CN114072149A - 用于眼部治疗的化合物和组合物 - Google Patents

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Abstract

本公开的特征在于响应于暴露于电磁辐射而在角膜中产生交联的化学实体(例如，化合物或化合物的药学上可接受的盐和/或水合物和/或前药)。本公开的特征还在于包含该化学实体的组合物以及其他使用和制备其的方法。该化学实体可用于例如治疗患有疾病、病症或病状的对象(例如人)，在所述疾病、病症或病状中，角膜的异常形状(例如，角膜变薄，例如，双侧角膜变薄，例如，中央、旁中央或周边角膜的双侧变薄；或角膜变陡(例如，隆起))导致疾病、病症或病状的病理和/或症状和/或进展。此类疾病、病症或病状的非限制性实例包括：(i)角膜扩张性疾病；(ii)视力状况；(iii)是任何上述或任何本文所述的疾病、病症或病状后遗的或与其并存的疾病、病症或病状。此类疾病、病症或病状的更具体的非限制性实例包括圆锥角膜，角膜球，透明边缘变性，角膜扩张(例如术后扩张，例如LASIK术后扩张)，特林(Terrien)边缘变性，近视，远视，散光，不规则散光和老视。

Description

用于眼部治疗的化合物和组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年12月4日提交的美国临时申请系列号62/775,305的权益，该申请通过引用全文纳入本文。
技术领域
本公开的特征在于响应于暴露于电磁辐射而在角膜中产生交联的化学实体(例如，化合物或化合物的药学上可接受的盐和/或水合物和/或前药)。本公开的特征还在于包含该化学实体的组合物以及其他使用和制备其的方法。该化学实体可用于例如治疗患有疾病、病症或病状的对象(例如人)，其中角膜的异常形状(例如，角膜变薄，例如，双侧角膜变薄，例如，中央、旁中央或周边角膜的双侧变薄；或角膜变陡(例如，隆起))导致疾病、病症或病状的病理和/或症状和/或进展。此类疾病、病症或病状的非限制性实例包括：(i)角膜扩张性疾病(corneal ectatic disorders)；(ii)视力状况；(iii)是上述任何一项或本文公开的任何一项后遗的或与其并存的疾病、病症或病状。此类疾病、病症或病状的更具体的非限制性实例包括圆锥角膜，角膜球，透明边缘变性，角膜扩张(例如术后扩张，例如LASIK术后扩张)，特林(Terrien)边缘变性，近视，远视，散光，不规则散光和老视。
背景技术
各种眼部疾病，例如近视、圆锥角膜和远视，都涉及角膜的异常形状。例如，激光辅助原位角膜磨镶术(LASIK)是重塑角膜的多种矫正治疗方法之一，从而使穿过角膜的光线正确聚焦到位于眼睛后部的视网膜上。解决角膜异常形状的特定治疗的成功取决于应用治疗后角膜结构变化的稳定性。
尽管治疗最初可以实现期望的角膜重塑，但是如果在实现期望的重塑后角膜内的胶原原纤维继续改变，则重塑角膜的期望效果可能至少部分地减弱或逆转。例如，由于LASIK手术导致角膜变薄和变弱，可能会发生称为LASIK术后扩张的并发症。在LASIK术后扩张中，角膜逐渐变陡(隆起)。为了在重塑后加强和稳定角膜的结构，一些治疗也可以在角膜组织中引发交联。例如，将光敏剂(例如核黄素)作为交联剂应用于角膜。一旦交联剂被施加于角膜，交联剂被光源(例如紫外(UV)光)激活，使交联剂吸收足够的能量，从而在角膜内释放游离氧自由基(例如单线态氧)和/或其他自由基。一旦释放，自由基在角膜胶原原纤维之间形成共价键，从而使角膜胶原原纤维交联并加强和稳定角膜结构。
由于由交联剂引起有利的结构变化，交联剂可以作为一些治疗的主要方面来应用。例如，可以应用交联剂来治疗圆锥角膜。交联治疗也可用于诱导角膜屈光变化，以矫正近视、远视、散光、不规则散光、老视等疾病。
2011年3月18日提交的美国专利申请公开第2011/0237999号，2012年4月3日提交的美国专利申请公开第2012/0215155号，2014年5月19日提交的美国专利申请第2014/0343480号，2012年10月31日提交的美国专利申请第2013/0060187号，2011年4月13日提交的国际专利申请公开第2011/130356号，2015年2月26日提交的国际专利申请公开第2015/130944号和2015年12月2日提交的国际专利申请第2016/090016号描述了在治疗眼部疾病中，可以在去除或不去除角膜上皮细胞的情况下，在眼角膜中产生交联活性的体系和组合物(例如，核黄素或磷酸核黄素滴眼液)，所述眼部疾病例如，圆锥角膜(例如进行性圆锥角膜)或者屈光手术后的角膜扩张。
Figure BDA0003194554650000021
VISCOUS(核黄素5′-磷酸的20％葡聚糖滴眼液)0.146％和
Figure BDA0003194554650000022
(核黄素5′-磷酸滴眼液)0.146％是适用于KXLTM体系的光增强剂，其用于角膜胶原交联以治疗进行性圆锥角膜。
发明内容
本公开的特征在于响应于暴露于电磁辐射而在角膜中产生交联的化学实体(例如，化合物或化合物的药学上可接受的盐和/或水合物和/或前药)。本公开的特征还在于包含该化学实体的组合物以及其他使用和制备其的方法。该化学实体可用于例如治疗患有疾病、病症或病状的对象(例如人)，其中角膜的异常形状(例如，角膜变薄，例如，双侧角膜变薄，例如，中央、旁中央或周边角膜的双侧变薄；或角膜变陡(例如，隆起))导致疾病、病症或病状的病理和/或症状和/或进展。此类疾病、病症或病状的非限制性实例包括：(i)角膜扩张性疾病；(ii)视力状况；(iii)是上述任何一项或本文公开的任何一项后遗的或与其并存的疾病、病症或病状。此类疾病、病症或病状的更具体的非限制性实例包括圆锥角膜，角膜球，透明边缘变性，角膜扩张(例如术后扩张，例如LASIK术后扩张)，特林(Terrien)边缘变性，近视，远视，散光，不规则散光和老视。
一方面，特征化学实体包括式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003194554650000031
其中R1，R2，R3，X，Y，Z和ZX可以如本文任何地方所定义。
一方面，药物组合物的特征在于包括本文所述的化学实体(例如，本文一般或具体描述的化合物或其药学上可接受的盐，或者包含其的组合物)和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
一方面，在角膜中产生交联的方法的特征在于包括使角膜与本文所述的化学实体(例如本文一般或具体描述的化合物或其药学上可接受的盐，或者包含其的组合物)接触；以及对角膜施加电磁辐射。所述方法可以包括例如对患有疾病、病症或病状的对象(例如人)的眼角膜施用化学实体，在所述疾病、病症或病状中，角膜的异常形状(例如，角膜变薄，例如，双侧角膜变薄，例如，中央、旁中央或周边角膜的双侧变薄；或角膜变陡(例如，隆起))导致疾病、病症或病状的病理和/或症状和/或进展(例如，圆锥角膜，角膜球，透明边缘变性，角膜扩张(例如术后扩张，例如LASIK术后扩张)，特林(Terrien)边缘变性，近视，远视，散光，不规则散光和老视)；以及对角膜施加电磁辐射。方法可以包括但不限于为角膜提供屈光矫正(例如，通过赋予机械刚度)以及加强和稳定角膜的结构。
在另一方面，治疗疾病、病症或病状的方法的特征在于，其中角膜的异常形状(例如，角膜变薄，例如，双侧角膜变薄，例如，中央、旁中央或周边角膜的双侧变薄；或角膜变陡(例如，隆起))导致疾病、病症或病状的病理和/或症状和/或进展。所述方法包括以有效治疗疾病、病症或病状的量给予本文所述的化学实体(例如，本文一般或具体描述的化合物，其药学上可接受的盐或包含其的组合物)。
在另一方面，治疗疾病、病症或病状的方法的特征在于，其中角膜的异常形状(例如，角膜变薄，例如，双侧角膜变薄，例如，中央、旁中央或周边角膜的双侧变薄；或角膜变陡(例如，隆起))导致疾病、病症或病状的病理和/或症状和/或进展。该方法包括向需要这种治疗的对象眼角膜给予有效量的本文所述的化学实体(例如，本文一般或具体描述的化合物，其药学上可接受的盐或包含其的组合物)；以及对角膜施加电磁辐射。
这种疾病、病症和病状的非限制性实例是角膜扩张性疾病。在某些实施方式中，角膜扩张性疾病是圆锥角膜。在某些实施方式中，角膜扩张性疾病是角膜球。在某些实施方式中，角膜扩张性疾病是透明边缘变性。在某些实施方式中，角膜扩张性疾病是角膜扩张(例如，术后扩张，例如LASIK术后扩张)。在某些实施方式中，角膜扩张性疾病是特林(Terrien)边缘变性。
此类疾病、病症和病状的另一个非限制性实例是视力状况。在某些实施方式中，视力状况是近视。在某些实施方式中，视力状况是远视。在某些实施方式中，视力状况是近视。在某些实施方式中，视力状况是远视。在某些实施方式中，视力状况是散光。在某些实施方式中，视力状况是不规则散光。在某些实施方式中，视力状况是老视。
实施方式可包括以下有利特性中的一项或多项。
在一些实施方式中，本文所述的化学实体和组合物可以在无需事先去除角膜上皮细胞的情况下应用于角膜，从而提高患者的舒适度。
在一些实施方式中，本文所述的化学实体和组合物可以使用相对短的电磁辐射持续时间在角膜中进行交联。
其他实施方式包括在具体实施方式和/或权利要求中描述的内容。
其它定义
为了促进对本文阐述的公开的理解，下面定义了多个其他术语。通常，本文所用的命名法和本文所述的有机化学、药物化学和药理学的实验室程序是本领域众所周知的和常用的。除非另外定义，否则，本文中所使用的所有技术和科学术语都具有本文所属领域普通技术人员通常所理解的含义。整个说明书中提到的每篇专利、申请、公开的申请和其他出版物以及所附的附录均通过引用全文并入本文。
如本文所用，就制剂、组合物或成分而言，术语“可接受的”是指对所治疗的对象的总体健康没有持续的有害影响。
如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指足够量的化学实体(例如，本文一般或具体描述的化合物，其药学上可接受的盐或包含其的组合物)被给予，将在某种程度上缓解所治疗疾病或病症的一种或多种症状。结果包括减少和/或减轻疾病的体征、症状、或疾病原因，或生物系统的任何其他所需改变。例如，用于治疗用途的“有效量”是提供临床上显著减轻疾病症状所需的包含本文公开的化合物的组合物的量。在任何个别情况下，都可以使用任何适当的技术(例如剂量递增研究)来确定适当的“有效”量。
术语“赋形剂”或“药学上可接受的赋形剂”是指药学上可接受的材料、组合物或载剂，例如液体或固体填充剂、稀释剂、载体、溶剂或包封材料。在一个实施方式中，各组分是“药学上可接受的”的意思是其能与药物制剂的其他成分相容，并且适用于与人和动物的组织或器官接触而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应、免疫原性或其他问题或并发症，并且与合理的获益/风险比相称。例如，参见《雷明顿药学科学与实践》(Remington：The Scienceand Practice of Pharmacy)，第21版；Lippincott Williams&Wilkins：宾夕法尼亚州费城，2005；《药物赋形剂手册》(Handbook of Pharmaceutical Excipients)，第6版；Rowe等编，药学出版社和美国药学会(The Pharmaceutical Press and the AmericanPharmaceutical Association)：2009；《药物添加剂手册》(Handbook of PharmaceuticalAdditives)，第3版，Ash和Ash编著，高尔出版公司(Gower Publishing Company)：2007；《药物预制剂和制剂》(Pharmaceutical Preformulation and Formulation)，第2版，Gibson编，CRC出版有限公司(CRC Press LLC)：佛罗里达州博卡拉顿，2009。
术语“药学上可接受的盐”是指化合物的制剂，其不会对其施用的生物体造成明显的刺激并且不会消除该化合物的生物学活性和特性。在某些情况下，药学上可接受的盐是通过使本文所述的化合物与酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等反应获得的。在某些情况下，药学上可接受的盐通过使本文所述的具有酸性基团的化合物与碱反应形成盐而获得，所述盐例如铵盐，碱金属盐(例如钠盐或钾盐)，碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)，有机碱(例如二环己胺，N-甲基-D-葡萄糖胺，三(羟甲基)甲胺)的盐，以及与氨基酸(例如精氨酸，赖氨酸等)形成的盐，或通过先前确定的其他方法而获得。对药理学上可接受的盐没有具体限制，只要其可以用于药物即可。本文描述的化合物与碱形成的盐的实例包括以下：与无机碱如钠、钾、镁、钙和铝形成的盐；与有机碱如甲胺、乙胺和乙醇胺形成的盐；与碱性氨基酸如赖氨酸和鸟氨酸形成的盐；以及铵盐。所述盐可以是酸加成盐，其具体示例为与以下的酸形成的酸加成盐：无机酸，例如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，硝酸和磷酸：有机酸，例如甲酸，乙酸，丙酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，富马酸，马来酸，乳酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，甲磺酸和乙磺酸；酸性氨基酸，例如天冬氨酸和谷氨酸。
术语“药物组合物”是指本文所述的化合物与其他化学组分(本文统称为“赋形剂”)的混合物，所述化学组分例如为载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂和/或增稠剂。药物组合物促进化合物向生物体的给药。本领域存在多种给予化合物的技术，包括但不限于直肠、口服、静脉内、气雾剂、肠胃外、眼、肺和局部给予。
术语“对象”可以指动物，包括但不限于灵长类动物(例如人)、猴、牛、猪、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠或小鼠。术语“对象”和“患者”在本文中可互换使用，例如指哺乳动物对象，例如人。
在治疗疾病、病症或病状的上下文中，术语“治疗”旨在包括减轻或消除疾病、病症或病状或与疾病、病症或状况有关的一种或多种症状；或减慢疾病、病症或病状或其一种或多种症状的进展、扩散或恶化。
术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
术语“烷基”是指可以是直链或支链的烃链，其包含指示数目的碳原子。例如，C1-10表示该基团中可以具有1至10(包括1和10)个碳原子。非限制性示例包括甲基、乙基、异丙基、叔丁基、正己基。
术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被独立选择的卤素替代的烷基。
术语“烷氧基”是指-O-烷基(例如，-OCH3)。
术语“卤代烷氧基”是指-O-卤代烷基(例如，-OCF3)。
术语“亚烷基”是指支链或非支链二价烷基(例如，-CH2-)。
术语“亚芳基”等是指环体系的二价形式，此处为二价芳基。
术语“烯基”是指可以是具有一个或多个碳-碳双键的直链或支链的烃链。烯基部分包含指示数目的碳原子。例如，C2-6表示该基团中可以具有2至6(包括2和6)个碳原子。
术语“炔基”是指可以是具有一个或多个碳-碳三键的直链或支链的烃链。炔基部分包含指示数目的碳原子。例如，C2-6表示该基团中可以具有2至6(包括2和6)个碳原子。
术语“芳基”是指6-碳单环，10-碳双环或14-碳三环芳族环体系，其中每个环的0、1、2、3或4个原子可被取代基取代，并且其中包含单环基的环是芳族的，并且其中包含双环或三环基的稠合环中的至少一个是芳族的，例如四氢萘基。芳基的实例还包括苯基、萘基等。
本文所用的术语“环烷基”包括具有3至10个碳，优选3至8个碳，更优选3至6个碳的饱和环烃基，其中环烷基可以任选地被取代。优选的环烷基包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基。
术语“杂芳基”是指芳族5-8元单环，8-12元双环或11-14元三环体系，如果是单环则具有1-3个杂原子，如果是双环则具有1-6个杂原子，或者如果是三环则具有1-9个杂原子，所述杂原子选自O，N或S(例如，碳原子和分别对应单环、双环或三环的1-3、1-6或1-9个N，O或S的杂原子)，其中每个环的0、1、2、3或4个原子可以被取代基取代，并且其中包含单环基的环是芳族的，并且其中包含双环或三环基的稠合环中的至少一个是芳族的，但不必一定是含有杂原子的环，例如四氢异喹啉基。示例性杂芳基体系衍生自但不限于以下环体系：吡咯，呋喃，噻吩，咪唑，吡唑，噁唑(＝[1，3]噁唑)，异噁唑(＝[1，2]噁唑)，噻唑(＝[1，3]噻唑)，异噻唑(＝[1，2]噻唑)，[1，2，3]三唑，[1，2，4]三唑，[1，2，4]噁二唑，[1，3，4]噁二唑，[1，2，4]噻二唑，[1，3，4]噻二唑，四唑，吡啶，哒嗪，嘧啶，吡嗪，[1，2，3]三嗪，[1，2，4]三嗪，[1，3，5]三嗪，吲哚，异吲哚，苯并呋喃，苯并噻吩[1，3]苯并噁唑，[1，3]苯并噻唑，苯并咪唑，吲唑，喹啉，异喹啉，噌啉，喹唑啉，喹喔啉，酞嗪，各种二氮杂萘(naphthyridine)，例如[1，8]二氮杂萘，各种噻吩并吡啶，例如噻吩[2，3-b]吡啶，和嘌呤。
术语“杂环基”是指非芳族的5-8元单环，8-12元双环或11-14元三环体系，如果是单环则具有1-3个杂原子，如果是双环则具有1-6个杂原子，或者如果是三环则具有1-9个杂原子，所述杂原子选自O，N或S(例如碳原子和分别对应单环、双环或三环的1-3、1-6或1-9个N，O或S的杂原子)，其中每个环的0、1、2或3个原子可以被取代基取代。杂环基的实例包括哌嗪基，吡咯烷基，二噁烷基，吗啉基，四氢呋喃基等。
文中所用的术语“杂环烯基”是指具有3-16个环原子的部分不饱和环体系(例如5-8元单环，8-12元双环或11-14元三环体系)，如果是单环则具有1-3个杂原子，如果是双环则具有1-6个杂原子，或者如果是三环或多环则具有1-9个杂原子)，所述杂原子选自O，N或S(例如，碳原子和分别对应单环、双环或三环的1-3、1-6或1-9个N，O或S的杂原子)，其中每个环的0、1、2或3个原子可以被取代基取代。杂环烯基的实例包括但不限于咪唑啉基、四氢吡啶基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢吡咯基。
如本文所用，当环被描述为“部分不饱和”时，意味着所述环具有一个或多个额外的不饱和度(除了归因于环本身的不饱和度外另外具有的；例如，构成环的原子之间的一个或多个双键或三键)，前提是该环不是芳族的。这种环的实例包括：环戊烯、环己烯、环庚烯、二氢吡啶、四氢吡啶、二氢吡咯、二氢呋喃、二氢噻吩等。
另外，构成本发明实施方式的化合物的原子旨在包括所述原子的所有同位素形式。本文所用的同位素包括具有相同原子序数但质量数不同的那些原子。作为一般示例而非限制，氢的同位素包括氚和氘，碳的同位素包括13C和14C。
本发明的一个或多个实施方式的细节在下面的描述和所附的附录中阐明，该附录明确地被认为是本公开的一部分。根据权利要求书，其他特征和优点也将显而易见。
发明详述
式(I)的化合物
一方面，本公开的特征在于式(I)的化合物：
Figure BDA0003194554650000101
或其药学上可接受的盐；
其中：
X选自H，NR4XR5X和任选地被1-3个Ra取代的C1-C6烷基；
Y选自下组：
(i)CO2R6Y；
(ii)C(O)NR4YR5Y；
(iii)包含5-6个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S，并且其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1-2个独立选择的Rc取代；和
(iv)包含5-6个环原子的杂环烯基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S，并且其中一个或多个杂环烯基环碳原子任选地被1-2个独立选择的Rb取代；
Z选自下组：
(viii)H，
(ix)C1-6烷基，
(x)NR4ZR5Z，
(xi)OR6Z，
(xii)OC(O)R7Z，
(xiii)OP(O)OR8ZOR9Z，和
(xiv)；包含4-10个环原子的杂环基，其中1-3个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)和O，并且其中一个或多个杂环基环碳原子任选地被1-4个独立选择的Rh取代；
各ZX是H；或者各ZX与其各自连接的碳一起形成C＝O；
R1、R2和R3各自独立地选自R6A、C(O)R7A和P(O)OR8AOR9A；
R4X和R5X各自独立地选自：H，C1-6烷基；C3-6环烷基；-C(O)(C1-4烷基)；-C(O)O(C1-4烷基)；-CON(R’)(R”)；-S(O)1-2(NR’R”)；-S(O)1-2(C1-4烷基)；-OH；和C1-4烷氧基；
R4Y和R5Y各自独立地选自下组：
(i)H；
(ii)C1-12烷基，其任选地被1-6个Ra取代；
(iii)包含5-10个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S，并且其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1-4个独立选择的Rh取代；
(iv)-(W1-W2)n-W3，其中：
·每次出现时，W1独立地为C1-3亚烷基，其任选地被1-4个Ra取代；
·每次出现时，W2独立地为-N(H)-、-N(Rd)-、-O-或-S-；
·W3是H或C1-7烷基，其任选地被1-4个Ra取代；和
·n是2-4；
或者
(v)R4Y和R5Y与它们各自连接的氮原子一起形成包含3-8个环原子的环，其中所述环包含：(a)1-7个环碳原子，每个环碳原子被1-2个独立选自H和C1-3烷基的取代基取代；(b)0-3个环杂原子(除与R4Y和R5Y连接的氮原子以外的环杂原子)，其各自独立地选自N(H)、N(Rd)、O和S；
R4Z和R5Z各自独立地选自下组：
(i)H；
(ii)C1-10烷基，其任选地被1-6个独立选择的Ra取代；
(iii)C3-6环烷基；
(iv)-C(O)(C1-4烷基)；
(v)-C(O)O(C1-4烷基)；
(vi)-CON(R’)(R”)；
(vii)-S(O)1-2(NR’R”)；
(viii)-S(O)1-2(C1-4烷基)；
(ix)-OH；
(x)C1-4烷氧基；和
(xi)-(Q1-Q2)q-Q3，其中：
·每次出现时，Q1独立地为C1-3亚烷基，其任选地被1-4个Ra取代；
·每次出现时，Q2独立地为-N(H)-、-N(Rd)-、-O-或-S-；
·Q3是H或C1-7烷基，其任选地被1-4个Ra取代；和
·q是2-4；
每次出现时，R6A独立地选自下组：
(i)H；和
(ii)C1-10烷基，任选地被1-6个独立选择的Ra取代；
R6Z独立选自下组：
(i)H；
(ii)C1-10烷基，任选地被1-6个独立选择的Ra取代；
(iii)-(C0-2亚烷基)-(C6-10芳基)，其中C6-10芳基任选地被1-2个独立选择的Rh取代；
(iv)-(C0-2亚烷基)-(杂芳基)，其中杂芳基包含5-10个环原子，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(C1-3烷基)、O和S，并且其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1-4个独立选择的Rh取代；
(v)-(C1-2亚烷基)-C(＝O)NH-(C1-3亚烷基)-R6Z’，和
(vi)-(T1-T2)t-T3，其中：
·每次出现时，T1独立地为C1-3亚烷基，其任选地被1-4个Ra取代；
·每次出现时，T2独立地为-N(H)-、-N(Rd)-、-O-或-S-；
·T3是H或C1-7烷基，其任选地被1-4个Ra取代；和
·t是2-4；
R6Z’选自下组：
C(＝O)OH，N(C1-4烷基)2，NH2，NH(C1-4烷基)，和包含3-10个环原子的杂环基，其中1-3个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)和O，并且其中一个或多个杂环基环碳原子任选地被1-4个独立选择的C1-3烷基取代；
每次出现时，R6Y独立地选自下组：
(i)H；
(ii)-(Y1)m-Y2，其中：
·m是0或1；
·Y1是C1-6亚烷基，其任选地被1-6个Ra取代；和
·Y2是：
(a)C3-10环烷基，其任选地被1-4个Rb取代，
(b)C6-10芳基，其任选地被1-4个Rc取代；
(c)包含5-10个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S，并且其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1-4个独立选择的Rc取代，或者
(d)包含3-10个环原子的杂环基，其中1-3个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)和O，并且其中一个或多个杂环基环碳原子任选地被1-4个独立选择的Rb取代；
(iii)C1-12烷基，任选地被1-6个独立选择的Ra取代；
(iv)-(Z1-Z2)p-Z3，其中：
·每次出现时，Z1独立地为C1-3亚烷基，其任选地被1-4个Ra取代；
·每次出现时，Z2独立地为-N(H)-、-N(Rd)-、-O-或-S-；
·Z3是H或C1-7烷基，其任选地被1-4个Ra取代；和
·p是2-4；
每次出现时，R7Z和R7A各自独立地选自下组：
(i)H；
(ii)C1-10烷基，任选地被1-6个独立选择的Ra取代；
(iii)C6-10芳基，其任选地被1-4个Rc取代；和
(iv)C3-6环烷基，其任选地被1-4个Rb取代；
每次出现时，R8A、R8Z、R9A和R9Z各自独立地为
(i)H；或
(ii)C1-10烷基，任选地被1-6个独立选择的Ra取代；
每次出现的Ra独立地选自下组：-OH；-F；-Cl；-Br；-NReRf；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；-C(＝O)O(C1-4烷基)；-C(＝O)(C1-4烷基)；-C(＝O)OH；-CON(R’)(R”)；-S(O)1-2(NR’R”)；-S(O)0-2(C1-4烷基)；C(＝NH)N(R’)(R”)；氰基；和C3-6环烷基，其任选地被1-4个独立选择的C1-4烷基取代；
每次出现的Rb独立地选自下组：C1-6烷基；C1-4卤代烷基；-OH；氧代；-F；-Cl；-Br；-NReRf；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；-C(＝O)(C1-4烷基)；-C(＝O)O(C1-4烷基)；-C(＝O)OH；-C(＝O)N(R’)(R”)；-S(O)1-2(NR’R”)；-S(O)1-2(C1-4烷基)；氰基；和C3-6环烷基，其任选地被1-4个独立选择的C1-4烷基取代；
每次出现的Rc独立地选自下组：
(i)卤素；
(ii)氰基；
(iii)C1-10烷基；
(iv)被1-6个独立选择的Ra取代的C1-10烷基；
(v)任选地被1-3个独立选择的Rb取代的C3-6环烷基；
(vi)C2-6烯基；
(vii)C2-6炔基；
(viii)C1-4烷氧基；
(ix)C1-4卤代烷氧基；
(x)任选地被1-4个独立选择的C1-4烷基取代的-(C0-3亚烷基)-C3-6环烷基；
(xi)-S(O)1-2(C1-4烷基)；
(xii)-NReRf；
(xiii)-OH；
(xiv)-S(O)1-2(NR’R”)；
(xv)-C1-4硫代烷氧基；
(xvi)-NO2；
(xvii)-C(＝O)(C1-4烷基)；
(xviii)-C(＝O)O(C1-4烷基)；
(xix)-C(＝O)OH；和
(xx)-C(＝O)N(R’)(R”)；
Rd选自下组：任选地被1-3个独立选择的Rg取代的C1-6烷基；C3-6环烷基；-C(O)(C1-4烷基)；-C(O)O(C1-4烷基)；-CON(R’)(R”)；-S(O)1-2(NR'R'’)；-S(O)1-2(C1-4烷基)；-OH；和C1-4烷氧基；
每次出现的Re和Rf独立地选自下组：H；C1-6烷基；C3-6环烷基；-C(O)(C1-4烷基)；-C(O)O(C1-4烷基)；-CON(R’)(R”)；-S(O)1-2(NR’R”)；-S(O)1-2(C1-4烷基)；-OH；和C1-4烷氧基；
或者，Re和Rf与它们各自连接的氮原子一起形成包含3-8个环原子的环，其中所述环包含：(a)1-7个环碳原子，每个环碳原子被1-2个独立选自H和C1-3烷基的取代基取代；(b)0-3个环杂原子(除与Re和Rf连接的氮原子以外的环杂原子)，其各自独立地选自N(H)、N(Rd)、O和S；
每次出现的Rg独立地选自下组：-OH，-F，NR'R”，C1-3烷氧基，-CON(R’)(R”)，-CONHS(O)2(C1-4烷基)和-C(O)OH；
每次出现的Rh独立地选自下组：C1-3烷基，C1-3卤代烷基，C1-3烷氧基，C1-3卤代烷氧基和卤素；
以及
每次出现的R’和R”独立地选自下组：H和C1-4烷基；或者R’和R”与它们各自连接的氮原子一起形成包含3-8个环原子的环，其中所述环包含：(a)1-7个环碳原子，每个环碳原子被1-2个独立地选自H和C1-3烷基的取代基取代；和(b)0-3个环杂原子(除了与R’和R”相连的氮原子外的环杂原子)，其各自独立地选自N(H)、N(Rd)、O和S。
在一些实施方式中，所述化合物不是以下中的一种或多种：
Figure BDA0003194554650000161
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，所述化合物不是以下中的一种或多种：
Figure BDA0003194554650000171
Figure BDA0003194554650000172
或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本文提供式(I)的化合物：
Figure BDA0003194554650000173
或其药学上可接受的盐；
其中：
X选自H，NR4XR5X和任选地被1-3个Ra取代的C1-C6烷基；
Y选自下组：
(i)CO2R6Y；
(ii)C(O)NR4YR5Y；和
(iii)包含5个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S，并且其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1-2个独立选择的Rc取代；
Z选自H、C1-6烷基、NR4ZR5Z、OR6Z、OC(O)RZZ和OP(O)OR8ZOR9Z；
各ZX是H；或者各ZX与其各自连接的碳一起形成C＝O；
R1、R2和R3各自独立地选自R6A、C(O)R7A和P(O)OR8AOR9A；
R4X和R5X各自独立地选自下组：H，C1-6烷基；C3-6环烷基；-C(O)(C1-4烷基)；-C(O)O(C1-4烷基)；-CON(R’)(R”)；-S(O)1-2(NR’R”)；-S(O)1-2(C1-4烷基)；-OH；和C1-4烷氧基；
R4Y和R5Y各自独立地选自下组：
(i)H；
(ii)C1-12烷基，其任选地被1-6个Ra取代；
(iii)-(W1-W2)n-W3，其中：
·每次出现时W1独立地为C1-3亚烷基，其任选地被1-4个Ra取代；
·每次出现时W2独立地为-N(H)-、-N(Rd)-、-O-或-S-；
·W3是H或C1-7烷基，其任选地被1-4个Ra取代；和
·n是2-4；
或者
(iv)R4Y和R5Y与它们各自连接的氮原子一起形成包含3-8个环原子的环，其中所述环包含：(a)1-7个环碳原子，每个环碳原子被1-2个独立选自H和C1-3烷基的取代基取代；(b)0-3个环杂原子(除与R4Y和R5Y连接的氮原子以外的环杂原子)，其各自独立地选自N(H)、N(Rd)、O和S；
R4Z和R5Z各自独立地选自下组：
(i)H；
(ii)C1-10烷基，其任选地被1-6个独立选择的Ra取代；
(iii)C3-6环烷基；
(iv)-C(O)(C1-4烷基)；
(v)-C(O)O(C1-4烷基)；
(vi)-CON(R’)(R”)；
(vii)-S(O)1-2(NR’R”)；
(viii)-S(O)1-2(C1-4烷基)；
(ix)-OH；
(x)C1-4烷氧基；和
(xi)-(Q1-Q2)q-Q3，其中：
·每次出现时Q1独立地为C1-3亚烷基，其任选地被1-4个Ra取代；
·每次出现时Q2独立地为-N(H)-、-N(Rd)-、-O-或-S-；
·Q3是H或C1-7烷基，其任选地被1-4个Ra取代；和
·q是2-4；
每次出现时R6A独立地选自下组：
(i)H；和
(ii)C1-10烷基，任选地被1-6个独立选择的Ra取代；
R6Z独立选自下组：
(i)H；
(ii)C1-10烷基，任选地被1-6个独立选择的Ra取代；和
(iii)-(T1-T2)t-T3，其中：
·每次出现时T1独立地为C1-3亚烷基，其任选地被1-4个Ra取代；
·每次出现时T2独立地为-N(H)-、-N(Rd)-、-O-或-S-；
·T3是H或C1-7烷基，其任选地被1-4个Ra取代；和
·t是2-4；
每次出现时R6Y独立地选自下组：
(i)H；
(ii)-(Y1)m-Y2，其中：
·m是0或1；
·Y1是C1-6亚烷基，其任选地被1-6个Ra取代；和
·Y2是：
(a)C3-10环烷基，其任选地被1-4个Rb取代，
(b)C6-10芳基，其任选地被1-4个Rc取代；
(c)包含5-10个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S，并且其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1-4个独立选择的Rc取代，或者
(d)包含3-10个环原子的杂环基，其中1-3个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)和O，并且其中一个或多个杂环基环碳原子任选地被1-4个独立选择的Rb取代；
(iii)C1-12烷基，任选地被1-6个独立选择的Ra取代；和
(iv)-(Z1-Z2)p-Z3，其中：
·每次出现时Z1独立地为C1-3亚烷基，其任选地被1-4个Ra取代；
·每次出现时Z2独立地为-N(H)-、-N(Rd)-、-O-或-S-；
·Z3是H或C1-7烷基，其任选地被1-4个Ra取代；和
·p是2-4；
每次出现时，R7Z和R7A各自独立地选自下组：
(i)H；
(ii)C1-10烷基，任选地被1-6个独立选择的Ra取代；
(iii)C6-10芳基，其任选地被1-4个Rc取代；和
(iv)C3-6环烷基，其任选地被1-4个Rb取代；
每次出现时，R8A、R8Z、R9A和R9Z各自独立地为
(i)H；或
(ii)C1-10烷基，任选地被1-6个独立选择的Ra取代；
每次出现的Ra独立地选自下组：-OH；-F；-Cl；-Br；-NReRf；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；-C(＝O)O(C1-4烷基)；-C(＝O)(C1-4烷基)；-C(＝O)OH；-CON(R’)(R”)；-S(O)1-2(NR’R”)；-S(O)0-2(C1-4烷基)；氰基；和C3-6环烷基，其任选地被1-4个独立选择的C1-4烷基取代；
每次出现的Rb独立地选自下组：C1-6烷基；C1-4卤代烷基；-OH；氧代；-F；-Cl；-Br；-NReRf；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；-C(＝O)(C1-4烷基)；-C(＝O)O(C1-4烷基)；-C(＝O)OH；-C(＝O)N(R’)(R”)；-S(O)1-2(NR’R”)；-S(O)1-2(C1-4烷基)；氰基；和C3-6环烷基，其任选地被1-4个独立选择的C1-4烷基取代；
每次出现的Rc独立地选自下组：
(i)卤素；
(ii)氰基；
(iii)C1-10烷基；
(iv)被1-6个独立选择的Ra取代的C1-10烷基；
(v)任选地被1-3个独立选择的Rb取代的C3-6环烷基；
(vi)C2-6烯基；
(vii)C2-6炔基；
(viii)C1-4烷氧基；
(ix)C1-4卤代烷氧基；
(x)任选地被1-4个独立选择的C1-4烷基取代的-(C0-3亚烷基)-C3-6环烷基；
(xi)-S(O)1-2(C1-4烷基)；
(xii)-NReRf；
(xiii)-OH；
(xiv)-S(O)1-2(NR’R”)；
(xv)-C1-4硫代烷氧基；
(xvi)-NO2；
(xvii)-C(＝O)(C1-4烷基)；
(xviii)-C(＝O)O(C1-4烷基)；
(xix)-C(＝O)OH；和
(xx)-C(＝O)N(R’)(R”)；
Rd选自下组：C1-6烷基；C3-6环烷基；-C(O)(C1-4烷基)；-C(O)O(C1-4烷基)；-CON(R’)(R”)；-S(O)1-2(NR’R”)；-S(O)1-2(C1-4烷基)；-OH；和C1-4烷氧基；
每次出现的Re和Rf独立地选自下组：H；C1-6烷基；C3-6环烷基；-C(O)(C1-4烷基)；-C(O)O(C1-4烷基)；-CON(R’)(R”)；-S(O)1-2(NR’R”)；-S(O)1-2(C1-4烷基)；-OH；和C1-4烷氧基；和
每次出现的R’和R”独立地选自下组：H和C1-4烷基；或者R’和R”与它们各自连接的氮原子一起形成包含3-8个环原子的环，其中所述环包含：(a)1-7个环碳原子，每个环碳原子被1-2个独立地选自H和C1-3烷基的取代基取代；和(b)0-3个环杂原子(除了与R’和R”相连的氮原子外的环杂原子)，其各自独立地选自N(H)、N(Rd)、O和S。
在一些实施方式中，所述化合物不是以下中的一种或多种：
Figure BDA0003194554650000221
Figure BDA0003194554650000222
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，所述化合物不是以下中的一种或多种：
Figure BDA0003194554650000231
Figure BDA0003194554650000232
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，当X是任选地被1-3个Ra取代的C1-C6烷基(例如，X是未取代的C1-C6(例如，C1-C3)烷基，例如，X是CH3)时，Y不是CO2H、CO2Me、CO2Et或CO2NH2；或者Y不是CO2H或CO2NH2。
在一些实施方式中，当X是任选地被1-3个Ra取代的C1-C6烷基(例如，X是未取代的C1-C6(例如，C1-C3)烷基，例如，X是CH3)且Z是OH时，Y不是CO2H、CO2Me、CO2Et或CO2NH2。
在一些实施方式中，当X是任选地被1-3个Ra取代的C1-C6烷基(例如，X是未取代的C1-C6(例如，C1-C3)烷基，例如，X是CH3)，R1、R2和R3各自为H且Z是OH时，Y不是CO2H、CO2Me、CO2Et或CO2NH2。
在一些实施方式中，当X是任选地被1-3个Ra取代的C1-C6烷基(例如，X是未取代的C1-C6(例如，C1-C3)烷基，例如，X是CH3)且Z是OAc时，Y不是CO2H或CO2NH2。
在一些实施方式中，当X是任选地被1-3个Ra取代的C1-C6烷基(例如，X是未取代的C1-C6(例如，C1-C3)烷基，例如，X是CH3)，R1、R2和R3各自为C(O)Me且Z是OAc时，Y不是CO2H或CO2NH2。
在一些实施方式中，当X是NR4XR5X(例如，R4X和R5X各自独立的是C1-6烷基；例如，R4X和R5X各自为CH3)且Z是OH时，Y不是CO2H。
在一些实施方式中，当X是NR4XR5X(例如，R4X和R5X各自独立的是C1-6烷基；例如，R4X和R5X各自为CH3)，R1、R2和R3各自为H且Z是OH时，Y不是CO2H。
在一些实施方式中，当X是NR4XR5X(例如，R4X和R5X各自独立的是C1-6烷基；例如，R4X和R5X各自为CH3)且Z是OAc时，Y不是CO2H。
在一些实施方式中，当X是NR4XR5X(例如，R4X和R5X各自独立的是C1-6烷基；例如，R4X和R5X各自为CH3)，R1、R2和R3各自为C(O)Me且Z是OAc时，Y不是CO2H。
在一些实施方式中，当R1、R2和R3各自为H时，并且当Z是OH时，Y不是CO2H、CO2Me、CO2Et或CO2NH2。
在一些实施方式中，当R1、R2和R3各自为C(O)Me时，并且当Z是OAc(即OC(O)Me)时，Y不是CO2H或CONH2。
变量X
在一些实施方式中，X是H。
在一些实施方式中，X是C1-C6烷基，其任选地被1-3个Ra取代。
在一些实施方式中，X是未取代的C1-C6烷基(例如，未取代的C1-C3烷基)。在一些实施方式中，X是CH3。
在一些实施方式中，X是C1-C6烷基，其被1-3个Ra取代。
在一些实施方式中，X是被1-3个Ra取代的甲基(例如，X是三氟甲基或二氟甲基)。
在一些实施方式中，X是C2-C6烷基，其任选地被1-3个Ra取代。
在一些实施方式中，X是C2-C6烷基，其被1-3个Ra取代。
在某些前述的实施方式中，其中X是任选地被1-3个Ra取代的C1-C6烷基，每次出现的Ra独立选自下组：-OH；-F；-Cl；-Br；-NReRf；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；-C(＝O)O(C1-4烷基)；-C(＝O)(C1-4烷基)；-C(＝O)OH；-CON(R’)(R”)；-S(O)1-2(NR'R'’)；-S(O)1-2(C1-4烷基)；氰基；和任选地被1-4个独立选择的C1-4烷基取代的C3-6环烷基。
在某些前述的实施方式中，每次出现的Ra独立地选自下组：-OH；-F；-Cl；-Br；-NReRf；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；氰基；和任选地被1-4个独立选择的C1-4烷基取代的C3-6环烷基。
在一些实施方式中，X是NR4XR5X。
在某些实施方式中，R4X和R5X均不是H(例如，R4X和R5X各自是独立选择的C1-C6烷基)。
在某些实施方式中，R4X和R5X中的一者是H；并且R4X和R5X中的另一者不是H(例如，R4X和R5X中的一者是H；并且R4X和R5X中的另一者是独立选择的C1-C6烷基)。
在某些实施方式中，R4X和R5X均为H。
在某些实施方式中，R4X和R5X各自独立地选自下组：H；C1-6烷基；C3-6环烷基；和C1-4烷氧基。
在某些实施方式中，R4X和R5X中的一者独立地选自下组：H，C1-6烷基；C3-6环烷基；和C1-4烷氧基；R4X和R5X中的另一者独立地选自下组：-C(O)(C1-4烷基)；-C(O)O(C1-4烷基)；-CON(R’)(R”)；-S(O)1-2(NR'R”)；-S(O)1-2(C1-4烷基)；-OH。
在某些实施方式中，当X是NR4XR5X时，R4X和R5X各自独立的是H或C1-6烷基。
在某些实施方式中，R4X和R5X各自是独立的C1-6烷基(例如，独立的C1-3烷基)。在某些实施方式中，R4X和R5X都是相同的C1-6烷基。例如，R4X和R5X均为CH3。在另一些实施方式中，R4X和R5X各自是不同的C1-6烷基。
变量Y
在一些实施方式中，Y是CO2R6Y。
变量R6Y
在一些实施方式中，R6Y是H。
在一些实施方式中，R6Y是-(Y1)m-Y2。
在一些实施方式中，m是0。
在另一些实施方式中，m是1。在某些前述的实施方式中，Y1是C1-6亚烷基，其任选地被1-6个Ra取代。作为非限制性示例，Y1可以是亚乙基或亚甲基(例如，未取代的亚乙基或亚甲基)。
在一些实施方式中，Y2是C3-10环烷基，其任选地被1-4个Rb取代。
在某些实施方式中，Y2是C3-8环烷基，其任选地被1-4个Rb取代。
在某些实施方式中，Y2是C3环烷基，其任选地被1-2个Rb取代。
在某些实施方式中，Y2是C5-6环烷基，其任选地被1-4个Rb取代。
在某些实施方式中，Y2是C5环烷基，其任选地被1-4个Rb取代。
在某些实施方式中，Y2是C6环烷基，其任选地被1-4个Rb取代。
在一些实施方式中，Y2是C6-10芳基，其任选地被1-4个Rc取代。
在某些实施方式中，Y2是C6芳基，其任选地被1-4个Rc取代。
在某些实施方式中，Y2是C10芳基，其任选地被1-4个Rc取代。
在一些实施方式中，Y2是包含5-10个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S，并且其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1-4个独立选择的Rc取代。
在某些实施方式中，Y2是包含5-6个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S，并且其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1-4个独立选择的Rc取代。
在一些实施方式中，Y2是包含3-10个环原子的杂环基，其中1-3个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)和O，并且其中一个或多个杂环基环碳原子任选地被1-4个独立选择的Rb取代。
在某些实施方式中，Y2是包含4-6个环原子的杂环基，其中1-3个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)和O，以及其中一个或多个杂环基环碳原子任选地被1-2个独立选择的Rb取代。
在一些实施方式中，R6Y是C1-12(例如，C1-6，C2-6，C2-3)烷基，其任选地被1-6个(例如，未取代的；或被1-2个，例如1个)独立选择的Ra取代。
在一些实施方式中，R6Y是C1-12烷基，任选地被1-6个(例如1-2个)独立选择的Ra取代。
在一些实施方式中，R6Y是C1-6烷基，任选地被1-6个(例如1-2个)独立选择的Ra取代。
在一些实施方式中，R6Y是C2-6烷基，任选地被1-6个(例如1-2个)独立选择的Ra取代。
在一些实施方式中，R6Y是C1-3烷基，任选地被1-6个(例如1-2个)独立选择的Ra取代。
在某些实施方式中，R6Y是C2-3烷基，任选地被1-6个(例如1-2个)独立选择的Ra取代(例如，任选地被1个Ra取代的C2烷基)。
在某些实施方式中，R6Y是C1-3烷基，任选地被1-2个独立选择的Ra取代(例如，任选地被1个Ra取代的C2烷基)。
在某些实施方式中，R6Y是
Figure BDA0003194554650000271
其中Ra如本文别处所定义(在某些实施方式中，Ra选自下组：-OH；-F；-NReRf(例如，NMe2)；C1-4烷氧基；和C1-4卤代烷氧基)。
在某些实施方式中，R6Y是
Figure BDA0003194554650000272
并且Ra是NReRf。在这些实施方式的某些中，Re和Rf各自是H或C1-6烷基。例如，Re和Rf各自可以是C1-3烷基。
在某些实施方式中，Re和Rf与它们各自连接的氮原子一起形成包含3-8个(例如，5-6个)环原子的环，其中所述环包含：(a)1-7个(例如，1-5个)环碳原子，每个环碳原子被1-2个独立选自H和C1-3烷基的取代基取代；和(b)0-3个环杂原子(除与Re和Rf连接的氮原子以外的环杂原子)，其各自独立地选自N(H)、N(Rd)、O和S；
作为非限制性示例，R6Y可以是
Figure BDA0003194554650000281
Figure BDA0003194554650000282
在某些前述实施方式中，当R6Y是C1-12烷基时，每次出现的Ra独立地选自下组：-OH；-F；-Cl；-Br；-NReRf；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；-C(＝O)O(C1-4烷基)；-C(＝O)(C1-4烷基)；-C(＝O)OH；-CON(R’)(R”)；-S(O)1-2(NR'R”)；-S(O)0-2(C1-4烷基)；氰基；和任选地被1-4个独立选择的C1-4烷基取代的C3-6环烷基。
在某些实施方式中，当R6Y是C1-12烷基时，每次出现的Ra独立地选自下组：-OH；-F；-NReRf(例如，NMe2)；C1-4烷氧基；和C1-4卤代烷氧基。
在一些实施方式中，R6Y是未取代的C1-12烷基。
在一些实施方式中，R6Y是未取代的C1-6烷基。
在一些实施方式中，R6Y是未取代的C1-4烷基(例如，甲基或乙基)。
在一些实施方式中，R6Y是未取代的C2-12烷基。
在一些实施方式中，R6Y是未取代的C2-6烷基。
在一些实施方式中，R6Y是未取代的C2-4烷基。
在一些实施方式中，R6Y是未取代的C2-3烷基。
在一些实施方式中，R6Y是未取代的C2-12烷基。
在一些实施方式中，R6Y是未取代的C3-6烷基。
在一些实施方式中，R6Y是未取代的C3-4烷基。
在一些实施方式中，R6Y是-(Z1-Z2)p-Z3。
在某些实施方式中，p是2-4(例如，2-3)。在某些前述实施方式中，每次出现的Z1独立地选自C1-3亚烷基(例如，C2亚烷基)，其任选地被1-4个(例如1-2个)Ra取代。作为非限制性示例，各Z1可以是未取代的C2亚烷基。
在一些实施方式中，每次出现的Z2独立地选自-N(H)-、-N(Rd)-、-O-和-S-。
在某些实施方式中，每次出现的Z2独立地选自-N(H)-、-N(Me)-和-O-。
在一些实施方式中，Z3是H或C1-3烷基，其任选地被1-4个Ra取代。
在某些实施方式中，Z3是H或未取代的C1-3烷基。
在某些实施方式中，当R6Y是-(Z1-Z2)p-Z3，p是2-3；每次出现的Z1是未取代的C2亚烷基；每次出现的Z2独立地选自-N(H)-、-N(Me)-和-O-；并且Z3是H或未取代的C1-3烷基。
在一些实施方式中，当Y是CO2R6Y时，Y选自CO2H和CO2Me。
在一些实施方式中，当Y是CO2R6Y时，Y是
Figure BDA0003194554650000291
在某些前述实施方式中，Y上的Ra选自-OH；-F；-NReRf(例如NMe2)；C1-4烷氧基；和C1-4卤代烷氧基(例如，Y可以是
Figure BDA0003194554650000292
)。
在一些实施方式中，当Y是CO2R6Y时，Y不是CO2H、CO2Me或CO2Et。
在一些实施方式中，Y是C(O)NR4YR5Y。
变量R4Y/R5Y
在某些前述实施方式中，当Y是C(O)NR4YR5Y时，R4Y和R5Y各自独立地选自下组：
(i)H；
(ii)C1-12烷基，其任选地被1-4个Ra取代；
(iii)-(W1-W2)n-W3，其中：
·W1是C1-3亚烷基，其任选地被1-4个Ra取代；
·W2是-N(H)-、-N(Rd)-、-O-或-S-；
·W3是H或C2-7烷基，其任选地被1-4个Ra取代；和
·n是2-4；
或者
(iv)R4Y和R5Y与它们各自连接的氮原子一起形成包含3-8个环原子的环，其中所述环包含：(a)1-7个环碳原子，每个环碳原子被1-2个独立选自H和C1-3烷基的取代基取代；(b)0-3个环杂原子(除与R4Y和R5Y连接的氮原子以外的环杂原子)，其各自独立地选自N(H)、N(Rd)、O和S；
在一些实施方式中，R4Y是H。
在一些实施方式中，R4Y是C1-12烷基，任选地被1-6个独立选择的Ra取代。
在某些实施方式中，R4Y是C1-6烷基，任选地被1-3个独立选择的Ra取代(例如，任选地被1个Ra取代的C2烷基)。
在某些实施方式中，R4Y是C1-4烷基，任选地被1-2个独立选择的Ra取代(例如，任选地被1个Ra取代的C2烷基)。
在某些实施方式中，R4Y是
Figure BDA0003194554650000301
其中Ra如本文别处所定义。在某些前述实施方式中，Ra是-OH、-NReRf、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基。作为非限制性示例，R4Y可以是
Figure BDA0003194554650000302
在某些前述实施方式中，当R4Y是C1-12烷基时，每次出现的Ra独立地选自下组：-OH；-F；-Gl；-Br；-NReRf；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；-C(＝O)O(C1-4烷基)；-C(＝O)(C1-4烷基)；-C(＝O)OH；-CON(R’)(R”)；-S(O)1-2(NR'R'’)；-S(O)1-2(C1-4烷基)；氰基；和C3-6环烷基，其任选地被1-4个独立选择的C1-4烷基取代。
在某些实施方式中，当R4Y是C1-12烷基时，每次出现的Ra独立地选自下组：-OH；-F；-NReRf(例如，NMe2)；C1-4烷氧基；和C1-4卤代烷氧基。
在一些实施方式中，R4Y是未取代的C1-12烷基。
在某些实施方式中，R4Y是未取代的C1-6烷基。
在某些实施方式中，R4Y是未取代的C1-4烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)。
在某些实施方式中，R4Y是包含5-10个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S，并且其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1-4个独立选择的Rh取代。在这些实施方式的某些中，R4Y是包含5-6个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S，并且其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1-4个独立选择的Rh取代。例如，R4Y可以是四唑基，其中环氮原子任选地被Rd取代。例如，R4Y可以是
Figure BDA0003194554650000311
(例如
Figure BDA0003194554650000312
)。在某些前述实施方式中，R5Y是H。
在一些实施方式中，R5Y是H。
在一些实施方式中，R5Y是C1-12烷基，任选地被1-6个独立选择的Ra取代。
在某些实施方式中，R5Y是C1-6烷基，任选地被1-3个独立选择的Ra取代(例如，任选地被1个Ra取代的C2烷基)。
在某些实施方式中，R5Y是C1-4烷基，任选地被1-2个独立选择的Ra取代(例如，任选地被1个Ra取代的C2烷基)。
在某些实施方式中，R5Y是
Figure BDA0003194554650000313
其中Ra如本文别处所定义。在某些前述实施方式中，Ra是-OH、-NReRf、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基。作为非限制性示例，R5Y可以是
Figure BDA0003194554650000314
在某些前述实施方式中，当R5Y是C1-12烷基时，每次出现的Ra独立地选自下组：-OH；-F；-Cl；-Br；-NReRf；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；-C(＝O)O(C1-4烷基)；-C(＝O)(C1-4烷基)；-C(＝O)OH；-CON(R’)(R”)；-S(O)1-2(NR'R'’)；-S(O)1-2(C1-4烷基)；氰基；和C3-6环烷基，其任选地被1-4个独立选择的C1-4烷基取代。
在某些实施方式中，当R5Y是C1-12烷基时，每次出现的Ra独立地选自下组：-OH；-F；-NReRf(例如，NMe2)；C1-4烷氧基；和C1-4卤代烷氧基。
在一些实施方式中，R5Y是未取代的C1-12烷基。
在某些实施方式中，R5Y是未取代的C1-6烷基。
在某些实施方式中，R5Y是未取代的C1-4烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)。
在某些实施方式中，R5Y是包含5-10个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S，并且其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1-4个独立选择的Rh取代。在这些实施方式的某些中，R5Y是包含5-6个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S，并且其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1-4个独立选择的Rh取代。例如，R5Y可以是四唑基，其中环氮原子任选地被Rd取代。例如，R5Y可以是
Figure BDA0003194554650000321
(例如
Figure BDA0003194554650000322
)。在某些前述实施方式中，R4Y是H。
在一些实施方式中，R4Y是-(W1-W2)n-W3。
在另一些实施方式中，n是2-4(例如，2-3)。在某些前述实施方式中，每次出现的W1独立地选自C1-3亚烷基(例如，C2亚烷基)，其任选地被1-4个Ra取代。
在某些实施方式中，每次出现时W1独立地是C2-3亚烷基(例如，C2亚烷基)。
在某些实施方式中，每次出现时W2独立地是-N(H)-、-N(Me)-或-O-(例如，一个W2是-O-；另一个W2(存在时)是-N(Me)-)。
在某些实施方式中，W3选自H和C1-3烷基。
作为非限制性示例，R4Y可以选自：
Figure BDA0003194554650000323
在一些实施方式中，R5Y是-(W1-W2)n-W3。
在另一些实施方式中，n是2-4(例如，2-3)。在某些前述实施方式中，每次出现的W1独立地选自C1-3亚烷基(例如，C2亚烷基)，其任选地被1-4个Ra取代。
在某些实施方式中，每次出现时W1独立地是C2-3亚烷基(例如，C2亚烷基)。
在某些实施方式中，每次出现时W2独立地是-N(H)-、-N(Me)-或-O-(例如，一个W2是-O-；另一个W2(存在时)是-N(Me)-)。
在某些实施方式中，W3选自H和C1-3烷基。
作为非限制性示例，R5Y可以选自：
Figure BDA0003194554650000331
在一些实施方式中，R4Y和R5Y中的一者是-(W1-W2)n-W3。在某些前述实施方式中，R4Y和R5Y中的另一者选自H和C1-3烷基。
在某些实施方式中，n是2-4(例如，n是2；或n是3)。
在某些实施方式中，n是2或3。
在某些实施方式中，每次出现时W1独立地是C2-3亚烷基(例如，C2亚烷基)。
在某些实施方式中，每次出现时W2独立地是-N(H)-、-N(Me)-或-O-(例如，一个W2是-O-；另一个W2(存在时)是-N(Me)-)。
在某些实施方式中，W3选自H和C1-3烷基。
作为前述实施方式的非限制性示例，R4Y和R5Y中的一者可以选自：
Figure BDA0003194554650000332
R4Y和R5Y中的另一者可以选自H和C1-3烷基。
在某些实施方式中，R4Y和R5Y均不是H(例如，R4Y和R5Y各自是独立选择的C1-C6烷基，其任选地被1-3个Ra取代)。
在某些实施方式中，R4Y和R5Y中的一者是H；并且R4Y和R5Y中的另一者不是H(例如，R4Y和R5Y中的一者是H；并且R4Y和R5Y中的另一者是独立选择的C1-C6烷基，其任选地被1-3个Ra取代)。作为非限制性示例，R4Y和R5Y中的一者可以是H；R4Y和R5Y中的另一者可以是独立选择的C2-C4烷基(例如，C2烷基)，其任选地被1-3个Ra取代。
在某些实施方式中，R4Y和R5Y均为H。
在一些实施方式中，R4Y和R5Y与它们各自连接的氮原子一起形成包含3-8个环原子的环，其中所述环包含：(a)1-7个环碳原子，每个环碳原子被1-2个独立选自H和C1-3烷基的取代基取代；和(b)0-3个环杂原子(除与R4Y和R5Y连接的氮原子以外的环杂原子)，其各自独立地选自N(H)、N(Rd)、O和S。
在某些实施方式中，R4Y和R5Y与它们各自连接的氮原子一起形成包含5个环原子的环，其中所述环包含：(a)1-4个环碳原子，每个环碳原子被1-2个独立选自H和C1-3烷基的取代基取代；和(b)0-3个环杂原子(除与R4Y和R5Y连接的氮原子以外的环杂原子)，其各自独立地选自N(H)、N(Rd)、O和S。
在某些实施方式中，R4Y和R5Y与它们各自连接的氮原子一起形成包含6个环原子的环，其中所述环包含：(a)1-5个环碳原子，每个环碳原子被1-2个独立选自H和C1-3烷基的取代基取代；和(b)0-3个环杂原子(除与R4Y和R5Y连接的氮原子以外的环杂原子)，其各自独立地选自N(H)、N(Rd)、O和S。
作为前述的非限制性示例，Y可以是：
Figure BDA0003194554650000341
在一些实施方式中，当Y是C(O)NR4YR5Y时，Y是CONH2。
在一些实施方式中，当Y是C(O)NR4YR5Y时，Y选自
Figure BDA0003194554650000342
在某些前述实施方式中，Ra选自-OH；-F；-NReRf(例如，NMe2)；C1-4烷氧基；和C1-4卤代烷氧基(例如，Y可以是
Figure BDA0003194554650000343
)。
在一些实施方式中，当Y是C(O)NR4YR5Y时，Y选自：
Figure BDA0003194554650000344
Figure BDA0003194554650000345
在一些实施方式中，当Y是CONR4YR5Y时，Y选自：
Figure BDA0003194554650000346
Figure BDA0003194554650000347
在一些实施方式中，Y是C(O)NHR5Y。在这些实施方式的一些中，R5Y是C1-6烷基，任选地被1-3个独立选择的Ra取代。在某些实施方式中，R5Y是
Figure BDA0003194554650000351
在这些实施方式的某些中，Ra是NReRf。在这些实施方式的某些中，Re和Rf各自是H或C1-6烷基。例如，Re和Rf各自可以是C1-3烷基。
在某些实施方式中，Re和Rf与它们各自连接的氮原子一起形成包含3-8个(例如，5-6个)环原子的环，其中所述环包含：(a)1-7个(例如，1-5个)环碳原子，每个环碳原子被1-2个独立选自H和C1-3烷基的取代基取代；和(b)0-3个环杂原子(除与Re和Rf连接的氮原子以外的环杂原子)，其各自独立地选自N(H)、N(Rd)、O和S；
作为非限制性示例，R5Y可以是
Figure BDA0003194554650000352
Figure BDA0003194554650000353
在某些实施方式中，Y是C(O)NHR5Y；并且R5Y是包含5-10个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S，并且其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1-4个独立选择的Rh取代。在这些实施方式的某些中，R5Y是包含5-6个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S，并且其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1-4个独立选择的Rh取代。例如，R5Y可以是四唑基，其中环氮原子任选地被Rd取代。例如，R5Y可以是
Figure BDA0003194554650000354
(例如，
Figure BDA0003194554650000355
)。
在一些实施方式中，Y是包含5个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S，并且其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1-2个独立选择的Rc取代。
在一些实施方式中，Y是包含5个环原子的杂芳基，其中2-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S，并且其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1-2个独立选择的Rc取代。
在一些实施方式中，Y是包含5个环原子的杂芳基，其中3-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S，并且其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1-2个独立选择的Rc取代。
在某些前述实施方式中，当Y是包含5个环原子的杂芳基时，每次出现的Rc独立地选自下组：
(i)卤素；
(ii)氰基；
(iii)C1-10烷基；
(iv)被1-6个独立选择的Ra取代的C1-10烷基；
(v)任选地被1-3个独立选择的Rb取代的C3-6环烷基；
(vi)C2-6烯基；
(vii)C2-6炔基；
(viii)C1-4烷氧基；
(ix)C1-4卤代烷氧基；
(x)任选地被1-4个独立选择的C1-4烷基取代的-(C0-3亚烷基)-C3-6环烷基；
(xi)-S(O)1-2(C1-4烷基)；
(xii)-NReRf；
(xiii)-OH；
在某些前述实施方式中，当Y是包含5个环原子的杂芳基时，每次出现的Rd选自下组：C1-6烷基；被1-6个独立选择的Ra取代的C1-10烷基；任选地被1-3个独立选择的Rb取代的C3-6环烷基；-C(O)(C1-4烷基)；-C(O)O(C1-4烷基)；-CON(R’)(R”)；-S(O)1-2(NR’R”)；和-S(O)1-2(C1-4烷基)。
在某些实施方式中，当Y是包含5个环原子的杂芳基时，Y选自四唑基、三唑基、噁二唑基、咪唑基和噁唑基，其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1-2个独立选择的Rc取代；并且其中的一个杂芳基环氮原子任选地被Rd取代。
在某些实施方式中，当Y是包含5个环原子的杂芳基时，Y选自四唑基、三唑基、噁二唑基和噁唑基，其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1-2个独立选择的Rc取代；并且其中的一个杂芳基环氮原子任选地被Rd取代。
在某些前述实施方式中，每个Rc当存在时独立地选自：
(i)卤素；
(iii)C1-10烷基；
(iv)被1-6个(例如1个)独立选择的Ra取代的C1-10烷基；和
(v)任选地被1-3个独立选择的Rb取代的C3-6环烷基(例如，各Rc可以独立地是(iii)C1-10烷基或(iv)被1-6个独立选择的Ra取代的C1-10烷基)。
在某些前述的实施方式中，Rd是C1-6烷基，其任选地被1-3个独立选择的Rg取代。在这些实施方式的某些中，Rd是未取代的C1-3烷基。
在某些另外的实施方式中，Rd是C1-3烷基，其任选地被1-3个独立选择的Rg取代。在这些实施方式的某些中，Rg选自下组：-OH，-F，N(C1-3烷基)2，C1-3烷氧基，-CONH2，-CONHS(O)2(C1-4烷基)和-C(O)OH。
Rd的非限制性示例可包括以下：
Figure BDA0003194554650000371
在某些前述的实施方式中，Y选自下组：
Figure BDA0003194554650000372
Figure BDA0003194554650000373
(例如，Ra可以选自-OH、-OMc和-NMe2)。例如，Y可以是
Figure BDA0003194554650000374
在某些实施方式中，Y选自下组：
Figure BDA0003194554650000381
例如，Y可以是
Figure BDA0003194554650000382
在某些实施方式中，Rd是未取代的C1-3烷基，例如甲基。
在某些另外的前述实施方式中，Rd是C1-3烷基，其任选地被1-3个独立选择的Rg取代。在这些实施方式的某些中，Rg选自下组：-OH，-F，N(C1-3烷基)2，C1-3烷氧基，-CONH2，-CONHS(O)2(C1-4烷基)和-C(O)OH。Rd的非限制性示例可包括以下：
Figure BDA0003194554650000383
在某些实施方式中，Y是
Figure BDA0003194554650000384
在这些实施方式的某些中，Rc是NH2，C(＝O)N(R’)(R”)，C(＝O)OH，或任选地被Ra取代的C1-3烷基(例如，Rc可以是
Figure BDA0003194554650000385
)。
在一些实施方式中，Y是包含6个环原子的杂芳基，其中1-3个环原子是环氮原子，并且其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1-2个独立选择的Rc取代。作为非限制性示例，Y可以是吡啶基或嘧啶基，其各自任选地被1-2个独立选择的Rc取代。作为非限制性示例，Y可以是
Figure BDA0003194554650000386
在一些实施方式中，Y是包含5-6个环原子的杂环烯基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S，并且其中一个或多个杂环烯基环碳原子任选地被1-2个独立选择的Rb取代。在这些实施方式的某些中，Y是咪唑啉基，其中环氮任选地被Rd取代(例如，
Figure BDA0003194554650000391
)。
变量Z
在一些实施方式中，Z选自H、NR4ZR5Z、OR6Z和OC(O)R7Z。
在一些实施方式中，Z是NR4ZR5Z。
变量R4Z/R5Z
在一些实施方式中，R4Z是H。
在一些实施方式中，R4Z是C1-10烷基，其任选地被1-6个独立选择的Ra取代。在某些前述的实施方式中，R4Z是C1-6烷基，其任选地被1-2个独立选择的Ra取代。
在某些实施方式中，R4Z是C1-3烷基，任选地被1个Ra取代。作为非限制性示例，R4Z可以是
Figure BDA0003194554650000392
(在某些实施方式中，Ra选自-OH、-NReRf、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基，例如，R4Z可以是
Figure BDA0003194554650000393
)。
在一些实施方式中，R4Z是未取代的C1-10烷基。在某些前述的实施方式中，R4Z是未取代的C1-10烷基(例如，未取代的C1-6烷基，例如未取代的C1-3烷基，例如甲基)。
在一些实施方式中，R4Z选自下组：-C(O)(C1-4烷基)；-C(O)O(C1-4烷基)；-CON(R’)(R”)；-S(O)1-2(NR’R”)；-S(O)1-2(C1-4烷基)。
在一些实施方式中，R5Z是H。
在一些实施方式中，R5Z是C1-10烷基，其任选地被1-6个独立选择的Ra取代。在某些前述的实施方式中，R5Z是C1-6烷基，其任选地被1-2个独立选择的Ra取代。
在某些实施方式中，R5Z是C1-3烷基，任选地被1个Ra取代。作为非限制性示例，R5Z可以是
Figure BDA0003194554650000401
(在某些实施方式中，Ra选自-OH、-NReRf、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基，例如，R5Z可以是
Figure BDA0003194554650000402
)。
在一些实施方式中，R5Z是未取代的C1-10烷基。在某些前述的实施方式中，R5Z是未取代的C1-10烷基(例如，未取代的C1-6烷基，例如未取代的C1-3烷基，例如甲基)。
在一些实施方式中，R5Z选自下组：-C(O)(C1-4烷基)；-C(O)O(C1-4烷基)；-CON(R’)(R”)；-S(O)1-2(NR’R”)；-S(O)1-2(C1-4烷基)。
在某些实施方式中，R4Z和R5Z均不是H(例如，R4Z和R5Z各自是独立选择的C1-C6烷基，其任选地被1-3个Ra取代，例如R4Z和R5Z各自是独立选择的未取代的C1-C6烷基)。
在某些实施方式中，R4Z和R5Z中的一者是H；并且R4Z和R5Z中的另一者不是H(例如，R4Z和R5Z中的一者是H；并且R4Z和R5Z中的另一者是独立选择的C1-C6烷基，其任选地被1-3个Ra取代，例如R5Z是独立选择的未取代的C1-C6烷基)。
在某些实施方式中，R4Z和R5Z均为H。
在某些实施方式中，当Z是NR4ZR5Z时，R4Z和R5Z各自独立地选自H和任选地被1-6个独立选择的Ra取代的C1-10烷基。
在某些实施方式中，当Z是NR4ZR5Z时，R4Z和R5Z各自独立地选自H和任选地被1-2个独立选择的Ra取代的C1-6烷基。
在某些实施方式中，当Z是NR4ZR5Z时，R4Z和R5Z各自独立地选自H和任选地被1个Ra取代的C1-3烷基。
在某些实施方式中，当Z是NR4ZR5Z时，R4Z和R5Z各自独立地选自H和未取代的C1-10烷基。
在某些前述实施方式中，R4Z和R5Z各自独立的是H或甲基。
在某些实施方式中，当Z是NR4ZR5Z时，R4Z和R5Z各自独立地选自H和
Figure BDA0003194554650000403
作为非限制性示例，R4Z和R5Z上的Ra可以选自-OH、-NReRf、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基。例如，R4Z和R5Z各自可以独立地选自H和
Figure BDA0003194554650000411
在某些实施方式中，R4Z和R5Z中的1-2个是H。
在某些实施方式中，R4Z和R5Z各自独立地是H或未取代的C1-10烷基(例如，未取代的C1-6烷基，例如未取代的C1-3烷基，例如甲基)。
在一些实施方式中，Z是OR6Z。
在某些实施方式中，R6Z选自H和任选地被1-6个独立选择的Ra取代的C1-10烷基。
在一些实施方式中，R6Z是H。
在一些实施方式中，R6Z是C1-10烷基，任选地被1-6个独立选择的Ra取代。
在某些实施方式中，R6Z是C1-6烷基，任选地被1-6个独立选择的Ra取代。
在某些实施方式中，R6Z是C1-3烷基，任选地被1-2个(例如1个)独立选择的Ra取代(在某些实施方式中，R6Z上的Ra选自-OH、-NReRf、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基)。
作为前述的非限制性示例，R6Z可以是
Figure BDA0003194554650000412
(例如
Figure BDA0003194554650000413
或
Figure BDA0003194554650000414
)。
在某些实施方式中，当Z是OR6Z时，R6Z选自H和任选地被1-6个独立选择的Ra取代的C1-10烷基。
在某些实施方式中，Z是OH。
在某些实施方式中，Z是-O(C1-3烷基)，其中C1-3烷基部分任选地被1-2个独立选择的Ra取代。
作为前述实施方式的非限制性示例，Z可以是：
Figure BDA0003194554650000415
在一些实施方式中，当Z是OR6Z时，R6Z是-(T1-T2)t-T3。
在某些前述实施方式中，t是2-3(例如，t是2)。
在某些实施方式中，每次出现时T1独立地是C2-3亚烷基(例如，C2亚烷基)。
在某些实施方式中，每次出现时T2独立地是-N(H)-、-N(Me)-或-O-。
在某些实施方式中，T3是H或C1-3烷基(例如，H或甲基)。
作为前述实施方式的非限制性示例，Z可以是：
Figure BDA0003194554650000421
在一些实施方式中，Z是OC(O)R7Z。
在一些实施方式中，R7Z是H。
在一些实施方式中，R7Z是C1-10烷基(例如，C1-6烷基)，任选地被1-6个(例如1-4个，例如1-3个，例如1个)独立选择的Ra取代。在某些前述实施方式中，R7Z是C1-6烷基，任选地被1-3个(例如1个或2个)独立选择的Ra取代。
在某些前述实施方式中，当R7Z是任选地被1-6个独立选择的Ra取代的C1-10烷基时，每次出现的Ra独立地选自下组：-OH；-F；-NReRf(例如，NMe2)；C(＝O)OH；C1-4烷氧基；和C1-4卤代烷氧基。
在某些前述实施方式中，当R7Z是任选地被1-6个独立选择的Ra取代的C1-10烷基时，每次出现的Ra独立地选自下组：-OH；-F；-NReRf(例如，NMe2)；C1-4烷氧基；和C1-4卤代烷氧基。
在一些实施方式中，R7Z是未取代的C1-10烷基(例如，未取代的C1-6烷基，例如，未取代的C1-4烷基)。作为非限制性示例，R7Z可以是甲基、乙基或异丙基。
在一些实施方式中，R7Z是C6-10芳基，其任选地被1-4个Rc取代。
在某些实施方式中，R7Z是C6芳基，其任选地被1-4个Rc取代。
在某些前述实施方式中，当R7Z是任选地被1-4个Rc取代的C6-10芳基时，每次出现的Rc独立地选自下组：
(i)卤素；
(ii)氰基；
(iii)C1-6烷基；
(iv)C2-6烯基；
(v)C2-6炔基；
(vi)C1-4卤代烷基；
(vii)C1-4烷氧基；
(viii)C1-4卤代烷氧基；
(ix)任选地被1-4个独立选择的C1-4烷基取代的-(C0-3亚烷基)-C3-6环烷基；
(xi)-NReRf；和
(xii)-OH。
在一些实施方式中，R7Z是C3-6环烷基，其任选地被1-4个Rb取代。
在某些前述实施方式中，当R7Z是任选地被1-4个Rb取代的C3-6环烷基时，每次出现的Rb独立地选自下组：C1-6烷基；C1-4卤代烷基；-OH；氧代；-F；-Cl；-Br；-NReRf；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；氰基；和任选地被1-4个独立选择的C1-4烷基取代的C3-6环烷基。
在一些实施方式中，Z是OP(O)OR8ZOR9Z。例如，Z可以是OP(O)OH(OH)。
在一些实施方式中，R8Z是H。
在一些实施方式中，R8Z是C1-10烷基，任选地被1-6个独立选择的Ra取代。
在一些实施方式中，R9Z是H。
在一些实施方式中，R9Z是C1-10烷基，任选地被1-6个独立选择的Ra取代。
在一些实施方式中，Z是H。
在一些实施方式中，Z是包含4-10个环原子的杂环基，其中1-3个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)和O，并且其中一个或多个杂环基环碳原子任选地被1-4个独立选择的Rh取代。
在这些实施方式的某些中，Z是包含5-6个环原子的杂环基，其中1-3个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)和O，并且其中一个或多个杂环基环碳原子任选地被1-4个独立选择的Rh取代。例如，Z可以是哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基或吗啉基，其各自任选地如上文所述的被取代。作为非限制性示例，Z可以是吗啉-4-基。
在一些实施方式中，Z是OR6Z，其中R6Z是：
(iii)-(C0-2亚烷基)-(C6-10芳基)，其中C6-10芳基任选地被1-2个独立选择的Rh取代；或
(iv)-(C0-2亚烷基)-(杂芳基)，其中杂芳基包含5-10个环原子，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(C1-3烷基)、O和S，并且其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1-4个独立选择的Rh取代。
在这些实施方式的某些中，R6Z是(iv)-(C0-2亚烷基)-(杂芳基)，其中杂芳基包含5-6个环原子，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(C1-3烷基)、O和S，并且其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1-4个(例如，1个，2个，3个或4个)独立选择的Rh取代。例如，Z可以是
Figure BDA0003194554650000441
在一些实施方式中，Z是R6Z，其中R6Z是：-(C1-2亚烷基)-C(＝O)NH-(C1-3亚烷基)-R6Z’。
在这些实施方式的某些中，R6Z’选自下组：
C(＝O)OH，N(C1-4烷基)2，NH2和NH(C1-4烷基)。
作为非限制性示例，Z可以是：
Figure BDA0003194554650000442
在某些实施方式中，R6Z’是包含3-10个环原子的杂环基，其中1-3个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)和O，并且其中一个或多个杂环基环碳原子任选地被1-4个独立选择的C1-3烷基取代。
在这些实施方式的某些中，R6Z’是包含5-6个环原子的杂环基，其中1-3个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)和O，并且其中一个或多个杂环基环碳原子任选地被1-4个独立选择的C1-3烷基取代。
作为非限制性示例，Z可以是：
Figure BDA0003194554650000451
变量R1，R2和R3
在一些实施方式中，R1是R6A。
在某些实施方式中，R1是R6A；并且R2和R3均不是R6A。
在某些实施方式中，R1是R6A；R2是R6A；并且R3不是R6A。
在某些实施方式中，R1是R6A；R3是R6A；并且R2不是R6A。
在某些实施方式中，R1是R6A；并且R2和R3各自是独立选择的R6A。
在一些实施方式中，R2是R6A。
在某些实施方式中，R2是R6A；并且R1和R3均不是R6A。
在某些实施方式中，R2是R6A；R3是R6A；并且R1不是R6A。
在一些实施方式中，R3是R6A。
在某些实施方式中，R3是R6A；并且R1和R3均不是R6A。
在一些实施方式中，R6A是H。
在一些实施方式中，R6A是C1-10烷基，任选地被1-6个独立选择的Ra取代。
在一些实施方式中，R1是C(O)R7A。
在某些实施方式中，R1是C(O)R7A；并且R2和R3均不是C(O)R7A。
在某些实施方式中，R1是C(O)R7A；R2是C(O)R7A；并且R3不是C(O)R7A。
在某些实施方式中，R1是C(O)R7A；R3是C(O)R7A；并且R2不是C(O)R7A。
在某些实施方式中，R1是C(O)R7A；并且R2和R3均是C(O)R7A。
在一些实施方式中，R2是C(O)R7A。
在某些实施方式中，R2是C(O)R7A；并且R1和R3均不是C(O)R7A。
在某些实施方式中，R2是C(O)R7A；R3是C(O)R7A；并且R1不是C(O)R7A。
在一些实施方式中，R3是C(O)R7A。
在某些实施方式中，R3是C(O)R7A；并且R1和R3均不是C(O)R7A。
在一些实施方式中，R7A是H。
在一些实施方式中，R7A是C1-10烷基，任选地被1-6个独立选择的Ra取代(例如，任选地被1-6个独立选择的Ra取代的C1-6或C1-3烷基；例如C1-10或C1-6或C1-3未取代的烷基(例如，CH3))。在某些前述实施方式中，R7A是C1-6烷基，任选地被1-6个(例如1-3个)独立选择的Ra取代。
在某些前述实施方式中，当R7A是任选地被1-6个独立选择的Ra取代的C1-10烷基时，每次出现的Ra独立地选自下组：-OH；-F；-NReRf(例如，NMe2)；C1-4烷氧基；和C1-4卤代烷氧基。
在一些实施方式中，R7A是C6-10芳基，其任选地被1-4个Rc取代。
在某些实施方式中，R7A是C6芳基，其任选地被1-4个Rc取代。
在某些前述实施方式中，当R7A是任选地被1-4个Rc取代的C6-10芳基时，每次出现的Rc独立地选自下组：
(i)卤素；
(ii)氰基；
(iii)C1-6烷基；
(iv)C2-6烯基；
(v)C2-6炔基；
(vi)C1-4卤代烷基；
(vii)C1-4烷氧基；
(viii)C1-4卤代烷氧基；
(ix)任选地被1-4个独立选择的C1-4烷基取代的-(C0-3亚烷基)-C3-6环烷基；
(xi)-NReRf；和
(xii)-OH。
在一些实施方式中，R7A是C3-6环烷基，其任选地被1-4个Rb取代。
在某些前述实施方式中，当R7A是任选地被1-4个Rb取代的C3-6环烷基时，每次出现的Rb独立地选自下组：C1-6烷基；C1-4卤代烷基；-OH；氧代；-F；-Cl；-Br；-NReRf；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；氰基；和任选地被1-4个独立选择的C1-4烷基取代的C3-6环烷基。
在一些实施方式中，R1是OP(O)OR8AOR9A。
在某些实施方式中，R1是OP(O)OR8AOR9A；并且R2和R3均不是OP(O)OR8AOR9A。
在某些实施方式中，R1是OP(O)OR8AOR9A；R2是OP(O)OR8AOR9A；并且R3不是OP(O)OR8AOR9A。
在某些实施方式中，R1是OP(O)OR8AOR9A；R3是OP(O)OR8AOR9A；并且R2不是OP(O)OR8AOR9A。
在某些实施方式中，R1是OP(O)OR8AOR9A；并且R2和R3均是OP(O)OR8AOR9A。
在一些实施方式中，R2是OP(O)OR8AOR9A。
在某些实施方式中，R2是OP(O)OR8AOR9A；并且R1和R3均不是OP(O)OR8AOR9A。
在某些实施方式中，R2是OP(O)OR8AOR9A；R3是OP(O)OR8AOR9A；并且R1不是OP(O)OR8AOR9A。
在一些实施方式中，R3是OP(O)OR8AOR9A。
在某些实施方式中，R3是OP(O)OR8AOR9A；并且R1和R3均不是OP(O)OR8AOR9A。
在一些实施方式中，R8A是H。
在一些实施方式中，R8A是C1-10烷基，任选地被1-6个独立选择的Ra取代。
在一些实施方式中，R9A是H。
在一些实施方式中，R9A是C1-10烷基，任选地被1-6个独立选择的Ra取代。
在一些实施方式中，R1、R2和R3各自独立地选自H和C(O)R7A。
在某些前述实施方式中，每次出现的R7A独立地是C1-10烷基，任选地被1-6个独立选择的Ra取代(例如，任选地被1-6个独立选择的Ra取代的C1-6或C1-3烷基；例如C1-10或C1-6或C1-3未取代的烷基(例如，CH3))。
在一些实施方式中，R1、R2和R3各自独立地选自H和C(O)Me(例如，R1、R2和R3均为H；或R1、R2和R3均为C(O)Me)。
在某些实施方式中，R1、R2和R3中的一个或多个是H。在这些实施方式的某些中，R1、R2和R3中的每一个都是H。
在某些另外的实施方式中，R1、R2和R3中的每一个都是C(O)Me。
变量Zx
在一些实施方式中，Zx均为H。
在一些实施方式中，各ZX与其各自连接的碳一起形成C＝O。
非限制性组合
非限制性组合[1]
在一些实施方式中，式(I)的化合物是具有式(I-a)的化合物：
Figure BDA0003194554650000481
其中X、Y、Z、ZX、R1、R2和R3如本文别处所定义。
非限制性组合[2]
在一些实施方式中：
X是任选地被1-3个Ra取代的C1-C6烷基；和
Y是CO6R6Y。
在[2]的某些实施方式中，R6Y是C1-12烷基，任选地被1-6个独立选择的Ra取代。在某些实施方式中，R6Y是C1-6烷基，任选地被1-3个独立选择的Ra取代(例如，任选地被1个Ra取代的C2烷基)。在某些实施方式中，R6Y是C1-4烷基，任选地被1-2个独立选择的Ra取代(例如，任选地被1个Ra取代的C2烷基)。在某些实施方式中，R6Y是
Figure BDA0003194554650000491
其中Ra如本文别处所定义(在某些实施方式中，Ra选自-OH；-F；-NReRf(例如，NMe2)；C1-4烷氧基；和C1-4卤代烷氧基)。例如，R6Y是甲基，2-(二甲基氨基)-乙-1-基或2-(羟基)-乙-1-基。在[2]的某些实施方式中，R6Y是未取代的C1-12烷基。
在[2]的某些其他实施方式中，R6Y是H。
在[2]的某些实施方式中，R6Y如权利要求33-37中所定义。
在[2]的某些实施方式中，R6Y如权利要求33中所定义。
在[2]的某些实施方式中，R6Y如权利要求34中所定义。
在[2]的某些实施方式中，Y是CO2R6Y，如权利要求35中所定义。
在[2]的某些实施方式中，Y是CO2R6Y，如权利要求36中所定义。例如，Y可以是
Figure BDA0003194554650000492
在[2]的某些实施方式中，Y是
Figure BDA0003194554650000493
其中Ra如权利要求37中所定义。作为非限制性示例，Y可以是
Figure BDA0003194554650000494
并且Ra可以是-OH或-NReRf(例如NMe2)。
在[2]的某些实施方式中，X是C1-3烷基；并且Y是
Figure BDA0003194554650000495
在这些实施方式的某些中，X是甲基。在某些实施方式中，Ra是-OH或-NReRf(例如，NMe2)。
在[2]的某些实施方式中，Z是OR6Z。例如，Z可以是OH。
在[2]的某些实施方式中，各个ZX是H。
在[2]的某些实施方式中，各ZX与其各自连接的碳一起形成C＝O。
在[2]的某些实施方式中，R1、R2和R3各自独立地选自H和C(O)R7A。例如，R1、R2和R3各自可以是H。在另一个非限制性示例中，R1、R2和R3各自可以是独立选择的C(O)R7A(例如C(O)Me)。
非限制性组合[3]
在一些实施方式中：
X是任选地被1-3个Ra取代的C1-C6烷基；和
Y是C(O)NR4YR5Y。
在[3]的某些实施方式中，R4Y是H。在[3]的某些其他实施方式中，R4Y是C1-12(例如，C1-6，C1-4)烷基，任选地被1-6个独立选择的Ra取代。在某些前述实施方式中，R4Y是C1-6烷基，任选地被1-3个独立选择的Ra取代(例如，任选地被1个Ra取代的C2烷基)。在某些前述实施方式中，R4Y是C1-4烷基，任选地被1-2个独立选择的Ra取代(例如，任选地被1个Ra取代的C2烷基)。在某些实施方式中，R4Y是
Figure BDA0003194554650000501
其中Ra如本文别处所定义(在某些实施方式中，Ra选自-OH；-F；-NReRf(例如，NMe2)；C1-4烷氧基；和C1-4卤代烷氧基)。例如，R4Y是甲基，2-(二甲基氨基)-乙-1-基或2-(羟基)-乙-1-基。在[3]的某些实施方式中，R4Y是未取代的C1-12烷基(例如，C1-6，C2-6，C2-3)。
在[3]的某些实施方式中，R5Y是H。在[3]的某些其他实施方式中，R5Y是C1-12(例如，C1-6，C1-4)烷基，任选地被1-6个独立选择的Ra取代。在某些前述实施方式中，R5Y是C1-6烷基，任选地被1-3个独立选择的Ra取代(例如，任选地被1个Ra取代的C2烷基)。在某些前述实施方式中，R5Y是C1-4烷基，任选地被1-2个独立选择的Ra取代(例如，任选地被1个Ra取代的C2烷基)。在某些实施方式中，R5Y是
Figure BDA0003194554650000502
其中Ra如本文别处所定义(在某些实施方式中，Ra选自-OH；-F；-NReRf(例如，NMe2)；C1-4烷氧基；和C1-4卤代烷氧基)。例如，R5Y是甲基，2-(二甲基氨基)-乙-1-基或2-(羟基)-乙-1-基。在[3]的某些实施方式中，R5Y是未取代的C1-12烷基(例如，C1-6，C2-6，C2-3)。
在[3]的某些实施方式中，R4Y和R5Y均不是H(例如，R4Y和R5Y各自是独立选择的C1-C6烷基)。
在[3]的某些实施方式中，R4Y和R5Y中的一者是H；并且R4Y和R5Y中的另一者不是H(例如，R4Y和R5Y中的一者是H；并且R4Y和R5Y中的另一者是独立选择的C1-C6烷基)。
在[3]的某些实施方式中，R4Y和R5Y均为H。
在[3]的某些实施方式中，R4Y和R5Y中的一者是-(W1-W2)n-W3。
在[3]的某些前述实施方式中，n是2-3(例如，n是2；或n是3)。
在[3]的某些实施方式中，每次出现时W1独立地是C2-3亚烷基(例如，C2亚烷基)。
在[3]的某些实施方式中，每次出现时W2独立地是-N(H)-、-N(Me)-或-O-(例如，一个W2是-O-；另一个W2(存在时)是-N(Me)-)。
在[3]的某些实施方式中，W3选自H和C1-3烷基。
作为前述实施方式的非限制性示例，R4Y和R5Y中的一者可以选自：
Figure BDA0003194554650000511
在[3]的某些实施方式中，当R4Y和R5Y中的一者是-(W1-W2)n-W3时，R4Y和R5Y中的另一者选自H和C1-3烷基。
在[3]的某些实施方式中，R4Y和R5Y如权利要求39-44中所定义。在某些实施方式中，R4Y和R5Y中的一者不是H。
在[3]的某些实施方式中，R4Y和R5Y如权利要求39中所定义。
在[3]的某些实施方式中，R4Y和R5Y如权利要求40中所定义。
在这些实施方式的某些中，R4Y和R5Y中的一者是H；R4Y和R5Y中的另一者是
Figure BDA0003194554650000512
在[3]的某些前述实施方式中(当R4Y和R5Y如权利要求40中所定义)，Ra如权利要求41中所定义。
在这些实施方式的某些中((例如，当R4Y和R5Y中的一者是H；并且R4Y和R5Y中的另一者是
Figure BDA0003194554650000521
)，Ra选自-OH；-F；-NReRf(例如，NMe2)；C1-4烷氧基；和C1-4卤代烷氧基。
在[3]的某些实施方式中，R4Y和R5Y如权利要求42中所定义。
在[3]的某些实施方式中，Y是CONH2。
在[3]的某些其他实施方式中，Y是
Figure BDA0003194554650000522
(例如，Ra选自-OH；-F；-NReRf(例如，NMe2)；C1-4烷氧基；和C1-4卤代烷氧基)。作为非限制性示例，Y可以是
Figure BDA0003194554650000523
在[3]的某些实施方式中，R4Y和R5Y如权利要求45-50中所定义。
在[3]的某些实施方式中，R4Y和R5Y如权利要求45中所定义。
在[3]的某些实施方式中，R4Y和R5Y如权利要求45中所定义；n是2或3(如权利要求46中所定义)。
在[3]的某些实施方式中(当R4Y和R5Y如权利要求45中所定义)，W1如权利要求47中所定义。
在[3]的某些实施方式中(当R4Y和R5Y如权利要求45中所定义)，W2如权利要求48中所定义。
在[3]的某些实施方式中(当R4Y和R5Y如权利要求45中所定义)，W3如权利要求49中所定义。
在[3]的某些实施方式中，R4Y和R5Y中的一者如权利要求50中所定义。
在[3]的某些实施方式中，R4Y和R5Y中的一者是-(W1-W2)n-W3；并且R4Y和R5Y中的另一者是H，其中n是2或3；W1如权利要求47中所定义；W2如权利要求48中所定义；W3如权利要求49中所定义。
作为前述实施方式的非限制性示例，当Y是C(O)NR4YR5Y；Y可以是
Figure BDA0003194554650000531
在[3]的某些实施方式中，在一些实施方式中，R4Y和R5Y与它们各自连接的氮原子一起形成包含3-8个环原子的环，其中所述环包含：(a)1-7个环碳原子，每个环碳原子被1-2个独立选自H和C1-3烷基的取代基取代；和(b)0-3个环杂原子(除与R4Y和R5Y连接的氮原子以外的环杂原子)，其各自独立地选自N(H)、N(Rd)、O和S。
在某些前述实施方式中，R4Y和R5Y与它们各自连接的氮原子一起形成包含6个环原子的环，其中所述环包含：(a)1-5个环碳原子，每个环碳原子被1-2个独立选自H和C1-3烷基的取代基取代；和(b)0-3个环杂原子(除与R4Y和R5Y连接的氮原子以外的环杂原子)，其各自独立地选自N(H)、N(Rd)、O和S。
作为前述的非限制性示例，Y可以是：
Figure BDA0003194554650000532
在[3]的某些实施方式中，X是C1-C3烷基；Y是C(O)NHR5Y。在这些实施方式的某些中，X是甲基。在某些前述实施方式中，R5Y是C1-12烷基(例如，C1-6，C1-4)，任选地被1-6个(例如，1-3个或1-2个)独立选择的Ra取代。作为非限制性示例，R5Y可以是
Figure BDA0003194554650000533
(例如Ra可以是-OH；-F；-NReRf(例如NMe2)；C1-4烷氧基；或C1-4卤代烷氧基)。例如，R5Y可以是
Figure BDA0003194554650000534
在[3]的某些实施方式中，X是C1-C3烷基；Y是C(O)NHR5Y；R5Y是-(W1-W2)n-W3；其中n是2或3；每次出现时W1独立地是C2-3亚烷基(例如，C2亚烷基)；每次出现时W2独立地是-N(H)-、-N(Me)-或-O-；以及W3选自H和C1-3烷基。
在[3]的某些实施方式中，Z是OR6Z。例如，Z可以是OH。
在[3]的某些实施方式中，各个ZX是H。
在[3]的某些实施方式中，各ZX与其各自连接的碳一起形成C＝O。
在[3]的某些实施方式中，R1、R2和R3各自独立地选自H和C(O)R7A。例如，R1、R2和R3各自可以是H。在另一个非限制性示例中，R1、R2和R3各自可以是独立选择的C(O)R7A(例如C(O)Me)。
非限制性组合[4]
在一些实施方式中：
X是任选地被1-3个Ra取代的C1-C6烷基；和
Y是包含5个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S，并且其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1-2个独立选择的Rc取代。
在[4]的某些实施方式中，Y是包含5个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S，并且其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1-2个独立选择的Rc取代。
在[4]的某些实施方式中，Y是包含5个环原子的杂芳基，其中1个环原子是杂原子，选自N、N(H)、N(Rd)、O和S，并且其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1-2个独立选择的Rc取代。
在[4]的某些实施方式中，Y是包含5个环原子的杂芳基，其中3-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S，并且其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1-2个独立选择的Rc取代。
在[4]的某些实施方式中，Y选自四唑基、三唑基、噁二唑基和噁唑基，其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1-2个独立选择的Rc取代；并且其中的一个杂芳基环氮原子任选地被Rd取代。
在某些前述实施方式中，每个Rc当存在时独立地选自：
(i)卤素；
(iii)C1-10烷基；
(iv)被1-6个(例如1个)独立选择的Ra取代的C1-10烷基；和
(v)任选地被1-3个独立选择的Rb取代的C3-6环烷基(例如，各Rc可以独立地是(iii)C1-10烷基或(iv)被1-6个独立选择的Ra取代的C1-10烷基)。
在某些前述实施方式中，Y选自下组：
Figure BDA0003194554650000551
Figure BDA0003194554650000552
(例如，Ra可以选自-OH、-OMe和-NMe2)。
在[4]的某些实施方式中，Y如权利要求52-53中所定义。
在[4]的某些实施方式中，Y如权利要求52中所定义。
在[4]的某些实施方式中，Y如权利要求53中所定义。
在[4]的某些实施方式中，X是C1-3烷基；Y选自四唑基和三唑基，其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1-2个独立选择的Rc取代；并且其中的一个杂芳基环氮原子任选地被Rd取代。
在这些实施方式的某些中，X是甲基。
在某些前述实施方式中，Y是
Figure BDA0003194554650000553
作为非限制性示例，Y是
Figure BDA0003194554650000554
(例如
Figure BDA0003194554650000555
)。
在[4]的某些实施方式中，Z是OR6Z。例如，Z可以是OH。
在[4]的某些实施方式中，各个Zx是H。
在[4]的某些实施方式中，各Zx与其各自连接的碳一起形成C＝O。
在[4]的某些实施方式中，R1、R2和R3各自独立地选自H和C(O)R7A。例如，R1、R2和R3各自可以是H。在另一个非限制性示例中，R1、R2和R3各自可以是独立选择的C(O)R7A(例如C(O)Me)。
非限制性组合[5]
在一些实施方式中：
X是NR4XR5X；并且
Y是CO2R6Y。
在[5]的某些实施方式中，R4X和R5X均不是H(例如，R4X和R5X各自是独立选择的C1-C6烷基，例如R4X和R5X各自是甲基)。
在[5]的某些实施方式中，R4X和R5X中的一者是H；并且R4X和R5X中的另一者不是H(例如，R4X和R5X中的一者是H；并且R4X和R5X中的另一者是独立选择的C1-C6烷基)。
在[5]的某些实施方式中，R4X和R5X均为H。
在[5]的某些实施方式中，R6Y是任选地被1-6个独立选择的Ra取代的C1-12烷基。在某些实施方式中，R6Y是C1-6烷基，任选地被1-3个独立选择的Ra取代(例如，任选地被1个Ra取代的C2烷基)。在某些实施方式中，R6Y是C1-4烷基，任选地被1-2个独立选择的Ra取代(例如，任选地被1个Ra取代的C2烷基)。在某些实施方式中，R6Y是
Figure BDA0003194554650000561
其中Ra如本文别处所定义(在某些实施方式中，Ra选自-OH；-F；-NReRf(例如，NMe2)；C1-4烷氧基；和C1-4卤代烷氧基)。例如，R6Y是甲基，2-(二甲基氨基)-乙-1-基或2-(羟基)-乙-1-基。在[5]的某些实施方式中，R6Y是未取代的C1-12烷基。
在[5]的某些其他实施方式中，R6Y是H。
在[5]的某些实施方式中，R6Y如权利要求33-37中所定义。
在[5]的某些实施方式中，R6Y如权利要求33中所定义。
在[5]的某些实施方式中，R6Y如权利要求34中所定义。
在[5]的某些实施方式中，Y是CO2R6Y，如权利要求35中所定义。
在[5]的某些实施方式中，Y是CO2R6Y，如权利要求36中所定义。例如，Y可以是
Figure BDA0003194554650000562
在[5]的某些实施方式中，Y是
Figure BDA0003194554650000571
其中Ra如权利要求37中所定义。作为非限制性示例，Y可以是
Figure BDA0003194554650000572
并且Ra可以是-OH或-NReRf(例如NMe2)。
在[5]的某些实施方式中，X是N(C1-3烷基)2；Y是
Figure BDA0003194554650000573
在这些实施方式的某些中，X是NMe2。在某些实施方式中，Y是
Figure BDA0003194554650000574
其中Ra可以是-OH或-NReRf(例如NMe2)。
在[5]的某些实施方式中，Z是OR6Z。例如，Z可以是OH。
在[5]的某些实施方式中，各个Zx是H。
在[5]的某些实施方式中，各Zx与其各自连接的碳一起形成C＝O。
在[5]的某些实施方式中，R1、R2和R3各自独立地选自H和C(O)R7A。例如，R1、R2和R3各自可以是H。在另一个非限制性示例中，R1、R2和R3各自可以是独立选择的C(O)R7A(例如C(O)Me)。
非限制性组合[6]
在一些实施方式中：
X是NR4XR5X；并且
Y是C(O)NR4YR5Y。
在[6]的某些实施方式中，R4X和R5X均不是H(例如，R4X和R5X各自是独立选择的C1-C6烷基)。
在[6]的某些实施方式中，R4X和R5X中的一者是H；并且R4X和R5X中的另一者不是H(例如，R4X和R5X中的一者是H；并且R4X和R5X中的另一者是独立选择的C1-C6烷基)。
在[6]的某些实施方式中，R4X和R5X均为H。
在[6]的某些实施方式中，R4Y是H。在[6]的某些其他实施方式中，R4Y是C1-12(例如，C1-6，C1-4)烷基，任选地被1-6个独立选择的Ra取代。在某些前述实施方式中，R4Y是C1-6烷基，任选地被1-3个独立选择的Ra取代(例如，任选地被1个Ra取代的C2烷基)。在某些前述实施方式中，R4Y是C1-4烷基，任选地被1-2个独立选择的Ra取代(例如，任选地被1个Ra取代的C2烷基)。在某些实施方式中，R4Y是
Figure BDA0003194554650000581
其中Ra如本文别处所定义(在某些实施方式中，Ra选自-OH；-F；-NReRf(例如，NMe2)；C1-4烷氧基；和C1-4卤代烷氧基)。例如，R4Y是甲基，2-(二甲基氨基)-乙-1-基或2-(羟基)-乙-1-基。在[6]的某些实施方式中，R4Y是未取代的C1-12烷基(例如，C1-6，C2-6，C2-3)。
在[6]的某些实施方式中，R5Y是H。在[6]的某些其他实施方式中，R5Y是C1-12(例如，C1-6，C1-4)烷基，任选地被1-6个独立选择的Ra取代。在某些前述实施方式中，R5Y是C1-6烷基，任选地被1-3个独立选择的Ra取代(例如，任选地被1个Ra取代的C2烷基)。在某些前述实施方式中，R5Y是C1-4烷基，任选地被1-2个独立选择的Ra取代(例如，任选地被1个Ra取代的C2烷基)。在某些实施方式中，R5Y是
Figure BDA0003194554650000582
其中Ra如本文别处所定义(在某些实施方式中，Ra选自-OH；-F；-NReRf(例如，NMe2)；C1-4烷氧基；和C1-4卤代烷氧基)。例如，R5Y是甲基，2-(二甲基氨基)-乙-1-基2-(羟基)-乙-1-基。在[6]的某些实施方式中，R5Y是未取代的C1-12烷基(例如，C1-6，C2-6，C2-3)。
在[6]的某些实施方式中，R4Y和R5Y均不是H(例如，R4Y和R5Y各自是独立选择的C1-C6烷基)。
在[6]的某些实施方式中，R4Y和R5Y中的一者是H；并且R4Y和R5Y中的另一者不是H(例如，R4Y和R5Y中的一者是H；并且R4Y和R5Y中的另一者是独立选择的C1-C6烷基)。
在[6]的某些实施方式中，R4Y和R5Y均为H。
在[6]的某些实施方式中，R4Y和R5Y中的一者是-(W1-W2)n-W3。
在[6]的某些前述实施方式中，n是2-3(例如，n是2；或n是3)。
在[6]的某些实施方式中，每次出现时W1独立地是C2-3亚烷基(例如，C2亚烷基)。
在[6]的某些实施方式中，每次出现时W2独立地是-N(H)-、-N(Me)-或-O-(例如，一个W2是-O-；另一个W2(存在时)是-N(Me)-)。
在[6]的某些实施方式中，W3选自H和C1-3烷基。
作为前述实施方式的非限制性示例，R4Y和R5Y中的一者可以选自：
Figure BDA0003194554650000591
在[6]的某些实施方式中，当R4Y和R5Y中的一者是-(W1-W2)n-W3时，R4Y和R5Y中的另一者选自H和C1-3烷基。
在[6]的某些实施方式中，R4Y和R5Y如权利要求39-44中所定义。
在[6]的某些实施方式中，R4Y和R5Y如权利要求39-44中所定义。在某些实施方式中，R4Y和R5Y中的一者不是H。
在[6]的某些实施方式中，R4Y和R5Y如权利要求39中所定义。
在[6]的某些实施方式中，R4Y和R5Y如权利要求40中所定义。
在这些实施方式的某些中，R4Y和R5Y中的一者是H；R4Y和R5Y中的另一者是
Figure BDA0003194554650000592
在[6]的某些前述实施方式中(当R4Y和R5Y如权利要求40中所定义)，Ra如权利要求41中所定义。
在这些实施方式的某些中((例如，当R4Y和R5Y中的一者是H；R4Y和R5Y中的另一者是
Figure BDA0003194554650000593
)，Ra选自-OH；-F；-NReRf(例如，NMe2)；C1-4烷氧基；和C1-4卤代烷氧基。
在[6]的某些实施方式中，R4Y和R5Y如权利要求42中所定义。
在[6]的某些实施方式中，Y是CONH2。
在[61的某些其他实施方式中，Y是
Figure BDA0003194554650000594
(例如，Ra选自-OH；-F；-NReRf(例如NMe2)；C1-4烷氧基；和C1-4卤代烷氧基)。作为非限制性示例，Y可以是
Figure BDA0003194554650000601
在[6]的某些实施方式中，R4Y和R5Y如权利要求45-50中所定义。
在[6]的某些实施方式中，R4Y和R5Y如权利要求45中所定义。
在[6]的某些实施方式中，R4Y和R5Y如权利要求45中所定义；n是2或3(如权利要求46中所定义)。
在[6]的某些实施方式中(当R4Y和R5Y如权利要求45中所定义)，W1如权利要求47中所定义。
在[6]的某些实施方式中(当R4Y和R5Y如权利要求45中所定义)，W2如权利要求48中所定义。
在[6]的某些实施方式中(当R4Y和R5Y如权利要求45中所定义)，W3如权利要求49中所定义。
在[6]的某些实施方式中，R4Y和R5Y中的一者如权利要求50中所定义。
在[6]的某些实施方式中，R4Y和R5Y中的一者是-(W1-W2)n-W3；并且R4Y和R5Y中的另一者是H，其中n是2或3；W1如权利要求47中所定义；W2如权利要求48中所定义；W3如权利要求49中所定义。
作为前述实施方式的非限制性示例，当Y是C(O)NR4YR5Y时；Y可以是
Figure BDA0003194554650000602
在[6]的某些实施方式中，在一些实施方式中，R4Y和R5Y与它们各自连接的氮原子一起形成包含3-8个环原子的环，其中所述环包含：(a)1-7个环碳原子，每个环碳原子被1-2个独立选自H和C1-3烷基的取代基取代；和(b)0-3个环杂原子(除与R4Y和R5Y连接的氮原子以外的环杂原子)，其各自独立地选自N(H)、N(Rd)、O和S。
在某些前述实施方式中，R4Y和R5Y与它们各自连接的氮原子一起形成包含6个环原子的环，其中所述环包含：(a)1-5个环碳原子，每个环碳原子被1-2个独立选自H和C1-3烷基的取代基取代；和(b)0-3个环杂原子(除与R4Y和R5Y连接的氮原子以外的环杂原子)，其各自独立地选自N(H)、N(Rd)、O和S。
作为前述的非限制性示例，Y可以是：
Figure BDA0003194554650000611
在[5]的某些实施方式中，X是N(C1-3烷基)2；Y是C(O)NHR5Y。在这些实施方式的某些中，X是NMe2。
在某些前述实施方式中，Y是
Figure BDA0003194554650000612
(例如，Ra选自-OH；-F；-NReRf(例如，NMe2)；C1-4烷氧基；和C1-4卤代烷氧基)。作为非限制性示例，Y可以是
Figure BDA0003194554650000613
在[6]的某些实施方式中，R5Y是-(W1-W2)n-W3；其中n是2或3；每次出现时W1独立地是C2-3亚烷基(例如，C2亚烷基)；每次出现时W2独立地是-N(H)-、-N(Me)-或-O-；以及W3选自H和C1-3烷基。
在[6]的某些实施方式中，Z是OR6Z。例如，Z可以是OH。
在[6]的某些实施方式中，各个Zx是H。
在[6]的某些实施方式中，各Zx与其各自连接的碳一起形成C＝O。
在[6]的某些实施方式中，R1、R2和R3各自独立地选自H和C(O)R7A。例如，R1、R2和R3各自可以是H。在另一个非限制性示例中，R1、R2和R3各自可以是独立选择的C(O)R7A(例如C(O)Me)。
非限制性组合[7]
在一些实施方式中：
X是NR4XR5X；并且
Y是包含5个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S，并且其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1-2个独立选择的Rc取代。
在[7]的某些实施方式中，R4X和R5X均不是H(例如，R4X和R5X各自是独立选择的C1-C6烷基)。作为非限制性示例，R4X和R5X各自可以为甲基。
在[7]的某些实施方式中，R4X和R5X中的一者是H；并且R4X和R5X中的另一者不是H(例如，R4X和R5X中的一者是H；并且R4X和R5X中的另一者是独立选择的C1-C6烷基)。
在[7]的某些实施方式中，R4X和R5X均为H。
在[7]的某些实施方式中，Y是包含5个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S，并且其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1-2个独立选择的Rc取代。
在[7]的某些实施方式中，Y是包含5个环原子的杂芳基，其中1个环原子是杂原子，选自N、N(H)、N(Rd)、O和S，并且其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1-2个独立选择的Rc取代。
在[7]的某些实施方式中，Y是包含5个环原子的杂芳基，其中3-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S，并且其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1-2个独立选择的Rc取代。
在[7]的某些实施方式中，Y选自四唑基、三唑基、噁二唑基和噁唑基，其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1-2个独立选择的Rc取代；并且其中的一个杂芳基环氮原子任选地被Rd取代。
在某些前述实施方式中，每个Rc当存在时独立地选自：
(i)卤素；
(iii)C1-10烷基；
(iv)被1-6个(例如1个)独立选择的Ra取代的C1-10烷基；和
(v)任选地被1-3个独立选择的Rb取代的C3-6环烷基(例如，各Ra可以独立地是(iii)C1-10烷基或(iv)被1-6个独立选择的Ra取代的C1-10烷基)。
在某些前述实施方式中，Y选自下组：
Figure BDA0003194554650000631
Figure BDA0003194554650000632
(例如，Ra可以选自-OH、-OMe和-NMe2)。
在[7]的某些实施方式中，Y如权利要求52-53中所定义。
在[7]的某些实施方式中，Y如权利要求52中所定义。
在[4]的某些实施方式中，Y如权利要求53中所定义。
在[7]的某些实施方式中，X是N(C1-3烷基)2；Y选自四唑基和三唑基，其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1-2个独立选择的Rc取代；并且其中的一个杂芳基环氮原子任选地被Rd取代。
在这些实施方式的某些中，X是NMe2。
在某些前述实施方式中，Y是
Figure BDA0003194554650000633
作为非限制性示例，Y是
Figure BDA0003194554650000634
(例如，
Figure BDA0003194554650000635
)。
在[7]的某些实施方式中，Z是OR6Z。例如，Z可以是OH。
在[7]的某些实施方式中，各Zx是H。
在[7]的某些实施方式中，各Zx与其各自连接的碳一起形成C＝O。
在[7]的某些实施方式中，R1、R2和R3各自独立地选自H和C(O)R7A。例如，R1、R2和R3各自可以是H。在另一个非限制性示例中，R1、R2和R3各自可以是独立选择的C(O)R7A(例如C(O)Me)。
非限制性组合[1]-[7]中的Z、R1、R2和R3的进一步示例性实施方式
在[1]-[7]的某些实施方式中，Z如权利要求6-15中所定义。
在[1]-[7]的某些实施方式中，Z如权利要求6中所定义。
在[1]-[7]的某些实施方式中，Z如权利要求7中所定义(即，Z是NR4ZR5Z)。
在这些实施方式的某些中，R4Z和R5Z如权利要求8中所定义。在这些实施方式的某些中，R4Z和R5Z如权利要求9中所定义。在这些实施方式的某些中，R4Z和R5Z如权利要求10中所定义。在这些实施方式的某些中，R4Z和R5Z如权利要求11中所定义。在某些前述实施方式中，当R4Z和R5Z各自独立地选自H和
Figure BDA0003194554650000641
时，Ra如权利要求12中所定义。在[1]-[7]的某些实施方式中，R4Z和R5Z各自独立地选自H和
Figure BDA0003194554650000642
在[1]-[7]的某些实施方式中，Z是NR4ZR5Z；并且R4Z和R5Z如权利要求14中所定义。
在[1]-[7]的某些实施方式中，Z是NR4ZR5Z；并且R4Z和R5Z如权利要求15中所定义。
在[1]-[7]的某些实施方式中，Z如权利要求16-23中所定义。
在[1]-[7]的某些实施方式中，Z如权利要求16中所定义(即，Z是OR6Z)。在这些实施方式的某些中，R6Z是H。在某些其他实施方式中，R6Z是C1-6烷基，任选地被1-6个独立选择的Ra取代。例如，R6Z可以如权利要求19或权利要求20中所定义。作为非限制性示例，R6Z可以是
Figure BDA0003194554650000643
如权利要求21中所定义。
在[1]-[7]的某些实施方式中，Z是OR6Z；R6Z是
Figure BDA0003194554650000644
并且R6Z上的Ra选自-OH，-NReRf，C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基(如权利要求22中所定义)。例如，R6Z可以选自
Figure BDA0003194554650000645
在[1]-[7]的某些实施方式中，Z如权利要求19-23中所定义。
在[1]-[7]的某些实施方式中，Z如权利要求24-26中所定义。
在[1]-[7]的某些实施方式中，Z如权利要求24中所定义(即，Z是OC(O)R7Z)。在这些实施方式的某些中，R7Z如权利要求25中所定义。例如，R7Z可以如权利要求26中所定义。
在[1]-[7]的某些实施方式中，R1、R2和R3如权利要求3-5中所定义。
在这些实施方式的某些中，R1、R2和R3各自独立地选自H和C(O)R7A。
在这些实施方式的某些中，每次出现的R7A如权利要求4中所定义。
在某些前述实施方式中，R1、R2和R3如权利要求5中所定义。
在[1]-[7]的某些实施方式中，R1、R2和R3各自独立地选自H和C(O)Me。例如，R1、R2和R3各自可以是H。又例如，R1、R2和R3各自可以是C(O)Me)。
非限制性组合[8]
在一些实施方式中：
X是任选地被1-3个Ra取代的C1-C6烷基；和
Z是OR6Z。
在某些实施方式中，R6Z是H。
在[8]的某些实施方式中，X是C1-3烷基，其任选地被1-3个Ra取代。例如，X是甲基或三氟甲基。在这些实施方式的某些中，Z是OH。
非限制性组合[9]
在一些实施方式中：
X是任选地被1-3个Ra取代的C1-C6烷基；和
Z是OC(O)R7Z。
在[9]的某些实施方式中，R7Z是H。
在[9]的某些实施方式中，R7Z是任选地被1-6个独立选择的Ra取代的C1-10烷基。在某些前述实施方式中，R7Z是C1-6烷基，任选地被1-6个(例如1-3个)独立选择的Ra取代。
在[9]的某些前述实施方式中，当R7Z是任选地被1-6个独立选择的Ra取代的C1-10烷基时，每次出现的Ra独立地选自下组：-OH；-F；-NReRf(例如，NMe2)；C1-4烷氧基；和C1-4卤代烷氧基。
在[9]的某些实施方式中，当R7Z是未取代的C1-10烷基(例如，未取代的C1-6烷基)。
非限制性组合[10]
在一些实施方式中：
X是NR4XR5X；并且
Z是OR6Z。
在某些实施方式中，R6Z是H。
在[10]的某些实施方式中，R4X和R5X均不是H(例如，R4X和R5X各自是独立选择的C1-C6烷基)。作为非限制性示例，R4X和R5X各自可以为甲基。
在[10]的某些实施方式中，R4X和R5X中的一者是H；并且R4X和R5X中的另一者不是H(例如，R4X和R5X中的一者是H；并且R4X和R5X中的另一者是独立选择的C1-C6烷基)。
在[10]的某些实施方式中，R4X和R5X均为H。
非限制性组合[11]
在一些实施方式中：
X是NR4XR5X；并且
Z是OC(O)R7Z。
在[11]的某些实施方式中，R4X和R5X均不是H(例如，R4X和R5X各自是独立选择的C1-C6烷基)。作为非限制性示例，R4X和R5X各自可以为甲基。
在[11]的某些实施方式中，R4X和R5X中的一者是H；并且R4X和R5X中的另一者不是H(例如，R4X和R5X中的一者是H；并且R4X和R5X中的另一者是独立选择的C1-C6烷基)。作为非限制性示例，R4X和R5X各自可以为甲基。
在[11]的某些实施方式中，R4X和R5X均为H。
在[11]的某些实施方式中，R7Z是H。
在[11]的某些实施方式中，R7Z是任选地被1-6个独立选择的Ra取代的C1-10烷基。在某些前述实施方式中，R7Z是C1-6烷基，任选地被1-6个(例如1-3个)独立选择的Ra取代。
在[11]的某些前述实施方式中，当R7Z是任选地被1-6个独立选择的Ra取代的C1-10烷基时，每次出现的Ra独立地选自下组：-OH；-F；-NReRf(例如，NMe2)；C1-4烷氧基；和C1-4卤代烷氧基。
在[8]-[11]的某些实施方式中，Y如权利要求32-37中所定义。
在[8]-[11]的某些实施方式中，Y如权利要求32中所定义(即，Y是CO2R6Y)。
在[8]-[11]的某些实施方式中，R6Y是H。在某些其他实施方式中，R6Y如权利要求34中所定义。
在[8]-[11]的某些实施方式中，Y如权利要求35中所定义。
在[8]-[11]的某些实施方式中，Y如权利要求36中所定义。
在[8]-[11]的某些实施方式中，Y是
Figure BDA0003194554650000671
并且Ra如权利要求37中所定义。例如，Y可以是
Figure BDA0003194554650000672
)。
在[8]-[11]的某些实施方式中，Y如权利要求38-44中所定义。
在[8]-[11]的某些实施方式中，Y如权利要求38中所定义(即，Y是CONR4YR5Y)。在这些实施方式的某些中，R4Y和R5Y如权利要求39中所定义。在某些前述实施方式中，R4Y和R5Y如权利要求40中所定义(即，R4Y和R5Y各自独立地是H或
Figure BDA0003194554650000673
)。在这些实施方式的某些中，Ra如权利要求41中所定义。
在[8]-[11]的某些实施方式中，Y是CONR4YR5Y；并且R4Y和R5Y各自如权利要求42中所定义。例如，Y可以是CONH2。
作为另一个非限制性示例，Y可以如权利要求44中所定义。
在[8]-[11]的某些实施方式中，Y如权利要求38和45-50中所定义。
在[8]-[11]的某些实施方式中，Y是CONR4YR5Y，其中R4Y和R5Y中的一者是-(W1-W2)n-W3；并且R4Y和R5Y中的另一者选自H和C1-3烷基。
在这些实施方式的某些中，n是2或3。
在某些实施方式中，当R4Y和R5Y中的一者是-(W1-W2)n-W3时，W1如权利要求47中所定义。
在某些实施方式中，当R4Y和R5Y中的一者是-(W1-W2)n-W3时，W2如权利要求48中所定义。
在某些实施方式中，当R4Y和R5Y中的一者是-(W1-W2)n-W3时，W3如权利要求49中所定义。
在[8]-[11]的某些实施方式中，Y是CONR4YR5Y；R4Y和R5Y中的一者是-(W1-W2)n-W3；并且R4Y和R5Y中的另一者选自H和C1-3烷基，其中：
n是2或3；每次出现时W1独立地是C2-3亚烷基(例如，C2亚烷基)；每次出现时W2独立地是-N(H)-、-N(Me)-或-O-；以及W3选自H和C1-3烷基。
作为非限制性示例，R4Y和R5Y中的一者可以选自：
Figure BDA0003194554650000681
和
Figure BDA0003194554650000682
在[8]-[11]的某些实施方式中，Y如权利要求51-53中所定义。
在这些实施方式的某些中，Y选自四唑基、三唑基、噁二唑基和噁唑基，其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1-2个独立选择的Rc取代；并且其中的一个杂芳基环氮原子任选地被Rd取代。
在某些前述实施方式中，Y选自下组：
Figure BDA0003194554650000683
Figure BDA0003194554650000684
(例如，Ra可以选自-OH、-OMe和-NMe2)。
作为非限制性示例，Y可以是
Figure BDA0003194554650000685
在[8]-[11]的某些实施方式中，R1、R2和R3如权利要求3-5中所定义。
在这些实施方式的某些中，R1、R2和R3各自独立地选自H和C(O)R7A。
在这些实施方式的某些中，每次出现的R7A如权利要求4中所定义。
在某些前述实施方式中，R1、R2和R3如权利要求5中所定义。
在[8]-111]的某些实施方式中，R1、R2和R3各自独立地选自H和C(O)Me。例如，R1、R2和R3各自可以是H。又例如，R1、R2和R3各自可以是C(O)Me)。
在[1]-[11]的的某些实施方式中，各个Zx是H。
在[1]-[11]的某些其他实施方式中，各Zx与其各自连接的碳一起形成C＝O。
在一些实施方式中，所述化合物选自下表A-1：
表A-1.
Figure BDA0003194554650000691
Figure BDA0003194554650000701
Figure BDA0003194554650000711
Figure BDA0003194554650000721
Figure BDA0003194554650000731
Figure BDA0003194554650000741
Figure BDA0003194554650000751
Figure BDA0003194554650000761
Figure BDA0003194554650000771
Figure BDA0003194554650000781
Figure BDA0003194554650000791
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Figure BDA0003194554650000861
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，所述化合物选自下表A-2：
表A-2.
Figure BDA0003194554650000862
Figure BDA0003194554650000871
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或其药学上可接受的盐。
该说明书包括95项权利要求。为便于说明，某些变量定义指的是一个或多个具体的权利要求编号，因此，应理解所引用的每项权利要求的整个主题通过引用整体并入本公开的对其进行引用的部分中。为避免疑义并作为非限制性示例，使用表述，例如“Y如权利要求52-53中所定义”旨在表示对以下定义集的简述：
Y选自四唑基、三唑基、噁二唑基和噁唑基，其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1-2个独立选择的Rc取代；并且其中的一个杂芳基环氮原子任选地被Rd取代；和/或
Y选自下组：
Figure BDA0003194554650001031
(例如，Ra可以选自-OH、-OMe和-NMe2)。
药物组合物和给药
概述
在一些实施方式中，响应于暴露于光活化光而在角膜中产生交联的化学实体(例如，化合物或化合物的药学上可接受的盐和/或水合物和/或前药)作为包含该化学实体和一种或多种药学上可接受的赋形剂以及任选地一种或多种本文所述的其他治疗剂的药物组合物给药。
在一些实施方式中，药物组合物如U.S.2018/0236077中所述，其通过引用整体并入本文。
在一些实施方式中，本文所述的化学实体可以与一种或多种递送剂组合给药。递送剂包括但不限于麻醉剂、镇痛剂、张力剂、剪切稀化剂、粘度增加剂、表面活性剂(例如离子表面活性剂或非离子表面活性剂)或螯合剂。麻醉剂的非限制性实例可包括毛果芸香碱(pilocarpine)、丙对卡因、丁卡因或奥布卡因。镇痛剂的非限制性实例包括薄荷醇、苯甲醇或苯乙醇。张力剂的非限制性实例包括甘油、丙二醇、聚乙二醇(PEG)-8、乙醇、苯甲醇、苯乙醇或甘油三乙酸酯。剪切稀化、粘度增加剂的非限制性实例包括卡波姆、聚卡波非、结冷胶、黄原胶、羧甲基纤维素钠或透明质酸钠。离子表面活性剂的非限制性实例包括苯扎氯铵。非离子表面活性剂的非限制性实例包括泊洛沙姆407、泰特尼克(tetronic)1107、泰特尼克1304、聚山梨醇酯80、聚乙二醇(PEG)-40氢化蓖麻油、卵磷脂、聚山梨醇酯60、聚乙二醇(PEG)-35蓖麻油、生育酚(TPGS)、壬苯醇醚(nonoxynol)-9或泰洛沙伯(tyloxapol)。螯合剂的非限制性实例包括乙二胺四乙酸(EDTA)或柠檬酸盐。
在一些实施方式中，本文所述的化学实体可以与一种或多种制备制剂组合给予角膜的上皮。在某些实施方式中，制备制剂增加角膜上皮的渗透性。作为前述的非限制性实例，制备制剂可包括以下中的一种或多种：锌金属蛋白酶、铜金属蛋白酶、木瓜蛋白酶、菠萝蛋白酶、猕猴桃素、无花果蛋白酶(ficain)、N-乙酰半胱氨酸、氨溴索、羧甲司坦或厄多司坦。在某些实施方式中，一种或多种制备制剂还可包括一种或多种麻醉剂(例如毛果芸香碱、丙对卡因、丁卡因或奥布卡因)。
在一些实施方式中，本文所述的化学实体可以与一种或多种增强制剂组合施用，所述增强制剂被配置为以下中的一种或多种：(i)从角膜上皮去除一种或多种治疗制剂，而不稀释递送至基质的一种或多种治疗剂；(ii)闭合上皮的紧密连接以控制角膜的水合作用；(iii)促进递送至基质的一种或多种治疗剂的氧化；或(iv)进一步将一种或多种治疗制剂从上皮递送至基质。作为前述的非限制性实例，增强制剂可包括以下中的一种或多种：二价金属盐、一种或多种促氧化剂、或一种或多种糖胺聚糖。
在一些实施方式中，本文所述的化学实体可以与一种或多种治疗后制剂组合施用以响应于应用一种或多种增强制剂，并且一种或多种治疗后制剂可以包括以下中的至少一种：一种或多种二价金属盐、一种或多种粘度剂、一种或多种糖胺聚糖或一种或多种抗生素。
在一些实施方式中，化学实体可以与一种或多种常规药物赋形剂组合给药。药学上可接受的赋形剂包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，自乳化药物递送系统(SEDDS)，例如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，药物剂型中使用的表面活性剂，例如吐温(Tweens)、泊洛沙姆或其它类似的聚合物递送基质，血清蛋白，例如人血清白蛋白，缓冲物质，例如磷酸盐，三羟甲基氨基甲烷(tris)，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电介质，例如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯基吡咯烷酮，基于纤维素的物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物，以及羊毛脂。环糊精如α-、β和γ-环糊精，或化学改性的衍生物如羟烷基环糊精，包括2-和3-羟丙基-β-环糊精，或其它溶液化的衍生物也可用于提高文中所述的化合物的递送。可制备包含0.005％-100％范围内的本文所述化学实体的剂型或组合物，余量由非毒性赋形剂补足。所考虑的组合物可包含0.001％-100％的本文提供的化学实体，在一个实施方式中为0.1-95％，在另一个实施方式中为75-85％，在又一个实施方式中为20-80％。制备这种剂型的实际方法是已知的，或是本领域技术人员所明白的；例如参见《雷明顿：药物科学和实践》(Remington：The Scienceand Practice of Pharmacy)，第22版(英国伦敦的药物出版社(Pharmaceutical Press)，2012)。
给药途径和组合物组分
组合物可以制成液体溶液或悬浮液；也可以制备适用于在给药前加入液体制备溶液或悬浮液的固体形式；并且，制剂也可以经乳化。根据本公开，此类制剂的制备对于本领域技术人员而言是已知的。
组合物可以局部给药(例如，以局部滴注的形式眼内给药)。
适于眼内使用的药物形式包括无菌水溶液(例如，缓冲液，例如柠檬酸盐缓冲液；例如，眼用溶液，例如，20％葡聚糖眼用溶液)或分散液；包括芝麻油，花生油或丙二醇水溶液的制剂；和用于临时制备无菌溶液或分散液的无菌粉末。一般而言，该形式必须是无菌的，并且必须为易于注射的程度的流体。其也应该在制造和储存条件下稳定，并且必须在保存过程中能够抵抗微生物如细菌和真菌的污染作用。
载体也可以是包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)及其合适的混合物以及植物油的溶剂或分散介质。可维持合适的流动性，例如通过使用诸如卵磷脂的包衣、分散情况下通过保持所需粒度以及通过使用表面活性剂来实现。可以通过各种抗菌剂和抗真菌剂来预防微生物的作用，例如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等。在很多情况中，优选包括等渗剂，例如糖类或氯化钠。可通过将延迟吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶用于组合物中来延长组合物的吸收。
通过将所需量的活性化合物以及根据需要的上述其它组分掺入合适溶剂中然后进行过滤灭菌来制得无菌溶液。通常，将各种经过灭菌的活性成分纳入含有碱性分散介质和上述其它所需成分的无菌载体中来制备分散液。当制备无菌溶液制备所需的无菌粉末时，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，由之前无菌过滤的溶液得到活性组分和任何其它所需成分的粉末。
在某些实施方式中，赋形剂是无菌的并且通常不含不希望的物质。可以通过常规的、众所周知的灭菌技术对组合物进行灭菌。对于各种口服剂型赋形剂，例如片剂和胶囊剂，不需要无菌。USP/NF标准通常就足够了。
眼用组合物可以包含但不限于以下任意一种或多种：葡聚糖，粘胶原(viscogens)(例如，羧甲基纤维素，甘油，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇)；稳定剂(例如Pluronic(三嵌段共聚物)，环糊精)；防腐剂(例如苯扎氯铵，ETDA，SofZia(硼酸，丙二醇，山梨糖醇和氯化锌；爱尔康实验有限公司(Alcon Laboratories Inc.))，Purite(稳定的氧化氯络合物；艾尔建有限公司(Allergan，Inc.))。
组合物可包括软膏剂和乳膏剂。软膏剂是半固体制剂，通常基于凡士林或其它石油衍生物。含有所选活性剂的乳膏通常是粘性液体或半固体乳液，通常是水包油或油包水。乳膏基质通常是可水洗的，并且包含油相、乳化剂和水相。油相有时也称为“内”相，通常由凡士林和脂肪醇(如鲸蜡醇或硬脂醇)组成；尽管不一定，水相通常超过油相的体积，并且通常包含湿润剂。乳膏制剂中的乳化剂通常是非离子，阴离子，阳离子或两性表面活性剂。与其它载体或载剂一样，软膏基质应是惰性的，稳定的，无刺激性和不敏感的。
在某些实施方式中，本文公开的化合物和组合物可以使用施药器施用于眼角膜。施药器的非限制性实例可包括滴管(eyedropper)或注射器。
在某些实施方式中，本文所述的化合物和组合物可以以允许组合物的化合物穿过角膜上皮到达角膜基质中的下方区域的制剂施用。在其他实施方式中，角膜上皮可被移除或以其他方式切开以允许将本文提供的化合物或组合物更直接地施用于下面的组织。
因此，在一些实施方式中，将本文所述的化合物和组合物直接施用于角膜(例如，不去除或以其他方式切开角膜上皮)。在其他实施方式中，在应用本文所述的化合物和组合物之前，去除或以其他方式切开角膜上皮。
剂量
剂量可以根据患者的需要，所治疗疾病的严重程度和所使用的特定化合物而变化。对于特定情况的合适剂量可以由医学领域的技术人员确定。在一些情况下，总剂量可以在整个过程中分批给药或通过提供连续递送的方式给药。
在一些实施方式中，组合物是包含0.01-100mg/mL本文所述化学实体(例如，0.02-50mg/mL，0.04-25mg/mL，0.08-12.5mg/mL，0.16-6.25mg/mL，0.2-5mg/mL)的溶液(例如，缓冲液，例如柠檬酸盐缓冲液；例如眼用溶液，例如，20％葡聚糖眼用溶液)。在前述的某些实施方式中，单位剂量为0.001-1mL(例如，0.002-0.5mL，0.010-0.25mL，例如，0.020-0.1mL)。
在一些实施方式中，组合物是包含0.001％-20％本文所述化学实体(例如，0.002％-10％，0.004％-5％，0.008％-2.5％)的溶液(例如，缓冲液，例如柠檬酸盐缓冲液；例如眼用溶液，例如，20％葡聚糖眼用溶液)。在前述的某些实施方式中，单位剂量为0.001-1mL(例如，0.002-0.5mL，0.010-0.25mL，例如，0.020-0.2mL)。
给药方案
上述剂量可以在特定的持续时间内定期给药。在一些实施方式中，可以每1-1200秒(例如，每2-300秒、每2-150秒、每5-150秒、每5-100秒、每5-10秒、每10-150秒，每50-150秒)给予单位剂量。在前述的某些实施方式中，在1-1200分钟(例如，1-600分钟、5-120分钟、10-120分钟)的时间段内给予剂量。
治疗方法
概述
本公开特征在于用于治疗患有疾病、病症或病状的对象(例如人)的方法，在所述疾病、病症或病状中，角膜的异常形状(例如，角膜变薄，例如，双侧角膜变薄，例如，中央、旁中央或周边角膜的双侧变薄；或角膜变陡(例如，隆起))导致疾病、病症或病状的病理和/或症状和/或进展。在某些实施方式中，本文所述的方法可包括或进一步包括治疗一种或多种与本文所述的任何一种或多种病症相关的、合并的或后遗的病症。
在一些实施方式中，该方法还包括识别对象。
在某些实施方式中，本文所述的化学实体为角膜提供屈光矫正(例如，通过赋予机械刚度)。在某些实施方式中，本文所述的化学实体加强并稳定角膜结构。在某些实施方式中，本文所述的化学实体可用于视力矫正。
方法
在一些实施方式中，本方法包括向有此需要的对象的眼角膜给予本文所公开的化合物或其药物组合物；并对该角膜施加电磁辐射(例如，光)，从而在角膜中产生交联。
在某些前述的实施方式中，该方法包括向有此需要的对象的角膜基质给予本文所公开的化合物或其药物组合物。
在某些实施方式中，本文公开的化合物或其药物组合物在无需去除角膜上皮细胞的情况下向角膜给药。
在某些实施方式中，该方法进一步包括在辐照期间增加或降低角膜上的O2浓度。
在某些实施方式中，该方法进一步包括向角膜给予一种或多种递送剂，其中所述一种或多种递送剂如本文他处所述。
在某些实施方式中，该方法进一步包括向有此需要的对象(例如，有此需要的对象的角膜)给予一种或多种制备制剂，所述制备制剂增加角膜上皮的渗透性，其中一种或多种制备制剂如本文他处所述。
在某些实施方式中，该方法进一步包括向角膜上皮给予一种或多种增强制剂，其中所述一种或多种增强制剂配置为以下中的一种或多种：
(i)从角膜上皮去除一种或多种治疗制剂，而不稀释递送至基质的一种或多种治疗剂；
(ii)闭合上皮的紧密连接以控制角膜的水合作用；
(iii)促进递送至基质的一种或多种治疗剂的氧化；或
(iv)进一步将一种或多种治疗制剂从上皮递送至基质，
其中所述一种或多种增强制剂如本文他处所述。
在某些实施方式中，该方法进一步包括响应于应用一种或多种增强制剂，向有此需要的对象给予一种或多种治疗后制剂，其中所述一种或多种增强制剂如本文他处所述。
电磁辐射
在一些实施方式中，所述施加于有此需要的对象的眼角膜的电磁辐射是光辐射。在某些实施方式中，所述光辐射具有合适的波长、能量和持续时间，以引起本文所述的化合物发生反应(例如，光诱导电子转移和/或断裂)，从而允许交联。
在一些实施方式中，可以选择光的波长使得其对应于或涵盖本文所述化合物的吸收，并且到达已经与本文所述化合物接触的组织区域，例如，穿透到本文所述化合物存在的区域。
在一些实施方式中，所施加的电磁辐射的能量低于2000J/cm2。在某些前述的实施方式中，所施加的电磁能在1至500J/cm2之间。角膜中吸收的总能量剂量可以描述为有效剂量，其为通过角膜上皮的区域吸收的能量。例如，角膜表面的区域的有效剂量可以是，例如，在5J/cm2和20J/cm2或30J/cm2之间(例如，5.4J/cm2)。
在一些实施方式中，所述电磁辐射以约1-100mW/cm2的辐射度施加。在一些实施方式中，所述电磁辐射以约1-5mW/cm2(例如，3mW/cm2)的辐射度施加。
在一些实施方式中，所述电磁辐射具有在可见、红外或紫外光谱内的波长。在一些实施方式中，所述电磁辐射包括从约300nm至约800nm(例如，从300nm到700nm)波长的辐射。在某些实施方式中，所述电磁辐射包括紫外A(UVA)光(例如，波长在350和380nm之间，例如，360-370nm，例如，365nm)。在某些实施方式中，所述电磁辐射包括可见波长(例如，介于400nm和550nm之间的波长，例如，约452nm)。在一些实施方式中，所述电磁辐射为激光辐射。在某些实施方式中，所述激光辐射以1-100mW的平均功率施加。
在一些实施方式中，辐射持续时间在30秒至1小时之间。在某些实施方式中，辐照持续时间在1分钟至1小时之间(例如，30分钟)。
在一些实施方式中，可用本文所述的化合物或组合物对眼角膜进行更广泛的治疗；并且可以根据特定模式将辐射选择性地引导至治疗过的角膜区域。
在某些实施方式中，可以用一个或多个镜子或透镜将电磁辐射引导并聚焦到角膜上的特定图案(例如，在角膜内的特定焦平面处，例如，在需要交联活性的底层区域的特定深度处)。
在一些实施方式中，可以调制特定的电磁辐射方式以在角膜的选定区域中实现期望程度的交联。例如，电磁辐射可以根据以下任意组合来递送：波长、带宽、强度、功率、位置、穿透深度和/或治疗持续时间(暴露周期的持续时间、暗周期的持续时间和暴露周期与暗周期持续时间的比值)。
在一些实施方式中，使用包含数字微镜装置(DMD)的系统递送电磁辐照，以在空间和时间上调制电磁辐射的施加。在某些前述的实施方式中，光以精确的空间图案投射，其由铺设在半导体芯片上的矩阵中的显微小镜子产生。每个镜子代表投射的光的图案中的一个或多个像素。使用DMD可以执行形貌引导的交联。根据形貌对DMD的控制可以采用几种不同的空间和时间辐照度和剂量分布。这些空间和时间剂量分布可以使用连续波照射产生，但也可以通过脉冲照射调制，通过如上所述在变化的频率和占空比机制下对照射源进行脉冲。或者，DMD可以逐个像素地调制不同的频率和占空比，以使用连续波照射得到最大的灵活性。或者，可以组合脉冲的照射和调制的DMD频率和占空比的组合。这允许特定量的空间确定的角膜交联。这种空间确定的交联可以与剂量测定、干涉测量、光学相干断层成像术(OCT)、角膜地形图等相结合，用于治疗期间角膜交联的预处理计划和/或实时监测和调制。此外，临床前患者信息可以与有限元生物力学计算机建模相结合，以创建患者特定的预处理计划。
在一些实施方式中，使用多光子激发显微术(multiphoton excitationmicroscopy)递送电磁辐射。具体来说，不是将特定波长的单光子递送到角膜，而是将递送更长波长(即，较低能量)的多个光子，它们组合起来以引发交联。有利地，与较短波长相比，较长的波长在角膜内散射的程度较小，这允许较长波长的光比较短波长的光更高效地穿透角膜。由于光敏剂对较长波长的光的吸收要少得多，因此与常规的短波长照射相比，角膜内更深处的入射辐照的屏蔽效应也降低了。这允许增强对深度特异性交联的控制。例如，在一些实施方式中，可以使用两个光子，其中每个光子携带激发本文所公开的化合物或组合物的分子以产生下文进一步所述的光化学动力学反应必需的能量的约一半。当本文公开的化合物同时吸收两个光子时，其吸收足够的能量以在角膜组织中释放活性自由基。实施方式也可利用较低能量光子使得本文公开的化合物的分子必须同时吸收例如，三个、四个或五个光子以释放活性自由基。多个光子几乎同时吸收的概率低，因此可能需要高通量的激发光子，并且可以通过飞秒激光器递送高通量。
在一些实施方式中，电磁辐射被连续施加(连续波(CW))或作为脉冲辐射施加。在某些实施方式中，该选择对交联的量、速率和程度有影响。在某些实施方式中，当电磁辐射光作为脉冲辐射施用时，暴露周期的持续时间、暗周期的持续时间和暴露周期与暗周期持续时间的比值对所得的角膜硬化有影响。对于相同数量或剂量的递送能量，相比于连续波照射，脉冲辐射可用于产生或多或少的角膜组织硬化。合适长度和频率的光脉冲可用于实现更理想的化学放大。对于脉冲光治疗，开/关占空比可以在约1000/1至约1/1000之间；辐照度可以是约0.1mW/cm2至约1000mW/cm2平均辐照度之间，脉冲率可以在约0.01HZ至约1000Hz之间或约1000Hz至约100,000Hz之间。
在一些实施方式中，可以通过使用DMD、电子打开和关闭光源110和/或使用机械或光电(例如，普尔克盒(Pockels cells))快门或机械斩波器或旋转孔径递送脉冲辐射。由于DMD的像素特异性调制能力和基于递送到角膜的调制频率、占空比、辐照度和剂量的后续刚度赋予，可以赋予角膜复杂的生物力学刚度模式以允许进行各种程度的屈光矫正。例如，这些屈光矫正可能涉及近视、远视、散光、不规则散光、老视和复杂角膜屈光表面矫正的组合，因为眼科疾病如圆锥角膜、透明边缘疾病、镭射视力矫正手术后扩张症和其他角膜生物力学条件改变/变性等。DMD系统和方法的一个特定优点是其允许随机异步脉冲形成形貌图案(randomized asynchronous pulsed topographic patterning)，创建非周期性和均匀出现的照射，消除了触发光敏性癫痫发作或脉冲频率在2Hz和84Hz之间的闪烁眩晕的可能性。
用于递送电磁辐射的系统和方法的示例描述于，例如，2011年3月18日提交的美国专利申请公开号2011/0237999，题为“应用和监测眼科治疗的系统和方法(Systems andMethods for Applying and Monitoring Eye Therapy)”；2012年4月3日提交的美国专利申请公开号2012/0215155，题为“应用和监测眼科治疗的系统和方法(Systems andMethods for Applying and Monitoring Eye Therapy)”和2013年3月15日提交的美国专利申请公开号2013/0245536，题为“用脉冲光进行角膜交联的系统和方法(Systems andMethods for Corneal Cross-Linking with Pulsed Light)”，这些申请的内容通过引用全文纳入本文。
氧气
在一些实施方式中，O2的浓度在辐照期间主动增加或减少(例如，增加)以控制交联速率。在交联处理期间可以不同的方式施用氧。在一些实施方式中，包含如本文所述的化合物的药物组合物可以被O2过饱和。因此，当本文所述的化合物被用于眼睛时，较高浓度的O2和核黄素一起被直接递送到角膜中，并且当核黄素暴露于电磁辐射时影响涉及O2的反应。根据另一种方法，可以在角膜表面维持O2的稳定状态(在选定浓度，例如＞21％)以将角膜暴露于选定量的O2并导致O2进入角膜。在交联处理期间施加氧气的示例性系统和方法描述于，例如，2010年10月21日提交的美国专利号8,574,277，题为“眼部治疗(Eye Therapy)”，2012年10月31日提交的美国专利申请公开号2013/0060187，题为“使用脉冲光进行角膜交联的系统和方法(Systems and Methods for Corneal Cross-Linking with PulsedLight)”，这些申请的内容通过引用全文纳入本文。
因此，在一些实施方式中，所述方法可进一步包括向眼睛施加选定浓度的氧气，其中所述选定浓度大于大气中的氧气浓度。
适应症
在一些实施方式中，所述病状、疾病或病症是眼科疾病。
在一些实施方式中，所述眼科疾病包括角膜硬度降低。
扩张性病症
在一些实施方式中，所述病状、疾病或病症是角膜扩张性病症。扩张性病症的非限制性实例包括圆锥角膜(例如，具有乳头锥、椭圆锥或球锥的圆锥角膜；例如，进行性圆锥角膜)、角膜球、透明边缘变性、角膜扩张(例如，术后扩张，例如LASIK术后扩张)和特林(Terrien)边缘变性。
在某些实施方式中，所述病状、疾病或病症是屈光手术后发生的角膜扩张性病(例如，术后角膜扩张)。屈光手术的非限制性示例包括放射状角膜切开术(RK)、屈光性角膜切除术(PRK)或激光原位角膜磨镶术(LASIK)。
在一些实施方式中，所述病状、疾病或病症是细菌性角膜炎。
视力状况
在一些实施方式中，疾病、病症或病状是近视、远视、散光、不规则散光、老视。
在一些实施方式中，眼科病症是白内障(例如，核性、皮质性、后极性、继发性、外伤性或放射性白内障)或晶状体病症。
联合治疗
本公开内容涵盖单一疗法方案以及联合疗法方案。
在一些实施方式中，本文描述的方法可以进一步包括与本文描述的化合物联合给予一种或多种另外的疗法(例如，一种或多种另外的治疗剂和/或一种或多种治疗方案)。
在一些实施方式中，本文描述的化合物可以与一种或多种其他治疗剂联合给药。代表性的另外的治疗剂包括但不限于用于以下病症的治疗剂：炎症，白内障，晶状体病症或扩张性病症，包括但不限于圆锥角膜(例如，具有乳头锥、椭圆锥或球锥的圆锥角膜)，角膜球，透明边缘变性，角膜扩张(例如，术后扩张，例如LASIK术后扩张)和特林(Terrien)边缘变性。
在一些实施方式中，一种或多种另外的治疗剂包括可用作例如交联剂的那些，包括在2014年5月19日提交的美国专利申请公开号2014/0343480中描述的那些，该专利文献通过引用整体并入本文。非限制性例子包括：
·核黄素(例如，核黄素或磷酸核黄素)；
·2，3-丁二酮；
·叶酸；
·喹喔啉(例如，奥奎多克斯(Olaquidox))；
·喹啉(例如，氯喹，羟氯喹和奎宁)；
·地布卡因；
·甲氨蝶呤；
·甲萘醌；和
·维替泊芬
以及它们的衍生物。
交联剂的其他非限制性实例可包括光敏剂，例如玫瑰红(Rose Bengal)、亚甲蓝和N-羟基吡啶-2-(1H)-硫酮。交联剂的其他非限制性实例还可包括光敏剂，例如光福啉(Photofrin).RTM，合成二卟啉和二氯(dichlorins)，具有或不具有金属取代基的酞菁、具有或不具有不同取代基的氯铝酞菁，O-取代的四苯基卟啉，3，1-内消旋四(邻丙酰氨基苯基)卟啉，绿素(verdins)，紫红素，八乙基紫红素的锡和锌衍生物，乙紫红素(etiopurpurin)，氢卟啉，四(羟苯基)卟啉系列的菌绿素(例如，原卟啉I至原卟啉IX、粪卟啉，尿卟啉，中卟啉、血卟啉和噻呋啉(Sapphyrins))，绿素类(chlorins)，氯6(chlorine6)，氯6的单-1-天冬氨酰衍生物，氯6的二-1-天冬氨酰衍生物，锡(IV)氯6，间四氢苯基二氢卟酚，苯并卟啉衍生物，苯并卟啉单酸衍生物，苯并卟啉的四氰基亚乙基加合物，苯并卟啉的乙炔二羧酸二甲酯加合物，迪尔斯(Diels)-阿德勒(Adler)加合物，苯并卟啉的单酸环″a″衍生物，磺化铝PC，磺化AlPc，二磺化的、四磺化的衍生物，磺化铝萘酞菁，具有或不具有金属取代基和具有或不具有不同取代基的萘酞菁，叶绿素，细菌叶绿素A，蒽醌，蒽吡唑，氨基蒽醌，酚噁嗪燃料，噻嗪，亚甲蓝，吩噻嗪衍生物，硫属吡啶鎓染料(chalcogenapyryliumdyes)，阳离子硒和碲吡喃鎓衍生物(cationic selena and tellurapyryliumderivatives)，环取代的阳离子PC，脱镁叶绿酸衍生物，天然卟啉，血卟啉，ALA诱导的原卟啉IX，内源性代谢前体，5-氨基乙酰丙酸，苯并萘并哌嗪(benzonaphthoporphyrazines)，阳离子亚胺盐(cationic imminium salts)，四环素类，特沙弗林镥(1utetium texaphyrin)，特沙弗林(texaphyrin)，锡乙紫红素(tin-etio-purpurin)，类卟吩(porphycenes)，苯并吩噻嗪鎓(benzophenothiazinium)，呫吨(xanthenes)，玫瑰红(rose bengal)，曙红，赤藓红，花青，部花青540，硒取代的花青，黄素，核黄素，原黄素，醌，蒽醌，苯醌，萘二酰亚胺(naphthaldiimides)，萘酰亚胺(naphthalimides)，维多利亚蓝，甲苯胺蓝，二蒽醌(例如，金丝桃素)，富勒烯，罗丹明以及它们的光敏衍生物。
在一些实施方式中，一种或多种另外的试剂包括金属(包括元素形式和离子形式)(例如金属盐，例如二价金属盐)。非限制性例子包括：
·铁(例如铁(II)，例如FeSO4)(在某些实施方式中，铁添加剂可以溶解在柠檬酸盐缓冲剂中)；
·铜；
·锰；
·铬；
·钒；
·铝；
·钴；
·汞；
·镉；
·镍；和
·砷；
任选地与过氧化氢组合。
在一些实施方式中，一种或多种另外的治疗剂包括例如可用作麻醉剂的那些。非限制性例子包括：毛果芸香碱、丙对卡因、丁卡因或奥布卡因。
在一些实施方式中，一种或多种另外的治疗剂包括例如可用作镇痛剂的那些。非限制性例子包括：薄荷醇、苯甲醇或苯乙醇。
在一些实施方式中，一种或多种另外的治疗剂包括例如可用于提高角膜上皮的渗透性的那些。非限制性例子包括：锌金属蛋白酶、铜金属蛋白酶、木瓜蛋白酶、菠萝蛋白酶、猕猴桃素、无花果蛋白酶(ficain)、N-乙酰半胱氨酸、氨溴索、羧甲司坦或厄多司坦。
在一些实施方式中，一种或多种另外的治疗剂包括例如可用作白内障和/或晶状体病症的治疗剂的那些。
在一些实施方式中，一种或多种另外的治疗剂包括例如可用作抗生素的那些。
在一些实施方式中，一种或多种另外的治疗剂包括例如可用于基因治疗的那些。
在一些实施方式中，一种或多种另外的治疗方案包括用于以下病症的治疗方案：炎症，自内障，晶状体病症或扩张性病症，包括但不限于圆锥角膜(例如，具有乳头锥、椭圆锥或球锥的圆锥角膜)，角膜球，透明边缘变性，角膜扩张(例如，术后扩张，例如LASIK术后扩张)和特林(Terrien)边缘变性。
在一些实施方式中，一种或多种另外的治疗方案包括用于近视、远视、散光、不规则散光和老视的治疗方案。
在一些实施方式中，一种或多种另外的治疗方案包括眼科手术。非限制性例子包括：
·角膜移植手术；
·白内障手术；
·激光手术；
·角膜移植术(例如，穿透性角膜移植术或板层角膜移植术)；
·屈光手术(例如，角膜切开术(RK)、屈光性角膜切除术(PRK)或激光原位角膜磨镶术(LASIK))；
·角膜整形；和
·角膜裂伤的治疗。
一种或多种另外的治疗方案的额外非限制性实例包括接触镜疗法、羊膜疗法、LASIK疗法和抗生素的施用。
化合物的制备与生物学试验
如本领域技术人员可以理解的，合成本文所述式的化合物的方法对于本领域普通技术人员将是显而易见的。可用于合成本文所述化合物的合成化学转化和保护基方法(保护和脱保护)是本领域已知的，并且包括例如在R.Larock，《综合有机转化》(ComprehensiveOrganic Transformations)，VCH出版社(1989)；T.W.Greene和RGM.Wuts，《有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)》，第2版，约翰威利父子公司(JohnWiley and Sons)(1991)；L.Fieser和M.Fieser，《Fieser和Fieser的有机合成试剂(Fieserand Fieser′s Reagents for Organic Synthesis)》，约翰威利父子公司(1994)；L.Paquette编，《有机合成试剂百科全书(Encyclopedia of Reagents for OrganicSynthesis)》，约翰威利父子公司(1995)，及其后续版本中描述的那些。
在一些实施方式中，可用于制备本文所述化合物的中间体可使用以下方案和非限制性实施例中任一项或多项中所述的化学方法制备。
缩写
Figure BDA0003194554650001181
Figure BDA0003194554650001191
化合物制备
本发明的化合物可以根据以下过程获得。
一般过程
一般过程1
步骤1
Figure BDA0003194554650001201
市售的化合物(i)如核黄素或玫瑰黄素可以通过用碱如NaOH或KOH在适当的溶剂如水或乙醇中，在室温至溶剂沸点范围内的温度下进行处理而转化为化合物(ii)，然后在0℃至室温范围内的温度下用酸(例如乙酸、柠檬酸或盐酸)中和至pH6。
其中X如本文别处所定义。
步骤2
Figure BDA0003194554650001202
化合物(ii)可以通过用A和偶联剂(例如亚硫酰氯、CDI或EDCI)在适当的溶剂(例如甲醇、乙醇、THF或二噁烷)中在室温至溶剂沸点范围内的温度下进行处理而转化为化合物(iii)。
其中X和R6Y如本文别处所定义，并且A是醇，例如甲醇、烯丙醇或乙二醇。
一般过程2
步骤1
Figure BDA0003194554650001211
化合物(ii)可以通过用B和必要时碱(例如TEA或DIPEA)在适当的溶剂(例如DCM，THF或二噁烷)中在室温至溶剂沸点范围内的温度下进行处理而转化为化合物(iv)。
其中X如本文别处所定义，B是羟基保护基团试剂，例如乙酸酐、MOM-Cl或MEM-Cl，并且P是羟基保护基团，例如乙酰基、MOM或MEM。
步骤2
Figure BDA0003194554650001212
化合物(iv)可以通过用胺(v)如甲胺、二甲胺或N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺，C和必要时碱(例如TEA或DIPEA)在适当的溶剂(例如DMF，DCM，THF或二噁烷)中在室温至溶剂沸点范围内的温度下进行处理而转化为化合物(vi)。
其中X、R4Y、R5Y和P如文中别处所定义，C是偶联剂，例如EDCI，CDI或PyBOP。
步骤3
Figure BDA0003194554650001213
化合物(vi)可以通过用D在适当的溶剂(例如MeOH，DCM，THF或二噁烷)中在0℃至溶剂沸点范围内的温度下进行处理而转化为化合物(vii)。
其中，X、R4Y和R5Y如本文别处所定义，D是能够去除保护基团P的试剂，例如甲醇钠、二噁烷中的HCl(气体)、HBr或NH4OH。
一般过程3
步骤1
Figure BDA0003194554650001221
使用一般过程1得到的化合物(viii)可以通过用E和必要时碱(例如TEA或DIPEA)在适当的溶剂(例如MeOH，DCM，THF或二噁烷)中在-70℃至室温范围内的温度下进行处理而转化为化合物(ix)。
其中X和R7Z如本文别处所定义，E是酸酐，例如乙酸酐、丙酸酐或异丙酸酐或活化的酯或酸，例如乙酸五氟苯酚酯或用CDI活化的乙酸。
步骤2
Figure BDA0003194554650001222
化合物(ix)可以通过用F和必要时碱(例如TEA，吡咯烷或DIPEA)在适当的溶剂(例如MeCN，DCM，THF或二噁烷)中在0℃至室温范围内的温度下进行处理而转化为化合物(x)。
其中X和R7Z如本文别处所定义，并且F是能够选择性去除烯丙基酯保护基团的试剂，例如Pd(PPh3)4或Pd(OAc)2。
一般过程4
步骤1
Figure BDA0003194554650001231
使用一般过程1得到的化合物(xi)可以通过用G和必要时碱(例如TEA，N，N-二甲基氨基吡啶或DIPEA)在适当的溶剂(例如吡啶，DCM，THF或二噁烷)中在0℃至溶剂沸点范围内的温度下进行处理而转化为化合物(xii)。
其中，X如本文别处所定义，G是能够在伯羟基上选择性反应的保护基团试剂，例如三苯甲基氯或2-氯三苯甲基氯，P1是伯羟基保护基团，例如三苯甲基或2-氯三苯甲基。
步骤2
Figure BDA0003194554650001232
化合物(xii)可根据一般过程2的步骤1用B进行处理而转化为化合物(xiii)。
其中，X、P和P1如本文别处所定义。
步骤3
Figure BDA0003194554650001233
化合物(xiii)可以通过用H在适当的溶剂(例如水，MeOH，THF或二噁烷)中在0℃至溶剂沸点范围内的温度下进行处理而转化为化合物(xix)。
其中，X、P和P1如本文别处所定义，并且H是能够将甲酯水解的试剂，例如NaOH、LiOH或NH4OH。
步骤4
Figure BDA0003194554650001241
化合物(xix)可以根据一般过程2的步骤2用C进行处理而转化为化合物(xx)。
其中，X、R4Y、R5Y、P、P1和C如本文别处所定义。
步骤5
Figure BDA0003194554650001242
化合物(xx)可根据一般过程2的步骤3用D进行处理而转化为化合物(xxi)。
其中，X、R4Y、R5Y、P、P1和D如本文别处所定义。
一般过程5
步骤1
Figure BDA0003194554650001243
化合物(xx)可以通过用J在适当的溶剂(例如乙醚，MeOH，THF或二噁烷)中在0℃至室温范围内的温度下进行处理而转化为化合物(xxii)。
其中，X、R4Y、R5Y、P和P1如本文别处所定义，J是能够选择性去除三苯甲基或2-氯三苯甲基保护基团的试剂，例如五氟乙醇、硅胶负载的硝酸铈铵甲酸或乙酸。
步骤2
Figure BDA0003194554650001251
化合物(xxii)可以通过用K和必要时碱(例如TEA，N，N-二甲基氨基吡啶或DIPEA)在适当的溶剂(例如DMF，DCM，MeOH，THF或二噁烷)中在0℃至室温范围内的温度下进行处理而转化为化合物(xxiii)。
其中X、R4Y、R5Y和P如本文别处所定义，K是能够将羟基转化为离去基团的试剂，例如Ms-Cl、TsCl或甲基三苯氧基碘化鏻。LG是离去基团，例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或碘。
步骤3
Figure BDA0003194554650001252
化合物(xxiii)可以通过用胺(xxiv)如甲胺、二甲胺、吗啉或N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺和必要时碱(例如TEA，N，N-二甲基氨基吡啶或DIPEA)在适当的溶剂(例如DMF，DCM，MeOH，THF或二噁烷)中在0℃至溶剂沸点范围内的温度下进行处理而转化为化合物(xxv)。
其中，X、R4Y、R5Y、R4Z、R5Z、LG和P如本文别处所定义。
步骤4
Figure BDA0003194554650001261
化合物(xxv)可根据一般过程2的步骤3用D进行处理而转化为化合物(xxvi)。
其中，X、R4Y、R5Y、R4Z、R5Z、P和D如本文别处所定义。
对湿气或空气敏感的反应是在氮气或氩气下使用无水溶剂和试剂进行的。通过分析型薄层色谱(TLC)或液相色谱-质谱法(LC-MS)来确定反应的进程，该分析型薄层色谱(TLC)通常利用Sanpont预涂覆的TLC板，硅胶GF-254，层厚度0.25mm来进行。
通常，所使用的分析型LC-MS系统由在正离子检测模式下具有电喷雾电离功能的安捷伦(Agilent)6120平台和带自动进样器的Agilent 1260系列HPLC组成。柱通常为3.0×50mm，2.7μm的Agilent poroshell C18。流速为0.6mL/分钟，进样量为5μL。UV检测范围为190-400nm。流动相由溶剂A(水+0.1％TFA)和溶剂B(乙腈+0.05％TFA)组成，梯度为90％的溶剂A在1.7分钟内变为95％的溶剂B，保持1.8分钟，然后在0.1分钟内恢复为90％的溶剂A，并保持1.4分钟。
制备型HPLC纯化通常在带有2489UV检测器的Waters 2555-2767系统上进行。柱是Welch C-18，21.2x150mm，5μm。流动相由乙腈(5-95％)在含有0.05％TFA的水中的混合物组成。流速保持在20mL/分钟，进样量为1800μL，UV检测器使用254nm和280nm的两个通道。针对各个化合物优化了流动相梯度。
使用微波辐射进行的反应通常使用Biotage制造的Initiator来进行。在减压下在旋转蒸发仪上进行溶液浓缩。快速色谱法通常是使用Biotage快速色谱仪(Dyax公司)，在硅胶(40-63mM，孔径为
Figure BDA0003194554650001262
)上，在指定大小的预装小柱中进行的。除非另外说明，否则在400MHz波谱仪中在CDCl3溶液中获得1H NMR波谱。化学位移的报告单位为百万分之一(ppm)。在CD3Cl溶液中将四甲基硅烷(TMS)用作内标，在CD3OD溶液中将残留的CH3OH峰或TMS用作内标。偶合常数(J)以赫兹(Hz)表示。在Chiralpak AS，Chiralpak AD，Chiralcel OD，Chiralcel IA或Chiralcel OJ柱(250x4.6mm)(Daicel Chemical Industries有限公司)之一上进行手性分析色谱法，指定百分比的乙醇/己烷(％Et/Hex)或异丙醇/庚烷(％IPA/Hep)作为等度溶剂体系。在Chiralpak AS，Chiralpak AD，Chiralcel OD，Ciralcel IA或Chiralcel OJ柱(20x250mm)(Daicel化学品工业有限公司)之一上进行手性制备色谱，在手性分析色谱上或通过超临界流体(SFC)条件鉴定所需的等度溶剂体系。
合成实施例
化合物3(实施例1)和化合物4(实施例5)的合成
根据以下方案合成实施例1和实施例5：
Figure BDA0003194554650001271
化合物2
将1200mL 1M NaOH水溶液加入核黄素(1)(50g，133毫摩尔)中，并将混合物在90℃搅拌2小时。将混合物冷却至20℃，加入冰醋酸将pH调节至6。将混合物部分蒸发至800mL体积并在5℃的冰箱中放置过夜以进行结晶。滤出如此形成的颗粒，用水洗涤并干燥，得到41g化合物(2)。
1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)：2.25(s，3H)，2.31(s，3H)，3.42-3.48(m，1H)，3.55-3.66(m，2H)，4.53(dd，1H，J1＝3.9Hz，J2＝9.8Hz)，4.62(br.s，1H)，4.72(br.d，1H，J＝6.0Hz)，5.02(br.s，1H)，5.14(br.s，1H)，7.41(s，1H)，7.46(s，1H)。
LCMS，m/z：353.4(M+H)+。
化合物3(实施例1)
在环境温度下向化合物(2)(1.5g，4.3毫摩尔)在100mL MeOH中的悬浮液中滴加纯SOCl2(0.51g，4.3毫摩尔)。将反应混合物在回流下搅拌过夜并蒸发至干燥。残余物通过硅胶垫，用氯仿中的20％MeOH洗脱，得到1.0g化合物(3)(实施例1)。
1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)：2.30(s，3H)，2.38(s，3H)，3.41-3.49(m，1H)，3.55-3.65(m，3H)，4.07-4.14(m，1H)，4.18(br.d，1H，J＝14.0Hz)，4.47(dd，1H，J1＝J2＝5.8Hz)，4.59(dd，1H，J1＝3.6Hz，J2＝14.0Hz)，4.72(d，1H，J＝5.8Hz)，4.82(d，1H，J＝2.7Hz)，4.97(d，1H，J＝4.3Hz)，7.61(br.s，2H)。
13C-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)：18.63，20.33，44.50，52.61，63.51，68.60，72.76，73.83，116.26，129.66，129.96，132.34，132.68，142.20，147.65，152.41，164.54。
LCMS，m/z：367.0(M+H)+，389.5(M+Na)+。
化合物4(实施例5)
将化合物(2)(2.5g，7.1毫摩尔)悬浮在20mL吡啶中，添加乙酸酐(7.2g，71毫摩尔)。将混合物在70℃搅拌过夜并蒸发至干燥。残余物通过硅胶垫，用氯仿中的25％MeOH洗脱，得到0.77g化合物(4)(实施例5)。
1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)：1.70(3，3H)，2.00(s，3H)，2.11(s，3H)，2.13(s，3H)，2.31(s，3H)，2.40(s，3H)，4.19(dd，1H，J1＝5.4Hz，J2＝12.2Hz)，4.32(br.d，1H，J＝12.2Hz)，4.42(br.d，1H，J＝14.0Hz)，4.60-4.68(m，1H)，5.30-5.42(m，3H)，7.40(s，1H)，7.52(s，1H)。
13C-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)：18.67，20.10，20.19，20.51，20.57，20.73，41.78，61.56，68.99，69.15，70.17，115.00，129.60，130.30，130.72，132.48，140.35，152.58，152.70，166.26，169.33，169.56，169.62，170.16。
LCMS，m/z：521.4(M+H)+，543.5(M+Na)+。
化合物7(实施例6)的合成
根据以下方案合成实施例6：
Figure BDA0003194554650001291
用NaOH将玫瑰黄素(5)(CAS#51093-55-1)水解，然后用乙酸重新酸化所得的羧酸酯部分，得到化合物(6)。使化合物(6)经受与甲醇的酯化条件(例如，用亚硫酰氯进行)以提供化合物(7)(实施例6)。
化合物10(实施例2)，化合物12(实施例3)和化合物14(实施例4)的合成
根据以下方案合成实施例2-4：
Figure BDA0003194554650001301
化合物8
在环境温度下向化合物(2)(31.5g，89.4毫摩尔)在烯丙醇(allOH)(200mL)中的悬浮液中滴加纯SOCl2(10.6g，89.4毫摩尔)。将反应混合物在80-90℃搅拌4小时并蒸发至干燥。残余物通过柱色谱在硅胶上纯化，用20-100％EtOAc/己烷→10％i-PrOH/EtOAc洗脱，得到16.0g化合物(8)。
1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)：2.30(s，3H)，2.39(s，3H)，3.42-3.49(m，1H)，3.58-3.66(m，3H)，4.10-4.14(m，1H)，4.20(br.d，1H，J＝12.3Hz)，4.60(dd，1H，J1＝3.5Hz，J2＝13.6Hz)，4.72(br.s，1H)，4.82(br.s，1H)，4.85(d，2H，J＝5.3Hz)，4.97(br.s，1H)，5.30(d，1H，J＝10.7Hz)，5.50(d，1H，J＝17.2Hz)，5.98-6.08(m，1H)，7.60(s，1H)，7.62(s，1H)。
LCMS，m/z：393.5(M+H)+。
化合物9
向化合物(8)(14.1g，35.9毫摩尔)在DCM(500mL)中的悬浮液中加入DIPEA(23.2g，179.5毫摩尔)。将混合物冷却至-70℃，并一次性添加异丁酸酐(5.7g，35.9毫摩尔)。将混合物在-70℃搅拌5小时，然后在环境温度下搅拌48小时。反应混合物用5％柠檬酸水溶液猝灭，分离有机层，用DCM萃取水层。合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，并蒸发。残余物通过柱色谱在硅胶上纯化，用30→70％EtOAc/己烷洗脱，得到3.6g化合物(9)。
1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)：1.10(dd，6H，J1＝1.8Hz，J2＝7.0Hz)，2.31(s，3H)，2.39(s，3H)，2.52-2.59(m，1H)，3.59-3.64(m，1H)，3.80-3.87(m，1H)，4.02(dd，1H，J1＝7.1Hz，J2＝11.3Hz)，4.07-4.14(m，1H)，4.20-4.26(m，2H)，4.55(dd，1H，J1＝3.8Hz，J2＝13.5Hz)，4.83-4.88(m，3H)，5.16(dd，1H，J1＝5.4Hz，J2＝16.4Hz)，5.30(dd，1H，J1＝1.3Hz，J2＝10.5Hz)，5.49(dd，1H，J1＝1.3Hz，J2＝17.2Hz)，5.97-6.06(m，1H)，7.57(s，1H)，7.62(s，1H)。
LCMS，m/z：445.0(M-H2O)，463.5(M+H)+，485.3(M+Na)+。
化合物10(实施例2)
将化合物(9)(3.6g，7.7毫摩尔)溶解在MeCN(50mL)中。用氮气吹扫溶液，添加Pd(PPh3)4(0.89g，0.77毫摩尔)，接着添加吡咯烷(0.66g，9.2毫摩尔)。在室温下16小时后，蒸发MeCN，添加EtOAc，滤出形成的颗粒并用EtOAc洗涤。将颗粒溶解在水中，添加10％HCl将pH调节到2。滤出形成的颗粒，用水洗涤并干燥，得到1.56g化合物(10)(实施例2)。
1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)：1.10(dd，6H，J1＝1.7Hz，J2＝7.1Hz)，2.32(s，3H)，2.40(s，3H)，2.52-2.59(m，1H)，3.60-3.62(m，1H)，3.81-3.88(m，1H)，4.02(dd，6H，J1＝7.0Hz，J2＝10.9Hz)，4.10-4.12(m，1H)，4.20-4.30(m，2H)，4.58(dd，6H，J1＝10.2Hz，J2＝13.7Hz)，4.82-4.89(m，1H)，5.12-5.23(m，2H)，7.60(s，1H)，7.65(s，1H)，13.98(br.s，1H)。
13C-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)：18.67，18.91(2×)，20.38，33.31，44.84，66.28，68.44，69.74，73.78，116.26，129.79，130.41，132.07，132.98，142.11，147.51，153.54，165.03，176.39。
LCMS，m/z：423.5(M+H)+，445.3(M+Na)+。
化合物11
向化合物(8)(8.9g，22.7毫摩尔)在DCM(400mL)中的悬浮液中加入DIPEA(14.7g，113.5毫摩尔)。将混合物冷却至-70℃，并一次性添加丙酸酐(3.0g，22.7毫摩尔)。将混合物在-70℃搅拌5小时，然后在环境温度下搅拌48小时。反应混合物用5％柠檬酸水溶液猝灭，分离有机层，用DCM萃取水层。合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，并蒸发。残余物通过柱色谱在硅胶上纯化，用30→70％EtOAc/己烷洗脱，得到2.6g化合物(11)。
1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)：1.02(t，3H，J＝7.4Hz)，2.30-2.42(m，8H)，3.58-3.62(m，1H)，3.80-3.87(m，1H)，4.00-4.05(m，1H)，4.09-4.12(m，1H)，4.20-4.24(m，2H)，4.55(dd，1H，J1＝3.3Hz，J2＝10.4Hz)，4.85-4.90(m，3H)，5.18(dd，1H，J1＝5.9Hz，J2＝16.3Hz)，5.30(dd，1H，J1＝1.3Hz，J2＝10.5Hz)，5.49(dd，1H，J1＝1.3Hz，J2＝17.2Hz)，5.97-6.05(m，1H)，7.57(s，1H)，7.63(s，1H)。
LCMS，m/z：431.3(M-H2O)，449.4(M+H)+，471.0(M+Na)+。
化合物12(实施例3)
将化合物(11)(2.6g，5.8毫摩尔)溶解在MeCN(50mL)中。用氮气吹扫溶液，添加Pd(PPh3)4(0.68g，0.58毫摩尔)，接着添加吡咯烷(0.62g，8.7毫摩尔)。在室温下16小时后，蒸发MeCN，添加EtOAc，滤出形成的颗粒并用EtOAc洗涤。将颗粒溶解在水中，添加10％HCl将pH调节到2，滤出形成的颗粒，用水洗涤并干燥，得到0.84g化合物(12)(实施例3)。
1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)：1.03(t，3H，J＝7.4Hz)，2.30-2.43(m，8H)，3.60-3.63(m，1H)，3.82-3.89(m，1H)，4.03(dd，6H，J1＝7.0Hz，J2＝10.9Hz)，4.10-4.13(m，1H)，4.21-4.30(m，2H)，4.57(dd，6H，J1＝10.2Hz，J2＝13.7Hz)，4.82(br.d，1H，J＝4.6Hz)，5.12-5.21(m，2H)，7.60(s，1H)，7.65(s，1H)，13.95(br.s，1H)。
13C-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)：9.07，18.67，20.38，26.91，44.83，66.25，68.45，69.70，73.79，116.25，129.79，130.41，132.07，132.99，142.11，147.53，153.53，165.04，173.88。
LCMS，m/z：409.5(M+H)+，431.5(M+Na)+。
化合物13
向化合物(8)(16.1g，41.0毫摩尔)在DCM(600mL)中的悬浮液中加入DIPEA(26.5g，205.0毫摩尔)。将混合物冷却至-70℃，并一次性添加乙酸酐(4.2g，41.0毫摩尔)。将混合物在-70℃搅拌5小时，然后在环境温度下搅拌24小时。反应混合物用5％柠檬酸水溶液猝灭，分离有机层，用DCM萃取水层。合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，并蒸发。残余物通过柱色谱在硅胶上纯化，用30→100％EtOAc/己烷洗脱，得到2.5g化合物(13)。
1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)：2.01(s，3H)，2.31(s，3H)，2.40(s，3H)，3.58-3.62(m，1H)，3.81-3.88(m，1H)，4.00-4.05(m，1H)，4.09-4.12(m，1H)，4.20-4.24(m，2H)，4.55(dd，1H，J1＝3.3Hz，J2＝10.4Hz)，4.85-4.90(m，3H)，5.18(dd，1H，J1＝5.9Hz，J2＝16.3Hz)，5.30(dd，1H，J1＝1.3Hz，J2＝10.5Hz)，5.49(dd，1H，J1＝1.3Hz，J2＝17.2Hz)，5.97-6.05(m，1H)，7.57(s，1H)，7.62(s，1H)。
LCMS，m/z：417.5(M-H2O)+，435.0(M+H)+。
化合物14(实施例4)
将化合物(13)(2.5g，5.8毫摩尔)溶解在MeCN(50mL)中。用氮气吹扫溶液，添加Pd(PPh3)4(0.68g，0.58毫摩尔)，接着添加吡咯烷(0.62g，8.7毫摩尔)。在室温下16小时后，蒸发MeCN，添加EtOAc，滤出形成的颗粒并用EtOAc洗涤。将残余物溶解在水中，添加10％HCl将pH调节到2，滤出形成的颗粒，用水洗涤并干燥，得到1.56g化合物(14)(实施例4)。
1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)：2.02(s，3H)，2.32(s，3H)，2.39(s，3H)，3.60-3.63(m，1H)，3.82-3.85(m，1H)，4.03(dd，6H，J1＝7.0Hz，J2＝10.9Hz)，4.08-4.12(m，1H)，4.20-4.28(m，2H)，4.57(dd，6H，J1＝10.2Hz，J2＝13.7Hz)，4.80-4.90(m，1H)，5.10-5.29(m，2H)，7.59(s，1H)，7.64(s，1H)，13.96(br.s，1H)。
13C-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)：18.67，20.38，20.91，44.83，66.35，68.44，69.65，73.78，116.24，129.79，130.40，132.07，132.99，142.13，147.50，153.53，165.03，170.60。
LCMS，m/z：395.3(M+H)+，417.5(M+Na)+。
化合物15(实施例8)，化合物16(实施例9)和化合物17(实施例13)的合成
根据以下方案合成实施例8，9和13：
Figure BDA0003194554650001341
化合物15(实施例8)
向化合物(4)(1.7g，3.3毫摩尔)的DCM溶液中加入Et3N(1mL)、N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺(1.2g，4.3毫摩尔)和TBTU(1.68g，5.3毫摩尔)。将混合物在环境温度下搅拌15小时并用饱和NaHCO3水溶液淬灭。分离有机层，用DCM萃取水层。合并的有机层用Na2SO4干燥，并蒸发。残余物通过柱色谱在硅胶上纯化，用10-20％EtOAc/DCM洗脱，得到化合物(12)的二、三和四乙酸酯的混合物。将混合物溶解在MeOH中，添加Dowex-OH树脂和NH3水溶液，并将混合物在环境温度下搅拌15小时。滤出树脂，蒸发滤液，得到0.12g化合物(15)(实施例8)。
1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)：2.30(s，6H)，2.32(s，3H)，2.40(s，3H)，2.56(dd，1H，J1＝J2＝5.8Hz)，3.40-3.48(m，3H)，3.60-3.65(m，3H)，4.10-4.15(m，1H)，4.24(br.d，1H，J＝13.5Hz)，4.45-4.48(m，1H)，4.58-4.68(m，2H)，4.82(br.s，1H)，4.97(br.s，1H)，7.61(s，1H)，7.66(s，1H)，9.19(t，1H，J＝4.7Hz)。
13C-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)：18.69，20.34，37.06，45.23，57.92，63.52，68.73，72.78，73.81，116.13，129.95，130.53，132.10，132.67，141.90，147.25，154.20，162.81。
LCMS，m/z：378.2(M-NMe2)，423.5(M+H)+，445.3(M+Na)+。
化合物16(实施例9)
向化合物(2)(1.0g，2.8毫摩尔)在1.76g(28毫摩尔)乙二醇中的溶液中滴加亚硫酰氯(0.68g，5.6毫摩尔)。将混合物在回流下搅拌2小时，冷却至室温。真空蒸发过量的溶剂，用Et2O和DCM洗涤油状残余物。残余物从THF-MeCN中结晶，形成的颗粒用MeCN和Et2O洗涤并干燥，得到0.70g化合物(16)(实施例9)。
1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)：2.31(s，3H)，2.39(s，3H)，3.40-3.48(m，1H)，3.58-3.65(m，3H)，3.66-3.71(m，2H)，4.10-4.15(m，1H)，4.20(br.d，1H，J＝12.9Hz)，4.30-4.34(m，2H)，4.45-4.50(m，1H)，4.60(dd，1H，J1＝2.8Hz，J2＝10.4Hz)，4.74(d，1H，J＝6.4Hz)，4.84(br.s，1H)，4.92(dd，1H，J1＝J2＝5.3Hz)，4.98(d，1H，J＝3.1Hz)，7.61(s，1H)，7.62(s，1H)。
13C-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)：18.65，20.34，44.53，58.81，63.51，67.30，68.59，72.75，73.84，116.31，129.63，129.96，132.32，132.70，142.11，147.91，152.43，164.24。
LCMS，m/z：379.5(M-H2O)+，397.3(M+H)+，419.5(M+Na)+。
化合物17(实施例13)
向化合物(2)(1.0g，2.8毫摩尔)的5mL DMF溶液中加入氯化铵(0.64g，11.8毫摩尔)，然后加入EDCI(0.65g，3.4毫摩尔)和HOBt(0.5g，3.6毫摩尔)。将混合物在环境温度下搅拌15小时，用水稀释并用EtOAc萃取。合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，并蒸发。残余物通过柱色谱在硅胶上纯化，用10％EtOAc/DCM洗脱，得到0.62g化合物(17)(实施例13)。
1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)：2.32(s，3H)，2.38(s，3H)，3.16(br.s，1H)，3.40-3.48(m，1H)，3.57-3.67(m，3H)，4.10-4.18(m，1H)，4.21(br.d，1H，J＝13.4Hz)，4.45-4.51(m，1H)，4.56-4.70(m，2H)，4.82(br.s，1H)，5.00(br.s，1H)，7.60(s，1H)，7.62(s，1H)，7.79(br.s，1H)，8.35(br.s，1H)。
13C-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)：18.69，20.32，44.52，63.50，68.85，72.76，73.83，116.10，129.79，130.38，132.10，132.53，141.60，148.83，153.81，164.93。
LCMS，m/z：352.6(M+H)+，374.5(M+Na)+。
化合物24(实施例10)的合成
根据以下方案合成实施例10：
Figure BDA0003194554650001371
化合物18
将化合物(3)(5.2g，14.2毫摩尔)溶解在吡啶(50mL)中，添加三苯甲基氯(6.3g，22.7毫摩尔)。将混合物在50℃搅拌15小时。蒸发吡啶，残余物用5％柠檬酸水溶液稀释，用EtOAc萃取。合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，并蒸发。残余物通过柱色谱在硅胶上纯化，用EtOAc-己烷，1∶2→2∶1洗脱，得到4.1g化合物(18)。
1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)：2.30(s，6H)，2.32(s，3H)，3.06(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝6.8Hz)，3.18(dd，1H，J1＝2.8Hz，J2＝9.0Hz)，3.56-3.62(m，1H)，4.07-4.13(m，1H)，4.20(br.d，1H，J＝13.9Hz)，4.58(dd，1H，J1＝3.9Hz，J2＝9.9Hz)，4.75(d，1H，J＝6.1Hz)，4.94(d，1H，J＝5.3Hz)，5.20(d，1H，J＝5.8Hz)，7.22-7.28(m，3H)，7.29-7.35(m，6H)，7.42-7.47(m，6H)，7.52(s，1H)，7.62(s，1H)。
LCMS，m/z：631.5(M+Na)+。
化合物19
将化合物(18)(6.6g，10.8毫摩尔)溶解在100mL DMF中，添加DIPEA(16.8g，129.6毫摩尔)，接着添加MOM-C1(5.2g，64.8毫摩尔)。将混合物在70℃搅拌72小时。将混合物冷却至室温，用5％柠檬酸水溶液稀释，并用EtOAc萃取。合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，并蒸发。残余物通过柱色谱在硅胶上纯化，用5-30％EtOAc-己烷洗脱，得到5.2g化合物(19)。
1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)：2.28(s，6H)，2.30(s，3H)，2.70(s，3H)，3.24(s，3H)，3.11-3.17(m，1H)，3.23(s，3H)，3.29-3.31(m，1H)，3.33(s，3H)，3.89(s，3H)，3.95-4.04(m，2H)，4.15(d，1H，J＝6.9Hz)，4.21-4.35(m，3H)，4.56(d，1H，J＝6.4Hz)，4.66(d，1H，J＝6.6Hz)，4.72-4.83(m，3H)，7.22-7.28(m，3H)，7.29-7.34(m，6H)，7.37-7.42(m，6H)，7.47(s，1H)，7.66(s，1H)。
LCMS，m/z：741.8(M+H)+，763.7(M+Na)+。
化合物20
将化合物(19)(4.8g，6.5毫摩尔)溶解在50mL Et2O中，并在5℃以10mL分批添加甲酸(50mL)。将混合物在5℃搅拌1小时，并在5℃分批倒入饱和Na2CO3水溶液中。用EtOAc萃取混合物，合并的有机萃取液用Na2SO4干燥并蒸发。残余物通过柱色谱在硅胶上纯化，用5-30％EtOAc-己烷洗脱，得到2.6g化合物(20)。
1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)：2.32(s，6H)，2.39(s，3H)，2.64(s，3H)，3.36(s，3H)，3.38(s，3H)，3.59-3.62(m，2H)，3.80-3.82(m，1H)，3.89(s，3H)，4.00-4.02(m，1H)，4.20(d，1H，J＝6.9Hz)，4.22-4.34(m，2H)，4.41(d，1H，J＝6.4Hz)，4.72-4.85(m，6H)，7.50(s，1H)，7.64(s，1H)。
LCMS，m/z：499.5(M+H)+，521.3(M+Na)+。
化合物21
向化合物(20)(1.4g，2.8毫摩尔)的50mL DCM溶液中加入Et3N(0.58g，5.6毫摩尔)，随后在5-10℃下滴加在10mL DCM中的MsCl(0.39g，3.4毫摩尔)。将混合物在环境温度下搅拌1小时并用饱和NaHCO3水溶液淬灭。用EtOAc萃取混合物，合并的有机萃取液用Na2SO4干燥并蒸发，得到1.6g化合物(21)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)：2.33(s，6H)，2.41(s，3H)，2.71(s，3H)，3.06-3.12(m，1H)，3.23(s，3H)，3.37(s，3H)，3.38(s，3H)，3.89(s，3H)，3.98-4.00(m，1H)，4.08-4.12(m，1H)，4.20-4.35(m，4H)，4.41-4.52(m，2H)，4.70-4.82(m，4H)，4.85-4.89(m，1H)，7.50(s，1H)，7.65(s，1H)。
LCMS，m/z：577.3(M+H)+，599.3(M+Na)+。
化合物22
向化合物(21)(2.4g，4.1毫摩尔)的80mL DMF溶液中加入叠氮化钠(1.9g，28.7毫摩尔)并将混合物在70℃搅拌15小时。添加水，用EtOAc萃取混合物，合并的有机萃取液用Na2SO4干燥并蒸发，得到2.1g化合物(22)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)：2.32(s，6H)，2.40(s，3H)，2.70(s，3H)，3.36(s，3H)，3.39(s，3H)，3.46-3.52(m，1H)，3.72-3.77(m，1H)，3.89(s，3H)，3.95-4.00(m，2H)，4.20-4.34(m，3H)，4.42(d，1H，J＝7.2Hz)，4.68-4.72(m，1H)，4.76(s，2H)，4.81(d，1H，J＝6.2Hz)，4.88(d，1H，J＝6.1Hz)，7.49(s，1H)，7.65(s，1H)。
LCMS，m/z：524.7(M+H)+，546.2(M+Na)+。
化合物24(实施例10)
向化合物(22)(0.31g，0.59毫摩尔)的20mL THF溶液中加入三苯基膦(0.31g，1.18毫摩尔)并将混合物在60℃搅拌4小时。添加10％HCl(5mL)，并将混合物在60℃搅拌2小时。用水稀释混合物，用氯仿萃取，弃去合并的有机萃取液。将水层蒸发至干燥，用氯仿和Et2O洗涤固体残余物，得到0.13g化合物(24)(实施例10)。
1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)：2.31(s，3H)，2.40(s，3H)，2.80-2.84(m，1H)，2.98-3.02(m，1H)，3.32-3.40(m，2H)，3.60-3.65(m，1H)，3.89(s，3H)，3.90-3.92(m，1H)，3.95-4.02(m，1H)，4.28(br.d，1H，J＝13.4Hz)，4.48(dd，1H，J1＝3.8Hz，J2＝9.7Hz)，5.10(d，1H，J＝6.5Hz)，5.48(d，1H，J＝5.8Hz)，7.61(s，1H)，7.62(s，1H)，7.88(br.s，3H，NH2.HCl)。
13C-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)：18.63，20.33，41.74，45.32，52.64，68.29，68.71，74.62，116.30，129.65，129.96，132.45，132.77，142.32，146.51，152.34，164.49。
LCMS，m/z：348.6(M-H2O)+，366.1(M+H)+，388.3(M+Na)+。
化合物27(实施例11)和化合物26(实施例12)的合成
根据以下方案合成实施例11-12：
Figure BDA0003194554650001401
用三苯基膦和水对化合物(22)上的叠氮部分进行施陶丁格(Staudinger)还原，得到化合物(23)。化合物(23)用甲醛和STAB进行还原胺化得到化合物(25)，随后除去MOM基团得到化合物(26)(实施例12)。用HCl水溶液并加热将化合物(26)(实施例12)的酯基水解，得到化合物(27)(实施例11)。
化合物31(实施例14)的合成
根据以下方案合成实施例14：
Figure BDA0003194554650001411
化合物28
在环境温度下向化合物(4)(3.0g，5.7毫摩尔)的DMF(15mL)溶液中加入EDC-HCl(1.3g，6.8毫摩尔)和HOBt(1.5g，11.4毫摩尔)，然后加入NH4Cl(1.3g，24.0毫摩尔)。将反应混合物在环境温度下搅拌12小时，添加冰冷的水并用EtOAc萃取混合物。合并的有机层用Na2SO4干燥，并蒸发至干燥。残余物通过硅胶垫，用4％MeOH/DCM洗脱，得到0.95g化合物(28)。
1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)：1.70(s，3H)，2.00(s，3H)，2.11(s，3H)，2.13(s，3H)，2.33(s，3H)，2.42(s，3H)，4.18(dd，1H，J1＝5.4Hz，J2＝12.0Hz)，4.33-4.37(m，1H)，4.46-4.50(m，1H)，4.64-4.70(m，1H)，5.31-5.40(m，3H)，7.47(s，1H)，7.64(s，1H)，7.80(s，1H)，8.22(s，1H)。
LCMS，m/z：520(M+H)+，542.5(M+Na)+。
化合物29
在环境温度下向化合物(28)(0.95g，1.9毫摩尔)的THF(25mL)溶液中加入DMFDMA(0.24g，2.0毫摩尔)，并将反应混合物加热至回流并保持3小时。将反应混合物蒸发至干燥，得到所需化合物(29)。粗产物1.05g无需进一步纯化即用于下一步骤。
LCMS，m/z：575.3(M+H)+，597.3(M+Na)+。
化合物30
在环境温度下向化合物(29)(1.05g，1.8毫摩尔)在70％AcOH(10mL)中的溶液中加入水合肼(0.22g，4.3毫摩尔)，将反应混合物加热至回流并保持2小时。将反应混合物蒸发至干燥，并与甲苯共蒸发。将残余物溶解在EtOAc中，用水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发至干。残余物通过硅胶垫，用5％MeOH/DCM洗脱，得到0.18g化合物(30)。
1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)：1.67(s，3H)，1.99(s，3H)，2.11(s，3H)，2.13(s，3H)，2.35(s，3H)，2.44(s，3H)，4.15-4.19(m，1H)，4.34-4.37(m，1H)，4.56-4.61(m，1H)，4.72-4.78(m，1H)，5.32-5.35(m，1H)，5.40-5.48(m，2H)，7.46-7.54(m，1H)，7.62-7.72(m，1H)，8.15-8.59(m，1H)，14.32-14.47(m，1H)。
LCMS，m/z：544.5.0(M+H)+，566.7(M+Na)+。
化合物31(实施例14)
在环境温度下向化合物(30)(0.18g，0.33毫摩尔)的MeOH(3.5mL)溶液中加入NH3水溶液(3.5mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌12小时。将反应混合物蒸发至1/2体积，将形成的颗粒滤出并干燥，得到0.099g化合物(31)(实施例14)。
1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)：2.34(s，3H)，2.40(s，3H)，3.43-3.48(m，1H)，3.59-3.66(m，3H)，4.15-4.21(m，1H)，4.29-4.32(m，1H)，4.46-4.49(m，1H)，4.64-4.73(m，2H)，4.81-4.82(m，1H)，4.98-4.99(m，1H)，7.62(s，1H)，7.68(s，1H)，8.23(br.s，1H)，14.36(br.s，1H)。
13C-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)：18.70，20.34，44.68，63.50，68.65，72.73，73.83，116.08，129.82，131.09，131.71，132.63，141.53，142.20(br)，150.16(br)，151.42(br)，153.79。
LCMS，m/z：376.5(M+H)+，398.4(M+Na)+。
化合物37(实施例15)的合成
根据以下方案合成实施例15：
Figure BDA0003194554650001431
化合物32
将化合物(3)(10.1g，27.5毫摩尔)溶解在DMF(100ml)中，添加MOM氯化物(16.75ml，220毫摩尔)和DIPEA(38ml，220毫摩尔)并将反应混合物在60℃搅拌过夜。真空浓缩反应混合物，用水稀释并用EtOAc萃取。合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，并蒸发，得到12.1g化合物(32)。化合物(32)无需进一步纯化即可用于下一步骤。
1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)：2.39(s，3H)，2.67(s，3H)，3.27(s，3H)，3.31(s，3H)，3.37(s，3H)，3.38(s，2H)，3.62-3.73(m，2H)，3.89(s，3H)，3.96-4.06(m，2H)，4.21-4.25(m，2H)，4.3(br.d，1H，J＝13.2Hz)，4.41(d，1H，J＝7.4Hz)，4.6(s，2H)，4.74-4.80(m，6H)，7.49(s，1H)，7.64(s，1H)。
LCMS，m/z：543.5(M+H)+，565.5(M+Na)+。
化合物33
将化合物(32)(12.1g，22.3毫摩尔)溶解在MeOH(150ml)中，并添加NaOH(2.2g，55.75毫摩尔)的水(15ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发MeOH并用水稀释残余物，用10％H2SO4酸化至pH 2并用EtOAc萃取。合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，并蒸发至干，得到10.8g化合物(33)。
1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)：2.33(s，3H)，2.4(s，3H)，2.69(s，3H)，3.28(s，3H)，3.37(s，3H)，3.38(s，3H)，3.65(dd，1H，J1＝10.5Hz，J2＝4.5Hz)，3.72(dd，1H，J1＝11Hz，J2＝4Hz)，3.96-4.04(m，2H)，4.21-4.43(m，4H)，4.6(s，2H)，4.74-4.80(m，5H)，7.5(s，1H)，7.65(s，1H)，.13.95(br.s，1H)
LCMS，m/z：529.5(M+H)+，551.3(M+Na)+。
化合物34
将化合物(33)(5g，9.5毫摩尔)溶解在THF(100ml)中，并添加三乙胺(1.1g，11.4毫摩尔)。将反应混合物冷却至0℃，滴加氯甲酸乙酯(1.08g，10毫摩尔)。在-5℃继续搅拌30分钟，然后添加氨水(150mL)并将混合物在室温下搅拌过夜。滤出形成的沉淀，用水洗涤并风干，得到4.4g化合物(34)。
1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)：2.33(s，3H)，2.39(s，3H)，2.69(s，3H)，3.28(s，3H)，3.37(s，3H)，3.38(s，3H)，3.64(dd，1H，J1＝10.5Hz，J2＝4.5Hz)，3.73(dd，1H，J1＝11.0Hz，J2＝4.0Hz)，3.89-4.08(m，2H)，4.11-4.47(m，4H)，4.61(s，2H)，4.69-4.87(m，5H)，7.48(s，1H)，7.64(s，1H)，7.79(s，1H)，8.27(s，1H)
LCMS，m/z：528.3(M+H)+，550.5(M+Na)+。
化合物35
将化合物(34)(2.1g，4毫摩尔)溶解在THF(50mL)中。在惰性气氛下添加吡啶(0.6g，8.0毫摩尔)，随后滴加三氟乙酸酐(1.0g，4.8毫摩尔)。将反应混合物在惰性气氛下在室温搅拌24小时。添加额外量的吡啶(0.6g，8.0毫摩尔)和三氟乙酸酐(1g，4.8毫摩尔)并继续搅拌4小时。将反应混合物倒入水中，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，浓缩并通过柱色谱在硅胶上纯化，用25-30％EtOAc/DCM洗脱，得到1.5g化合物(35)。
1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)：2.34(s，3H)，2.43(s，3H)，2.71(s，3H)，3.28(s，3H)，3.37(s，3H)，3.38(s，3H)，3.63(dd，1H，J1＝11.5Hz，J2＝5.3Hz)，3.73(dd，1H，J1＝11.4，Hz，J2＝4Hz)，3.93-4.06(m，2H)，4.16-4.41(m，4H)，4.61(s，2H)，4.74-4.84(m，5H)，7.55(s，1H)，7.71(s，1H)
LCMS，m/z：511.0(M+H)+，532.0(M+Na)+。
化合物36
将化合物(35)(1.5g，2.9毫摩尔)、三乙基氯化铵(1.6g，11.6毫摩尔)和叠氮化钠(0.76g，11.6毫摩尔)在DMF(30ml)中的混合物在120℃搅拌5小时。在真空下浓缩反应混合物，用水稀释并用EtOAc萃取。合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，并蒸发，得到1.5g化合物(36)。
1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)：2.35(s，3H)，2.42(s，3H)，2.66(s，3H)，3.28(s，3H)，3.37(s，3H)，3.38(s，3H)，3.66(dd，1H，J1＝10.5Hz，J2＝5.3Hz)，3.73(dd，1H，J1＝11.4Hz，Hz，J2＝4.0Hz)，3.93-4.11(m，2H)，4.14-4.49(m，4H)，4.61(s，2H)，4.71-4.99(m，6H)，7.53(s，1H)，7.72(s，1H)
LCMS，m/z：553.5(M+H)+，575.3(M+Na)+。
化合物37(实施例15)
将化合物(36)(1.3g，2.3毫摩尔)溶解在MeOH(50ml)中，添加浓HCl(10mL)。将反应混合物在60℃加热40分钟。滤出形成的沉淀并用水洗涤，得到0.45g化合物(37)(实施例15)。
1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)：2.35(s，3H)，2.41(s，3H)，3.22-3.38(m，4H)，3.42-3.50(m，1H)，3.60-3.66(m，3H)，4.18(m，1H)，4.36(br.d，1H，J＝13.5Hz)，4.40-4.56(m，1H)，4.62-4.83(m，3H)，5.00(br.s，1H)，7.66(s，1H)，7.75(s，1H)，16.8(br.s，1H)。
13C-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)：18.68，20.45，44.88，63.47，68.44，68.49，72.71，73.75，116.26，130.06，131.15，132.24，133.08，139.99，142.73，150.96，153.47。
LCMS，m/z：377.6(M+H)+，399.0(M+Na)+。
化合物40(实施例16)的合成
根据以下方案合成实施例16：
Figure BDA0003194554650001471
化合物38
向化合物(4)(2g，3.8毫摩尔)的DMF(40mL)溶液中加入甲胺盐酸盐(0.52g，7.6毫摩尔)、EDCI(2.2g，11.4毫摩尔)和HOBt(1.17g，7.6毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌18小时，用水稀释并用EtOAc萃取。合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，并蒸发，得到0.9g化合物(38)。
1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)：1.69(s，3H)，2.0(s，3H)，2.11(s，3H)，2.12(s，3H)，2.33(s，3H)，2.42(2，3H)，2.8(s，3H)，4.11-4.23(m，1H)，4.3-4.39(m，1H)，4.43-4.54(m，1H)，4.61-4.74(m，1H)，5.26-5.44(m，3H)，7.48(s，1H)，7.64(s，1H)，8.77(d，1H，J＝3.4Hz)。
LCMS，m/z：534.3.0(M+H)+，556.3(M+Na)+。
化合物39
在氮气氛下，将PCl5(0.28g，1.32毫摩尔)加入到搅拌着的化合物(38)(0.65g，1.2毫摩尔)的DCM溶液中。将搅拌的反应混合物冷却至-5℃，滴加TMSN3(0.56g，4.8毫摩尔)，然后升温至环境温度并保持16小时。随后将混合物冷却至0℃，并滴加饱和NaHCO3。分离两层；用水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并蒸发，得到0.26g化合物(39)。
1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)：1.69(s，3H)，2.0(s，3H)，1.99(s，3H)，2.09(s，3H)，2.13(s，3H)，2.36(2，3H)，2.47(s，3H)，4.12-4.21(m，3H)，4.3-4.39(m，1H)，4.51-4.6(m，1H)，4.69-4.78(m，1H)，5.29-5.47(m，3H)，7.59(s，1H)，7.75(s，1H)。
LCMS，m/z：559.2.0(M+H)+，581.3(M+Na)+。
化合物40(实施例16)
将化合物(39)(0.26g，0.4毫摩尔)溶解在MeOH(10mL)中。添加氨水(5mL)并将混合物在环境温度下搅拌过夜。滤出形成的沉淀并用水洗涤，得到0.12g化合物(40)(实施例16)。
1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)：2.35(s，3H)，2.43(s，3H)，3.32(s，3H)，3.39-3.51(m，1H)，3.55-3.67(m，3H)，4.09-4.21(m，4H)，4.22-4.31(d，1H，J＝3.7Γц)，4.43-4.51(m，1H)，4.62-4.74(m，1H)，4.76-4.89(m，2H)，4.99(d，1H，J＝4.0Γц)，5.29-5.47(m，3H)，7.68(s，1H)，7.72(s，1H)。
13C-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)：18.65，20.47，35.32，44.85，63.53，68.52，72.79，73.72，116.26，130.04，131.04，132.54，132.97，141.58，142.99，151.20，153.40。
LCMS，m/z：391.4(M+H)+，413.6(M+Na)+。
化合物43(实施例17)的合成
根据以下方案合成实施例17：
Figure BDA0003194554650001491
化合物41
在氮气气氛下，在环境温度下将化合物(4)(2.0g，3.8毫摩尔)、EDC-HCl(1.5g，7.6毫摩尔)和1-羟基苯并-三唑(1.04g，7.6毫摩尔)在无水DCM(40mL)中的溶液搅拌30分钟。添加N-羟基乙脒(0.57g，7.6毫摩尔)并将反应混合物在环境温度下搅拌12小时。用水淬灭反应混合物并用DCM萃取。合并的有机层用10％碳酸氢钠、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶垫，用2％MeOH/DCM洗脱，得到1.00g化合物(41)。
1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)：1.70(s，3H)，1.78(s，3H)，2.00(s，3H)，2.10(s，3H)，2.13(s，3H)，2.33(s，3H)，2.44(s，3H)，4.15-4.19(m，1H)，4.32-4.36(m，1H)，4.48-4.52(m，1H)，4.62-4.71(m，1H)，5.29-5.33(m，1H)，5.35-5.41(m，2H)，6.41-6.69(m，2H)，7.49(s，1H)，7.66(s，1H)。
LCMS，m/z：577.5(M+H)+，599.2(M+Na)+。
化合物42
在环境温度下向化合物(41)(1.00g，1.7毫摩尔)的THF(30mL)溶液中加入TBAF(0.077g，1.7毫摩尔)。将反应混合物在环境温度下搅拌12小时。将反应混合物溶解在EtOAc中，用水，5％柠檬酸，水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶垫，用30％EtOAc/CCl4洗脱，得到0.26g化合物(42)。
1H-NMR(CDCl3，δ，ppm)：1.82(s，3H)，2.08(s，3H)，2.18(s，3H)，2.20(s，3H)，2.39(s，3H)，2.50(s，3H)，2.57(s，3H)，4.21-4.25(m，1H)，4.40-4.44(m，1H)，4.56-4.72(m，2H)，5.39-5.46(m，2H)，5.61-5.63(m，1H)，7.34(s，1H)，7.82(s，1H)。
LCMS，m/z：559.3(M+H)+，581.3(M+Na)+。
化合物43(实施例17)
在环境温度下向化合物(42)(0.26g，0.46毫摩尔)的MeOH(5mL)溶液中加入NH3水溶液(5mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌12小时。将反应混合物蒸发至1/2体积，将形成的颗粒滤出并干燥，得到0.11g化合物(43)(实施例17)。
1H-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)：2.33(s，3H)，2.41(s，3H)，2.48(s，3H)，3.41-3.48(m，1H)，3.56-3.66(m，3H)，4.13-4.16(m，1H)，4.25-4.29(m，1H)，4.45-4.47(m，1H)，4.64-4.65(m，1H)，4.73-4.74(m，1H)，4.82(br.s，1H)，4.98(br.s，1H)，7.65(s，1H)，7.71(s，1H)。
13C-NMR(DMSO-d6，δ，ppm)：11.34，18.62，20.53，44.80，63.50，68.58，72.73，73.81，116.25，130.24，130.75，133.05，139.61，143.85，152.56，167.56，171.70。
LCMS，m/z：391.4(M+H)+，413.6(M+Na)+。
化合物44(实施例7)的合成
根据以下方案合成实施例7：
Figure BDA0003194554650001511
化合物(33)通过与2-二甲氨基乙醇(CAS#108-01-0)偶联以及酸介导的MOM保护基团去除而转化为化合物(44)(实施例7)。
化合物50(实施例18)，化合物52(实施例19)，化合物54(实施例20)的合成
根据以下方案合成实施例18-20。
Figure BDA0003194554650001521
化合物45
在0℃，将在水(120mL)中的氢氧化锂(6.47g，269.96毫摩尔)逐滴加入到化合物(19)(40.0g，53.99毫摩尔)在MeOH(120mL)和THF(120mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在0℃搅拌3小时。用1M HCl将混合物中和至pH7，并用水(0.8L)稀释。所得混合物用EtOAc(3×200mL)萃取。用水(3x100mL)洗涤合并的有机层并用无水Na2SO4干燥。过滤后，滤液在减压下浓缩，得到化合物(45)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步骤。
LCMS：(ES，m/z)：[M+Na]+＝749.5
化合物46
向化合物(45)(30.0g，41.27毫摩尔)、(2-氨基乙基)二甲胺(7.28g，82.55毫摩尔)和DIPEA(16.0g，0.124mol)在DMF(400mL)中的0℃搅拌溶液中分批加入PyBOP(42.99g，82.55毫摩尔)。所得混合物在25℃搅拌3小时，然后用水(1.2L)稀释。所得混合物用EtOAc(3×300mL)萃取。用水(3x200mL)洗涤合并的有机层并用无水Na2SO4干燥。过滤后，滤液在减压下浓缩，得到化合物(46)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步骤。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝797.5
化合物47
将甲酸(120mL)滴加到0℃搅拌的化合物(46)(25.0g，31.37毫摩尔)的THF(120mL)溶液中。将所得混合物在25℃搅拌3小时并用饱和Na2CO3水溶液调节至pH 10。随后用水(0.8L)稀释混合物并用EtOAc(3x300mL)萃取。用水(3x200mL)洗涤合并的有机层并用无水Na2SO4干燥。过滤后，在减压下浓缩滤液。使用以下条件通过反相快速色谱纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，乙腈水溶液(0.1％甲酸)，20分钟内25％至35％梯度；检测器，UV 254nm，得到黄色油状化合物(47)(8g)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝555.4
化合物48
在氩气气氛下，将MsCl(6.20g，54.09毫摩尔)滴加到0℃搅拌的化合物(47)(6.00g，10.82毫摩尔)和DIPEA(13.98mg，108.18毫摩尔)在DCM中的溶液中。将所得混合物在25℃搅拌2小时并在减压下浓缩。使用以下条件通过反相快速色谱纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，乙腈水溶液(0.1％甲酸)，20分钟内25％至40％梯度；检测器，UV 254nm，得到黄色油状化合物(48)(5.2g)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝633.3
化合物49
在40mL密封管中，在25℃将化合物(48)(400mg)和7M NH3(g)在MeOH(20mL)中混合。将混合物在60℃搅拌18小时并在减压下浓缩。使用以下条件通过反相快速色谱纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，乙腈水溶液(0.1％甲酸)，20分钟内25％至40％梯度；检测器，UV254nm，得到黄色油状化合物(49)(300mg)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝554.4
化合物50(实施例18)
将在1，4-二噁烷(10mL)中的4M HCl滴加到0℃搅拌的化合物(49)(300mg，0.54毫摩尔)的THF(1mL)溶液中。将所得混合物在氮气气氛下于0℃搅拌3小时。随后在减压下浓缩混合物并使用以下条件通过制备型HPLC纯化：柱：X Bridge Shield RP18 OBD柱，5μm，19x150mm；流动相A：水(10毫摩尔/L NH4HCO3)，流动相B：乙腈；流速：25mL/min；梯度：8分钟内从4％B到18％B；220纳米；Rt：7.8min)，得到呈黄色固体状的化合物(50)(实施例18)(55mg)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝422.2
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.82(s，1H)，7.66(s，1H)，4.64(d，J＝24.3Hz，2H)，4.19(s，1H)，4.03(d，J＝10.2Hz，1H)，3.76(t，J＝6.0Hz，1H)，3.65(t，J＝6.5Hz，2H)，3.16(dd，J＝12.9，3.7Hz，1H)，3.04(dd，J＝12.9，7.5Hz，1H)，2.65(t，J＝6.5Hz，2H)，2.46(d，J＝25.9Hz，3H)，2.36(s，9H)。
化合物51
向25℃搅拌的化合物(48)(300mg，0.47毫摩尔)的溶液中加入在MeOH(5mL)中的2M二甲胺。将所得混合物在75℃搅拌18小时并在减压下浓缩。使用以下条件通过反相快速色谱纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，乙腈水溶液(0.1％甲酸)，20分钟内25％至40％梯度；检测器，UV 254nm，得到黄色油状化合物(51)(200mg)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝582.4
化合物52(实施例19)
将在1，4-二噁烷(10mL)中的4M HCl滴加到0℃的化合物(51)(200mg)的THF(10mL)溶液中，并在0℃搅拌3小时。随后用饱和NaHCO3水溶液将混合物中和至pH 7。过滤后，滤液在减压下浓缩，残余物使用以下条件通过制备型HPLC纯化：柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，5μm，19x150mm；流动相A：水(10毫摩尔/L NH4HCO3)，流动相B：乙腈；流速：25mL/min；梯度：12分钟内从20％B到50％B；220nm；Rt：11.8min，得到呈黄色固体状的化合物(52)(实施例19)(60mg)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝450.2
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.15(s，1H)，7.63(d，J＝22.7Hz，2H)，4.91(s，2H)，4.72(s，1H)，4.55(t，J＝12.2Hz，1H)，4.31(d，J＝13.8Hz，1H)，4.05(s，1H)，3.77(s，1H)，3.58(s，3H)，2.41(d，J＝6.6Hz，7H)，2.33(s，3H)，2.26(s，6H)，2.20(s，6H)。
化合物53
在25℃向化合物(48)(400mg，0.60毫摩尔)的THF(10ml)溶液中加入2-氨基乙-1-醇(10mL)。将所得混合物在60℃搅拌18小时，在减压下浓缩，残余物使用以下条件通过反相快速色谱纯化：柱，C18硅胶；流动相，乙腈水溶液，25分钟内20％至50％梯度；检测器，UV254nm，得到呈黄色固体状的化合物(53)(350mg)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝598.4
化合物54(实施例20)
向0℃搅拌的化合物(53)(300mg，0.50毫摩尔)的THF(10.00mL)溶液中滴加在1，4-二噁烷(10.00mL)中的4M HCl。将所得混合物在25℃搅拌3小时并用饱和NaHCO3水溶液中和至pH 7。过滤后，滤液在减压下浓缩，残余物使用以下条件通过制备型HPLC纯化：柱：WelchXtimate C18 21.2x250mm，5μm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：乙腈；流速：25mL/min；梯度：9分钟内从13％B到16％B；254nm；Rt：6.33min，得到呈黄色固体状的化合物(54)(实施例20)(130mg)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝466.3
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.80(s，1H)，7.66(s，1H)，4.70(d，J＝9.0Hz，1H)，4.59(dd，J＝14.0，2.9Hz，1H)，4.25-4.11(m，2H)，3.92-3.80(m，5H)，3.45(t，J＝5.8Hz，2H)，3.30(s，1H)，3.27(d，J＝4.5Hz，1H)，3.21(td，J＝4.8，2.0Hz，2H)，3.03(s，6H)，2.52(s，3H)，2.43(s，3H)。
化合物56(实施例21)的合成
根据以下方案合成实施例21。
Figure BDA0003194554650001561
化合物55
将在丙酮(10mL)中的KMnO4(854.79mg，5.41毫摩尔)滴加到0℃搅拌的化合物(47)(600mg，1.08毫摩尔)的丙酮(10mL)溶液中。将所得混合物在25℃搅拌3小时，然后过滤并用水(3x5mL)洗涤。在减压下浓缩滤液并使用以下条件通过反相快速色谱纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，ACN水溶液(0.1％NH3水溶液)，20分钟内10％至50％梯度；检测器，UV 254nm，得到黄色固体状的化合物(55)(200mg)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝569.4
化合物56(实施例21)
在氩气气氛下，将在1，4-二噁烷(5.00mL)中的4M HCl滴加到0℃搅拌的化合物(55)(200mg)的H2O(10.00mL)溶液中。将所得混合物在25℃搅拌6小时，然后用饱和NaHCO3水溶液中和至pH 7。所得混合物在减压下浓缩，残余物使用以下条件通过制备型HPLC纯化：柱：SunFire Prep C18 OBD柱19×150mm，5μm；流动相A：水(0.1％甲酸)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：6分钟内从15％B到15％B；254/220nm；Rt：4.50min，得到呈黄色固体状的化合物(56)(实施例21)(31.9mg)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝437.2
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.07(d，J＝10.8Hz，1H)，7.75(d，J＝28.8Hz，2H)，4.81-4.75(m，1H)，4.62-4.46(m，2H)，4.28(d，J＝9.2Hz，1H)，3.88-3.75(m，3H)，3.74-3.57(m，5H)，3.12(s，1H)，2.98(s，2H)，2.46(d，J＝26.2Hz，6H)。
化合物59(实施例22)的合成
根据以下方案合成实施例22。
Figure BDA0003194554650001581
化合物57
在密封管中将化合物(48)(350mg，0.55毫摩尔)和NaI(331.66mg，2.21毫摩尔)在丙酮(20mL)中混合。将得到的混合物在70℃搅拌18小时。冷却至0℃后，将混合物在减压下浓缩。然后，使用以下条件通过反相快速色谱纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，ACN水溶液(0.1％甲酸)，20分钟内25％至45％梯度；检测器，UV 254nm，得到黄色油状化合物(57)(280mg)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝665.2
化合物58
将化合物(57)(280mg，0.42毫摩尔)、TEA(85.02mg，0.84毫摩尔)和Pd/C(60mg)在MeOH(20mL)中的混合物在25℃、氢气气氛下搅拌18小时。过滤混合物并用MeOH(3x5mL)洗涤残余固体。在减压下浓缩合并的滤液，得到黄色油状的化合物(58)(200mg)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝539.3
化合物59(实施例22)
在氮气气氛下，将在1，4-二噁烷(5mL)中的4M HCl滴加到0℃搅拌的化合物(58)(300mg，0.56毫摩尔)的MeOH(10mL)溶液中。将所得混合物在25℃搅拌3小时，然后冷却到0℃，用饱和NaHCO3水溶液中和至pH 7。在减压下浓缩混合物并使用以下条件通过反相快速色谱纯化残余物：柱：XBridge C18 OBD Prep柱，
Figure BDA0003194554650001591
5μm，19mmX250mm；流动相A：水(10毫摩尔，NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：11分钟内从19％B到27％B；254nm；Rt：9.32分钟，得到呈黄色固体状的化合物(59)(实施例22)(16.1mg)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝407.3
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.82(s，1H)，7.69(s，1H)，4.61(s，1H)，4.18(t，J＝6.4Hz，1H)，3.96(t，J＝6.3Hz，1H)，3.69-3.58(m，4H)，2.65(t，J＝6.6Hz，2H)，2.50(s，3H)，2.42(s，3H)，2.36(s，6H)，1.29(d，J＝6.3Hz，3H)。
化合物61(实施例23)，化合物63(实施例24)，化合物65(实施例25)的合成
根据以下方案合成实施例23-25。
Figure BDA0003194554650001601
化合物60
向化合物(45)(300mg，0.41毫摩尔)、2-氨基乙-1-醇(240mg，3.93毫摩尔)和DIPEA(600mg，4.64毫摩尔)在DMF(10m1)中的0℃搅拌溶液中分批加入PyBOP(400mg，0.77毫摩尔)。所得混合物在25℃搅拌3小时，然后用水(100mL)稀释。混合物用EtOAc(3x50mL)萃取，合并的有机层用水(3x50mL)洗涤并经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩，并使用以下条件通过反相快速色谱纯化：柱，C18硅胶；流动相，乙腈水溶液(0.1％甲酸)，20分钟内25％至40％梯度；检测器，UV 254nm，得到黄色固体状的化合物(60)(250mg)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝770.4
化合物61(实施例23)
将在1，4-二噁烷(10mL)中的4M HCl滴加到0℃的化合物(60)(360mg，0.45毫摩尔)的THF(10mL)溶液中，并在25℃搅拌3小时。随后用饱和NaHCO3水溶液将混合物中和至pH 7，并在减压下浓缩。使用以下条件通过制备型HPLC纯化残余物：柱：XBridge Shield RP18OBD柱，5μm，19x150mm；流动相A：水(10毫摩尔/LNH4HCO3)，流动相B：乙腈；流速：25mL/min；梯度：8分钟内从8％B到25％B；220nm；Rt：7.9min，得到呈黄色固体状的化合物(61)(实施例23)(90mg)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝396.2
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.25(t，J＝5.5Hz，1H)，7.65(d，J＝16.5Hz，2H)，4.99(d，J＝3.9Hz，1H)，4.88-4.79(m，2H)，4.65(dd，J＝25.2，8.7Hz，2H)，4.49(t，J＝5.3Hz，1H)，4.28-4.07(m，2H)，3.67-3.49(m，6H)，3.35(d，2H)，2.37(d，J＝19.4Hz，6H)。
化合物62
向化合物(45)(300mg，0.41毫摩尔)、[2-(2-氨基乙氧基)乙基]二甲基胺(109.14mg，0.83毫摩尔)和DIPEA(192.42mg，1.48毫摩尔)在DMF(10mL)中的0℃搅拌溶液中分批加入PyBOP(384.91mg，0.74毫摩尔)。将所得混合物在25℃搅拌3小时，随后用水(100mL)稀释。混合物用EtOAc(3x50mL)萃取，合并的有机层用水(3x50mL)洗涤并经无水Na2SO4干燥。过滤后，在减压下浓缩滤液。使用以下条件通过反相快速色谱纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，乙腈水溶液(0.1％甲酸)，20分钟内10％至50％梯度；检测器，UV 254nm，得到黄色固体状的化合物(62)(200mg)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝841.5
化合物63(实施例24)
在氮气气氛下，将在1，4-二噁烷(10mL)中的4M HCl滴加到0℃的化合物(62)(200mg，0.24毫摩尔)的THF(10mL)溶液中。将所得混合物在25℃搅拌3小时并用饱和NaHCO3水溶液中和至pH 7。在减压下浓缩混合物并使用以下条件通过制备型HPLC纯化：柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，5μm，19x150mm；流动相A：水(10毫摩尔/LNH4HCO3)，流动相B：乙腈；流速：25mL/min；梯度：8分钟内从12％B到40％B；220nm；Rt：7.9min，得到呈黄色固体状的化合物(63)(实施例24)(70mg)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝467.2
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.26(d，J＝5.8Hz，1H)，7.64(d，J＝13.5Hz，2H)，4.91(d，J＝48.1Hz，2H)，4.75-4.36(m，3H)，4.31-4.01(m，2H)，3.73-3.49(m，9H)，2.55-2.28(m，8H)，2.14(s，6H)。
化合物64
向化合物(45)(300mg，0.41毫摩尔)、2-(2-氨基乙氧基)乙-1-醇(130.19mg，1.24毫摩尔)和DIPEA(214.56mg，1.65毫摩尔)在DMF(10mL)中的0℃搅拌溶液中分批加入PyBOP(429.59mg，0.83毫摩尔)。将所得混合物在25℃搅拌3小时，随后用水(100mL)稀释。所得混合物用EtOAc(3x50mL)萃取。用水(3x50mL)洗涤合并的有机层并用无水Na2SO4干燥。过滤后，在减压下浓缩滤液。使用以下条件通过反相快速色谱纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，乙腈水溶液(0.1％甲酸)，20分钟内25％至50％梯度；检测器，UV 254nm，得到黄色固体状的化合物(64)(200mg)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝814.4
化合物65(实施例25)
在氩气气氛下，将在1，4-二噁烷(10mL)中的4M HCl滴加到0℃的化合物(64)(200mg，0.18毫摩尔)的THF(10mL)溶液中。将所得混合物在25℃搅拌3小时，随后用饱和NaHCO3水溶液中和至pH 7。所得混合物在减压下浓缩，残余物使用以下条件通过制备型HPLC纯化：柱，C18硅胶；流动相，乙腈水溶液(0.1％甲酸)，20分钟内20％至35％梯度；检测器，UV 254nm，得到黄色固体状的化合物(65)(实施例25)(50mg)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝440
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.19(t，J＝5.5Hz，1H)，7.64(d，J＝14.0Hz，2H)，4.99(d，J＝4.5Hz，1H)，4.83(d，J＝3.5Hz，1H)，4.71-4.56(m，3H)，4.48(t，J＝5.4Hz，1H)，4.29-4.07(m，2H)，3.68-3.40(m，12H)，2.43-2.29(m，6H)。
化合物67(实施例27)和化合物69(实施例26)的合成
根据以下方案制备实施例26和27：
Figure BDA0003194554650001631
用乙二醇置换化合物(21)中的OMs部分得到化合物(66)，或用2-二甲基氨基乙-1-醇进行置换得到化合物(68)。在酸性条件下除去化合物(66)上的MOM保护基团得到化合物(67)(实施例27)，除去化合物(68)上的MOM保护基团得到化合物(69)(实施例26)。
化合物71(实施例28)和化合物73(实施例29)的合成
根据以下方案合成实施例28和实施例29。
Figure BDA0003194554650001641
化合物70
向1-甲基哌嗪(82.69mg，0.83毫摩尔)和化合物(45)(300mg，0.41毫摩尔)在DMF(5.00mL)中的0℃搅拌溶液中加入DIPEA(160.04mg，1.24毫摩尔)和PyBOP(279.23mg，0.54毫摩尔)。所得混合物在20℃搅拌2小时。使用以下条件通过反相快速色谱纯化混合物：柱，C18硅胶；流动相，A：0.05％NH4HCO3水溶液；B：乙腈；检测器，UV 254nm；40％B，得到黄色油状化合物(70)(500mg)。
ESI-MS m/z＝809.8[M+H]+；831.6[M+Na]+
化合物71(实施例28)
将在1，4-二噁烷(1.5mL)中的4M HCl滴加到化合物(70)(300mg，0.37毫摩尔)的0℃溶液中。将所得混合物在20℃搅拌2小时，随后在减压下浓缩。使用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱：XBridge Prep Phenyl OBD柱5μm，19x250mm；流动相A：水(0.05％NH4OH)，流动相B：乙腈；流速：25mL/min；梯度：2分钟内从3％B到3％B；254/220nm；Rt：8.50min，得到浅黄色固体状的化合物(71)(实施例28)(90mg)。
LCMS：ESI-MS m/z＝435.5[M+H]+
1H-NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ7.72-7.65(d，2H)，4.95-4.83(dd，J＝14.1，9.7Hz，1H)，4.45(dd，J＝14.1，2.8Hz，1H)，4.28(ddd，J＝9.7，4.6，2.8Hz，1H)，3.91-3.80(m，5H)，3.80-3.74(m，1H)，3.45(dd，J＝5.9，4.2Hz，2H)，2.60(t，J＝5.3Hz，2H)，2.48(s，5H)，2.38(d，J＝16.8Hz，6H)。
化合物72
向吗啉(71.92mg，0.83毫摩尔)和化合物(45)(300mg，0.41毫摩尔)在DMF(3.00mL)中的0℃搅拌溶液中加入DIPEA(160.04mg，1.24毫摩尔)和PyBOP(279.23mg，0.54毫摩尔)。将所得混合物在20℃搅拌2小时，随后使用以下条件通过反相快速色谱纯化：柱，C18硅胶；流动相，A：0.5％NH4HCO3水溶液，B：乙腈，UV 254nm，40％B，得到浅黄色固体状化合物(72)(300mg)。
ESI-MS m/z＝818.4[M+Na]+
化合物73(实施例29)
将在二噁烷(3.00mL)中的4M HCl加入到化合物(72)(300mg，0.38毫摩尔)的溶液中并在20℃搅拌6小时。在0℃用饱和NaHCO3水溶液将混合物中和至pH 7。在减压下浓缩所得混合物并使用以下条件通过制备型HPLC纯化(柱：Welch Xtimate C18 21.2x250mm，5μm；流动相A：10毫摩尔NH4HCO3水，流动相B：乙腈；流速：25mL/min；梯度：9分钟内从21％B到26％B；检测器254nm；Rt：6.44min)，得到呈黄色固体状的化合物(73)(实施例29)(30.7mg)。
LCMS：ESI-MS m/z＝422.2[M+H]+
1H-NMR(300MHz，甲醇-d4)：δ7.73-7.61(d，2H)，4.81-4.70(m，1H)，4.46(dd，J＝14.0，2.8Hz，1H)，4.28(dt，J＝9.8，3.2Hz，1H)，3.89-3.73(m，7H)，3.73-3.63(m，3H)，3.48-3.39(m，2H)，2.49(s，3H)，2.40(s，3H)。
化合物75(实施例30)和化合物78(实施例32)的合成
根据以下方案合成实施例30和实施例32。
Figure BDA0003194554650001661
化合物74
向室温搅拌的化合物(4)(1g，1.92毫摩尔)在DMF(8mL)中的溶液中加入CDI(800.63mg，4.94毫摩尔)。将所得混合物在30℃搅拌16小时并添加(N-羟基氨基甲酰亚胺基)甲酸乙酯(800mg，6.06毫摩尔)。在80℃再保持5小时后，将混合物冷却至室温。随后使用以下条件通过反相快速色谱纯化混合物：柱，C18硅胶；流动相，A：0.1％甲酸水溶液，B：ACN，30分钟内10％至100％梯度；检测器，UV 254nm，70％B，得到黄色半固体状化合物(74)(350mg)。
ESI-MS m/z＝617.5[M+H]+
化合物75(实施例30)
向化合物(74)(350mg，0.57毫摩尔)在MeOH(20mL)中的0℃搅拌溶液中分批加入LiBH4(61.83mg，2.84毫摩尔)。所得混合物在20℃搅拌16小时。在20℃将NH3水溶液(5mL)滴加到混合物中并在40℃继续再搅拌2小时。所得混合物在减压下浓缩，残余物使用以下条件通过制备型HPLC纯化(柱：XBridge Prep OBD C18柱19x250mm，5μm；流动相A：水(10毫摩尔NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：12分钟内从17％B到21％B；254/220nm；Rt：8.13min)，得到浅黄色固体状的化合物(75)(实施例30)(66.6mg)。
LCMS ESI-MS m/z＝407.15[M+H]+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.74(s，1H)，7.67(s，1H)，5.83(t，J＝6.3Hz，1H)，4.99(d，J＝4.4Hz，1H)，4.84(s，1H)，4.76(d，J＝6.0Hz，1H)，4.69(d，J＝6.3Hz，2H)，4.48(t，J＝5.5Hz，1H)，4.29(d，J＝14.0Hz，1H)，4.16(s，1H)，3.62(s，3H)，2.43(s，3H)，2.35(s，3H)。
化合物76
向化合物(74)(700mg，1.16毫摩尔)在MeOH(10mL)中的0℃搅拌溶液中分批加入LiBH4(75.92mg，3.49毫摩尔)。将得到的混合物在0℃搅拌0.5小时。通过添加水(1mL)在0℃淬灭混合物，并使用以下条件通过反相快速色谱纯化：柱，C18硅胶；流动相，A：0.1％TFA水溶液，30分钟内0％至100％梯度；检测器，UV 254nm，60％B，得到黄色油状化合物(76)(300mg)。
LCMS：ESI-MS m/z＝575.3[M+H]+
化合物77
向化合物(76)(300mg，0.52毫摩尔)在DCM(10mL)中的0℃搅拌溶液中逐滴加入DIPEA(202.45mg，1.57毫摩尔)和甲磺酰氯(65.79mg，0.57毫摩尔)。将所得混合物在0℃搅拌2小时并用水猝灭。分离有机层，用水(2x30mL)洗涤并用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩，得到黄色油状化合物(77)(400mg)。
LCMS：ESI-MS m/z＝653.4[M+H]+ 675.5[M+Na]+
化合物78(实施例32)
在30℃，将化合物(77)(400mg)在2M二甲胺/THF(30mL)中搅拌3小时，然后在减压下浓缩。向残余物中滴加氨水(10mL)并将所得混合物在40℃再搅拌16小时。使用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物(柱：XBridge Prep OBD C18柱19x250mm，5μm；流动相A：水(0.05％氨水)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：15分钟内从19％B到25％B；220/254nm；Rt：11.72min)，得到黄色固体状的化合物(78)(实施例32)(25.5mg)。
LCMS：ESI-MS m/z＝434.2[M+H]+
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)：δ7.79(s，1H)，7.74(s，1H)，4.80(s，1H)，4.53(dd，J＝14.0，2.8Hz，1H)，4.33(dq，J＝9.7，3.1Hz，1H)，3.90-3.79(m，5H)，3.75-3.68(m，1H)，2.52(s，3H)，2.43(d，J＝1.6Hz，8H)。
化合物79(实施例31)的合成
根据以下方案合成实施例31。
Figure BDA0003194554650001681
化合物78(实施例32)
在0℃，用甲醇钠(200mg，3.70毫摩尔)分批处理化合物77(200mg，0.31毫摩尔)的MeOH(10ml)溶液。将混合物在0℃搅拌3小时，然后在减压下浓缩。使用以下条件通过反相快速色谱纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相A：0.1％TFA水溶液，B：ACN；20分钟内10％至70％梯度；检测器，UV 254nm，得到黄色固体状的化合物(79)(实施例31)(67mg)。
LCMS：ESI-MS m/z＝421.20[M+H]+
1H-NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.75(d，J＝16.5Hz，2H)，4.82(s，1H)，4.73(s，2H)，4.51(dd，J＝14.0，2.7Hz，1H)，4.32(ddd，J＝9.8，4.4，2.7Hz，1H)，3.91-3.76(m，3H)，3.71(dd，J＝12.1，6.2Hz，1H)，3.52(s，3H)，2.51(s，3H)，2.41(s，3H)。
化合物83(实施例33)的合成
根据以下方案合成实施例33。
Figure BDA0003194554650001691
化合物80
向0℃搅拌的化合物(70)(2.0g，2.47毫摩尔)的THF(10mL)溶液中滴加甲酸(10mL)。将所得混合物在25℃搅拌18小时，然后在减压下浓缩。使用以下条件通过反相快速色谱纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，ACN：水(0.1％FA)，20分钟内10％至50％ACN梯度；检测器，UV 254nm，得到黄色油状化合物(80)(0.7g)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝567.4
化合物81
在氩气气氛下向化合物(80)(0.70g，1.24毫摩尔)和DIPEA(803.01mg，6.178毫摩尔)在DCM(30mL)中的0℃搅拌溶液中滴加MsCl(281.58mg，2.47毫摩尔)的DCM溶液(30mL)。在氩气气氛下将所得混合物在25℃搅拌1小时，然后用水(50mL)稀释。所得混合物用DCM(3x20mL)萃取，合并的有机层用水(3x10mL)洗涤并经无水Na2SO4干燥。过滤后，滤液在减压下浓缩，残余物通过制备型薄层色谱纯化，用(DCM/MeOH 10∶1)洗脱，得到黄色固体状化合物(81)(500mg)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝645.3
化合物82
将化合物(81)(500mg，0.78毫摩尔)和在MeOH(10mL)中的7M NH3(g)置于密封管中并将混合物在70℃搅拌16小时。随后，在减压下浓缩混合物并使用以下条件通过反相快速色谱纯化残余物：柱，℃18硅胶；流动相，ACN：水(0.1％FA)，10分钟内10％至50％ACN梯度；检测器，UV 254nm，得到黄色油状化合物(82)(350mg)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝566.4
化合物83(实施例33)
向0℃搅拌的化合物(82)(200mg，0.35毫摩尔)在MeOH(5mL)中的混合物中滴加HCl(6M，在二噁烷中)(5mL)。将所得混合物在25℃搅拌3小时，然后用饱和NaHCO3水溶液中和至pH 7。在减压下浓缩所得混合物并使用以下条件通过反相快速色谱纯化残余物：柱：Gemini-NX C18 AXAI 21.2*150mm，5μm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：10分钟内从7％B到15％B；254/220nm；Rt：7.09min，得到黄色固体状的化合物(83)(实施例33)(50mg)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝434.2
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.66(s，2H)，4.65(d，J＝8.9Hz，1H)，4.55(dd，J＝14.0，3.1Hz，1H)，4.20-4.04(m，3H)，3.77(t，J＝6.0Hz，2H)，3.38-3.34(m，4H)，3.27-3.06(m，4H)，2.96(s，3H)，2.50(s，3H)，2.41(s，3H)。
化合物84(实施例34)的合成
根据以下方案合成实施例34。
Figure BDA0003194554650001711
化合物84(实施例34)
在20℃，将化合物(74)(300mg)在7M NH3/MeOH(20mL)中的溶液搅拌16小时，然后在减压下浓缩。使用以下条件通过反相快速色谱纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相A：0.1％NH4HCO3水溶液；流动相B：ACN，30分钟内0％至50％梯度；检测器，UV 254nm，得到黄色固体状的化合物(84)(实施例34)(85.9mg)。
LCMS：ESI-MS m/z＝420.10[M+H]+
1H-NMR：(300MHz，DMSO-d6)：δ8.48(s，1H)，8.22(s，1H)，7.75(s，1H)，7.69(s，1H)，5.01(d，J＝4.0Hz，1H)，4.85(s，1H)，4.77(d，J＝5.9Hz，1H)，4.74-4.61(m，1H)，4.48(d，J＝5.5Hz，1H)，4.30(d，J＝14.1Hz，1H)，4.17(s，1H)，3.62(s，3H)，3.50-3.40(m，1H)，2.44(s，3H)，2.36(s，3H)。
化合物92(实施例35)的合成
根据以下方案合成实施例35。
Figure BDA0003194554650001721
化合物85
向化合物(45)(10g，13.76毫摩尔)在DMF(50mL)中的搅拌25℃溶液中分批加入CDI(6.69g，41.28毫摩尔)，然后分批添加(N-羟基氨基甲酰亚胺基)甲酸乙酯(6.54g，49.5毫摩尔)。将混合物在50℃用微波辐射照射18小时，然后在80℃照射5小时。将所得混合物用水(200mL)稀释并用EtOAc(3×30mL)萃取。用水(3x20mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并过滤。在减压下浓缩滤液并使用以下条件通过反相快速色谱纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，ACN：水(0.1％FA)，20分钟内60％至85％梯度；检测器，UV 254nm，得到黄色固体状化合物(85)(4g)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+Na]+＝845.5
化合物86
向化合物(85)(4.0g，4.86毫摩尔)在MeOH(50mL)中的0℃搅拌溶液中分批加入LiBH4(1.06g，48.66毫摩尔)。所得混合物在0℃搅拌2小时，然后用饱和NH4Cl水溶液(10mL)猝灭。将混合物用水(200mL)稀释并用EtOAc(3x100mL)萃取。合并的有机层用水(3200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在过滤后在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EtOAc(1∶1)洗脱，得到黄色油状化合物(86)(3.5g)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+Na]+＝803.5
化合物87
向化合物(86)(2.0g，2.56毫摩尔)和DIPEA(3310.21mg，25.61毫摩尔)在DCM(20mL)中的0℃搅拌溶液中滴加在DCM(1mL)中的MsCl(1466.96mg，12.81毫摩尔)。将所得混合物在25℃搅拌1小时，然后真空浓缩。使用以下条件通过反相快速色谱纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，ACN：水(0.1％FA)，20分钟内10％至70％梯度；检测器，UV 254nm，得到黄色油状化合物(87)(2g)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+Na]+＝881.5
化合物88
将化合物(87)(2.0g，2毫摩尔)和二甲胺(2M，在MeOH中)(5mL)在THF(5mL)中的溶液在80℃搅拌16小时，然后真空浓缩。使用以下条件通过反相快速色谱纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，ACN：水(0.1％FA)，20分钟内10％至50％梯度；检测器，UV 254nm，得到黄色油状化合物(88)(1.6g)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝808.6
化合物89
向0℃搅拌的化合物(88)(1.60g，1.98毫摩尔)的THF(20mL)溶液中滴加甲酸(20mL，0.44毫摩尔)。将所得混合物在25℃搅拌16小时，然后真空浓缩。使用以下条件通过反相快速色谱纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，ACN：水(0.1％FA)，10分钟内10％至50％梯度；检测器，UV 254nm，得到黄色油状化合物(89)(700mg)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝566.4
化合物90
向化合物(89)(700mg，1.24毫摩尔)和DIPEA(1599.48mg，12.38毫摩尔)在DCM中的0℃搅拌溶液中滴加在DCM(1mL)中的MsCl(708.83mg，6.19毫摩尔)。将所得混合物在25℃搅拌1小时，然后真空浓缩。通过制备型薄层色谱纯化残余物，用(DCM/MeOH 10∶1)洗脱，得到黄色油状的化合物(90)(500mg)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝644.5
化合物91
将化合物(90)(550mg，0.85毫摩尔)和NH3(g)/MeOH(12mL，422.77毫摩尔)在密封管中在70℃搅拌16小时。在减压下浓缩所得混合物并使用以下条件通过反相快速色谱纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，ACN：水(0.1％FA)，20分钟内10％至50％梯度；检测器，UV254nm，得到黄色油状化合物(91)(260mg)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝565.5
化合物92(实施例35)
向0℃搅拌的化合物(91)(240mg，0.43毫摩尔)的MeOH(4mL，98.8毫摩尔)溶液中滴加在1，4-二噁烷(4mL，131.65毫摩尔)中的4M HCl(g)。将所得混合物在25℃搅拌3小时，然后真空浓缩。使用以下条件通过反相快速色谱纯化残余物：柱：SunFire Prep C18 OBD柱，19×150mm，5μm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：12分钟内从8％B到15％B；254/220nm，得到黄色固体状的化合物(92)(实施例35)(40mg)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝433.2
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.82(s，1H)，7.72(s，1H)，4.73(s，3H)，4.64(dd，J＝14.1，2.9Hz，1H)，4.22(ddd，J＝9.2，6.2，2.8Hz，1H)，4.10(ddd，J＝8.2，5.8，3.6Hz，1H)，3.81(t，J＝6.0Hz，1H)，3.24(dd，J＝12.9，3.7Hz，1H)，3.17-3.11(m，1H)，3.07(s，6H)，2.54(s，3H)，2.45(d，J＝0.9Hz，3H)。
化合物97(实施例36)的合成
根据以下方案合成实施例36。
Figure BDA0003194554650001761
化合物93
向化合物(86)(1.00g，1.28毫摩尔)和咪唑(261.54mg，3.84毫摩尔)在DCM(40mL)中的0℃搅拌溶液中滴加三异丙基氯硅烷(370.35mg，1.92毫摩尔)。将所得混合物在30℃搅拌16小时，然后用水(200mL)稀释并用EtOAc(3x50mL)萃取。合并的有机层用水(3x50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在过滤后在减压下浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EtOAc(1∶1)洗脱，得到黄色油状化合物(93)(1.1g)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+Na]+＝959.8
化合物94
向0℃搅拌的化合物(93)(1.1g，1.17毫摩尔)的THF(20mL，0.28毫摩尔)溶液中滴加甲酸(20mL，0.44毫摩尔)。将所得混合物在25℃搅拌16小时。将所得混合物真空浓缩，并使用以下条件通过反相快速色谱纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeOH：水，10分钟内10％至50％梯度；检测器，UV 254nm，得到黄色油状化合物(94)(220mg)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+Na]+＝717.6
化合物95
向化合物(94)(220mg，0.32毫摩尔)和DIPEA(409.18mg，3.17毫摩尔)在DCM(5mL)中的0℃搅拌溶液中滴加在DCM中的MsCl(181.33mg，1.58毫摩尔)。将所得混合物在25℃搅拌1小时，然后在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EtOAc(1∶1)洗脱，得到黄色固体状化合物(95)(230mg)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+Na]+＝881.5
化合物96
将化合物(95)(230mg，0.3毫摩尔)和7M NH3(g)/MeOH(10mL，0.59毫摩尔)在密封管中在70℃搅拌18小时。在减压下浓缩所得混合物并使用以下条件通过反相快速色谱纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeOH：水，10分钟内10％至50％梯度；检测器，UV 254nm，得到黄色油状化合物(96)(170mg)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝694.6
化合物97(实施例36)
向0℃搅拌的化合物(96)(170mg，0.25毫摩尔)的THF(4mL，0.055毫摩尔)溶液中滴加在1，4-二噁烷(4mL，0.11毫摩尔)中的4M HCl(g)。将所得混合物在25℃搅拌4小时，然后在减压下浓缩。使用以下条件通过制备型HPLC纯化残余物：柱：Gemini-NX C18 AXAI填充柱，21.2x150mm，5μm；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：12分钟内从7％B到28％B；254/220nm，得到黄色固体状的化合物(97)(实施例36)(60mg)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝406.3
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.55(s，1H)，7.75(d，J＝34.8Hz，2H)，4.83(s，2H)，4.65(s，2H)，4.15(d，J＝32.7Hz，2H)，3.79(s，1H)，3.21(s，1H)，3.12(d，J＝9.5Hz，1H)，2.48(d，J＝27.7Hz，6H)。
化合物99(实施例37)的合成
根据以下方案合成实施例37。
Figure BDA0003194554650001781
化合物98
将化合物(4)(2g，3.84毫摩尔)在SOCl2(10mL)中的混合物在50℃搅拌5小时，然后在减压下浓缩。残余物用DCM(10mL)稀释，并在0℃搅拌的同时逐滴添加(肼羰基)甲酸乙酯(0.51g，3.86毫摩尔)和DIPEA(1.49g，11.53毫摩尔)在DCM(10mL)中的溶液。30分钟后，混合物用DCM(50mL)稀释，用水(3×50mL)洗涤。在减压下浓缩合并的有机层并使用以下条件通过反相快速色谱纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相A：0.5％NH4HCO3，流动相B：ACN，3分钟内0％至50％梯度；检测器，UV 254nm，得到黄色固体状中间体。随后将中间体在POCl3(10mL)中在70℃搅拌过夜，然后真空浓缩。残余物用DCM(50mL)稀释并用水(3x50mL)洗涤。在减压下浓缩合并的有机层并使用以下条件通过反相快速色谱纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相A：0.1％TFA，流动相B：ACN，30分钟内0％至70％梯度；检测器，UV 254nm，得到黄色固体状化合物(98)。
化合物99(实施例37)
向0℃搅拌的化合物(98)(200mg，0.32毫摩尔)的MeOH(5mL)溶液中滴加LiOH·H2O(27.22mg，0.65毫摩尔)的水(2mL)溶液。将所得混合物在0℃搅拌1小时，然后在减压下浓缩。使用以下条件通过反相快速色谱纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相A：0.1％TFA水溶液，流动相B：ACN，50分钟内0％至50％梯度；检测器，UV 254nm，得到黄色固体状的化合物(99)(实施例37)(41.8mg)。
LCMS：ESI-MS m/z＝377.25[M+H]+
1H-NMR：(300MHz，DMSO-d6)：δ9.47(s，1H)，7.73-7.68(d，2H)，5.02-5.00(m，1H)，4.86-4.84(m，1H)，4.66-4.63(m，1H)，4.63-4.51(m，1H)，4.48-4.29(m，1H)，4.25-4.16(m，1H)，4.22-4.01(m，1H)，3.73-3.61(s，3H)，3.51-3.43(s，1H)，2.42(s，3H)，2.34(s，3H)。
化合物104(实施例38)和化合物105(实施例39)的合成
根据以下方案合成实施例38和实施例39。
Figure BDA0003194554650001801
化合物100
向化合物(4)(3g，5.76毫摩尔)和DIPEA(3.72g，28.82毫摩尔)和N-(2-氨基乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(1.21g，6.94毫摩尔)在DMF(50mL)中的0℃搅拌溶液中分批加入PyBOP(6g，11.53毫摩尔)。将所得混合物在25℃搅拌1小时，然后用水(200mL)稀释并用EtOAc(3x100mL)萃取。合并的有机层用水(3x100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在过滤后在减压下浓缩滤液。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用(EtOAc/PE＝1∶1)洗脱，得到黄色固体状的化合物(100)(2.8g)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝677.2
化合物101
向0℃搅拌的化合物(100)(2.8g，4.14毫摩尔)的DCM(30mL)溶液中滴加TFA(15mL)。将所得混合物在25℃搅拌2小时，然后在减压下浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用(EtOAc/PE＝1∶1)洗脱，得到黄色固体状的化合物(101)(2g)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝577.2
化合物102
向0℃搅拌的化合物(101)(2g，3.47毫摩尔)的DCE(30mL)溶液中滴加POCl3(1.06g，6.91毫摩尔)。将所得混合物在70℃搅拌4小时，然后在减压下浓缩。使用以下条件通过反相快速色谱纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeOH∶水，10分钟内10％至50％梯度；检测器，UV 254nm，得到黄色固体状的化合物(102)(1.2g)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝382.3
化合物103
向0℃搅拌的化合物(102)(600mg，1.07毫摩尔)的丙酮(30mL)溶液中滴加在丙酮(5mL)中的KMnO4(509.25mg，3.22毫摩尔)。将所得混合物在25℃搅拌16小时，然后在减压下浓缩。使用以下条件通过反相快速色谱纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeOH∶水，10分钟内10％至50％梯度；检测器，UV 254nm，得到黄色固体状的化合物(103)(200mg)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝557.1
化合物104(实施例38)
向0℃搅拌的化合物(103)(300mg，0.54毫摩尔)的MeOH(5mL)溶液中滴加在MeOH(21.41mL，704.64毫摩尔)中的4M HCl(g)。将所得混合物在25℃搅拌4小时，然后在减压下浓缩。使用以下条件通过反相快速色谱纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeOH∶水，10分钟内10％至50％梯度；检测器，UV 254nm，得到黄色固体状的化合物(104)(实施例38)(30mg)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝389.2
1H NMR：(400MHz，甲醇-d4)δ7.79(d，J＝18.3Hz，2H)，7.73-7.69(m，1H)，7.59-7.55(m，1H)，4.88-4.84(m，1H)，4.55(dd，J＝14.0，2.7Hz，1H)，4.35(d，J＝10.0Hz，1H)，4.30(s，3H)，3.87-3.80(m，3H)，3.74-3.68(m，1H)，2.53(s，3H)，2.44(s，3H)。
化合物105(实施例39)
在室温下搅拌在7M NH3(g)/MeOH(8mL)中的化合物(102)(400mg，0.72毫摩尔)，然后在减压下浓缩。使用以下条件通过制备型HPLC纯化残余物(柱：XBridge Shield RP18OBD柱，5μm，19×150mm；流动相A：水(0.05％FA)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：10分钟内从31％B到54％B；254nm，得到黄色固体状的化合物(105)(实施例39)(60mg)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]＝391.2
1H NMR：(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.55(s，1H)，7.79(s，2H)，4.88-4.82(m，1H)，4.53-4.49(m，1H)，4.32-4.21(m，1H)，4.20-4.06(m，4H)，3.89-3.79(m，3H)，3.73-3.68(m，1H)，3.57(s，2H)，2.54(s，3H)，2.41(s，3H)。
化合物110(实施例40)的合成
根据以下方案合成实施例40。
Figure BDA0003194554650001831
化合物106
向化合物(4)(10g，19.21毫摩尔)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(3.52g，57.63毫摩尔)在DMF(150mL)中的0℃搅拌混合物中分批加入DIPEA(24.83g，192.12毫摩尔)和PyBOP(20g，38.43毫摩尔)。所得混合物在室温下搅拌1小时，然后用1M HCl(200mL)猝灭并用EtOAc(3×150mL)萃取。合并的有机层用饱和NaCl水溶液(3×200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在过滤后在减压下浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EtOAc(1∶3)洗脱，得到黄色固体状的化合物(106)(8.5g)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝564.4
化合物107
在氩气气氛下向-10℃搅拌的化合物(106)(8g，14.2毫摩尔)在THF(200mL)中的混合物中滴加甲基溴化镁(56.78mL，56.78毫摩尔)。在0℃用NH4Cl(200mL)猝灭混合物，然后用EtOAc(3x150mL)萃取。合并的有机层用饱和NaCl水溶液(3x150mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在过滤后在减压下浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EtOAc(1∶1)洗脱，得到黄色油状化合物(107)(1.6g)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝519.4
化合物108
向化合物(107)(2g，3.86毫摩尔)在EtOAc(200mL)中的0℃搅拌溶液中分批加入CuBr2(1033.81mg，4.63毫摩尔)。所得混合物在室温下搅拌3小时。随后，将混合物用1M HCl(2x100mL)稀释并用EtOAc(3x100mL)萃取。合并的有机层用水(3x100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在过滤后在减压下浓缩滤液。使用以下条件通过反相快速色谱纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，ACN∶水，30分钟内10％至100％梯度；检测器，UV 254nm，得到黄色油状化合物(108)(800mg)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝597.1
化合物109
向室温搅拌的化合物(108)(200mg，0.34毫摩尔)的ACN溶液中分批加入N-氨基甲酰亚胺基乙酰胺(67.7mg，0.67毫摩尔)。将所得混合物在50℃搅拌16小时，然后在减压下浓缩。使用以下条件通过反相快速色谱纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，ACN：水(0.1％FA)，10分钟内10％至50％梯度；检测器，UV254nm，得到黄色油状化合物(109)(120mg)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝558.1
化合物110(实施例40)
在25℃，向搅拌的化合物(109)(200mg)的MeOH溶液中滴加在MeOH(3mL)中的7MNH3(g)。将所得混合物在25℃搅拌3小时，然后在减压下浓缩。使用以下条件通过反相快速色谱纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，ACN∶水，20分钟内10％至50％梯度；检测器，UV254nm，得到黄色固体状的化合物(110)(实施例40)(70mg)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝390.2
1H NMR：(400MHz，甲醇-d4)δ8.48(s，1H)，7.91(s，1H)，7.64(d，J＝4.1Hz，2H)，4.88-4.90(m，1H)，4.46(dd，J＝14.1，2.7Hz，1H)，4.31(ddd，J＝9.6，4.7，2.5Hz，1H)，3.88-3.78(m，3H)，3.74-3.68(m，1H)，2.46(s，3H)，2.39(s，3H)。
化合物113(实施例41)的合成
根据以下方案合成实施例41。
Figure BDA0003194554650001851
化合物111
将化合物(4)(2056mg，3.95毫摩尔)的SOCl2(15.00mL)溶液在50℃搅拌5小时，然后在减压下浓缩。将残余物溶解在DCM(20mL)中并滴加到DIPEA(1531.12mg，11.85毫摩尔)和(2-氨基乙基)二甲胺(1044.35mg，11.85毫摩尔)在THF(20mL)中的0℃搅拌溶液中。将所得混合物在20℃搅拌1小时，然后用DCM(50mL)稀释并用水(2x50mL)洗涤。过滤后用无水Na2SO4干燥有机层，在减压下浓缩滤液，得到化合物(111)，其无需进一步纯化即可用于下一步。
ESI-MS m/z＝591.4[M+H]+
化合物112
向化合物(111)(500mg，0.85毫摩尔)在DCE(10mL)中的0℃搅拌溶液中分批加入PCl5(705.08mg，3.39毫摩尔)。将混合物冷却至-5℃，滴加叠氮化三甲基甲硅烷(487.66mg，4.23毫摩尔)。随后将所得混合物在80℃再搅拌16小时，然后用DCM(20mL)稀释并用饱和NH4CO3水溶液(30mL)在室温下猝灭。用水(2×50mL)洗涤混合物并在减压下浓缩。使用以下条件通过反相快速色谱纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相A：0.1％NH4HCO3水溶液，流动相B：ACN；30分钟内0％至100％梯度；检测器，UV 254nm，得到黄色固体状的化合物(112)(200mg)。
ESI-MS m/z＝616.4[M+H]+
化合物113(实施例41)
向室温搅拌的化合物(112)(200mg，0.33毫摩尔)的MeOH(10mL)溶液中滴加7MNH3·H2O(8mL)。将所得混合物在室温下搅拌2小时，然后在减压下浓缩。使用以下条件通过制备型HPLC纯化残余物(柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，5μm，19×150mm；流动相A：水(10毫摩尔NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：8分钟内从5％B到38％B；254/220nm，得到黄色固体状的化合物(113)(实施例41)(60mg)。
LCMS：ESI-MS m/z＝448.2[M+H]+
1H-NMR：(400MHz，DMSO-d6)：δ7.70(d，J＝8.5Hz，2H)，5.01(d，J＝4.0Hz，1H)，4.90-4.84(m，1H)，4.76(d，J＝6.2Hz，1H)，4.73-4.60(m，3H)，4.50(t，J＝5.4Hz，1H)，4.28(dd，J＝13.8，2.5Hz，1H)，4.17(s，1H)，3.62(d，J＝4.6Hz，3H)，3.49-3.42(m，1H)，2.62(t，J＝6.1Hz，2H)，2.43(s，3H)，2.35(s，3H)，1.94(s，6H)。
化合物116(实施例42)的合成
根据以下方案合成实施例42。
Figure BDA0003194554650001871
化合物114
将化合物(4)(4g，7.69毫摩尔)在SOCl2(30mL)中在50℃搅拌5小时，然后冷却至室温并在减压下浓缩。残余物(3.5g)用DCM(20mL)稀释并在室温下搅拌，同时在20分钟内滴加NH3(g)/1，4-二噁烷(0.4M)(200mL)。将所得混合物在0℃再搅拌1小时，然后用水(200mL)稀释并用EtOAc(3×200mL)萃取。合并的有机层用水(2x300mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在过滤后在减压下浓缩滤液。将残余物溶解在POCl3(40mL)中并在80℃搅拌16小时。在减压下浓缩混合物，用水(100mL)稀释并用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机层用水(3x100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在过滤后在减压下浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EtOAc(1∶1)洗脱，得到黄色固体状的化合物(114)(2.2g)。
ESI-MSm/z＝502.3[M+H]+
化合物115
将AgNO3(328.23mg，1.93毫摩尔)和NaN3(440.75mg，6.78毫摩尔)在DMF(15mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟。然后在室温下滴加化合物(114)(1.70g，3.39毫摩尔)的DMF溶液，将所得混合物在110℃再搅拌16小时。用1M HCl将混合物酸化至pH 5并用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机层用水(2x100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在过滤后在减压下浓缩滤液。使用以下条件通过反相快速色谱纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，A：0.1％FA水溶液，B：CAN，30分钟内10％至50％梯度；检测器，UV 254nm，35％，得到黄色固体状的化合物(115)(1g)。
ESI-MS m/z＝545.3[M+H]+
化合物116(实施例42)
向化合物(115)(500mg，0.81毫摩尔)和K2CO3(448.24mg，3.24毫摩尔)在DMF(10mL)中的0℃搅拌溶液中分批加入1-溴-3-甲基丁烷(300mg，1.99毫摩尔)。将所得混合物在20℃搅拌16小时，然后在减压下浓缩。使用以下条件通过制备型HPLC纯化残余物(柱：XBridgeShield RP18 OBD柱，5μm，19×150mm；流动相A：水(10毫摩尔NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：8分钟内从5％B到38％B；254/220nm，得到浅黄色固体状的化合物(116)(实施例42)(48.9mg)。
LCMS：ESI-MS m/z＝448.2[M+H]+
1H-NMR：(400MHz，DMSO-d6)：δ7.69(s，1H)，7.64(s，1H)，4.99(d，J＝4.3Hz，1H)，4.89(t，J＝6.2Hz，2H)，4.84(d，J＝3.9Hz，1H)，4.75(d，J＝6.2Hz，1H)，4.66(dd，J＝13.8，10.0Hz，1H)，4.48(t，J＝5.5Hz，1H)，4.27(dd，J＝13.8，2.6Hz，1H)，4.16(s，1H)，3.62(s，3H)，3.49-3.42(m，1H)，2.89(t，J＝6.2Hz，2H)，2.41(s，3H)，2.34(s，3H)，2.19(s，6H)。
化合物117(实施例43)的合成
根据以下方案合成实施例43。
Figure BDA0003194554650001891
化合物117(实施例43)
向化合物(115)(500mg，0.92毫摩尔)和K2CO3(380.72mg，2.76毫摩尔)在ACN(15mL)中的50℃搅拌混合物中滴加甲基碘(391.00mg，2.76毫摩尔)。将得到的混合物在50℃搅拌2小时。冷却至室温后，向混合物中滴加氢氧化铵(10mL)并在室温下再继续搅拌16小时。在减压下浓缩后，残余物使用以下条件通过制备型HPLC纯化(柱：Welch XB-C18，21.2x250mm，5μm；流动相A：水(10毫摩尔NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：20％B，254/220nm，得到浅黄色固体状的化合物(117)(实施例43)(55.1mg)。
ESI-MS m/z＝391.15[M+H]+
1H-NMR：(400MHz，DMSO-d6)：δ7.66(d，J＝13.7Hz，2H)，4.98(d，J＝4.5Hz，1H)，4.83(d，J＝4.4Hz，1H)，4.74-4.65(m，2H)，4.49(s，4H)，4.27(d，J＝13.7Hz，1H)，4.16(s，1H)，3.62(d，J＝5.0Hz，3H)，3.50-3.40(m，1H)，2.41(s，3H)，2.34(s，3H)。
化合物121(实施例44)的合成
根据以下方案合成实施例44。
Figure BDA0003194554650001901
化合物118
将化合物(4)(3g，5.76毫摩尔)在SOCl2(20mL)中的混合物在50℃搅拌5小时，然后真空浓缩。残余物用DCM(10mL)稀释，冷却至0℃，在搅拌下滴加乙醇胺(1056.23mg，17.29毫摩尔)和DIPEA(2.23g)在THF(10mL)中的溶液。所得混合物在室温下搅拌30分钟，然后用DCM(50mL)稀释并用水(100mL)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤后，滤液在减压下浓缩。化合物(118)的残余物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
化合物119
将化合物(118)(3.5g，6.21毫摩尔)和Ac2O(6.34g，62.10毫摩尔)在吡啶(15mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。将所得混合物真空浓缩，并使用以下条件通过反相快速色谱纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相A：0.1％FA水溶液，流动相B：ACN；30分钟内0％至100％梯度；检测器，UV 254nm，得到黄色固体状的化合物(119)(3.1g)。
化合物120
向0℃搅拌的化合物(119)(1g，1.65毫摩尔)的DCE(20mL)溶液中分批加入五氯化磷(1375.30mg，6.61毫摩尔)。将所得混合物在0℃搅拌30分钟。冷却至-5℃后，向混合物中滴加叠氮化三甲基甲硅烷(951.22mg，8.26毫摩尔)。将混合物在50℃再搅拌16小时，然后用DCM(100mL)稀释并在0℃通过添加饱和碳酸氢铵(100mL)猝灭。所得混合物用水(2×100mL)洗涤，有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，在减压下浓缩滤液。使用以下条件通过反相快速色谱纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相A：0.1％FA水溶液，流动相B：ACN；30分钟内0％至100％B梯度；检测器，UV 254nm，得到黄色固体状的化合物(120)(330mg)。
化合物121(实施例44)
将化合物(120)(330mg，0.523毫摩尔)在7M NH3/MeOH(5mL)中的混合物在室温下搅拌5小时。在减压下浓缩后，残余物使用以下条件通过制备型HPLC纯化(柱：XBridge PrepOBD C18柱，19x250mm，5μm；流动相A：水(10毫摩尔NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：12分钟内从16％B到24％B；254/220nm，得到黄色固体状的化合物(121)(实施例44)(91.8mg)。
ESI-MS m/z＝421.15[M+H]+
1H-NMR：(400MHz，DMSO-d6)：δ7.70(d，J＝10.6Hz，2H)，5.01(d，J＝3.9Hz，1H)，4.94(t，J＝5.4Hz，1H)，4.86(d，J＝3.9Hz，1H)，4.80(d，J＝6.0Hz，1H)，4.68-4.62(m，3H)，4.50(t，J＝5.4Hz，1H)，4.28(dd，J＝13.6，2.6Hz，1H)，4.17(s，1H)，3.73(q，J＝5.5Hz，2H)，3.62(s，3H)，3.49-3.41(m，1H)，2.43(s，3H)，2.36(s，3H)。
化合物129(实施例45)的合成
根据以下方案合成实施例45。
Figure BDA0003194554650001921
化合物122
向0℃搅拌的化合物(40)(8g，20.49毫摩尔)的吡啶(200mL)溶液中分批加入Trt-C1(17.14g，61.48毫摩尔)。将所得混合物在70℃搅拌16小时，然后用水(600mL)稀释并用EtOAc(3x200mL)萃取。合并的有机层用水(3x100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在过滤后在减压下浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EtOAc(1∶1)洗脱，得到黄色固体状的化合物(122)(10g)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+Na]+＝655.4
化合物123
向化合物(122)(3g，4.74毫摩尔)和DIPEA(18.39g，142.29毫摩尔)在DMF(300mL)中的0℃搅拌溶液中滴加在DMF(50mL)中的MOM-C1(30.28g，455.43毫摩尔)。将所得混合物在70℃搅拌18小时，然后用水(600mL)稀释并用EtOAc(3x200mL)萃取。合并的有机层用水(3x200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在过滤后在减压下浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EtOAc(2∶1)洗脱，得到黄色固体状的化合物(123)(2g)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+Na]+＝787.5
化合物124
向0℃搅拌的化合物(123)(2g，2.62毫摩尔)的THF(10mL)溶液中滴加甲酸(10mL，217.26毫摩尔)。将所得混合物在25℃搅拌4小时，然后在减压下浓缩。使用以下条件通过反相快速色谱纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeOH：水，10分钟内10％至50％梯度；检测器，UV 254nm，得到黄色油状化合物(124)(750mg)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝523.5
化合物125
向化合物(124)(2.30g，4.45毫摩尔)和DIPEA(5.76g，44.57毫摩尔)在DCM(100mL)中的0℃搅拌溶液中滴加在DCM(10mL)中的Ms-C1(2.55g，22.26毫摩尔)。将所得混合物在25℃搅拌0.5小时，然后真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EtOAc(1∶1)洗脱，得到黄色油状化合物(125)(2g)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝601.5
化合物126
向25℃搅拌的化合物(125)(300mg，0.5毫摩尔)的丙酮(20mL)溶液中分批加入NaI(374.34mg，2.5毫摩尔)。将所得混合物在70℃搅拌18小时，然后在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EtOAc(1∶1)洗脱，得到黄色固体状的化合物(126)(290mg)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝633.3
化合物127
向25℃搅拌的化合物(126)(290mg，0.46毫摩尔)在DMF(5mL)中的混合物中分批加入NaN3(59.62mg，0.92毫摩尔)。所得混合物在50℃搅拌18小时，然后用水(50mL)稀释并过滤固体。用EtOAc(3×10mL)洗涤固体，在减压下浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EtOAc(1∶1)洗脱，得到黄色固体状的化合物(127)(270mg)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝548.4
化合物128
向化合物(127)(270mg，0.49毫摩尔)在水(1mL)和THF(5mL)中的25℃搅拌溶液中分批加入三苯基膦(718.49mg，2.74毫摩尔)。将所得混合物搅拌16小时，然后在减压下浓缩。残余化合物(128)不经进一步纯化直接用于下一步骤。
LCMS-PH-AVR-FTE0056-5：(ES，m/z)：[M+H]+＝522.4
化合物129(实施例45)
向搅拌的化合物(128)(230mg，0.44毫摩尔)的THF(10mL)溶液中滴加6M HCl(5mL)以保持温度低于0℃。随后将所得混合物在25℃搅拌4小时，然后用饱和NaHCO3水溶液中和至pH 7。在减压下浓缩所得混合物并使用以下条件通过反相快速色谱纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeOH∶水，10分钟内10％至50％梯度；检测器，UV 254nm，得到黄色固体状的化合物(129)(实施例45)(70mg)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝390.3
1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ7.71(d，J＝23.9Hz，2H)，5.14-4.73(m，2H)，4.61(dd，J＝13.8，9.7Hz，2H)，4.33(dd，J＝13.9，2.7Hz，2H)，4.16(s，4H)，3.62(dq，J＝11.6，6.4，5.0Hz，3H)，2.85(dd，J＝12.8，3.7Hz，1H)，2.69(dd，J＝12.8，6.1Hz，1H)，2.44(s，3H)，2.36(s，3H)。
化合物132(实施例46)的合成
根据以下方案合成实施例46。
Figure BDA0003194554650001951
化合物130
向化合物(4)(4g，7.69毫摩尔)、甘氨酸乙酯(1.19g，11.54毫摩尔)和DIPEA(2.98g，23.06毫摩尔)在DMF(50mL)中的0℃搅拌溶液中分批加入HATU(5.84g，15.37毫摩尔)。将所得混合物在0-20℃搅拌2小时，然后用水(200mL)稀释并用EtOAc(3×200mL)萃取。合并的有机层用水(3x300mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在过滤后在减压下浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EtOAc(1∶1)洗脱，得到黄色固体状的化合物(130)(5g)。
化合物131
向0℃搅拌的化合物(130)(2.5g，4.23毫摩尔)的DCE(20mL)溶液中滴加四氯化硅(2.15g，12.66毫摩尔)和叠氮化三甲基甲硅烷(2.43g，21.09毫摩尔)。将所得混合物在70℃搅拌16小时，然后冷却至室温，用DCM(100mL)稀释并用水(3x100mL)洗涤。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤后，滤液在减压下浓缩。使用以下条件通过反相快速色谱纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相A：0.1％FA水溶液；流动相B：ACN；30分钟内0％至70％梯度；检测器，UV254nm，得到黄色固体状的化合物(131)(1.6g)。
化合物132(实施例46)
向0℃搅拌的化合物(131)(300mg，0.49毫摩尔)的MeOH(5mL)溶液中滴加氢氧化锂(58.26mg，2.433毫摩尔)的水溶液。将所得混合物在0℃搅拌1小时，然后用1M HCl中和至pH6并在减压下浓缩。使用以下条件通过反相快速色谱纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相A：0.1％TFA水溶液，流动相B：ACN，30分钟内0％至30％梯度；检测器，UV 254nm，得到黄色固体状的化合物(132)(实施例46)(65mg)。
ESI-MS m/z＝435.20[M+H]+
1H-NMR：(400MHz，MeOD-d4)：δ7.76-7.71(d，2H)，5.68(s，2H)，4.83(dd，J＝14.1，9.7Hz，1H)，4.53(dd，J＝14.1，2.8Hz，1H)，4.31(ddd，J＝9.7，4.7，2.8Hz，1H)，3.89-3.80(m，3H)，3.75-3.66(m，1H)，2.51(s，3H)，2.47-2.39(m，3H)。
化合物135(实施例47)的合成
根据以下方案合成实施例47。
Figure BDA0003194554650001971
化合物133
向化合物(4)(500mg，0.96毫摩尔)、β-丙氨酸乙酯(168.80mg，1.44毫摩尔)和DIPEA(620.78mg，4.80毫摩尔)在DMF(5mL)中的0℃搅拌溶液中分批加入HATU(474.84mg，1.25毫摩尔)。将所得混合物在0-20℃搅拌2小时，然后用水(20mL)稀释并用EtOAc(3x20mL)萃取。合并的有机层用水(2x50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在过滤后在减压下浓缩滤液。通过制备型薄层色谱纯化残余物，用(EtOAc)洗脱，得到黄色固体状的化合物(133)(530mg)。
化合物134
向化合物(133)(585mg，0.94毫摩尔)在DCE(10mL)中的0℃搅拌混合物中分批加SiCl4(481.21mg，2.83毫摩尔)和叠氮化三甲基甲硅烷(543.87mg，4.72毫摩尔)。将所得混合物在70℃搅拌16小时，然后用DCM(20mL)稀释，用水(3×20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤后，在减压下浓缩滤液。通过制备型薄层色谱纯化残余物，用(PE/EtOAc 2∶3)洗脱，得到黄色固体状的化合物(134)(500mg)。
化合物135(实施例47)
向0℃搅拌的化合物(134)(200mg，0.31毫摩尔)的DCE(10mL)溶液中分批加入三甲基氢氧化锡(673.2mg，3.72毫摩尔)。将所得混合物在80℃搅拌16小时，然后冷却至室温并在减压下浓缩。残余物用MeOH(5mL)稀释，用HCl(水溶液)酸化至pH 6，并使用以下条件通过反相快速色谱纯化：柱，C18硅胶；流动相A：0.1％FA水溶液，流动相B：ACN，20分钟内0％至30％梯度；检测器，UV 254nm，得到黄色固体状的化合物(135)(实施例47)(56mg)。
ESI-MS m/z＝449.15[M+H]+
1H-NMR：(400MHz，MeOD-d4)：δ7.76(d，J＝4.7Hz，2H)，4.95(s，2H)，4.81(s，1H)，4.53(dd，J＝14.1，2.8Hz，1H)，4.33(ddd，J＝9.7，4.6，2.8Hz，1H)，3.89-3.77(m，3H)，3.70(dd，J＝12.2，6.4Hz，1H)，3.08(t，J＝6.7Hz，2H)，2.52(s，3H)，2.42(s，3H)。
化合物137(实施例48)的合成
根据以下方案合成实施例48。
Figure BDA0003194554650001981
化合物136
向25℃搅拌的化合物(38)(900mg，1.69毫摩尔)在甲苯(30mL)中的混合物中分批加入劳森(Lawessons)试剂(682.28mg，1.69毫摩尔)。将所得混合物在120℃搅拌4小时，然后在减压下浓缩。将残余物溶解在THF(10mL)中，在25℃将甲基碘(2394.32mg，16.87毫摩尔)滴加到搅拌的混合物中。将混合物在25℃搅拌18小时，然后在减压下浓缩。在25℃向残余物中加入N-甲酰肼(202.61mg，3.37毫摩尔)，所得混合物在70℃搅拌18小时，然后在减压下浓缩。通过制备型薄层色谱纯化残余物，用(PE/EtOAc 1∶1)洗脱，得到黄色固体状的化合物(136)(300mg)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝558.3
化合物137(实施例48)
将化合物(136)(300mg，0.54毫摩尔)和NH3(g)/MeOH(10mL)的混合物在25℃搅拌2小时，然后在减压下浓缩。使用以下条件通过反相快速色谱纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeOH∶水，10分钟内10％至50％梯度；检测器，UV 254nm，得到黄色固体状的化合物(137)(实施例48)(100mg)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝390.2
1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ8.63(s，1H)，7.67(d，J＝12.1Hz，2H)，5.01(d，J＝3.7Hz，1H)，4.88-4.84(m，1H)，4.80(d，J＝6.1Hz，1H)，4.67(dd，J＝13.8，10.0Hz，1H)，4.50(t，J＝5.3Hz，1H)，4.25(dd，J＝13.8，2.6Hz，1H)，4.16(td，J＝6.8，3.4Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.65-3.57(m，3H)，3.47-3.43(m，1H)，2.42(s，3H)，2.35(s，3H)。
化合物141(实施例49)的合成
根据以下方案合成实施例49。
Figure BDA0003194554650002001
化合物138
向化合物(4)(1g，1.92毫摩尔)和DIPEA(744.93mg，5.76毫摩尔)在DMF(10mL)中的0℃拌溶液中滴加烯丙胺(164.54mg，2.88毫摩尔)和HATU(1095.78mg，2.88毫摩尔)。将所得混合物在0-20℃搅拌2小时，然后用水(50mL)稀释并用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机层用水(2x100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在过滤后在减压下浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EtOAc(1∶1)洗脱，得到黄色固体状的化合物(138)(1g)。
化合物139
向化合物(138)(800mg，1.43毫摩尔)在DCE(10mL)中的0℃搅拌混合物中滴加四氯化硅(728.66mg，4.29毫摩尔)和叠氮化三甲基甲硅烷(823.57mg，7.15毫摩尔)。将所得混合物在70℃搅拌16小时，然后冷却至室温。添加DCM(50mL)，混合物用水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤后，在减压下浓缩滤液。通过制备型薄层色谱纯化残余物，用(PE/EtOAc1∶2)洗脱，得到黄色固体状的化合物(139)(500mg)。
化合物140
向化合物(139)(200mg，0.34毫摩尔)在H2O/t-BuOH(10mL)中的0℃搅拌混合物中分批加入K2CO3(141.85mg，1.03毫摩尔)，K2OsO4.2H2O(1.26mg，0.003毫摩尔)，K3Fe(CN)6(11.26mg，0.034毫摩尔)和AD-mix-β(dhqd)2phal(26.65mg，0.034毫摩尔)。将所得混合物在0-20℃搅拌16小时，然后在减压下浓缩。使用以下条件通过反相快速色谱纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相A：0.1％FA水溶液，流动相B：ACN；20分钟内10％至50％梯度；检测器，UV254nm，得到黄色固体状的化合物(140)(120mg)。
化合物141(实施例49)
向0℃搅拌的化合物(140)(200mg)的MeOH(4mL)溶液中滴加NH3.H2O(2mL)。将所得混合物在室温下搅拌2小时，然后在减压下浓缩。使用以下条件通过反相快速色谱纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相A：0.1％FA水溶液，流动相B：ACN；20分钟内0％至30％梯度；检测器，UV 254nm，得到黄色固体状的化合物(141)(实施例49)(56mg)。
ESI-MS m/z＝451.20[M+H]+
1H-NMR：(400MHz，DMSO-d6)：δ7.70(d，J＝10.6Hz，2H)，5.03(dd，J＝8.9，4.7Hz，2H)，4.87(d，J＝3.7Hz，1H)，4.79(t，J＝5.4Hz，2H)，4.77-4.62(m，2H)，4.49(dt，J＝17.7，6.9Hz，2H)，4.27(d，J＝13.8Hz，1H)，4.16(s，1H)，3.79(s，1H)，3.62(d，J＝4.5Hz，3H)，3.45(m，1H)，3.32(m，1H)，3.21(m，1H)，2.43(s，3H)，2.35(s，3H)。
化合物143(实施例50)的合成
根据以下方案合成实施例50。
Figure BDA0003194554650002021
化合物142
向化合物(124)(200mg，0.38毫摩尔)和吡啶(151.37mg，1.91毫摩尔)在THF中的0℃搅拌溶液中滴加POCl3(176.06mg，1.148毫摩尔)。将所得混合物在20℃搅拌3小时，然后在减压下浓缩。残余化合物(142)不经进一步纯化直接用于下一步骤。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝603.2
化合物143(实施例50)
向20℃搅拌的化合物(142)(200mg，0.33毫摩尔)的THF(5mL)溶液中滴加在1，4-二噁烷(5.00mL，0.14毫摩尔)中的4M HCl(气体)。将所得混合物在20℃搅拌2小时，然后在减压下浓缩。使用以下条件通过反相快速色谱纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，ACN∶水，30分钟内10％至50％梯度；检测器，UV 254nm，得到黄色固体状的化合物(143)(实施例50)(60mg)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝471.1
1H NMR：(400MHz，甲醇-d4)δ7.77(d，J＝13.2Hz，2H)，4.84-4.76(m，1H)，4.52(dd，J＝14.1，2.8Hz，1H)，4.38-4.24(m，5H)，4.13(dt，J＝10.8，6.5Hz，1H)，4.03-3.98(m，1H)，3.84(dd，J＝7.4，4.9Hz，1H)，2.53(d，J＝6.2Hz，3H)，2.43(s，3H)。
化合物145(实施例51)的合成
根据以下方案合成实施例51。
Figure BDA0003194554650002031
化合物144
向25℃搅拌的化合物(124)(300mg，0.57毫摩尔)的二噁烷(5mL)溶液中分批加入麦氏酸(meldrums acid)(165.48mg，1.15毫摩尔)。将所得混合物在70℃搅拌18小时，然后真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EtOAc(1∶1)洗脱，得到黄色固体状的化合物(144)(300mg)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝609.3
化合物145(实施例51)
向0℃搅拌的化合物(144)(200mg，0.33毫摩尔)的DCM(30mL)溶液中滴加TFA(3mL)。将所得混合物在25℃搅拌3小时，然后在减压下浓缩。使用以下条件通过反相快速色谱纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeOH∶水，10分钟内10％至50％梯度；检测器，UV254nm，得到黄色固体状的化合物(145)(实施例51)(40mg)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝506.3
1H NMR：(400MHz，甲醇-d4)δ7.77(s，1H)，7.73(s，1H)，4.83-4.78(m，3H)，4.55-4.43(m，2H)，4.35-4.28(m，5H)，4.06(tt，J＝7.0，3.5Hz，1H)，3.82(dd，J＝7.2，5.1Hz，1H)，2.52(s，3H)，2.42(s，3H)。
化合物147(实施例52)的合成
根据以下方案合成实施例52。
Figure BDA0003194554650002041
化合物146
向化合物(124)(300mg，0.57毫摩尔)和DIPEA(370.99mg，2.87毫摩尔)和DMAP(14.03mg，0.12毫摩尔)在DCM(10mL)中的0℃搅拌溶液中分批加入琥珀酸酐(120.07mg，1.2毫摩尔)。将所得混合物在25℃搅拌18小时，然后在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EtOAc(1∶1)洗脱，得到黄色固体状的化合物(146)(300mg)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝623.3
化合物147(实施例52)
向0℃搅拌的化合物(146)(200mg，0.32毫摩尔)在DCM中的混合物中滴加在DCM(1mL)中的TFA(2mL)。将所得混合物在25℃搅拌3小时，然后真空浓缩。使用以下条件通过反相快速色谱纯化残余物：柱：XSelect CSH Prep C18 OBD柱，5μm，19×150mm；流动相A：水(0.05％FA)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：16分钟内从12％B到26％B；254nm，得到黄色固体状的化合物(147)(实施例52)(70mg)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝491.2
1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ12.48-11.52(m，1H)，7.74(s，1H)，7.66(s，1H)，5.27-5.17(m，2H)，4.96(d，J＝5.9Hz，1H)，4.64(dd，J＝13.8，9.9Hz，1H)，4.34-4.23(m，2H)，4.16(s，4H)，4.03(dd，J＝11.2，7.2Hz，1H)，3.85(s，1H)，3.63(t，J＝5.9Hz，1H)，2.57-2.53(m，4H)，2.44(s，3H)，2.36(s，3H)。
化合物150(实施例53)的合成
根据以下方案合成实施例53。
Figure BDA0003194554650002061
化合物148
向20℃搅拌的化合物(33)(1.9g，3.24毫摩尔)的DMF(17mL)溶液中加入CDI(1.34g，8.28毫摩尔)。将所得混合物在30℃搅拌16小时，然后添加(N-羟基氨基甲酰亚胺基)甲酸乙酯(1.35克，10.19毫摩尔)并将混合物在80℃再搅拌5小时。在减压下浓缩后，使用以下条件通过反相快速色谱纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，A：0.05％FA水溶液，B：ACN，30分钟内0％至100％梯度；检测器，UV 254nm，得到黄色油状的化合物(148)(1g)。
化合物149
向0℃搅拌的化合物(148)(200mg，0.32毫摩尔)在MeOH(2mL)和THF(2mL)中的溶液中滴加LiOH(38.34mg，1.60毫摩尔)的H2O(2mL)溶液。将所得混合物在25℃搅拌1小时，然后用HCl(水溶液)中和至pH 7并用EtOAc(3x10mL)萃取。合并的有机层用水(3x10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在过滤后在减压下浓缩滤液。残余化合物(149)不经进一步纯化直接用于下一步骤。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝597.4
化合物150(实施例53)
向0℃搅拌的化合物(149)(170mg，0.29毫摩尔)的ACN(4mL)溶液中滴加6M HCl(4mL)。将所得混合物在20℃搅拌3小时，然后在减压下浓缩。使用以下条件通过制备型HPLC纯化残余物：柱：Gemini-NX C18 AXAI填充柱，21.2x150mm，5μm；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：11分钟内从10％B到31％B；254/220nm，得到黄色固体状的化合物(150)(实施例53)(80mg)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝421.1
1H NMR：(400MHz，甲醇-d4)δ7.81(s，1H)，7.75(s，1H)，4.54(d，J＝13.9Hz，1H)，4.36-4.29(m，1H)，3.88-3.79(m，3H)，3.68(dq，J＝18.2，6.0Hz，2H)，2.52(s，3H)，2.43(s，3H)，2.34(d，J＝7.8Hz，1H)。
化合物153(实施例54)的合成
根据以下方案合成实施例54。
Figure BDA0003194554650002081
化合物151
在氩气气氛下向20℃搅拌的氨基甲酰甲酸乙酯(8.80g，75.15毫摩尔)的甲苯(tol)溶液中加入氯(氯硫烷基)甲酮(9841.99mg，75.15毫摩尔)。将所得混合物在120℃搅拌7小时，然后在20℃搅拌16小时，然后真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EtOAc(5∶1)洗脱，得到黄色油状化合物(151)(7.3g)。
化合物152
在氩气气氛下向20℃搅拌的化合物(114)(1g，1.99毫摩尔)在1，2-二氯苯中的混合物中加入化合物(151)(1047.83mg，5.98毫摩尔)。将所得混合物在氩气气氛下在150℃搅拌2天。冷却至20℃后，在减压下浓缩混合物并使用以下条件通过反相快速色谱纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，ACN水溶液，30分钟内0％至100％梯度；检测器，UV 254nm，得到黄色固体状的化合物(152)(70mg)。
化合物153(实施例54)
向化合物(152)(240mg，0.38毫摩尔)在MeOH(5mL)和H2O(2mL)中的0℃搅拌溶液中分批加入LiOH·H2O(79.60mg，1.9毫摩尔)。将所得混合物在20℃搅拌16小时，然后在减压下浓缩。使用以下条件通过制备型HPLC纯化残余物(柱：XBridge Shield RP18 OBD；5μm，19×150mm；流动相A：水(0.05％FA)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：8分钟内从10％B到25％B；254/220nm，得到黄色固体状的化合物(153)(实施例54)(54.5mg)。
LCMS：ESI-MS m/z＝437.05[M+H]+
1H-NMR：(300MHz，DMSO-d6)：δ7.90(s，1H)，7.75(s，1H)，5.06(s，1H)，4.99-4.70(m，3H)，4.53(m，2H)，4.23(s，1H)，3.66(d，J＝8.8Hz，3H)，3.47(m，2H)，2.45(s，3H)，2.39(s，3H)。
化合物158(实施例55)的合成
根据以下方案合成实施例55。
Figure BDA0003194554650002091
化合物154
向0℃搅拌的化合物(40)(12g，30.74毫摩尔)的吡啶(200mL)溶液中分批加入Trt-Cl(25.71g，92.23毫摩尔)。将所得混合物在70℃搅拌16小时，然后在减压下浓缩。将残余物用水(0.6L)稀释并用EtOAc(3x200mL)萃取。合并的有机层用水(3x100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在过滤后在减压下浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用EtOAc洗脱，得到黄色固体状的化合物(154)(15g)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+Na]+＝655.4
化合物155
向25℃搅拌的化合物(154)(15g，23.71毫摩尔)的吡啶(100mL)溶液中滴加Ac2O(24.20g，237.05毫摩尔)。将所得混合物在25℃搅拌16小时，然后在减压下浓缩。将残余物用水(300mL)稀释并用EtOAc(3x100mL)萃取。用水(3x100mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥。过滤后，在减压下浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用PE/EtOAc(1∶1)洗脱，得到黄色固体状的化合物(155)(15g)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+Na]+＝781.3
化合物156
向25℃搅拌的化合物(155)(15g，19.77毫摩尔)在THF中的混合物中滴加在二噁烷(100mL)中的4M HCl。将所得混合物在25℃搅拌1小时，然后在减压下浓缩。使用以下条件通过反相快速色谱纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，ACN∶水(0.1％FA)，30分钟内10％至50％梯度；检测器，UV 254nm，得到黄色固体状的化合物(156)(9g)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝517.3
化合物157
向化合物(156)(200mg，0.39毫摩尔)和KI(39.85mg，0.24毫摩尔)和K2CO3(107.03mg，0.77毫摩尔)在DMF(10mL)中的25℃搅拌混合物中滴加在DMF(1mL)中的溴乙酸乙酯(77.6mg，0.47毫摩尔)。将所得混合物在50℃搅拌18小时，然后冷却至25℃，用水(30mL)稀释并用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有机层用水(3x10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在过滤后在减压下浓缩滤液。残余化合物(157)不经进一步纯化直接用于下一步骤。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝603.4
化合物158(实施例55)
向25℃搅拌的化合物(157)(200mg，0.33毫摩尔)的THF(3mL)溶液中滴加氢氧化锂(79.49mg，3.32毫摩尔)的水(3mL)溶液。将所得混合物在25℃搅拌3小时，然后用浓HCl酸化至pH 1，并在减压下浓缩。使用以下条件通过反相快速色谱纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，ACN∶水(01％FA)，10分钟内10％至50％梯度；检测器，UV 254nm，得到黄色固体状的化合物(158)(实施例55)(80mg)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝449.3
1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ7.71(d，J＝19.4Hz，2H)，5.09-5.32(m，2H)，5.07(s，1H)，4.75(dd，J＝13.6，9.9Hz，1H)，4.66-4.48(m，1H)，4.35(s，2H)，4.30(dd，J＝9.5，4.9Hz，2H)，4.16(s，3H)，3.75-3.70(m，1H)，3.65-3.59(m，2H)，3.51(dd，J＝11.2，5.7Hz，1H)，2.44(s，3H)，2.36(s，3H)。
化合物160(实施例56)的合成
根据以下方案合成实施例56。
Figure BDA0003194554650002121
化合物159
将化合物(156)(250mg，0.48毫摩尔)、BF3.Et2O(13.74mg，0.1毫摩尔)和叔丁基二甲基(环氧乙烷-2-基甲氧基)硅烷(273.48mg，1.45毫摩尔)在DCM(5mL)中的混合物在25℃搅拌18小时，然后在减压下浓缩。将残余物用水(20mL)稀释并用EtOAc(3x10mL)萃取。合并的有机层用水(3x10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在过滤后在减压下浓缩滤液。使用以下条件通过反相快速色谱纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeOH∶水，10分钟内10％至50％梯度；检测器，UV 254nm，得到黄色固体状的化合物(159)(250mg)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝705.5
化合物160(实施例56)
向0℃搅拌的化合物(159)(250mg，0.36毫摩尔)在MeOH中的混合物中滴加在1，4-二噁烷(5mL，0.14毫摩尔)中的4MHCl(气体)。将所得混合物在25℃搅拌1小时，然后在减压下浓缩。使用以下条件通过反相快速色谱纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeOH∶水，10分钟内10％至50％梯度；检测器，UV 254nm，得到黄色固体状的化合物(160)(实施例56)(70mg)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝465.2
1H NMR：(300MHz，甲醇-d4)δ7.87(d，J＝3.8Hz，2H)，5.21-4.92(m，3H)，4.56(dd，J＝14.0，2.8Hz，1H)，4.51(s，3H)，4.34(d，J＝9.4Hz，1H)，4.07(dq，J＝8.5，4.9，4.2Hz，1H)，3.88-3.78(m，3H)，3.74-3.66(m，1H)，3.60(dd，J＝11.5，4.5Hz，1H)，3.50(dd，J＝11.4，5.9Hz，1H)，2.58(s，3H)，2.46(d，J＝0.9Hz，3H)。
化合物161(实施例57)的合成
根据以下方案合成实施例57。
Figure BDA0003194554650002131
化合物161(实施例57)
向化合物(2)(300mg，0.85毫摩尔)、DIPEA(1100.43mg，8.51毫摩尔)和N-氨基乙基吗啉(221.70mg，1.70毫摩尔)在DMF(10mL)中的0℃搅拌混合物中分批加入PyBOP(886.17mg，1.70毫摩尔)。将所得混合物在25℃搅拌18小时，然后在减压下浓缩。使用以下条件通过反相快速色谱纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，ACN∶水(0.1％FA)，25分钟内10％至25％梯度；检测器，UV 254nm，得到黄色固体状的化合物(161)(实施例57)(200mg)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝465.2
1H NMR：(400MHz，甲醇-d4)δ8.23(s，1H)，7.80(s，1H)，7.71(s，1H)，4.78-4.82(m，1H)，4.50(dd，J＝14.1，2.7Hz，1H)，4.30(d，J＝8.5Hz，1H)，3.89-3.75(m，6H)，3.72(t，J＝6.2Hz，3H)，2.87(t，J＝6.2Hz，2H)，2.80(s，3H)，2.50(s，3H)，2.42(s，3H)。
化合物162(实施例58)的合成
根据以下方案合成实施例58。
Figure BDA0003194554650002141
化合物162(实施例58)
向化合物(2)(300mg，0.85毫摩尔)和DIPEA(1100.43mg，8.51毫摩尔)和2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺(365.87mg，2.55毫摩尔)在DMF(10mL)中的0℃搅拌混合物中分批加入PyBOP(886.17mg，1.70毫摩尔)。将所得混合物在25℃搅拌18小时，然后在减压下浓缩。使用以下条件通过反相快速色谱纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，ACN∶水(0.1％FA)，25分钟内10％至25％梯度；检测器，UV 254nm，得到黄色固体状的化合物(162)(实施例58)(180mg)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝478.2
1H NMR：(300MHz，甲醇-d4)δ8.46(s，1H)，7.77(d，J＝27.9Hz，2H)，4.87-4.76(m，2H)，4.51(dd，J＝14.1，2.7Hz，1H)，4.34-4.26(m，1H)，3.90-3.76(m，3H)，3.69(dt，J＝17.5，6.3Hz，3H)，3.16(s，4H)，2.77(d，J＝2.5Hz，8H)，2.51(s，3H)，2.42(s，3H)。
化合物163(实施例59)的合成
根据以下方案合成实施例59。
Figure BDA0003194554650002151
化合物163(实施例59)
向化合物(2)(300mg，0.85毫摩尔)、DIPEA(1100.43mg，8.51毫摩尔)和2-(哌啶-1-基)乙胺(327.51mg，2.55毫摩尔)在DMF(10mL)中的0℃搅拌混合物中分批加入PyBOP(886.17mg，1.7毫摩尔)。将所得混合物在25℃搅拌18小时，然后在减压下浓缩。使用以下条件通过反相快速色谱纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，ACN：水(0.1％FA)，25分钟内10％至25％梯度；检测器，UV 254nm，得到黄色固体状的化合物(163)(实施例59)(150mg)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝463.3
1HNMR：(300MHz，甲醇-d4)δ8.49(s，1H)，7.69(d，J＝13.6Hz，2H)，4.83-4.75(m，1H)，4.46(dd，J＝14.0，2.7Hz，1H)，4.34-4.26(m，1H)，3.90-3.77(m，5H)，3.75-3.68(m，1H)，3.38-3.34(m，2H)，3.31(s，4H)，2.49(s，3H)，2.40(s，3H)，1.91(p，J＝5.7Hz，4H)，1.71(d，J＝6.3Hz，2H)。
化合物165(实施例60)的合成
根据以下方案合成实施例60。
Figure BDA0003194554650002161
化合物164
将化合物(81)(500mg，0.78毫摩尔)在THF(2mL)和吗啉(2mL)中在80℃搅拌16小时，然后在减压下浓缩。使用以下条件通过反相快速色谱纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，ACN∶水(0.1％FA)，30分钟内10％至50％梯度；检测器，UV254nm，得到黄色油状化合物(164)(300mg)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝636.6
化合物165(实施例60)
向0℃搅拌的化合物(164)(200mg，0.32毫摩尔)的MeOH(1mL)溶液中滴加在1，4-二噁烷(4mL)中的4M HCl(气体)。将所得混合物在25℃搅拌3小时，然后真空浓缩。使用以下条件通过反相快速色谱纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，ACN∶水(0.1％NH4HCO3)，20分钟内10％至50％梯度；检测器，UV 254nm，得到黄色固体状的化合物(165)(实施例60)(90mg)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝504.5
1H NMR：(300MHz，甲醇-d4)δ7.66(d，J＝9.5Hz，2H)，4.71(dd，J＝14.0，9.4Hz，1H)，4.49(dd，J＝14.1，3.0Hz，1H)，4.23(ddd，J＝9.1，5.2，2.9Hz，1H)，3.99(td，J＝6.7，4.9Hz，1H)，3.83(q，J＝5.0Hz，2H)，3.74(dt，J＝9.4，5.2Hz，5H)，3.45(t，J＝5.0Hz，2H)，2.74(dd，J＝12.9，4.9Hz，1H)，2.59(dq，J＝12.7，6.7Hz，7H)，2.49(s，5H)，2.38(d，J＝13.1Hz，6H)。
化合物167(实施例61)的合成
根据以下方案合成实施例61。
Figure BDA0003194554650002171
化合物166
将化合物(4)(1g，1.92毫摩尔)在SOCl2(10mL)中在50℃搅拌5小时，然后在减压下浓缩。将残余物用DCM(10mL)稀释并滴加到2-甲基-1，2，3，4-四唑-5-胺(190.39mg，1.92毫摩尔)和DIPEA(744.93mg，5.76毫摩尔)在DCM(30mL)中的0℃搅拌溶液中。将混合物在室温下搅拌1小时，然后用水(3×100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤后，在减压下浓缩滤液。使用以下条件通过反相快速色谱纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相A：0.1％FA水溶液；流动相B：ACN，30分钟内0％至70％梯度；检测器，UV 254nm，得到黄色固体状的化合物(166)(800mg)。
ESI-MS m/z＝602.2[M+H]+
化合物167(实施例61)
将化合物(166)(400mg，0.67毫摩尔)和氢氧化铵(2mL)在甲醇(5mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。所得混合物用MeOH(3×5mL)和ACN(3×5mL)洗涤，所得固体在烘箱中干燥，得到黄色固体状的化合物(167)(实施例61)(185.0mg)。
LCMS：ESI-MS m/z＝434.15[M+H]+
1H：(400MHz，DMSO-d6)：δ11.25(s，1H)，7.73-7.68(d，1H)，5.05-4.99(m，1H)，4.87(d，J＝3.6Hz，1H)，4.73(d，J＝6.0Hz，1H)，4.66(t，J＝12.0Hz，1H)，4.50(t，J＝5.4Hz，1H)，4.37(s，2H)，4.29(d，J＝13.7Hz，1H)，4.20-4.00(m，2H)，3.65-3.60(m，3H)，3.49-3.42(m，1H)，2.38(d，J＝28.5Hz，6H)。
化合物170(实施例62)的合成
根据以下方案合成实施例62。
Figure BDA0003194554650002191
化合物168
向0℃搅拌的化合物(131)(500mg，0.81毫摩尔)的THF(5mL)溶液中滴加LiOH(21.36mg，0.89毫摩尔)的水溶液。将所得混合物在0℃搅拌1小时，然后在减压下浓缩。使用以下条件通过反相快速色谱纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相A：0.1％TFA水溶液，流动相B：ACN；30分钟内0％至60％梯度；检测器，UV 254nm，得到黄色固体状的化合物(168)(200mg)。
化合物169
向化合物(168)(180mg，0.30毫摩尔)、甲磺酰胺(56.80mg，0.60毫摩尔)和DMAP(73.00mg，0.60毫摩尔)在DCE(5mL)中的0℃搅拌混合物中分批加入EDCI(115.00mg，0.60毫摩尔)。将所得混合物在20℃搅拌16小时，然后用DCM(50mL)稀释并用水(3x50mL)洗涤。有机层用盐水(1x100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在过滤后在减压下浓缩滤液。残余化合物(169)不经进一步纯化直接用于下一步骤。
ESI-MS m/z＝680.2[M+H]+
化合物170(实施例62)
向0℃搅拌的化合物(169)(130mg，0.19毫摩尔)的MeOH(3mL)溶液中分批加入MeONa(10.33mg，0.19毫摩尔)。将所得混合物在0-20℃搅拌2小时，然后在减压下浓缩。使用以下条件通过反相快速色谱纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相A：0.1％FA水溶液，流动相B：ACN；30分钟内0％至30％梯度；检测器，UV 254nm，得到黄色固体状的化合物(170)(实施例62)(55.6mg)。
ESI-MS m/z＝512.15[M+H]+
1H-NMR：(300MHz，MeOD-d4)：δ7.85(s，1H)，7.71(s，1H)，5.64(s，2H)，4.60-4.50(d，1H)，4.35-4.29(m，1H)，3.91-3.76(m，3H)，3.70(dd，J＝12.1，6.4Hz，1H)，3.25(m，1H)，3.08(s，3H)，2.50(s，3H)，2.42(s，3H)。
化合物171(实施例63)的合成
根据以下方案合成实施例63。
Figure BDA0003194554650002211
化合物171(实施例63)
向化合物(158)(120mg，0.27毫摩尔)、(2-氨基乙基)二甲胺(47.18mg，0.54毫摩尔)和DIPEA(172.93mg，1.34毫摩尔)在DMF(5mL)中的0℃搅拌溶液中分批加入PyBOP(278.51mg，0.54毫摩尔)。将所得混合物在25℃搅拌1小时，然后在减压下浓缩。使用以下条件通过反相快速色谱纯化残余物：柱：Gemini-NX C18 AXAI填充柱，21.2x150mm，5μm；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：10分钟内从8％B到17％B；254/220nm，得到黄色固体状的化合物(171)(实施例63)(50mg)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝519.3
1H NMR：(400MHz，甲醇-d4)δ8.51(s，1H)，7.83(s，1H)，7.71(s，1H)，5.18(dd，J＝14.1，10.4Hz，1H)，4.55(dt，J＝10.3，3.2Hz，1H)，4.43(d，J＝3.0Hz，1H)，4.39(s，4H)，4.27-4.20(m，1H)，3.92-3.85(m，1H)，3.85-3.79(m，2H)，3.75(dd，J＝11.6，4.6Hz，1H)，3.67(q，J＝5.6Hz，2H)，3.26(d，J＝6.1Hz，1H)，2.85(s，5H)，2.78(s，1H)，2.53(s，3H)，2.44(s，3H)。
化合物173(实施例64)的合成
根据以下方案合成实施例64。
Figure BDA0003194554650002221
化合物172
向化合物(158)(2g，4.46毫摩尔)和2-氨基乙酸甲酯(476.83mg，5.35毫摩尔)和DIPEA(1729.25mg，13.38毫摩尔)在DMF中的0℃搅拌溶液中分批加入HATU(3391.61mg，8.92毫摩尔)。将所得混合物在25℃搅拌2小时，然后用水(200mL)稀释并用EtOAc(3x100mL)萃取。合并的有机层用水(3x200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在过滤后在减压下浓缩滤液。使用以下条件通过反相快速色谱纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeOH∶水，10分钟内10％至50％梯度；检测器，UV 254nm，得到黄色固体状的化合物(172)(2g)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝520.2
化合物173(实施例64)
向0℃搅拌的化合物(172)(200mg，0.39毫摩尔)的THF(5mL)溶液中滴加LiOH(32.31mg，0.77毫摩尔)的水(1mL)溶液。将所得混合物在25℃搅拌1小时，然后在减压下浓缩。使用以下条件通过反相快速色谱纯化残余物：柱：Welch XB-C18，21.2x250mm，5μm；流动相A：水(0.05％FA)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：10分钟内从18％B到33％B；254nm，得到黄色固体状的化合物(173)(实施例64)(70mg)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝506.3
1H NMR：(400MHz，甲醇-d4)δ7.77(d，J＝8.0Hz，2H)，4.88-4.84(m，1H)，4.60(dd，J＝14.1，2.8Hz，1H)，4.51-4.45(m，1H)，4.38(s，2H)，4.32(s，3H)，4.00(d，J＝9.4Hz，3H)，3.85-3.75(m，3H)，2.52(s，3H)，2.43(s，3H)。
化合物175(实施例65)的合成
根据以下方案合成实施例65。
Figure BDA0003194554650002231
化合物174
向室温搅拌的化合物(158)(150mg，0.34毫摩尔)和(2S)-2-(氨基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(80.39mg，0.40毫摩尔)在DMF(5mL)中的混合物中分批加入DIPEA(129.69mg，1.0毫摩尔)和HATU(254.37mg，0.67毫摩尔)。将所得混合物在室温下搅拌1小时，然后在减压下浓缩。使用以下条件通过反相快速色谱纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeOH∶水，10分钟内10％至50％梯度；检测器，UV 254nm，得到黄色固体状的化合物(174)(130mg)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝631.2
化合物175(实施例65)
将在二噁烷(3mL)中的4M HCl滴加到0℃搅拌的化合物(174)(130mg，0.21毫摩尔)的二噁烷溶液中。将所得混合物在50℃搅拌3小时，然后在减压下浓缩。使用以下条件通过反相快速色谱纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeOH∶水，10分钟内10％至50％梯度；检测器，UV 254nm，得到黄色固体状的化合物(175)(实施例65)(70mg)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝531.3
1H NMR：(400MHz，甲醇-d4)δ8.53(s，1H)，7.83(s，1H)，7.64(s，1H)，5.24(dd，J＝14.0，10.5Hz，1H)，4.54(dt，J＝10.6，3.3Hz，1H)，4.48(s，3H)，4.43(s，1H)，4.37-4.29(m，2H)，4.18(d，J＝15.7Hz，1H)，3.86-3.71(m，7H)，3.51-3.38(m，2H)，3.28(ddd，J＝11.4，7.3，4.4Hz，1H)，2.52(s，3H)，2.43(s，3H)，2.23(tdd，J＝13.0，6.8，3.8Hz，2H)，2.14-2.03(m，1H)，1.79(dq，J＝12.8，9.2，8.5Hz，1H)。
化合物177(实施例66)的合成
根据以下方案合成实施例66。
Figure BDA0003194554650002241
化合物176
向室温搅拌的化合物(158)(200mg，0.45毫摩尔)和2-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(114.70mg，0.54毫摩尔)在DMF(5mL)中的混合物中分批加入DIPEA(172.93mg，1.34毫摩尔)和HATU(339.16mg，0.89毫摩尔)。将所得混合物在室温下搅拌1小时，然后在减压下浓缩。使用以下条件通过反相快速色谱纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeOH∶水，10分钟内10％至50％梯度；检测器，UV 254nm，得到黄色固体状的化合物(176)(170mg)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝645.3
化合物177(实施例66)
将在二噁烷(3mL)中的4M HCl滴加到0℃搅拌的化合物(176)(130mg，0.206毫摩尔，1.00当量)的溶液中。将所得混合物在50℃搅拌3小时，然后在减压下浓缩。使用以下条件通过反相快速色谱纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeOH∶水，10分钟内10％至50％梯度；检测器，UV 254nm，得到黄色固体状的化合物(177)(实施例66)(70mg)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝531.3
1H NMR：(400MHz，甲醇-d4)δ8.55(s，1H)，7.86(d，J＝4.9Hz，1H)，7.67(d，J＝9.5Hz，1H)，5.33(ddd，J＝42.4，14.1，10.6Hz，1H)，4.58(d，J＝10.9Hz，2H)，4.53-4.43(m，4H)，4.43-4.31(m，1H)，4.17(dd，J＝15.7，5.7Hz，1H)，3.89-3.80(m，3H)，3.75(dd，J＝11.5，4.1Hz，1H)，3.59-3.53(m，1H)，3.46-3.37(m，2H)，3.05(dtd，J＝33.8，12.6，4.3Hz，1H)，2.54(s，3H)，2.45(s，3H)，2.11-1.81(m，4H)，1.64(q，J＝11.3，10.9Hz，2H)。
化合物180(实施例67)的合成
根据以下方案合成实施例67。
Figure BDA0003194554650002261
化合物178
在氩气气氛下，将化合物(156)(1g，1.94毫摩尔)和NaH(92.92mg，3.87毫摩尔)在ACN(15mL)中的混合物在-10℃搅拌30分钟，然后滴加在ACN(5mL)中的2-溴乙腈(464.46mg，3.87毫摩尔)。将所得混合物在氩气气氛下在-10℃搅拌2小时。通过在-10℃添加饱和NH4Cl水溶液(100mL)猝灭混合物，并用EtOAc(3x30mL)萃取。合并的有机层用水(3x20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在过滤后在减压下浓缩滤液。使用以下条件通过反相快速色谱纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，MeOH∶水，10分钟内10％至50％梯度；检测器，UV 254nm，得到黄色固体状的化合物(178)(600mg)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝556.4
化合物179
向搅拌的AgNO3(36.69mg，0.22毫摩尔)和NaN3(46.81mg，0.72毫摩尔)在DMF(5mL)中的混合物中加入在DMF(1mL)中的化合物(178)(200mg，0.36毫摩尔)和SiO2(20mg，0.33毫摩尔)。将所得混合物在120℃搅拌4小时，然后用1M HCl酸化至pH 6。将所得混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层用水(3x50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在过滤后在减压下浓缩滤液。使用以下条件通过反相快速色谱纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，ACN：水，10分钟内10％至50％梯度；检测器，UV 254nm，得到黄色固体状的化合物(179)(150mg)。
化合物180(实施例67)
向25℃搅拌的化合物(179)(200mg，0.34毫摩尔)的MeOH溶液中滴加在MeOH(20mL)中的7MNH3(g)。将所得混合物在25℃搅拌3小时，然后在减压下浓缩。使用以下条件通过反相快速色谱纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，ACN：水，10分钟内10％至50％梯度；检测器，UV 254nm，得到黄色固体状的化合物(180)(实施例67)(80mg)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝473.2
1H NMR：(400MHz，甲醇-d4)δ7.78(s，1H)，7.71(s，1H)，5.26(d，J＝4.6Hz，2H)，4.96-4.92(m，1H)，4.53(dt，J＝10.4，3.1Hz，2H)，4.33(d，J＝2.7Hz，3H)，3.95(dtd，J＝10.3，7.1，3.6Hz，2H)，3.82-3.73(m，2H)，2.49(d，J＝3.4Hz，3H)，2.43(s，3H)。
化合物181(实施例68)的合成
根据以下方案合成实施例68。
Figure BDA0003194554650002281
化合物181(实施例68)
在氮气气氛下，在0℃，用在MeOH(5mL)中的HCl(g)将化合物(178)(300mg，0.54毫摩尔)的MeOH溶液处理3小时，然后在0℃滴加在MeOH(5mL)中的NH3(g)。将所得混合物在20℃搅拌2小时，然后在减压下浓缩。使用以下条件通过反相快速色谱纯化残余物：柱：Gemini-NX C18 AXAI填充柱，21.2x150mm 5μm；流动相A：水(0.05％FA)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：10分钟内从16％B到18％B；254nm，得到黄色固体状的化合物(181)(实施例68)(70mg)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝447.2
1H NMR：(400MHz，甲醇-d4)δ7.81(s，1H)，7.71(s，1H)，5.00(dd，J＝14.0，10.0Hz，1H)，4.74(s，2H)，4.55(dd，J＝10.0，3.1Hz，1H)，4.47(dd，J＝14.0，2.9Hz，1H)，4.35(s，3H)，3.93(dtd，J＝10.4，7.4，3.5Hz，2H)，3.80(qd，J＝11.6，3.9Hz，2H)，2.52(s，3H)，2.44(s，3H)。
化合物183(实施例69)的合成
根据以下方案合成实施例69。
Figure BDA0003194554650002291
化合物182
向25℃搅拌的化合物(107)(300mg，0.58毫摩尔)的甲苯(10mL)溶液中滴加DMF-DMA(2mL，14.94毫摩尔)。将所得混合物在90℃搅拌16小时，然后在减压下浓缩。使用以下条件通过反相快速色谱纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，ACN∶水(0.1％FA)，30分钟内10％至90％梯度；检测器，UV 254nm，得到黄色油状化合物(182)(200mg)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝574.3
化合物183(实施例69)
向化合物(182)(200mg，0.35毫摩尔)和胍(65.91mg，1.12毫摩尔)在MeOH中的25℃搅拌溶液中分批加入NaOMe(114.41mg，1.4毫摩尔)。将所得混合物在50℃搅拌16小时，然后在减压下浓缩。使用以下条件通过反相快速色谱纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，ACN∶水，20分钟内0％至50％梯度；检测器，UV254nm，得到黄色固体状的化合物(183)(实施例69)(70mg)。
LCMS：(ES，m/z)：[M+H]+＝402.3
1H NMR：(400MHz，甲醇-d4)δ8.44(d，J＝5.2Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.69(s，1H)，7.49(d，J＝5.1Hz，1H)，4.80-4.77(m，1H)4.50(dd，J＝14.1，2.7Hz，1H)，4.32(ddd，J＝9.7，4.8，2.7Hz，1H)，3.88-3.78(m，3H)，3.73-3.68(m，1H)，2.49(s，3H)，2.41(s，3H)。
评估化合物的方法：
猪眼角膜扁平化试验
方案1(对于实施例8、9、10、17、18、19、20、28和29)：在4℃的盐水中使猪的整个眼球升温至室温。然后用钝化的手术刀片将角膜去上皮，并将眼睛置于水平位置的定制可移动眼架中，角膜朝上。然后将眼架放置在封闭的室内，可以控制气氛、温度和湿度(通常是37.0℃的水浴)。通过将血库缓冲盐水管线从标准高度的静脉输液袋通过注射器针头插入每只眼睛，从而将IOP保持在恒定压力下。每90秒将血库缓冲盐水中的5％葡聚糖T500滴到每只眼睛的角膜表面上，持续2小时，让眼睛稳定下来。停止滴落葡聚糖，使测试化合物的溶液通过角膜中央的小橡胶O形环固定在适当的位置，使其浸入测试眼睛的角膜表面。经过设定的浸泡时间(通常为10分钟)后，取下O形环，并用盐水冲洗掉多余的测试溶液。然后将测试眼睛定向在垂直位置，并使用
Figure BDA0003194554650002301
HR设备精细角膜100扫描来测量角膜的治疗前表面角膜曲率。然后将眼睛恢复到水平位置，并在所需的给药周期内将365nm的特定模式的UVA光施用于角膜。再过1.5小时(在此期间重新开始滴注5％葡聚糖)后，将眼睛定向回垂直位置，并像之前一样使用
Figure BDA0003194554650002302
HR设备精细角膜100扫描来测量角膜的治疗后表面角膜曲率。获得治疗前和治疗后角膜图像之间的差异图，并将中央3mm区域的角膜曲率(Km)的整体变化记录为屈光度的变化。
方案2(对于实施例16、21和54)：在4℃的盐水中使猪的整个眼球升温至室温。眼睛要么立即放入定制的可移动眼架中并且角膜朝上，要么首先用钝化的手术刀片去上皮，然后再放入支架中。然后将眼架放置在封闭的室内，可以控制气氛、温度和湿度(通常是37.0℃的水浴)。通过将血库缓冲盐水管线从标准高度的静脉输液袋通过针头插入每只眼睛，从而维持眼内压(IOP)。每90秒将血库缓冲盐水中的0.5％-10％(通常5％)葡聚糖T500滴到每只眼睛的角膜上，持续2小时，让眼睛稳定下来。然后将测试眼睛定向在垂直位置，并使用
Figure BDA0003194554650002311
HR设备(精细角膜100扫描)获取角膜的治疗前表面角膜曲率。然后将眼睛恢复到水平位置，用测试化合物的溶液(通常在盐水中为0.22％w/v)代替葡聚糖滴剂，该溶液由角膜中央的小橡胶O形环固定在位。经过设定的5-30分钟(通常为10分钟)的浸泡时间后，取下O形环，并用盐水冲洗掉多余的测试溶液。然后在所需的剂量周期内用365nm的特定模式的UVA光照射角膜。再过1.5小时(在此期间重新开始滴注5％葡聚糖)后，将眼睛定向回垂直位置，并使用
Figure BDA0003194554650002312
HR设备(精细角膜100扫描)来获取角膜的治疗后表面角膜曲率。获得治疗前和治疗后角膜图像之间的差异图。将中央3mm区域的角膜曲率(Km)的整体变化记录为屈光度的变化。
下表B-1中列出了本公开的选定实施例的代表性猪去上皮角膜平化数据*：
表B-1.
实施例# 化合物# 屈光变化(D)
8 化合物15 -1.1
9 化合物16 -1.3
10 化合物24 -1.8
16 化合物40@ -2.5，(-1.9)<sup>#</sup>
17 化合物43 -0.93
18 化合物50 -1.9
19 化合物52 -1.85
20 化合物54 -1.8
21 化合物56 -2.7，(-1.8)<sup>#</sup>
28 化合物71 -1.64
29 化合物73 -0.7
54 化合物153 -1.1
*在365nm，30mW/cm2辐照度，脉冲1秒开：1秒关，持续16.2分钟，15J总剂量，在37.0℃的90％+氧气环境下，在4mm的圆圈中施用UVA光。
#上皮完整
@(0.11％w/v，在盐水中)
猪眼角膜硬化试验
方案1(对于实施例8、9、10、17、18、19、20、24、28和29)：在4℃的盐水中使猪的整个眼球升温至室温。眼睛要么立即放入处于水平位置的定制可移动眼架中并且角膜朝上，要么首先用钝化的手术刀片去上皮，然后再放入支架中。然后将眼架放置在封闭的室内，可以控制气氛、温度和湿度(通常是37.0℃的水浴)。使测试化合物的溶液通过角膜中央的小橡胶O形环固定在位，然后使其浸入测试眼睛的角膜表面。经过设定的浸泡时间(通常为10分钟)后，取下O形环，并用盐水冲洗掉多余的测试溶液。在所需的给药周期内将365nm的特定模式的UVA光施用于测试眼角膜。然后使用飞秒激光(Zeimer，LDV1)从眼睛中切除所需厚度(通常为200μm)的角膜瓣。将角膜瓣置于环境温度的盐水中20分钟，然后使用Biorake附件(5个尖齿，宽度为3.5mm)安装到双轴拉伸计(CellScale Biotester5000，Waterloo，ON)上。角膜瓣在37℃的盐水中以4μm/s的恒定速率拉伸，直到样品失败。计算力与距离曲线的最大斜率，并与未经处理的角膜获得的数值进行比较。
方案2(例如：16、21、33、35、36、38、39、40、41、42、45、46、47、49、50、51、52、53、54、55、62、63、64、65、66、67)：在4℃的盐水中使猪的整球升温至室温。眼睛要么立即放入定制的可移动眼架中并且角膜朝上，要么首先用钝化的手术刀片去上皮，然后再放入支架中。然后将眼架放置在封闭的室内，可以控制气氛、温度和湿度(通常是37.0℃的水浴)。通过角膜中央的小橡胶O形环将测试化合物的溶液(通常在盐水中为0.22％w/v)固定在位。经过设定的5-30分钟(通常为10分钟)的浸泡时间后，取下O形环，并用盐水冲洗掉多余的测试溶液。然后在所需的剂量周期内用365nm的特定模式的UVA光照射角膜。然后使用飞秒激光(Zeimer，LDV1)从眼睛中切除所需厚度和直径(通常为200μm厚度，8mm直径)的角膜瓣。将角膜瓣置于环境温度的盐水中20分钟，然后在盐水中安装到双轴拉伸计(CellScaleBiotester5000，Waterloo，ON)上，或者直接安装在5％葡聚糖T500/盐水中的测试仪上。Biorake附件(5个尖齿，宽度为3.5mm)用于固定角膜瓣，角膜瓣在37℃以4μm/s的恒定速率在X方向(5N载荷元件)和Y方向(10N载荷元件)进行拉伸。计算力与距离曲线的最大斜率(硬化值)，并与未经处理的角膜获得的数值进行比较。
下表C-1中列出了本公开的选定实施例的代表性猪硬化数据*：
表C-1.
Figure BDA0003194554650002331
Figure BDA0003194554650002341
**在365nm，30mW/cm2辐照度，脉冲1秒开：1秒关，持续16.2分钟，15J总剂量，在37.0℃的90％+氧气环境下，在9mm的圆圈中施用UVA光，处理前眼睛没有去上皮，
未经处理的对照角膜最大斜率值＝10.1
§硬化值计算为数据曲线中与0.1N载荷对齐的10％应变时的应力。
Figure BDA0003194554650002351
去上皮的
粗体(直接安装在5％葡聚糖中)
@(0.11％w/v，在盐水中)
描述了本发明的许多实施方式。然而，应理解，可进行各种改进而不背离本发明的精神和范围。因此，其它实施方式包括在所附权利要求书的范围内。

Claims (95)

1.一种式(I)的化合物：
Figure FDA0003194554640000011
或其药学上可接受的盐；
其中：
X选自H，NR4XR5X和任选地被1-3个Ra取代的C1-C6烷基；
Y选自下组：
(i)CO2R6Y；
(ii)C(O)NR4YR5Y；
(iii)包含5-6个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S，并且其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1-2个独立选择的Rc取代；和
(iv)包含5-6个环原子的杂环烯基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S，并且其中一个或多个杂环烯基环碳原子任选地被1-2个独立选择的Rb取代；
Z选自下组：
(i)H，
(ii)C1-6烷基，
(iii)NR4ZR5Z，
(iv)OR6Z，
(v)OC(O)R7Z，
(vi)OP(O)OR8ZOR9Z，和
(vii)包含4-10个环原子的杂环基，其中1-3个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)和O，并且其中一个或多个杂环基环碳原子任选地被1-4个独立选择的Rh取代；
各Zx是H；或者各Zx与其各自连接的碳一起形成C＝O；
R1、R2和R3各自独立地选自R6A、C(O)R7A和P(O)OR8AOR9A；
R4X和R5X各自独立地选自下组：H，C1-6烷基；C3-6环烷基；-C(O)(C1-4烷基)；-C(O)O(C1-4烷基)；-CON(R’)(R”)；-S(O)1-2(NR’R”)；-S(O)1-2(C1-4烷基)；-OH；和C1-4烷氧基；
R4Y和R5Y各自独立地选自下组：
(i)H；
(ii)C1-12烷基，其任选地被1-6个Ra取代；
(iii)包含5-10个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S，并且其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1-4个独立选择的Rh取代；
(iv)-(W1-W2)n-W3，其中：
·每次出现时，W1独立地为C1-3亚烷基，其任选地被1-4个Ra取代；
·每次出现时，W2独立地为-N(H)-、-N(Rd)-、-O-或-S-；
·W3是H或C1-7烷基，其任选地被1-4个Ra取代；和
·n是2-4；
或者
(v)R4Y和R5Y与它们各自连接的氮原子一起形成包含3-8个环原子的环，其中所述环包含：(a)1-7个环碳原子，每个环碳原子被1-2个独立选自H和C1-3烷基的取代基取代；(b)0-3个环杂原子(除与R4Y和R5Y连接的氮原子以外的环杂原子)，其各自独立地选自N(H)、N(Rd)、O和S；
R4Z和R5Z各自独立地选自下组：
(i)H；
(ii)C1-10烷基，其任选地被1-6个独立选择的Ra取代；
(iii)C3-6环烷基；
(iv)-C(O)(C1-4烷基)；
(v)-C(O)O(C1-4烷基)；
(vi)-CON(R’)(R”)；
(vii)-S(O)1-2(NR’R”)；
(viii)-S(O)1-2(C1-4烷基)；
(ix)-OH；
(x)C1-4烷氧基；和
(xi)-(Q1-Q2)q-Q3，其中：
·每次出现时，Q1独立地为C1-3亚烷基，其任选地被1-4个Ra取代；
·每次出现时，Q2独立地为-N(H)-、-N(Rd)-、-O-或-S-；
·Q3是H或C1-7烷基，其任选地被1-4个Ra取代；和
·q是2-4；
每次出现时，R6A独立地选自下组：
(i)H；和
(ii)C1-10烷基，任选地被1-6个独立选择的Ra取代；
R6Z独立选自下组：
(i)H；
(ii)C1-10烷基，任选地被1-6个独立选择的Ra取代；
(iii)-(C0-2亚烷基)-(C6-10芳基)，其中C6-10芳基任选地被1-2个独立选择的Rh取代；
(iv)-(C0-2亚烷基)-(杂芳基)，其中杂芳基包含5-10个环原子，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(C1-3烷基)、O和S，并且其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1-4个独立选择的Rh取代；
(v)-(C1-2亚烷基)-C(＝O)NH-(C1-3亚烷基)-R6Z’，和
(vi)-(T1-T2)t-T3，其中：
·每次出现时，T1独立地为C1-3亚烷基，其任选地被1-4个Ra取代；
·每次出现时，T2独立地为-N(H)-、-N(Rd)-、-O-或-S-；
·T3是H或C1-7烷基，其任选地被1-4个Ra取代；和
·t是2-4；
R6Z’选自下组：
C(＝O)OH，N(C1-4烷基)2，NH2，NH(C1-4烷基)，和包含3-10个环原子的杂环基，其中1-3个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)和O，并且其中一个或多个杂环基环碳原子任选地被1-4个独立选择的C1-3烷基取代；
每次出现时R6Y独立地选自下组：
(i)H；
(ii)-(Y1)m-Y2，其中：
·m是0或1；
·Y1是C1-6亚烷基，其任选地被1-6个Ra取代；和
·Y2是：
(a)C3-10环烷基，其任选地被1-4个Rb取代，
(b)C6-10芳基，其任选地被1-4个Rc取代；
(c)包含5-10个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S，并且其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1-4个独立选择的Rc取代，或者
(d)包含3-10个环原子的杂环基，其中1-3个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)和O，并且其中一个或多个杂环基环碳原子任选地被1-4个独立选择的Rb取代；
(iii)C1-12烷基，任选地被1-6个独立选择的Ra取代；和
(iv)-(Z1-Z2)p-Z3，其中：
·每次出现时，Z1独立地为C1-3亚烷基，其任选地被1-4个Ra取代；
·每次出现时，Z2独立地为-N(H)-、-N(Rd)-、-O-或-S-；
·Z3是H或C1-7烷基，其任选地被1-4个Ra取代；和
·p是2-4；
每次出现时，R7Z和R7A各自独立地选自下组：
(i)H；
(ii)C1-10烷基，任选地被1-6个独立选择的Ra取代；
(iii)C6-10芳基，其任选地被1-4个Rc取代；和
(iv)C3-6环烷基，其任选地被1-4个Rb取代；
每次出现时，R8A、R8Z、R9A和R9Z各自独立地为
(i)H；或
(ii)C1-10烷基，任选地被1-6个独立选择的Ra取代；
每次出现的Ra独立地选自下组：-OH；-F；-Cl；-Br；-NReRf；℃1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；-C(＝O)O(C1-4烷基)；-C(＝O)(C1-4烷基)；-C(＝O)OH；-CON(R’)(R”)；-S(O)1-2(NR’R”)；-S(O)0-2(C1-4烷基)；C(＝NH)N(R’)(R”)；氰基；和C3-6环烷基，其任选地被1-4个独立选择的C1-4烷基取代；
每次出现的Rb独立地选自下组：C1-6烷基；C1-4卤代烷基；-OH；氧代；-F；-Cl；-Br；-NReRf；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；-C(＝O)(C1-4烷基)；-C(＝O)O(C1-4烷基)；-C(＝O)OH；-C(＝O)N(R’)(R”)；-S(O)1-2(NR’R”)；-S(O)1-2(C1-4烷基)；氰基；和C3-6环烷基，其任选地被1-4个独立选择的C1-4烷基取代；
每次出现的Rc独立地选自下组：
(i)卤素；
(ii)氰基；
(iii)C1-10烷基；
(iv)被1-6个独立选择的Ra取代的C1-10烷基；
(v)任选地被1-3个独立选择的Rb取代的C3-6环烷基；
(vi)C2-6烯基；
(vii)C2-6炔基；
(viii)C1-4烷氧基；
(ix)C1-4卤代烷氧基；
(x)任选地被1-4个独立选择的C1-4烷基取代的-(C0-3亚烷基)-C3-6环烷基；
(xi)-S(O)1-2(C1-4烷基)；
(xii)-NReRf；
(xiii)-OH；
(xiv)-S(O)1-2(NR’R”)；
(xv)-C1-4硫代烷氧基；
(xvi)-NO2；
(xvii)-C(＝O)(C1-4烷基)；
(xviii)-C(＝O)O(C1-4烷基)；
(xix)-C(＝O)OH；和
(xx)-C(＝O)N(R’)(R”)；
Rd选自下组：任选地被1-3个独立选择的Rg取代的C1-6烷基；C3-6环烷基；-C(O)(C1-4烷基)；-C(O)O(C1-4烷基)；-CON(R’)(R”)；-S(O)1-2(NR’R”)；-S(O)1-2(C1-4烷基)；-OH；和C1-4烷氧基；
每次出现的Re和Rf独立地选自下组：H；C1-6烷基；C3-6环烷基；-C(O)(C1-4烷基)；-C(O)O(C1-4烷基)；-CON(R’)(R”)；-S(O)1-2(NR’R”)；-S(O)1-2(C1-4烷基)；-OH；和C1-4烷氧基；
或者，Re和Rf与它们各自连接的氮原子一起形成包含3-8个环原子的环，其中所述环包含：(a)1-7个环碳原子，每个环碳原子被1-2个独立选自H和C1-3烷基的取代基取代；和(b)0-3个环杂原子(除与Re和Rf连接的氮原子以外的环杂原子)，其各自独立地选自N(H)、N(Rd)、O和S；
每次出现的Rg独立地选自下组：-OH，-F，NR'R'’，C1-3烷氧基，-CON(R’)(R”)，-CONHS(O)2(C1-4烷基)和-C(O)OH；
每次出现的Rh独立地选自下组：Cl-3烷基，C1-3卤代烷基，C1-3烷氧基，C1-3卤代烷氧基和卤素；
以及
每次出现的R’和R”独立地选自下组：H和C1-4烷基；或者R’和R”与它们各自连接的氮原子一起形成包含3-8个环原子的环，其中所述环包含：(a)1-7个环碳原子，每个环碳原子被1-2个独立地选自H和C1-3烷基的取代基取代；和(b)0-3个环杂原子(除了与R’和R”相连的氮原子外的环杂原子)，其各自独立地选自N(H)、N(Rd)、O和S；
前提是所述化合物不是：
Figure FDA0003194554640000071
2.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物具有式(I-a)：
Figure FDA0003194554640000081
或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中，R1、R2和R3各自独立地选自H和C(O)R7A。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，每次出现的R7A独立地是任选地被1-6个独立选择的Ra取代的C1-10烷基(例如，任选地被1-6个独立选择的Ra取代的C1-6或C1-3烷基；例如C1-10或C1-6或C1-3未取代的烷基(例如，CH3))。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中，R1、R2和R3各自独立地选自H和C(O)Me(例如，R1、R2和R3各自是H；或者R1、R2和R3各自是C(O)Me)。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中，Z选自H、NR4ZR5Z、OR6Z和OC(O)R7Z。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中，Z是NR4ZR5Z。
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中，R4Z和R5Z各自独立地选自H和任选地被1-6个独立选择的Ra取代的C1-10烷基。
9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中，R4Z和R5Z各自独立地选自H和任选地被1-2个独立选择的Ra取代的C1-6烷基。
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中，R4Z和R5Z各自独立地选自H和任选地被1个Ra取代的C1-3烷基。
11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中，R4Z和R5Z各自独立地选自H和
Figure FDA0003194554640000091
12.如权利要求11所述的化合物，其中，R4Z和R5Z上的Ra选自-OH、-NReRf、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基。
13.如权利要求12所述的化合物，其中，R4Z和R5Z各自独立地选自H和
Figure FDA0003194554640000092
14.如权利要求7-13中任一项所述的化合物，其中，R4Z和R5Z中的1-2个是H。
15.如权利要求8所述的化合物，其中，R4Z和R5Z各自独立地是H或未取代的C1-10烷基(例如，未取代的C1-6烷基，例如未取代的C1-3烷基，例如甲基)。
16.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中，Z是OR6Z。
17.如权利要求1-6和16中任一项所述的化合物，其中，R6Z选自H和任选地被1-6个独立选择的Ra取代的C1-10烷基。
18.如权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中，R6Z是H。
19.如权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中，R6Z是任选地被1-6个独立选择的Ra取代的C1-6烷基。
20.如权利要求1-17和19中任一项所述的化合物，其中，R6Z是任选地被1-2个(例如1个)独立选择的Ra取代的C1-3烷基。
21.如权利要求1-17和19中任一项所述的化合物，其中，R6Z是
Figure FDA0003194554640000101
22.如权利要求21所述的化合物，其中，R6Z上的Ra选自-OH、-NReRf、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基。
23.如权利要求19-22所述的化合物，其中，R6z选自
Figure FDA0003194554640000102
和
Figure FDA0003194554640000103
24.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中，Z是OC(O)R7Z。
25.如权利要求1-6和24中任一项所述的化合物，其中，R7Z是任选地被1-6个独立选择的Ra取代的C1-10烷基。
26.如权利要求25所述的化合物，其中，R7Z是未取代的C1-10烷基(例如，甲基、乙基和异丙基)。
27.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中，X是任选地被1-3个Ra取代的C1-C6烷基。
28.如权利要求1-27中任一项所述的化合物，其中，X是未取代的C1-C6(例如，C1-C3)烷基。
29.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中，X是CH3。
30.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中，X是NR4XR5X。
31.如权利要求1-26和30中任一项所述的化合物，其中，R4X和R5X各自独立地是H或C1-6烷基。
32.如权利要求1-31中任一项所述的化合物，其中，Y是CO2R6Y。
33.如权利要求1-32中任一项所述的化合物，其中，R6Y是H。
34.如权利要求1-33中任一项所述的化合物，其中，R6Y是C1-12(例如，C1-6，C2-6，C2-3)烷基，其任选地被1-6个独立选择的Ra取代(例如，未取代的；或被1-2个，例如1个独立选择的Ra取代)。
35.如权利要求34所述的化合物，其中，Y选自CO2H和CO2Me。
36.如权利要求34所述的化合物，其中，Y是
Figure FDA0003194554640000111
37.如权利要求36所述的化合物，Y上的Ra选自-OH；-F；-NReRf(例如，NMe2)；C1-4烷氧基；和C1-4卤代烷氧基(例如，Y可以是
Figure FDA0003194554640000121
Figure FDA0003194554640000122
38.如权利要求1-31中任一项所述的化合物，其中，Y是CONR4YR5Y。
39.如权利要求1-31和38中任一项所述的化合物，其中，其中R4Y和R5Y各自独立地是H或C1-12烷基(例如，C1-6，C1-4)，其任选地被1-6个(例如1-3个或1-2个)独立选择的Ra取代。
40.如权利要求1-31和38-39中任一项所述的化合物，其中，R4Y和R5Y各自独立地是H或
Figure FDA0003194554640000123
41.如权利要求40所述的化合物，其中，R4Y或R5Y上的Ra选自-OH；-F；-NReRf(例如，NMe2)；C1-4烷氧基；和C1-4卤代烷氧基。
42.如权利要求1-31和38-41所述的化合物，其中，R4Y和R5Y各自独立地是
Figure FDA0003194554640000124
43.如权利要求38-42中任一项所述的化合物，其中，Y是CONH2。
44.如权利要求38-42中任一项所述的化合物，其中，Y是
Figure FDA0003194554640000125
(例如，Ra选自-OH；-F；-NReRf(例如NMe2)；C1-4烷氧基；和C1-4卤代烷氧基)。
45.如权利要求1-31和38中任一项所述的化合物，其中，R4Y和R5Y中的一者是-(W1-W2)n-W3；并且R4Y和R5Y中的另一者选自H和C1-3烷基。
46.如权利要求1-31，38和45中任一项所述的化合物，其中，n是2或3。
47.如权利要求1-31，38和45-46中任一项所述的化合物，其中，W1每次出现时独立地是C2-3亚烷基(例如，C2亚烷基)。
48.如权利要求1-31，38和45-47中任一项所述的化合物，其中，W2每次出现时独立地是-N(H)-、-N(Me)-或-O-。
49.如权利要求1-31，38和45-48中任一项所述的化合物，其中，W3选自H和C1-3烷基。
50.如权利要求45-49中任一项所述的化合物，其中，R4Y和R5Y中的一者选自：
Figure FDA0003194554640000131
51.如权利要求1-31中任一项所述的化合物，其中，Y是如权利要求1限定的包含5个环原子的杂芳基。
52.如权利要求1-31和51中任一项所述的化合物，其中，Y选自四唑基、三唑基、噁二唑基和噁唑基，其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1-2个独立选择的Rc取代；并且其中的一个杂芳基环氮原子任选地被Rd取代。
53.如权利要求52所述的化合物，其中，Y选自下组：
Figure FDA0003194554640000132
Figure FDA0003194554640000141
(例如，Ra可以选自-OH、-OMe和-NMe2)。
54.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中，各Zx是H。
55.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中，各Zx与其各自连接的碳一起形成C＝O。
56.如权利要求1所述的化合物，其中，X是任选地被1-3个Ra取代的C1-C6烷基；Y是CO2R6Y。
57.如权利要求56所述的化合物，其中，R6Y如权利要求33-37所限定。
58.如权利要求1所述的化合物，其中，X是任选地被1-3个Ra取代的C1-C6烷基；Y是C(O)NR4YR5Y。
59.如权利要求58所述的化合物，其中，R4Y和R5Y如权利要求39-44中所限定。
60.如权利要求58所述的化合物，其中，R4Y和R5Y如权利要求45-50中所限定。
61.如权利要求1所述的化合物，其中，X是任选地被1-3个Ra取代的C1-C6烷基；并且
Y是包含5个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S，并且其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1-2个独立选择的Rc取代。
62.如权利要求61所述的化合物，其中，Y如权利要求52-53中所限定。
63.如权利要求1所述的化合物，其中，X是NR4XR5X；并且Y是CO2R6Y。
64.如权利要求63所述的化合物，其中，R6Y如权利要求33-37中所限定。
65.如权利要求1所述的化合物，其中，X是NR4XR5X；并且Y是C(O)NR4YR5Y。
66.如权利要求65所述的化合物，其中，R4Y和R5Y如权利要求39-44中所限定。
67.如权利要求65所述的化合物，其中，R4Y和R5Y如权利要求45-50中所限定。
68.如权利要求1所述的化合物，其中，X是NR4XR5X；并且
Y是包含5个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S，并且其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1-2个独立选择的Rc取代。
69.如权利要求68所述的化合物，其中，Y如权利要求52-53中所限定。
70.如权利要求56-69中任一项所述的化合物，其中，R1、R2和R3如权利要求3-5中所限定。
71.如权利要求56-70中任一项所述的化合物，其中，各个Zx如权利要求54所限定。
72.如权利要求56-71中任一项所述的化合物，其中，Z如权利要求6-15中所限定。
73.如权利要求56-71中任一项所述的化合物，其中，Z如权利要求16-23中所限定。
74.如权利要求56-71中任一项所述的化合物，其中，Z如权利要求19-23中所限定。
75.如权利要求56-71中任一项所述的化合物，其中，Z如权利要求24-26中所限定。
76.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物选自：
Figure FDA0003194554640000161
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或其药学上可接受的盐。
77.一种药物组合物，其包含权利要求1-76中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
78.一种对眼角膜施加治疗的方法，包括：
向有需要的对象的角膜施用如权利要求1-76所述的化合物或如权利要求77所述的药物组合物；和
对角膜施加电磁辐射，从而在角膜中产生交联。
79.如权利要求78所述的方法，其中，所述方法用于治疗一种或多种角膜扩张性病症。
80.如权利要求79所述的方法，其中，所述一种或多种角膜扩张性病症选自下组：圆锥角膜、角膜球、透明边缘变性、术后扩张和特林边缘变性。
81.如权利要求80所述的方法，其中，所述角膜扩张性病症是圆锥角膜(例如，进行性圆锥角膜)。
82.如权利要求80所述的方法，其中，所述角膜扩张性病症是术后扩张(例如，LASIK术后扩张)。
83.如权利要求78所述的方法，其中，所述方法用于治疗选自下组的视力状况：近视、远视、散光、不规则散光和老视。
84.如权利要求78-83中任一项所述的方法，其中，所述化合物或组合物直接施用于角膜(即，不去除角膜上皮)。
85.如权利要求78-84中任一项所述的方法，其中，电磁辐射包括紫外光(例如，UV-A光)。
86.如权利要求78-84中任一项所述的方法，其中，电磁辐射是激光辐射。
87.如权利要求85-86所述的方法，其中，辐射持续时间为1至60分钟。
88.如权利要求85-86所述的方法，其中，辐射的波长在350至550nm之间(例如，360-370nm)。
89.如权利要求85-88中任一项所述的方法，其中，电磁辐射的辐照度为0.1至100mW/cm2。
90.如权利要求78-89中任一项所述的方法，其还包括向角膜施用额外的交联剂。
91.如权利要求90所述的方法，其中，所述额外的交联剂选自下组：核黄素、2，3-丁二酮、叶酸、喹喔啉、喹啉、地布卡因、甲氨蝶呤、甲萘醌和维替泊芬；以及它们的衍生物。
92.如权利要求88-91中任一项所述的方法，其还包括向对象的角膜施用一种或多种不同于交联剂的添加剂。
93.如权利要求92所述的方法，其中，所述添加剂选自下组：铁、铜、锰、铬、钒、铝、钴、汞、镉、镍、砷、2，3-丁二酮和叶酸。
94.如权利要求88-93中任一项所述的方法，其还包括向对象施用针对炎症、白内障或晶状体病症的额外眼科治疗。
95.如权利要求88-94中任一项所述的方法，其还包括向眼睛施加选定浓度的氧气，其中所述选定浓度大于大气中的氧气浓度。
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