215155号、および2013年3月15日に出願され、「Systems and Methods for Corneal Cross-Linking with Pulsed Light」と題された米国特許出願公開第2013/0245536号に記載されており、これらの出願の内容は参照により全体が本明細書に組み入れられる。
酸素
いくつかの態様では、架橋結合速度を制御するために、照射中にO2の濃度を能動的に増加または減少させる（例えば、増加させる）。酸素は、いくつかの異なる方法で架橋結合治療中に適用され得る。いくつかの態様では、本明細書において記載される化合物を含む薬学的組成物は、O2により過飽和にすることができる。したがって、本明細書において記載される化合物を眼に適用すると、比較的高濃度のO2がリボフラビンとともに角膜内に直接送達され、リボフラビンが電磁放射線に曝露された場合にO2を伴う反応に影響を及ぼす。別の手法によれば、O2の定常状態（選択された濃度、例えば＞21％で）を角膜の表面で維持して、選択された量のO2に角膜を曝露し、O2を角膜に進入させてもよい。架橋結合治療中に酸素を適用するための例示的なシステムおよび方法は、例えば、2010年10月21日に出願され、「Eye Therapy」と題された米国特許第8,574,277号、2012年10月31日に出願され、「Systems and Methods for Corneal Cross-Linking with Pulsed Light」と題された米国特許出願公開第2013/0060187号に記載されており、これらの出願の内容は参照により全体が本明細書に組み入れられる。
したがって、いくつかの態様では、方法は、選択された濃度の酸素を眼に適用する工程をさらに含んでもよく、選択された濃度は、大気中の酸素の濃度よりも高い。
適応症
いくつかの態様では、状態、疾患または障害は、眼障害である。
いくつかの態様では、眼障害は、角膜剛性の低下を伴う。
拡張性障害
特定の態様では、状態、疾患または障害は、角膜拡張性障害である。拡張性障害の非限定的な例には、円錐角膜（例えば、乳頭円錐（nipple cone）、卵形円錐（oval cone）、または球円錐（globus cone）を伴う円錐角膜;例えば、進行性円錐角膜）、球状角膜、ペルーシド角膜辺縁変性、角膜拡張症（例えば、術後拡張症、例えば、LASIK後拡張症）、およびテリエン周辺角膜変性が挙げられる。
特定の態様では、状態、疾患、または障害は、屈折矯正手術後に発症する角膜拡張性障害（例えば、術後角膜拡張症）である。屈折矯正手術の非限定的な例には、放射状角膜切開術（RK）、レーザー屈折矯正角膜切除術（PRK）またはレーザー角膜切削形成術（LASIK）が挙げられる。
特定の態様では、状態、疾患、または障害は、細菌性角膜炎である。
視覚状態
いくつかの態様では、疾患、状態、または障害は、近視、遠視、乱視、不正乱視、老視である。
いくつかの態様では、眼障害は、白内障（例えば、核、皮質、後部、二次性、外傷性、または放射線白内障）または水晶体障害である。
併用療法
本開示は、単剤療法レジメンおよび併用療法レジメンの両方を企図する。
いくつかの態様では、本明細書において記載される方法は、本明細書において記載される化合物の投与と組み合わせて1つまたは複数の追加の療法（例えば、1つまたは複数の追加の治療用物質および/または1つまたは複数の治療レジメン）を実施する工程をさらに含むことができる。
いくつかの態様では、本明細書において記載される化合物は、追加の治療用物質のうちの1つまたは複数と組み合わせて投与され得る。代表的な追加の治療用物質には、限定されることなく、炎症、白内障、水晶体障害、または限定されることなく、円錐角膜（例えば、乳頭円錐、卵形円錐、または球円錐を伴う円錐角膜）、球状角膜、ペルーシド角膜辺縁変性、角膜拡張症（例えば、術後拡張症、例えば、LASIK後拡張症）、およびテリエン周辺角膜変性を含む拡張性障害のための治療用物質が含まれる。
いくつかの態様では、1つまたは複数の追加の治療用物質には、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2014年5月19日に出願された米国特許出願公開第2014/0343480号に記載されているものを含め、架橋剤として有用なものが含まれる。非限定的な例には、
・リボフラビン（例えば、リボフラビンまたはリン酸リボフラビン）;
・2,3-ブタンジオン;
・葉酸;
・キノキサリン（例えば、Olaquidox）;
・キノリン（例えば、クロロキニン（chloroquinine）、ヒドロキシクロロキニン（hydroxychloroquinine）およびキニーネ）;
・ジブカイン;
・メトトレキセート;
・メナジオン;および
・ベルテポルフィン
ならびにそれらの誘導体
が挙げられる。
架橋剤の追加の非限定的な例には、光増感剤、例えば、ローズベンガル、メチレンブルーおよびN-ヒドロキシピリジン-2-（1H）-チオンが挙げられ得る。架橋剤のさらなる非限定的な例にはまた、光増感剤、例えば、Photofrin.RTM、合成ジポルフィリンおよびジクロリン（dichlorin）、金属置換基を有するまたは有しないフタロシアニン、様々な置換基を有するまたは有しないクロロアルミニウムフタロシアニン、O-置換テトラフェニルポルフィリン、3,1-メソテトラキス（o-プロピオンアミドフェニル）ポルフィリン、バーディン（verdin）、プルプリン、オクタエチルプルプリンのスズおよび亜鉛誘導体、エチオプルプリン、ヒドロポルフィリン、テトラ（ヒドロキシフェニル）ポルフィリンシリーズのバクテリオクロリン（例えば、プロトポルフィリンI～プロトポルフィリンIX、コプロポルフィリン、ウロポルフィリン、メソポルフィリン、ヘマトポルフィリンおよびサフィリン）、クロリン、クロリンe6、クロリンe6のモノ-1-アスパルチル誘導体、クロリンe6のジ-1-アスパルチル誘導体、スズ（IV）クロリンe6、メタ-テトラヒドロキシフェニルクロリン（meta-tetrahydroxphenylchlorin）、ベンゾポルフィリン誘導体、ベンゾポルフィリン一酸誘導体、ベンゾポルフィリンのテトラシアノエチレン付加物、ベンゾポルフィリンのジメチルアセチレンジカルボキシレート付加物、Diels-Adler付加物、ベンゾポルフィリンの一酸環’’a’’誘導体、スルホン化アルミニウムPC、スルホン化AlPc、ジスルホン化、テトラスルホン化誘導体、スルホン化アルミニウムナフタロシアニン、金属置換基を有するまたは有しない、かつ様々な置換基を有するまたは有しないナフタロシアニン、クロロフィリス（chlorophylis）、バクテリオクロロフィルA、アントラセンジオン、アントラピラゾール、アミノアントラキノン、フェノキサジン色素、チアジン、メチレンブルー、フェノチアジン誘導体、カルコゲナピリリウム（chalcogenapyrylium）色素、カチオン性セレナおよびテルラピリリウム（tellurapyrylium）誘導体、環置換カチオン性PC、フェオホルビド誘導体、天然ポルフィリン、ヘマトポルフィリン、ALA誘発性プロトポルフィリンIX、内因性代謝前駆体、5-アミノレブリン酸、ベンゾナフトポルフィラジン（benzonaphthoporphyrazine）、カチオン性イミニウム塩、テトラサイクリン、ルテチウムテキサフィリン、テキサフィリン、スズ-エチオ-プルプリン、ポルフィセン、ベンゾフェノチアジニウム（benzophenothiazinium）、キサンテン、ローズベンガル、エオシン、エリスロシン、シアニン、メロシアニン540、セレニウム置換シアニン、フラビン、リボフラビン、プロフラビン、キノン、アントラキノン、ベンゾキノン、ナフタルジイミド（naphthaldiimide）、ナフタルイミド（naphthalimide）、ビクトリアブルー、トルイジンブルー、ジアンソロキノン（dianthroquinone）（例えば、ヒペリシン）、フラーレン、ローダミンならびにその感光性誘導体（photosensitive derivative）が挙げられ得る。
いくつかの態様では、1つまたは複数の追加の薬剤は、金属（元素形態およびイオン形態を含む）（例えば、金属塩、例えば、二価金属塩）を含む。非限定的な例には、過酸化水素と組み合わせて、
・鉄（例えば、鉄（II）、例えば、FeSO4）（特定の態様では、鉄添加物質は、クエン酸緩衝液に溶解されてもよい）;
・銅;
・マンガン;
・クロム;
・バナジウム;
・アルミニウム;
・コバルト;
・水銀;
・カドミウム;
・ニッケル;および
・ヒ素
が挙げられる。
いくつかの態様では、1つまたは複数の追加の治療用物質は、例えば麻酔剤として有用なものを含む。非限定的な例には、ピロカルピン、プロパラカイン、テトラカイン、またはオキシブプロカインが挙げられる。
いくつかの態様では、1つまたは複数の追加の治療用物質は、例えば鎮痛剤として有用なものを含む。非限定的な例には、メントール、ベンジルアルコール、またはフェニルエチルアルコールが挙げられる。
いくつかの態様では、1つまたは複数の追加の治療用物質は、例えば、角膜の上皮の透過性を増加させるために有用なものを含む。非限定的な例には、亜鉛メタロプロテイナーゼ、銅メタロプロテイナーゼ、パパイン、ブロメライン、アクチニジン、フィカイン、N-アセチルシステイン、アンブロキソール、カルボシステイン、またはエルドシステインが挙げられる。
いくつかの態様では、1つまたは複数の追加の治療用物質は、例えば、白内障および/または水晶体障害の治療剤として有用なものを含む。
いくつかの態様では、1つまたは複数の追加の治療用物質は、例えば抗生物質として有用なものを含む。
いくつかの態様では、1つまたは複数の追加の治療用物質は、例えば遺伝子療法に有用なものを含む。
いくつかの態様では、1つまたは複数の追加の治療レジメンは、炎症、白内障、水晶体障害、または限定されることなく、円錐角膜（例えば、乳頭円錐、卵形円錐または球円錐を伴う円錐角膜）、球状角膜、ペルーシド角膜辺縁変性、角膜拡張症（例えば、術後拡張症、例えば、LASIK後拡張症）、およびテリエン周辺角膜変性を含む拡張性障害のための治療レジメンを含む。
いくつかの態様では、1つまたは複数の追加の治療レジメンは、近視、遠視、乱視、不正乱視、および老視のための治療レジメンを含む。
いくつかの態様では、1つまたは複数の追加の治療レジメンは、眼科手術を含む。非限定的な例には、
・角膜移植（corneal transplant）手術;
・白内障手術;
・レーザー手術;
・角膜移植（keratoplasty）（例えば、全層角膜移植または表層角膜移植）;
・屈折矯正手術（例えば、角膜切開術（RK）、レーザー屈折矯正角膜切除術（PRK）またはレーザー角膜切削形成術（LASIK））;
・角膜整形;および
・角膜裂傷の治療
が挙げられる。
1つまたは複数の追加の治療レジメンの追加の非限定的な例には、コンタクトレンズ療法、羊膜療法、LASIK療法、および抗生物質の投与が挙げられる。
化合物調製および生物学的アッセイ
当業者によって理解され得るように、本明細書における式の化合物を合成する方法は、当業者には明らかであろう。本明細書において記載される化合物を合成するのに有用な合成化学変換および保護基方法論（保護および脱保護）は、当技術分野において公知であり、例えば、R. Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers（1989）;T. W. Greene and RGM. Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,2d. Ed.,John Wiley and Sons（1991）;L. Fieser and M. Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons（1994）;およびL. Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons（1995）ならびにその後続版に記載されているものを含む。
いくつかの態様では、本明細書において記載される化合物を調製するのに有用な中間体は、以下のスキームおよび非限定的な例のうちのいずれか1つまたは複数に記載の化学作用を使用して調製することができる。
略語
Figure 2022514127000138
化合物調製
本発明の化合物は、以下の手順に従って得ることができる。
一般的な手順
一般的な手順1
工程1
Figure 2022514127000139
リボフラビンまたはロゼオフラビンなどの市販の化合物（i）は、室温から溶媒の沸点の範囲の温度で、水またはエタノールなどの適切な溶媒中、NaOHまたはKOHなどの塩基を用いて処理し、続いて0℃から室温の範囲の温度で、酢酸、クエン酸、または塩酸などの酸を用いてpH6に中和することによって、化合物（ii）に変換することができる。
ここで、Xは、本明細書において他の箇所で定義される通りである。
工程2
Figure 2022514127000140
化合物（ii）は、室温から溶媒の沸点の範囲の温度で、メタノール、エタノール、THF、またはジオキサンなどの適切な溶媒中、Aと塩化チオニル、CDI、またはEDCIなどのカップリング試薬とを用いて処理することによって、化合物（iii）に変換することができる。
ここで、XおよびR6Yは、本明細書において他の箇所で定義される通りであり、Aは、メタノール、アリルアルコールまたはエチレングリコールなどのアルコールである。
一般的な手順2
工程1
Figure 2022514127000141
化合物（ii）は、室温から溶媒の沸点の範囲の温度で、DCM、THF、またはジオキサンなどの適切な溶媒中、Bと必要に応じてTEAまたはDIPEAなどの塩基とを用いて処理することによって、化合物（iv）に変換することができる。
ここで、Xは、本明細書において他の箇所で定義される通りであり、Bは、無水酢酸、MOM-ClまたはMEM-Clなどのヒドロキシル保護基試薬であり、Pは、アセチル、MOM、またはMEMなどのヒドロキシ保護基である。
工程2
Figure 2022514127000142
化合物（iv）は、室温から溶媒の沸点の範囲の温度で、DMF、DCM、THF、またはジオキサンなどの適切な溶媒中、メチルアミン、ジメチルアミン、またはN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン、Cなどのアミン（v）と、必要に応じてTEAまたはDIPEAなどの塩基とを用いて処理することによって、化合物（vi）に変換することができる。
ここで、X、R4Y、R5Y、およびPは、本明細書において他の箇所で定義される通りであり、Cは、EDCI、CDIまたはPyBOPなどのカップリング試薬である。
工程3
Figure 2022514127000143
化合物（vi）は、0℃から溶媒の沸点の範囲の温度で、MeOH、DCM、THFまたはジオキサンなどの適切な溶媒中、Dを用いて処理することによって、化合物（vii）に変換することができる。
ここで、X、R4YおよびR5Yは、本明細書において他の箇所で定義される通りであり、Dは、保護基Pを除去することができる試薬、例えば、ナトリウムメトキシド、ジオキサン中のHCl（気体）、HBrまたはNH4OHである。
一般的な手順3
工程1
Figure 2022514127000144
一般的な手順1を使用して得られた化合物（viii）は、-70℃から室温の範囲の温度で、MeOH、DCM、THF、またはジオキサンなどの適切な溶媒中、Eと、必要に応じてTEAまたはDIPEAなどの塩基とを用いて処理することによって、化合物（ix）に変換することができる。
ここで、XおよびR7Zは、本明細書において他の箇所で定義される通りであり、Eは、無水酢酸、無水プロピオン酸もしくは無水イソプロピルなどの無水物、またはCDIによって活性化された酢酸ペンタフルオロフェノールエステルもしくは酢酸などの活性化エステルもしくは酸である。
工程2
Figure 2022514127000145
化合物（ix）は、0℃から室温の範囲の温度で、MeCN、DCM、THF、またはジオキサンなどの適切な溶媒中、Fと、必要に応じてTEA、ピロリジンまたはDIPEAなどの塩基とを用いて処理することによって、化合物（x）に変換することができる。
ここで、XおよびR7Zは、本明細書において他の箇所で定義される通りであり、Fは、アリルエステル保護基を選択的に除去することができる試薬、例えば、Pd（PPh3）4またはPd（OAc）2である。
一般的な手順4
工程1
Figure 2022514127000146
一般的な手順1を使用して得られた化合物（xi）は、0℃から溶媒の沸点の範囲の温度で、ピリジン、DCM、THF、またはジオキサンなどの適切な溶媒中、Gと、必要に応じてTEA、N,N-ジメチルアミノピリジンまたはDIPEAなどの塩基とを用いて処理することによって、化合物（xii）に変換することができる。
ここで、Xは、本明細書において他の箇所で定義される通りであり、Gは、第一級ヒドロキシ基で選択的に反応することができる保護基試薬、例えば、トリチルクロリドまたは2-クロロトリチルクロリドであり、P1は、トリチルまたは2-クロロトリチルなどの第一級ヒドロキシ保護基である。
工程2
Figure 2022514127000147
化合物（xii）は、一般的な手順2の工程1に従ってBを用いて処理することによって、化合物（xiii）に変換することができる。
ここで、X、P、およびP1は、本明細書において他の箇所で定義される通りである。
工程3
Figure 2022514127000148
化合物（xiii）は、0℃から溶媒の沸点の範囲の温度で、水、MeOH、THF、またはジオキサンなどの適切な溶媒中、Hを用いて処理することによって、化合物（xix）に変換することができる。
ここで、X、P、およびP1は、本明細書において他の箇所で定義される通りであり、かつHは、メチルエステルを加水分解することができる試薬、例えば、NaOH、LiOH、またはNH4OHである。
工程4
Figure 2022514127000149
化合物（xix）は、一般的な手順2の工程2に従ってCを用いて処理することによって、化合物（xx）に変換することができる。
ここで、X、R4Y、R5Y、P、P1、およびCは、本明細書において他の箇所で定義される通りである。
工程5
Figure 2022514127000150
化合物（xx）は、一般的な手順2の工程3に従ってDを用いて処理することによって、化合物（xxi）に変換することができる。
ここで、X、R4Y、R5Y、P、P1、およびDは、本明細書において他の箇所で定義される通りである。
一般的な手順5
工程1
Figure 2022514127000151
化合物（xx）は、0℃から室温の範囲の温度で、ジエチルエーテル、MeOH、THF、またはジオキサンなどの適切な溶媒中、Jを用いて処理することによって、化合物（xxii）に変換することができる。
ここで、X、R4Y、R5Y、P、およびP1は、本明細書において他の箇所で定義される通りであり、Jは、トリチルまたは2-クロロトリチル保護基を選択的に除去することができる試薬、例えば、ペンタフルオロエタノール、シリカゲル担持硝酸セリウムアンモニウムギ酸、または酢酸である。
工程2
Figure 2022514127000152
化合物（xxii）は、0℃から室温の範囲の温度で、DMF、DCM、MeOH、THF、またはジオキサンなどの適切な溶媒中、Kと、必要に応じてTEA、N,N-ジメチルアミノピリジン、またはDIPEAなどの塩基とを用いて処理することによって、化合物（xxiii）に変換することができる。
ここで、X、R4Y、R5Y、およびPは、本明細書において他の箇所で定義される通りであり、Kは、ヒドロキシ基を脱離基に変換することができる試薬、例えば、Ms-Cl、TsCl、またはヨウ化メチルトリフェノキシホスホニウムである。LGは、メシレート、トシレート、またはヨードなどの脱離基である。
工程3
Figure 2022514127000153
化合物（xxiii）は、0℃から溶媒の沸点の範囲の温度で、DMF、DCM、MeOH、THF、またはジオキサンなどの適切な溶媒中、アミン（xxiv）メチルアミン、ジメチルアミン、モルホリン、またはN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミンと、必要に応じてTEA、N,N-ジメチルアミノピリジン、またはDIPEAなどの塩基とを用いて処理することによって、化合物（xxv）に変換することができる。
ここで、X、R4Y、R5Y、R4Z、R5Z、LG、およびPは、本明細書において他の箇所で定義される通りである。
工程4
Figure 2022514127000154
化合物（xxv）は、一般的な手順2の工程3に従ってDを用いて処理することによって、化合物（xxvi）に変換することができる。
ここで、X、R4Y、R5Y、R4Z、R5Z、P、およびDは、本明細書において他の箇所で定義される通りである。
無水溶媒および試薬を使用して、窒素またはアルゴン下で、水分または空気に敏感な反応を行った。反応の進行は、SanpontプレコートTLCプレート、シリカゲルGF-254、層厚0.25mmを用いて通常行われる分析薄層クロマトグラフィー（TLC）、または液体クロマトグラフィー-質量分析（LC-MS）のいずれかによって決定した。
典型的には、使用した分析LC-MSシステムは、オートサンプラーを備えたAgilent 1260シリーズHPLCを備えた正イオン検出モードでのエレクトロスプレーイオン化を備えたAgilent 6120プラットフォームからなっていた。カラムは、通常、Agilent poroshell C18、3.0×50mm、2.7μmであった。流速は0.6mL/分であり、注入量は5μLであった。UV検出は190～400nmの範囲内であった。移動相は、溶媒A（水＋0.1％TFA）および溶媒B（アセトニトリル＋0.05％TFA）からなり、90％溶媒Aの勾配を1.7分間かけて95％溶媒Bに変化させ、1.8分間維持し、次いで、0.1分間かけて90％溶媒Aに戻し、1.4分間維持した。
分取HPLC精製は、通常、2489 UV検出器を備えたWaters 2555-2767システムを用いて行った。カラムは、Welch C-18、21.2×150mm、5μmであった。移動相は、0.05％TFAを含有するアセトニトリル（5～95％）の混合物の水溶液からなっていた。流速は20mL/分に維持し、注入量は1800μLであり、UV検出器には254nmおよび280nmの2つのチャネルを使用した。個々の化合物について移動相勾配を最適化した。
マイクロ波照射を使用して行われる反応は、通常、Biotageによって製造されたInitiatorを使用して行った。溶液の濃縮は、減圧下でロータリーエバポレーターを用いて行った。フラッシュクロマトグラフィーは、通常、Biotage Flash Chromatography装置（Dyax Corp.）を使用して、記載されたサイズの予め充填されたカートリッジ内のシリカゲル（40～63mM、孔径60Å）を用いて行った。1H NMRスペクトルは、特に明記しない限り、CDCl3溶液中、400MHz分光計で取得した。化学シフトは百万分率（ppm）単位で報告した。テトラメチルシラン（TMS）をCD3Cl溶液中の内部参照として使用し、残留CH3OHピークまたはTMSをCD3OD溶液中の内部参照として使用した。カップリング定数（J）をヘルツ（Hz）単位で報告した。キラル分析クロマトグラフィーは、Chiralpak AS、Chiralpak AD、Chiralcel OD、Chiralcel IAまたはChiralcel OJカラム（250×4.6mm）（Daicel Chemical Industries,Ltd.）のうちの1つを用いて、記載された割合のエタノールのヘキサン溶液（％Et/Hex）またはイソプロパノールのヘプタン溶液（％IPA/Hep）のいずれかをアイソクラティック溶媒系として用いて行った。キラル分取クロマトグラフィーは、Chiralpak AS、Chiralpak AD、Chiralcel OD、Ciralcel IA、またはChiralcel OJカラム（20×250mm）（Daicel Chemical Industries,Ltd.）のうちの1つを用いて、キラル分析クロマトグラフィーまたは超臨界流体（SFC）条件で同定された所望のアイソクラティック溶媒系を用いて行った。
合成例
化合物3（実施例1）および化合物4（実施例5）の合成
実施例1および5を以下のスキームに従って合成した。
Figure 2022514127000155
化合物2
1200mLの1M NaOH水溶液をリボフラビン（1）（50g、133mmol）に加え、混合物を90℃で2時間撹拌した。混合物を20℃に冷却し、氷酢酸を加えてpHを6に調整した。混合物を800mL体積まで部分的に蒸発させ、結晶化のために5℃の冷蔵庫内に一晩放置した。このようにして形成されたペレットを濾別し、水で洗浄し、乾燥させて、化合物（2）41gを得た。
Figure 2022514127000156
化合物3（実施例1）
100mLのMeOH中の化合物（2）（1.5g、4.3mmol）の懸濁液に、純SOCl2（0.51g、4.3mmol）を周囲温度で滴下した。反応混合物を還流で一晩撹拌し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルパッドに通し、20％MeOHのクロロホルム溶液を用いて溶出し、化合物（3）（実施例1）1.0gを得た。
Figure 2022514127000157
化合物4（実施例5）
化合物（2）（2.5g、7.1mmol）を20mLのピリジンに懸濁し、無水酢酸（7.2g、71mmol）を加えた。混合物を70℃で一晩撹拌し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルパッドに通し、25％MeOHのクロロホルム溶液を用いて溶出し、化合物（4）（実施例5）0.77gを得た。
Figure 2022514127000158
化合物7（実施例6）の合成
実施例6は、以下のスキームに従って合成することができる。
Figure 2022514127000159
NaOHを用いてロゼオフラビン（5）（CAS番号51093-55-1）を加水分解し、その後、得られたカルボキシレート部分を酢酸を用いて再酸性化して、化合物（6）を得る。化合物（6）をメタノール（例えば、塩化チオニル）を用いたエステル化条件に供して、化合物（7）（実施例6）を得る。
化合物10（実施例2）、化合物12（実施例3）、および化合物14（実施例4）の合成
実施例2～4を以下のスキームに従って合成した。
Figure 2022514127000160
化合物8
アリルアルコール（200mL）中の化合物（2）（31.5g、89.4mmol）の懸濁液に、純SOCl2（10.6g、89.4mmol）を周囲温度で滴下した。反応混合物を80～90℃で4時間撹拌し、蒸発乾固させた。20～100％EtOAcのヘキサン溶液→10％i-PrOHのEtOAc溶液を用いて溶出する、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、化合物（8）16.0gを得た。
Figure 2022514127000161
化合物9
DCM（500mL）中の化合物（8）（14.1g、35.9mmol）の懸濁液に、DIPEA（23.2g、179.5mmol）を加えた。混合物を-70℃に冷却し、無水イソ酪酸（5.7g、35.9mmol）を一度に加えた。混合物を-70℃で5時間、次いで周囲温度で48時間撹拌した。5％クエン酸水溶液を用いて反応混合物をクエンチし、有機層を分離し、DCMを用いて水層を抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発させた。30→70％EtOAcのヘキサン溶液を用いて溶出する、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、化合物（9）3.6gを得た。
Figure 2022514127000162
化合物10（実施例2）
化合物（9）（3.6g、7.7mmol）をMeCN（50mL）に溶解させた。溶液を窒素ガスでパージし、Pd（PPh3）4を加え（0.89g、0.77mmol）、続いてピロリジン（0.66g、9.2mmol）を加えた。室温で16時間後、MeCNを蒸発させ、EtOAcを加え、形成されたペレットを濾別し、EtOAcで洗浄した。ペレットを水に溶解させ、10％HClを加えることによってpHを2に調整した。形成されたペレットを濾別し、水で洗浄し、乾燥させ、化合物（10）（実施例2）1.56gを得た。
Figure 2022514127000163
化合物11
DCM（400mL）中の化合物（8）（8.9g、22.7mmol）の懸濁液に、DIPEA（14.7g、113.5mmol）を加えた。混合物を-70℃に冷却し、無水プロピオン酸（3.0g、22.7mmol）を一度に加えた。混合物を-70℃で5時間、次いで周囲温度で48時間撹拌した。5％クエン酸水溶液を用いて反応混合物をクエンチし、有機層を分離し、DCMを用いて水層を抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発させた。30→70％EtOAcのヘキサン溶液を用いて溶出する、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、化合物（11）2.6gを得た。
Figure 2022514127000164
化合物12（実施例3）
化合物（11）（2.6g、5.8mmol）をMeCN（50mL）に溶解させた。溶液を窒素ガスでパージし、Pd（PPh3）4を加え（0.68g、0.58mmol）、続いてピロリジン（0.62g、8.7mmol）を加えた。室温で16時間後、MeCNを蒸発させ、EtOAcを加え、形成されたペレットを濾別し、EtOAcで洗浄した。ペレットを水に溶解させ、10％HClを加えることによってpHを2に調整し、形成されたペレットを濾別し、水で洗浄し、乾燥させ、化合物（12）（実施例3）0.84gを得た。
Figure 2022514127000165
化合物13
DCM（600mL）中の化合物（8）（16.1g、41.0mmol）の懸濁液に、DIPEA（26.5g、205.0mmol）を加えた。混合物を-70℃に冷却し、無水酢酸（4.2g、41.0mmol）を一度に加えた。混合物を-70℃で5時間、次いで周囲温度で24時間撹拌した。5％クエン酸水溶液を用いて反応混合物をクエンチし、有機層を分離し、DCMを用いて水層を抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発させた。30→100％EtOAcのヘキサン溶液を用いて溶出する、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、化合物（13）2.5gを得た。
Figure 2022514127000166
化合物14（実施例4）
化合物（13）（2.5g、5.8mmol）をMeCN（50mL）に溶解させた。溶液を窒素ガスでパージし、Pd（PPh3）4を加え（0.68g、0.58mmol）、続いてピロリジン（0.62g、8.7mmol）を加えた。室温で16時間後、MeCNを蒸発させ、EtOAcを加え、形成されたペレットを濾別し、EtOAcで洗浄した。残渣を水に溶解させ、10％HClを加えることによってpHを2に調整し、形成されたペレットを濾別し、水で洗浄し、乾燥させ、化合物（14）（実施例4）1.56gを得た。
Figure 2022514127000167
化合物15（実施例8）、化合物16（実施例9）、および化合物17（実施例13）の合成
実施例8、9、および13を以下のスキームに従って合成した。
Figure 2022514127000168
化合物15（実施例8）
化合物（4）（1.7g、3.3mmol）のDCM溶液に、Et3N（1mL）、N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン（1.2g、4.3mmol）およびTBTU（1.68g、5.3mmol）を加えた。混合物を周囲温度で15時間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液を用いてクエンチした。有機層を分離し、DCMを用いて水層を抽出した。合わせた有機層をNa2SO4を用いて乾燥させ、蒸発させた。10～20％EtOAcのDCM溶液を用いて溶出する、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、化合物（12）のジ-トリ-およびテトラ-アセテートの混合物を得た。混合物をMeOHに溶解させ、Dowex-OH樹脂およびNH3水溶液を加え、混合物を周囲温度で15時間撹拌した。樹脂を濾別し、濾液を蒸発させ、化合物（15）（実施例8）0.12gを得た。
Figure 2022514127000169
化合物16（実施例9）
化合物（2）（1.0g、2.8mmol）の1.76g（28mmol）のエチレングリコール溶液に、塩化チオニル（0.68g、5.6mmol）を滴下した。混合物を還流で2時間撹拌し、室温に冷却した。過剰の溶媒を真空中で蒸発させ、油性残渣をEt2OおよびDCMで洗浄した。残渣をTHF-MeCNから結晶化させ、形成されたペレットをMeCNおよびEt2Oで洗浄し、乾燥させ、化合物（16）（実施例9）0.70gを得た。
Figure 2022514127000170
化合物17（実施例13）
化合物（2）（1.0g、2.8mmol）の5mLのDMF溶液に、塩化アンモニウム（0.64g、11.8mmol）を加え、続いてEDCI（0.65g、3.4mmol）およびHOBt（0.5g、3.6mmol）を加えた。混合物を周囲温度で15時間撹拌し、水で希釈し、EtOAcを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4を用いて乾燥させ、蒸発させた。10％EtOAcのDCM溶液を用いて溶出する、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、化合物（17）（実施例13）0.62gを得た。
Figure 2022514127000171
化合物24（実施例10）の合成
実施例10を以下のスキームに従って合成した。
Figure 2022514127000172
化合物18
化合物（3）（5.2g、14.2mmol）をピリジン（50mL）に溶解させ、塩化トリチル（6.3g、22.7mmol）を加えた。混合物を50℃で15時間撹拌した。ピリジンを蒸発させ、残渣を5％クエン酸水溶液で希釈し、EtOAcを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4を用いて乾燥させ、蒸発させた。EtOAc-ヘキサン、1:2→2:1を用いて溶出する、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、化合物（18）4.1gを得た。
Figure 2022514127000173
化合物19
化合物（18）（6.6g、10.8mmol）を100mLのDMFに溶解させ、DIPEA（16.8g、129.6mmol）を加え、続いてMOM-Cl（5.2g、64.8mmol）を加えた。混合物を70℃で72時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、5％クエン酸水溶液で希釈し、EtOAcを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4を用いて乾燥させ、蒸発させた。5～30％EtOAc-ヘキサンを用いて溶出する、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、化合物（19）5.2gを得た。
Figure 2022514127000174
化合物20
化合物（19）（4.8g、6.5mmol）を50mLのEt2Oに溶解させ、5℃でギ酸（50mL）を10mLずつ加えた。混合物を5℃で1時間撹拌し、5℃で飽和Na2CO3水溶液に少しずつ注いだ。混合物をEtOAcを用いて抽出し、合わせた有機抽出物をNa2SO4を用いて乾燥させ、蒸発させた。5～30％EtOAc-ヘキサンを用いて溶出する、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、化合物（20）2.6gを得た。
Figure 2022514127000175
化合物21
化合物（20）（1.4g、2.8mmol）の50mLのDCM溶液に、Et3N（0.58g、5.6mmol）を加え、続いてMsCl（0.39g、3.4mmol）の10mLのDCM溶液を5～10℃で滴下した。混合物を周囲温度で1時間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液を用いてクエンチした。混合物をEtOAcを用いて抽出し、合わせた有機抽出物をNa2SO4を用いて乾燥させ、蒸発させ、化合物（21）1.6gを得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
Figure 2022514127000176
化合物22
化合物（21）（2.4g、4.1mmol）の80mLのDMF溶液に、アジ化ナトリウム（1.9g、28.7mmol）を加え、混合物を70℃で15時間撹拌した。水を加え、混合物をEtOAcを用いて抽出し、合わせた有機抽出物をNa2SO4を用いて乾燥させ、蒸発させ、化合物（22）2.1gを得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
Figure 2022514127000177
化合物24（実施例10）
化合物（22）（0.31g、0.59mmol）の20mLのTHF溶液に、トリフェニルホスフィン（0.31g、1.18mmol）を加え、混合物を60℃で4時間撹拌した。10％HCl（5mL）を加え、混合物を60℃で2時間撹拌した。混合物を水で希釈し、クロロホルムを用いて抽出し、合わせた有機抽出物を廃棄した。水層を蒸発乾固させ、固体残渣をクロロホルムおよびEt2Oで洗浄し、化合物（24）（実施例10）0.13gを得た。
Figure 2022514127000178
化合物27（実施例11）および化合物26（実施例12）の合成
実施例11～12は、以下のスキームに従って合成することができる。
Figure 2022514127000179
トリフェニルホスフィンおよび水を用いた化合物（22）上のアジド部分のシュタウディンガー還元により、化合物（23）が得られる。化合物（23）をホルムアルデヒドおよびSTABを用いて還元的アミノ化に供して化合物（25）を得、その後、MOM基を除去すると化合物（26）（実施例12）が得られる。HCl水溶液を用いて化合物（26）（実施例12）のエステル基を加水分解し、加熱すると、化合物（27）（実施例11）が得られる。
化合物31（実施例14）の合成
実施例14を以下のスキームに従って合成した。
Figure 2022514127000180
化合物28
周囲温度で化合物（4）（3.0g、5.7mmol）のDMF（15mL）溶液に、EDC-HCl（1.3g、6.8mmol）およびHOBt（1.5g、11.4mmol）を加え、続いてNH4Cl（1.3g、24.0mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度で12時間撹拌し、氷冷水を加え、EtOAcを用いて混合物を抽出した。合わせた有機層をNa2SO4を用いて乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルパッドに通し、4％MeOHのDCM溶液を用いて溶出し、化合物（28）0.95gを得た。
Figure 2022514127000181
化合物29
周囲温度で化合物（28）（0.95g、1.9mmol）のTHF（25mL）溶液に、DMFDMA（0.24g、2.0mmol）を加え、反応混合物を3時間加熱還流した。反応混合物を蒸発乾固させて、所望の化合物（29）を得た。粗生成物1.05gをさらに精製することなく次の工程に使用した。
LCMS,m/z:575.3（M＋H）＋,597.3（M＋Na）＋
化合物30
周囲温度で化合物（29）（1.05g、1.8mmol）の70％AcOH（10mL）溶液に、ヒドラジン水和物（0.22g、4.3mmol）を加え、反応混合物を2時間加熱還流した。反応混合物を蒸発乾固させ、トルエンと共蒸発させた。残渣をEtOAcに溶解させ、水で洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルパッドに通し、5％MeOHのDCM溶液を用いて溶出し、化合物（30）0.18gを得た。
Figure 2022514127000182
化合物31（実施例14）
周囲温度で化合物（30）（0.18g、0.33mmol）のMeOH（3.5mL）溶液に、NH3水溶液（3.5mL）を加えた。反応混合物を周囲温度で12時間撹拌した。反応混合物を1/2体積まで蒸発させ、形成されたペレットを濾別し、乾燥させ、化合物（31）（実施例14）0.099gを得た。
Figure 2022514127000183
化合物37（実施例15）の合成
実施例15を以下のスキームに従って合成した。
Figure 2022514127000184
化合物32
化合物（3）（10.1g、27.5mmol）をDMF（100ml）に溶解させ、塩化MOM（16.75ml、220mmol）およびDIPEA（38ml、220mmol）を加え、反応混合物を60℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、水で希釈し、EtOAcを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4を用いて乾燥させ、蒸発させて化合物（32）12.1gを得た。化合物（32）をさらに精製することなく次の工程に使用した。
Figure 2022514127000185
化合物33
化合物（32）（12.1g、22.3mmol）をMeOH（150ml）に溶解させ、NaOH（2.2g、55.75mmol）の水（15ml）溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。MeOHを蒸発させ、残渣を水で希釈し、10％H2SO4を用いてpH2に酸性化し、EtOAcを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4を用いて乾燥させ、蒸発乾固させて、化合物（33）10.8gを得た。
Figure 2022514127000186
化合物34
化合物（33）（5g、9.5mmol）をTHF（100ml）に溶解させ、トリエチルアミン（1.1g、11.4mmol）を加えた。反応混合物を0℃に冷却し、クロロギ酸エチル（1.08g、10mmol）を滴下した。撹拌を-5℃で30分間続けた後、アンモニア水（150mL）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。形成された沈殿物を濾別し、水で洗浄し、風乾させて、化合物（34）4.4gを得た。
Figure 2022514127000187
化合物35
化合物（34）（2.1g、4mmol）をTHF（50ml）に溶解させた。ピリジン（0.6g、8.0mmol）を不活性雰囲気下で加え、続いてトリフルオロ酢酸無水物（1.0g、4.8mmol）を滴下した。反応混合物を不活性雰囲気下、室温で24時間撹拌した。追加量のピリジン（0.6g、8.0mmol）およびトリフルオロ酢酸無水物（1g、4.8mmol）を加え、撹拌を4時間続けた。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcを用いて抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、25～30％EtOAcのDCM溶液を用いて溶出する、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物（35）1.5gを得た。
Figure 2022514127000188
化合物36
化合物（35）（1.5g、2.9mmol）、塩化トリエチルアンモニウム（1.6g、11.6mmol）、およびアジ化ナトリウム（0.76g、11.6mmol）の混合物のDMF（30ml）溶液を120℃で5時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、水で希釈し、EtOAcを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4を用いて乾燥させ、蒸発させて化合物（36）1.5gを得た。
Figure 2022514127000189
化合物37（実施例15）
化合物（36）（1.3g、2.3mmol）をMeOH（50ml）に溶解させ、濃HCl（10mL）を加えた。反応混合物を60℃で40分間加熱した。形成された沈殿物を濾別し、水で洗浄して、化合物（37）（実施例15）0.45gを得た。
Figure 2022514127000190
化合物40（実施例16）の合成
実施例16を以下のスキームに従って合成した。
Figure 2022514127000191
化合物38
化合物（4）（2g、3.8mmol）のDMF（40mL）溶液に、メチルアミン塩酸塩（0.52g、7.6mmol）、EDCI（2.2g、11.4mmol）およびHOBt（1.17g、7.6mmol）を加えた。混合物を室温で18時間撹拌し、水で希釈し、EtOAcを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発させて化合物（38）0.9gを得た。
Figure 2022514127000192
化合物39
窒素雰囲気下、化合物（38）（0.65g、1.2mmol）のDCM撹拌溶液にPCl5（0.28g、1.32mmol）を加えた。撹拌した反応混合物を-5℃に冷却し、TMSN3（0.56g、4.8mmol）を滴下した後、周囲温度まで16時間加温した。その後、混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3を滴下した。2つの層を分離し、有機層を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させて化合物（39）0.26gを得た。
Figure 2022514127000193
化合物40（実施例16）
化合物（39）（0.26g、0.4mmol）をMeOH（10mL）に溶解させた。アンモニア水（5mL）を加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。形成された沈殿物を濾別し、水で洗浄して、化合物（40）（実施例16）0.12gを得た。
Figure 2022514127000194
化合物43（実施例17）の合成
実施例17を以下のスキームに従って合成した。
Figure 2022514127000195
化合物41
窒素雰囲気下、周囲温度で、化合物（4）（2.0g、3.8mmol）、EDC-HCl（1.5g、7.6mmol）および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（1.04g、7.6mmol）の乾燥DCM（40mL）溶液を30分間撹拌した。N-ヒドロキシアセトアミジン（0.57g、7.6mmol）を加え、反応混合物を周囲温度で12時間撹拌した。反応混合物を水を用いてクエンチし、DCMを用いて抽出した。合わせた有機層を10％重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルパッドに通し、2％MeOHのDCM溶液を用いて溶出して、化合物（41）1.00gを得た。
Figure 2022514127000196
化合物42
周囲温度で化合物（41）（1.00g、1.7mmol）のTHF（30mL）溶液に、TBAF（0.077g、1.7mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度で12時間撹拌した。反応混合物をEtOAcに溶解させ、水、5％クエン酸、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルパッドに通し、30％EtOAcのCCl4溶液を用いて溶出し、化合物（42）0.26gを得た。
Figure 2022514127000197
化合物43（実施例17）
周囲温度で化合物（42）（0.26g、0.46mmol）のMeOH（5mL）溶液に、NH3水溶液（5mL）を加えた。反応混合物を周囲温度で12時間撹拌した。反応混合物を1/2体積まで蒸発させ、形成されたペレットを濾別し、乾燥させ、化合物（43）（実施例17）0.11gを得た。
Figure 2022514127000198
化合物44（実施例7）の合成
実施例7は、以下のスキームに従って合成することができる。
Figure 2022514127000199
化合物（33）は、2-ジメチルアミノエタノール（CAS番号108-01-0）とのカップリング、およびMOM保護基の酸媒介除去を介して、化合物（44）（実施例7）に変換される。
化合物50（実施例18）、化合物52（実施例19）、化合物54（実施例20）の合成
実施例18～20を以下のスキームに従って合成した。
Figure 2022514127000200
化合物45
化合物（19）（40.0g、53.99mmol）のMeOH（120mL）およびTHF（120mL）撹拌溶液に0℃で水酸化リチウム（6.47g、269.96mmol）の水（120mL）溶液を滴下した。得られた混合物を0℃で3時間撹拌した。混合物を1M HClを用いてpH7に中和し、水（0.8L）で希釈した。得られた混合物をEtOAc（3×200mL）を用いて抽出した。合わせた有機層を水（3×100mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して化合物（45）を得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
LCMS:（ES,m/z）:［M＋Na］＋＝749.5
化合物46
化合物（45）（30.0g、41.27mmol）および（2-アミノエチル）ジメチルアミン（7.28g、82.55mmol）およびDIPEA（16.0g、0.124mol）のDMF（400mL）0℃撹拌溶液に、PyBOP（42.99g、82.55mmol）を少しずつ加えた。得られた混合物を25℃で3時間撹拌した後、水（1.2L）で希釈した。得られた混合物をEtOAc（3×300mL）を用いて抽出した。合わせた有機層を水（3×200mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、化合物（46）を得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
LCMS:（ES,m/z）:［M＋H］＋＝797.5
化合物47
化合物（46）（25.0g、31.37mmol）のTHF（120mL）0℃撹拌溶液に、ギ酸（120mL）を滴下した。得られた混合物を25℃で3時間撹拌し、飽和Na2CO3水溶液を用いてpH10に調整した。その後、混合物を水（0.8L）で希釈し、EtOAc（3×300mL）を用いて抽出した。合わせた有機層を水（3×200mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。以下の条件、すなわち、カラム、C18シリカゲル;移動相、アセトニトリル水溶液（0.1％ギ酸）、20分で25％から35％の勾配;検出器、UV254nmを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィー（reverse flash chromatography）によって残渣を精製して、黄色油状物（8g）として化合物（47）を得た。
LCMS:（ES,m/z）:［M＋H］＋＝555.4
化合物48
アルゴン雰囲気下、化合物（47）（6.00g、10.82mmol）およびDIPEA（13.98mg、108.18mmol）のDCM 0℃撹拌溶液に、MsCl（6.20g、54.09mmol）を滴下した。得られた混合物を25℃で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。以下の条件、すなわち、カラム、C18シリカゲル;移動相、アセトニトリル水溶液（0.1％ギ酸）、20分で25％から40％の勾配;検出器、UV254nmを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色油状物（5.2g）として化合物（48）を得た。
LCMS:（ES,m/z）:［M＋H］＋＝633.3
化合物49
40mL密閉管内で、化合物（48）（400mg）および7M NH3（g）のMeOH（20mL）溶液を25℃で混合した。混合物を60℃で18時間撹拌し、減圧下で濃縮した。以下の条件、すなわち、カラム、C18シリカゲル;移動相、アセトニトリル水溶液（0.1％ギ酸）、20分で25％から40％の勾配;検出器、UV254nmを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色油状物（300mg）として化合物（49）を得た。
LCMS:（ES,m/z）:［M＋H］＋＝554.4
化合物50（実施例18）
化合物（49）（300mg、0.54mmol）のTHF（1mL）0℃撹拌溶液に、4M HClの1,4-ジオキサン（10mL）溶液を滴下した。得られた混合物を窒素雰囲気下、0℃で3時間撹拌した。その後、混合物を減圧下で濃縮し、以下の条件、すなわち、カラム:X Bridge Shield RP18 OBDカラム、5μm、19×150mm;移動相A:水（10mmol/L NH4HCO3）、移動相B:アセトニトリル;流速:25mL/分;勾配:8分で4％Bから18％B;220nm;Rt:7.8分）を使用する分取HPLCによって精製して、黄色固体（55mg）として化合物（50）（実施例18）を得た。
Figure 2022514127000201
化合物51
化合物（48）（300mg、0.47mmol）の25℃撹拌溶液に、2MジメチルアミンのMeOH（5mL）溶液を加えた。得られた混合物を75℃で18時間撹拌し、減圧下で濃縮した。以下の条件、すなわち、カラム、C18シリカゲル;移動相、アセトニトリル水溶液（0.1％ギ酸）、20分で25％から40％の勾配;検出器、UV254nmを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色油状物（200mg）として化合物（51）を得た。
LCMS:（ES,m/z）:［M＋H］＋＝582.4
化合物52（実施例19）
化合物（51）（200mg）のTHF（10mL）0℃溶液に4M HClの1,4-ジオキサン（10mL）溶液を滴下し、0℃で3時間撹拌した。その後、混合物を飽和NaHCO3水溶液を用いてpH7に中和した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、以下の条件、すなわち、カラム:XBridge Shield RP18 OBDカラム、5μm、19×150mm;移動相A:水（10mmol/L NH4HCO3）、移動相B:アセトニトリル;流速:25mL/分;勾配:12分で20％Bから50％B;220nm;Rt:11.8分を使用する分取HPLCによって残渣を精製して、黄色固体（60mg）として化合物（52）（実施例19）を得た。
Figure 2022514127000202
化合物53
25℃で化合物（48）（400mg、0.60mmol）のTHF（10ml）溶液に、2-アミノエタン-1-オール（10mL）を加えた。得られた混合物を60℃で18時間撹拌し、減圧下で濃縮し、以下の条件、すなわち、カラム、C18シリカゲル;移動相、アセトニトリル水溶液、25分で20％から50％の勾配;検出器、UV254nmを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体（350mg）として化合物（53）を得た。
LCMS:（ES,m/z）:［M＋H］＋＝598.4
化合物54（実施例20）
化合物（53）（300mg、0.50mmol）のTHF（10.00mL）0℃撹拌溶液に、4M HClの1,4-ジオキサン（10.00mL）溶液を滴下した。得られた混合物を25℃で3時間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液を用いてpH7に中和した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、以下の条件、すなわち、カラム:Welch Xtimate C18 21.2×250mm、5μm;移動相A:水（0.05％TFA）、移動相B:アセトニトリル;流速:25mL/分;勾配:9分で13％Bから16％B;254nm;Rt:6.33分を使用する分取HPLCによって残渣を精製して、黄色固体（130mg）として化合物（54）（実施例20）を得た。
Figure 2022514127000203
化合物56（実施例21）の合成
実施例21を以下のスキームに従って合成した。
Figure 2022514127000204
化合物55
化合物（47）（600mg、1.08mmol）のアセトン（10mL）0℃撹拌溶液に、KMnO4（854.79mg、5.41mmol）のアセトン（10mL）溶液を滴下した。得られた混合物を25℃で3時間撹拌した後、濾過し、水（3×5mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、以下の条件、すなわち、カラム、C18シリカゲル;移動相、ACN水溶液（0.1％NH3水溶液）、20分で10％から50％の勾配;検出器、UV254nmを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体（200mg）として化合物（55）を得た。
LCMS:（ES,m/z）:［M＋H］＋＝569.4
化合物56（実施例21）
アルゴン雰囲気下、化合物（55）（200mg）のH2O（10.00mL）0℃撹拌溶液に、4M HClの1,4-ジオキサン（5.00mL）溶液を滴下した。得られた混合物を25℃で6時間撹拌した後、飽和NaHCO3水溶液を用いてpH7に中和した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、以下の条件、すなわち、カラム:SunFire Prep C18 OBDカラム19×150mm、5μm;移動相A:水（0.1％ギ酸）、移動相B:ACN;流速:25mL/分;勾配:6分で15％Bから15％B;254/220nm;Rt:4.50分を使用する分取HPLCによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（56）（実施例21）（31.9mg）を得た。
Figure 2022514127000205
化合物59（実施例22）の合成
実施例22を以下のスキームに従って合成した。
Figure 2022514127000206
化合物57
密閉管内で、アセトン（20mL）中で化合物（48）（350mg、0.55mmol）およびNaI（331.66mg、2.21mmol）を合わせた。得られた混合物を70℃で18時間撹拌した。0℃に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。その後、以下の条件、すなわち、カラム、C18シリカゲル;移動相、ACN水溶液（0.1％ギ酸）、20分で25％から45％の勾配;検出器、UV254nmを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色油状物として化合物57（280mg）を得た。
LCMS:（ES,m/z）:［M＋H］＋＝665.2
化合物58
水素雰囲気下、25℃で、化合物（57）（280mg、0.42mmol）、TEA（85.02mg、0.84mmol）およびPd/C（60mg）の混合物のMeOH（20mL）溶液を18時間撹拌した。混合物を濾過し、残留固体をMeOH（3×5mL）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、黄色油状物として化合物（58）（200mg）を得た。
LCMS:（ES,m/z）:［M＋H］＋＝539.3
化合物59（実施例22）
窒素雰囲気下、化合物（58）（300mg、0.56mmol）のMeOH（10mL）0℃撹拌溶液に、4M HClの1,4-ジオキサン（5mL）溶液を滴下した。得られた混合物を25℃で3時間撹拌した後、0℃に冷却し、飽和NaHCO3水溶液を用いてpH7に中和した。混合物を減圧下で濃縮し、以下の条件、すなわち、カラム:Column:XBridge C18 OBD Prepカラム、100Å、5μm、19mm×250mm;移動相A:水（10mmol、NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:25mL/分;勾配:11分で19％Bから27％B;254nm;Rt:9.32分を使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（59）（実施例22）（16.1mg）を得た。
Figure 2022514127000207
化合物61（実施例23）、化合物63（実施例24）、化合物65（実施例25）の合成
実施例23～25を以下のスキームに従って合成した。
Figure 2022514127000208
化合物60
化合物（45）（300mg、0.41mmol）、2-アミノエタン-1-オール（240mg、3.93mmol）およびDIPEA（600mg、4.64mmol）のDMF（10ml）0℃撹拌溶液に、PyBOP（400mg、0.77mmol）を少しずつ加えた。得られた混合物を25℃で3時間撹拌した後、水（100mL）で希釈した。混合物をEtOAc（3×50mL）を用いて抽出し、合わせた有機層を水（3×50mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、以下の条件、すなわち、カラム、C18シリカゲル;移動相、アセトニトリル水溶液（0.1％ギ酸）、20分で25％から40％の勾配;検出器、UV254nmを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体（250mg）として化合物（60）を得た。
LCMS:（ES,m/z）:［M＋H］＋＝770.4
化合物61（実施例23）
化合物（60）（360mg、0.45mmol）のTHF（10mL）0℃溶液に、4M HClの1,4-ジオキサン（10mL）溶液を滴下し、25℃で3時間撹拌した。その後、混合物を飽和NaHCO3水溶液を用いてpH7に中和し、減圧下で濃縮した。以下の条件、すなわち、カラム:XBridge Shield RP18 OBDカラム、5μm、19×150mm;移動相A:水（10mmol/L NH4HCO3）、移動相B:アセトニトリル;流速:25mL/分;勾配:8分で8％Bから25％B;220nm;Rt:7.9分を使用する分取HPLCによって残渣を精製して、黄色固体（90mg）として化合物（61）（実施例23）を得た。
Figure 2022514127000209
化合物62
化合物（45）（300mg、0.41mmol）、［2-（2-アミノエトキシ）エチル］ジメチルアミン（109.14mg、0.83mmol）およびDIPEA（192.42mg、1.48mmol）のDMF（10mL）0℃撹拌溶液に、PyBOP（384.91mg、0.74mmol）を少しずつ加えた。得られた混合物を25℃で3時間撹拌し、その後、水（100mL）で希釈した。混合物をEtOAc（3×50mL）を用いて抽出し、合わせた有機層を水（3×50mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。以下の条件、すなわち、カラム、C18シリカゲル;移動相、アセトニトリル水溶液（0.1％ギ酸）、20分で10％から50％の勾配;検出器、UV254nmを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体（200mg）として化合物（62）を得た。
LCMS:（ES,m/z）:［M＋H］＋＝841.5
化合物63（実施例24）
窒素雰囲気下、化合物（62）（200mg、0.24mmol）のTHF（10mL）0℃溶液に、4M HClの1,4-ジオキサン（10mL）溶液を滴下した。得られた混合物を25℃で3時間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液を用いてpH7に中和した。混合物を減圧下で濃縮し、以下の条件、すなわち、カラム:X Bridge Shield RP18 OBDカラム、5μm、19×150mm;移動相A:水（10mmol/L NH4HCO3）、移動相B:アセトニトリル;流速:25mL/分;勾配:8分で12％Bから40％B;220nm;Rt:7.9分を使用する分取HPLCによって精製して、黄色固体（70mg）として化合物（63）（実施例24）を得た。
Figure 2022514127000210
化合物64
化合物（45）（300mg、0.41mmol）、2-（2-アミノエトキシ）エタン-1-オール（130.19mg、1.24mmol）およびDIPEA（214.56mg、1.65mmol）のDMF（10mL）0℃撹拌溶液に、PyBOP（429.59mg、0.83mmol）を少しずつ加えた。得られた混合物を25℃で3時間撹拌し、その後、水（100mL）で希釈した。得られた混合物をEtOAc（3×50mL）を用いて抽出した。合わせた有機層を水（3×50mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。以下の条件、すなわち、カラム、C18シリカゲル;移動相、アセトニトリル水溶液（0.1％ギ酸）、20分で25％から50％の勾配;検出器、UV254nmを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体（200mg）として化合物（64）を得た。
LCMS:（ES,m/z）:［M＋H］＋＝814.4
化合物65（実施例25）
アルゴン雰囲気下、化合物（64）（200mg、0.18mmol）のTHF（10mL）0℃溶液に、4M HClの1,4-ジオキサン（10mL）溶液を滴下した。得られた混合物を25℃で3時間撹拌し、その後、飽和NaHCO3水溶液を用いてpH7に中和した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、以下の条件、すなわち、カラム、C18シリカゲル;移動相、アセトニトリル水溶液（0.1％ギ酸）、20分で20％から35％の勾配;検出器、UV254nmを使用する分取HPLCによって残渣を精製して、黄色固体（50mg）として化合物（65）（実施例25）を得た。
Figure 2022514127000211
化合物67（実施例27）および化合物69（実施例26）の合成
実施例26および27は、以下のスキームに従って調製することができる。
Figure 2022514127000212
化合物（21）中のOMs部分をエチレングリコールによって置換すると化合物（66）が得られるか、または2-ジメチルアミノエタン-1-オールによって置換すると化合物（68）が得られる。酸性条件下で化合物（66）上のMOM保護基を除去すると、化合物（67）がもたらされ（実施例27）、化合物（68）上のMOM保護基を除去すると、化合物（69）がもたらされる（実施例26）。
化合物71（実施例28）および化合物73（実施例29）の合成
実施例28および29を以下のスキームに従って合成した。
Figure 2022514127000213
化合物70
1-メチルピペラジン（82.69mg、0.83mmol）および化合物（45）（300mg、0.41mmol）のDMF（5.00mL）0℃撹拌溶液に、DIPEA（160.04mg、1.24mmol）およびPyBOP（279.23mg、0.54mmol）を加えた。得られた混合物を20℃で2時間撹拌した。以下の条件、すなわち、カラム、C18シリカゲル;移動相、A:0.05％NH4HCO3水溶液;B:アセトニトリル;検出器、UV254nm;40％Bを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって混合物を精製して、黄色油状物（500mg）として化合物（70）を得た。
ESI-MS m/z＝809.8［M＋H］＋;831.6［M＋Na］＋
化合物71（実施例28）
化合物（70）（300mg、0.37mmol）の0℃溶液に、4M HClの1,4-ジオキサン（1.5mL）溶液を滴下した。得られた混合物を20℃で2時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。以下の条件、すなわち、カラム:XBridge Prep Phenyl OBDカラム5μm、19×250mm;移動相A:水（0.05％NH4OH）、移動相B:アセトニトリル;流速:25mL/分;勾配:2分で3％Bから3％B;254/220nm;Rt:8.50分を使用する分取HPLCによって粗生成物を精製して、淡黄色固体（90mg）として化合物（71）（実施例28）を得た。
Figure 2022514127000214
化合物72
モルホリン（71.92mg、0.83mmol）および化合物（45）（300mg、0.41mmol）のDMF（3.00mL）0℃撹拌溶液に、DIPEA（160.04mg、1.24mmol）およびPyBOP（279.23mg、0.54mmol）を加えた。得られた混合物を20℃で2時間撹拌し、その後、以下の条件、すなわち、カラム、C18シリカゲル;移動相、A:0.5％NH4HCO3水溶液 B:アセトニトリル、UV254nm、40％Bを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固体（300mg）として化合物（72）を得た。
ESI-MS m/z＝818.4［M＋Na］＋
化合物73（実施例29）
化合物（72）（300mg、0.38mmol）の溶液に4M HClのジオキサン（3.00mL）溶液を加え、20℃で6時間撹拌した。混合物を0℃の飽和NaHCO3水溶液を用いてpH7に中和した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、以下の条件（カラム:Welch Xtimate C18 21.2×250mm、5μm;移動相A:10mmol NH4HCO3水、移動相B:アセトニトリル;流速:25mL/分;勾配:9分で21％Bから26％B;検出器254nm;Rt:6.44分）を使用する分取HPLCによって精製して、黄色固体（30.7mg）として化合物（73）（実施例29）を得た。
Figure 2022514127000215
化合物75（実施例30）および化合物78（実施例32）の合成
実施例30および32を以下のスキームに従って合成した。
Figure 2022514127000216
化合物74
化合物（4）（1g、1.92mmol）のDMF（8mL）室温撹拌溶液に、CDI（800.63mg、4.94mmol）を加えた。得られた混合物を30℃で16時間撹拌し、エチル（N-ヒドロキシカルバムイミドイル）ホルメート（800mg、6.06mmol）を加えた。80℃でさらに5時間後、混合物を室温に冷却した。その後、以下の条件、すなわち、カラム、C18シリカゲル;移動相、A:0.1％ギ酸水溶液、B:ACN、30分で10％から100％の勾配;検出器、UV254nm、70％Bを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって混合物を精製して、黄色半固体として化合物（74）（350mg）を得た。
ESI-MS m/z＝617.5［M＋H］＋
化合物75（実施例30）
化合物（74）（350mg、0.57mmol）のMeOH（20mL）0℃撹拌溶液に、LiBH4（61.83mg、2.84mmol）を少しずつ加えた。得られた混合物を20℃で16時間撹拌した。混合物に20℃でNH3水溶液（5mL）を滴下し、撹拌を40℃でさらに2時間続けた。得られた混合物を減圧下で濃縮し、以下の条件（カラム:XBridge Prep OBD C18カラム19×250mm、5μm;移動相A:水（10mmol NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:25mL/分;勾配:12分で17％Bから21％B;254/220nm;Rt:8.13分）を使用する分取HPLCによって残渣を精製して、淡黄色固体として化合物（75）（実施例30）（66.6mg）を得た。
Figure 2022514127000217
化合物76
化合物（74）（700mg、1.16mmol）のMeOH（10mL）0℃撹拌溶液に、LiBH4（75.92mg、3.49mmol）を少しずつ加えた。得られた混合物を0℃で0.5時間撹拌した。混合物を水（1mL）を加えることによって0℃でクエンチし、以下の条件、すなわち、カラム、C18シリカゲル;移動相、A:0.1％TFA水溶液、30分で0％から100％の勾配;検出器、UV254nm、60％Bを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色油状物として化合物（76）（300mg）を得た。
LCMS:ESI-MS m/z＝575.3［M＋H］＋
化合物77
化合物（76）（300mg、0.52mmol）のDCM（10mL）0℃撹拌溶液に、DIPEA（202.45mg、1.57mmol）および塩化メタンスルホニル（65.79mg、0.57mmol）を滴下した。得られた混合物を0℃で2時間撹拌し、水を用いてクエンチした。有機層を分離し、水（2×30mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、黄色油状物として化合物（77）（400mg）を得た。
LCMS:ESI-MS m/z＝653.4［M＋H］＋675.5［M＋Na］＋
化合物78（実施例32）
2MジメチルアミンのTHF（30mL）溶液中の化合物（77）（400mg）を30℃で3時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣にアンモニア水（10mL）を滴下し、得られた混合物を40℃でさらに16時間撹拌した。以下の条件（カラム:XBridge Prep OBD C18カラム19×250mm、5μm;移動相A:水（0.05％NH3水溶液）、移動相B:ACN;流速:25mL/分;勾配:15分で19％Bから25％B;220/254nm;Rt:11.72分）を使用する分取HPLCによって粗生成物を精製して、黄色固体として化合物（78）（実施例32）（25.5mg）を得た。
Figure 2022514127000218
化合物79（実施例31）の合成
実施例31を以下のスキームに従って合成した。
Figure 2022514127000219
化合物78（実施例32）
ナトリウムメトキシド（200mg、3.70mmol）を0℃で少しずつ用いて、化合物77（200mg、0.31mmol）のMeOH（10ml）溶液を処理した。混合物を0℃で3時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。以下の条件、すなわち、カラム、C18シリカゲル;移動相、A:0.1％TFA水溶液、B:ACN;20分で10％から70％の勾配;検出器、UV254nmを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（79）（実施例31）（67mg）を得た。
Figure 2022514127000220
化合物83（実施例33）の合成
実施例33を以下のスキームに従って合成した。
Figure 2022514127000221
化合物80
化合物（70）（2.0g、2.47mmol）のTHF（10mL）0℃撹拌溶液に、ギ酸（10mL）を滴下した。得られた混合物を25℃で18時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。以下の条件、すなわち、カラム、C18シリカゲル;移動相、ACN:水（0.1％FA）、20分かけて10％から50％のACN勾配;検出器、UV254nmを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色油状物として化合物（80）（0.7g）を得た。
LCMS:（ES,m/z）:［M＋H］＋＝567.4
化合物81
アルゴン雰囲気下、化合物（80）（0.70g、1.24mmol）およびDIPEA（803.01mg、6.178mmol）のDCM（30mL）0℃撹拌溶液に、MsCl（281.58mg、2.47mmol）のDCM（30mL）溶液を滴下した。アルゴン雰囲気下、25℃で、得られた混合物を1時間撹拌した後、水（50mL）で希釈した。得られた混合物をDCM（3×20mL）を用いて抽出し、合わせた有機層を水（3×10mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、（DCM/MeOH 10:1）を用いて溶出する分取薄層クロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（81）（500mg）を得た。
LCMS:（ES,m/z）:［M＋H］＋＝645.3
化合物82
化合物（81）（500mg、0.78mmol）および7M NH3（g）のMeOH（10mL）溶液を密閉管に入れ、混合物を70℃で16時間撹拌した。その後、混合物を減圧下で濃縮し、以下の条件、すなわち、カラム、C18シリカゲル;移動相、ACN:水（0.1％FA）、10分かけて10％から50％のACN勾配;検出器、UV254nmを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色油状物として化合物（82）（350mg）を得た。
LCMS:（ES,m/z）:［M＋H］＋＝566.4
化合物83（実施例33）
化合物（82）（200mg、0.35mmol）の0℃撹拌混合物のMeOH（5mL）溶液に、HCl（ジオキサン中6M）（5mL）を滴下した。得られた混合物を25℃で3時間撹拌した後、飽和NaHCO3（水溶液）を用いてpH7に中和した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、以下の条件、すなわち、カラム:Gemini-NX C18 AXAI 21.2＊150mm、5μm;移動相A:水（0.05％TFA）、移動相B:ACN;流速:25mL/分;勾配:10分で7％Bから15％B;254/220nm;Rt:7.09分を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（83）（実施例33）（50mg）を得た。
Figure 2022514127000222
化合物84（実施例34）の合成
実施例34を以下のスキームに従って合成した。
Figure 2022514127000223
化合物84（実施例34）
7M NH3のMeOH（20mL）溶液中の化合物（74）（300mg）の溶液を20℃で16時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。以下の条件、すなわち、カラム、C18シリカゲル;移動相A:0.1％NH4HCO3水溶液、移動相B:ACN、30分で0％から50％の勾配;検出器、UV254nmを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（84）（実施例34）（85.9mg）を得た。
Figure 2022514127000224
化合物92（実施例35）の合成
実施例35を以下のスキームに従って合成した。
Figure 2022514127000225
化合物85
化合物（45）（10g、13.76mmol）のDMF（50mL）撹拌25℃溶液に、CDI（6.69g、41.28mmol）を少しずつ加え、続いてエチル（N-ヒドロキシカルバムイミドイル）ホルメート（6.54g、49.5mmol）を少しずつ加えた。混合物に、50℃で18時間、続いて80℃で5時間マイクロ波放射線を照射した。得られた混合物を水（200mL）で希釈し、EtOAc（3×30mL）を用いて抽出した。合わせた有機層を水（3×20mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、以下の条件、すなわち、カラム、C18シリカゲル;移動相、ACN:水（0.1％FA）、20分で60％から85％の勾配;検出器、UV254nmを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（85）（4g）を得た。
LCMS:（ES,m/z）:［M＋Na］＋＝845.5
化合物86
化合物（85）（4.0g、4.86mmol）のMeOH（50mL）0℃撹拌溶液に、LiBH4（1.06g、48.66mmol）を少しずつ加えた。得られた混合物を0℃で2時間撹拌した後、飽和NH4Cl（水溶液）（10mL）を用いてクエンチした。混合物を水（200mL）で希釈し、EtOAc（3×100mL）を用いて抽出した。合わせた有機層を水（3 200mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過後、減圧下で濃縮した。PE/EtOAc（1:1）を用いて溶出される、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色油状物として化合物（86）（3.5g）を得た。
LCMS:（ES,m/z）:［M＋Na］＋＝803.5
化合物87
化合物（86）（2.0g、2.56mmol）およびDIPEA（3310.21mg、25.61mmol）のDCM（20mL）0℃撹拌溶液に、MsCl（1466.96mg、12.81mmol）のDCM（1mL）溶液を滴下した。得られた混合物を25℃で1時間撹拌した後、真空下で濃縮した。以下の条件、すなわち、カラム、C18シリカゲル;移動相、ACN:水（0.1％FA）、20分で10％から70％の勾配;検出器、UV254nmを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色油状物として化合物（87）（2g）を得た。
LCMS:（ES,m/z）:［M＋Na］＋＝881.5
化合物88
化合物（87）（2.0g、2mmol）およびジメチルアミン（MeOH中2M）（5mL）のTHF（5mL）溶液を80℃で16時間撹拌した後、真空下で濃縮した。以下の条件、すなわち、カラム、C18シリカゲル;移動相、ACN:水（0.1％FA）、20分で10％から50％の勾配;検出器、UV254nmを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色油状物として化合物（88）（1.6g）を得た。
LCMS:（ES,m/z）:［M＋H］＋＝808.6
化合物89
化合物（88）（1.60g、1.98mmol）のTHF（20mL）0℃撹拌溶液に、ギ酸（20mL、0.44mmol）を滴下した。得られた混合物を25℃で16時間撹拌した後、真空下で濃縮した。以下の条件、すなわち、カラム、C18シリカゲル;移動相、ACN:水（0.1％FA）、10分で10％から50％の勾配;検出器、UV254nmを用いる逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色油状物として化合物（89）（700mg）を得た。
LCMS:（ES,m/z）:［M＋H］＋＝566.4
化合物90
化合物（89）（700mg、1.24mmol）およびDIPEA（1599.48mg、12.38mmol）のDCM0℃撹拌溶液に、MsCl（708.83mg、6.19mmol）のDCM（1mL）溶液を滴下した。得られた混合物を25℃で1時間撹拌した後、真空下で濃縮した。（DCM/MeOH 10:1）を用いて溶出される、分取薄層クロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色油状物として化合物（90）（500mg）を得た。
LCMS:（ES,m/z）:［M＋H］＋＝644.5
化合物91
化合物（90）（550mg、0.85mmol）およびNH3（g）のMeOH（12mL、422.77mmol）溶液を密閉管内で70℃で16時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、以下の条件、すなわち、カラム、C18シリカゲル;移動相、ACN:水（0.1％FA）、20分で10％から50％の勾配;検出器、UV254nmを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色油状物として化合物（91）（260mg）を得た。
LCMS:（ES,m/z）:［M＋H］＋＝565.5
化合物92（実施例35）
化合物（91）（240mg、0.43mmol）のMeOH（4mL、98.8mmol）0℃撹拌溶液に、4M HCl（g）の1,4-ジオキサン（4mL、131.65mmol）溶液を滴下した。得られた混合物を25℃で3時間撹拌した後、真空下で濃縮した。以下の条件、すなわち、カラム:SunFire Prep C18 OBDカラム、19×150mm、5μm;移動相A:水（0.05％TFA）、移動相B:ACN;流速:25mL/分;勾配:12分で8％Bから15％B;254/220nmを用いる逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（92）（実施例35）（40mg）を得た。
Figure 2022514127000226
化合物97（実施例36）の合成
実施例36を以下のスキームに従って合成した。
Figure 2022514127000227
化合物93
化合物（86）（1.00g、1.28mmol）およびイミダゾール（261.54mg、3.84mmol）のDCM（40mL）0℃撹拌溶液に、クロロトリイソプロピルシラン（370.35mg、1.92mmol）を滴下した。得られた混合物を30℃で16時間撹拌した後、水（200mL）で希釈し、EtOAc（3×50mL）を用いて抽出した。合わせた有機層を水（3×50mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。PE/EtOAc（1:1）を用いて溶出される、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色油状物として化合物（93）（1.1g）を得た。
LCMS:（ES,m/z）:［M＋Na］＋＝959.8
化合物94
化合物（93）（1.1g、1.17mmol）のTHF（20mL、0.28mmol）0℃撹拌溶液に、ギ酸（20mL、0.44mmol）を滴下した。得られた混合物を25℃で16時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、以下の条件、すなわち、カラム、C18シリカゲル;移動相、MeOH:水、10分で10％から50％の勾配;検出器、UV254nmを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色油状物として化合物（94）（220mg）を得た。
LCMS:（ES,m/z）:［M＋Na］＋＝717.6
化合物95
化合物（94）（220mg、0.32mmol）およびDIPEA（409.18mg、3.17mmol）のDCM（5mL）0℃撹拌溶液に、MsCl（181.33mg、1.58mmol）のDCM溶液を滴下した。得られた混合物を25℃で1時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。PE/EtOAc（1:1）を用いて溶出される、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（95）（230mg）を得た。
LCMS:（ES,m/z）:［M＋Na］＋＝881.5
化合物96
化合物（95）（230mg、0.3mmol）および7M NH3（g）のMeOH（10mL、0.59mmol）溶液を密閉管内で70℃で18時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、以下の条件、すなわち、カラム、C18シリカゲル;移動相、MeOH:水、10分で10％から50％の勾配;検出器、UV254nmを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色油状物として化合物（96）（170mg）を得た。
LCMS:（ES,m/z）:［M＋H］＋＝694.6
化合物97（実施例36）
化合物（96）（170mg、0.25mmol）のTHF（4mL、0.055mmol）0℃撹拌溶液に、4M HCl（g）の1,4-ジオキサン（4mL、0.11mmol）溶液を滴下した。得られた混合物を25℃で4時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。以下の条件、すなわち、カラム:Gemini-NX C18 AXAI Packed、21.2×150mm、5μm;移動相A:水（0.1％FA）、移動相B:ACN;流速:25mL/分;勾配:12分で7％Bから28％B;254/220nmを使用する分取HPLCによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（97）（実施例36）（60mg）を得た。
Figure 2022514127000228
化合物99（実施例37）の合成
実施例37を以下のスキームに従って合成した。
Figure 2022514127000229
化合物98
化合物（4）（2g、3.84mmol）の混合物のSOCl2（10mL）溶液を50℃で5時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をDCM（10mL）で希釈し、0℃で撹拌しながら、エチル（ヒドラジンカルボニル）ホルメート（0.51g、3.86mmol）およびDIPEA（1.49g、11.53mmol）のDCM（10mL）溶液を滴下した。30分後、混合物をDCM（50mL）で希釈し、水（3×50mL）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、以下の条件、すなわち、カラム、C18シリカゲル;移動相A:0.5％NH4HCO3、移動相B:ACN、3分で0％から50％の勾配;検出器、UV254nmを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体として中間体を得た。その後、中間体をPOCl3（10mL）中70℃で一晩撹拌した後、真空下で濃縮した。残渣をDCM（50mL）で希釈し、水（3×50mL）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、以下の条件、すなわち、カラム、C18シリカゲル;移動相A:0.1％TFA、移動相B:ACN、30分で0％から70％の勾配;検出器、UV254nmを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（98）を得た。
化合物99（実施例37）
化合物（98）（200mg、0.32mmol）のMeOH（5mL）0℃撹拌溶液に、LiOH・H2O（27.22mg、0.65mmol）の水（2mL）溶液を滴下した。得られた混合物を0℃で1時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。以下の条件、すなわち、カラム、C18シリカゲル;移動相A:0.1％TFA水溶液、移動相B:ACN:50分で0％から50％の勾配;検出器、UV254nmを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（99）（実施例37）（41.8mg）を得た。
Figure 2022514127000230
化合物104（実施例38）および化合物105（実施例39）の合成
実施例38および39を以下のスキームに従って合成した。
Figure 2022514127000231
化合物100
化合物（4）（3g、5.76mmol）およびDIPEA（3.72g、28.82mmol）およびtert-ブチルN-（2-アミノエチル）-N-メチルカルバメート（1.21g、6.94mmol）のDMF（50mL）0℃撹拌溶液に、PyBOP（6g、11.53mmol）を少しずつ加えた。得られた混合物を25℃で1時間撹拌した後、水（200mL）で希釈し、EtOAc（3×100mL）を用いて抽出した。合わせた有機層を水（3×100mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。（EtOAc/PE＝1:1）を用いて溶出される、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（100）（2.8g）を得た。
LCMS:（ES,m/z）:［M＋H］＋＝677.2
化合物101
化合物（100）（2.8g、4.14mmol）のDCM（30mL）0℃撹拌溶液に、TFA（15mL）を滴下した。得られた混合物を25℃で2時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。（EtOAc/PE＝1:1）を用いて溶出される、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（101）（2g）を得た。
LCMS:（ES,m/z）:［M＋H］＋＝577.2
化合物102
化合物（101）（2g、3.47mmol）のDCE（30mL）0℃撹拌溶液に、POCl3（1.06g、6.91mmol）を滴下した。得られた混合物を70℃で4時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。以下の条件、すなわち、カラム、C18シリカゲル;移動相、MeOH:水、10分で10％から50％の勾配;検出器、UV254nmを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（102）（1.2g）を得た。
LCMS:（ES,m/z）:［M＋H］＋＝382.3
化合物103
化合物（102）（600mg、1.07mmol）のアセトン（30mL）0℃撹拌溶液に、KMnO4（509.25mg、3.22mmol）のアセトン（5mL）溶液を滴下した。得られた混合物を25℃で16時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。以下の条件、すなわち、カラム、C18シリカゲル;移動相、MeOH:水、10分で10％から50％の勾配;検出器、UV254nmを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（103）（200mg）を得た。
LCMS:（ES,m/z）:［M＋H］＋＝557.1
化合物104（実施例38）
化合物（103）（300mg、0.54mmol）のMeOH（5mL）0℃撹拌溶液に、4M HCl（g）のMeOH（21.41mL、704.64mmol）溶液を滴下した。得られた混合物を25℃で4時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。以下の条件、すなわち、カラム、C18シリカゲル;移動相、MeOH:水、10分で10％から50％の勾配;検出器、UV254nmを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（104）（実施例38）（30mg）を得た。
Figure 2022514127000232
化合物105（実施例39）
7M NH3（g）のMeOH（8mL）溶液中の化合物（102）（400mg、0.72mmol）を室温で撹拌した後、減圧下で濃縮した。以下の条件（カラム:XBridge Shield RP18 OBDカラム、5μm、19×150mm;移動相A:水（0.05％FA）、移動相B:ACN;流速:25mL/分;勾配:10分で31％Bから54％B;254nmを使用する分取HPLCによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（105）（実施例39）（60mg）を得た。
Figure 2022514127000233
化合物110（実施例40）の合成
実施例40を以下のスキームに従って合成した。
Figure 2022514127000234
化合物106
化合物（4）（10g、19.21mmol）およびN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（3.52g、57.63mmol）の0℃撹拌混合物のDMF（150mL）溶液に、DIPEA（24.83g、192.12mmol）およびPyBOP（20g、38.43mmol）を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した後、1M HCl（200mL）を用いてクエンチし、EtOAc（3×150mL）を用いて抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl（水溶液）（3×200mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。PE/EtOAc（1:3）を用いて溶出される、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（106）（8.5g）を得た。
LCMS:（ES,m/z）:［M＋H］＋＝564.4
化合物107
アルゴン雰囲気下、化合物（106）（8g、14.2mmol）の-10℃撹拌混合物のTHF（200mL）溶液に、メチルマグネシウムブロミド（56.78mL、56.78mmol）を滴下した。混合物を0℃でNH4Cl（200mL）を用いてクエンチした後、EtOAc（3×150mL）を用いて抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl（水溶液）（3×150mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。PE/EtOAc（1:1）を用いて溶出される、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色油状物として化合物（107）（1.6g）を得た。
LCMS:（ES,m/z）:［M＋H］＋＝519.4
化合物108
化合物（107）（2g、3.86mmol）の0℃撹拌混合物のEtOAc（200mL）溶液に、CuBr2（1033.81mg、4.63mmol）を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で3時間撹拌した。その後、混合物を1M HCl（2×100mL）で洗浄し、EtOAc（3×100mL）を用いて抽出した。合わせた有機層を水（3×100mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。以下の条件、すなわち、カラム、C18シリカゲル;移動相、ACN:水、30分で10％から100％の勾配;検出器、UV254nmを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色油状物として化合物（108）（800mg）を得た。
LCMS:（ES,m/z）:［M＋H］＋＝597.1
化合物109
化合物（108）（200mg、0.34mmol）のACN撹拌室温溶液に、N-カルバムイミドイルアセトアミド（67.7mg、0.67mmol）を少しずつ加えた。得られた混合物を50℃で16時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。以下の条件、すなわち、カラム、C18シリカゲル;移動相、ACN:水（0.1％FA）、10分で10％から50％の勾配;検出器、UV254nmを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色油状物として化合物（109）（120mg）を得た。
LCMS:（ES,m/z）:［M＋H］＋＝558.1
化合物110（実施例40）
化合物（109）（200mg）のMeOH撹拌溶液に、7M NH3（g）のMeOH（3mL）溶液を25℃で滴下した。得られた混合物を25℃で3時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。以下の条件、すなわち、カラム、C18シリカゲル;移動相、ACN:水、20分で10％から50％の勾配;検出器、UV254nmを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（110）（実施例40）（70mg）を得た。
Figure 2022514127000235
化合物113（実施例41）の合成
実施例41を以下のスキームに従って合成した。
Figure 2022514127000236
化合物111
化合物（4）（2056mg、3.95mmol）のSOCl2（15.00mL）溶液を50℃で5時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をDCM（20mL）に溶解させ、DIPEA（1531.12mg、11.85mmol）および（2-アミノエチル）ジメチルアミン（1044.35mg、11.85mmol）のTHF（20mL）0℃撹拌溶液に滴下した。得られた混合物を20℃で1時間撹拌した後、DCM（50mL）で希釈し、水（2×50mL）で洗浄した。濾過後、有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮して化合物（111）を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
ESI-MS m/z＝591.4［M＋H］＋
化合物112
化合物（111）（500mg、0.85mmol）のDCE（10mL）0℃撹拌溶液に、PCl5（705.08mg、3.39mmol）を少しずつ加えた。混合物を-5℃に冷却し、トリメチルシリルアジド（487.66mg、4.23mmol）を滴下した。その後、得られた混合物を80℃でさらに16時間撹拌した後、DCM（20mL）で希釈し、室温で飽和NH4CO3（水溶液）（30mL）を用いてクエンチした。混合物を水（2×50mL）で洗浄し、減圧下で濃縮した。以下の条件、すなわち、カラム、C18シリカゲル;移動相A:0.1％NH4HCO3水溶液、移動相B:ACN;30分で0％から100％の勾配;検出器、UV254nmを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（112）（200mg）を得た。
ESI-MS m/z＝616.4［M＋H］＋
化合物113（実施例41）
化合物（112）（200mg、0.33mmol）のMeOH（10mL）撹拌室温溶液に、7M NH3 .H2O（8mL）を滴下した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。以下の条件（カラム:XBridge Shield RP18 OBDカラム、5μm、19×150mm;移動相A:水（10mmol NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:25mL/分;勾配:8分で5％Bから38％B;254/220nmを使用する分取HPLCによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（113）（実施例41）（60mg）を得た。
Figure 2022514127000237
化合物116（実施例42）の合成
実施例42を以下のスキームに従って合成した。
Figure 2022514127000238
化合物114
化合物（4）（4g、7.69mmol）のSOCl2（30mL）溶液を50℃で5時間撹拌した後、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣（3.5g）をDCM（20mL）で希釈し、NH3（g）の1,4-ジオキサン（0.4M）（200mL）溶液を20分間にわたって滴下しながら室温で撹拌した。得られた混合物を0℃でさらに1時間撹拌した後、水（200mL）で希釈し、EtOAc（3×200mL）を用いて抽出した。合わせた有機層を水（2×300mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をPOCl3（40mL）に溶解させ、80℃で16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水（100mL）で希釈し、EtOAc（3×100mL）を用いて抽出した。合わせた有機層を水（3×100mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。PE/EtOAc（1:1）を用いて溶出される、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（114）（2.2g）を得た。
ESI-MS m/z＝502.3［M＋H］＋
化合物115
AgNO3（328.23mg、1.93mmol）およびNaN3（440.75mg、6.78mmol）の混合物のDMF（15mL）溶液を室温で10分間撹拌した。次いで、化合物（114）（1.70g、3.39mmol）のDMF溶液を室温で滴下し、得られた混合物を110℃でさらに16時間撹拌した。混合物を1M HClを用いてpH5に酸性化し、EtOAc（3×50mL）を用いて抽出した。合わせた有機層を水（2×100mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。以下の条件、すなわち、カラム、C18シリカゲル;移動相、A:0.1％FA水溶液、B:ACN;30分で10％から50％の勾配;検出器、UV254nm、35％を使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（115）（1g）を得た。
ESI-MS m/z＝545.3［M＋H］＋
化合物116（実施例42）
化合物（115）（500mg、0.81mmol）およびK2CO3（448.24mg、3.24mmol）のDMF（10mL）0℃撹拌溶液に、1-ブロモ-3-メチルブタン（300mg、1.99mmol）を少しずつ加えた。得られた混合物を20℃で16時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。以下の条件（カラム:XBridge Shield RP18 OBDカラム、5μm、19×150mm;移動相A:水（10mmol NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:25mL/分;勾配:8分で5％Bから38％B;254/220nmを使用する分取HPLCによって残渣を精製して、淡黄色固体として化合物（116）（実施例42）（48.9mg）を得た。
Figure 2022514127000239
化合物117（実施例43）の合成
実施例43を以下のスキームに従って合成した。
Figure 2022514127000240
化合物117（実施例43）
化合物（115）（500mg、0.92mmol）およびK2CO3（380.72mg、2.76mmol）の50℃撹拌混合物のACN（15mL）溶液に、ヨウ化メチル（391.00mg、2.76mmol）を滴下した。得られた混合物を50℃で2時間撹拌した。室温に冷却した後、水酸化アンモニウム（10mL）を混合物に滴下し、撹拌を室温でさらに16時間続けた。減圧下で濃縮した後、以下の条件（カラム:Welch XB-C18、21.2×250mm、5μm;移動相A:水（10mmol NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:25mL/分;勾配:20％B、254/220nmを使用する分取HPLCによって残渣を精製して、淡黄色固体として化合物（117）（実施例43）（55.1mg）を得た。
Figure 2022514127000241
化合物121（実施例44）の合成
実施例44を以下のスキームに従って合成した。
Figure 2022514127000242
化合物118
化合物（4）（3g、5.76mmol）の混合物のSOCl2（20mL）溶液を50℃で5時間撹拌した後、真空下で濃縮した。残渣をDCM（10mL）で希釈し、0℃に冷却し、エタノールアミン（1056.23mg、17.29mmol）およびDIPEA（2.23g）のTHF（10mL）溶液を撹拌しながら滴下した。得られた混合物を室温で30分間撹拌した後、DCM（50mL）で希釈し、水（100mL）で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。化合物（118）の残渣をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
化合物119
化合物（118）（3.5g、6.21mmol）およびAc2O（6.34g、62.10mmol）の混合物のピリジン（15mL）溶液を室温で16時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、以下の条件、すなわち、カラム、C18シリカゲル;移動相A:0.1％FA水溶液、移動相B:ACN;30分で0％から100％の勾配;検出器、UV254nmを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（119）（3.1g）を得た。
化合物120
化合物（119）（1g、1.65mmol）のDCE（20mL）0℃撹拌溶液に、五塩化リン（1375.30mg、6.61mmol）を少しずつ加えた。得られた混合物を0℃で30分間撹拌した。-5℃に冷却した後、混合物にトリメチルシリルアジド（951.22mg、8.26mmol）を滴下した。混合物を50℃でさらに16時間撹拌した後、DCM（100mL）で希釈し、0℃で飽和重炭酸アンモニウム（100mL）を加えることによってクエンチした。得られた混合物を水（2×100mL）で洗浄し、有機層を無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。以下の条件、すなわち、カラム、C18シリカゲル;移動相A:0.1％FA水溶液、移動相B:ACN;30分で0％から100％Bの勾配;検出器、UV254nmを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（120）（330mg）を得た。
化合物121（実施例44）
7M NH3のMeOH（5mL）溶液中の化合物（120）（330mg、0.523mmol）の混合物を室温で5時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、以下の条件（カラム:XBridge Prep OBD C18カラム、19×250mm、5μm;移動相A:水（10mmol NH4HCO3）、移動相B:ACN;流速:25mL/分;勾配:12分で16％Bから24％B;254/220nmを使用する分取HPLCによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（121）（実施例44）（91.8mg）を得た。
Figure 2022514127000243
化合物129（実施例45）の合成
実施例45を以下のスキームに従って合成した。
Figure 2022514127000244
化合物122
化合物（40）（8g、20.49mmol）のピリジン（200mL）0℃撹拌溶液に、Trt-Cl（17.14g、61.48mmol）を少しずつ加えた。得られた混合物を70℃で16時間撹拌した後、水（600mL）で希釈し、EtOAc（3×200mL）を用いて抽出した。合わせた有機層を水（3×100mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。PE/EtOAc（1:1）を用いて溶出される、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（122）（10g）を得た。
LCMS:（ES,m/z）:［M＋Na］＋＝655.4
化合物123
化合物（122）（3g、4.74mmol）およびDIPEA（18.39g、142.29mmol）のDMF（300mL）0℃撹拌溶液に、MOM-Cl（30.28g、455.43mmol）のDMF（50mL）溶液を滴下した。得られた混合物を70℃で18時間撹拌した後、水（600mL）で希釈し、EtOAc（3×200mL）を用いて抽出した。合わせた有機層を水（3×200mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。PE/EtOAc（2:1）を用いて溶出される、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（123）（2g）を得た。
LCMS:（ES,m/z）:［M＋Na］＋＝787.5
化合物124
化合物（123）（2g、2.62mmol）のTHF（10mL）0℃撹拌溶液に、ギ酸（10mL、217.26mmol）を滴下した。得られた混合物を25℃で4時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。以下の条件、すなわち、カラム、C18シリカゲル;移動相、MeOH:水、10分で10％から50％の勾配;検出器、UV254nmを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色油状物として化合物（124）（750mg）を得た。
LCMS:（ES,m/z）:［M＋H］＋＝523.5
化合物125
化合物（124）（2.30g、4.45mmol）およびDIPEA（5.76g、44.57mmol）のDCM（100mL）0℃撹拌溶液に、Ms-Cl（2.55g、22.26mmol）のDCM（10mL）溶液を滴下した。得られた混合物を25℃で0.5時間撹拌した後、真空下で濃縮した。PE/EtOAc（1:1）を用いて溶出される、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色油状物として化合物（125）（2g）を得た。
LCMS:（ES,m/z）:［M＋H］＋＝601.5
化合物126
化合物（125）（300mg、0.5mmol）のアセトン（20mL）25℃撹拌溶液に、NaI（374.34mg、2.5mmol）を少しずつ加えた。得られた混合物を70℃で18時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。PE/EtOAc（1:1）を用いて溶出される、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（126）（290mg）を得た。
LCMS:（ES,m/z）:［M＋H］＋＝633.3
化合物127
化合物（126）（290mg、0.46mmol）のDMF（5mL）25℃撹拌混合物に、NaN3（59.62mg、0.92mmol）を少しずつ加えた。得られた混合物を50℃で18時間撹拌した後、水（50mL）で希釈し、固体を濾過した。固体をEtOAc（3×10mL）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。PE/EtOAc（1:1）を用いて溶出される、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（127）（270mg）を得た。
LCMS:（ES,m/z）:［M＋H］＋＝548.4
化合物128
化合物（127）（270mg、0.49mmol）の水（1mL）およびTHF（5mL）25℃撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（718.49mg、2.74mmol）を少しずつ加えた。得られた混合物を16時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣化合物（128）をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
LCMS-PH-AVR-FTE0056-5:（ES,m/z）:［M＋H］＋＝522.4
化合物129（実施例45）
化合物（128）（230mg、0.44mmol）のTHF（10mL）撹拌溶液に、6M HCl（5mL）を滴下して、温度を0℃未満に維持した。その後、得られた混合物を25℃で4時間撹拌した後、飽和NaHCO3（水溶液）を用いてpH7に中和した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、以下の条件、すなわち、カラム、C18シリカゲル;移動相、MeOH:水、10分で10％から50％の勾配;検出器、UV254nmを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（129）（実施例45）（70mg）を得た。
Figure 2022514127000245
化合物132（実施例46）の合成
実施例46を以下のスキームに従って合成した。
Figure 2022514127000246
化合物130
化合物（4）（4g、7.69mmol）、グリシンエチルエステル（1.19g、11.54mmol）およびDIPEA（2.98g、23.06mmol）のDMF（50mL）0℃撹拌溶液に、HATU（5.84g、15.37mmol）を少しずつ加えた。得られた混合物を0～20℃で2時間撹拌した後、水（200mL）で希釈し、EtOAc（3×200mL）を用いて抽出した。合わせた有機層を水（3×300mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。PE/EtOAc（1:1）を用いて溶出される、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（130）（5g）を得た。
化合物131
化合物（130）（2.5g、4.23mmol）のDCE（20mL）0℃撹拌溶液に、四塩化ケイ素（2.15g、12.66mmol）およびトリメチルシリルアジド（2.43g、21.09mmol）を滴下した。得られた混合物を70℃で16時間撹拌した後、室温に冷却し、DCM（100mL）で希釈し、水（3×100mL）で洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。以下の条件、すなわち、カラム、C18シリカゲル;移動相A:0.1％FA水溶液、移動相B:ACN;30分で0％から70％の勾配;検出器、UV254nmを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（131）（1.6g）を得た。
化合物132（実施例46）
化合物（131）（300mg、0.49mmol）のMeOH（5mL）0℃撹拌溶液に、水酸化リチウム（58.26mg、2.433mmol）の水溶液を滴下した。得られた混合物を0℃で1時間撹拌した後、1M HClを用いてpH6に中和し、減圧下で濃縮した。以下の条件、すなわち、カラム、C18シリカゲル;移動相A:0.1％TFA水溶液、移動相B:ACN、30分で0％から30％の勾配;検出器、UV254nmを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（132）（実施例46）（65mg）を得た。
Figure 2022514127000247
化合物135（実施例47）の合成
実施例47を以下のスキームに従って合成した。
Figure 2022514127000248
化合物133
化合物（4）（500mg、0.96mmol）、β-アラニンエチルエステル（168.80mg、1.44mmol）およびDIPEA（620.78mg、4.80mmol）のDMF（5mL）0℃撹拌溶液に、HATU（474.84mg、1.25mmol）を少しずつ加えた。得られた混合物を0～20℃で2時間撹拌した後、水（20mL）で希釈し、EtOAc（3×20mL）を用いて抽出した。合わせた有機層を水（2×50mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。（EtOAc）を用いて溶出される、分取薄層クロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（133）（530mg）を得た。
化合物134
化合物（133）（585mg、0.94mmol）の0℃撹拌混合物のDCE（10mL）溶液に、SiCl4（481.21mg、2.83mmol）およびトリメチルシリルアジド（543.87mg、4.72mmol）を少しずつ加えた。得られた混合物を70℃で16時間撹拌した後、DCM（20mL）で希釈し、水（3×20mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。（PE/EtOAc 2:3）を用いて溶出される、分取薄層クロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（134）（500mg）を得た。
化合物135（実施例47）
化合物（134）（200mg、0.31mmol）のDCE（10mL）0℃撹拌溶液に、水酸化トリメチルスズ（673.2mg、3.72mmol）を少しずつ加えた。得られた混合物を80℃で16時間撹拌した後、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をMeOH（5mL）で希釈し、HCl（水溶液）を用いてpH6に酸性化し、以下の条件、すなわち、カラム、C18シリカゲル;移動相A:0.1 FA％水溶液、移動相B:ACN、20分で0％から30％の勾配;検出器、UV254nmを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体として化合物（135）（実施例47）（56mg）を得た。
Figure 2022514127000249
化合物137（実施例48）の合成
実施例48を以下のスキームに従って合成した。
Figure 2022514127000250
化合物136
化合物（38）（900mg、1.69mmol）の25℃撹拌混合物のトルエン（30mL）溶液に、ローソン試薬（682.28mg、1.69mmol）を少しずつ加えた。得られた混合物を120℃で4時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をTHF（10mL）に溶解させ、撹拌混合物に25℃でヨウ化メチル（2394.32mg、16.87mmol）を滴下した。混合物を25℃で18時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣にN-ホルミルヒドラジン（202.61mg、3.37mmol）を25℃で加え、得られた混合物を70℃で18時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。（PE/EtOAc 1:1）を用いて溶出される、分取薄層クロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（136）（300mg）を得た。
LCMS:（ES,m/z）:［M＋H］＋＝558.3
化合物137（実施例48）
化合物（136）（300mg、0.54mmol）およびNH3（g）の混合物のMeOH（10mL）溶液を25℃で2時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。以下の条件、すなわち、カラム、C18シリカゲル;移動相、MeOH:水、10分で10％から50％の勾配;検出器、UV254nmを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（137）（実施例48）（100mg）を得た。
Figure 2022514127000251
化合物141（実施例49）の合成
実施例49を以下のスキームに従って合成した。
Figure 2022514127000252
化合物138
化合物（4）（1g、1.92mmol）およびDIPEA（744.93mg、5.76mmol）のDMF（10mL）0℃撹拌溶液に、アリルアミン（164.54mg、2.88mmol）およびHATU（1095.78mg、2.88mmol）を滴下した。得られた混合物を0～20℃で2時間撹拌した後、水（50mL）で希釈し、EtOAc（3×50mL）を用いて抽出した。合わせた有機層を水（2×100mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。PE/EtOAc（1:1）を用いて溶出される、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（138）（1g）を得た。
化合物139
化合物（138）（800mg、1.43mmol）の0℃撹拌混合物のDCE（10mL）溶液に、四塩化ケイ素（728.66mg、4.29mmol）およびトリメチルシリルアジド（823.57mg、7.15mmol）を滴下した。得られた混合物を70℃で16時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。DCM（50mL）を加え、混合物を水（3×50mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。（PE/EtOAc 1:2）を用いて溶出される、分取薄層クロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（139）（500mg）を得た。
化合物140
化合物（139）（200mg、0.34mmol）の0℃撹拌混合物のH2O/t-BuOH（10mL）溶液に、K2CO3（141.85mg、1.03mmol）、K2OsO4.2H2O（1.26mg、0.003mmol）、K3Fe（CN）6（11.26mg、0.034mmol）およびad-mix-beta（dhqd）2phal（26.65mg、0.034mmol）を少しずつ加えた。得られた混合物を0～20℃で16時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。以下の条件、すなわち、カラム、C18シリカゲル;移動相A:0.1％FA水溶液、移動相B:ACN;20分で10％から50％の勾配;検出器、UV254nmを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（140）（120mg）を得た。
化合物141（実施例49）
化合物（140）（200mg）のMeOH（4mL）0℃撹拌溶液に、NH3.H2O（2mL）を滴下した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。以下の条件、すなわち、カラム、C18シリカゲル;移動相A:0.1％FA水溶液、移動相B:ACN;20分で0％から30％の勾配;検出器、UV254nmを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（141）（実施例49）（56mg）を得た。
Figure 2022514127000253
化合物143（実施例50）の合成
実施例50を以下のスキームに従って合成した。
Figure 2022514127000254
化合物142
化合物（124）（200mg、0.38mmol）およびピリジン（151.37mg、1.91mmol）のTHF 0℃撹拌溶液に、POCl3（176.06mg、1.148mmol）を滴下した。得られた混合物を20℃で3時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣化合物（142）をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
LCMS:（ES,m/z）:［M＋H］＋＝603.2
化合物143（実施例50）
化合物（142）（200mg、0.33mmol）のTHF（5mL）20℃撹拌溶液に、4M HCl（気体）の1,4-ジオキサン（5.00mL、0.14mmol）溶液を滴下した。得られた混合物を20℃で2時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。以下の条件、すなわち、カラム、C18シリカゲル;移動相、ACN:水、30分で10％から50％の勾配;検出器、UV254nmを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（143）（実施例50）（60mg）を得た。
Figure 2022514127000255
化合物145（実施例51）の合成
実施例51を以下のスキームに従って合成した。
Figure 2022514127000256
化合物144
化合物（124）（300mg、0.57mmol）のジオキサン（5mL）撹拌25℃溶液に、メルドラム酸（165.48mg、1.15mmol）を少しずつ加えた。得られた混合物を70℃で18時間撹拌した後、真空下で濃縮した。PE/EtOAc（1:1）を用いて溶出される、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（144）（300mg）を得た。
LCMS:（ES,m/z）:［M＋H］＋＝609.3
化合物145（実施例51）
化合物（144）（200mg、0.33mmol）のDCM（3mL）0℃撹拌溶液に、TFA（3mL）を滴下した。得られた混合物を25℃で3時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。以下の条件、すなわち、カラム、C18シリカゲル;移動相、MeOH:水、10分で10％から50％の勾配;検出器、UV254nmを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（145）（実施例51）（40mg）を得た。
Figure 2022514127000257
化合物147（実施例52）の合成
実施例52を以下のスキームに従って合成した。
Figure 2022514127000258
化合物146
化合物（124）（300mg、0.57mmol）およびDIPEA（370.99mg、2.87mmol）およびDMAP（14.03mg、0.12mmol）のDCM（10mL）0℃撹拌溶液に、無水コハク酸（120.07mg、1.2mmol）を少しずつ加えた。得られた混合物を25℃で18時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。PE/EtOAc（1:1）を用いて溶出される、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（146）（300mg）を得た。
LCMS:（ES,m/z）:［M＋H］＋＝623.3
化合物147（実施例52）
化合物（146）（200mg、0.32mmol）の0℃撹拌混合物のDCM溶液に、TFA（2mL）のDCM（1mL）溶液を滴下した。得られた混合物を25℃で3時間撹拌した後、真空下で濃縮した。以下の条件、すなわち、カラム:XSelect CSH Prep C18 OBDカラム、5μm、19×150mm;移動相A:水（0.05％FA）、移動相B:ACN;流速:25mL/分;勾配:16分で12％Bから26％B;254nmを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（147）（実施例52）（70mg）を得た。
Figure 2022514127000259
化合物150（実施例53）の合成
実施例53を以下のスキームに従って合成した。
Figure 2022514127000260
化合物148
化合物（33）（1.9g、3.24mmol）のDMF（17mL）20℃撹拌溶液に、CDI（1.34g、8.28mmol）を加えた。得られた混合物を30℃で16時間撹拌した後、エチル（N-ヒドロキシカルバムイミドイル）ホルメート（1.35g、10.19mmol）を加え、混合物を80℃でさらに5時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、以下の条件、すなわち、カラム、C18シリカゲル;移動相、A:0.05％FA水溶液、B:ACN、30分で0％から100％の勾配;検出器、UV254nmを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色油状物として化合物（148）（1g）を得た。
化合物149
化合物（148）（200mg、0.32mmol）のMeOH（2mL）およびTHF（2mL）0℃撹拌溶液に、LiOH（38.34mg、1.60mmol）のH2O（2mL）溶液を滴下した。得られた混合物を25℃で1時間撹拌した後、HCl（水溶液）を用いてpH7に中和し、EtOAc（3×10mL）を用いて抽出した。合わせた有機層を水（3×10mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣化合物（149）をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
LCMS:（ES,m/z）:［M＋H］＋＝597.4
化合物150（実施例53）
化合物（149）（170mg、0.29mmol）のACN（4mL）0℃撹拌溶液に、6M HCl（4mL）を滴下した。得られた混合物を20℃で3時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。以下の条件、すなわち、カラム:Gemini-NX C18 AXAI Packed、21.2×150mm、5μm;移動相A:水（0.1％FA）、移動相B:ACN;流速:25mL/分;勾配:11分で10％Bから31％B;254/220nmを使用する分取HPLCによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（150）（実施例53）（80mg）を得た。
Figure 2022514127000261
化合物153（実施例54）の合成
実施例54を以下のスキームに従って合成した。
Figure 2022514127000262
化合物151
アルゴン雰囲気下、エチルカルバモイルホルメート（8.80g、75.15mmol）のトルエン20℃撹拌溶液に、クロロ（クロロスルファニル）メタノン（9841.99mg、75.15mmol）を加えた。得られた混合物を120℃で7時間、次いで20℃で16時間撹拌した後、真空下で濃縮した。PE/EtOAc（5:1）を用いて溶出される、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色油状物として化合物（151）（7.3g）を得た。
化合物152
アルゴン雰囲気下、化合物（114）（1g、1.99mmol）の20℃撹拌混合物の1,2-ジクロロベンゼン溶液に、化合物（151）（1047.83mg、5.98mmol）を加えた。得られた混合物をアルゴン雰囲気下、150℃で2日間撹拌した。20℃に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、以下の条件、すなわち、カラム、C18シリカゲル;移動相、ACN水溶液、30分で0％から100％の勾配;検出器、UV254nmを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（152）（70mg）を得た。
化合物153（実施例54）
化合物（152）（240mg、0.38mmol）のMeOH（5mL）およびH2O（2mL）0℃撹拌溶液に、LiOH.H2O（79.60mg、1.9mmol）を少しずつ加えた。得られた混合物を20℃で16時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。以下の条件（カラム:XBridge Shield RP18 OBD;5μm、19×150mm;移動相A:水（0.05％FA）、移動相B:ACN;流速:25mL/分;勾配:8分で10％Bから25％B;254/220nmを使用する分取HPLCによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（153）（実施例54）（54.5mg）を得た。
Figure 2022514127000263
化合物158（実施例55）の合成
実施例55を以下のスキームに従って合成した。
Figure 2022514127000264
化合物154
化合物（40）（12g、30.74mmol）のピリジン（200mL）0℃撹拌溶液に、Trt-Cl（25.71g、92.23mmol）を少しずつ加えた。得られた混合物を70℃で16時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を水（0.6L）で希釈し、EtOAc（3×200mL）を用いて抽出した。合わせた有機層を水（3×100mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。EtOAcを用いて溶出される、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（154）（15g）を得た。
LCMS:（ES,m/z）:［M＋Na］＋＝655.4
化合物155
化合物（154）（15g、23.71mmol）のピリジン（100mL）25℃撹拌溶液に、Ac2O（24.20g、237.05mmol）を滴下した。得られた混合物を25℃で16時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を水（300mL）で希釈し、EtOAc（3×100mL）を用いて抽出した。合わせた有機層を水（3×100mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。PE/EtOAc（1:1）を用いて溶出される、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（155）（15g）を得た。
LCMS:（ES,m/z）:［M＋Na］＋＝781.3
化合物156
化合物（155）（15g、19.77mmol）の25℃撹拌混合物のTHF溶液に、4M HCl（100mL）のジオキサン溶液を滴下した。得られた混合物を25℃で1時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。以下の条件、すなわち、カラム、C18シリカゲル;移動相、ACN:水（0.1％FA）、30分で10％から50％の勾配;検出器、UV254nmを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（156）（9g）を得た。
LCMS:（ES,m/z）:［M＋H］＋＝517.3
化合物157
化合物（156）（200mg、0.39mmol）およびKI（39.85mg、0.24mmol）およびK2CO3（107.03mg、0.77mmol）の25℃撹拌混合物のDMF（10mL）溶液に、ブロモ酢酸エチル（77.6mg、0.47mmol）のDMF（1mL）溶液を滴下した。得られた混合物を50℃で18時間撹拌した後、25℃に冷却し、水（30mL）で希釈し、EtOAc（3×10mL）を用いて抽出した。合わせた有機層を水（3×10mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣化合物（157）をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
LCMS:（ES,m/z）:［M＋H］＋＝603.4
化合物158（実施例55）
化合物（157）（200mg、0.33mmol）のTHF（3mL）25℃撹拌溶液に、水酸化リチウム（79.49mg、3.32mmol）の水（3mL）溶液を滴下した。得られた混合物を25℃で3時間撹拌した後、濃HClを用いてpH1に酸性化し、減圧下で濃縮した。以下の条件、すなわち、カラム、C18シリカゲル;移動相、ACN:水（01％FA）、10分で10％から50％の勾配;検出器、UV254nmを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（158）（実施例55）（80mg）を得た。
Figure 2022514127000265
化合物160（実施例56）の合成
実施例56を以下のスキームに従って合成した。
Figure 2022514127000266
化合物159
化合物（156）（250mg、0.48mmol）、BF3.Et2O（13.74mg、0.1mmol）およびtert-ブチルジメチル（オキシラン-2-イルメトキシ）シラン（273.48mg、1.45mmol）の混合物のDCM（5mL）溶液を25℃で18時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を水（20mL）で希釈し、EtOAc（3×10mL）を用いて抽出した。合わせた有機層を水（3×10mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。以下の条件、すなわち、カラム、C18シリカゲル;移動相、MeOH:水、10分で10％から50％の勾配;検出器、UV254nmを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（159）（250mg）を得た。
LCMS:（ES,m/z）:［M＋H］＋＝705.5
化合物160（実施例56）
化合物（160）（250mg、0.36mmol）の0℃撹拌混合物のMeOH溶液に、4M HCl（気体）の1,4-ジオキサン（5mL、0.14mmol）溶液を滴下した。得られた混合物を25℃で1時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。以下の条件、すなわち、カラム、C18シリカゲル;移動相、MeOH:水、10分で10％から50％の勾配;検出器、UV254nmを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（160）（実施例56）（70mg）を得た。
Figure 2022514127000267
化合物161（実施例57）の合成
実施例57を以下のスキームに従って合成した。
Figure 2022514127000268
化合物161（実施例57）
化合物（2）（300mg、0.85mmol）、DIPEA（1100.43mg、8.51mmol）およびN-アミノエチルモルホリン（221.70mg、1.70mmol）の0℃撹拌混合物のDMF（10mL）溶液に、PyBOP（886.17mg、1.70mmol）を少しずつ加えた。得られた混合物を25℃で18時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。以下の条件、すなわち、カラム、C18シリカゲル;移動相、ACN:水（0.1％FA）、25分で10％から25％の勾配;検出器、UV254nmを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（161）（実施例57）（200mg）を得た。
Figure 2022514127000269
化合物162（実施例58）の合成
実施例58を以下のスキームに従って合成した。
Figure 2022514127000270
化合物162（実施例58）
化合物（2）（300mg、0.85mmol）およびDIPEA（1100.43mg、8.51mmol）および2-（4-メチルピペラジン-1-イル）エタンアミン（365.87mg、2.55mmol）の0℃撹拌混合物のDMF（10mL）溶液に、PyBOP（886.17mg、1.70mmol）を少しずつ加えた。得られた混合物を25℃で18時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。以下の条件、すなわち、カラム、C18シリカゲル;移動相、ACN:水（0.1％FA）、25分で10％から25％の勾配;検出器、UV254nmを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（162）（実施例58）（180mg）を得た。
Figure 2022514127000271
化合物163（実施例59）の合成
実施例59を以下のスキームに従って合成した。
Figure 2022514127000272
化合物163（実施例59）
化合物（2）（300mg、0.85mmol）、DIPEA（1100.43mg、8.51mmol）および2-（ピペリジン-1-イル）エタンアミン（327.51mg、2.55mmol）の0℃撹拌混合物のDMF（10mL）溶液に、PyBOP（886.17mg、1.7mmol）を少しずつ加えた。得られた混合物を25℃で18時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。以下の条件、すなわち、カラム、C18シリカゲル;移動相、ACN:水（0.1％FA）、25分で10％から25％の勾配;検出器、UV254nmを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（163）（実施例59）（150mg）を得た。
Figure 2022514127000273
化合物165（実施例60）の合成
実施例60を以下のスキームに従って合成した。
Figure 2022514127000274
化合物164
化合物（81）（500mg、0.78mmol）のTHF（2mL）およびモルホリン（2mL）溶液を80℃で16時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。以下の条件、すなわち、カラム、C18シリカゲル;移動相、ACN:水（0.1％FA）、30分で10％から50％の勾配;検出器、UV254nmを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色油状物として化合物（164）（300mg）を得た。
LCMS:（ES,m/z）:［M＋H］＋＝636.6
化合物165（実施例60）
化合物（164）（200mg、0.32mmol）のMeOH（1mL）0℃撹拌溶液に、4M HCl（気体）の1,4-ジオキサン（4mL）溶液を滴下した。得られた混合物を25℃で3時間撹拌した後、真空下で濃縮した。以下の条件、すなわち、カラム、C18シリカゲル;移動相、ACN:水（0.1％NH4HCO3）、20分で10％から50％の勾配;検出器、UV254nmを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（165）（実施例60）（90mg）を得た。
Figure 2022514127000275
化合物167（実施例61）の合成
実施例61を以下のスキームに従って合成した。
Figure 2022514127000276
化合物166
化合物（4）（1g、1.92mmol）のSOCl2（10mL）溶液を50℃で5時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をDCM（10mL）で希釈し、2-メチル-1,2,3,4-テトラゾール-5-アミン（190.39mg、1.92mmol）およびDIPEA（744.93mg、5.76mmol）のDCM（30mL）0℃撹拌溶液に滴下した。混合物を室温で1時間撹拌した後、水（3×100mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。以下の条件、すなわち、カラム、C18シリカゲル;移動相A:0.1％FA水溶液;移動相B:ACN、30分で0％から70％の勾配;検出器、UV254nmを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（166）（800mg）を得た。
ESI-MS m/z＝602.2［M＋H］＋
化合物167（実施例61）
化合物（166）（400mg、0.67mmol）および水酸化アンモニウム（2mL）のメタノール（5mL）溶液を室温で16時間撹拌した。得られた混合物をMeOH（3×5mL）およびACN（3×5mL）で洗浄し、得られた固体をオーブンで乾燥させて、黄色固体として化合物（167）（実施例61）（185.0mg）を得た。
Figure 2022514127000277
化合物170（実施例62）の合成
実施例62を以下のスキームに従って合成した。
Figure 2022514127000278
化合物168
化合物（131）（500mg、0.81mmol）のTHF（5mL）0℃撹拌溶液に、LiOH（21.36mg、0.89mmol）の水溶液を滴下した。得られた混合物を0℃で1時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。以下の条件、すなわち、カラム、C18シリカゲル;移動相A:0.1％TFA水溶液、移動相B:ACN;30分で0％から60％の勾配;検出器、UV254nmを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（168）（200mg）を得た。
化合物169
化合物（168）（180mg、0.30mmol）、メタンスルホンアミド（56.80mg、0.60mmol）およびDMAP（73.00mg、0.60mmol）の0℃撹拌混合物のDCE（5mL）溶液に、EDCI（115.00mg、0.60mmol）を少しずつ加えた。得られた混合物を20℃で16時間撹拌した後、DCM（50mL）で希釈し、水（3×50mL）で洗浄した。有機層をブライン（1×100mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣化合物（169）をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
ESI-MS m/z＝680.2［M＋H］＋
化合物170（実施例62）
化合物（169）（130mg、0.19mmol）のMeOH（3mL）0℃撹拌溶液に、MeONa（10.33mg、0.19mmol）を少しずつ加えた。得られた混合物を0～20℃で2時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。以下の条件、すなわち、カラム、C18シリカゲル;移動相A:0.1％FA水溶液、移動相B:ACN;30分で0％から30％の勾配;検出器、UV254nmを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（170）（実施例62）（55.6mg）を得た。
Figure 2022514127000279
化合物171（実施例63）の合成
実施例63を以下のスキームに従って合成した。
Figure 2022514127000280
化合物171（実施例63）
化合物（158）（120mg、0.27mmol）、（2-アミノエチル）ジメチルアミン（47.18mg、0.54mmol）およびDIPEA（172.93mg、1.34mmol）のDMF（5mL）0℃撹拌溶液に、PyBOP（278.51mg、0.54mmol）を少しずつ加えた。得られた混合物を25℃で1時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。以下の条件、すなわち、カラム:Gemini-NX C18 AXAI Packed、21.2×150mm、5μm;移動相A:水（0.1％FA）、移動相B:ACN;流速:25mL/分;勾配:10分で8％Bから17％B;254/220nmを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（171）（実施例63）（50mg）を得た。
Figure 2022514127000281
化合物173（実施例64）の合成
実施例64を以下のスキームに従って合成した。
Figure 2022514127000282
化合物172
化合物（158）（2g、4.46mmol）およびメチル2-アミノアセテート（476.83mg、5.35mmol）およびDIPEA（1729.25mg、13.38mmol）のDMF 0℃撹拌溶液に、HATU（3391.61mg、8.92mmol）を少しずつ加えた。得られた混合物を25℃で2時間撹拌した後、水（200mL）で希釈し、EtOAc（3×100mL）を用いて抽出した。合わせた有機層を水（3×200mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。以下の条件、すなわち、カラム、C18シリカゲル;移動相、MeOH:水、10分で10％から50％の勾配;検出器、UV254nmを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（172）（2g）を得た。
LCMS:（ES,m/z）:［M＋H］＋＝520.2
化合物173（実施例64）
化合物（172）（200mg、0.39mmol）のTHF（5mL）0℃撹拌溶液に、LiOH（32.31mg、0.77mmol）の水（1mL）溶液を滴下した。得られた混合物を25℃で1時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。以下の条件、すなわち、カラム:Welch XB-C18、21.2×250mm、5μm;移動相A:水（0.05％FA）、移動相B:ACN;流速:25mL/分;勾配:10分で18％Bから33％B;254nmを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（173）（実施例64）（70mg）を得た。
Figure 2022514127000283
化合物175（実施例65）の合成
実施例65を以下のスキームに従って合成した。
Figure 2022514127000284
化合物174
化合物（158）（150mg、0.34mmol）およびtert-ブチル（2S）-2-（アミノメチル）ピロリジン-1-カルボキシレート（80.39mg、0.40mmol）の室温撹拌混合物のDMF（5mL）溶液に、DIPEA（129.69mg、1.0mmol）およびHATU（254.37mg、0.67mmol）を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。以下の条件、すなわち、カラム、C18シリカゲル;移動相、MeOH:水、10分で10％から50％の勾配;検出器、UV254nmを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（174）（130mg）を得た。
LCMS:（ES,m/z）:［M＋H］＋＝631.2
化合物175（実施例65）
化合物（174）（130mg、0.21mmol）のジオキサン0℃撹拌溶液に、4M HClのジオキサン（3mL）溶液を滴下した。得られた混合物を50℃で3時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。以下の条件、すなわち、カラム、C18シリカゲル;移動相、MeOH:水、10分で10％から50％の勾配;検出器、UV254nmを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（175）（実施例65）（70mg）を得た。
Figure 2022514127000285
化合物177（実施例66）の合成
実施例66を以下のスキームに従って合成した。
Figure 2022514127000286
化合物176
化合物（158）（200mg、0.45mmol）およびtert-ブチル2-（アミノメチル）ピペリジン-1-カルボキシレート（114.70mg、0.54mmol）の室温撹拌混合物のDMF（5mL）溶液に、DIPEA（172.93mg、1.34mmol）およびHATU（339.16mg、0.89mmol）を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。以下の条件、すなわち、カラム、C18シリカゲル;移動相、MeOH:水、10分で10％から50％の勾配;検出器、UV254nmを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（176）（170mg）を得た。
LCMS:（ES,m/z）:［M＋H］＋＝645.3
化合物177（実施例66）
化合物（176）（130mg、0.206mmol、1.00当量）の0℃撹拌溶液に、4M HClのジオキサン（3mL）溶液を滴下した。得られた混合物を50℃で3時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。以下の条件、すなわち、カラム、C18シリカゲル;移動相、MeOH:水、10分で10％から50％の勾配;検出器、UV254nmを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（177）（実施例66）（70mg）を得た。
Figure 2022514127000287
化合物180（実施例67）の合成
実施例67を以下のスキームに従って合成した。
Figure 2022514127000288
化合物178
アルゴン雰囲気下、-10℃で、化合物（156）（1g、1.94mmol）およびNaH（92.92mg、3.87mmol）の混合物のACN（15mL）溶液を30分間撹拌した後、2-ブロモアセトニトリル（464.46mg、3.87mmol）のACN（5mL）溶液を滴下した。得られた混合物をアルゴン雰囲気下、-10℃で2時間撹拌した。混合物を-10℃で飽和NH4Cl（水溶液）（100mL）を加えることによってクエンチし、EtOAc（3×30mL）を用いて抽出した。合わせた有機層を水（3×20mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。以下の条件、すなわち、カラム、C18シリカゲル;移動相、MeOH:水、10分で10％から50％の勾配;検出器、UV254nmを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（178）（600mg）を得た。
LCMS:（ES,m/z）:［M＋H］＋＝556.4
化合物179
AgNO3（36.69mg、0.22mmol）およびNaN3（46.81mg、0.72mmol）の撹拌混合物のDMF（5mL）溶液に、化合物（178）（200mg、0.36mmol）のDMF（1mL）およびSiO2（20mg、0.33mmol）溶液を加えた。得られた混合物を120℃で4時間撹拌した後、1M HClを用いてpH6に酸性化した。得られた混合物を水（50mL）で希釈し、EtOAc（3×20mL）を用いて抽出した。合わせた有機層を水（3×50mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。以下の条件、すなわち、カラム、C18シリカゲル;移動相、ACN:水、10分で10％から50％の勾配;検出器、UV254nmを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（179）（150mg）を得た。
化合物180（実施例67）
化合物（179）（200mg、0.34mmol）のMeOH 25℃撹拌溶液に、7M NH3（g）のMeOH（20mL）溶液を滴下した。得られた混合物を25℃で3時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。以下の条件、すなわち、カラム、C18シリカゲル;移動相、ACN:水、10分で10％から50％の勾配;検出器、UV254nmを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（180）（実施例67）（80mg）を得た。
Figure 2022514127000289
化合物181（実施例68）の合成
実施例68を以下のスキームに従って合成した。
Figure 2022514127000290
化合物181（実施例68）
化合物（178）（300mg、0.54mmol）のMeOH溶液を、HCl（g）のMeOH（5mL）溶液を用いて窒素雰囲気下、0℃で3時間処理し、続いてNH3（g）のMeOH（5mL）溶液を0℃で滴下した。得られた混合物を20℃で2時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。以下の条件、すなわち、カラム:Gemini-NX C18 AXAI Packed、21.2×150mm 5μm;移動相A:水（0.05％FA）、移動相B:ACN;流速:25mL/分;勾配:10分で16％Bから18％B;254nmを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（181）（実施例68）（70mg）を得た。
Figure 2022514127000291
化合物183（実施例69）の合成
実施例69を以下のスキームに従って合成した。
Figure 2022514127000292
化合物182
化合物（107）（300mg、0.58mmol）のトルエン（10mL）25℃撹拌溶液に、DMF-DMA（2mL、14.94mmol）を滴下した。得られた混合物を90℃で16時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。以下の条件、すなわち、カラム、C18シリカゲル;移動相、ACN:水（0.1％FA）、30分で10％から90％の勾配;検出器、UV254nmを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色油状物として化合物（182）（200mg）を得た。
LCMS:（ES,m/z）:［M＋H］＋＝574.3
化合物183（実施例69）
化合物（182）（200mg、0.35mmol）およびグアニジン（65.91mg、1.12mmol）のMeOH 25℃撹拌溶液に、NaOMe（114.41mg、1.4mmol）を少しずつ加えた。得られた混合物を50℃で16時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。以下の条件、すなわち、カラム、C18シリカゲル;移動相、ACN:水、20分で0％から50％の勾配;検出器、UV254nmを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体として化合物（183）（実施例69）（70mg）を得た。
Figure 2022514127000293
化合物を評価するための方法:
ブタ眼角膜平坦化アッセイ
プロトコール1（実施例8、9、10、17、18、19、20、28、および29について）:4℃の生理食塩水中のブタ全眼球を室温に加温した。次いで、切れ味の悪いメス刃を用いて角膜の上皮を除去し、角膜を上に向けた水平位置でカスタム
可動式眼ホルダーに眼を入れた。次いで、雰囲気、温度および湿度の制御を可能にする密閉チャンバー（典型的には37.0℃の水浴）の内部に眼ホルダーを配置した。注射針を介して各眼に挿入された標準的な高さのIVバッグから血液バンク緩衝生理食塩水ラインを挿入することによって、IOPを一定の圧力に維持する。血液バンク緩衝生理食塩水中5％デキストランT500を各眼の角膜表面に2時間かけて90秒毎に滴下して、眼を安定化させる。デキストランの滴下を中断し、角膜の中心上で小さなゴム製Oリングによって適所に保持された試験化合物の溶液を試験眼の角膜表面に浸漬させる。設定浸漬時間（典型的には10分）後、Oリングを除去し、生理食塩水を用いて過剰の試験溶液を洗い流す。次いで、試験眼を垂直位置に向け、Pentacam（登録商標）HR device fine cornea 100 scanを使用して、角膜の処置前表面角膜曲率測定を測定する。次いで、眼を水平位置に戻し、所望の投与期間にわたって365nmのUVA光の特定のパターンを角膜に投与する。さらに1.5時間にわたり5％デキストラン液滴を再開した後、眼を垂直位置に戻し、先のようにPentacam（登録商標）HR device fine cornea 100 scanを使用して、角膜の処置後表面角膜曲率測定を測定する。処置前後の角膜画像間の差分マップを取得し、中心3mmゾーンの角膜曲率測定（Km）の全体的な変化をジオプトリーの変化として記録する。
プロトコール2（実施例16、21、および54について）:4℃の生理食塩水中のブタ全眼球を室温に加温した。眼を、角膜を上に向けてカスタム可動式眼ホルダーに直ちに入れたか、またはホルダーに入れる前に切れ味の悪いメス刃を用いて最初に上皮を除去した。雰囲気、温度および湿度の制御を可能にする密閉チャンバー（典型的には37.0℃の水浴）の内部に眼ホルダーを配置した。針を介して標準的な高さのIVバッグから血液バンク緩衝生理食塩水ラインを各眼に挿入することによって、眼内圧（IOP）を維持した。血液バンク緩衝生理食塩水中0.5％～10％（典型的には5％）デキストランT500を各眼の角膜上に2時間かけて90秒毎に滴下して、眼を安定化させた。次いで、試験眼を垂直位置に向け、Pentacam（登録商標）HR device（fine cornea 100 scan）を使用して、角膜の処置前表面角膜曲率測定スキャンを行う。次いで、眼を水平位置に戻し、デキストラン液滴を、角膜の中心上の小さなゴム製Oリングによって適所に保持された試験化合物の溶液（典型的には生理食塩水中0.22％w/v）に置き換える。設定浸漬時間5～30分（典型的には10分）後、Oリングを除去し、生理食塩水を用いて過剰の試験溶液を洗い流す。次いで、所望の投与期間にわたって、365nmのUVA光の特定のパターンによって角膜を照明する。さらに1.5時間にわたりデキストラン液滴を再開した後、眼を垂直位置に戻し、Pentacam（登録商標）HR device（fine cornea 100 scan）を使用して、角膜の処置後表面角膜曲率測定スキャンを行う。処置前後の角膜画像間の差分マップを取得する。中心3mmゾーンの角膜曲率測定（Km）の全体的な変化をジオプトリーの変化として記録した。
本開示の選択された実施例に関する代表的なブタ上皮除去角膜平坦化データ＊を以下の表B-1に列挙する。
Figure 2022514127000294
 ＊UVA光を365nm、30mW/cm2の放射照度で4mmの円の中に照射し、37.0℃の90％＋酸素雰囲気下で16.2分間、15Jの総線量で1秒間オン:1秒間オフでパルスした。
＃上皮インタクト。
＠（生理食塩水中0.11％w/v）。
ブタ眼角膜補強アッセイ
プロトコール1（実施例8、9、10、17、18、19、20、24、28、および29について）:4℃の生理食塩水中のブタ全眼球を室温に加温した。眼を、角膜を上に向けた水平位置でカスタム可動式眼ホルダーに直ちに入れたか、またはホルダーに入れる前に切れ味の悪いメス刃を用いて最初に上皮を除去した。次いで、雰囲気、温度および湿度の制御を可能にする密閉チャンバー（典型的には37.0℃の水浴）の内部に眼ホルダーを配置した。次いで、角膜の中心上で小さなゴム製Oリングによって適所に保持された試験化合物の溶液を試験眼の角膜表面に浸漬させる。設定浸漬時間（典型的には10分）後、Oリングを除去し、生理食塩水を用いて過剰の試験溶液を洗い流す。所望の投与期間にわたって、365nmのUVA光の特定のパターンを試験眼の角膜に投与する。次いで、フェムト秒レーザー（Zeimer、LDV1）を使用して、所望の厚さ（典型的には200μmの角膜弁を眼から切除する。角膜弁を周囲温度で20分間生理食塩水に入れ、次いで、biorakeアタッチメント（幅3.5mmに及ぶ5タイン）を使用して、二軸伸縮計（CellScale Biotester5000、Waterloo,ON）に取り付ける。37℃の生理食塩水中で4μm/sの一定速度で、試料が破損するまで角膜弁を伸長させる。力対距離曲線の最大勾配を計算し、未処置の角膜から得られた勾配と比較する。
プロトコール2（実施例:16、21、33、35、36、38、39、40、41、42、45、46、47、49、50、51、52、53、54、55、62、63、64、65、66、67について）:4℃の生理食塩水中のブタ全眼球を室温に加温した。眼を、角膜を上に向けてカスタム可動式眼ホルダーに直ちに入れたか、またはホルダーに入れる前に切れ味の悪いメス刃を用いて最初に上皮を除去した。次いで、雰囲気、温度および湿度の制御を可能にする密閉チャンバー（典型的には37.0℃の水浴）の内部に眼ホルダーを配置した。角膜の中心上の小さなゴム製Oリングによって、試験化合物の溶液（典型的には生理食塩水中0.22％w/v）を適所に保持する。5～30分間（典型的には10分間）の設定浸漬時間後、Oリングを除去し、生理食塩水を用いて過剰の試験溶液を洗い流す。次いで、所望の投与期間にわたって、365nmのUVA光の特定のパターンによって角膜を照明する。次いで、フェムト秒レーザー（Zeimer、LDV1）を使用して、所望の厚さおよび直径（典型的には厚さ200μm×直径8mm）の角膜弁を眼から切除する。角膜弁を周囲温度で20分間生理食塩水に入れ、次いで、食塩水中で二軸伸縮計（CellScale Biotester5000、Waterloo,ON）に取り付けるか、または5％デキストランT500/生理食塩水中でテスターに直接取り付ける。Biorakeアタッチメント（幅3.5mmに及ぶ5タイン）を使用して、弁を37℃で4μm/sの一定速度で、X（5Nロードセル）およびY（10Nロードセル）方向の両方に同時に伸長させながら保持する。力対距離曲線の最大勾配（補強値）を計算し、未処置の角膜から得られた勾配と比較する。
本開示の選択された実施例に関する代表的なブタ補強データ＊＊を以下の表C-1に列挙する。
Figure 2022514127000295
Figure 2022514127000296
＊＊UVA光を365nm、30mW/cm2の放射照度で9mmの円の中に照射し、37.0℃の90％＋酸素雰囲気下で16.2分間、15Jの総線量で1秒間オン:1秒間オフでパルスし、眼の上皮は処置前に除去しなかった。
未処置対照角膜の最大勾配値＝10.1。
§0.1Nのロードで整列させたデータ曲線から、10％の歪みでの応力として計算された補強値。
†上皮除去。
太字（5％デキストラン中、直接取り付け）。
＠（生理食塩水中0.11％w/v）。
本発明のいくつかの態様を説明してきた。それでもなお、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な修正を行うことができることが理解されるであろう。したがって、他の態様は、添付の特許請求の範囲の範囲内にある。

Claims (95)

  1. 式（I）:
    Figure 2022514127000297
    を有する化合物であって、
    式中、
    Xが、H、NR4XR5X、および、1～3個のRaによって置換されていてもよいC1～C6アルキルからなる群より選択され;
    Yが、
    （i）CO2R6Y;
    （ii）C（O）NR4YR5Y;
    （iii）5～6個の環原子を含むヘテロアリールであって、1～4個の環原子が、N、N（H）、N（Rd）、O、およびSからなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロアリール環炭素原子のうちの1つまたは複数が、1～2個の独立して選択されるRcによって置換されていてもよい、該ヘテロアリール;ならびに
    （iv）5～6個の環原子を含むヘテロシクロアルケニルであって、1～4個の環原子が、N、N（H）、N（Rd）、O、およびSからなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロシクロアルケニル環炭素原子のうちの1つまたは複数が、1～2個の独立して選択されるRbによって置換されていてもよい、該ヘテロシクロアルケニル
    からなる群より選択され;
    Zが、
    （i）H、
    （ii）C1～6アルキル、
    （iii）NR4ZR5Z、
    （iv）OR6Z、
    （v）OC（O）R7Z、
    （vi）OP（O）OR8ZOR9Z、ならびに
    （vii）4～10個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1～3個の環原子が、N、N（H）、N（Rd）、およびOからなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロシクリル環炭素原子のうちの1つまたは複数が、1～4個の独立して選択されるRhによって置換されていてもよい、該ヘテロシクリル
    からなる群より選択され;
    各ZxがHであるか;または各Zxが、それぞれが結合している炭素と一緒になって、C＝Oを形成し;
    R1、R2、およびR3のそれぞれが、R6A、C（O）R7A、およびP（O）OR8AOR9Aより独立して選択され;
    R4XおよびR5Xのそれぞれが、H、C1～6アルキル;C3～6シクロアルキル;-C（O）（C1～4アルキル）;-C（O）O（C1～4アルキル）;-CON（R’）（R’’）;-S（O）1～2（NR’R’’）;-S（O）1～2（C1～4アルキル）;-OH;およびC1～4アルコキシからなる群より独立して選択され;
    R4YおよびR5Yのそれぞれが、
    （i）H;
    （ii）1～6個のRaによって置換されていてもよいC1～12アルキル;
    （iii）5～10個の環原子を含むヘテロアリールであって、1～4個の環原子が、N、N（H）、N（Rd）、O、およびSからなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロアリール環炭素原子のうちの1つもしくは複数が、1～4個の独立して選択されるRhによって置換されていてもよい、該ヘテロアリール;
    （iv）-（W1-W2）n-W3であって、
    ・W1が各出現において独立して、1～4個のRaによって置換されていてもよいC1～3アルキレンであり;
    ・W2が各出現において独立して、-N（H）-、-N（Rd）-、-O-、もしくは-S-であり;
    ・W3が、H、もしくは1～4個のRaによって置換されていてもよいC1～7アルキルであり;かつ
    ・nが2～4である、
    該-（W1-W2）n-W3
    からなる群より独立して選択されるか;
    または
    （v）R4YおよびR5Yが、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって、3～8個の環原子を含む環を形成し、ここで、該環が、（a）HおよびC1～3アルキルより独立して選択される1～2個の置換基によってそれぞれが置換されている、1～7個の環炭素原子と;（b）N（H）、N（Rd）、O、およびSからなる群よりそれぞれ独立して選択される0～3個の環ヘテロ原子（R4YおよびR5Yに結合した窒素原子に加えて）とを含み;
    R4ZおよびR5Zのそれぞれが、
    （i）H;
    （ii）1～6個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～10アルキル;
    （iii）C3～6シクロアルキル;
    （iv）-C（O）（C1～4アルキル）;
    （v）-C（O）O（C1～4アルキル）;
    （vi）-CON（R’）（R’’）;
    （vii）-S（O）1～2（NR’R’’）;
    （viii）-S（O）1～2（C1～4アルキル）;
    （ix）-OH;
    （x）C1～4アルコキシ;および
    （xi）-（Q1-Q2）q-Q3であって、
    ・各出現におけるQ1が独立して、1～4個のRaによって置換されていてもよいC1～3アルキレンであり;
    ・各出現におけるQ2が独立して、-N（H）-、-N（Rd）-、-O-、または-S-であり;
    ・Q3が、H、または1～4個のRaによって置換されていてもよいC1～7アルキルであり;かつ
    ・qが2～4である、
    該-（Q1-Q2）q-Q3
    からなる群より独立して選択され;
    各出現におけるR6Aが、
    （i）H;および
    （ii）1～6個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～10アルキル
    からなる群より独立して選択され;
    R6Zが、
    （i）H;
    （ii）1～6個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～10アルキル;
    （iii）C6～10アリールが、1～2個の独立して選択されるRhによって置換されていてもよい、-（C0～2アルキレン）-（C6～10アリール）;
    （iv）ヘテロアリールが5～10個の環原子を含み、ここで、1～4個の環原子が、N、N（H）、N（C1～3アルキル）、O、およびSからなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロアリール環炭素原子のうちの1つまたは複数が、1～4個の独立して選択されるRhによって置換されていてもよい、-（C0～2アルキレン）-（ヘテロアリール）;
    （v）-（C1～2アルキレン）-C（＝O）NH-（C1～3アルキレン）-R6Z’;ならびに
    （vi）-（T1-T2）t-T3であって、
    ・各出現におけるT1が独立して、1～4個のRaによって置換されていてもよいC1～3アルキレンであり;
    ・各出現におけるT2が独立して、-N（H）-、-N（Rd）-、-O-、または-S-であり;
    ・T3が、H、または1～4個のRaによって置換されていてもよいC1～7アルキルであり;かつ
    ・tが2～4である、
    該-（T1-T2）t-T3
    からなる群より独立して選択され;
    R6Z’が、
    C（＝O）OH、N（C1～4アルキル）2、NH2、NH（C1～4アルキル）、ならびに、3～10個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1～3個の環原子が、N、N（H）、N（Rd）、およびOからなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロシクリル環炭素原子のうちの1つまたは複数が、1～4個の独立して選択されるC1～3アルキルによって置換されていてもよい、該ヘテロシクリル
    からなる群より選択され;
    各出現におけるR6Yが、
    （i）H;
    （ii）-（Y1）m-Y2であって、
    ・mが、0または1であり;
    ・Y1が、1～6個のRaによって置換されていてもよいC1～6アルキレンであり;かつ
    ・Y2が、
    （a）1～4個のRbによって置換されていてもよいC3～10シクロアルキル、
    （b）1～4個のRcによって置換されていてもよいC6～10アリール、
    （c）5～10個の環原子を含むヘテロアリールであって、1～4個の環原子が、N、N（H）、N（Rd）、O、およびSからなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロアリール環炭素原子のうちの1つもしくは複数が、1～4個の独立して選択されるRcによって置換されていてもよい、該ヘテロアリール、または
    （d）3～10個の環原子を含むヘテロシクリルであって、1～3個の環原子が、N、N（H）、N（Rd）、およびOからなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロシクリル環炭素原子のうちの1つもしくは複数が、1～4個の独立して選択されるRbによって置換されていてもよい、該ヘテロシクリル
    である、
    該-（Y1）m-Y2;
    （iii）1～6個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～12アルキル;ならびに
    （iv）-（Z1-Z2）p-Z3であって、
    ・各出現におけるZ1が独立して、1～4個のRaによって置換されていてもよいC1～3アルキレンであり;
    ・各出現におけるZ2が独立して、-N（H）-、-N（Rd）-、-O-、または-S-であり;
    ・Z3が、H、または1～4個のRaによって置換されていてもよいC1～7アルキルであり;かつ
    ・pが2～4である、
    該-（Z1-Z2）p-Z3
    からなる群より独立して選択され;
    各出現におけるR7ZおよびR7Aのそれぞれが、
    （i）H;
    （ii）1～6個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～10アルキル;
    （iii）1～4個のRcによって置換されていてもよいC6～10アリール;および
    （iv）1～4個のRbによって置換されていてもよいC3～6シクロアルキル
    からなる群より独立して選択され;
    各出現におけるR8A、R8Z、R9A、およびR9Zのそれぞれが独立して、
    （i）H;または
    （ii）1～6個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～10アルキル
    であり;
    Raの各出現が、
    -OH;-F;-Cl;-Br;-NReRf;C1～4アルコキシ;C1～4ハロアルコキシ;-C（＝O）O（C1～4アルキル）;-C（＝O）（C1～4アルキル）;-C（＝O）OH;-CON（R’）（R’’）;-S（O）1～2（NR’R’’）;-S（O）0～2（C1～4アルキル）;C（＝NH）N（R’）（R’’）;シアノ;および1～4個の独立して選択されるC1～4アルキルによって置換されていてもよいC3～6シクロアルキル
    からなる群より独立して選択され;
    Rbの各出現が、
    C1～6アルキル;C1～4ハロアルキル;-OH;オキソ;-F;-Cl;-Br;-NReRf;C1～4アルコキシ;C1～4ハロアルコキシ;-C（＝O）（C1～4アルキル）;-C（＝O）O（C1～4アルキル）;-C（＝O）OH;-C（＝O）N（R’）（R’’）;-S（O）1～2（NR’R’’）;-S（O）1～2（C1～4アルキル）;シアノ;および1～4個の独立して選択されるC1～4アルキルによって置換されていてもよいC3～6シクロアルキル
    からなる群より独立して選択され;
    Rcの各出現が、
    （i）ハロ;
    （ii）シアノ;
    （iii）C1～10アルキル;
    （iv）1～6個の独立して選択されるRaによって置換されているC1～10アルキル;
    （v）1～3個の独立して選択されるRbによって置換されていてもよいC3～6シクロアルキル;
    （vi）C2～6アルケニル;
    （vii）C2～6アルキニル;
    （viii）C1～4アルコキシ;
    （ix）C1～4ハロアルコキシ;
    （x）1～4個の独立して選択されるC1～4アルキルによって置換されていてもよい-（C0～3アルキレン）-C3～6シクロアルキル;
    （xi）-S（O）1～2（C1～4アルキル）;
    （xii）-NReRf;
    （xiii）-OH;
    （xiv）-S（O）1～2（NR’R’’）;
    （xv）-C1～4チオアルコキシ;
    （xvi）-NO2;
    （xvii）-C（＝O）（C1～4アルキル）;
    （xviii）-C（＝O）O（C1～4アルキル）;
    （xix）-C（＝O）OH;および
    （xx）-C（＝O）N（R’）（R’’）
    からなる群より独立して選択され;
    Rdが、1～3個の独立して選択されるRgによって置換されていてもよいC1～6アルキル;C3～6シクロアルキル;-C（O）（C1～4アルキル）;-C（O）O（C1～4アルキル）;-CON（R’）（R’’）;-S（O）1～2（NR’R’’）;-S（O）1～2（C1～4アルキル）;-OH;およびC1～4アルコキシからなる群より選択され;
    ReおよびRfの各出現が、H;C1～6アルキル;C3～6シクロアルキル;-C（O）（C1～4アルキル）;-C（O）O（C1～4アルキル）;-CON（R’）（R’’）;-S（O）1～2（NR’R’’）;-S（O）1～2（C1～4アルキル）;-OH;およびC1～4アルコキシからなる群より独立して選択されるか;
    または、ReおよびRfが、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって、3～8個の環原子を含む環を形成し、ここで、該環が、（a）HおよびC1～3アルキルより独立して選択される1～2個の置換基によってそれぞれが置換されている、1～7個の環炭素原子と;（b）N（H）、N（Rd）、O、およびSからなる群よりそれぞれ独立して選択される0～3個の環ヘテロ原子（ReおよびRfに結合した窒素原子に加えて）とを含み;
    Rgの各出現が、-OH、-F、NR’R’’、C1～3アルコキシ、-CON（R’）（R’’）、-CONHS（O）2（C1～4アルキル）、および-C（O）OHからなる群より独立して選択され;
    Rhの各出現が、C1～3アルキル、C1～3ハロアルキル、C1～3アルコキシ、C1～3ハロアルコキシ、およびハロからなる群より独立して選択され;
    かつ、
    R’およびR’’の各出現が、HおよびC1～4アルキルからなる群より独立して選択されるか;またはR’およびR’’が、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって、3～8個の環原子を含む環を形成し、ここで、該環が、（a）HおよびC1～3アルキルより独立して選択される1～2個の置換基によってそれぞれが置換されている、1～7個の環炭素原子と;（b）N（H）、N（Rd）、O、およびSからなる群よりそれぞれ独立して選択される0～3個の環ヘテロ原子（R’およびR’’に結合した窒素原子に加えて）とを含み;
    ただし、該化合物が
    Figure 2022514127000298
    でない、
    該化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  2. 式（I-a）:
    Figure 2022514127000299
    またはその薬学的に許容される塩を有する、請求項1記載の化合物。
  3. R1、R2、およびR3のそれぞれがHおよびC（O）R7Aより独立して選択される、請求項1または2記載の化合物。
  4. R7Aの各出現が独立して、1～6個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～10アルキル（例えば、1～6個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～6またはC1～3アルキル;例えば、C1～10またはC1～6またはC1～3非置換アルキル（例えば、CH3））である、請求項1～3のいずれか一項記載の化合物。
  5. R1、R2、およびR3のそれぞれが、HおよびC（O）Meより独立して選択される（例えば、R1、R2、およびR3がそれぞれHであるか、または、R1、R2、およびR3がそれぞれC（O）Meである）、請求項1～4のいずれか一項記載の化合物。
  6. ZがH、NR4ZR5Z、OR6Z、およびOC（O）R7Zより選択される、請求項1～5のいずれか一項記載の化合物。
  7. ZがNR4ZR5Zである、請求項1～6のいずれか一項記載の化合物。
  8. R4ZおよびR5Zのそれぞれが、H、および、1～6個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～10アルキルより独立して選択される、請求項1～7のいずれか一項記載の化合物。
  9. R4ZおよびR5Zのそれぞれが、H、および、1～2個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～6アルキルより独立して選択される、請求項1～8のいずれか一項記載の化合物。
  10. R4ZおよびR5Zのそれぞれが、H、および、1個のRaによって置換されていてもよいC1～3アルキルより独立して選択される、請求項1～9のいずれか一項記載の化合物。
  11. R4ZおよびR5Zのそれぞれが、Hおよび
    Figure 2022514127000300
    より独立して選択される、請求項1～10のいずれか一項記載の化合物。
  12. R4Z上およびR5Z上のRaが、-OH、-NReRf、C1～4アルコキシ、およびC1～4ハロアルコキシより選択される、請求項11記載の化合物。
  13. R4ZおよびR5Zのそれぞれが、Hおよび
    Figure 2022514127000301
    より独立して選択される、請求項12記載の化合物。
  14. R4ZおよびR5Zのうちの1～2個がHである、請求項7～13のいずれか一項記載の化合物。
  15. R4ZおよびR5Zのそれぞれが独立して、H、または非置換C1～10アルキル（例えば、非置換C1～6アルキル、例えば、非置換C1～3アルキル、例えば、メチル）である、請求項8記載の化合物。
  16. ZがOR6Zである、請求項1～6のいずれか一項記載の化合物。
  17. R6Zが、H、および、1～6個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～10アルキルより選択される、請求項1～6および16のいずれか一項記載の化合物。
  18. R6ZがHである、請求項1～17のいずれか一項記載の化合物。
  19. R6Zが、1～6個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～6アルキルである、請求項1～17のいずれか一項記載の化合物。
  20. R6Zが、1～2個（例えば、1個）の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～3アルキルである、請求項1～17および19のいずれか一項記載の化合物。
  21. R6Zが
    Figure 2022514127000302
    である、請求項1～17および19のいずれか一項記載の化合物。
  22. R6Z上のRaが、-OH、-NReRf、C1～4アルコキシ、およびC1～4ハロアルコキシより選択される、請求項21記載の化合物。
  23. R6Zが
    Figure 2022514127000303
    より選択される、請求項19～22のいずれか一項記載の化合物。
  24. ZがOC（O）R7Zである、請求項1～6のいずれか一項記載の化合物。
  25. R7Zが、1～6個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～10アルキルである、請求項1～6および24のいずれか一項記載の化合物。
  26. R7Zが、非置換C1～10アルキル（例えば、メチル、エチル、およびイソプロピル）である、請求項25記載の化合物。
  27. Xが、1～3個のRaによって置換されていてもよいC1～C6アルキルである、請求項1～26のいずれか一項記載の化合物。
  28. Xが、非置換C1～C6（例えば、C1～C3）アルキルである、請求項1～27のいずれか一項記載の化合物。
  29. XがCH3である、請求項1～26のいずれか一項記載の化合物。
  30. XがNR4XR5Xである、請求項1～26のいずれか一項記載の化合物。
  31. R4XおよびR5Xのそれぞれが独立してHまたはC1～6アルキルである、請求項1～26および30のいずれか一項記載の化合物。
  32. YがCO2R6Yである、請求項1～31のいずれか一項記載の化合物。
  33. R6YがHである、請求項1～32のいずれか一項記載の化合物。
  34. R6Yが、1～6個の独立して選択されるRaによって置換されていてもよい（例えば、非置換であるか、または1～2個、例えば1個の独立して選択されるRaによって置換されている）C1～12（例えば、C1～6、C2～6、C2～3）アルキルである、請求項1～33のいずれか一項記載の化合物。
  35. YがCO2HおよびCO2Meより選択される、請求項34記載の化合物。
  36. Yが
    Figure 2022514127000304
    である、請求項34記載の化合物。
  37. Y上のRaが、-OH;-F;-NReRf（例えば、NMe2）;C1～4アルコキシ;およびC1～4ハロアルコキシより選択される（例えば、Yが
    Figure 2022514127000305
    であり得る）、請求項36記載の化合物。
  38. YがCONR4YR5Yである、請求項1～31のいずれか一項記載の化合物。
  39. R4YおよびR5Yのそれぞれが独立して、H、または1～6個（例えば、1～3個もしくは1～2個）の独立して選択されるRaによって置換されていてもよいC1～12アルキル（例えば、C1～6、C1～4）である、請求項1～31および38のいずれか一項記載の化合物。
  40. R4YおよびR5Yのそれぞれが独立して、Hまたは
    Figure 2022514127000306
    である、請求項1～31および38～39のいずれか一項記載の化合物。
  41. R4Y上およびR5Y上のRaが、-OH;-F;-NReRf（例えば、NMe2）;C1～4アルコキシ;およびC1～4ハロアルコキシより選択される、請求項40記載の化合物。
  42. R4YおよびR5Yのそれぞれが独立して、H、
    Figure 2022514127000307
    である、請求項1～31および38～41のいずれか一項記載の化合物。
  43. YがCONH2である、請求項38～42のいずれか一項記載の化合物。
  44. Yが
    Figure 2022514127000308
    である（例えば、Raが、-OH;-F;-NReRf（例えば、NMe2）;C1～4アルコキシ;およびC1～4ハロアルコキシより選択される）、請求項38～42のいずれか一項記載の化合物。
  45. R4YおよびR5Yの一方が-（W1-W2）n-W3であり、かつR4YおよびR5Yの他方が、HおよびC1～3アルキルより選択される、請求項1～31および38のいずれか一項記載の化合物。
  46. nが2または3である、請求項1～31、38、および45のいずれか一項記載の化合物。
  47. W1が各出現において独立して、C2～3アルキレン（例えば、C2アルキレン）である、請求項1～31、38、および45～46のいずれか一項記載の化合物。
  48. W2が各出現において独立して、-N（H）-、-N（Me）-、または-O-である、請求項1～31、38、および45～47のいずれか一項記載の化合物。
  49. W3がHおよびC1～3アルキルより選択される、請求項1～31、38、および45～48のいずれか一項記載の化合物。
  50. R4YおよびR5Yの一方が、
    Figure 2022514127000309
    より選択される、請求項45～49のいずれか一項記載の化合物。
  51. Yが、請求項1に定義される通りの、5個の環原子を含むヘテロアリールである、請求項1～31のいずれか一項記載の化合物。
  52. Yが、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびオキサゾリルより選択され、ここで、前記ヘテロアリール環炭素原子のうちの1つまたは複数が、1～2個の独立して選択されるRcによって置換されていてもよく、かつヘテロアリール環窒素原子のうちの1つがRdによって置換されていてもよい、請求項1～31および請求項51のいずれか一項記載の化合物。
  53. Yが、
    Figure 2022514127000310
    からなる群より選択される（例えば、Raが、-OH、-OMe、および-NMe2より選択され得る）、請求項52記載の化合物。
  54. 各ZxがHである、請求項1～53のいずれか一項記載の化合物。
  55. 各Zxが、それぞれが結合している炭素と一緒になって、C＝Oを形成する、請求項1～53のいずれか一項記載の化合物。
  56. Xが、1～3個のRaによって置換されていてもよいC1～C6アルキルであり、かつYがCO2R6Yである、請求項1記載の化合物。
  57. R6Yが、請求項33～37のいずれか一項に定義される通りである、請求項56記載の化合物。
  58. Xが、1～3個のRaによって置換されていてもよいC1～C6アルキルであり、かつYがC（O）NR4YR5Yである、請求項1記載の化合物。
  59. R4YおよびR5Yが、請求項39～44のいずれか一項に定義される通りである、請求項58記載の化合物。
  60. R4YおよびR5Yが、請求項45～50のいずれか一項に定義される通りである、請求項58記載の化合物。
  61. Xが、1～3個のRaによって置換されていてもよいC1～C6アルキルであり、かつ
    Yが、5個の環原子を含むヘテロアリールであり、ここで、1～4個の環原子が、N、N（H）、N（Rd）、O、およびSからなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロアリール環炭素原子のうちの1つまたは複数が、1～2個の独立して選択されるRcによって置換されていてもよい、
    請求項1記載の化合物。
  62. Yが請求項52または53に定義される通りである、請求項61記載の化合物。
  63. XがNR4XR5Xであり、かつYがCO2R6である、請求項1記載の化合物。
  64. R6Yが、請求項33～37のいずれか一項に定義される通りである、請求項63記載の化合物。
  65. XがNR4XR5Xであり、かつYがC（O）NR4YR5Yである、請求項1記載の化合物。
  66. R4YおよびR5Yが、請求項39～44のいずれか一項に定義される通りである、請求項65記載の化合物。
  67. R4YおよびR5Yが、請求項45～50のいずれか一項に定義される通りである、請求項65記載の化合物。
  68. XがNR4XR5Xであり、かつ
    Yが、5個の環原子を含むヘテロアリールであり、ここで、1～4個の環原子が、N、N（H）、N（Rd）、O、およびSからなる群よりそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子であり、かつヘテロアリール環炭素原子のうちの1つまたは複数が、1～2個の独立して選択されるRcによって置換されていてもよい、
    請求項1記載の化合物。
  69. Yが請求項52または53に定義される通りである、請求項68記載の化合物。
  70. R1、R2、およびR3が、請求項3～5のいずれか一項に定義される通りである、請求項56～69のいずれか一項記載の化合物。
  71. 各Zxが請求項54に定義される通りである、請求項56～70のいずれか一項記載の化合物。
  72. Zが、請求項6～15のいずれか一項に定義される通りである、請求項56～71のいずれか一項記載の化合物。
  73. Zが、請求項16～23のいずれか一項に定義される通りである、請求項56～71のいずれか一項記載の化合物。
  74. Zが、請求項19～23のいずれか一項に定義される通りである、請求項56～71のいずれか一項記載の化合物。
  75. Zが、請求項24～26のいずれか一項に定義される通りである、請求項56～71のいずれか一項記載の化合物。
  76. Figure 2022514127000311
    Figure 2022514127000312
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    またはその薬学的に許容される塩より選択される、請求項1記載の化合物。
  77. 請求項1～76のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
  78. 以下の工程を含む、眼の角膜に治療を施すための方法:
    それを必要とする対象の該角膜に、請求項1～76のいずれか一項記載の化合物または請求項77記載の薬学的組成物を投与する工程;および
    該角膜に電磁放射線を照射し、それによって該角膜において架橋結合を生じさせる工程。
  79. 1つまたは複数の角膜拡張性障害（corneal ectatic disorder）を治療するために使用される、請求項78記載の方法。
  80. 前記1つまたは複数の角膜拡張性障害が、円錐角膜、球状角膜、ペルーシド角膜辺縁変性（pellucid marginal degeneration）、術後拡張症（post-operative ectasia）、およびテリエン周辺角膜変性からなる群より選択される、請求項79記載の方法。
  81. 前記角膜拡張性障害が円錐角膜（例えば、進行性円錐角膜）である、請求項80記載の方法。
  82. 前記角膜拡張性障害が術後拡張症（例えば、LASIK後拡張症（post-LASIK ectasia））である、請求項80記載の方法。
  83. 近視、遠視、乱視、不正乱視、および老視からなる群より選択される視覚状態を治療するために使用される、請求項78記載の方法。
  84. 前記化合物または前記組成物が前記角膜に直接投与される（すなわち、角膜上皮を除去することなく）、請求項78～83のいずれか一項記載の方法。
  85. 前記電磁放射線が紫外線（例えば、UV-A光）を含む、請求項78～84のいずれか一項記載の方法。
  86. 前記電磁放射線がレーザー放射線である、請求項78～84のいずれか一項記載の方法。
  87. 放射線の持続時間が1～60分である、請求項85または86記載の方法。
  88. 前記放射線が350～550nm（例えば、360～370nm）の波長を有する、請求項85または86記載の方法。
  89. 前記電磁放射線の放射照度が0.1～100mW/cm2である、請求項85～88のいずれか一項記載の方法。
  90. 前記角膜に追加の架橋剤を投与する工程をさらに含む、請求項78～89のいずれか一項記載の方法。
  91. 前記追加の架橋剤が、リボフラビン、2,3-ブタンジオン、葉酸、キノキサリン、キノリン、ジブカイン、メトトレキセート、メナジオン、およびベルテポルフィン、ならびにそれらの誘導体からなる群より選択される、請求項90記載の方法。
  92. 前記対象の角膜に、前記架橋剤とは異なる1つまたは複数の添加物質を投与する工程をさらに含む、請求項88～91のいずれか一項記載の方法。
  93. 前記添加物質が、鉄、銅、マンガン、クロム、バナジウム、アルミニウム、コバルト、水銀、カドミウム、ニッケル、ヒ素、2,3-ブタンジオン、および葉酸からなる群より選択される、請求項92記載の方法。
  94. 炎症、白内障、または水晶体障害のための追加の眼科治療剤を前記対象に投与する工程をさらに含む、請求項88～93のいずれか一項記載の方法。
  95. 選択された濃度の酸素を眼に適用する工程をさらに含み、該選択された濃度が、大気中の酸素の濃度よりも高い、請求項88～94のいずれか一項記載の方法。
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