KR101349206B1 - 2-위치에서 4차 탄소로 치환된1ｈ-벤즈이미다졸-4-카복사미드는 강력한 ｐａｒｐ억제제이다 - Google Patents

2-위치에서 4차 탄소로 치환된1ｈ-벤즈이미다졸-4-카복사미드는 강력한 ｐａｒｐ억제제이다 Download PDF

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Abstract

화학식 I의 화합물은 PARP 효소를 억제하고 PARP과 연관된 질환 또는 장애의 치료에 유용하다. 또한 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 화학식 I의 화합물을 포함하는 치료 방법 및 화학식 I의 화합물을 포함하는 PARP 효소의 억제 방법이 기재되어 있다.
화학식 I
Figure 112007080535732-pct00097
PARP 효소, 염증, 패혈증

Description

2-위치에서 4차 탄소로 치환된 1Ｈ-벤즈이미다졸-4-카복사미드는 강력한 ＰＡＲＰ 억제제이다{1H-benzimidazole-4-carboxamides substituted with a quaternary carbon at the 2-position are potent PARP inhibitors}
본 발명은 2-위치에서 4차 탄소로 치환된 1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드, 이의 제조 및 약물 제조를 위한 효소 폴리(ADP-리보스)폴리머라제의 억제제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
폴리(ADP-리보스)폴리머라제(PARP) 또는 폴리(ADP-리보스)신타아제(PARS)는 DNA 복구 촉진, RNA 전사 조절, 세포사멸 매개 및 면역반응 조절에 필수적인 역할을 한다. 이들 작용은 PARP 억제제가 광범위한 장애를 표적하도록 만든다. PARP 억제제는 다양한 질환 모델, 특히 허혈 재관류 손상, 염증성 질환, 퇴행성 질환, 세포독성 화합물의 부작용으로부터의 보호 및 세포독성 암 치료의 강화 모델에서 효과가 입증되었다. PARP는 또한 레트로바이러스 감염에서 지시되었기 때문에, 억제제는 항레트로바이러스 요법에 사용될 수 있다. PARP 억제제는 심근경색, 졸중, 기타 신경계 외상, 장기 이식 뿐만 아니라 눈, 신장, 장 및 골격근의 모델에서 허혈 재관류 손상을 예방하는데 효과적이다. 억제제는 염증성 질환, 예를 들면, 관절염, 통풍, 염증성 장질환, CNS 염증, 예를 들면, MS 및 알레르기성 뇌염, 패혈증, 패혈성 쇼크, 출혈성 쇼크, 폐 섬유증 및 포도막염에 효과가 있다. PARP 억제제는 또한 당뇨병(및 합병증) 및 파킨슨병을 포함하는 퇴행성 질환의 수개의 모델에서 이점을 나타내었다. PARP 억제제는 아세토미노펜 과잉투여에 의한 간 독성, 독소루비신 및 백금계 항종양제에 의한 심장 및 신장 독성, 및 황 머스타드에 대한 2차 피부 손상을 완화시킬 수 있다. 다양한 암 모델에서, PARP 억제제는 암 세포의 증가된 아폽토시스, 종양 성장의 제한, 전이의 감소 및 종양-함유 동물의 생존 연장에 의해 방사능 및 화학요법을 강화시킴을 보여준다.
본 발명은 2-위치에서 4차 탄소로 치환된 1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드가 PARP 효소에 대한 친화력이 증가됨을 발견하였다. 본 발명은 증가된 친화력을 갖고 강력한 PARP 억제제를 구성하는 화학식 I의 벤즈이미다졸 유도체를 기재한다.
발명의 개요
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
Figure 112007080535732-pct00001
위의 화학식 I에서,
R1, R2 및 R3은 수소, 알케닐, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 알키닐, 시아노, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, NRARB 및 (NRARB)카보닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
A는 1 또는 2개의 질소 원자 및, 임의로 1개의 황 또는 산소 원자를 함유하는 비방향족 4, 5, 6, 7 또는 8원의 환이고, 여기서 비방향족 환은 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알킬, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 시아노, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, 옥소, NRCRD, (NRCRD)알킬, (NRCRD)카보닐, (NRCRD)카보닐알킬 및 (NRCRD)설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고,
RA, RB, RC 및 RD는 수소, 알킬 및 알킬카보닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
화학식 I
Figure 112007080535732-pct00002
위의 화학식 I에서,
R1, R2 및 R3은 수소, 알케닐, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 알키닐, 시아노, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, NRARB 및 (NRARB)카보닐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
A는
Figure 112007080535732-pct00003
,
Figure 112007080535732-pct00004
,
Figure 112007080535732-pct00005
,
Figure 112007080535732-pct00006
Figure 112007080535732-pct00007
,
Figure 112007080535732-pct00008
,
Figure 112007080535732-pct00009
,
Figure 112007080535732-pct00010
,
Figure 112007080535732-pct00011
및
Figure 112007080535732-pct00012
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R5는 알케닐, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 알키닐, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, NRCRD 및 (NRCRD)카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
R6은 수소, 알케닐, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알킬, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 하이드록시알킬, 옥소, (NRCRD)알킬, (NRCRD)카보닐, (NRCRD)카보닐알킬 및 (NRCRD)설포닐이고;
RA 및 RB는 수소, 알킬 및 알킬카보닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
RC 및 RD는 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은
R1, R2 및 R3이 수소이고;
A가
Figure 112007080535732-pct00013
,
Figure 112007080535732-pct00014
,
Figure 112007080535732-pct00015
,
Figure 112007080535732-pct00016
Figure 112007080535732-pct00017
,
Figure 112007080535732-pct00018
,
Figure 112007080535732-pct00019
,
Figure 112007080535732-pct00020
,
Figure 112007080535732-pct00021
및
Figure 112007080535732-pct00022
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
n이 0이고;
R6이 수소, 알케닐, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알킬, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 하이드록시알킬, (NRCRD)알킬, (NRCRD)카보닐, (NRCRD)카보닐알킬 및 (NRCRD)설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
RC 및 RD가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은
A가
Figure 112007080535732-pct00023
및
Figure 112007080535732-pct00024
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
n, R1, R2, R3, R5 및 R6이 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은
A가
Figure 112007080535732-pct00025
및
Figure 112007080535732-pct00026
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
n이 0이고;
R1, R2 및 R3이 수소이고;
R6이 수소, 알킬, (NRCRD)설포닐 및 아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
RC 및 RD가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은
A가
Figure 112007080535732-pct00027
및
Figure 112007080535732-pct00028
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
n이 0이고;
R1, R2 및 R3이 수소이고;
R6이 사이클로알킬 및 사이클로알킬알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은
A가
Figure 112007080535732-pct00029
및
Figure 112007080535732-pct00030
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
n이 0이고;
R1, R2 및 R3이 수소이고;
R6이 헤테로사이클인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은
A가
Figure 112007080535732-pct00031
및
Figure 112007080535732-pct00032
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
n이 0이고;
R1, R2 및 R3이 수소이고;
R6이 헤테로아릴알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은
A가
Figure 112007080535732-pct00033
및
Figure 112007080535732-pct00034
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
n, R1, R2, R3, R5 및 R6이 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은
A가
Figure 112007080535732-pct00035
및
Figure 112007080535732-pct00036
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
n이 0이고;
R1, R2 및 R3이 수소이고;
삭제
R6이 수소, 알킬, (NRCRD)설포닐 및 아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
RC 및 RD는 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은
A가
Figure 112007080535732-pct00037
및
Figure 112007080535732-pct00038
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
n이 0이고;
R1, R2 및 R3이 수소이고;
R6이 사이클로알킬 및 사이클로알킬알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은
A가
Figure 112007080535732-pct00039
및
Figure 112007080535732-pct00040
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
n이 0이고;
R1, R2 및 R3이 수소이고;
R6이 헤테로사이클인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은
A가
Figure 112007080535732-pct00041
및
Figure 112007080535732-pct00042
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
n이 0이고;
R1, R2 및 R3이 수소이고;
R6이 헤테로아릴알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은
A가
Figure 112007080535732-pct00043
,
Figure 112007080535732-pct00044
및
Figure 112007080535732-pct00045
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
n, R1, R2, R3, R5 및 R6이 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은
A가
Figure 112007080535732-pct00046
,
Figure 112007080535732-pct00047
및
Figure 112007080535732-pct00048
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
n이 0이고;
R1, R2 및 R3이 수소이고;
R6이 수소, 알킬, (NRCRD)설포닐 및 아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, RC 및 RD는 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은
A가
Figure 112007080535732-pct00049
,
Figure 112007080535732-pct00050
및
Figure 112007080535732-pct00051
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
n이 0이고;
R1, R2 및 R3이 수소이고;
R6이 사이클로알킬 및 사이클로알킬알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은
A가
Figure 112007080535732-pct00052
,
Figure 112007080535732-pct00053
및
Figure 112007080535732-pct00054
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
n이 0이고;
R1, R2 및 R3이 수소이고;
R6이 헤테로사이클인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은
A가
Figure 112007080535732-pct00055
,
Figure 112007080535732-pct00056
및
Figure 112007080535732-pct00057
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
n이 0이고;
R1, R2 및 R3이 수소이고;
R6이 헤테로아릴알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은
A가
Figure 112007080535732-pct00058
,
Figure 112007080535732-pct00059
및
Figure 112007080535732-pct00060
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
n, R1, R2, R3, R5 및 R6이 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은
A가
Figure 112007080535732-pct00061
,
Figure 112007080535732-pct00062
및
Figure 112007080535732-pct00063
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
n이 0이고;
R1, R2 및 R3이 수소이고;
R6이 수소, 알킬, (NRCRD)설포닐 및 아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
RC 및 RD는 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은
A가
Figure 112007080535732-pct00064
,
Figure 112007080535732-pct00065
및
Figure 112007080535732-pct00066
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
n이 0이고;
R1, R2 및 R3이 수소이고;
R6이 사이클로알킬 및 사이클로알킬알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은
A가
Figure 112007080535732-pct00067
,
Figure 112007080535732-pct00068
및
Figure 112007080535732-pct00069
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
n이 0이고;
R1, R2 및 R3이 수소이고;
R6이 헤테로사이클인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은
A가
Figure 112007080535732-pct00070
,
Figure 112007080535732-pct00071
및
Figure 112007080535732-pct00072
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
n이 0이고;
R1, R2 및 R3이 수소이고;
R6이 헤테로아릴알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료학적으로 허용되는 담체와 배합하여, 화학식 I의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료학적으로 허용되는 양의 화학식 I의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 치료가 필요하다고 인지된 포유동물에서 PARP를 억제하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료학적으로 허용되는 양의 화학식 I의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 치료가 필요하다고 인지된 포유동물에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료학적으로 허용되는 양의 화학식 I의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 치료가 필요하다고 인지된 포유동물에서 백혈병, 결장암, 교아세포종, 임파종, 흑색종, 유방암 또는 자궁경부암을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료학적으로 허용되는 양의 화학식 I의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 치료가 필요하다고 인지된 포유동물에서 세포독성 암 치료법을 강화하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료학적으로 허용되는 양의 화학식 I의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 치료가 필요하다고 인지된 포유동물에서, 이로써 제한되지는 않지만, 심근경색, 졸중, 기타 신경계 외상 및 장기 이식과 관련된 허혈 재관류 손상을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료학적으로 허용되는 양의 화학식 I의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 치료가 필요하다고 인지된 포유동물에서, 이로써 제한되지는 않지만, 눈, 신장, 장 및 골격근의 재관류를 포함하는 재관류 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료학적으로 허용되는 양의 화학식 I의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 치료가 필요하다고 인지된 포유동물에서, 이로써 제한되지는 않지만, 관절염, 통풍, 염증성 장질환, CNS 염증, 다발성 경화증, 알레르기성 뇌염, 패혈증, 패혈성 쇼크, 출혈성 쇼크, 폐 섬유증 및 포도막염을 포함하는 염증성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료학적으로 허용되는 양의 화학식 I의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 치료가 필요하다고 인지된 포유동물에서 면역학적 질환 또는 장애, 예를 들면, 류마티즘성 관절염 및 패혈성 쇼크를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료학적으로 허용되는 양의 화학식 I의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 치료가 필요하다고 인지된 포유동물에서, 이로써 제한되지는 않지만, 당뇨병 및 파킨슨병을 포함하는 퇴행성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료학적으로 허용되는 양의 화학식 I의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 치료가 필요하다고 인지된 포유동물에서 저혈당증을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료학적으로 허용되는 양의 화학식 I의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 치료가 필요하다고 인지된 포유동물에서 레트로바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료학적으로 허용되는 양의 화학식 I의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 치료가 필요하다고 인지된 포유동물에서 아세토미노펜 과잉투여에 의한 간 독성을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료학적으로 허용되는 양의 화학식 I의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 치료가 필요하다고 인지된 포유동물에서 독소루비신 및 백금계 항종양제로부터 심장 및 신장 독성을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료학적으로 허용되는 양의 화학식 I의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 치료가 필요하다고 인지된 포유동물에서 황 머스타드에 대한 2차 피부 손상을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료가 필요하다고 인지된 포유동물에서의 PARP 효소 억제용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료가 필요하다고 인지된 포유동물에서의 종양 성장 억제용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료가 필요하다고 인지된 포유동물에서의 암 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료가 필요하다고 인지된 포유동물에서의 백혈병, 결장암, 교아세포종, 임파종, 흑색종, 유방암 또는 자궁경부암 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료학적으로 허용되는 양의 화학식 I의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 치료가 필요하다고 인지된 포유동물에서의 세포독성 암 치료법의 강화용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료학적으로 허용되는 양의 화학식 I의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 치료가 필요하다고 인지된 포유동물에서의, 이로써 제한되지는 않지만, 심근경색, 졸중, 기타 신경계 외상 및 장기 이식과 관련된 허혈 재관류 손상 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료학적으로 허용되는 양의 화학식 I의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 치료가 필요하다고 인지된 포유동물에서의, 이로써 제한되지는 않지만, 눈, 신장, 장 및 골격근의 재관류를 포함하는 재관류 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료학적으로 허용되는 양의 화학식 I의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 치료가 필요하다고 인지된 포유동물에서의, 이로써 제한되지는 않지만, 관절염, 통풍, 염증성 장질환, CNS 염증, 다발성 경화증, 알레르기성 뇌염, 패혈증, 패혈성 쇼크, 출혈성 쇼크, 폐 섬유증 및 포도막염을 포함하는 염증성 질환 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료학적으로 허용되는 양의 화학식 I의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 치료가 필요하다고 인지된 포유동물에서의 면역학적 질환 또는 장애, 예를 들면, 류마티즘성 관절염 및 패혈성 쇼크 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료학적으로 허용되는 양의 화학식 I의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 치료가 필요하다고 인지된 포유동물에서의, 이로써 제한되지는 않지만, 당뇨병 및 파킨슨병을 포함하는 퇴행성 질환 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료학적으로 허용되는 양의 화학식 I의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 치료가 필요하다고 인지된 포유동물에서의 저혈당증 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료학적으로 허용되는 양의 화학식 I의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 치료가 필요하다고 인지된 포유동물에서의 레트로바이러스 감염 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료학적으로 허용되는 양의 화학식 I의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 치료가 필요하다고 인지된 포유동물에서의 아세토미노펜 과잉투여에 의한 간 독성 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료학적으로 허용되는 양의 화학식 I의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 치료가 필요하다고 인지된 포유동물에서의 독소루비신 및 백금계 항종양제에 의한 심장 및 신장 독성 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료학적으로 허용되는 양의 화학식 I의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 치료가 필요하다고 인지된 포유동물에서의 황 머스타드에 대한 2차 피부 손상 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염의 용도를 제공한다.
정의
본 명세서 및 첨부된 청구항에서 사용되는 하기 용어는 하기 의미를 갖는다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 2 내지 10개의 탄소를 함유하고 2개의 수소를 제거함으로써 형성되는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 의미한다. 알케닐의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 에테닐, 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 3-부테닐, 4-펜테닐, 5-헥세닐, 2-헵테닐, 2-메틸-1-헵테닐 및 3-데세닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는 산소 원자를 통해 모분자 잔기에 부착된 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹이다. 알콕시의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, 3급-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시알킬"은 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모분자 잔기에 부착된 하나 이상의 알콕시 그룹을 의미한다. 알콕시알킬의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 3급-부톡시메틸, 2-에톡시에틸, 2-메톡시에틸 및 메톡시메틸을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시카보닐"은 상기 정의된 바와 같은 카보닐 그룹을 통해 모분자 잔기에 부착된 상기 정의된 바와 같은 알콕시 그룹을 의미한다. 알콕시카보닐의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 및 3급-부톡시카보닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시카보닐알킬"은 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모분자 잔기에 부착된 상기 정의된 바와 같은 알콕시카보닐 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 의미한다. 알킬의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 및 n-데실을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬카보닐"은 상기 정의된 바와 같은 카보닐 그룹을 통해 모분자 잔기에 부착된 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다. 알킬카보닐의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 아세틸, 1-옥소프로필, 2,2-디메틸-1-옥소프로필, 1-옥소부틸 및 1-옥소펜틸을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬카보닐옥시"는 산소 원자를 통해 모분자 잔기에 부착된 상기 정의된 바와 같은 알킬카보닐 그룹을 의미한다. 알킬카보닐옥시의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 아세틸옥시, 에틸카보닐옥시 및 3급-부틸카보닐옥시를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬티오"는 황 원자를 통해 모분자 잔기에 부착된 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다. 알킬티오의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 메틸티오, 에틸티오, 3급-부틸티오 및 헥실티오를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬티오알킬"는 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모분자 잔기에 부착된 본원에서 정의된 바와 같은 알킬티오 그룹을 의미한다. 알킬티오알킬의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 메틸티오메틸 및 2-(에틸티오)에틸을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알키닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 3중 결합을 함유하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 그룹을 의미한다. 알키닐의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 아세틸렌일, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-펜티닐 및 1-부티닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 페닐 그룹 또는 나프틸 그룹을 의미한다.
본 발명의 아릴 그룹은 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시, 알킬티오, 알킬티오알킬, 알키닐, 카복시, 시아노, 포밀, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 니트로, -NRERF 및 (NRERF)카보닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모분자 잔기에 부착된 상기 정의된 바와 같은 아릴 그룹을 의미한다. 아릴알킬의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 1-메틸-3-페닐프로필 및 2-나프트-2-일에틸을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "카보닐"은 -C(O)- 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "카복시"는 -CO2H 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "시아노"는 -CN 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소를 함유하는 포화 사이클릭 탄화수소 그룹을 의미하고, 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다.
본 발명의 사이클로알킬 그룹은 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시, 알킬티오, 알킬티오알킬, 알키닐, 카복시, 시아노, 포밀, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 옥소, -NRERF 및 (NRERF)카보닐로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬알킬"은 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모분자 잔기에 부착된 본원에 정의된 바와 같은 사이클로알킬 그룹을 의미한다. 사이클로알킬알킬의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 사이클로프로필메틸, 2-사이클로부틸에틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸 및 4-사이클로헵틸부틸을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "포밀"은 -C(O)H 그룹이다.
본원에서 사용되는 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 -Cl, -Br, -I 또는 -F를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로알콕시"는 상기 정의된 바와 같은 알콕시 그룹을 통해 모분자 잔기에 부착된 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로겐을 의미한다. 할로알콕시의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 클로로메톡시, 2-플루오로에톡시, 트리플루오로메톡시 및 펜타플루오로에톡시를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모분자 잔기에 부착된 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로겐을 의미한다. 할로알킬의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 클로로메틸, 2-플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 및 2-클로로-3-플루오로펜틸을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 모노사이클릭 헤테로아릴 환 또는 바이사이클릭 헤테로아릴 환을 의미한다. 모노사이클릭 헤테로아릴 환은 5 또는 6원의 환이다. 5원의 환은 2개의 이중 결합을 갖고, N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유한다. 6원의 환은 3개의 이중결합을 갖고, N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유한다. 바이사이클릭 헤테로아릴 환은 페닐 그룹에 융합된 5 또는 6원의 헤테로아릴 환 또는 또 다른 5 또는 6원의 헤테로아릴 환에 융합된 5 또는 6원의 헤테로아릴 환으로 이루어진다. 헤테로아릴에 함유된 질소 헤테로원자는 N-옥사이드로 임의로 산화될 수 있다. 헤테로아릴은 적절한 균형을 유지하면서 헤테로아릴에 함유된 임의의 탄소 원자를 통해 모분자 잔기에 연결된다. 헤테로아릴의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 벤조티에닐, 벤족사디아졸릴, 신놀리닐, 푸로피리디닐, 푸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이속사졸릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 피리디늄 N-옥사이드, 퀴놀리닐, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에노피리디닐, 티에닐, 트리아졸릴 및 트리아지닐을 포함한다.
본 발명의 헤테로아릴 그룹은 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시, 알킬티오, 알킬티오알킬, 알키닐, 카복시, 시아노, 포밀, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 니트로, -NRERF 및 (NRERF)카보닐로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모분자 잔기에 부착된 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴을 의미한다. 헤테로아릴알킬의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 피리디니메틸을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭"은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환을 의미한다. 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 3, 4, 5, 6, 7 또는 8원의 환으로 이루어진다. 3 또는 4원의 환은 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유한다. 5원의 환은 0 또는 1개의 이중 결합 및 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 6 또는 7원의 환은 1 또는 2개의 이중결합 및 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환은 사이클로알킬 그룹에 융합된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환, 페닐 그룹에 융합된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환 또는 또 다른 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환에 융합된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환으로 이루어진다. 헤테로사이클은 적절한 균형을 유지하면서 헤테로사이클에 함유된 임의의 탄소 또는 질소 원자를 통해 모분자 잔기에 연결된다. 헤테로사이클의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 아제티디닐, 아제파닐, 아지리디닐, 디아제파닐, 1,3-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디티올라닐, 1,3-디티아닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥사디아졸리닐, 옥사디아졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티에닐, 티아디아졸리닐, 티아디아졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥시도티오모르폴리닐(티오모르폴린 설폰), 티오피라닐 및 트리티아닐을 포함한다.
본 발명의 헤테로사이클은 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시, 알킬티오, 알킬티오알킬, 알키닐, 카복시, 시아노, 포밀, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 니트로, -NRERF 및 (NRERF)카보닐로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹은 통해 모분자 잔기에 부착된 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로사이클을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "하이드록시"는 -OH 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "하이드록시알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모분자 잔기에 부착된 본원에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 하이드록시 그룹을 의미한다. 하이드록시알킬의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2,3-디하이드록시펜틸 및 2-에틸-4-하이드록시헵틸을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "머캅토"는 -SH 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "니트로"는 -NO2 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "비방향족"은 0개의 이중결합을 함유하는 4원의 비방향족 환, 0 또는 1개의 이중 결합을 함유하는 5원의 비방향족 환, 0, 1 또는 2개의 이중 결합을 함유하는 6, 7 또는 8원의 비방향족 환을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "NRARB"는 질소 원자를 통해 모분자 잔기에 부착된 2개의 그룹 RA 및 RB를 의미한다. RA 및 RB는 각각 독립적으로 수소, 알킬 및 알킬카보닐이다. NRARB의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 아미노, 메틸아미노, 아세틸아미노 및 아세틸메틸아미노를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "(NRARB)카보닐"은 본원에서 정의된 바와 카보닐 그룹을 통해 모분자 잔기에 부착된 본원에서 정의된 바와 같은 NRARB 그룹을 의미한다. (NRARB)카보닐의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 아미노카보닐, (메틸아미노)카보닐, (디메틸아미노)카보닐 및 (에틸메틸아미노)카보닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "NRCRD"는 질소 원자를 통해 모분자 잔기에 부착된 2개의 그룹 Rc 및 RD를 의미한다. RC 및 RD는 각각 독립적으로 수소, 알킬 및 알킬카보닐이다. NRCRD의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 아미노, 메틸아미노, 아세틸아미노 및 아세틸메틸아미노를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "(NRCRD)카보닐"은 본원에서 정의된 바와 카보닐 그룹을 통해 모분자 잔기에 부착된 본원에서 정의된 바와 같은 RCRD 그룹을 의미한다. (NRCRD)카보닐의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 아미노카보닐, (메틸아미노)카보닐, (디메틸아미노)카보닐 및 (에틸메틸아미노)카보닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "(NRCRD)카보닐알킬"은 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모분자 잔기에 부착된 상기 정의된 바와 같은 (NRCRD)카보닐 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "(NRCRD)설포닐"은 본원에서 정의된 바와 같은 설포닐 그룹을 통해 모분자 잔기에 부착된 본원에서 정의된 바와 같은 NRCRD 그룹을 의미한다. (NRCRD)설포닐의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 아미노설포닐, (메틸아미노)설포닐, (디메틸아미노)설포닐 및 (에틸메틸아미노)설포닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "NRERF"는 질소 원자를 통해 모분자 잔기에 부착된 2개의 그룹 RE 및 RF를 의미한다. RE 및 RF는 각각 독립적으로 수소, 알킬 및 알킬카보닐이다. NRERF의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 아미노, 메틸아미노, 아세틸아미노 및 아세틸메틸아미노를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "(NRERF)카보닐"은 본원에서 정의된 바와 카보닐 그룹을 통해 모분자 잔기에 부착된 본원에서 정의된 바와 같은 RERF 그룹을 의미한다. (NRERF)카보닐의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 아미노카보닐, (메틸아미노)카보닐, (디메틸아미노)카보닐 및 (에틸메틸아미노)카보닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "옥소"는 =0 잔기를 포함한다.
본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심이 존재하는 입체이성체로서 존재할 수 있다. 입체이성체는 키랄 탄소 원자 주변의 치환체 배열에 따라 (R) 또는 (S)로 설계된다. 본원에서 사용되는 용어 (R) 및 (S)는 본원에 참조로서 인용되는 문헌[참조: IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., (1976), 45: 13-30]에 정의된 배열이다. 본 발명은 다양한 입체이성체 및 이의 혼합물을 포함하고, 특히 이들은 본 발명의 범위에 포함된다. 입체이성체는 에난티오머, 디아스테레오머 및 에난티오머와 디아스테레오머의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 개별적인 입체이성체는 비대칭 또는 키랄 중심을 함유하는 시중에서 구입할 수 있는 출발 물질로부터 합성적으로 제조할 수 있거나, 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 방법에 따라 라세미 혼합물을 분해함으로써 제조할 수 있다. 당해 분해 방법은 (1) 키랄 보조제에 에난티오머 혼합물의 부착, 수득된 디아스테레오머 혼합물의 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 분리 및 보조제로부터의 광학적으로 순수한 생성물의 유리, 또는 (2) 키랄 크로마토그래피 컬럼 상에서 광학 에난티오머 혼합물의 직접적인 분리에 의해 예시화된다.
본 발명의 화합물은 ACD/ChemSketch 버전 5.06(Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canada에 의해 개발)에 의해 명명되거나, ACD 명명법과 일관된 것으로 나타나는 명칭을 수득한다.
생물학적 활성의 측정
PARP의 억제
니코틴아미드[2,5',8-3H]아데닌 디누클레오타이드 및 스트레파비딘 SPA 비드를 아머샴 바이오사이언스(Amersham Biosiences(UK))로부터 구입하고 이콜라이(E.coli)로부터 정제한 재조합 인간 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제(PARP) 및 6-비오틴-17-NAD+를 트레비겐(Trevigen, Gaithersburg, MD)로부터 구입하였다. NAD+, 히스톤, 아미노벤즈아미드, 3-아미노 벤즈아미드 및 송아지 흉선 DNA(dcDNA)는 시그마(Sigma, St. Louis, MO)로부터 구입하였다. MCAT 서열을 함유하는 스템 루프(Stem loop) 올리고뉴클레오타이드를 퀴아겐(Qiagen)으로부터 구입하였다. 올리고를 1OmM 트리스 HCl pH 7.5, 1mM EDTA 및 5OmM NaCl을 함유하는 어닐링 완충액 중에 1mM 까지 용해시키고, 95℃에서 5분 동안 배양한 다음, 45℃에서 45분 동안 어닐링하였다. 히스톤 H1(95% 전기영동적으로 순수함)를 로슈(Roche, Indianapolis, IL)로부터 구입하였다. 비오틴화된 히스톤 H1을 피어스 락포드(Pierce Rockford, IL)로부터의 설포-NHS-LC-비오틴으로 단백질을 처리함으로써 제조하였다. 비오틴화 반응은 1OmM 설포-NHS-LC-비오틴 3 당량을 pH 7.5의 인산염-완충 식염수 중의 1OOμM 히스톤 H1에 1분 동안 4℃에서 부드럽게 와류시키면서 서서히 간헐적으로 가하고, 다음 1시간 동안 4℃에서 배양함으로써 수행하였다. 스트렙타비딘 피복된(FlashPlate Plus) 마이크로플레이트를 퍼킨 엘머(Perkin Elmer, Boston, MA)로부터 구입하였다.
PARP1 분석을 50mM 트리스 pH 8.0, 1mM DTT, 4mM MgCl2를 함유하는 PARP 분석 완충액 중에서 수행하였다. PARP 반응은 1.5μM [3H]-NAD+(1.6uCi/mmol), 200nM 비오틴화된 히스톤 H1, 200nM slDNA 및 1nM PARP 효소를 함유하였다. SPA 비드계 검출을 사용하는 자동 반응은 백색 96 웰 플레이트 중의 100㎕ 용적에서 수행되고. 반응을 2X NAD+ 기질 혼합물 50㎕를 PARP 및 DNA를 함유하는 2X 효소 혼합물 50㎕에 가함으로써 개시하였다. 당해 반응을 1.5mM 벤즈아미드(이의 IC50의 약 1000배) 150㎕를 가해 종결시켰다. 정지된 반응 혼합물 170㎕를 스트렙타비딘 플래시 플레이트로 옮기고, 1시간 동안 배양하고, 탑타운트(TopCount) 마이크로플레이트 신틸레이션 계수기를 사용하여 계수하였다. Ki 데이타를 다양한 기질 농도에서 억제 곡선으로부터 측정하고 본 발명의 대표적인 화합물 및 비-4차 화합물에 대해서 표 1에 나타내었다. 표 1 데이타는 본 발명의 4차 화합물이 비-4차 화합물과 비교하여 PARP 효소에 대해 보다 높은 친화력을 가짐을 나타낸다. 표 2는 본 발명의 화합물에 대한 Ki 데이타를 나타내지만, 상응하는 비-4차 화합물은 나타나지 않기 때문에 당해 표에는 오직 본 발명의 화합물에 대한 데이타만이 존재한다(표 2의 Ki 값은 실시예 45 내지 73에 상응한다).
표 1
PARP의 억제
화합물 PARP의 억제
Ki(nM)
2-(2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 4.3
2-[(2R)-피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 8
2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 5.4
2-[(2S)-피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 28.4
2-[(2S)-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 5.1
2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 30.8
2-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 7.3
2-(1,2-디메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 6.2
2-[(2S)-1-에틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 49
2-(1-에틸-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 6
2-[(2S)-1-프로필피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 129
2-[(2R)-1-프로필피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 146
2-(2-메틸-1-프로필피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 18.7
2-[(2R)-1-이소프로필피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 12.8
2-[(2S)-1-이소프로필피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 19.3
2-(1-이소프로필-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 17.5
2-[(2S)-1-사이클로부틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 338
2-[(2R)-1-사이클로부틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 142
2-(1-사이클로부틸-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 31.3
2-피롤리딘-3-일-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 3.9
2-(3-메틸피롤리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 3.9
2-(1-프로필피롤리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 8.1
2-(3-메틸-1-프로필피롤리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 4.2
2-[1-(사이클로프로필메틸)피롤리딘-3-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 5.2
2-[1-(사이클로프로필메틸)-3-메틸피롤리딘-3-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 5
2-(1-이소부틸피롤리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 7.4
2-(1-이소부틸-3-메틸피롤리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 3.8
2-(1-이소프로필피롤리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 9.2
2-(1-이소프로필-3-메틸피롤리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 4.4
2-(1-사이클로부틸피롤리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 6.8
2-(1-사이클로부틸-3-메틸피롤리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 4
2-(1-사이클로펜틸피롤리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 5.5
2-(1-사이클로펜틸-3-메틸피롤리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 3.4
2-(1-사이클로헥실피롤리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 7
2-(1-사이클로헥실-3-메틸피롤리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 5.8
2-(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피롤리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 8.2
2-(3-메틸-1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피롤리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 7.2
2-[1-(피리딘-4-일메틸)피롤리딘-3-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 14.2
2-[3-메틸-1-(피리딘-4-일메틸)피롤리딘-3-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 8.9
2-[1-(2-페닐에틸)피롤리딘-3-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 9.1
2-[3-메틸-1-(2-페닐에틸)피롤리딘-3-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 10.5
2-[1-(1-메틸-3-페닐프로필)피롤리딘-3-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 13.2
2-[3-메틸-1-(1-메틸-3-페닐프로필)피롤리딘-3-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 12
2-아제티딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 34
2-(2-메틸아제티딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 14.1
2-(1-이소프로필-2-메틸아제티딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 118
2-(1-이소프로필-2-메틸아제티딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 41.6
2-(1-사이클로부틸아제티딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 80
2-(1-사이클로부틸-2-메틸아제티딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 33.3
2-(1-사이클로펜틸아제티딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 176
2-(1-사이클로펜틸-2-메틸아제티딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 31.1
2-(1-사이클로헥실아제티딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 245
2-(1-사이클로헥실-2-메틸아제티딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 27.7
2-아제티딘-3-일-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 6
2-(3-메틸아제티딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 4.4
2-(1-프로필아제티딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 14.1
2-(3-메틸-1-프로필아제티딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 6.9
2-[1-(사이클로프로필메틸)아제티딘-3-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 19
2-(1-사이클로프로필메틸-3-메틸아제티딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 8
2-(1-이소부틸아제티딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 14.4
2-(1-이소부틸-3-메틸아제티딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 5.6
2-(1-사이클로부틸아제티딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 16.4
2-(1-사이클로부틸-3-메틸아제티딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 6.1
2-(1-사이클로펜틸아제티딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 14
2-(1-사이클로펜틸-3-메틸아제티딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 4
2-(1-사이클로헥실아제티딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 16
2-(1-사이클로헥실-3-메틸아제티딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 5.6
2-(1-테트라하이드로-2H-피란-4-일아제티딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 45.6
2-(3-메틸-1-테트라하이드로-2H-피란-4-일아제티딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 12.7
2-{1-[(디메틸아미노)설포닐]아제티딘-3-일}-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 16
2-{1-[(디메틸아미노)설포닐]-3-메틸아제티딘-3-일}-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 7
2-[(2S)-피페리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 46.1
2-[(2R)-피페리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 47.4
2-[피페리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 32.2
2-(2-메틸피페리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 4.6
2-(1-프로필피페리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 120
2-(2-메틸-1-프로필피페리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 18.7
2-{1-[(디메틸아미노)설포닐]-피페리딘-4-일}-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 31.1
2-{1-[(디메틸아미노)설포닐]-4-메틸피페리딘-4-일}-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 8.8
2-(1-사이클로부틸피페리딘-4-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 6.3
2-(1-사이클로부틸-4-메틸피페리딘-4-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 9.2
2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 6
2-(1-이소프로필-4-메틸피페리딘-4-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 8
2-(1-프로필피페리딘-4-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 8.6
2-(4-메틸-1-프로필피페리딘-4-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 13.5
2-아제판-4-일-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 5.7
2-(4-메틸아제판-4-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 3.3
2-(1-사이클로펜틸아제판-4-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 3.9
2-(1-사이클로펜틸-4-메틸아제판-4-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 7.3
2-(1-사이클로헥실아제판-4-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 4.8
2-(1-사이클로헥실-4-메틸아제판-4-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 11.9
2-[(2R)-2-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 29
2-[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 16
표 2
PARP의 억제
Ki(nM)
8.6 10.9 1.8 3.1 172 6.7 3.4 4.3
8.4 44.9 4175 14.6 26.4 24.4 11.1 8.1
5.1 422 9.2 5.5 52 24.8 2.4 4.5
4656 341 9.6 9.7
세포 PARP 분석:
C41 세포를 30분 동안 96 웰 플레이트에서 본 발명의 화합물로 처리하였다. 그 다음, PARP를 DNA를 1mM H2O2로 10분 동안 손상시킴으로써 활성화시켰다. 그 다음, 세포를 얼음 냉각된 PBS로 1회 세척하고, 미리 차갑게 만든 메탄올:아세톤(7:3)을 -20℃에서 10분 동안 고정시켰다. 공기 건조시킨 후, PBS로 재수화시키고, PBS-트윈(0.05%)(반응정지액) 중에서 30분 동안 실온에서 5% 무지방 분유를 차단하였다. 당해 세포를 반응정지액 중에서 60분 동안 37℃에서 항-PAR 항체 1OH(1:50)와 배양시킨 다음, PBS-트윈20으로 5회 세척하고, 반응정지액 중의 염소 항-마우스 플루오레세인 5(6)-이소티오시아네이트-결합된 항체(1:50) 및 4',6-디아미디노-2-페닐인돌(DAPI) 1㎍/㎖와 37℃에서 60분 동안 배양하였다. PBS-트윈20으로 5회 세척하고, 여기 파장 490nm 및 방출 파장 528nm 플루오레세인 5(6)-이소티오시아네이트(FITC) 또는 여기 파장 355nm 및 방출 파장 460nm(DAPI)으로 설정된 파이낙스 플루오레센스 마이크로플레이트 리더(finax Fluorescence Microplate Reader(Molecular Devices, Sunnyvalle, CA))를 사용하여 분석을 수행하였다. PARP 활성(FITC 시그날)을 세포 수로 표준화하였다(DAPI).
세포 분석은 세포 내에서 PARP에 의한 폴리 ADP-리보스 형성을 측정하고, 본 발명의 화합물이 세포막에 침투하고 손상되지 않은 세포에서 PARP를 억제함을 증명한다. 본 발명의 대표적인 화합물의 EC50를 표 3에 제공한다.
표 3
세포 활성
Figure 112007080535732-pct00073
리포폴리사카라이드(LPS) 챌린지에 따른 사멸
암컷 BALB/c 마우스에 경구적으로 1일 2회 비히클(0.2% HPMC) 또는 약물 30mg/kg/일 또는 100mg/kg/일로 투여하였다. 제1 치료 용량 후 30분에, 마우스에 LPS 20mg/kg를 정맥 주사하였다. 이들을 72시간 동안 또는 80 내지 90%의 치사율이 관찰될 때까지 생존을 모니터링하였다. 표 4는 본 발명의 대표적인 화합물 및 비-4차 화합물, 2-(1-프로필피페리딘-4-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드에 대한 치사율 데이타를 제공한다.
표 4
Figure 112007080535732-pct00074
*는 통계학적 유의성을 나타낸다. p < 0.05.
치모산 챌린지에 따른 복막에서 염증 세포 유입 또는 IL-1 수치 감소율(%)
화합물을 복막 내 치모산 주사(2mg/동물) 전에 경구적으로 투여하였다. 치모산 주사 4시간 후, 복강을 세척하고 세척액의 세포 유입 및 IL-1 수치를 측정하였다. 표 4는 대조군과 대비한 본 발명의 대표 화합물 및 비-4차 화합물, 2-(1-프로필피페리딘-4-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드에서의 세포 유입 및 IL-1 수치의 감소율을 제공한다. 데이타는 본 발명의 대표적인 화합물이 염증을 감소시키거나 예방함을 나타낸다.
표 4
Figure 112007080535732-pct00075
*는 통계학적 유의성을 나타낸다. p < 0.05.
PARP 억제제로서, 본 발명의 화합물은 허혈 재관류 손상, 염증성 질환, 퇴행성 질환, 세포독성 화합물의 부작용으로부터 보호 및 세포독성 암 치료법의 강화에 관한 다수의 치료학적 적용을 갖는다. 특히, 본 발명의 화합물은 암 세포의 아폽토시스의 증가, 종양 성장 억제, 전이 감소 및 종양-함유 포유동물의 생존 연장으로 방사성 및 화학요법을 강화한다. 화학식 I의 화합물은 백혈병, 결장암, 교아세포종, 임파종, 흑색종, 유방암 및 자궁경부암을 치료할 수 있다.
기타 치료학적 적용은, 이로써 제한되지는 않지만, 레트로바이러스 감염, 관절염, 통풍, 염증성 장질환, CNS 염증, 다발성 경화증, 알레르기성 뇌염, 패혈증, 패혈성 쇼크, 출혈성 쇼크, 폐 섬유증, 포도막염, 당뇨병, 파킨슨병, 심근경색, 졸중, 기타 신경계 외상, 장기 이식, 눈의 재관류, 신장의 재관류, 장의 재관류, 골격근의 재관류, 아세토미노펜 과잉투여에 따른 간 독성, 독소루비신 및 백금계 항종양제에 의한 심장 및 신장 독성 및 황 머스타드에 대한 2차 피부 손상을 포함한다[참조: G. Chen et al., Cancer Chemo. Pharmacol. 22(1988), 303; C. Thiemermann et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94(1997), 679-683 D. Weltin et al. Int. J. Immunopharmacol. 17(1995), 265-271; H. Kroger et al., inflammation 20(1996), 203-215; W. Ehrlich et al., Rheumatol. Int. 15(1995), 171-172; C. Szabo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95(1998), 3867-3872; S. Cuzzocrea et al., Eur. J. Pharmacol. 342(1998), 67-76; V. Burkhart et al., Nature Medicine(1999), 5314-19].
상기 또는 기타 치료에 사용되는 경우, 본 발명의 화합물 중 하나의 치료학적 유효량은 양쪽성 이온 또는 약제학적으로 허용되는 염으로서 사용될 수 있다. 본 발명의 "치료학적 유효량"은 임의의 의학 치료에 적용할 수 있는 합리적인 이익/위험 비율로 PARP 억제제에 의해 완화되는 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하는데 충분한 화합물의 양을 의미한다. 그러나, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 주치의의 결정에 따라 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 일일 사용량이 결정될 수 있음이 이해될 것이다. 임의의 특정 환자에 대한 구체적인 치료학적 유효 용량 수치는 치료되는 장애 및 장애의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물, 환자의 연령, 체중, 전체적인 건강, 성별 및 식단; 사용되는 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배설 속도; 치료 기간; 사용되는 특정 화합물과 배합하거나 동시에 사용되는 약물; 및 의학 분야에 공지된 기타 인자를 포함하는 다양한 인자에 따라 좌우될 것이다. 예를 들면, 목적하는 치료학적 효과를 달성하기 위한 요구량 보다 낮은 수치로 화합물 투여를 시작하여 목적하는 효과가 달성될 때까지 점진적으로 투여량을 증가시키는 것이 당해 분야의 숙련가 사이에 알려져 있다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 건전한 의학 판단의 범위 내에서 심한 독성, 자극, 알레르기성 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율과 적절한 염을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 염이 당해 분야에 공지되어 있다. 염은 본 발명의 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 동일 반응계에서 제조될 수 있거나, 본 발명의 화합물의 유리 염기와 적합한 산과의 반응에 의해 분리되어 제조될 수 있다. 대표적인 산은, 이로써 제한되지는 않지만 아세트산, 시트르산, 아스파르산, 벤조산, 벤젠설폰산, 부티르산, 푸마르산, 염산, 브롬화수소산, 하이드로요오드산, 락트산, 말레산, 메탄설폰산, 팜산, 펙틴산, 피발산, 프로피온산, 석신산, 타르타르산, 인산, 글루탐산 및 p-톨루엔설폰산을 포함한다. 또한, 염기성 질소 함유 그룹은 저급 알킬 할라이드, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디알킬 설페이트, 예를 들면, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트; 장쇄 할라이드, 예를 들면, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 아릴알킬 할라이드, 예를 들면, 벤질 및 펜에틸 브로마이드 및 기타와 같은 제제로 4차화될 수 있다. 이로써 수용성, 지용성 또는 분산성 생성물을 수득한다.
본 발명의 화합물을, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와의 배합물로서 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물로서 투여될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제는 비독성 고체, 반고체 또는 액체 충전재, 희석제, 캡술화 물질 또는 임의 타입의 제형 보조제를 의미한다. 조성물은 비경구적으로, 저장기 내로, 질 내로, 복강 내로, 국소적으로(분말, 연고, 소적 또는 경피 패치로서), 직장으로 또는 구강으로 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "비경구적으로"는 정맥 내, 근육 내, 복강 내, 흉강 내, 피하 및 관절 내 주사 및 주입을 포함하는 투여 방식을 의미한다.
비경구적 주사용 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 살균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 및 사용 직전에 살균 주사 용액 또는 분산액에 재구성되기 위한 살균 분말을 포함한다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클은 물, 에탄올, 폴리올(예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 카복시메틸셀룰로오스 및 이의 적합한 혼합물, 식물성 오일(예를 들면, 올리브유) 및 주사가능한 유기 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레에이트를 포함한다. 적절한 유동성은, 예를 들면, 코팅 물질, 예를 들면, 레시틴의 사용, 분산액의 경우, 요구되는 입자 크기의 유지 및 계면활성제의 사용으로 유지될 수 있다.
당해 조성물은 또한 보조제, 예를 들면, 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 미생물 작용은 다양한 항세균제 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등의 포함으로 방지할 수 있다. 또한, 등장제, 예를 들면, 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 바람직하다. 주사가능한 약제학적 형태의 연장된 흡수는 흡수지연제, 예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함함으로써 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 리포좀의 형태로 투여될 수 있다. 당해 분야에 공지된 바와 같이, 리포좀은 일반적으로 인지질 또는 기타 지방 성분으로부터 유도된다. 리포좀은 수성 매질에 분산되는 단층 또는 다층 수화된 액체 결정에 의해 형성된다. 리포좀을 형성할 수 있는 임의의 비독성, 생리학적으로 허용되고 대사가능한 지질이 사용될 수 있다. 리포좀 형태의 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물 이외에 안정화제, 보존제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 지질은 인지질 및 포스페이티딜 콜린(레시틴)이고, 합성 및 천연일 수 있다. 리포좀 형성 방법은 당해 분야에 공지되어 있다[참조: Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y.(1976), p. 33 et seq].
인간 또는 기타 포유동물 숙주에 단일 또는 분리된 용량으로 투여되는 본 발명의 조성물의 총 일일 용량은, 예를 들면, 일일 0.0001 내지 300mg/kg 체중, 보다 일반적으로는 1 내지 300mg/kg 체중일 수 있다. 0.0001 내지 300mg/kg 체중의 양은 일일 2회일 수 있다.
본 실시예의 설명에서 사용된 약칭은 하기와 같다.
DBU: 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸설폭사이드
Et2O: 디에틸 에테르
EtOAc: 에틸 아세테이트
EtOH: 에탄올
HPLC: 고압 액체 크로마토그래피
LDA: 리튬 디이소프로필아미드
MeOH: 메탄올
psi: lb/in2
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라하이드로푸란
TMS: 트리메틸실란
하기 실시예는 첨부된 청구항에 정의된 본 발명의 범위를 제한하지 않고 설명함을 의도한다. 본 발명의 화합물은 다양한 합성 경로로 제조될 수 있다.
실시예 1
2-(2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
실시예 1A
1-벤질 2-메틸 2-메틸피롤리딘-1,2-디카복실레이트
THF(10O㎖) 중의 1-벤질 2-메틸 피롤리딘-1,2-디카복실레이트(15.0g, 57mmol) 및 요오도메탄(7.11㎖, 114mmol) 용액을 NaN(TMS)2(THF 중의 1.0M 용액, 114㎖, 114mmol)으로 -75℃에서 질소하에 처리하였다. 그 다음, 냉각욕 온도를 천천히 1시간 동안 -20℃로 서서히 상승시키고, 혼합물을 동일한 온도에서 추가 3시간 동안 교반하였다. 물로 퀸칭시킨 다음, 혼합물을 2N HCl(약 100㎖)로 산성화시키고, 물(400㎖) 및 EtOAc(400㎖)로 분할하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc/헥산)로 정제하여 실시예 1A(15.15g, 수율: 96%)를 수득하였다. MS(DCI/NH3) m/z 278(M+H)+.
실시예 1B
1-[(벤질옥시)카보닐]-2-메틸피롤리딘-2-카복실산
THF(100㎖) 및 물(50㎖) 혼합물 중의 실시예 1A(15.15g, 54.63mmol) 용액을 물(50㎖) 중의 LiOH·H2O(4.58g, 109.26mmol)로 처리하였다. 메탄올을 투명한 용액이 형성될 때까지 가하였다(60㎖). 당해 용액을 60℃에서 밤새 가열하고, 유기 용매를 진공하에 제거하였다. 잔여 수용액을 2N HCl로 pH 2로 산성화시키고, 에틸 아세테이트와 물로 분할하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켜 실시예 1B를 백색 고체(13.72g, 95.4% 수율)로서 수득하였다. MS(DCI/NH3) m/z 264(M+H)+.
실시예 1C
벤질 2-({[2-아미노-3-(아미노카보닐)페닐]아미노}카보닐)-2-메틸피롤리딘-1-카복실레이트
피리딘(60㎖) 및 DMF(60㎖) 혼합물 중의 실시예 1B(13.7g, 52mmol) 용액을 1,1'-카보닐디이미다졸(9.27g, 57.2mmol)로 45℃에서 2시간 동안 처리하였다. 이전 특허원 WO 제0026192호에 기재된 바와 같이 합성한 2,3-디아미노-벤즈아미드 디하이드로클로라이드(11.66g, 52mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 진공하에 농축시킨 다음, 잔여물을 에틸 아세테이트 및 희석된 중탄산나트륨 수용액으로 분할하였다. 담황색 고체 물질을 여과로 수집하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켜 실시예 1C(16.26g)를 수득하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 농축시키고, 여과하고, 물-EtOAc로 세척하여 실시예 1C의 추가 1.03g을 수득하였다. 배합된 수율: 84%. MS(APCI) m/z 397(M+H)+.
실시예 ID
벤질 2-[4-(아미노카보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-2-메틸피롤리딘-1-카복실레이트
아세트산(180㎖) 중의 실시예 1C(17.28g, 43.6mmol) 현탁액을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 냉각시킨 다음, 용액을 농축시키고, 잔여 오일을 에틸 아세테이트 및 중탄산나트륨 수용액으로 분할하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 2:1 EtOAc/헥산 중의 3-15% CH3OH)로 정제하여 실시예 1D(16.42g, 수율: 99%)를 수득하였다.
MS(APCI) m/z 379(M+H)+.
실시예 1E
2-(2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
메탄올(250㎖) 중의 실시예 1D(15.0g, 40mmol) 용액을 밤새 수소 60psi 하에 10% Pd/C(2.8g)로 처리하였다. 고체 물질을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔여 고체를 메탄올 중에 재결정화시키고 실시예 1E 7.768g을 유리 염기로서 수득하였다. 비스-HCl 염을 유리 염기를 따뜻한 메탄올 중에 용해시키고 에테르(10.09g) 중의 HCl 2당량으로 처리하여 제조하였다. MS(APCI) m/z 245(MH+H)+; 1H NMR(500 MHz, D2O): δ 1.92(s, 3H), 2.00-2.09(m, 1H), 2.21-2.29(m, 1H), 2.35-2.41(m, 1H), 2.52-2.57(m, 1H), 3.54-3.65(m, 2H), 7.31(t, J=7.93 Hz, 1H), 7.68(dd, J=8.24, 0.92 Hz, 1H), 7.72(dd, J=7.63, 0.92 Hz, 1H); C13H16N4O·2HCl에 대한 계산치: C, 49.22; H, 5.72; N, 17.66. 실측치: C, 49.30; H, 5.60; N, 17.39.
실시예 3
2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
실시예 3A
벤질(2R)-2-[4-(아미노카보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-2-메틸피롤리딘-1-카복실레이트
실시예 1D(1.05g, 2.8mmol)를 키랄 HPLC(키랄셀(Chiralcel) OD, 80/10/10 헥산/EtOH/MeOH) 상에서 분해하였다. 빨리 용리되는 피크를 수집하고, 농축시켜 실시예 3A(99.4% e.e., 500mg)를 수득하였다. MS(APCI) m/z 379(M+H)+.
실시예 3B
2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
메탄올(10㎖) 중의 실시예 3A(500mg, 1.32mmol)의 용액을 수소하에 밤새(벌룬) 10% Pd/C(150mg)로 처리하였다. 고체 물질을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔여 고체를 추가로 HPLC(조르박스(Zorbax) C-18, CH3CN/H2O/0.1%TFA)로 정제하고, 비스-HCl 염으로 전환하여 실시예 4를 백색 고체(254mg)로서 수득하였다. 유리 염기를 메탄올 중의 L-타르타르산 1당량으로 공결정화시켜 X선 연구에 적합한 단일 결정을 수득하였다. L-타르타르산과의 X선 구조는 R-배열을 나타내었다. MS(APCI) m/z 245(M+H)+; 1H NMR(500 MHz, D2O): δ 2.00(s, 3H), 2.10-2.19(m, 1H), 2.30-2.39(m, 1H), 2.45-2.51(m, 1H), 2.61-2.66(m, 1H), 3.64-3.73(m, 2H), 7.40(t, J=7.95 Hz, 1H), 7.77(d, J=8.11 Hz, 1H), 7.80(d, J=7.49 Hz, 1H); C13H16N4O·2HCl에 대한 계산치: C, 49.22; H, 5.72; N, 17.66. 실측치: C, 49.10; H, 5.52; N, 17.61.
실시예 4(A-861696)
2-[(2S)-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
실시예 4를 실시예 1D를 키랄 분리한 다음 수소화시켜 실시예 3으로서 제조하였다. MS(APCI) m/z 245(M+H)+; 1H NMR(500 MHz, D2O): δ 1.99(s, 3H), 2.09-2.19(m, 1H), 2.30-2.38(m, 1H), 2.44-2.50(m, 1H), 2.61-2.66(m, 1H), 3.63-3.73(m, 2H), 7.40(t, J=7.95 Hz, 1H), 7.77(dd, J=8.11, 0.94 Hz, 1H), 7.81(dd, J=7.80, 0.94 Hz, 1H); C13H16N4O·2HCl에 대한 계산치: C, 49.22; H, 5.72; N, 17.66. 실측치: C, 49.27; H, 5.60; N, 17.61.
실시예 5
2-(1,2-디메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
메탄올(20㎖) 중의 실시예 1E의 유리 염기(300mg, 1.22mmol) 용액을 포름알데히드(물 중의 37중량%, 228㎕, 3.07mmol)로 실온에서 밤새 처리하였다. 그 다음, 나트륨 시아노보로하이드라이드(193mg, 3.07mmol)를 가하고, 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 감압하에 농축시킨 다음, 잔여물을 트리플루오로아세트산 및 물의 혼합물 중에 용해시키고, 이를 HPLC(조르박스 C-8, 0.1% TFA/CH3CN/H2O)로 정제하였다. TFA 염으로서 표제 화합물을 메탄올에 용해시키고, 에테르 중의 HCl로 처리하여 이의 HCl 염으로 전환시켰다(317mg, 91%). MS(APCI) m/z 259(M+H)+; 1H NMR(400 MHz, D2O): δ 1.94(s, 3H), 2.25-2.43(m, 2H), 2.49-2.56(m, 1H), 2.61-2.68(m, 1H), 2.91(br s, 3H), 3.49-3.61(m, 1H), 3.79-3.99(m, 1H), 7.40(t, J=7.98 Hz, 1H), 7.76(d, J=8.29 Hz, 1H), 7.82(d, J=7.67 Hz, 1H); C14H18N4O·1.7HCl에 대한 계산치: C, 52.50; H, 6.20; N, 17.49. 실측치: C, 52.37; H, 6.10; N, 17.42.
실시예 6
2-(1-에틸-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
포름알데히드를 아세트알데히드로 치환한 실시예 5의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(APCI) m/z 273(M+H)+; 1H NMR(400 MHz, D2O): δ 1.26-1.36(m, 3H), 1.93(br s, 3H), 2.32-2.44(m, 2H), 2.45-2.56(m, 2H), 3.19-3.27(m, 1H), 3.41-3.52(m, 1H), 3.64-3.72(m, 1H), 3.98-4.09(m, 1H), 7.43(t, J=7.83 Hz, 1H), 7.80(d, J=7.98 Hz, 1H), 7.86(d, J=7.36 Hz, 1H); C15H20N4O·2HCl에 대한 계산치: C, 52.18; H, 6.42; N, 16.23. 실측치: C, 52.47; H, 6.44; N, 16.69.
실시예 7
2-(2-메틸-1-프로필피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
포름알데히드를 프로피온알데히드로 치환한 실시예 5의 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS(APCI) m/z 287(M+H)+; 1H NMR(400 MHz, D2O): δ 0.94(t, J=7.36 Hz, 3H), 1.64-1.81(m, 3H), 1.94(s, 3H), 2.29-2.45(m, 2H), 2.48-2.57(m, 2H), 3.10-3.19(m, 1H), 3.47-3.62(m, 1H), 3.91-4.06(m, 1H), 7.42(t, J=7.98 Hz, 1H), 7.79(d, J=7.98 Hz, 1H), 7.85(d, J=7.67 Hz, 1H); C16H22N4O·2.5HCl에 대한 계산치: C, 50.90; H, 6.54; N, 14.84. 실측치: C, 50.86; H, 6.80; N, 14.67.
실시예 8
2-(1-이소프로필-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
포름알데히드를 아세톤으로 치환한 실시예 5의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(APCI) m/z 287(M+H)+; 1H NMR(400 MHz, D2O): δ 0.89(d, J=4.91 Hz, 3H), 1.42(br s, 3H), 2.01(br s, 3H), 2.34(m, 2H), 2.43-2.53(m, 1H), 2.55-2.65(m, 1H), 3.54-3.63(m, 1H), 3.71(m, 1H), 3.97-4.07(m, 1H), 7.43(t, J=7.67 Hz, 1H), 7.81(d, J=7.98 Hz, 1H), 7.87(d, J=7.67 Hz, 1H); C16H22N4O·2.7HCl에 대한 계산치: C, 49.94; H, 6.47; N, 14.56. 실측치: C, 50.00; H, 6.30; N, 13.69.
실시예 9
2-(1-사이클로부틸-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
포름알데히드를 사이클로부탄온으로 치환한 실시예 5의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(APCI) m/z 299(M+H)+; 1H NMR(400 MHz, D2O): δ 1.60-1.70(m, 3H), 1.78-1.84(m, 1H), 1.97(br s, 3H), 2.08-2.16(m, 1H), 2.24-2.38(m, 3H), 2.45(ddd, J=13.50, 6.75, 6.75 Hz, 1H), 2.85(q, J=8.90 Hz, 1H), 3.44-3.53(m, 1H), 3.69-3.85(m, 2H), 7.43(t, J=7.98 Hz, 1H), 7.79(d, J=7.98 Hz, 1H), 7.86(d, J=7.67 Hz, 1H); C17H22N4O·2.8HCl에 대한 계산치: C, 50.99; H, 6.24; N, 13.99. 실측치: C, 51.00; H, 6.40; N, 13.52.
실시예 10
2-(3-메틸피롤리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
실시예 10A
1-벤질 3-메틸 3-메틸피롤리딘-1,3-디카복실레이트
THF(50㎖) 중의 1-벤질 3-메틸 피롤리딘-1,3-디카복실레이트(4.0g, 15.2mmol) 및 요오도메탄(2.0㎖) 용액을 THF(1.0M, 32㎖, 32mmol) 중의 NaN(TMS)2로 -70℃에서 질소하에 처리하였다. 냉욕 온도를 1시간 동안 천천히 -20℃로 상승시키고, 혼합물을 추가 2시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 물로 퀸칭시킨 다음, 혼합물을 물 및 EtOAc로 분할하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 1OA(4.1g, 97%)를 수득하였다. MS(DCI/NH3) m/z 278(M+H)+.
실시예 10B
1-[(벤질옥시)카보닐]-3-메틸피롤리딘-3-카복실산
THF(20㎖) 및 물(30㎖) 혼합물 중의 실시예 1OA(4.1g, 14.8mmol) 용액을 물(10㎖) 중의 LiOH·H2O(0.93g, 22.2mmol)로 처리하였다. 메탄올을 투명한 용액이 형성될 때까지 가하였다(20㎖). 당해 용액을 60℃에서 밤새 가열하고, 유기 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여 수용액을 2N HCl로 pH 2로 산성화시키고, 에틸 아세테이트와 물로 분할하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켜 실시예 1OB를 백색 고체(3.8g, 97% 수율)로서 수득하였다. MS(DCI/NH3) m/z 264(M+H)+.
실시예 10C
벤질 3-({[2-아미노-3-(아미노카보닐)페닐]아미노}카보닐)-3-메틸피롤리딘-1-카복실레이트
피리딘(10㎖) 및 DMF(10㎖) 혼합물 중의 실시예 1OB(1.0g, 3.8mmol) 용액을 45℃에서 2시간 동안 1,1'-카보닐디이미다졸(0.74g, 4.6mmol)로 처리하였다. 2,3-디아미노-벤즈아미드 디하이드로클로라이드(0.9g, 3.8mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 진공하에 농축시킨 다음, 잔여물을 에틸 아세테이트 및 희석된 중탄산나트륨 수용액으로 분할하였다. 형성된 담황색 고체 물질을 여과로 수집하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켜 실시예 1OC(1.2g)을 수득하였다. 수율: 80%. MS(APCI) m/z 397(M+H)+.
실시예 10D
벤질 3-[4-(아미노카보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-3-메틸피롤리딘-1-카복실레이트
아세트산(50㎖) 중의 실시예 1OC(1.2g, 3.0mmol) 현탁액을 환류하에 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 다음, 용액을 농축시키고, 잔여 오일을 에틸 아세테이트 및 중탄산나트륨 수용액으로 분할하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 1OD(1.1g, 수율: 99%)를 수득하였다. MS(APCI) m/z 379(M+H)+.
실시예 10E
2-(3-메틸피롤리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
메탄올(50㎖) 중의 실시예 1OD(1.1g, 2.9mmol) 용액을 10% Pd/C(100mg)으로 수소하에 밤새 처리하였다. 고체 물질을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔여 고체를 메탄올 중에 재결정화시켜 실시예 1OE 0.5g을 수득하였다. 수율: 71%. MS(APCI) m/z 245(M+H)+; 1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 1.73(s, 3H), 2.29-2.36(m, 1H), 2.69-2.76(m, 1H), 3.40-3.48(m, 2H), 3.55-3.62(m, 1H), 4.21(d, J=11.90 Hz, 1H), 7.38(t, J=7.78 Hz, 1H), 7.73(d, J=7.93 Hz, 1H), 7.94(d, J=6.71 Hz, 1H); C13H16N4O·2.0TFA에 대한 계산치: C, 45.29; H, 4.04; N, 13.20. 실측치: C, 45.14; H, 3.99; N, 12.55.
실시예 11
2-(3-메틸-1-프로필피롤리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
메탄올(5㎖) 중의 실시예 1OE의 유리 염기(70mg, 0.3mmol)를 프로피온알데히드(25mg, 0.4mmol)로 실온에서 밤새 처리하였다. 그 다음, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(254mg, 1.2mmol)를 가하고, 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 진공하에 농축시킨 다음, 잔여물을 HPLC(조르박스 C-8, 0.1% TFA/CH3CN/H2O)로 분리하여 목적하는 생성물 55mg을 수득하였다. 수율: 35%. MS(APCI) m/z 287(M+H)+; 1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 0.89(t, J=7.33 Hz, 2H), 1.60(s, 3H), 1.63-1.77(m, 2H), 2.12-2.40(m, 1H), 2.59-2.73(m, 1H), 3.03-3.40(m, 5H), 3.69(s, 1H), 3.96-4.50(m, 1H), 7.21(t, 1H), 7.56(s, 1H), 7.76(s, 1H); C16H22N4O·2.0TFA에 대한 계산치: C, 46.70; H, 4.70; N, 10.89. 실측치: C, 46.89; H, 4.68; N, 10.98.
실시예 12
2-[1-(사이클로프로필메틸)-3-메틸피롤리딘-3-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
프로피온알데히드를 사이클로프로필 아세트알데히드로 치환한 실시예 11의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(APCI) m/z 299(M+H)+; 1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 0.43-0.52(m, 2H), 0.77(d, J=7.18 Hz, 2H), 1.13-1.24(m, 2H), 1.76(s, 3H), 2.30-2.56(m, J=21.53 Hz, 1H), 2.77-2.89(m, 1H), 3.23(s, 2H), 3.30-3.59(m, 1H), 3.79-3.97(m, 1H), 4.15-4.73(m, J=218.06 Hz, 1H), 7.37(t, J=7.96 Hz, 1H), 7.73(d, J=8.11 Hz, 1H), 7.92(d, J=7.80 Hz, 1H); C17H22N4O·2TFA에 대한 계산치: C, 47.91; H, 4.60; N, 10.64. 실측치: C, 47.88; H, 6.40; N, 10.23.
실시예 13
2-(1-이소부틸-3-메틸피롤리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
프로피온알데히드를 2-메틸프로판알로 치환한 실시예 11의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(APCI) m/z 301(M+H)+; 1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 1.08(d, J=6.55 Hz, 6H), 1.08-1.17(m, 1H), 1.78(s, 3H), 2.09-2.23(m, 1H), 2.27-2.54(m, 1H), 2.68-2.85(m, 1H), 3.12-3.24(m, 2H), 3.28-3.57(m, 1H), 3.72-3.95(m, 1H), 4.20-4.70(m, 1H), 7.34-7.40(m, 1H), 7.72(d, J=8.11 Hz, 1H), 7.93(d, J=7.18 Hz, 1H); C17H24N4O·2.5TFA에 대한 계산치: C, 45.92; H, 4.55; N, 9.74. 실측치: C, 46.39; H, 4.67; N, 10.03.
실시예 14
2-(1-이소프로필-3-메틸피롤리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
프로피온알데히드를 아세톤으로 치환한 실시예 11의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(APCI) m/z 287(M+H)+; 1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 1.43(d, J=5.93 Hz, 6H), 1.78(s, 3H), 2.29-2.48(m, J=34.94 Hz, 1H), 2.72-2.91(m, 1H), 3.33-3.66(m, 3H), 3.69-3.92(m, 1H), 4.17-4.57(m, J=121.98 Hz, 1H), 7.37(t, J=7.80 Hz, 1H), 7.73(d, J=7.80 Hz, 1H), 7.92(d, J=7.18 Hz, 1H); C16H22N4O·2.4TFA에 대한 계산치: C, 45.03; H, 4.53; N, 10.50. 실측치: C, 45.49; H, 4.50; N, 10.41.
실시예 15
2-(1-사이클로부틸-3-메틸피롤리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
프로피온알데히드를 사이클로부탄온으로 치환한 실시예 11의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(APCI) m/z 299(M+H)+; 1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 1.73(s, 3H), 1.82-2.01(m, 2H), 2.18-2.33(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.75-2.85(m, 1H), 3.14-3.26(m, J=1.53 Hz, 1H), 3.33-3.69(m, 1H), 3.69-3.84(m, 1H), 3.92-4.01(m, 1H), 4.04-4.54(m, 1H), 7.37(t, J=7.78 Hz, 1H), 7.72(d, J=7.93 Hz, 1H), 7.93(d, J=7.32 Hz, 1H); C17H22N4O·1.7TFA에 대한 계산치: C, 50.21; H, 4.85; N, 11.71. 실측치: C, 51.16; H, 4.97; N, 11.62
실시예 16
2-(1-사이클로펜틸-3-메틸피롤리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
프로피온알데히드를 사이클로펜탄온으로 치환한 실시예 11의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(APCI) m/z 313(M+H)+; 1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 1.73(s, 3H), 1.61-1.94(m, 7H), 2.20(s, 2H), 2.29-2.54(m, J=58.59 Hz, 1H), 2.74-2.96(m, 1H), 3.28-3.63(m, 3H), 3.67-3.95(m, 3H), 4.16-4.63(m, J=160.20 Hz, 1H), 7.37(t, J=7.93 Hz, 1H), 7.73(d, J=7.93 Hz, 1H), 7.92(d, J=6.71 Hz, 1H); C18H24N4O·1.7TFA에 대한 계산치: C, 50.22; H, 5.12; N, 11.38. 실측치: C, 51.48; H, 5.12; N3 11.01.
실시예 17
2-(1-사이클로헥실-3-메틸피롤리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
프로피온알데히드를 사이클로헥산온으로 치환한 실시예 11의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(APCI) m/z 327(M+H)+; 1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 1.73(s, 3H), 1.25(t, J=12.36 Hz, 1H), 1.30-1.57(m, 4H), 1.68-1.81(m, 4H), 1.84-2.02(m, 2H), 2.11-2.52(m, 3H), 2.80(s, 1H), 3.21-3.48(m, 2H), 3.49-3.78(m, J=8.24 Hz, 1H), 3.72-3.89(m, 1H), 4.24-4.59(m, J=113.36, 11.14 Hz, 1H), 7.37(t, J=7.78 Hz, 1H), 7.73(d, J=7.93 Hz, 1H), 7.93(s, 1H); C19H25N4O·1.7에 대한 계산치: C, 52.28; H, 5.18; N, 11.08. 실측치: C, 52.08; H, 5.32; N, 11.59.
실시예 18
2-(3-메틸-1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피롤리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
프로피온알데히드를 테트라하이드로-4H-피란-4-온으로 치환한 실시예 11의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(APCI) m/z 329(M+H)+; 1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 1.75(s, 3H), 1.74-1.89(m, 2H), 2.04-2.21(m, J=11.54 Hz, 2H), 2.31-2.48(m, 1H), 2.75-2.93(m, 1H), 3.39-3.50(m, 3H), 3.49-3.60(m, 2H), 3.61-3.90(m, 1H), 4.06(d, 2H), 4.26-4.59(m, 1H), 7.37(t, J=7.80 Hz, 1H), 7.73(d, J=7.80 Hz, 1H), 7.93(d, J=7.49 Hz, 1H); C18H24N4O2·1.7TFA에 대한 계산치: C, 41.13; H, 5.28; N, 11.29. 실측치: C, 41.58; H, 5.30; N, 11.55.
실시예 19
2-[3-메틸-1-(피리딘-4-일메틸)피롤리딘-3-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
프로피온알데히드를 이소니코틴알데히드로 치환한 실시예 11의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(APCI) m/z 336(M+H)+; 1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 1.78(s, 3H), 2.34-2.48(m, 1H), 2.66-2.79(m, 1H), 3.34-3.49(m, 2H), 3.49-3.60(m, 1H), 4.16(d, 1H), 4.60(dd, 2H), 7.47(t, 1H), 7.80(d, J=7.32 Hz, 1H), 7.96(d, J=7.63 Hz, 1H), 8.12(d, J=6.41 Hz, 2H), 8.86(d, J=6.41 Hz, 2H); C19H21N5O·2TFA에 대한 계산치: C, 49.03; H, 4.11; N, 12.43. 실측치: C, 49.54; H, 4.08; N, 11.97.
실시예 20
2-[3-메틸-1-(2-페닐에틸)피롤리딘-3-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
프로피온알데히드를 페닐아세트알데히드로 치환한 실시예 11의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(APCI) m/z 349(M+H)+; 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.75(s, 3H), 2.44(s, 1H), 2.75-2.89(m, 1H), 3.02-3.17(m, 2H), 3.50-3.64(m, 3H), 3.78(s, 2H), 4.37-4.80(m, 1H), 7.23-7.42(m, 6H), 7.72(d, J=7.98 Hz, 1H), 7.93(d, J=7.67 Hz, 1H).
실시예 21
2-[3-메틸-1-(1-메틸-3-페닐프로필)피롤리딘-3-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
프로피온알데히드를 4-페닐부탄-2-온으로 치환한 실시예 11의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(APCI) m/z 377(M+H)+; 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.50(d, J=6.44 Hz, 3H), 1.72(d, J=2.76 Hz, 3H), 1.83-2.00(m, 1H), 2.13-2.26(m, 1H), 2.27-2.45(m, 1H), 2.60-2.71(m, 1H), 2.73-2.91(m, 2H), 3.35-3.48(m, 2H), 3.49-3.86(m, 2H), 4.16-4.56(m, 1H), 7.15-7.33(m, 5H), 7.36(t, J=7.83 Hz, 1H), 7.72(d, J=7.98 Hz, 1H), 7.92(d, J=7.06 Hz, 1H).
실시예 22
2-(2-메틸아제티딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
실시예 22A
디벤질 아제티딘-1,2-디카복실레이트
1,4-디옥산(25㎖) 및 물(30㎖) 혼합물 중의 벤질 아제티딘-2-카복실레이트(4.0g, 21mmol) 및 탄산칼륨(5g, 36mmol) 현탁액을 벤질 클로로포르메이트(3㎖, 21mmol)로 실온에서 6시간 동안 처리하였다. 피페라진(5방울)을 가하고, 혼합물을 추가 0.5시간 동안 교반한다. 유기 휘발물을 진공하에 제거하고, 잔여물을 에틸 아세테이트 및 2N HCl 용액으로 분할하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에 건조시켰다. 용매를 제거하여 실시예 22A(6.8g, 수율: 96%)를 수득하였다. MS(DCI/NH3) m/z 278(M+H)+.
실시예 22B
디벤질 2-메틸아제티딘-1,2-디카복실레이트
THF(5㎖) 중의 실시예 22A(325mg, 1mmol) 및 요오도메탄(0.12㎖, 2.0mmol) 용액을 THF(1.0 M, 2㎖, 2.0mmol) 중의 NaN(TMS)2로 -70℃에서 질소하에 처리하였다. 냉각욕 온도를 1시간 동안 천천히 -20℃로 상승시키고, 혼합물을 추가 2시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 물로 퀸칭시킨 다음, 혼합물을 물 및 EtOAc로 분할하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 상에서 정제하여 실시예 22B를 수득하였다(250mg, 77% 수율). MS(DCI/NH3) m/z 340(M+H)+.
실시예 22C
1-[(벤질옥시)카보닐]-2-메틸아제티딘-2-카복실산
THF(5㎖) 및 물(3㎖) 혼합물 중의 실시예 22B(339mg, 1.0mmol) 용액을 물(3㎖) 중의 LiOH·H2O(84mg, 2.0mmol)로 처리하였다. 메탄올을 투명한 용액이 형성(1ml)될 때까지 가하였다. 당해 용액을 60℃에서 밤새 가열하고, 유기 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여 수용액을 2N HCl로 pH 2로 산성화시키고, 에틸 아세테이트와 물로 분할하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켜 실시예 22C(310mg, 88% 수율)를 수득하였다. MS(DCI/NH3) m/z 250(M+H)+.
실시예 22D
벤질 2-({[2-아미노-3-(아미노카보닐)페닐]아미노}카보닐)-2-메틸아제티딘-1-카복실레이트
피리딘(15㎖) 및 DMF(15㎖) 혼합물 중의 실시예 22C(1.67g, 6.55mmol) 용액을 1,1'-카보닐디이미다졸(1.27g, 7.86mmol)로 45℃에서 2시간 동안 처리하였다. 2,3-디아미노-벤즈아미드 디하이드로클로라이드(1.47g, 6.55mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 진공하에 농축시킨 다음, 잔여물을 에틸 아세테이트 및 희석된 중탄산나트륨 수용액으로 분할하였다. 고체 물질을 여과로 수집하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켜 실시예 22D(1.88g)를 수득하였다. 수율: 75%. MS(APCI) m/z 383(M+H)+.
실시예 22E
벤질 2-[4-(아미노카보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-2-메틸아제티딘-1-카복실레이트
아세트산(50㎖) 중의 실시예 22D(1.88g, 4.9mmol)의 현탁액을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 냉각시킨 다음, 용액을 농축시키고, 잔여 오일을 에틸 아세테이트 및 중탄산나트륨 수용액으로 분할하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 22E(350mg, 수율: 22%)을 수득하였다. MS(APCI) m/z 365(M+H)+.
실시예 22F
2-(2-메틸아제티딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
메탄올(5㎖) 중의 실시예 22E(0.35g, 1.0mmol)의 용액을 수소하에 밤새 10% Pd/C(8mg)로 처리하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 고체를 수득하고, 메탄올로부터 재결정화시켜 실시예 22F 0.21g을 수득하였다. 수율: 93%. MS(APCI) m/z 231(M+H)+; 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.81(s, 3H), 2.36-2.44(m, 2H), 2.88-2.99(m, 1H), 3.00-3.12(m, 1H), 7.40(t, J=7.67 Hz, 1H), 7.77(d, J=8.29 Hz, 1H), 7.95(d, J=7.67 Hz, 1H).
실시예 23
2-(1-이소프로필-2-메틸아제티딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
실시예 1OE를 실시예 22F로 치환하고 프로피온알데히드를 아세톤로 치환한 실시예 11의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(APCI) m/z 305(M+H)+; 1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 1.30(d, J=6.55, 6H), 1.81(s, 3H), 2.30-2.56(m, 2H), 2.92-3.06(m, 1H), 3.08-3.23(m, 1H), 3.33-3.50(m, 1H), 7.40(t, J=7.80 Hz, 1H), 7.77(d, J=8.11 Hz, 1H), 7.94(d, 1H).
실시예 24
2-(1-사이클로부틸-2-메틸아제티딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
실시예 1OE를 실시예 22F로 치환하고 프로피온알데히드를 사이클로부탄온으로 치환한 실시예 11의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(APCI) m/z 317(M+H)+; 1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 1.79(s, 3H), 1.84-1.95(m, 2H), 2.09-2.21(m, 2H), 2.24-2.34(m, 2H), 2.35-2.46(m, 2H), 2.82-2.92(m, 1H), 2.99-3.08(m, 1H), 3.70-3.80(m, 1H), 7.40(t, 1H), 7.76(d, J=6.86 Hz, 1H), 7.94(d, J=7.49 Hz, 1H).
실시예 25
2-(1-사이클로펜틸-2-메틸아제티딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
실시예 1OE를 실시예 22F로 치환하고 프로피온알데히드를 사이클로펜탄온으로 치환한 실시예 11의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(DCI) m/z 299(M+H)+; 1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 1.57-1.69(m, 3H), 1.75-1.82(m, 2H), 1.81(s, 3H), 2.03-2.12(m, 2H), 2.41-2.49(m, 2H), 2.95-3.01(m, 1H), 3.13-3.19(m, 1H), 3.30-3.32(m, 1H), 3.51-3.58(m, 1H), 7.42(t, J=7.96 Hz, 1H), 7.78(d, J=8.11 Hz, 1H), 7.95(d, J=7.80 Hz, 1H).
실시예 26
2-(1-사이클로헥실-2-메틸아제티딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
실시예 1OE를 실시예 22F로 치환하고 프로피온알데히드를 사이클로헥산온으로 치환한 실시예 11의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(APCI) m/z 345(M+H)+; 1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 1.14-1.25(m, 1H), 1.26-1.39(m, 4H), 1.69(d, J=12.79 Hz, 1H), 1.81(s, 3H), 1.82-1.90(m, 2H), 2.05(s, 2H), 2.34-2.50(m, 2H), 2.94-3.09(m, 2H), 3.11-3.23(m, 1H), 7.41(t, J=7.80 Hz, 1H), 7.78(d, J=8.11 Hz, 1H), 7.95(d, J=7.80 Hz, 1H); C18H24N4O·2.8TFA에 대한 계산치: C, 45.55; H, 4.32; N, 9.24. 실측치: C, 45.15; H, 4.82; N, 8.87.
실시예 27
2-(3-메틸아제티딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
실시예 27A
1-[(벤질옥시)카보닐]아제티딘-3-카복실산
1,4-디옥산(25㎖) 및 물(50㎖) 혼합물 중의 아제티딘-3-카복실산(2.5g, 24.75mmol) 및 탄산칼륨(4.0g) 현탁액을 벤질 클로로포르메이트(4.0㎖, 27.23mmol)로 실온에서 6시간 동안 처리하였다. 피페라진(5방울)을 가하고, 혼합물을 추가 0.5시간 동안 교반하였다. 유기 휘발물을 제거하고, 잔여물을 에틸 아세테이트 및 2N HCl 용액으로 분할하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에 건조시키고, 농축시켜 실시예 27A(4.8g, 수율: 83%)를 수득하였다. MS(DCI/NH3) m/z 236(M+H)+.
실시예 27B
1-벤질 3-메틸 아제티딘-1,3-디카복실레이트
에테르(100㎖) 중의 실시예 27A(4.8g, 20.3mmol) 용액을 디아조메탄(에테르 중의 100㎖, 60mmol)으로 실온에서 4시간 동안 처리하였다. 휘발물을 제거하여 실시예 27B(4.8g 수율: 98%)를 수득하였다. MS(DCI/NH3) m/z 250(M+H)+.
실시예 27C
1-벤질 3-메틸 3-메틸아제티딘-1,3-디카복실레이트
THF(5㎖) 중의 실시예 27B(250mg, 1mmol) 및 요오도메탄(0.12㎖, 2.0mmol) 용액을 THF(1.0M, 2㎖, 2.0mmol) 중의 NaN(TMS)2로 -70℃에서 질소하에 처리하였다. 냉각욕 온도를 1시간 동안 천천히 -20℃로 상승시키고, 혼합물을 추가 2시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 물로 퀸칭시킨 다음, 혼합물을 물 및 EtOAc로 분할하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 실시예 27C(220mg, 85% 수율)을 수득하였다. MS(DCI/NH3) m/z 264(M+H)+.
실시예 27D
1-[(벤질옥시)카보닐]아제티딘-3-카복실산
THF(20㎖) 및 물(10㎖) 혼합물 중의 실시예 27C(2.6g, 10.0mmol) 용액을 물(5㎖) 중의 LiOH·H2O(830mg, 20.0mmol)로 처리하였다. 메탄올을 투명한 용액이 형성(1ml)될 때까지 가하였다. 당해 용액을 60℃에서 밤새 가열하고, 유기 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여 수용액을 2N HCl로 pH 2로 산성화시키고, 에틸 아세테이트와 물로 분할하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켜 실시예 27D(2.3g, 90% 수율)를 수득하였다. MS(DCI/NH3) m/z 235(M+H)+.
실시예 27E
벤질 3-({[2-아미노-3-(아미노카보닐)페닐]아미노}카보닐)-3-메틸아제티딘-1-카복실레이트
피리딘(5㎖) 및 DMF(5㎖) 혼합물 중의 실시예 27D(250mg, 1.0mmol) 용액을 1,1'-카보닐디이미다졸(194mg, 1.2mmol)로 45℃에서 2시간 동안 처리하였다. 2,3-디아미노-벤즈아미드 디하이드로클로라이드(224mg, 1.0mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 진공하에 농축시킨 다음, 잔여물을 에틸 아세테이트 및 희석된 중탄산나트륨 수용액으로 분할하였다. 형성된 담황색 고체 물질을 여과로 수집하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켜 실시예 27E(270mg)을 수득하였다. 수율: 71%. MS(APCI) m/z 383(M+H)+.
실시예 27F
벤질 3-[4-(아미노카보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-3-메틸아제티딘-1-카복실레이트
아세트산(10㎖) 중의 실시예 27E(280mg, 0.73mmol) 현탁액을 환류하에 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 다음, 용액을 농축시키고, 잔여 오일을 에틸 아세테이트 및 중탄산나트륨 수용액으로 분할하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 27F(250mg, 수율: 96%)을 수득하였다. MS(APCI) m/z 365(M+H)+.
실시예 27G
2-(3-메틸아제티딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
메탄올(5㎖) 중의 실시예 27F(0.25g, 0.7mmol) 용액을 10% Pd/C(8mg)로 수소하에 밤새 처리하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 고체를 수득하고, 메탄올로부터 재결정화시켜 실시예 27G 0.110g을 수득하였다. 수율: 69%. MS(APCI) m/z 231(M+H)+; 1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 1.91(br s, 3H), 4.22(d, J=11.54 Hz, 2H), 4.69(d, J=11.54 Hz, 2H), 7.39(t, J=7.80 Hz, 1H), 7.74(d, J=8.11 Hz, 1H), 7.95(d, J=7.49 Hz, 1H).
실시예 28
2-(3-메틸-1-프로필아제티딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
실시예 1OE를 실시예 27G로 치환한 실시예 11의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(APCI) m/z 273(M+H)+; 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.02(t, J=7.52 Hz, 3H), 1.59-1.73(m, 2H), 1.92(s, 3H), 3.25-3.31(m, 2H), 4.28-4.46(m, 2H), 4.63-4.80(m, 2H), 7.39(t, J=7.98 Hz, 1H), 7.75(d, J=7.06 Hz, 1H), 7.95(d, J=7.67 Hz, 1H).
실시예 29
2-[1-(사이클로프로필메틸)-3-메틸아제티딘-3-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
실시예 1OE를 실시예 27G로 치환하고 프로피온알데히드를 사이클로프로판카브알데히드로 치환한 실시예 11의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(APCI) m/z 285(M+H)+; 1R NMR(500 MHz, CD3OD): δ 0.40-0.48(m, 2H), 0.67-0.76(m, 2H), 1.02-1.14(m, J=7.49 Hz, 1H), 1.81-2.05(m, 4H), 3.24(d, J=7.18 Hz, 2H), 4.31-4.49(m, 2H), 4.68-4.94(m, 1H), 7.39(t, 1H), 7.75(d, J=8.11 Hz, 1H), 7.95(d, J=7.49 Hz, 1H); C16H20N4O·1.8TFA에 대한 계산치: C, 49.14; H, 4.56; N, 12.06. 실측치: C, 48.80; H, 4.75; N, 11.83.
실시예 30
2-(1-이소부틸-3-메틸아제티딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
실시예 1OE를 실시예 27G로 치환하고 프로피온알데히드를 2-메틸프로피온알데히드로 치환한 실시예 11의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(APCI) m/z 287(M+H)+; 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.03(d, J=6.75 Hz, 6H), 1.92(br s, 3H), 1.96-2.10(m, 1H), 3.23(d, J=7.36 Hz, 2H), 4.34-4.52(m, 2H), 4.68-4.82(m, 2H), 7.39(t, J=7.98 Hz, 1H), 7.75(d, J=7.98 Hz, 1H), 7.95(d, J=7.06 Hz, 1H); C16H22N4O·2.4TFA에 대한 계산치: C, 45.03; H, 4.53; N, 10.50. 실측치: C, 45.52; H, 4.72; N, 10.40.
실시예 31
2-(1-사이클로부틸-3-메틸아제티딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
실시예 1OE를 실시예 27G로 치환하고 프로피온알데히드를 사이클로부탄온로 치환한 실시예 11의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(APCI) m/z 285(M+H)+; 1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 1.83-2.01(m, 4H), 2.14-2.26(m, 2H), 2.28-2.42(m, 2H), 4.07-4.14(m, 2H), 4.30(d, J=9.36 Hz, 2H), 4.59-4.83(m, 2H), 7.38(t, 1H), 7.74(d, 1H), 7.95(d, J=7.49 Hz, 1H).
실시예 32
2-(1-사이클로펜틸-3-메틸아제티딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
실시예 1OE를 실시예 27G로 치환하고 프로피온알데히드를 사이클로펜탄온으로 치환한 실시예 11의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(APCI) m/z 299(M+H)+; 1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 1.57-1.66(m, 1H), 1.67-1.76(m, 2H), 1.76-1.85(m, 2H), 1.86-2.00(m, 3H), 2.05-2.17(m, 2H), 3.90-3.97(m, 1H), 4.31-4.44(m, 2H), 4.63-4.79(m, 2H), 7.39(t, J=7.95 Hz, 1H), 7.75(d, J=7.80 Hz, 1H), 7.95(d, J=7.80 Hz, 1H).
실시예 33
2-(1-사이클로헥실-3-메틸아제티딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
실시예 1OE를 실시예 27G로 치환하고 프로피온알데히드를 사이클로헥산온으로 치환한 실시예 11의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(APCI) m/z 313(M+H)+; 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.22(t, J=12.43 Hz, 3H), 1.29-1.44(m, 2H), 1.73(d, J=12.89 Hz, 1H), 1.88(br s, 3H), 1.79-2.02(m, 2H), 2.09(d, J=10.74 Hz, 2H), 3.23-3.34(m, 1H), 4.36(s, 2H), 4.71-4.84(m, 2H), 7.39(t, J=7.82 Hz, 1H), 7.75(d, J=7.98 Hz, 1H), 7.95(d, J=7.67 Hz, 1H); C18H24N4O·2.3TFA에 대한 계산치: C, 44.04; H, 4.16; N, 8.56. 실측치: C, 44.96; H, 4.30; N, 8.56.
실시예 34
2-(3-메틸-1-테트라하이드로-2H-피란-4-일아제티딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
실시예 1OE를 실시예 27G로 치환하고 프로피온알데히드를 테트라하이드로-4H-피란-4-온으로 치환한 실시예 11의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(APCI) m/z 315(M+H)+; 1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 1.46-1.61(m, 2H), 1.90(br s, 3H), 2.02(dd, J=11.39, 2.96 Hz, 2H), 3.42(t, 2H), 3.52-3.63(m, 1H), 4.06(dd, J=11.70, 4.52 Hz, 2H), 4.39(d, J=10.61 Hz, 2H), 4.79-4.83(m, 2H), 7.39(t, 1H), 7.75(d, J=8.11 Hz, 1H), 7.95(d, J=6.55 Hz, 1H); C17H22N4O2·2.7TFA에 대한 계산치: C, 43.43; H, 3.98; N, 9.21. 실측치: C, 43.05; H, 4.26; N, 8.98.
실시예 35
2-{1-[(디메틸아미노)설포닐]-3-메틸아제티딘-3-일}-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
염화메틸렌(5㎖) 중의 실시예 27G(50mg, 0.23mmol) 현탁액에 디메틸설파모일클로라이드(50㎕, 0.46mmol) 및 트리에틸아민(80㎕, 0.46mmol)을 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 균질한 용액을 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 2-15% CH3OH)하여 실시예 35(42mg, 54% 수율)를 수득하였다. MS(APCI) m/z 338(M+H)+; 1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 1.89(s, 3H), 2.84(s, 6H), 4.01(d, J=7.98 Hz, 2H), 4.46(d, J=7.98 Hz, 2H), 7.50(t, J=7.83 Hz, 1H), 7.83(d, J=7.36 Hz, 1H), 7.98(d, J=7.67 Hz, 1H); C14H19N5O3S·1.7TFA에 대한 계산치: C, 39.46; H, 3.90; N, 13.53. 실측치: C, 39.79; H, 3.43; N, 14.02.
실시예 36
2-(2-메틸피페리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
실시예 36A
1-벤질 2-메틸 피페리딘-1,2-디카복실레이트
DMF(40㎖) 중의 1-[(벤질옥시)카보닐]피페리딘-2-카복실산(5g) 및 요오도메탄(2.5㎖) 용액을 중탄산칼륨(3.8g)으로 처리하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔여 오일을 에틸 아세테이트와 물로 분할하였다. 유기 상을 농축시키고, 잔여물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 실시예 36A(4.88g, 수율: 93%)를 수득하였다. MS(DCI/NH3) m/z 278(M+H)+.
실시예 36B
1-벤질 2-메틸 2-메틸피페리딘-1,2-디카복실레이트
1-벤질 2-메틸 피롤리딘-1,2-디카복실레이트를 실시예 36A로 치환한 실시예 1A의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(DCI/NH3) m/z 292(M+H)+.
실시예 36C
1-[(벤질옥시)카보닐]-2-메틸피페리딘-2-카복실산
실시예 1A를 실시예 36B로 치환한 실시예 1B의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(DCI/NH3) m/z 278(M+H)+
실시예 36D
벤질 2-({[2-아미노-3-(아미노카보닐)페닐]아미노}카보닐)-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트
실시예 1B를 실시예 36C로 치환한 실시예 1C의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(DCI/NH3) m/z 411(M+H)+.
실시예 36E
벤질 2-[4-(아미노카보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트
실시예 1C를 실시예 36D로 치환한 실시예 ID의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(DCI/NH3) m/z 393(M+H)+
실시예 36F
2-(2-메틸피페리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
실시예 1D를 실시예 36E로 치환한 실시예 1E의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(DCI/NH3) m/z 245(M+H)+; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 1.53-1.63(m, 1H), 1.83(s, 3H), 1.84-1.90(m, 2H), 1.91-1.99(m, 1H), 2.14-2.26(m, 1H), 2.45(dd, J=14.88, 7.21 Hz, 1H), 3.37-3.51(m, 2H), 7.44(t, J=7.82 Hz, 1H), 7.77(d, J=7.98 Hz, 1H), 8.01(d, J=6.75 Hz, 1H).
실시예 37
2-(2-메틸-1-프로필피페리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
실시예 1OE를 실시예 36F로 치환한 실시예 11의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(DCI/NH3) m/z 301(M+H)+; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 0.91(t, J=7.36 Hz, 3H), 1.79-1.93(m, 4H), 2.01(s, 3H), 2.02-2.07(m, 2H), 2.16-2.25(m, 2H), 2.83-2.98(m, 1H), 3.02-3.18(m, 1H), 3.33-3.49(m, 1H), 3.73-3.84(m, 1H), 7.45(t, J=7.83 Hz, 1H), 7.78(d, J=8.29 Hz, 1H), 8.03(d, J=7.67 Hz, 1H).
실시예 38
2-{1-[(디메틸아미노)설포닐]-4-메틸피페리딘-4-일}-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
실시예 38A
1-벤질 4-에틸 피페리딘-1,4-디카복실레이트
1:1 THF/물(300㎖) 중의 에틸 피페리딘-4-카복실레이트(30g) 용액을 탄산세슘(74.5g) 및 벤질 클로로포르메이트(32.2㎖)로 처리하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 분할하고, 유기물을 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 실시예 38A(50.87g, 수율: 92%)를 수득하였다. MS(DCI/NH3) m/z 292(M+H)+.
실시예 38B
1-벤질 4-에틸 4-메틸피페리딘-1,4-디카복실레이트
1-벤질 2-메틸 피롤리딘-1,2-디카복실레이트를 실시예 38A로 치환한 실시예 1A에 따라 표제 화합물을 제조하였다(1.5g, 수율: 41%). MS(DCI/NH3) m/z 306(M+H)+.
실시예 38C
1-[(벤질옥시)카보닐]-4-메틸피페리딘-4-카복실산
실시예 1A를 실시예 38B로 치환한 실시예 1B의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다(1.37g, 수율: 99%). MS(DCI/NH3) m/z 278(M+H)+
실시예 38D
벤질 4-({[2-아미노-3-(아미노카보닐)페닐]아미노}카보닐)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트
실시예 1B를 실시예 38C로 치환한 실시예 1C의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(DCI/NH3) m/z 411(M+H)+.
실시예 38E
벤질 4-[4-(아미노카보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트
실시예 1C를 실시예 38D로 치환한 실시예 1D의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다(0.9g, 수율: 88%). MS(DCI/NH3) m/z 393(M+H)+.
실시예 38F
2-(4-메틸피페리딘-4-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
실시예 1D를 실시예 38E로 치환한 실시예 1E의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다(0.6g, 99%). MS(DCI/NH3) m/z 259(M+H)+
실시예 38G
2-{1-[(디메틸아미노)설포닐]-4-메틸피페리딘-4-일}-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
염화메틸렌(5㎖) 중의 실시예 38F(75mg) 용액에 트리에틸아민(81㎕) 및 디메틸설파모일 클로라이드(38㎕) 실온에서. 투명한 용액이 형성될 때까지 메탄올(1㎖)을 가하였다. 그 다음, 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 HPLC(조르박스 C-8, 0.1% TFA/CH3CN/H2O)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염(52mg, 49%)으로서 수득하였다. MS(DCI/NH3) m/z 366(M+H)+; 1H NMR(400 MHz, 피리딘-d5) δ 1.44(s, 3H), 1.84-1.95(m, 2H), 2.54-2.64(m, 2H), 2.70-2.78(m, 6H), 3.33-3.45(m, 2H), 3.56-3.69(m, 2H), 7.39(t, J=7.67 Hz, 1H), 7.64(d, J=7.67 Hz, 1H), 8.45(s, 1H), 8.62(d, J=7.67 Hz, 1H), 10.08(s, 1H); C16H23N5O3S·1.3TFA에 대한 계산치: C, 43.49; H, 4.77; N, 13.63. 실측치: C, 43.31; H, 4.95; N, 13.42.
실시예 39
2-(1-사이클로부틸-4-메틸피페리딘-4-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
실시예 1OE을 실시예 38F로 치환하고 프로피온알데히드를 사이클로부탄온으로 치환한 실시예 11의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다(30mg, 수율: 33%). MS(DCI/NH3) m/z 313(M+H)+; 1H NMR(400 MHz, 피리딘-d5) δ 1.47(s, 3H), 1.49-1.55(m, 1H), 1.59-1.73(m, 1H), 1.99(q, J=8.18 Hz, 2H), 2.38-2.65(m, 4H), 2.73-2.98(m, 4H), 3.18-3.41(m, 3H), 7.41(t, J=7.82 Hz, 1H), 7.69(d, J=7.98 Hz, 1H), 8.47(s, 1H), 8.61(d, J=7.67 Hz, 1H), 9.89(s, 1H); C18H24N4O·2.8TFA에 대한 계산치: C, 44.87; H, 4.28; N, 8.87. 실측치: C, 45.04; H, 4.50; N, 9.01.
실시예 40
2-(1-이소프로필-4-메틸피페리딘-4-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
실시예 1OE를 실시예 38F로 치환하고 프로피온알데히드를 아세톤으로 치환한 실시예 11의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다(43mg, 수율: 49%). MS(DCI/NH3) m/z 301(M+H)+; 1H NMR(400 MHz, 피리딘-d5) δ 1.20(d, J=6.44 Hz, 6H), 1.51(s, 3H), 2.48-2.70(m, 2H), 2.73-2.91(m, 2H), 3.15-3.32(m, 2H), 3.33-3.52(m, 3H), 7.39(t, J=7.82 Hz, 1H), 7.70(d, J=7.98 Hz, 1H), 8.48(s, 1H), 8.59(d, J=7.67 Hz, 1H), 9.88(s, 1H).
실시예 41
2-(4-메틸-1-프로필피페리딘-4-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
실시예 1OE를 실시예 38F로 치환한 실시예 11의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다(46mg, 53%). MS(DCI/NH3) m/z 301(M+H)+; 1H NMR(400 MHz, 피리딘-d5) δ 0.74(t, J=7.36 Hz, 3H), 1.47(s, 3H), 1.66-1.84(m, 2H), 2.39-2.63(m, 2H), 2.76-2.93(m, 4H), 3.04-3.26(m, 2H), 3.41-3.62(m, 2H), 7.40(t, J=7.67 Hz, 1H), 7.70(d, J=7.67 Hz, 1H), 8.47(s, 1H), 8.60(d, J=7.06 Hz, 1H), 9.89(s, 1H).
실시예 42
2-(4-메틸아제판-4-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
실시예 42A
1-3급-부틸 4-에틸 5-옥소아제판-1,4-디카복실레이트
3급-부틸-4-옥소-1-피페리딘카복실레이트(10g, 50.19mmol)를 Et2O(100㎖)에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 에틸 디아조아세테이트(7.3㎖, 70.26mmol) 및 BF3·EtO를 30분 동안 순차적으로 가하였다. 동일한 온도에서 2시간 동안 교반한 다음, 수성 중탄산칼륨을 조심스럽게 가해 반응물을 퀸칭시키고, 그 동안 냉욕을 제거한다. 실온으로 가온한 다음, 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(13g, 수율: 91%)을 수득하였다. MS(DCI/NH3) m/z 286(M+H)+.
실시예 42B
1-3급-부틸 4-에틸 5-하이드록시아제판-1,4-디카복실레이트
MeOH(60㎖) 중의 실시예 42A(7.0g, 24.56mmol) 용액을 수회로 나누어 0℃에서 NaBH4(933mg, 24.56mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 추가 2시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 60% EtOAc)로 정제하여 목적하는 생성물(3.2g, 수율: 46%)을 수득하였다. MS(DCI/NH3) m/z 288(M+H)+.
실시예 42C
1-3급-부틸 4-에틸 5-[(메틸설포닐)옥시]아제판-1,4-디카복실레이트
THF(5㎖) 중의 실시예 42B(250mg, 1mmol) 및 요오도메탄(0.12㎖, 2.0mmol) 용액을 THF(1.0M, 2㎖, 2.0mmol) 중의 NaN(TMS)2로 -78℃에서 질소하에 처리하였다. 냉각욕 온도를 1시간 동안 천천히 -20℃로 상승시키고, 혼합물을 추가 2시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 물로 퀸칭시킨 다음, 혼합물을 물 및 EtOAc로 분할하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 42C(220mg, 85% 수율)를 수득하였다. MS(DCI/NH3) m/z 264(M+H)+.
실시예 42D
1-3급-부틸 4-에틸 2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-1,4-디카복실레이트
벤젠 30㎖ 중의 실시예 42C(0.77g, 2.1mmol) 용액을 DBU(0.9㎖)로 60℃에서 1시간 동안 처리하였다. 냉각시킨 다음, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 30% EtOAc)로 정제하여 표제 생성물(540mg, 95% 수율)을 수득하였다. MS(DCI/NH3) m/z 270(M+H)+.
실시예 42E
1-3급-부틸 4-에틸 아제판-1,4-디카복실레이트
MeOH 20㎖ 중의 실시예 42D(0.54g, 2.0mmol) 용액을 10% Pd/C(50mg)로 수소하에 밤새 처리하였다. 고체 물질을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 20% EtOAc)로 정제하여 표제 생성물(310mg, 55% 수율)을 수득하였다. MS(DCI/NH3) m/z 272(M+H)+.
실시예 42F
1-3급-부틸 4-에틸 4-메틸아제판-1,4-디카복실레이트
THF(15㎖) 중의 실시예 42E(1.7g, 6.27mmol) 및 요오도메탄(0.8㎖, 12.55mmol) 용액을 LDA(THF 중의 2.0M 용액, 6.3㎖, 12.55mmol)로 -78℃에서 질소하에 처리하였다. 냉각욕 온도를 1시간 동안 천천히 -20℃로 상승시키고, 혼합물을 추가 2시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 물로 퀸칭시킨 다음, 혼합물을 물 및 EtOAc로 분할하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 20-40% EtOAc)로 처리하여 표제 생성물(1.2g, 67% 수율)을 수득하였다. MS(Dd/NH3) m/z 286(M+H)+.
실시예 42G
에틸 4-메틸아제판-4-카복실레이트
THF(50㎖) 중의 실시예 42F(1.4g, 5.6mmol)를 TFA(2.0㎖)로 실온에서 밤새 처리하였다. 휘발물을 제거하여 실시예 42G를 TFA 염으로서 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(DCI/NH3) m/z 186(M+H)+.
실시예 42H
1-벤질 4-에틸 4-메틸아제판-1,4-디카복실레이트
디옥산(25㎖) 및 물(50㎖) 혼합물 중의 실시예 42G(1.0g, 5.6mmol) 및 탄산칼륨(3.0g) 용액을 벤질 클로로포르메이트(0.82㎖, 5.6mmol)로 실온에서 6시간 동안 처리하였다. 피페라진(5 방울)을 가하고, 혼합물을 추가 0.5시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 진공하에 제거하고, 잔여물을 에틸 아세테이트 및 2N HCl 용액으로 분할하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 농축시켜 목적하는 화합물(1.48g, 수율: 85%)을 수득하였다. MS(DCI/NH3) m/z 306(M+H)+.
실시예 42I
1-[(벤질옥시)카보닐]-4-메틸아제판-4-카복실산
THF(20㎖) 및 물(10㎖) 혼합물 중의 실시예 42H(1.6g, 5.0mmol) 용액을 물(5㎖) 중의 LiOH·H2O(530mg, 12.2mmol)로 처리하였다. 메탄올을 투명한 용액이 형성(5ml)될 때까지 가하였다. 당해 용액을 60℃에서 밤새 가열하고, 유기 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여 수용액을 2N HCl로 pH 2로 산성화시키고, 에틸 아세테이트와 물로 분할하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켜 실시예 42I(0.9g, 62% 수율)을 수득하였다. MS(DCI/NH3) m/z 292(M+H)+.
실시예 42J
벤질 4-({[2-아미노-3-(아미노카보닐)페닐]아미노}카보닐)-4-메틸아제판-1-카복실레이트
피리딘(5㎖) 및 DMF(5㎖) 혼합물 중의 실시예 42I(291mg, 1.0mmol) 용액을 1,1'-카보닐디이미다졸(194mg, 1.2mmol)로 45℃에서 2시간 동안 처리하였다. 2,3-디아미노-벤즈아미드 디하이드로클로라이드(224mg, 1.0mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 진공하에 농축시킨 다음, 잔여물을 에틸 아세테이트 및 희석된 중탄산나트륨 수용액으로 분할하였다. 형성된 담황색 고체 물질을 여과로 수집하고, 물 및 아세테이트로 세척하고, 건조시켜 실시예 42J(288mg)를 수득하였다. 수율: 68%. MS(APCI) m/z 425(M+H)+.
실시예 42K
벤질 4-[4-(아미노카보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸아제판-1-카복실레이트
아세트산(10㎖) 중의 실시예 42J(288mg, 0.68mmol) 현탁액을 환류하에 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 다음, 용액을 농축시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트 및 수성 중탄산나트륨 용액으로 분할하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 42K(233mg, 수율: 80%)를 수득하였다. MS(APCI) m/z 407(M+H)+.
실시예 42L
2-(4-메틸아제판-4-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
메탄올(5㎖) 중의 실시예 42K(70mg, 0.17mmol) 용액을 10% Pd/C(8mg)로 수소하에 밤새 처리하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔여물을 HPLC(조르박스 C-18, 0.1 TFA/CH3CN/H2O)로 정제하여 목적하는 생성물(55mg, 57% 수율)을 수득하였다. MS(APCI) m/z 273(M+H)+. 1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 1.56(s, 3H), 1.88-1.97(m, 1H), 1.97-2.05(m, 1H), 2.05-2.13(m, 1H), 2.16-2.26(m, 1H), 2.57(dd, J=14.97, 8.11 Hz, 1H), 2.82(dd, J=16.22, 6.86 Hz, 1H), 3.22-3.29(m, 1H), 3.29-3.33(m, 1H), 3.34-3.49(m, 2H), 7.43(t, J=7.80 Hz, 1H)5 7.78(d, J=8.11 Hz, 1H), 7.95(d, J=6.86 Hz, 1H); C15H20N4O·2.8TFA에 대한 계산치: C, 42.41; H, 3.91; N, 9.89. 실측치: C, 41.90; H, 4.09; N, 9.41.
실시예 43
2-(1-사이클로펜틸-4-메틸아제판-4-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
실시예 1OE를 실시예 42L로 치환하고 프로피온알데히드를 사이클로펜탄온으로 치환한 실시예 11의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(APCI) m/z 341(M+H)+; 1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 1.50-1.53(m, 3H), 1.54-1.60(m, 1H), 1.62-1.78(m, 4H), 1.85(s, 2H), 1.90-2.07(m, 3H), 2.07-2.28(m, 3H), 2.30-2.67(m, 1H), 2.69-3.02(m, 1H), 3.11-3.28(m, 1H), 3.35-3.49(m, 1H), 3.50-3.79(m, 2H), 7.40(t, 1H), 7.74(d, 1H), 7.94(d, J=6.86 Hz, 1H).
실시예 44
2-(1-사이클로헥실-4-메틸-아제판-4-일)-H-벤조이미다졸-4-카복실산 아미드
실시예 1OE를 실시예 42L로 치환하고 프로피온알데히드를 사이클로헥산온으로 치환한 실시예 11의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(APCI) m/z 355(M+H)+; 1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 1.15-1.77(m, 8H), 1.55(s, 3H), 1.87-2.22(m, 8H), 2.30-2.82(m, 1H), 2.46-2.96(m, 1H), 3.22-3.50(m, 2H), 3.38-3.60(m, 1H), 7.39(t, 1H), 7.75(d, J=8.11 Hz, 1H), 7.94(d, J=7.49 Hz, 1H).
실시예 45
2-[1-(2-플루오로벤질)-3-메틸피롤리딘-3-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
메탄올(10㎖) 중의 실시예 10(50mg, 0.18mmol) 용액을 2-플루오로벤즈알데히드(45mg, 0.36mmol)로 실온에서 밤새 처리하였다. 그 다음, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(84mg, 0.40mmol)를 가하고, 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 농축시킨 다음, 잔여물을 HPLC(조르박스 C-18, 0.1% TFA/CH3CN/H2O)를 표제 화합물을 TFA 염(26mg)으로서 제공하였다. MS(DCI) m/z 353(M+H)+; 1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 1.74(s, 3H); 2.43(m, 1H), 2.82(m, 1H); 3.62(m, 2H); 3.70(m, 1H); 4.44(d, J=12.21 Hz, 1H); 4.62(s, 2H); 7.36(m, 3H); 7.52(m, 1H); 7.63(m, 1H); 7.71(d, J=7.32 Hz, 1H); 7.92(d, J=7.63 Hz, 1H).
실시예 46
6-클로로-2-(3-메틸피롤리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
실시예 46A
2-아미노-5-클로로-3-니트로-벤즈아미드
무수 아세토니트릴(1250㎖) 중의, 이전 특허 WO 제0026192호에 기재된 바에 따라 합성된 2-아미노-3-니트로-벤즈아미드(4.0g, 22.08mmol) 용액을 N-클로로석신이미드(3.1g, 23.18mmol)로 60℃에서 밤새 처리하였다. 실온으로 냉각시킨 다음, 형성된 오렌지색 결정성 물질을 여과로 수집하고, 아세토니트릴로 세척하고, 건조시켜 실시예 46A 2.95g을 수득하였다. 모액을 농축시키고, 잔여물을 아세토니트릴(300㎖) 중에 재결정화시켰다. 형성된 오렌지색 결정성 물질을 여과로 수집하고, 아세토니트릴로 세척하고, 건조시켜 실시예 46A(800mg, 총 수율: 79%)을 수득하였다. MS(DCI/NH3) m/z 216(M+H)+.
실시예 46B
2,3-디아미노-5-클로로-벤즈아미드 디하이드로클로라이드
THF(100㎖) 및 에탄올(100㎖) 혼합물 중의 실시예 46A(650mg, 3.0mmol) 용액을 라니 니켈(물 중의 50%, 300mg)로 수소하에 실온에서 3시간 동안 처리하였다. 고체 물질을 여과하였다. 여과물을 에테르(1.0M, 6㎖) 중의 HCl로 처리하고, 농축시켜 실시예 46B(780mg, 100%)를 수득하였다. MS(DCI/NH3) m/z 186(M+H)+.
실시예 46C
6-클로로-2-(3-메틸피롤리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
염화메틸렌(10㎖) 중의 실시예 1OB(500mg, 1.9mmol) 용액을 옥살릴 클로라이드(0.17㎖, 1.9mmol) 및 DMF 2방울로 실온에서 1시간 동안 처리하였다. 휘발물을 제거하고, 잔여물을 염화메틸렌(20㎖) 중에 용해시켰다. 당해 아실 클로라이드 용액을 THF(10㎖) 중의 실시예 46B(353mg, 1.9mmol) 및 트리에틸아민(1㎖) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시켰다. 잔여물을 아세트산 10㎖로 80℃에서 밤새 처리하였다. 농축시킨 다음, 잔여물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc)로 분리하여 실시예 46C(690mg, 88%)를 수득하였다.
실시예 46D
6-클로로-2-(3-메틸피롤리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
TFA 20㎖ 중의 실시예 46C(690mg) 용액을 환류하에 6시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 다음, 휘발물을 제거하고, 잔여물을 HPLC(조르박스 C-18, 0.1% TFA/CH3CN/H2O)로 정제하여 실시예 46D를 TFA 염(340mg)로서 수득하였다. 염화메틸렌 및 메탄올 혼합물에 TFA 염을 용해시키고, 에테르 중의 1M HCl 용액으로 처리하여 HCl 염을 제조하였다. 휘발물을 제거하여 표제 화합물을 HCl 염으로서 수득하였다. MS(DCI) m/z 279(M+H)+; 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.72(s, 3H); 2.35(m, 1H); 2.73(m, 1H); 3.35(d, J=11.66 Hz, 1H); 3.48(m, 1H); 3.61(m, 1H); 4.21(d, J=11.66 Hz, 1H); 7.66(d, J=2.15 Hz, 1H); 7.80(d, J=1.84 Hz, 1H); C13H15ClN4O·2.0TFA에 대한 계산치: C, 40.29; H, 3.38; N, 11.06. 실측치: C, 40.72; H, 3.28; N, 11.10.
실시예 47
6-클로로-2-(1,3-디메틸피롤리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
메탄올(5㎖) 중의 HCl 염으로서 실시예 46D(80mg, 0.22mmol) 용액을 트리에틸아민(92㎕, 0.66mmol) 및 포름알데히드(물 중의 37중량%, 80㎕, 1.08mmol)로 실온에서 1시간 동안 처리하였다. 그 다음, 나트륨 시아노보로하이드라이드(67mg, 1.08mmol)를 가하고, 용액을 50℃에서 5시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 다음, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 HPLC(조르박스, C-18, 250x2.54 컬럼, 이동상 A: H2O 중의 0.1% TFA; B: CH3CN 중의 0.1% TFA; 0-100% 구배)로 분리하여 실시예 47을 TFA 염으로서 수득하였다. 당해 물질을 1:1의 염화메틸렌 및 메탄올 혼합물 3㎖에 용해시키고, 에테르(1.0M, 10㎖) 중의 HCl로 처리하였다. 휘발물을 제거하여 HCl 염으로서 실시예 47(70mg, 83%)을 수득하였다. MS(APCI) m/z 293(M+H)+; 1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 1.82(s, 3H), 2.50(m, 0.5H), 2.60(m, 0.5H), 2.83-2.98(m, 1.5H), 3.07(s, 1.5H), 3.31(s, 1.5H), 3.40-3.52(m, 2H), 3.85-4.10(m, 2H), 4.51(d, J=12.21 Hz, 0.5H), 7.88(s, 0.5H), 7.92(s, 0.5H), 7.99(s, 0.5H), 8.03(s, 0.5H); C14H17ClN4O·2.5HCl에 대한 계산치: C, 43.80; H, 5.12; N, 14.59. 실측치: C, 43.73; H, 5.44; N, 14.27.
실시예 48
6-클로로-2-(1-이소프로필-3-메틸피롤리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
포름알데히드를 아세톤으로 치환한 실시예 47의 방법에 따라 TFA 염으로서 표제 화합물을 제조하였다. 수율: 50%. MS(APCI) m/z 321(M+H)+; 1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 1.38-1.47(m, 6H), 1.73(s, 3H), 2.26-2.33(m, 0.5H), 2.38-2.43(m, 0.5H), 2.73-2.84(m, 1H), 3.34-3.40(m, 1H), 3.52-3.62(m, 2H), 3.71-3.82(m, 2H), 4.25(d, J=12.21 Hz, 0.5H), 4.47(d, J=11.60 Hz, 0.5H), 7.70(s, 1H), 7.86(s, 0.5H), 7.88(s, 0.5H); C16H21C1N4O·2.15TFA에 대한 계산치: C, 43.08; H, 4.12; N, 9.90. 실측치: C, 43.04; H, 4.13; N, 9.82.
실시예 49
2-(2-메틸피롤리딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
실시예 49A
2-(4-브로모-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-메틸-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
피리딘(15㎖) 및 DMF(15㎖) 혼합물 중의 실시예 1B(1.0g, 3.8mmol) 용액을 1,1'-카보닐디이미다졸(739mg, 4.6mmol)로 40℃에서 30분 동안 처리하였다. 2,3-디아미노-1-브로모-5-트리플루오로메틸벤젠(969mg, 3.8mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 진공하에 농축시킨 다음, 잔여물을 아세트산 20㎖ 중에 현탁하였다. 당해 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 냉각시킨 다음, 아세트산을 회전증발기에서 제거하고, 잔여물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc)로 분리하여 실시예 49A(500mg, 30%)를 수득하였다. MS(DCI/NH3) m/z 483(M+H)+.
실시예 49B
2-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-메틸-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
무수 DMF(15㎖) 중의 실시예 49A(482mg, 1.0mmol), 아연시아나이드(293mg, 1.2mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(231mg, 0.2mmol) 현탁액을 질소하에 90℃에서 밤새 가열하였다. 냉각시킨 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 염수로 분할하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 물 및 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트)로 분리하여 실시예 49B(320mg, 75%)를 수득하였다. MS(DCI/NH3) m/z 429(M+H)+.
실시예 49C
2-(2-메틸피롤리딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
아세트산(10㎖) 중의 38% HBr 중의 실시예 49B(50mg, 0.12mmol) 용액을 실온에서 밤새 에이징시켰다. 휘발물을 제거하고, 잔여물을 HPLC(조르박스, C-18, 250x2.54 컬럼, 이동상 A: H2O 중의 0.1% TFA; B: CH3CN 중의 0.1% TFA; 0-100% 구배)로 분리하여 TFA 염(24mg)으로서 실시예 49C를 수득하였다. MS(DCI): m/z 313(M+H)+; 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.97(s, 3H); 2.12(m, 1H); 2.33(m, 1H); 2.43(m, 1H); 2.63(m, 1H); 3.65(m, 2H); 8.06(s, 1H); 8.24(s, 1H); C14H15F3N4O·1.8TFA에 대한 계산치: C, 40.85; H, 3.27; N, 10.83. 실측치: C, 40.76; H, 3.33; N, 10.99.
실시예 50
2-(1,2-디메틸피롤리딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
실시예 46D를 실시예 49C로 치환한 실시예 47의 방법에 따라 TFA 염으로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(DCI) m/z 327(M+H)+; 1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ 1.97(s, 3H); 2.36(m, 2H); 2.58(m, 2H) 2.99(s, 3H); 3.58(m, 1H); 3.90(m, 1H); 8.08(s, 1H); 8.25(s, 1H); C15H17F3N4O·1.8TFA에 대한 계산치: C, 42.03; H, 3.56; N, 10.54. 실측치: C, 41.87; H, 3.44; N, 10.54.
실시예 51
6-플루오로-2-(2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
실시예 51A
2-브로모-4-플루오로-6-니트로-페닐아민
디클로로메탄(900㎖) 및 아세트산(300㎖) 혼합물 중의 4-플루오로-2-니트로아닐린(40.0g, 0.256mol) 용액에 브롬(39.4㎖, 0.768mol)을 O℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 당해 온도에서 1시간 동안 교반하고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 농축시킨 다음, 잔여물을 에틸 아세테이트 및 수성 중탄산나트륨 용액으로 분할하였다. 유기 상을 나트륨 바이설파이트 용액(300㎖) 및 물로 세척하고, 농축시켰다. 잔여 고체를 헥산/디클로로메탄(10:1)로부터 재결정화시켜 실시예 51A(48g, 79%)를 수득하였다. MS(DCI/NH3) m/z 236(M+H)+.
실시예 51B
2-아미노-5-플루오로-3-니트로-벤조니트릴
무수 DMF(420㎖) 중의 실시예 51A(35.0g, 0.15mol), 아연시아나이드(34.98g, 0.3mol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(12.05g, 10mmol) 현탁액을 질소하에 95℃에서 22시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 다음, 불용성 물질을 여과하고, 여과물을 에틸 아세테이트 및 염수로 분할하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 농축시켰다. 잔여 고체를 메탄올로부터 재결정화시켜 실시예 51B(24g, 89%)를 수득하였다. MS(DCI/NH3) m/z 182(M+H)+.
실시예 51C
2,3-디아미노-5-플루오로-벤조니트릴
테트라하이드로푸란(60㎖) 및 에탄올(60㎖) 혼합물 중의 실시예 51B(1.4g, 7.72mmol) 용액을 라니 니켈(물 중의 50%, 0.8g)로 수소하에 4시간 동안 처리하였다. 고체 물질을 여과하고, 여과물을 농축시켜 실시예 51C(1.17g, 100%)를 수득하였다. MS(DCI/NH3) m/z 152(M+H)+.
실시예 51D
2-(4-시아노-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-메틸-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
염화메틸렌(8㎖) 중의 실시예 1B(574mg, 2.18mmol) 용액을 옥살릴 클로라이드(285㎕, 3.27mmol) 및 DMF 1방울로 실온에서 1시간 동안 처리하였다. 농축시킨 다음, 잔여물을 염화메틸렌(8㎖)에 용해시키고, 용액을 THF(8㎖) 중의 실시예 51C(329mg, 2.18mmol) 및 트리에틸아민(364㎕, 2.62mmol) 용액에 가하였다. 당해 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이를 농축시켰다. 잔여물을 아세트산 15㎖에 용해시키고, 당해 용액을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 다음, 아세트산을 회전증발기로 제거하고, 잔여물을 에틸 아세테이트 및 수성 중탄산나트륨 용액으로 제거하였다. 유기 층을 중탄산나트륨 용액, 물로 세척하고, 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 20-70% 구배 EtOAc)로 정제하여 실시예 51D(679mg, 82%)을 수득하였다. MS(DCI/NH3) m/z 379(MH+H)+.
실시예 51E
6-플루오로-2-(2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
아세트산(3㎖) 중의 실시예 51D(460mg, 1.21mmol) 용액을 30% HBr/아세트산(6㎖)로 처리하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 가하고, 혼합물을 헥산(2 x 50㎖)으로 추출하였다. 투명한 수용액을 농축시키고, 잔여물을 HPLC(조르박스, C-18, 250x2.54 컬럼, 이동상 A: 물 중의 0.1% TFA; B: 아세토니트릴 중의 0.1% TFA, 0-100% 구배)로 정제하여 실시예 51을 TFA 염으로서 수득하였다. 당해 생성물을 염화메틸렌 및 메탄올 혼합물에 용해시키고, 에테르 중의 1M HCl 용액으로 처리하였다. 휘발물을 제거하여 실시예 51E를 HCl 염(327mg, 75%)으로서 수득하였다. MS(DCI/NH3) m/z 263(M+H)+; 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.98(s, 3H), 2.09-2.19(m, 1H), 2.29-2.38(m, 1H), 2.42-2.48(m, 1H), 2.55-2.64(m, 1H), 3.61-3.74(m, 2H), 7.33(dd, J=8.24, 2.44 Hz, 1H), 7.37(dd, J=8.24, 2.45 Hz, 1H); C13H15FN4O·2.6HCl에 대한 계산치: C, 43.73; H, 4.97; N, 15.69. 실측치: C, 43.68; H, 5.30; N, 15.81.
실시예 52
6-클로로-2-(2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
실시예 46C에 사용된 실시예 1OB를 실시예 1B로 치환한 실시예 46C 및 46D의 방법에 따라 HCl 염으로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(APCI/NH3) m/z 277(M+H)-; 1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 1.94(s, 3H), 2.05-2.13(m, 1H), 2.26-2.34(m, 1H), 2.36-2.43(m, 1H), 2.54-2.60(m, 1H), 3.55-3.62(m, 1H), 3.62-3.69(m, 1H), 7.77(d, J=I.83 Hz, 1H), 7.94(d, J=2.14 Hz, 1H), C13H15ClN4O·2.55HCl에 대한 계산치: C, 42.21; H, 4.77; N, 15.15. 실측치: C, 42.65; H, 5.48; N, 14.51.
실시예 53
6-클로로-2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
표제 화합물을 TFA 염으로서 실시예 46C에 사용된 실시예 1OB를 문헌[참조: Overberger, C. G.; Jon, Y. S. J. Polymer Science 1977, 15, 1413-1421]에 기재된 방법에 따라 제조된 (R)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-벤질 에스테르로 치환한 실시예 46C 및 46D의 방법에 따라 제조하였다. MS(DCI) m/z 279(M+H)+; 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.95(s, 3H); 2.10(m, 1H); 2.28(m, 1H); 2.40(m, 1H); 2.60(m, 1H); 3.65(m, 2H); 7.73(s, 1H); 7.88(s, 1H); C13H15ClN4O·1.5TFA에 대한 계산치: C, 42.73; H, 3.59; N, 12.45. 실측치: C, 42.94; H, 3.69; N, 12.60.
실시예 54
6-클로로-2-[(2S)-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
표제 화합물을 TFA 염으로서 실시예 46C에 사용된 실시예 1OB를 문헌[참조: Overberger, C. G.; Jon, Y. S. J. Polymer Science 1977, 15, 1413-1421]에 기재된 방법에 따라 제조된 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-벤질 에스테르로 치환한 실시예 46C 및 46D의 방법에 따라 제조하였다. MS(DCI) m/z 279(M+H)+; 1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 1.94(s, 3H); 2.10(m, 1H); 2.30(m, 1H); 2.42(m, 1H); 2.58(m, 1H); 3.65(m, 2H); 7.75(s, 1H); 7.90(s, 1H); C13H15ClN4O·1.6TFA에 대한 계산치: C, 43.70; H, 3.67; N, 12.78. 실측치: C, 43.82; H, 3.78; N, 12.98.
실시예 55
6-플루오로-2-[(2S)-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
표제 화합물을 TFA 염으로서 실시예 51D에 사용된 실시예 1B를 문헌[참조: Overberger, C. G.; Jon, Y. S. J. Polymer Science 1977, 15, 1413-1421]에 기재된 방법에 따라 제조된 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-벤질 에스테르로 치환한 실시예 51D 및 51E의 방법에 따라 제조하였다. MS(DCI/NH3) m/z 263(M+H)+; 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.93(s, 3H), 2.03-2.15(m, 1H), 2.25-2.32(m, 1H), 2.35-2.42(m, 1H), 2.53-2.62(m, 1H), 3.54-3.60(m, 1H), 3.62-3.69(m, 1H), 7.49(dd, J=8.29, 2.46 Hz, 1H), 7.72(dd, J=10.59, 2.30 Hz, 1H); C13H15FN4O·1.5TFA에 대한 계산치: C, 44.35; H, 3.72; N, 12.92. 실측치: C, 44.93; H, 3.78; N, 13.21.
실시예 56
6-플루오로-2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
실시예 56A
(R)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-벤질 에스테르
디클로로메탄(150㎖) 중의 실시예 74D(20g) 용액을 TFA(80㎖)로 0℃에서 처리하였다. 빙욕을 제거하고, 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴을 가하고, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔여물을 테트라하이드로푸란(150㎖) 및 물(150㎖) 혼합물에 용해시켰다. Cs2CO3(170.5g) 및 벤질 클로로포르메이트(14.7㎖)를 가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔여물을 0.5N NaOH 용액으로 희석하고, 헥산 중의 20% 에테르로 추출하였다. 수성 층을 2N HCl 용액으로 pH 3으로 산성화시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합된 유기 상을 농축시키고, 잔여물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 5%-90% 구배 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(22.7g, 99%)을 수득하였다. MS(DCI/NH3) m/z 264(M+H)+.
실시예 56B
6-플루오로-2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
실시예 51D에 사용된 실시예 1B를 실시예 56A로 치환한 실시예 51D 및 51E의 방법에 따라 HCl 염으로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(DCI/NH3) m/z 263(M+H)+; 1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 1.96(s, 3H), 2.05-2.14(m, 1H), 2.26-2.36(m, 1H), 2.38-2.47(m, 1H), 2.56-2.65(m, 1H), 3.57-3.63(m, 1H), 3.64-3.70(m, 1H), 7.52(dd, J=8.24, 2.44 Hz, 1H), 7.72(dd, J=10.37, 2.44 Hz, 1H); C13H15FN4O·2.5HC1·0.25H2O에 대한 계산치: C, 43.62; H, 5.07; N, 15.65. 실측치: C, 43.85; H, 5.47; N, 15.43.
실시예 57
6-클로로-2-[(2R)-1,2-디메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
실시예 46D를 실시예 53으로 치환한 실시예 47의 방법에 따라 표제 화합물을 TFA 염으로서 제조하였다. MS(DCI) m/z 293(M+H)+; 1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 1.93(s, 3H); 2.23(m, 1H); 2.33(m, 1H); 2.54(m, 2H); 3.00(s, 3H); 3.54(m, 1H); 3.98(m, 1H); 7.77(s, 1H); 7.93(s, 1H); C14H17ClN4O·1.4TFA에 대한 계산치: C, 44.56; H, 4.10; N, 12.38. 실측치: C, 44.46; H, 4.20; N, 12.59
실시예 58
6-클로로-2-[(2R)-1-이소프로필-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
실시예 46D를 실시예 53으로 치환하고 포름알데히드를 아세톤으로 치환한 실시예 47의 방법에 따라 표제 화합물을 TFA 염으로서 제조하였다. MS(DCI) m/z 321(M+H)+; 1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 1.09(br s, 3H); 1.45(br s, 3H); 2.02(s, 3H); 2.36(m, 2H); 2.54(m, 2H); 3.62(m, 1H); 3.81(m, 1H); 3.98(m, 1H); 7.77(s, 1H); 7.93(s, 1H); C16H21ClN4O·1.7TFA에 대한 계산치: C, 45.23; H, 4.41; N, 10.88. 실측치: C, 45.55; H, 4.32; N, 11.00
실시예 59
6-클로로-2-[(2R)-1-사이클로펜틸-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
실시예 46D를 실시예 53으로 치환하고 포름알데히드를 사이클로펜탄온으로 치환한 실시예 47의 방법에 따라 표제 화합물을 TFA 염으로서 제조하였다. MS(DCI) m/z 347(M+H)+; 1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 1.12(m, 1H); 1.59(m, 3H); 1.75(m, 1H); 1.77(m, 1H); 2.03(s, 3H); 2.16(m, 1H); 2.36(m, 2H); 2.49(m, 2H); 2.70(m, 1H); 3.63(m, 1H); 3.81(m, 1H); 3.98(m, 1H); 7.78(s, 1H); 7.94(s, 1H); C18H23ClN4O·1.8TFA에 대한 계산치: C, 42.76; H, 3.50; N, 11.87. 실측치: C, 42.65; H, 3.33; N, 11.78.
실시예 60
6-클로로-2-[(2S)-1,2-디메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
실시예 46D를 실시예 54로 치환한 실시예 47의 방법에 따라 표제 화합물을 TFA 염으로서 제조하였다. MS(DCI) m/z 293(M+H)+; 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.95(s, 3H); 2.27(m, 2H); 2.54(m, 2H); 2.99(s, 3H); 3.57(m, 1H); 3.90(m, 1H); 7.75(d, J=1.84 Hz, 1H), 7.90(d, J=1.84 Hz, 1H); C14H17ClN4O·1.4TFA에 대한 계산치: C, 44.56; H, 4.07; N, 12.38. 실측치: C, 44.66; H, 4.10; N, 12.66.
실시예 61
6-클로로-2-[(2S)-1-이소프로필-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
실시예 46D를 실시예 54로 치환하고 포름알데히드를 아세톤으로 치환한 실시예 47의 방법에 따라 표제 화합물을 TFA 염으로서 제조하였다. MS(DCI) m/z 321(M+H)+; 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.08(br s, 3H); 1.44(br s, 3H); 2.02(s, 3H); 2.34(m, 2H); 2.54(m, 2H); 3.63(m, 1H); 3.81(m, 1H); 3.97(m, 1H); 7.78(s, 1H); 7.94(s, 1H); C16H21ClN4O·1.7TFA에 대한 계산치: C, 45.23; H, 4.41; N, 10.88. 실측치: C, 45.51; H, 4.30; N, 11.01.
실시예 62
6-클로로-2-[(2S)-1-사이클로펜틸-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
실시예 46D를 실시예 54로 치환하고 포름알데히드를 사이클로펜탄온으로 치환한 실시예 47의 방법에 따라 표제 화합물을 TFA 염으로서 제조하였다. MS(DCI) m/z 347(M+H)+; 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.14(m, 1H); 1.59(m, 3H); 1.74(m5 1H); 1.88(m, 1H); 2.03(s, 3H); 2.16(m, 1H); 2.35(m, 2H); 2.50(m, 2H); 2.68(m, 1H); 3.64(m, 1H); 3.80(m, 1H); 3.98(m, 1H); 7.78(s, 1H); 7.92(s, 1H); C18H23ClN4O·1.9TFA에 대한 계산치: C, 46.43; H, 4.42; N, 9.94. 실측치: C, 46.19; H, 4.39; N, 10.33.
실시예 63
2-[(2S)-1,2-디메틸피롤리딘-2-일]-6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
실시예 46D를 실시예 55로 치환한 실시예 47의 방법에 따라 표제 화합물을 TFA 염으로서 제조하였다. MS(APCI) m/z 277(M+H)+; 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.93(s, 3H); 2.35(m, 2H); 2.53(m, 2H); 2.98(s, 3H); 3.55(m, 1H); 3.88(m, 1H); 7.49(d, J=8.00 Hz, 1H) 7.71(d, J=8.00 Hz, 1H).
실시예 64
6-플루오로-2-[(2S)-1-이소프로필-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
실시예 46D를 실시예 55로 치환하고 포름알데히드를 아세톤으로 치환한 실시예 47의 방법에 따라 표제 화합물을 TFA 염으로서 제조하였다. MS(DCI) m/z 305(M+H)+; 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.09(br s, 3H); 1.44(br s, 3H); 2.01(s, 3H); 2.35(m, 2H); 2.48(m, 2H); 3.62(m, 1H); 3.81(m, 1H); 3.97(m, 1H); 7.51(dd, J=7.98, 2.45 Hz, 1H); 7.75(dd, J=10.43, 2.46 Hz, 1H).
실시예 65
2-[(2S)-1-사이클로펜틸-2-메틸피롤리딘-2-일]-6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
실시예 46D를 실시예 55로 치환하고 포름알데히드를 사이클로펜탄온으로 치환한 실시예 47의 방법에 따라 표제 화합물을 TFA 염으로서 제조하였다. MS(DCI) m/z 331(M+H)+; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 1.13(m, 1H); 1.60(m, 3H); 1.80(m, 2H); 2.01(s, 3H); 2.15(m, 1H); 2.33(m, 2H); 2.47(m, 2H); 2.68(m, 1H); 3.62(m, 1H); 3.79(m, 1H); 3.97(m, 1H); 7.51(dd, J=7.98, 2.45 Hz, 1H); 7.74(dd, J=10.43, 2.45 Hz, 1H).
실시예 66
2-[(2R)-1,2-디메틸피롤리딘-2-일]-6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
실시예 46D를 실시예 56B로 치환한 실시예 47의 방법에 따라 표제 화합물을 TFA 염으로서 제조하였다. MS(DCI) m/z 277(M+H)+; 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.96(s, 3H); 2.33(m, 2H); 2.53(m, 2H); 3.00(s, 3H); 3.59(m, 1H); 3.90(m, 1H); 7.51(dd, J=7.98, 2.45 Hz, 1H); 7.74(dd, J=10.43, 2.45 Hz, 1H).
실시예 67
6-플루오로-2-[(2R)-1-이소프로필-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
실시예 46D를 실시예 56B로 치환하고 포름알데히드를 아세톤으로 치환한 실시예 47의 방법에 따라 표제 화합물을 TFA 염으로서 제조하였다. MS(DCI) m/z 305(M+H)+; 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.07(br s, 3H); 1.43(br s, 3H); 2.00(s, 3H); 2.35(m, 2H); 2.49(m, 2H); 3.61(m, 1H); 3.79(m, 1H); 3.94(m, 1H); 7.50(dd, J=7.98, 2.15 Hz, 1H); 7.73(dd, J=10.43, 2.45 Hz, 1H).
실시예 68
2-[(2R)-1-사이클로펜틸-2-메틸피롤리딘-2-일]-6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
실시예 46D를 실시예 56B로 치환하고 포름알데히드를 사이클로펜탄온으로 치환한 실시예 47의 방법에 따라 표제 화합물을 TFA 염으로서 제조하였다. MS(DCI) m/z 331(M+H)+; 1HNMR(400 MHz, CD3OD) δ 1.14(m, 1H); 1.58(m, 3H); 1.83(m, 2H); 2.03(s, 3H); 2.15(m, 1H); 2.35(m, 2H); 2.50(m, 2H); 2.70(m, 1H); 3.64(m, 1H); 3.79(m, 1H); 3.98(m, 1H); 7.51(dd, J=7.98, 2.45 Hz, 1H); 7.73(dd, J=10.43, 2.45 Hz, 1H).
실시예 69
2-[(2R)-1-에틸-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
메탄올(3㎖) 중의 비스-HCl 염(50mg, 0.15mmol)으로서 실시예 3B 용액을 트리에틸아민(63㎕, 0.45mmol) 및 아세트알데히드(물 중의 32중량%, 80㎕, 0.75mmol)로 실온에서 1시간 동안 처리하였다. 그 다음, 나트륨 시아노보로하이드라이드(47mg, 0.75mmol)를 가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 다음, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 HPLC(조르박스, C-18, 250x2.54 컬럼, 이동상 A: H2O 중의 0.1% TFA; B: CH3CN 중의 0.1% TFA; 0-100% 구배)로 분리하여 실시예 69를 TFA 염으로서 수득하였다. 당해 물질을 1:1의 염화메틸렌 및 메탄올 혼합물 3㎖에 용해시키고, 에테르(1.0M, 10㎖) 중의 HCl로 처리하였다. 휘발물을 제거하여 실시예 69를 HCl 염(57mg, 96%)으로서 수득하였다. MS(APCI/NH3) m/z 273(M+H)+; 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.42(t, J=6.90 Hz, 3H), 1.97(s, 3H), 2.39(m, 2H), 2.55(m, 2H), 3.22-3.33(m, 1H), 3.55(m, 2H), 4.05(m, 1H), 7.48(t, J=7.98 Hz, 1H), 7.84(d, J=7.98 Hz, 1H), 8.03(d, J=7.67 Hz, 1H); C15H20N4O·2.9HCl에 대한 계산치: C, 47.65; H, 6.10; N, 14.82. 실측치: C, 47.72; H, 6.58; N, 14.42.
실시예 70
2-[(2S)-1-에틸-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
실시예 3B를 실시예 4로 치환한 실시예 69의 방법에 따라 표제 화합물을 HCl 염으로서 제조하였다. 수율: 85%. MS(DCI/NH3) m/z 273(M+H)+; 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.42(t, J=6.90 Hz, 3H), 1.94(s, 3H), 2.40(m, 2H), 2.53(m, 2H), 3.23(m, 1H), 3.52(m, 2H), 4.06(m, 1H), 7.46(t, J=7.83 Hz, 1H), 7.82(d, J=7.98 Hz, 1H), 8.02(d, J=7.67 Hz, 1H); C15H20N4O·2.75HCl에 대한 계산치: C, 48.35; H, 6.15; N, 15.04. 실측치: C, 48.45; H, 6.76; N, 14.58.
실시예 71
6-클로로-2-(1-에틸-3-메틸피롤리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
실시예 3B를 실시예 46D로 치환한 실시예 69의 방법에 따라 표제 화합물을 HCl 염으로서 제조하였다. 수율: 95%. MS(DCI/NH3) m/z 307(M+H)+; 1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 1.38-1.45(m, 3H), 1.82(s, 3H), 2.44-2.53(m, 0.5H), 2.54-2.62(m, 0.5H), 2.86-2.95(m, 1H), 3.37-3.54(m, 3H), 3.85-4.10(m, 2.5H), 4.51(d, J=12.21 Hz, 0.5H), 7.91(d, J=10.37 Hz, 1H), 8.01(d, J=8.85 Hz, 1H); C15H19ClN4O·2.5HCl에 대한 계산치: C, 45.27; H, 5.45; N, 14.08. 실측치: C, 45.45; H, 5.67; N, 13.78.
실시예 72
2-[(2R)-1,2-디메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드
실시예 46D를 실시예 3B로 치환한 실시예 47의 방법에 따라 표제 화합물을 HCl 염으로서 제조하였다. 수율: 69%. MS(DCI/NH3) m/z 259(M+H)+; 1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 1.97(s, 3H), 2.24(m, 1H), 2.32-2.41(m, 2H), 2.51-2.66(m, 2H), 2.99(s, 3H), 3.57(m, 1H), 3.91(m, 1H), 7.47(t, J=7.78 Hz, 1H), 7.83(d, J=7.93 Hz, 1H), 8.02(d, J=7.63 Hz, 1H); C14H18N4O·3HCl에 대한 계산치: C, 45.73; H, 5.76; N, 15.24. 실측치: C, 45.49; H,6.37; N, 14.86.
실시예 73
2-[(2R)-2-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
실시예 73A
(R)-2-메틸-5-옥소-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르
아세토니트릴(3㎖), 탄소 테트라클로라이드(3㎖) 및 물(4.6㎖) 혼합물 중의 실시예 74D(348mg, 1.52mmol) 용액에 나트륨 페리오데이트(1.3g, 6.08mmol) 및 루테늄(III) 클로라이드 하이드레이트(64mg, 0.30mmol)를 가하였다. 당해 혼합물을 힘차게 실온에서 4일 동안 교반하였다. 고체 물질을 여과하고, 여과물을 에틸 아세테이트 및 염수로 분할하였다. 유기 상을 농축시키고, 잔여물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 2:1 EtOAc/헥산을 함유하는 0-15% 구배 메탄올)로 분리하여 표제 화합물(122mg, 32%)을 수득하였다. MS(DCI/NH3) m/z 244(M+H)+.
실시예 73B
2-[(2R)-2-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드
피리딘(3㎖) 및 DMF(3㎖) 혼합물 중의 실시예 73A(120mg, 0.49mmol) 용액을 1,1'-카보닐디이미다졸(88mg, 0.54mmol)로 45℃에서 2시간 동안 처리하였다. 2,3-디아미노-벤즈아미드 디하이드로클로라이드(110mg, 0.49mmol, 이전 특허 출원 WO 제0026192호에 기재된 바와 같이 합성)를 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 진공하에 농축시킨 다음, 잔여물을 아세트산(6㎖)에 용해시키고, 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 다음, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2 중의 0-15% 구배 MeOH)로 분리하여 조악한 생성물을 수득하였다. 당해 물질을 추가로 HPLC(조르박스, C-18, 250x2.54 컬럼, 이동상 A: H2O 중의 0.1% TFA; B: CH3CN 중의 0.1% TFA; 0-100% 구배)로 정제하여 실시예 73B를 TFA 염(80mg, 36%)로서 수득하였다. MS(DCI/NH3) m/z 259 (M+H)+; 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 1.88(s, 3H), 2.41-2.48(m, 1H), 2.50-2.55(m, 2H), 2.58-2.66(m, 1H), 7.48(t, J=7.67 Hz, 1H), 7.81(d, J=7.98 Hz, 1H), 7.97(d, J=7.67 Hz, 1H); C13H14N4O2·1.75TFA에 대한 계산치: C, 43.29; H, 3.47; N, 12.24. 실측치: C, 43.29; H,3.85; N, 12.38.
실시예 74
(R)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르
실시예 74A
L-알라닌 벤질 에스테르 하이드로클로라이드(24.0g), 아세토니트릴(96㎖), 1-브로모-3-클로로프로판(70.6g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(43.2g)을 반응기에 충전하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 74시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물 20℃로 냉각시킨 다음, 2N 시트르산(112g)으로 퀸칭시켰다. 수성 상을 헵탄(72g 각각)으로 2회 추출하였다. 수성 상의 pH를 4N NaOH 용액으로 pH 5.8 내지 6.0로 조절하였다. 생성물을 수성 상으로부터 메틸 3급-부틸 에테르(122㎖로 2회, 100㎖로 1회)로 추출하였다. 배합된 유기 상을 포화 중탄산나트륨 용액(76㎖) 및 25% 염수(48㎖)로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 베드를 통과시켜 건조시키고, 원래 용적의 약 반으로 증류시키고, 추가의 정제없이 사용하였다(분석 수율: 20.9g, 73%).
실시예 74B
실시예 74A(10.2g, 메틸 3급-부틸 에테르 81㎖ 중의 용액)를 디-3급-부틸디카보네이트(10.0g)를 함유하는 반응기에 충전하였다. 당해 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. N,N-디메틸에틸렌디아민(1.15g)을 충전하여 과량의 디-3급-부틸디카보네이트와 반응시켰다. 25℃에서 밤새 혼합한 다음, 시료를 NMR 분석하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 1N H3PO4 용액(27g 각각)으로 2회 세척한 다음, 5% NaHCO3(28g), 물(27g) 및 염수(36g)로 세척하였다. 생성물 용액을 Na2SO4로 건조시킨 다음, 농축시켰다. 톨루엔으로 체이스 증류시킨 다음, 생성물 용액은 13.9g(96% 수율)이었다. 용액을 추가의 정제없이 사용하였다.
실시예 74C
DMF(240㎖)로 희석된 실시예 74B(톨루엔 중의 60중량% 용액, 50.0g, 30.0g 분석)을 가하고, 용액을 -20℃ 미만으로 냉각시켰다. 리튬 비스(트리메틸실릴) 아미드(THF 중의 25중량%, 70g)를 약 3시간 동안 연속적으로 가하여 내부 온도가 유지되도록 하였다. 반응을 10중량% 수성 NH4Cl(25Og) 중에서 퀸칭시켰다. 수득된 혼합물을 헵탄(225㎖ 각각)으로 2회 추출하였다. 배합된 헵탄 층을 10% NaCl 용액(206g)으로 세척한 다음, 20% NaCl 용액(201g)으로 세척하였다. 헵탄 층을 증류시킨 다음, 이소프로필 아세테이트를 가하고(175㎖), 증류시켰다. 추가의 이소프로필 아세테이트(175㎖)를 가하고, 용액을 여과한 다음, 이소프로필 아세테이트(0.7kg/kg SM)를 헹굼으로서 사용하였다. 최종적으로 이소프로필 아세테이트를 약 40g이 되도록 증류시키고, 추가로 정제하지 않고 사용하였다(27.4g(102%)). 약 2:1 로테이머 혼합물로서 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.35(s, 6H) 1.41(s, 3H) 1.54(s, 2H) 1.60(s, 1H) 1.77-1.97(m, 3H) 2.08-2.22(m, 1H) 3.39-3.64(m, 2H) 5.02-5.24(m, 2H) 7.26-7.38(m, 5H)
실시예 74D
(R)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르
압력 반응기를 탄소(2.56g) 상의 5% 팔라듐으로 충전하고, 질소로 정화하였다. 실시예 74C(이소프로필 아세테이트 중의 약 60중량% 용액, 83.1g 분석)를 가하고, EtOH(335g)로 변성시켰다. 반응기를 수소(40psig)로 가압하였다. 반응 온도를 40℃ 이하로 유지하면서 수소분해를 계속 수행하였다. 촉매를 여과하여 97% 분석 수율, 93.9% ee의 생성물을 수득하였다. 용매를 진공하에 증류시키고 이소프로필 아세테이트(240g)로 체이싱하였다. 수득된 용액을 헵탄(200g)으로 추가 체이싱한 다음, 추가의 헵탄(500g)을 가하고, 가열하여 모든 고체가 용해될 때까지 환류시켰다. 20℃로 냉각시킨 다음, 고체를 여과로 수집하고, 헵탄(80g)으로 세척하고, 건조시켜 실시예 74D 54.8g(88% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3, 로토머 혼합물) δ ppm 1.42(s) 및 1.47(s), (9H); 1.52(s) 및 1.61(s)(2H); 1.73-2.05(m, 3H) 2.19-2.38(m) 및 2.46-2.67(m)(IH); 3.26-3.71(m, 2H).

Claims (22)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112013037284574-pct00076
    위의 화학식 I에서,
    R1, R2 및 R3이 수소, C2-10-알케닐, C1-10-알콕시, C1-10-알콕시카보닐, C1-10-알킬, C2-10-알키닐, 시아노, C1-10-할로알콕시, C1-10-할로알킬, 할로겐, 하이드록시, C1-10-하이드록시알킬, 니트로, NRARB 및 (NRARB)카보닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    A가
    Figure 112013037284574-pct00077
    ,
    Figure 112013037284574-pct00078
    ,
    Figure 112013037284574-pct00079
    ,
    Figure 112013037284574-pct00080
    Figure 112013037284574-pct00081
    ,
    Figure 112013037284574-pct00082
    ,
    Figure 112013037284574-pct00083
    ,
    Figure 112013037284574-pct00084
    ,
    Figure 112013037284574-pct00085
    및
    Figure 112013037284574-pct00086
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R5가 C2-10-알케닐, C1-10-알콕시, C1-10-알콕시카보닐, C1-10-알킬, C2-10-알키닐, C1-10-할로알콕시, C1-10-할로알킬, 할로겐, 하이드록시, C1-10-하이드록시알킬, NRCRD 및 (NRCRD)카보닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    n이 0, 1, 2 또는 3이고;
    R6이 수소, C2-10-알케닐, C1-10-알콕시알킬, C1-10-알콕시카보닐, C1-10-알콕시카보닐-C1-10-알킬, C1-10-알킬, C2-10-알키닐, 아릴, 아릴C1-10-알킬, C3-8-사이클로알킬, C3-8-사이클로알킬-C1-10-알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클-C1-10-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-10-알킬, C1-10-하이드록시알킬, (NRCRD)-C1-10-알킬, (NRCRD)카보닐, (NRCRD)카보닐-C1-10-알킬 및 (NRCRD)설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    RA 및 RB가 수소, C1-10-알킬 및 C1-10-알킬카보닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    RC 및 RD가 수소 및 C1-10-알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며,
    여기서, 아릴이 페닐 또는 나프틸이고,
    헤테로사이클이 아제티디닐, 아제파닐, 아지리디닐, 디아제파닐, 1,3-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디티올라닐, 1,3-디티아닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥사디아졸리닐, 옥사디아졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티에닐, 티아디아졸리닐, 티아디아졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥시도티오모르폴리닐, 티오피라닐 또는 트리티아닐이고,
    헤테로아릴이 벤조티에닐, 벤족사디아졸릴, 신놀리닐, 푸로피리디닐, 푸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이속사졸릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 피리디늄 N-옥사이드, 퀴놀리닐, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에노피리디닐, 티에닐, 트리아졸릴 또는 트리아지닐이다.
  2. 제1항에 있어서, A가
    Figure 112013037284574-pct00087
    및
    Figure 112013037284574-pct00088
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    R1, R2, 및 R3가 수소이고;
    n이 0이고;
    R6이 수소, C1-10-알킬, 아릴-C1-10-알킬, C3-8-사이클로알킬, C3-8-사이클로알킬-C1-10-알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴-C1-10-알킬 및 (NRCRD)설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    RC 및 RD가 수소 및 C1-10-알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, A가
    Figure 112013037284574-pct00089
    및
    Figure 112013037284574-pct00090
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    R1, R2, 및 R3 가 수소이고;
    n이 0이고;
    R6이 수소, C1-10-알킬, 아릴-C1-10-알킬, C3-8-사이클로알킬, C3-8-사이클로알킬-C1-10-알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴-C1-10-알킬 및 (NRCRD)설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    RC 및 RD가 수소 및 C1-10-알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, A가
    Figure 112013037284574-pct00091
    ,
    Figure 112013037284574-pct00092
    및
    Figure 112013037284574-pct00093
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  7. 제6항에 있어서,
    R1, R2, 및 R3가 수소이고;
    n이 0이고;
    R6이 수소, C1-10-알킬, 아릴-C1-10-알킬, C3-8-사이클로알킬, C3-8-사이클로알킬-C1-10-알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴-C1-10-알킬 및 (NRCRD)설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    RC 및 RD가 수소 및 C1-10-알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  8. 제1항에 있어서, A가
    Figure 112013037284574-pct00094
    ,
    Figure 112013037284574-pct00095
    및
    Figure 112013037284574-pct00096
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  9. 제8항에 있어서,
    R1, R2, 및 R3가 수소이고;
    n이 0이고;
    R6이 수소, C1-10-알킬, 아릴-C1-10-알킬, C3-8-사이클로알킬, C3-8-사이클로알킬-C1-10-알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴-C1-10-알킬 및 (NRCRD)설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    RC 및 RD가 수소 및 C1-10-알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    2-(2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드;
    2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드;
    2-[(2S)-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드;
    2-(1,2-디메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드;
    2-(1-에틸-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드;
    2-(2-메틸-1-프로필피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드;
    2-(1-이소프로필-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드;
    2-(1-사이클로부틸-2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드;
    2-(3-메틸피롤리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드;
    2-(3-메틸-1-프로필피롤리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드;
    2-[1-(사이클로프로필메틸)-3-메틸피롤리딘-3-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드;
    2-(1-이소부틸-3-메틸피롤리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드;
    2-(1-이소프로필-3-메틸피롤리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드;
    2-(1-사이클로부틸-3-메틸피롤리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드;
    2-(1-사이클로펜틸-3-메틸피롤리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드;
    2-(1-사이클로헥실-3-메틸피롤리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드;
    2-(3-메틸-1-테트라하이드로-2H-피란-4-일피롤리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드;
    2-[3-메틸-1-(피리딘-4-일메틸)피롤리딘-3-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드;
    2-[3-메틸-1-(2-페닐에틸)피롤리딘-3-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드;
    2-[3-메틸-1-(1-메틸-3-페닐프로필)피롤리딘-3-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드;
    2-(2-메틸아제티딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드;
    2-(1-이소프로필-2-메틸아제티딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드;
    2-(1-사이클로부틸-2-메틸아제티딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드;
    2-(1-사이클로펜틸-2-메틸아제티딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드;
    2-(1-사이클로헥실-2-메틸아제티딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드;
    2-(3-메틸아제티딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드;
    2-(3-메틸-1-프로필아제티딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드;
    2-[1-(사이클로프로필메틸)-3-메틸아제티딘-3-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드;
    2-(1-이소부틸-3-메틸아제티딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드;
    2-(1-사이클로부틸-3-메틸아제티딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드;
    2-(1-사이클로펜틸-3-메틸아제티딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드;
    2-(1-사이클로헥실-3-메틸아제티딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드;
    2-(3-메틸-1-테트라하이드로-2H-피란-4-일아제티딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드;
    2-{1-[(디메틸아미노)설포닐]-3-메틸아제티딘-3-일}-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드;
    2-(2-메틸피페리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드;
    2-(2-메틸-1-프로필피페리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드;
    2-{1-[(디메틸아미노)설포닐]-4-메틸피페리딘-4-일}-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드;
    2-(1-사이클로부틸-4-메틸피페리딘-4-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드;
    2-(1-이소프로필-4-메틸피페리딘-4-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드;
    2-(4-메틸-1-프로필피페리딘-4-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드;
    2-(4-메틸아제판-4-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드;
    2-(1-사이클로펜틸-4-메틸아제판-4-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 및
    2-(1-사이클로헥실-4-메틸-아제판-4-일)-H-벤조이미다졸-4-카복실산 아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    2-[1-(2-플루오로벤질)-3-메틸피롤리딘-3-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드;
    6-클로로-2-(3-메틸피롤리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드;
    6-클로로-2-(1,3-디메틸피롤리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드;
    6-클로로-2-(1-이소프로필-3-메틸피롤리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드;
    2-(2-메틸피롤리딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드;
    2-(1,2-디메틸피롤리딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드;
    6-플루오로-2-(2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드;
    6-플루오로-2-(2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드;
    6-클로로-2-(2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드;
    6-클로로-2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드;
    6-클로로-2-[(2S)-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드;
    6-플루오로-2-[(2S)-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드;
    6-플루오로-2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드;
    6-클로로-2-[(2R)-1,2-디메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드;
    6-클로로-2-[(2R)-1-이소프로필-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드;
    6-클로로-2-[(2R)-1-사이클로펜틸-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드;
    6-클로로-2-[(2S)-1,2-디메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드;
    6-클로로-2-[(2S)-1-이소프로필-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드;
    6-클로로-2-[(2S)-1-사이클로펜틸-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드;
    2-[(2S)-1,2-디메틸피롤리딘-2-일]-6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드;
    6-플루오로-2-[(2S)-1-이소프로필-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드;
    2-[(2S)-1-사이클로펜틸-2-메틸피롤리딘-2-일]-6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드;
    2-[(2R)-1,2-디메틸피롤리딘-2-일]-6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드;
    6-플루오로-2-[(2R)-1-이소프로필-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드;
    2-[(2R)-1-사이클로펜틸-2-메틸피롤리딘-2-일]-6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드;
    2-[(2R)-1-에틸-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드;
    2-[(2S)-1-에틸-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드;
    6-클로로-2-(1-에틸-3-메틸피롤리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드;
    2-[(2R)-1,2-디메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 및
    2-[(2R)-2-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 화합물이 2-(2-메틸피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, 화합물이 2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  14. 제12항에 있어서, 화합물이 2-[(2S)-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복사미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  15. 제12항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 염이 염산염인 화합물.
  16. 치료학적으로 허용되는 담체와 함께 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는, 암 치료를 위한 약제학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 암이 백혈병, 결장암, 교아세포종, 임파종, 흑색종, 유방암 또는 자궁경부암인, 약제학적 조성물.
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