ME02027B - 1h-benzimidazol-4-karboksamidi, koji su supstituisani sa kvaternernim ugljenikom na položaju-2, moćni su parp inhibitori - Google Patents

1h-benzimidazol-4-karboksamidi, koji su supstituisani sa kvaternernim ugljenikom na položaju-2, moćni su parp inhibitori

Info

Publication number
ME02027B
ME02027B MEP-2012-464A MEP46412A ME02027B ME 02027 B ME02027 B ME 02027B ME P46412 A MEP46412 A ME P46412A ME 02027 B ME02027 B ME 02027B
Authority
ME
Montenegro
Prior art keywords
carboxamide
benzimidazol
methylpyrrolidin
compound
group
Prior art date
Application number
MEP-2012-464A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Guidong Zhu
Jianchun Gong
Thomas D Penning
Vincent Giranda
Virajkumar B Gandhi
Original Assignee
Abbvie Ireland Unlimited Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbvie Ireland Unlimited Co filed Critical Abbvie Ireland Unlimited Co
Publication of ME02027B publication Critical patent/ME02027B/me

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)

Description

Oblast tehnike
Ovaj pronalazak se odnosi na 1 H-benzimidazol-4-karboksamide, koji su supstituisani na položaju-2 sa kvaternemim ugljenikom, na njihovu izradu i njihovo korišćenje u vidu inhibitora enzima poli(ADP-riboza)polimeraze za proizvodnju lekova.
Stanje tehnike
Poli(ADP-riboza)polimeraza (PARP) ili poli(ADP-riboza)sintetaza (PARS) ima suštinsku ulogu u olakšavanju obnavljanja DNK, kontrolisanju transkripcije RNK, posredovanju u ćelijskoj smrti i regulisanju imunog odgovora. Ova dejstva čine PARP inhibitore metom za široki spektar poremećaja. PARP inhibitori su pokazali efikasnost na brojnim modelima bolesti, posebno na modelima ishemijskog reperfuzionog oštećenja, inflamatorne bolesti, degenerativnih bolesti, zaštite od nepovoljnih efekata citotoksičnih jedinjenja i pojačavanja citotoksične terapije raka. Na PARP se, takođe, ukazivalo kod retrovirusne infekcije, tako da inhibitori mogu naći primenu u antiretrovirusnoj terapiji. PARP inhibitori su bili delotvorni u prevenciji ishemijskog reperfuzionog oštećenja na modelima infarkta miokarda, sloga, druge neuralne traume, transplantacije organa, kao i reperfuzije oka, bubrega, creva i mišića skeleta. Inhibitori su bili delotvorni u inflamatornim bolestima, kao što je: artritis, giht, inflamatorna bolest creva, inflamacija CNS-a, kao što je MS i alergijski encefalitis, sepsa, septični šok, hemoragijski šok, plućna fibroza i uveitis. PARP inhibitori su, takođe, pokazali korisna dejstva na nekolicini modela degenerativne bolesti, uključujući šećernu bolest (kao i njene komplikacije) i Parkinsonovu bolest. PARP inhibitori mogu ublažiti toksična dejstva ne jetru nakon predoziranja acetominofenom, toksična dejstva na srce i bubrege koja potiču od antineoplastičnih agenasa na bazi doksorubicina i platine, kao i oštećenja kože kao sekundarno dejstvo sumpornih muštarda. Na raznim modelima raka pokazalo se da PARP inhibitori pojačavaju zračenje i hemioterapiju, povećavajući apoptozu kancerskih
ćelija, ograničavajući tumorski rast, smanjujući metastaze i produžavajući preživljavanje životinja koje nose tumore.
Ovaj pronalazak opisuje otkriće da 1H-benzimidazol-4-karboksamidi, koji su supstituisani sa kvatememim ugljenikom na položaju-2, pojačavaju afinitet za PARP enzim. Tekući pronalazak opisuje derivate benzimidazola sa Formulom (I) koji imaju povećani afinitet i čine moćne PARP inhibitore.
Izlaganje suštine pronalaska
U jednom ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa Formulom (I)
ili njihovu terapeutski prihvatljivu so, pri čemu:
R1, R2 i R3 su nezavisno odabrani iz grupe koju sačinjavaju: vodonik, alkenil, alkoksi,
alkoksikarbonil, alkil, alkinil, cijano, haloalkoksi, haloalkil, halogen, hidroksi, hidroksialkil,
nitro, NRARB i (NRARB)karbonil;
A je nearomatični 4, 5, 6, 7 ili 8-člani prsten, koji sadrži 1 ili 2 atoma azota, i, opciono,
jedan atom sumpora ili kiseonika, pri čemu je nearomatični prsten opciono supstituisan
sa 1, 2 ili 3 supstituenta, odabrana iz grupe koju sačinjavaju: alkenil, alkoksi,
alkoksialkil, alkoksikarbonil, alkoksikarbonilalkil, alkil, alkinil, aril, arilalkil, cikloalkil,
cikloalkilalkil, cijano, haloalkoksi, haloalkil, halogen, heterocikl, heterociklalkil, heteroaril,
heteroarilalkil, hidroksi, hidroksialkil, nitro, okso, NRcRd, (NRcRD)alkil, (NRcRo)karbonil,
(NRcRo)karbonilalkil i (NRcRD)sulfonil; i
Ra, Rb, Rc i Rd su nezavisno odabrani iz grupe koju sačinjavaju: vodonik, alkil i
alkilkarbonil.
Detaljan opis pronalaska
U jednom ostvarenju, tekući pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa Formulom
(I):
iili njihovu terapeutski prihvatljivu so, pri čemu su R1, R2 i R3 nezavisno odabrani iz grupe koju sačinjavaju: vodonik, alkenil, alkoksi, alkoksikarbonil, alkil, alkinil, cijano, haloalkoksi, haloalkil, halogen, hidroksi, hidroksialkil, nitro, NRaRb i (NRARB)karbonil; A je odabran iz grupe koju sačinjavaju:
R5 je nezavisno odabran iz grupe koju sačinjavaju: alkenil, alkoksi, alkoksikarbonil, alkil, alkinil, haloalkoksi, haloalkil, halogen, hidroksi, hidroksialkil, NRcRd i (NRcRD)karbonil; n je: 0, 1,2 ili 3; R6 je odabran iz grupe koju sačinjavaju: vodonik, alkenil, alkoksiaikil, alkoksikarbonil, alkoksikarbonilalkil, alkil, alkinil, aril, arilalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heterocikl, heterociklalkil, heteroaril, heteroarilalkil, hidroksialkil, okso, (NRcRD)alkil,
il, (NRcRD)karbonilalkil i (NRcRD)sulfonil; RA i Rb su nezavisno odabrani iz grupe koju sačinjavaju: vodonik, alkil i alkikarbonil; a Rc i Rd su nezavisno odabrani iz grupe koju sačinjavaju vodonik i alkil.
U drugom ostvarenju, tekući pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa Formulom (I) ili njihovu terapeutski prihvatljivu so, pri čemu su R1, R2 i R3 vodonik; A je odabran iz grupe koju sačinjavaju:
n je 0; R6 je odabran iz grupe koju sačinjavaju: vodonik, alkenil, alkoksialkil, alkoksikarbonil, alkoksikarbonilalkil, alkil, alkinil, aril, arilalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heterocikl, heterociklalkil, heteroaril, heteroarilalkil, hidroksialkil, (NRcRD)alkil, (NRcRD)karbonil, (NRcRD)karbonilalkil i (NRcRD)sulfonil; a Rc i Rd su nezavisno odabrani iz grupe koju sačinjavaju vodonik i alkil.
U drugom ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa Formulom (I), pri čemu je A odabran iz grupe koju sačinjavaju:
i n, R1 R2, R3, R5 i R6 su kao što su definisani u Formuli (I).
U drugom ostvarenju, tekući pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa Formulom (I), pri čemu je A odabran iz grupe koju sačinjavaju:
R6 and
n je 0; R1, R2 i R3 su vodonik; R6 je odabran iz grupe koju sačinjavaju: vodonik, alkil, (NRcRD)sulfonil i arilalkil; a Rc i Rd su nezavisno odabrani iz grupe koju sačinjavaju vodonik i alkil.
U drugom ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa Formulom (I), pri čemu je A odabran iz grupe koju sačinjavaju
n je 0; R1, R2 i R3 su vodonik; a R6 je odabran iz grupe koju sačinjavaju cikloalkil i cikloalkilalkil.
U drugom ostvarenju, tekući pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa Formulom (I) pri čemu je A odabran iz grupe koju sačinjavaju:
n je 0; R1, R2 i R3 su vodonik; a R6 je heterocikl.
U drugom ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa Formulom (I), pri čemu je A odabran iz grupe koju sačinjavaju:
nje 0; R1, R2 i R3 su vodonik; a R6 je heteroarilalkil.
U drugom ostvarenju, tekući pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa Formulom (I), pri čemu je A odabran iz grupe koju sačinjavaju
i n, R1, R2, R3, R5 i R6 su kao što se definisani u Formuli (I).
U drugom ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa Formulom (I), pri čemu je A odabran iz grupe koju sačinjavaju
n je 0; R1, R2 i R3 su vodonik; R6 je odabran iz grupe koju sačinjavaju: vodonik, alkil, (NRcRo)sulfonil i arilalkil; a Rc i Rd su nezavisno odabrani iz grupe koju sačinjavaju vodonik i alkil.
U drugom ostvarenju, tekući pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa Formulom (I), pri čemu je A odabran iz grupe koju sačinjavaju
n je 0; R1, R2 i R3 su vodonik; a R6 je odabran iz grupe koju sačinjavaju cikloalkil i cikloalkilalkil.
U drugom ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa Formulom (I), pri čemu je A odabran iz grupe sastavljene od
nje 0; R1? R2 i R3 su vodonik; a R6 je heterocikl.
U drugom ostvarenju, tekući pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa Formulom (I), pri čemu je A odabran iz grupe koja je sastavljena od
n je 0; R1, R2 i R3 su vodonik; a R6 je heteroarilalkil.
U drugom ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa Formulom (I), pri čemu je A odabran iz grupe, sastavljene od:
a n, R1,R2, R3, R5 i R6 su kao što su definisani u Formuli (I).
U drugom ostvarenju, tekući pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa Formulom (I), pri čemu je A odabran iz grupe koju sačinjavaju:
n je 0; R1, R2 i R3 su vodonik; R6 je odabran iz grupe koju sačinjavaju: vodonik, alkil, (NRcRD)sulfonil i arilalkil; a Rc i Rd su nezavisno odabrani iz grupe sastavljene od vodonika i alkila.
U drugom ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa Formulom (I), pri čemu je A odabran iz grupe koja je sastavljena od:
n je 0; R1, R2 i R3 su vodonik; a
R6 je odabran iz grupe koju sačinjavaju cikloalkil i cikloalkilalkil.
U drugom ostvarenju, tekući pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa Formulom (I), pri čemu je A odabran iz grupe koja je sastavljena od:
n je 0; R1,R2 i R3 su vodonik; a R6 je heterocikl.
U drugom ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa Formulom (II), pri čemu je A odabran iz grupe, sačinjene od:
nje 0; R1( R2 i R3 su vodonik; a R6 je heteroarilalkil.
U drugom ostvarenju, tekući pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa Formulom (I), pri čemu je A odabran iz grupe, koja je sastavljena od:
a n, Rt, R2, R3, R5 i R6 su kao što su definisani u Formuli (I).
U drugom ostvarenju, ovaj pronalazak pruža jedinjenja sa Formulom (I), pri čemu je A odabran iz grupe koju sačinjavaju:
n je 0; R1, R2 i R3 su vodonik; R6 je odabran iz grupe koju sačinjavaju: vodonik, alkil, (NRcRD)sulfonil i arilalkil; a Rc i Rd su nezavisno odabrani iz grupe koja je sastavljena od vodonika i alkila.
U drugom ostvarenju, tekući pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa Formulom (i), pri čemu je A odabran iz grupe koja je sastavljena od:
n je 0; R1 R2 i R3 su vodonik; a R6 je odabran iz grupe koju sačinjavaju cikloalkil i cikloalkilalkil.
U drugom ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa Formulom (I), pri čemu je A odabran iz grupe koju sačinjavaju:
nje 0; R1, R2 i R3 su vodonik; a R6 je heterociki.
U drugom ostvarenju, tekući pronalazak pruža jedinjenja sa Formulom (I), pri čemu je A odabran iz grupe, sastavljene od:
n je 0; R1, R2 i R3 su vodonik; a R6 je heteroarilalkil.
U drugom ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku smešu, koja je sastavljena od jedinjenja Formule (I), ili njegove terapeutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa terapeutski prihvatljivim nosačem.
U drugom ostvarenju, tekući pronalazak obezbeđuje postupak inhibiranja PARP-a kod sisara, kod koga je prepoznata potreba za takvim lečenjem, koji obuhvata primenu sisaru terapeutski prihvatljive količine jedinjenja sa Formulom (I) ili njegove terapeutski prihvatljive soli.
Takođe je izložen postupak lečenja raka kod sisara, kome je priznata potreba za takvim lečenjem, koji uključuje primenu sisaru terapeutski prihvatljive količine jedinjenja Formule (I) ili njegove terapeutski prihvatljive soli.
Isto tako je prikazan postupak lečenja leukemije, raka debelog creva, glioblastoma, limfoma, melanoma, karcinoma dojke ili karcinoma grlića materice kod sisara kod koga je prepoznata potreba za takvim lečenjem, koji obuhvata primenu sisaru
terapeutski prihvatljive količine jedinjenja sa Formulom (I) ili njegove terapeutski prihvatljive soli.
Takođe je izložen postupak pojačavanja citotoksične terapije raka kod sisara kod koga je prepoznata potreba za takvim lečenjem, koji obuhvata primenu sisaru terapeutski prihvatljive količine jedinjenja sa Formulom (I) ili njegove terapeutski prihvatljive soli.
Isto tako je prikazan postupak lečenja ishemijskog reperfuzionog oštećenja, povezanog, ali bez ograničavanja istima, sa infarktom miokarda, slogom, drugom neuralnom traumom i transplantacijom organa, kod sisara kod koga je prepoznata potreba za takvim lečenjem, koji obuhvata primenu sisaru terapeutski prihvatljive količine jedinjenja sa Formulom (I) ili njegove terapeutski prihvatljive soli.
Takođe je izložen postupak reperfuzije, koja uključuje, ali ne ograničavajući se na njih, reperfuziju oka, bubrega, creva i skeletnog mišića, kod sisara kod koga je prepoznata potreba za takvim lečenjem, koji obuhvata primenu sisaru terapeutski prihvatljive količine jedinjenja sa Formulom (I) ili njegove terapeutski prihvatljive soli.
Takođe je prikazan postupak lečenja inflamatornih bolesti, koje uključuju, ali bez ograničavanja na njih, artritis, giht, inflamatornu bolest creva, zapaljenje CNS-a, multiplu sklerozu, alergijski encefalitis, sepsu, septični šok, hemoragijski šok, pulmonalnu fibrozu i uveitis, kod sisara kod koga je prepoznata potreba za takvim lečenjem, koji obuhvata primenu sisaru terapeutski prihvatljive količine jedinjenja sa Formulom (I) ili njegove terapeutski prihvatljive soli.
Isto tako je izložen postupak lečenja imunoloških bolesti ili poremećaja, kao što je reumatoidni artritis i septični šok, kod sisara kod koga je prepoznata potreba za takvim lečenjem, koji obuhvata primenu sisaru terapeutski prihvatljive količine jedinjenja sa Formulom (I) ili njegove terapeutski prihvatljive soli.
Takođe je prikazan postupak lečenja degenerativne bolesti, koja obuhvata, ali bez ograničavanja na njih, dijabetes i Parkinsonovu bolest, kod sisara kod koga je prepoznata potreba za takvim lečenjem, koji obuhvata primenu sisaru terapeutski prihvatljive količine jedinjenja sa Formulom (I) ili njegove terapeutski prihvatljive soli.
Isto tako je izložen postupak lečenja hipoglikemije kod sisara kod koga je prepoznata potreba za takvim lečenjem, koji obuhvata primenu sisaru terapeutski prihvatljive količine jedinjenja sa Formulom (I) ili njegove terapeutski prihvatljive soli.
Takođe je prikazan postupak lečenja infekcije retrovirusima kod sisara kod koga je prepoznata potreba za takvim lečenjem, koji obuhvata primenu sisaru
terapeutski prihvatljive količine jedinjenja sa Formulom (I) ili njegove terapeutski prihvatljive soli.
Pored toga je izložen postupak lečenja toksičnih dejstava na jetru koja se javljaju nakon predoziranja acetominofenom kod sisara kod koga je prepoznata potreba za takvim lečenjem, koji obuhvata primenu sisaru terapeutski prihvatljive količine jedinjenja sa Formulom (I) ili njegove terapeutski prihvatljive soli.
Takođe je prikazan postupak lečenja toksičnih efekata antineoplastičnih agenasa na bazi doksorubicina i platine na srce i bubrege kod sisara kod koga je prepoznata potreba za takvim lečenjem, koji obuhvata primenu sisaru terapeutski prihvatljive količine jedinjenja sa Formulom (I) ili njegove terapeutski prihvatljive soli.
Isto tako je izložen postupak lečenja oštećenja kože, kao sekundarnog efekta sumpornih muštarda kod sisara kod koga je prepoznata potreba za takvim lečenjem, koji obuhvata primenu sisaru terapeutski prihvatljive količine jedinjenja sa Formulom (I) ili njegove terapeutski prihvatljive soli.
U drugom ostvarenju, tekući pronalazak obezbeđuje korišćenje jedinjenja sa Formulom (I), ili njegove terapeutski prihvatljive soli, za izradu leka za inhibiranje PARP enzima kod sisara kod koga je prepoznata potreba za takvim lečenjem.
U drugom ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje korišćenje jedinjenja sa Formulom (I), ili njegove terapeutski prihvatljive soli, za izradu leka za inhibiranje tumorskog rasta kod sisara kod koga je prepoznata potreba za takvim lečenjem.
U drugom ostvarenju, tekući pronalazak obezbeđuje korišćenje jedinjenja sa Formulom (I), ili njegove terapeutski prihvatljive soli, za izradu leka za lečenje raka kod sisara kod koga je prepoznata potreba za takvim lečenjem.
U drugom ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja sa Formulom (I), ili njegove terapeutski prihvatljive soli, za izradu leka za lečenje leukemije, raka debelog creva, glioblastoma, limfoma, melanoma, karcinoma dojke ili cervikalnih karcinoma kod sisara kod koga je prepoznata potreba za takvim lečenjem.
U drugom ostvarenju, tekući pronalazak obezbeđuje korišćenje jedinjenja sa Formulom (I), ili njegove terapeutski prihvatljive solil, za izradu leka za pojačavanje citotoksične terapije raka kod sisara kod koga je prepoznata potreba za takvim lečenjem, koje obuhvata primenu sisaru terapeutski prihvatljive količine jedinjenja sa Formulom (I) ili njegove terapeutski prihvatljive soli.
U drugom ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje korišćenje jedinjenja sa Formulom (I), ili njegove terapeutski prihvatljive soli, za izradu leka za lečenje
ishemijskog reperfuzionog oštećenja, koje je povezano, ali bez ograničavanja na njih, sa infarktom miokarda, slogom, drugom neuralnom traumom i transplantacijom organa, kod sisara kod koga je prepoznata potreba za takvim lečenjem, koje obuhvata primenu sisaru terapeutski prihvatljive količine jedinjenja sa Formulom (I) ili njegove terapeutski prihvatljive soli.
U drugom ostvarenju, tekući pronalazak obezbeđuje korišćenje jedinjenja sa Formulom (I), ili njegove terapeutski prihvatljive soli, za izradu leka za lečenje reperfuzije, koja uključuje, ali ne ograničavajući se na njih, reperfuziju oka, bubrega, creva i skeletnog mišića, kod sisara kod koga je prepoznata potreba za takvim lečenjem, koje obuhvata primenu sisaru terapeutski prihvatljive količine jedinjenja sa Formulom (I) ili njegove terapeutski prihvatljive soli.
U drugom ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje korišćenje jedinjenja sa Formulom (I), ili njegove terapeutski prihvatljive soli, za izradu leka za lečenje inflamatornih bolesti, koje uključuju, ali bez ograničavanja na njih, artritis, giht, inflamatornu bolest creva, zapaljenje CNS-a, multiplu sklerozu, alergijski encefalitis, sepsu, septični šok, hemoragijski šok, pulmonalnu fibrozu i uveitis, kod sisara kod koga je prepoznata potreba za takvim lečenjem, koje obuhvata primenu sisaru terapeutski prihvatljive količine jedinjenja sa Formulom (I) ili njegove terapeutski prihvatljive soli.
U drugom ostvarenju, tekući pronalazak obezbeđuje korišćenje jedinjenja sa Formulom (I), ili njegove terapeutski prihvatljive soli, za izradu leka za lečenje imunoloških bolesti ili poremećaja, kao što je reumatoidni artritis i septićni šok, kod sisara kod koga je prepoznata potreba za takvim lečenjem, koje obuhvata primenu sisaru terapeutski prihvatljive količine jedinjenja sa Formulom (I) ili njegove terapeutski prihvatljive soli.
U drugom ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja sa Formulom (I), ili njegove terapeutski prihvatljive soli, za izradu leka za lečenje degenerativne bolesti, koja obuhvata, ali bez ograničavanja na njih, dijabetes i Parkinsonovu bolest, kod sisara kod koga je prepoznata potreba za takvim lečenjem, koje obuhvata primenu sisaru terapeutski prihvatljive količine jedinjenja sa Formulom (I) ili njegove terapeutski prihvatljive soli.
U drugom ostvarenju, tekući pronalazak obezbeđuje korišćenje jedinjenja sa Formulom (I), ili njegove terapeutski prihvatljive soli, za izradu leka za lečenje hipoglikemije kod sisara kod koga je prepoznata potreba za takvim lečenjem, koje
obuhvata primenu sisaru terapeutski prihvatljive količine jedinjenja sa Formulom (I) ili njegove terapeutski prihvatljive soli.
U drugom ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje korišćenje jedinjenja sa Formulom (I), ili njegove terapeutski prihvatljive soli, za izradu leka za lečenje retrovirusne infekcije kod sisara kod koga je prepoznata potreba za takvim lečenjem, koje obuhvata primenu sisaru terapeutski prihvatljive količine jedinjenja sa Formulom (I) ili njegove terapeutski prihvatljive soli.
U drugom ostvarenju, tekući pronalazak obezbeđuje korišćenje jedinjenja sa Formulom (I), ili njegove terapeutski prihvatljive soli, za izradu leka za tečenja toksičnih dejstava na jetru nakon predoziranja acetominofenom kod sisara kod koga je prepoznata potreba za takvim lečenjem, koje obuhvata primenu sisaru terapeutski prihvatljive količine jedinjenja sa Formulom (I) ili njegove terapeutski prihvatljive soli.
U drugom ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje korišćenje jedinjenja sa Formulom (I), ili njegove terapeutski prihvatljive soli, za izradu leka za lečenja toksičnih efekata antineoplastičnih agenasa na bazi doksorubicina i platine na srce i bubrege kod sisara kod koga je prepoznata potreba za takvim lečenjem, koje obuhvata primenu sisaru terapeutski prihvatljive količine jedinjenja sa Formulom (I) ili njegove terapeutski prihvatljive soli.
U drugom ostvarenju, tekući pronalazak obezbeđuje korišćenje jedinjenja sa Formulom (I), ili njegove terapeutski prihvatljive soli, za izradu leka za lečenje oštećenja kože, kao sekundarnog efekta sumpornih muštarda kod sisara kod koga je prepoznata potreba za takvim lečenjem, koje obuhvata primenu sisaru terapeutski prihvatljive količine jedinjenja sa Formulom (I) ili njegove terapeutski prihvatljive soli.
Definicije
Kako su korišćeni tokom ove specifikacije i priključenih patentnih zahteva, termini koji slede imaju sledeća značenja:
Izraz "alkenil", kako je ovde korišćen, označava ravni ili razgranati lanac ugljovodonika koji sadrži od 2 do 10 ugljenika, i sadrži najmanje jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik, koja se obrazuje uklanjanjem dva vodonika. Reprezentativni primeri alkenila obuhvataju, ali se njima ne ograničavaju, etenil, 2-propenil, 2-metil-2-propenil, 3-butenil, 4-pentenil, 5-heksenil, 2-heptenil, 2-metil-1-heptenil i 3-decenil.
Izraz "alkoksi", kako je ovde korišćen, označava alkil grupu, kako je ovde definisana, koja je povezana na matični molekulski deo preko atoma kiseonika. Reprezentativni primeri alkoksi grupe uključuju, ali bez ograničavanja na njih, metoksi, etoksi, propoksi, 2-propoksi, butoksi, terc-butoksi, pentiloksi i heksiloksi.
Izraz "alkoksialkil", kako je ovde korišćen, označava najmanje jednu alkoksi grupu, kako je ovde definisana, koja je na matični molekulski deo, priključena preko alkil grupe, kako je ovde definisana. Reprezentativni primeri alkoksialkila obuhvataju, ali ne ograničavajući se istima, terc-butoksimetil, 2-etoksietil, 2-metoksietil i metoksimetil.
Izraz "alkoksikarbonil", kao što je ovde korišćen, označava alkoksi grupu, kako je ovde definisana, koja je povezana na matični molekulski deo preko karbonil grupe, kako je ovde definisana. Reprezentativni primeri alkoksikarbonila obuhvataju, ali bez ograničavanja na njih, metoksikarbonil, etoksikarbonil i terc-butoksikarbonil.
Izraz "alkoksikarbonilalkil", kao što je ovde korišćen, označava alkoksikarbonil grupu, kako je ovde definisana, koja je na matični molekulski deo povezana preko alkil grupe, kako je ovde definisana.
Izraz "alkil," kako je ovde korišćen, označava ravni ili razgranati lanac ugljovodonika koji sadrži od 1 do 10 atoma ugljenika. Reprezentativni primeri alkila obuhvataju, ali bez ograničavanja na njih, metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, sek-butil, izo-butil, terc-butil, n-pentil, izopentil, neopentil, n-heksil, 3-metilheksil, 2,2-dimetilpentil, 2,3-dimetilpentil, n-heptil, n-oktil, n-nonil i n-decil.
Izraz "alkilkarbonil", kao što je ovde korišćen, označava alkil grupu, kako je ovde definisana, koja je na matični molekulski deo povezana preko karbonil grupe, kako je ovde definisana. Reprezentativni primeri alkilkarbonila uključuju, ali se njima ne ograničavaju, acetil, 1-oksopropil, 2,2-dimetil-1-oksopropil, 1-oksobutil i 1-oksopentil.
Izraz "alkilkarboniloksi", kako je ovde korišćen, označava alkilkarbonil grupu, kako je ovde definisana, koja je na matični molekulski deo povezana preko atoma kiseonika. Reprezentativni primeri alkilkarboniloksi grupe obuhvataju, ali bez ograničavanja na njih, acetiloksi, etiikarboniloksi i terc-butilkarboniloksi.
Izraz "alkiltio", kao što je ovde korišćen, označava alkil grupu, kako je ovde definisana, koja je na matični molekulski deo priključena preko atoma sumpora. Reprezentativni primeri alkiltio grupe uključuju, ali ne ograničavajući se njima, metiltio, etiltio, terc-butiltio i heksiltio.
Izraz "alkiltioalkil", kako je ovde korišćen, označava alkiltio grupu, kao što je ovde definisana, koja je na matični molekulski deo povezana preko alkil grupe, kao što je
ovde definisana. Reprezentativni primeri alkiltioalkila obuhvataju, ali se njima ne ograničavaju, metiltiometil i 2-(etiltio)etil.
Izraz "alkinil", kako je ovde korišćen, označava grupu ravnog ili razgranatog lanca ugljovodonika, koja sadrži od 2 do 10 atoma ugljenika, i sadrži najmanje jednu trostruku vezu ugljenik-ugljenik. Reprezentativni primeri alkinila obuhvataju, ali ne ograničavajući se na njih, acetilenil, 1-propinil, 2-propinil, 3-butinil, 2-pentinil i 1-butinil.
Izraz "aril", kao stoje ovde korišćen, označava fenil grupu ili naftil grupu.
Aril grupe tekućeg pronalaska mogu biti opciono supstituisane sa jednim, dva, tri, četiri ili pet supstituenata, koji su nezavisno odabrani iz grupe, koju sačinjavaju: alkenil, alkoksi, alkoksialkil, alkoksikarbonil, alkil, alkilkarbonil, alkilkarboniloksi, alkiltio, alkiltioalkil, alkinil, karboksi, cijano, formil, haloalkoksi, haloalkil, halogen, hidroksi, hidroksialkil, merkapto, nitro, -NReRf i (NRERF)karbonil.
Izraz "arilalkil", kako je ovde korišćen, označava aril grupu, kao što je ovde definisana, koja je na matični molekulski deo povezana preko alkil grupe, kako je ovde definisana. Reprezentativni primeri arilalkila obuhvataju, ali bez ograničavanja na njih, benzil, 2-feniletil, 3-fenilpropil, 1 -metil-3-fenilpropil i 2-naft-2-iletil.
izraz "karboni!", kao stoje ovde korišćen, označava -C(O)- grupu.
Izraz "karboksi", kako je ovde korišćen, označava -CO2H grupu.
Izraz "cijano" kako je ovde korišćen, označava -CN grupu.
Izraz "cikloalkil" kako je ovde korišćen, označava zasićenu cikličnu ugljovodoničnu grupu koja sadrži od 3 do 8 ugljenika, primeri cikloalkila obuhvataju: ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil.
Cikloalkil grupe ovog pronalaska su opciono supstituisane sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta odabrana od: alkenila, alkoksi, alkoksialkila, alkoksikarbonila, alkila, alkilkarbonila, alkilkarboniloksi, alkiltio, alkiltioalkil, alkinil, karboksi, cijano, formil, haloalkoksi, haloalkil, halogena, hidroksi, hidroksialkil, merkapto, okso, -NRERF i (NReRf) karbonila.
Izraz "cikloalkilalkil" kako je ovde korišćen, označava cikloalkil grupu, kako je ovde definisana, koja je vezana za deo matičnog molekula preko alkil grupe, kako je ovde definisana. Reprezentativni primeri cikloalkilalkila obuhvataju, ali nisu ovima ograničeni: ciklopropilmetil, 2-ciklobutiletil, ciklopentilmetil, cikloheksilmetil i 4-cikloheptilbutil.
Izraz "formil" kako je ovde korišćen, označava -C(O)H grupu.
Izraz "halo" ili "halogen" kako je ovde korišćen, označava -Ci, -Br, -I iii -F.
Izraz "haloalkoksi" kako je ovde korišćen, označava najmanje jedan halogen, kako je ovde definisan, koji je vezan sa delom matičnog molekula preko alkoksi grupe, kako je ovde definisana. Reprezentativni primeri haloalkoksi obuhvataju, ali nisu ovima ograničeni: hlorometoksi, 2-fluoroetoksi, trifluorometoksi i pentafluoroetoksi.
Izraz "haloalkil" kako je ovde korišćen, označava najmanje jedan halogen, kako je ovde definisan, koji je vezan sa delom matičnog molekula preko alkil grupe, kako je ovde definisana. Reprezentativni primeri haloalkila obuhvataju, ali nisu ovima ograničeni: hlorometil, 2-fluoroetil, trifluorometil, pentafluoroetil i 2-hloro-3-fluoropentil.
izraz "heteroarii," kako je ovde korišćen, označava monociklični heteroarilni prsten ili biciklični heteroarilni prsten. Monociklični heteroarilni prsten ima 5 ili 6 članova u prstenu. 5-člani prsten ima dve dvostruke veze i sadrži jedan, dva, tri ili četiri heteroatoma nezavisno odabrana iz grupe, koja se satoji od N, O i S. 6-člani prsten ima tri dvostruke veze i sadrži jedan, dva, tri ili četiri heteroatoma, koja su nezavisno odabrana iz grupe, koja se sastoji od N, O i S. Biciklični heteroarilni prsten se sastoji od 5- ili 6-članog heteroarilnog prstena koji je spojen sa fenil grupom ili je 5- ili 6-člani heteroarilni prsten spojen sa drugim 5- ili 6-članim heteroarilnim prstenom. Heteroatomi azota, koji se nalaze u okviru heteroarilnog prstena mogu eventualno biti oksidovani do N-oksida. Heteroarii je povezan sa delom matičnog molekula preko ma kog atoma ugljenika koji je sastavni deo heteroarila sve dotle dok zadržava odgovarajuću valencu. Reprezentativni primeri heteroarila obuhvataju, ali nisu ovima ograničeni: benzotienil, benzoksadiazolil, cinolinil, furopiridinil, furil, imidazolil, indazolil, indolil, izoksazolil, izohinolinil, izotiazolil, naftiridinil, oksadiazolil, oksazolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, pirazolil, pirolil, piridinijum N-oksid, hinolinil, tetrazolil, tiadiazolil, tiazolil, tienopiridinil, tienil, triazolil i triazinil.
Heteroarilne grupe ovog pronalaska su supstituisane sa 0, 1, 2, 3 ili 4 supstituenta nezavisno odabrana od: alkenila, alkoksi, alkoksialkila, alkoksikarbonila, alkila, alkilkarbonila, alkilkarboniloksi, alkiltio, alkiltioalkila, alkinila, karboksi, cijano, formila, haloalkoksi, haloalkila, halogena, hidroksi, hidroksialkila, merkapto, nitro, -NRERF, i (NRERF)karbonila.
Izraz "heteroarilalkil" kako je ovde korišćen, označava heteroarii, kako je ovde definisan, koji je za deo matičnog molekula povezan preko alkil grupe, kako je ovde definisana. Reprezentativni primeri heteroarilalkila uključuju, ali nisu time ograničeni, piridinimetil.
Izraz "heterocikl" ili "heterociklični" kako je ovde korišćen, označava monociklični ili biciklični heterociklični prsten. Monociklični heterociklični prsten se sastoji od 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-članog prstena koji sadrži najmanje jedan heteroatom nezavisno odabran od O, N i S. 3- ili 4-člani prsten sadrži 1 heteroatom, koji je odabran iz grupe koju čine: O, N i S. 5-člani prsten ne sadrži ili sadrži jednu dvostruku vezu ijedan, dva ili tri heteroatoma odabrana iz grupe koje se sastoji od: O, N i S. 6- ili 7-člani prsten ne sadrži ili sadrži jednu ili dve dvostruke veze i jedan, dva ili tri heteroatoma odabrana iz grupe koju čine: O, N i S. Biciklični heterociklični prsten se sastoji od monocikličnog heterocikličnog prstena koji je spojen sa cikloalkil grupom ili monocikličnog heterocikličnog prstena koji je spojen sa fenil grupom ili monocikličnog heterocikličnog prstena koji je spojena sa drugim monocikiičnim heterociklicnim prstenom. Heterocikl je povezan sa delom matičnog molekula preko ma kog atoma ugljenika ili azota koji se nalazi unutar heterocikla sve dok zadržava odgovarajuću valencu. Reprezentativni primeri heterocikla obuhvataju, ali nisu ovima ograničeni: azetidinil, azepanil, aziridinil, diazepanil, 1,3-dioksanil, 1,3-dioksolanil, 1,3-ditiolanil, 1,3-ditianil, imidazolinil, imidazolidinil, izotiazolinil, izotiazolidinil, izoksazolinil, izoksazolidinil, morfolinil, oksadiazolinil, oksadiazolidinil, oksazolinil, oksazolidinil, piperazinil, piperidinil, pirazolinil, pirazolidinil, pirolinil, pirolidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, tetrahidrotienil, tiadiazolinil, tiadiazolidinil, tiazolinil, tiazolidinil, tiomorfolinil, 1,1-dioksidotiomorfolinil (tiomorfolin sulfon), tiopiranil i tritianil.
Heterocikli ovog pronalaska su supstituisani sa 0, 1, 2 ili 3 supstituenta, nezavisno odabrana od: alkenila, alkoksi, alkoksialkila, alkoksikarbonila, alkila, alkilkarbonila, alkilkarboniloksi, alkiltio, alkiltioalkila, alkinila, karboksi, cijano, formila, haloalkoksi, haloalkila, halogena, hidroksi, hidroksialkila, merkapto, nitro, -NReRf i (NRERF)karbonila.
Izraz "heterociklalkil" kako je ovde korišćen, označava heterocikl, kako je ovde definisan, koji je za deo matičnog molekula vezan preko alkil grupe, kako je ovde definisana.
Izraz "hidroksi" kako je ovde korišćen, označava -OH grupu.
Izraz "hidroksialkil" kako je ovde korišćen, označava najmanje jednu hidroksi grupu, kako je ovde definisana, koja je za deo matičnog molekula povezana preko alkil grupe, kako je ovde definisana. Reprezentativni primeri hidroksialkila obuhvataju, ali nisu ograničeni na: hidroksimetil, 2-hidroksietil, 3-hidroksipropil, 2,3-dihidroksipentil i 2-etil-4-hidroksiheptil.
Izraz "merkapto" kako je ovde korišćen, označava -SH grupu.
Izraz "nitro" kako je ovde korišćen, označava -NO2 grupu.
Izraz "nearomatični" kako je ovde korišćen, označava da 4-člani nearomatični prsten ne sadrži dvostruke veze, da 5-člani nearomatični prsten ne sadrži ili sadrži jednu dvostruku vezu, da 6-, 7- ili 8-člani nearomatični prsten ne sadrži ili sadrži jednu ili dve dvostruke veze.
Izraz "NRaRb" kako je ovde korišćen, označava dve grupe, Ra i Rb, koje su za deo matičnog molekula povezane preko atoma azota. Ra i Rb svaka su, nezavisno: vodonik, alkil i alkilkarbonil. Reprezentativni primeri NRaRb obuhvataju, ali nisu ovima ograničeni, amino, metilamino, acetilamino i acetilmetilamino.
Izraz "(NRARB)karbonil" kako je ovde korišćen, označava NRaRb grupu, kako je ovde definisana, koja je za deo matičnog molekula povezana preko karbonil grupe, kako je ovde definisana. Reprezentativni primeri (NRARB)karbonila obuhvataju, ali nisu ovima ograničeni, aminokarbonil, (metilamino)karbonil, (dimetilamino)karbonil i (etilmetil-amino)karbonil.
Izraz "NRcRd" kako je ovde korišćen, označava dve grupe, Rc i Rd, koje su za deo matičnog molekula povezane preko azotovog atoma. Rc i Rd su svaka, nezavisno vodonik, alkil i alkilkarbonil. Reprezentativni primeri NRcRd obuhvataju, ali nisu ovima ograničeni, amino, metilamino, acetilamino i acetilmetilamino.
Izraz "(NRcRD)karbonil" kako je ovde korišćen, označava NRcRd grupu, kako je ovde definisana, koja je za deo matičnog molekula vezana preko karbonil grupe, kako je ovde definisana. Reprezentativni primeri (NRcRD)karbonila obuhvataju, ali nisu ovima ograničeni, aminokarbonil, (metilamino)karbonil, (dimetilamino)karbonil i (etilmetilamino) karbonil.
Izraz "(NRcRD)karbonilalkil" kako je ovde korišćen, označava (NRcRD)karbonil grupu, kako je ovde definisana, koja je za deo matičnog molekula vezana preko alkil grupe, kako je ovde definisana.
Izraz "(NRcRD)sulfonil" kako je ovde korišćen, označava NRcRd grupu, kako je ovde definisana, koja je za deo matičnog molekula vezana preko sulfonil grupe, kako je ovde definisana. Reprezentativni primeri (NRcRD)sulfonila obuhvataju, ali nisu ovima ograničeni, aminosulfonil, (metilamino)sulfonil, (dimetilamino)sulfonil i (etilmetil-amino)sulfonil.
Izraz "NRERF" kako je ovde korišćen, označava dve grupe, RE i Rf, koje su za deo matičnog molekula vezane preko atoma azota. RE i Rf su svaka, nezavisno vodonik,
alkil i alkilkarbonil. Reprezentativni primeri NReRf obuhvataju, ali nisu ovima ograničeni, amino, metilamino, acetilamino i acetilmetilamino.
Izraz "(NRERF)karbonil" kako je ovde korišćen, označava NRERF grupu, kako je ovde definisana, koja je za deo matičnog molekula vezana preko karbonil grupe, kako je ovde definisana. Reprezentativni primeri (NRERF)karbonila obuhvataju, ali nisu ovima ograničeni, aminokarbonil, (metilamino)karbonil, (dimetilamino)karbonil i (etilmetilamino) karbonil.
Izraz "okso" kako je ovde korišćen, označava =0 deo.
Jedinjenja ovog pronalaska mogu postojati u vidu stereoizomera, kada su prisutni asimetrični ili hiralni centri. Stereoizomeri su označeni sa (R) ili (S) što zavisi od konfiguracije supstituenata oko hiralnog atoma ugljenika. Oznake (R) i (S) koje se ovde koriste, jesu konfiguracije na način kako je definisano u preporukama: IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistri, Pure Appl. Chem., (1976), 45: 13-30, a koje su ovde obuhvaćene kao referenca. Ovaj pronalazak razmatra različite stereoizomere i njihove mešavine i, oni su posebno obuhvaćeni okvirom ovog pronalaska. Stereoizomeri obuhvataju enantiomere, dijastereomere i meševine enantiomera ili dijastereomera. Pojedinačna stereoizomerna jedinjenja ovog pronalaska mogu da se proizvedu sintetski od polaznih materijala se koji se mogu kupiti na tržištu, a koji sadrže asimetrične ili hiralne centre ili pripremom racemskih smeša koje se posle razdvajaju, što je sve dobro poznato stručnom licu u ovoj oblasti. Ovi postupci razdvajanja su, primera radi (1) vezivanje mešavine enantiomera za hiralno pomoćno sredstvo, razdvajanje nastale mešavine dijastereomera rekristalizacijom ili hromatografski i oslobađanje optički čistih proizvoda sa pomoćnog sredstva ili (2) direktno razdvajanje iz mešavine optičkih enantiomera na hiralnim hromatografskim kolonama.
Nazivi su jedinjenjima ovog pronalaska dodeljeni pomoću ACD/ChemSketch verzije 5.06 (koju su razvili u: Advanced Chemistri Development, Inc., Toronto, ON, Canada) ili su dati nazivi koji su praktično u skladu sa ACD nomenklaturom.
Određivanje biološke aktivnosti Inhibisanje PARP
SPA zrnca nikotinamid[2,5',8-3H]adenin dinukleotida i strepavidina su nabavljena od Amersham Biosiences (UK). Rekombinantna humana Poli(ADP-riboza)
polimeraza (PARP) prečišćena od E.coli i 6-biotin-17-NAD+ su nabavljeni od Trevigen, Gaitersburg, MD. NAD+, histon, aminobenzamid, 3-amino benzamid i DNK telećeg timusa (dcDNA) su nabavljeni od Sigma, St. Louis, MO. Oligonukleotid zaustavne petlje koji ima MCAT sekvencu je nabavljen od Qiagen. Oligo su rastvoreni do 1mM u puferu za očvršćavanje koji sadrži 10mM Tris HCI pH 7.5, 1mM EDTA i 50mM NaCI, inkubirani u toku 5min na 95°C, a zatim očvrsnuti na 45°C tokom 45 minuta. Histon H1 (95% elektroforetski čist) je nabavljen od Roche, Indianapolis, IN. Biotinizovani histon H1 je pripremljen tretiranjem proteina sa Sulfo-NHS-LC-biotinom od Pierce Rockford, IL. Reakcija biotinilacije je izvedena uz sporo dodavanje sa prekidima 3 ekvivalenta 10mM Sulfo-NHS-LC-Biotina u 100>M Histona H1 ufosfatno puferovanom slanom rastvoru, pH 7.5, na 4°C uz pažljivo mešanje na vortex-u tokom 1 min koje prati inkubacija na 4°C tokom 1hr. Mikroploče obložene streptavidinom (FlashPlate Plus) su nabavljene od Perkin Elmer, Boston, MA.
PARP1 test je izveden u PARP test puferu koji sadrži 50 mM Tris-a pH 8.0, 1mM DTT, 4 mM MgCI2. PARP reakcije su sadržavale 1.5 µM [3H]-NAD+ (1.6uCi/mmol), 200 nM biotinizovanog histona H1, 200 nM sIDNA i 1nM PARP enzima. Auto reakcije koje koriste detekciju na bazi SPA zrnaca, izvedene su u zapreminama od 100 µl u belim pločama sa 96 reakcionih mesta. Reakcije su inhibisane dodavanjem 50 jal 2X NAD+ supstrata pomešanog u 50 µl 2X enzimske mešavine koja sadrži PARP i DNK. Ove reakcije su okončane dodavanjem 150 jxl 1.5 mM benzamida (•1000-puta preko njegove IC50). 170 µl reakcione smeše za zaustavljanje je preneseno u streptavidin Flash ploče, inkubirano tokom 1hr i, izbrojano korišćenjem TopCount scintilacionog brojača za mikroploče. Podaci o Ki su određeni iz inhibicionih krivih pri različitim koncentracijama supstrata i prikazani su u Tabeli 1 za reprezentativna jedinjenja ovog pronalaska i za ne-kvaternema jedinjenja. Podaci iz Tabele 1 ukazuju na to da kvaternerna jedinjenja ovog pronalaska imaju veći afinitet za PARP enzim u poređenju sa ne-kvaternernim jedinjenjima. Tabela 2 prikazuje podatke o K, za jedinjenja ovog pronalaska, međutim, odgovarajuće ne-kvaternerno jedinjenje nije pripremljeno te su u ovoj tabeli prikazani podaci samo za jedinjenja ovog pronalaska (K, vrednosti u Tabeli 2 odgovaraju za Primere 45-73).
Tabela 1
Inhibicija PARP-a
Jedinjenje
Kj inhibicije PARP-a (nM)
2-(2-metilpirolidin-2-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
4.3
2-[(2R)-pirolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-4-karboksamid
8
2-[(2R)-2-metilpirolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-4-karboksamid
5.4
2-[(2S)-pirolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-4-karboksamid
28.4
2-[(2S)-2-metilpirolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-4-karboksamid
5.1
2-[(2S)-1 -metilpirolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-4-karboksamid
30.8
2-[(2R)-1-metilpirolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-4-karboksamid
7.3
2-(1,2-dimetilpirolidin-2-il)-1 H-benzimidazol-4-karboksamid
6.2
2-[(2S)-1 -etilpirolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-4-karboksamid
49
2-(1-etil-2-metilpirolidin-2-il)-1 H-benzimidazol-4-karboksamid
6
2-[(2S)-1 -propilpirolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-4-karboksamid
129
2-[(2R)-1-propilpirolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-4-karboksamid
146
2-(2-metil-1-propilpirolidin-2-il)-1 H-benzimidazol-4-karboksamid
18.7
2-[(2R)-1-izopropilpirolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-4-karboksamid
12.8
2-[(2S)-1-izopropilpirolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-4-karboksamid
19.3
2-(1-izopropil-2-metilpirolidin-2-il)-1 H-benzimidazol-4-karboksamid
17.5
2-[(2S)-1-ciklobutilpirolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-4-karboksamid
338
2-[(2R)-1-ciklobutilpirolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-4-karboksamid
142
2-(1-ciklobutil-2-metilpirolidin-2-il)-1 H-benzimidazol-4-karboksamid
31.3
2-pirolidin-3-il-1 H-benzimidazol-4-karboksamid
3.9
2-(3-metilpirolidin-3-il)-1 H-benzimidazol-4-karboksamid
3.9
2-(1-propilpirolidin-3-il)-1 H-benzimidazol-4-karboksamid
8.1
2-(3-metil-1-propilpirolidin-3-il)-1 H-benzimidazol-4-karboksamid
4.2
2-[1-(ciklopropilmetil)pirolidin-3-il]-1 H-benzimidazol-4-karboksamid
5.2
2-[1-(ciklopropilmetil)-3-metilpirolidin-3-il]-1 H-benzimidazol-4-karboksamid
5
2-(1-izobutilpirolidin-3-il)-1 H-benzimidazol-4-karboksamid
7.4
2-(1-izobutil-3-metilpirolidin-3-il)-1 H-benzimidazol-4-karboksamid
3.8
2-(1-izopropilpirolidin-3-il)-1 H-benzimidazol-4-karboksamid
9.2
2-(1-izopropil-3-metilpirolidin-3-il)-1 H-benzimidazol-4-karboksamid
4.4
2-(1-ciklobutilpirolidin-3-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
6.8
2-(1-ciklobutil-3-metilpirolidin-3-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
4
2-(1-ciklopentilpirolidin-3-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
5.5
2-(1-ciklopentil-3-metilpirolidin-3-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
3.4
2-(1-cikloheksilpirolidin-3-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
7
2-(1-cikloheksil-3-metilpirolidin-3-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
5.8
2-(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpirolidin-3-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
8.2
2-(3-metil-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpirolidin-3-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
7.2
2-[1-(piridin-4-ilmetil)pirolidin-3-il]-1H-benzimidazol-4-karboksamid
14.2
2-[3-metil-1-(piridin-4-ilmetil)pirolidin-3-il]-1H-benzimidazol-4-karboksamid
8.9
2-[1-(2-feniletil)pirolidin-3-il]-1H-benzimidazol-4-karboksamid
9.1
2-[3-metil-1-(2-feniletil)pirolidin-3-il]-1H-benzimidazol-4-karboksamid
10.5
2-[1-(1-metil-3-fenilpropil)pirolidin-3-il]-1H-benzimidazol-4-karboksamid
13.2
2-[3-metil-1-(1-metil-3-fenilpropil)pirolidin-3-il]-1H-benzimidazol-4-karboksamid
12
2-azetidin-2-il-1H-benzimidazol-4-karboksamid
34
2-(2-metilazetidin-2-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
14.1
2-(1-izopropilazetidin-2-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
118
2-(1-izopropil-2-metilazetidin-2-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
41.6
2-(1-ciklobutilazetidin-2-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
80
2-(1-ciklobutil-2-metilazetidin-2-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
33.3
2-(1-ciklopentilazetidin-2-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
176
2-(1-ciklopentil-2-metilazetidin-2-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
31.1
2-(1-cikloheksilazetidin-2-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
245
2-(1-cikloheksil-2-metilazetidin-2-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
27.7
2-azetidin-3-il-1H-benzimidazoi-4-karboksamid
6
2-(3-metilazetidin-3-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
4.4
2-(1-propilazetidin-3-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
14.1
2-(3-metil-1-propilazetidin-3-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
6.9
2-[1-(ciklopropilmetil)azetidin-3-il]-1H-benzimidazol-4-karboksamid
19
2-[1-(ciklopropilmetil)-3-metilazetidin-3-il]-1H-benzimidazol-4-karboksamid
8
2-(1-izobutilazetidin-3-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
14.4
2-(1-izobutil-3-metilazetidin-3-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
5.6
2-(1-ciklobutilazetidin-3-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
16.4
2-(1-ciklobutil-3-metilazetidin-3-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
6.1
2-(1-ciklopentilazetidin-3-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
14
2-(1-ciklopentil-3-metilazetidin-3-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
4
2-(1-cikloheksilazetidin-3-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
16
2-(1-cikloheksil-3-metilazetidin-3-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
5.6
2-(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilazetidin-3-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
45.6
2-(3-metil-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilazetidin-3-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
12.7
2-{1-[(dimetilamino)sulfonil]azetidin-3-il}-1H-benzimidazol-4-karboksamid
16
2-{1-[(dimetilamino)sulfonil]-3-metilazetidin-3-il}-1H-benzimidazol-4-karboksamid
7
2-[(2S)-piperidin-2-il]-1H-benzimidazol-4-karboksamid
46.1
2-[(2R)-piperidin-2-il]-1H-benzimidazol-4-karboksamid
47.4
2-[piperidin-2-il]-1H-benzimidazol-4-karboksamid
32.2
2-(2-metilpiperidin-2-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
4.6
2-(1-propilpiperidin-2-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
120
2-(2-metil-1-propilpiperidin-2-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
18.7
2-{1-[(dimetilamino)sulfonil]piperidin-4-il}-1H-benzimidazol-4-karboksamid
31.1
2-{1-[(dimetilamino)sulfonil]-4-metilpiperidin-4-il)-1H-benzimidazo!-4-karboksamid
8.8
2-(1-ciklobutilpiperidin-4-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
6.3
2-(1-ciklobutil-4-metilpiperidin-4-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
9.2
2-(1-izopropilpiperidin-4-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
6
2-(1-izopropil-4-metilpiperidin-4-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
8
2-(1-propilpiperidin-4-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
8.6
2-(4-metil-1-propilpiperidin-4-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
13.5
2-azepan-4-il-1H-benzimidazol-4-karboksamid
5.7
2-(4-metilazepan-4-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
3.3
2-(1-ciklopentilazepan-4-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
3.9
2-(1-ciklopentil-4-metilazepan-4-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
7.3
2-(1-cikloheksilazepan-4-il)-1H-benzimida2Ol-4-karboksamid
4.8
2-(1-cikloheksil-4-metilazepan-4-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
11.9
2-[(2R)-2-metil-5-oksopirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-4-karboksamid
29
2-[(2R)-5-oksopirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-4-karboksamid
16
Tabela 2
Kj inhibicije PARP-a (nM)
8.6
10.9
1.8
3.1
172
6.7
3.4
4.3
8.4
44.9
4175
14.9
26.4
24.4
11.1
8.1
5.1
422
9.2
5.5
52
24.8
2.4
4.5
4656
641
9.6
9.7
Ćelijski PARP test:
C41 ćelije su tretirane sa jedinjenjem ovog pronalaska tokom 30 minuta u ploči sa 96 reakcionih mesta. PARP je zatim aktiviran putem oštećenja DNK sa 1 mM H2O2 u toku 10 minuta. Ćelije su onda isprane sa ledeno-hladnim PBS jedanput i fiksirane sa prethodno ohlađenom mešavinom metanol:aceton (7:3) na -20°C u toku 10 minuta. Posle sušenja na vazduhu, ploče su rehidratisane sa PBS i blokirane 5% ne-masnim suvim mlekom u PBS-tween (0.05%) (rastvor za blokiranje) u toku 30 minuta na sobnoj temperaturi. Ćelije su inkubirane sa anti-PAR antitelom 10H (1:50) u rastvoru za blokiranje na 37°C u toku 60 minuta, posle čega su isprane sa PBS-Tween20 5 puta i inkubirane sa kozijim anti-mišijim fluorescein 5(6)-izotiocijanat-kuplovanim antitelom (1:50) i 1 ng/ml 4',6-diamidino-2-fenilindolom (DAPI) u rastvoru za blokiranje na 37°C u toku 60 minuta. Posle ispiranja sa PBS-Tween20 5 puta, analize su izvedene korišćenjem čitača za mikroploče fmax Fluorescence Microplate Reader (Molecular Devices, Sunnivalle, CA), koji je podešen na talasnu dužinu ekscitacije od 490 nm i talasnu dužinu emisije od 528 nm fluorescein 5(6)-izotiocijanata (FITC) ili na talasnu dužinu ekscitacije od 355 nm i talasnu dužinu emisije od 460 nm (DAPI). PARP aktivnost (FITC signal) je normalizovana sa brojem ćelija (DAPI).
Ćelijski test meri formiranje poli ADP-riboze pomoću PARP unutar ćelija i pokazuje da jedinjenja ovog pronalaska prolaze kroz ćelijsku membranu i da inhibišu
PARP u intaktnim ćelijama. EC5Os za reprezentativna jedinjenja ovog pronalaska su data u Tabeli 3.
Tabela 3
Ćelijska aktivnost
EC50 (nM)
5.5
9.3
6.3
2.2
26
0.8
1.1
1.3
2.2
2.4
5.0
32.6
1.0
2.3
1.9
14
12.6
29.0
137
4.8
1.6
4.3
16.1
2.8
6.1
13.3
21.0
2.0
12.5
12.7
5.2
3.2
6.5
3.5
2.8
31
3.9
7.9
590
10.9
2.7
1.2
1.5
53
8.8
5.8
6.7
9.8
15
1
2
13.5
2
13
2.4
7.4
5.2
3.2
8
13
17
1.2
2
Smrti posle izazivanja sa lipopolisaharidom (LPS)
Ženke BALB/c miševa su oralno dozirane, dva puta dnevno sa vehikulumom (0.2% HPMC), ili lekom u dozi od 30 mg/kg/dan ili 100 mg/kg/dan. Miševi su intravenski injektovani sa 20 mg/kg LPS 30 minuta posle prve doze tretmana. Preživljavanje miševa je praćeno tokom 72 sata ili sve dok nije zabeleženo 80-90% smrti. Tabela 4 prikazuje podatke o smrtnosti za reprezentativno jedinjenje ovog pronalaska i ne-kvaternerno jedinjenje, 2-(1-propil-piperidin-4-il)-1H-benzirnidazol-4-karboksamid.
Tabela 4
Jedinjenje
0 (mg/kg)
30 (mg/kg)
100 (mg/kg)
2-[(2S)-2-metilpirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-4-karboksamid
9/10
8/10
4/10*
2-(1-propilpiperidin-4-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
8/10
8/10
9/10
* Označava statističku značajnost, p < 0.05
Procentualni pad u influksu inflamatornih ćelija ili IL-1 nivoa u peritoneumu posle davanja zimosana
Jedinjenja su oralno primenjivana pre intraperitonealne injekcije zimosana (2 mg/životinji). Četiri sata posle injekcije zimosana, peritonealna šuplina je isprana, a tečnost ispirka je podvrgnuta merenju na ćelijski influks i nivoe IL-1. Tabela 4 prikazuje procentualni pad ćelijskog influksa i nivoa IL-1 u odnosu na kontrolu za reprezentativna jedinjenja ovog pronalaska i ne-kvaternerno jedinjenje, 2-(1-propilpiperidin-4-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid. Podaci pokazuju da reprezentativna jedinjenja ovog pronalaska smanjuju ili sprečavaju inflamaciju.
Tabela 4
0 mg/k
30 mg/kg
100 mg/kg
Jedinjenje
Ćelijski influks
Nivo
IL-1
Ćelijski influks
Nivo IL-1
Ćelijski influks
Nivo EL-1
2-[(2R)-2-metilpirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-4-karboksamid
0
0
38%
55 %*
64 %*
60 %*
2-[(2S)-2-metilpirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-4-karboksamid
0
0
39%
54 %*
66 %*
65 %*
2-(1-propilpiperidin-4-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
0
0
0
32%
23%
47 %*
* Označava statističku značajnost, p < 0.05
Kao PARP inhibitori, jedinjenja ovog pronalaska imaju brojne terapeutske primene u vezi sa, ishemijskom reperfuzionom povredom, inflamatornim bolestima, degenerativnim bolestima, zaštitom od neželjenih dejstava citotoksičnih jedinjenja i, pojačavanjem citotoksične terapije kancera. Preciznije, jedinjenja ovog pronalaska pojačavaju zračenje i hemoterapiju uvećavanjem apoptoze ćelija kancera, ograničavanjem rasta tumora, smanjivanjem metastaza i produžavanjem preživljavanja sisara koji imaju tumor. Jedinjenja koja imaju fomulu (I) mogu lečiti leukemiju, kancer kolona, glioblastome, limfome, melanome, karcinome dojki i cervikalne karcinome.
Druge terapeutske primene obuhvataju, ali nisu ovim ograničene, infekciju retrovirusom, artritis, giht, inflamatornu bolest creva, upalu CNS-a, multiplu sklerozu, alergijski encefalitis, sepsu, septički šok, hemoragijski šok, plućnu fibrozu, uveitis, dijabetes, Parkinsonovu bolest, infarkt miokarda, slog, druge neuralne traume, transplantaciju organa, reperfuziju oka, reperfuziju bubrega, reperfuziju creva, reperfuziju skeletnih mišića, toksično oštećenje jetre posle predoziranja acetominofenom, toksičnost na srce i bubrege antineoplastičnih sredstava na bazi doksorubicina i platine i, oštećenja kože kao posledica sumpornih muštarda. (G. Chen et al. Cancer Chemo. Farmacol. 22 (1988), 303; C. Tiemermann et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94 (1997), 679-683 D. VVeltin et al. Int. J. Immunofarmacol. 17 (1995), 265-271; H. Kroger et al. Inflammation 20 (1996), 203-215; W. Ehrlich et al. Rheumatol. Int. 15 (1995), 171-172; C. Szabo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 (1998), 3867-3872; S. Cuzzocrea et al. Eur. J. Farmacol. 342 (1998), 67-76; V. Burkhart et al., Nature Medicine (1999), 5314-19).
Kada se koriste za prethodno navedena ili druga lečenja, terapeutski efektivna količina jednog od jedinjenja ovog pronalaska može biti korišćena u vidu cviterjona ili u vidu farmaceutski prihvatljive soli. Pod " terapeutski efektivna količina " jedinjenja pronalaska se podrazumeva dovoljna količina jedinjenja za lečenje ili prevenciju bolesti ili poremećaja koji se popravlja pomoću PARP inhibitora, u razumnom odnosu benefit/rizik koji se može primeniti za ma koji medicinski tretman. Jasno je, ipak, da će o ukupnom dnevnom korišćenju jedinjenja i smeša ovog pronalaska odlučiti angažovani lekar na osnovu smislene medicinske procene. Nivo specifične terapeutski efektivne količine za svakog posebnog pacijenta zavisiće od brojnih faktora, uključujući: poremećaj koji se leci i težinu tog poremećaja; aktivnost specifičnog jedinjenja koje se koristi; specifičnost smeše koja se koristi, starost, telesnu težinu, opšte zdravlje, pol i ishranu pacijenta; vreme primenjivanja, način primenjivanja i brzinu izlučivanja specifičnog jedinjenja koje se koristi; trajanje tretmana; lekove koji se primenjuju zajedno sa ili slučajno sa specifičnim jedinjenjem koje se koristi; i sličnih poznatih medicinskih faktora. Na primer, sa aspekta struke, dobro je otpočeti doziranje jedinjenja pri nižim nivoima od onih koji su neophodni za dostizanje željenog terapeutskog efekta i postepeno povećavati dozu dok se ne postigne željeni efekat.
Pod "farmaceutski prihvatljivom soli" se podrazumevaju one soli koje su, u okviru medicinskog smisla, pogodne za upotrebu u dodiru sa tkivima čoveka i nižih životinja a bez proizvođenja toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora i sličnog i, koje
odgovaraju razumnom benefit/rizik odnosu. Farmaceutski prihvatljive soli su dobro-poznate u struci. Soli se mogu proizvesti in situ, tokom završnog izolovanja i prečišćavanja jedinjenja ovog pronalaska ili zasebno, reakcijom slobodne baze jedinjenja ovog pronalaska sa pogodnom kiselinom. Reprezentativne kiseline obuhvataju, ali nisu ovima ograničene, sirćetnu, limunsku, asparaginsku, benzojevu, benzensulfonsku, buternu, fumarnu, hlorovodoničnu, bromovodoničnu, jodovodoničnu, mlečnu, maleinsku, metansulfonsku, pamoičnu, pektinsku, pivalinsku, propionsku, jantarnu, vinsku, fosfitnu, glutaminsku i p-toluensulfonsku. Takođe, te bazne grupe koje sadrže azot mogu da se kvaternizuju sa takvim sredstvima kao što su niži alkil halidi, kao: metil, etil, propil i butil hloridi, bromidi i jodidi; dialkil sulfati, kao: dimetil, dietil, dibutil i diamil sulfati; halidi dugih lanaca, kao: decil, lauril, miristil i stearil hloridi, bromidi i jodidi; arilalkil halidi, kao benzil i fenetil bromidi i drugo. Na ovaj način se dobijaju proizvodi koji su rastvorljivi u vodi ili koji su rastvorljivi u ulju.
Jedinjenje ovog pronalaska se može primeniti u vidu farmaceutske smeše koja sadrži jedinjenje ovog pronalaska zajedno sa jednom ili više farmaceutski prihvatljivih podloga. Farmaceutski prihvatljiv nosač ili podloga se odnosi na ne-toksične čvrste, polu-čvrste ili tečne punjače, razblaživače, materijal za inkapsulaciju ili pomoćna sredstva za formuiisanje ma kog tipa. Smeše se mogu primeniti parenteralno, intracisternalno, intravaginalno, intraperitonealno, površinski (putem praškova, masti, kapi ili transdermalnih flastera), rektalno ili bukalno. Izraz "parenteralno" kako je ovde korišćen, odnosi se na načine primenjivanja koji obuhvataju: intravenske, intramuskularne, intraperitonealne, intrasternalne, subkutane i intraartikularne injekcije i infuzije.
Farmaceutske smeše za parenteralnu injekciju obuhvataju farmaceutski-prihvatljive sterilne vodene ili nevodene rastvore, disperzije, suspenzije ili emulzije, kao i sterilne praškove za rekonstituciju u sterilne injektabilne rastvore ili disperzije neposredno pre upotrebe. Primeri pogodnih vodenih i nevodenih nosača, razblaživača, rastvarača ili vehikuluma obuhvataju vodu, etanol, poliole (kao što su glicerol, propilen glikol, polietilen glikol i slične), karboksimetilcelulozu i njihove pogodne mešavine, biljna ulja (kao što je maslinovo ulje), kao i injektabilne organske estere kao što je etil oleat. Potrebni fluiditet se može održavati, na primer, upotrebom materijala za oblaganje kao što je lecitin, održavanjem zahtevane veličine čestica u slučaju disperzija, kao i upotrebom surfaktanata.
Ove smeše, takođe mogu sadržavati adjuvanse kao što su konzervansi, sredstva za vlaženje, emulgujuća sredstva i sredstva za dispergovanje. Sprečavanje dejstva mikroorganizama može se osigurati inkluzijom različitih antibakterijskih i antigljivičnih sredstava, na primer, parabena, hlorobutanola, fenol sorbinske kiseline i sličnih. Može biti poželjno, isto tako, uključivanje izotonih sredstava kao što su šećeri, natrijum hlorid i sličnih. Produžena absorpcija iz injektabilnih farmaceutskih oblika se može postići inkluzijom sredstava koji odlažu absorpciju, kao što su aluminijum monostearat i želatin.
Jedinjenja ovog pronalaska, isto tako, mogu se primeniti u obliku lipozoma. Kako je poznato iz struke, lipozomi su uopšteno izvedeni iz fosfolipida ili drugih lipidnih supstanci. Lipozomi se formiraju putem mono- ili multi-lamelarnih hidratisanih tečnih kristala koji su dispergovani u vodenom medijumu. Može se upotrebiti svaki ne-toksični, fiziološki-prihvatljiv i lipid koji se može metabolisati, a može da obrazuje lipozome. Ove smeše u obliku lipozoma mogu sadržavati, osim jedinjenja ovog pronalaska, stabilizatore, konzervanse, podloge i slično. Lipidi koji imaju prednost u odnosu na druge su fosfolipidi i fosfatidil holini (lecitini), prirodni kao i sintetski. Postupci kojima se formiraju lipozomi su poznati u struci. Vidi, na primer, Prescott, Ed., Metods in Cell Biologi, Volume XIV, Academic Press, New lork, N.l. (1976), p. 33 et seq.
Ukupna dnevna doza smeša pronalaska koja će se primeniti čoveku ili drugom sisarskom domaćinu, u pojedinačnoj ili u podeljenim dozama, može biti u količinama, na primer, od 0.0001 do 300 mg/kg telesne težine na dan, a češće 1 do 300 mg/kg telesne težine. Doza, od 0.0001 do 300 mg/kg telesne težine, može se dati dva puta na dan.
Skraćenice koje su korišćene u opisivanjima primera su sledeće: DBU za 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en; DMF za N,N-dimetilformamid; DMSO za dimetilsulfoksid; Et2O za dietil etar; EtOAc za etil acetat; EtOH za etanol; HPLC za tečnu hromatografiju visokih performansi; LDA za litijum diizopropilamid; MeOH za metanol; psi za pondi po kvadratnom inču; TFA za trifluorosirćetnu kiselinu; THF za tetrahidrofuran i TMS za trimetilsilan.
Sledeći Primeri imaju za cilj ilustraciju i nisu namenjeni ograničavanju smisla niti cilja ovog pronalaska, kako je definisan u priključenim patentnim zahtevima. Jedinjenja ovog pronalaska se mogu proizvesti različitim sintetskim postupcima.
52546 B
Primer 1
2-(2-metilpirolidin-2-il-1H-benzimidazol-4-karboksamid
Primer 1A
1-benzil 2-metil 2-metilpirolidin-1,2-dikarboksilat
Rastvor 1-benzil 2-metil pirolidin-1,2-dikarboksilata (15.0 g, 57 mmol) i jodometana (7.11 ml, 114 mmol) u TF-u (100 mL) je tertiran sa NaN(TMS)2 (1.0 M rastvor u TF-u, 114 mL, 114 mmol) na -75°C, pod azotom. Temperatura kupatila za hlađenje je zatim postepeno, u toku 1 h, povećavana do 20°C i, smeša je mešana na istoj temperaturi u toku još 3 h. Nakon gašenja sa vodom, smeša je zakiseljena sa 2 N HCI (-100 mL) i podeljena između vode (400 mL) i EtOAc (400 mL). Organska faza je isprana sa slanim rastvorom i ukoncentrisana je. Ostatak je prečišćen putem flash hromatografije na koloni (silika gel, EtOAc/heksan) da bi se dobio Primer 1A (15.15 g, prinos: 96%). MS (DCI/NH3) m/z 278 (M+H)+.
Primer 1B 1-f(benziloksilkarbonil]-2-metilpirolidin-2-karboksilna kiselina
Rastvor jedinjenja Primera 1A (15.15 g, 54.63 mmol) u mešavini TF-a (100 mL) i vode (50 mL) je tretiran sa LiOHH2O (4.58 g, 109.26 mmol) u vodi (50 mL). Dodavan je metanol sve dok se nije formirao transparentan rastvor (60 mL). Ovaj rastvor je grejan na 60 °C preko noći i organski rastvarači su uklonjeni pod vakuumom. Zaostali vodeni rastvor je zakiseljen sa 2N HCI do f 2 i podeljen između etil acetata i vode. Organska faza je isprana sa vodom, osušena (MgSO4), filtrirana i ukoncentrisana da bi se dobilo jedinjenje iz Primera 1B u vidu bele čvrste mase (13.72 g, 95.4% prinos). MS (DCI/NH3) m/z 264 (M+H)+.
Primer 1C
benzil 2-({[2-amino-3-(aminokarbonil)fenil1amino}karbonil)-2-metilpirolidin-1-karboksilat
Rastvor jedinjenja Primera 1B (13.7 g, 52 mmol) u mešavini piridina (60 mL) i DMF-a (60 mL) je obrađen sa 1,1'-karbonildiimidazolom (9.27 g, 57.2 mmol) na 45°C u
toku 2 h. Dodat je 2,3-diamino-benzamid dihidrohlorid (11.66 g, 52 mmol), koji je sintetisan na način koji je opisan u pretodnoj patentnoj aplikaciji VVO0026192 i, mešavina je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Posle ukoncentrisavanja u vakuumu, ostatak je podeljen između etil acetata i razblaženog vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Filtracijom je sakupljen čvrsti materijal bledo žute boje, ispran je sa vodom i etil acetatom i, osušen kako bi se dobilo jedinjenje iz Primera 1C (16.26 g). Ekstrakcija vodene faze sa etil acetatom koju sledi koncentrisanje, filtracija i ispiranje vodom-EtOAc, obezbeđuje dodatnih 1.03 g Primera 1C. Kombinovani prinos: 84%. MS (APCI) m/z 397 (M+H)\
PrimeMD
benzil 2-[4-(aminokarbonil)-1 H-benzimidazol-2-il]-2-metilpirolidin-1 -karboksilat
Suspenzija jedinjenja Primera 1C (17.28 g, 43.6 mmol) u sirćetnoj kiselini (180 mL) je grejana na refluksu u toku 2 h. Posle hlađenja, rastvor je ukoncentrisan i zaostalo ulje je podeljeno između etil acetata i vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Organska faza je isprana sa vodom i ukoncentrisana. Ostatak je prečišćen putem flash hromatografije na koloni (silika gel, 3-15 % CH3OH u mešavini 2:1 EtOAc/heksan) da bi se obezbedio Primer 1D (16.42 g, prinos: 99%). MS (APCI) m/z 379 (M+H)+.
Primer 1E 2-(2-metilpirolidin-2-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
Rastvor jedinjenja Primera 1D (15.0 g, 40 mmol) u metanolu (250 ml) je obrađen sa 10% Pd/C (2.8 g) pod vodonikom od 60 psi, preko noći. Čvrsti materijal je odfiltriran i filtrat ukoncentrisan. Zaostala čvrsta masa je rekristalisana iz metanola kako bi se dobilo 7.768 g Primera 1E u vidu slobodne baze. Bis-HCI so je pripremljena rastvaranjem slobodne baze u toplom metanolu i tretirana je sa 2 ekvivalenta HCI u etru (10.09 g). MS (APCI) m/z 245 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, D2O): • 1.92 (s, 3 H), 2.00-2.09 (m, 1 H), 2.21-2.29 (m, 1 H), 2.35-2.41 (m, 1 H), 2.52-2.57 (m, 1 H), 3.54-3.65 (m, 2 H), 7.31 (t, J=7.93 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=8.24, 0.92 Hz, 1 H), 7.72 (dd, J=7.63, 0.92 Hz, 1 H); Anal. izračunato za C13H16N4O 2HCI; C, 49.22; H, 5.72; N, 17.66. Nađeno: C, 49.30; H, 5.60; N, 17.39.
52546 B
Primer 3
2-f(2R)-2-metilpirolidin-2-ill-1H-benzimidazol-4-karboksamid
Primer 3A
benzil (2R)-2-[4-(aminokarbonil)-1 H-benzimidazol-2-il)-2-metilpirolidin-1 -karboksilat
Jedinjenje Primera 1D (1.05 g, 2.8 mmol) je razdvojeno na hiralnoj HPLC (Chiralcel OD, 80/10/10 heksan/EtOH/MeOH). Sakupljen je eluat sa bržim pikom eluacije i ukoncentrisan je da bi se dobio Primer 3A (99.4% e.e., 500 mg). MS (APCI) m/z 379 (M+H)+.
Primer 3B 2-[(2R)-2-metilpirolidin-2-in-1H-benzimidazol-4-karboksarnid
Rastvor jedinjenja Primera 3A (500 mg, 1.32 mmol) u metanolu (10 ml) je obrađen sa 10% Pd/C (150 mg) pod vodonikom preko noći (balon). Čvrsti materijal je odfiltriran i filtrat ukoncentrisan. Zaostala čvrsta masa je dalje prečišćena putem HPLC (Zorbax C-18, CH3CN/H2O/0.1%TFA) i prevedena u bis-HCI so kako bi se obezbedio Primer 4 u vidu bele čvrste mase (254 mg). Ko-kristalizacija slobodne baze sa 1 ekvivalentom L-vinske kiseline u metanolu daje jedinstven kristal, koji je bio pogodan za ispitivanje X-zracima. Struktura pod X-zracima sa L-vinskom kiselinom je označena kao R-konfiguracija. MS (APCI) m/z 245 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, D2O): • 2.00 (s, 3 H), 2.10-2.19 (m, 1 H), 2.30-2.39 (m, 1 H), 2.45-2.51 (m, 1 H), 2.61-2.66 (m, 1 H), 3.64-3.73 (m, 2 H), 7.40 (t, J=7.95 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=8.11 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=7.49 Hz, 1 H); Anal. izračunato za Ci3H16N4O-2HCI: C, 49.22; H, 5.72; N, 17.66. Nađeno: C, 49.10; H, 5.52; N, 17.61.
Primer 4 (A-861696) 2-[(2S)-2-metilpirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-4-karboksamid
Primer 4 je proizveden na način kao u Primeru 3 putem hiralnog razdvajanja jedinjenja iz Primera 1D, koje prati hidrogenacija. MS (APCI) m/z 245 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, D2O): • 1.99 (s, 3 H), 2.09-2.19 (m, 1 H), 2.30-2.38 (m, 1 H), 2.44-2.50 (m, 1
H), 2.61-2.66 (m, 1 H), 3.63-3.73 (m, 2 H), 7.40 (t, J=7.95 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J=8.11, 0.94 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J=7.80, 0.94 Hz, 1 H); Anal. izračunato za Ci3Hi6N4O2HCI: C, 49.22; H, 5.72; N, 17.66. Nađeno: C, 49.27; H, 5.60; N, 17.61.
Primer 5
2-(1,2-dimetilpirolidin-2-il)-1 H-benzimidazol-4-karboksamid
Rastvor slobodne baze jedinjenja Primera 1E (300 mg, 1.22 mmol) u metanolu (20 ml_) je tretiran sa formaldehidom (37 tež% u vodi, 228 |il_, 3.07 mmol) na sobnoj temperaturi, preko noći. Onda je dodat natrijum cijanoborohidrid (193 mg, 3.07 mmol) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku 3 h. Posle koncentrisanja pod sniženim pritiskom, ostatak je rastvoren u mešavini trifluorosirćetne kiseline i vode i, prečišćen putem HPLC (Zorbax C-8, 0.1% TFA/CH3CN/H2O). Naslovljeno jedinjenje, u vidu TFA soli, prevedeno je u svoju HCI so rastvaranjem u metanolu i tretiranjem sa HCI u etru (317 mg, 91%). MS (APCI) m/z 259 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, D2O): • 1.94 (s, 3 H), 2.25-2.43 (m, 2 H), 2.49-2.56 (m, 1 H), 2.61-2.68 (m, 1 H), 2.91 (br s, 3 H), 3.49-3.61 (m, 1 H), 3.79-3.99 (m, 1 H), 7.40 (t, J=7.98 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=8.29 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=7.67 Hz, 1 H); Anal. izračunato za C14H18N4O-1.7HCI: C, 52.50; H, 6.20; N, 17.49. Nađeno: C, 52.37; H, 6.10; N, 17.42.
Primer 6
2-(1-etil-2-metilpirolidin-2-il)-1 H-benzimidazol-4-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno u skladu sa postupkom za jedinjenje iz Primera 5, supstitucijom acetadehida umesto formaldehida. MS (APCI) m/z 273 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, D2O): • 1.26-1.36 (m, 3 H), 1.93 (br s, 3 H), 2.32-2.44 (m, 2 H), 2.45-2.56 (m, 2 H), 3.19-3.27 (m, 1 H), 3.41-3.52 (m, 1 H), 3.64-3.72 (m, 1 H), 3.98-4.09 (m, 1 H), 7.43 (t, J=7.83 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=7.98 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=7.36 Hz, 1 H); Anal. izračunato za C15H2oN40 2HCI: C, 52.18; H, 6.42; N, 16.23. Nađeno: C, 52.47; H, 6.44; N, 16.69.
Primer 7
2-(2-metil-1-propilpirolidin-2-il)-1 H-benzimidazol-4-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno u skladu sa postupkom za jedinjenje iz Primera 5, supstitucijom propionaldehida umesto formaldehida. MS (APCI) m/z 287 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, D2O): • 0.94 (t, J=7.36 Hz, 3 H), 1.64-1.81 (m, 3H), 1.94 (s, 3 H), 2.29-2.45 (m, 2 H), 2.48-2.57 (m, 2 H), 3.10-3.19 (m, 1 H), 3.47-3.62 (m, 1 H), 3.91-4.06 (m, 1 H), 7.42 (t, J=7.98 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=7.98 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=7.67 Hz, 1 H); Anal. izračunato za Ci6H22N4O-2.5HCI: C, 50.90; H, 6.54; N, 14.84. Nađeno: C, 50.86; H, 6.80; N, 14.67.
Primer 8 2-(1-izopropil-2-metilpirolidin-2-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno u skladu sa postupkom za jedinjenje iz Primera 5, supstitucijom acetona umesto formaldehida. MS (APCI) m/z 287 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, D2O): • 0.89 (d, J=4.91 Hz, 3 H), 1.42 (br s, 3 H), 2.01 (br s, 3 H), 2.34 (m, 2 H), 2.43-2.53 (m, 1 H), 2.55-2.65 (m, 1 H), 3.54-3.63 (m, 1 H), 3.71 (m, 1 H), 3.97-4.07 (m, 1 H), 7.43 (t, J=7.67 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=7.98 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=7.67 Hz, 1 H); Anal. izračunato za C16H22N4O-2.7HCI: C, 49.94; H, 6.47; N, 14.56. Nađeno: C, 50.00; H.6.30; N, 13.69.
Primer 9 2-(1-ciklobutil-2-metilpirolidin-2-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno u skladu sa postupkom za jedinjenje iz Primera 5, supstitucijom ciklobutanona umesto formaldehida. MS (APCI) m/z 299 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, D2O): • 1.60-1.70 (m, 3 H), 1.78-1.84 (m, 1 H), 1.97 (br s, 3 H), 2.08-2.16 (m, 1 H), 2.24-2.38 (m, 3 H), 2.45 (ddd, J=13.50, 6.75, 6.75 Hz, 1 H), 2.85 (q, J=8.90 Hz, 1 H), 3.44-3.53 (m, 1 H), 3.69-3.85 (m, 2 H), 7.43 (t, J=7.98 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=7.98 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=7.67 Hz, 1 H); Anal. izračunato za C17H22N4O2.8HCI: C, 50.99; H, 6.24; N, 13.99. Nađeno: C, 51.00; H, 6.40; N, 13.52.
Primer 10 2-(3-metilpirolidin-3-il)-1H-benzirnidazol-4-karboksamid
Primer 10A
1 -benzil 3-metil 3-metilpirolidin-1,3-dikarboksilat
Rastvor 1-benzil 3-metil pirolidin-1,3-dikarboksilata (4.0 g, 15.2 mmoi) i jodometana (2.0 ml) u TF-u (50 mL) je obrađen sa NaN(TMS)2 u TF-u (1.0 M, 32 mL, 32 mmol) na -70 °C, pod azotom. Temperatura kupatila za hlađenje je postepeno povišena do -20 °C tokom 1 h i mešavina je mešana na istoj temperaturi još 2 h. Nakon gašenja sa vodom, mešavina je podeljena između vode i EtOAc. Organska faza je isprana sa vodom i ukoncentrisana. Ostatak je prečišćen putem flash hromatografije na koloni da bi se dobio Primer 10A (4.1 g, 97%). MS (DCI/NH3) m/z 278 (M+H)+.
Primer 10B 1-f(benziloksi)karbonil1-3-metilpirolidin-3-karboksilna kiselina
Rastvor jedinjenja Primera 10A (4.1 g, 14.8 mmol) u mešavini TF-a (20 mL) i vode (30 mL) je obrađen sa LiOH-H2O (0.93 g, 22.2 mmol) u vodi (10 mL). Metanoi je dodavan sve dok se nije obrazovao transparentan rastvor (20 mL). Ovaj rastvor je grejan na 60 °C preko noći i, pod vakuumom su uklonjeni organski rastvarači. Zaostali vodeni rastvor je zakiseljen sa 2N HCI na f 2 i, podeljen između etil acetata i vode. Organska faza je isprana sa vodom, osušena (MgSO4), filtrirana i ukoncentrisana da bi se dobio Primer 10B u vidu bele čvrste mase (3.8 g, 97% prinos). MS (DCI/NH3) m/z 264 (M+H)+.
Primer 10C
benzil 3-({r2-amino-3-(aminokarbonil)feninamino}karbonil)-3-metilpirolidin-1-karboksilat
Rastvor jedinjenja Primera 10B (1.0 g, 3.8 mmol) u mešavini piridina (10 mL) i DMF-a (10 mL) je obrađen sa 1,1'-karbonildiimidazolom (0.74 g, 4.6 mmol)) na 45°C tokom 2 h. Dodat je 2,3-diamino-benzamid dihidrohlorid (0.9 g, 3.8 mmol) i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Posle koncentrisanja u vakuumu, ostatak je podeljen između etil acetata i razbčaženog vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Formiran čvrsti materijal bledo žute boje je sakupljen filtracijom, ispran sa vodom i etil
52546 B
acetatom i, osušen kako bi se dobio Primer 10C (1.2 g). Prinos: 80%. MS (APCI) m/z 397 (M+H)+.
Primer 10D
benzil 3-f4-(aminokarbonil)1 H-benzimidazol-2in-3-metilpirolidin-1 -karboksilat
Suspenzija jedinjenja Primera 10C (1.2 g, 3.0 mmol) u sirćetnoj kiselini (50 mL) je grejana na refluksu u toku 2 h. Nakon hlađenja, rastvor je ukoncentrisan i zaostalo ulje je podeljeno između etil acetata i vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Organska faza je isprana sa vodom i ukoncentrisana. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na koloni kako bi se obezbedio Primer 10D (1.1 g, Prinos: 99%). MS (APCI) m/z 379 (M+H)+.
Primer 10E 2-(3-metilpirolidin-3-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
Rastvor jedinjenja Primera 10D (1.1 g, 2.9 mmol) u metanolu (50 ml) je obrađen sa 10% Pd/C (100 mg) pod vodonikom, preko noći. Čvrsti materijal je odfiltriran i filtrat je ukoncentrisan. Zaostala čvrsta masa je re-kristalisana iz metanola da bi se dobilo 0.5 g Primera 10E. Prinos: 71%. MS (APCI) m/z 245 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, CD3OD): • 1.73 (s, 3 H), 2.29-2.36 (m, 1 H), 2.69-2.76 (m, 1 H), 3.40-3.48 (m, 2 H), 3.55-3.62 (m, 1 H), 4.21 (d, J=11.90 Hz, 1 H), 7.38 (t, J=7.78 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=6.71 Hz, 1 H); Anal. izračunato za C13H16N4O 2.0TFA: C, 45.29; H, 4.04; N, 13.20. Nađeno: C, 45.14; H, 3.99; N, 12.55.
Primer 11 2-(3-metil-1-propilpirolidin-3-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
Rastvor slobodne baze jedinjenja Primera 10E (70 mg, 0.3 mmol) u metanolu (5 mL) je obrađen sa propionaldehidom (25 mg, 0.4 mmol) na sobnoj temperaturi preko noći. Zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (254 mg, 1.2 mmol) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku 3 h. Posle koncentrisanja pod vakuumom, ostatak je razdvojen pomoću HPLC (Zorbax C-8, 0.1% TFA/CH3CN/H2O) da bi se dobilo 55 mg
38
52546 B
željenog proizvoda. Prinos: 35%. MS (APCI) m/z 287 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, CD3OD): • 0.89 (t, J=7.33 Hz, 2 H), 1.60 (s, 3 H), 1.63-1.77 (m, 2 H), 2.12-2.40 (m, 1 H), 2.59-2.73 (m, 1 H), 3.03-3.40 (m, 5 H), 3.69 (s, 1 H), 3.96-4.50 (m, 1 H), 7.21 (t, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H); Anal. izračunato za Ci6H22N4O-2.0TFA: C, 46.70; H, 4.70; N, 10.89. Nađeno: C, 46.89; H, 4.68; N, 10.98.
Primer 12 2-[1-(ciklopropilmetil)-3-metilpirolidin-3-in-1H-benzimidazol-4-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno u skladu sa postupkom za Primer 11, supstitucijom ciklopropil acetadehida umesto propionaldehida. MS (APCI) m/z 299 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, CD3OD): • 0.43-0.52 (m, 2 H), 0.77 (d, J=7.18 Hz, 2 H), 1.13-1.24 (m, 2 H), 1.76 (s, 3 H), 2.30-2.56 (m, J=21.53 Hz, 1 H), 2.77-2.89 (m, 1 H), 3.23 (s, 2 H), 3.30-3.59 (m, 1 H), 3.79-3.97 (m, 1 H), 4.15-4.73 (m, J=218.06 Hz, 1 H), 7.37 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=8.11 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=7.80 Hz, 1 H); Anal. izračunato za C17H22N4O-2TFA: C, 47.91; H, 4.60; N, 10.64. Nađeno: C, 47.88; H, 6.40; N, 10.23.
Primer 13 2-(1-izobutil-3-metilpirolidin-3-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno u skladu sa postupkom za Primer 11, supstitucijom 2-metilpropanala umesto propionaldehida. MS (APCI) m/z 301 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, CD3OD): • 1.08 (d, J=6.55 Hz, 6 H), 1.08-1.17 (m, 1 H), 1.78 (s, 3 H), 2.09-2.23 (m, 1 H), 2.27-2.54 (m, 1 H), 2.68-2.85 (m, 1 H), 3.12-3.24 (m, 2 H), 3.28-3.57 (m, 1 H), 3.72-3.95 (m, 1 H), 4.20-4.70 (m, 1 H), 7.34-7.40 (m, 1 H), 7.72 (d, J=8.11 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=7.18 Hz, 1 H); Anal. izračunato za C17H24N4O2.5TFA: C, 45.92; H, 4.55; N, 9.74. Nađeno: C, 46.39; H, 4.67; N, 10.03.
Primer 14 2-(1-izopropil-3-metilpirolidin-3-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno u skladu sa postupkom za Primer 11, supstitucijom acetona umesto propionaldehida. MS (APCI) m/z 287 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, CD3OD): • 1.43 (d, J=5.93 Hz, 6 H), 1.78(s, 3 H), 2.29-2.48 (m, J=34.94 Hz, 1 H), 2.72-2.91 (m, 1 H), 3.33-3.66 (m, 3 H), 3.69-3.92 (m, 1 H), 4.17-4.57 (m, J=121.98 Hz, 1 H), 7.37 (t, J=7.80 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=7.80 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=7.18 Hz, 1 H); Anal. izračunato za Ci6H22N4O-2.4TFA: C, 45.03; H, 4.53; N, 10.50. Nađeno: C, 45.49; H, 4.50; N, 10.41.
Primer 15 2-(1-ciklobutil-3-metilpirolidin-3-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno u skladu sa postupkom za Primer 11, supstitucijom ciklobutanona umesto propionaldehida. MS (APCI) m/z 299 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, CD3OD): • 1.73 (s, 3 H), 1.82-2.01 (m, 2 H), 2.18-2.33 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 2.75-2.85 (m, 1 H), 3.14-3.26 (m, J=1.53 Hz, 1 H), 3.33-3.69 (m, 1 H), 3.69-3.84 (m, 1 H), 3.92-4.01 (m, 1 H), 4.04-4.54 (m, 1 H), 7.37 (t, J=7.78 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=7.32 Hz, 1 H); Anal. izračunato za C17H22N4O-1.7TFA: C, 50.21; H, 4.85; N, 11.71. Nađeno: C, 51.16; H, 4.97; N, 11.62
Primer 16 2-(1-ciklopentil-3-metilpirolidin-3-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno u skladu sa postupkom za Primer 11, supstitucijom ciklopentanona umesto propionaldehida. MS (APCI) m/z 313 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, CD3OD): • 1.73 (s, 3 H), 1.61-1.94 (m, 7 H), 2.20 (s, 2 H), 2.29-2.54 (m, J=58.59 Hz, 1 H), 2.74-2.96 (m, 1 H), 3.28-3.63 (m, 3 H), 3.67-3.95 (m, 3 H), 4.16-4.63 (m, J=160.20 Hz, 1 H), 7.37 (t, J=7.93 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=6.71 Hz, 1 H); Anal. izračunato za C18H24N4O1.7TFA: C, 50.22; H, 5.12; N, 11.38. Nađeno: C, 51.48; H, 5.12; N, 11.01.
Primer 17 2-(1-cikloheksil-3-metilpirolidin-3-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno u skladu sa postupkom za Primer 11, supstitucijom cikloheksanona umesto propionaldehida. MS (APCI) m/z 327 (M+H)+; nH NMR (500 MHz, CD3OD): • 1.73 (s, 3 H), 1.25 (t, J=12.36 Hz, 1 H), 1.30-1.57 (m, 4 H), 1.68-1.81 (m, 4 H), 1.84-2.02 (m, 2 H), 2.11-2.52 (m, 3 H), 2.80 (s, 1 H), 3.21-3.48 (m, 2 H), 3.49-3.78 (m, J=8.24 Hz, 1 H), 3.72-3.89 (m, 1 H), 4.24-4.59 (m, J=113.36, 11.14 Hz, 1 H), 7.37 (t, J=7.78 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H); Anal. izračunato za Ci9H25N4O-1.7TFA: C, 52.28; H, 5.18; N, 11.08. Nađeno: C, 52.08; H, 5.32; N, 11.59.
Primer 18 2-(3-metil-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpirolidin-3-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno u skladu sa postupkom za Primer 11, supstitucijom tetrahidro-4H-piran-4-ona umesto propionaldehida. MS (APCI) m/z 329 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, CD3OD): • 1.75 (s, 3 H), 1.74-1.89 (m, 2 H), 2.04-2.21 (m, J=11.54 Hz, 2 H), 2.31-2.48 (m, 1 H), 2.75-2.93 (m, 1 H), 3.39-3.50 (m, 3 H), 3.49-3.60 (m, 2 H), 3.61-3.90 (m, 1 H), 4.06 (d, 2 H), 4.26-4.59 (m, 1 H), 7.37 (t, J=7.80 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=7.80 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=7.49 Hz, 1 H); Anal. izračunato za C18H24N4O2.1.7 TFA: C, 41.13; H, 5.28; N, 11.29. Nađeno: C, 41.58; H, 5.30; N, 11.55.
Primer 19 2-f3-metil-1-(piridin-4-ilmetil)pirolidin-3-ill-1H-benzimidazol-4-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno u skladu sa postupkom za Primer 11, supstitucijom izonikotinaldehida umesto propionaldehida. MS (APCI) m/z 336 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, CD3OD): • 1.78 (s, 3 H), 2.34-2.48 (m, 1 H), 2.66-2.79 (m, 1 H), 3.34-3.49 (m, 2 H), 3.49-3.60 (m, 1 H), 4.16 (d, 1 H), 4.60 (dd, 2 H), 7.47 (t, 1 H), 7.80 (d, J=7.32 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=6.41 Hz, 2 H), 8.86 (d, J=6.41 Hz, 2 H); Anal. izračunato za Ci9H2iN5C-2TFA: C, 49.03; H, 4.11; N, 12.43. Nađeno: C, 49.54; H, 4.08; N, 11.97.
Primer 20 2-[3-metil-1-(2-feniletilipirolidin-3-il1-1H-benzimidazol-4-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno u skladu sa postupkom za Primer 11, supstitucijom fenilacetaldehida umesto propionaldehida. MS (APCI) m/z 349 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): • 1.75 (s, 3 H), 2.44 (s, 1 H), 2.75-2.89 (m, 1 H), 3.02-3.17 (m, 2 H), 3.50-3.64 (m, 3 H), 3.78 (s, 2 H), 4.37-4.80 (m, 1 H), 7.23-7.42 (m, 6 H), 7.72 (d, J=7.98 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=7.67 Hz, 1 H).
Primer 21 2-r3-metil-1-(1-metil-3-fenilpropil)pirolidin-3-ill-1H-benzimidazol-4-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno u skladu sa postupkom za Primer 11, supstitucijom 4-fenilbutan-2-ona umesto propionaldehida. MS (APCI) m/z 377 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): • 1.50 (d, J=6.44 Hz, 3 H), 1.72 (d, J=2.76 Hz, 3 H), 1.83-2.00 (m, 1 H), 2.13-2.26 (m, 1 H), 2.27-2.45 (m, 1 H), 2.60-2.71 (m, 1 H), 2.73-2.91 (m, 2 H), 3.35-3.48 (m, 2 H), 3.49-3.86 (m, 2 H), 4.16-4.56 (m, 1 H), 7.15-7.33 (m, 5 H), 7.36 (t, J=7.83 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=7.98 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=7.06 Hz, 1 H).
Primer 22
2-(2-metilazetidin-2-il)-1H-benzirnidazol-4-karboksarnid
Primer 22A
dibenzil azetidin-1,2-dikarboksilat
Suspenzija benzil azetidin-2-karboksilata (4.0 g, 21 mmol) i kalijum karbonata (5 g, 36 mmol) u mešavini 1,4-dioksana (25 ml) i vode (30 ml) je obrađena sa benzil hloroformatom (3 ml, 21 mmol) na sobnoj temperaturi u toku 6 sati. Dodat je piperazin (5 kapi) i mešavina je mešana u toku još 0.5 sati. Organske isparljive materije su uklonjene vakuumski i ostatak je podeljen između etil acetata i 2N HCI rastvora. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom i osušen preko MgSO4. Uklanjanjem rastvarača se dobija Primer 22A (6.8 g, Prinos: 96%). MS (DCI/NH3) m/z 278 (M+H)+.
Primer 22B
dibenzil 2-metilazetidin-1,2-dikarboksilat
Rastvor jedinjenja Primera 22A (325 mg, 1 mmol) i jodometana (0.12 ml, 2.0 mmol) u TF-u (5 mL) je tretiran sa NaN(TMS)2 u TF-u (1.0 M, 2 ml_, 2.0 mmol) na 70°C pod azotom. Temperatura kupatila za hlađenje postepeno je povišena na -20 °C tokom 1 h i, mešavina je mešana na istoj temperaturi još 2 h. Posle gašenja sa vodom, mešavina je podeljena između vode i EtOAc. Organska faza je isprana sa vodom i ukoncentrisana. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na koloni kako bi se dobio Primer22B (250 mg, 77% prinos). MS (DCI/NH3) m/z 340 (M+H)+.
Primer 22C 1-[(benziloksilkarbonin-2-metilazetidin-2-karboksilna kiselina
Rastvor jedinjenja Primera 22B (339 mg, 1.0 mmol) u mešavini TF-a (5 mL) i vode (3 mL) je obrađen sa LiOH-H2O (84 mg, 2.0 mmol) u vodi (3 mL). Metanol se dodaje sve dok se ne obrazuje transparentan rastvor (1 mL). Ovaj rastvor se greje na 60°C preko noći i, organski rastvarači se uklanjaju pod vakuumom. Zaostali vodeni rastvor se zakiseli sa 2N HCI na f 2 i podeli između etil acetata i vode. Organska faza je isprana sa vodom, osušena (MgSO4), filtrirana i ukoncentrisana da bi se dobio Primer 22C (310 mg, 88% prinos). MS (DCI/NH3) m/z 250 (M+H)+.
Primer 22D
benzil 2-({[2-amino-3-(aminokarbonil)fenil]amino}karbonil)-2-metilazetidin-1-karboksilat
Rastvor jedinjenja Primera 22C (1.67 g, 6.55 mmol) u mešavini piridina (15 mL) i DMF-a (15 mL) je obrađen sa 1,1'-karbonildiimidazoiom (1.27 g, 7.86 mmol) na 45°C tokom 2 h. Dodat je 2,3-diamino-benzamid dihidrohlorid (1.47 g, 6.55 mmol) i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Posle koncentrisanja pod vakuumom, ostatak je podeljen između etil acetata i razblaženog vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Čvrsti materijal je sakupljen filtracijom, ispran sa vodom i etil acetatom i, osušen kako bi se dobio Primer 22D (1.88 g). Prinos: 75%. MS (APCI) m/z 383 (M+H)+.
Primer 22E
benzil 2-r4-fatninokarbonil)-1 H-benziimidazol-2-il1-2-metilazetidin-1 -karboksilat
Suspenzija jedinjenja Primera 22D (1.88 g, 4.9 mmol) u sirćetnoj kiselini (50 ml_) je grejana na refluksu tokom 2 h. Posle hlađenja, rastvor je ukoncentrisan i zaostalo ulje je podeljeno između etil acetata i vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Organska faza je isprana sa vodom i ukoncentrisana. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na koloni kako bi se dobio Primer 22E (350 mg, Prinos: 22%). MS (APCI) m/z 365
Primer 22F 2-(2-metilazetidin-2-il)-1H-benzirnidazol-4-karboksamid
Rastvor jedinjenja Primera 22E (0.35 g, 1.0 mmol) u metanolu (5 ml) je obrađen sa 10% Pd/C (8 mg) pod vodonikom, preko noći. Mešavina je filtrirana i filtrat je ukoncentrisan da bi se dobila čvrsta masa koja je rekristalisana iz metanola čime se dobija 0.21 g Primera 22F. Prinos: 93%. MS (APCI) m/z 231 (M+H)+; 1HNMR (400 MHz, CD3OD): • 1.81 (s, 3 H), 2.36-2.44 (m, 2 H), 2.88-2.99 (m, 1 H), 3.00-3.12 (m, 1 H), 7.40 (t, J=7.67 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=8.29 Hz, 1H), 7.95 (d, J=7.67 Hz, 1 H).
Primer 23 2-(1-izopropil-2-metilazetidin-2-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno u skladu sa postupkom koji je dat za Primer 11, zamenjivanjem jedinjenja Primera 22F umesto jedinjenja Primera 10E i acetona umesto propionaldehida. MS (APCI) m/z 305 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, CD3OD): • 1.30 (d, J=6.55, 6 H), 1.81 (s, 3 H), 2.30-2.56 (m, 2 H), 2.92-3.06 (m, 1 H), 3.08-3.23 (m, 1 H), 3.33-3.50 (m, 1 H), 7.40 (t, J=7.80 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=8.11 Hz, 1 H), 7.94 (d, 1 H).
Primer 24
2-(1-ciklobutil-2-metilazetidin-2-il)-1H-benzimidazol-4-karboksarnid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno u skladu sa postupkom koji je dat za Primer 11, zamenjivanjem jedinjenja Primera 22F umesto jedinjenja Primera 10E i
ciklobutanona umesto propionaldehida. MS (APCI) m/z 317 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, CD3OD): • 1.79 (s, 3 H), 1.84-1.95 (m, 2 H), 2.09-2.21 (m, 2 H), 2.24-2.34 (m, 2 H), 2.35-2.46 (m, 2 H), 2.82-2.92 (m, 1 H), 2.99-3.08 (m, 1 H), 3.70-3.80 (m, 1 H), 7.40 (t, 1 H), 7.76 (d, J=6.86 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=7.49 Hz, 1 H).
Primer 25 2-(1-ciklopentil-2-metilazetidin-2-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno u skladu sa postupkom koji je dat za Primer 11, zamenjivanjem jedinjenja Primera 22F umesto jedinjenja Primera 10E i ciklopentanona umesto propionaldehida. MS (DCI] m/z 299 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, CD3OD): • 1.57-1.69 (m, 3 H), 1.75-1.82 (m, 2 H), 1.81 (s, 3 H), 2.03-2.12 (m, 2 H), 2.41-2.49 (m, 2 H), 2.95-3.01 (m, 1 H), 3.13-3.19 (m, 1 H), 3.30-3.32 (m, 1 H), 3.51-3.58 (m, 1 H), 7.42 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=8.11 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=7.80 Hz, 1 H).
Primer 26 2-(1-cikloheksil-2-metilazetidin-2-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno u skladu sa postupkom koji je dat za Primer 11, zamenjivanjem jedinjenja Primera 22F umesto jedinjenja Primera 10E i cikloheksanona umesto propionaldehida. MS (APCI) m/z 345 (N4+H)+; 1H NMR (500 MHz, CD3OD): • 1.14-1.25 (m, 1 H), 1.26-1.39 (m, 4 H), 1.69 (d, J=12.79 Hz, 1 H), 1.81 (s, 3 H), 1.82-1.90 (m, 2 H), 2.05 (s, 2 H), 2.34-2.50 (m, 2 H), 2.94-3.09 (m, 2 H), 3.11-3.23 (m, 1 H), 7.41 (t, J=7.80 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=8.11 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=7.80 Hz, 1 H); Anal. izračunato za C18H24N4O-2.8TFA: C, 45.55; H, 4.32; N, 9.24. Nađeno: C, 45.15; H, 4.82; N, 8.87.
Primer 27
2-(3-metilazetidin-3-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid Primer 27A 1-f(benziloksi)karboninazetidin-3-karboksilna kiselina
Suspenzija azetidin-3-karboksilne kiseline (2.5 g, 24.75 mmol) i kalijum karbonata (4.0 g) u mešavini 1,4-dioksana (25 ml) i vode (50 ml) je tretirana sa benzil hloroformatom (4.0 ml, 27.23 mmol) na sobnoj temperaturi u toku 6 sati. Dodat je piperazin (5 kapi) i mešavina je mešana još 0.5 sati. Organske isparljive materije su uklonjene i ostatak je podeljen između etil acetata i 2N rastvora HCI. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko MgSO4 i ukoncentrisan da bi se proizveo Primer 27A (4.8g, Prinos: 83%). MS (DCI/NH3) m/z 236 (M+H)+.
Primer 27B
1-benzil 3-metil azetidin-1,3-dikarboksilat
Rastvor jedinjenja Primera 27A (4.8 g, 20.3 mmol) u etru (100 ml) je tretiran sa diazometanom (100 ml in eter, 60 mmol) na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Uklanjanje isparljivih materija daje Primer 27B (4.8g Prinos: 98%). MS (DCI/NH3) m/z 250 (M+H)+.
Primer 27C
1-benzil 3-metil 3-metilazetidin-I.3-dikarboksilat
Rastvor jedinjenja Primera 27B (250 mg, 1 mmol) i jodometana (0.12 ml, 2.0 mmol) u TF-u (5 mL) je obrađen sa NaN(TMS)2 u TF-u (1.0 M, 2 mL, 2.0 mmol) na 70°C pod azotom. Temperatura kupatila za hlađenje je postepeno povišena do -20°C u okviru 1 h i, i mešavina je mešana na istoj temperaturi još 2 h. Posle gašenja sa vodom, mešavina je podeljena između vode i EtOAc. Organska faza je isprana sa vodom i ukoncentrisana. Ostatak je prečišćen putem flash hromatografije kako bi se dobio Primer 27C (220 mg, 85% prinos). MS (DCI/NH3) m/z 264 (M+H)+.
Primer 27D 1-[(benziloksi)karbonillazetidin-3-karboksilna kiselina
Rastvor jedinjenja Primera 27C (2.6 g, 10.0 mmol) u mešavini TF-a (20 mL) i vode (10 mL) je obrađen sa LiOH.H2O (830 mg, 20.0 mmol) u vodi (5 mL). Dodavan je
metanol sve dok se nije obrazovao transparentan rastvor (1 mL). Ovaj rastvor je grejan na 60°C preko noći i organski rastvarači su uklonjeni pod vakuumom. Zaostali vodeni rastvor je zakiseljen sa 2N HCI do pH 2 i podeljen je između etil acetata i vode. Organska faza je isprana sa vodom, osušena (MgSO4), filtrirana i ukoncentrisana kako bi se dobio Primer 27D (2.3 g, 90% prinos). MS (DCI/NH3) m/z 235 (M+H)+.
Primer27E
benzil 3-({f2-amino-3-(aminokarbonil)fenil1amino}karbonil)-3-metilazetidin-1-karboksilat
Rastvor jedinjenja Primera 27D (250 mg, 1.0 mmol) u mešavini piridina (5 mL) i DMF-a (5 mL) je obrađen sa 1,1'-karbonildiimidazolom (194 mg, 1.2 mmol) na 45°C tokom 2 h. Doadt je 2,3-diamino-benzamid dihidrohlorid (224 mg, 1.0 mmol) i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Posle koncentrisanja u vakuumu, ostatak je podeljen između etil acetata i razblaženog vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Obrazovani čvrsti materijal bledo žute boje je sakupljen filtracijom, ispran sa vodom i etil acetatom i, osušen kako bi se dobio Primer 27E (270 mg). Prinos: 71%. MS (APCI) m/z 383 (M+H)+.
Primer 27F
benzil 3-f4-(aminokarbonil)-1 H-benzimidazol-2-il1-3-metilazetidin-1 -karboksilat
Suspenzija jedinjenja Primera 27E (280 mg, 0.73 mmol) u sirćetnoj kiselini (10 mL) je grejana na refluksu u toku 2 h. Posle hlađenja, rastvor je ukoncentrisan i zaostalo ulje je podeljeno između etil acetata i vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Organska faza je isprana sa vodom i ukoncentrisana. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na koloni kako bi se dobio Primer 27F (250 mg, Prinos: 96%). MS (APCI) m/z 365 (M+H)+.
Primer 27G 2-(3-metilazetidin-3-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
Rastvor jedinjenja Primera 27F (0.25 g, 0.7 mmol) u metanolu (5 ml) je obrađen sa 10% Pd/C (8 mg), pod vodonikom, preko noći. Mešavina je filtrirana i filtrat je ukoncentrisan kako bi se obezbedila čvrsta masa koja je rekristalisana iz metanola čime se dobija 0.110 g Primera 27G. Prinos: 69%. MS (APCI) m/z 231 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, CD3OD): • 1.91 (br s, 3 H), 4.22 (d, J=11.54 Hz, 2 H), 4.69 (d, J=11.54 Hz, 2 H), 7.39 (t, J=7.80 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=8.11 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=7.49 Hz, 1 H).
Primer28 2-(3-metil-l-propilazetidin-3-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno u skladu sa postupkom koji je dat za Primer 11, zamenjivanjem jedinjenja Primera 27G umesto jedinjenja Primera 10E. MS (APCI) m/z 273 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): • 1.02 (t, J=7.52 Hz, 3 H), 1.59-1.73 (m, 2 H), 1.92 (s, 3 H), 3.25-3.31 (m, 2 H), 4.28-4.46 (m, 2 H), 4.63-4.80 (m, 2 H), 7.39 (t, J=7.98 Hz, 1H), 7.75 (d, J=7.06 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=7.67 Hz, 1 H).
Primer 29
2-f1-(ciklopropilmetil)-3-metilazetidin-3-il]-1 H-benzimidazol-4-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno u skladu sa postupkom koji je dat za Primer 11, zamenjivanjem jedinjenja Primera 27G umesto jedinjenja Primera 10E i cikolopropankarbaldehida umesto propionaldehida. MS (APCI) m/z 285 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, CD3OD): • 0.40-0.48 (m, 2 H), 0.67-0.76 (m, 2 H), 1.02-1.14 (m, J=7.49 Hz, 1 H), 1.81-2.05 (m, 4 H), 3.24 (d, J=7.18 Hz, 2 H), 4.31-4.49 (m, 2 H), 4.68-4.94 (m, 1 H), 7.39 (t, 1 H), 7.75 (d, J=8.11 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=7.49 Hz, 1 H); Anal. izračunato za Ci6H2oN40-1.8TFA: C, 49.14; H, 4.56; N, 12.06. Nađeno: C, 48.80; H, 4.75; N, 11.83.
Primer 30
2-(1-izobutil-3-metilazetidin-3-il)-1 H-benzimidazol-4-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno u skladu sa postupkom koji je dat za Primer 11, zamenjivanjem jedinjenja Primera 27G umesto jedinjenja Primera 10E i 2-metilpropionaldehida umesto propionaldehida. MS (APCI) m/z 287 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): • 1.03 (d, J=6.75 Hz, 6 H), 1.92 (br s, 3 H), 1.96-2.10 (m, 1 H), 3.23 (d, J=7.36 Hz, 2 H), 4.34-4.52 (m, 2 H), 4.68-4.82 (m, 2 H), 7.39 (t, J=7.98 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=7.98 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=7.06 Hz, 1 H); Anal. izračunato za C16H22N4O-2.4TFA: C, 45.03; H, 4.53; N, 10.50. Nađeno: C, 45.52; H, 4.72; N, 10.40.
Primer 31 2-(1-ciklobutil-3-metilazetidin-3-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno u skladu sa postupkom koji je dat za Primer 11, zamenjivanjem jedinjenja Primera 27G umesto jedinjenja Primera 10E i ciklobutanona umesto propionaldehida. MS (APCI) m/z 285 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, CD3OD): • 1.83-2.01 (m, 4 H), 2.14-2.26 (m, 2 H), 2.28-2.42 (m, 2 H), 4.07-4.14 (m, 2 H), 4.30 (d, J=9.36 Hz, 2 H), 4.59-4.83 (m, 2 H), 7.38 (t, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.95 (d, J=7.49 Hz, 1 H).
Primer 32 2-(1-ciklopentil-3-metilazetidin-3-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno u skladu sa postupkom koji je dat za Primer 11, zamenjivanjem jedinjenja Primera 27G umesto jedinjenja Primera 10E i ciklopentanona umesto propionaldehida. MS (APCI) m/z 299 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, CD3OD): • 1.57-1.66 (m, 1 H), 1.67-1.76 (m, 2 H), 1.76-1.85 (m, 2 H), 1.86-2.00 (m, 3 H), 2.05-2.17 (m, 2 H), 3.90-3.97 (m, 1 H), 4.31-4.44 (m, 2 H), 4.63-4.79 (m, 2 H), 7.39 (t, J=7.95 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=7.80 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=7.80 Hz, 1 H).
Primer 33 2-(1-cikloheksil-3-metilazetidin-3-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno u skladu sa postupkom koji je dat za Primer 11, zamenjivanjem jedinjenja Primera 27G umesto jedinjenja Primera 10E i cikloheksanona umesto propionaldehida. MS (APCI) m/z 313 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): • 1.22 (t, J=12.43Hz, 3 H), 1.29-1.44 (m, 2 H), 1.73 (d, J=12.89 Hz, 1 H), 1.88 (br s, 3H), 1.79-2.02 (m, 2 H), 2.09 (d, J=10.74 Hz, 2 H), 3.23-3.34 (m, 1 H), 4.36 (s, 2 H), 4.71-4.84 (m, 2 H), 7.39 (t, J=7.82 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=7.98 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=7.67 Hz, 1 H); Anal. izračunato za C18H24NaO-2.3TFA: C, 44.04; H, 4.16; N, 8.56. Nađeno: C, 44.96; H, 4.30; N, 8.56.
Primer 34 2-(3-metil-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilazetidin-3-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno u skladu sa postupkom koji je dat za Primer 11, zamenjivanjem jedinjenja Primera 27G umesto jedinjenja Primera 10E i tetrahidro-4H-piran-4-ona umesto propionaldehida. MS (APCI) m/z 315 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, CD3OD): • 1.46-1.61 (m, 2 H), 1.90 (br s, 3 H), 2.02 (dd, J=11.39, 2.96 Hz, 2 H), 3.42 (t, 2 H), 3.52-3.63 (m, 1 H), 4.06 (dd, J=11.70, 4.52 Hz, 2 H), 4.39 (d, J=10.61 Hz, 2 H), 4.79-4.83 (m, 2 H), 7.39 (t, 1 H), 7.75 (d, J=8.11 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=6.55 Hz, 1 H); Anal. izračunato za C17H22N4O2.7TFA: C, 43.43; H, 3.98; N, 9.21. Nađeno: C, 43.05; H.4.26; N, 8.98.
Primer 35 2-{1-f(dimetilamino)sulfonill-3-metilazetidin-3-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
U suspenziju jedinjenja Primera 27G (50 mg, 0.23 mmol) u metilen hloridu (5 mL) je dodat dimetilsulfamoilhlorid (50 µl, 0.46 mmol) i trietilamin (80 µl, 0.46 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana preko noći i homogeni rastvor je ukoncentrisan. Podvrgavanjem flash hromatografiji na koloni ostataka (2-15 % CH3OH u CH2CI2) dobija se Primer 35 (42 mg, 54% prinos). MS (APCI) m/z 338 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, CD3OD): • 1.89 (s, 3 H), 2.84 (s, 6 H), 4.01 (d, J=7.98 Hz, 2 H), 4.46 (d, J=7.98 Hz, 2 H), 7.50 (t, J=7.83 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=7.36 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=7.67 Hz, 1 H); Anal. izračunato za C14H19N5O3S-1.7TFA: C, 39.46; H, 3.90; N, 13.53. Nađeno: C, 39.79; H, 3.43; N, 14.02.
Primer 36
2-(2-metilpiperidin-2-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid Primer 36A
1-benzil 2-metil piperidin-1,2-dikarboksilat
Rastvor 1-[(benziloksi)karbonil]piperidin-2-karboksilne kiseline (5 g) i jodometana (2.5 mL) u DMF-u (40 mL) je tretiran sa kalijum bikarbonatom (3.8 g) i mešan na sobnoj temperaturi u toku 18 sati. Reakciona mešavina je ukoncentrisana i zaostalo ulje je podeljeno između etil acetata i vode. Organska faza je ukoncentrisana i ostatak je prečišćen flash hromatografijom (silika gel, etil acetat/heksani) da bi se dobio Primer 36A (4.88 g, prinos: 93%). MS (DCI/NH3) m/z 278 (M+H)+.
Primer 36B
1-benzil 2-metil 2-metilpiperidin-1,2-dikarboksilat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno u skladu sa postupkom datim za Primer 1A zamenjivanjem Primera 36A umesto 1-benzil 2-metil pirolidin-1,2-dikarboksitata. MS (DCI/NH3) m/z 292 (M+H)+.
Primer 36C 1-[(benziloksi)karbonin-2-metilpiperidin-2-karboksilna kiselina
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno u skladu sa postupkom datim za Primer 1B zamenjivanjem Primera 36B umesto Primera 1 A. MS (DCI/NH3) m/z 278 (M+H)+
Primer 36D
benzil 2-({[2-amino-3-(aminokarbonil)fenil1amino}karbonil)-2-metilpiperidin-1-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno u skladu sa postupkom datim za Primer 1C zamenjivanjem Primera 36C umesto Primera 1B. MS (DCI/NH3) m/z 411 (M+H)+.
Primer 36E
benzil 2-[4-(aminokarbonil)-1 H-benzimidazol-2-iri-2-metilpiperidin-1 -karboksilat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno u skladu sa postupkom datim za Primer 1D zamenjivanjem Primera 36D umesto Primera 1C. MS (DCI/NH3) m/z 393 (M+H)+
Primer 36F 2-(2-metilpiperidin-2-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno u skladu sa postupkom datim za Primer 1E zamenjivanjem Primera 36E umesto Primera 1D. MS (DCI/NH3) m/z 245 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) • 1.53-1.63 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.84-1.90 (m, 2H), 1.91-1.99 (m, 1H), 2.14-2.26 (m, 1H), 2.45 (dd, J=14.88, 7.21 Hz, 1H), 3.37-3.51 (m, 2H), 7.44 (t, J=7.82 Hz, 1H), 7.77 (d, J=7.98 Hz, 1H), 8.01 (d, J=6.75 Hz, 1H).
Primer 37 2-(2-metil-1-propilpiperidin-2-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno u skladu sa postupkom datim za Primer 11 zamenjivanjem Primera 36F umesto Primera 10E. MS (DCI/NH3) m/z 301 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) • 0.91 (t, J=7.36 Hz, 3H), 1.79-1.93 (m, 4H), 2.01 (s, 3H), 2.02-2.07 (m, 2H), 2.16-2.25 (m, 2H), 2.83-2.98 (m, 1H), 3.02-3.18 (m, 1H), 3.33-3.49 (m, 1H), 3.73-3.84 (m, 1H), 7.45 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.29 Hz, 1H), 8.03 (d, J=7.67 Hz, 1H).
Primer 38
2-{1-[(dimetilamino)sulfonil]-4-metilpiperidin-4-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
Primer 38A
1-benzil 4-etil piperidin-1,4-dikarboksilat
Rastvor etil piperidin-4-karboksilata (30 g) u 1:1 THF/vodi (300 ml_) je tretiran sa cezijum karbonatom (74.5 g) i benzil horoformatom (32.2 mL) i mešan je na sobnoj temperaturi ut oku 18 sati. Reakciona mešavina je podeljena između etil acetata i vode i organska materija je ukoncentrisana. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom (silika gel, etilacetat/heksani) kako bi se dobio Primer 38A (50.87 g, prinos: 92%). MS (DCI/NH3) m/z 292 (M+H)+.
Primer 38B
1-benzil 4-etil 4-metilpiperidin-1,4-dikarboksilat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno u skladu sa postupkom datim za Primer 1A zamenjivanjem Primera 38A za 1-benzil 2-metil pirolidin-1,2-dikarboksilat (1.5 g, prinos: 41 %). MS (DCI/NH3) m/z 306 (M+H)+.
Primer 38C 1-[(benziloksi)karbonill-4-metilpiperidin-4-karboksilna kiselina
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno u skladu sa postupkom datim za Primer 1B zamenjivanjem Primera 38B za Primer 1A (1.37 g, prinos: 99%). MS (DCI/NH3) m/z 278 (M+H)+
Primer 38D
benzli 4-({[2-amino-3-(aminokarbonil)feninamino}karbonil)-4-metilpiperidin-1-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno u skladu sa postupkom datim za Primer 1C zamenjivanjem Primera 38C za Primer 1B. MS (DCI/NH3) m/z 411 (M+H)+.
Primer 38E
benzil 4-[4-(aminokarbonil)-1 H-benzimidazol-2-in-4-metilpiperidin-1 -karboksilat
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno u skladu sa postupkom datim za Primer 1D, zamenjivanjem Primera 38D za Primer 1C (0.9 g, prinos: 88%). MS (DCI/NH3) m/z 393 (M+H)+.
Primer 38F 2-(4-metilpiperidin-4-il)-1H-benzirnidazol-4-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno u skladu sa postupkom datim za Primer 1E zamenjivanjem Primera 38E za Primer 1D (0.6 g, 99%). MS <DCI/NH3) m/z 259
Primer 38G 2-{1-[(dimetilamino)sulfonill-4-metilpiperidin-4-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
U rastvor jedinjenja Primera 38F (75 mg) u metilen hloridu (5 ml_) je dodat trietilamin (81 µL) i dimetilsulfamoil hlorid (38 µL) na sobnoj temperaturi. Metanol (1 mL) je dodavan sve dok se nije formirao transparentni rastvor. Rastvor je onda mešan na sobnoj temperaturi u toku 16 h. Reakciona smeša je ukoncentrisana i ostatak je prečišćen pomoću HPLC (Zorbax C-8, 0.1% TFA/CH3CN/H2O) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u vidu TFA soli (52 mg, 49%). MS (DCI/NH3) m/z 366 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, piridin-d5) • 1.44 (s, 3H), 1.84-1.95 (m, 2H), 2.54-2.64 (m, 2H), 2.70-2.78 (m, 6H), 3.33-3.45 (m, 2H), 3.56-3.69 (m, 2H), 7.39 (t, J=7.67 Hz, 1H), 7.64 (d, J=7.67 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.62 (d, J=7.67 Hz, 1H), 10.08 (s, 1H); Anal. izračunato za C16H23N5O3S-1.3TFA: C, 43.49; H, 4.77; N, 13.63. Nađeno: C, 43.31; H, 4.95; N, 13.42.
Primer 39 2-(1-ciklobutil-4-metilpiperidin-4-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno u skladu sa postupkom prikazanim za Primer 11, supstitucijom Primera 38F umesto Primera 10E i ciklobutanona umesto propionaldehida (30 mg, prinos: 33%). MS (DCI/NH3) m/z 313 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, piridin-ds) • 1.47 (s, 3H), 1.49-1.55 (m, 1H), 1.59-1.73 (m, 1H), 1.99 (q, J=8.18 Hz, 2H), 2.38-2.65 (m, 4H), 2.73-2.98 (m, 4H), 3.18-3.41 (m, 3H), 7.41 (t, J=7.82 Hz, 1H), 7.69 (d, J=7.98 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.61 (d, J=7.67 Hz, 1H), 9.89 (s, 1H); Anal. izračunato za C18H24N4O2.8TFA: C, 44.87; H, 4.28; N, 8.87. Nađeno: C, 45.04; H, 4.50; N, 9.01.
Primer 40 2-(1-izopropil-4-metilpiperidin-4-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno u skladu sa postupkom prikazanim za Primer 11, supstitucijom Primera 38F umesto Primera 10E i acetona umesto propionaldehida (43 mg, prinos: 49%). MS (DCI/NH3) m/z 301 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, piridin-ds) • 1.20 (d, J=6.44 Hz, 6H), 1.51 (s, 3H), 2.48-2.70 (m, 2H), 2.73-2.91 (m, 2H), 3.15-3.32 (m, 2H), 3.33-3.52 (m, 3H), 7.39 (t, J=7.82 Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.98 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.59 (d, J=7.67 Hz, 1H), 9.88 (s, 1H).
Primer 41
2-(4-metil-1-propilpiperidin-4-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno u skladu sa postupkom prikazanim za Primer 11, supstitucijom Primera 38F umesto Primera 10E (46 mg, 53%). MS (DCI/NH3) m/z 301 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, piridin-d5) " 0.74 (t, J=7.36 Hz, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.66-1.84 (m, 2H), 2.39-2.63 (m, 2H), 2.76-2.93 (m, 4H), 3.04-3.26 (m, 2H), 3.41-3.62 (m, 2H), 7.40 (t, J=7.67 Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.67 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.60 (d, J=7.06 Hz, 1H), 9.89 (s, 1H).
Primer 42
2-(4-metilazepan4-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
Primer 42A
1-terc-butil 4-etil 5-oksoazoan-1,4-dikarboksilat
Terc-butil-4-okso-1-piperidinkarboksilat (10 g, 50.19 mmol) je rastvoren u Et2O (100 ml) i ohlađen je na -78°C. U toku 30 min, uzastopno su dodati etil diazoacetat (7.3 ml, 70.26 mmol) i BF3.Et0. Posie mešanja na istoj temperaturi tokom 2 h, reakcija je ugašena pažljivim dodavanjem vodenog kalijum bikarbonata, tokom kog je uklonjeno kupatilo za hlađenje. Posle zagrevanja do sobne temperature, organski sloj je ispran sa vodom, osušen preko Na2SO4 i ukoncentrisan. Prečišćavanjem pomoću flash hromatografije dobija se naslovljeno jedinjenje (13 g, prinos: 91%). MS (DCI/NH3) m/z 286 (M+H)+.
Primer 42B
1-terc-butil 4-etil 5-hidroksiazepan-1,4-dikarboksilat
Rastvor jedinjenja Primera 42A (7.0 g, 24.56 mmol) u MeOH (60 ml) je sa nekoliko porcija tretiran sa NaBH4 (933 mg, 24.56 mmol) na 0°C. Reakciona mešavina je mešana još 2 h i onda je ukoncentrisana. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na koloni (60% EtOAc u heksanu) da bi se dobio željeni proizvod (3.2g, prinos: 46%). MS (DCI/NH3) m/z 288 (M+H)+.
Primer42C
1-terc-butil 4-etil 5-[(metilsulfonil)oksi]azepan-1,4-dikarboksilat
Rastvor jedinjenja Primera 42B (250 mg, 1 mmol) i jodometana (0.12 ml, 2.0 mmol) u THF-u (5 mL) je tretiran sa NaN(TMS)2 u THF-u (1.0 M, 2 mL, 2.0 mmol) na -78°C pod azotom. Temperatura kupatila za hlađenje je postepeno povišena na -20°C tokom 1 h i mešavina je mešana na istoj temperaturi još 2 h. Posle gašenja sa vodom, mešavina je podeljena između vode i EtOAc. Organska faza je isprana sa vodom i ukoncentrisana. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na koloni da bi se dobio Primer42C (220 mg, 85% prinos). MS (DCI/NH3) m/z 264 (M+H)+.
Primer 42D
1-terc-butil 4-etil 2,3,6,7-tetrahidro-1 H-azepin-1,4-dikarboksilat
Rastvor jedinjenja Primera 42C (0.77 g, 2.1 mmol) u 30 mL benzena je tretiran sa DBU (0.9 ml) na 60°C u toku 1 sata. Posle hlađenja, reakciona smeša je ukoncentrisana i ostatak je prečišćen flash hromatografijom na koloni (30 % EtOAc u heksanu) da bi se dobio naslovljeni proizvod (540 mg, 95% prinos). MS (DCI/NH3) m/z 270 (M+H)+.
Primer 42E
1 -terc-butil-4-etil azepan-1,4-dikarboksilat
Rastvor jedinjenja Primera 42D (0.54 g, 2.0 mmol) u 20 ml MeOH je tretiran sa 10% Pd/C (50 mg) pod vodonikom preko noći. Čvrsti materijal je odfiltriran i filtrat je
ukoncentrisan. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na koloni (20% EtOAc u heksanu) da bi se dobio naslovljeni proizvod (310 mg, 55% prinos). MS (DCI/NH3) m/z 272 (M+H)+.
Primer42F
1-terc-butil 4-etil 4-metilazepan-1,4-dikarboksilat
Rastvor jedinjenja Primera 42E (1.7 g, 6.27 mmol) i jodometana (0.8 ml, 12.55 mmol) u THF-u (15 mL) je obrađen sa LDA (2.0 M rastvor u THF-u, 6.3 mL, 12.55 mmol) na -78°C pod azotom. Temperatura kupatila za hlađenje je postepeno povišena na -20°C u toku 1 h i mešavina je mešana na istoj temperaturi još 2 h. Posle gašenja sa vodom, mešavina je podeljena između vode i EtOAc. Organska faza je isprana sa vodom i ukoncentrisana. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na koloni (20-40 % EtOAc u heksanu) da bi se dobio naslovljeni proizvod (1.2 g, 67% prinos). MS (DCI/NH3) m/z 286 (M+H)+.
Primer 42G
etil 4-metilazepan-4-karboksilat
Rastvor jedinjenja Primera 42F (1.4 g, 5.6 mmol) u THF-u (50 mL) je obrađen sa TFA (2.0 ml) na sobnoj temperaturi preko noći. Uklanjanje isparljivih materija obezbeđuje Primer 42G u vidu TFA soli koja je upotrebljena u sledećem koraku bez prethodnog prečišćavanja. MS (DCI/NH3) m/z 186 (M+H)+.
Primer 42H
1-benzil 4-etil 4-metilazepan-1,4-dikarboksilat
Suspenzija jedinjenja Primera 42G (1.0 g, 5.6 mmol) i kalijum karbonata (3.0 g) u mešavini dioksana (25 ml) i vode (50 ml) obrađena je sa benzil hloroformatom (0.82 ml, 5.6 mmol) na sobnoj temperaturi u toku 6 sati. Piperazin (5 kapi) je dodat i mešavina je mešana još 0.5 sati. Organski rastvarač je uklonjen u vakuumu i ostatak je podeljen između etil acetata i 2N HCI rastvora. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom i
ukoncentrisan kako bi se dobilo željeno jedinjenje (1.48g, prinos: 85%). MS (DCI/NH3) m/z 306 (M+H)+.
Primer42l
1 -[(benziloksi)karbonill-4-metilazepan-4-karboksilna kiselina
Rastvor jedinjenja iz Primera 42H (1.6 g, 5.0 mmol) u mešavini THF (20 ml_) i vode (10 ml_) obrađen je sa LiOHH2O (530 mg, 12.2 mmol) u vodi (5 ml_). Dodavan je metanol, dok se ne obrazuje providni rastvor (5 ml_). Ovaj rastvor je zagrevan na 60°C tokom noći, a organski rastvarači su odstranjeni pod vakuumom. Preostali vodeni rastvor je zakiseljen sa 2N HCI, do pH 2, i raspodeljen je između etil acetata i vode. Organska faza je isprana vodom, osušena (MgSO4), filtrirana i ukoncentrisana, kako bi se dobio Primer42l (0.9 g, 62% prinos). MS (DCI/NH3) m/z 292 (M+H)+.
Primer 42J
Benzil 4-(([2-amino-3-(aminokarbonilfenillamino}karbonil)-4-metilazepan-1-karboksilat
Rastvor jedinjenja iz Primera 42I (291 mg, 1.0 mmol) u mešavini piridina (5 mL) i DMF (5 mL) je obrađen sa 1,1'-karbonildiimidazolom (194 mg, 1.2 mmol), na 45°C, tokom 2 h. Dodat je 2,3-diamino-benzamid dihidrohlorid (224 mg, 1.0 mmol), i mešavina je mešana na rt preko noći. Nakon koncentrisanja pod vakuumom, ostatak je raspodeljen između etil acetata i razblaženog vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Obrazovani blago žuti čvrsti materijal je sakupljen filtracijom, ispran je vodom i etil acetatom i osušen je kako bi se dobio Primer 42J (288 mg). Prinos: 68%. MS (APCI) m/z 425 (M+H)+.
Primer 42K
Benzil 4-[4-(aminokarbonil)-1 H-benzimidazol-2-il1-4-metilazepan-1 -karboksilat
Suspenzija jedinjenja iz Primera 42J (288 mg, 0.68 mmol) u sirćetnoj kiselini (10 mL) je zagrevana pod refluksom u toku 2 h. Nakon hlađenja, rastvor je ukoncentrisan, a ostatak je raspodeljen između etil acetata i vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Organska faza je isprana vodom i ukoncentrisana. Ostatak je prečišćen
posredstvom flash hromatografije na koloni, kako bi se proizveo Primer 42K (233 mg, Prinos: 80%). MS (APCI) m/z 407 (M+H)+.
Primer 42L 2-(4-metilazepan-4-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
Rastvor jedinjenja iz Primera 42K (70 mg, 0.17 mmol) u metanolu (5 ml) je tretiran sa 10% Pd/C (8 mg), pod vodonikom, tokom noći. Mešavina je filtrirana, a filtrat je ukoncentrisan. Ostatak je prečišćen uz pomoć HPLC-a (Zorbax C-18, 0.1 TFA/CH3CN/H2O), kako bi se dobio željeni proizvod (55 mg, 57% prinos). MS (APCI) m/z 273 (M+H)+. 1H NMR (500 IVIHz, CD3OD): • 1.56 (s, 3 H), 1.88-1.97 (m, 1 H), 1.97-2.05 (m, 1 H), 2.05-2.13 (m, 1 H), 2.16-2.26 (m, 1 H), 2.57 (dd, J=14.97, 8.11 Hz, 1 H), 2.82 (dd, J=16.22, 6.86 Hz, 1 H), 3.22-3.29 (m, 1 H), 3.29-3.33 (m, 1 H), 3.34-3.49 (m, 2 H), 7.43 (t, J=7.80 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=8.11 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=6.86 Hz, 1 H); Analitički izračunato za C15H2oN40-2.8 TFA: C, 42.41; H, 3.91; N, 9.89. Nađeno: C, 41.90; H, 4.09; N, 9.41.
Primer 43 2-(1-ciklopentil-4-metilazepan-4-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno u skladu sa postupkom za Primer 11, zamenjujući Primerom 42L Primer 10E i ciklopentanonom propionaldehid. MS (APCI) m/z 341(M+H)+; 1H NMR (500 MHz, CD3OD): • 1.50-1.53 (m, 3 H), 1.54-1.60 (m, 1 H), 1.62-1.78 (m, 4 H), 1.85 (s, 2 H), 1.90-2.07 (m, 3 H), 2.07-2.28 (m, 3 H), 2.30-2.67 (m, 1 H), 2.69-3.02 (m, 1 H), 3.11-3.28 (m, 1 H), 3.35-3.49 (m, 1 H), 3.50-3.79 (m, 2 H), 7.40 (t, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.94 (d, J=6.86 Hz, 1 H).
Primer 44
Amid 2-(1 -cikloheksil-4-metil-azepan-4-il)-H-benzoirnidazol-4-karboksilne kiseline
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema proceduri za Primer 11, zamenjujući Primerom 42L Primer 10E i cikloheksanonom propionaldehid. MS (APCI) m/z 355 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, CD3OD): • 1.15- 1.77 (m, 8 H), 1.55 (s, 3H), 1.87-
2.22 (m, 8H), 2.30 - 2.82 (m, 1H), 2.46 - 2.96 (m, 1H), 3.22 - 3.50 (m, 2H), 3.38 - 3.60 (m, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.75 (d, J=8.11 Hz, 1H), 7.94 (d, J=7.49 Hz, 1H).
Primer 45 2-[1-(2-fluorobenzil)-3-metilpirolidin-3-il1-1H-ben2imidazol-4-karboksannid
Rastvor jedinjenja iz Primera 10 (50 mg, 0.18 mmol) u metanolu (10 ml_) je obrađen sa 2-fluorobenzaldehidom (45 mg, 0.36 mmol) na rt, preko noći. Zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (84 mg, 0.40 mmol) i rastvor je mešan na rt tokom 3 h. Nakon koncentrisanja, ostatak je razdvojen uz pomoć HPLC (Zorbax C-18, 0.1% TFA/CH3CN/H2O), kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu TFA soli (26 mg). MS (DCI) m/z 353 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, CD3OD): • 1.74 (s, 3 H); 2.43 (m, 1 H), 2.82 (m, 1 H); 3.62 (m, 2 H); 3.70 (m, 1 H); 4.44 (d, J=12.21 Hz, 1 H); 4.62 (s, 2 H); 7.36 (m, 3 H); 7.52 (m, 1 H); 7.63 (m, 1 H); 7.71 (d, J=7.32 Hz, 1 H); 7.92 (d, J=7.63 Hz, 1 H).
Primer 46
6-hloro-2-(3-metilpirolidin-3-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid Primer 46A 2-amino-5-hloro-3-nitro-benzamid
Rastvor 2-amino-3-nitro-benzamida (4.0 g, 22.08 mmol), koji je sintetisan kao što je opisano u prethodnoj patentnoj prijavi WO0026192, u anhidrovanom acetonitrilu (1250 ml_) je obrađen sa N-hlorosukcinimidom (3.1 g, 23.18 mmol), na 60°C, tokom noći. Nakon hlađenja do sobne temperature, formirani narandžasti kristalni materijal sakupljen je filtracijom, ispran je sa acetonitrilom i osušen, kako bi se dobilo 2.95 g jedinjenja Primera 46A. Matična tečnost je ukoncentrisana, a ostatak je rekristalisan u acetonitrilu (300 mL). Obrazovani narandžasti kristalni materijal je sakupljen putem filtracije, ispran je sa acetonitrilom i osušen, kako bi se dobilo jedinjenje Primera 46A (800 mg, ukupni prinos: 79%). MS (DCI/NH3) m/z 216 (M+H)+.
Primer 46B
2,3-diamino-5-hloro-benzamid dihidrohlorid
Rastvor jedinjenja Primera 46A (650 mg, 3.0 mmol) u mešavini THF (100 ml_) i etanola (100 ml_) je obrađen sa Raney niklom (50% u vodi, 300 mg), pod vodonikom, na sobnoj temperaturi u toku 3 sata. Čvrsti materijal je otfiltriran. Filtrat je obrađen sa HCI u etru (1.0 M, 6 mL) i ukoncentrisan je kako bi se dobilo jedinjenje Primera 46B (780 mg, 100%). MS (DCI/NH3) m/z 186 (M+H)+.
Primer 46C 6-hloro-2-(3-metilpirolidin-3-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
Rastvor jedinjenja Primera 10B (500 mg, 1.9 mmol) u metilen hloridu (10 ml) je obrađen sa oksalil hloridom (0.17 ml, 1.9 mmol) i 2 kapi DMF-a, na rt, tokom 1 sata. Isparljivi delovi su odstranjeni, a ostatak je rastvoren u metilen hloridu (20 ml). Ovaj rastvor acil hlorida je zatim dodat u rastvor jedinjenja Primera 46B (353 mg, 1.9 mmol) i trietilamina (1 ml) u THF (10 mL). Reakciona mešavina je mešana na rt, preko noći i ukoncentrisana je. Ostatak je obrađen sa 10 ml sirćetne kiseline na 80°C, tokom noći. Nakon koncentrisanja, ostatak je razdvojen uz pomoć flash hromatografije na koloni (silika gel, EtOAc), da bi se dobilo jedinjenja Primera 46C (690 mg, 88%).
Primer 46D 6-hloro-2-(3-metilpirolidin-3-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
Rastvor jedinjenja Primera 46C (690 mg) u 20 ml TFA je zagrevan pod refluksom, tokom 6 sati. Nakon hlađenja, isparljivi delovi su odstranjeni, a ostatak je prečišćen uz pomoć HPLC (Zorbax C-18, 0.1% TFA/CH3CN/H2O), kako bi se proizvelo jedinjenje Primera 46D u vidu TFA soli (340 mg). HCI so je izrađena rastvaranjem TFA soli u mešavini metilen hlorida i metanola i obradom sa 1M rastvorom HCI u etru. Odstranjivanjem isparljivih delova dobijeno je jedinjenje iz naslova u vidu HCI soli. MS (DCI) m/z 279 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): • 1.72 (s, 3 H); 2.35 (m, 1 H); 2.73 (m, 1 H); 3.35 (d, J=11.66 Hz, 1 H); 3.48 (m, 1 H); 3.61 (m, 1 H); 4.21 (d, .7=11.66 Hz, 1 H); 7.66 (d, J=2.15 Hz, 1 H); 7.80 (d, J=1.84 Hz, 1 H); Analitički izračunato za Cl3H15CIN4O-2.0TFA: C, 40.29; H, 3.38; N, 11.06. Nađeno: C, 40.72; H, 3.28; N, 11.10.
Primer47
6-hloro-2-(1,3-dimetilpiroliclin-3-il)-1/-/-benzimidazol-4-karboksamid
Rastvor jedinjenja Primera 46D u vidu HCI soli (80 mg, 0.22 mmol) u metanolu (5 ml_) je obrađen sa trietilaminom (92 nL, 0.66 mmol) i formaldehidom (37 tež% u vodi, 80 jxL, 1.08 mmol), na sobnoj temperaturi, u toku 1 sata. Zatim je dodat natrijum cijanoborohidrid (67 mg, 1.08 mmol), a rastvor je grejan na 50°C, tokom 5 sati. Nakon hlađenja, reakciona mešavina je ukoncentrisana, a ostatak je razdvojen uz pomoć HPLC (Zorbax, C-18, kolona 250 x 2.54, mobilna faza A: 0.1% TFA u H2O; B: 0.1% TFA u CH3CN; 0-100% gradijent), kako bi se dobilo jedinjenje Primera 47, u vidu TFA soli. Ovaj materijal je rastvoren u 3 mL 1:11 mešavine metilen hlorida i metanola, i obrađen je sa HCI u etru (1.0 M, 10 mL). Odstranjivanjem isparljivih delova proizveden je Primer 47 kao HCI so (70 mg, 83%). MS (APCI) m/z 293 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, CD3OD): • 1.82 (s, 3 H), 2.50 (m, 0.5 H), 2.60 (m, 0.5 H), 2.83 - 2.98 (m, 1.5 H), 3.07 (s, 1.5 H), 3.31 (s, 1.5 H), 3.40 - 3.52 (m, 2 H), 3.85 - 4.10 (m, 2 H), 4.51 (d, J=12.21 Hz, 0.5 H), 7.88 (s, 0.5 H), 7.92 (s, 0.5 H), 7.99 (s, 0.5 H), 8.03 (s, 0.5 H); Analitički izračunato za C14H17CIN4O-2.5 HCI: C, 43.80; H, 5.12; N, 14.59. Nađeno: C, 43.73; H, 5.44; N, 14.27.
Primer 48 6-hloro-2-(1-izopropil-3-metilpirolidin-3-il)-1/-/-benzimidazol-4-karboksamid
Jedinjenje iz naslova u vidu TFA soli izrađeno je prema proceduri za Primer 47, uz zamenu formaldehida acetonom. Prinos: 50%. MS (APCI) m/z 321 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, CD3OD): • 1.38 - 1.47 (m, 6 H), 1.73 (s, 3 H), 2.26 - 2.33 (m, 0.5 H), 2.38 - 2.43 (m, 0.5 H), 2.73 - 2.84 (m, 1 H), 3.34 - 3.40 (m, 1 H), 3.52 - 3.62 (m, 2 H), 3.71 - 3.82 (m, 2 H), 4.25 (d, J=12.21 Hz, 0.5 H), 4.47 (d, J=11.60 Hz, 0.5 H), 7.70 (s, 1 H), 7.86 (s, 0.5 H), 7.88 (s, 0.5 H); Analitički izračunato za C16H2iCIN4O-2.15 TFA: C, 43.08; H, 4.12; N, 9.90. Nađeno: C, 43.04; H, 4.13; N, 9.82.
Primer 49 2-(2-metilpirolidin-2-il)-6-(trifluorometil)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
Primer 49A
Benzil estar 2-(4-bromo-6-trifluorometil-1 H-benzoimidazol-2-il)-2-metil-pirolidin-1-karboksilne kiseline
Rastvor jedinjenja Primera 1B (1.0 g, 3.8 mmol) u mešavini piridina (15 ml_) i DMF (15 mL) obrađen je sa 1,1'-karbonildiimidazolom (739 mg, 4.6 mmol), na 40°C, tokom 30 minuta. Dodat je 2,3-diamino-1-bromo-5-trifluorometilbenzen (969 mg, 3.8 mmol), a mešavina je mešana na rt, preko noći. Nakon koncentrisanja pod vakuumom, ostatak je suspendovan u 20 ml sirćetne kiseline. Ova smeša je zagrevana na 80°C preko noći. Posle hlađenja, sirćetna kiselina je uklonjena pomoću rotacionog uparavanja, a ostatak je razdvojen posredstvom flash hromatografije (silika gel, EtOAc), kako bi se dobio Primer 49A (500 mg, 30%). MS (DCI/NH3) m/z 483 (M+H)+.
Primer 49B
Benzil estar 2-(4-cijano-6-trifluorometil-1 H-benzoimidazol-2-il)-2-metil-pirolidin-1-karboksilne kiseline
Suspenzija jedinjenja Primera 49A (482 mg, 1.0 mmol), cink cijanida (293 mg, 1.2 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0) (231 mg, 0.2 mmol) u anhidrovanom DMF (15 ml) je zagrevana pod azotom, na 90°C, preko noći. Nakon hlađenja, reakciona mešavina je raspodeljena između etil acetata i slanog rastvora. Organska faza je isprana slanim rastvorom i vodom i ukoncentrisana je. Ostatak je razdvojen uz pomoć flash hromatografije (silika gel, etil acetat), kako bi se dobilo jedinjenje Primera 49B (320 mg, 75%). MS (DCI/NH3) m/z 429 (M+H)+.
Primer 49C 2-(2-metilpirolidin-2-il)-6-(trifluorometil)-1/-/-benzimidazol-4-karboksamid
Rastvor jedinjenja Primera 49B (50 mg, 0.12 mmol) u 38% HBr u sirćetnoj kiselini (10 ml) je sazrevao na sobnoj temperaturi preko noći. Isparljivi delovi su odstranjeni, a ostatak je razdvojen uz pomoć HPLC (Zorbax, C-18, kolona 250 x 2.54, mobilna faza A: 0.1% TFA u H2O; B: 0.1% TFA u CH3CN; 0-100% gradijent), kako bi se
dobilo jedinjenje Primera 49C, kao TFA so (24 mg). MS (DCI): m/z 313 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): • 1.97 (s, 3 H); 2.12 (m, 1 H); 2.33 (m, 1 H); 2.43 (m, 1 H); 2.63 (m, 1 H); 3.65 (m, 2 H); 8.06 (s, 1 H); 8.24 (s, 1 H); Analitički izračunato za C14H15F3N4CM.8 TFA: C, 40.85; H, 3.27; N, 10.83. Nađeno: C, 40.76; H, 3.33; N, 10.99.
Primer 50 2-(1,2-dimetilpirolidin-2-il)-6-trifluorometil)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje u vidu TFA soli je pripremljeno prema proceduri za Primer 47, uz zamenu Primera 46D Primerom 49C. MS (DCI) m/z 327 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) • 1.97(s, 3 H); 2.36 (m, 2 H); 2.58 (m, H) 2.99 (s, 3 H); 3.58 (m, 1 H); 3.90 (m, 1 H); 8.08 (s, 1 H); 8.25 (s, 1 H); Analitički izračunato za C15H17F3N4O-1.8 TFA: C, 2.03; H, 3.56; N, 10.54. Nađeno: C, 41.87; H, 3.44; N, 10.54.
Primer 51
6-fluoro-2-(2-metilpirolidin-2-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid Primer 51A 2-bromo-4-fluoro-6-nitro-fenilamin
Rastvoru 4-fluoro-2-nitroanilina (40.0 g, 0.256 mol) u mešavini dihlorometana (900 mL) i sirćetne kiseline (300 mL) dodat je brom (39.4 mL, 0.768 mol), na 0°C. Reakciona mešavina je mešana na ovoj temperaturi tokom 1 h, i na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Nakon koncentrisanja, ostatak je raspodeijen između etil acetata i vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Organska faza je isprana rastvorom natrijum bisulfita (300 ml) i vodom, i ukoncentrisana je. Preostala čvrsta masa je rekristalisana iz heksani/dihlorometana (10:1), kako bi se dobilo jedinjenje Primera 51A (48 g, 79%). MS (DCI/NH3) m/z 236 (M+H)+.
Primer 51B 2-amino-5-fluoro-3-nitro-benzonitril
Suspenzija jedinjenja Primera 51A (35.0 g, 0.15 mol), cink cijanida (34.98 g, 0.3 mol) i tetrakis(trifenifosfin)paladijuma (0) (12.05 g, 10 mmol) u anhidrovanom DMF (420 mL) je zagrevana pod azotom, na 95°C, u toku 22 h. Nakon hlađenja, nerastvorljivi materijal je otfiltriran, a filtrat je raspodeljen između etil acetata i slanog rastvora. Organska faza je isprana vodom i ukoncentrisana. Preostala čvrsta masa je rekristalisana iz metanola, da bi se dobilo jedinjenje Primera 51B (24 g, 89%). MS (DCI/NH3) m/z182(M+H)+.
Primer51C 2,3-diamino-5-fluoro-benzonitril
Rastvor jedinjenja Primera 51B (1.4 g, 7.72 mmol) u mešavini tetrahidrofurana (60 mL) i etanola (60 mL) je obrađen sa Raney niklom (50% u vodi, 0.8 g), pod vodonikom, tokom 4 sata. Čvrsti materijal je odvojen filtriranjem, a filtrat je ukoncentrisan, kako bi se dobilo jedinjenje Primera 51C (1.17 g, 100%). MS (DCI/NH3) m/z 152 (M+H)+.
Primer 51D
Benzil estar 2-(4-cijano-6-fluoro-1 H-benzoimidazol-2-il)-2-metil-pirolidin-1 -karboksilne kiseline
Rastvor jedinjenja Primera 1B (574 mg, 2.18 mmol) u metilen hloridu (8 mL) je obrađen sa oksalil hloridom (285 µL, 3.27 mmol) i jednom kapi DMF-a, na sobnoj temperaturi, tokom 1 sata. Nakon koncentrisanja, ostatak je rastvoren u metilen hloridu (8 mL), a rastvor je dodat rastvoru jedinjenja Primera 51C (329 mg, 2.18 mmol) i trietilamina (364 µL, 2.62 mmol) u THF (8 mL). Ova reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, pre nego stoje ukoncentrisana. Ostatak je rastvoren u 15 mL sirćetne kiseline, a ovaj rastvor je zagrevan na 100°C, u toku 1 sata. Nakon hlađenja, sircetna kiselina je odstranjena uz pomoć rotacionog uparavanja, a ostatak je raspodeljen između etil acetata i vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Organski sloj je ispran rastvorom natrijum bikarbonata i vodom i ukoncentrisan je. Ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije (silika gel, gradijent 20 - 70% EtOAc u heksanu), da bi se dobio Primer 51D (679 mg, 82%). MS (DCI/NH3) m/z 379 (M+H)+.
Primer 51 E 6-fluoro-2-(2-metilpirolidin-2-il)-1/-/-benzimidazol-4-karboksamid
Rastvor Primera 51D (460 mg, 1.21 mmol) u sirćetnoj kiselini (3 mL) je obrađen sa 30% HBr/sirćetna kiselina (6 mL), na sobnoj temperaturi, tokom 2 h. Dodata je voda, a smeša je ekstrahovana sa heksanima (2 x 50 mL). Bistri vodeni rastvor je ukoncentrisan, a ostatak je prečišćen uz pomoć HPLC-a (Zorbax, C-18, kolona 250 x 2.54, mobilna faza A: 0.1% TFA u vodi; B: 0.1% TFA u acetonitrilu, 0-100% gradijent), da bi se dobilo jedinjenje Primera 51 kao TFA so. Ovaj proizvod je rastvoren u mešavini metilen hlorida i metanola i obrađen je sa 1M rastvorom HCI u etru. Odstranjivanjem isparljivih delova dobijen je Primer 51E, u vidu HCI soli (327 mg, 75%). MS (DCI/NH3) m/z 263 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): • 1.98 (s, 3 H), 2.09 - 2.19 (m, 1 H), 2.29 -2.38 (m, 1 H), 2.42 - 2.48 (m, 1 H), 2.55 - 2.64 (m, 1 H), 3.61 - 3.74 (m, 2 H), 7.33 (dd, 7=8.24, 2.44 Hz, 1H), 7.37 (dd, 7=8.24, 2.45 Hz, 1 H); Analitički izračunato za C13H15FN4O2.6 HCI: C, 43.73; H, 4.97; N, 15.69. Nađeno: C, 43.68; H, 5.30; N, 15.81.
Primer 52 6-hloro-2-(2-metilpirolidin-2-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
Jedinjenje iz naslova u vidu HCI soli izrađeno je prema procedurama za Primere 46C i 46D, zamenjujući Primerom 1B Primer 10B, koji je korišćen u Primeru 46C. MS (APCI/NH3) m/z 277 (M+H)"; 1H NMR (500 MHz, CD3OD): • 1.94 (s, 3 H), 2.05 -2.13 (m, 1 H), 2.26 - 2.34 (m, 1 H), 2.36 - 2.43 (m, 1 H), 2.54 - 2.60 (m, 1 H), 3.55 - 3.62 (m, 1 H), 3.62 - 3.69 (m, 1 H), 7.77 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=2.14 Hz, 1 H), Analitički izračunato za C13H|5CIN4O-2.55 HCI: C, 42.21; H, 4.77; N, 15.15. Nađeno: C, 42.65; H, 5.48; N, 14.51.
Primer 53 6-hloro-2-f(2f?)-2-metilpirolidin-2-il1-1H-benzimidazol-4-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje u vidu TFA soli pripremljeno je prema procedurama za Primere 46C i 46D, zamenjujući 1-benzil estrom (R)-2-metil-pirolidin-1,2-dikarboksilne
kiseline (izrađen prema proceduri kako je opisana u Overberger, C. G.; Jon, Y. S. J. Polymer Science 1977, 15, 1413 -1421) Primer 10B, koji je korišćen u Primeru 46C. MS (DCI) m/z 279 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): • 1.95 (s, 3 H); 2.10 (m, 1H); 2.28 (m, 1 H); 2.40 (m, 1 H); 2.60 (m, 1 H); 3.65 (m, 2 H); 7.73 (s, 1 H); 7.88 (s, 1 H); Analitički izračunato za C13H15CIN4O1.5 TFA: C, 42.73; H, 3.59; N, 12.45. Nađeno: C, 42.94; H, 3.69; N, 12.60.
Primer 54 6-hloro-2-r(2S)-2-metilpirolidin-2-il1-1H-benzimidazol-4-karboksamid
Jedinjenje iz naslova u vidu TFA soli pripremljeno je prema procedurama za Primere 46C i 46D, zamenjujući 1-benzil estrom (S)-2-metil-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline (izrađen prema proceduri kao što je opisana u Overberger, C. G.; Jon, Y. S. J. Polvmer Science 1977, 15, 1413 -1421) Primer 10B, koji je korišćen u Primeru 46C. MS (DCI) m/z 279 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, CD3OD): • 1.94 (s, 3 H); 2.10 (m, 1 H); 2.30 (m, 1 H); 2.42 (m, 1 H); 2.58 (m, 1 H); 3.65 (m, 2 H); 7.75 (s, 1 H); 7.90 (s, 1 H); Analitički izračunato za C13H15CIN4O-1.6 TFA: C, 43.70; H, 3.67; N, 12.78. Nađeno: C, 43.82; H, 3.78; N, 12.98.
Primer 55 6-fluoro-2-r(2S)-2-metilpirolidin-2-il1-1H-benzimidazol-4-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje u vidu TFA soli pripremljeno je prema procedurama za Primere 51D i 51E, zamenjujući 1-benzil estrom (S)-2-metil-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline (izrađen prema proceduri kao što je opisana u Overberger, C. G.; Jon, Y. S. J. Polvmer Science 1977, 15, 1413 -1421) Primer 1B, koji je korišćen u Primer 51D. MS (DCI/NH3) m/z 263 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): • 1.93 (s, 3 H), 2.03 - 2.15 (m, 1 H), 2.25 - 2.32 (m, 1 H), 2.35 - 2.42 (m, 1 H), 2.53 - 2.62 (m, 1 H), 3.54 - 3.60 (m, 1 H), 3.62 - 3.69 (m, 1 H), 7.49 (dd, J=8.29, 2.46 Hz, 1 H), 7.72 (dd, J=10.59, 2.30 Hz, 1 H); Analitički izračunato za C13H15FN4O-1.5 TFA: C, 44.35; H, 3.72; N, 12.92. Nađeno: C, 44.93; H, 3.78; N, 13.21.
Primer 56
6-fluoro-2-K2R)-2-metilpirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-4-karboksamid
Primer 56A
1-benzil estar (R)-2-metil-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
Rastvor jedinjenja Primera 74D (20 g) u dihlorometanu (150 mL) je obrađen sa TFA (80 mL), na 0°C. Ledeno kupatilo je uklonjeno, a mešavina je mešana na temperaturi sredine, tokom 3 h. Dodat je acetonitril, a reakciona smeša je ukoncentrisana. Ostatak je rastvoren u mešavini tetrahidrofurana (150 mL) i vode (150 mL). Zatim je dodat CS2CO3 (170.5 g) i benzil hloroformat (14.7 mL). Reakciona mešavina je mešana na temperaturi sredine, u toku 16 sati i ukoncentrisana je. Ostatak je razblažen sa 0.5 N rastvorom NaOH, i ekstrahovan je sa 20% etrom u heksanima. Vodeni sloj je zakiseljen sa 2 N rastvorom HCI do pH 3, a smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Sjedinjene organske faze su ukoncentrisane, a ostatak je prečišćen pomoću flash hromatografije (silika gel, 5%-90% gradijent EtOAc u heksanima), kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (22.7 g, 99%). MS (DCI/NH3) m/z 264 (M+H)+.
Primer 56B 6-fluoro-2-f(2R)-2-metilpirolidin-2-ill-1H-benzimidazol-4-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje u vidu HCI soli pripremljeno je prema procedurama za Primere 51D i 51E, zamenjujući Primerom 56A Primer 1B, koji je korišćen u Primeru 51D. MS (DCI/NH3) m/z 263 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, CD3OD): • 1.96 (s, 3H), 2.05 -2.14 (m, 1H), 2.26 - 2.36 (m, 1H), 2.38 - 2.47 (m, 1H), 2.56 - 2.65 (m, 1H), 3.57 - 3.63 (m, 1H), 3.64-3.70 (m, 1H), 7.52 (dd, J=8.24, 2.44 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=10.37, 2.44 Hz, 1H); Analitički izračunato za Ci3Hi5FN4O-2.5 HCI0.25 H2O: C, 43.62; H, 5.07; N, 15.65. Nađeno: C, 43.85; H, 5.47; N, 15.43.
Primer 57 6-hloro-2-f(2R)-1,2-dimetilpirolidin-2-ill-1H-benzimidazol-4-karboksamid
Jedinjenje iz naslova u vidu TFA soli pripremljeno je prema proceduri za Primer 47, zamenjujući Primerom 53 Primer 46D. MS (DCI) m/z 293 (M+H)+; 1H NMR
(500 MHz, CD3OD): • 1.93 (s, 3 H); 2.23 (m, 1 H); 2.33 (m, 1 H); 2.54 (m, 2 H); 3.00 (s, 3 H); 3.54 (m, 1 H); 3.98 (m, 1 H); 7.77 (s, 1 H); 7.93 (s, 1 H); Analitički izračunato za C14H17CIN4O-1.4 TFA: C, 44.56; H, 4.10; N, 12.38. Nađeno: C, 44.46; H, 4.20; N, 12.59.
Primer 58 6-hloro-2-f(2R)-1-izopropil-2-metilpirolidin-2-ill-1H-benzimidazol-4-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje u vidu TFA soli izrađeno je prema proceduri za Primer 47, zamenjujući Primerom 53 Primer 46D i acetonom formaldehid. MS (DCI) m/z 321 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, CD3OD): • 1.09 (br s, 3 H); 1.45 (br s, 3 H); 2.02 (s, 3 H); 2.36 (m, 2 H); 2.54 (m, 2 H); 3.62 (m, 1 H); 3.81 (m, 1 H); 3.98 (m, 1 H); 7.77 (s, 1 H); 7.93 (s, 1 H); Analitički izračunato za C16H21CIN4O-1.7 TFA: C, 45.23; H, 4.41; N, 10.88. Nađeno: C, 45.55; H, 4.32; N, 11.00
Primer 59 6-hloro-2-[(2/:?)-1-ciklopentil-2-metilpirolidin-2-in-1/-/-benzimidazol-4-karboksamid
Jedinjenje iz naslova kao TFA so izrađeno je prema proceduri za Primer 47, zamenjujući Primerom 53 Primer 46D i ciklopentanonom formaldehid. MS (DCI) m/z 347 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, CD3OD): • 1.12 (m, 1 H); 1.59 (m, 3 H); 1.75 (m, 1 H); 1.77 (m, 1 H); 2.03 (s, 3 H); 2.16 (m, 1 H); 2.36 (m, 2 H); 2.49 (m, 2 H); 2.70 (m, 1 H); 3.63 (m, 1 H); 3.81 (m, 1 H); 3.98 (m, 1 H); 7.78 (s, 1 H); 7.94 (s, 1 H); Analitički izračunato za C18H23CIN4O-1.8 TFA: C, 42.76; H, 3.50; N, 11.87. Nađeno: C, 42.65; H, 3.33; N, 11.78.
Primer 60 6-hloro-2-f(2S)-1,2-dimetilopirolidin-2-il1-1/-/-benzimidazol-4-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje u vidu TFA soli pripremljeno je prema proceduri za Primer 47, zamenjujući Primerom 54 Primer 46D. MS (DCI) m/z 293 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): • 1.95 (s, 3 H); 2.27 (m, 2 H); 2.54 (m, 2 H); 2.99 (s, 3 H); 3.57 (m, 1 H); 3.90 (m, 1 H); 7.75 (d, J=1.84 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=1.84 Hz, 1 H); Analitički izračunato za C14H17CIN4O-1.4 TFA: C, 44.56; H, 4.07; N, 12.38. Nađeno: C, 44.66; H, 4.10; N, 12.66.
Primer 61 6-hloro-2-r(2S)-1-izopropil-2-metilpirolidin-2-ill-1H-benzimidazol-4-karboksamid
Jedinjenje iz naslova kao TFA so izrađeno je prema proceduri za Primer 47, zamenjujući Primerom 54 Primer 46D i acetonom formaldehid. MS (DCI) m/z 321 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): • 1.08 (br s, 3 H); 1.44 (br s, 3 H); 2.02 (s, 3 H); 2.34 (m, 2 H); 2.54 (m, 2 H); 3.63 (m, 1 H); 3.81 (m, 1 H); 3.97 (m, 1 H); 7.78 (s, 1 H); 7.94 (s, 1 H); Analitički izračunato za C16H21CIN4O-1.7 TFA: C, 45.23; H, 4.41; N, 10.88. Nađeno: C, 45.51; H, 4.30; N,11.01.
Primer 62 6-hloro-2-[(2S)-1-ciklopentil-2-metilpirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-4-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje u vidu TFA soli pripremljeno je prema proceduri za Primer 47, zamenjujući Primerom 54 Primer 46D i cikclopentanonom formaldehid. MS (DCI) m/z 347 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): • 1.14 (m, 1 H); 1.59 (m, 3 H); 1.74 (m, 1 H); 1.88 (m, 1 H); 2.03 (s, 3 H); 2.16 (m, 1 H); 2.35 (m, 2 H); 2.50 (m, 2 H); 2.68 (m, 1 H); 3.64(m, 1 H); 3.80 (m, 1 H); 3.98 (m, 1 H); 7.78 (s, 1 H); 7.92 (s, 1 H); Analitički izračunato za Ci8H23CIN4O.1.9 TFA: C, 46.43; H, 4.42; N, 9.94. Nađeno: C, 46.19; H, 4.39; N, 10.33.
Primer 63 2-[(2S)-1,2-dimetilpirolidin-2-il1-6-fluoro-1H-benzimidazol-4-karboksamid
Jedinjenje iz naslova kao TFA so izrađeno je prema proceduri za Primer 47, zamenjujući Primerom 55 Primer 46D. MS (APCI) m/z 277 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): • 1.93 (s, 3 H); 2.35 (m, 2 H); 2.53 (m, 2 H); 2.98 (s, 3 H); 3.55 (m, 1 H); 3.88 (m, 1 H); 7.49 (d, J=8.00 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.00 Hz, 1 H).
Primer 64 6-fluoro-2-r(2S)-1-izopropil-2-metilpirolidin-2-in-1H-benzimidazol-4-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje u vidu TFA soli pripremljeno je prema proceduri za Primer 47, zamenjujući Primerom 55 Primer 46D i acetonom formaldehid. MS (DCI) m/z 305 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): • 1.09 (br s, 3 H); 1.44 (br s, 3 H); 2.01 (s, 3 H); 2.35 (m, 2 H); 2.48 (m, 2 H); 3.62 (m, 1H); 3.81 (m. 1 H); 3.97 (m, 1 H); 7.51 (dd, J=7.98, 2.45 Hz, 1 H); 7.75 (dd, J= 10.43, 2.46 Hz, 1 H).
Primer 65 2-r(2S)-1-ciklopentil-2-metilpirolidin-2-in-6-fluoro-1H-benzimidazol-4-karboksamid
Jedinjenje iz naslova kao TFA so izrađeno je prema proceduri za Primer 47, zamenjujući Primerom 55 Primer 46D i ciklopentanonom formaldehid. MS (DCI) m/z 331 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) • 1.13 (m, 1 H); 1.60 (m, 3 H); 1.80 (m, 2 H); 2.01 (s, 3 H); 2.15 (m, 1 H); 2.33 (m, 2 H); 2.47 (m, 2 H); 2.68 (m, 1 H); 3.62 (m, 1 H); 3.79 (m, 1 H); 3.97 (m, 1 H); 7.51 (dd, J=7.98, 2.45 Hz, 1 H); 7.74 (dd, ,7=10.43, 2.45 Hz, 1H).
Primer 66 2-[(2R)-1,2-dimetilpirolidin-2-in-6-fluoro-1H-benzimidazol-4-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje u vidu TFA soli izrađeno je prema proceduri za Primer 47, zamenjujući Primerom 56B Primer 46D. MS (DCI) m/z 277 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): • 1.96 (s, 3 H); 2.33 (m, 2 H); 2.53 (m, 2 H); 3.00 (s, 3 H); 3.59 (m, 1 H); 3.90 (m, 1 H); 7.51 (dd, J=7.98, 2.45 Hz, 1 H); 7.74 (dd, J=10.43, 2.45 Hz, 1 H).
Primer 67 6-fluoro-2-r(2R)-1-izopropil-2-metilpirolidin-2-il1-1H-benzimidazol-4-karboksamid
Jedinjenje iz naslova u vidu TFA soli pripremljeno je prema proceduri za Primer 47, zamenjujući Primerom 56B Primer 46D i acetonom formaldehid. MS (DCI) m/z 305 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): • 1.07 (br s, 3 H); 1.43 (br s, 3 H); 2.00 (s, 3 H); 2.35 (m, 2 H); 2.49 (m, 2 H); 3.61 (m, 1 H); 3.79 (m, 1 H); 3.94 (m, 1 H); 7.50 (dd, v/=7.98, 2.15 Hz, 1 H); 7.73 (dd, J=10.43, 2.45 Hz, 1 H).
Primer 68
2-f(2R)-1-cikl opentil-2-metilpirolidin-2-il1-6-fluoro-1/-/-benzimidazol-4-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje kao TFA so izrađeno je prema proceduri za Primer 47, zamenjujući Primer 46D Primerom 56B i formaldehid ciklopentanonom. MS (DCI) m/z 331 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) • 1.14 (m, 1 H); 1.58 (m, 3 H); 1.83 (m, 2 H); 2.03 (s, 3 H); 2.15 (m, 1 H); 2.35 (m, 2 H); 2.50 (m, 2 H); 2.70 (m, 1 H); 3.64 (m, 1 H); 3.79 (m, 1 H); 3.98 (m, 1 H); 7.51 (dd, J=7.98, 2.45 Hz, 1 H); 7.73 (dd, J=10.43, 2.45 Hz, 1H).
Primer 69 2-[(2R)-1-etil-2-metilpirolidin-2-il1-1H-benzimidazol-4-karboksamid
Rastvor jedinjenja Primera 3B u vidu bis-HCI soli (50 mg, 0.15 mmol) u metanolu (3 mL) obrađen je sa trietilaminom (63 µL, 0.45 mmol) i acetaldehidom (32 tež% u vodi, 80 ^L, 0.75 mmol), na sobnoj temperaturi, tokom 1 sata. Nakon toga je dodat natrijum cijanoborohidrid (47 mg, 0.75 mmol), a rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći, i na 50°C u toku 5 sati. Nakon hlađenja, reakciona mešavina je ukoncentrisana, a ostatak je razdvojen uz pomoć HPLC-a (Zorbax, C-18, kolona 250 x 2.54, mobilna faza A: 0.1% TFA u H2O; B: 0.1% TFA u CH3CN; 0-100% gradijent), kako bi se dobilo jedinjenje Primera 69, u vidu TFA soli. Ovaj materijal je rastvoren u 3 ml_ mešavine metilen hlorida i metanola u odnosu 1:1, i obrađen je sa HCI u etru (1.0 M, 10 mL). Uklanjanjem isparljivih delova dobijeno je jedinjenje Primera 69 kao HCI so (57 mg, 96%). MS (APCI/NH3) m/z 273 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): • 1.42 (t, J=6.90 Hz, 3 H), 1.97 (s, 3 H), 2.39 (m, 2 H), 2.55 (m, 2 H), 3.22 - 3.33 (m, 1 H), 3.55 (m, 2 H), 4.05 (m, 1 H), 7.48 (t, J= 7.98 Hz, 1H), 7.84 (d, J=7.98 Hz, 1 H), 8.03 (d, J=7.67 Hz, 1 H); Analitički izračunato za C15H2oN4C-2.9 HCI: C, 47.65; H, 6.10; N, 14.82. Nađeno: C, 47.72; H,6.58; N, 14.42.
Primer 70 2-f(2S)-1-etil-2-metilpirolidin-2-il1-1H-benzimidazol-4-karboksamid
Jedinjenje iz naslova u vidu HCI soli pripremljeno je prema proceduri za Primer 69, zamenjujući Primer 3B Primerom 4. Prinos: 85%. MS (DCI/NH3) m/z 273 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): • 1.42 (t, J=6.90 Hz, 3 H), 1.94 (s, 3 H), 2.40 (m, 2 H), 2.53 (m, 2 H), 3.23 (m, 1 H), 3.52 (m, 2 H), 4.06 (m, 1 H), 7.46 (t, J=7.83 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=7.98 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=7.67 Hz, 1 H); Analitički izračunato za C15H20N4O.2.75 HCI: C, 48.35; H, 6.15; N, 15.04. Nađeno: C, 48.45; H, 6.76; N, 14.58.
Primer 71 6-hloro-2-(1-etil-3-metilpirolidin-3-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje kao HCI so je izrađeno prema proceduri za Primer 69, zamenjujući Primerom 46D Primer 3B. Prinos: 95%. MS (DCI/NH3) m/z 307 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, CD3OD): • 1.38 - 1.45 (m, 3 H), 1.82 (s, 3 H), 2.44 - 2.53 (m, 0.5 H), 2.54 - 2.62 (m, 0.5 H), 2.86 - 2.95 (m, 1 H), 3.37 - 3.54 (m, 3 H), 3.85 - 4.10 (m, 2.5 H), 4.51 (d, J=12.21 Hz, 0.5 H), 7.91 (d, J=10.37 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=8.85 Hz, 1H); Analitički izračunato za C15H19CIN4O-2.5 HCI: C, 45.27; H, 5.45; N, 14.08. Nađeno: C, 45.45; H, 5.67; N, 13.78.
Primer 72 2-[(2R)-1,2-dimetilpirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-4-karboksamid
Jedinjenje iz naslova u vidu HCI soli izrađeno je prema proceduri za Primer 47, zamenjujući Primer 46D Primerom 3B. Prinos: 69%. MS (DCI/NH3) m/z 259 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, CD3OD): • 1.97 (s, 3 H), 2.24 (m, 1 H), 2.32 - 2.41 (m, 2 H), 2.51 -2.66 (m, 2 H), 2.99 (s, 3 H), 3.57 (m, 1 H), 3.91 (m, 1 H), 7.47 (t, J=7.78 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=7.63 Hz, 1 H); Analitički izračunato za C14HiaN4O-3 HCI: C, 45.73; H, 5.76; N, 15.24. Nađeno: C, 45.49; H.6.37; N, 14.86.
Primer 73
2-[(2R)-2-metil-5-oksopirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-4-karboksamid Primer 73A
1-terc-butil estar (R)-2-metil-5-okso-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
Rastvoru jedinjenja Primera 74D (348 mg, 1.52 mmol) u mešavini acetonitrila (3 mL), ugljenik tetrahlorida (3 mL) i vode (4.6 ml_) dodat je natrijum perjodat (1.3 g, 6.08 mmol) i hidrat rutenijum (III] hlorida (64 mg, 0.30 mmol). Ova smeša je snažno mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 dana. Čvrsti materijal je odvojen filtracijom, a filtrat je raspodeljen između etil acetata i slanog rastvora. Organska faza je ukoncentrisana, a ostatak je razdvojen posredstvom flash hromatografije (silika gel, gradijent 0-15% metanol u 2:1 EtOAc/heksan), kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (122 mg, 32%). MS (DCI/NH3) m/z 244 (M+H)+.
Primer 73B 2-[(2f?)-2-metil-5-oksopirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-4-karboksamid
Rastvor jedinjenja Primera 73A (120 mg, 0.49 mmol) u mešavini piridina (3 mL) i DMF (3 mL) je obrađen sa 1,1'-karbonildiimidazolom (88 mg, 0.54 mmol), na 45°C, tokom 2 h. Dodat je dihidrohlorid 2,3-diamino-benzamida (110 mg, 0.49 mmol, sintetisan kako je opisano u ranijoj patentnoj prijavi WO0026192), i mešavina je mešana na rt preko noći. Nakon koncentrisanja pod vakuumom, ostatak je rastvoren u sirćetnoj kiselini (6 mL) i zagrevan je na 80°C, tokom 3 sata. Nakon što je ohlađena, reakciona smeša je ukoncentrisana. Ostatak je razdvojen uz pomoć flash hromatografije (silika gel, gradijent 0-15% MeOH u CH2CI2), da bi se dobio sirovi proizvod. Ovaj materijal je dalje prečišćen posredstvom HPLC-a (Zorbax, C-18, kolona 250 x 2.54, mobilna faza A: 0.1% TFA u H2O; B: 0.1% TFA u CH3CN; 0-100% gradijent), kako bi se dobilo jedinjenje Primera 73B kao TFA so (80 mg, 36%). MS (DCI/NH3) m/z 259 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): • 1.88 (s, 3 H), 2.41 - 2.48 (m, 1 H), 2.50 - 2.55 (m, 2 H), 2.58 - 2.66 (m, 1 H), 7.48(t, J= 7.67 Hz, 1 H), 7.81 (d, J= 7.98 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=7.67 Hz, 1 H); Analitički izračunato za Ci3H14N4O2-1.75 TFA: C, 43.29; H, 3.47; N, 12.24. Nađeno: C, 43.29; H, 3.85; N, 12.38.
Primer 74
1-terc-butil estar (R)-2-metil-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
Primer 74A
Hidrohloridom benzil estra L-alanina (24.0 g), acetonitrilom (96 mL), 1-bromo-3-hloropropanom (70.6 g) i N,N-diizopropiletilaminom (43.2 g) je napunjen reaktor. Reakciona mešavina je zagrevana do 30°C, tokom 74 sata. Reakciona smeša je ohlađena do 20°C i ugašena je sa 2 N limunskom kiselinom (112 g). Vodena faza je dva puta ekstrahovana sa heptanom (72 g svaki). pH vodene faze je podešen do pH 5.8-6.0 sa 4 N rastvorom NaOH. Proizvod je ekstrahovan iz vodene faze sa metil terc-butil etrom (dva puta sa 122 mL, a zatim jednom sa 100 mL). Sjedinjene organske faze su isprane zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (76 mL) i 25% slanim rastvorom (48 mL). Organska faza je osušena propuštanjem kroz podlogu od natrijum sulfata i destilisanjem do približno polovine originalne zapremine, i korišćena je bez daljeg prečišćavanja (test prinos je bio 20.9 g, 73%).
Primer 74B
Jedinjenje Primera 74A (10.2 g, kao rastvor u 81 mL metil terc-butil etra) je stavljeno u reaktor koji sadrži di-ferc-butildikarbonat (10.0 g). Ova smeša je mešana na 25°C, preko noći. Zatim je reaktor napunjen sa N,N-dimetiletilendiaminom (1.15 g), kako bi reagovao sa viškom di-ferc-butildikarbonata. Nakon mešanja na 25°C tokom noći, uzet je uzorak za NMR analizu. Reakciona mešavina je, nakon toga, isprana, dva puta sa 1 N rastvorom H3PO4 (27 g svaki), a zatim sa 5% NaHCO3 (28 g), vodom (27 g) i slanim rastvorom (36 g). Rastvor proizvoda je osušen sa Na2SO4, a nakon toga je ukoncentrisan. Nakon izbacivanja destilacijom sa toluenom, dobijen je rastvor proizvoda od 13.9 g (96% prinos). Rastvor je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
Primer 74C
Jedinjenje Primera 74B (60 tež% rastvor u toluenu, 50.0 g, 30.0 g test) je razblaženo sa DMF (240 mL), koji je dodat, a rastvor je ohlađen do <-20°C. Litijum bis(trimetilsilil)amid (25 tež% u THF, 70 g) je dodavan neprekidno tokom ~3 sata, tako da je unutrašnja temperatura održavana. Reakcija je ugašena u 10 tež% vodenom NH4CI (250 g). Dobijena mešavina je ekstrahovana dva puta sa heptanom (225 mL svaki put). Sjedinjeni heptanski slojevi su isprani sa 10% rastvorom NaCI (206 g), a zatim sa 20% rastvorom NaCI (201 g). Heptanski sloj je destilovan, a zatim je dodat izopropil acetat (175 mL) i izvršena je destilacija. Dodato je još izopropil acetata (175 mL) i
rastvor je filtriran, a zatim je još izopropil acetata (0.7 kg / kg SM) korišćeno kao sredstvo za ispiranje. Konačno je izopropil acetat izdestilisan do -40 g, i korišćen je bez daljeg prečišćavanja za test od 27.4 g (102%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3), kao • mešavina rotamera u odnosu 2:1 • ppm 1.35 (s, 6 H) 1.41 (s, 3 H) 1.54 (s, 2 H) 1.60 (s, 1 H) 1.77-1.97 (m, 3 H) 2.08 - 2.22 (m, 1 H) 3.39 - 3.64 (m, 2 H) 5.02 - 5.24 (m, 2 H) 7.26 - 7.3 8 (m, 5 H).
Primer 74D
1-terc-butil estar (R)-2-metil-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
Reaktor pod pritiskom je napunjen sa 5% paladijumom na ugljeniku (2.56 g) i očišćen sa azotom. Dodato je jedinjenje Primera 74C (• 60 tež% rastvor u izopropil acetatu, 83.1 g test), zajedno sa denaturisanim EtOH (335 g). Reaktor je stavljen pod pritisak sa vodonikom (40 psig). Hidrogenoliza je nastavljena uz održavanje reakcione temperature ispod 40°C. Katalizator je otfiltriran, kako bi se postigao test prinos od 97%, ee proizvod 93.9%. Rastvarači su izdestilisani pod vakuumom, i izbačeni sa izopropil acetatom (240 g). Dobijeni rastvor je dalje izbačen sa heptanima (200 g), nakon čega su dodati dodatni heptani (500 g) i izvršeno je zagrevanje do refluksa dok se svi čvrsti delovi nisu rastvorili. Nakon hlađenja do 20°C, čvrsti delovi su sakupljeni filtracijom, isprani su heptanom (80 g) i osušeni, kako bi se dobilo 54.8 g (88% prinos) jedinjenja Primera 74D. 1H NMR (400 MHz, CDCI3, mešavina rotamera) • ppm 1.42 (s) i 1.47 (s), (9 H); 1.52 (s) i 1.61 (s) (2 H); 1.73 - 2.05 (m, 3 H) 2.19 - 2.38 (m) i 2.46-2.67 (m) (1H); 3.26-3.71 (m, 2 H).

Claims (22)

1. Jedinjenje Formule (I) ili njegova terapeutski prihvatljiva so, pri čemu:R1, R2 i R3 su nezavisno odabrani iz grupe, koju sačinjavaju: vodonik, alkenil, alkoksi, alkoksikarbonil alkil, alkinil, cijano, haloalkoksi, haloalkil, halogen, hidroksi, hidroksialkil, nitro, NRaRb i (NRaRb)karbonil;A je nearomatični 4, 5, 6, 7 ili 8-člani prsten koji sadrži 1 ili 2 atoma azota i, opciono, jedan atom sumpora ili kiseonika, pri čemu je nearomatični prsten opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta, odabrana iz grupe koju sačinjavaju: alkenil, alkoksi, alkoksialkil, alkoksikarbonil, alkoksikarbonilalkil, alkil, alkinil, aril, arilalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, cijano, haloalkoksi, haloalkil, halogen, heterocikl, heterociklalkil, heteroaril, heteroarilalkil, hidroksi, hidroksialkil, nitro, NRcRd, (NRcRd)alkil, (NRcRd)karbonil, (NRcRd)karbonilalkil, (NRcRd)sulfonil i okso; i Ra, Rb. Rc i Rd su nezavisno odabrani iz grupe koju sačinjavaju: vodonik, alkil i alkikarbonil.
2. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, pri čemu: Ri, R2 i R3 su nezavisno odabrani iz grupe koju sačinjavaju: vodonik, alkenil, alkoksi, alkoksikarbonil, alkil, alkinil, cijano, haloalkoksi, haloalkil, halogen, hidroksi, hidroksialkil, nitro, NRARB i (NRARB)karbonil; A je odabran iz grupe koja je sastavljena od: Rs je nezavisno odabran iz grupe koju sačinjavaju: alkenil, alkoksi, alkoksikarbonil, alkil, alkinil, haloalkoksi, haloalkil, halogen, hidroksi, hidroksialkil, NRcRd i (NRcRD)karbonil; n je 0, 1, 2 ili 3: R6 je odabran iz grupe koju sačinjavaju: vodonik, alkenil, alkoksialkil, alkoksikarbonil, alkoksikarbonilalkil, alkil, alkinii, aril, arilalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heterocikl, heterociklalkil, heteroaril, heteroarilalkil, hidroksialkil, (NRcRD)alkil, (NRcRD)karbonil, (NRcRD)karbonilalkil i (NRcRD)sulfonil; RA i Rs su nezavisno odabrani iz grupe koja je sastavljena od: vodonika, alkila i alkikarbonila; i Rc i Rd su nezavisno odabrani iz grupe koja je sastavljena od vodonika i alkila.
3. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 2, pri čemu je A odabran iz grupe, koja je sastavljena od:
4. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 3, pri čemu su: R1, R2 i R3 vodonik; n je 0; R6 je odabran iz grupe koju sačinjavaju: vodonik, alkil, arilalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heterocikl, heteroarilalkil i (NRcRD)sulfonil; i Rc i Rd su nezavisno odabrani iz grupe, koju sačinjavaju vodonik i alkil.
5. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 2, pri čemu je A odabran iz grupe koja je sastavljena od:
6. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 5, pri čemu: R1, R2, R3 su vodonik; njeO; R6 je odabran iz grupe, koju sačinjavaju: vodonik, alkil, arilalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heterocikl, heteroarilalkil i (NRcRD)sulfonil; i Rc i Rd su nezavisno odabrani iz grupe koja je sastavljena od vodonika i alkila.
7. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 2, pri čemu je A odabran iz grupe koja jesastavljena od:
8. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 7, pri čemu: R1, R2, R3 su vodonik; njeO; R6 je odabran iz grupe koja je sastavljena od: vodonika, alkila, arilalkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, heterocikla, heteroarilalkila i (NRcRD)sulfonila; i Rc i Rd su nezavisno odabrani iz grupe koja je sastavljena od vodonika i alkila.
9. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 2, pri čemu je A odabran iz grupe kojusačinjavaju:
10. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 9, pri čemu:R1, R2, R3 su vodonik; nje 0; R6 je odabran iz grupe koju sačinjavaju: vodonik, alkil, arilalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heterocikl, heteroarilalkil i (NRcRD)sulfonil; i Rc i Rd su nezavisno odabrani iz grupe koja je sastavljena od vodonika i alkila.
11. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, koje je odabrano iz grupe kojusačinjavaju: 2-(2-metilpirolidin-2-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid 2-[(2R)-2-metilpirohdin-2-il]-1 H-benzimidazol-4-karboksamid; 2-[(2S)-2-metilpirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-4-karboksamid; 2-(1,2-dimetilpirolidin-2-il)-1 H-benzimidazol-4-karboksamid; 2-(1-etil-2-metilpirolidin-2-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid; 2-(2-metil-1-propilpirolidin-2-il)-1 H-benzimidazol-4-karboksamid; 2-(1-izopropil-2-metilpirolidin-2-il)-1 H-benzimidazol-4-karboksamid; 2-(1-ciklobutil-2-metilpirolidin-2-il)-1 H-benzimidazol-4-karboksamid; 2-(3-metilpirolidin-3-il)-1 H-benzimidazol-4-karboksamid; 2-(3-metil-1-propilpirolidin-3-il)-1 H-benzimidazol-4-karboksamid; 2-[1-(ciklopropilmetil)-3-metilpirolidin-3-il]-1 H-benzimidazol-4-karboksamid; 2-(1-izobutil-3-metilpirolidin-3-il)-1 H-benzimidazol-4-karboksamid; 2-(1-izopropil-3-metilpirolidin-3-il)-1 H-benzimidazol-4-karboksamid; 2-(1-ciklobutil-3-metilpirolidin-3-il)-1 H-benzimidazol-4-karboksamid; 2-(1-ciklopentil-3-metilpirolidin-3-il)-1 H-benzimidazol-4-karboksamid; 2-(1-cikloheksil-3-metilpirolidin-3-il)-1 H-benzimidazol-4-karboksamid; 2-(3-metil-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpirolidin-3-il)-1 H-benzimidazol-4-karboksamid; 2-[3-metil-1-(piridin-4-ilmetil)pirolidin-3-il]-1 H-benzimidazol-4-karboksamid; 2-[3-metil-1-(2-feniletil)pirolidin-3-il]-1 H-benzimidazol-4-karboksamid; 2-[3-metil-1-(1-metil-3-fenilpropil)pirolidin-3-il]-1H-benzimidazol-4-karboksamid; 2-(2-metilazetidin-2-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid; 2-(1-izopropil-2-metilazetidin-2-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid; 2-(1-ciklobutil-2-metilazetidin-2-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid; 2-(1-ciklopentil-2-metilazetidin-2-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid; 2-(1-cikloheksil-2-metilazetidin-2-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid; 2-(3-metilazetidin-3-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid; 2-(3-metil-1-propilazetidin-3-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamido; 2-[1-(ciklopropilmetil)-3-metilazetidin-3-il]-1H-benzimidazol-4-karboksamid; 2-(1-izobutil-3-metilazetidin-3-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid; 2-(1-ciklobutil-3-metilazetidin-3-il)-1H-benzinnidazol-4-karboksamid; 2-(1-ciklopentil-3-metilazetidin-3-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid; 2-(1-cikloheksil-3-metilazetidin-3-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid; 2-(3-metil-1-tetrahidro-2H-piran-4-ilazetidin-3-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid; 2-{1-[(dimetilamino)sulfonil]-3-metilazetidin-3-il}-1H-benzimidazol-4-karboksamid; 2-(2-metilpiperidin-2-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid; 2-(2-metii-1-propilpiperidin-2-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid; 2-{1-[(dimetilamino)sulfonil]-4-metilpiperidin-4-il}-1H-benzimidazol-4-karboksamid; 2-(1-ciklobutil-4-metilpiperidin-4-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid; 2-(1-izopropil-4-metilpiperidin-4-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid; 2-(4-metil-1-propilpiperidin-4-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid; 2-(4-metilazepan-4-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid; 2-(1-ciklopentil-4-metilazepan-4-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid i amid 2-(1-cikloheksil-4-metil-azepan-4-il)-H-benzoimidazol-4-karboksilne kiseline.
12. Farmaceutska smeša koja sadrži jedinjenja sa Formulom (I) u skladu sa patentnim zahtevom 1, ili njegovu terapeutski prihvatljivu so, u kombinaciji sa terapeutski prihvatljivim nosačem.
13. Korišćenje jedinjenja sa Formulom (I) u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegove terapeutski prihvatljive soli za proizvodnju leka za inhibiranje poli(ADP-riboza)polimeraze (PARP) kod sisara kod koga je prepoznata potreba za takvim lečenjem, putem primene sisaru terapeutski prihvatljive količine navedenog jedinjenja ili njegove navedene terapeutski prihvatljive soli.
14. Korišćenje jedinjenja sa Formulom (I) u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegove terapeutski prihvatljive soli za proizvodnju leka za lečenje zapaljenja kod sisara kod koga je prepoznata potreba za takvim lečenjem, putem primene sisaru terapeutski prihvatljive količine navedenog jedinjenja ili njegove navedene terapeutski prihvatljive soli.
15. Korišćenje jedinjenja sa Formulom (I) u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegove terapeutski prihvatljive soli za proizvodnju leka za lečenje sepse kod sisara kod koga je prepoznata potreba za takvim lečenjem, putem primene sisaru terapeutski prihvatljive količine navedenog jedinjenja ili njegove navedene terapeutski prihvatljive soli.
16. Korišćenje jedinjenja sa Formulom (I) u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegove terapeutski prihvatljive soli za proizvodnju leka za lečenje septičnog šoka kod sisara kod koga je prepoznata potreba za takvim lečenjem, putem primene sisaru terapeutskiprihvatljive količine navedenog jedinjenja ili njegove navedene terapeutski prihvatljive soli.
17. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 koje je odabrano iz grupe koju sačinjavaju: 2-[1-(2-fluorobenzil)-3-metilpirolidin-3-il]-1H-benzimidazol~4-karboksamid; 6-hloro-2-(3-metilpirolidin-3-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid; 6-hloro-2-(1,3-dimetilpirolidin-3-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid; 6-hforo-2-(1-izopropil-3-metilpirolidin-3-il)-1H-benzidazol-4-karboksamid; 2-(2-metilpirolidin-2-il)-6-(trifluorometil)-1H-benzimidazol-4-karboksamid; 2-(1,2-dimetilpirolidin-2-il)-6-(trifluorometil)-1H-benzimidazol-4-karboksamid; 6-fluoro-2-(2-metilpirolidin-2-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid; 6-hloro-2-(2-metilpirolidin-2-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid; 6-hloro-2-[(2R)-2-metilpirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-4-karboksamid; 6-hloro-2-[(2S)-2-metilpirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-4-karboksamid; 6-fluoro-2-[(2S)-2-metilpirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-4-karboksamid; 6-fluoro-2-[(2R)-2-metilpirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-4-karboksamid; 6-hloro-2-[(2R)-1,2-dimetilpirolidin-2-il]-1H-benzimidazoi-4-karboksamid; 6-hloro-2-[(2R)-1-izopropil-2-metilpirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-4-karboksamid; 6-hloro-2-[(2/?)-1-ciklopentil-2-metilpirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-4-karboksamid; 6-hloro-2-[(2S)-1,2-dimetilpirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-4-karboksamid; 6-hloro-2-[(2S)-1-izopropil-2-metilpirolidin-2-il]-1H-benzimidazol4-karboksamid; 6-hloro-2-[(2S)-1-ciklopentil-2-metilpirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-4-karboksamid; 2-[(2S)-1,2-dimetilpirolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-4-karboksamid; 6-fluoro-2-[(2S)-1-izopropil-2-metilpirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-4-karboksamid; 2-[(2S)-1-ciklopentil-2-metilpirolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-4-karboksamid; 2-[(2R)-1,2-dimetilpirolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-4-karboksamid; 6-fluom-2-[(2R)-1-izopropil-2-metilpirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-4-karboksamid; 2-[(2R)-1-ciklopentil-2-metilpirolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-4-karboksamid; 2-[(2R)-1-etil-2-metilpirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-4-karboksamid; 2-[(2S)-1-etil-2-metilpirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-4-karboksamid; 6-hloro-2-(1-etil-3-metilpirolidin-3-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid; 2-[(2R)-1,2-dimetilpirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-4-karboksamid i 2-[(2R)-2-metil-5-oksopirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-4-karboksamid.
18.Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, pri čemu je jedinjenje 2-(2-metilpirolidin-2-il)-1H-benzimidazol-4-karboksamid ili njegova terapeutski prihvatljiva so.
19. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 18, pri čemu je jedinjenje 2-[(2R)-2-metilpirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-4-karboksamid, ili njegova terapeutski prihvatljiva so.
20. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 18, pri čemu je jedinjenje 2-[(2S)-2-metilpirolidin-2-il]-1H-benzirnidazol-4-karboksamid, ili njegova terapeutski prihvatljiva so.
21. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 19, pri čemu je terapeutski prihvatljiva so hidrohlorid.
22. Farmaceutska smeša u skladu sa patentnim zahtevom 12, koja sadrži 2-[(2R)-2-metilpirolidin-2-il]-1 H-benzimidazol-4-karboksamid ili njegovu terapeutski prihvatljivu so u kombinaciji sa terapeutski prihvatljivim nosačem.
MEP-2012-464A 2005-04-11 2006-04-11 1h-benzimidazol-4-karboksamidi, koji su supstituisani sa kvaternernim ugljenikom na položaju-2, moćni su parp inhibitori ME02027B (me)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US67020405P 2005-04-11 2005-04-11
PCT/US2006/013652 WO2006110816A2 (en) 2005-04-11 2006-04-11 1h-benzimidazole-4-carboxamides substituted with a quaternary carbon at the 2-position are potent parp inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ME02027B true ME02027B (me) 2013-04-30

Family

ID=36940094

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-2013-428A ME02087B (me) 2005-04-11 2006-04-11 1h benzimidazol-4-karboksamidi supstituisani sa kvaternernim ugljenikom na položaju-2 kao inhibitori za korišćenje u lečenju kancera
MEP-2012-464A ME02027B (me) 2005-04-11 2006-04-11 1h-benzimidazol-4-karboksamidi, koji su supstituisani sa kvaternernim ugljenikom na položaju-2, moćni su parp inhibitori

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-2013-428A ME02087B (me) 2005-04-11 2006-04-11 1h benzimidazol-4-karboksamidi supstituisani sa kvaternernim ugljenikom na položaju-2 kao inhibitori za korišćenje u lečenju kancera

Country Status (24)

Country Link
US (1) US7550603B2 (me)
EP (3) EP2420234B1 (me)
JP (1) JP4960342B2 (me)
KR (1) KR101349206B1 (me)
CN (2) CN101155797B (me)
AU (1) AU2006235492B2 (me)
BR (1) BRPI0609121B8 (me)
CA (1) CA2603784C (me)
CY (1) CY1123919T1 (me)
DK (2) DK2420234T3 (me)
ES (2) ES2426981T3 (me)
HK (1) HK1215807A1 (me)
HR (2) HRP20120819T1 (me)
IL (2) IL186303A (me)
ME (2) ME02087B (me)
MX (1) MX2007012593A (me)
NZ (1) NZ561729A (me)
PL (2) PL1869011T3 (me)
PT (2) PT1869011E (me)
RS (2) RS52546B (me)
SI (1) SI2420234T1 (me)
TW (1) TWI375673B (me)
WO (1) WO2006110816A2 (me)
ZA (1) ZA200904501B (me)

Families Citing this family (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ20011546A3 (cs) 1998-11-03 2001-08-15 Basf Aktiengesellschaft Derivát substituovaného 2-fenylbenzimidazolu, způsob jeho přípravy a jeho použití
FR2862971B1 (fr) * 2003-11-28 2006-03-24 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de benzimidazole et d'imidazo-pyridine et leur utilisation en tant que medicament
US7728026B2 (en) * 2005-04-11 2010-06-01 Abbott Laboratories, Inc. 2-substituted-1 h-benzimidazile-4-carboxamides are PARP inhibitors
TWI375673B (en) * 2005-04-11 2012-11-01 Abbott Lab 1h-benzimidazole-4-carboxamides substituted with a quaternary carbon at the 2-position are potent parp inhibitors
EP1904468A4 (en) * 2005-06-10 2009-04-22 Bipar Sciences Inc PARP MODULATORS AND TREATMENT OF CANCER
CA2615374A1 (en) * 2005-07-18 2007-01-25 Ernest Kun Kun Treatment of cancer
ES2378692T3 (es) * 2005-09-29 2012-04-17 Abbott Laboratories Las 1H-benzimidazol-4-carboxamidas sustituidas con fenilo en la posición 2 son potentes inhibidores de PARP
DE602006013191D1 (de) * 2005-11-15 2010-05-06 Abbott Lab Substituierte 1h-benzimidazol-4-carbonsäureamide sind wirksame parp-inhibitoren
US20080293795A1 (en) * 2006-01-17 2008-11-27 Abbott Laboratories Combination therapy with parp inhibitors
US20090029966A1 (en) * 2006-01-17 2009-01-29 Abbott Laboratories Combination therapy with parp inhibitors
PT2338487E (pt) * 2006-01-17 2013-12-16 Abbvie Bahamas Ltd Terapia de combinação com inibidores de parp
US20080280867A1 (en) * 2006-01-17 2008-11-13 Abbott Laboratories Combination therapy with parp inhibitors
US20080146638A1 (en) * 2006-01-17 2008-06-19 Abbott Laboratories Combination therapy with parp inhibitors
US20090275619A1 (en) * 2006-04-03 2009-11-05 BOUERES Julia Amide Substituted Indazole and Benzotriazole Derivatives as Poly(ADP-Ribose)Polymerase (PARP) Inhibitors
US20070259937A1 (en) * 2006-05-02 2007-11-08 Giranda Vincent L Substituted 1h-benzimidazole-4-carboxamides are potent parp inhibitors
US7994222B2 (en) 2006-09-05 2011-08-09 Bipar Sciences, Inc. Monitoring of the inhibition of fatty acid synthesis by iodo-nitrobenzamide compounds
US8143447B2 (en) 2006-09-05 2012-03-27 Bipar Sciences, Inc. Treatment of cancer
US20100055071A1 (en) * 2006-11-21 2010-03-04 Martin Robert Leivers Anti-Viral Compounds
CA2674436C (en) * 2007-01-10 2012-07-17 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Amide substituted indazoles as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors
US8067613B2 (en) * 2007-07-16 2011-11-29 Abbott Laboratories Benzimidazole poly(ADP ribose)polymerase inhibitors
CN101778815B (zh) * 2007-08-01 2013-05-01 长濑产业株式会社 光学活性的n-(卤代丙基)氨基酸衍生物的制造方法
US20090062268A1 (en) * 2007-08-27 2009-03-05 Lead Therapeutics, Inc. Novel inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase (parp)
EP2217603B1 (en) * 2007-10-12 2015-11-18 AbbVie Bahamas Ltd. 2-((r)-2-methylpyrrolidin-2-yl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide crystalline form 2
PH12012501636A1 (en) * 2007-10-12 2015-07-10 Abbvie Ireland Unlimited Co 2-((r)-2- methylpyrrolidin -2-yl) -1h- benzimidazole -4- carboxamide crystalline form 1
AU2008321128A1 (en) 2007-11-12 2009-05-22 Bipar Sciences, Inc. Treatment of breast cancer with a PARP inhibitor alone or in combination with anti-tumor agents
WO2009087381A1 (en) * 2008-01-08 2009-07-16 Merck Sharp & Dohme Ltd Pharmaceutically acceptable salts of 2-{4-[(3s)-piperidin-3- yl]phenyl} -2h-indazole-7-carboxamide
EP2247600A4 (en) * 2008-02-06 2011-09-14 Biomarin Pharm Inc BENZOXAZOLEBOXYLIC ACID AMIDE AS INHIBITORS OF POLY (ADP-RIBOSE) POLYMERASE (PARP)
KR101007239B1 (ko) 2008-08-20 2011-01-13 한국화학연구원 2-설파닐-벤즈이미다졸-4-카르복스아미드 유도체 또는 이의약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 폴리(ａｄｐ-리보스)폴리머라제-1(ｐａｒｐ-1)의 과활성에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2010083199A1 (en) * 2009-01-19 2010-07-22 Abbott Laboratories Benzthiazole inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase
US8513433B2 (en) 2009-07-02 2013-08-20 Angion Biomedica Corp. Small molecule inhibitors of PARP activity
WO2011058367A2 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Astrazeneca Ab Diagnostic test for predicting responsiveness to treatment with poly(adp-ribose) polymerase (parp) inhibitor
TWI482621B (zh) 2009-12-23 2015-05-01 Sigma Tau Ind Farmaceuti 青蒿素基藥物與其他化學治療劑的抗癌組合物
HUP1000243A2 (en) 2010-05-06 2012-01-30 Avidin Kft 8-hidroxy-quinoline derivatives
AU2011251622A1 (en) 2010-05-10 2012-12-20 Radikal Therapeutics Inc. Lipoic acid and nitroxide derivatives and uses thereof
SG194138A1 (en) * 2011-04-11 2013-11-29 Abbvie Inc Parp inhibitors for the treatment of cipn
SG195224A1 (en) * 2011-05-31 2013-12-30 Api Corp Method for producing optically active #-substituted proline
JPWO2013011999A1 (ja) 2011-07-20 2015-02-23 株式会社カネカ 光学活性２−メチルプロリン誘導体の製造法
CN104602688A (zh) 2012-05-15 2015-05-06 艾伯维公司 用于治疗脑转移的维利帕尼与全脑放疗的组合
AU2013202947B2 (en) 2012-06-13 2016-06-02 Ipsen Biopharm Ltd. Methods for treating pancreatic cancer using combination therapies comprising liposomal irinotecan
US9717724B2 (en) 2012-06-13 2017-08-01 Ipsen Biopharm Ltd. Methods for treating pancreatic cancer using combination therapies
EP2906530B1 (en) 2012-10-15 2018-01-03 Albemarle Corporation Processes for the synthesis of 2-amino-4,6-dimethoxybenzamide and other benzamide compounds
WO2014153529A1 (en) 2013-03-22 2014-09-25 The Scripps Research Institute Substituted benzimidazoles as nociceptin receptor modulators
CN105431428A (zh) 2013-06-03 2016-03-23 拜耳制药股份公司 取代的苯并噁唑
CN104230898B (zh) * 2013-06-17 2016-06-29 上海汇伦生命科技有限公司 苯并咪唑-2-哌嗪杂环类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
CN104230897B (zh) * 2013-06-17 2016-07-06 上海汇伦生命科技有限公司 苯并咪唑-2-哌嗪杂环类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
WO2015089159A1 (en) 2013-12-10 2015-06-18 Abbvie Inc. Veliparib in combination with carboplatin for the treatment of triple negative breast cancer
CN104926793B (zh) * 2014-03-21 2017-05-24 成都海创药业有限公司 一种治疗肿瘤的化合物及其用途
SG10201811175WA (en) 2014-06-17 2019-01-30 Vertex Pharma Method for treating cancer using a combination of chk1 and atr inhibitors
TW201702218A (zh) 2014-12-12 2017-01-16 美國杰克森實驗室 關於治療癌症、自體免疫疾病及神經退化性疾病之組合物及方法
US11318131B2 (en) 2015-05-18 2022-05-03 Ipsen Biopharm Ltd. Nanoliposomal irinotecan for use in treating small cell lung cancer
CN106317069A (zh) * 2015-06-26 2017-01-11 中国科学院上海药物研究所 2-取代苯并咪唑-4-甲酰胺类化合物及制备方法和应用
PT3325623T (pt) 2015-07-23 2019-09-04 Inst Curie Utilização de uma combinação de molécula dbait e de inibidores de parp para o tratamento do cancro
CN105130961B (zh) * 2015-08-06 2018-02-16 苏州晶云药物科技有限公司 Abt‑888的晶型b及其制备方法和应用
CN106432195B (zh) * 2015-08-12 2020-01-14 杭州民生药物研究院有限公司 一种制备(r)-2-(2-甲基吡咯烷-2-基)-1h-苯并咪唑-4-甲酰胺的方法
KR20180037210A (ko) 2015-08-20 2018-04-11 입센 바이오팜 리미티드 암 치료를 위한 리포좀 이리노테칸 및 parp 저해제를 이용하는 조합요법
TW202126293A (zh) 2015-08-21 2021-07-16 英商益普生生物製藥有限公司 使用包含微脂伊立替康(irinotecan)及奧沙利鉑(oxaliplatin)之組合療法治療轉移性胰臟癌的方法
HK1258570A1 (zh) 2015-09-30 2019-11-15 Vertex Pharmaceuticals Inc. 使用dna损伤剂及atr抑制剂的组合治疗癌症的方法
GB201519573D0 (en) 2015-11-05 2015-12-23 King S College London Combination
CN106995436A (zh) * 2016-01-25 2017-08-01 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种维利帕尼晶型a及其制备方法
WO2017152846A1 (zh) * 2016-03-09 2017-09-14 苏州晶云药物科技有限公司 2-[(2r)-2-甲基-2-吡咯烷基]-1h-苯并咪唑-7-甲酰胺二盐酸盐的晶型a及其制备方法
CN109195593A (zh) 2016-03-15 2019-01-11 奥莱松基因组股份有限公司 用于治疗实体瘤的lsd1抑制剂的组合
CN107200704A (zh) * 2016-03-18 2017-09-26 罗欣生物科技（上海）有限公司 一种维利帕尼的中间体晶体及其制备方法
EP3275434B1 (en) 2016-07-27 2020-08-26 Sandoz Ag An extended release oral dosage form
SG11201903615WA (en) 2016-11-02 2019-05-30 Ipsen Biopharm Ltd Treating gastric cancer using combination therapies comprising liposomal irinotecan, oxaliplatin, 5-fluoruracil (and leucovorin)
WO2018162439A1 (en) 2017-03-08 2018-09-13 Onxeo New predictive biomarker for the sensitivity to a treatment of cancer with a dbait molecule
CN106866501B (zh) * 2017-04-11 2019-09-20 山东百诺医药股份有限公司 一种盐酸左布比卡因的制备方法
CN107098849B (zh) * 2017-04-11 2019-09-20 山东百诺医药股份有限公司 一种盐酸左布比卡因的制备方法
CA3021507A1 (en) 2017-10-24 2019-04-24 Apotex Inc. Processes for the preparation of veliparib and intermediates thereof
US11345659B2 (en) * 2018-01-30 2022-05-31 Board Of Regents, The University Of Texas System Pipecolic esters for inhibition of the proteasome
AU2019235337A1 (en) 2018-03-13 2020-08-27 Centre National De La Recherche Scientifique A Dbait molecule against acquired resistance in the treatment of cancer
KR20210069678A (ko) 2018-10-03 2021-06-11 테사로, 인코포레이티드 니라파립 유리 염기의 결정질 형태
CR20210281A (es) 2018-10-30 2021-10-25 Repare Therapeutics Inc Compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos de preparación de compuestos y de uso como inhibidores de la cinasa atr
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CN111471039B (zh) * 2020-05-20 2023-07-25 上海腾卓药业有限责任公司 维利帕尼的制备方法
WO2024057249A1 (en) * 2022-09-14 2024-03-21 Zydus Lifesciences Limited Improved process for the preparation of sulfonylurea based compounds
WO2024229406A1 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
CN121398822A (zh) 2023-06-21 2026-01-23 四方生物科学有限公司 用于在治疗hr功能正常的癌症的方法中的用途的包含脱氧胞苷衍生物和parp抑制剂的组合
WO2025034702A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Rmc-6291 for use in the treatment of ras protein-related disease or disorder
WO2025042769A1 (en) * 2023-08-18 2025-02-27 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compounds and methods for inhibiting poly(adp-ribose) polymerases
US20250154171A1 (en) 2023-10-12 2025-05-15 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025217307A1 (en) 2024-04-09 2025-10-16 Revolution Medicines, Inc. Methods for predicting response to a ras(on) inhibitor and combination therapies
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1354554A (en) 1970-08-31 1974-06-05 Robins Co Inc A H 2-substituted benzimidazoles
BE789679A (fr) 1971-10-05 1973-04-04 Leo Pharm Prod Ltd Nouveaux derives d'acide amino-5 isophtalique et leurs procedesde preparation
US4093726A (en) 1976-12-02 1978-06-06 Abbott Laboratories N-(2-benzimidazolyl)-piperazines
DE3522230A1 (de) 1985-06-21 1987-01-02 Thomae Gmbh Dr K Neue 2-arylimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
JP2562953B2 (ja) * 1988-09-02 1996-12-11 シルバー株式会社 燃焼器具用芯の耐熱部材
DE3830060A1 (de) 1988-09-03 1990-03-15 Boehringer Mannheim Gmbh 2-phenylbenzimidazole - verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
AU714873B2 (en) 1995-08-02 2000-01-13 Newcastle University Ventures Limited Benzimidazole compounds
ZA981936B (en) 1997-03-07 1999-09-06 Metabasis Therapeutics Inc Novel benzimidazole inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase.
US6911462B2 (en) 1998-05-22 2005-06-28 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole compounds for regulating IgE
GB9815880D0 (en) 1998-07-21 1998-09-16 Pfizer Ltd Heterocycles
CZ20011546A3 (cs) 1998-11-03 2001-08-15 Basf Aktiengesellschaft Derivát substituovaného 2-fenylbenzimidazolu, způsob jeho přípravy a jeho použití
BR9915381A (pt) 1998-11-17 2001-08-14 Basf Ag Uso de um composto, e, composto
DE19916460B4 (de) 1999-04-12 2006-12-21 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte Benzimidazole, deren Herstellung und Anwendung
CZ300148B6 (cs) * 1998-11-27 2009-02-25 Abbott Gmbh & Co. Kg Derivát substituovaného benzimidazolu, zpusob jeho prípravy a jeho použití
DE19918211A1 (de) * 1999-04-22 2000-10-26 Basf Ag Cycloalkylsubstituierte Benzimidazole, deren Herstellung und Anwendung
DE19920936A1 (de) 1999-05-07 2000-11-09 Basf Ag Heterozyklisch substituierte Benzimidazole, deren Herstellung und Anwendung
WO2001021615A1 (fr) * 1999-09-17 2001-03-29 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivés de benzimidazole
EP1214330A1 (en) 1999-09-21 2002-06-19 LION Bioscience AG Benzimidazole derivatives and combinatorial libraries thereof
DE10021468A1 (de) 2000-05-04 2001-11-08 Basf Ag Verwendung von PARP-Inhibitoren in kosmetischen Zubereitungen
JPWO2002068407A1 (ja) 2001-02-28 2004-06-24 山之内製薬株式会社 ベンゾイミダゾール化合物
US7166292B2 (en) 2001-06-29 2007-01-23 The Procter & Gamble Company Top-biased beneficial components on substrates
AU2002334355A1 (en) 2001-09-06 2003-03-18 Prochon Biotech Ltd. Protein tyrosine kinase inhibitors
JP2005530763A (ja) 2002-05-13 2005-10-13 アイシーエージェン，インコーポレイティド カリウム・チャネル調節物質としてのビス−ベンズイミダゾール及び関連化合物
US20040034078A1 (en) 2002-06-14 2004-02-19 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole inhibitors of poly(ADP-ribosyl) polymerase
AU2003297925A1 (en) 2002-12-13 2004-07-09 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
JP2006515013A (ja) 2003-01-23 2006-05-18 クリスタルジェノミクス、インコーポレイテッド グリコーゲン合成酵素キナーゼ３β活性抑制剤、組成物及びその製造方法
HU0301154D0 (en) 2003-04-28 2003-07-28 Hideg Kalman Dr Pharmaceutical composition
WO2004098494A2 (en) 2003-04-30 2004-11-18 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
TWI375673B (en) * 2005-04-11 2012-11-01 Abbott Lab 1h-benzimidazole-4-carboxamides substituted with a quaternary carbon at the 2-position are potent parp inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
JP4960342B2 (ja) 2012-06-27
CA2603784A1 (en) 2006-10-19
RS52990B (sr) 2014-02-28
US7550603B2 (en) 2009-06-23
CY1123919T1 (el) 2022-05-27
ZA200904501B (en) 2010-05-26
EP2420234A1 (en) 2012-02-22
CA2603784C (en) 2011-02-08
AU2006235492B2 (en) 2011-10-27
EP2420499A1 (en) 2012-02-22
PT1869011E (pt) 2012-10-25
BRPI0609121B8 (pt) 2021-05-25
BRPI0609121A2 (pt) 2010-02-23
WO2006110816A3 (en) 2007-01-04
CN101155797A (zh) 2008-04-02
JP2008535926A (ja) 2008-09-04
EP2420499B1 (en) 2013-07-10
TWI375673B (en) 2012-11-01
KR20070120593A (ko) 2007-12-24
ES2391832T3 (es) 2012-11-30
TW200720268A (en) 2007-06-01
ME02087B (me) 2014-02-28
HK1119168A1 (en) 2009-02-27
US20060229289A1 (en) 2006-10-12
HRP20120819T1 (hr) 2012-11-30
PL1869011T3 (pl) 2013-01-31
KR101349206B1 (ko) 2014-01-09
IL186303A0 (en) 2008-01-20
PL2420234T3 (pl) 2013-12-31
IL226619A0 (en) 2013-06-27
IL186303A (en) 2013-07-31
PT2420234E (pt) 2013-10-08
CN104961723A (zh) 2015-10-07
HK1215807A1 (zh) 2016-09-15
AU2006235492A1 (en) 2006-10-19
DK1869011T3 (da) 2012-11-12
IL226619A (en) 2016-10-31
CN101155797B (zh) 2015-04-29
EP1869011A2 (en) 2007-12-26
SI2420234T1 (sl) 2013-10-30
WO2006110816A2 (en) 2006-10-19
NZ561729A (en) 2010-12-24
HRP20130861T1 (hr) 2013-10-25
MX2007012593A (es) 2007-11-16
HK1166465A1 (en) 2012-11-02
RS52546B (sr) 2013-04-30
EP1869011B1 (en) 2012-08-01
BRPI0609121B1 (pt) 2021-04-27
ES2426981T3 (es) 2013-10-28
EP2420234B1 (en) 2013-07-10
DK2420234T3 (da) 2013-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ME02027B (me) 1h-benzimidazol-4-karboksamidi, koji su supstituisani sa kvaternernim ugljenikom na položaju-2, moćni su parp inhibitori
EP1989204B1 (en) Pyrazoloquinolones are potent parp inhibitors
AU2012200399B2 (en) 1H-benzimidazole-4-carboxamides substituted with a quaternary carbon at the 2-position are potent PARP inhibitors
HK1166465B (en) 1h-benzimidazole-4-carboxamides substituted with a quaternary carbon at the 2-position as parp inhibitors for use in treating cancer
HK1119168B (en) 1h-benzimidazole-4-carboxamides substituted with a quaternary carbon at the 2-position are potent parp inhibitors
AU2012200398A1 (en) 1H-benzimidazole-4-carboxamides substituted with a quaternary carbon at the 2-position are potent PARP inhibitors