CN112552333A - 二-(3,5-二(噻吩-2-羧酸丙酯)苯甲氧基)轴向取代硅酞菁配合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于二‑(3,5‑二(噻吩‑2‑羧酸丙酯)苯甲氧基)轴向取代硅酞菁的制备方法。该方法包括将2‑羧基噻吩和1,3‑二溴丙烷与丙酮和无水K2CO3混合中制备噻吩‑2‑羧酸‑3‑溴丙酯；将噻吩‑2‑羧酸‑3‑溴丙酯、3,5‑二羟基苯甲醇和18‑冠醚‑6加入到无水K2CO3和丙酮中制备3,5‑二‑(噻吩‑2‑羧酸丙酯)苯甲醇；将3,5‑二‑(噻吩‑2‑羧酸丙酯)苯甲醇和二氯硅(Ⅳ)酞菁加入到无水K2CO3和甲苯中制备二‑(3,5‑二(噻吩‑2‑羧酸丙酯)苯甲氧基)取代硅酞菁。本发明将噻吩引入到酞菁轴向位置，可以提高酞菁配合物的选择性，提高光敏剂的光敏活性和选择性。
Description
技术领域
本发明属于配合物领域，尤其属于二-(3,5-二(噻吩-2-羧酸丙酯)苯甲氧基)轴向取代硅酞菁的制备方法，该配合物作为光敏剂应用于光动力杀菌、抗感染。
背景技术
光动力疗法(PDT)是利用光激发富集癌细胞内部的光敏剂分子(Photosensitizer,PS)产生活性氧，特别是单线态氧，从而引起细胞损伤以及随后细胞的凋亡。光动力治疗的关键是光敏剂。金属酞菁配合物由于结构稳定且易于修饰、最大吸收波长在600-800nm范围内、易于穿透组织和细胞、单线态氧量子产率高等优点，是一类很有应用前景的第二代光敏剂。然而，由于酞菁分子之间存在强的π-π相互作用和疏水作用，容易聚集，而且靶向能力有限。因此，设计合成性能优良的光敏剂成为研究热点。
噻吩因其稳定性好和结构多样性而引起人们的关注。针对酞菁分子易聚集和溶解度差等的问题，考虑在酞菁轴向位置引入稳定性好和结构多样性的噻吩基团，一方面引入芳基苄醚数值结构，赋予酞菁较大的空间位阻，阻止酞菁聚集体的形成并且提高其溶解度，另一方面将具有靶向功能的噻吩基团引入酞菁，有利于提高酞菁的选择性和光动力治疗效果。目前国内外还没有有关二-(3,5-二(噻吩-2-羧酸丙酯)苯甲氧基)轴向取代硅酞菁的报道。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种二-(3,5-二(噻吩-2-羧酸丙酯)苯甲氧基)轴向取代硅酞菁制备方法。
本发明的另一目的还提出一种二-(3,5-二(噻吩-2-羧酸丙酯)苯甲氧基)轴向取代硅酞菁作为光动力疗法光敏剂的应用。
本发明的目的是这样实现的：
本发明所述的二-(3,5-二(噻吩-2-羧酸丙酯)苯甲氧基)轴向取代硅酞菁：是将噻吩基团引入酞菁轴向位置，合成噻吩轴向硅酞菁配合物。一方面，芳基苄酯基的空间位阻可以在一定程度上抑制酞菁聚集体的形成，另一方面，噻吩可以提高酞菁光敏剂的选择性，使得芳基噻吩轴向取代硅酞菁配合物成为一类有应用潜力的光动力治疗光敏剂。
1)本发明所述的一种芳基噻吩轴向取代硅酞菁噻吩/羧酸丙酯苯甲氧基配合物，其化学式为：二-(3,5-二(噻吩-2-羧酸丙酯)苯甲氧基)取代硅酞菁，结构式为：
2)本发明所述的方法，包括如下步骤：
(1)将2-羧基噻吩和1,3-二溴丙烷加入到丙酮和无水K2CO3混合溶液中80℃条件下搅拌混合，并回流6～48h制备得到前驱体噻吩-2-羧酸-3-溴丙酯(简称为M1)；
所述的2-羧基噻吩、1,3-二溴丙烷的混合，其混合摩尔比量比为1:1；
(2)将前驱体噻吩-2-羧酸-3-溴丙酯、3,5-二羟基苯甲醇和18-冠醚-6加入到无水K2CO3和丙酮的混合溶液中，80℃条件下搅拌混合，并回流6～48h制备得到前驱体3,5-二-(噻吩-2-羧酸丙酯)苯甲醇(简称为M2)；
所述的前驱体噻吩-2-羧酸-3-溴丙酯、3,5-二羟基苯甲醇与18-冠醚-6混合，其混合摩尔比量比为1:1:0.1～0.2；
(3)将前驱体3,5-二-(噻吩-2-羧酸丙酯)苯甲醇和二氯硅(Ⅳ)酞菁加入到无水K2CO3和甲苯溶液混合溶液中，在140℃条件下搅拌混合，并回流6～48h制备得到二-(3,5-二(噻吩-2-羧酸丙酯)苯甲氧基)取代硅酞菁(简称为M2SiPc)。
上述步骤中所述的加入前驱体3,5-二-(噻吩-2-羧酸丙酯)苯甲醇、二氯硅(Ⅳ)酞菁，其加入量的摩尔比为1.0～6.0：1；
步骤(2)中所述的噻吩-2-羧酸-3-溴丙酯，通过以下方式得到：
将2-羧基噻吩和1,3-二溴丙烷按照2～5：2的摩尔比加入到丙酮和无水K2CO3的混合溶液中，搅拌回流反应4h，反应结束后，室温过滤，滤液减压旋蒸除去丙酮，之后用二氯甲烷萃取，水洗有机层3次，收集有机层，无水硫酸镁干燥，减压旋蒸除去二氯甲烷，收集粗产物，粗产物以硅胶柱为固定相，用体积比为1∶1的二氯甲烷/己烷为洗脱剂进行分离纯化获得的。
步骤(3)中所述的3,5-二-(噻吩-2-羧酸丙酯)苯甲醇，通过以下方式得到：
将噻吩-2-羧酸-3-溴丙酯、3,5-二羟基苯甲醇按照2～4：2的摩尔比加入到18-冠醚-6丙酮和无水K2CO3的混合溶液中，搅拌回流反应5h，反应结束后，混合物冷却至室温，过滤后滤液旋蒸除去丙酮，收集粗产物，粗产物以硅胶柱为固定相，用体积比为1∶2.5的丙酮/石油醚为洗脱剂进行分离纯化一次，再用体积比为1∶3的乙酸乙酯/己烷为洗脱剂进行分离纯化一次获得的。
步骤(3)中所述的二氯硅(Ⅳ)酞菁，通过以下方式得到：
将1,3-二亚氨基异吲哚啉、四氯化硅和喹啉在200～240℃下，按照1～2：1的摩尔比搅拌回流反应4h，然后降温至70～90℃时，将其倾入甲醇中，趁热过滤，滤渣分别用甲苯、喹啉、甲醇以及丙酮依次洗涤后，干燥后得到。
本发明的有益效果：
1、本发明制备的二-(3,5-二(噻吩-2-羧酸丙酯)苯甲氧基)轴向取代硅酞菁，是在金属酞菁配合物轴向位置引入体积较大的分子，有望抑制聚集体形成，同时提高光敏剂的光敏活性和选择性。
2、与以前专利文献中的羧基、氟代功能基或三苯胺为端基酞菁相比较，本发明合成的新型芳基噻吩轴向取代硅酞菁，不仅可以利用芳基噻吩结构的空间位阻，在一定程度上抑制酞菁聚集体的形成，同时将噻吩引入到酞菁轴向位置，可以提高酞菁配合物的选择性，使芳基噻吩轴向取代硅酞菁配合物成为一类具有应用潜力的光敏剂。
附图说明
图1为本发明实施例1制备得到的二-(3,5-二(噻吩-2-羧酸丙酯)苯甲氧基)轴向取代硅酞菁(CBT-SiPc)的平板抗菌对照组展示图；
图2为本发明实施例1制备得到的二-(3,5-二(噻吩-2-羧酸丙酯)苯甲氧基)轴向取代硅酞菁(CBT-SiPc)的抗菌菌落计数对照组柱状图。
具体实施方式
下面结合附图以实施例方式对本发明进行详细说明：
图1中，对照组1为加入CBT-SiPc但没有光照，检测CBT-SiPc暗毒性；对照组2为没加CBT-SiPc但有光照，检测激光对细菌的杀伤；实验组为有CBT-SiPc和光照，评估CBT-SiPc光动力杀菌能力。
图2为二-(3,5-二(噻吩-2-羧酸丙酯)苯甲氧基)轴向取代硅酞菁(CBT-SiPc)的抗菌菌落计数柱状图。对照组1为加入CBT-SiPc但没有光照，检测CBT-SiPc暗毒性；对照组2为没加CBT-SiPc但有光照，检测激光对细菌的杀伤；实验组为有CBT-SiPc和光照，评估CBT-SiPc光动力杀菌能力。
实施例1
二-(3,5-二(噻吩-2-羧酸丙酯)苯甲氧基)轴向取代硅酞菁的制备
1)二氯硅酞菁(本实施例简称为SiPcCl2)的合成
在三颈烧瓶中分别加入1,3-二亚胺基异吲哚啉(7.28g,50.15mmol)、四氯化硅(8.3mL)和喹啉(83mL)，220℃时搅拌回流30min，冷却至室温，将其倾入500mL甲醇溶液，搅拌静置大约1h后，过滤，滤渣用丙酮、甲醇、二氯甲烷、甲醇等溶剂洗涤各35mL洗涤，干燥后得紫红色固体3.6759g，产率为48.62％。
2)噻吩-2-羧酸-3-溴丙酯(本实施例简称为M1)的合成
三颈圆底烧瓶(100mL)中依次加入2-羧基噻吩(0.256g,2mmol)、1,3-二溴丙烷(0.424g,2.1mmol)、无水碳酸钾(0.346g,2.5mmol)和丙酮(40mL)，在氮气气氛下，80℃剧烈搅拌回流48h，TLC跟踪反应。反应结束后冷却至室温，过滤，滤液减压旋蒸除去溶剂，用二氯甲烷重新溶解，水洗有机层数次，收集有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后滤液减压旋蒸除去溶剂，粗产物用硅胶柱以己烷/二氯甲烷(V:V＝1:1)为洗脱剂分离纯化两次，得到姜绿色液态产物0.199g,产率：40％。合成表征：IR(KBr/cm-1):3103,2956,1704,1514,1426,748,574.1H NMR(DMSO-d6,400MHz,δ/ppm):7.81(m,1H；H3),7.57(m,1H；H1),7.11(m,1H；H2),4.46～4.43(t,2H；H4),3.55～3.52(t,2H；H6),2.32～2.29(m,2H；H5)。ESI-MS：m/z＝274[M+Na+2]+。
3)3,5-二-(噻吩-2-羧酸丙酯)苯甲醇(本实施例简称为M2)的合成
将噻吩-2-羧酸-3-溴丙酯(0.996g,4.0mmol)、3,5-二羟基苯甲醇(0.294g,2.1mmol)、18-冠醚-6(0.106g,0.4mmol)、无水碳酸钾(0.829g,6.0mmol)和丙酮(50mL)依次加入100mL圆底烧瓶中，在氮气气氛下80℃剧烈搅拌回流48h。反应结束后，冷却至室温，过滤后滤液减压旋蒸除去溶剂，粗产物用硅胶柱以丙酮/石油醚(V:V＝1:2.5)为洗脱剂分离纯化得结晶状粗产物，取适量丙酮溶解粗产物，再以乙酸乙酯/己烷(V:V＝1:3)为洗脱剂分离提纯得白色毛绒状产物3,5-二-(噻吩-2-羧酸丙酯)苯甲醇0.597g，产率：62.7％。IR(KBr/cm-1):3440,2955,1714,1409,1274,1159,739.1H NMR(DMSO-d6,400MHz,δ/ppm):7.80(m,2H；H8),7.57～7.56(m,2H；H10),7.11(m,2H；H9),6.54(d,J＝8Hz,2H；H3),6.40(t,1H；H4),4.63(s,2H；H2),4.50(t,4H；H7),4.12～4.09(t,4H；H5),2.26～2.20(m,4H；H6),1.87(s,1H；H1).ESI-MS:m/z＝477[M]+。
4)二-(3,5-二(噻吩-2-羧酸丙酯)苯甲氧基)轴向取代硅酞菁(本实施例简称为M2SiPc)的合成
向100mL的圆底烧瓶中依次加入3,5-二-(噻吩-2-羧酸丙酯)苯甲醇(0.340g,0.714mmol)、二氯硅酞菁(1.55g,0.253mmol)、无水碳酸钾(0.070g,0.506mmol)和甲苯(40mL)，140℃搅拌回流48h。反应结束后，冷却至室温，过滤后滤液减压旋蒸除去溶剂，粗产物用硅胶柱以乙酸乙酯/己烷(V:V＝1:2)为洗脱剂纯化2次，干燥后得到终产物蓝绿色粉末二-(3,5-二(噻吩-2-羧酸丙酯)苯甲氧基)轴向取代硅酞菁0.503g。
本实施例制备的二-(3,5-二(噻吩-2-羧酸丙酯)苯甲氧基)取代硅酞菁，其化学结构式为：
本实施例制备的二-(3,5-二(噻吩-2-羧酸丙酯)苯甲氧基)取代硅酞菁，其产率为75％。
本实施例制备的二-(3,5-二(噻吩-2-羧酸丙酯)苯甲氧基)取代硅酞菁，IR(KBr/cm-1)：2925,1699,1416,1581,1341,1269,1164,734.1H NMR(DMSO-d6,400MHz,δ/ppm):9.54(m,8H；H2),8.42(m,8H；H1),7.92～7.79(m,4H；H9),7.77～7.72(m,4H；H11),7.17(m,4H；H10),6.55～6.28(m,4H；H4),5.39～5.18(t,2H；H5),4.35～4.32(m,4H；H3),4.01～3.92(t,8H；H6),4.09(m,8H；H8),2.07～1.95(m,8H；H7).ESI-MS:m/z＝1514[M+Na]+。
实施例2
二-(3,5-二(噻吩-2-羧酸丙酯)苯甲氧基)轴向取代硅酞菁的制备
具体步骤同实施例1：
步骤2)中，2-羧基噻吩改成(0.512g，4mmol)，1,3-二溴丙烷改成(0.828g,4.2mmol),反应温度改成90℃。其他反应条件相同，得到白色产物0.105g，产率21.2％。
过程3)中，将噻吩-2-羧酸-3-溴丙酯改为(1.992g,8.0mmol)、3,5-二羟基苯甲醇改为(0.588g,4.2mmol)，反应温度改成90℃。其他反应条件相同，得白色毛绒状产物0.418g，产率：43.9％。
过程4)中，将3,5-二-(噻吩-2-羧酸丙酯)苯甲醇改为(0.680g,1.428mmol)、二氯硅酞菁(1.55g,0.253mmol)。反应温度改成150℃，其他反应条件相同，得终产物绿色固体的二-(3,5-二(噻吩-2-羧酸丙酯)苯甲氧基)轴向取代硅酞菁0.3g。
实施例3
二-(3,5-二(噻吩-2-羧酸丙酯)苯甲氧基)轴向取代硅酞菁具体步骤同实施例一：
过程2)中，2-羧基噻吩改成(0.512g，4mmol)，1,3-二溴丙烷改成(1.656g,8.4mmol),反应温度改成80℃。其他反应条件相同，得到白色产物0.005g，产率15.2％。
过程3)中，将噻吩-2-羧酸-3-溴丙酯改为(0.996g,8.0mmol)、3,5-二羟基苯甲醇改为(0.588g,4.2mmol)，反应温度改成110℃。其他反应条件相同，得白色毛绒状产物0.418g，产率：43.9％。
过程4)中，将3,5-二-(噻吩-2-羧酸丙酯)苯甲醇改为(1.360g,0.714mmol)、二氯硅酞菁(1.55g,0.253mmol)。反应温度改成130℃，其他反应条件相同，得到终产物绿色固体的二-(3,5-二(噻吩-2-羧酸丙酯)苯甲氧基)轴向取代硅酞菁0.32g。
实施例4
二-(3,5-二(噻吩-2-羧酸丙酯)苯甲氧基)轴向取代硅酞菁对大肠杆菌的光灭活效率评价
大肠杆菌接种在LB琼脂平板，放置于37℃恒温培养箱培养12-16h直至菌落长出。挑取一单菌落于LB液体培养基中过夜培养，此培养液用于光灭活效率评价。将菌液和二-(3,5-二(噻吩-2-羧酸丙酯)苯甲氧基)轴向取代硅酞菁(CBT-SiPc，5μM)混合，室温孵育10min后，经双光子激光(波长：808nm,激光功率密度3.82mW/cm2)照射4min。光灭活后的菌液进行连续十倍稀释，最后提取10μL接种于LB平板培养过夜后。进行细菌菌落计数时，取200μL菌液涂布于LB平板上，培养过夜后，进行菌落计数。每组实验重复至少三次。实验分为光动力治疗组(实验组)，空白无光照组(对照组1)和空白光照组(对照组2)。而空白无光照组为加CBT-SiPc但没有进行激光处理，检测CBT-SiPc暗毒性，空白光照组为不加CBT-SiPc但进行激光处理，检测激光对细菌的杀伤能力，实验组为加CBT-SiPc并进行激光处理，检测光动力治疗效果。
Claims (8)
1.一种二-(3,5-二(噻吩-2-羧酸丙酯)苯甲氧基)轴向取代硅酞菁配合物，其化学式为：二-(3,5-二(噻吩-2-羧酸丙酯)苯甲氧基)取代硅酞菁，结构式为：
2.一种二-(3,5-二(噻吩-2-羧酸丙酯)苯甲氧基)轴向取代硅酞菁配合物的制备方法，其特征是包括如下步骤：
(1)将2-羧基噻吩和1,3-二溴丙烷加入到丙酮和无水K2CO3混合溶液中80℃条件下搅拌混合，并回流6～48h制备得到前驱体噻吩-2-羧酸-3-溴丙酯；
(2)将前驱体噻吩-2-羧酸-3-溴丙酯、3,5-二羟基苯甲醇和18-冠醚-6加入到无水K2CO3和丙酮的混合溶液中，80℃条件下搅拌混合，并回流6～48h制备得到前驱体3,5-二-(噻吩-2-羧酸丙酯)苯甲醇；
(3)将前驱体3,5-二-(噻吩-2-羧酸丙酯)苯甲醇和二氯硅(Ⅳ)酞菁加入到无水K2CO3和甲苯溶液混合溶液中，在140℃条件下搅拌混合，并回流6～48h制备得到二-(3,5-二(噻吩-2-羧酸丙酯)苯甲氧基)取代硅酞。
3.根据权利要求2所述的一种二-(3,5-二(噻吩-2-羧酸丙酯)苯甲氧基)轴向取代硅酞菁配合物的制备方法，其特征是步骤(1)所述的2-羧基噻吩、1,3-二溴丙烷的混合，其混合摩尔比量比为1:1。
4.根据权利要求2所述的一种二-(3,5-二(噻吩-2-羧酸丙酯)苯甲氧基)轴向取代硅酞菁配合物的制备方法，其特征是步骤(2)所述的前驱体噻吩-2-羧酸-3-溴丙酯、3,5-二羟基苯甲醇与18-冠醚-6混合，其混合摩尔比量比为1:1:0.1～0.2。
5.根据权利要求2所述的一种二-(3,5-二(噻吩-2-羧酸丙酯)苯甲氧基)轴向取代硅酞菁配合物的制备方法，其特征是步骤(3)所述的加入前驱体3,5-二-(噻吩-2-羧酸丙酯)苯甲醇、二氯硅(Ⅳ)酞菁，其加入量的摩尔比为1.0～6.0：1。
6.根据权利要求2所述的一种二-(3,5-二(噻吩-2-羧酸丙酯)苯甲氧基)轴向取代硅酞菁配合物的制备方法，其特征是步骤(2)中所述的噻吩-2-羧酸-3-溴丙酯，通过以下方式得到：
将2-羧基噻吩和1,3-二溴丙烷按照2～5：2的摩尔比加入到丙酮和无水K2CO3的混合溶液中，搅拌回流反应4h，反应结束后，室温过滤，滤液减压旋蒸除去丙酮，之后用二氯甲烷萃取，水洗有机层3次，收集有机层，无水硫酸镁干燥，减压旋蒸除去二氯甲烷，收集粗产物，粗产物以硅胶柱为固定相，用体积比为1∶1的二氯甲烷/己烷为洗脱剂进行分离纯化获得的。
7.根据权利要求2所述的一种二-(3,5-二(噻吩-2-羧酸丙酯)苯甲氧基)轴向取代硅酞菁配合物的制备方法，其特征是步骤(3)中所述的3,5-二-(噻吩-2-羧酸丙酯)苯甲醇，通过以下方式得到：
将噻吩-2-羧酸-3-溴丙酯、3,5-二羟基苯甲醇按照2～4：2的摩尔比加入到18-冠醚-6丙酮和无水K2CO3的混合溶液中，搅拌回流反应5h，反应结束后，混合物冷却至室温，过滤后滤液旋蒸除去丙酮，收集粗产物，粗产物以硅胶柱为固定相，用体积比为1∶2.5的丙酮/石油醚为洗脱剂进行分离纯化一次，再用体积比为1∶3的乙酸乙酯/己烷为洗脱剂进行分离纯化一次获得的。
8.根据权利要求2所述的一种二-(3,5-二(噻吩-2-羧酸丙酯)苯甲氧基)轴向取代硅酞菁配合物的制备方法，其特征是步骤(3)中所述的步骤(3)中所述的二氯硅(Ⅳ)酞菁，通过以下方式得到：
将1,3-二亚氨基异吲哚啉、四氯化硅和喹啉在200～240℃下，按照1～2：1的摩尔比搅拌回流反应4h，然后降温至70～90℃时，将其倾入甲醇中，趁热过滤，滤渣分别用甲苯、喹啉、甲醇以及丙酮依次洗涤后，干燥后得到。
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Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| KUIZHI CHEN: "Thiophenic silicon phthalocyanines: synthesis, characterization, and photophysical properties", 《NEW J. CHEM.》 * |
| 刘宪峰: "酞菁类光电材料的合成研究", 《中国优秀博硕士学位论文全文数据库（硕士） 工程科技I辑》 * |
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