CN104926793A - 一种治疗肿瘤的化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种治疗肿瘤的化合物及其用途，提供了式Ⅰ所示化合物或其药学上可接受的盐。本发明提供的化合物药峰浓度高、药物吸收度高、消除半衰期长，可以提高临床使用的药效，降低给药频次。本发明制备的化合物或其药学上可接受的盐，可以作为PARP抑制剂类药物，具有一定的抗肿瘤活性，尤其对三阴、原发性或转移性的乳腺癌、结肠癌、子宫癌、胰腺癌、肺癌、胃癌、血癌、黑色素瘤、实体瘤或颅内肿瘤具有良好的治疗活性，为临床用药提供了新的选择。

Description

一种治疗肿瘤的化合物及其用途
技术领域
本发明涉及一种治疗肿瘤的化合物及其用途。
背景技术
聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶(PARP，poly ADP-ribose polymerase)是当今治疗癌症的新型靶点，该酶的作用是催化ADP-核糖从烟酰胺腺嘌呤二核苷酸转移到各种受体蛋白，并且能通过碱基切除修复方式对单股DNA进行修复。在肿瘤细胞中，当PARP活性受抑制时，DNA损伤修复容易出错，随着DNA损伤增多，肿瘤细胞就会死亡，从而达到治疗肿瘤的目的。目前的研究表明(韩炜等，PARP抑制剂用于肿瘤治疗的研究进展，中国新药杂志，2011，20(12)，1086-1091)，PARP抑制剂不仅是放化疗的增敏剂，而且在BRCA1和BRCA2基因突变的乳腺癌中可单独使用，选择性杀死DNA修复缺陷的癌细胞。
Veliparib是一种新型高选择抑制PARP的苯并咪唑类化合物，体内外实验表明本品具有显著的抑制PARP活性的作用。在治疗转移性乳腺癌、结肠癌、转移性黑色素瘤和脑肿瘤方面已取得显著的效果。目前，对于Veliparib的研究主要集中在其自身上，如制备工艺研究(例如，吕天翔等，PARP抑制剂veliparib的合成工艺改进，中国药物化学杂志，2013，23(6)，476-479)和临床用药研究(例如，WO2013173428A1；Kim A.Reiss等，A Phase I Study
of Veliparib(ABT-888)in Combination with Low-Dose Fractionated WholeAbdominal Radiation Therapy in Patients with Advanced Solid Malignancies andPeritoneal Carcinomatosis，Clinical Cancer Research，21(1)，68-76)。
但是，对于Veliparib类似物的研究还缺乏探索。因此，在Veliparib的结构基础上，研发一种能够有效治疗癌症的新药，显得尤为重要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗肿瘤的化合物及其用途。
本发明提供了如下所示的化合物或其药学上可接受的盐：
R1-R10分别独立选自H、氘、C1-C4烷基、部分氘代或者全氘代的C1-C4烷基或C3-C6环烷基。
进一步优选地，R1-R10分别独立选自H、氘、C1-C4烷基、部分氘代或者全氘代的C1-C4烷基。
进一步优选地，所述C1-C4烷基选自甲基、乙基。
进一步优选地，R1-R10中至少一个是氘或是氘代的烷基。
进一步优选地，R1-R3中至少一个是氘。
进一步优选地：R4是甲基或氘代的甲基。
进一步优选地R5-R8中至少一个是氘。
进一步优选地R9、R10中至少一个是氘。
进一步优选地R1、R2和R3全部为氘，或全部为H，或任意两个为氘、另一个为H；
同时R4为甲基或氘代的甲基；
同时R5、R6、R，7和R8全部为氘或全部为H；
同时R9和R10全部为氘或全部为H。
进一步优选地所述化合物为如下化合物之一：
本发明还提供了一种制备上述化合物或其药学上可接受盐的方法，包括以下步骤：
将氘代或未氘代的2，3-二氨基苯甲酰胺(式Ⅱ)和氘代或未氘代的R-1-叔丁氧羰基-2-甲基脯氨酸(式Ⅲ)溶于溶剂，加入缩合剂和碱；检测至反应结束，减压浓缩；将粗品溶于醋酸中，加热监测至反应结束，减压浓缩；粗品用色谱柱分离纯化，得到氘代veliparib(式Ⅰ)。
本发明还提供了另一种制备上述化合物或其药学上可接受盐的方法，包括以下步骤：
(1)以式Ⅳ和式Ⅴ化合物为原料，加入缩合剂、碱、溶剂，得到式Ⅵ化合物；
(2)将式Ⅵ化合物溶于溶剂，加入去氯甲酸苄酯试剂得式Ⅰ化合物；
其中，所述式Ⅳ和式Ⅴ化合物中，R1-R10中至少一个是氘或是氘代的烷基。
更具体的步骤如下：
(1)以式Ⅳ和式Ⅴ化合物为原料，HATU为缩合剂，DIPEA为碱，N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，于室温下进行缩合反应；所述式Ⅳ化合物、式Ⅴ化合物、HATU、DIPEA的摩尔比为1：1.2：1.5：(2-4)；
(2)反应结束后，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机层后再依次用水、氢氧化钠、盐酸洗涤，干燥，浓缩，加入醋酸，反应完毕后，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机层后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥，浓缩，柱层析得式Ⅵ化合物；
(3)将式Ⅵ化合物溶于二氯甲烷，冰浴下滴加三溴化硼，式Ⅵ化合物与三溴化硼的摩尔比为1:(2-2.3)，反应2-3小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，分液，二氯甲烷萃取，合并有机层后再干燥，浓缩，反相柱纯化后得式Ⅰ化合物；
其中，所述式Ⅳ和式Ⅴ化合物中，R1-R10中至少一个是氘或是氘代的烷基。
进一步优选地，所述式Ⅳ化合物与N，N-二甲基甲酰胺的比例为1：(1.38-1.74)mmol/mL。
进一步优选地，所述步骤(2)的反应温度为110℃，反应时间为1小时。
本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐在制备抗癌药物中的用途。
进一步优选地，所述药物是PARP抑制剂类药物。
进一步优选地，所述药物是治疗原发的乳腺癌、结肠癌、子宫癌、胰腺癌、肺癌、胃癌、血癌、黑色素瘤、实体瘤或颅内肿瘤的药物。
进一步优选地，所述药物是治疗转移性的乳腺癌、结肠癌、黑色素瘤或颅内肿瘤的药物。
进一步优选地，所述药物是治疗三阴乳腺癌的药物。
本发明还提供了一种药物组合物，它是包含有效剂量的上述化合物或其药学上可接受的盐的制剂。
以下是对本发明中常见缩写的说明：
CbzCl：氯甲酸苄酯；
HOAc：乙酸；
EA：乙酸乙酯：；
HATU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸酯(CAS148893-10-1)
DMF：N，N-二甲基甲酰胺；
DIPEA：N，N-二异丙基乙胺；
MeOH：甲醇；
TEMPO：2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物；
Cbz：Carbobenzyloxy苄氧羰基；
Boc：t-Butyloxy carbonyl叔丁基氧羰基；
DCM：二氯甲烷。
术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
术语“盐”和“可药用的盐”是将化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
试验结果表明，本发明提供的化合物表现出了优异的药代动力学特性，药峰浓度高、药物吸收度高、消除半衰期长，显著优于Veliparib，可以提高临床使用的药效，降低给药频次；此外，还对PARP激酶具有良好的抑制作用。
因此，本发明制备的化合物或其药学上可接受的盐，可以作为PARP抑制剂，具有一定的抗肿瘤活性，尤其对三阴、原发性或转移性的乳腺癌、结肠癌、子宫癌、胰腺癌、肺癌、胃癌、血癌、黑色素瘤、实体瘤或颅内肿瘤具有良好的治疗活性，为临床用药提供了新的选择。
具体实施方式
本发明所用的原料如下：
实施例1本发明的化合物的制备方法一
将氘代或取代的2，3-二氨基苯甲酰胺或(10mmol)和氘代或取代的R-1-叔丁氧羰基-2-甲基脯氨酸.(10mmol)溶于50mL二氯甲烷，加入二环己基碳二亚胺(12mmol)，羟基苯并三唑(12mmol)，三乙胺(13mmol)。室温搅拌12小时后，过滤掉反应产生的沉淀。母液用5％稀盐酸洗涤，分离出有机相，减压浓缩。将粗品溶于10mL醋酸中，加热至70℃，TLC监测反应结束，减压浓缩。将粗品溶于10mL四氢呋喃中，加入6M盐酸，室温搅拌至反应结束。加入乙酸乙酯，用10％的Na2CO3中和，分离出有机相，减压浓缩。粗品用色谱柱分离纯化，得到氘代veliparib。
D0002: 1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ(ppm)7.88(1H，dd，J1＝8Hz，J2＝2.8Hz)，7.67(1H，dd，J1＝8Hz，J2＝2.8Hz)，7.29(1H，t，J＝8Hz)，2.55(1H，m)，1.94(2H，m)，1.8(1H，m)，1.64(3H，s)；质谱：247.2(M+H+)。
D3000: 1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ(ppm)3.10(2H，m)，2.55(1H，m)，1.94(2H，m)，1.80(1H，m)。1.64(3H，s)；质谱：248.2(M+H+)。
D3002: 1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ(ppm)2.55(1H，m)，1.94(2H，m)，1.80(1H，m)。1.64(3H，s)，质谱：250.1(M+H+)。
D3342:质谱：257.2(M+H+)。
以下实施例2-7为本发明化合物的制备方法二。
实施例2用于制备本发明化合物的中间体的制备
1、(R)-1-(苄氧羰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酸(化合物2)的合成
向100mL单口瓶中加入(R)-2-甲基-2-吡咯烷甲酸盐酸盐(化合物1)(4g，24mmol)，碳酸钠(10.2g，96mmol)，四氢呋喃(40mL)和水(40mL)，搅拌下加入氯甲酸苄酯(CbzCl)(6.2g，36mmol)，该混合物室温过夜，分液，用乙酸乙酯萃取(3×30mL)，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂，用硅胶柱纯化后得到白色固体化合物2(3.5g，收率56％)，质谱：264.1(M+H+)。
2、2-胺基-3-硝基苯甲酰胺(化合物4)的合成
向500mL的单口瓶中加入2-胺基-3-硝基苯甲酸(化合物3)(9g，50mmol)和四氢呋喃(70mL)，搅拌下滴加二氯亚砜(SOCl2)(9g，75mmol)，滴加完毕后加热到50℃过夜，然后滴加入氨水水溶液(aq.NH3)(67g)，该混合物在50℃保温2个小时，加入H2O(71mL)，再保温2个小时，冷却至室温过夜，过滤产品，用大量的水洗涤，最后用少量异丙醇洗涤，干燥后得粗品化合物4(5g，收率56％)，质谱：182.1(M+H+)。
3、2，3-二胺基苯甲酰胺二盐酸盐(化合物5)的合成
向500mL的反应瓶中加入化合物4(5.4g，30mmol)和乙酸乙酯(EA)(300mL)，在氮气保护下加入钯碳(Pd/C)(1g，10％w/w)后，在氢气环境下常温反应过夜，反应完毕后过滤掉钯碳，通入氯化氢气体(HCl gas)，得到大量的固体，过滤，得到浅红棕色粗品化合物5(5g，收率75％)，质谱：152.2(M+H+)。
4、2-[(2R)-1-(苄氧羰基)-2-吡咯烷基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺(化合物6)的合成
向25mL的反应瓶中加入化合物5(600mg，2.7mmol)，化合物2(836mg，3.2mmol)，HATU(CAS 148893-10-1)(1.5g，4mmol)，DIPEA(N，N-二异丙基乙胺)(1.37g，10.6mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(4mL)。该反应液在室温下搅拌至反应结束。加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机层，用水(20mL)反洗一次，用5％的氢氧化钠水溶液(10mL)洗涤一次后，再用1N盐酸水溶液(20mL)洗涤一次，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩后，剩余物加入冰醋酸(4mL)，加热到110℃回流1个小时，反应完毕后加入水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机层，用饱和的碳酸氢钠水溶液(30mL)反洗一次，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂，用硅胶过柱纯化得到化合物6(220mg，收率20％)，质谱：378.2(M+H+)。
实施例3 2-[(2R)-2-甲基-5，5-二氘代-2-吡咯烷基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺(化合物D0002)的合成
1、(2R)-2-甲基-2-吡咯烷-甲酸甲酯(化合物11)的合成
向100mL单口瓶中加入(2R)-2-甲基-2-四氢吡咯甲酸盐酸盐(化合物1)(5g，30mmol)和甲醇(50mL)，在冰浴下，滴加二氯亚砜(5.4g，45mmol)，滴加完毕后恢复的到室温过夜，旋出溶剂，把剩余物溶解在二氯甲烷(50mL)中，用少量碳酸氢钠水溶液洗至中性，分液，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂，得到化合物11(4.1g，收率95％)。质谱：144.2(M+H+)。
2、(2R)-1-叔丁氧羰基-2-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯(化合物12)的合成
向100mL的单口瓶中加入(2R)-2-甲基-2-四氢吡咯甲酸甲酯(化合物2)(4.1g，28mmol)和二氯甲烷(50mL)，搅拌溶解，向该溶液中加入二碳酸二叔丁酯(7.5g，34mmol)，搅拌过夜，反应完成后用少量柠檬酸洗涤，分液，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩溶液，得到化合物12(6.1g，收率88％)。质谱：244.2(M+H+)。
3、(2R)-1-叔丁氧羰基-2-甲基-5-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯(化合物13)的合成
向100mL反应瓶中加入化合物12(4.1g，17mmol)和乙腈(40mL)，搅拌溶解后向反应体系中加入高碘酸钠(14.5，68mmol)的水(40mL)溶液，有固体析出，加入三水合三氯化钌(400mg)，该混合物室温搅拌过夜后，加入异丙醇(10mL)，过滤，用乙酸乙酯萃取(3×40mL)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂后用硅胶柱纯化得到化合物13(3.2g，收率74％)。质谱：258.2(M+H+)。
4、(2R)-2-甲基-5-氧代吡咯烷-2-甲酸甲酯(化合物14)的合成
向100mL的反应瓶中加入化合物13(3.2g，12.5mmol)和二氯甲烷(30mL)，搅拌溶解后通入氯化氢气体，直至反应结束。然后慢慢加入饱和的碳酸氢钠水溶液(30mL)，分液，萃取，水层用二氯甲烷萃取(2×15mL)，有机层合并并用无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂后得到化合物14(1.6g，84％收率)。质谱：158.2(M+H+)。
5、[(2R)-2-甲基-5，5-二氘代-2-吡咯烷基]-2-二氘代甲醇(化合物15)的合成
向50mL的反应瓶中加入氘代氢化铝锂(1.3g，30mmol)和乙二醇二甲醚(15mL)，冰浴冷却搅拌下滴加化合物14(1.6g，10mmol)的乙二醇二甲醚溶液(5mL)，滴加完毕后，加热到60℃，直至反应完毕。冷却反应体系至0℃，滴加水(1.3mL)，15％氢氧化钠水溶液(1.3mL)和水(4mL)。用硅藻土过滤，乙酸乙酯(10mL)洗涤滤饼，分液，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂后过柱得化合物15(810mg，收率82％)。质谱：120.1(M+H+)。
6、[(2R)-1-苄氧羰基-2-甲基-5，5-二氘代-2-吡咯烷基]-2-二氘代甲醇(化合物16)的合成
向50mL的反应瓶中加入化合物15(810mg，6.8mmol)，碳酸钠(1.5g，13.6mmol)，四氢呋喃(10mL)和水(10mL)，搅拌下加入氯甲酸苄酯(1.4g，8.2mmol)，搅拌至反应完毕。加入乙酸乙酯萃取(3×5mL)，有机层合并，用无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂后用硅胶柱纯化得化合物16(1.3g，收率75％)。质谱：254.1(M+H+)。
7、(2R)-1-(苄氧羰基)-2-甲基-5，5-二氘代吡咯烷-2-甲酸(化合物17)的合成
向50mL的反应瓶中按顺序加入碳酸氢钠(1.3g，15mmol)的水溶液(10mL)，丙酮(15mL)，化合物16(1.3g，5mmol)，2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物(78mg，0.5mmol)，和溴化钠(90mg，0.5mmol。该混合物在冰浴搅拌下分批加入三氯异氰尿酸(2.3g，10mmol)，搅拌恢复至室温过夜。反应完毕后加入少量异丙醇(1mL)，旋掉有机溶剂，用乙酸乙酯萃取(3×5mL)，有机层合并用无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂后用硅胶柱过柱纯化后得到化合物17(870mg，收率64％)。质谱：266.2(M+H+)。
8、2-[(2R)-1-苄氧羰基-2-甲基-5，5-二氘代-2-吡咯烷基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺(化合物18)的合成
向25mL的反应瓶中加入化合物5(620mg，2.8mmol，化合物17(870mg，3.3mmol)，HATU(1.6g，4.2mmol)，DIPEA(1.45g，11.2mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(4mL)。该反应液在室温下搅拌至反应结束。加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机层，用水(20mL)反洗一次，用5％的氢氧化钠水溶液(10mL)洗涤一次后，再用1N盐酸水溶液(20mL)洗涤一次，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩后，剩余物加入冰醋酸(4mL)，加热到110℃回流1个小时，反应完毕后加入水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机层，用饱和的碳酸氢钠水溶液(30mL)反洗一次，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂，用硅胶过柱纯化得到化合物18(190mg，收率18％)。质谱：381.2(M+H+)。
9、2-[(2R)-2-甲基-5，5-二氘代-2-吡咯烷基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺(化合物D0002)的合成
将10mL反应瓶中加入化合物18(190mg，0.5mmol)和二氯甲烷(2mL)，搅拌溶解，冰浴下滴加三溴化硼(241mg，1mmol)，搅拌大约3个小时，慢慢加入饱和的碳酸氢钠水溶液(5mL)，分液，水层用二氯甲烷(3×5mL)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂，
反相柱纯化两次后得到化合物D0002(7mg，收率5％)。1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ(ppm)7.88(1H，dd，J1＝8Hz，J2＝2.8Hz)，7.67(1H，dd，J1＝8Hz，J2＝2.8Hz)，7.29(1H，t，J＝8Hz)，2.55(1H，m)，1.94(2H，m)，1.8(1H，m)，1.64(3H，s)；质谱：247.2(M+H+)。
实施例4 2-[(2R)-2-甲基-5，5-二氘代-2-吡咯烷基]-1H-5，6，-二氘代苯并咪唑-4-甲酰胺(化合物D2002)的合成
1、2，3-二氨基-5，6-三氘代苯甲酰胺(化合物20)的合成
向50mL的封管中加入化合物6(1.5g，6.7mmol)，碳酸氢钠(2.4g，28mmol)和重水(15mL)，再加入钯碳(150mg)，在氢气环境下100℃加热密封三天，用碱性反相柱纯化后得化合物20(920mg，收率61％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：7.61(1H，s)，6.98(1H，s)，6.90(1H，s)，6.07(2H，s)，4.06(2H，s)。质谱：154.2(M+H+)。
2、2-[(2R)-1-苄氧羰基-2-甲基-5，5-二氘代-2-吡咯烷基]-1H-5，6，-二氘代苯并咪唑-4-甲酰胺(化合物21)的合成
向25mL的反应瓶中加入化合物20(380mg，2.5mmol)，化合物17(795mg，3mmol)，HATU(1.4g，3.8mmol)，DIPEA(645mg，5mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(4mL)。该反应液在室温下搅拌至反应结束。加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机层，用水(20mL)反洗一次，用5％的氢氧化钠水溶液(10mL)洗涤一次后，再用1N盐酸水溶液(20mL)洗涤一次，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩后，剩余物加入冰醋酸(4mL)，加热到110℃回流1个小时，反应完毕后加入水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机层，用饱和的碳酸氢钠水溶液反洗一次，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂，用硅胶过柱纯化得到化合物21(137mg，收率14％)。质谱：383.2(M+H+)。
3、2-[(2R)-2-甲基-5，5-二氘代-2-吡咯烷基]-1H-5，6，-二氘代苯并咪唑-4-甲酰胺(化合物D2002)的合成
向10mL反应瓶中加入化合物21(137mg，0.3mmol)和二氯甲烷(2mL)，搅拌溶解，冰浴下滴加三溴化硼(172mg，0.7mmol)，搅拌大约3个小时，慢慢加入饱和的碳酸氢钠水溶液(5mL)，分液，水层用二氯甲烷(3×5mL)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂，反相柱纯化两次后得到化合物D2002(5mg，收率6％)。1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ(ppm)7.89(1H，s)，2.43(1H，m)，1.98(2H，m)，1.80(1H，m)，1.64(3H，s)；质谱:249.2(M+H+)。
实施例5 2-[(2R)-2-甲基-2-吡咯烷基]-1H-5，6，-二氘代苯并咪唑-4-甲酰胺(化合物D2000)的合成
1、2-[(2R)-1-苄氧羰基-2-甲基-2-吡咯烷基]-1H-5，6，-二氘代苯并咪唑-4-甲酰胺(化合物23)的合成
向25mL的反应瓶中加入化合物20(300mg，2mmol)，化合物2(631mg，2.4mmol)，HATU(1.1g，3mmol)，DIPEA(516mg，4mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(3mL)。该反应液在室温下搅拌至反应结束。加入水(15mL)，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机层，用水(15mL)反洗一次，用5％的氢氧化钠水溶液(10mL)洗涤一次后，再用1N盐酸水溶液(15mL)洗涤一次，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩后，剩余物加入冰醋酸(3mL)，加热到110℃。回流1个小时，反应完毕后加入水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机层，用饱和的碳酸氢钠水溶液反洗一次，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂，用硅胶过柱纯化得到化合物23(149mg，收率20％)。质谱:381.2(M+H+)。
2、2-[(2R)-2-甲基-2-吡咯烷基]-1H-5，6，-二氘代苯并咪唑-4-甲酰胺(化合物D2000)的合成
向10mL反应瓶中加入化合物23(149mg，0.4mmol)和二氯甲烷(2mL)，搅拌溶解，冰浴下滴加三溴化硼(200mg，0.8mmol)，搅拌大约3个小时，慢慢加入饱和的碳酸氢钠水溶液(5mL)，分液，水层用二氯甲烷(3×5mL)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂，反相柱纯化两次后得到化合物D2000(7mg，收率7％)。1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ(ppm)7.89(1H，s)，3.10(2H，m)，2.53(1H，m)，1.95(2H，m)1.80(1H，m)，1.64(3H，s)；质谱:247.2(M+H+)。
实施例6 2-[(2R)-2-甲基-5，5-二氘代-2-吡咯烷基]-1H-5，6，7，-三氘代苯并咪唑-4-甲酰胺(化合物D3002)的合成
1、2-[(2R)-1-苄氧羰基-2-甲基-5，5-二氘代-2-吡咯烷基]-1H-5，6，7，-三氘代苯并咪唑-4-甲酰胺(化合物25)的合成
向25mL的反应瓶中加入化合物8(350mg，2.3mmol)，化合物17(716mg，2.7mmol)，HATU(1.3g，3.5mmol)，DIPEA(594mg，4.6mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(4mL)。该反应液在室温下搅拌至反应结束。加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机层，用水(20mL)反洗一次，用5％的氢氧化钠水溶液(10mL)洗涤一次后，再用1N盐酸水溶液(20mL)洗涤一次，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩后，剩余物加入冰醋酸(4mL)，加热到110℃回流1个小时，反应完毕后加入水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机层，用饱和的碳酸氢钠水溶液反洗一次，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂，用硅胶过柱纯化得到化合物25(112mg，收率13％)。质谱:384.2(M+H+)。
2、2-[(2R)-2-甲基-5，5-二氘代-2-吡咯烷基]-1H-5，6，7，-三氘代苯并咪唑-4-甲酰胺(化合物D3002)的合成
向10mL反应瓶中加入化合物25(112mg，0.3mmol)和二氯甲烷(2mL)，搅拌溶解，冰浴下滴加三溴化硼(150mg，0.6mmol)，搅拌大约2个小时，慢慢加入饱和的碳酸氢钠水溶液(5mL)，分液，水层用二氯甲烷(3×5mL)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂，反相柱纯化两次后得到化合物D3002(5mg，收率7％)。1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ(ppm)2.47(1H，m)，1.95(2H，m)，1.82(1H，m)，1.64(3H，s)；质谱:250.2(M+H+)。
实施例7 2-[(2R)-2-甲基-2-吡咯烷基]-1H-5，6，7-三氘代苯并咪唑-4-甲酰胺(化合物D3000)的合成
1、2，3-二氨基-4，5，6-三氘代苯甲酰胺(化合物8)的合成
向50mL的封管中加入化合物5(1.5g，6.7mmol)和重水(15mL)，再加入钯碳(150mg)，密封后100℃加热三天，用碱性反相柱纯化后得化合物8(890mg，收率59％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：7.62(1H，s)，6.98(1H，s)，6.08(2H，s)，4.60(2H，s)；质谱：155.2(M+H+)。
2、2-[(2R)-1-苄氧羰基-2-甲基-2-吡咯烷基]-1H-5，6，7-三氘代苯并咪唑-4-甲酰胺(化合物9)以及的合成
向25mL的反应瓶中加入化合物8(450mg，2.9mmol)，化合物2(921mg，3.5mmol)，HATU(1.7g，4.4mmol)，DIPEA(749mg，5.8mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(4mL)。该反应液在室温下搅拌至反应结束。加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(3×10ml)，合并有机层，用水(20mL)反洗一次，用5％的氢氧化钠水溶液(10mL)洗涤一次后，再用1N盐酸水溶液(20mL)洗涤一次，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩后，剩余物加入冰醋酸(4mL)，加热到110℃回流1个小时，反应完毕后加入水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(3×10ml)，合并有机层，用饱和的碳酸氢钠水溶液(30mL)反洗一次，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂，用硅胶过柱纯化得到化合物9(208mg，收率19％)。质谱：382.2(M+H+)。
3、2-[(2R)-2-甲基-2-吡咯烷基]-1H-5，6，7-三氘代苯并咪唑-4-甲酰胺(化合物D3000)的合成
将10mL反应瓶中加入化合物9(208mg，0.5mmol)和二氯甲烷(2mL)，搅拌溶解，冰浴下滴加三溴化硼(261mg，1mmol)，搅拌大约3个小时，慢慢加入饱和的碳酸氢钠水溶液(5mL)，分液，水层用二氯甲烷(3×5mL)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂，反相柱纯化两次后得到化合物D3000(6mg，收率5％)。1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ(ppm)3.10(2H，m)，2.55(1H，m)，1.94(2H，m)，1.80(1H，m)。1.64(3H，s)；质谱：248.2(M+H+)。
D3300、D3302、D0302、D0300、D3342、D2300、D2302、D2342、D4000、D4002、D4300、D4302、D4342、D5000、D5002、D5300、D5302、D5342通过使用相应的氘代原料或中间体按照本实施例化合物D3000的制备方法合成，结果如下：
D3300：质谱：251.2(M+1)；1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ(ppm)3.06(2H,m),2.55(1H,m),1.90(2H,m),1.81(1H,m)；
D3302：质谱：253.3(M+1)；1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ(ppm)2.43(1H，m)，1.96(2H,m),1.80(1H,m)
D0302：质谱：250.4(M+1)；1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ(ppm)7.86(1H，dd,J1＝8Hz,J2＝2.8Hz)，7.66(1H，dd,J1＝8Hz,J2＝2.8Hz)，7.27(1H,t,J＝8Hz),2.45(1H，m)，1.98(2H,m),1.80(1H,m)
D0300：质谱：248.2(M+1)；1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ(ppm)7.87(1H，dd,J1＝8Hz,J2＝2.8Hz)，7.67(1H，dd,J1＝8Hz,J2＝2.8Hz)，7.30(1H,t,J＝8Hz),3.09(2H,m),2.55(1H,m),1.95(2H,m),1.83(1H,m)
D3342：质谱：257.2(M+1)；
D2300：质谱：250.2(M+1)；1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ(ppm)7.88(1H，s)，3.07(2H,m),2.55(1H,m),1.92(2H,m),1.81(1H,m)。1.62(3H,s)
D2302：质谱：252.2(M+1)；1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ(ppm)7.88(1H，s)，2.43(1H，m)，1.96(2H,m),1.80(1H,m)。
D2342：质谱：256.2(M+1)；1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ(ppm)7.86(1H，s)
D4000质谱：247.2(M+1)；1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ(ppm)7.30(1H,s),3.09(2H,m),2.55(1H,m),1.94(2H,m),1.81(1H,m),1.64(3H,s)
D4002质谱：249.2(M+1)；1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ(ppm)7.31(1H,s),2.45(1H,m),1.91(2H,m),1.82(1H,m),1.62(3H,s)
D4300质谱：250.1(M+1)；1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ(ppm)7.31(1H,s),3.07(2H,m),2.55(1H,m),1.94(2H,m),1.82(1H,m)
D4302质谱：252.2(M+1)；1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ(ppm)7.31(1H,s),2.46(1H,m),1.93(2H,m),1.81(1H,m)
D4342质谱：256.2(M+1)；1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ(ppm)7.33(1H,s)
D5000质谱：247.2(M+1)；1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ(ppm)7.64(1H,s),3.11(2H,m),2.55(1H,m),1.90(2H,m),1.82(1H,m),1.61(3H,s)
D5002质谱：249.2(M+1)；1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ(ppm)7.63(1H,s),2.45(1H,m),1.93(2H,m),1.80(1H,m),1.63(3H,s)
D5300质谱：250.2(M+1)；1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ(ppm)7.63(1H,s),3.10(2H,m),2.53(1H,m),1.93(2H,m),1.8(1H,m)
D5302质谱：252.2(M+1)；1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ(ppm)7.63(1H,s),2.45(1H,m),1.92(2H,m),1.83(1H,m)
D5342质谱：256.2(M+1)；1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ(ppm)7.63(1H,s)
实施例8 2-[(2R)-2-甲基-2-吡咯烷基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺(化合物7，Veliparib)的合成
将25mL反应瓶中加入化合物6(220mg，0.6mmol)和甲醇(2mL)，搅拌溶解，在氮气保护下加入钯碳(30mg，10％w/w)，在氢气的环境下反应搅拌大约2个小时，过滤掉钯碳，浓缩掉溶剂，粗品用反相柱纯化后得到固体化合物7(47mg，收率33％)。1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ(ppm)7.88(1H，dd，J1＝8Hz，J2＝2.8Hz)，7.67(1H，dd，J1＝8Hz，J2＝2.8Hz)，7.29(1H，t，J＝8Hz)，3.09(2H，m)，2.55(1H，m)，1.94(2H，m)，1.8(1H，m)。1.64(3H，s)；质谱：245.2(M+H+)。
以下通过试验例具体说明本发明的有益效果。
试验例1本发明化合物的药代动力学
SD大鼠，雄性，体重180-220g。分别灌胃给予5mg/kg各受试化合物，化合物均以5％DMSO/5％吐温80/90％的0.5％CMC-Na配制，给药体积为10mL/kg。试验前禁食12h，自由饮水。给药后2h统一进食。于给药后0.25，0.5，1.0，2.0，4.0，6.0，8.0和24h，每个时间点3只大鼠，在以上设定时间点经大鼠眼球后静脉丛取静脉血0.2mL，置EDTA-2K试管中，11000rpm离心5min，分离血浆，于–20℃冰箱中冷冻。用移液器吸出100μL血清到干净的塑料离心管中，标明化合物的名称和时间点，加入乙腈(CH3CN)稀释，并离心分离。然后用LC-MS分析药物浓度，结果见表1。血清在进行LC-MS分析前保存在-80℃。
表1本发明化合物的药代动力学结果
从表1中数据可知，与Veliparib相比，本发明化合物的药峰浓度高、药物吸收度高、消除半衰期长，可以提高临床使用的药效，降低给药频次。
试验例2：体外活性测试(PARP激酶测试)
在含有50mM Tris(pH为8.0)，1mM DTT，和4mM MgCl2的缓冲溶液中进行酶活性测定。PARP反应包含1.5μM[3H]-NAD+(1.6μCi/mmol)，200nM生物素组蛋白H1，200nM slDNA，及1nM PARP-1或4nM PARP-2酶。在加有100μL反应液的96孔板上进行SPA检测。在50μL含有PARP和DNA的2×酶液混合物中加入50μL 2×NAD+基底混合物，反应开始。加入150μL 1.5mM苯甲酰胺反应停止。170μL反应终止液转移到链霉亲和素包被的闪熔镀层上，温育1小时，用微型板块闪烁计数器计数。Ki数据由在不同浓度下受试化合物抑制率曲线确定。
表2本发明化合物的体外活性
化合物编号 PARP-1(Ki，nm) PARP-2(Ki，nm)
7(Veliparib) 5.2 2.9
D0002 4.8 2.5
D2002 4.4 2.7
D3000 7.0 4.1
D2300 7.7 3.6
D3002 6.0 3.0
D3302 4.8 2.8
D2302 4.5 3.9
从表2中数据可知，本发明化合物对PARP激酶有良好的抑制能力，其中化合物D3000优于对照药品Veliparib，提高了近40％的抑制活性。
综上所述，本发明提供的化合物药峰浓度高、药物吸收度高、消除半衰期长，可以提高临床使用的药效，降低给药频次。本发明制备的化合物或其药学上可接受的盐，可以作为PARP抑制剂，具有一定的抗肿瘤活性，尤其对三阴、原发性或转移性的乳腺癌、结肠癌、子宫癌、胰腺癌、肺癌、胃癌、血癌、黑色素瘤、实体瘤或颅内肿瘤具有良好的治疗活性，为临床用药提供了新的选择。

Claims (18)

1.如下所示的化合物或其药学上可接受的盐：
R1-R10分别独立选自H、氘、C1-C4烷基、部分氘代或者全氘代的C1-C4烷基或C3-C6环烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：R1-R10分别独立选自H、氘、C1-C4烷基、部分氘代或者全氘代的C1-C4烷基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于：所述C1-C4烷基选自甲基、乙基。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于：R1-R10中至少一个是氘或是氘代的烷基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于：R1-R3中至少一个是氘。
6.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于：R4是甲基或氘代的甲基。
7.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于：R5-R8中至少一个是氘。
8.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于：R9、R10中至少一个是氘。
9.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于：
R1、R2和R3全部为氘，或全部为H，或任意两个为氘、另一个为H；
同时R4为甲基或氘代的甲基；
同时R5、R6、R7和R8全部为氘或全部为H；
同时R9和R10全部为氘或全部为H。
10.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述化合物为如下化合物之一：
11.一种制备权利要求1～10任意一项所述化合物的方法，包括以下步骤：
将氘代或未氘代的2，3-二氨基苯甲酰胺(式Ⅱ)和氘代或未氘代的R-1-叔丁氧羰基-2-甲基脯氨酸(式Ⅲ)溶于溶剂，加入缩合剂和碱；检测至反应结束，减压浓缩；将粗品溶于醋酸中，加热监测至反应结束，减压浓缩；粗品用色谱柱分离纯化，得到氘代veliparib(式Ⅰ)。
12.一种制备权利要求1～10任意一项所述化合物的方法，包括以下步骤：
(1)以式Ⅳ和式Ⅴ化合物为原料，加入缩合剂、碱、溶剂，得到式Ⅵ化合物；
(2)将式Ⅵ化合物溶于溶剂，加入去氯甲酸苄酯试剂得式Ⅰ化合物；
其中，所述式Ⅳ和式Ⅴ化合物中，R1-R10中至少一个是氘或是氘代的烷基。
13.权利要求1～10任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐在制备抗癌药物中的用途。
14.根据权利要求13所述的用途，其特征在于：所述药物是PARP抑制剂类药物。
15.根据权利要求13或14所述的用途，其特征在于：所述药物是治疗原发的乳腺癌、结肠癌、子宫癌、胰腺癌、肺癌、胃癌、血癌、黑色素瘤、实体瘤或颅内肿瘤的药物。
16.根据权利要求13或14所述的用途，其特征在于：所述药物是治疗转移性的乳腺癌、结肠癌、黑色素瘤或颅内肿瘤的药物。
17.根据权利要求13或14所述的用途，其特征在于：所述药物是治疗三阴乳腺癌的药物。
18.一种药物组合物，其特征在于：它是包含有效剂量的权利要求1～10任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐的制剂。
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