PT1869011E - Compostos e métodos para inibir a progressão mitótica por inibição da quinase aurora - Google Patents

Compostos e métodos para inibir a progressão mitótica por inibição da quinase aurora Download PDF

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PT1869011E
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benzimidazole
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methylpyrrolidin
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Guidong Zhu
Jianchun Gong
Virajkumar B Gandhi
Thomas D Penning
Vincent Giranda
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Abbott Lab
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Description

ΕΡ 1 869 011/ΡΤ
DESCRIÇÃO "lH-benzimidazole-4-carboxamidas substituídas com um carbono quaternário na posição 2 como inibidores potentes de PARP"
Campo técnico 0 presente invento refere-se a lH-benzimidazole-4-carboxamidas substituídas na posição 2 com um carbono quaternário, à sua preparação, e sua utilização como inibidores da enzima poli(ADP-ribose)polimerase para a preparação de fármacos.
Antecedentes A poli(ADP-ribose)polimerase (PARP) ou a poli(ADP-ribose) sintase (PARS) desempenham um papel essencial na facilitação de reparação de ADN, controlo da transcrição de ARN, mediação da morte celular, e regulação da resposta imunitária. Estas acções tornam os inibidores de PARP alvos para um amplo espectro de distúrbios. Os inibidores de PARP demonstraram eficácia em numerosos modelos de doença, em particular em modelos de lesão de reperfusão isquémica, doença inflamatória, doenças degenerativas, protecção contra efeitos adversos de compostos citotóxicos, e potenciação da terapia de cancro citotóxica. A PARP também foi indicada em infecção retroviral e como tal os inibidores podem ter utilização em terapia antiretroviral. Os inibidores de PARP foram eficazes na prevenção de lesão de reperfusão isquémica em modelos de enfarte do miocárdio, AVC, outros traumas neuronais, transplante de órgãos, assim como reperfusão do olho, rim, intestino e músculo esquelético. Os inibidores foram eficazes em doenças inflamatórias tais como artrite, gota, doença inflamatória do intestino, inflamação do SNC tal como EM e encefalite alérgica, sepsia, choque séptico, choque hemorrágico, fibrose pulmonar e uveíte. Os inibidores de PARP também mostraram benefícios em vários modelos de doença degenerativa incluindo diabetes (assim como complicações) e doença de Parkinson. Os inibidores de PARP podem melhorar a toxicidade do fígado após sobredosagem de acetominofeno, toxicidades cardíaca e do rim a partir de doxorrubicina e agentes antineoplásicos baseados em platina, assim como em 2 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ danos na pele secundários a mostardas de enxofre. Em vários modelos de cancro, os inibidores de PARP mostraram potenciar a radiação e a quimioterapia através do aumento da apoptose de células cancerosas, limitação do crescimento tumoral, decréscimo de metástases, e prolongamento da sobrevivência de animais portadores de tumores. 0 presente invento descreve a constatação de que as lH-benzimidazole-4-carboxamidas substituídas com um carbono quaternário na posição 2 aumentam a afinidade para com a enzima PARP. 0 presente invento descreve derivados de benzimidazole de Fórmula (I), que possuem uma afinidade aumentada e constituem potentes inibidores de PARP.
Sumário do invento
Numa concretização, o presente invento proporciona compostos de Fórmula (I)
ou um seu sal terapeuticamente aceitável, em que
Ri, R2 e R3 são seleccionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alcenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alcinilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, halogéneo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, NRARB e (NRARB) carbonilo; A é um anel não aromático de 4, 5, 6, 7 ou 8 membros que contém 1 ou 2 átomos de azoto e, opcionalmente, um átomo de enxofre ou oxigénio, em que o anel não aromático é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados a partir do grupo que consiste em alcenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alcinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, halogéneo, heterociclo, heterocicloalquilo, heteroarilo, 3
ΕΡ 1 869 011/PT heteroarilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, oxo, NRcRd, (NRcRd) alquilo, (NRCRD) carbonilo, (NRcRd) carbonilalquilo e (NRcRd) sulfonilo; e
Ra, Rb, Rc e RD são seleccionados independentemente a partir do qrupo que consiste em hidrogénio, alquilo e alquilcarbonilo.
Descrição detalhada do invento
Numa concretização, o presente invento proporciona compostos de Fórmula (I)
(I), ou um seu sal terapeuticamente aceitável em que Ri, R2 e R3 são seleccionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alcenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alcinilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, halogéneo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, NRaRb e (NRaRb)carbonilo; A é seleccionado do grupo que consiste em v*H x JH \/-^R5)n 1 Re 1 ; Re Re 1 Re · íRs) \jfu 'V^NR.. (R R , ΓΓ"νλ X? h·" 1 Re , ÍX . ^ R6 , (R /TV^8 ;
Rs é seleccionado independentemente do grupo que consiste em alcenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alcinilo, 4 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ haloalcoxi, haloalquilo, halogéneo, hidroxi, hidroxialquilo, NRcRd e (NRcRd) carbonilo; n é 0, 1, 2 ou 3; Rè é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, alcenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alcinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxialquilo, oxo, (NRcRd)alquilo, (NRcRd) carbonilo, (NRCRD) carbonilalquilo e (NRCR0) sulfonilo; Ra e Rb são seleccionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo e alquilcarbonilo; e Rc e Rd são seleccionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio e alquilo.
Noutra concretização, o presente invento proporciona compostos de Fórmula (I) ou um seu sal terapeuticamente aceitável em que Ri, R2 e R3 são hidrogénio; A é seleccionado do grupo que consiste em
n é 0; R6 é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, alcenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alcinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxialquilo, (NRcRd) alquilo, (NRcRd) carbonilo, (NRcRd) carbonilalquilo e (NRCRD) sulfonilo; e Rc e RD são seleccionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio e alquilo. 5
ΕΡ 1 869 Ο11/PT
Noutra concretização, o presente invento proporciona compostos de Fórmula (I) em que A é seleccionado do grupo que consiste em
Re e e n, Ri, R2, R3, R5 e R6 sao tal como definido na Fórmula (I) .
Noutra concretização, o presente invento proporciona compostos de Fórmula (I) em que A é seleccionado do grupo que consiste em
n é 0; Ri, R2 e R3 são hidrogénio; R6 é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, (NRCRD) sulfonilo e arilalquilo; e Rc e RD são seleccionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio e alquilo.
Noutra concretização, o presente invento proporciona compostos de Fórmula (I) em que A é seleccionado do grupo que consiste em
n é 0; Ri, R2 e R3 sao hidrogénio; e R6 é seleccionado do grupo que consiste em cicloalquilo e cicloalquilalquilo.
Noutra concretização, o presente invento proporciona compostos de Fórmula (I) em que A é seleccionado do grupo que consiste em
6 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ η é 0; Ri, R2 e R3 sao hidrogénio; e R6 é heterociclo.
Noutra concretização, o presente invento proporciona compostos de Fórmula (I) em que A é seleccionado do grupo que consiste em
n é 0; Ri, R2 e R3 sao hidrogénio; e R6 é heteroarilalquilo.
Noutra concretização, o presente invento proporciona compostos de Fórmula (I) em que A é seleccionado do grupo que consiste em
e n, Ri, R2, R3, R5 e R6 sao tal como definido na Fórmula (I) .
Noutra concretização, o presente invento proporciona compostos de Fórmula (I) em que A é seleccionado do grupo que consiste em
n é 0; Ri, R2 e R3 são hidrogénio; R6 é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, (NRCRD)sulfonilo e arilalquilo; e Rc e RD são seleccionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio e alquilo.
Noutra concretização, o presente invento proporciona compostos de Fórmula (I) em que A é seleccionado do grupo que consiste em 7 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ
η é 0; Ri, R2 e R3 são hidrogénio; e R6 é seleccionado do grupo que consiste em cicloalquilo e cicloalquilalquilo.
Noutra concretização, o presente invento proporciona compostos de Fórmula (I) em que A é seleccionado do grupo que consiste em
n é 0; Ri, R2 e R3 sao hidrogénio; e Rê é heterociclo.
Noutra concretização, o presente invento proporciona compostos de Fórmula (I) em que A é seleccionado do grupo que consiste em
n é 0; Ri, R2 e R3 são hidrogénio; e R6 é heteroarilalquilo.
Noutra concretização, o presente invento proporciona compostos de Fórmula (I) em que A é seleccionado do grupo que consiste em
e n, Ri, R2, R3, R5 e R6 são tal como definido na Fórmula (I) .
Noutra concretização, o presente invento proporciona compostos de Fórmula (I) em que A é seleccionado do grupo que 8 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ consiste em 8 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ
,-Re n é 0; Ri, R2 e R3 são hidrogénio; R6 é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, (NRCRD) sulfonilo e arilalquilo; e Rc e RD são seleccionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio e alquilo.
Noutra concretização, o presente invento proporciona compostos de Fórmula (I) em que A é seleccionado do grupo que consiste em
n é 0; Ri, R2 e R3 são hidrogénio; e R6 é seleccionado do grupo que consiste em cicloalquilo e cicloalquilalquilo.
Noutra concretização, o presente invento proporciona compostos de Fórmula (I) em que A é seleccionado do grupo que consiste em
n é 0; Ri, R2 e R3 são hidrogénio; e Rí é heterociclo.
Noutra concretização, o presente invento proporciona compostos de Fórmula (II) em que A é seleccionado do grupo que consiste em 9 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ
η é 0; Ri, R2 e R3 sao hidrogénio; e R6 é heteroarilalquilo.
Noutra concretização, o presente invento proporciona compostos de Fórmula (I) em que A é seleccionado do grupo que consiste em
e n, Ri, R2, R3, R5 e R6 são tal como definido na Fórmula (I) .
Noutra concretização, o presente invento proporciona compostos de Fórmula (I) em que A é seleccionado do grupo que consiste em
n é 0; Ri, R2 e R3 são hidrogénio; R6 é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, (NRcRd) sulfonilo e arilalquilo; e Rc e RD são seleccionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio e alquilo.
Noutra concretização, o presente invento proporciona compostos de Fórmula (I) em que A é seleccionado do grupo que consiste em
n é 0; Ri, R2 e R3 sao hidrogénio; e R6 é seleccionado do 10 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ grupo que consiste em cicloalquilo e cicloalquilalquilo.
Noutra concretização, o presente invento proporciona compostos de Fórmula (I) em que A é seleccionado do grupo que consiste em
n é 0; Ri, R2 e R3 são hidrogénio; e R6 é heterociclo.
Noutra concretização, o presente invento proporciona compostos de Fórmula (I) em que A é seleccionado do grupo que consiste em
n é 0; Ri, R2 e R3 são hidrogénio; e Rí é heteroarilalquilo.
Noutra concretização, o presente invento proporciona uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula (I), ou um seu sal terapeuticamente aceitável, em combinação com um transportador terapeuticamente aceitável.
Noutra concretização, o presente invento proporciona um método para a inibição de PARP num mamífero com reconhecida necessidade de um tal tratamento, o qual compreende a administração ao mamífero de uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto de Fórmula (I) ou um seu sal terapeuticamente aceitável. É também divulgado um método para o tratamento de cancro num mamífero com reconhecida necessidade de um tal tratamento que compreende a administração ao mamífero de uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto de Fórmula (I) ou um seu sal terapeuticamente aceitável. 11 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ É também divulgado um método para o tratamento de leucemia, cancro do cólon, glioblastomas, linfomas, melanomas, carcinomas da mama, ou carcinomas do colo do útero num mamífero com reconhecida necessidade de um tal tratamento que compreende a administração ao mamífero de uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto de Fórmula (I) ou um seu sal terapeuticamente aceitável. É também divulgado um método para potenciação de terapia de cancro citotóxica num mamífero com reconhecida necessidade de um tal tratamento, que compreende a administração ao mamífero de uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto de Fórmula (I) ou um seu sal terapeuticamente aceitável. É também divulgado um método para o tratamento de lesão de reperfusão isquémica associada com, mas não limitado a, enfarte do miocárdio, AVC, outro trauma neuronal e transplante de órgão, num mamífero com reconhecida necessidade de um tal tratamento, que compreende a administração ao mamífero de uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto de Fórmula (I) ou um seu sal terapeuticamente aceitável. É também divulgado um método para reperfusão incluindo, mas não limitado a, reperfusão do olho, rim, intestino e músculo esquelético, num mamífero com reconhecida necessidade de um tal tratamento, que compreende a administração ao mamífero de uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto de Fórmula (I) ou um seu sal terapeuticamente aceitável. É também divulgado um método para o tratamento de doenças inflamatórias incluindo, mas não limitado a, artrite, gota, doença inflamatória do intestino, inflamação do SNC, esclerose múltipla, encefalite alérgica, sepsia, choque séptico, choque hemorrágico, fibrose pulmonar e uveíte num mamífero com reconhecida necessidade de um tal tratamento, que compreende a administração ao mamífero de uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto de Fórmula (I) ou um seu sal terapeuticamente aceitável. 12 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ É também divulgado um método para o tratamento de doenças ou distúrbios imunológicos tais como artrite reumatóide e choque séptico num mamífero com reconhecida necessidade de um tal tratamento, que compreende a administração ao mamífero de uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto de Fórmula (I) ou um seu sal terapeuticamente aceitável. É também divulgado um método para o tratamento de doença degenerativa incluindo, mas não limitado a, diabetes e doença de Parkinson, num mamífero com reconhecida necessidade de um tal tratamento, que compreende a administração ao mamífero de uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto de Fórmula (I) ou um seu sal terapeuticamente aceitável. É também divulgado um método para o tratamento de hipoglicemia num mamífero com reconhecida necessidade de um tal tratamento que compreende a administração ao mamífero de uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto de Fórmula (I) ou um seu sal terapeuticamente aceitável. É também divulgado um método para o tratamento de infecção retroviral num mamífero com reconhecida necessidade de um tal tratamento, que compreende a administração ao mamífero de uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto de Fórmula (I) ou um seu sal terapeuticamente aceitável. É também divulgado um método para o tratamento de toxicidade do fígado após sobredosagem de acetominofeno num mamífero com reconhecida necessidade de um tal tratamento, que compreende a administração ao mamífero de uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto de Fórmula (I) ou um seu sal terapeuticamente aceitável. É também divulgado um método para o tratamento de toxicidades cardíaca e do rim a partir de doxorrubicina e agentes neoplásicos baseados em platina num mamífero com reconhecida necessidade de um tal tratamento, que compreende a administração ao mamífero de uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto de Fórmula (I) ou um seu sal terapeuticamente aceitável. 13 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ É também divulgado um método para o tratamento de danos na pele secundários a mostardas de enxofre num mamifero com reconhecida necessidade de um tal tratamento, que compreende a administração ao mamifero de uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto de Fórmula (I) ou um seu sal terapeuticamente aceitável.
Noutra concretização, o presente invento proporciona uma utilização de um composto de Fórmula (I), ou um seu sal terapeuticamente aceitável, para preparar um medicamento para a inibição da enzima PARP num mamifero com reconhecida necessidade de um tal tratamento.
Noutra concretização, o presente invento proporciona uma utilização de um composto de Fórmula (I), ou um seu sal terapeuticamente aceitável, para preparar um medicamento para a inibição do crescimento de tumor num mamifero com reconhecida necessidade de um tal tratamento.
Noutra concretização, o presente invento proporciona uma utilização de um composto de Fórmula (I), ou um seu sal terapeuticamente aceitável, para preparar um medicamento para o tratamento de cancro num mamifero com reconhecida necessidade de um tal tratamento.
Noutra concretização, o presente invento proporciona uma utilização de um composto de Fórmula (I), ou um seu sal terapeuticamente aceitável, para preparar um medicamento para o tratamento de leucemia, cancro do cólon, glioblastomas, linfomas, melanomas, carcinomas da mama ou carcinomas do colo do útero num mamifero com reconhecida necessidade de um tal tratamento.
Noutra concretização, o presente invento proporciona uma utilização de um composto de Fórmula (I), ou um seu sal terapeuticamente aceitável, para preparar um medicamento para potenciação de terapia de cancro citotóxica num mamifero com reconhecida necessidade de um tal tratamento, que compreende a administração ao mamifero de uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto de Fórmula (I) ou um seu sal terapeuticamente aceitável. 14 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ
Noutra concretização, ο presente invento proporciona uma utilização de um composto de Fórmula (I), ou um seu sal terapeuticamente aceitável, para preparar um medicamento para o tratamento de lesão de reperfusão isquémica associada com, mas não limitado a, enfarte do miocárdio, AVC, outro trauma neuronal e transplante de órgão, num mamifero com reconhecida necessidade de um tal tratamento, que compreende a administração ao mamifero de uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto de Fórmula (I) ou um seu sal terapeuticamente aceitável.
Noutra concretização, o presente invento proporciona uma utilização de um composto de Fórmula (I), ou um seu sal terapeuticamente aceitável, para preparar um medicamento para o tratamento de reperfusão incluindo, mas não limitado a, reperfusão do olho, rim, intestino e músculo esquelético, num mamifero com reconhecida necessidade de um tal tratamento, que compreende a administração ao mamifero de uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto de Fórmula (I) ou um seu sal terapeuticamente aceitável.
Noutra concretização, o presente invento proporciona uma utilização de um composto de Fórmula (I), ou um seu sal terapeuticamente aceitável, para preparar um medicamento para o tratamento de doenças inflamatórias incluindo, mas não limitado a, artrite, gota, doença inflamatória do intestino, inflamação do SNC, esclerose múltipla, encefalite alérgica, sepsia, choque séptico, choque hemorrágico, fibrose pulmonar e uveite num mamifero com reconhecida necessidade de um tal tratamento que compreende a administração ao mamifero de uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto de Fórmula (I) ou um seu sal terapeuticamente aceitável.
Noutra concretização, o presente invento proporciona uma utilização de um composto de Fórmula (I), ou um seu sal terapeuticamente aceitável, para preparar um medicamento para o tratamento de doenças ou distúrbios imunológicos tais como artrite reumatóide e choque séptico num mamifero com reconhecida necessidade de um tal tratamento, que compreende a administração ao mamifero de uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto de Fórmula (I) ou um seu sal terapeuticamente aceitável. 15 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ
Noutra concretização, ο presente invento proporciona uma utilização de um composto de Fórmula (I), ou um seu sal terapeuticamente aceitável, para preparar um medicamento para o tratamento de doença degenerativa incluindo, mas não limitado a, diabetes e doença de Parkinson, num mamífero com reconhecida necessidade de um tal tratamento, que compreende a administração ao mamífero de uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto de Fórmula (I) ou um seu sal terapeuticamente aceitável.
Noutra concretização, o presente invento proporciona uma utilização de um composto de Fórmula (I), ou um seu sal terapeuticamente aceitável, para preparar um medicamento para o tratamento de hipoglicemia num mamífero com reconhecida necessidade de um tal tratamento, que compreende a administração ao mamífero de uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto de Fórmula (I) ou um seu sal terapeuticamente aceitável.
Noutra concretização, o presente invento proporciona uma utilização de um composto de Fórmula (I), ou um seu sal terapeuticamente aceitável, para preparar um medicamento para o tratamento de infecção retroviral num mamífero com reconhecida necessidade de um tal tratamento, que compreende a administração ao mamífero de uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto de Fórmula (I) ou um seu sal terapeuticamente aceitável.
Noutra concretização, o presente invento proporciona uma utilização de um composto de Fórmula (I), ou um seu sal terapeuticamente aceitável, para preparar um medicamento para o tratamento de toxicidade do fígado após sobredosagem de acetominofeno num mamífero com reconhecida necessidade de um tal tratamento, que compreende a administração ao mamífero de uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto de Fórmula (I) ou um seu sal terapeuticamente aceitável.
Noutra concretização, o presente invento proporciona uma utilização de um composto de Fórmula (I), ou um seu sal terapeuticamente aceitável, para preparar um medicamento para o tratamento de toxicidades cardíaca e do rim a partir de doxorrubicina e agentes neoplásicos com base em platina num 16 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ mamífero com reconhecida necessidade de um tal tratamento, que compreende a administração ao mamífero de uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto de Fórmula (I) ou um seu sal terapeuticamente aceitável.
Noutra concretização, o presente invento proporciona uma utilização de um composto de Fórmula (I), ou um seu sal terapeuticamente aceitável, para preparar um medicamento para o tratamento de danos na pele secundários a mostardas de enxofre num mamífero com reconhecida necessidade de um tal tratamento, que compreende a administração ao mamífero de uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto de Fórmula (I) ou um seu sal terapeuticamente aceitável.
Definições
Tal como utilizado ao lonqo deste fascículo e reivindicações anexas, os seguintes termos possuem os seguintes significados: 0 termo "alcenilo" tal como aqui utilizado, significa uma cadeia hidrocarboneto linear ou ramificada contendo de 2 a 10 carbonos e contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono formada pela remoção de dois hidrogénios. Exemplos representativos de alcenilo incluem, mas não estão limitados a, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metil-l-heptenilo e 3-decenilo. O termo "alcoxi", tal como aqui utilizado, significa um grupo alquilo, tal como aqui definido, ligado à porção molecular de origem através de um átomo de oxigénio. Exemplos representativos de alcoxi incluem, mas não estão limitados a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, tert-butoxi, pentiloxi e hexiloxi. O termo "alcoxialquilo", tal como aqui utilizado, significa pelo menos um grupo alcoxi, tal como aqui definido, ligado à porção molecular de origem através de um grupo alquilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de alcoxialquilo incluem, mas não estão limitados a, tert-butoximetilo, 2-etoxietilo, 2-metoxietilo e metoximetilo. 17 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ Ο termo "alcoxicarbonilo", tal como aqui utilizado, significa um grupo alcoxi, tal como aqui definido, ligado à porção molecular de origem através de um grupo carbonilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de alcoxicarbonilo incluem, mas não estão limitados a, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo e tert-butoxicarbonilo. 0 termo "alcoxicarbonilalquilo", tal como aqui utilizado, significa um grupo alcoxicarbonilo, tal como aqui definido, ligado à porção molecular de origem através de um grupo alquilo, tal como aqui definido. 0 termo "alquilo", tal como aqui utilizado, significa uma cadeia hidrocarboneto linear ou ramificada contendo de 1 a 10 átomos de carbono. Exemplos representativos de alquilo incluem, mas não estão limitados a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metil-hexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo e n-decilo. O termo "alquilcarbonilo", tal como aqui utilizado, significa um grupo alquilo, tal como aqui definido, ligado à porção molecular de origem através de um grupo carbonilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de alquilcarbonilo incluem, mas não estão limitados a, acetilo, 1-oxopropilo, 2,2-dimetil-l-oxopropilo, 1-oxobutilo e 1-oxopentilo. O termo "alquilcarboniloxi", tal como aqui utilizado, significa um grupo alquilcarbonilo, tal como aqui definido, ligado à porção molecular de origem através de um átomo de oxigénio. Exemplos representativos de alquilcarboniloxi incluem, mas não estão limitados a, acetiloxi, etilcarboniloxi e tert-butilcarboniloxi. O termo "alquiltio", tal como aqui utilizado, significa um grupo alquilo, tal como aqui definido, ligado à porção molecular de origem através de um átomo de enxofre. Exemplos representativos de alquiltio incluem, mas não estão limitados a, metiltio, etiltio, tert-butiltio e hexiltio. 18 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ Ο termo "alquiltioalquilo", tal como aqui utilizado, significa um grupo alquiltio, tal como aqui definido, ligado à porção molecular de origem através de um grupo alquilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de alquiltioalquilo incluem, mas não estão limitados a, metiltiometilo e 2-(etiltio)etilo. 0 termo "alcinilo", tal como aqui utilizado, significa um grupo de cadeia hidrocarboneto linear ou ramificada contendo de 2 a 10 átomos de carbono e contendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Exemplos representativos de alcinilo incluem, mas não estão limitados a, acetilenilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo e 1-butinilo. O termo "arilo", tal como aqui utilizado, significa um grupo fenilo ou um grupo naftilo.
Os grupos arilo do presente invento podem ser opcionalmente substituídos com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes seleccionados independentemente a partir do grupo que consiste em alcenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, alcinilo, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halogéneo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, -NRERF e (NRERF) carbonilo. O termo "arilalquilo", tal como aqui utilizado, significa um grupo arilo, tal como aqui definido, ligado à porção molecular de origem através de um grupo alquilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de arilalquilo incluem, mas não estão limitados a, benzilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, l-metil-3-fenilpropilo e 2-naft-2-iletilo. O termo "carbonilo", tal como aqui utilizado, significa um grupo -C(O)-. O termo "carboxi", tal como aqui utilizado, significa um grupo -CO2H. O termo "ciano", tal como aqui utilizado, significa um grupo -CN. 19 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ Ο termo "cicloalquilo", tal como aqui utilizado, significa um grupo hidrocarboneto ciclico saturado contendo de 3 a 8 carbonos, e exemplos de cicloalquilo incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo e ciclooctilo.
Os grupos cicloalquilo do presente invento são opcionalmente substituídos com 1, 2, 3 ou 4 substituintes seleccionados a partir de alcenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, alcinilo, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halogéneo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, oxo, -NRERF e (NRERF) carbonilo. 0 termo "cicloalquilalquilo", tal como aqui utilizado, significa um grupo cicloalquilo, tal como aqui definido, ligado à porção molecular de origem através de um grupo alquilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de cicloalquilalquilo incluem, mas não estão limitados a, ciclopropilmetilo, 2-ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo, ciclo-hexilmetilo e 4-ciclo-heptilbutilo. 0 termo "formilo", tal como aqui utilizado, significa um grupo -C(0)H. 0 termo "halo" ou "halogeno", tal como aqui utilizado, significa -Cl, -Br, -I ou -F. 0 termo "haloalcoxi", tal como aqui utilizado, significa pelo menos um halogéneo, tal como aqui definido, ligado à porção molecular de origem através de um grupo alcoxi, tal como aqui definido. Exemplos representativos de haloalcoxi incluem, mas não estão limitados a, clorometoxi, 2-fluoro-etoxi, trifluorometoxi e pentafluoroetoxi. 0 termo "haloalquilo", tal como aqui utilizado, significa pelo menos um halogéneo, tal como aqui definido, ligado à porção molecular de origem através de um grupo alquilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de haloalquilo incluem, mas não estão limitados a, clorometilo, 2-fluoroetilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo e 2-cloro-3-fluoropentilo. 20 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ Ο termo "heteroarilo", tal como aqui utilizado, significa um anel heteroarilo monociclico ou um anel heteroarilo biciclico. O anel heteroarilo monociclico é um anel de 5 ou 6 membros. O anel de 5 membros possui duas ligações duplas e contém um, dois, três ou quatro heteroátomos seleccionados independentemente a partir do grupo que consiste em N, O e S. O anel de 6 membros possui três ligações duplas e contém um, dois, três ou quatro heteroátomos seleccionados independentemente a partir do grupo que consiste em N, O e S. O anel heteroarilo biciclico consiste no anel heteroarilo de 5 ou 6 membros fundido com um grupo fenilo, ou o anel heteroarilo de 5 ou 6 membros está fundido com outro anel heteroarilo de 5 ou 6 membros. Os heteroátomos de azoto contidos no heteroarilo podem ser opcionalmente oxidados no N-óxido. O heteroarilo está ligado à porção molecular de origem através de qualquer átomo de carbono contido no heteroarilo, embora mantendo a valência própria. Exemplos representativos de heteroarilo incluem, mas não estão limitados a, benzotienilo, benzoxadiazolilo, cinolinilo, furopiridinilo, furilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, N-óxido de piridínio, quinolinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienopiridinilo, tienilo, triazolilo e triazinilo.
Os grupos heteroarilo do presente invento são substituídos com 0, 1, 2, 3 ou 4 substituintes seleccionados independentemente a partir de alcenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, alcinilo, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halogéneo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, -NReRf e (NReRf) carbonilo. O termo "heteroarilalquilo", tal como aqui utilizado, significa um heteroarilo, tal como aqui definido, ligado à porção molecular de origem através de um grupo alquilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de heteroarilalquilo incluem, mas não estão limitados a, piridinilmetilo. 21 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ Ο termo "heterociclo" ou "heterocíclico", tal como aqui utilizado, significa um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico. 0 anel heterocíclico monocíclico consiste num anel de 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 membros contendo pelo menos um heteroátomo seleccionado independentemente a partir de 0, N e S. 0 anel de 3 ou 4 membros contém 1 heteroátomo seleccionado a partir do grupo que consiste em 0, N e S. 0 anel de 5 membros contém zero ou uma ligações duplas e um, dois ou três heteroátomos seleccionados a partir do grupo que consiste em 0, N e S. 0 anel de 6 ou 7 membros contém zero, uma ou duas ligações duplas e um, dois ou três heteroátomos seleccionados a partir do grupo que consiste em 0, N e S. 0 anel heterocíclico bicíclico consiste num anel heterocíclico monocíclico fundido com um grupo cicloalquilo, ou o anel heterocíclico monocíclico fundido com um grupo fenilo, ou o anel heterocíclico monocíclico fundido com outro anel heterocíclico monocíclico. 0 heterociclo está ligado à porção molecular de origem através de qualquer átomo de carbono ou azoto contido no heterociclo, embora mantendo a valência própria. Exemplos representativos de heterociclo incluem, mas não estão limitados a, azetidinilo, azepanilo, aziridinilo, diazepanilo, 1,3-dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, 1,3-ditiolanilo, 1,3-ditianilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, tetra-hidrotienilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxidotiomorfolinilo (tiomorfolina-sulfona) , tiopiranilo e tritianilo.
Os heterociclos deste invento são substituídos com 0, 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados independentemente a partir de alcenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, alcinilo, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halogéneo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, -NReRf e (NRERF) carbonilo. 0 termo "heterocicloalquilo", tal como aqui utilizado, significa um heterociclo, tal como aqui definido, ligado à 22 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ porção molecular de origem através de um grupo alquilo, tal como aqui definido. 0 termo "hidroxi", tal como aqui utilizado, significa um grupo -OH. 0 termo "hidroxialquilo", tal como aqui utilizado, significa pelo menos um grupo hidroxi, tal como aqui definido, ligado à porção molecular de origem através de um grupo alquilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de hidroxialquilo incluem, mas não estão limitados a, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2,3-di-hidroxipentilo e 2-etil-4-hidroxi-heptilo. 0 termo "mercapto", tal como aqui utilizado, significa um grupo -SH. 0 termo "nitro", tal como aqui utilizado, significa um grupo -N02. 0 termo "não aromático", tal como aqui utilizado, significa que um anel não aromático de 4 membros contém zero ligações duplas, um anel não aromático de 5 membros contém zero ou uma ligações duplas, um anel não aromático de 6, 7 ou 8 membros contém zero, uma ou duas ligações duplas. 0 termo "NRARB", tal como aqui utilizado, significa dois grupos, RA e RB, que estão ligados à porção molecular de origem através de um átomo de azoto. RA e RB são cada um independentemente hidrogénio, alquilo e alquilcarbonilo. Exemplos representativos de NRARB incluem, mas não estão limitados a, amino, metilamino, acetilamino e acetil-metilamino. 0 termo " (NRARB) carbonilo", tal como aqui utilizado, significa um grupo NRARB, tal como aqui definido, ligado à porção molecular de origem através de um grupo carbonilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de (NRARB) carbonilo incluem, mas não estão limitados a, aminocarbonilo, (metilamino)carbonilo, (dimetilamino)- carbonilo e (etilmetilamino)carbonilo. 23 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ Ο termo "NRcRd"/· tal como aqui utilizado, significa dois grupos, Rc e RD, que estão ligados à porção molecular de origem através de um átomo de azoto. Rc e RD são cada um independentemente hidrogénio, alquilo e alquilcarbonilo. Exemplos representativos de NRcRd incluem, mas não estão limitados a, amino, metilamino, acetilamino e acetil-metilamino. 0 termo " (NRcRd) carbonilo", tal como aqui utilizado, significa um grupo NRcRd/· tal como aqui definido, ligado à porção molecular de origem através de um grupo carbonilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de (NRcRd) carbonilo incluem, mas não estão limitados a, aminocarbonilo, (metilamino)carbonilo, (dimetilamino)-carbonilo e (etilmetilamino)carbonilo. 0 termo " (NRcRd) carbonilalquilo", tal como aqui utilizado, significa um grupo (NRCRD)carbonilo, tal como aqui definido, ligado à porção molecular de origem através de um grupo alquilo, tal como aqui definido. 0 termo " (NRcRd) sulfonilo", tal como aqui utilizado, significa um grupo NRcRd, tal como aqui definido, ligado à porção molecular de origem através de um grupo sulfonilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de (NRcRd)sulfonilo, mas não estão limitados a, aminossulfonilo, (metilamino)sulfonilo, (dimetilamino)sulfonilo e (etilmetilamino)sulfonilo. 0 termo "NRERF", tal como aqui utilizado, significa dois grupos, RE e RF, que estão ligados à porção molecular de origem através de um átomo de azoto. RE e RF são cada um independentemente hidrogénio, alquilo e alquilcarbonilo. Exemplos representativos de NRERF incluem, mas não estão limitados a, amino, metilamino, acetilamino e acetil-metilamino. 0 termo " (NRERF) carbonilo", tal como aqui utilizado, significa um grupo NRERF, tal como aqui definido, ligado à porção molecular de origem através de um grupo carbonilo, tal como aqui definido. Exemplos representativos de (NRERF) carbonilo incluem, mas não estão limitados a, 24 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ aminocarbonilo, (metilamino)carbonilo, (dimetilamino)- carbonilo e (etilmetilamino)carbonilo. 0 termo "oxo", tal como aqui utilizado, significa uma porção =0.
Os compostos do presente invento podem existir como estereoisómeros, em que estão presentes centros assimétricos ou quirais. Os estereoisómeros são designados (R) ou (S) dependendo da configuração dos substituintes em torno do átomo de carbono quiral. Os termos (R) e (S) aqui utilizados são configurações tal como definidas em "IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry", Pure Appl. Chem. (1976), 45:13-30, aqui incorporado por referência. O presente invento contempla vários estereoisómeros e suas misturas e estão especificamente incluidos dentro do âmbito deste invento. Os estereoisómeros incluem enantiómeros, diastereoisómeros e misturas de enantiómeros ou diastereoisómeros. Os estereoisómeros individuais de compostos do presente invento podem ser preparados sinteticamente a partir de materiais de partida disponíveis comercialmente, os quais contêm centros assimétricos ou quirais, ou por preparação de misturas racémicas seguida de resolução, bem conhecida das pessoas competentes na matéria. Estes métodos de resolução são exemplificados por (1) junção de uma mistura de enantiómeros a um auxiliar quiral, separação da mistura resultante de diastereoisómeros por recristalização ou cromatografia e libertação do produto opticamente puro a partir do auxiliar, ou (2) separação directa da mistura de enantiómeros ópticos em colunas cromatográficas quirais.
Os compostos do presente invento foram denominados por meio de ACD/ChemSketch, versão 5.06 (desenvolvido por Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canada) ou foram-lhes atribuídos nomes que pareceram ser consistentes com a nomenclatura ACD. 25 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ
Determinação de actividade biológica Inibição de PARP
Dinucleótido de nicotinamida[2,5',8-3H]adenina e contas de estrepavidina SPA foram adquiridas em Amersham Biosciences (UK) . Poli(ADP-ribose)polimerase humana recombinante (PARP) purificada de E. coli e 6-biotina-l7-NAD+ foram adquiridas em Trevigen, Gaithersburg, MD. NAD+, histona, aminobenzamida, 3-aminobenzamida e ADN de timo de vitela (dcDNA) foram adquiridos em Sigma, St. Louis, MO. 0 oligonucleótido de haste-ansa contendo a sequência MCAT foi obtido em Qiagen. Os oligos foram dissolvidos a 1 mM em tampão de hibridação contendo Tris 10 mM HC1 pH 7,5, EDTA 1 mM e NaCl 50 mM, incubados durante 5 min a 95°C, seguindo-se hibridação a 45°C durante 45 minutos. A histona Hl (electroforeticamente pura a 95%) foi adquirida em Roche, Indianapolis, IN. A histona Hl biotinilada foi preparada por tratamento da proteína com Sulfo-NHS-LC-Biotina de Pierce Rockford, IL. A reacção de biotinilação foi conduzida por meio da adição lenta e intermitente de 3 equivalentes de Sulfo-NHS-LC-Biotina 10 mM a Histona Hl 100 μΜ em salino tamponado com fosfato, pH 7,5, a 4°C com centrifugação suave durante 1 min, seguida da subsequente incubação a 4°C durante 1 hora. As microplacas revestidas com Estreptavidina (FlashPlate Plus) foram adquiridas em Perkin Elmer, Boston, MA. 0 ensaio de PARP1 foi conduzido num tampão de ensaio de PARP contendo Tris 50 mM pH 8,0, DTT 1 mM, MgCl2 4 mM. As reacções de PARP continham [3H]-NAD+ 1,5 μΜ (1,6 uCi/mmol), histona Hl biotinilada 200 nM, sIDNA 200 nM e enzima PARP 1 nM. As auto-reacções utilizando detecção com base em contas SPA foram realizadas em volumes de 100 μΐ volumes em placas brancas de 96 poços. As reacções foram iniciadas pela adição de 50 μΐ de 2X mistura de substrato de NAD+ a 50 μΐ de 2X mistura de enzima contendo PARP e ADN. Estas reacções foram terminadas pela adição de 150 μΐ de benzamida 1,5 mM (-1000 vezes acima do seu IC50). Foram transferidos 170 μΐ das misturas reaccionais paradas para placas Flash de estreptavidina, incubadas durante 1 hr, e contadas utilizando um contador de cintilação de microplacas TopCount. Os dados de Ki foram determinados a partir das curvas de inibição a 26 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ várias concentrações de substrato e são mostrados na Tabela 1 para compostos representativos do presente invento e para compostos não quaternários. Os dados da Tabela 1 indicam que os compostos quaternários do presente invento possuem uma maior afinidade para a enzima PARP comparados com compostos não quaternários. A Tabela 2 mostra os dados de Ki para compostos do presente invento, no entanto o composto não quaternário correspondente não foi produzido e, como tal, nesta tabela há apenas dados para os compostos do presente invento (os valores de Ki na Tabela 2 correspondem aos Exemplos 45-73).
Tabela 1
Inibição de PARP Composto Inibição de PARP, IC (nM) 2-(2-metilpirrolidin-2-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida 4,3 2-[(2R)-pirrolidin-2-il]-lH-benzimidazole-4-carboxamida 8 2-[(2R)-2-metilpirrolidin-2-il]-lH-benzimidazole-4-carboxamida 5,4 2-[(2 S)-pirrolidin-2-il]-lH-benzimidazole-4-carboxamida 28, 4 2-[(2 S)-2-metilpirrolidin-2-il]-lH-benzimidazole-4-carboxamida 5, 1 2-[(2 S)-l-metilpirrolidin-2-il]-lH-benzimidazole-4-carboxamida 30,8 2-[(2R)-l-metilpirrolidin-2-il]-lH-benzimidazole-4-carboxamida 7,3 2-(1,2-dimetilpirrolidin-2-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida 6, 2 2 - [(2S)-l-etilpirrolidin-2-il]-lH-benzimidazole-4-carboxamida 49 2-(l-etil-2-metilpirrolidin-2-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida 6 2-[(2 S)-l-propilpirrolidin-2-il]-lH-benzimidazole-4-carboxamida 129 2-[(2R)-l-propilpirrolidin-2-il]-lH-benzimidazole-4-carboxamida 146 2-(2-metil-l-propilpirrolidin-2-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida 18,7 2-[(2R)-l-isopropilpirrolidin-2-il]-lH-benzimidazole-4-carboxamida 12, 8 2-[(2S)-l-isopropilpirrolidin-2-il]-lH-benzimidazole-4-carboxamida 19,3 27 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ
Inibição de PARP Composto Inibição de PARP, K. (nM) 2-(l-isopropil-2-metilpirrolidin-2-il)-1H-benzimidazole-4-carboxamida 17,5 2-[(2 S)-l-ciclobutilpirrolidin-2-il]-lH-benzimidazole-4-carboxamida 338 2-[(2R)-l-ciclobutilpirrolidin-2-il]-lH-benzimidazole-4-carboxamida 142 2-(l-ciclobutil-2-metilpirrolidin-2-il)-1H-benzimidazole-4-carboxamida 31,3 2-pirrolidin-3-il-lH-benzimidazole-4-carboxamida 3,9 2-(3-metilpirrolidin-3-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida 3,9 2-(l-propilpirrolidin-3-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida 8, 1 2-(3-metil-l-propilpirrolidin-3-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida 4,2 2-[1-(ciclopropilmetil)pirrolidin-3-il]-1H-benzimidazole-4-carboxamida 5, 2 2-[1-(ciclopropilmetil)-3-metilpirrolidin-3-il]-lH-benzimidazole-4-carboxamida 5 2-(l-isobutilpirrolidin-3-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida 7, 4 2-(l-isobutil-3-metilpirrolidin-3-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida 3, 8 2-(1-isopropilpirrolidin-3-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida 9,2 2-(l-isopropil-3-metilpirrolidin-3-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida 4, 4 2-(l-ciclobutilpirrolidin-3-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida 6, 8 2-(l-ciclobutil-3-metilpirrolidin-3-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida 4 2-(l-ciclopentilpirrolidin-3-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida 5, 5 2-(l-ciclopentil-3-metilpirrolidin-3-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida 3, 4 2-(l-ciclo-hexilpirrolidin-3-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida 7 2-(l-ciclo-hexil-3-metilpirrolidin-3-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida 5, 8 2-(l-tetra-hidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-3-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida 8, 2 2-(3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-3-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida 7,2 28 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ
Inibição de PARP Composto Inibição de PARP, K. (nM) 2-[1-(piridin-4-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1H-benzimidazole-4-carboxamida 14,2 2-[3-meti1-1-(piridin-4-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1H-benzimidazole-4-carboxamida 8,9 2-[l-(2-feniletil)pirrolidin-3-il]-lH-benzimidazole-4-carboxamida 9, 1 2-[3-meti1-1-(2-feniletil)pirrolidin-3-il]-lH-benzimidazole-4-carboxamida 10,5 2-[1-(1-meti1-3-fenilpropil)pirrolidin-3-il]-1H-benzimidazole-4-carboxamida 13,2 2-[3-meti1-1-(1-meti1-3-fenilpropil)pirrolidin-3-il]-lH-benzimidazole-4-carboxamida 12 2-azetidin-2-il-lH-benzimidazole-4-carboxamida 34 2-(2-metilazetidin-2-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida 14,1 2-(l-isopropilazetidin-2-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida 118 2-(l-isopropil-2-metilazetidin-2-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida 41,6 2-(l-ciclobutilazetidin-2-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida 80 2-(l-ciclobutil-2-metilazetidin-2-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida 33,3 2-(l-ciclopentilazetidin-2-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida 176 2-(l-ciclopentil-2-metilazetidin-2-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida 31,1 2-(l-ciclo-hexilazetidin-2-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida 245 2-(l-ciclo-hexil-2-metilazetidin-2-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida 27,7 2-azetidin-3-il-lH-benzimidazole-4-carboxamida 6 2-(3-metilazetidin-3-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida 4, 4 2-(l-propilazetidin-3-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida 14,1 2-(3-metil-l-propilazetidin-3-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida 6, 9 2-[1-(ciclopropilmetil)azetidin-3-il]-lH-benzimidazole-4-carboxamida 19 2-[1-(ciclopropilmetil)-3-metilazetidin-3-il]-1H-benzimidazole-4-carboxamida 8 2-(l-isobutilazetidin-3-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida 14,4 29 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ
Inibição de PARP Composto Inibição de PARP, K. (nM) 2-(l-isobutil-3-metilazetidin-3-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida 5, 6 2-(l-ciclobutilazetidin-3-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida 16,4 2-(l-ciclobutil-3-metilazetidin-3-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida 6, 1 2-(l-ciclopentilazetidin-3-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida 14 2-(l-ciclopentil-3-metilazetidin-3-il)-1H-benzimidazole-4-carboxamida 4 2-(l-ciclo-hexilazetidin-3-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida 16 2-(l-ciclo-hexil-3-metilazetidin-3-il)-1H-benzimidazole-4-carboxamida 5, 6 2-(l-tetra-hidro-2H-piran-4-ilazetidin-3-il)-1H-benzimidazole-4-carboxamida 45,6 2-(3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-ilazetidin-3-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida 12,7 2-{1-[(dimetilamino)sulfonil]azetidin-3-il}-lH-benzimidazole-4-carboxamida 16 2-{1-[(dimetilamino)sulfonil]-3-metilazetidin-3-il}-1H-benzimidazole-4-carboxamida 7 2-[(2 S)-piperidin-2-il]-lH-benzimidazole-4-carboxamida 46, 1 2-[(2R)-piperidin-2-il]-lH-benzimidazole-4-carboxamida 47, 4 2-[piperidin-2-il]-lH-benzimidazole-4-carboxamida 32,2 2-(2-metilpiperidin-2-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida 4,6 2-(l-propilpiperidin-2-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida 120 2-(2-metil-l-propilpiperidin-2-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida 18, 7 2—{1—[(dimetilamino)sulfonil]piperidin-4-il}-lH-benzimidazole-4-carboxamida 31, 1 2—{1—[(dimetilamino)sulfonil]-4-metilpiperidin-4-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida 8, 8 2-(l-ciclobutilpiperidin-4-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida 6,3 2-(l-ciclobutil-4-metilpiperidin-4-il)-1H-benzimidazole-4-carboxamida 9,2 2-(l-isopropilpiperidin-4-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida 6 2-(l-isopropil-4-metilpiperidin-4-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida 8 30 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ
Inibição de PARP Composto Inibição de PARP, K; (nM) 2-(l-propilpiperidin-4-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida co 03 2-(4-metil-l-propilpiperidin-4-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida 13,5 2-azepan-4-il-lH-benzimidazole-4-carboxamida 5, 7 2-(4-metilazepan-4-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida 3, 3 2-(l-ciclopentilazepan-4-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida 3,9 2-(l-ciclopentil-4-metilazepan-4-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida 7,3 2-(l-ciclo-hexilazepan-4-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida 4, 8 2-(l-ciclo-hexil-4-metilazepan-4-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida 11,9 2-[(2R)-2-metil-5-oxopirrolidin-2-il]-lH-benzimidazole-4-carboxamida 29 2-[(2R)-5-oxopirrolidin-2-il]-lH-benzimidazole-4-carboxamida 16
Tabela 2
Inibição de PARP, K± (nM) 8,6 10,9 1,8 3,1 172 6,7 3,4 4,3 OO 44,9 4175 14,9 26,4 24, 4 11, 1 8,1 5,1 422 9,2 5,5 52 24, 8 2,4 4,5 4656 341 9,6 9,7
Ensaio de PARP celular Células C41 foram tratadas com um composto do presente invento durante 30 minutos numa placa de 96 poços. A PARP foi depois activada danificando ADN com H202 1 mM durante 10 minutos. As células foram depois lavadas com PBS gelado uma vez e fixadas com metanol:acetona (7:3) pré-arrefecido a -20°C durante 10 minutos. Após secagem com ar, as placas foram re-hidratadas com PBS e bloqueadas com leite seco sem gordura a 5% em PBS-tween (0,05%) (solução bloqueante) durante 30 minutos a temperatura ambiente. As células foram incubadas com anticorpo anti-PAR 10H (1:50) na solução 31 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ bloqueante a 37°C durante 60 minutos, seguido de lavagem com PBS-Tween20 5 vezes, e incubação com anticorpo anti-ratinho de cabra acoplado a 5 (6)-isotiocianato de fluoresceina (1:50) e 1 yg/ml de 4',6-diamidino-2-fenilindole (DAPI) em solução bloqueante a 37°C durante 60 minutos. Após lavagem com PBS-Tween20 5 vezes, a análise foi realizada utilizando um leitor de fmax de microplacas de fluorescência (Molecular Devices, Sunnyvalle, CA), ajustado ao comprimento de onda de excitação de 490 nm e comprimento de onda de emissão de 528 nm de 5(6)-isotiocianato de fluoresceina (FITC) ou ao comprimento de onda de excitação de 355 nm e comprimento de onda de emissão de 460 nm (DAPI). A actividade de PARP (sinal FITC) foi normalizada com os números de células (DAPI). O ensaio celular mede a formação de poliADP-ribose pela PARP dentro das células e demonstra que os compostos do presente invento penetram na membrana celular e inibem a PARP em células intactas. Os valores de EC50 para os compostos representativos do presente invento são proporcionados na Tabela 3.
Tabela 3
Actividade celular EC50 (nM) 5,5 9,3 6,3 2,2 26 O co 1,1 1,3 2,2 2,4 o LO 32,6 1,0 2,3 1,9 14 12,6 29,0 137 4,8 1,6 4,3 16,1 2,8 6,1 13,3 21, 0 2,0 12,5 12, 7 5,2 3,2 3,5 3,5 2,8 31 3,9 7,9 590 10,9 2,7 1,2 1,5 53 8,8 5, 8 6,7 9,8 15 1 2 13,5 2 13 2,4 7, 4 5,2 3,2 8 13 17 1,2 2 32 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ
Mortes após provocação com lipopolissacárido (LPS)
Ratinhos BALB/c fêmea foram doseados oralmente, duas vezes por dia com veiculo (HPMC 0,2%), ou fármaco a 30 mg/kg/dia ou 100 mg/kg/dia. Os ratinhos foram injectados intravenosamente com 20 mg/kg de LPS a 30 minutos após a primeira dose de tratamento. Foram monitorados quanto à sobrevivência durante 72 horas ou até ser observada uma letalidade de 80-90%. A Tabela 4 proporciona dados de letalidade para um composto representativo do presente invento e um composto não quaternário, 2-(1-propilpiperidin-4-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida.
Tabela 4
Composto 0 (mg/kg) 30 (mg/kg) 100 (mg/kg) 2-[(2 S)-2-metilpirrolidin-2-il]-lH-benzimidazole-4-carboxamida 9/10 8/10 4/10* 2-(l-propilpiperidin-4-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida 8/10 8/10 9/10 * indica significância estatística, p < 0,05.
Diminuição percentual no influxo celular inflamatório ou níveis de IL-1 no peritoneu após provocação com Zymosan
Os compostos foram administrados oralmente antes de uma injecção intraperitoneal de zymosan (2 mg/animal). Quatro horas após a injecção de zymosan, a cavidade peritoneal foi lavada, e o fluido de lavagem foi medido quanto ao influxo celular e níveis de IL-1. A Tabela 4 proporciona a diminuição percentual no influxo celular e nos níveis de IL-1 relativamente ao controlo, para compostos representativos do presente invento e um composto não quaternário, 2-(l-propilpiperidin-4-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida. Os dados indicam que os compostos representativos do presente invento reduzem ou evitam a inflamação. 33 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ
Tabela 4 0 mg/g 30 mg/kg 100 mg/kg composto influxo celular nível IL-1 influxo celular nível IL-1 influxo celular nível IL-1 2-[(2R)-2-metilpirrolidin-2-il]-lH-benzimidazole-4-carboxamida 0 0 38% 55%* 64%* 60%* 2-[(2S)-2-metilpirrolidin-2-il]-lH-benzimidazole-4-carboxamida 0 0 39% 54%* 66%* 65%* 2-(l-propilpiperidin-4-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida 0 0 0 32% 23% 47%* * indica significância estatística, p < 0,05.
Como inibidores de PARP, os compostos do presente invento possuem numerosas aplicações terapêuticas relacionadas com lesão de reperfusão isquémica, doenças inflamatórias, doenças degenerativas, protecção contra efeitos adversos de compostos citotóxicos e potenciação de terapia de cancro citotóxica. Em particular, os compostos do presente invento potenciam a radiação e a quimioterapia através do aumento da apoptose das células de cancro, limitação do crescimento tumoral, decréscimo de metástases e prolongamento da sobrevivência de mamíferos portadores de tumor. Os compostos de Fórmula (I) podem tratar leucemia, cancro do cólon, glioblastomas, linfomas, melanomas, carcinomas da mama e carcinomas do colo do útero.
Outras aplicações terapêuticas incluem, mas não estão limitadas a, infecção retroviral, artrite, gota, doença inflamatória do intestino, inflamação do SNC, esclerose múltipla, encefalite alérgica, sepsia, choque séptico, choque hemorrágico, fibrose pulmonar, uveíte, diabetes, doença de Parkinson, enfarte do miocárdio, AVC, outro trauma neuronal, transplante de órgão, reperfusão do olho, reperfusão do rim, reperfusão do intestino, reperfusão do músculo esquelético, toxicidade do fígado após sobredosagem de acetominofeno, toxicidades cardíaca e do rim a partir de doxorrubicina e agentes neoplásicos com base em platina, e lesão da pele secundária a mostardas de enxofre (G. Chen et al., Câncer Chemo. Pharmacol. 22 (1988), 303; C. Tiemermann et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 94 (1997), 679-683; D. Weltin et al., 34 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ
Int. J. Immunopharmacol. 17 (1995), 265-271; H. Kroger et al. , Inflammation 20 (1996), 203-215; W. Ehrlich et al. , Rheumatol. Int. 15 (1995), 171-172; C. Szabo et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 95 (1998), 3867-3872; S. Cuzzocrea et al., Eur. J. Pharmacol. 342 (1998), 67-76; V. Burkhart et al., Nature Medicine (1999), 5314-19).
Quando utilizada nos anteriores ou outros tratamentos, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um dos compostos do presente invento pode ser empregue como zwitterião ou como um sal farmaceuticamente aceitável. Por uma "quantidade terapeuticamente eficaz" do composto do invento pretende referir-se uma quantidade suficiente do composto para tratar ou evitar uma doença ou distúrbio melhorada por um inibidor de PARP a uma razão beneficio/risco razoável aplicável a qualquer tratamento médico. No entanto, deve ser entendido que a utilização diária total dos compostos e composições do presente invento será decidida pelo médico assistente dentro do âmbito do julgamento médico fundamentado. O nivel especifico da dose terapeuticamente eficaz para qualquer paciente particular irá depender de uma variedade de factores incluindo o distúrbio a ser tratado e a gravidade do distúrbio; a actividade do composto especifico empregue; composição especifica empregue, idade, peso corporal, estado geral de saúde, sexo e dieta do paciente; o tempo de administração, via de administração, e taxa de excreção do composto especifico empregue; a duração do tratamento; fármacos utilizados em combinação ou coincidentes com o composto especifico empregue; e factores similares bem conhecidos nas artes médicas. Por exemplo, está na perícia da técnica iniciar dosagens do composto a níveis inferiores aos requeridos para conseguir o desejado efeito terapêutico e gradualmente aumentar a dosagem até ser conseguido o desejado efeito.
Por "sal farmaceuticamente aceitável" pretende-se referir os sais que são, dentro do âmbito do julgamento médico fundamentado, adequados para utilização em contacto com os tecidos de seres humanos e animais inferiores sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica e similares, e que são compatíveis com uma razão beneficio/risco razoável. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são bem 35 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ conhecidos na técnica. Os sais podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação finais dos compostos do presente invento ou separadamente por reacção da base livre de um composto do presente invento com um ácido adequado. Ácidos representativos incluem, mas não estão limitados a, acético, cítrico, aspártico, benzóico, benzenossulfónico, butírico, fumárico, clorídrico, bromídrico, iodídrico, láctico, maleico, metanossulfónico, pamóico, pectínico, piválico, propiónico, succínico, tartárico, fosfórico, glutâmico e ρ-toluenossulfónico. Também os grupos básicos contendo azoto podem ser quaternizados com agentes tais como halogenetos de alquilo inferior tais como cloretos, brometos e iodetos de metilo, etilo, propilo e butilo; sulfatos de dialquilo tais como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo e diamilo; halogenetos de cadeia longa tais como cloretos, brometos e iodetos de decilo, laurilo, miristilo e estearilo; halogenetos de arilalquilo tais como brometos de benzilo e fenetilo e outros. São assim obtidos produtos solúveis ou dispersíveis em água ou óleo.
Um composto do presente invento pode ser administrado como uma composição farmacêutica contendo um composto do presente invento em combinação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável refere-se a um inerte, diluente, material encapsulante ou auxiliar de formulação, não tóxico, sólido, semi-sólido ou líquido de qualquer tipo. As composições podem ser administradas parenterica, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (tal como através de pós, unguentos, gotas ou penso transdérmico), rectal ou bucalmente. 0 termo "parentérico" tal como aqui utilizado refere-se a modos de administração que incluem injecção e infusão intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intrasternal, subcutânea e intraarticular.
As composições farmacêuticas para injecção parentérica compreendem soluções, dispersões, suspensões ou emulsões estéreis farmaceuticamente aceitáveis, aquosas ou não aquosas, assim como pós estéreis para reconstituição em soluções ou dispersões estéreis injectáveis imediatamente antes da utilização. Exemplos de transportadores, diluentes, solventes ou veículos adequados, aquosos e não aquosos, 36 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ incluem água, etanol, polióis (tais como glicerol, propileno-glicol, polietilenoglicol e similares), carboximetilcelulose e suas misturas adequadas, óleos vegetais (tal como azeite), e ésteres orgânicos injectáveis tais como oleato de etilo. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, através da utilização de materiais de revestimento tais como lecitina, pela manutenção do desejado tamanho de partícula no caso de dispersões, e pela utilização de tensioactivos.
Estas composições podem também conter adjuvantes tais como conservantes, agentes molhantes, agentes emulsionantes e agentes dispersantes. A prevenção da acção de microorganismos pode ser assegurada pela inclusão de vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabeno, clorobutanol, fenol ácido sórbico, e similares. Pode também ser desejável incluir agentes isotónicos tais como açúcares, cloreto de sódio e similares. A absorção prolongada da forma farmacêutica injectável pode ser conseguida pela inclusão de agentes que retardam a absorção, tais como monoestearato de alumínio e gelatina.
Os compostos do presente invento podem também ser administrados sob a forma de lipossomas. Como é conhecido na arte, os lipossomas são geralmente derivados de fosfolípidos ou outras substâncias lipídicas. Os lipossomas são formados por cristais líquidos hidratados mono- ou multi-lamelares, que estão dispersos num meio aquoso. Pode ser utilizado qualquer lípido não tóxico, fisiologicamente aceitável e metabolizável capaz de formar lipossomas. As composições presentes na forma de lipossomas podem conter, para além de um composto do presente invento, estabilizantes, conservantes, excipientes e similares. Os lípidos preferidos são os fosfolípidos e as fosfatidilcolinas (lecitinas), tanto naturais como sintéticos. Métodos para formar lipossomas são conhecidos na arte. Ver, por exemplo, Prescott, Ed., "Methods in Cell Biology", Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), pp. 33 et seq. A dose diária total das composições do invento a ser administrada a um humano ou outro hospedeiro mamífero em doses únicas ou divididos pode ser em quantidades, por exemplo, de 0,0001 a 300 mg/kg de peso corporal diariamente e 37 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ mais habitualmente de 1 a 300 mg/kg de peso corporal. A dose, de 0, 0001 a 300 mg/kg de peso corporal, pode ser dada duas vezes por dia.
As abreviaturas que foram utilizadas nas descrições dos exemplos que se seguem são: DBU para 1,8-diazabiciclo-[5.4.0]undec-7-eno; DMF para N,N-dimetilformamida; DMSO para dimetilsulfóxido; Et20 para éter dietílico; EtOAc para acetato de etilo; EtOH para etanol; HPLC para cromatografia liquida de pressão elevada; LDA para diisopropilamida de lítio; MeOH para metanol; psi para libras por polegada quadrada; TFA para ácido trifluoroacético; THF para tetra-hidrofurano e TMS para trimetilsilano.
Os seguintes Exemplos pretendem ser uma ilustração e não uma limitação ao âmbito do invento tal como definido nas reivindicações anexas. Os compostos deste invento podem ser preparados por meio de uma variedade de vias sintéticas.
Exemplo 1
2-(2-metilpirrolidin-2-il-lH-benzimidazole-4-carboxamida Exemplo IA 1-benzi1-2-meti1-2-metilpirrolidina-1,2-dicarboxilato
Uma solução de l-benzil-2-metilpirrolidina-l,2-dicarboxilato (15,0 g, 57 mmol) e iodometano (7,11 ml, 114 mmol) em THF (100 mL) foi tratada com NaN(TMS)2 (solução 1,0M em THF, 114 mL, 114 mmol) a -75°C sob azoto. A temperatura do banho de arrefecimento foi depois lentamente elevada até 20°C durante 1 h e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante outras 3 h. Após extinção com água, a mistura foi acidificada com HC1 2N (-100 mL) e foi repartida entre água (400 mL) e EtOAc (400 mL) . A fase orgânica foi lavada com salmoura e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em coluna (sílica gel, EtOAc/hexano) para gerar o composto do Exemplo IA (15,15 g, Rendimento: 96%). EM (DCI/NH3) m/z 278 (M+H)+. 38 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ
Exemplo 1Β ácido 1-[(benziloxilcarbonil]-2-metilpirrolidina-2-carboxílico
Uma solução do composto do Exemplo IA (15,15 g, 54,63 mmol) numa mistura de THF (100 mL) e água (50 mL) foi tratada com Li0H-H20 (4,58 g, 109,26 mmol) em água (50 mL). Juntou-se metanol até se formar uma solução transparente (60 mL). Esta solução foi aquecida a 60°C durante a noite e os solventes orgânicos foram removidos sob vácuo. A solução aquosa residual foi acidificada com HC1 2N até pH 2 e foi repartida entre acetato de etilo e água. A fase orgânica foi lavada com água, seca (MgSCU) , filtrada e concentrada para proporcionar o composto do Exemplo 1B como um sólido branco (13,72 g, 95,4% de rendimento). EM (DCI/NH3) m/z 264 (M+H)+.
Exemplo 1C 2-({[2-amino-3-(aminocarbonil)fenil]amino}carbonil)-2-metil-pirrolidina-l-carboxilato de benzilo
Uma solução do composto do Exemplo 1B (13,7 g, 52 mmol) numa mistura de piridina (60 mL) e DMF (60 mL) foi tratada com 1, 1' -carbonildiimidazole (9,27 g, 57,2 mmol) a 45°C durante 2 h. Juntou-se dicloridrato de 2,3-diamino-benzamida (11,66 g, 52 mmol), que tinha sido sintetizada como descrito no anterior pedido de patente WO 0026192, e a mistura foi agitada a TA (temperatura ambiente) durante a noite. Após concentração sob vácuo, o resíduo foi repartido entre acetato de etilo e solução aquosa diluída de bicarbonato de sódio. O material sólido ligeiramente amarelo foi recolhido por filtração, lavado com água e acetato de etilo, e seco para proporcionar o composto do Exemplo 1C (16,26 g). A extracção da fase aquosa com acetato de etilo seguida de concentração, filtração e lavagem com água-EtOAc, proporcionou 1,03 g adicionais do composto do Exemplo 1C. Rendimento combinado: 84%. EM (APCI) m/z 397 (M+H)+.
Exemplo 1D 2-[4-(aminocarbonil)-lH-benzimidazol-2-il]-2-metil-pirrolidina-l-carboxilato de benzilo
Uma suspensão do composto do Exemplo 1C (17,28 g, 43,6 mmol) em ácido acético (180 mL) foi aquecida sob refluxo 39 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ durante 2 h. Após arrefecimento, a solução foi concentrada e o óleo residual foi repartido entre acetato de etilo e uma solução aquosa de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi lavada com água e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em coluna (sílica gel, 3-15% de CH3OH em EtOAc/hexano 2:1) para proporcionar o composto do Exemplo 1D (16,42 g, rendimento: 99%). MS (APCI) m/z 379 (M+H)+.
Exemplo 1E 2-(2-metilpirrolidin-2-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida
Uma solução do composto do Exemplo 1D (15,0 g, 40 mmol) em metanol (250 ml) foi tratada com Pd/C a 10% (2,8 g) sob 60 psi de hidrogénio durante a noite. O material sólido foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado. O sólido residual foi recristalizado em metanol para proporcionar 7,768 g do composto do Exemplo 1E como base livre. O sal bis-HC1 foi preparado por dissolução da base livre em metanol quente e tratamento com 2 equivalentes de HC1 em éter (10,09 g) . EM (APCI) m/z 245 (M+H)+; ΤΗ RMN (500 MHz, D20) : δ 1,92 (s, 3H), 2,00-2,09 (m, 1H), 2,21-2,29 (m, 1H), 2,35-2,41 (m, 1H), 2,52-2,57 (m, 1H) , 3,54-3,65 (m, 2H) , 7,31 (t, J=7, 93
Hz, 1H), 7,68 (dd, J=8,24, 0, 92 Hz, 1H) , 7,72 (dd, J=7,63, 0,92 Hz, 1H) ; Anál. calc. para Ci3Hi6N40 · 2HC1: C, 49,22; H, 5,72; N, 17,66. Encontr.: C, 49,30; H, 5,60; N, 17,39.
Exemplo 3 2-[(2R)-2-metilpirrolidin-2-il]-lH-benzimidazole-4-carboxamida
Exemplo 3A (2R)-2-[4-(aminocarbonil)-lH-benzimidazol-2-il)-2-metil-pirrolidina-l-carboxilato de benzilo O composto do Exemplo 1D (1,05 g, 2,8 mmol) foi resolvido em HPLC quiral (Chiralcel OD, 80/10/10 hexano/EtOH/MeOH) . O pico de eluição mais rápido foi recolhido e concentrado para proporcionar o composto do Exemplo 3A (99,4% e.e., 500 mg). EM (APCI) m/z 379 (M+H)+. 40 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ
Exemplo 3Β 2-[(2R)-2-metilpirrolidin-2-il]-lH-benzimidazole-4-carboxamida
Uma solução do composto do Exemplo 3A (500 mg, 1,32 mmol) em metanol (10 ml) foi tratada com Pd/C a 10% (150 mg) sob hidrogénio durante a noite (balão). O material sólido foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado. O sólido residual foi adicionalmente purificado por HPLC (Zorbax C-18, CH3CN/H20/0, 1%TFA) e foi convertido no sal bis-HCl para proporcionar o composto do Exemplo 4 como um sólido branco (254 mg) . A co-cristalização da base livre com 1 eguivalente de ácido L-tartárico em metanol gerou um cristal simples que era adequado para estudos de raios-X. A estrutura de raios-X com ácido L-tartárico foi atribuída à configuração R-. EM (APCI) m/z 245 (M+H)+; ΧΗ RMN (500 MHz, D20) : δ 2,00 (s, 3H) , 2,10-2,19 (m, 1H) , 2,30-2,39 (m, 1H) , 2,45-2,51 (m, 1H) , 2,61-2,66 (m, 1H) , 3,64-3, 73 (m, 2H) , 7,40 (t, J=7,95 Hz, 1H), 7,77 (d, J=8,11 Hz, 1H), 7,80 (d, J=7,49 Hz, 1H); Anál. calc. para C13Hi6N40 · 2HC1: C, 49,22; H, 5,72; N, 17,66. Encontr.: C, 49,10; H, 5,52; N, 17,61.
Exemplo 4 (A-861696) 2-[(2S)-2-metilpirrolidin-2-il]-lH-benzimidazole-4-carboxamida
O composto do Exemplo 4 foi preparado tal como no Exemplo 3 por separação quiral do composto do Exemplo 1D seguida de hidrogenação. EM (APCI) m/z 245 (M+H)+; RMN (500 MHz, D20) : δ 1,99 (s, 3H), 2,09-2,19 (m, 1H), 2,30-2,38 (m, 1H), 2,44-2,50 (m, 1H), 2,61-2,66 (m, 1H), 3,63-3,73 (m, 2H), 7,40 (t, J=7,95 Hz, 1H), 7,77 (dd, J=8,ll, 0,94 Hz, 1H) , 7,81 (dd, J=7, 80, 0, 94 Hz, 1H) ; Anál. calc. para Ci3H16N40 · 2HC1: C, 49,22; H, 5,72; N, 17,66. Encontr.: C, 49,27; H, 5,60; N, 17,61.
Exemplo 5 2-(1,2-dimetilpirrolidin-2-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida
Uma solução da base livre do composto do Exemplo 1E (300 mg, 1,22 mmol) em metanol (20 mL) foi tratada com formaldeído (37% em peso em água, 228 pL, 3,07 mmol) a temperatura ambiente durante a noite. Juntou-se depois cianoboro-hidreto de sódio (193 mg, 3,07 mmol) e a solução foi agitada a TA 41 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ durante 3 h. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido numa mistura de ácido trifluoroacético e água e foi purificado por HPLC (Zorbax C-8, 0.1% TFA/CH3CN/H2O) . 0 composto em titulo como sal de TFA foi convertido no seu sal de HC1 por dissolução em metanol e tratamento com HC1 em éter (317 mg, 91%) . EM (APCI) m/z 259 (M+H)+; ΤΗ RMN (400 MHz, D20) : δ 1,94 (s, 3H) , 2,25-2,43 (m, 2H), 2, 49-2,56 (m, 1H), 2,61-2,68 (m, 1H), 2,91 (br s, 3H) , 3,49-3,61 (m, 1H) , 3, 79-3, 99 (m, 1H) , 7,40 (t, J=7,98 Hz, 1H), 7,76 (d, J=8,29 Hz, 1H), 7,82 (d, J=7,67 Hz, 1H) ; Anál. calc. para Ci4Hi8N40 · 1, 7HC1: C, 52,50; H, 6,20; N, 17,49. Encontr.: C, 52,37; H, 6,10; N, 17,42.
Exemplo 6 2-(1-eti1-2-metilpirrolidin-2-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida O composto em título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 5, substituindo por acetaldeído o f ormaldeído. EM (APCI) m/z 273 (M+H)+; XH RMN (400 MHz, D20) : δ 1,26-1,36 (m, 3H) , 1,93 (br s, 3H) , 2,32-2,44 (m, 2H) , 2,45-2,56 (m, 2H) , 3,19-3,27 (m, 1H) , 3,41-3,52 (m, 1H) , 3,64-3, 72 (m, 1H) , 3, 98-4, 09 (m, 1H) , 7,43 (t, J=7,83 Hz, 1H), 7,80 (d, J=7,98 Hz, 1H), 7,86 (d, J=7,36 Hz, 1H); Anál. calc. para Ci5H2oN40 · 2HC1: C, 52,18; H, 6,42; N, 16,23. Encontr.: C, 52,47; H, 6,44; N, 16,69.
Exemplo 7 2-(2-metil-l-propilpirrolidin-2-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida O composto em titulo foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 5, substituindo por propionaldeído o f ormaldeído. EM (APCI) m/z 287 (M+H)+; XH RMN (400 MHz, D20) : δ 0,94 (t, J=7,3 6 Hz, 3H) , 1,64-1,81 (m, 3H) , 1,94 (s, 3H), 2,29-2,45 (m, 2H), 2,48-2,57 (m, 2H), 3,10-3,19 (m, 1H), 3,47-3,62 (m, 1H) , 3,91-4,06 (m, 1H) , 7,42 (t, J=7, 98 Hz, 1H) , 7,79 (d, J=7,98 Hz, 1H) , 7,85 (d, J=7,67 Hz, 1H); Anál. calc. para Ci6H22N40-2,5HC1: C, 50,90; H, 6,54; N, 14,84. Encontr.: C, 50,86; H, 6,80; N, 14,67. 42 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ
Exemplo 8 2-(l-isopropil-2-metilpirrolidin-2-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida 0 composto em título foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 5, substituindo por acetona o f ormaldeído. EM (APCI) m/z 287 (M+H)+; ΧΗ RMN (400 MHz, D20) : δ 0,89 (d, J=4,91 Hz, 3H), 1,42 (br s, 3H), 2,01 (br s, 3H), 2,34 (m, 2H), 2,43-2,53 (m, 1H), 2,55-2,65 (m, 1H), 3,54-3,63 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,97-4,07 (m, 1H), 7,43 (t, J=7,67 Hz, 1H), 7,81 (d, J=7,98 Hz, 1H) , 7,87 (d, J=7,67 Hz, 1H) ; Anál. calc. para Ci6H22N40 · 2, 7HC1: C, 49,94; H, 6,47; N, 14,56. Encontr.: C, 50,00; H, 6,30; N, 13,69.
Exemplo 9 2-(1-ciclobuti1-2-metilpirrolidin-2-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida O composto em título foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 5, substituindo por ciclobutanona o f ormaldeído. EM (APCI) m/z 299 (M+H)+; RMN (400 MHz, D20) : δ 1, 60-1,70 (m, 3H), 1,78-1, 84 (m, 1H), 1,97 (br s, 3H) , 2,08-2,16 (m, 1H) , 2,24-2,38 (m, 3H) , 2,45 (ddd, J=13,50, 6, 75, 6,75 Hz, 1H), 2,85 (q, J=8,90 Hz, 1H) , 3,44-3, 53 (m, 1H) , 3,69-3, 85 (m, 2H) , 7,43 (t, J=7,98 Hz, 1H) , 7,79 (d, J=7,98
Hz, 1H) , 7,86 (d, J=7,67 Hz, 1H) ; Anál. calc. para
Ci7H22N40-2,8HCl: C, 50,99; H, 6,24; N, 13,99. Encontr.: C, 51,00; H, 6,40; N, 13,52.
Exemplo 10 2-(3-metilpirrolidin-3-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida
Exemplo 10A 1-benzi1-3-meti1-3-metilpirrolidina-1,3-dicarboxilato
Uma solução de l-benzil-3-metilpirrolidina-l,3-dicarboxilato (4,0 g, 15,2 mmol) e iodometano (2,0 ml) em THF (50 mL) foi tratada com NaN(TMS)2 em THF (1,0M, 32 mL, 32 mmol) a -70°C sob azoto. A temperatura do banho de arrefecimento foi lentamente elevada até -20°C durante lhe a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 2 h adicionais. Após neutralização com água, a mistura foi 43 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ repartida entre água e EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna instantânea para proporcionar o composto do Exemplo 10A (4,1 g, 97%). EM (DCI/NH3) m/z 278 (M+H)+.
Exemplo 10B ácido 1-[(benziloxi)carbonil]-3-metilpirrolidina-3-carboxílico
Uma solução do composto do Exemplo 10A (4,1 g, 14,8 mmol) numa mistura de THF (20 mL) e água (30 mL) foi tratada com LÍOH-H2O (0,93 g, 22,2 mmol) em água (10 mL) . Juntou-se metanol até se formar uma solução transparente (20 mL). Esta solução foi aquecida a 60°C durante a noite e os solventes orgânicos foram removidos sob vácuo. A solução aquosa residual foi acidificada com HC1 2N até pH 2 e foi repartida entre acetato de etilo e água. A fase orgânica foi lavada com água, seca (MgS04) , filtrada e concentrada para proporcionar o composto do Exemplo 10B como um sólido branco (3,8 g, 97% de rendimento). EM (DCI/NH3) m/z 264 (M+H)+.
Exemplo 10C 3-({[2-amino-3-(aminocarbonil)fenil]amino}carbonil)-3-metil-pirrolidina-l-carboxilato de benzilo
Uma solução do composto do Exemplo 10B (1,0 g, 3,8 mmol) numa mistura de piridina (10 mL) e DMF (10 mL) foi tratada com 1, 1' -carbonildiimidazole (0,74 g, 4,6 mmol)) a 45°C durante 2 h. Juntou-se dicloridrato de 2,3-diamino-benzamida (0,9 g, 3,8 mmol) e a mistura foi agitada a TA durante a noite. Após concentração sob vácuo, o resíduo foi repartido entre acetato de etilo e uma solução aquosa diluída de bicarbonato de sódio. O material sólido ligeiramente amarelo formado foi recolhido por filtração, lavado com água e acetato de etilo, e seco para proporcionar o composto do Exemplo 10C (1,2 g). Rendimento: 80%. EM (APCI) m/z 397 (M+H)+.
Exemplo 10D 3-[4-(aminocarbonil)lH-benzimidazol-2-il]-3-metilpirrolidina-1-carboxilato de benzilo
Uma suspensão do composto do Exemplo 10C (1,2 g, 3,0 mmol) em ácido acético (50 mL) foi aquecida sob refluxo 44 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ durante 2 h. Após arrefecimento, a solução foi concentrada e o óleo residual foi repartido entre acetato de etilo e uma solução aquosa de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi lavada com água e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em coluna para proporcionar o composto do Exemplo 10D (1,1 g, rendimento: 99%). EM (APCI) m/z 379 (M+H) + .
Exemplo 10E 2-(3-metilpirrolidin-3-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida
Uma solução do Exemplo 10D (1,1 g, 2,9 mmol) em metanol (50 ml) foi tratada com Pd/C a 10% (100 mg) sob hidrogénio durante a noite. O material sólido foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado. O sólido residual foi recristalizado em metanol para proporcionar 0,5 g do composto do Exemplo 10E. Rendimento: 71%. EM (APCI) m/z 245 (M+H)+; ΤΗ RMN (500 MHz, CD3OD) : δ 1,73 (s, 3H) , 2,29-2,36 (m, 1H) , 2,69-2,76 (m, 1H), 3,40-3,48 (m, 2H), 3,55-3,62 (m, 1H), 4,21 (d, J=ll,90 Hz, 1H), 7,38 (t, J=7,78 Hz, 1H), 7,73 (d, J=7,93 Hz, 1H) , 7,94 (d, J=6,71 Hz, 1H); Anál. calc. para
Ci3H16N40· 2, 0TFA: C, 45, 29; H, 4,04; N, 13,20. Encontr.: C, 45,14; H, 3,99; N, 12,55.
Exemplo 11 2-(3-metil-l-propilpirrolidin-3-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida
Uma solução da base livre do composto do Exemplo 10E (70 mg, 0,3 mmol) em metanol (5 mL) foi tratada com propionaldeído (25 mg, 0,4 mmol) a temperatura ambiente durante a noite. Juntou-se depois triacetoxiboro-hidreto de sódio (254 mg, 1,2 mmol) e a solução foi agitada a TA durante 3 h. Após concentração sob vácuo, o resíduo foi separado por HPLC (Zorbax C-8, 0,1% TFA/CH3CN/H20) para proporcionar 55 mg do produto desejado. Rendimento: 35%. EM (APCI) m/z 287 (M+H)+; ΤΗ RMN (500 MHz, CD3OD) : δ 0,89 (t, J=7,33 Hz, 2H) , 1,60 (s, 3H), 1,63-1,77 (m, 2H), 2,12-2,40 (m, 1H), 2,59-2,73 (m, 1H), 3,03-3,40 (m, 5 H), 3,69 (s, 1H), 3,96-4,50 (m, 1H), 7,21 (t, 1H) , 7,56 (s, 1H) , 7,76 (s, 1H) ; Anál. calc. para C16H22N4O-2, 0TFA: C, 46, 70; H, 4,70; N, 10,89. Encontr.: C, 46,89; H, 4,68; N, 10,98. 45 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ
Exemplo 12 2-[1-(ciclopropilmetil)-3-metilpirrolidin-3-il]-1H-benzimidazole-4-carboxamida 0 composto em título foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 11, substituindo por ciclopropil-acetaldeído o propionaldeído. EM (APCI) m/z 299 (M+H)+; XH RMN (500 MHz, CD3OD) : δ 0,43-0, 52 (m, 2H) , 0,77 (d, J=7,18 Hz, 2H), 1,13-1,24 (m, 2H) , 1,76 (s, 3H), 2,30-2,56 (m, J=21,53
Hz, 1H), 2,77-2,89 (m, 1H), 3,23 (s, 2H), 3,30-3,59 (m, 1H), 3,79-3,97 (m, 1H), 4,15-4,73 (m, J=218,06 Hz, 1H), 7,37 (t, J=7,96 Hz, 1H), 7,73 (d, J=8,11 Hz, 1H), 7,92 (d, J=7,80 Hz, 1H) ; Anál. calc. para C17H22N4O · 2TFA: C, 47,91; H, 4,60; N, 10,64. Encontr.: C, 47,88; H, 6,40; N, 10,23.
Exemplo 13 2-(1-isobuti1-3-metilpirrolidin-3-i1)-lH-benzimidazole-4-carboxamida
0 composto em titulo foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 11, substituindo por 2-metil-propanal o propionaldeído. EM (APCI) m/z 301 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, CD3OD) : δ 1,08 (d = 6, 55 Hz, , 6 H), 1,08 -1, 17 (m, 1H) , 1, 78 (s, 3H) , 2,09 -2, 23 (m, 1H) , 2 ,27-2,54 (m, 1H) , 2,68 -2, 85 (m, 1H) , 3, 12- -3, 24 (m, 2H) , , 3 ,28-3,57 (m, 1H) , 3, 72 -3, 95 (m, 1H) , 4 , 20-4 ,70 (m , 1H) , 7, 34- 7,40 (m, 1H) , 7, 72 (d, J=8,11 Hz, 1H) , 7, 93 (d, J= 7, 18 Hz, 1H) ; Anál. calc. para C17H24N4O-2,5TFA: C, 45, 92; H, 4,55; N, 9,74. Encontr.: C, 46,39; H, 4,67; N, 10,03.
Exemplo 14 2-(l-isopropil-3-metilpirrolidin-3-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida O composto em título foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 11, substituindo por acetona o propionaldeído. EM (APCI) m/z 287 (M+H)+; ΤΗ RMN (500 MHz, CD3OD) : δ 1,43 (d, J=5, 93 Hz, 6 H) , l,78(s, 3H) , 2,29-2,48 (m, J=34, 94 Hz, 1H) , 2,72-2,91 (m, 1H) , 3,33-3,66 (m, 3H) , 3,69-3,92 (m, 1H), 4,17-4,57 (m, J=121,98 Hz, 1H), 7,37 (t, J=7,80 Hz, 1H), 7,73 (d, J=7,80 Hz, 1H), 7,92 (d, J=7,18 Hz, 1H) ; Anál. calc. para C16H22N4O · 2, 4TFA: C, 45, 03; H, 4,53; N, 10,50. Encontr.: C, 45,49; H, 4,50; N, 10,41. 46 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ
Exemplo 15 2-(1-ciclobutil-3-metilpirrolidin-3-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida 0 composto em título foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 11, substituindo por ciclobutanona o propionaldeído. EM (APCI) m/z 299 (M+H)+; RMN (500 MHz, CD3OD): δ 1,73 (s, 3H), 1,82-2,01 (m, 2H), 2,18-2,33 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,75-2,85 (m, 1H) , 3,14-3,26 (m, J=l,53 Hz, 1H), 3,33-3,69 (m, 1H), 3,69-3,84 (m, 1H), 3,92-4,01 (m, 1H), 4, 04-4,54 (m, 1H) , 7,37 (t, J=7,78 Hz, 1H), 7,72 (d, J=7,93
Hz, 1H) , 7,93 (d, J=7,32 Hz, 1H); Anál. calc. para C17H22N4O· 1, 7TFA: C, 50,21; H, 4,85; N, 11,71. Encontr.: C, 51,16; H, 4,97; N, 11,62.
Exemplo 16 2-(l-ciclopentil-3-metilpirrolidin-3-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida
O composto em título foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 11, substituindo por ciclo-pentanona o propionaldeído. EM (APCI) m/z 313 (M+H)+; ΤΗ RMN (500 MHz, CD3OD) : δ 1,73 (s, 3H) , 1,61-1,94 (m, 7 H) , 2,20 (s, 2H), 2,29-2, 54 (m, J=58,59 Hz, 1H) , 2, 74-2, 96 (m, 1H) , 3,28-3,63 (m, 3H), 3,67-3,95 (m, 3H), 4,16-4,63 (m, J=160,20
Hz, 1H), 7,37 (t, J=7, 93 Hz, 1H) , 7,73 (d, J=7, 93 Hz, 1H) , 7,92 (d, J=6,71 Hz, 1H) ; Anál. calc. para Ci8H24N40· 1, 7TFA: C, 50,22; H, 5,12; N, 11,38. Encontr.: C, 51,48; H, 5,12; N, 11,01.
Exemplo 17 2-(l-ciclo-hexil-3-metilpirrolidin-3-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida
O composto em título foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 11, substituindo por ciclo-hexanona o propionaldeído. EM (APCI) m/z 327 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, CD3OD) : δ 1,73 (s, 3H) , 1,25 (t, J=12,36 Hz, 1H) , 1,30-1,57 (m, 4H) , 1,68-1,81 (m, 4H) , 1, 84-2, 02 (m, 2H) , 2,11-2,52 (m, 3H), 2,80 (s, 1H), 3,21-3,48 (m, 2H), 3,49-3,78 (m, J=8,24 Hz, 1H), 3, 72-3,89 (m, 1H), 4, 24-4,59 (m, J=113,36, 47 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ 11,14 Hz, 1Η) , 7,37 (t, J=7, 78 Ηζ, 1Η) , 7,73 (d, J=7,93 Hz, 1H) , 7,93 (s, 1H) ; Anál. calc. para C19H25N4O· 1, 7: C, 52,28; H, 5,18; N, 11,08. Encontr.: C, 52,08; H, 5,32; N, 11,59.
Exemplo 18 2-(3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-3-il)-1H-benzimidazole-4-carboxamida O composto em título foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 11, substituindo por tetra-hidro-4H-piran-4-ona o propionaldeído. EM (APCI) m/z 329 (M+H)+; ΤΗ RMN (500 MHz, CD3OD) : δ 1,75 (s, 3H) , 1,74-1, 89 (m, 2H) , 2,04-2,21 (m, J=ll,54 Hz, 2H) , 2,31-2,48 (m, 1H) , 2,75-2,93 (m, 1H), 3,39-3,50 (m, 3H), 3,49-3,60 (m, 2H), 3,61-3,90 (m, 1H), 4,06 (d, 2H), 4, 26-4, 59 (m, 1H) , 7,37 (t, J=7, 80 Hz, 1H), 7,73 (d, J=7,80 Hz, 1H) , 7,93 (d, J=7,49 Hz, 1H); Anál. calc. para Ci8H24N402 · 1, 7TFA: C, 41,13; H, 5,28; N, 11,29. Encontr.: C, 41,58; H, 5,30; N, 11,55.
Exemplo 19 2-[3-meti1-1-(piridin-4-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1H-benzimidazole-4-carboxamida O composto em título foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 11, substituindo por isonicotinaldeído o propionaldeído. EM (APCI) m/z 336 (M+H)+; 2Η RMN (500 MHz, CD3OD) : δ 1,78 (s, 3H) , 2,34-2, 48 (m, 1H) , 2,66-2,79 (m, 1H), 3,34-3,49 (m, 2H), 3,49-3,60 (m, 1H), 4,16 (d, 1H), 4,60 (dd, 2H), 7,47 (t, 1H) , 7,80 (d, J=7,32 Hz, 1H), 7,96 (d, J=7,63 Hz, 1H) , 8,12 (d, J=6,41 Hz, 2H), 8,86 (d, J=6, 41 Hz, 2H) ; Anál. calc. para Ci9H2iN50 · 2TFA: C, 49,03; Η, 4,11; N, 12,43. Encontr.: C, 49,54; Η, 4,08; N, 11,97.
Exemplo 20 2-[3-meti1-1-(2-feniletil)pirrolidin-3-il]-lH-benzimidazole-4-carboxamida O composto em título foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 11, substituindo por fenil-acetaldeído o propionaldeído. EM (APCI) m/z 349 (M+H)+; 2Η RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 1,75 (s, 3H) , 2,44 (s, 1H) , 2,75- 2,89 (m, 1H), 3,02-3,17 (m, 2H), 3,50-3,64 (m, 3H) , 3,78 (s, 48 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ 2Η), 4,37-4,80 (m, 1Η), 7,23-7,42 (m, 6 Η), 7,72 (d, J=7,98
Hz, 1H), 7,93 (d, J=7,6 7 Hz, 1H) .
Exemplo 21 2-[3-meti1-1-(1-meti1-3-fenilpropil)pirrolidin-3-il]-1H-benzimidazole-4-carboxamida O composto em título foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 11, substituindo por 4-fenil-butan-2-ona o propionaldeído. EM (APCI) m/z 377 (M+H)+; XH RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 1,50 (d, J=6, 44 Hz, 3H) , 1,72 (d, J=2,76 Hz, 3H), 1,83-2,00 (m, 1H), 2,13-2,26 (m, 1H), 2,27-2,45 (m, 1H), 2,60-2,71 (m, 1H), 2,73-2,91 (m, 2H), 3,35-3,48 (m, 2H), 3,49-3,86 (m, 2H), 4,16-4,56 (m, 1H), 7,15-7,33 (m, 5 H), 7,36 (t, J=7,83 Hz, 1H), 7,72 (d, J=7,98 Hz, 1H), 7,92 (d, J=7,06 Hz, 1H).
Exemplo 22 2-(2-metilazetidin-2-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida
Exemplo 22A azetidina-1,2-dicarboxilato de dibenzilo
Uma suspensão de azetidina-2-carboxilato de benzilo (4,0 g, 21 mmol) e carbonato de potássio (5 g, 36 mmol) numa mistura de 1,4-dioxano (25 ml) e água (30 ml) foi tratada com cloroformato de benzilo (3 ml, 21 mmol) a temperatura ambiente durante 6 horas. Juntou-se piperazina (5 gotas) e a mistura foi agitada durante mais 0,5 horas. Os voláteis orgânicos foram removidos in vacuo e o resíduo foi repartido entre acetato de etilo e uma solução de HC1 2N. A fase orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre MgS04. A remoção de solventes proporcionou o composto do Exemplo 22A (6,8 g, Rendimento: 96%). EM (DCI/NH3) m/z 278 (M+H)+.
Exemplo 22B 2-metilazetidina-l,2-dicarboxilato de dibenzilo
Uma solução do composto do Exemplo 22A (325 mg, 1 mmol) e iodometano (0,12 ml, 2,0 mmol) em THF (5 mL) foi tratada com NaN (TMS) 2 em THF (1,0M, 2 mL, 2,0 mmol) a -70°C sob 49 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ azoto. A temperatura do banho de arrefecimento foi lentamente elevada até -20°C durante 1 h e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 2 h adicionais. Após neutralização com água, a mistura foi repartida entre água e EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água e concentrada. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna instantânea para proporcionar o composto do Exemplo 22B. (250 mg, 77% de rendimento). EM (DCI/NH3) m/z 340 (M+H)+.
Exemplo 22C ácido 1-[(benziloxi)carbonil]-2-metilazetidina-2-carboxílico
Uma solução do composto do Exemplo 22B (339 mg, 1,0 mmol) numa mistura de THF (5 mL) e água (3 mL) foi tratada com Li0H-H20 (84 mg, 2,0 mmol) em água (3 mL) . Juntou-se metanol até se formar uma solução transparente (1 mL) . Esta solução foi aquecida a 60°C durante a noite e os solventes orgânicos foram removidos sob vácuo. A solução aquosa residual foi acidificada com HC1 2N até pH 2 e foi repartida entre acetato de etilo e água. A fase orgânica foi lavada com água, seca (MgSCh) , filtrada e concentrada para proporcionar o composto do Exemplo 22C (310 mg, 88% de rendimento) . EM (DCI/NH3) m/z 250 (M+H) +.
Exemplo 22D 2-({[2-amino-3-(aminocarbonil)fenil]amino}carbonil)-2-metilazetidina-l-carboxilato de benzilo
Uma solução do composto do Exemplo 22C (1,67 g, 6,55 mmol) numa mistura de piridina (15 mL) e DMF (15 mL) foi tratada com 1, 1'-carbonildiimidazole (1,27 g, 7,86 mmol) a 45°C durante 2 h. Juntou-se dicloridrato de 2,3-diamino-benzamida (1,47 g, 6,55 mmol) e a mistura foi agitada a TA durante a noite. Após concentração sob vácuo, o residuo foi repartido entre acetato de etilo e solução aquosa diluída de bicarbonato de sódio. O material sólido foi recolhido por filtração, lavado com água e acetato de etilo, e seco para proporcionar o composto do Exemplo 22D (1,88 g) . Rendimento: 75%. EM (APCI) m/z 383 (M+H)+. 50 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ
Exemplo 22Ε 2 - [ 4-(aminocarbonil)-lH-benzimidazol-2-il]-2-metilazetidina-1-carboxilato de benzilo [0155] Uma suspensão do composto do Exemplo 22D (1,88 g, 4,9 mmol) em ácido acético (50 mL) foi aquecida sob refluxo durante 2 h. Após arrefecimento, a solução foi concentrada e o óleo residual foi repartido entre acetato de etilo e uma solução aquosa de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi lavada com água e concentrada. O residuo foi purificado por cromatografia instantânea em coluna para proporcionar o composto do Exemplo 22E (350 mg, rendimento: 22%). EM (APCI) m/z 365 (M+H)+.
Exemplo 22F 2-(2-metilazetidin-2-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida
Uma solução do composto do Exemplo 22E (0,35 g, 1,0 mmol) em metanol (5 ml) foi tratada com Pd/C a 10% (8 mg) sob hidrogénio durante a noite. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para proporcionar um sólido que foi recristalizado em metanol para proporcionar 0,21 g do composto do Exemplo 22F. Rendimento: 93%. EM (APCI) m/z 231 (M+H)+; RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 1,81 (s, 3H) , 2,36-2,44 (m, 2H), 2, 88-2,99 (m, 1H) , 3,00-3,12 (m, 1H) , 7,40 (t, J=7,67 Hz, 1H), 7,77 (d, J=8,29 Hz, 1H), 7,95 (d, J=7,67 Hz, 1H).
Exemplo 23 2-(1-isopropi1-2-metilazetidin-2-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida O composto em título foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 11, substituindo pelo composto do Exemplo 22F o composto do Exemplo 10E e por acetona o propionaldeído. EM (APCI) m/z 305 (M+H)+; XH RMN (500 MHz, CD3OD) : δ 1,30 (d, J=6,55, 6 H) , 1,81 (s, 3H) , 2,30-2, 56 (m, 2H), 2,92-3, 06 (m, 1H) , 3, 08-3,23 (m, 1H) , 3,33-3,50 (m, 1H) , 7,40 (t, J=7,80 Hz, 1H) , 7,77 (d, J=8,ll Hz, 1H) , 7,94 (d, 1H) . 51 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ
Exemplo 24 2- (1-ciclobuti1-2-metilazetidin-2-i1)-lH-benzimidazole-4-carboxamida 0 composto em título foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 11, substituindo pelo composto do Exemplo 22F o composto do Exemplo 10E e por ciclobutanona o propionaldeído. EM (APCI) m/z 317 (M+H)+; ΧΗ RMN (500 MHz, CD3OD): δ 1,79 (s, 3H), 1,84-1,95 (m, 2H), 2,09-2,21 (m, 2H), 2,24-2,34 (m, 2H) , 2,35-2, 46 (m, 2H) , 2, 82-2, 92 (m, 1H) , 2,99-3,08 (m, 1H), 3,70-3,80 (m, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,76 (d, J=6,86 Hz, 1H), 7,94 (d, J=7,49 Hz, 1H).
Exemplo 25 2-(l-ciclopentil-2-metilazetidin-2-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida O composto em título foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 11, substituindo pelo composto do Exemplo 22F o composto do Exemplo 10E e por ciclopentanona o propionaldeído. EM (DCI] m/z 299 (M+H)+; XH RMN (500 MHz, CD3OD) : δ 1,57-1,69 (m, 3H) , 1, 75-1, 82 (m, 2H) , 1,81 (s, 3H) , 2,03-2,12 (m, 2H) , 2,41-2,49 (m, 2H) , 2,95-3,01 (m, 1H) , 3,13-3,19 (m, 1H), 3,30-3,32 (m, 1H), 3,51-3,58 (m, 1H), 7,42 (t, J=7,96 Hz, 1H), 7,78 (d, J=8,ll Hz, 1H), 7,95 (d, J=7,80
Hz, 1H) .
Exemplo 26 2-(l-ciclo-hexil-2-metilazetidin-2-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida O composto em titulo foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 11, substituindo pelo composto do Exemplo 22F o composto do Exemplo 10E e por ciclo-hexanona o propionaldeído. EM (APCI) m/z 345 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, CD3OD) : δ 1,14-1,25 (m, 1H) , 1,26-1,39 (m, 4H) , 1,69 (d, J=12, 79 Hz, 1H) , 1,81 (s, 3H) , 1, 82-1, 90 (m, 2H) , 2,05 (s, 2H), 2,34-2,50 (m, 2H), 2,94-3,09 (m, 2H), 3,11-3,23 (m, 1H), 7,41 (t, J=7, 80 Hz, 1H), 7,78 (d, J=8,ll Hz, 1H) , 7,95 (d, J=7,80 Hz, 1H) ; Anál. calc. para C18H24N4O · 2, 8TFA: C, 45,55; H, 4,32; N, 9,24. Encontr.: C, 45,15; H, 4,82; N, 8,87. 52 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ
Exemplo 27 2-(3-metilazetidin-3-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida
Exemplo 27A ácido 1-[(benziloxi)carbonil]azetidina-3-carboxílico
Uma suspensão de ácido azetidina-3-carboxílico (2,5 g, 24,75 mmol) e carbonato de potássio (4,0 g) numa mistura de 1,4-dioxano (25 ml) e água (50 ml) foi tratada com cloroformato de benzilo (4,0 ml, 27,23 mmol) a temperatura ambiente durante 6 horas. Juntou-se piperazina (5 gotas) e a mistura foi agitada durante mais 0,5 horas. Os voláteis orgânicos foram removidos e o resíduo foi repartido entre acetato de etilo e uma solução de HC1 2N. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgS04 e concentrada para proporcionar o composto do Exemplo 27A (4,8 g, rendimento: 83%). EM (DCI/NH3) m/z 236 (M+H)+.
Exemplo 27B 1-benzi1-3-metilazetidina-1,3-dicarboxilato
Uma solução do composto do Exemplo 27A (4,8 g, 20,3 mmol) em éter (100 ml) foi tratada com diazometano (100 ml em éter, 60 mmol) a temperatura ambiente durante 4 horas. A remoção dos voláteis proporcionou o composto do Exemplo 27B (4,8 g, rendimento: 98%). EM (DCI/NH3) m/z 250 (M+H)+.
Exemplo 27C 1-benzi1-3-meti1-3-metilazetidina-1,3-dicarboxilato
Uma solução do composto do Exemplo 27B (250 mg, 1 mmol) e iodometano (0,12 ml, 2,0 mmol) em THF (5 mL) foi tratada com NaN (TMS) 2 em THF (1,0M, 2 mL, 2,0 mmol) a -70°C sob
azoto. A temperatura do banho de arrefecimento foi lentamente elevada até -20°C durante 1 h e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 2 h adicionais. Após neutralização com água, a mistura foi repartida entre água e EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea para proporcionar o composto do Exemplo 27C (220 mg, 85% de rendimento) . EM (DCI/NH3) m/z 264 (M+H) +. 53 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ
Exemplo 27D ácido 1-[(benziloxi)carbonil]azetidina-3-carboxílico
Uma solução do composto do Exemplo 27C (2,6 g, 10,0 mmol) numa mistura de THF (20 mL) e água (10 mL) foi tratada com Li0H-H20 (830 mg, 20,0 mmol) em água (5 mL) . Juntou-se metanol até se formar uma solução transparente (1 mL) . Esta solução foi aguecida a 60°C durante a noite e os solventes orgânicos foram removidos sob vácuo. A solução aquosa residual foi acidificada com HC1 2N até pH 2 e foi repartida entre acetato de etilo e água. A fase orgânica foi lavada com água, seca (MgSCg) , filtrada e concentrada para proporcionar o composto do Exemplo 27D (2,3 g, 90% de rendimento). EM (DCI/NH3) m/z 235 (M+H) +.
Exemplo 27E 3-({[2-amino-3-(aminocarbonil)fenil]amino}carbonil)-3-metil-azetidina-l-carboxilato de benzilo
Uma solução do composto do Exemplo 27D (250 mg, 1,0 mmol) numa mistura de piridina (5 mL) e DMF (5 mL) foi tratada com 1,1'-carbonildiimidazole (194 mg, 1,2 mmol) a 45°C durante 2 h. Juntou-se dicloridrato de 2,3-diamino-benzamida (224 mg, 1,0 mmol) e a mistura foi agitada a TA durante a noite. Após concentração sob vácuo, o resíduo foi repartido entre acetato de etilo e solução aquosa diluída de bicarbonato de sódio. O material sólido ligeiramente amarelo formado foi recolhido por filtração, lavado com água e acetato de etilo, e seco para proporcionar o composto do Exemplo 27E (270 mg). Rendimento: 71%. EM (APCI) m/z 383 (M+H)+.
Exemplo 27F 3-[4-(aminocarbonil)-lH-benzimidazol-2-il]-3-metilazetidina-1-carboxilato de benzilo
Uma suspensão do composto do Exemplo 27E (280 mg, 0,73 mmol) em ácido acético (10 mL) foi aquecida sob refluxo durante 2 h. Após arrefecimento, a solução foi concentrada e o óleo residual foi repartido entre acetato de etilo e uma solução aquosa de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi lavada com água e concentrada. O resíduo foi purificado por 54 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ cromatografia instantânea em coluna para proporcionar o composto do Exemplo 27F (250 mg, rendimento: 96%) . EM (APCI) m/z 365 (M+H) + .
Exemplo 27G 2-(3-metilazetidin-3-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida
Uma solução do composto do Exemplo 2 7F (0,25 g, 0,7 mmol) em metanol (5 ml) foi tratada com Pd/C a 10% (8 mg) sob hidrogénio durante a noite. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para proporcionar um sólido que foi recristalizado em metanol para proporcionar 0,110 g do composto do Exemplo 27G. Rendimento: 69%. EM (APCI) m/z 231 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, CD3OD) : δ 1,91 (br s, 3H) , 4,22 (d, J=ll,54 Hz, 2H), 4,69 (d, J=ll,54 Hz, 2H), 7,39 (t, J=7,80 Hz, 1H), 7,74 (d, J=8,11 Hz, 1H), 7,95 (d, J=7,49 Hz, 1H).
Exemplo 28 2-(3-metil-l-propilazetidin-3-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida O composto em titulo foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 11, substituindo pelo composto do Exemplo 27G o composto do Exemplo 10E. EM (APCI) m/z 273 (M+H)+; ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 1,02 (t, J=7,52 Hz, 3H) , 1,59-1,73 (m, 2H), 1,92 (s, 3H), 3,25-3,31 (m, 2H), 4,28-4,46 (m, 2H), 4,63-4,80 (m, 2H), 7,39 (t, J=7,98 Hz, 1H), 7,75 (d, J=7,06 Hz, 1H), 7,95 (d, J=7,67 Hz, 1H).
Exemplo 29 2-[1-(ciclopropilmetil)-3-metilazetidin-3-il]-1H-benzimidazole-4-carboxamida O composto em titulo foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 11, substituindo pelo composto do Exemplo 27G o composto do Exemplo 10E e por ciclopropano-carbaldeído o propionaldeido. EM (APCI) m/z 285 (M+H)+; ΧΗ RMN (500 MHz, CD3OD) : δ 0,40-0, 48 (m, 2H) , 0,67-0, 76 (m, 2H) , 1,02-1,14 (m, J=7, 49 Hz, 1H) , 1,81-2,05 (m, 4H) , 3,24 (d, J=7, 18 Hz, 2H), 4,31-4,49 (m, 2H) , 4, 68-4, 94 (m, 1H) , 7,39 (t, 1H), 7,75 (d, J=8, 11 Hz, 1H) , 7,95 (d, J=7, 49 Hz, 1H) ; Anál. calc. para C16H2oN40· 1,8TFA: C, 49,14; H, 4,56; N, 12,06. Encontr.: C, 48,80; H, 4,75; N, 11,83. 55 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ
Exemplo 30 2-(1-isobutil-3-metilazetidin-3-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida O composto em título foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 11, substituindo pelo composto do Exemplo 27G o composto do Exemplo 10E e por 2-metil-propionaldeído o propionaldeído. EM (APCI) m/z 287 (M+H)+; RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 1,03 (d, J=6,75 Hz, 6 H) , 1,92 (br s, 3H), 1,96-2,10 (m, 1H), 3,23 (d, J=7,36 Hz, 2H), 4,34-4,52 (m, 2H), 4, 68-4, 82 (m, 2H) , 7,39 (t, J=7,98 Hz, 1H) , 7,75 (d, J=7,98 Hz, 1H) , 7,95 (d, J=7,06 Hz, 1H) ; Anál. calc. para C16H22N4O-2,4TFA: C, 45, 03; H, 4,53; N, 10,50. Encontr.: C, 45, 52; H, 4,72; N, 10,40.
Exemplo 31 2-(1-ciclobuti1-3-metilazetidin-3-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida O composto em título foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 11, substituindo pelo composto do Exemplo 27G o composto do Exemplo 10E e por ciclobutanona o propionaldeído. EM (APCI) m/z 285 (M+H)+; ΧΗ RMN (500 MHz, CD3OD): δ 1,83-2,01 (m, 4H), 2,14-2,26 (m, 2H), 2,28-2,42 (m, 2H) , 4,07-4,14 (m, 2H) , 4,30 (d, J=9,36 Hz, 2H) , 4,59-4,83 (m, 2H), 7,38 (t, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,95 (d, J=7,49 Hz, 1H).
Exemplo 32 2-(1-ciclopenti1-3-metilazetidin-3-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida O composto em título foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 11, substituindo pelo composto do Exemplo 27G o composto do Exemplo 10E e por ciclopentanona o propionaldeído. EM (APCI) m/z 299 (M+H)+; 2H RMN (500 MHz, CD3OD) : δ 1,57-1, 66 (m, 1H) , 1,67-1, 76 (m, 2H) , 1,76-1,85 (m, 2H), 1,86-2,00 (m, 3H), 2,05-2,17 (m, 2H), 3,90-3,97 (m, 1H), 4,31-4,44 (m, 2H) , 4, 63-4, 79 (m, 2H) , 7,39 (t, J=7,95 Hz, 1H), 7,75 (d, J=7,80 Hz, 1H), 7,95 (d, J=7,80 Hz, 1H). 56 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ
Exemplo 33 2-(l-ciclo-hexil-3-metilazetidin-3-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida O composto em título foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 11, substituindo pelo composto do Exemplo 27G o composto do Exemplo 10E e por ciclo-hexanona o propionaldeído. EM (APCI) m/z 313 (M+H)+; ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 1,22 (t, J=12,43 Hz, 3H) , 1,29-1, 44 (m, 2H) , 1,73 (d, J=12,89 Hz, 1H) , 1,88 (br s, 3H), 1, 79-2, 02 (m, 2H), 2,09 (d, J=10, 74 Hz, 2H), 3,23-3,34 (m, 1H) , 4,36 (s, 2H) , 4,71-4,84 (m, 2H), 7,39 (t, J=7, 82 Hz, 1H) , 7,75 (d, J=7, 98 Hz, 1H) , 7,95 (d, J=7,67 Hz, 1H) ; Anál. calc. para Οι8Η24ΝηΟ· 2,3TFA: C, 44,04; H, 4,16; N, 8,56. Encontr.: C, 44,96; H, 4,30; N, 8,56.
Exemplo 34 2-(3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-ilazetidin-3-il)-1H-benzimidazole-4-carboxamida O composto em título foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 11, substituindo pelo composto do Exemplo 27G o composto do Exemplo 10E e por tetra-hidro-4H-piran-4-ona o propionaldeído. EM (APCI) m/z 315 (M+H)+; ΤΗ RMN (500 MHz, CD3OD) : δ 1,46-1,61 (m, 2H) , 1,90 (br s, 3H) , 2,02 (dd, J=11,39, 2,96 Hz, 2H), 3,42 (t, 2H), 3, 52-3,63 (m, 1H), 4,06 (dd, J=11, 70, 4, 52 Hz, 2H) , 4,39 (d, J=10,61 Hz, 2H) , 4, 79-4, 83 (m, 2H) , 7,39 (t, 1H) , 7,75 (d, J=8,ll Hz, 1H) , 7,95 (d, J=6,55 Hz, 1H) ; Anál. calc. para C17H22N4O · 2, 7TFA: C, 43,43; H, 3,98; N, 9,21. Encontr.: C, 43,05; H, 4,26; N, 8,98.
Exemplo 35 2-{1-[(dimetilamino)sulfonil]-3-metilazetidin-3-il}-1H-benzimidazole-4-carboxamida A uma suspensão do composto do Exemplo 27G (50 mg, 0,23 mmol) em diclorometano (5 mL) juntou-se cloreto de dimetil-sulfamoílo (50 pL, 0,46 mmol) e trietilamina (80 pL, 0,46 mmol) a temperatura ambiente. A mistura reaccional foi agitada durante a noite e a solução homogénea foi concentrada. A cromatografia em coluna instantânea do resíduo (CH3OH a 2-15% em CH2C12) proporcionou o composto do Exemplo 35 (42 mg, 54% de rendimento). EM (APCI) m/z 338 (M+H)+; ΤΗ RMN (500 MHz, 57 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ CD3OD) : δ 1,89 (s, 3Η) , 2,84 (s, 6 Η), 4,01 (d, J=7,98 Hz, 2H), 4,46 (d, J=7, 98 Hz, 2H) , 7,50 (t, J=7,83 Hz, 1H) , 7,83 (d, J=7,36 Hz, 1H), 7,98 (d, J=7,67 Hz, 1H); Anál. calc. para C14H19N5O3S · 1, 7TFA: C, 39, 46; H, 3,90; N, 13,53. Encontr.: C, 39, 79; H, 3,43; N, 14,02.
Exemplo 36 2-(2-metilpiperidin-2-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida
Exemplo 36A 1-benzi1-2-metilpiperidina-1,2-dicarboxilato
Uma solução de ácido 1-[(benziloxi)carbonil]piperidina-2-carboxílico (5 g) e iodometano (2,5 mL) em DMF (40 mL) foi tratada com bicarbonato de potássio (3,8 g) e agitada a temperatura ambiente durante 18 hr. A mistura reaccional foi concentrada e o óleo residual foi repartido entre acetato de etilo e água. A fase orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, acetato de etilo/hexanos) para proporcionar o composto do Exemplo 36A (4,88 g, Rendimento: 93%). EM (DCI/NH3) m/z 278 (M+H)+.
Exemplo 36B 1-benzi1-2-meti1-2-metilpiperidina-1,2-dicarboxilato O composto em título foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo IA, substituindo pelo composto do Exemplo 36A o l-benzil-2-metilpirrolidina-l,2-dicarboxilato. EM (DCI/NH3) m/z 292 (M+H)+.
Exemplo 36C ácido 1-[(benziloxi)carbonil]-2-metilpiperidina-2-carboxílico O composto em título foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 1B, substituindo pelo composto do Exemplo 36B o composto do Exemplo IA. EM (DCI/NH3) m/z 278 (M+H)+.
Exemplo 36D 2-({[2-amino-3-(aminocarbonil)fenil]amino}carbonil)-2-metil-piperidina-l-carboxilato de benzilo 58 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ Ο composto em título foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 1C, substituindo pelo composto do Exemplo 36C o composto do Exemplo 1B. EM (DCI/NH3) m/z 411 (M+H)+.
Exemplo 36E 2-[4-(aminocarbonil)-lH-benzimidazol-2-il]-2-metilpiperidina-1-carboxilato de benzilo 0 composto em título foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 1D, substituindo pelo composto do Exemplo 36D o composto do Exemplo 1C. EM (DCI/NH3) m/ z 393 (M+H)+.
Exemplo 36F 2-(2-metilpiperidin-2-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida 0 composto em titulo foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 1E, substituindo pelo composto do Exemplo 36E o composto do Exemplo 1D. EM (DCI/NH3) m/z 245 (M+H)+; TH RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,53-1,63 (m, 1H), 1,83 (s, 3H), 1,84-1,90 (m, 2H), 1,91-1,99 (m, 1H) , 2,14-2,26 (m, 1H) , 2,45 (dd, J=14, 88, 7,21 Hz, 1H) , 3,37-3,51 (m, 2H) , 7,44 (t, J=7, 82 Hz, 1H), 7,77 (d, J=7,98 Hz, 1H), 8,01 (d, J=6,75 Hz, 1H).
Exemplo 37 2-(2-metil-l-propilpiperidin-2-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida O composto em título foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 11, substituindo pelo composto do Exemplo 36F o composto do Exemplo 10E. EM (DCI/NH3) m/z 301 (M+H)+; XH RMN (400 MHz, CD3OD) δ 0,91 (t, J=7,36 Hz, 3H) , 1,79-1,93 (m, 4H), 2,01 (s, 3H), 2,02-2,07 (m, 2H), 2,16-2,25 (m, 2H), 2, 83-2, 98 (m, 1H) , 3,02-3,18 (m, 1H) , 3,33-3,49 (m, 1H), 3, 73-3, 84 (m, 1H) , 7,45 (t, J=7,83 Hz, 1H) , 7,78 (d, J=8,29 Hz, 1H), 8,03 (d, J=7,67 Hz, 1H).
Exemplo 38 2-{1-[(dimetilamino)sulfonil]-4-metilpiperidin-4-il}-1H-benzimidazole-4-carboxamida 59 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ
Exemplo 38Α l-benzil-4-etilpiperidina-l,4-dicarboxilato
Uma solução de piperidina-4-carboxilato de etilo (30 g) em THF/água 1:1 (300 mL) foi tratada com carbonato de césio (74,5 g) e cloroformato de benzilo (32,2 mL) e agitada a temperatura ambiente durante 18 hr. A mistura reaccional foi repartida entre acetato de etilo e água e os orgânicos concentrados. O residuo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, acetato de etilo/hexanos) para proporcionar o composto do Exemplo 38A (50,87 g, rendimento: 92%). EM (DCI/NH3) m/z 292 (M+H)+.
Exemplo 38B l-benzil-4-etil-4-metilpiperidina-l,4-dicarboxilato O composto em título foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo IA, substituindo pelo composto do Exemplo 38A o l-benzil-2-metilpirrolidina-l,2-dicarboxilato (1,5 g, Rendimento: 41%). EM (DCI/NH3) m/z 306 (M+H)+.
Exemplo 38C ácido 1-[(benziloxi)carbonil]-4-metilpiperidina-4-carboxílico O composto em título foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 1B, substituindo pelo composto do Exemplo 38B o composto do Exemplo IA (1,37 g, rendimento: 99%). EM (DCI/NH3) m/z 278 (M+H)+.
Exemplo 38D 4-({[2-amino-3-(aminocarbonil)fenil]amino}carbonil)-4-metilpiperidina-l-carboxilato de benzilo O composto em título foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 1C, substituindo pelo composto do Exemplo 38C o composto do Exemplo 1B. EM (DCI/NH3) m/z 411 (M+H)+.
Exemplo 38E 4-[4-(aminocarbonil)-lH-benzimidazol-2-il]-4-metilpiperidina-1-carboxilato de benzilo 60 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ Ο composto em título foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 1D, substituindo pelo composto do Exemplo 38D o composto do Exemplo 1C (0,9 g, rendimento: 88%). EM (DCI/NH3) m/z 393 (M+H)+.
Exemplo 38F 2-(4-metilpiperidin-4-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida O composto em título foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 1E, substituindo pelo composto do Exemplo 38E o composto do Exemplo 1D (0,6 g, 99%). EM (DCI/NH3) m/z 259 (M+H) +.
Exemplo 38G 2-{1-[(dimetilamino)sulfonil]-4-metilpiperidin-4-il}-1H-benzimidazole-4-carboxamida A uma solução do Exemplo 38F (75 mg) em diclorometano (5 mL) adicionou-se trietilamina (81 pL) e cloreto de dimetil-sulfamoílo (38 pL) a temperatura ambiente. Juntou-se metanol (1 mL) até se formar uma solução transparente. A solução foi depois agitada a TA durante 16 h. A mistura reaccional foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC (Zorbax C-8, 0,1% TFA/CH3CN/H2O) para proporcionar o composto em título como sal de TF A (52 mg, 49%). EM (DCI/NH3) m/z 366 (M+H)+; ΧΗ RMN (400 MHz, piridina-d5) δ 1,44 (s, 3H) , 1, 84-1,95 (m, 2H), 2,54-2,64 (m, 2H), 2,70-2,78 (m, 6H), 3,33-3,45 (m, 2H), 3,56-3,69 (m, 2H) , 7,39 (t, J=7,67 Hz, 1H), 7,64 (d, J=7,67
Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,62 (d, J=7,67 Hz, 1H) , 10,08 (s, 1H) ; Anál. calc. para Ci6H23N503S · 1,3TFA: C, 43,49; H, 4,77; N, 13,63. Encontr.: C, 43,31; H, 4,95; N, 13,42.
Exemplo 39 2-(l-ciclobutil-4-metilpiperidin-4-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida O composto em título foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 11, substituindo pelo composto do Exemplo 38F o composto do Exemplo 10E e por ciclobutanona o propionaldeído (30 mg, rendimento: 33%). EM (DCI/NH3) m/z 313 (M+H)+; 2Η RMN (400 MHz, piridina-d5) δ 1,47 (s, 3H) , 1,49-1,55 (m, 1H), 1,59-1, 73 (m, 1H) , 1,99 (q, J=8,18 Hz, 2H) , 61 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ 2,38-2,65 (m, 4H), 2 ,73-2,98 (m, 4H), 3,18-3,41 (m, 3H), 7, 41 (t, J=7,82 Hz, 1H) , 7,69 (d, J=7,98 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H) , 8,61 (d, J=7,67 Hz , 1H), 9,89 (s, 1H); Anál. calc. para C18H24N4O2, 8TFA: c, 44, 87; H, 4,28; N, 8,87. Encontr. : C, 45, 04; Η, 4,50; Ν, 9,01.
Exemplo 40 2- (l-isopropil-4-metilpiperidin-4-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida O composto em título foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 11, substituindo pelo composto do Exemplo 38F o composto do Exemplo 10E e por acetona o propionaldeído (43 mg, rendimento: 49%). EM (DCI/NH3) m/z 301 (M+H)+; ΧΗ RMN (400 MHz, piridina-d5) δ 1,20 (d, J=6,44 Hz, 6H) , 1,51 (s, 3H) , 2,48-2, 70 (m, 2H) , 2,73-2,91 (m, 2H) , 3,15-3,32 (m, 2H) , 3,33-3,52 (m, 3H) , 7,39 (t, J=7,82 Hz, 1H), 7,70 (d, J=7,98 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,59 (d, J=7,67 Hz, 1H), 9,88 (s, 1H).
Exemplo 41 2-(4-metil-l-propilpiperidin-4-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida O composto em título foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 11, substituindo pelo composto do Exemplo 38F o composto do Exemplo 10E (46 mg, 53%) . EM (DCI/NH3) m/z 301 (M+H)+; XH RMN (400 MHz, piridina-d5) δ 0,74 (t, J=7,36 Hz, 3H), 1,47 (s, 3H) , 1,66-1, 84 (m, 2H) , 2,39- 2,63 (m, 2H), 2,76-2,93 (m, 4H), 3,04-3,26 (m, 2H), 3,41-3,62 (m, 2H), 7,40 (t, J=7, 6 7 Hz, 1H) , 7,70 (d, J=7,67 Hz, 1H) , 8,47 (s, 1H), 8,60 (d, J=7,06 Hz, 1H), 9,89 (s, 1H).
Exemplo 42
2-(4-metilazepan-4-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida Exemplo 42A l-tert-butil-4-etil-5-oxoazepano-l,4-dicarboxilato
Dissolveu-se tert-butil-4-oxo-l-piperidinacarboxilato (10 g, 50,19 mmol) em Et20 (100 ml) e arrefeceu-se a -78°C. Juntaram-se sequencialmente diazoacetato de etilo (7,3 ml, 62 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ 70,26 mmol) e BF3.EtO durante 30 min. Após agitação à mesma temperatura durante 2 h, a reacção foi extinta pela adição cuidadosa de bicarbonato de potássio aquoso, durante a qual o banho frio foi removido. Após aquecimento a temperatura ambiente, a fase orgânica foi lavada com água, seca sobre Na2S04 e concentrada. A purificação por cromatografia instantânea proporcionou o composto em titulo (13 g, rendimento: 91%). EM (DCI/NH3) m/z 286 (M+H)+.
Exemplo 42B l-tert-butil-4-etil-5-hidroxiazepano-l,4-dicarboxilato
Uma solução do Exemplo 42A (7,0 g, 24,56 mmol) em MeOH (60 ml) foi tratada com NaBH4 (933 mg, 24,56 mmol) em várias porções a 0°C. A mistura reaccional foi agitada durante 2 h adicionais e foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em coluna (EtOAc a 60% em hexano) para proporcionar o produto desejado (3,2 g, rendimento: 46%). EM (DCI/NH3) m/z 288 (M+H)+.
Exemplo 42C 1-tert-butil-4-etil-5-[(metilsulfonil)oxi]azepano-1,4-dicarboxilato
Uma solução do Exemplo 42B (250 mg, 1 mmol) e iodometano (0,12 ml, 2,0 mmol) in THF (5 mL) foi tratada com NaN(TMS)2 em THF (1,0M, 2 mL, 2,0 mmol) a -78°C sob azoto. A temperatura do banho de arrefecimento foi lentamente elevada até -20°C durante 1 h e a mistura agitada à mesma temperatura durante 2 h adicionais. Após neutralização com água, a mistura foi repartida entre água e EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em coluna para proporcionar o composto do Exemplo 42C (220 mg, 85% de rendimento). EM (DCI/NH3) m/z 264 (M+H)+.
Exemplo 42D l-tert~butil-4-etil-2,3,6,7-tetra-hidro-lH-azepina-l,4-dicarboxilato
Uma solução do Exemplo 42C (0,77 g, 2,1 mmol) em 30 mL de benzeno foi tratada com DBU (0,9 ml) a 60°C durante 1 hora. Após arrefecimento, a mistura reaccional foi concentrada e o 63 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em coluna (EtOAc a 30% em hexano) para proporcionar o produto em título (540 mg, 95% de rendimento) . EM (DCI/NH3) m/z 270 (M+H)+.
Exemplo 42E 1-tert-butil-4-etilazepano-1,4-dicarboxilato
Uma solução do Exemplo 42D (0,54 g, 2,0 mmol) em 20 ml de MeOH foi tratada com Pd/C a 10% (50 mg) sob hidrogénio durante a noite. O material sólido foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em coluna (EtOAc a 20% em hexano) para proporcionar o produto em título (310 mg, 55% de rendimento). EM (DCI/NH3) m/z 272 (M+H)+.
Exemplo 42F 1-tert-butil-4-etil-4-metilazepano-1,4-dicarboxilato
Uma solução do Exemplo 42E (1,7 g, 6,27 mmol) e iodometano (0,8 ml, 12,55 mmol) em THF (15 mL) foi tratada com LDA (solução 2,0M em THF, 6,3 mL, 12,55 mmol) a -78°C sob azoto. A temperatura do banho de arrefecimento foi lentamente elevada até -20°C durante 1 h e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 2 h adicionais. Após neutralização com água, a mistura foi repartida entre água e EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (EtOAc a 20-40% em hexano) para proporcionar o produto em título (1,2 g, 67% de rendimento). EM (DCI/NH3) m/z 286 (M+H)+.
Exemplo 42G 4-metilazepano-4-carboxilato de etilo
Uma solução do Exemplo 42F (1,4 g, 5,6 mmol) em THF (50 mL) foi tratada com TFA (2,0 ml) a temperatura ambiente durante a noite. A remoção dos voláteis proporcionou o composto do Exemplo 42G como sal de TFA, o qual foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. EM (DCI/NH3) m/z 186 (M+H) + . 64 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ
Exemplo 42Η l-benzil-4-etil-4-metilazepano-l,4-dicarboxilato
Uma suspensão do composto do Exemplo 42G (1,0 g, 5,6 mmol) e carbonato de potássio (3,0 g) numa mistura de dioxano (25 ml) e água (50 ml) foi tratada com cloroformato de benzilo (0,82 ml, 5,6 mmol) a temperatura ambiente durante 6 horas. Juntou-se piperazina (5 gotas) e a mistura foi agitada durante 0,5 horas adicionais. O solvente orgânico foi removido in vacuo e o resíduo foi repartido entre acetato de etilo e uma solução de HC1 2N. A fase orgânica foi lavada com salmoura e concentrada para proporcionar o composto desejado (1,48 g, rendimento: 85%). EM (DCI/NH3) m/z 306 (M+H)+.
Exemplo 421 ácido 1-[(benziloxi)carbonil]-4-metilazepano-4-carboxílico
Uma solução do Exemplo 42H (1,6 g, 5,0 mmol) numa mistura de THF (20 mL) e água (10 mL) foi tratada com LiOH-tbO (530 mg, 12,2 mmol) em água (5 mL) . Juntou-se metanol até se formar uma solução transparente (5 mL) . Esta solução foi aquecida a 60°C durante a noite e os solventes orgânicos foram removidos sob vácuo. A solução aquosa
residual foi acidificada com HC1 2N até pH 2 e foi repartida entre acetato de etilo e água. A fase orgânica foi lavada com água, seca (MgS04) , filtrada e concentrada para proporcionar o composto do Exemplo 421 (0,9 g, 62% de rendimento). EM (DCI/NH3) m/z 292 (M+H)+.
Exemplo 42J 4-({[2-amino-3-(aminocarbonil)fenil]amino}carbonil)-4-metilazepano-l-carboxilato de benzilo
Uma solução do composto do Exemplo 421 (291 mg, 1,0 mmol) numa mistura de piridina (5 mL) e DMF (5 mL) foi tratada com 1,1'-carbonildiimidazole (194 mg, 1,2 mmol) a 45°C durante 2 h. Juntou-se dicloridrato de 2,3-diamino-benzamida (224 mg, 1,0 mmol) e a mistura foi agitada a TA durante a noite. Após concentração sob vácuo, o resíduo foi repartido entre acetato de etilo e uma solução aquosa diluída de bicarbonato de sódio. O material sólido ligeiramente amarelo formado foi recolhido por filtração, lavado com água 65 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ e acetato de etilo, e seco para proporcionar o composto do Exemplo 42J (288 mg) . Rendimento: 68%. EM (APCI) m/z 425 (M+H)+.
Exemplo 42K 4-[4-(aminocarbonil)-lH-benzimidazol-2-il]-4-metilazepano-l-carboxilato de benzilo
Uma suspensão do composto do Exemplo 42J (288 mg, 0,68 mmol) em ácido acético (10 mL) foi aquecida sob refluxo durante 2 h. Após arrefecimento, a solução foi concentrada e o resíduo repartido entre acetato de etilo e uma solução aquosa de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi lavada com água e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em coluna para proporcionar o composto do Exemplo 42K (233 mg, rendimento: 80%). EM (APCI) m/z 407 (M+H) +.
Exemplo 42L 2-(4-metilazepan-4-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida
Uma solução do Exemplo 42K (70 mg, 0,17 mmol) em metanol (5 ml) foi tratada com Pd/C a 10% (8 mg) sob hidrogénio durante a noite. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. 0 resíduo foi purificado por HPLC (Zorbax C-18, 0,1% TFA/CH3CN/H20) para proporcionar o produto desejado (55 mg, 57% de rendimento). EM (APCI) m/z 273 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) : δ 1,56 (s, 3H) , 1,88-1, 97 (m, 1H) , 1,97-2,05 (m, 1H), 2,05-2,13 (m, 1H), 2,16-2,26 (m, 1H), 2,57 (dd, J=14,97, 8,11 Hz, 1H), 2,82 (dd, J=16,22, 6,86 Hz, 1H), 3,22-3,29 (m, 1H), 3,29-3,33 (m, 1H) , 3,34-3, 49 (m, 2H) , 7,43 (t, J=7, 80
Hz, 1H), 7,78 (d, J=8,11 Hz, 1H) , 7,95 (d, J=6,86 Hz, 1H) ;
Anál. calc. para Ci5H2oN40 · 2, 8TFA: C, 42,41; H, 3,91; N, 9,89. Encontr.: C, 41,90; H, 4,09; N, 9,41.
Exemplo 43 2-(l-ciclopentil-4-metilazepan-4-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida O composto em título foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 11, substituindo pelo composto do Exemplo 42L o composto do Exemplo 10E e por ciclopentanona o 66 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ propionaldeído . EM (APCI) m/z 341(M+H)+; 2η RMN (500 MHz CD3OD) : δ 1,50- -1, 53 (m, 3H), 54-1,60 (m, 1H) , , 1,62 -1, 78 (m 4H) , 1 , 85 (s, 2H) , 1,90-2, • 07 (m, 3H), 2 ,07- -2,28 (m, 3H) 2,30-2, 67 (m, 1H) , 2,69-3, 02 (m, 1H), 3 ,11- -3,28 (m, 1H) 3,35-3, 49 (m, 1H) , 3 , 50-3, 7! 3 (m, 2H), 7,40 (t, 1H) , 7, 74 (d 1H), 7, 94 (d, J=6,8 6 Hz, 1H) *
Exemplo 44 amida de ácido 2-(l-ciclo-hexil-4-metil-azepan-4-il)-H-benzoimidazole-4-carboxílico 0 composto em título foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 11, substituindo pelo composto do Exemplo 42L o composto do Exemplo 10E e por ciclo-hexanona o propionaldeído. EM (APCI) m/z 355 (M+H)+; XH RMN (500 MHz, CD3OD) : δ 1,15-1,77 (m, 8 H) , 1,55 (s, 3H) , 1,87-2,22 (m, 8H), 2,30-2,82 (m, 1H), 2,46-2,96 (m, 1H), 3,22-3,50 (m, 2H), 3,38-3,60 (m, 1H) , 7,39 (t, 1H) , 7,75 (d, J=8,ll Hz, 1H) , 7,94 (d, J=7,49 Hz, 1H).
Exemplo 45 2 - [ 1-(2-fluorobenzil)-3-metilpirrolidin-3-il]-1H-benzimidazole-4-carboxamida
Uma solução do Exemplo 10 (50 mg, 0,18 mmol) em metanol (10 mL) foi tratada com 2-f luorobenzaldeído (45 mg, 0,36 mmol) a TA durante a noite. Juntou-se depois triacetoxiboro-hidreto de sódio (84 mg, 0,40 mmol) e a solução foi agitada a TA durante 3 h. Após concentração, o resíduo foi separado por HPLC (Zorbax C-18, 0,1% TFA/CH3CN/H2O) para proporcionar o composto em título como sal de TFA (26 mg). EM (DCI) m/z 353 (M+H)+; TH RMN (500 MHz, CD3OD) : δ 1,74 (s, 3H); 2,43 (m, 1H) , 2,82 (m, 1H) ; 3,62 (m, 2H) ; 3,70 (m, 1H) ; 4,44 (d, J=12,21 Hz, 1H) ; 4,62 (s, 2H) ; 7,36 (m, 3H) ; 7,52 (m, 1H) ; 7,63 (m, 1H); 7,71 (d, J=7,32 Hz, 1H); 7,92 (d, J=7,63 Hz, 1H).
Exemplo 46 6-cloro-2-(3-metilpirrolidin-3-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida
Exemplo 46A 2-amino-5-cloro-3-nitro-benzamida 67 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ
Uma solução de 2-amino-3-nitro-benzamida (4,0 g, 22,08 mmol), que foi sintetizada tal como descrito no anterior pedido de patente WO 0026192, em acetonitrilo anidro (1250 mL) foi tratada com N-clorosuccinimida (3,1 g, 23,18 mmol) a 60°C durante a noite. Após arrefecimento a temperatura ambiente, o material cristalino laranja formado foi recolhido por filtração, lavado com acetonitrilo e seco para proporcionar 2,95 g do composto do Exemplo 46A. As águas-mães foram concentradas e o residuo foi recristalizado em acetonitrilo (300 mL) . O material cristalino laranja formado foi recolhido por filtração, lavado com acetonitrilo e seco para proporcionar o composto do Exemplo 46A (800 mg, rendimento total: 79%). EM (DCI/NH3) m/z 216 (M+H)+.
Exemplo 46B dicloridrato de 2,3-diamino-5-cloro-benzamida
Uma solução do Exemplo 46A (650 mg, 3,0 mmol) numa mistura de THF (100 mL) e etanol (100 mL) foi tratada com niquel de Raney (50% em água, 300 mg) sob hidrogénio a temperatura ambiente durante 3 horas. O material sólido foi removido por filtração. O filtrado foi tratado com HC1 em éter (1,0M, 6 mL) e concentrado para proporcionar o composto do Exemplo 46B (780 mg, 100%). EM (DCI/NH3) m/z 186 (M+H)+.
Exemplo 46C 6-cloro-2-(3-metilpirrolidin-3-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida
Uma solução do Exemplo 10B (500 mg, 1,9 mmol) em diclorometano (10 ml) foi tratada com cloreto de oxalilo (0,17 ml, 1,9 mmol) e 2 gotas de DMF a TA durante 1 hora. Os voláteis foram removidos e o residuo foi dissolvido em diclorometano (20 ml) . Esta solução de cloreto de acilo foi depois adicionada a uma solução do composto do Exemplo 46B (353 mg, 1,9 mmol) e trietilamina (1 ml) em THF (10 mL) . A mistura reaccional foi agitada a TA durante a noite e concentrada. O residuo foi tratado com 10 ml de ácido acético a 80°C durante a noite. Após concentração, o residuo foi separado por cromatografia instantânea (silica gel, EtOAc) para proporcionar o composto do Exemplo 46C (690 mg, 88%). 68 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ
Exemplo 46D 6-cloro-2- (3-metilpirrolidin-3-il) -lff-benzimidazole-4-carboxamida
Uma solução do composto do Exemplo 46C (690 mg) em 20 ml de TFA foi aquecida sob refluxo durante 6 horas. Após arrefecimento, os voláteis foram removidos e o resíduo foi purificado por HPLC (Zorbax C-18, 0,1% TFA/CH3CN/H20) para proporcionar o composto do Exemplo 46D como um sal de TFA (340 mg). O sal de HC1 foi preparado por dissolução do sal de TFA numa mistura de diclorometano e metanol e tratamento com uma solução de HC1 1M em éter. A remoção dos voláteis proporcionou o composto em título como sal de HC1. EM (DCI) m/z 279 (M+H)+; 1R RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 1,72 (s, 3H) ; 2,35 (m, 1H) ; 2,73 (m, 1H) ; 3,35 (d, J=ll,66 Hz, 1H) ; 3,48 (m, 1H) ; 3,61 (m, 1H) ; 4,21 (d, J=ll,66 Hz, 1H) ; 7,66 (d, J=2,15 Hz, 1H) ; 7,80 (d, J=l,84 Hz, 1H) ; Anál. calc. para
Ci3H15C1N40 · 2, 0TFA: C, 40,29; H, 3,38; N, 11,06. Encontr.: C, 40,72; H, 3,28; N, 11,10.
Exemplo 47 6-cloro-2-(l, 3-dimetilpirrolidin-3-il) -lff-benzimidazole-4-carboxamida
Uma solução do Exemplo 46D como sal de HC1 (80 mg, 0,22 mmol) em metanol (5 mL) foi tratada com trietilamina (92 pL, 0,66 mmol) e formaldeído (37% em peso em água, 80 pL, 1,08 mmol) a temperatura ambiente durante 1 hora. Juntou-se depois cianoboro-hidreto de sódio (67 mg, 1,08 mmol) e a solução foi aquecida a 50°C durante 5 horas. Após arrefecimento, a mistura reaccional foi concentrada e o resíduo foi separado por HPLC (Zorbax, C-18, coluna 250x2,54, fase móvel A: TFA a 0,1% em H20; B: TFA a 0,1% em CH3CN; gradiente 0-100%) para proporcionar o composto do Exemplo 47 como sal de TFA. Este material foi dissolvido em 3 mL de uma mistura 1:1 de diclorometano e metanol e tratada com HC1 em éter (1,0M, 10 mL). A remoção dos voláteis proporcionou o composto do Exemplo 47 como sal de HC1 (70 mg, 83%). EM (APCI) m/z 293 (M+H)+; ΤΗ RMN (500 MHz, CD3OD) : δ 1,82 (s, 3H) , 2,50 (m, 0,5 H), 2,60 (m, 0,5 H), 2,83-2,98 (m, 1,5 H) , 3,07 (s, 1,5 H), 3,31 (s, 1,5 H), 3,40-3,52 (m, 2H), 3,85-4,10 (m, 2H), 4,51 69 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ (d, J=12,21 Hz, 0,5 Η), 7,88 (s, 0,5 Η), 7,92 (s, 0,5 Η), 7,99 (s, 0,5 Η), 8,03 (s, 0,5 Η); Anál. calc. para C14H17CIN40· 2,5HC1: C, 43,80; H, 5,12; N, 14,59. Encontr.: C, 43,73; H, 5,44; N, 14,27.
Exemplo 48 6-cloro-2-(l-isopropil-3-metilpirrolidin-3-il) -1H-benzimidazole-4-carboxamida O composto em título como sal de TFA foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 47, substituindo por acetona o formaldeído. Rendimento: 50%. EM (APCI) m/z 321 (M+H)+; RMN (500 MHz, CD3OD) : δ 1,38-1,47 (m, 6 H) , 1,73 (s, 3H), 2,26-2, 33 (m, 0,5 H) , 2,38-2,43 (m, 0,5 H) , 2,73-2,84 (m, 1H), 3,34-3,40 (m, 1H), 3,52-3,62 (m, 2H), 3,71-3,82 (m, 2H), 4,25 (d, J=12,21 Hz, 0,5 H) , 4,47 (d, J=ll,60 Hz, 0,5 H), 7,70 (s, 1H), 7,86 (s, 0,5 H), 7,88 (s, 0,5 H); Anál. calc. para Ci6H2iC1N40-2,15TFA: C, 43,08; H, 4,12; N, 9,90. Encontr.: C, 43,04; H, 4,13; N, 9,82.
Exemplo 49 2-(2-metilpirrolidin-2-il)-6-(trifluorometil)-1H-benzimidazole-4-carboxamida
Exemplo 49A éster benzílico de ácido 2-(4-bromo-6-trif luorometil-l-H-benzoimidazol-2-il)-2-metil-pirrolidina-l-carboxílico
Uma solução do Exemplo 1B (1,0 g, 3,8 mmol) numa mistura de piridina (15 mL) e DMF (15 mL) foi tratada com 1,1'-carbonildiimidazole (739 mg, 4,6 mmol) a 40°C durante 30 minutos. Juntou-se 2,3-diamino-l-bromo-5-trifluorometilbenzeno (969 mg, 3,8 mmol) e a mistura foi agitada a TA durante a noite. Após concentração sob vácuo, o resíduo foi suspenso em 20 ml de ácido acético. Esta mistura foi aquecida a 80°C durante a noite. Após arrefecimento, o ácido acético foi removido através de rotavapor e o resíduo foi separado por cromatografia instantânea (sílica gel, EtOAc) para
proporcionar o composto do Exemplo 49A (500 mg, 30%) . EM (DCI/NH3) m/z 483 (M+H) +. 70 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ
Exemplo 49Β éster benzílico de ácido 2-(4-ciano-6-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il)-2-metil-pirrolidina-l-carboxílico
Uma suspensão do composto do Exemplo 49A (482 mg, 1,0 mmol), cianeto de zinco (293 mg, 1,2 mmol) e tetraquis- (trifenilfosfina)paládio (0) (231 mg, 0,2 mmol) em DMF anidro (15 ml) foi aquecida sob azoto a 90°C durante a noite. Após arrefecimento, a mistura reaccional foi repartida entre acetato de etilo e salmoura. A fase orgânica foi lavada com salmoura, água e concentrada. O residuo foi separado por
cromatografia instantânea (sílica gel, acetato de etilo) para proporcionar o composto do Exemplo 49B (320 mg, 75%) . EM (DCI/NH3) m/z 429 (M+H) +.
Exemplo 49C 2-(2-metilpirrolidin-2-il)-6-(trifluorometil)-1H-benzimidazole-4-carboxamida
Uma solução do composto do Exemplo 49B (50 mg, 0,12 mmol) em HBr a 38% em ácido acético (10 ml) foi maturada a temperatura ambiente durante a noite. Os voláteis foram removidos e o resíduo foi separado por HPLC (Zorbax, C-18, coluna 250x2,54, fase móvel A: TFA a 0,1% em H20; B: TFA a 0,1% em CH3CN; gradiente 0-100%) para proporcionar o composto do Exemplo 49C como sal de TFA (24 mg). EM (DCI): m/z 313 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1,97 (s, 3H); 2,12 (m, 1H); 2,33 (m, 1H); 2,43 (m, 1H); 2,63 (m, 1H); 3,65 (m, 2H); 8,06 (s, 1H) ; 8,24 (s, 1H) ; Anál. calc. para C14H15F3N4O· 1,8TFA: C, 40,85; H, 3,27; N, 10,83. Encontr.: C, 40,76; H, 3,33; N, 10,99.
Exemplo 50 2-(1,2-dimetilpirrolidin-2-il)-6-trifluorometil)-1H-benzimidazole-4-carboxamida O composto em título como sal de TFA foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 47, substituindo pelo composto do Exemplo 49C o composto do Exemplo 46D. EM (DCI) m/z 327 (M+H)+; ΤΗ RMN (500 MHz, CD3OD) δ l,97(s, 3H) ; 2,36 (m, 2H); 2,58 (m, 2H) 2,99 (s, 3H); 3,58 (m, 1H); 3,90(m, 1H) ; 8,08 (s, 1H) ; 8,25 (s, 1H) ; Anál. calc. para 71 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ
Ci5H17F3N40-l,8TFA: C, 42,03; Η, 3,56; Ν, 10,54. Encontr.: C, 41,87; Η, 3,44; Ν, 10,54.
Exemplo 51 6-f luoro-2- (2-metilpirrolidin-2-il) -lff-benzimidazole-4-carboxamida
Exemplo 51A 2-bromo-4-fluoro-6-nitro-fenilamina A uma solução de 4-fluoro-2-nitroanilina (40,0 g, 0,256 mol) numa mistura de diclorometano (900 mL) e ácido acético (300 mL) adicionou-se bromo (39,4 mL, 0, 768 mol) a 0°C. A mistura reaccional foi agitada a esta temperatura durante 1 h e a temperatura ambiente durante 18 h. Após concentração, o resíduo foi repartido entre acetato de etilo e uma solução aquosa de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi lavada com solução de bissulfito de sódio solução (300 ml), água e concentrada. O sólido residual foi recristalizado em hexanos/diclorometano (10:1) para proporcionar o composto do Exemplo 51A (48 g, 79%). EM (DCI/NH3) m/z 236 (M+H)+.
Exemplo 51B 2-amino-5-fluoro-3-nitro-benzonitrilo
Uma suspensão do composto do Exemplo 51A (35,0 g, 0,15 mol), cianeto de zinco (34, 98 g, 0,3 mol) e tetraquis-(trifenilfosfina)paládio (0) (12,05 g, 10 mmol) em DMF anidro (420 mL) foi aquecida sob azoto a 95°C durante 22 h. Após arrefecimento, o material insolúvel foi removido por filtração e o filtrado foi repartido entre acetato de etilo e salmoura. A fase orgânica foi lavada com água e concentrada. O sólido residual foi recristalizado em metanol para proporcionar o composto do Exemplo 51B (24 g, 89%). EM (DCI/NH3) m/z 182 (M+H) +.
Exemplo 51C 2,3-diamino-5-fluoro-benzonitrilo
Uma solução do composto do Exemplo 51B (1,4 g, 7,72 mmol) numa mistura de tetra-hidrofurano (60 mL) e etanol (60 mL) foi tratada com níquel de Raney (50% em água, 0,8 g) sob 72 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ hidrogénio durante 4 horas. 0 material sólido foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado para proporcionar o composto do Exemplo 51C (1,17 g, 100%) . EM (DCI/NH3) m/z 152 (M+H) + .
Exemplo 51D éster benzílico de ácido 2-(4-ciano-6-fluoro-lH-benzoimidazol-2-il)-2-metil-pirrolidina-l-carboxílico
Uma solução do composto do Exemplo 1B (574 mg, 2,18 mmol) em diclorometano (8 mL) foi tratada com cloreto de oxalilo (285 pL, 3,27 mmol) e uma gota de DMF a temperatura ambiente durante 1 hora. Após concentração, o resíduo foi dissolvido em diclorometano (8 mL) e a solução foi adicionada a uma solução do Exemplo 51C (329 mg, 2,18 mmol) e trietilamina (364 pL, 2,62 mmol) em THF (8 mL). Esta mistura reaccional foi agitada a temperatura ambiente durante a noite antes de ser concentrada. O resíduo foi dissolvido em 15 mL de ácido acético e esta solução foi aquecida a 100°C durante 1 hora. Após arrefecimento, o ácido acético foi removido através de rotavapor e o resíduo foi repartido entre acetato de etilo e uma solução aquosa de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio, água e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (silica gel, gradiente 20-70% de EtOAc em hexano) para proporcionar o composto do Exemplo 51D (679 mg, 82%). EM (DCI/NH3) m/z 379 (M+H) + .
Exemplo 51 E 6-fluoro-2- (2-metilpirrolidin-2-il) -lff-benzimidazole-4-carboxamida
Uma solução do Exemplo 51D (460 mg, 1,21 mmol) em ácido acético (3 mL) foi tratada com HBr a 30%/ácido acético (6 mL) a temperatura ambiente durante 2 h. Juntou-se água e a mistura foi extraída com hexanos (2x50 mL) . A solução aquosa límpida foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC (Zorbax, C-18, coluna 250x2,54, fase móvel A: TFA a 0,1% em água; B: TFA a 0,1% em acetonitrilo, gradiente 0-100%) para proporcionar o composto do Exemplo 51 como sal de TFA. Este produto foi dissolvido numa mistura de diclorometano e metanol e tratado com uma solução de HC1 1M em éter. A 73 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ remoção dos voláteis proporcionou o composto do Exemplo 51E como sal de HC1 (327 mg, 75%). EM (DCI/NH3) m/z 263 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 1,98 (s, 3H) , 2,09-2,19 (m, 1H) , 2,29-2,38 (m, 1H) , 2, 42-2, 48 (m, 1H) , 2,55-2,64 (m, 1H) , 3,61-3,74 (m, 2H) , 7,33 (dd, J=8,24, 2, 44 Hz, 1H) , 7,37 (dd, J=8,24, 2, 45 Hz, 1H) ; Anál. calc. para C13H15FN4O · 2,6HC1: C, 43,73; H, 4,97; N, 15,69. Encontr.: C, 43,68; H, 5,30; N, 15,81.
Exemplo 52 6-cloro-2-(2-metilpirrolidin-2-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida O composto em titulo como sal de HC1 foi preparado de acordo com os procedimentos para os Exemplos 46C e 46D, substituindo pelo composto do Exemplo 1B o composto do
Exemplo 10B utilizado no Exemplo 46C. EM (APCI/NH3) m/z 277 (M+H) ”; XH RMN (500 MHz, CD3OD): δ 1, 94 (s, 3H), 2,05-2,13 (m, 1H), 2, 26-2,34 (m, 1H), 2,36-2,43 (m, 1H) , 2,54-2,60 (m, 1H) , 3,55-3, 62 (m, 1H), 3,62-3,69 (m, 1H) , 7, 77 (d, J= 1,83 Hz, 1H), 7,94 (d, J=2,14 Hz, 1H); Anál. calc. para C13H15CIN4O· 2,55HC1: C, 42,21; H, 4,77; N, 15,15. Encontr.: C, 42,65; H, 5,48; N, 14,51.
Exemplo 53 6-cloro-2- [ (2R) -2-metilpirrolidin-2-il] -l.H-benzimidazole-4-carboxamida O composto em titulo como sal de TFA foi preparado de acordo com os procedimentos para os Exemplos 46C e 46D, substituindo por éster 1-benzílico de ácido (R)-2-metil-pirrolidina-1,2-dicarboxilico (preparado de acordo com o procedimento tal como descrito em Overberger, C.G.; Jon, Y.S., J. Polimer Science 1977, 15, 1413-1421) o composto do
Exemplo 10B utilizado no Exemplo 46C. EM (DCI) m/z 279 (M+H)+; 2H RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 1,95 (s, 3H); 2,10 (m, 1H); 2,28 (m, 1H); 2,40 (m, 1H); 2,60 (m, 1H); 3,65 (m, 2H); 7,73 (s, 1H) ; 7,88 (s, 1H) ; Anál. calc. para Ci3H15C1N40· 1,5TFA: C, 42,73; H, 3,59; N, 12,45. Encontr.: C, 42,94; H, 3,69; N, 12,60. 74 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ
Exemplo 54 6-cloro-2- [ (2S) -2-metilpirrolidin-2-il] -l-H-benzimidazole-4-carboxamida 0 composto em título como sal de TFA foi preparado de acordo com os procedimentos para os Exemplos 46C e 46D, substituindo por éster 1-benzílico de ácido (S)-2-metil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (preparado de acordo com o procedimento tal como descrito em Overberger, C.G.; Jon, Y.S., J. Polimer Science 1977, 15, 1413-1421) o composto do
Exemplo 10B utilizado no Exemplo 46C. EM (DCI) m/z 279 (M+H)+;1H RMN (500 MHz, CD3OD) : δ 1,94 (s, 3H) ; 2,10 (m, 1H) ; 2,30 (m, 1H); 2,42 (m, 1H); 2,58 (m, 1H); 3,65 (m, 2H); 7,75 (s, 1H) ; 7,90 (s, 1H) ; Anál. calc. para Ci3H15C1N40· 1,6TFA: C, 43,70; H, 3,67; N, 12,78. Encontr.: C, 43,82; H, 3,78; N, 12,98.
Exemplo 55 6-fluoro-2-[(2S)-2-metilpirrolidin-2-il]-l.H-benzimidazole-4-carboxamida O composto em título como sal de TFA foi preparado de acordo com os procedimentos para os Exemplos 51D e 51E, substituindo por éster 1-benzílico de ácido (S)-2-metil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (preparado de acordo com o procedimento tal como descrito em Overberger, C.G.; Jon, Y.S., J. Polimer Science 1977, 15, 1413-1421) o composto do
Exemplo 1B utilizado no Exemplo 51D. EM (DCI/NH3) m/z 263 (M+H)+; ΤΗ RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 1,93 (s, 3H), 2,03-2,15 (m, 1H), 2,25-2,32 (m, 1H), 2,35-2,42 (m, 1H), 2,53-2,62 (m, 1H), 3,54-3,60 (m, 1H), 3,62-3,69 (m, 1H) , 7,49 (dd, J=8,29, 2,46 Hz, 1H) , 7,72 (dd, J=10,59, 2,30 Hz, 1H) ; Anál. calc. para Ci3H15FN40 · 1,5TFA: C, 44,35; H, 3,72; N, 12,92. Encontr.: C, 44,93; H, 3,78; N, 13,21.
Exemplo 56 6-fluoro-2- [ (2R) -2-metilpirrolidin-2-il] -lH-benzimidazole-4-carboxamida
Exemplo 56A éster 1-benzílico de ácido (R)-2-metil-pirrolidina-l,2-dicarboxílico 75 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ
Uma solução do Exemplo 74D (20 g) em diclorometano (150 mL) foi tratada com TFA (80 mL) a 0°C. O banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 3 h. Juntou-se acetonitrilo e a mistura reaccional foi concentrada. 0 resíduo foi dissolvido numa mistura de tetra-hidrofurano (150 mL) e água (150 mL). Juntaram-se depois CS2CO3 (170,5 g) e cloroformato de benzilo (14,7 mL) . A mistura reaccional foi agitada a temperatura ambiente durante 16 horas e foi concentrada. O resíduo foi diluído com uma solução de NaOH 0,5N, e foi extraído com éter a 20% em hexanos. A fase aquosa foi acidificada com uma solução de HC1 2N até pH 3 e a mistura foi extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram concentradas e o resíduo purificado por cromatografia instantânea (sílica gel, gradiente de EtOAc de 5%-90% em hexanos) para proporcionar o composto em título (22,7 g, 99%). EM (DCI/NH3) m/z 264 (M+H)+.
Exemplo 56B 6-f luoro-2- [ (2R) -2-metilpirrolidin-2-il] -lff-benzimidazole-4-carboxamida O composto em título como sal de HC1 foi preparado de acordo com os procedimentos para os Exemplos 51D e 51E, substituindo pelo composto do Exemplo 56A o composto do Exemplo 1B utilizado no Exemplo 51D. EM (DCI/NH3) m/z 263 (M+H)+; RMN (500 MHz, CD3OD) : δ 1,96 (s, 3H) , 2,05-2,14 (m, 1H), 2,26-2,36 (m, 1Η), 2,38- -2,47 (m, 1Η), 2,56-2 , 65 (m, 1H), 3,57-3,63 (m, 1Η) , 3,64-3,70 (m, 1Η) , 7,52 (dd, J=8,24, 2,44 Hz, 1H), 7,72 (dd , J=10,3 7, 2,44 Hz, 1H) ; Anál. . calc. para C13Hi5FN40 · 2,5HC1 · 0 , 2 5H20: C, 43, 62; H, 5,0 7; N, 15,65.
Encontr.: C, 43,85; H, 5,47; N, 15,43.
Exemplo 57 6-cloro-2- [ (2R) -1,2-dimetilpirrolidin-2-il] -lfí-benzimidazole-4-carboxamida O composto em título como sal de TFA foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 47, substituindo pelo composto do Exemplo 53 o composto do Exemplo 46D. EM (DCI) m/z 293 (M+H)+; RMN (500 MHz, CD3OD) : δ 1,93 (s, 3H) ; 2,23 (m, 1H); 2,33 (m, 1H); 2,54 (m, 2H); 3,00 (s, 3H); 3,54 76 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ (m, 1Η) ; 3,98 (m, 1H) ; 7,77 (s, 1H) ; 7,93 (s, 1H) ; Anál. calc. para Ci4H17C1N40 · 1, 4TFA: C, 44, 56; H, 4,10; N, 12,38. Encontr.: C, 44,46; H, 4,20; N, 12,59.
Exemplo 58 6-cloro-2-[(2R)-l-isopropil-2-metilpirrolidin-2-il]-1H-benzimidazole-4-carboxamida O composto em título como sal de TFA foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 47, substituindo pelo composto do Exemplo 53 o composto do Exemplo 46D e por acetona o formaldeído. EM (DCI) m/z 321 (M+H)+; ΤΗ RMN (500 MHz, CD3OD) : δ 1,09 (br s, 3H) ; 1,45 (br s, 3H) ; 2,02 (s, 3H); 2,36 (m, 2H); 2,54 (m, 2H); 3,62 (m, 1H); 3,81 (m, 1H); 3,98 (m, 1H) ; 7,77 (s, 1H) ; 7,93 (s, 1H) ; Anál. calc. para Ci6H2iC1N40· 1, 7TFA: C, 45,23; H, 4,41; N, 10,88. Encontr.: C, 45,55; H, 4,32; N, 11,00.
Exemplo 59 6-cloro-2-[(2R)-l-ciclopentil-2-metilpirrolidin-2-il] -1H-benzimidazole-4-carboxamida O composto em título como sal de TFA foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 47, substituindo pelo composto do Exemplo 53 o composto do Exemplo 46D e por ciclopentanona o formaldeído. EM (DCI) m/z 347 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 1,12 (m, 1H); 1,59 (m, 3H); 1,75 (m, 1H); 1,77 (m, 1H) ; 2,03 (s, 3H); 2,16 (m, 1H); 2,36 (m, 2H) ; 2,49 (m, 2H) ; 2,70 (m, 1H) ; 3,63 (m, 1H) ; 3,81 (m, 1H) ; 3,98 (m, 1H) ; 7,78 (s, 1H) ; 7,94 (s, 1H) ; Anál. calc. para
Ci8H23C1N40 · 1,8TFA: C, 42,76; H, 3,50; N, 11,87. Encontr.: C, 42,65; H, 3,33; N, 11,78.
Exemplo 60 6-cloro-2-[(2S)-1,2-dimetilopirrolidin-2-il]-1H-benzimidazole-4-carboxamida O composto em título como sal de TFA foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 47, substituindo pelo composto do Exemplo 54 o composto do Exemplo 46D. EM (DCI) m/z 293 (M+H)+; XH RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 1,95 (s, 3H) ; 2,27 (m, 2H); 2,54 (m, 2H); 2,99 (s, 3H); 3,57 (m, 1H); 3,90 77 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ (m, 1Η) ; 7,75 (d, J= 1,84 Hz, 1H) , 7,90 (d, J= 1,84 Hz, 1H) ;
Anál. calc. para Ci4Hi7C1N40 · 1, 4TFA: C, 44,56; H, 4,07; N, 12,38. Encontr.: C, 44,66; H, 4,10; N, 12,66.
Exemplo 61 6-cloro-2-[(2S)-l-isopropil-2-metilpirrolidin-2-il]-1H-benzimidazole-4-carboxamida O composto em título como sal de TFA foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 47, substituindo pelo composto do Exemplo 54 o composto do Exemplo 46D e por acetona o formaldeído. EM (DCI) m/z 321 (M+H)+; ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 1,08 (br s, 3H) ; 1,44 (br s, 3H) ; 2,02 (s, 3H); 2,34 (m, 2H); 2,54 (m, 2H); 3,63 (m, 1H); 3,81 (m, 1H); 3,97 (m, 1H) ; 7,78 (s, 1H) ; 7,94 (s, 1H) ; Anál. calc. para Ci6H2iC1N40· 1, 7TFA: C, 45,23; H, 4,41; N, 10,88. Encontr.: C, 45,51; H, 4,30; N, 11,01.
Exemplo 62 6-cloro-2-[(2S)-1-ciclopentil-2-metilpirrolidin-2-il]-1H-benzimidazole-4-carboxamida
O composto em título como sal de TFA foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 47, substituindo pelo composto do Exemplo 54 o composto do Exemplo 46D e por ciclopentanona o formaldeído. EM (DCI) m/z 347 (M+H)+; ΤΗ RMN (400 MHz, CD3OD): δ 1,14 (m, 1H); 1,59 (m, 3H); 1,74 (m, 1H); 1,88 (m, 1H); 2,03 (s, 3H); 2,16 (m, 1H); 2,35 (m, 2H); 2,50 (m, 2H) ; 2,68 (m, 1H) ; 3,64(m, 1H) ; 3,80 (m, 1H) ; 3,98 (m, 1H) ; 7,78 (s, 1H) ; 7,92 (s, 1H) ; Anál. calc. para
Ci8H23C1N40· 1, 9TFA: C, 46,43; H, 4,42; N, 9,94. Encontr.: C, 46,19; H, 4,39; N, 10,33.
Exemplo 63 2-[(25)-1,2-dimetilpirrolidin-2-il]-6-fluoro-lH-benzimidazole-4-carboxamida O composto em titulo como sal de TFA foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 47, substituindo pelo composto do Exemplo 55 o composto do Exemplo 46D. EM (APCI) m/z 277 (M+H)+; XH RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 1,93 (s, 3H) ; 2,35 (m, 2H) ; 2,53 (m, 2H) ; 2,98 (s, 3H) ; 3,55 (m, 1H) ; 3,88 (m, 1H); 7,49 (d, J=8,00 Hz, 1H) 7,71 (d, J=8,00 Hz, 1H) . 78 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ
Exemplo 64 6-fluoro-2-[(2S)-l-isopropil-2-metilpirrolidin-2-il] -1H-benzimidazole-4-carboxamida 0 composto em título como sal de TFA foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 47, substituindo pelo composto do Exemplo 55 o composto do Exemplo 46D e por acetona o f ormaldeído. EM (DCI) m/z 305 (M+H)+; ΤΗ RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 1,09 (br s, 3H); 1,44 (br s, 3H); 2,01 (s, 3H); 2,35 (m, 2H); 2,48 (m, 2H); 3,62 (m, 1H) ; 3,81 (m, 1H) ; 3,97 (m, 1H) ; 7,51 (dd, J=7,98, 2,45 Hz, 1H); 7,75 (dd, J=10,43, 2,46 Hz, 1H).
Exemplo 65 2-[(25)-l-ciclopentil-2-metilpirrolidin-2-il]-6-fluoro-lfl-benzimidazole-4-carboxamida O composto em título como sal de TFA foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 47, substituindo pelo composto do Exemplo 55 o composto do Exemplo 46D e por ciclopentanona o formaldeído. EM (DCI) m/z 331 (M+H)+; ΤΗ RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,13 (m, 1H) ; 1,60 (m, 3H) ; 1,80 (m, 2H) ; 2,01 (s, 3H); 2,15 (m, 1H); 2,33 (m, 2H); 2,47 (m, 2H); 2,68 (m, 1H); 3,62 (m, 1H); 3,79 (m, 1H); 3,97 (m, 1H); 7,51 (dd, J=7, 98, 2,45 Hz, 1H); 7,74 (dd, J=10,43, 2, 45 Hz, 1H) .
Exemplo 66 2-[(2R)-1,2-dimetilpirrolidin-2-il]-6-fluoro-lH-benzimidazole-4-carboxamida O composto em título como sal de TFA foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 47, substituindo pelo composto do Exemplo 56B o composto do Exemplo 46D. EM (DCI) m/z 277 (M+H)+; 2Η RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 1,96 (s, 3H) ; 2,33 (m, 2H); 2,53 (m, 2H); 3,00 (s, 3H); 3,59 (m, 1H); 3,90 (m, 1H) ; 7,51 (dd, J=7, 98, 2,45 Hz, 1H) ; 7,74 (dd, J=10,43, 2,45 Hz, 1H).
Exemplo 67 6-fluoro-2-[(2R)-l-isopropil-2-metilpirrolidin-2-il]-1H-benzimidazole-4-carboxamida 79 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ Ο composto em título como sal de TFA foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 47, substituindo pelo composto do Exemplo 56B o composto do Exemplo 46D e por acetona o formaldeído. EM (DCI) m/z 305 (M+H)+; RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 1,07 (br s, 3H) ; 1,43 (br s, 3H) ; 2,00 (s, 3H); 2,35 (m, 2H); 2,49 (m, 2H); 3,61 (m, 1H); 3,79 (m, 1H); 3,94 (m, 1H) ; 7,50 (dd, J=7,98, 2,15 Hz, 1H) ; 7,73 (dd, J=10,43, 2,45 Hz, 1H).
Exemplo 68 2- [ (2R) -1-ciclopentil-2-metilpirrolidin-2-il] -6-fluoro-l-H-benzimidazole-4-carboxamida O composto em título como sal de TFA foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 47, substituindo pelo composto do Exemplo 56B o composto do Exemplo 46D e por ciclopentanona o formaldeído. EM (DCI) m/z 331 (M+H)+; ΤΗ RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,14 (m, 1H) ; 1,58 (m, 3H) ; 1,83 (m, 2H) ; 2,03 (s, 3H); 2,15 (m, 1H); 2,35 (m, 2H); 2,50 (m, 2H); 2,70 (m, 1H); 3,64 (m, 1H); 3,79 (m, 1H); 3,98 (m, 1H); 7,51 (dd, J=7, 98, 2,45 Hz, 1H); 7,73 (dd, J=10,43, 2,45 Hz, 1H) .
Exemplo 69 2- [ (2R) -1-etil-2-metilpirrolidin-2-il] -lff-benzimidazole-4- carboxamida
Uma solução do Exemplo 3B como bis-sal de HC1 (50 mg, 0,15 mmol) em metanol (3 mL) foi tratada com trietilamina (63 pL, 0,45 mmol) e acetaldeído (32% em peso em água, 80 pL, 0,75 mmol) a temperatura ambiente durante 1 hora. Juntou-se depois cianoboro-hidreto de sódio (47 mg, 0,75 mmol) e a solução foi agitada a temperatura ambiente durante a noite e a 50°C durante 5 horas. Após arrefecimento, a mistura reaccional foi concentrada e o resíduo foi separado por HPLC (Zorbax, C-18, coluna 250x2,54, fase móvel A: TFA a 0,1% em H20; B: TFA a 0,1% em CH3CN; gradiente de 0-100%) para proporcionar o composto do Exemplo 69 como sal de TFA. Este material foi dissolvido em 3 mL de uma mistura 1:1 de diclorometano e metanol, e tratada com HC1 em éter (1,0M, 10 mL). A remoção dos voláteis proporcionou o composto do Exemplo 69 como sal de HC1 (57 mg, 96%) . EM (APCI/NH3) m/z 273 (M+H) +; ΤΗ RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 1,42 (t, J=6, 90 Hz, 80 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ 3Η), 1,97 (s, 3Η), 2,39 (m, 2Η), 2,55 (m, 2Η), 3,22-3,33 (m, 1Η) , 3,55 (m, 2Η), 4,05 (m, 1Η) , 7,48 (t, J=7, 98 Hz, 1H) , 7,84 (d, J=7,98 Hz, 1H), 8,03 (d, J=7,67 Hz, 1H); Anál. calc. para Ci5H2oN40 · 2,9HC1: C, 47,65; H, 6,10; N, 14,82. Encontr.: C, 47,72; H, 6,58; N, 14,42.
Exemplo 70 2- [ (2S) -1-etil-2-metilpirrolidin-2-il] -lif-benzimidazole-4-carboxamida O composto em título como sal de HC1 foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 69, substituindo pelo composto do Exemplo 4 0 composto do Exemplo 3B. Rendimento: 85%. EM (DCI/NH3 ) m/z 273 (M+H) + ; xh RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 1,42 i :t, J=6,90 Hz, 3H), 1,94 (S, 3H) , O CM (m, 2H), 2,53 (m, 2H ), 3,23 (m, 1H) , 3,52 (m, 2H) , 4,06 (m, 1H) , 7,46 (t, J= 7,83 Hz, r 1H), 7 , 82 0. > V > CQ CO Hz, 1H) , 8,02 (d, J=7,67 Hz, 1H) ; Anál. calc. para C15H20N4O · 2, 75HC1: C, 48,35; H, 6,15; N, 15,04. Encontr.: C, 48,45; H, 6,76; N, 14,58.
Exemplo 71 6-cloro-2-(l-etil-3-metilpirrolidin-3-il)-lff-benzimidazole-4-carboxamida O composto em titulo como sal de HC1 foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 69, substituindo pelo composto do Exemplo 46D o composto do Exemplo 3B.
Rendimento: 95%. EM (DCI/NH3) m/z 307 (M+H)+; ΤΗ RMN (500 MHz, CD3OD) : δ 1,38-1, 45 (m, 3H) , 1,82 (s, 3H) , 2,44-2,53 (m, 0,5 Η) , 2, 54-2,62 (m, 0,5 Η) , 2, 86-2,95 (m, 1H) , 3,37-3, 54 (m, 3H), 3,85-4,10 (m, 2,5 Η), 4,51 (d, J=12,21 Hz, 0,5 Η), 7,91 (d, J=10,37 Hz, 1H), 8,01 (d, J=8,85 Hz, 1H) ; Anál. calc. para C15H19CIN4O · 2,5HC1: C, 45, 27; H, 5,45; N, 14,08. Encontr.: C, 45,45; H, 5,67; N, 13,78.
Exemplo 72 2- [ (2R) -1,2-dimetilpirrolidin-2-il] -l-H-benzimidazole-4-carboxamida O composto em título como sal de HC1 foi preparado de acordo com o procedimento para o Exemplo 47, substituindo pelo composto do Exemplo 3B o composto do Exemplo 46D. 81 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ
Rendimento: 69%. EM (DCI/NH3) m/z 259 (M+H)+; RMN (500 MHz, CD3OD) : δ 1,97 (s, 3H) , 2,24 (m, 1H) , 2,32-2,41 (m, 2H) , 2,51-2,66 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 3,57 (m, 1H) , 3,91 (m, 1H) , 7,47 (t, J=7, 7 8 Hz, 1H) , 7,83 (d, J= 7,93 Hz, 1H) , 8,02 (d, J=7,63 Hz, 1H) ; Anál. calc. para C14H18N4O · 3HC1: C, 45, 73; H, 5,76; N, 15,24. Encontr.: C, 45,49; H, 6,37; N, 14,86.
Exemplo 73 2- [ (2.R) -2-metil-5-oxopirrolidin-2-il] -lR-benzimidazole-4-carboxamida
Exemplo 73A éster 1-tert-butílico de ácido (R)-2-metil-5-oxo-pirrolidina-1,2-dicarboxílico A uma solução do composto do Exemplo 74D (348 mg, 1,52 mmol) numa mistura de acetonitrilo (3 mL) , tetracloreto de carbono (3 mL) e água (4,6 mL) juntou-se periodato de sódio (1,3 g, 6,08 mmol) e cloreto de ruténio(III) hidratado (64 mg, 0,30 mmol). Esta mistura foi agitada vigorosamente a temperatura ambiente durante 4 dias. O material sólido foi removido por filtração e o filtrado foi repartido entre acetato de etilo e salmoura. A fase orgânica foi concentrada e o residuo foi separado por cromatografia instantânea (silica gel, gradiente de 0-15% de metanol em EtOAc/hexano 2:1) para proporcionar o composto em titulo (122 mg, 32%). EM (DCI/NH3) m/z 244 (M+H) +.
Exemplo 73B 2- [ (2R) -2-metil-5-oxopirrolidin-2-il] -lff-benzimidazole-4-carboxamida
Uma solução do composto do Exemplo 73A (120 mg, 0,49 mmol) numa mistura de piridina (3 mL) e DMF (3 mL) foi tratada com 1,1'-carbonildiimidazole (88 mg, 0,54 mmol) a 45°C durante 2 h. Juntou-se dicloridrato de 2,3-diamino-benzamida (110 mg, 0,49 mmol, sintetizado tal como descrito no anterior pedido de patente WO 0026192), e a mistura foi agitada a TA durante a noite. Após concentração sob vácuo, o residuo foi dissolvido em ácido acético (6 mL) e aquecido a 80°C durante 3 horas. Após arrefecimento, a mistura 82 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ reaccional foi concentrada. 0 resíduo foi separado por cromatografia instantânea (sílica gel, gradiente de 0-15% de MeOH em CH2CI2) para proporcionar o produto em bruto. Este material foi adicionalmente purificado por HPLC (Zorbax, C-18, coluna 250x2,54, fase móvel A: TFA a 0,1% em H2O; B: TFA a 0,1% em CH3CN; gradiente de 0-100%) para proporcionar o composto do Exemplo 73B como sal de TFA (80 mg, 36%) . EM (DCI/NH3) m/z 259 (M+H)+;1H RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 1,88 (s, 3H), 2,41-2,48 (m, 1H), 2,50-2,55 (m, 2H), 2,58-2,66 (m, 1H), 7, 48 (t, J=7,67 Hz, 1H) , 7,81(d, J=7, 98 Hz, 1H) , 7,97 (d, J=1,6 7 Hz, 1H); Anál. calc. para C13H14N4O2 · 1, 75TFA: C, 43,29; H, 3,47; N, 12,24. Encontr.: C, 43,29; H, 3,85; N, 12,38.
Exemplo 74 éster 1-tert-butílico de ácido (R)-2-metil-pirrolidina-l, 2-dicarboxílico
Exemplo 74A
Cloridrato de éster benzílico de L-alanina (24,0 g) , acetonitrilo (96 mL) , l-bromo-3-cloropropano (70,6 g) e AT,AI— diisopropiletilamina (43,2 g) foram alimentados a um reactor. A mistura reaccional foi aquecida a 30°C durante 74 horas. A mistura reaccional foi arrefecida a 20°C e neutralizada com ácido cítrico 2N (112 g) . A fase aquosa foi extraída duas vezes com heptano (72 g cada) . O pH da fase aquosa foi ajustado a pH 5,8-6,0 com uma solução de NaOH 4N. O produto foi extraído da fase aquosa com éter meti1-tert-butílico (duas vezes com 122 mL e uma vez com 100 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (76 mL) e salmoura a 25% (48 mL) . A fase orgânica foi seca por passagem através de um leito de sulfato de sódio e destilando-a até aproximadamente metade do volume original, e foi utilizada sem purificação adicional (o rendimento do ensaio foi de 20,9 g, 73%).
Exemplo 74B 0 composto do Exemplo 74A (10,2 g, como solução em 81 mL de éter metil-tert-butílico) foi alimentado a um reactor contendo dicarbonato de di-tert-butilo (10,0 g). Esta mistura foi agitada a 25°C durante a noite. Alimentou-se depois 83 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ Ν, N-dimetiletilenodiamina (1,15 g) para reagir com o excesso de dicarbonato de di-tert-butilo. Após mistura a 25°C durante a noite foi tomada uma amostra para análise de RMN. A mistura reaccional foi depois lavada duas vezes com uma solução de H3PO4 IN (27 g cada), depois com NaHCCq a 5% (28 g), água (27 g) e salmoura (36 g) . A solução de produto foi seca com Na2S04 e depois concentrada. Após um tratamento de destilação com tolueno a solução de produto solução proporcionou 13,9 g (96% de rendimento). A solução foi utilizada sem purificação adicional.
Exemplo 74C 0 composto do Exemplo 74B (solução a 60% em peso em tolueno, 50,0 g, 30,0 g de rendimento) foi diluído com DMF (240 mL) e a solução foi arrefecida a menos de -20°C. Adicionou-se bis(trimetilsilil)amida de litio (25% em peso em THF, 70 g) continuamente ao longo de 3 horas, de modo a que a temperatura interna fosse mantida. A reacção foi extinta em NH4CI aq. a 10% em peso (250 g) . A mistura resultante foi extraída duas vezes com heptano (225 mL cada). As fases de heptano combinadas foram lavadas com uma solução de NaCl a 10% (206 g) e depois com uma solução de NaCl a 20% (201 g). A fase de heptano foi destilada, juntou-se depois acetato de isopropilo (175 mL) e destilou-se. Juntou-se mais acetato de isopropilo (175 mL) e a solução foi filtrada, e depois utilizou-se mais acetato de isopropilo (0,7 kg/kg SM) como enxaguamento. Finalmente, o acetato de isopropilo foi destilado até ~40 g, e utilizado sem purificação adicional para um rendimento de 27,4 g (102%). ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) , como mistura ~2:1 de rotâmeros δ ppm 1,35 (s, 6 H) 1,41 (s, 3H) 1,54 (s, 2H) 1,60 (s, 1H) 1,77-1,97 (m, 3H) 2,08-2,22 (m, 1H) 3,39-3,64 (m, 2H) 5,02-5,24 (m, 2H) 7,26-7,3 8 (m, 5 H).
Exemplo 74D éster l-tert-butílico de ácido (R)-2-metil-pirrolidina-l,2-dicarboxílico
Um reactor de pressão foi alimentado com paládio sobre carbono a 5% (2,56 g) e purgado com azoto. Juntou-se o
composto do Exemplo 74C (solução a ~60% em peso em acetato de isopropilo, 83,1 g de rendimento), juntamente com EtOH 84 ΕΡ 1 869 011/ΡΤ desnaturado (335 g) . 0 reactor foi pressurizado com hidrogénio (40 psig). A hidrogenólise foi continuada mantendo a temperatura reaccional inferior a 40°C. O catalisador foi removido por filtração para proporcionar um rendimento de ensaio de 97%, produto com 93,9% e.e.. Os solventes foram destilados sob vácuo e tratados com acetato de isopropilo (240 g). A solução resultante foi ainda tratada com heptanos (200 g) , depois juntaram-se heptanos adicionais (500 g) e aqueceu-se a refluxo até todos os sólidos estarem dissolvidos. Após arrefecimento a 20°C, os sólidos foram recolhidos por filtração e lavados com heptano (80 g) e secos para proporcionar 54,8 g (88% de rendimento) do composto do Exemplo 74D. RMN (400 MHz, CDCI3, mistura de rotâmeros) δ ppm 1,42 (s) e 1,47 (s), (9 H) ; 1,52 (s) e 1,61 (s) (2H); 1,73-2,05 (m, 3H) 2,19-2,38 (m) e 2,46-2,67 (m) (1H); 3,26-3, 71 (m, 2H) .
Lisboa, 2012-10-16

Claims (22)

  1. ΕΡ 1 869 011/ΡΤ 1/9 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de Fórmula (I)
    ou um seu sal terapeuticamente aceitável, em que Ri, R2 e R3 são seleccionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alcenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alcinilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, halogéneo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, NRARB e (NRARB) carbonilo; A é um anel não aromático de 4, 5, 6, 7 ou 8 membros que contém 1 ou 2 átomos de azoto e, opcionalmente, um átomo de enxofre ou oxigénio, em que o anel não aromático é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados a partir do grupo que consiste em alcenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alcinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, halogéneo, heterociclo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, NRcRdí (NRcRd) alquilo, (NRCRD) carbonilo, (NRCRD) carbonilalquilo, (NRcRd) sulfonilo e oxo; e Ra, Rb, Rc e Rd são seleccionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo e alquilcarbonilo.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ri, R2 e R3 são seleccionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alcenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alcinilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, halogéneo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, NRARB e (NRARB) carbonilo; ΕΡ 1 869 011/ΡΤ 2/9 A é seleccionado do grupo que consiste em
    Rs é seleccionado independentemente do grupo que consiste em alcenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alcinilo, haloalcoxi, haloalquilo, halogéneo, hidroxi, hidroxialquilo, NRcRd e (NRcRd) carbonilo; n é 0, 1, 2 ou 3; R6 é seleccionado alcenilo, ; alcoxicarbonilalquile cicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, (NRcRd) carbonilalquil do grupo que consi ilcoxialquilo, ), alquilo, alcinilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, (NRcRd) alquilo, 0 e (NRcRd) sulf onilo; ste em hidrogénio, alcoxicarbonilo, arilo, arilalquilo, heterociclo, heteroarilalquilo, (NRcRd) carbonilo, Ra e Rb são seleccionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo e alquilearbonilo; e Rc e Rd são seleccionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio e alquilo.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que A é seleccionado do grupo que consiste em ΕΡ 1 869 011/ΡΤ 3/9
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que Ri, R2, R3 são hidrogénio; n é 0; R6 é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, heteroarilalquilo e (NRcRd)sulfonilo; e Rc e Rd são seleccionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio e alquilo.
  5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que A é seleccionado do grupo que consiste em
  6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que Ri, R2, R3 são hidrogénio; n é 0 Rg é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, heteroarilalquilo e (NRCRD)sulfonilo; e Rc e Rd são seleccionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio e alquilo.
  7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que A é seleccionado do grupo que consiste em
    ΕΡ 1 869 011/ΡΤ 4/9
  8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 7, em que Ri, R2, R3 são hidrogénio; n é 0; R6 é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, heteroarilalquilo e (NRCRD)sulfonilo; e Rc e Rd são seleccionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio e alquilo.
  9. 9. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que A é seleccionado do grupo que consiste em
  10. 10. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que Ri, R2, R3 são hidrogénio; n é 0; Rg é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, heteroarilalquilo e (NRcRd)sulfonilo; e Rc e Rd são seleccionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio e alquilo.
  11. 11. Composto de acordo com a reivindicação 1, seleccionado a partir do grupo que consiste em 2-(2-metilpirrolidin-2-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida; 2-[(2R)-2-metilpirrolidin-2-il]-lH-benzimidazole-4-carboxamida; 2-[(2S)-2-metilpirrolidin-2-il]-lH-benzimidazole-4-carboxamida; ΕΡ 1 869 011/ΡΤ 5/9 2-(1,2-dimetilpirrolidin-2-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida; 2-(l-etil-2-metilpirrolidin-2-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida; 2-(2-metil-l-propilpirrolidin-2-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida; 2-(l-isopropil-2-metilpirrolidin-2-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida; 2-(1-ciclobuti1-2-metilpirrolidin-2-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida; 2-(3-metilpirrolidin-3-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida; 2-(3-metil-l-propilpirrolidin-3-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida; 2-[1-(ciclopropilmetil)-3-metilpirrolidin-3-il]-1H-benzimidazole-4-carboxamida; 2-(1-isobuti1-3-metilpirrolidin-3-i1)-lH-benzimidazole-4-carboxamida; 2-(1-isopropi1-3-metilpirrolidin-3-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida; 2-(1-ciclobuti1-3-metilpirrolidin-3-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida; 2-(1-ciclopenti1-3-metilpirrolidin-3-il)-lH-benzimidazole-4 carboxamida; 2-(1-ciclo-hexi1-3-metilpirrolidin-3-i1)-lH-benzimidazole-4 carboxamida; 2-(3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-ilpirrolidin-3-il)-1H-benzimidazole-4-carboxamida; 2-[3-meti1-1-(piridin-4-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1H-benzimidazole-4-carboxamida; 2-[3-metil-l-(2-feniletil)pirrolidin-3-il]-lH-benzimidazole 4-carboxamida; 2-[3-metil-l-(1-meti1-3-fenilpropil)pirrolidin-3-il]-1H-benzimidazole-4-carboxamida; 2-(2-metilazetidin-2-il)-ΙΗ-benzimidazole-4-carboxamida; 2-(1-isopropi1-2-metilazetidin-2-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida; 2-(1-ciclobuti1-2-metilazetidin-2-i1)-lH-benzimidazole-4-carboxamida; 2-(l-ciclopentil-2-metilazetidin-2-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida; 2-(l-ciclo-hexil-2-metilazetidin-2-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida; ΕΡ 1 869 011/ΡΤ 6/9 2-(3-metilazetidin-3-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida; 2-(3-metil-l-propilazetidin-3-i1)-lH-benzimidazole-4-carboxamida; 2-[1-(ciclopropilmetil)-3-metilazetidin-3-il]-1H-benzimidazole-4-carboxamida; 2-(1-isobuti1-3-metilazetidin-3-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida; 2-(1-ciclobuti1-3-metilazetidin-3-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida; 2-(1-ciclopentil-3-metilazetidin-3-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida; 2-(l-ciclo-hexil-3-metilazetidin-3-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida; 2-(3-metil-l-tetra-hidro-2H-piran-4-ilazetidin-3-il)-1H-benzimidazole-4-carboxamida; 2-{1-[(dimetilamino)sulfonil]-3-metilazetidin-3-il}-1H-benzimidazole-4-carboxamida; 2-(2-metilpiperidin-2-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida; 2-(2-metil-l-propilpiperidin-2-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida; 2 —{1—[(dimetilamino)sulfonil]-4-metilpiperidin-4-il}-1H-benzimidazole-4-carboxamida; 2-(1-ciclobutil-4-metilpiperidin-4-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida; 2-(l-isopropil-4-metilpiperidin-4-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida; 2-(4-metil-l-propilpiperidin-4-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida; 2-(4-metilazepan4-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida; 2-(1-ciclopentil-4-metilazepan-4-il)-lH-benzimidazole-4-carboxamida; e amida de ácido 2-(l-ciclo-hexil-4-metilazepan-4-il)-H-benzoimidazole-4-carboxilico.
  12. 12. Composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal terapeuticamente aceitável, em combinação com um transportador terapeuticamente aceitável.
  13. 13. Utilização de um composto de Fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal terapeuticamente aceitável no fabrico de um medicamento para inibição de ΕΡ 1 869 011/ΡΤ 7/9 poli(ADP-ribose)polimerase (PARP) num mamífero com reconhecida necessidade de um tal tratamento, pela administração ao mamífero de uma quantidade terapeuticamente aceitável do referido composto ou referido seu sal terapeuticamente aceitável.
  14. 14. Utilização de um composto de Fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal terapeuticamente aceitável no fabrico de um medicamento para o tratamento de inflamação num mamífero com reconhecida necessidade de um tal tratamento, pela administração ao mamífero de uma quantidade terapeuticamente aceitável do referido composto ou referido seu sal terapeuticamente aceitável.
  15. 15. Utilização de um composto de Fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal terapeuticamente aceitável no fabrico de um medicamento para o tratamento de sepsia num mamifero com reconhecida necessidade de um tal tratamento, pela administração ao mamífero de uma quantidade terapeuticamente aceitável do referido composto ou referido seu sal terapeuticamente aceitável.
  16. 16. Utilização de um composto de Fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal terapeuticamente aceitável no fabrico de um medicamento para o tratamento de choque séptico num mamifero com reconhecida necessidade de um tal tratamento, pela administração ao mamífero de uma quantidade terapeuticamente aceitável do referido composto ou referido seu sal terapeuticamente aceitável.
  17. 17. Composto de acordo com a reivindicação 1, seleccionado do grupo que consiste em 2-[1-(2-fluorobenzil)-3-metilpirrolidin-3-il]-1H-benzimidazole-4-carboxamida; 6-cloro-2- (3-metilpirrolidin-3-il) -lfí-benzimidazole-4-carboxamida; 6-cloro-2- (1,3-dimetilpirrolidin-3-il) -l.ff-benzimidazole-4-carboxamida; 6-cloro-2-(1-isopropi1-3-metilpirrolidin-3-il) -1H-benzidazole-4-carboxamida; 2-(2-metilpirrolidin-2-il)-6-(trifluorometil)-1H- ΕΡ 1 869 011/ΡΤ 8/9 benzimidazole-4-carboxamida; 2-(1,2-dimetilpirrolidin-2-il)-6-(trifluorometil)-1H-benzimidazole-4-carboxamida; 6-f luoro-2- (2-metilpirrolidin-2-il) -lfí-benzimidazole-4-carboxamida; 6-cloro-2- (2-metilpirrolidin-2-il) -lfí-benzimidazole-4-carboxamida; 6-cloro-2- [ (2R) -2-metilpirrolidin-2-il] -lfí-benzimidazole-4-carboxamida; 6-cloro-2- [ (25) -2-metilpirrolidin-2-il] -lfí-benzimidazole-4-carboxamida; 6-fluoro-2- [ (25) -2-metilpirrolidin-2-il] -lfí-benzimidazole-4-carboxamida; 6-fluoro-2- [ (2R) -2-metilpirrolidin-2-il] -lfí-benzimidazole-4-carboxamida; 6-cloro-2- [ (2R) -1,2-dimetilpirrolidin-2-il] -lfí-benzimidazole 4-carboxamida; 6-cloro-2-[(2R)-l-isopropil-2-metilpirrolidin-2-il]-1H-benzimidazole-4-carboxamida; 6-cloro-2-[(2R)-1-ciclopentil-2-metilpirrolidin-2-il]-1H-benzimidazole-4-carboxamida; 6-cloro-2- ( (25) -1,2-dimet ilpirrolidin-2-il ] -15-benzimidazole 4-carboxamida; 6-cloro-2-[(25)-l-isopropil-2-metilpirrolidin-2-il]-1H-benzimidazole-4-carboxamida; 6-cloro-2-[(25)-l-ciclopentil-2-metilpirrolidin-2-il]-1H-benzimidazole-4-carboxamida; 2-[(25)-1,2-dimetilpirrolidin-2-il]-β-fluoro-15-benzimidazole-4-carboxamida; 6-fluoro-2-[(25)-l-isopropil-2-metilpirrolidin-2-il]-1H-benzimidazole-4-carboxamida; 2-[(25)-l-ciclopentil-2-metilpirrolidin-2-il]-6-fluoro-lH-benzimidazole-4-carboxamida; 2-[(2R)-1, 2-dimetilpirrolidin-2-il]-6-fluoro-lH-benzimidazole-4-carboxamida; 6-fluoro-2-[(2R)-l-isopropil-2-metilpirrolidin-2-il]-1H-benzimidazole-4-carboxamida; 2- [ (2R) -l-ciclopentil-2-metilpirrolidin-2-il] -6-fluoro-lií-benzimidazole-4-carboxamida; 2- [ (2R) -l-etil-2-metilpirrolidin-2-il] -lfí-benzimidazole-4-carboxamida; 2- [ (25) -l-etil-2-metilpirrolidin-2-il] -lií-benzimidazole-4- ΕΡ 1 869 011/ΡΤ 9/9 carboxamida; 6-cloro-2-(l-etil-3-metilpirrolidin-3-il)-l.ff-benzimidazole-4-carboxamida; 2- [ (2R) -1,2-dimetilpirrolidin-2-il] -lfí-benzimidazole-4-carboxamida; e 2- [ (2R) -2-metil-5-oxopirrolidin-2-il] -l.ff-benzimidazole-4-carboxamida.
  18. 18. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é 2-(2-metilpirrolidin-2-il)-lH-benzimidazole-4- carboxamida, ou um seu sal terapeuticamente aceitável.
  19. 19. Composto de acordo com a reivindicação 18, em que o composto é 2-[(2R)-2-metilpirrolidin-2-il]-lH-benzimidazole-4-carboxamida, ou um seu sal terapeuticamente aceitável.
  20. 20. Composto de acordo com a reivindicação 18, em que o composto é 2-[(2S)-2-metilpirrolidin-2-il]-lH-benzimidazole-4-carboxamida, ou um seu sal terapeuticamente aceitável.
  21. 21. Composto de acordo com a reivindicação 19, em que o sal terapeuticamente aceitável é o cloridrato.
  22. 22. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12, que compreende 2-[(2R)-2-metilpirrolidin-2-il]-1H-benzimidazole-4-carboxamida ou um seu sal terapeuticamente aceitável, em combinação com um transportador terapeuticamente aceitável. Lisboa, 2012-10-16
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