CN107200704A - 一种维利帕尼的中间体晶体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种维利帕尼的中间体晶体及其制备方法。所述维利帕尼的中间体晶体以2θ角度表示的粉末X射线衍射谱图在6.25±0.2°、12.12±0.2°、12.44±0.2°、16.21±0.2°、16.68±0.2°、18.75±0.2°、20.18±0.2°、21.41±0.2°、24.3±0.2°、27.05±0.2°、28.1±0.2°处有特征峰。所述维利帕尼的中间体晶体的制备方法是将无定型的维利帕尼的中间体在小极性溶剂中进行结晶，本发明提供的维利帕尼的中间体晶体具有纯度高、稳定性好、易保存等优点。另外，本发明提供的维利帕尼中间体晶体的制备方法工艺简单、制备成本低廉、易于工业化生产，适于推广。
Description
技术邻域
本发明涉及化学领域，尤其涉及一种维利帕尼中间体的晶体及其制备方法。
背景技术
维利帕尼(Veliparib)由艾伯维公司2006年开发出的为苯并咪唑类结构的第3代活性高、选择性好的PARP抑制剂。主要作用于PARP-1和PARP-2。目前veliparib与全脑放疗联合应用治疗转移性脑瘤已经进入II期临床阶段，而用于治疗转移性乳腺癌、结肠癌和转移性黑色素瘤也进入III期临床阶段。据报道其与替莫唑胺联合应用于治疗乳腺癌的研究即将进入III期临床。据汤森路透预测veliparib在2019年潜在销售额为3.5亿美元。其化学结构式如式Ⅰ：
(R)-2-[(2-氨基-3-氨基甲酰基苯基)氨基甲酰基]-2-甲基吡咯烷-1-羧酸苄酯是合成维利帕尼的关键中间体，其结构式如式Ⅱ：
现有技术报道了PARP抑制剂Veliparib的制备过程，将(R)-2-甲基-1-苄氧羰基吡咯烷-2-羧酸与2，3-二氨基苯甲酰胺进行缩合，将反应液浓缩后加入乙酸乙酯，经饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤后再浓缩得维利帕尼的中间体(式Ⅱ)，将维利帕尼的中间体直接进行环合、氢化得维利帕尼。
由上可知，在制备维利帕尼过程中，维利帕尼的中间体未进行任何纯化，未反应完全的(R)-2-甲基-1-苄氧羰基吡咯烷-2-羧酸与2，3-二氨基苯甲酰胺也无法通过洗涤过程被有效的去除；另外2号位的氨基形成的异构体也不能被有效的去除，因此通过现有工艺不能得到稳定性好、纯度高的维利帕尼关键中间体。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的是提供一种稳定的、高纯度的如式Ⅱ所示的维利帕尼中间体的晶体及其制备方法，为制备高纯度、质量稳定的维利帕尼奠定基础与保证。
为实现上述发明，本发明采用的技术方案如下：
一种维利帕尼的中间体晶体，具有式Ⅱ所示的化学结构，其特征在于：所述维利帕尼的中间体晶体以2θ角度表示的粉末X射线衍射谱图在6.25±0.2°、12.12±0.2°、12.44±0.2°、16.21±0.2°、16.68±0.2°、18.75±0.2°、20.18±0.2°、21.41±0.2°、24.3±0.2°、27.05±0.2°、28.1±0.2°处有特征峰。
进一步的，所述维利帕尼的中间体晶体的粉末X射线衍射谱图类似于图1所示。
进一步的，所述维利帕尼的中间体晶体的熔点为153.9℃。
进一步的，所述维利帕尼的中间体晶体的DSC图谱类似于图2所示。
进一步的，所述维利帕尼的中间体晶体的DSC-TGA图谱类似于图3所示。
进一步的，所述维利帕尼的中间体晶体的纯度大于99.5％，没有异构体杂质。
本发明所述的维利帕尼的中间体晶体的制备方法，包括如下步骤：
将无定型的维利帕尼中间体溶于小极性溶剂中，得到粗品溶液；
将所述粗品溶液搅拌析晶1～15h；
过滤，用所述小极性溶剂洗涤滤饼；
将所述滤饼进行干燥。
进一步的，所述小极性溶剂选自正己烷、环己烷、正庚烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、甲苯、甲基叔丁基醚、异丙醚、二氯甲烷等中的一种或多种。
进一步的，所述小极性溶剂为乙酸乙酯和正庚烷中的一种或两种。
进一步的，所述小极性溶剂为乙酸乙酯和正庚烷的混合溶剂。
进一步的，将所述滤饼进行干燥的步骤包括将所述滤饼在40℃～60℃下烘干。
进一步的，所述无定型的维利帕尼的中间体纯度在90％以上。
进一步的，所述搅拌析晶的时间为2～8h,优选3～5h。
与现有技术相比，本发明所提供的维利帕尼的中间体晶体稳定性好、纯度高，为制备高纯度、质量稳定的维利帕尼原料药奠定了基础与保证；且本发明提供的维利帕尼中间体晶体的制备方法工艺简单、制备成本低廉、易于工业化生产，具有推广价值。
附图说明
图1为本发明所述的维利帕尼的中间体晶体的粉末X射线衍射谱图；
图2为本发明所述的维利帕尼的中间体晶体的DSC谱图；
图3为本发明所述的维利帕尼的中间体晶体的DSC-TGA谱图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明进一步详细的说明，但是，应当理解，这些实施例仅仅是用于更详细具体地说明只用，而不应理解为用于以任何形式限定本发明。
本发明实施例中所使用的试剂和采用的方法均是本领域的常规试剂和常规方法。本领域技术人员应当清楚，在下文中，如未特别说明，温度以摄氏度(℃)表示，操作温度在室温环境下进行，所示室温是指10℃～30℃，优选20℃～25℃；所述熔点的可允许误差在±1％；所述的收率为质量百分比。
具体实施方式
以下实施例仅用于说明本发明的具体实施方式，而非任何对本发明的限制。
实施例1：
在氮气保护下，将(R)-2-甲基-1-苄氧羰基吡咯烷-2-羧酸10g(36mmol)、CDI5.83g(12.6mmol)、吡啶(22ml)及乙腈(50ml)加入到250ml三口瓶中，然后升温至40～45℃搅拌活化2～3h，加入2，3-二氨基苯甲酰胺盐酸盐9.36g(41.78mmol)，在40～45℃下搅拌反应过夜，待反应结束后，蒸除乙腈及吡啶，加入250ml的盐酸溶液(PH＝2～4)与200ml乙酸乙酯，萃取分层，水层再用200ml的乙酸乙酯反萃两次，合并后的有机层用200ml饱和氯化钠洗涤一次后，用无水硫酸钠进行干燥，过滤后于40℃下旋蒸去除乙酸乙酯得油状物，油状物再用5倍体积量的乙酸乙酯加热溶解，在缓慢降温，逐步有晶体析出，再在室温下搅拌8h，过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，将所述滤饼在40～60℃下真空干燥得到白色的维利帕尼的中间体晶体11.60g，以(R)-2-甲基-1-苄氧羰基吡咯烷-2-羧酸计收率为77％，HPLC纯度为99.63％。LC-MS(EI)m/e397.2(M+H)，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ:1.48(3H，s)，1.92～1.94(3H，m)，2.21～2.23(1H，m)，3.51～3.56(1H，m)，3.71～3.74(1H，m)，5.02～5.19(2H，m)，6.42(2H，s)，6.47～6.49(1H，t),6.98～7.00(1H，dd),7.16(1H，s)，7.30～7.42(5H，m)，7.51～7.53(1H，dd)，7.85(1H，s)，9.13(1H，s)。
实施例2：
在氮气保护下，将(R)-2-甲基-1-苄氧羰基吡咯烷-2-羧酸30g(113.94mmol)、CDI17.50g(37.80mmol)、吡啶(65ml)及乙腈(150ml)加入到1000ml三口瓶中，然后升温至40～45℃间搅拌活化2～3h，加入2，3-二氨基苯甲酰胺盐酸盐28.10(125.34mmol)在40～45℃间搅拌反应过夜，待反应结束后，蒸除乙腈及吡啶，加入750ml的盐酸溶液(PH＝2～4)与200ml甲酸乙酯形成的混合溶液中，萃取分层，水层再用200ml*2的甲酸乙酯反萃两次，合并有机层用200ml饱和氯化钠洗涤一次，有机层用无水硫酸钠进行干燥，过滤后于40℃下旋蒸去除甲酸乙酯得油状物，油状物再用3V的甲酸乙酯加热溶解，在缓慢降温，逐步有晶体析出，再在室温下搅拌3h，过滤，在40～60度下真空干燥，得白色维利帕尼中间体35.60g，以(R)-2-甲基-1-苄氧羰基吡咯烷-2-羧酸计收率为78.80％，HPLC纯度为99.59％。LC-MS(EI)m/e397.5(M+H)。
实施例3：
在氮气保护下，将(R)-2-甲基-1-苄氧羰基吡咯烷-2-羧酸10g(36mmol)、CDI5.83g(12.6mmol)、吡啶(22ml)及乙腈(50ml)加入到250ml三口瓶中，然后升温至40～45℃间搅拌活化2～3h，加入2，3-二氨基苯甲酰胺盐酸盐(37.8mmol)在40～45℃间搅拌反应过夜，待反应结束后，蒸除乙腈及吡啶，加入250ml的盐酸溶液(PH＝2～4)与200ml甲酸异丙酯形成的混合溶液中，萃取分层，水层再用200ml*2的甲酸异丙酯反萃两次，合并有机层用200ml饱和氯化钠洗涤一次，有机层用无水硫酸钠进行干燥，过滤后于40℃下旋蒸去除甲酸异丙酯得油状物，油状物再用10V的甲酸异丙酯加热溶解，在缓慢降温，有晶体逐步析出，再在室温下搅拌15h，过滤，在40～60度下真空干燥得白色维利帕尼中间体11.2g，以(R)-2-甲基-1-苄氧羰基吡咯烷-2-羧酸计收率为78.32％，HPLC纯度为99.62％。LC-MS(EI)m/e397.1(M+H)。
实施例4：
在氮气保护下，将(R)-2-甲基-1-苄氧羰基吡咯烷-2-羧酸20g(75.96mmol)、CDI5.83g(25.20mmol)、吡啶(45ml)及乙腈(100ml)加入到250ml三口瓶中，然后升温至40～45℃搅拌活化2～3h，加入2，3-二氨基苯甲酰胺盐酸盐18.72g(83.56mmol)，在40～45℃下搅拌反应过夜，待反应结束后，蒸除乙腈及吡啶，加入500ml的盐酸溶液(PH＝2～4)与400ml乙酸乙酯，萃取分层，水层再用400ml的乙酸乙酯反萃两次，合并后的有机层用300ml饱和氯化钠洗涤一次后，用无水硫酸钠进行干燥，过滤后于40℃下旋蒸去除乙酸乙酯得油状物，油状物再用5倍体积量的乙酸乙酯溶解，在搅拌下向乙酸乙酯溶液中滴加5倍量正庚烷，随正庚烷滴加量过程晶体逐步析出，然后在室温下搅拌5h析出维利帕尼的中间体晶体，过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，将所述滤饼在40～60℃下烘料得到白色的维利帕尼的中间体晶体25.70g，以(R)-2-甲基-1-苄氧羰基吡咯烷-2-羧酸计收率为85.36％，HPLC纯度为99.50％。LC-MS(EI)m/e397.2(M+H)。
实施例5：
在氮气保护下，将(R)-2-甲基-1-苄氧羰基吡咯烷-2-羧酸10g(36mmol)、CDI5.83g(12.6mmol)、吡啶(22ml)及乙腈(50ml)加入到250ml三口瓶中，然后升温至40～45℃搅拌活化2～3h，加入2，3-二氨基苯甲酰胺盐酸盐(37.8mmol)，在40～45℃下搅拌反应过夜，待反应结束后，蒸除乙腈及吡啶，加入250ml的盐酸溶液(PH＝2～4)与200ml乙酸乙酯，萃取分层，水层再用200ml的乙酸乙酯反萃两次，合并后的有机层用200ml饱和氯化钠洗涤一次后，用无水硫酸钠进行干燥，过滤后于40℃下旋蒸去除乙酸乙酯得油状物，油状物再用5倍体积量的乙酸乙酯溶解，在搅拌下向乙酸乙酯溶液中滴加5倍量环己烷，然后在室温下搅拌2h析出维利帕尼的中间体晶体，过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，将所述滤饼在40～60℃下烘料得到白色的维利帕尼的中间体晶体12.35g，以(R)-2-甲基-1-苄氧羰基吡咯烷-2-羧酸计收率为82.02％，HPLC纯度为99.52％。LC-MS(EI)m/e397.2(M+H)。
有上述实施例可以看出，选用乙酸乙酯和正庚烷为小极性溶剂，收率较高，且收率较稳定。
本发明所述的维利帕尼的中间体晶体具有图1所示的粉末X射线衍射图谱，在衍射角度2θ值在：6.25±0.2°、12.12±0.2°、12.44±0.2°、16.21±0.2°、16.68±0.2°、18.75±0.2°、20.18±0.2°、21.41±0.2°、24.3±0.2°、27.05±0.2°、28.1±0.2°处有特征峰。
本发明所述的维利帕尼的中间体晶体具有如图2所示的DSC图谱：所述维利帕尼的中间体晶体的熔点为153.9℃。
本发明所述的维利帕尼的中间体晶体具有如图3所示的TGA图谱：在15～150℃间没有明显的失重台阶，说明该结晶体不是溶剂化合物。
最后应当说明的是：以上实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。
Claims (13)
1.一种维利帕尼的中间体晶体，其化学结构式如下：
其特征在于：所述维利帕尼的中间体晶体以2θ角度表示的粉末X射线衍射谱图在6.25±0.2°、12.12±0.2°、12.44±0.2°、16.21±0.2°、16.68±0.2°、18.75±0.2°、20.18±0.2°、21.41±0.2°、24.3±0.2°、27.05±0.2°、28.1±0.2°处有特征峰。
2.根据权利要求1所述的维利帕尼的中间体晶体，其特征在于：所述维利帕尼的中间体晶体的粉末X射线衍射谱图类似于图1所示。
3.根据权利要求1所述的维利帕尼的中间体晶体，其特征在于：所述维利帕尼的中间体晶体的熔点为153.9℃。
4.根据权利要求1所述的维利帕尼的中间体晶体，其特征在于：所述维利帕尼的中间体晶体的DSC图谱类似于图2所示。
5.根据权利要求1所述的维利帕尼的中间体晶体，其特征在于：所述维利帕尼的中间体晶体的DSC-TGA图谱类似于图3所示。
6.根据权利要求1所述的维利帕尼的中间体晶体，其特征在于：所述维利帕尼的中间体晶体的纯度大于99.5％，没有异构体杂质。
7.根据权利要求1-6任意一项所述的维利帕尼的中间体晶体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
无定型的维利帕尼的中间体溶于小极性溶剂中，得到粗品溶液；
将所述粗品溶液搅拌析晶1～15h；
过滤，用所述小极性溶剂洗涤滤饼；
将所述滤饼进行干燥。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述小极性溶剂选自正己烷、环己烷、正庚烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、甲苯、甲基叔丁基醚、异丙醚、二氯甲烷中的一种或多种。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述小极性溶剂为乙酸乙酯和正庚烷中的一种或两种。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述小极性溶剂为乙酸乙酯和正庚烷的混合溶剂。
11.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，将所述滤饼进行干燥的步骤包括将所述滤饼在40℃～60℃下烘干。
12.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述无定型的维利帕尼的中间体纯度在90％以上。
13.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述搅拌析晶的时间为3～5h。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB02 | Change of applicant information | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 201203 No. 67 Lane 11, Li Bing Road, Zhangjiang High-tech Park, Pudong New Area, Shanghai Applicant after: Luoxin Pharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. Applicant after: Shandong Luo Xin Pharmaceutical Group Plc Address before: 201203 No. 67 Lane 11, Li Bing Road, Zhangjiang High-tech Park, Pudong New Area, Shanghai Applicant before: Luo Xin Biotechnology (Shanghai) Co., Ltd. Applicant before: Shandong Luo Xin Pharmaceutical Group Plc |
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20170926 |