CN104961723A - 在2-位上被一个季碳原子取代的1h-苯并咪唑-4-甲酰胺化合物是有效的parp抑制剂 - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物抑制PARP酶，可用于治疗与PARP有关的疾病或障碍。还公开了含有式(I)化合物的药物组合物，包含式(I)化合物的治疗方法，以及包含式(I)化合物的抑制PARP酶的方法。

Description

在2-位上被一个季碳原子取代的1H-苯并咪唑-4-甲酰胺化合物是有效的PARP抑制剂
本申请是申请号为“200680011742.8”，发明名称为“在2-位上被一个季碳原子取代的1H-苯并咪唑-4-甲酰胺化合物是有效的PARP抑制剂”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及在2-位上被一个季碳原子取代的1H-苯并咪唑-4-甲酰胺化合物，它们的制备，及其作为聚ADP核糖聚合酶的抑制剂在药物制备中的应用。
背景技术
聚ADP核糖聚合酶(PARP)或聚ADP核糖合成酶(PARS)在促进DNA修复，控制RNA转录，调节细胞死亡，和控制免疫响应方面起着必不可少的作用。这些作用使PARP抑制剂成为用于多种疾病的目标。PARP抑制剂在许多疾病模型，尤其是在缺血性再灌注损伤、炎性疾病、变性疾病、防止细胞毒性化合物的有害作用，以及增强细胞毒性癌症治疗等模型中，显示有效。PARP还被指出参与逆转录病毒感染，因此其抑制剂可能在抗逆转录病毒治疗中有用。PARP抑制剂在心肌梗死、中风、其它神经创伤、器官移植以及眼、肾、肠和骨骼肌的再灌注的模型中已显示对防止缺血性再灌注损伤有效。这些抑制剂还对炎性疾病例如关节炎，痛风，炎性肠病，CNS炎症例如MS和变应性脑炎，脓毒症，脓毒性休克，出血性休克，肺纤维化和葡萄膜炎等有效。PARP抑制剂还在几种变性疾病包括糖尿病(及并发症)和帕金森病的模型中显示出有利作用。PARP抑制剂能缓解过量服用对乙酰氨基酚的肝中毒，阿霉素和铂基抗肿瘤药引起的心和肾中毒，以及硫芥造成的皮肤伤害。在各种癌症模型中，PARP抑制剂通过增加癌细胞的凋亡、限制肿瘤生长、减少转移和延长带肿瘤动物的存活期显示出增强放疗和化疗的效力。
本发明描述了下述发现：在2-位上被季碳原子取代的1H-苯并咪唑-4-甲酰胺化合物增加对PARP酶的亲合性。本发明描述了式(I)的苯并咪唑衍生物，它具有增强的亲合性并构成有效的PARP抑制剂。
发明概要
在一项实施方案中，本发明提供了式(I)化合物
或其治疗上可接受的盐，其中
R1、R2和R3独立地选自氢、烯基、烷氧基、烷氧羰基、烷基、炔基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟烷基、硝基、NRARB和(NRARB)羰基；
A是非芳族的4、5、6、7或8元环，含有1或2个氮原子，并任选地含有一个硫或氧原子，其中非芳族环可任选地被选自以下基团的1、2或3个取代基取代：烯基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷氧羰基烷基，烷基，炔基，芳基，芳基烷基，环烷基，环烷基烷基，氰基，卤代烷氧基，卤代烷基，卤素，杂环，杂环烷基，杂芳基，杂芳基烷基，烃基，羟烷基，硝基，氧基，NRCRD，(NRCRD)烷基，(NRCRD)羰基，(NRCRD)羰基烷基和(NRCRD)磺酰基；和
RA、RB、RC和RD独立地选自氢、烷基和烷基羰基。
发明详述
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物
或其治疗上可接受的盐，其中R1、R2和R3独立地选自氢、烯基、烷氧基、烷氧羰基、烷基、炔基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟烷基、硝基、NRARB和(NRARB)羰基；A选自以下基团：
R5独立地选自烯基、烷氧基、烷氧羰基、烷基、炔基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟烷基、NRCRD和(NRCRD)羰基；n是0、1、2或3；R6选自氢、烯基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟烷基、氧基、(NRCRD)烷基、(NRCRD)羰基、(NRCRD)羰基烷基和(NRCRD)磺酰基；RA和RB独立地选自氢、烷基和烷基羰基；RC和RD独立地选自氢和烷基。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其治疗上可接受的盐，其中R1、R2和R3是氢；A选自以下基团：
n是0；R6选自氢、烯基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟烷基、(NRCRD)烷基、(NRCRD)羰基、(NRCRD)羰基烷基和(NRCRD)磺酰基；RC和RD独立地选自氢和烷基。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中A选自n、R1、R2、R3、R5和R6与式(I)中定义的相同。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中A选自n是0；R1、R2和R3是氢；R6选自氢、烷基、(NRCRD)磺酰基和芳基烷基；RC和RD独立地选自氢和烷基。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中A选自n是0；R1、R2和R3是氢；R6选自环烷基和环烷基烷基。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中A选自n是0；R1、R2和R3是氢；R6是杂环。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中A选自n是0；R1、R2和R3是氢；R6是杂芳基烷基。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中A选自n、R1、R2、R3、R5和R6与式(I)中定义的相同。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中A选自n是0；R1、R2和R3是氢；R6选自氢、烷基、(NRCRD)磺酰基和芳基烷基；RC和RD独立地选自氢和烷基。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中A选自n是0；R1、R2和R3是氢；R6选自环烷基和环烷基烷基。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中A选自n是0；R1、R2和R3是氢；R6是杂环。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中A选自n是0；R1、R2和R3是氢；R6是杂芳基烷基。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中A选自n、R1、R2、R3、R5和R6同式(I)中的定义。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中A选自n是0；R1、R2和R3是氢；R6选自氢、烷基、(NRCRD)磺酰基和芳基烷基；RC和RD独立地选自氢和烷基。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中A选自n是0；R1、R2和R3是氢；R6选自环烷基和环烷基烷基。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中A选自n是0；R1、R2和R3是氢；R6是杂环。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中A选自n是0；R1、R2和R3是氢；R6是杂芳基烷基。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中A选自n、R1、R2、R3、R5和R6与式(I)中定义的相同。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中A选自n是0；R1、R2和R3是氢；R6选自氢、烷基、(NRCRD)磺酰基和芳基烷基；RC和RD独立地选自氢和烷基。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中A选自n是0；R1、R2和R3是氢；R6选自环烷基和环烷基烷基。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中A选自
n是0；R1、R2和R3是氢；R6是杂环。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中A选自n是0；R1、R2和R3是氢；R6是杂芳基烷基。
在另一实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其中含有和一种治疗上可接受的载体相结合的一种式(I)化合物或其治疗上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供了一种在认定需要治疗的哺乳动物中抑制PARP的方法，该方法包括对该哺乳动物施用治疗上可接受数量的式(I)化合物或其治疗上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供了一种在认定需要治疗的哺乳动物中治疗癌症的方法，该方法包括对该哺乳动物施用治疗上可接受数量的式(I)化合物或其治疗上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供了一种在认定需要治疗的哺乳动物中治疗白血病、结肠癌、或胶质细胞瘤、淋巴瘤、黑素瘤、乳腺癌或宫颈癌的方法，该方法包括对该哺乳动物施用治疗上可接受数量的式(I)化合物或其治疗上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供了一种在认定需要治疗的哺乳动物中增强细胞毒性癌症疗法的方法，该方法包括对该哺乳动物施用治疗上可接受数量的式(I)化合物或其治疗上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供了一种在认定需要治疗的哺乳动物中治疗与心肌梗死、中风、其它神经创伤和器官移植相关，但不限于上述病症的缺血再灌注损伤的方法，该方法包括对该哺乳动物施用治疗上可接受数量的式(I)化合物或其治疗上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供了一种在认定需要治疗的哺乳动物中再灌注的方法，包括但不限于眼、肾、肠和骨骼肌的再灌注，该方法包括对该哺乳动物施用治疗上可接受数量的式(I)化合物或其治疗上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供了一种在认定需要治疗的哺乳动物中治疗炎性疾病的方法，包括但不限于治疗关节炎、痛风、炎性肠病、CNS炎症，多发性硬化、变应性脑炎、脓毒症、脓毒性休克、出血性休克、肺纤维化和葡萄膜炎，该方法包括对该哺乳动物施用治疗上可接受数量的式(I)化合物或其治疗上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供了一种在认定需要治疗的哺乳动物中治疗免疫学疾病或障碍，例如炎风湿性关节炎和脓毒性休克的方法，该方法包括对该哺乳动物施用治疗上可接受数量的式(I)化合物或其治疗上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供了一种在认定需要治疗的哺乳动物中治疗变性疾病，包括但不限于糖尿病和帕金森病的方法，该方法包括对该哺乳动物施用治疗上可接受数量的式(I)化合物或其治疗上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供了一种在认定需要治疗的哺乳动物中治疗低血糖症的方法，该方法包括对该哺乳动物施用治疗上可接受数量的式(I)化合物或其治疗上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供了一种在认定需要治疗的哺乳动物中治疗逆转录病毒感染的方法，该方法包括对该哺乳动物施用治疗上可接受数量的式(I)化合物或其治疗上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供了一种在认定需要治疗的哺乳动物中治疗超剂量服用对乙酰氨基酚引起的肝中毒的方法，该方法包括对该哺乳动物施用治疗上可接受数量的式(I)化合物或其治疗上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供了一种在认定需要治疗的哺乳动物中治疗因阿霉素和铂基抗肿瘤药引起的心脏和肾中毒的方法，该方法包括对该哺乳动物施用治疗上可接受数量的式(I)化合物或其治疗上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供了一种在认定需要治疗的哺乳动物中治疗因硫芥造成的皮肤损伤的方法，该方法包括对该哺乳动物施用治疗上可接受数量的式(I)化合物或其治疗上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其治疗上可接受的盐在制备用来在认定需要治疗的哺乳动物中抑制PARP酶的药物方面的应用。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其治疗上可接受的盐在制备用来在认定需要治疗的哺乳动物中抑制肿瘤生长的药物方面的应用。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其治疗上可接受的盐在制备用来在认定需要治疗的哺乳动物中治疗癌症的药物方面的应用。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其治疗上可接受的盐在制备用来在认定需要治疗的哺乳动物中治疗白血病、结肠癌、成胶质细胞瘤、淋巴瘤、黑素瘤、乳腺癌或宫颈癌的药物方面的应用。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其治疗上可接受的盐在制备用来在认定需要治疗的哺乳动物中增强细胞毒性癌症疗法的药物方面的应用，该治疗包括对该哺乳动物施用治疗上可接受数量的式(I)化合物或其治疗上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其治疗上可接受的盐在制备用来在认定需要治疗的哺乳动物中治疗与心肌梗死、中风、其它神经创伤及器官移植有关但不限于此的缺血性再灌注损伤的药物方面的应用，该治疗包括对该哺乳动物施用治疗上可接受数量的式(I)化合物或其治疗上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其治疗上可接受的盐在制备用来在认定需要治疗的哺乳动物中治疗包括但不限于眼、肾、肠和骨骼肌的再灌注的药物方面的应用，该治疗包括对该哺乳动物施用治疗上可接受数量的式(I)化合物或其治疗上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其治疗上可接受的盐在制备用来在认定需要治疗的哺乳动物中治疗炎性疾病，包括但不限于，关节炎、痛风、炎性肠病、CNS炎症、多发性硬化症、变应性脑炎、脓毒症、脓毒性休克、出血性休克、肺纤维化和葡萄膜炎等的药物方面的应用，该治疗包括对该哺乳动物施用治疗上可接受数量的式(I)化合物或其治疗上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其治疗上可接受的盐在制备用来在认定需要治疗的哺乳动物中治疗免疫疾病或障碍，例如类风湿性关节炎和脓毒性休克等的药物方面的应用，该治疗包括对该哺乳动物施用治疗上可接受数量的式(I)化合物或其治疗上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其治疗上可接受的盐在制备用来在认定需要治疗的哺乳动物中治疗变性疾病，包括但不限于，糖尿病和帕金森病等的药物方面的应用，该治疗包括对该哺乳动物施用治疗上可接受数量的式(I)化合物或其治疗上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其治疗上可接受的盐在制备用来在认定需要治疗的哺乳动物中治疗低血糖症的药物方面的应用，该治疗包括对该哺乳动物施用治疗上可接受数量的式(I)化合物或其治疗上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其治疗上可接受的盐在制备用来在认定需要治疗的哺乳动物中治疗逆转录病毒感染的药物方面的应用，该治疗包括对该哺乳动物施用治疗上可接受数量的式(I)化合物或其治疗上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其治疗上可接受的盐在制备用来在认定需要治疗的哺乳动物中治疗超剂量服用对乙酰氨基酚后的肝中毒的药物方面的应用，该治疗包括对该哺乳动物施用治疗上可接受数量的式(I)化合物或其治疗上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其治疗上可接受的盐在制备用来在认定需要治疗的哺乳动物中治疗阿霉素和铂基抗肿瘤药物引起的心脏和肾中毒的药物方面的应用，该治疗包括对该哺乳动物施用治疗上可接受数量的式(I)化合物或其治疗上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其治疗上可接受的盐在制备用来在认定需要治疗的哺乳动物中治疗硫芥造成的皮肤损伤的药物方面的应用，该治疗包括对该哺乳动物施用治疗上可接受数量的式(I)化合物或其治疗上可接受的盐。
定义
在本说明书及所附权利要求中，以下术语始终具有以下含义：
这里使用的术语“烯基”是指含有2至10个碳原子，并含有至少一个由于去除两个氢而形成的碳-碳双键的直链或支链烃。代表性的烯基实例包括但不限于：乙烯基，2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，3-丁烯基，4-戊烯基，5-己烯基，2-庚烯基，2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。
这里使用的术语“烷氧基”，是指通过一个氧原子连接在母体分子部分上的本文定义的烷基。烷氧基的代表性实例包括但不限于：甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
这里使用的术语“烷氧基烷基”，是指经由本文中定义的一个烷基连接到母体分子部分上的至少一个本文中定义的烷氧基。烷氧基的代表性实例包括但不限于：叔丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基甲基和甲氧基甲基。
这里使用的术语“烷氧羰基”，是指经由一个本文中定义的羰基与母体分子部分相连的本文定义的烷氧基。烷氧羰基的代表性实例包括但不限于：甲氧羰基、乙氧羰基和叔丁氧羰基。
这里使用的术语“烷氧羰基烷基”，是指通过一个本文中定义的烷基与母体分子部分连接的本文定义的烷氧羰基。
这里使用的术语“烷基”，是指含1至10个碳原子的直链或支链烃。烷基的代表性实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
这里使用的术语“烷基羰基”，是指通过一个本文中定义的羰基与母体分子部分连接的本文定义的烷基。烷基羰基的代表性实例包括但不限于：乙酰基，1-氧丙基，2，2-二甲基-1-氧丙基，1-氧丁基和1-氧戊基。
这里使用的术语“烷基羰氧基”，是指通过一个氧原子与母体分子部分连接的本文定义的烷基羰基。烷基羰氧基的代表性实例包括但不限于：乙酰氧基、乙基羰氧基和叔丁基羰氧基。
这里使用的术语“烷硫基”，是指通过一个硫原子与母体分子部分连接的本文定义的烷基。烷硫基的代表性实例包括但不限于：甲硫基、乙硫基、叔丁硫基和己硫基。
这里使用的术语“烷硫基烷基”，是指通过一个本文定义的烷基与母体分子部分连接的本文定义的烷硫基。烷硫基烷基的代表性实例包括但不限于甲硫基甲基和2-(乙硫基)乙基)。
这里使用的术语“炔基”，是指含2至10个碳原子，并含有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃。炔基的代表性实例包括但不限于：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。
这里使用的术语“芳基”是指苯基或萘基。
本发明的芳基可以任选地被独立选自以下基团的1、2、3、4或5个取代基取代：烯基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷基，烷基羰基，烷基羰氧基，烷硫基，烷硫基烷基，炔基，羧基，氰基，甲酰基，卤代烷氧基，卤代烷基，卤素，羟基，羟基烷基，巯基，硝基，-NRERF和(NRERF)羰基。
这里使用的术语“芳基烷基”是指通过一个本文定义的烷基与母体分子连接的本文定义的芳基。芳基烷基的代表性实例包括但不限于：苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、1-甲基-3-苯基丙基和2-萘-2-基乙基。
这里使用的术语“羰基”指-C(O)-基团。
这里使用的术语“羧基”指-CO2H基团。
这里使用的术语“氰基”指-CN基团。
这里使用的术语“环烷基”是指含3至8个碳原子的饱和的环状烃基，环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
本发明的环烷基可任选地被选自以下基团的1、2、3或4个取代基取代：烯基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷基，烷基羰基，烷基羰氧基，烷硫基，烷硫基烷基，炔基，羧基，氰基，甲酰基，卤代烷氧基，卤代烷基，卤素，羟基，羟烷基，巯基，氧基，-NRERF和(NRERF)羰基。
这里使用的术语“环烷基烷基”是指通过本文定义的烷基与母体分子部分连接的本文定义的环烷基。环烷基烷基的代表性实例包括但不限于：环丙基甲基，2-环丁基乙基，环戊基甲基，环己基甲基和4-环庚基丁基。
这里使用的术语“甲酰基”指-C(O)H基团。
这里使用的术语“卤”或“卤素”是指-Cl，-Br，-I或-F。
这里使用的“卤代烷氧基”，是指通过本文定义的烷氧基与母体分子部分连接的本文定义的至少一个卤原子。卤代烷氧基的代表性实例包括但不限于：氯甲氧基，2-氟乙氧基，三氟甲氧基和五氟乙氧基。
这里使用的术语“卤代烷基”，是指通过烷基与母体分子部分连接的至少一个卤原子。卤代烷基的代表性实例包括但不限于：氯甲基，2-氟乙基，三氟甲基，五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。
这里使用的术语“杂芳基”是指单环杂芳基环或双环杂芳基环。单环杂芳基环是5或6元环。5元环有两个双键，并含有1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子。6元环有3个双键，并含有1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子。双环杂芳基环由稠合到苯基上的5或6元杂芳基环组成，或是该5或6元杂芳基环与另一个5或6元杂芳基环稠合。杂芳基内包含的氮杂原子可以任选地被氧化成N-氧化物。杂芳基通过该杂芳基内包含的任何碳原子与母体分子部分连接，同时保持适当的价数。杂芳基的代表性实例包括但不限于：苯并噻吩基，苯并二唑基，噌啉基，呋喃并吡啶基，呋喃基，咪唑基，吲唑基，吲哚基，异唑基，异喹啉基，异噻唑基，1，5-二氮杂萘基，二唑基，唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吡唑基，吡咯基，吡啶N-氧化物，喹啉基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，噻吩并吡啶基，噻吩基，三唑基和三嗪基。
本发明的杂芳基被独立选自以下基团的0、1、2、3或4个取代基取代：烯基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷基，烷基羰基，烷基羰氧基，烷硫基，烷硫基烷基，炔基，羧基，氰基，甲酰基，卤代烷氧基，卤代烷基，卤素，羟基，羟烷基，巯基，硝基，-NRERF和(NRERF)羰基。
这里使用的术语“杂芳基烷基”是指通过本文定义的烷基与母体分子部分连接的本文定义的杂芳基。杂芳基烷基的代表性实例包括但不限于吡啶甲基。
这里使用的术语“杂环”代表单环或双环的杂环。单环杂环由含有独立选自O、N和S的至少一个杂原子的3、4、5、6、7或8元环构成。3或4元环含有1个选自O、N和S的杂原子。5元环含0个或1个双键，以及1、2或3个选自O、N和S的杂原子。6或7元环含0、1或2个双键，以及1、2或3个选自O、N和S的杂原子。双环杂环由单环杂环和环烷基稠合形成，或是该单环杂环与一个苯基稠合，或是该单环杂环与另一个单环杂环稠合。该杂环通过杂环内包含的任何碳或氮原子与母体分子部分连接，同时保持合适的价数。杂环的代表性实例包括但不限于：氮杂环丁基，氮杂环庚烷基，氮杂环丙烷基，二氮杂环庚烷基，1，3-二氧杂环己烷基，1，3-二氧杂环戊烷基，1，3-二硫杂环戊烷基，1，3-二硫杂环己烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，异噻唑啉基，异噻唑烷基，异唑啉基，异唑烷基，吗啉基，二唑啉基，二唑烷基，唑啉基，唑烷基，哌嗪基，哌啶基，吡唑啉基，吡唑烷基，吡咯啉基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，四氢噻吩基，噻二唑啉基，噻二唑烷基，噻唑啉基，噻唑烷基，硫吗啉基，1，1-二氧硫吗啉基(硫吗啉砜)，噻喃基和三硫杂环己烷基。
本发明的杂环被0、1、2或3个独立选自以下基团的取代基取代：烯基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷基，烷基羰基，烷基羰氧基，烷硫基，烷硫基烷基，炔基，羧基，氰基，甲酰基，卤代烷氧基，卤代烷基，卤素，羟基，羟烷基，巯基，硝基，-NRERF和(NRERF)羰基。
这里使用的“杂环基烷基”一词，是指通过本文定义的烷基连接到母体分子部分上的本文定义的杂环。
这里使用的“羟基”一词是指-OH基团。
这里使用的术语“羟烷基”是指通过本文定义的烷基与母体分子部分连接的至少一个本文定义的羟基。羟烷基的代表性实例包括但不限于：羟甲基、2-羟乙基、3-羟丙基、2，3-二羟基戊基和2-乙基-4-羟基庚基。
这里使用的术语“巯基”指-SH基团。
这里使用的术语“硝基”指-NO2基团。
这里使用的术语“非芳族的”，是指含0个双键的4元非芳族环，含0或1个双键的5元非芳族环，含0、1或2个双键的6、7或8元非芳族环。
这里使用的术语“NRARB”指通过一个氮原子与母体分子连接的两个基团RA和RB。RA和RB彼此独立地是氢、烷基和烷基羰基。NRARB的代表性实例包括但不限于：氨基、甲氨基、乙酰氨基和乙酰基甲氨基。
这里使用的术语“(NRARB)羰基”，是指通过本文定义的羰基与母体分子部分连接的本文定义的NRARB基团。(NRARB)羰基的代表性实例包括但不限于：氨基羰基，(甲氨基)羰基，(二甲氨基)羰基和(乙基甲氨基)羰基。
这里使用的术语“NRCRD”，是指通过一个氮原子与母体分子部分连接的两个基团RC和RD。RC和RD彼此独立地是氢、烷基和烷基羰基。NRCRD的代表性实例包括但不限于：氨基，甲氨基，乙酰氨基和乙酰基甲氨基。
这里使用的术语“(NRCRD)羰基”，是指通过本文定义的羰基与母体分子部分连接的本文定义的NRCRD基团。(NRCRD)羰基的代表性实例包括但不限于：氨基羰基，(甲氨基)羰基，(二甲基氨基)羰基和(乙基甲基氨基)羰基。
这里使用的术语“(NRCRD)羰基烷基”，是指通过本文定义的烷基与母体分子连接的本文定义的(NRCRD)羰基基团。
这里使用的术语“(NRCRD)磺酰基”，是指通过本文定义的磺酰基与母体分子部分连接的本文定义的(NRCRD)基团。(NRCRD)磺酰基的代表性实例包括但不限于氨基磺酰基、(甲氨基)磺酰基、(二甲基氨基)磺酰基和(乙基甲氨基)磺酰基。
这里使用的术语“NRERF”是指通过一个氮原子与母体分子连接的两个基团RE和RF。RE和RF彼此独立地选自氢、烷基和烷基羰基。NRERF的代表性实例包括但不限于：氨基，甲氨基，乙酰氨基和乙酰基甲基氨基。
这里使用的术语“(NRERF)羰基”是指通过本文定义的羰基与母体分子部分连接的本文定义的NRERF基团。(NRERF)羰基的代表性实例包括但不限于：氨基羰基、(甲氨基)羰基、(二甲基氨基)羰基和(乙基甲基氨基)羰基。
这里使用的术语“氧基”代表＝O。
本发明化合物可以以其中存在不对称中心或手性中心的立体异构体形式存在。立体异构体根据手性碳原子周围的取代基的构型，分成(R)型或(S)型。这里使用的术语(R)和(S)是IUPAC 1974年关于E部分“基础立体化学”的建议(Pure.Appl.Chem.(1976)，45：13-30)中所定义的构型，在这里引入作为参考。本发明考虑到各种立体异构体及其混合物，并特地包括在本发明的范围之内。立体异构体包括对映体，非对映体，以及对映体或非对映体的混合物。本发明化合物的各个立体异构物可以由市售的含有不对称中心或手性中心的起始物合成制备，或是制备出外消旋混合物后用本领域普通技术人员熟知的拆解方法得到。这些拆解方法的实例是：(1)将对映体混合物与一种手性辅剂连接，利用重结晶或色谱法分离所形成的非对映体混合物，从辅剂中释放出光学纯的产物；或(2)在手性色谱柱上直接分离旋光对映体的混合物。
本发明化合物是利用ACD/ChemSketch 5.06版本(AdvancedChemistry Development，Inc.，Toronto，ON，Canada研发的产品)命名，或是给定可视作与ACD命名法一致的名称。
生物活性测定
PARP的抑制
烟酰胺[2，5’，8-3H]腺嘌呤二核苷酸和链霉抗生物素蛋白SPA微珠购自Amersham Biosiences(UK)。重组人聚ADP核糖聚合酶(PARP)是由大肠杆菌和6-生物素-17-NAD+纯化得到，购自Trevigen，Gaithersburg，MD.。NAD+、组蛋白、氨基苯甲酰胺、3-氨基苯甲酰胺和牛胸腺DNA(dcDNA)购自Sigma，St.Louis，Mo.含MCAT序列的茎-环寡核苷酸得自Qiagen。将该低聚物溶在含10mM Tris HCl pH 7.5、1mM EDTA和50mM NaCl的退火缓冲液中至1mM，在95℃温育5分钟，随后在45℃退火45分钟。组蛋白H1(95％电泳纯)购自Roche，Indianapolis，IN。生物素化的组蛋白H1通过用购自Pierce Rockford，IL的磺酸琥珀酰亚胺生物素处理该蛋白质得到。该生物素化反应的进行方式是在4℃和温和的涡动下于1分钟内向100μM的组蛋白H1在磷酸盐缓冲盐水(pH 7.5)中缓慢和间歇地加入3当量的10mM磺酸琥珀酰亚胺生物素，然后4℃温育1小时。链霉抗生物素蛋白涂覆的(FlashplatePlus)微型板购自Perkin Elmer，Boston，MA。
PARP1测定在含有50mM Tris pH 8.0，1mM DTT，4mM MgCl2的PARP分析缓冲液中进行。PARP反应液中含1.5μM[3H]-NAD+(1.6μCi/mmol)，200nM生物素化的组蛋白H1，200nM s1DNA和1nM PARP酶。利用基于SPA微珠的检测的自反应在白色96孔板中于100μl的体积内进行。向含PARP和DNA的50μl 2×酶混合物中加入50μl的2×NAD+底物引发反应。加入150μl的1.5mM苯甲酰胺(超过其IC50约1000倍)使这些反应终止。将170μl停止反应的反应混合物转移到链霉抗生物素蛋白Flash Plate中，温育1小时，用TopCount微板闪烁计数器计数。由各种底物浓度下的抑制曲线确定Ki数据，表1中列出本发明的代表性化合物及非季型化合物的Ki值。表1的数据表明，本发明的季型化合物比非季型化合物对PARP酶有更高的亲合性。表2列出了本发明化合物的Ki数据，但未测定相应的非季型化合物，因此该表中仅有本发明化合物的数据(表2中的Ki值对应于实施例45-73)。
表1
PARP的抑制
表2
PARP的抑制
Ki(nM)
8.6 10.9 1.8 3.1 172 6.7 3.4 4.3
8.4 44.9 4175 14.9 26.4 24.4 11.1 8.1
5.1 422 9.2 5.5 52 24.8 2.4 4.5
4656 341 9.6 9.7
细胞PARP测定：
C41细胞在96孔板中用本发明化合物处理30分钟，然后用1mMH2O2通过损伤DNA来激活PARP 10分钟。将该细胞用冰冷的PBS洗1次，用预先冷却的甲醇∶丙酮(7∶3)在-20℃固定10分钟。经空气干燥后，在室温下将板用PBS重新水化，并用5％脱脂奶粉在PBS-Tween中的溶液(0.05％)(封闭溶液)封闭30分钟。将细胞与抗PAR抗体10H(1∶50)在37℃于封闭溶液中温育60分钟，随后用PBS-Tween 20洗5次，与山羊抗鼠异硫氰酸荧光素5(6)偶合的抗体(1∶50)和1μg/ml4’，6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)在封闭溶液中于37℃温育60分钟。用PBS-Tween 20洗5次后，用一台fmax荧光酶标仪(Molecular Devices，Sunnyvalle，CA)进行分析，设定在异硫氰酸荧光素5(6)(FITC)的激发波长490nm和发射波长528nm，或激发波长355nm和发射波长460nm(DAPI)。PARP活性(FITC信号)用细胞数目(DAPI)归一化。
细胞分析测量了细胞内由PARP造成的聚ADP核糖的形成，并证实了本发明化合物透入细胞膜，在完整细胞中抑制PARP。本发明代表性化合物的EC50列在表3中。
表3
细胞活性
脂多糖(LPS)激发后的死亡
雌性BALB/c小鼠每天两次口服载体(0.2％HPMC)或每天30mg/kg或100mg/kg药物。第一次给药处理后30分钟，向小鼠静脉内注射20mg/kg的LPS。监测其存活情况72小时，或直至观察到80-90％的致死率。表4对于本发明的一种代表性化合物和一种非季型化合物2-(1-丙基哌啶-4-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺列出了致死率的数据。
表4
*指示统计显著性，p＜0.05。
在酵母聚糖激发后腹膜内炎性细胞流入量或IL-1水平的减少百分 数
在腹膜内注射酵母聚糖(2mg/每只动物)之前，先口服化合物。注射酵母聚糖4小时后，灌洗腹膜腔，测定腔液的细胞流入量和IL-1水平。表5列出了与对照样相比，本发明的代表性化合物和一种非季型化合物2-(1-丙基哌啶-4-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺减少细胞流入量和IL-1水平的百分数。数据表明本发明代表性化合物减小或防止了发炎。
表5
*指示统计显著性，p＜0.05.
作为PARP抑制剂，本发明化合物有许多治疗应用，涉及缺血性再灌注损伤、炎性疾病、变性疾病，防止细胞毒性化合物的有害作用，以及增强细胞毒性癌症治疗。特别是，本发明化合物通过增加癌细胞的凋亡，限制肿瘤生长，减少转移和延长携带肿瘤的哺乳动物的存活期，增强了放疗和化疗的效力。式(1)化合物可以治疗白血病、结肠癌、成胶质细胞瘤、淋巴瘤、黑素瘤、乳腺癌和宫颈癌。
其它的治疗应用包括但不限于：逆转录病毒感染，关节炎，痛风，炎性肠病，CNS炎症，多发性硬化症，变应性脑炎，脓毒症，脓毒性休克，出血性休克，肺纤维化，葡萄膜炎，糖尿病，帕金森病，心肌梗死，中风，其它神经创伤，器官移植，眼再灌注，肾再灌注，肠再灌注，骨骼肌再灌注，超剂量对乙酰氨基酚引起的肝中毒，阿霉素和铂基抗肿瘤药引起的心脏和肾中毒，以及硫芥造成的皮肤损伤
(G.Chen et al.Cancer Chemo.Pharmacol.22(1988)，303；C.Thiemermann et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94(1997)，679-683D.Weltin et al.Int.J.Immunopharmacol.17(1995)，265-271；H.et al.Inflammation 20(1996)，203-215；W.Ehrlich et al.Rheumatol.Int.15(1995)，171-172；C.Szabo et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA95(1998)，3867-3872；S.Cuzzocrea et al.Eur.J.Pharmacol.342(1998)，67-76；V.Burkhart et al.，Nature Medicine(1999)，5314-19)。
当在以上或其它的治疗中使用时，治疗有效量的本发明化合物可以以两性离子或可药用的盐的形式使用。“治疗有效量”的本发明化合物是指该化合物的数量足够以适用于任何医药治疗的合理的利/害比，治疗或防止被PARP抑制剂改善的疾病或障碍。然而应该清楚，本发明化合物和组合物的总日剂量将由责任医师在合理的医学判断范围内决定。对于任何特定的患者，具体的治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的疾病及其严重程度；具体化合物的活性；使用的具体的组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；服药时间，用药途径，所用的具体化合物排泄速度；治疗的持续时间；与采用的具体化合物联合或同时使用的药物；以及医学领域中众所周知的其它类似因素。例如，本领域技术人员都知道，化合物的起始用药量要低于为达到所要求的效果所需之量，逐渐增大用药量直至达到所要求的疗效。
“可药用的盐”是指在合理的医学判断的范围内适合与人类和低等动物的组织接触而没有过分的毒性、刺激性、过敏响应等，并对应着合理的利/害比的那些盐。可药用的盐是本领域所熟知的。这些盐可以在本发明化合物的最后分离和纯化期间原位制备，或是通过本发明化合物的游离碱与合适的酸反应分别地制备。代表性的酸包括但不限于：乙酸、柠檬酸、天冬氨酸、苯甲酸、苯磺酸、丁酸、甲酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、双氢萘酸、果胶酯酸、新戊酸、丙酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、谷氨酸和对甲苯磺酸。另外，含碱性氮原子的基团可以用以下试剂季铵化：低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴及碘化合物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯；长链卤化物，例如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯、溴及碘化物；芳基烷基卤化物，如苄基和苯乙基溴及其它。由此得到水溶或油溶性的或可分散性的产物。
本发明化合物可以以含有本发明化合物和与其组合的一种或多种可药用赋形剂的药物组合物的形式施用。可药用的载体或赋形剂是指任何类型的无毒性固体、半固体或液体的填料、稀释剂、包封材料或配制辅剂。该组合物可以肠道外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(例如用粉剂、膏剂、滴剂或透皮贴剂)、直肠或颊含给药。“肠道外”一词是指包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输注在内的给药方式。
用于肠道外注射的药物组合物包括可药用的无菌的水或非水溶液剂、分散体、混悬剂或乳剂，以及用来在使用前即刻重组形成无菌注射液或分散体的无菌粉末。合适的水基和非水基载体、稀释剂、溶剂或媒介物包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)，羧甲基纤维素及其合适的混合物，植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯，如油酸乙酯。在分散体的情形通过使用涂布材料如卵磷脂，保持所需要的颗粒大小，以及使用表面活性剂，可以保持合适的流动性。
这些组合物还可以含有诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂等辅剂。通过加入各种抗细菌和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等，可以确保免受微生物的作用。最好是还含有等渗剂，例如糖、氯化钠等。通过包含延长吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶，可以延长可注射的药物形式的吸收。
本发明化合物还可以以脂质体的形式服用。正如本领域已知的，脂质体通常由磷脂或其它脂类物质衍生形成。脂质体是由分散在水介质中的单层或多层水化的液晶形成的。任何能形成脂质体的无毒、生理上可接受和可代谢的脂类均可使用。脂质体形式的本发明组合物除了本发明化合物之外还可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂类是磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)，包括天然的和合成的。形成脂质体的方法是本领域已知的。例如参见：Prescott编著的Methods in Cell Biology，第XIV卷，Academic press，New York，N.Y.(1976)，p33及以后。
对人及其它哺乳动物宿主施用的本发明组合物的总日剂量可以是例如每kg体重每天0.0001-300mg，更常见的是1-300mg/kg。每kg体重0.0001-300mg的剂量可以每天施用2次。
在以下实施例的说明中使用的缩写是：DBU代表1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲基亚砜；Et2O代表乙醚；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；HPLC代表高压液相色谱；LDA代表二异丙基氨基化锂；MeOH代表甲醇；psi代表每平方英寸磅数；TFA代表三氟乙酸；THF代表四氢呋喃；TMS代表三甲基硅烷。
以下实施例意在示例说明而不是限制在所附权利要求中限定的本发明的范围。本发明化合物可以用各式各样的合成途径制备。
实施例1
2-(2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
实施例1A
2-甲基吡咯烷-1，2-二甲酸1-苄基2-甲基酯
吡咯烷-1，2-二甲酸1-苄基2-甲基酯(15.0g，57mmol)和碘甲烷(7.11ml，114mmol)在THF(100ml)中的溶液于-75℃在氮气下用NaN(TMS)2(1.0M的THF溶液，114ml，114mmol)处理。然后将冷却浴温度在1小时内慢慢升至-20℃，在同一温度再搅拌该混合物3小时。用水猝灭反应后，将混合物用2N HCl(约100ml)酸化，分配在水(400ml)和EtOAc(400ml)中。有机相用盐水洗并浓缩。残余物用快速柱色谱法(硅胶，EtOAc/己烷)纯化，得到实施例1A(15.15g，产率：96％)。MS(DCI/NH3)m/z 278(M+H)+。
实施例1B
1-[(苄氧基)羰基]-2-甲基吡咯烷-2-甲酸
实施例1A(15.15g，54.63mmol)在THF(100ml)和水(50ml)的混合物中的溶液用LiOH·H2O(4.58g，109.26mmol)在水(50ml)中处理。加入甲醇直至形成透明的溶液(60ml)。将此溶液在60℃加热过夜，减压除去有机溶剂。残留的水溶液用2N HCl酸化至pH2，分配在乙酸乙酯和水中。有机相用水洗，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到白色固体状实施例1B(13.72g，产率95.4％)。MS(DCI/NH3)m/z 264(M+H)+。
实施例1C
2-({[2-氨基-3-(氨基羰基)苯基]氨基}羰基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸苄酯
实施例1B(13.7g，52mmol)在吡啶(60ml)和DMF(60ml)的混合物中的溶液在45℃用1，1’-羰基二咪唑(9.27g，57.2mmol)处理2小时。加入按照以前的专利申请WO 0026192中所述合成的2，3-二氨基苯甲酰胺二盐酸盐(11.66g，52mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩后，将残余物分配在乙酸乙酯和碳酸氢钠稀水溶液中。过滤收集该浅黄色的固体物质，用水和乙酸乙酯洗，干燥，得到实施例1C(16.26g)。将水相用乙酸乙酯萃取，然后浓缩，过滤，用水-乙酸乙酯洗，又得到1.03g实施例1C。总产率：84％。MS(APCI)m/z 397(M+H)+。
实施例1D
2-[4-(氨基羰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-甲基吡咯烷-1-甲酸苄酯
将实施例1C(17.28g，43.6mmol)在乙酸(180ml)中的悬浮液加热回流2小时。冷却后，将溶液浓缩，残留的油状物分配在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液中。有机相用水洗后浓缩。残留物用快速柱色谱法(硅胶，CH3OH在2∶1的EtOAc/己烷中的3-15％溶液)纯化，得到实施例1D(16.42g，产率：99％)。MS(APCI)m/z 379(M+H)+。
实施例1E
2-(2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
实施例1D(15.0g，40mmol)在甲醇(250ml)中的溶液在60psi氢气下用10％pd/c(2.8g)处理过夜。滤除固体物质，将滤液浓缩。残留的固体自甲醇中重结晶，得到游离碱形式的7.768g实施例1E。将该游离碱溶在温热的甲醇中并用2当量的HCl乙醚溶液(10.09g)处理，得到二盐酸盐。
MS(APCI)m/z245(M+H)+；1H NMR(500MHz，D2O)：δ1.92(s，3H)，2.00-2.09(m，1H)，2.21-2.29(m，1H)，2.35-2.41(m，1H)，2.52-2.57(m，1H)，3.54-3.65(m，2H)，7.31(t，J＝7.93Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.24，0.92Hz，1H)，7.72(dd，J＝7.63，0.92Hz，1H)；元素分析理论值C13H16N4O·2HCl：C，49.22；H，5.72；N，17.66，实验值：C，49.30；H，5.60；N，17.39.
实施例3
2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
实施例3A
(2R)-2-[4-(氨基羰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-甲基吡咯烷-1-甲酸苄酯
实施例1D(1.05g，2.8mmol)在手性HPLC(Chiralcel OD，80/10/10己烷/乙醇/甲醇)上拆解。收集较快流出的峰，浓缩得到实施例3A(99.4％e.e.，500mg)。MS(APCI)m/z 379(M+H)+。
实施例3B
2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
实施例3A(500mg，1.32mmol)在甲醇(10ml)中的溶液在氢气(气囊)下用10％Pd/c(150mg)处理过夜。滤除固体物质，将滤液浓缩。残留的固体进一步用HPLC(Zorbax C-18，CH3CN/H2O/0.1％TFA)纯化，并转化成二盐酸盐，得到白色固体形式的实施例4(254mg)。将该游离碱与1当量的L-酒石酸在甲醇中共结晶，得到适合作X-射线研究的单晶。带有L-酒石酸的X-射线结构被指认为R构型。
MS(APCI)m/z 245(M+H)+；1H NMR(500MHz，D2O)：δ2.00(s，3H)，2.10-2.19(m，1H)，2.30-2.39(m，1H)，2.45-2.51(m，1H)，2.61-2.66(m，1H)，3.64-3.73(m，2H)，7.40(t，J＝7.95Hz，1H)，7.77(d，J＝8.11Hz，1H)，7.80(d，J＝7.49Hz，1H)；元素分析理论值C13H16N4O·2HCl：C，49.22；H，5.72；N，17.66.实验值：C，49.10；H，5.52；N，17.61.
实施例4(A-861696)
2-[(2S)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
像实施例3一样，通过将实施例1D手性分离随后氢化，制备实施例4。
MS(APCI)m/z 245(M+H)+；1H NMR(500MHz，DzO)：δ1.99(s，3H)，2.09-2.19(m，1H)，2.30-2.38(m，1H)，2.44-2.50(m，1H)，2.61-2.66(m，1H)，3.63-3.73(m，2H)，7.40(t，J＝7.95Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.11，0.94Hz，1H)，7.81(dd，J＝7.80，0.94Hz，1H)；元素分析理论值C13H16N4O·2HCl：C，49.22；H，5.72；N，17.66.实验值：C，49.27；H，5.60；N，17.61.
实施例5
2-(1，2-二甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
将实施例1E的游离碱(300mg，1.22mmol)在甲醇(20ml)中的溶液在室温下用甲醛(37wt％水溶液，228μL，3.07mmol)处理过夜。然后加入氰基硼氢化钠(193mg，3.07mmol)，将溶液在室温下搅拌3小时。减压浓缩后，将残留物溶在三氟乙酸和水的混合物中，用HPLC(Zorbax C-8，0.1％TFA/CH3CN/H2O)纯化。TFA盐形式的标题化合物通过溶在甲醇中并用HCl/乙醚(317mg，91％)处理，转化成其HCl盐。
MS(APCI)m/z 259(M+H)+；1H NMR(400MHz，D2O)：δ1.94(s，3H)，2.25-2.43(m，2H)，2.49-2.56(m，1H)，2.61-2.68(m，1H)，2.91(br s，3H)，3.49-3.61(m，1H)，3.79-3.99(m，1H)，7.40(t，J＝7.98Hz，1H)，7.76(d，J＝8.29Hz，1H)，7.82(d，J＝7.67Hz，1H)；元素分析理论值C14H18N4O·1.7HCl：C，52.50；H，6.20；N，17.49.实验值：C，52.37；H，6.10；N，17.42.
实施例6
2-(1-乙基-2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺标题化合物按照实施例5的步骤，用乙醛代替甲醛制备。
MS(APCI)m/z 273(M+H)+；1H NMR(400MHz，D2O)：δ1.26-1.36(m，3H)，1.93(br s，3H)，2.32-2.44(m，2H)，2.45-2.56(m，2H)，3.19-3.27(m，1H)，3.41-3.52(m，1H)，3.64-3.72(m，1H)，3.98-4.09(m，1H)，7.43(t，J＝7.83Hz，1H)，7.80(d，J＝7.98Hz，1H)，7.86(d，J＝7.36Hz，1H)；元素分析理论值C15H20N4O·2HCl：C，52.18；H，6.42；N，16.23.实验值：C，52.47；H，6.44；N，16.69.
实施例7
2-(2-甲基-1-丙基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺标题化合物按照实施例5的步骤，用丙醛代替甲醛制备。
MS(APCI) m/z 287(M+H)+；1H NMR(400MHz，D2O)：δ0.94(t，J＝7.36Hz，3H)，1.64-1.81(m，3H)，1.94(s，3H)，2.29-2.45(m，2H)，2.48-2.57(m，2H)，3.10-3.19(m，1H)，3.47-3.62(m，1H)，3.91-4.06(m，1H)，7.42(t，J＝7.98Hz，1H)，7.79(d，J＝7.98Hz，1H)，7.85(d，J＝7.67Hz，1H)；元素分析理论值C16H22N4O·2.5HCl：C，50.90；H，6.54；N，14.84.实验值：C，50.86；H，6.80；N，14.67.
实施例8
2-(1-异丙基-2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺标题化合物按照实施例5的步骤，用丙酮代替甲醛制备。
MS(APCI)m/z 287(M+H)+；1H NMR(400MHz，D2O)：δ0.89(d，J＝4.91Hz，3H)，1.42(br s，3H)，2.01(br s，3H)，2.34(m，2H)，2.43-2.53(m，1H)，2.55-2.65(m，1H)，3.54-3.63(m，1H)，3.71(m，1H)，3.97-4.07(m，1H)，7.43(t，J＝7.67Hz，1H)，7.81(d，J＝7.98Hz，1H)，7.87(d，J＝7.67Hz，1H)；元素分析理论值C16H22N4O·2.7HCl：C，49.94；H，6.47；N，14.56.实验值：C，50.00；H，6.30；N，13.69.
实施例9
2-(1-环丁基-2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺标题化合物按照实施例5的步骤，用环丁酮代替甲醛制备。
MS(APCI)m/z 299(M+H)+；1H NMR(400MHz，D2O)：δ1.60-1.70(m，3H)，1.78-1.84(m，1H)，1.97(br s，3H)，2.08-2.16(m，1H)，2.24-2.38(m，3H)，2.45(ddd，J＝13.50，6.75，6.75Hz，1H)，2.85(q，J＝8.90Hz，1H)，3.44-3.53(m，1H)，3.69-3.85(m，2H)，7.43(t，J＝7.98Hz，1H)，7.79(d，J＝7.98Hz，1H)，7.86(d，J＝7.67Hz，1H)；元素分析理论值C17H22N4O·2.8HCl：C，50.99；H，6.24；N，13.99.实验值：C，51.00；H，6.40；N，13.52.
实施例10
2-(3-甲基吡咯烷-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
实施例10A
3-甲基吡咯烷-1，3-二甲酸1-苄基酯3-甲基酯
将吡咯烷-1，3-二甲酸1-苄基3-甲基酯(4.0g，15.2mmol)和碘甲烷(2.0ml)在THF(50ml)中的溶液于-70℃和氮气下用NaN(TMS)2/THF(1.0M，32ml，32mmol)处理。将冷却浴的温度于1小时内慢慢升至-20℃，在同一温度下再搅拌该混合物2小时。用水猝灭反应后，将混合物分配在水和EtOAc之中。有机相用水洗并浓缩。残留物用快速柱色谱法纯化，得到实施例10A(4.1g，97％)。MS(DCI/NH3)m/z 278(M+H)+。
实施例10B
1-[(苄氧基)羰基]-3-甲基吡咯烷-3-甲酸
实施例10A(4.1g，14.8mmol)在THF(20ml)和水(30ml)的混合物中的溶液用LiOH·H2O(0.93g，22.2mmol)的水(10ml)溶液处理。加入甲醇直至形成透明的溶液(20ml)。将此溶液在60℃加热过夜，减压除去有机溶剂。残留的水溶液用2N HCl酸化至pH2，分配在乙酸乙酯和水中。有机相用水洗，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到白色固体形式的实施例10B(3.8g，产率97％)。MS(DCI/NH3)m/z 264(M+H)+。
实施例10C
3-({[2-氨基-3-(氨基羰基)苯基]氨基}羰基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸苄酯
实施例10B(1.0g，3.8mmol)在吡啶(10ml)和DMF(10ml)的混合物中的溶液用1，1’-羰基二咪唑(0.74g，4.6mmol)在45℃处理2小时。加入2，3-二氨基苯甲酰胺二盐酸盐(0.9g，3.8mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩后，残留物分配在乙酸乙酯和碳酸氢钠稀水溶液中。过滤收集形成的浅黄色固体物质，用水和乙酸乙酯洗，干燥后得到实施例10C(1.2g)。产率：80％。MS(APCI)m/z 397(M+H)+。
实施例10D
3-[4-(氨基羰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3-甲基吡咯烷-1-甲酸苄酯
将实施例10C(1.2g，3.0mmol)在乙酸(50ml)中的悬浮液加热回流2小时。冷却后，将溶液浓缩，残留的油状物分配在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液中。有机相用水洗并浓缩。残留物用快速柱色谱法纯化，得到实施例10D(1.1g，产率：99％)。MS(APCI)m/z 379(M+H)+。
实施例10E
2-(3-甲基吡咯烷-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
实施例10D(1.1g，2.9mmol)在甲醇(50ml)中的溶液于氢气下用10％Pd/C(100mg)处理过夜。滤除固体物质，将滤液浓缩。残留的固体在甲醇中重结晶，得到0.5g实施例10E。产率：71％。
MS(APCI)m/z 245(M+H)+；1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.73(s，3H)，2.29-2.36(m，1H)，2.69-2.76(m，1H)，3.40-3.48(m，2H)，3.55-3.62(m，1H)，4.21(d，J＝11.90Hz，1H)，7.38(t，J＝7.78Hz，1H)，7.73(d，J＝7.93Hz，1H)，7.94(d，J＝6.71Hz，1H)；元素分析理论值C13H16N4O·2.0TFA：C，45.29；H，4.04；N，13.20.实验值：C，45.14；H，3.99；N，12.55.
实施例11
2-(3-甲基-1-丙基吡咯烷-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
实施例10E的游离碱(70mg，0.3mmol)在甲醇(5ml)中的溶液于室温下用丙醛(25mg，0.4mmol)处理过夜。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(254mg，1.2mmol)，将溶液在室温下搅拌3小时。减压浓缩后，残余物用HPLC(Zorbax C-8，0.1％TFA/CH3CN/H2O)分离，得到55mg所要的产物。产率：35％。
MS(APCI)m/z 287(M+H)+；1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ0.89(t，J＝7.33Hz，2H)，1.60(8，3H)，1.63-1.77(m，2H)，2.12-2.40(m，1H)，2.59-2.73(m，1H)，3.03-3.40(m，5H)，3.69(s，1H)，3.96-4.50(m，1H)，7.21(t，1H)，7.56(s，1H)，7.76(s，1H)；元素分析理论值C16H22N4O·2.0TFA：C，46.70；H，4.70；N，10.89.实验值：C，46.89；H，4.68；N，10.98.
实施例12
2-[1-(环丙基甲基)-3-甲基吡咯烷-3-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺标题化合物按照实施例11的步骤，用环丙醛代替丙醛制备。
MS(APCI)m/z 299(M+H)+；1HNMR(500MHz，CD3OD)：δ0.43-0.52(m，2H)，0.77(d，J＝7.18Hz，2H)，1.13-1.24(m，2H)，1.76(s，3H)，2.30-2.56(m，J＝21.53Hz，1H)，2.77-2.89(m，1H)，3.23(s，2H)，3.30-3.59(m，1H)，3.79-3.97(m，1H)，4.15-4.73(m，J＝218.06Hz，1H)，7.37(t，J＝7.96Hz，1H)，7.73(d，J＝8.11Hz，1H)，7.92(d，J＝7.80Hz，1H)；元素分析理论值C17H22N4O·2TFA：C，47.91；H，4.60；N，10.64.实验值：C，47.88；H，6.40；N，10.23.
实施例13
2-(1-异丁基-3-甲基吡咯烷-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺标题化合物按照实施例11的步骤，用2-甲基丙醛代替丙醛制备。
MS(APCI)m/z 301(M+H)+；1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.08(d，J＝6.55Hz，6H)，1.08-1.17(m，1H)，1.78(s，3H)，2.09-2.23(m，1H)，2.27-2.54(m，1H)，2.68-2.85(m，1H)，3.12-3.24(m，2H)，3.28-3.57(m，1H)，3.72-3.95(m，1H)，4.20-4.70(m，1H)，7.34-7.40(m，1.H)，7.72(d，J＝8.11Hz，1H)，7.93(d，J＝7.18Hz，1H)；元素分析理论值C17H24N4O·2.5TFA：C，45.92；H，4.55；N，9.74.实验值：C，46.39；H，4.67；N，10.03.
实施例14
2-(1-异丙基-3-甲基吡咯烷-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺标题化合物按照实施例11的步骤，用丙酮取代丙醛制备。
MS(APCI)m/z 287(M+H)+；1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.43(d，J＝5.93Hz，6H)，1.78(s，3H)，2.29-2.48(m，J＝34.94Hz，1H)，2.72-2.91(m，1H)，3.33-3.66(m，3H)，3.69-3.92(m，1H)，4.17-4.57(m，J＝121.98Hz，1H)，7.37(t，J＝7.80Hz，1H)，7.73(d，J＝7.80Hz，1H)，7.92(d，J＝7.18Hz，1H)；元素分析理论值C16H22N4O·2.4TFA：C，45.03；H，4.53；N，10.50.实验值：C，45.49；H，4.50；N，10.41.
实施例15
2-(1-环丁基-3-甲基吡咯烷-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺标题化合物按照实施例11的步骤，用环丁酮代替丙醛制备。
MS(APCI)m/z 299(M+H)+；1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.73(s，3H)，1.82-2.01(m，2H)，2.18-2.33(m，2H)，2.38(s，3H)，2.75-2.85(m，1H)，3.14-3.26(m，J＝1.53Hz，1H)，3.33-3.69(m，1H)，3.69-3.84(m，1H)，3.92-4.01(m，1H)，4.04-4.54(m，1H)，7.37(t，J＝7.78Hz，1H)，7.72(d，J＝7.93Hz，1H)，7.93(d，J＝7.32Hz，1H)；元素分析理论值C17H22N4O·1.7TFA：C，50.21；H，4.85；N，11.71.实验值：C，51.16；H，4.97；N，11.62
实施例16
2-(1-环戊基-3-甲基吡咯烷-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺标题化合物按照实施例11的步骤，用环戊酮代替丙醛制备。
MS(APCI)m/z 313(M+H)+；1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.73(s，3H)，1.61-1.94(m，7H)，2.20(s，2H)，2.29-2.54(m，J＝58.59Hz，1H)，2.74-2.96(m，1H)，3.28-3.63(m，3H)，3.67-3.95(m，3H)，4.16-4.63(m，J＝160.20Hz，1H)，7.37(t，J＝7.93Hz，1H)，7.73(d，J＝7.93Hz，1H)，7.92(d，J＝6.71Hz，1H)；元素分析理论值C18H24N4O·1.7TFA：C，50.22；H，5.12；N，11.38.实验值：C，51.48；H，5.12；N，11.01.
实施例17
2-(1-环己基-3-甲基吡咯烷-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺标题化合物按照实施例11的步骤，用环己酮代替丙醛制备。
MS(APCI)m/z 327(M+H)+；1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.73(s，3H)，1.25(t，J＝12.36Hz，1H)，1.30-1.57(m，4H)，1.68-1.81(m，4H)，1.84-2.02(m，2H)，2.11-2.52(m，3H)，2.80(s，1H)，3.21-3.48(m，2H)，3.49-3.78(m，J＝8.24Hz，1H)，3.72-3.89(m，1H)，4.24-4.59(m，J＝113.36，11.14Hz，1H)，7.37(t，J＝7.78Hz，1H)，7.73(d，J＝7.93Hz，1H)，7.93(s，1H)；元素分析理论值C19H25N4O·1.7：C，52.28；H，5.18；N，11.08.实验值：C，52.08；H，5.32；N，11.59.
实施例18
2-(3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺标题化合物按照实施例11的步骤，用四氢-4H-吡喃-4-酮代替丙醛制备。
MS(APCI)m/z 329(M+H)+；1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.75(s，3H)，1.74-1.89(m，2H)，2.04-2.21(m，J＝11.54Hz，2H)，2.31-2.48(m，1H)，2.75-2.93(m，1H)，3.39-3.50(m，3H)，3.49-3.60(m，2H)，3.61-3.90(m，1H)，4.06(d，2H)，4.26-4.59(m，1H)，7.37(t，J＝7.80Hz，1H)，7.73(d，J＝7.80Hz，1H)，7.93(d，J＝7.49Hz，1H)；元素分析理论值C18H24N4O2·1.7TFA：C，41.13；H，5.28；N，11.29.实验值：C，41.58；H，5.30；N，11.55.
实施例19
2-[3-甲基-1-(吡啶-4-基甲基)吡咯烷-3-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺标题化合物按照实施例11的步骤，用异烟醛代替丙醛制备。
MS(APCI)m/z 336(M+H)+；1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.78(s，3H)，2.34-2.48(m，1H)，2.66-2.79(m，1H)，3.34-3.49(m，2H)，3.49-3.60(m，1H)，4.16(d，1H)，4.60(dd，2H)，7.47(t，1H)，7.80(d，J＝7.32Hz，1H)，7.96(d，J＝7.63Hz，1H)，8.12(d，J＝6.41Hz，2H)，8.86(d，J＝6.41Hz，2H)；元素分析理论值C19H21N5O·2TFA：C，49.03；H，4.11；N，12.43.实验值：C，49.54；H，4.08；N，11.97.
实施例20
2-[3-甲基-1-(2-苯基乙基)吡咯烷-3-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺标题化合物按照实施例11的步骤，用苯乙醛代替丙醛制备。
MS(APCI)m/z 349(M+H)+；1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ1.75(s，3H)，2.44(s，1H)，2.75-2.89(m，1H)，3.02-3.17(m，2H)，3.50-3.64(m，3H)，3.78(s，2H)，4.37-4.80(m，1H)，7.23-7.42(m，6H)，7.72(d，J＝7.98Hz，1H)，7.93(d，J＝7.67Hz，1H).
实施例21
2-[3-甲基-1-(1-甲基-3-苯基丙基)吡咯烷-3-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺标题化合物按照实施例11的步骤，用4-苯基丁-2-酮代替丙醛制备。
MS(APCI)m/z 377(M+H)+；1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ1.50(d，J＝6.44Hz，3H)，1.72(d，J＝2.76Hz，3H)，1.83-2.00(m，1H)，2.13-2.26(m，1H)，2.27-2.45(m，1H)，2.60-2.71(m，1H)，2.73-2.91(m，2H)，3.35-3.48(m，2H)，3.49-3.86(m，2H)，4.16-4.56(m，1H)，7.15-7.33(m，5H)，7.36(t，J＝7.83Hz，1H)，7.72(d，J＝7.98Hz，1H)，7.92(d，J＝7.06Hz，1H).
实施例22
2-(2-甲基氮杂环丁烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
实施例22A
氮杂环丁烷-1，2-二甲酸二苄酯
氮杂环丁烷-2-甲酸苄酯(4.0g，21mmol)和碳酸钾(5g，36mmol)在1，4-二烷(25ml)和水(30ml)的混合物中的悬浮液在室温下用氯甲酸苄酯(3ml，21mmol)处理6小时。加入哌嗪(5滴)，将混合物再搅拌半小时。减压除去有机挥发物，残留物分配在乙酸乙酯和2N HCl溶液中。有机层用盐水洗，用MgSO4干燥。除去溶剂，得到实施例22A(6.8g，产率：96％)。MS(DCI/NH3)m/z 278(M+H)+。
实施例22B
2-甲基氮杂环丁烷-1，2-二甲酸二苄酯
实施例22A(325mg，1mmol)和碘甲烷(0.12ml，2.0mmol)在THF(5ml)中的溶液在-70℃于氮气下用NaN(TMS)2/THF(1.0M，2ml，2.0mmol)处理。将冷却浴的温度于1小时内慢慢升至-20℃，将该混合物在同一温度下再搅拌2小时。用水猝灭反应后，将混合物分配在水和EtOAc中。有机相用水洗并浓缩。残留物用快速柱色谱法纯化，得到实施例22B。(250mg，产率77％)。MS(DCI/NH3)m/z 340(M+H)+。
实施例22C
1-[(苄氧基)羰基]-2-甲基氮杂环丁烷-2-甲酸
实施例22B(339mg，1.0mmol)在THF(5ml)和水(3ml)的混合物中的溶液用LiOH·H2O(84mg，2.0mmol)的水(3ml)溶液处理。加入甲醇直至形成透明的溶液(1ml)。将此溶液在60℃加热过夜，减压除去有机溶剂。残留的水溶液用2N HCl酸化至pH2，分配在乙酸乙酯和水中。有机相用水洗，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到实施例22C(310mg，产率88％)。MS(DCI/NH3)m/z 250(M+H)+。
实施例22D
2-({[2-氨基-3-(氨基羰基)苯基]氨基)羰基)
-2-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯
实施例22C(1.67g，6.55mmol)在吡啶(15ml)和DMF(15ml)的混合物中的溶液于45℃用1，1’-羰基二咪唑(1.27g，7.86mmol)处理2小时。加入2，3-二氨基苯甲酰胺二盐酸盐(1.47g，6.55mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩后，残留物分配在乙酸乙酯和碳酸氢钠稀水溶液中。过滤收集固体物质，用水和乙酸乙酯洗，干燥，得到实施例22D(1.88g)。产率：75％。MS(APCI)m/z 383(M+H)+。
实施例22E
2-[4-(氨基羰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯
将实施例22D(1.88g，4.9mmol)在乙酸(50ml)中的悬浮液加热回流2小时。冷却后，将溶液浓缩，残留物的油状物分配在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液中。有机相用水洗后浓缩。残留物用快速柱色谱法纯化，得到实施例22E(350mg，产率：22％)。MS(APCI)m/z 365(M+H)+。
实施例22F
2-(2-甲基氮杂环丁烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
实施例22E(0.35g，1.0mmol)在甲醇(5ml)中的溶液在氢气下用10％Pd/C(8mg)处理过夜。将该混合物过滤，滤液浓缩得到固体，该固体自甲醇中重结晶，得到0.21g实施例22F。产率：93％。
MS(APCI)m/z 231(M+H)+；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.81(s，3H)，2.36-2.44(m，2H)，2.88-2.99(m，1H)，3.00-3.12(m，1H)，7.40(t，J＝7.67Hz，1H)，7.77(d，J＝8.29Hz，1H)，7.95(d，J＝7.67Hz，1H).
实施例23
2-(1-异丙基-2-甲基氮杂环丁烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
标题化合物按照实施例11的步骤，用实施例22F代替实施例10E，并用丙酮代替丙醛制备。
MS(APCI)m/z 305(M+H)+；1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.30(d，J＝6.55，6H)，1.81(s，3H)，2.30-2.56(m，2H)，2.92-3.06(m，1H)，3.08-3.23(m，1H)，3.33-3.50(m，1H)，7.40(t，J＝7.80Hz，1H)，7.77(d，J＝8.11Hz，1H)，7.94(d，1H).
实施例24
2-(1-环丁基-2-甲基氮杂环丁烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
标题化合物按照实施例11的步骤，用实施例22F代替实施例10E，并用环丁酮代替丙醛制备。
MS(APCI)m/z 317(M+H)+；1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.79(s，3H)，1.84-1.95(m，2H)，2.09-2.21(m，2H)，2.24-2.34(m，2H)，2.35-2.46(m，2H)，2.82-.2.92(m，1H)，2.99-3.08(m，1H)，3.70-3.80(m，1H)，7.40(t，1H)，7.76(d，J＝6.86Hz，1H)，7.94(d，J＝7.49Hz，1H).
实施例25
2-(1-环戊基-2-甲基氮杂环丁烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
标题化合物按照实施例11的步骤，用实施例22F代替实施例10E和用环戊酮代替丙醛制备。
MS(DCI)m/z 299(M+H)+；1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.57-1.69(m，3H)，1.75-1.82(m，2H)，1.81(s，3H)，2.03-2.12(m，2H)，2.41-2.49(m，2H)，2.95-3.01(m，1H)，3.13-3.19(m，1H)，3.30-3.32(m，1H)，3.51-3.58(m，1H)，7.42(t，J＝7.96Hz，1H)，7.78(d，J＝8.11Hz，1H)，7.95(d，J＝7.80Hz，1H).
实施例26
2-(1-环己基-2-甲基氮杂环丁烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
标题化合物按照实施例11的步骤，用实施例22F代替实施例10E，并用环己酮代替丙醛制备。
MS(APCI)m/z 345(M+H)+；1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.14-1.25(m，1H)，1.26-1.39(m，4H)，1.69(d，J＝12.79Hz，1H)，1.81(s，3H)，1.82-1.90(m，2H)，2.05(s，2H)，2.34-2.50(m，2H)，2.94-3.09(m，2H)，3.11-3.23(m，1H)，7.41(t，J＝7.80Hz，1H)，7.78(d，J＝8.11Hz，1H)，7.95(d，J＝7.80Hz，1H)；元素分析理论值C18H24N4O·2.8TFA：C，45.55；H，4.32；N，9.24.实验值：C，45.15；H，4.82；N，8.87.
实施例27
2-(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
实施例27A
1-[(苄氧基)羰基]氮杂环丁烷-3-甲酸
氮杂环丁烷-3-甲酸(2.5g，24.75mmol)和碳酸钾(4.0g)在1，4-二烷(25ml)和水(50ml)的混合物中的悬浮液在室温下用氯甲酸苄酯(4.0ml，27.23mmol)处理6小时。加入哌嗪(5滴)，将混合物再搅拌0.5小时。除去有机挥发物，残留物分配在乙酸乙酯和2N HCl溶液中。有机层用盐水洗，用MgSO4干燥，浓缩后得到实施例27A(4.8g，产率：83％)。MS(DCI/NH3)m/z 236(M+H)+。
实施例27B
氮杂环丁烷-1，3-二甲酸1-苄基酯3-甲基酯
实施例27A(4.8g，20.3mmol)在乙醚(100ml)中的溶液在室温下用重氮甲烷(100ml乙醚溶液，60mmol)处理4小时。除去挥发物，得到实施例27B(4.8g，产率：98％)。MS(DCI/NH3)m/z 250(M+H)+。
实施例27C
3-甲基氮杂环丁烷-1，3-二甲酸1-苄酯3-甲基酯
实施例27B(250mg，1mmol)和碘甲烷(0.12ml，2.0mmol)在THF(5ml)中的溶液在-70℃和氮气下用NaN(TMS)2的THF溶液(1.0M，2ml，2.0mmol)处理。在1小时内将冷却浴的温度慢慢升至-20℃，将混合物在同一温度再搅拌2小时。用水猝灭反应后，将混合物分配在水和EtOAc中。有机相用水洗，浓缩。残留物用快速色谱法纯化，得到实施例27C(220mg，产率85％)。MS(DCI/NH3)m/z 264(M+H)+。
实施例27D
1-[(苄氧基)羰基]氮杂环丁烷-3-甲酸
实施例27C(2.6g，10.0mmol)在THF(20ml)和水(10ml)的混合物中的溶液用LiOH·H2O(830mg，20.0mmol)的水(5ml)溶液处理。加入甲醇直至形成透明溶液(1ml)。将此溶液在60℃加热过夜，减压除去有机溶剂。残留的水溶液用2N HCl酸化至pH2，分配在乙酸乙酯和水中。有机相用水洗，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩，得到实施例27D(2.3g，产率90％)。MS(DCI/NH3)m/z(M+H)+。
实施例27E
3-({[2-氨基-3-(氨基羰基)苯基]氨基}羰基)
-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯
实施例27D(250mg，1.0mmol)在吡啶(5ml)和DMF(5ml)的混合物中的溶液在45℃用1，1’-羰基二咪唑(194mg，1.2mmol)处理2小时。加入2，3-二氨基苯甲酰胺二盐酸盐(224mg，1.0mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩后，残留物分配在乙酸乙酯和碳酸氢钠稀水溶液中。过滤收集形成的浅黄色固体物质，用水和乙酸乙酯洗，干燥后得到实施例27E(270mg)。产率：71％。MS(APCI)m/z 383(M+H)+。
实施例27F
3-[4-(氨基羰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯
将实施例27E(280mg，0.73mmol)在乙酸(10ml)中的悬浮液加热回流2小时。冷却后，将溶液浓缩，残留的油状物分配在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液中。有机相用水洗后浓缩。残留物用快速柱色谱法纯化，得到实施例27F(250mg，产率：96％)。MS(APCI)m/z 365(M+H)+。
实施例27G
2-(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
实施例27F(0.25g，0.7mmol)在甲醇(5ml)中的溶液在氢气下用10％Pd/C(8mg)处理过夜。将该混合物过滤，滤液浓缩，得到的固体自甲醇中重结晶，得到0.110g实施例27G。产率：69％。
MS(APCI)m/z 231(M+H)+；1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.91(br s，3H)，4.22(d，J＝11.54Hz，2H)，4.69(d，J＝11.54Hz，2H)，7.39(t，J＝7.80Hz，1H)，7.74(d，J＝8.11Hz，1H)，7.95(d，J＝7.49Hz，1H).
实施例28
2-(3-甲基-1-丙基氮杂环丁烷-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
标题化合物按照实施例11的步骤，用实施例27G代替实施例10E制备。
MS(APCI)m/z 273(M+H)+；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.02(t，J＝7.52Hz，3H)，1.59-1.73(m，2H)，1.92(s，3H)，3.25-3.31(m，2H)，4.28-4.46(m，2H)，4.63-4.80(m，2H)，7.39(t，J＝7.98Hz，1H)，7.75(d，J＝7.06Hz，1H)，7.95(d，J＝7.67Hz，1H).
实施例29
2-[1-(环丙基甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
标题化合物按照实施例11的步骤，用实施例27G代替实施例10E，环丙烷甲醛代替丙醛制备。
MS(APCI)m/z 285(M+H)+；1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ0.40-0.48(m，2H)，0.67-0.76(m，2H)，1.02-1.14(m，J＝7.49Hz，1H)，1.81-2.05(m，4H)，3.24(d，J＝7.18Hz，2H)，4.31-4.49(m，2H)，4.68-4.94(m，1H)，7.39(t，1H)，7.75(d，J＝8.11Hz，1H)，7.95(d，J＝7.49Hz，1H)；元素分析理论值C16H20N4O·1.8TFA：C，49.14；H，4.56；N，12.06.实验值：C，48.80；H，4.75；N，11.83.
实施例30
2-(1-异丁基-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
标题化合物按照实施例11的步骤，用实施例27G代替实施例10E，2-甲基丙醛代替丙醛制备。
MS(APCI)m/z 287(M+H)+；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.03(d，J＝6.75Hz，6H)，1.92(br s，3H)，1.96-2.10(m，1H)，3.23(d，J＝7.36Hz，2H)，4.34-4.52(m，2H)，4.68-4.82(m，2H)，7.39(t，J＝7.98Hz，1H)，7.75(d，J＝7.98Hz，1H)，7.95(d，J＝7.06Hz，1H)；元素分析理论值C16H22N4O·2.4TFA：C，45.03；H，4.53；N，10.50.实验值：C，45.52；H，4.72；N，10.40.
实施例31
2-(1-环丁基-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
标题化合物按照实施例11的步骤，用实施例27G代替实施例10E，环丁酮代替丙醛制备。
MS(APCI)m/z 285(M+H)+；1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.83-2.01(m，4H)，2.14-2.26(m，2H)，2.28-2.42(m，2H)，4.07-4.14(m，2H)，4.30(d，J＝9.36Hz，2H)，4.59-4.83(m，2H)，7.38(t，1H)，7.74(d，1H)，7.95(d，J＝7.49Hz，1H).
实施例32
2-(1-环戊基-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
标题化合物按照实施例11的步骤，用实施例27G代替实施例10E，并用环戊酮代替丙醛制备。
MS(APCI)m/z 299(M+H)+；1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.57-1.66(m，1H)，1.67-1.76(m，2H)，1.76-1.85(m，2H)，1.86-2.00(m，3H)，2.05-2.17(m，2H)，3.90-3.97(m，1H)，4.31-4.44(m，2H)，4.63-4.79(m，2H)，7.39(t，J＝7.95Hz，1H)，7.75(d，J＝7.80Hz，1H)，7.95(d，J＝7.80Hz，1H).
实施例33
2-(1-环己基-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
标题化合物按照实施例11的步骤，用实施例27G代替实施例10E，环己酮代替丙醛制备。
MS(APCI)m/z 313(M+H)+；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.22(t，J＝12.43Hz，3H)，1.29-1.44(m，2H)，1.73(d，J＝12.89Hz，1H)，1.88(hr s，3H)，1.79-2.02(m，2H)，2.09(d，J＝10.74Hz，2H)，3.23-3.34(m，1H)，4.36(s，2H)，4.71-4.84(m，2H)，7.39(t，J＝7.82Hz，1H)，7.75(d，J＝7.98Hz，1H)，7.95(d，J＝7.67Hz，1H)；元素分析理论值C18H24N4O·2.3TFA：C，44.04；H，4.16；N，8.56.实验值：C，44.96；H，4.30；N，8.56.
实施例34
2-(3-甲基-1-四氢-2H-吡喃-4-基氮杂环丁烷-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
标题化合物按照实施例11的步骤，用实施例27G代替实施例10E，四氢-4H-吡喃-4-酮代替丙醛制备。
MS(APCI)m/z 315(M+H)+；1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.46-1.61(m，2H)，1.90(hr s，3H)，2.02(dd，J＝11.39，2.96Hz，2H)，3.42(t，2H)，3.52-3.63(m，1H)，4.06(dd，J＝11.70，4.52Hz，2H)，4.39(d，J＝10.61Hz，2H)，4.79-4.83(m，2H)，7.39(t，1H)，7.75(d，J＝8.11Hz，1H)，7.95(d，J＝6.55Hz，1H)；元素分析理论值C17H22N4O2·2.7TFA：C，43.43；H，3.98；N，9.21.实验值：C，43.05；H，4.26；N，8.98.
实施例35
2-{1-[(二甲基氨基)磺酰基]-3-甲基氮杂环丁烷-3-基}
-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
室温下向实施例27G(50mg，0.23mmol)在二氯甲烷(5ml)中的悬浮液加入二甲基氨磺酰氯(50μL，0.46mmol)和三乙胺(80μL，0.46mmol)。将反应混合物搅拌过夜，将得到的均匀溶液浓缩。残留物经快速柱色谱(2-15％的CH3OH/CH2Cl2)分离，得到实施例35(42mg，产率54％)。
MS(APCI)m/z 338(M+H)+；1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.89(s，3H)，2.84(s，6H)，4.01(d，J＝7.98Hz，2H)，4.46(d，J＝7.98Hz，2H)，7.50(t，J＝7.83Hz，1H)，7.83(d，J＝7.36Hz，1H)，7.98(d，J＝7.67Hz，1H)；元素分析理论值C14H19N5O3S·1.7TFA：C，39.46；H，3.90；N，13.53.实验值：C，39.79；H，3.43；N，14.02.
实施例36
2-(2-甲基哌啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
实施例36A
哌啶-1，2-二甲酸1-苄基酯2-甲基酯
1-[(苄氧基)羰基]哌啶-2-甲酸(5g)和碘乙烷(2.5ml)在DMF(40ml)中的溶液用碳酸氢钾(3.8g)处理，并在室温下搅拌18小时。将反应混合物浓缩，残留的油状物分配在乙酸乙酯和水中。将有机相浓缩，残留物用快速色谱法(硅胶，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到实施例36A(4.88g，产率：93％)。MS(DCI/NH3)m/z 278(M+H)+。
实施例36B
2-甲基哌啶-1，2-二甲酸1-苄基酯2-甲基酯
标题化合物按照实施例1A的步骤，用实施例36A代替吡咯烷-1，2-二甲酸1-苄基2-甲基酯制备。MS(DCI/NH3)m/z 292(M+H)+。
实施例36C
1-[(苄氧基)羰基]-2-甲基哌啶-2-甲酸
标题化合物按照实施例1B的步骤，用实施例36B代替实施例1A制备。MS(DCI/NH3)m/z 278(M+H)+。
实施例36D
2-({[2-氨基-3-(氨基羰基)苯基]氨基}羰基)-2-甲基哌啶-1-甲酸苄酯
标题化合物按照实施例1C的步骤，用实施例36C代替实施例1B制备。MS(DCI/NH3)m/z 411(M+H)+。
实施例36E
2-[4-(氨基羰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-甲基哌啶-1-甲酸苄酯
标题化合物按照实施例1D的步骤，用实施例36D代替实施例1C制备。MS(DCI/NH3)m/z 393(M+H)+。
实施例36F
2-(2-甲基哌啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
标题化合物按照实施例1E的步骤，用实施例36E代替实施例1D制备。
MS(DCI/NH3)m/z 245(M+H)+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.53-1.63(m，1H)，1.83(s，3H)，1.84-1.90(m，2H)，1.91-1.99(m，1H)，2.14-2.26(m，1H)，2.45(dd，J＝14.88，7.21Hz，1H)，3.37-3.51(m，2H)，7.44(t，J＝7.82Hz，1H)，7.77(d，J＝7.98Hz，1H)，8.01(d，J＝6.75Hz，1H).
实施例37
2-(2-甲基-1-丙基哌啶-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
标题化合物按照实施例11的步骤，用实施例36F取代实施例10E制备。
MS(DCI/NH3)m/z 301(M+H)+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.91(t，J＝7.36Hz，3H)，1.79-1.93(m，4H)，2.01(s，3H)，2.02-2.07(m，2H)，2.16-2.25(m，2H)，2.83-2.98(m，1H)，3.02-3.18(m，1H)，3.33-3.49(m，1H)，3.73-3.84(m，1H)，7.45(t，J＝7.83Hz，1H)，7.78(d，J＝8.29Hz，1H)，8.03(d，J＝7.67Hz，1H).
实施例38
2-{1-[(二甲基氨基)磺酰]-4-甲基哌啶-4-基}-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
实施例38A
哌啶-1，4-二甲酸1-苄基酯4-乙基酯
哌啶-4-甲酸乙酯(30g)在1∶1THF/水(300ml)中的溶液用碳酸铯(74.5g)和氯甲酸苄酯(32.2ml)处理，并在室温下搅拌18小时。将反应混合物分配在乙酸乙酯和水中，将有机相浓缩。残留物用快速色谱法(硅胶，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到实施例38A(50.87g，产率：92％)。MS(DCI/NH3)m/z 292(M+H)+。
实施例38B
4-甲基哌啶-1，4-二甲酸1-苄基酯4-乙基酯
标题化合物按照实施例1A的步骤，用实施例38A代替吡咯烷-1，2-二甲酸1-苄基2-甲基酯制备(1.5g，产率：41％)。MS(DCI/NH3)m/z306(M+H)+。
实施例38C
1-[(苄氧基)羰基]-4-甲基哌啶-4-甲酸
标题化合物按照实施例1B的步骤，用实施例38B代替实施例1A制备(1.37g，产率：99％)。MS(DCI/NH3)m/z 278(M+H)+。
实施例38D
4-({[2-氨基羰基]苯基}氨基)羰基)-4-甲基哌啶-1-甲酸苄酯
标题化合物按照实施例1C的步骤，用实施例38C代替实施例1B制备。MS(DCI/NH3)m/z 411(M+H)+。
实施例38E
4-[4-(氨基羰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-甲基哌啶-1-甲酸苄酯
标题化合物按照实施例1D的步骤，用实施例38D代替实施例1C制备(0.9g，产率：88％)。MS(DCI/NH3)m/z 393(M+H)+。
实施例38F
2-(4-甲基哌啶-4-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
标题化合物按照实施例1E的步骤，用实施例38E代替实施例1D制备(0.6g，产率：99％)。MS(DCI/NH3)m/z 259(M+H)+。
实施例38G
2-{1-[(二甲基氨基)磺酰基]-4-甲基哌啶-4-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
室温下向实施例38F(75mg)在二氯甲烷(5ml)中的溶液加入三乙胺(81μL)和二甲基磺酰氯(38μL)。加入甲醇(1mL)直至形成透明的溶液。然后将该溶液在室温下搅拌16小时，将反应混合物浓缩，残余物用HPLC(Zorbax C-8，0.1％TFA/CH3CN/H2O)纯化，得到TFA盐形式的标题化合物(52mg，49％)。
MS(DCI/NH3)m/z 366(M+H)+；1H NMR(400MHz，吡啶-d5)δ1.44(s，3H)，1.84-1.95(m，2H)，2.54-2.64(m，2H)，2.70-2.78(m，6H)，3.33-3.45(m，2H)，3.56-3.69(m，2H)，7.39(t，J＝7.67Hz，1H)，7.64(d，J＝7.67Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.62(d，J＝7.67Hz，1H)，10.08(s，1H)；元素分析理论值C16H23N5O3S·1.3TFA：C，43.49；H，4.77；N，13.63.实验值：C，43.31；H，4.95；N，13.42.
实施例39
2-(1-环丁基-4-甲基哌啶-4-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
标题化合物按照实施例11的步骤，用实施例38F代替实施例10E，环丁酮代替丙醛制备(30mg，产率30％)。
MS(DCI/NH3)m/z 313(M+H)+；1H NMR(400MHz，吡啶-d5)δ1.47(s，3H)，1.49-1.55(m，1H)，1.59-1.73(m，1H)，1.99(q，J＝8.18Hz，2H)，2.38-2.65(m，4H)，2.73-2.98(m，4H)，3.18-3.41(m，3H)，7.41(t，J＝7.82Hz，1H)，7.69(d，J＝7.98Hz，1H)，8.47(s，1H)，8.61(d，J＝7.67Hz，1H)，9.89(s，1H)；元素分析理论值C18H24N4O·2.8TFA：C，44.87；H，4.28；N，8.87.实验值：C，45.04；H，4.50；N，9.01.
实施例40
2-(1-异丙基-4-甲基哌啶-4-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
标题化合物按照实施例11的步骤，用实施例38F代替实施例10E，丙酮代替丙醛来制备(43mg，产率：49％)。
MS(DCI/NH3)m/z 301(M+H)+；1H NMR(400MHz，吡啶-d5)δ1.20(d，J＝6.44Hz，6H)，1.51(s，3H)，2.48-2.70(m，2H)，2.73-2.91(m，2H)，3.15-3.32(m，2H)，3.33-3.52(m，3H)，7.39(t，J＝7.82Hz，1H)，7.70(d，J＝7.98Hz，1H)，8.48(s，1H)，8.59(d，J＝7.67Hz，1H)，9.88(s，1H).
实施例41
2-(4-甲基-1-丙基哌啶-4-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
标题化合物按照实施例11的步骤，用实施例38F代替实施例10E制备(46mg，53％)。
MS(DCI/NH3)m/z 301(M+H)+；1H NMR(400MHz，吡啶-d5)δ0.74(t，J＝7.36Hz，3H)，1.47(s，3H)，1.66-1.84(m，2H)，2.39-2.63(m，2H)，2.76-2.93(m，4H)，3.04-3.26(m，2H)，3.41-3.62(m，2H)，7.40(t，J＝7.67Hz，1H)，7.70(d，J＝7.67Hz，1H)，8.47(s，1H)，8.60(d，J＝7.06Hz，1H)，9.89(s，1H).
实施例42
2-(4-甲基氮杂环庚烷-4-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
实施例42A
5-氧代氮杂环庚烷-1，4--二甲酸1-叔丁基酯4-乙基酯
将4-氧-1-哌啶甲酸叔丁酯(10g，50.19mmol)溶于乙醚(100ml)中并冷却至-78℃。在30分内依次加入重氮乙酸乙酯(7.3ml，70.26mmol)和BF3·EtO。在同一温度下搅拌2小时，小心地加入碳酸氢钾水溶液猝灭反应，在此期间撤除冷浴。温热至室温后，有机层用水洗，用Na2SO4干燥并浓缩。用快速色谱法纯化，得到标题化合物(13g，产率：91％)。MS(DCI/NH3)m/z 286(M+H)+。
实施例42B
5-羟基氮杂环庚烷-1，4--二甲酸1-叔丁基酯4-乙基酯
实施例42A(7.0g，24.56mmol)在甲醇(60ml)中的溶液在0℃下用NaBH4(933mg，24.56mmol)分几份处理。将反应混合物再搅拌2小时并浓缩。残留物用快速柱色谱法(60％EtOAc/己烷)纯化，得到所要的产物(3.2g，产率：46％)。MS(DCI/NH3)m/z 288(M+H)+。
实施例42C
5-[(甲基磺酰)氧]氮杂环庚烷-1，4-二甲酸1-叔丁基酯4-乙基酯
实施例42B(250mg，1mmol)和碘甲烷(0.12ml，2.0mmol)在THF(5ml)中的溶液在-78℃和氮气下用NaN(TMS)2的THF溶液(1.0M，2mL，2.0mmol)处理。将冷却浴的温度在1小时内慢慢升至-20℃，在同一温度下再搅拌该混合物2小时。用水猝灭反应后，将混合物分配在水和EtOAc中。有机相用水洗后浓缩。残留物用快速柱色谱法纯化，得到实施例42C(220mg，产率85％)。MS(DCI/NH3)m/z 264(M+H)+。
实施例42D
2，3，6，7-四氢-1H-氮杂环庚三烯-1，4-二甲酸1-叔丁基酯4-乙基酯
实施例42C(0.77g，2.1mmol)在30ml苯中的溶液在60℃用DBU(0.9ml)处理1小时。冷却后将反应混合物浓缩，残留物用快速柱色谱法(30％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(540mg，产率95％)。MS(DCI/NH3)m/z 270(M+H)+。
实施例42E
氮杂环庚烷-1，4-二甲酸1-叔丁基酯4-乙基酯
实施例42D(0.54g，2.0mmol)在20ml甲醇中的溶液在氢气下用10％Pd/C(50mg)处理过夜。滤除固体物质，将滤液浓缩，残留物用快速柱色谱法(20％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(310mg，55％产率)。MS(DCI/NH3)m/z 272(M+H)+。
实施例42F
4-甲基氮杂环庚烷-1，4-二甲酸1-叔丁基酯4-乙基酯
实施例42E(1.7g，6.27mmol)和碘甲烷(0.8ml，12.55mmol)在THF(15mL)中的溶液在-78℃于氮气下用LDA(2.0M THF溶液，6.3mL，12.55mmol)处理。在1小时内将冷却浴的温度慢慢升至-20℃，在同一温度下再搅拌该混合物2小时。用水猝灭反应后，将混合物分配在水和EtOAc中。有机相用水洗后浓缩。残留物用快速柱色谱法(20-40％的EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(1.2g，产率67％)。MS(DCI/NH3)m/z 286(M+H)+。
实施例42G
4-甲基氮杂环庚烷-4-甲酸乙酯
实施例42F(1.4g，5.6mmol)在THF(50mL)中的溶液在室温下用TFA(2.0ml)处理过夜。除去挥发物得到TFA盐形式的实施例42G，它在用于下一步骤前不作进一步纯化。MS(DCI/NH3)m/z 186M+H)+。
实施例42H
4-甲基氮杂环庚烷-1，4-二甲酸1-苄基酯4-乙基酯
实施例42G(1.0g，5.6mmol)和碳酸钾(3.0g)在二烷(25ml)与水(50ml)的混合物中的悬浮液于室温下用氯甲酸苄酯(0.82ml，5.6mmol)处理6小时。加入哌嗪(5滴)，将混合物再搅拌0.5小时。减压除去有机溶剂，残留物分配在乙酸乙酯和2N盐酸溶液中。有机层用盐水洗并浓缩，得到所要的化合物(1.48g，产率：85％)。MS(DCI/NH3)m/z 306(M+H)+。
实施例42I
1-[(苄氧基)羰基]-4-甲基氮杂环庚烷-4-甲酸
实施例42H(1.6g，5.0mmol)在THF(20mL)和水(10mL)的混合物中的溶液用LiOH·H2O(530mg，12.2mmol)的水(5mL)溶液处理。加入甲醇直到形成透明的溶液(5mL)。将此溶液在60℃加热过夜，减压除去有机溶剂。残留的水溶液用2N盐酸酸化至pH 2，分配在乙酸乙酯和水中。有机相用水洗，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩，得到实施例42I(0.9g，产率62％)。MS(DCI/NH3)m/z 292(M+H)+。
实施例42J
4-({[2-氨基-3-(氨基羰基)苯基]氨基)羰基-4-甲基氮杂环庚烷-1-甲酸苄酯
实施例42I(291mg，1.0mmol)在吡啶(5mL)和DMF(5mL)的混合物中的溶液在45℃用1，1′-羰基二咪唑(194mg，1.2mmol)处理2小时。加入2，3-二氨基苯甲酰胺二盐酸盐(224mg，1.0mmol)，将该混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩后，残留物分配在乙酸乙酯和碳酸氢钠稀水溶液中。过滤收集形成的浅黄色固体物质，用水和乙酸乙酯洗，干燥，得到实施例42J(288mg)。产率：68％。MS(APCI)m/z 425(M+H)+。
实施例42K
4-[4-(氨基羰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-甲基氮杂环庚烷-1-甲酸苄酯
将实施例42J(288mg，0.68mmol)在乙酸(10mL)中的悬浮液加热回流2小时。冷却后将溶液浓缩，残留物分配在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液中。有机相用水洗并浓缩。残留物用快速柱色谱法纯化，得到实施例42K(233mg，产率：80％)。MS(APCI)m/z 407  (M+H)+。
实施例42L
2-(4-甲基氮杂环庚烷-4-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
实施例42K(70mg，0.17mmol)在甲醇(5mL)中的溶液于氢气下用10％Pd/C处理过夜。将该混合物过滤，将滤液浓缩。残留物用HPLC(Zorbax C-18，0.1％TFA/CH3CN/H2O)纯化，得到所要的产物(55mg，57％产率)。
MS(APCI) m/z 273(M+H)+.1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.56(s，3H)，1.88-1.97(m，1H)，1.97-2.05(m，1H)，2.05-2.13(m，1H)，2.16-2.26(m，1H)，2.57(dd，J＝14.97，8.11Hz，1H)，2.82(dd，J＝16.22，6.86Hz，1H)，3.22-3.29(m，1H)，3.29-3.33(m，1H)，3.34-3.49(m，2H)，7.43(t，J＝7.80Hz，1H)，7.78(d，J＝8.11Hz，1H)，7.95(d，J＝6.86Hz，1H)；
元素分析理论值C15H20N4O·2.8TFA：C，42.41；H，3.91；N，9.89.实验值：C，41.90；H，4.09；N，9.41.
实施例43
2-(1-环戊基-4-甲基氮杂环庚烷-4-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
标题化合物按照实施例11的步骤，用实施例42L代替实施例10E，环戊酮(cyclopantanone)代替丙醛制备。
MS(APCI)m/z 341(M+H)+；1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.50-1.53(m，3H)，1.54-1.60(m，1H)，1.62-1.78(m，4H)，1.85(s，2H)，1.90-2.07(m，3H)，2.07.-2.28(m，3H)，2.30-2.67(m，1H)，2.69-3.02(m，1H)，3.11-3.28(m，1H)，3.35-3.49(m，1H)，3.50-3.79(m，2H)，7.40(t，1H)，7.74(d，1H)，7.94(d，J＝6.86Hz，1H).
实施例44
2-(1-环己基-4-甲基氮杂环庚烷-4-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
标题化合物按照实施例11的步骤，用实施例42L代替实施例10E，环己酮代替丙醛制备。
MS(APCI) m/z 355(M+H)+；1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.15-1.77(m，8H)，1.55(s，3H)，1.87-2.22(m，8H)，2.30-2.82(m，1H)，2.46-2.96(m，1H)，3.22-3.50(m，2H)，3.38-3.60(m，1H)，7.39(t，1H)，7.75(d，J＝8.11Hz，1H)，7.94(d，J＝7.49Hz，1H).
实施例45
2-[1-(2-氟苄基)-3-甲基吡咯烷-3-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
实施例10(50mg，0.18mmol)在甲醇(10mL)中的溶液在室温下用2-氟苯甲醛(45mg，0.36mmol)处理过夜。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(84mg，0.40mmol)，将溶液在室温下搅拌3小时。浓缩后，残留物用HPLC(Zorbax C-18，0.1％TFA/CH3CN/H2O)分离，得到TFA盐形式的标题化合物(26mg)。
MS(DCI) m/z 353(M+H)+；1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.74(s，3H)；2.43(m，1H)，2.82(m，1H)；3.52(m，2H)；3.70(m，1H)；4.44(d，J＝12.21Hz，1H)；4.62(s，2H)；7.36(m，3H)；7.52(m，1H)；7.63(m，1H)；7.71(d，J＝7.32Hz，1H)；7.92(d，J＝7.63Hz，1H).
实施例46
6-氯-2-(3-甲基吡咯烷-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
实施例46A
2-氨基-5-氯-3-硝基苯甲酰胺
将按照以前的专利申请WO 0026192中所述合成的2-氨基-3-硝基苯甲酰胺(4.0g，22.08mmol)在无水乙腈(1250mL)中的溶液在60℃用N-氯丁二酰亚胺(3.1g，23.18mmol)处理过夜。冷却至室温后，过滤收集形成的橙色晶状物，用乙腈洗，干燥，得到2.95g实施例46A。将母液浓缩，残留物自乙腈(300ml)中重结晶。过滤收集形成的橙色晶状物，用乙腈洗，干燥，得到实施例46A(800mg，总产率：79％)。MS(DCI/NH3)m/z 216(M+H)+。
实施例46B
2，3-二氨基-5-氯苯甲酰胺二盐酸盐
实施例46A(650mg，3.0mmol)在THF(100mL)和乙醇(100mL)的混合物中的溶液在室温和氢气下用Raney镍(50％在水中，300mg)处理3小时。滤除固体物质，滤液用HCl/乙醚(1.0M，6mL)处理，浓缩后得到实施例46B(780mg，100％)。MS(DCI/NH3)m/z 186(M+H)+。
实施例46C
6-氯-2-(3-甲基吡咯烷-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
实施例1OB(500mg，1.9mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温下用草酰氯(0.17mL，1.9mmol)和2滴DMF处理1小时。除去挥发物，残留物溶在二氯甲烷(20mL)中。随后将此酰氯溶液加到实施例46B(353mg，1.9mmol)和三乙胺(1mL)在THF(10mL)中的溶液里。将反应混合物在室温下搅拌过夜并浓缩。残留物在80℃用10mL乙酸处理过夜。浓缩后，残留物用快速色谱法(硅胶，EtOAc)分离，得到实施例46C(690mg，88％)。
实施例46D
6-氯-2-(3-甲基吡咯烷-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
将实施例46C(690mg)在20ml TFA中的溶液加热回流6小时。冷却后除去挥发物，残留物用HPLC(Zorbax C-18，0.1％TFA/CH3CN/H2O)纯化，得到TFA盐形式的实施例46D(340mg)。将该TFA盐溶在二氯甲烷和甲醇的混合物中并用1M的HCl/乙醚溶液处理，制备出盐酸盐。除去挥发物，得到HCl盐形式的标题化合物。
MS(DCI)m/z 279(M+H)+；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.72(s，3H)；2.35(m，1H)；2.73(m，1H)；3.35(d，J＝11.66Hz，1H)；3.48(m，1H)；3.61(m，1H)；4.21(d，J＝11，66Hz，1H)；7.66(d，J＝2.15Hz，1H)；7.80(d，J＝1.84Hz，1H)；元素分析理论值C13H15ClN4O·2.0TFA：C，40.29；H，3.38；N，11.06.实验值：C，40.72；H，3.28；N，11.10.
实施例47
6-氯-2-(1，3-二甲基吡咯烷-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
盐酸盐形式的实施例46D(80mg，0.22mmol)在甲醇(5mL)中的溶液用三乙胺(92μL，0.66mmol)和甲醛(37wt％水溶液，80μL，1.08mmol)在室温下处理1小时。加入氰基硼氢化钠(67mg，1.08mmol)，将溶液在50℃加热5小时。冷却后，将反应混合物浓缩，残留物用HPLC(Zorbax C-18，250×2.54柱，流动相A：0.1％TFA/H2O；B：0.1％TFA/CH3CN；0-100％梯度)，得到TFA盐形式的实施例47。将此物质溶在3mL的二氯甲烷/甲醇(1∶1)混合物中，用HCl/乙醚(1.0M，10mL)处理。除去挥发物，得到HCl盐形式的实施例47(70mg，83％)。
MS(APCI) m/z 293(M+H)+；1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.82(s，3H)，2.50(m，0.5H)，2.60(m，0.5H)，2.83-2.98(m，1.5H)，3.07(s，1.5H)，3.31(s，1.5H)，3.40-3.52(m，2H)，3.85-4.10(m，2H)，4.51(d，J＝12.21Hz，0.5H)，7.88(s，0.5H)，7.92(s，0.5H)，7.99(s，0.5H)，8.03(s，0.5H)；元素分析理论值C14H17ClN4O·2.5HCl：C，43.80；H，5.12；N，14.59.实验值：C，43.73；H，5.44；N，14.27.
实施例48
6-氯-2-(1-异丙基-3-甲基吡咯烷-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
标题化合物的TFA盐按照实施例47的步骤，用丙酮代替甲醛制备。产率：50％。
MS(APCI)m/z 321(M+H)+；1HNMR(500MHz，CD3OD)：δ1.38-1.47(m，6H)，1.73(s，3H)，2.26-2.33(m，0.5H)，2.38-2.43(m，0.5H)，2.73-2.84(m，1H)，3.34-3.40(m，1H)，3.52-3.62(m，2H)，3.71-3.82(m，2H)，4.25(d，J＝12.21Hz，0.5H)，4.47(d，J＝11.60Hz，0.5H)，7.70(s，1H)，7.86(s，0.5H)，7.88(s，0.5H)；元素分析理论值C16H21ClN4O·2.15TFA：C，43.08；H，4.12；N，9.90.实验值：C，43.04；H，4.13；N，9.82.
实施例49
2-(2-甲基吡咯烷-2-基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
实施例49A
2-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸苄酯
实施例1B(1.0g，3.8mmol)在吡啶(15mL)和DMF(15mL)的混合物中的溶液于40℃用1，1′-羰基二咪唑(739mg，4.6mmol)处理30分钟。加入2，3-二氨基-1-溴-5-三氟甲基苯(969mg，3.8mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩后，残余物悬浮在20ml乙酸中。将此混合物在80℃加热过夜。冷却后，用旋转蒸发仪除去乙酸，残留物用快速色谱法(硅胶，EtOAc)分离，得到实施例49A(500mg，30％)。MS(DCI/NH3)m/z 483(M+H)+。
实施例49B
2-(4-氰基-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸苄酯
实施例49A(482mg，1.0mmol)、氰化锌(293mg，1.2mmol)和四(三苯膦)合钯(0)(231mg，0.2mmol)在无水DMF(15mL)中的悬浮液在90℃于氮气下加热过夜。冷却后，将反应混合物分配在乙酸乙酯和盐水中。有机相用盐水和水洗并浓缩。残留物用快速色谱法(硅胶，乙酸乙酯)分离，得到实施例49B(320mg，75％)。MS(DCI/NH3)m/z 429(M+H)+。
实施例49C
2-(2-甲基吡咯烷-2-基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
实施例49B(50mg，0.12mmol)在38％的HBr/乙酸(10mL)中的溶液于室温下老化过夜。除去挥发物，残留物用HPLC(Zorbax C-18，250×2.54柱，流动相A：0.1％TFA/H2O；B：0.1％TFA/CH3CN；0-100％梯度)分离，得到实施例49C的TFA盐(24mg)。
MS(DCI)：m/z 313(M+H)+；1H MR(400MHz，CD3OD)：δ1.97(s，3H)；2.12(m，1H)；2.33(m，1H)；2.43(m，1H)；2.63(m，1H)；3.65(m，2H)；8.06(s，1H)；8.24(s，1H)；元素分析理论值C14H15F3N4O·1.8TFA：C，40.85；H，3.27；N，10.83.实验值：C，40.76；H，3.33；N，10.99.
实施例50
2-(1，2-二甲基吡咯烷-2-基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
标题化合物的TFA盐按照实施例47的步骤，用实施例49C代替实施例46D制备。
MS(DCI)m/z 327(M+H)+；1HNMR(500MHz，CD3OD)δ1.97(s，3H)；2.36(m，2H)；2.58(m，2H)2.99(s，3H)；3.58(m，1H)；3.90(m，1H)；8.08(s，1H)；8.25(s，1H)；元素分析理论值C15H17F3N4O·1.8TFA：C，42.03；H，3.56；N，10.54.实验值：C，41.87；H，3.44；N，10.54.
实施例51
6-氟-2-(2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
实施例51A
2-溴-4-氟-6-硝基苯基胺
在0℃下向4-氟-2-硝基苯胺(40.0g，0.256mol)在二氯甲烷(900mL)和乙酸(300mL)的混合物中的溶液加溴(39.4mL，0.768mol)。在此温度下搅拌反应混合物1小时，室温下搅拌18小时。浓缩后将残留物分配在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液中。有机相用亚硫酸氢钠溶液(300ml)和水洗，然后浓缩。残留的固体自己烷/二氯甲烷(10∶1)中重结晶，得到实施例51A(48g，79％)。MS(DCI/NH3)m/z 236(M+H)+。
实施例51B
2-氨基-5-氟-3-硝基苯甲腈
实施例51A(35.0g，0.15mol)、氰化锌(34.98g，0.3mol)和四(三苯膦)合钯(0)(12.05g，10mmol)在无水DMF(420mL)中的悬浮液在95℃于氮气下加热22小时。冷却后，滤出不溶物质，将滤液分配在乙酸乙酯和盐水中。有机相用水洗后浓缩。残留的固体自甲醇中重结晶，得到实施例51B(24g，89％)。MS(DCI/NH3)m/z 182(M+H)+。
实施例51C
2，3-二氨基-5-氟苯甲腈
实施例51B(1.4g，7.72mmol)在四氢呋喃(60mL)和乙醇(60mL)中的溶液在氢气下用Raney镍(50％水中，0.8g)处理4小时。滤除固体物质，将滤液浓缩，得到实施例51C(1.17g，100％)。MS(DCI/NH3)m/z 152(M+H)+。
实施例51D
2-(4-氰基-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸苄酯
实施例1B(574mg，2.18mmol)在二氯甲烷(8mL)中的溶液在室温下用草酰氯(285μL，3.27mmol)和一滴DMF处理1小时。浓缩后，将残留物溶在二氯甲烷(8mL)中，将该溶液加到实施例51C(329mg，2.18mmol)和三乙胺(364μL，2.62mmol)在THF(8mL)中的溶液里。室温下搅拌该反应混合物过夜，然后浓缩。残留物溶在15mL乙酸中，在100℃加热1小时。冷却后，用旋转蒸发仪除去乙酸，残留物分配在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液中。有机相用碳酸氢钠溶液和水洗，浓缩。残留物用快速色谱法(硅胶，20-70％梯度的EtOAc/己烷)纯化，得到实施例51D(679mg，82％)。MS(DCI/NH3)m/z 379(M+H)+。
实施例51E
6-氟-2-(2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
实施例51D(460mg，1.21mmol)在乙酸(3mL)中的溶液在室温下用30％HBr/乙酸(6mL)处理2小时。加水，混合物用己烷(2×50mL)萃取。将透明的溶液浓缩，残留物用HPLC(Zorbax C-18，250×2.54柱，流动相A：0.1％TFA/H2O；B：0.1％TFA/CH3CN；0-100％梯度)纯化，得到TFA盐形式的实施例51。将该产物溶在二氯甲烷和甲醇的混合物中，用1M HCl/乙醚溶液处理。除去挥发物，得到HCl盐形式的实施例51E(327mg，75％)。
MS(DCI/NH3)m/z 263(M+H)+；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.98(s，3H)，2.09-2.19(m，1H)，2.29-2.38(m，1H)，2.42-2.48(m，1H)，2.55-2.64(m，1H)，3.61-3.74(m，2H)，7.33(dd，J＝8.24，2.44Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.24，2.45Hz，1H)；元素分析理论值C13H15FN4O·2.6HCl：C，43.73；H，4.97；N，15.69.实验值：C，43.68；H，5.30；N，15.81.
实施例52
6-氯-2-(2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
HCl盐形式的标题化合物按照实施例46C和46D的步骤，用实施例1B代替实施例46C中使用的实施例10B制备。
MS(APCI/NH3)m/z 277(M+H)-；1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.94(s，3H)，2.05-2.13(m，1H)，2.26-2.34(m，1H)，2.36-2.43(m，1H)，2.54-2.60(m，1H)，3.55-3.62(m，1H)，3.62-3.69(m，1H)，7.77(d，J＝1.83Hz，1H)，7.94(d，J＝2.14Hz，1H)，元素分析理论值C13H15ClN4O·2.55HCl： C，42.21；H，4.77；N，15.15.实验值：C，42.65；H，5.48；N，14.51.
实施例53
6-氯-2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
TFA盐形式的标题化合物按照实施例46C和46D的步骤制备，但是用(R)-2-甲基吡咯烷-1，2-二甲酸1-苄酯(按照Overberger，C.G.；Jon.Y.S.J.Polymer Science 1977，15，1413-1421中所述步骤制备)代替实施例46C中使用的实施例10B。
MS (DCI)m/z 279(M+H)+；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.95(s，3H)；2.10(m，1H)；2.28(m，1H)；2.40(m，1H)；2.60(m，1H)；3.65(m，2H)；7.73(s，1H)；7.88(s，1H)；元素分析理论值C13H15ClN4O·1.5TFA：C，42.73；H，3.59；N，12.45.实验值：C，42.94；H，3.69；N，12.60.
实施例54
6-氯-2-[(2S)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
TFA盐形式的标题化合物按照实施例46C和46D的步骤制备，但是用(S)-2-甲基吡咯烷-1，2-二甲酸1-苄酯(按照Overberger，C.G.；Jon.Y.S.J.Polymer Science 1977，15，1413-1421中所述制备)代替实施例46C中使用的实施例10B。
MS(DCI)m/z 279(M+H)+；1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.94(s，3H)；2.10(m，1H)；2.30(m，1H)；2.42(m，1H)；2.58(m，1H)；3.65(m，2H)；7.75(s，1H)；7.90(s，1H)；元素分析理论值C13H15ClN4O·1.6TFA：C，43.70；H，3.67；N，12.78.实验值：C，43.82；H，3.78；N，12.98.
实施例55
6-氟-2-[(2S)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
标题化合物的TFA盐按照实施例51D和51E的步骤制备，只是用(S)-2-甲基吡咯烷-1，2-二甲酸1-苄酯(按照Overberger，C.G.；Jon.Y.S.J.Polymer Science 1977，15，1413-1421中所述步骤制备)代替实施例51D中使用的实施例1B。
MS(DCI/NH3)m/z 263(M+H)+；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.93(s，3H)，2.03.2.15(m，1H)，2.25-2.32(m，1H)，2.35-2.42(m，1H)，2.53-2.62(m，1H)，3.54-3.60(m，1H)，3.62-3.69(m，1H)，7.49(dd，J＝8.29，2.46Hz，1H)，7.72(dd，J＝10.59，2.30Hz，1H)；元素分析理论值C13H15FN4O·1.5TFA：C，44.35；H，3.72；N，12.92.实验值：C，44.93；H，3.78；N，13.21.
实施例56
6-氟-2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
实施例56A
(R)-2-甲基吡咯烷-1，2-二甲酸1-苄酯
实施例74D(20g)在二氯甲烷(150mL)中的溶液用TFA(80mL)在0℃下处理。撤除冰浴，将混合物在室温下搅拌3小时。加入乙腈，将反应混合物浓缩。残留物溶在四氢呋喃(150mL)和水(150mL)的混合物中，然后加入Cs2CO3(170.5g)和氯甲酸苄酯(14.7mL)。将反应混合物在室温下搅拌16小时后浓缩。残留物用0.5N NaOH溶液稀释，用20％乙醚/己烷萃取。水层用2N HCl溶液酸化至pH 3，将混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相浓缩后用快速色谱法(硅胶，5-90％梯度的EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(22.7g，99％)。MS(DCI/NH3)m/z 264(M+H)+。
实施例56B
6-氟-2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
HCl盐形式的标题化合物按照实施例51D和51E的步骤，用实施例56A代替实施例51D中使用的实施例1B制备。
MS(DCI/NH3)m/z 263(M+H)+；1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.96(s，3H)，2.05-2.14(m，1H)，2.26-2.36(m，1H)，2.38-2.47(m，1H)，2.56-2.65(m，1H)，3.57-3.63(m，1H)，3.64-3.70(m，1H)，7.52(dd，J＝8.24，2.44Hz，1H)，7.72(dd，J＝10.37，2.44Hz，1H)；元素分析理论值C13H15FN4O·2.5HCl·0.25H2O：C，43.62；H，5.07；N，15.65.实验值：C，43.85；H，5.47；N，15.43.
实施例57
6-氯-2-[(2R)-1，2-二甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
TFA盐形式的标题化合物按照实施例47的步骤，用实施例53代替实施例46D制备。
MS(DCI)m/z 293(M+H)+；1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.93(s，3H)；2.23(m，1H)；2.33(m，1H)；2.54(m，2H)；3.00(s，3H)；3.54(m，1H)；3.98(m，1H)；7.77(s，1H)；7.93(s，1H)；元素分析理论值C14H17ClN4O·1.4TFA：C，44.56；H，4.10；N，12.38.实验值：C，44.46；H，4.20；N，12.59
实施例58
6-氯-2-[(2R)-1-异丙基-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
TFA盐形式的标题化合物按照实施例47的步骤，用实施例53代替实施例46D，并用丙酮代替甲醛制备。
MS(DCI)m/z321(M+H)+；1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.09(br s，3H)；1.45(br s，3H)；2.02(s，3H)；2.36(m，2H)；2.54(m，2H)；3.62(m，1H)；3.81(m，1H)；3.98(m，1H)；7.77(s，1H)；7.93(s，1H)；元素分析理论值C16H21ClN4O·1.7TFA：C，45.23；H，4.41；N，10.88.实验值：C，45.55；H，4.32；N，11.00
实施例59
6-氯-2-[(2R)-1-环戊基-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
TFA盐形式的标题化合物按照实施例47的步骤，用实施例53代替实施例46D，并用环己酮代替甲醛制备。
MS(DCI)m/z 347(M+H)+；1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.12(m，1H)；1.59(m，3H)；1.75(m，1H)；1.77(m，1H)；2.03(s，3H)；2.16(m，1H)；2.36(m，2H)；2.49(m，2H)；2.70(m，1H)；3.63(m，1H)；3.81(m，1H)；3.98(m，1H)；7.78(s，1H)；7.94(s，1H)；元素分析理论值C18H23ClN4O·1.8TFA：C，42.76；H，3.50；N，11.87.实验值：C，42.65；H，3.33；N，11.78.
实施例60
6-氯-2-[(2S)-1-1，2-二甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
TFA盐形式的标题化合物按照实施例47的步骤，用实施例54代替实施例46D制备。
MS(DCI)m/z 293(M+H)+；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.95(s，3H)；2.27(m，2H)；2.54(m，2H)；2.99(s，3H)；3.57(m，1H)；3.90(m，1H)；7.75(d，J＝1.84Hz，1H)，7.90(d，J＝1.84Hz，1H)；元素分析理论值C14H17ClN4O·1.4TFA：C，44.56；H，4.07；N，12.38.实验值：C，44.66；H，4.10；N，12.66.
实施例61
6-氯-2-[(2S)-1-异丙基-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
TFA盐形式的标题化合物按照实施例47的步骤，用实施例54代替实施例46D，用丙酮代替甲醛制备。MS(DCI)m/z
321(M+H)+；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.08(br s，3H)；1.44(br s，3H)；2.02(s，3H)；2.34(m，2H)；2.54(m，2H)；3.63(m，1H)；3.81(m，1H)；3.97(m，1H)；7.78(s，1H)；7.94(s，1H)；元素分析理论值C16H21ClN4O·1.7TFA：C，45.23；H，441；N，10.88.实验值：C，45.51；H，4.30；N，11.01.
实施例62
6-氯-2-[(2S)-1-环戊基-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
TFA盐形式的标题化合物按照实施例47的步骤，用实施例54代替实施例46D，环戊酮代替甲醛制备。
MS(DCI)m/z 347(M+H)+；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.14(m，1H)；1.59(m，3H)；1.74(m，1H)；1.88(m，1H)；2.03(s，3H)；2.16(m，1H)；2.35(m，2H)；2.50(m，2H)；2.68(m，1H)；3.64(m，1H)；3.80(m，1H)；3.98(m，1H)；7.78(s，1H)；7.92(s，1H)；元素分析理论值C18H23ClN4O·1.9TFA：C，46.43；H，4.42；N，9.94.实验值：C，46.19；H，4.39；N，10.33.
实施例63
2-[(2S)-1，2-二甲基吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
TFA盐形式的标题化合物按照实施例47的步骤，用实施例55代替实施例46D制备。
MS(APCI)m/z 277(M+H)+；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.93(s，3H)；2.35(m，2H)；2.53(m，2H)；2.98(s，3H)；3.55(m，1H)；3.88(m，1H)；7.49(d，J＝8.00Hz，1H)7.71(d，J＝8.00Hz，1H).
实施例64
6-氟-2-[(2S)-1-异丙基-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
TFA盐形式的标题化合物按照实施例47的步骤，用实施例55代替实施例46D，丙酮代替甲醛制备。
MS(DCI)m/z305(M+H)+；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.09(br s，3H)；1.44(br s，3H)；2.01(s，3H)；2.35(m，2H)；2.48(m，2H)；3.62(m，1H)；3.81(m，1H)；3.97(m，1H)；7.51(dd，J＝7.98，2.45Hz，1H)；7.75(dd，J＝10.43，2.46Hz，1H).
实施例65
2-[(2S)-1-环戊基-2-甲基吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
TFA盐形式的标题化合物按照实施例47的步骤，用实施例55代替实施例46D，用环戊酮代替甲醛制备。
MS(DCI)m/z 331(M+H)+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.13(m，1H)；1.60(m，3H)；1.80(m，2H)；2.01(s，3H)；2.15(m，1H)；2.33(m，2H)；2.47(m，2H)；2.68(m，1H)；3.62(m，1H)；3.79(m，1H)；3.97(m，1H)；7.51(dd，J＝7.98，2.45Hz，1H)；7.74(dd，J＝10.43，2.45Hz，1H).
实施例66
2-[(2R)-1，2-二甲基吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
TFA盐形式的标题化合物按照实施例47的步骤，用实施例56B代替实施例46D制备。
MS(DCI)m/z 277(M+H)+；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.96(s，3H)；2.33(m，2H)；2.53(m，2H)；3.00(s，3H)；3.59(m，1H)；3.90(m，1H)；7.51(dd，J＝7.98，2.45Hz，1H)；7.74(dd，J＝10.43，2.45Hz，1H).
实施例67
6-氟-2-[(2R)-1-异丙基-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
TFA盐形式的标题化合物按照实施例47的步骤，用实施例56B代替实施例46D，丙酮代替甲醛来制备。
MS(DCI)m/z 305(M+H)+；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.07(br s，3H)；1.43(br s，3H)；2.00(s，3H)；2.35(m，2H)；2.49(m，2H)；3.61(m，1H)；3.79(m，1H)；3.94(m，1H)；7.50(dd，J＝7.98，2.15Hz，1H)；7.73(dd，J＝10.43，2.45Hz，1H).
实施例68
2-[(2R)-1-环戊基-2-甲基吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
TFA盐形式的标题化合物按照实施例47的步骤，用实施例56B代替实施例46D，环戊酮代替甲醛制备。
MS(DCI)m/z 331(M+H)+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.14(m，1H)；1.58(m，3H)；1.83(m，2H)；2.03(s，3H)；2.15(m，1H)；2.35(m，2H)；2.50(m，2H)；2.70(m，1H)；3.64(m，1H)；3.79(m，1H)；3.98(m，1H)；7.51(dd，J＝7.98，2.45Hz，1H)；7.73(dd，J＝10.43，2.45Hz，1H).
实施例69
2-[(2R)-1-乙基-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
二盐酸盐形式的实施例3B(50mg，0.15mmol)在甲醇(3mL)中的溶液在室温下用三乙胺(63μL，0.45mmol)和乙醛(32wt％水溶液，80μL，0.75mmol)处理1小时。然后加入氰基硼氢化钠(47mg，0.75mmol)，将溶液在室温下搅拌过夜，50℃搅拌5小时。冷却后，将反应混合物浓缩，残余物用HPLC(Zorbax C-18，250×2.54柱，流动相A：0.1％TFA/H2O；B：0.1％TFA/CH3CN；0-100％梯度)分离，得到TFA盐形式的实施例69。将此物质溶在3mL的二氯甲烷/甲醇(1∶1)混合物中，用HCl/乙醚(1.0M，10mL)处理。除去挥发物，得到HCl盐形式的实施例69(57mg，96％)。
MS(APCI/NH3)m/z 273(M+H)+；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.42(t，J＝6.90Hz，3H)，1.97(s，3H)，2.39(m，2H)，2.55(m，2H)，3.22-3.33(m，1H)，3.55(m，2H)，4.05(m，1H)，7.48(t，J＝7.98Hz，1H)，7.84(d，J＝7.98Hz，1H)，8.03(d，J＝7.67Hz，1H)；元素分析理论值C15H20N4O·2.9HCl：C，47.65；H，6.10；N，14.82.实验值：C，47.72；H，6.58；N，14.42.
实施例70
2-[(2S)-1-乙基-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
HCl盐形式的标题化合物按照实施例69的步骤，用实施例4代替实施例3B制备。产率：85％。
MS(DCI/NH3)m/z 273(M+H)+；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.42(t，J＝6.90Hz，3H)，1.94(s，3H)，2.40(m，2H)，2.53(m，2H)，3.23(m，1H)，3.52(m，2H)，4.06(m，1H)，7.46(t，J＝7.83Hz，1H)，7.82(d，J＝7.98Hz，1H)，8.02(d，J＝7.67Hz，1H)；元素分析理论值C15H20N4O·2.75HCl：C，48.35；H，6.15；N，15.04.实验值：C，48.45；H，6.76；N，14.58.
实施例71
6-氯-2-(1-乙基-3-甲基吡咯烷-3-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
HCl盐形式的标题化合物按照实施例69的步骤，用实施例46D代替实施例3B制备。产率：95％。
MS(DCI/NH3)m/z 307(M+H)+；1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.38-1.45(m，3H)，1.82(s，3H)，2.44-2.53(m，0.5H)，2.54-2.62(m，0.5H)，2.86-2.95(m，1H)，3.37-3.54(m，3H)，3.85-4.10(m，2.5H)，4.51(d，J＝12.21Hz，0.5H)，7.91(d，J＝10.37Hz，1H)，8.01(d，J＝8.85Hz，1H)；元素分析理论值C15H19ClN4O·2.5HCl：C，45.27；H，5.45；N，14.08.实验值：C，45.45；H，5.67；N，13.78.
实施例72
2-[(2R)-1，2-二甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
HCl盐形式的标题化合物按照实施例47的步骤，用实施例3B代替实施例46D制备。产率69％。
MS(DCI/NH3)m/z 259(M+H)+；1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.97(s，3H)，2.24(m，1H)，2.32-2.41(m，2H)，2.51-2.66(m，2H)，2.99(s，3H)，3.57(m，1H)，3.91(m，1H)，7.47(t，J＝7.78Hz，1H)，7.83(d，J＝7.93Hz，1H)，8.02(d，J＝7.63Hz，1H)；元素分析理论值C14H18N4O·3HCl：C，45.73；H，5.76；N，15.24.实验值：C，45.49；H，6.37；N，14.86.
实施例73
2-[(2R)-2-甲基-5-氧吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
实施例73A
(R)-2-甲基-5-氧吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯
在实施例74D(348mg，1.52mmol)在乙腈(3mL)、四氯化碳(3mL)和水(4.6mL)的混合物中的溶液加入高碘酸钠(1.3g，6.08mmol)和水合氯化钌(64mg，0.30mmol)。室温下激烈搅拌该混合物4天。滤除固体物质，将滤液分配在乙酸乙酯和盐水中。将有机相浓缩，残余物用快速色谱法(硅胶，0-15％梯度的甲醇在2∶1的EtOAc/己烷中的溶液)纯化，得到标题化合物(122mg，32％)。MS(DCI/NH3)m/z244(M+H)+。
实施例73B
2-[(2R)-2-甲基-5-氧吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺
实施例73A(120mg，0.49mmol)在吡啶(3mL)和DMF(3mL)的混合物中的溶液在45℃用1，1′-羰基二咪唑(88mg，0.54mmol)处理2小时。加入2，3-二氨基苯甲酰胺二盐酸盐(110mg，0.49mmol，按照以前的专利申请WO 0026192中所述合成)，将混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩后，将残留物溶在乙酸(6mL)中，在80℃加热3小时。冷却后，将反应混合物浓缩。残留物用快速色谱法(硅胶，0-15％梯度的MeOH/CH2Cl2)纯化，得到粗制的产物。此物质进一步用HPLC(Zorbax C-18，250×2.54柱，流动相A：0.1％TFA/H2O；B：0.1％TFA/CH3CN；0-100％梯度)纯化，得到TFA盐形式的实施例73B(80mg，36％)。
MS(DCI/NH3)m/z 259(M+H)+；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.88(s，3H)，2.41-2.48(m，1H)，2.50-2.55(m，2H)，2.58-2.66(m，1H)，7.48(t，J＝7.67Hz，1H)，7.81(d，J＝7.98Hz，1H)，7.97(d，J＝7.67Hz，1H)；元素分析理论值C13H14N4O2·1.75TFA：C，43.29；H，3.47；N，12.24.实验值：C，43.29；H，3.85；N，12.38.
实施例74
(R)-2-甲基吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯
实施例74A
向反应器中装入L-丙氨酸苄酯盐酸盐(24.0g)、乙腈(96mL)、1-溴-3-氯丙烷(70.6g)和N，N-二异丙基乙胺(43.2g)。将反应混合物在30℃温热74小时，冷却至20℃，用2N柠檬酸(112g)猝灭反应。水相用庚烷萃取2次(每次72g)。用4N NaOH溶液将水相调节至pH5.8-6.0。用甲基叔丁基醚从水相中萃取产物(两次用122mL，一次用100mL)。合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液(76mL)和25％盐水(48mL)洗。有机相流过硫酸钠床进行干燥，蒸馏至其原体积的一半，使用前不作进一步纯化(含量测定为20.9g，73％)。
实施例74B
将实施例74A(10.2g，在81mL甲基叔丁基醚中的溶液)加到装有二碳酸二叔丁酯(10.0g)的反应器中，将该混合物在25℃搅拌过夜。加入N，N-二甲基乙二胺(1.15g)以便与过剩的二碳酸二叔丁酯反应。在25℃混合过夜后，取一份样品进行NMR分析。随后将反应混合物用1N H3PO4溶液洗2次(每次用27g)，然后用5％NaHCO3(28g)水(27g)和盐水(36g)洗。产物溶液用Na2SO4干燥，然后浓缩。用甲苯进行驱逐蒸馏后得到产物溶液13.9g(产率96％)。此溶液使用前不作进一步纯化。
实施例74C
实施例74B(60wt％甲苯溶液，50.0g，含量测定30.0g)用DMF(240mL)稀释，将该溶液冷却至-20℃以下。在约3小时内连续加入二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(25wt％THF溶液，60％)，以使内温得以保持。加入到10wt％NH4Cl水溶液(250g)中猝灭反应，形成的反应混合物用庚烷萃取2次(每次225mL)。合并的庚烷层依次用10％NaCl溶液(206g)和20％NaCl溶液(201g)洗。将庚烷层蒸馏，然后加入乙酸异丙酯(175mL)，蒸馏。再加入乙酸异丙酯(175mL)，将溶液过滤，然后再用乙酸异丙酯(0.7kg/kg SM)作为淋洗液。最后，将乙酸异丙酯蒸馏至约40g，使用前不作进一步纯化，含量测定27.4g(102％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)，旋转异构体的～2∶1混合物δppm 1.35(s，6H)1.41(s，3H)1.54(s，2H)1.60(s，1H)1.77-1.97(m，3H)2.08-2.22(m，1H)3.39-3.64(m，2H)5.02-5.24(m，2H)7.26-7.38(m，5H)
实施例74D
(R)-2-甲基吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯向一只压力反应器中装入5％Pd/c(2.56g)并用氮吹洗。加入实施例74C(约60wt％的乙酸异丙酯溶液，含量测定83.1g)和变性乙醇(335g)。反应器用氢增压(40psi)。进行氢解，同时保持反应温度低于40℃。滤出催化剂，得到测定产率为97％的93.9％e.e产物。减压蒸发溶剂，用庚烷(200g)驱逐蒸馏，然后再加庚烷(500g)，加热回流直至所有的固体溶解。冷却至20℃后，过滤收集固体，用庚烷(80g)洗，干燥，得到54.8g(88％产率)的实施例74D。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)δppm 1.42(s)和1.47(s)，(9H)；1.52(s)和1.61(s)(2H)；1.73-2.05(m，3H)2.19-2.38(m)和2.46-2.67(m)(1H)；3.26-3.71(m，2H)。

Claims (10)

1.一种式(I)化合物
或其治疗上可接受的盐，其中
R1、R2和R3独立地选自氢、烯基、烷氧基、烷氧羰基、烷基、炔基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟烷基、硝基、NRARB和(NRARB)羰基；
A是一个非芳族的4、5、6、7或8元环，其中含有1或2个氮原子并任选含有一个硫或氧原子，其中该非芳族环可任选地被选自下述基团的1、2或3个取代基取代：烯基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷氧羰基烷基，烷基，炔基，芳基，芳基烷基，环烷基，环烷基烷基，氰基，卤代烷氧基，卤代烷基，卤素，杂环，杂环烷基，杂芳基，杂芳基烷基，羟基，羟烷基，硝基，NRCRD，(NRCRD)烷基，(NRCRD)羰基，(NRCRD)羰基烷基，(NRCRD)磺酰基和氧代基；且
RA、RB、RC和RD独立地选自氢，烷基和烷基羰基。
2.根据权利要求1的化合物，其中
R1、R2和R3独立地选自氢，烯基，烷氧基，烷氧羰基，烷基，炔基，氰基，卤代烷氧基，卤代烷基，卤素，羟基，羟烷基，硝基，NRARB和(NRARB)羰基；
A选自以下基团：
R5独立地选自烯基、烷氧基、烷氧羰基、烷基、炔基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟烷基、NRCRD和(NRCRD)羰基；
n是0、1、2或3；
R6选自氢，烯基，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷氧羰基烷基，烷基，炔基，芳基，芳基烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环，杂环烷基，杂芳基，杂芳基烷基，羟烷基，(NRCRD)烷基，(NRCRD)羰基，(NRCRD)羰基烷基和(NRCRD)磺酰基；
RA和RB独立地选自氢，烷基和烷基羰基；且
RC和RD独立地选自氢和烷基。
3.权利要求2的化合物，其中A选自
4.权利要求3的化合物，其中
R1、R2、R3和R5是氢；
n是0；
R6选自氢、烷基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环、杂芳基烷基和(NRCRD)磺酰基；且
RC和RD独立地选自氢和烷基。
5.权利要求2的化合物，其中A选自
6.权利要求5的化合物，其中
R1、R2、R3和R5是氢；
n是0；
R6选自氢，烷基，芳基烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环，杂芳基烷基和(NRCRD)磺酰基；且
RC和RD独立地选自氢和烷基。
7.权利要求2的化合物，其中A选自
8.权利要求7的化合物，其中
R1、R2、R3和R5是氢；
n是0；
R6选自氢，烷基，芳基烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环，杂芳基烷基和(NRCRD)磺酰基；且
RC和RD独立地选自氢和烷基。
9.权利要求2的化合物，其中A选自
10.权利要求9的化合物，其中
R1、R2、R3和R5是氢；
n是0；
R6选自氢，烷基，芳基烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环，杂芳基烷基和(NRCRD)磺酰基；且
RC和RD独立地选自氢和烷基。
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