KR101454093B1

KR101454093B1 - 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 디펩티딜 펩티다제-ⅳ 저해제로서의 아미노테트라히드로피란

Info

Publication number: KR101454093B1
Application number: KR20127021008A
Authority: KR
Inventors: 테스파예 비프투; 핑 첸; 제이슨 엠. 콕스; 앤 이. 웨버
Original assignee: 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션
Priority date: 2008-11-13
Filing date: 2009-11-11
Publication date: 2014-10-27
Also published as: JO2870B1; PE20120027A1; CN102272136B; NI201100081A; US20140051740A1; DOP2011000128A; EP2676959A1; EP2676961A1; EP2676960A1; CY1114617T1; EA018613B1; TW201024299A; CA2742783C; MY150787A; JP5537507B2; HN2011001256A; ECSP11011044A; SV2011003903A; US20150126443A1; IL225198A

Abstract

본 발명은 디펩티딜 펩티다제-Ⅳ 효소의 저해제이며, 디펩티딜 펩티다제-Ⅳ 효소가 관여하는 질환, 예컨대 당뇨병, 및 특히 2형 당뇨병의 치료 또는 예방에서 유용한, 신규의 치환된 아미노테트라히드로피란에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 디펩티딜 펩티다제-Ⅳ 효소가 관여하는 상기 질환의 예방 또는 치료에서 상기 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 디펩티딜 펩티다제-Ⅳ 저해제로서의 아미노테트라히드로피란{AMINOTETRAHYDROPYRANS AS DIPEPTIDYL PEPTIDASE-Ⅳ INHIBITORS FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF DIABETES}

본 발명은 디펩티딜 펩티다제-Ⅳ 효소의 저해제 ("DPP-4 저해제")이며, 디펩티딜 펩티다제-Ⅳ 효소가 관여하는 질환, 예컨대 당뇨병, 및 특히 2형 당뇨병의 치료 또는 예방에서 유용한, 신규의 치환된 아미노테트라히드로피란에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 디펩티딜 펩티다제-Ⅳ 효소가 관여하는 상기 질환의 예방 또는 치료에서 상기 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다.

당뇨병은 다중 유발 인자로 유래되고, 공복 상태 또는 경구 당부하 시험 동안 글루코스 투여 후 혈장 글루코스의 수치 상승 또는 고혈당증을 특징으로 하는 질환 과정을 지칭된다. 지속적이거나 제어되지 않는 고혈당증은 유병률 및 사망률 증가 및 시기 상조인 유병률 및 사망률과 관련이 있다. 종종 비정상적인 글루코스 항상성은 지질, 지단백질 및 아포지단백질 대사작용의 변형 및 기타 대사 및 혈역학적 질환과 직접 및 간접으로 관련이 있다. 그러므로, 2형 진성 당뇨병을 앓는 환자는 특히, 관상성 심장 질환, 뇌졸중, 말초 혈관 질환, 고혈압, 신증, 신경병증 및 망막증을 비롯한 대혈관 및 미세혈관 합병증에 걸린 위험이 높다. 그러므로, 글루코스 항상성, 지질 대사 및 고혈압의 치료학적 조절은 진성 당뇨병의 임상 조치 및 치료에서 결정적으로 중요하다.

당뇨병은 일반적으로 2가지 형태로 알려져 있다. 1형 당뇨병 또는 인슐린 의존성 진성 당뇨병 (IDDM)에서, 환자는 글루코스 이용을 조절하는 호르몬인 인슐린을 거의 또는 전혀 생산하지 못한다. 2형 당뇨병 또는 인슐린 비의존성 진성 당뇨병 (NIDDM)에서, 환자는 종종 당뇨병을 앓지 않는 대상체와 동일하거나 심지어 상승된 혈장 인슐린 수준을 가진다; 그러나, 이들 환자는 근육, 간 및 지방 조직인, 주요 인슐린 민감성 조직에서 글루코스 및 지질 대사작용 상의 인슐린 자극 효과에 대한 저항성이 발달되어 있고, 혈장 인슐린 수준은, 상승된 동안, 현저한 인슐린 저항성을 극복하기에 불충분하다.

인슐린 저항성은 감소된 인슐린 수용체의 수에 주로 기인하는 것이 아니라 아직 밝혀지지 않은 인슐린 수용체 결합 후 결함에 기인한다. 이러한 인슐린 반응성에 대한 저항성은 근육내에 글루코스 흡수, 산화 및 저장의 불충분한 인슐린 활성화를 유발하고, 지방 조직내에 지질 분해의 부적합한 인슐린 억제를 유발하며 간에서 글루코스 생산 및 분비의 부적합한 인슐린 억제를 유발한다.

수년간 실질적으로 변하지 않은, 2형 당뇨병용의 이용가능한 치료에는 한계가 있는 것으로 인지되어 왔다. 신체 운동 및 식이 섭취를 통한 칼로리 감소는 당뇨병 상태를 현저히 개선시킬 수 있지만, 익히 확립된 정착 생활 습관 및 과도한 음식물, 특히, 과량의 포화 지방을 함유하는 음식물 섭취 때문에 상기와 같은 치료를 따르는 것은 매우 어렵다. 췌장 β를 자극하여 더 많은 인슐린을 분비하도록 하는 술포닐우레아 (예를 들어, 톨부타미드 및 글리피지드) 또는 메글리티니드의 투여에 의해서, 및/또는 술포닐우레아 또는 메글리티니드가 효과가 없게 된 경우, 인슐린의 주사에 의해서 인슐린의 혈장 수준이 증가하면 인슐린에 대해 높은 저항성을 가진 조직도 자극하기에 충분한 인슐린 농도가 될 수 있다. 그러나, 위험하게 낮은 수준의 혈당은 인슐린 또는 인슐린 분비촉진제 (술포닐우레아 또는 메글리티니드)의 투여에 기인하고, 더욱 높아진 혈장 인슐린 수준에 기인하여 인슐린 저항성의 수준이 증가할 수 있다. 비구아니드는 인슐린 민감성을 증가시켜서 고혈당증을 얼마간 교정한다. 그러나, 2가지의 비구아니드인, 펜포르민 및 메트포르민은 락트산증 및 구토/설사를 유발할 수 있다. 메트포르민은 펜포르민에 비해 거의 부작용이 없고 종종 2형 당뇨병의 치료용으로 처방된다.

글리타존 (즉, 5-벤질티아졸리딘-2,4-디온)은 2형 당뇨병의 많은 증상을 호전시키는 효능을 가진 추가의 화합물 부류이다. 이러한 제제는 실질적으로 일부 2형 당뇨병 동물 모델의 근육, 간 및 지방 조직에서 인슐린 민감성을 증가시켜 고혈당증이 발병하지 않고 글루코스의 상승된 혈장 수준을 부분적으로 또는 완전히 교정시킨다. 시판되는 글리타존은 페록시좀 증식제 활성화 수용체 (PPAR), 주로 PPAR-감마 서브타입의 효능제이다. PPAR-감마 효능 작용은 일반적으로 글루타존을 사용함으로써 관찰되는 개선된 인슐린 감작에 관여하는 것으로 여겨진다. 2형 당뇨병의 치료용으로 시험되는 더욱 신규한 PPAR 효능제는 알파, 감마 또는 델타 서브타입의 효능제 또는 이들 조합의 효능제이고, 많은 경우에 글리타존과 화학적으로 상이하다 (즉, 이는 구조상 티아졸리딘디온이 아님). 심각한 부작용 (예컨대, 간 독성)이 일부 글리타존, 예를 들어 트로글리타존으로 발생하였다.

상기 질환을 치료하는 추가 방법은 여전히 연구 중에 있다. 최근 도입되었거나, 여전히 개발 중에 있는 신규한 생화학적 접근법은 α-글루코시다제 억제제 (예컨대, 아카보스), GLP-1 모사체 (예컨대, 익스에나티드 및 리라글루티드), 글루카곤 수용체 길항제, 글루코키나제 활성화제, 및 GPR-119 효능제를 포함한다.

디펩티딜 펩티다제-Ⅳ ("DPP-4") 효소의 저해제인 화합물은 또한 당뇨병, 특히, 2형 당뇨병의 치료에 유용한 것으로 밝혀져 있다 (문헌 (WO 97/40832; WO 98/19998; 미국 특허 번호 제5,939,560호; 미국 특허 번호 제6,303,661호; 미국 특허 번호 제6,699,871호: 미국 특허 번호 제6,166,063호: [Bioorg . Med . Chem . Lett., 6: 1163-1166 (1996)]; [Bioorg . Med . Chem . Lett., 6: 2745-2748 (1996)]; [D.J. Drucker in Exp . Opin . Invest . Drugs. 12: 87-100 (2003)]; [K. Augustyns, et al., Exp . Opin . Ther . Patents. 13: 499-510 (2003)]; [Ann E. Weber, J. Med . Chem., 47: 4135-4141 (2004)]; [J.J. Holst, Exp . Opin . Emerg . Drugs , 9: 155-166 (2004)]; [D. Kim, et al., J. Med . Chem ., 48: 141-151 (2005)]; [K. Augustyns, Exp . Opin , Ther . Patents. 15: 1387-1407 (2005)]; [H.-U. Demuth in Biochim. Biophvs . Acta , 1751: 33-44 (2005)]; 및 [R. Mentlein, Exp . Opin , Invest, Drugs, 14: 57-64 (2005)])).

당뇨병 치료에 유용한 DPP-4 저해제가 개시되어 있는 추가의 특허 공보로는 하기: WO 2006/009886 (2006년 1월 26일); WO 2006/039325 (2006년 4월 13일); WO 2006/058064 (2006년 6월 1일); WO 2006/127530 (2006년 11월 30일); WO 2007/024993 (2007년 3월 1일); WO 2007/070434 (2007년 6월 21일); WO 2007/087231 (2007년 8월 2일); WO 07/097931 (2007년 8월 30일); WO 07/126745 (2007년 11월 8일); WO 07/136603 (2007년 11월 29일); 및 WO 08/060488 (2008년 5월 22일)이 있다.

2형 당뇨병의 치료에서 DPP-4 저해제의 유용성은 생체내에서 DPP-4가 글루카곤 유사 펩티드-1 (GLP-1) 및 위 저해 펩티드 (GIP)를 쉽게 불활성화시킨다는 사실에 기초한다. GLP-1 및 GIP는 인크레틴이고 음식물 섭취시에 생성된다. 인크레틴은 인슐린 생산을 자극한다. DPP-4를 저해시키면 인크레틴의 불활성화를 감소시키고, 이는 차례로 인크레아틴의 유효성을 증가시켜서 췌장에 의한 인슐린 생산을 자극하도록 한다. 그러므로, DPP-4 저해는 혈청 인슐린 수준을 증가시킨다. 유리하게, 인크레틴은 음식물 섭취시에만 체내에서 생산되기 때문에, 과도한 저혈당 (저혈당증)을 유발할 수 있는, 식사와 식사 사이의 시간과 같은 부적절한 시기에 DPP-4 저해로는 인슐린 수준을 증가시키는 것을 기대할 수 없다. 그러므로, DPP-4를 저해시킨다면 인슐린 분비촉진제의 사용과 관련된 위험한 부작용인, 저혈당의 위험을 증가시키지 않으면서 인슐린을 증가시킬 수 있을 것으로 예상된다.

DPP-4 저해제는 또한 본원에서 논의되는 바와 같이, 다른 치료학성 유용성을 가진다. 당뇨병과 잠재적으로는 다른 질환 및 상태의 치료를 위한 개선된 DPP-4 저해제가 발견될 수 있도록 신규한 화합물이 요구되고 있다. 특히, 휴지 세포 프롤린 디펩티다제 (QPP), DPP8, 및 DPP9를 포함하는 세린 펩티다제 계열의 다른 구성원들에 대하여 선택성을 띠는 DPP-4 저해제가 요구되고 있다 (문헌 ([G. Lankas, et al., "Dipeptidyl Peptidase-Ⅳ Inhibition for the Treatment of Type 2 Diabetes: Potential Importance of Selectivity Over Dipeptidyl Peptidases 8 and 9," Diabetes, 54: 2988-2994 (2005)]; [N.S. Kang, et al., "Docking-based 3D-QSAR study for selectivity of DPP4, DPP8, and DPP9 inhibitors," Bioorg . Med. Chem . Lett., 17: 3716-3721 (2007)]).

2형 당뇨병의 치료를 위한 DPP-4 저해제의 치료학적 효능은 문헌 ((i) [D.J. Drucker, Exp . Qpin . Invest . Drugs, 12: 87-100 (2003)]; (ii) [K. Augustyns, et al., Exp . Opin . Ther . Patents, 13: 499-510 (2003)]; (iii) [J.J. Holst, Exp . Opin. Emerg . Drugs , 9: 155-166 (2004)]; (iv) [H.-U. Demuth, et al., Biochim . Biophvs. Acta , 1751: 33-44 (2005)]; (v) [R. Mentlein, Exp . Opin . Invest . Drugs, 14: 57-64 (2005)]; (vi) [K. Augustyns, "Inhibitors of proline-specific dipeptidyl peptidases: DPP IV inhibitors as a novel approach for the treatment of Type 2 diabetes," Exp . Opin . Ther . Patents , 15: 1387-1407 (2005)]; (vii) [D.J. Drucker and M. A. Nauck, "The incretin system: GLP-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in Type 2 diabetes," The Lancet, 368: 1696-1705 (2006)]; (viii) [T.W. von Geldern and J.M. Trevillyan, "The Next Big Thing" in Diabetes: Clinical Progress on DPP-Ⅳ Inhibitors," Drug Dev . Res., 67: 627-642 (2006)]; (ix) [B.D. Green et al., "Inhibition of dipeptidyl peptidase IV activity as a therapy of Type 2 diabetes," Exp . Opin . Emerging Drugs, 11:525-539 (2006)]; (x) [J.J. Holst and CF. Deacon, "New Horizons in Diabetes Therapy," Immun., Endoc , & Metab . Agents in Med . Chem., 7: 49-55 (2007)]; (xi) [R.K. Campbell, "Rationale for Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitors: a New Class of Oral Agents for the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus," Ann . Pharmacother ., 41:51-60 (2007)]; (xii) [Z. Pei, "From the bench to the bedside: Dipeptidyl peptidase IV inhibitors, a new class of oral antihyperglycemic agents," Curr . Opin . Drug Discovery Development, 11 : 512-532 (2008)]; 및 (xiii) [J.J. Holst, et al., "Glucagon-like peptide-1, glucose homeostasis, and diabetes, Trends in Molecular Medicine, 14: 161468 (2008)])에서 논의된 바 있다. 2형 당뇨병 치료용으로서 이미 승인을 받았거나, 또는 임상적으로 연구 중에 있는 구체적 DPP-4 저해제로는 시타글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 알로글립틴, 카르메글립틴, 멜로글립틴, 및 듀토글립틴을 포함한다.

<발명의 요약>

본 발명은 디펩티딜 펩티다제-Ⅳ 효소의 저해제 ("DPP-4 저해제")이며, 디펩티딜 펩티다제-Ⅳ 효소가 관여하는 질환, 예컨대 당뇨병, 및 특히 2형 당뇨병의 치료 또는 예방에서 유용한, 신규의 치환된 3-아미노테트라히드로피란에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 디펩티딜 펩티다제-Ⅳ 효소가 관여하는 상기 질환의 예방 또는 치료에서의 상기 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다.

<발명의 상세한 설명>

본 발명은 디펩티딜 펩티다제-Ⅳ의 저해제로서 유용한 신규의 치환된 3-아미노테트라히드로피란에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 하기 화학식 I로 제시된다:

<화학식 I>

상기 식에서,

V는

로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Ar은 1 내지 5개의 R¹ 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;

각각의 R¹은

할로겐,

시아노,

히드록시,

1 내지 5개의 불소로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬, 및

1 내지 5개의 불소로 임의로 치환된 C₁ _-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R²는

수소,

할로겐,

시아노,

알콕시가 불소 및 히드록시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환된 C₁ _-10 알콕시,

알킬이 불소 및 히드록시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환된 C₁ _-10 알킬,

알케닐이 불소 및 히드록시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환된 C₂ _-10 알케닐,

아릴이 히드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, CO₂H, C₁ _-6 알킬옥시카르보닐, C₁ _-6 알킬, 및 C₁ _-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 알킬 및 알콕시가 1 내지 5개의 불소로 임의로 치환되는 것인 (CH₂)_n-아릴,

헤테로아릴이 히드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, CO₂H, C₁ _-6 알킬옥시카르보닐, C₁ _-6 알킬, 및 C₁ _-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 알킬 및 알콕시가 1 내지 5개의 불소로 임의로 치환되는 것인 (CH₂)_n-헤테로아릴,

헤테로시클릴이 옥소, 히드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, CO₂H, C₁ _-6 알킬옥시카르보닐, C₁ _-6 알킬, 및 C₁ _-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 알킬 및 알콕시가 1 내지 5개의 불소로 임의로 치환되는 것인 (CH₂)_n-헤테로시클릴,

시클로알킬이 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, CO₂H, C₁ _-6 알킬옥시카르보닐, C₁ _-6 알킬, 및 C₁ _-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 알킬 및 알콕시가 1 내지 5개의 불소로 임의로 치환되는 것인 (CH₂)_n-C₃ _-6 시클로알킬,

(여기서, (CH₂)_n 중 임의의 개개의 메틸렌 (CH₂) 탄소 원자는 불소, 히드록시, C₁ _-4 알킬, 및 C₁ _-4 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 알킬 및 알콕시가 1 내지 5개의 불소로 임의로 치환되는 것임)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^3a 및 R^3b는 각각 독립적으로 수소 또는 1 내지 5개의 불소로 임의로 치환된 C_1-4 알킬이고;

R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로

수소,

(CH₂)_m-페닐,

(CH₂)_m-C₃ _-6 시클로알킬, 및

C₁ _-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬이 불소 및 히드록시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 페닐 및 시클로알킬이 할로겐, 히드록시, C₁ _-6 알킬, 및 C₁ _-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 알킬 및 알콕시가 1 내지 5개의 불소로 임의로 치환되거나; 또는

R⁴ 및 R⁵는 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 및 모르폴린으로부터 선택되는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 할로겐, 히드록시, C₁ _-6 알킬, 및 C₁ _-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 알킬 및 알콕시가 1 내지 5개의 불소로 임의로 치환되고;

각각의 R⁶은 독립적으로, 알킬이 불소 및 히드록실로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬이고;

R⁷은 수소 또는 R⁶이고;

R⁸은

-SO₂C₁ _-6 알킬,

-SO₂C₃ _-6 시클로알킬,

-SO₂-아릴,

-SO₂-헤테로아릴,

-C(O)C_1-6 알킬,

-C(O)C_3-6 시클로알킬,

-C(O)-아릴,

-C(O)-헤테로아릴,

-C(O)OC_1-6 알킬,

-C(O)OC_3-6 시클로알킬,

-C(O)O-아릴,

-C(O)O-헤테로아릴,

-C(O)NHC_1-6 알킬,

-C(O)NHC_3-6 시클로알킬,

-C(O)NH-아릴, 및

-C(0)NH-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,

여기서, 알킬 및 시클로알킬이 1 내지 5개의 불소로 치환되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴이 히드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, CO₂H, C₁ _-6 알킬옥시카르보닐, C_1-6 알킬, 및 C₁ _-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 알킬 및 알콕시가 1 내지 5개의 불소로 임의로 치환되고;

각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;

각각의 m은 0, 1, 또는 2이다.

본 발명의 화합물의 한 실시양태에서, Ar은 불소, 염소, 브롬, 메틸, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 것이다. 상기 실시양태의 부류에서, Ar은 2,5-디플루오로페닐 또는 2,4,5-트리플루오로페닐이다.

본 발명의 화합물의 제2 실시양태에서, R^3a 및 R^3b 둘 모두 수소이다.

본 발명의 화합물의 제3 실시양태에서, V는

로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R² 및 R⁸은 상기에서 정의된 바와 같다. 상기 실시양태의 부류에서, R²는 수소이다. 상기 제3 실시양태의 또 다른 부류에서, V는

이다.

상기 부류의 하위부류에서, R²는 수소이다.

본 발명의 화합물의 제4 실시양태에서, R⁸은

-SO₂C₁ _- ₆알킬,

-SO₂C₃ _-6 시클로알킬,

-SO₂-아릴, 및

-SO₂-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

여기서, 알킬 및 시클로알킬은 1 내지 5개의 불소로 임의로 치환되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 히드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, CO₂H, C₁ _- ₆알킬옥시카르보닐, C₁ _- ₆알킬, 및 C₁ _- ₆알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 알킬 및 알콕시가 1 내지 5개의 불소로 임의로 치환되는 것이다. 상기 제4 실시양태의 부류에서, R⁸은 -SO₂C₁ _- ₆알킬 또는 -SO₂C_3-6 시클로알킬이고, 여기서 알킬 및 시클로알킬이 1 내지 5개의 불소로 임의로 치환되는 것이다.

본 발명의 화합물의 제5 실시양태에서, *로 표시된 2개의 입체형성 테트라히드로피란 탄소 원자 상에서 트랜스 배향의 Ar 및 NH₂ 치환기를 갖는, 명시된 입체화학적 배위의 하기 화학식 Ia 및 Ib의 화합물을 제공한다.

상기 식에서, Ar 및 V는 상기 정의된 바와 같다.

상기 제5 실시양태의 부류에서, *로 표시된 2개의 입체형성 테트라히드로피란 탄소 원자 상에서 트랜스 배향의 Ar 및 NH₂ 치환기를 갖는, 명시된 절대 입체화학적 배위의 하기 화학식 Ia의 화합물을 제공한다.

상기 제5 실시양태의 두번째 부류에서, *로 표시된 3개의 입체형성 테트라히드로피란 탄소 원자 상에서 트랜스 배향의 Ar 및 NH₂ 치환기, 트랜스 배향의 Ar 및 V 치환기, 및 시스 배향의 NH₂ 및 V 치환기를 갖는 명시된 입체화학적 배위의 하기 화학식 Ic 및 Id의 화합물을 제공한다.

상기 부류의 하위부류에서, *로 표시된 3개의 입체형성 테트라히드로피란 탄소 원자 상에서 트랜스 배향의 Ar 및 NH₂ 치환기, 트랜스 배향의 Ar 및 V 치환기, 및 시스 배향의 NH₂ 및 V 치환기를 갖는 명시된 절대 입체화학적 배위의 하기 화학식 Ic의 화합물을 제공한다.

상기 하위부류의 하위부류에서, V는

로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R² 및 R⁸은 상기에서 정의된 바와 같다. 상기 하위부류의 하위부류에서, R²는 수소이고, R⁸은 -SO₂C₁ _-6 알킬 또는 -SO₂C₃ _-6 시클로알킬이고, 여기서 알킬 및 시클로알킬이 1 내지 5개의 불소로 임의로 치환되는 것이다.

상기 제5 실시양태의 세번째 부류에서, *로 표시된 3개의 입체형성 테트라히드로피란 탄소 원자 상에서 트랜스 배향의 Ar 및 NH₂ 치환기, 시스 배향의 Ar 및 V 치환기, 및 트랜스 배향의 NH₂ 및 V 치환기를 갖는 명시된 입체화학적 배위의 하기 화학식 Ie 및 If의 화합물을 제공한다.

상기 부류의 하위부류에서, *로 표시된 3개의 입체형성 테트라히드로피란 탄소 원자 상에서 트랜스 배향의 Ar 및 NH₂ 치환기, 시스 배향의 Ar 및 V 치환기, 및 트랜스 배향의 NH₂ 및 V 치환기를 갖는 명시된 절대 입체화학적 배위의 하기 화학식 Ie의 화합물을 제공한다.

상기 하위부류의 하위부류에서, V는

본 발명의 화합물의 제6 실시양태에서, 각각의 R²는

수소;

알킬이 1 내지 5개의 불소로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬; 및

시클로알킬이 할로겐, 히드록시, C₁ _-4 알킬, 및 C₁ _-4 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 알킬 및 알콕시가 1 내지 5개의 불소로 임의로 치환되는 것인 C₃ _-6 시클로알킬

로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.

본 발명의 화합물의 상기 제6 실시양태의 부류에서, 각각의 R²는 수소, C₁ _-3 알킬, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 상기 부류의 하위부류에서, 각각의 R²는 수소이다.

디펩티딜 펩티다제-Ⅳ 저해제로서 유용한 본 발명의 화합물의 비제한적인 예로는 3개의 입체형성 테트라히드로피란 탄소 원자에 명시된 절대 입체화학적 배위를 갖는 하기 화학식의 것, 및 그의 제약상 허용되는 염이다.

본원에서 사용되는 바, 하기 정의가 적용가능하다.

"알킬" 뿐만 아니라, 알크"라는 접두어를 갖는 다른 기, 예를 들어 알콕시 및 알카노일은 탄소 쇄를 달리 정의하지 않는 한, 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 탄소 쇄, 및 그의 조합물을 의미한다. 알킬 기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec- 및 tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 및 노닐 등을 포함한다. 특정의 탄소 원자수가 허용되는 경우, 예를 들어 C₃ _-10이 허용되는 경우, 알킬이라는 용어는 또한 시클로알킬 기, 및 시클로알킬 구조와 함께 조합된 직쇄 또는 측쇄 알킬 쇄의 조합물을 포함한다. 탄소 원자수가 특정되지 않은 경우, C₁ _-6으로 의도된다.

"시클로알킬"은 알킬의 서브세트이고 특정의 탄소 원자수를 갖는 포화 카보시클릭 고리를 의미한다. 시클로알킬의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸 등을 포함한다. 시클로알킬 기는 일반적으로 달리 언급되지 않는 한, 모노시클릭이다. 시클로알킬 기는 달리 정의되지 않는 한, 포화의 것이다.

"알콕시"라는 용어는 특정된 탄소 원자수 (예컨대, C₁ _-6 알콕시), 또는 상기 범위내 임의의 수 [즉, 메톡시(MeO-), 에톡시, 이소프로폭시 등]의 직쇄 또는 측쇄 알콕시드를 지칭한다.

"알킬티오"라는 용어는 특정된 탄소 원자수 (예컨대, C₁ _-6 알킬티오) 또는 상기 범위내 임의의 수 [즉, 메틸티오(MeS-), 에틸티오, 이소프로필티오 등]의 직쇄 또는 측쇄 알킬설피드를 지칭한다.

"알킬아미노"라는 용어는 특정된 탄소 원자수 (예컨대, C₁ _-6 알킬아미노) 또는 상기 범위내의 임의의 수 [즉, 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노, tert-부틸아미노 등]의 직쇄 또는 측쇄 알킬아민을 지칭한다.

"알킬술포닐"이라는 용어는 특정된 탄소 원자수 (예컨대, C₁ _-6 알킬술포닐) 또는 상기 범위내 임의의 수 [즉, 메틸술포닐(MeSO₂-), 에틸술포닐, 이소프로필술포닐 등]의 직쇄 또는 측쇄 알킬술폰을 지칭한다.

"알킬옥시카르보닐"이라는 용어는 특정된 탄소 원자수 (예컨대, C₁ _-6 알킬옥시카르보닐) 또는 상기 범위내 임의의 수 [즉, 메틸옥시카르보닐 (MeOCO-), 에틸옥시카르보닐 또는 부틸옥시카르보닐]의 본 발명의 카르복실산 유도체의 직쇄 또는 측쇄 에스테르를 지칭한다.

"아릴"은 탄소 고리 원자를 함유하는 모노- 또는 폴리시클릭 방향족 고리 시스템을 의미한다. 바람직한 아릴은 모노시클릭 또는 비시클릭 6-10원 방향족 고리 시스템이다. 페닐 및 나프틸이 바람직한 아릴이다. 가장 바람직한 아릴은 페닐이다.

"헤테로시클릴"이라는 용어는 O, S 및 N과, 추가로 산화된 형태의 황, 즉, SO 및 SO₂를 비롯한 것으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화 비방향족 고리 또는 고리 시스템을 지칭한다. 헤테로시클의 예로는 테트라히드로푸란 (THF), 디히드로푸란, 1,4-디옥산, 모르폴린, 1,4-디티안, 피페라진, 피페리딘, 1,3-디옥솔란, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피롤린, 피롤리딘, 테트라히드로피란, 디히드로피란, 옥사티올란, 디티올란, 1,3-디옥산, 1,3-디티안, 옥사티안, 티오모르폴린, 피롤리디논, 옥사졸리딘-2-온, 이미다졸리딘-2-온, 피리돈 등을 포함한다.

"헤테로아릴"은 O, S 및 N으로부터 선택되는 적어도 하나의 고리 헤테로원자를 함유하는 방향족 또는 부분 방향족 헤테로시클을 의미한다. 헤테로아릴은 또한 다른 종류의 고리, 예를 들어 방향족이 아닌 헤테로시클, 시클로알킬 및 아릴과 융합된 헤테로아릴을 포함한다. 헤테로아릴 기의 예로는 피롤릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 2-옥소-(1H)-피리디닐 (2-히드록시-피리디닐), 옥사졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸릴, 트리아지닐, 티에닐, 피리미디닐, 피라지닐, 벤즈이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 디하이로벤조푸라닐, 인돌리닐, 피리다지닐, 인다졸릴, 이소인돌릴, 디히드로벤조티에닐, 인돌리지닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 카르바졸릴, 벤조디옥솔릴, 퀴녹살리닐, 푸리닐, 푸라자닐, 이소벤질푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 퀴놀릴, 인돌릴, 이소퀴놀릴, 디벤조푸라닐, 이미다조 [1,2-a]피리디닐, [1,2,4-트리아졸로][4,3-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4-트리아졸로][1,5-a]피리디닐, 2-옥소-1,3-벤즈옥사졸릴, 4-옥소-3H-퀴나졸리닐, 3-옥소-[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]-2H-피리디닐, 5-옥소-[1,2,4]-4H-옥사디아졸릴,2-옥소-[1,3,4]-3H-옥사디아졸릴,2-옥소-1,3-디히드로-2H-이미다졸릴, 3-옥소-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸릴 등을 포함한다. 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 기의 경우, 1-3개 고리를 형성하는 3-15개 원자를 함유하는 고리 및 고리 시스템이 포함된다.

"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다. 염소 및 불소가 일반적으로 바람직하다. 할로겐이 알킬 또는 알콕시 기상에서 치환되는 경우, 불소가 가장 바람직하다 (예컨대, CF₃O 및 CF₃CH₂O).

본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있어서, 라세미체 및 라세미체 혼합물, 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질체 혼합물, 및 개개의 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie 및 If에서 *로 표시된 입체형성 탄소 원자에 하나의 비대칭 중심을 가진다. 추가의 비대칭 중심은 분자 상의 각종 치환기의 성질에 따라 존재할 수 있다. 각각의 상기 비대칭 중심은 독립적으로 2개의 광학 이성질체를 생성할 것이고, 혼합물 중의 가능한 모든 광학 이성질체 및 부분입체이성질체 및 순수한 또는 부분적으로 정제된 화합물로서 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 한다. 본 발명은 이러한 화합물의 상기 모든 이성질체 형태로 이해된다.

본원에 기재된 화합물 중 일부는 올레핀성 이중 결합을 함유하고, 달리 특정되지 않는 한, 이는 E 및 Z 기하 이성질체 모두를 포함하는 것으로 의미된다.

본원에 기술된 화합물 중 일부는 토토머로서 존재할 수 있고, 이는 하나 이상의 이중 결합 이동으로 수반된 상이한 수소 부착점을 갖는다. 예를 들어, 케톤 및 그의 에놀 형태는 케토-에놀 토토머이다. 개개의 토토머 뿐만 아니라, 그의 혼합물도 본 발명의 화합물로 포함된다. 본 발명의 화합물 내에 포함시키고자 하는 토토머의 예는 하기에 도시한다.

화학식 I은 바람직한 입체화학성이 없는 화합물 부류의 구조를 나타낸다. 화학식 Ia 및 Ib는 테트라히드로피란 고리 상에서 NH₂ 및 Ar 기가 부착되어 있는 입체형성 탄소 원자에서 바람직한 입체화학성을 나타낸다. 화학식 Ic 및 Id는 테트라히드로피란 고리 상에서 NH₂, Ar, 및 V가 부착되어 있는 입체형성 탄소 원자에서 바람직한 입체화학성을 나타낸다.

이러한 부분입체이성질체의 독립적 합성 또는 그의 크로마토그래피성 분리는 본원에 개시된 방법론의 적절한 변형에 의해 당업계에 공지된 바와 같이 달성할 수 있다. 그의 절대 입체화학은 필요한 경우, 공지된 절대 구조의 비대칭 중심을 함유하는 시약을 사용하여 유도화된 결정 생성물 또는 결정 중간체의 x선 결정학적 방법으로 측정될 수 있다.

원하는 경우, 개개의 거울상이성질체를 단리시키기 위해서 상기 화합물의 라세미체 혼합물을 분리할 수 있다. 커플링과 같은 당업계에 주지되어 있는 방법에 의해 화합물의 라세미체 혼합물을 거울상이성질체상 순수한 화합물로 분리함으로써 부분입체이성질체 혼합물을 형성할 수 있고, 이후 표준 방법, 예를 들어 분획 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 개개의 부분입체이성질체를 분리할 수 있다. 커플링 반응은 종종 거울상이성질체상 순수한 산 또는 염기를 사용하여 염을 형성시킨다. 이어서 부분입체이성질체 유도체는 부가된 키랄 잔기의 절단에 의해 순수한 거울상이성질체로 전환될 수 있다. 또한, 당업계에 주지되어 있는 방법인 키랄 고정상을 이용함으로써 진행되는 크로마토그래피 방법에 의해 상기 화합물의 라세미체 혼합물을 직접적으로 분리할 수 있다.

별법으로, 화합물의 임의의 거울상이성질체는 광학상 순수한 출발 물질 또는 당업계에 주지되어 있는 방법에 의한 공지된 구조의 시약을 사용한 입체선택적 합성법으로 수득될 수 있다.

일반 화학식 I의 화합물에서, 원자는 그의 천연의 동위원소 존재비를 나타낼 수 있거나, 원자 중 하나 이상은 원자 번호는 같되, 원자량 또는 질량수가 자연 상태에서 지배적으로 발견되는 것과는 상이한 것인 특정의 동위원소로 인공적으로 농축될 수 있다. 본 발명은 일반 화학식 I의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변이를 포함하는 것으로 한다. 예를 들어, 수소 (H)에 대한 상이한 동위원소 형태로는 경수소 (¹H) 및 중수소 (²H)를 포함한다. 경수소는 자연 상태에서 지배적으로 발견되는 수소 동위원소이다. 중수소를 농축시키는 것이 특정의 치료학적 이점을 제공할 수 있는데, 예를 들어 생체내 반감기를 증가시키거나 필요 투여량을 감소시킬 수 있거나, 또는 생물학적 샘플의 특징 규명을 위한 기준으로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 일반 화학식 I의 화합물에 포함되는 동위원소 농축 화합물은 과도한 실험없이 당업자에게 주지되어 있는 통상의 기법에 의해서 또는 적절한 동위원소 농축 시약 및/또는 중간체를 사용하여 본원의 반응식 및 실시예에 기술되어 있는 것과 같은 방법에 의해 제조될 수 있다.

본원에서 사용되는 바, 화학식 I의 화합물을 언급하는 것은 제약상 허용되는 염, 및 유리 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 전구체로서 사용되는 경우 또는 기타 합성 조작에서 제약상 허용되지 않는 염도 포함한다는 것을 의미하는 것을 이해하여야 한다.

본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 염의 형태로 투여될 수 있다. "제약상 허용되는 염"이라는 용어는 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기 산을 포함하는 제약상 허용되는 비독성 염기 또는 산으로부터 제조되는 염을 지칭한다. "제약상 허용되는 염"이라는 용어에 포함되는 염기성 화합물의 염은 일반적으로 적합한 유기 또는 무기 산을 유리 염기와 반응시킴으로써 제조되는 본 발명의 화합물의 비독성 염을 지칭한다. 본 발명의 염기성 화합물의 대표적인 염으로는 하기: 아세테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 비술페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴라사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 요오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 무케이트, 납실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 올레에이트, 옥살레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 술페이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오디드 및 발레레이트를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 추가로, 본 발명의 화합물이 산성 부분을 보유하는 경우, 그의 적합한 제약상 허용되는 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 3가 망간, 2가 망간, 칼륨, 나트륨 및 아연 등을 비롯한 무기 염기로부터 유도된 염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이 특히 바람직하다. 제약상 허용되는 유기 비독성 염기로부터 유도된 염은 1차, 2차 및 3차 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온-교환 수지의 염, 예를 들어 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민,2-디에틸아미노에탄올,2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 푸린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트로메타민 등의 염을 포함한다.

또한, 본 발명의 화합물중에 존재하는 카르복실산 (-COOH) 또는 알콜 기의 경우에, 예를 들어 메틸, 에틸 또는 피발로일옥시메틸과 같은 카르복실산 유도체의 제약상 허용되는 에스테르, 또는 알콜의 아실 유도체, 예를 들어 0-아세틸, 0-피발로일, 0-벤조일, 및 0-아미노아실과 같은 알콜의 아실 유도체가 이용될 수 있다. 서방형 방출용 또는 프로드럭 제제로서 사용하기 위해 용해도 또는 가수분해 특징을 변형하는데 당업계에 공지된 상기 에스테르 및 아실 기가 포함된다.

화학식 I의 화합물의 용매화물, 및 특히 수화물 또한 본 발명에 포함된다.

실시예 및 본원에 개시된 상기 화합물의 용도는 본 발명을 예시하는 것이다.

대상 화합물은 유효량의 상기 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 디펩티딜 펩티다제-Ⅳ 효소의 저해를 필요로 하는 포유동물과 같은 환자에서 디펩티딜 펩티다제-Ⅳ 효소를 저해시키는 방법에 유용하다. 본 발명은 디펩티딜 펩티다제-Ⅳ 효소 활성의 저해제로서의 본원에 개시된 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

영장류, 예컨대 인간 이외에도, 다양한 기타 포유동물이 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있다. 예를 들어, 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 기니아 피그, 래트 또는 기타 소과, 양과, 말과, 개과, 고양이과, 설치류 또는 뮤린 종을 포함하나 이에 한정되지 않는 포유동물이 치료될 수 있다. 그러나, 상기 방법은 또한 다른 종, 예를 들어 조류 종 (예컨대, 닭)에서 실시될 수 있다.

본 발명은 추가로 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 배합하는 것을 포함하는, 인간 및 동물에서 디펩티딜 펩티다제-Ⅳ 효소 활성을 저해하기 위한 약제를 제조하는 방법에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 포유동물에서 고혈당증, 2형 당뇨병, 비만, 및 지질 장애로 이루어진 군로부터 선택되는병증이고, 여기서 지질 장애는 이상지질혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤 혈증, 저HDL, 및 고LDL로 이루어진 군로부터 선택되는 것인 상태의 치료를 위한 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 방법으로 치료되는 대상체는 일반적으로 포유동물, 바람직하게, 인간, 남성 또는 여성이고, 이들에서 디펩티딜 펩티다제-Ⅳ 효소 활성의 저해가 바람직하다. "치료 유효량"이라는 용어는 연구자, 수의학자, 의사 또는 다른 임상의에 의해 조사되는 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도해내는 대상 화합물의 양을 의미한다.

본원에서 사용되는 바, "조성물"이라는 용어는 특정량의 특정 성분 뿐만 아니라, 직접 또는 간접적으로 특정량의 특정 성분의 조합으로부터 생성된 임의의 생성물을 포함하는 생성물을 포함하는 것으로 한다. 제약 조성물과 관련된 상기 용어는 활성 성분(들) 및 담체를 구성하는 불활성 성분(들) 뿐만 아니라, 직접 또는 간접적으로 임의의 2개 이상의 성분의 조합, 착물형성 또는 응집으로부터, 또는 하나 이상의 성분들의 해리로부터, 또는 하나 이상의 성분의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 생성된 임의의 생성물을 포함하는 생성물을 포함하는 것으로 한다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 혼합함으로써 제조되는 임의의 조성물을 포함한다. "제약상 허용되는"이라는 것은 담체, 희석제 또는 부형제가 제제의 다른 성분과 혼화될 수 있고, 그를 받은 그의 수혜자에게 유해하지 않아야 함을 의미한다.

화합물의 "투여" 또는 화합물을 "투여하는"이라는 용어는 치료를 필요로 하는 개체에게 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 프로드럭을 제공함을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.

디펩티딜 펩티다제-Ⅳ 효소 활성의 저해제로서의 본 발명에 따른 화합물의 유용성은 당업계에 공지된 방법에 의해 입증될 수 있다. 저해 상수는 하기와 같이 결정된다. 연속 형광측정 분석법에서는 DPP-4에 의해 절단되면 형광성 AMC 이탈기를 유리시키는 기질 Gly-Pro-AMC가 사용된다. 상기 반응을 설명하는 동력학적 파라미터는 하기와 같다: K_m = 50 μM; k_cat = 75 s^-1; k_cat/K_m = 1.5x10⁶ M^-1s^-1. 전형적인 반응물은 총 반응 부피 100 ㎕ 중 대략 50 pM 효소, 50 μM Gly-Pro-AMC 및 완충액 (100 mM HEPES (pH 7.5), 0.1 mg/ml BSA)을 함유한다. AMC의 유리화는 360 nm 여기 파장 및 460 nm 방출 파장을 사용하여 96 웰 플레이트 형광 측정기에서 연속적으로 모니터링된다. 이러한 조건하에서 대략 0.8 μM AMC는 25℃에서 30분 후에 생성된다. 이러한 연구에서 사용된 효소는 배큘로바이러스 발현 시스템 (Bac-To-Bac, 기브코 BRL(Gibco BRL))에서 생산된 가용성 (막통과 도메인 및 세포질 확장부는 제외) 인간 단백질이었다. Gly-Pro-AMC 및 GLP-1의 가수분해에 대한 동력학적 상수는 천연 효소에 대한 문헌상 수치에 따르는 것으로 밝혀졌다. 화합물에 대한 해리 상수를 측정하기 위해서, DMSO 중의 저해제 용액을 효소 및 기질을 함유하는 반응물에 첨가하였다 (최종 DMSO 농도는 1%). 모든 실험은 실온에서 상기 기술된 표준 반응 조건을 사용하여 수행되었다. 해리 속도 (K_i)를 측정하기 위해서, 경쟁적 저해에 대한 미카엘리스-멘톤(Michaelis-Menton) 방정식에 대한 비선형 회귀에 의해 반응 속도를 피팅하였다. 해리 상수의 재현시의 오차는 전형적으로 2배 미만이다.

화학식 I의 화합물, 특히, 하기 제시하는 실시예 1-17의 화합물은 일반적으로 전술한 분석법에서 약 1 μM 미만, 및 더욱 전형적으로 0.1 μM 미만의 IC₅₀으로 디펩티딜 펩티다제-Ⅳ 효소를 저해하는 활성을 가진다. 상기 결과는 디펩티딜 펩티다제-Ⅳ 효소 활성의 저해제로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물의 고유 활성을 나타낸다.

디펩티딜 펩티다제-Ⅳ 효소 (DPP-4)는 광범위한 생물학적 기능과 관련된 세포 표면 단백질이다. 이는 폭넓은 조직 분포 (장, 신장, 간, 췌장, 태반, 흉선, 비장, 상피세포, 혈관 내피, 림프계 세포 및 골수 세포, 혈청) 및 두드러진 조직 및 세포-유형 발현 수준을 가진다. DPP-4는 T세포 활성 마커 CD26과 동일하며, 시험관내에서 다수의 면역조절성, 내분비 및 신경성 펩티드를 절단할 수 있다. 상기는 인간 또는 다른 종에서 각종 질환 과정에서의 상기 펩티다제에 대한 잠재능을 제시한다.

따라서, 대상 화합물은 하기 질환, 질병 및 상태의 예방 또는 치료 방법에 유용하다.

2형 당뇨병 및 관련 질환: 인크레틴 GLP-1 및 GIP는 생체내에서 DPP-4에 의해 신속하게 불활성화된다는 것이 잘 확립되어 있다. DPP-4^(-/-)-결핍 마우스에 대한 연구 및 예비 임상 시험은 DPP-4 저해가 향상된 당내성을 초래하며, GLP-1 및 GIP의 정상 상태 농도를 증가시킨다는 것을 나타낸다. GLP-1 및 GIP로부터 유추하면, 글루코스 조절에 관여하는 다른 글루카곤 계열 펩티드 (예컨대, PACAP)도 또한 DPP-4에 의해서 불활성화될 수 있다. DPP-4에 의한 상기 펩티드의 불활성화는 또한 글루코스 항상성에서 중요한 역할을 할 수 있다. 그러므로 본 발명의 DPP-4 저해제는 2형 당뇨병의 치료 및 증후군 X (이는 또한 대사 증후군으로도 공지되어 있음), 반응성 저혈당증, 및 당뇨성 이상지혈증을 비롯한, 2형 당뇨병을 종종 동반하는 수많은 상태의 예방 및 치료에서 유용성을 가진다. 하기에서 논의되는 비만은 본 발명의 화합물을 사용하여 진행되는 치료에 반응할 수 있는 2형 당뇨병과 함께 종종 발견되는 또 다른 상태이다.

하기 질환, 질병 및 상태는 2형 당뇨병과 관련이 있는 바, 본 발명의 화합물을 사용하는 요법에 의해 치료, 조절되거나, 일부 경우에서는 예방될 수 있다: (1) 고혈당증, (2) 저당내성, (3) 인슐린 저항성, (4) 비만, (5) 지질 장애, (6) 이상지질혈증, (7) 고지혈증, (8) 고중성지방혈증, (9) 고콜레스테롤 혈증, (10) 저HDL 수준, (11) 고LDL 수준, (12) 동맥경화증 및 그 후유증, (13) 혈관 재협착, (14) 과민성 대장증후군, (15) 크론병 및 궤양성 대장염을 비롯한, 염증성 장질환, (16) 다른 염증성 상태, (17) 췌장염, (18) 복부 비만, (19) 퇴행성 신경 질환, (20) 망막증, (21) 신증, (22) 신경병증, (23) 증후군 X, (24) 난소 안드로겐과잉증 (다낭성 난소 증후군, 및 인슐린 저항성이 한 구성 성분인 다른 질병. 대사 증후군으로도 공지되어 있는 증후군 X에서, 비만이 인슐린 저항성, 당뇨병, 이상지질혈증, 고혈압, 및 심혈관의 위험 증가를 촉진시키는 것으로 사료된다. 그러므로, DPP-4 저해제는 또한 이러한 상태와 관련된 고혈압을 치료하는 데 유용할 수 있다.

비만: DPP-4 저해제는 비만 치료에 유용할 수 있다. 이는 GLP-1 및 GLP-2의 음식물 섭취 및 위 배출에 대한 저해 효과에 관한 관찰 결과에 기초한다. 인간에서 GLP-1의 외인성 투여는 음식물 섭취를 현저하게 감소시키고 위 배출을 저속화시킨다 (문헌 [Am . J. Physiol. 277, R910-R916 (1999)]). 래트 및 마우스에서 GLP-1의 ICV 투여 또한 음식물 섭취에 대해 중요한 효과를 가진다 (문헌 [Nature Medicine 2, 1254-1258 (1996)]). 이와 같은 영양 공급의 저해가 GLP-1R^(-/-) 마우스에서는 관찰되지 않았으며, 이는 상기와 같은 효과가 뇌 GLP-1 수용체를 통해서 매개된다는 것을 나타낸다. GLP-1로부터 유추하면, GLP-2는 또한 DPP-4에 의해 조절된다. GLP-2의 ICV 투여는 또한 GLP-1을 사용하였을 때 관찰된 효과와 유사하게, 음식물 섭취를 저해시킨다 (문헌 [Nature Medicine 6, 802-807 (2000)]). 또한, DPP-4 결핍 마우스를 사용한 연구는 이러한 동물이 식이에 의해 생기는 비만 및 연관된 병상 (예컨대, 고인슐린 혈증)에 저항성이 있음을 제시한다.

심혈관 질환: 급성 심근경색 이후의 환자에게 GLP-1을 투여한 경우, 좌심실 기능은 개선되었고, 1차 혈관성형술 이후의 사망률은 감소된 것과 같이 GLP-1은 유익한 것으로 나타났다 (문헌 [Circulation, 109: 962-965 (2004)]). GLP-1 투여는 또한 좌심실 수축 기능부전 in dogs with 확장형 심근병증 및 허혈 유도성 좌심실 기능부전을 앓는 개에서 좌심실 수축 기능부전 치료에도 유용하며, 따라서, 심부전증을 앓는 환자의 치료에서도 유용한 것으로 입증할 수 있다 (US2004/0097411). DPP-4 저해제는 내인성 GLP-1을 안정화시킬 수 있는 그의 능력을 통해 유사한 효과를 보이는 것으로 예측된댜.

성장 호르몬 결핍증: 뇌하수체 전엽으로부터의 성장 호르몬 방출을 자극시키는 펩티드인 성장-호르몬 방출 인자 (GRF)가 생체내에서 DPP-4 효소에 의해 절단된다는 가설을 토대로 하면 DPP-4 저해는 성장 호르몬 결핍증 치료에 유용할 수 있다 (WO 00/56297). 하기 데이터는 GRF가 내인성 기질이라는 증거를 제공한다: (1) GRF는 시험관내에서 효율적으로 절단됨으로써 불활성 생성물 GRF[3-44]를 생선한다 (문헌 (BBA 1122: 147-153 (1992)]); (2) GRF는 혈장 중에서 GRF[3-44]로 신속하게 분해되고; 이는 DPP-4 저해제 디프롤린 A에 의해 보호를 받게 된다; 및 (3) GRF[3-44]는 인간 GRF 트랜스제닉 돼지의 혈장에서 발견된다 (문헌 [J. Clin . Invest., 83: 1533-1540 (1989)]). 따라서, DPP-4 저해제는 성장 호르몬 분비촉진제에 대해 고려시 되는 같은 범위의 징후에 대해서 유용할 수 있다.

장 손상: 장 손상 치료를 위해 DPP-4를 사용하는 것에 대한 잠재성은, DPP-4에 대한 유망한 내인성 기질인 글루카곤-유사 펩타이드-2 (GLP-2)가 장 상피에 대하여 영양상 효과를 나타낼 수 있다는 것을 제시하는 연구 결과에 의해 제안된 것이다 (문헌 [Regulatory Peptides, 90: 27-32 (2000)]). GLP-2를 투여하면 설치류에서는 소장 질량이 증가하게 되고, 대장염 및 장염을 앓는 설치류 모델에서는 장 손상을 약화시킨다.

면역억제: T 세포 활성화 및 케모카인 프로세싱에서의 DPP-4 효소, 및 질환의 생체내 모델에서 DPP-4 저해제의 효능을 포함하는 연구에 기초하면, DPP-4 저해는 면역 반응의 조정에 유용할 수 있다. DPP-4는 CD26, 즉, 활성화된 면역 세포에 대한 세포 표면 표지와 동일한 것으로 보여져 왔다. CD26의 발현은 면역 세포의 분화 및 활성화 상태에 의해 조절된다. 일반적으로 CD26이 T 세포 활성화의 시험관내 모델에서 보조자극 분자로서의 기능을 한다는 것은 인정받는 사실이다. 다수의 케모카인은 말단에서 2번째 위치에 프롤린을 함유함으로써, 가능컨대, 이를 통해 비-특이적 아미노펩티다제에 의한 분해로부터 보호를 한다. 이 중 상당수가 DPP-4에 의해 시험관내에서 프로세싱되는 보여진다. 일부 경우에서 (RANTES, LD78-베타, MDC, 에오탁신, SDF-1 알파), 주화성 및 신호전달 분석법에서 절단되면 활성은 변경된다. 일부 경우에서 (RANTES), 수용체 선택성 또한 변형되는 것으로 보인다. DPP-4 가수분해의 예측 생성물을 비롯한, 다수의 케모카인의 다중 N-말단 절단형은 시험관내 세포 배양 시스템에서 확인되었다.

DPP-4 저해제는 이식 및 관절염에 대한 동물 모델에서 유효한 면역억제제인 것으로 밝혀져 있다. 프로디핀 (Pro-Pro-디페닐-포스포네이트)인 DPP-4의 비가역성 저해제는 7일 내지 14일된 래트에서 심장 동종이식 생존률을 2배로 증가시킨 것으로 나타났다 (문헌 [Transplantation , 63: 1495-1500 (1997)]). DPP-4 저해제를 래트에서의 콜라겐 및 알킬디아민-유발성 관절염에서 시험하였는데, 상기 모델에서는 뒷발 부종이 통계상 유의적으로 약화된 것으로 나타났다 (문헌 ([[Int . J, Immunopharmacology, 19:15-24 (1997)] 및 [Immunopharmacology, 40: 21-26 (1998)])). DPP-4는 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 그레이브스병, 및 하시모토 갑상선염을 비롯한, 다수의 자가면역 질환에서 상향조절된다 (문헌 [Immunology Today, 20: 367-375 (1999)]).

HIV 감염: HIV 세포 침입을 저해하는 다수의 케모카인이 DPP-4에 대한 잠재적인 기질이기 때문에 (문헌 [Immunology Today 20: 367-375 (1999)]), DPP-4 저해가 HIV 감염 또는 AIDS의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. SDF-1 알파의 경우, 절단은 항바이러스 활성을 감소시킨다 (문헌 [PNAS, 95: 6331-6 (1998)]). 따라서, DPP-4 의 저해를 통한 SDF-1 알파의 안정화가 HIV 감염을 감소시킬 것으로 기대된다.

혈구생성: DPP-4가 혈구생성에 관여할 수 있기 때문에, DPP-4 저해가 혈구생성의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. DPP-4 저해제인 Val-Boro-Pro는 시클로포스파미드-유발성 호중구감소증을 앓는 마우스 모델에서 혈구생성을 촉진하였다 (WO 99/56753).

신경 장애: 다양한 신경세포 돌기와 관련이 있는 다수의 펩티드가 DPP-4에 의해 시험관내에서 절단되기 때문에, DPP-4가 각종의 신경 장애 또는 정신 장애의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 따라서, DPP-4 저해제는 신경 장애의 치료에서 치료학적 이점을 가질 수 있다. 엔도모르핀-2, 베타-카소모르핀, 및 물질 P 모두는 DPP-4에 대한 시험관내 기질인 것으로 밝혀져 있다. 모든 경우에, 시험관내 절단은 k_cat/K_m이 약 10⁶ M^-1s^-1 이상으로서 매우 효율적이다. 래트에서의 무통 전기 충격 점프 시험 모델에서, DPP-4 저해제는 외인성 엔도모르핀-2의 존재와는 상관없는 현저한 효과를 보였다 (문헌 [Brain Research, 815: 278-286 (1999)]). 흥분독성 세포 사멸로부터 운동신경을 보호하고, MPTP와 함께 동시에 투여되었을 때, 도파민 뉴런의 선조 신경분포를 보호하며, MPTP 치료법 이후에 치료학적 방식으로 제공된 경우, 선조 신경분포 밀도의 회복을 촉진시킬 수 있는 저해제의 능력에 의해 DPP-4 저해제의 신경보호 및 신경재생 효과 또한 입증되었다 (문헌 [Yong-Q. Wu, et al., "Neuroprotective Effects of inhibitors of Dipeptidyl Peptidase-Ⅳ In Vitro and In Vivo ," Int . Conf . On Dipeptidyl Aminopeptidases : Basic Science and Clinical Applications, September 26-29, 2002 (Berlin, Germany)] 참조).

불안: DPP-4가 천연적으로 결핍된 래트는 불안이 완화된 표현형을 나타낸다(문헌 (WO 02/34243; [Karl et al., Physiol . Behav. 2003])). DPP-4 결핍 마우스는 또한 포르솔트(porsolt) 및 빛/어둠 모델을 사용하여 불안이 완화된 표현형을 가진다. 따라서, DPP-4 저해제는 불안 및 관련 장애를 치료하는 데 유용하다는 것을 증명할 수 있다.

기억 및 인지: 문헌 [During et al. (Nature Med. 9: 1173-1179 (2003))]에서 입증된 바와 같이, GLP-1 효능제는 학습 (수동 회피 반응, 모리스 물 미로(Morris water maze)) 및 뉴런 손상 (카이네이트 유도성 뉴런 아포프토시스)의 모델에서 활성을 띤다. 상기 결과는 학습 및 신경 보호에서의 GLP-1에 대한 생리학적 역할을 제안한다. DPP-4 저해제에 의한 GLP-1의 안정화는 유사한 효과를 나타낼 것으로 기대된다.

심근경색: GLP-1은 급성 심근경색 이후에 환자에게 투여되었을 때 유익한 것으로 나타났다 (문헌 [Circulation, 109: 962-965 (2004)]). DPP-4 저해제는 내인성 GLP-1을 안정화시킬 수 있는 그의 능력을 통해 유사한 효과를 나타낼 것으로 기대된다.

종양 침윤 및 전이: 정상 세포가 악성 표현형으로 형질전환되는 동안 DPP-4를 비롯한 수개의 엑토펩티다제 발현이 증가 및 감소되는 것이 관찰되었기 때문에 (문헌 [J. Exp . Med., 190: 301-305 (1999)]), DPP-4 저해는 종양 침윤 및 전이의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 상기 단백질의 상향 또는 하향 조절은 조직 및 세포 유형에 특이적인 것으로 보인다. 예를 들어, CD26/DPP-4 발현 증가는 T 세포 림프종, T 세포 급성 림프성 백혈병, 세포 유래 갑상선 암종, 기질 세포 암종, 및 유방 암종에서 관찰되고 있다. 따라서, DPP-4 저해제는 상기 암종 치료에서 유용성을 가질 수 있다.

양성 전립선 비대증: BPH를 앓는 환자로부터 유래된 전립선 조직에서 DPP-4 활성이 증가된 것으로 보고된 바, DPP-4 저해가 양성 전립선 비대증의 치료에 유용할 수 있다 (문헌 [Eur . J. Clin . Chem . Clin . Biochem., 30: 333-338 (1992)]).

정자 운동성/남성 피임: 정액 중, 정자 운동성에 중요한 전립선 유래 세포 소기관인 프로스타토솜이 매우 높은 수준의 DPP-4 활성을 갖고 있기 때문에, DPP-4 저해가 정자 운동성 변경 및 남성 피임에 유용할 수 있다 (문헌 [Eur . J. Clin . Chem. Clin . Biochem ., 30: 333-338 (1992)]).

치은염: 치은구액에서 DPP-4 활성이 관찰되었고, 일부 연구에서는 치주 질환의 중증도와 관련이 있는 것으로 나타난 바, DPP-4 저해는 치은염 치료에 유용할 수 있다 (문헌 [Arch . Oral Biol . 37: 167-173 (1992)]).

골다공증: GIP 수용체가 골아세포에 존재하기 때문에 DPP-4 저해가 골다공증의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.

줄기 세포 이식: 마우스에서는 기증자 줄기 세포 상에서의 DPP-4 저해가 그의 골수 귀소율과 생착을 증강시키고, 생존을 증가시키는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Christopherson, et al., Science, 305:1000-1003 (2004)). 따라서, DPP-4 저해제가 골수 이식에서 유용할 수 있다.

본 발명의 화합물은 하기 상태 또는 질환들 중 하나 이상을 치료 또는 예방하는 데 유용성을 가진다: (1) 고혈당증, (2) 저당내성, (3) 인슐린 저항성, (4) 비만, (5) 지질 장애, (6) 이상지질혈증, (7) 고지혈증, (8) 고중성지방혈증, (9) 고콜레스테롤 혈증, (10) 저HDL 수준, (11) 고LDL 수준, (12) 동맥경화증 및 그 후유증, (13) 혈관 재협착, (14) 과민성 대장증후군, (15) 크론병 및 궤양성 대장염을 비롯한, 염증성 장질환, (16) 다른 염증성 상태, (17) 췌장염, (18) 복부 비만, (19) 퇴행성 신경 질환, (20) 망막증, (21) 신증, (22) 신경병증, (23) 증후군 X, (24) 난소 안드로겐과잉증 (다낭성 난소 증후군), (25) 2형 당뇨병, (26) 성장 호르몬 결핍증, (27) 호중구감소증, (28) 신경 장애, (29) 종양 전이, (30) 양성 전립선 비대증, (32) 치은염, (33) 고혈압, (34) 골다공증, (35) 불안, (36) 기억 결핍 장애, (37) 인지 결핍 장애, (38) 뇌졸중, (39) 알츠하이머병, 및 DPP-4의 저해에 의해 치료되거나 예방될 수 있는 다른 상태.

본 발명의 화합물은 추가로 다른 치료제와 조합하여 사용될 때 전술한 질환, 질병 및 상태를 예방 또는 치료하는 방법에서 유용하다.

약물을 조합하는 것이 어느 하나의 약물만을 단독으로 사용하는 경우보다 더욱 안전하거나 효능이 큰 경우, 본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 기타 약물이 그에 대하여 유용성을 가질 수 있는 것인 질환 또는 상태의 치료, 예방, 억제 또는 호전에 있어서 하나 이상의 다른 약물과 조합하여 사용될 수 있다. 상기 다른 약물(들)은 그에 대해 통상 사용되는 경로 및 양으로, 화학식 I의 화합물과 함께 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물이 하나 이상의 다른 약물과 함께 동시에 사용되는 경우, 상기 다른 약물 및 화학식 I의 화합물을 함유하는 단위 제제 형태의 제약 조성물, 특히 제약상 허용되는 담체와 조합된 제약 조성물이 바람직하다. 그러나, 조합 요법은 또한 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 다른 약물이 다른 중복되는 스케줄로 투여되는 것인 요법을 포함할 수 있다. 하나 이상의 다른 활성 성분과 조합하여 사용될 경우, 본 발명의 화합물 및 다른 활성 성분은 각각이 단독으로 사용되는 경우보다 더 낮은 용량으로 사용될 수 있다는 것에도 주시한다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 화학식 I의 화합물 이외에도 하나 이상의 다른 활성 성분을 함유하는 것을 포함한다.

본 발명의 화합물이 하나 이상의 다른 약물과 함께 동시에 사용되는 경우, 본 발명의 화합물 이외의 상기와 같은 다른 약물을 함유하는 제약 조성물이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물 이외에도 하나 이상의 다른 활성 성분 또한 함유하는 것을 포함한다.

본 발명의 화합물 대 제2의 활성 성분의 중량비는 다양할 수 있으며, 이는 각 성분의 유효량에 따라 달라질 것이다. 일반적으로 각 성분의 유효량이 사용될 것이다. 따라서, 예를 들어 본 발명의 화합물이 또 다른 제제와 조합되는 경우, 본 발명의 화합물 대 다른 제제의 중량비는 일반적으로 약 1000:1 내지 약 1:1000, 바람직하게, 약 200:1 내지 약 1:200의 범위가 될 것이다. 본 발명의 화합물과 다른 활성 성분의 조합 또한 일반적으로는 상술한 범위 내에 포함되지만, 각각의 경우에서, 각각의 활성 성분의 유효량이 사용되어야 한다.

상기 조합에서, 본 발명의 화합물 및 다른 활성 성분은 개별적으로 또는 함께 결합하여 투여될 수 있다. 추가로, 한 성분의 투여는 다른 제제(들)의 투여 이전에, 그와 동시에, 또는 그 이후에 수행될 수 있다.

화학식 I의 화합물과 조합하여 투여될 수 있고, 개별적으로 투여되거나 또는 동일의 제약 조성물로 투여될 수 있는 것인 다른 활성 성분의 예로는 하기의 것을 포함하나, 이에 한정되지 않는다:

(1) (i) PPARγ 효능제, 예컨대 글리타존 (예컨대, 피오글리타존, 로시글리타존, 네토글리타존, 리보글리타존, 및 밸라글리타존) 및 다른 PPAR 리간드 ((1) PPARα/γ 이중 효능제, 예컨대 뮤라글리타자, 알레글리타자, 소델글리타자, 및 나베글리타자, (2) PPARα 효능제, 예컨대 페노피브르산 유도체 (겜피브로질, 클로피브레이트, 페노피브레이트 및 베자피브레이트), (3) 선택성 PPARγ 조절제 (SPPARγM), 예컨대 WO 02/060388, WO 02/08188, WO 2004/019869, WO 2004/020409, WO 2004/020408, 및 WO 2004/066963에 개시되어 있는 것, 및 (4) PPARγ 부분 효능제 포함); (ii) 비구아니드, 예컨대 메트포르민 및 그의 제약상 허용되는 염, 특히, 메트포르민 히드로클로라이드, 및 그의 장기 방출형 제제, 예컨대 글루멧자(Glumetza)®, 포타멧(Fortamet)®, 및 글루코페이지XR(GlucophageXR)®; (iii) 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 저해제를 비롯한 인슐린 감작제;

(2) 인슐린 및 인슐린 유사체 또는 유도체, 예컨대 인슐린 리스프로, 인슐린 디터머, 인슐린 글라진, 인슐린 글루리신, 및 그들 각각의 흡입용 제제;

(3) 렙틴 및 렙틴 유도체, 효능제, 및 유사체, 예컨대 메트렐렙틴;

(4) 아밀린; 아밀린 유사체, 예컨대 다발린티드; 및 아밀린 효능제, 예컨대 프람린티드;

(5) 술포닐우레아 및 비-술포닐우레아 인슐린 분비촉진제, 예컨대 톨부타미드, 글리부리드, 글리피지드, 글리메피리드, 미티글리니드, 및 메글리티티드, 예컨대 나테글리니드 및 레파글리니드;

(6) α-글루코시다제 저해제 (예컨대, 아카보스, 보글리보스 및 미글리톨);

(7) 글루카곤 수용체 길항제, 예컨대 WO 98/04528, WO 99/01423, WO 00/39088, 및 WO 00/69810에 개시되어 있는 것;

(8) 인크레틴 모사체, 예컨대 GLP-1, GLP-1 유사체, 유도체, 및 모사체 (예를 들어, WO 2008/011446, US5545618, US6191 102, 및 US56583111 참조); 및 GLP-1 수용체 효능제, 예컨대 옥신토모듈린 및 그의 유사체 및 유도체 (예를 들어, WO 2003/022304, WO 2006/134340, WO 2007/100535 참조), 글루카곤 및 그의 유사체 및 유도체 (예를 들어, WO 2008/101017 참조), 익스에나티드, 리라글루티드, 타스포글루티드, 알비글루티드, AVE0010, CJC-1134-PC, NN9535, LY2189265, LY2428757, 및 BIM-51077, 예컨대 그의 비내용, 경피용, 및 1주 1회용 제제, 예컨대 익스에나티드 QW;

(9) LDL 콜레스테롤 강하제, 예컨대 (i) HMG-CoA 리덕타제 저해제 (로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 피타바스타틴, 및 로수바스타틴), (ii) 담즙산 격리제 (예컨대, 콜레스티라민, 콜레스티미드, 콜레세벨람 히드로클로라이드, 콜레스티폴, 및 가교 결합된 덱스트란의 디알킬아미노알킬 유도체, (iii) 콜레스테롤 흡수 저해제, 예컨대 에제티미브, 및 (iv) 아실 CoA: 콜레스테롤 아실트랜스퍼라제 저해제, 예컨대 아바시미브;

(10) HDL-상승제, 예컨대 니아신 또는 그의 염, 및 그의 장기 방출형 버전; MK-524A (니아신 장기 방출형 및 DP-1 길항제 MK-524의 배합물); 및 니코틴산 수용체 효능제;

(11) 항비만 화합물;

(12) 염증성 상태용의 제제, 예컨대 아스피린, 비-스테로이드성 소염제 (NSAID), 코르티코이드, 및 선택성 시클로옥시게나제-2 (COX-2) 저해제;

(13) 항고혈압제, 예컨대 ACE 저해제 (예컨대, 에날라프릴, 리시노프릴, 라미프릴, 카프토프릴, 퀴나프릴, 및 탄도라프릴), A-II 수용체 차단제 (예컨대, 로사르탄, 칸데사르탄, 이르베사르탄, 올메사르탄 메독소밀, 발사르탄, 텔미사르탄, 및 에프로사르탄), 레닌 저해제 (예컨대, 알리스키렌), 베타 차단제 (예컨대, 및 칼슘 채널 차단제 (예컨대;

(14) 글루코키나제 활성화제 (GKA), 예컨대 LY2599506;

(15) 11β-히드록시스테로이드 데히드로게나제 1형의 저해제, 예컨대 미국 특허 번호 제6,730,690호; WO 03/104207; 및 WO 04/058741에 개시되어 있는 것;

(16) 콜레스테릴 에스테르 전이 단백질 (CETP)의 저해제, 예컨대 토세트라핍 및 MK-0859;

(17) 프럭토스 1.6-비스포스파타제의 저해제, 예컨대 미국 특허 번호 제 6,054,587호; 제6,110,903호; 제6,284,748호; 제6,399,782호; 및 제6,489,476호에 개시되어 있는 것;

(18) 아세틸 CoA 카르복실라제-1 또는 2 (ACC1 또는 ACC2)의 저해제;

(19) AMP-활성화된 단백질 키나제 (AMPK) 활성화제;

(20) G-단백질-커플링된 수용체: GPR-109, GPR-116, GPR-119, 및 GPR-40의 효능제;

(21) SSTR3 길항제, 예컨대 WO 2009/011836에 개시되어 있는 것;

(22) 뉴로메딘 U 수용체 1 (NMUR1) 및/또는 뉴로메딘 U 수용체 2 (NMUR2) 효능제, 예컨대 WO 2007/109135 및 WO 2009/042053에 개시되어 있는 것 (뉴로메딘 U (NMU) 및 뉴로메딘 S (NMS) 및 그의 유사체 및 유도체를 포함하나, 이에 한정되지 않음);

(23) 스테아로일-조효소 A 델타-9 데새튜라제 (SCD)의 저해제;

(24) GPR-105 (P2YR14) 길항제, 예컨대 WO 2009/000087에 개시되어 있는 것;

(25) 글루코스 흡수 저해제, 예컨대 나트륨-글루코스 수송체 (SGLT) 저해제 및 그의 다양한 이소형, 예컨대 SGLT-1; SGLT-2, 예컨대 다파글리플로진 및 레모글리플로진; 및 SGLT-3;

(26) 아실 조효소 A: 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 1 및 2 (DGAT-1 및 DGAT-2)의 저해제;

(27) 지방산 시타제의 저해제;

(28) 아실 조효소 A: 모노아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 1 및 2 (MGAT-1 및 MGAT-2)의 저해제;

(29) TGR5 수용체 (GPBAR1, BG37; GPCR19, GPR131, 및 M-BAR로도 공지되어 있음)의 효능제;

(30) 브로모크립틴 메실레이트 및 그의 신속-방출형 제제;

(31) 히스타민 H3 수용체 효능제; 및

(32) α2-아드레날린 또는 β3-아드레날린 수용체 효능제.

화학식 I의 화합물과 조합할 수 있는 항비만 화합물로는 토피라메이트; 조니사미드; 날트렉손; 펜테르민; 부프로피온; 부프로피온과 날트렉손의 배합물; 부프로피온과 조니사미드의 배합물; 토피라메이트와 펜테르민의 배합물; 펜플루라민; 덱스펜플루라민; 시부트라민; 리파제 저해제, 예컨대 오리스타트 및 세틸리스타트; 멜라노코르틴 수용체 효능제, 특히, 멜라노코르틴-4 수용체 효능제; CCK-1 효능제; 멜라닌-응집 호르몬 (MCH) 수용체 길항제; 신경 펩티드 Y₁ 또는 Y₅ 길항제 (예컨대, MK-0557); CB1 수용체 역 효능제 및 길항제 (예컨대, 리모나반트 및 타라나밴트); β₃ 아드레날린 수용체 효능제; 그렐린 길항제; 봄베신 수용체 효능제 (예컨대, 봄베신 수용체 서브타입-3 효능제); 히스타민 H3 수용체 역 효능제; 5-히드록시트립타민-2c (5-HT2c) 효능제, 예컨대 로카세린; 및 지방산 신타제 (FAS)의 저해제를 포함한다. 본 발명의 화합물과 조합할 수 있는 항비만 화합물에 관한 리뷰를 위해서는 문헌 ([S. Chaki et al., "Recent advances in feeding suppressing agents: potential therapeutic strategy for the treatment of obesity," Expert Opin . Ther. Patents, 11: 1677-1692 (2001)]; [D. Spanswick and K. Lee, "Emerging antiobesity drugs," Expert Opin . Emerging Drugs, 8: 217-237 (2003)]; [J.A. Fernandez-Lopez, et al., "Pharmacological Approaches for the Treatment of Obesity," Drugs, 62: 915-944 (2002)]; 및 [K.M. Gadde, et al., "Combination pharmaceutical therapies for obesity," Exp . Opin . Pharmacother., 10: 921-925 (2009)])을 참조한다.

화학식 I의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 글루카곤 수용체 길항제로는

N-[4-((1S)-1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[6-(트리플루오로메톡시)-2-나프틸]-1H-피라졸-1-일}에틸)벤조일]-β-알라닌;

N-[4-((1R)-1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[6-(트리플루오로메톡시)-2-나프틸] -1H-피라졸-1-일}에틸)벤조일]-β-알라닌;

N-(4-{1-[3-(2,5-디클로로페닐)-5-(6-메톡시-2-나프틸)-1H-피라졸-1-일]에틸}벤조일)-β-알라닌;

N-(4-{(1S)-1-[3-(3,5-디클로로페닐)-5-(6-메톡시-2-나프틸)-1H-피라졸-1-일]에틸}벤조일)-β-알라닌;

N-(4-{(1S)-1-[(R)-(4-클로로페닐)(7-플루오로-5-메틸-1H-인돌-3-일)메틸]부틸}벤조일)-β-알라닌; 및

N-(4-{(1S)-1-[(4-클로로페닐)(6-클로로-8-메틸퀴놀린-4-일)메틸]부틸}벤조일)-β-알라닌; 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

화학식 I의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 스테아로일-조효소 A 델타-9 데새튜라제 (SCD) 저해제로는

[5-(5-{4-[2-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-일}-1,3,4-티아디아졸-2 -일)-2H-테트라졸-2-일]아세트산;

(2'-{4-[2-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘-1-일}-2,5'-비-1,3-티아졸-4-일)아세트산;

(5-{3-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]이속사졸-5-일}-2H-테트라졸-2-일)아세트산;

(3-{3-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-1H-피롤-1-일)아세트산;

(5-{5-[4-(2-브로모-5-플루오로페녹시)피페리딘-1-일]피라진-2-일}-2H-테트라졸-2-일)아세트산; 및

(5-{2-[4-(5-브로모-2-클로로페녹시)피페리딘-1-일]피리미딘-5-일}-2H-테트라졸-2-일)아세트산; 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

화학식 I의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 글루코키나제 활성화제로는

3-(6-에탄술포닐피리딘-3-일옥시)-5-(2-히드록시-1-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;

5-(2-히드록시-1-메틸-에톡시)-3-(6-메탄술포닐피리딘-3-일옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;

5-(1-히드록시메틸-프로폭시)-3-(6-메탄술포닐피리딘-3-일옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;

3-(6-메탄술포닐피리딘-3-일옥시)-5-(1-메톡시메틸-프로폭시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;

5-이소프로폭시-3-(6-메탄술포닐피리딘-3-일옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;

5-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-3-(6-메탄술포닐피리딘-3-일옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;

3-({4-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐}티오)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]피리딘-2-카르복스아미드;

3-({4-[(1-메틸아제티딘-3-일)옥시]페닐}티오)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]피리딘-2-카르복스아미드;

N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]-3-{[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]티오}피리딘-2-카르복스아미드; 및

3-[(4-{2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]에톡시}페닐)티오-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]피리딘-2-카르복스아미드; 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

화학식 I의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 GPR-119 수용체의 효능제로는

rac-시스 5-클로로-2-{4-[2-(2-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}에틸)시클로프로필]피페리딘-1-일}피리미딘;

5-클로로-2-{4-[(1R,2S)-2-(2-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]옥시}에틸)시클로프로필]피페리딘-1-일}피리미딘;

rac-시스-5-클로로-2-[4-(2-{2-[4-(메틸술포닐)페녹시]에틸}시클로프로필)피페리딘-1-일]피리미딘;

5-클로로-2-[4-((1S,2R)-2-{2-[4-(메틸술포닐)페녹시]에틸}시클로프로필)피페리딘-1-일]피리미딘;

5-클로로-2-[4-((1R,2S)-2-{2-[4-(메틸술포닐)페녹시]에틸}시클로프로필)피페리딘-1-일]피리미딘;

rac-시스-5-클로로-2-[4-(2-{2-[3-(메틸술포닐)페녹시]에틸}시클로프로필)피페리딘-1-일]피리미딘;

rac-시스-5-클로로-2-[4-(2-{2-[3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시]에틸}시클로프로필)피페리딘-1-일]피리미딘; 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

화학식 I의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 선택성 PPARγ 조절제 (SPPARγM')로는

(2S)-2-({6-클로로-3-[6-(4-클로로페녹시)-2-프로필피리딘-3-일]-1,2-벤즈이속사졸-5-일}옥시)프로판산;

(2S)-2-({6-클로로-3-[6-(4-플루오로페녹시)-2-프로필피리딘-3-일]-1,2-벤즈이속사졸-5-일}옥시)프로판산;

(2S)-2-{[6-클로로-3-(6-페녹시-2-프로필피리딘-3-일)-1,2-벤즈이속사졸-5-일}옥시)프로판산;

(2R)-2-({6-클로로-3-[6-(4-클로로페녹시)-2-프로필피리딘-3-일]-1,2-벤즈이속사졸-5-일}옥시)프로판산;

(2R)-2-{3-[3-(4-메톡시)벤조일-2-메틸-6-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-1-일]페녹시}부타노산;

(2S)-2-{3-[3-(4-메톡시)벤조일-2-메틸-6-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-1-일]페녹시}부타노산;

2-{3-[3-(4-메톡시)벤조일-2-메틸-6-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-1-일]페녹시}-2-메틸프로판산;

(2R)-2-{3-[3-(4-클로로)벤조일-2-메틸-6-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-1-일]페녹시}-프로판산; 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

화학식 I의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 11β-히드록시스테로이드 데히드로게나제 1형의 저해제로는

3-[1-(4-클로로페닐)-트랜스-3-플루오로시클로부틸]-4,5-디시클로프로필-r-4H-1,2,4-트리아졸;

3-[1-(4-클로로페닐)-트랜스-3-플루오로시클로부틸]-4-시클로프로필-5-(1-메틸시클로프로필)-r-4H-1,2,4-트리아졸;

3-[1-(4-클로로페닐)-트랜스-3-플루오로시클로부틸]-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-r-4H-1,2,4-트리아졸;

3-[1-(4-클로로페닐)시클로부틸]-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸;

3-{4-[3-(에틸술포닐)프로필]비시클로[2.2.2]옥트-1-일}-4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸;

4-메틸-3-{4-[4-(메틸술포닐)페닐]비시클로[2.2.2]옥트-1-일}-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸;

3-(4-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-5-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,4-옥사디아졸 ;

3-(4-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-5-(3,3,3-트리플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸;

5-(3,3-디플루오로시클로부틸)-3-(4-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-1,2,4-옥사디아졸;

5-(1-플루오로-1-메틸에틸)-3-(4-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-1,2,4-옥사디아졸;

2-(1,1-디플루오로에틸)-5-(4-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-1,2,4-옥사디아졸;

2-(3,3-디플루오로시클로부틸)-5-(4-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}비시클로[2.2.2]옥트-1-일)-1,3,4-옥사디아졸; 및

5-(1,1-디플루오로에틸)-3-(4-{4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}비시클로[2.2,2]옥트-1-일)-1,2,4-옥사디아졸; 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

화학식 I의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 소마토스타틴 서브타입 수용체 3 (SSTR3) 길항제로는

및 그의 제약상 허용되는 염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

화학식 I의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 AMP-활성화 단백질 키나제 (AMPK) 활성화제로는

화학식 I의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 아세틸-CoA 카르복실라제-1 및 2 (ACC-1 및 ACC-2)의 저해제로는

3-{1'-[(1-시클로프로필-4-메톡시-1H-인돌-6-일)카르보닐]-4-옥소스피로[크로만-2,4'-피페리딘]-6-일}벤조산;

5-{1'-[(1-시클로프로필-4-메톡시-1H-인돌-6-일)카르보닐]-4-옥소스피로[크로만-2,4'-피페리딘]-6-일}니코틴산;

1'-[(1-시클로프로필-4-메톡시-1H-인돌-6-일)카르보닐]-6-(1H-테트라졸-5-일)스피로[크로만-2,4'-피페리딘]-4-온;

1'-[(1-시클로프로필-4-에톡시-3-메틸-1H-인돌-6-일)카르보닐]-6-(1H-테트라졸-5-일)스피로[크로만-2,4'-피페리딘]-4-온;

5-{1'-[(1-시클로프로필-4-메톡시-3-메틸-1H-인돌-6-일)카르보닐]-4-옥소스피로[크로만-2,4'-피페리딘]-6-일}니코틴산;

4'-({6-(5-카르바모일피리딘-2-일)-4-옥소스피로[크로만-2,4'-피페리딘]-1'-일}카르보닐)-2',6'-디에톡시비페닐-4-카르복실산;

2',6'-디에톡시-4'-{[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소스피로[크로만-2,4'-피페리딘]-1'-일]카르보닐}비페닐-4-카르복실산;

2',6'-디에톡시-3-플루오로-4'-{[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소스피로 [크로만-2,4'-피페리딘]-1'-일]카르보닐}비페닐-4-카르복실산;

5-[4-({6-(3-카르바모일페닐)-4-옥소스피로[크로만-2,4'-피페리딘]-1'-일}카르보닐)-2,6-디에톡시페닐]니코틴산;

나트륨 4'-({6-(5-카르바모일피리딘-2-일)-4-옥소스피로[크로만-2,4'-피페리딘]-1'-일}카르보닐)-2',6'-디에톡시비페닐-4-카르복실레이트;

메틸 4'-({6-(5-카르바모일피리딘-2-일)-4-옥소스피로[크로만-2,4'-피페리딘]-1'-일}카르보닐)-2',6'-디에톡시비페닐-4-카르복실레이트;

1'-[(4,8-디메톡시퀴놀린-2-일)카르보닐]-6-(1H-테트라졸-5-일)스피로[크로만-2,4'-피페리딘]-4-온;

(5-{1'-[(4,8-디메톡시퀴놀린-2-일)카르보닐]-4-옥소스피로[크로만-2,4'-피페리딘]-6-일}-2H-테트라졸-2-일)메틸 피발레이트;

5-{1'-[(8-시클로프로필-4-메톡시퀴놀린-2-일)카르보닐]-4-옥소스피로[크로만-2,4'-피페리딘]-6-일}니코틴산;

1'-(8-메톡시-4-모르폴린-4-일-2-나프토일)-6-(1H-테트라졸-5-일)스피로[크로만-2,4'-피페리딘]-4-온; 및

1'-[(4-에톡시-8-에틸퀴놀린-2-일)카르보닐]-6-(1H-테트라졸-5-일)스피로[크로만-2,4'-피페리딘]-4-온; 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 화합물은 경구, 비경구 (예를 들어, 근육내, 복강내, 정맥내, ICV, 수조내 주사 또는 주입, 피하 주사 또는 이식), 흡입 분무, 코, 질, 직장, 설하, 또는 국부 투여 경로에 의해서 투여될 수 있고, 통상적인 제약상 허용되는 비-독성 담체, 애주번트 및 투여의 각 경로에 적절한 비히클을 함유하는 적합한 투여 단위 제제로 단독으로 또는 함께 제조될 수 있다. 예로서, 마우스, 래트, 말, 소, 양, 개, 고양이, 원숭이 등과 같은 온혈 동물의 치료 이외에도, 본 발명의 화합물은 인간에 사용하는 데 효과적이다.

본 발명의 화합물을 투여하기 위한 제약 조성물은 용이하게 투여 단위 형태로 제시될 수 있고, 약학 분야에 주지되어 있는 임의의 방법에 의해서 제조될 수 있을 것이다. 모든 방법은 활성 성분을 하나 이상의 부속 성분을 구성하는 담체와 혼합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제약 조성물은 활성 성분이 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 모두와 균일하고 밀접하게 혼합되도록 한 후, 필요하다면, 생성물을 원하는 제제로 형성함으로써 제조된다. 제약 조성물 중 활성을 띠는 목적 화합물은 질환의 과정 또는 상태에 대해 원하는 효과를 발휘하는 데 충분한 양으로 포함된다. 본원에서 사용되는 바, "조성물"이라는 용어는 특정량의 특정 성분을 포함하는 생성물뿐 아니라, 직접 또는 간접적으로 특정량의 특정 성분의 조합으로부터 생성된 임의의 생성물까지 포함하는 것으로 한다.

활성 성분을 함유하는 제약 조성물은 예를 들어, 정제, 트로키, 로젠쥐, 수성 또는 유성 현탁제, 분산용 분제 또는 과립제, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐제 또는 시럽 또는 엘릭시르와 같은 경구용으로 적합한 형태일 수 있다. 경구용 조성물은 제약 조성물의 제조 분야에 공지된 임의의 방법에 따라서 제조될 수 있고, 상기 조성물은 제약상 정밀하고 입에 맞는 제제를 제공하기 위해서 감미료, 향미제, 착색제, 및 보존제로 이루어진 군로부터 선택되는 하나 이상의 제제를 포함할 수 있다. 정제는 정제 제조에 적합한 제약상 허용되는 비-독성 부형제와 함께 활성 성분을 함유한다. 상기 부형제는 예를 들어, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨과 같은 불활성 희석제; 과립제 또는 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 또는 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키고 그로써 장기간 동안 지속적으로 작용할 수 있도록 하기 위해 공지된 기술로 코팅될 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다. 이는 또한 방출 조절형의 치료학적 삼투 정제를 형성하기 위한 기법으로서, 미국 특허 제4,256,108호; 제4,166,452호; 및 제4,265,874호에 기술된 기술에 의해 코팅될 수 있다.

경구용 제제는 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 유성 매질, 예를 들어 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로 제시될 수 있다.

수성 현탁제는 수성 현탁제의 제조에 적합한 부형제와 함께 활성 성분을 함유한다. 상기 부형제는 현탁제, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시-프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐-피롤리돈, 검 트라가칸트 및 검 아카시아이고; 분산제 또는 습윤제는 천연적으로 발생된 포스파티드, 예를 들어 레시틴, 또는 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트와 같은 지방산과 알킬렌 옥시드의 축합 생성물, 또는 예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세타놀과 같은 장쇄 지방족 알콜과 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 또는 예로서, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트와 같은 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 또는 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레이트이다. 수성 현탁제는 또한 하나 이상의 보존제, 예를 들어 에틸, n-프로필, p-히드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 및 수크로스 또는 사카린과 같은 하나 이상의 감미료도 함유할 수 있다.

유성 현탁제는 식물성 오일, 예를 들어 낙화생유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛 오일, 또는 액상 파라핀과 같은 무기 오일 중에 활성 성분을 현탁시킴으로써 제조될 수 있다. 유성 현탁제는 증점제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 예로서, 상기에 제시된 것과 같은 감미료, 및 향미제는 입에 맞는 경구 제제를 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 상기 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제의 첨가로 보존될 수 있다.

물 첨가에 의한 수성 현탁제의 제조에 적합한 분산용 분제 및 과립제는 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 함께 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 상기에서 이미 언급된 바에 의해서 예시된다. 부가적 부형제, 예를 들어 감미료, 향미제 및 착색제도 또한 존재할 수 있다.

본 발명의 제약 조성물 또한 수중유 에멀젼 형태일 수 있다. 오일상은 식물성 오일, 예를 들면 올리브유 또는 낙화생유, 또는 무기 오일, 예를 들면 액체 파라핀 또는 그의 혼합물이 될 수 있다. 적합한 유화제는 천연적으로 발생된 검, 예를 들어 검 아카시아 또는 검 트라가칸트, 천연적으로 발생된 포스파티드, 예를 들어 대두, 레시틴, 및 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레이트, 및 에틸렌 옥시드와 상기 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들면 폴리옥시에틸린 소르비탄 모노올레이트가 될 수 있다. 에멀젼은 또한 감미료 및 향미제를 함유할 수 있다.

시럽 및 엘릭시르는 감미료, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스를 사용하여 제조될 수 있다. 상기 제제는 또한 점활제, 보존제 및 향미제와 착색제를 함유할 수 있다.

제약 조성물은 멸균 주사용 수성 또는 유지성 현탁제 형태일 수 있다. 상기 현탁제는 적절한 분산제 또는 습윤제 및 상기에서 언급된 현탁제를 사용하여서 공지된 기술을 따라서 제조될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한, 예를 들어 1,3-부탄디올 중 용액과 같은 멸균 주사용 용액 또는 비독성 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균 비휘발성 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 배지로서 사용된다. 상기 목적으로 합성 모노 또는 디글리세리드를 비롯한, 임의의 자극이 적은 비휘발성 오일이 사용될 수 있다. 추가로, 예컨대 올레산과 같은 지방산에서 주사용 제제의 용도가 발견된다.

본 발명의 화합물은 또한 약물의 직장 투여용 좌제 형태로 투여될 수 있다. 일반 온도에서는 고체이지만, 직장 온도에서는 액체이며, 이로써, 직장에서 용융되어 약물을 방출시키는 상기 조성물은 약물을 적합한 비-자극성 부형제와 혼합함으로써 제조할 수 있다. 상기 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다.

본 발명의 화합물을 함유하는 국소용 크림, 연고, 젤리, 액제 또는 현탁제 등이 사용된다 (상기 적용을 위해서, 국소 적용은 구강 청결제 및 가글액을 포함하여야 함).

본 발명의 제약 조성물 및 방법은 추가로 본원에서 나타난 바와 같이 일반적으로 상기 언급된 병적 상태의 치료에 적용되는 다른 치료학적 활성 성분을 포함할 수 있다.

디펩티딜 펩티다제-Ⅳ 효소 활성을 저해시키는 것을 필요로 하는 상태의 치료 또는 예방에서, 적당한 투여량 수준은 일반적으로 1일에 환자 체중 1 kg당 약 0.01 내지 500 mg가 될 것이며, 이는 단일 투약 또는 다중 투약으로 투여될 수 있다. 바람직하게, 투여량 수준은 1일에 약 0.1 내지 약 250 mg/kg; 더욱 바람직하게 1일에 약 0.5 내지 약 100 mg/kg이 될 것이다. 적합한 투여량 수준은 1일에 약 0.01 내지 250 mg/kg, 1일에 약 0.05 내지 100 mg/kg, 또는 1일에 약 0.1 내지 50 mg/kg이 될 것이다. 상기 범위내에서 투여량은 1일에 0.05 내지 0.5, 0.5 내지 5 또는 5 내지 50 mg/kg이 될 것이다. 경구 투여의 경우, 조성물은 바람직하게 1.0 내지 1000 mg의 활성 성분, 특히, 투여량을 치료하고자 하는 환자의 증상에 따라 조절하기 위해 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0, 및 1000.0 mg의 활성 성분을 함유하는 정제 형태로 제공된다. 화합물은 1일에 1 내지 4회, 바람직하게 1일에 1회 또는 2회인 요법으로 투여될 수 있다.

진성 당뇨병 및/또는 고혈당증 또는 고중성지방혈증 또는 본 발명의 화합물이 지시되는 다른 질환을 치료 또는 예방할 때, 일반적으로 만족스러운 결과는, 본 발명의 화합물이 동물 체중 1 kg당 약 0.1 mg 내지 약 100 mg인 1일 투여량으로 투여될 때, 바람직하게는, 단일 1일 투여량으로 또는 1일 2회 내지 6회에 걸쳐 제공되는 분할된 투여량으로, 또는 지효성 방출 형태로 투여될 때 얻게 된다. 가장 큰 포유동물의 경우, 1일 총 투여량은 약 1.0 mg 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 50 mg이다. 70 kg 성인의 경우, 1일 총 투여량은 일반적으로 약 7 mg 내지 약 350 mg이 될 것이다. 이러한 투여량 요법은 최적의 치료학적 반응을 제공할 수 있도록 조정될 수 있다.

그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특정 투여량 수준 및 투여 빈도는 달라질 수 있고, 이는 사용되는 특정 화합물의 활성, 상기 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별, 섭식, 투여 방식 및 시간, 배설 속도, 약물 조합, 특정 상태의 중증도, 및 요법을 받는 개체를 비롯한, 각종의 인자에 의존한다는 것을 이해할 수 있을 것이다.

본 발명의 화합물을 제조하는 합성 방법은 하기 반응식 및 실시예에 도시되어 있다. 출발 물질은 상업적으로 이용가능하거나, 또는 당업계에 공지된 방법 또는 본원에서 예시하는 바와 같은 방법에 따라 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물은 표준 환원성 아미노화 조건을 사용한 후, 탈보호화에 의해 하기 화학식 II 및 III의 것과 같은 중간체로부터 제조될 수 있다.

상기 식에서, Ar 및 V는 상기 정의된 바와 같고, P는 적합한 질소 보호기, 예컨대 tert-부톡시카르보닐 (BOC), 벤질옥시카르보닐 (Cbz), 또는 9-플루오레닐메톡시옥시카르보닐 (Fmoc)이다. 이들 중간체의 제조는 하기 반응식에 기재되어 있다.

<반응식 1>

화학식 II의 중간체는 문헌에 공지되어 있거나, 또는 당업자에게 익숙한 다양한 방법에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 일반 경로는 반응식 1에 도시되어 있다. 치환된 벤조일 할라이드 (1)를 염기, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재하에서 페놀로 처리하여 에스테르 (2)를 형성한다. 수소화나트륨을 사용하여 니트로메탄으로부터 생성된 음이온으로 (2)를 처리함으로써 니트로케톤 (3)을 수득한다. 별법으로, 알데히드 (1a)를 염기의 존재하에서 니트로메탄과 반응시키고, 생성된 니트로알콜 (1b)을 산화제, 예컨대 존스 시약(Jones reagent)으로 산화시켜 니트로케톤 (3)을 제조할 수 있다. 니트로케톤 (3)을 3-요오도-2-(요오도메틸)프로프-1-엔과 함께 가열하여 피란 (4)을 수득하고, 이를 수소화붕소나트륨으로 환원시키고, 염기, 예컨대 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU)으로 이성질체화시켜 트랜스 피란 (5)을 수득한다. 당업자에게 공지되어 있는 각종 방법에 의해 상기 단계에서 (5)의 거울상이성질체를 분리할 수 있다. 용이하게는, 키랄 칼럼을 사용하여 HPLC에 의해 라세미체를 분할시킬 수 있다. 이어서, 예를 들어 아연 및 산, 예컨대 염산을 사용하여 니트로-치환된 피란 (5)을 환원시키고, 생성된 아민 (6)을 디-tert-부틸 디카르보네이트로 처리하여 예를 들어, 그의 BOC 유도체와 같이 보호화하여 (7)을 수득한다. (7)을 4산화오스뮴 및 N-메틸모르폴린 N-옥시드로 처리하여 디올 (8)을 형성하고, 이를 과요오드산나트륨으로 처리하여 중간체 피라논 (IIa)를 수득한다.

<반응식 2>

화학식 III의 중간체는 문헌에 공지되어 있거나, 또는 당업자에게 익숙한 다양한 방법에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 테트라히드로피롤로피라졸 (IIIa)을 제조하는 일반 경로는 반응식 2에 도시되어 있다. 당업자에게 통상적으로 알려져 있는 각종의 방법, 예컨대 스원(Swern) 방법에 의해 트리틸- 또는 Boc-보호된 피롤리디놀 (9)을 산화시켜 케톤 (10)을 수득하고, 이를 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (DMF-DMA)로 처리하면서 가열함으로써 (11)을 수득한다. 이어서, 임의로 염기, 예컨대 나트륨 에톡시드의 존재하에서 적합한 용매, 예컨대 에탄올 중에서 (11)의 용액을 히드라진 (12)과 함께 가열한 후, 산을 사용하여 보호기를 제거함으로써 원하는 중간체 (IIIa)를 용이하게 수득할 수 있다.

<반응식 3>

반응식 3에 도시되어 있는 바와 같이, 용매, 예컨대 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 또는 메탄올 중 시약, 예컨대 나트륨 시아노보로히드리드, 데카보란, 또는 나트륨 트리아세톡시보로히드리드를 사용함으로써 중간체 (III)의 존재하에서 중간체 (II)를 환원성 아미노화시켜 중간체 (Ⅳ)를 수득함으로써 본 발명의 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. 임의로, 본 반응은 루이스산(Lewis acid), 예컨대 티타늄 테트라클로라이드 또는 티타늄 테트라이소프로폭시드의 존재하에서 수행될 수 있다. 반응은 또한 예로서, 아세트산과 같은 산을 첨가함으로써 촉진될 수 있다. 일부 경우에서, 중간체 (III)은 염, 예컨대 염산 또는 트리플루오로아세트산 염일 수 있고, 이러한 경우, 염기, 일반적으로, N,N-디이소프로필에틸아민을 반응 혼합물에 첨가하는 것이 용이하다. 이어서, Boc의 경우, 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 메탄올성 염화수소를 사용하여, 또는 Cbz의 경우, 탄소상의 팔라듐 및 수소 기체를 사용하여 보호기를 제거함으로써 원하는 아민 (I)을 수득한다. 필요할 경우, 재결정화, 연화처리, 정제용 박층 크로마토그래피, 예컨대 바이오타지® 장치를 사용하는 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피, 또는 HPLC에 의해 생성물을 정제한다. HPLC에 의해 정제된 화합물을 상응하는 염으로서 단리시킬 수 있다.

일부 경우에서, 상기 반응식에 도시된 생성물 (I) 또는 합성 중간체는 예를 들어, Ar 또는 V 상의 치환기 조작에 의해 추가로 변형될 수 있다. 이러한 조작으로는, 당업자에게 보편적으로 공지되어 있는, 환원, 산화, 알킬화, 아실화, 및 가수분해 반응을 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 일부 경우에서, 반응을 촉진시키거나, 또는 원치않는 반응 생성물을 회피하기 위해 상기 반응의 반응식을 수행하는 순서는 달라질 수 있다.

본 발명의 화학식 I의 화합물은 적절한 물질을 사용함으로써 하기 반응식 및 실시예의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이는 추가로 구체적 실시예에 의해 예시된다. 그러나, 본 실시예에서 설명되는 화합물이 본 발명으로서 간주되는 유일의 종을 형성하는 것으로서 해석되어서는 안된다. 실시예는 추가로 본 발명의 화합물을 제조하는 방법에 관해 상세히 설명한다. 하기의 제조 방법에 관한 조건 및 과정에 대한 공지의 변형을 사용함으로써 이들 화합물을 제조할 수 있다는 것을 당업자는 용이하게 이해할 수 있을 것이다. 본 화합물은 일반적으로 예를 들어, 본원 상기에서 앞서 기술된 것과 같이, 그의 제약상 허용되는 형태로 단리된다. 단리된 염에 상응하는 유리 아민 염기는 적합한 염기, 예컨대 수성 탄산수소니트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 및 수산화칼륨을 사용한 중화, 및 유리된 아민 유리 염기를 유기 용매로 추출한 후에 증발시킴으로써 생성될 수 있다. 이러한 방식으로 단리된 아민 유리 염기는 추가적으로 유기 용매 중에서의 해리에 이어, 적절한 산이 첨가 후, 이어서 증발, 침전, 또는 결정화에 의해 또 다른 제약상 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 달리 언급하지 않는 한, 모든 온도는 섭씨 온도이다. 질량 스펙트럼(MS)은 전자-분무 이온-질량 분광분석법에 의해 측정하였다.

하기 제시한 중간체 및 실시예의 것에 관한 합성법을 설명할 때 사용되는 약어 목록이다.

약어 목록:

Alk = 알킬

Ar = 아릴

Boc = tert-부톡시카르보닐

br = 넓은

CH₂Cl₂ = 디클로로메탄

d = 이중선

DBU = 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔

DEAD = 디에틸 아조디카르복실레이트

DMA = N,N-디메틸아세트아미드

DMF = 디메틸포름아미드

DMSO = 디메틸 술폭시드

ESI = 전자분무 이온화

EtOAc = 에틸 아세테이트

HATU = O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N,N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트

HOAc = 아세트산

LC-MS = 액체 크로마토그래피-질량 분광분석법

LiOH = 수산화리튬

m = 다중선

MeOH = 메틸 알콜

MgSO₄ = 황산마그네슘

MS = 질량 분광분석법

NaOH = 수산화나트륨

Na₂SO₄ = 황산나트륨

NMR = 핵 자기 공명 분광분석법

PG = 보호기

Ph = 페닐

Rt 또는 RT = 실온

s = 단일선

t = 삼중선

TFA = 트리플루오로아세트산

THF = 테트라히드로푸란

중간체 1

tert -부틸 [(2 R ,3 S )-5-옥소-2-(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 테트라히드로 -2 H -피란-3-일] 카르바메이트

단계 A: 페닐 2,4,5- 트리플루오로벤조에이트

건조 디클로로메탄 (370 mL) 중 페놀 (13.3 g, 141 mmol)의 용액을 얼음 조 중에서 냉각시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (34 mL, 193 mmol)으로 처리한 후, 15분 동안의 기간에 걸쳐 2,4,5-트리플루오로벤조일 클로라이드 (25 g, 129 mmol)를 적가하였다. 얼음 조를 제거하고, 실온에서 2시간 동안 연속하여 교반시킨 후, 용액을 분리 깔때기로 옮기고, 유기층을 연속하여 염산 용액 (2 N, 150 mL), 중탄산나트륨 포화 수용액 (150 mL), 및 염수 (150 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 연속하여 헥산, 이어서 구배 방식으로 헥산 중 0-5% 에테르로 용리시켜 실리카 상에서 생성된 고체 생성물을 정제함으로써 백색 고체로서의 페닐 2,4,5-트리플루오로벤조에이트를 수득하였다.

단계 B: 2-니트로-1-(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 에타논

수소화나트륨 (12 g, 오일 중 60%, 297 mmol)을 헥산 (4 x 100 mL)으로 세정하고, 무수 질소로 플러싱하고, N,N-디메틸포름아미드 (350 mL) 중에 현탁시킨 후, 니트로메탄 (44 mL, 81 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시킨 후, 2시간 동안의 기간에 걸쳐 N,N-디메틸포름아미드 (180 mL) 중 페닐 2,4,5-트리플루오로벤조에이트 (22.8 g, 90.0 mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 밤새도록 두고, 실온에서 추가로 1시간 동안 연속하여 교반시켰다. 혼합물을 진한 염산 (48 mL)과 함께 얼음 (400 g)에 부었다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 250 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 증발시켰다. 조 생성물을 에테르-헥산 (1:1, 240 mL) 및 물 (200 mL) 중에 용해시켰다. 유기층을 분리하고, 냉동기 중에 정치시키고 냉각시켰을 때 형성된 결정을 여과하여 회수하고, 건조시켜 회백색 고체로서의 2-니트로-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)에타논을 수득하였다.

단계 C: 3-메틸렌-5-니트로-6-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )-3,4- 디히드로 -2 H -피란

아세톤 (60 mL) 중 3-클로로-2-(클로로메틸)프로프-1-엔 (1.0 g, 8 mmol) 및 요오드화나트륨 (6.6 g, 44 mmol)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 감압하에서 증발시키고, 디클로로메탄(150 mL) 및 물 (50 mL) 중에 용해시켰다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 적색 오일로서의 3-요오도-2-(요오도메틸)프로프-1-엔 (2.45 g)을 수득하였다. N,N-디이소프로필에틸아민 (0.20 mL)을 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 2-니트로-1-(2,4,5 -트리플루오로페닐)에타논 (110 mg, 0.5 mmol) 및 3-요오도-2-(요오도메틸)프로프-1-엔 (170 mg, 0.55 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2.5시간 동안 가열하고, 증발시키고, 바이오타지 호라이즌(Biotage Horizon)® 시스템 (실리카, 헥산 중 0-30% 디클로로메탄 구배) 상에서 크로마토그래피하여 정제함으로써 3-메틸렌-5-니트로-6-(2,4,5-트리플루오로페닐)-3,4-디히드로-2H-피란을 수득하였다.

단계 D: (2 R ,3 S )-5-메틸렌-3-니트로-2-(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 테트라히드로 -2H-피란

클로로포름 (42 mL) 및 이소프로필 알콜 (7.8 mL) 중 3-메틸렌-5-니트로-6-(2,4,5-트리플루오로페닐)-3,4-디히드로-2H-피란 (798 mg, 2.94 mmol)의 용액에 실리카 겔 (5.1 g), 및 수소화붕소나트륨 (420 mg, 11.1 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 염산 (6 mL, 2N)을 적가하여 반응 혼합물을 퀀칭시키고 여과하였다. 생성된 고체 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하였다. 합한 여액을 연속하여 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 생성된 황색 오일 (802 mg)을 테트라히드로푸란 (15 mL) 중에 용해시키고, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU, 40 ㎕)을 첨가하였다. 용액을 105분 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 1N 염산 (50 mL)을 함유하는 분리 깔때기로 옮겼다. 유기층을 염수로 세척하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (실리카, 헥산 중 8-10% 에테르) 트랜스-5-메틸렌-3-니트로-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란을 수득하였다. 상기 생성물 중 일부 (388 mg)를 HPLC (키랄셀(ChiralCel) OD, 헵탄 중 1.5 % 이소프로필 알콜)에 의해 분할하여 보다 느리게 이동하는 거울상이성질체인 (2R,3S)-5-메틸렌-3-니트로-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란을 수득하였다.

단계 E: (2 R ,3 S )-5-메틸렌-2-(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 테트라히드로 -2 H -피란-3-아민

에탄올 (7 mL) 중 (2R,3S)-5-메틸렌-3-니트로-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란 (200 mg, 0.73 mmol) 및 아연 분말 (561 mg, 8.59 mmol)의 강하게 교반된 현탁액에 6 N 염산 (2.3 mL, 14 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 에테르 (100 mL) 및 수산화나트륨 수용액 (2.5 N, 40 mL)으로 처리하였다. 유기층을 포화된 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 (2R,3S)-5-메틸렌-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-3-아민을 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.

단계 F: tert -부틸 [(2 R ,3 S )-5-메틸렌-2-(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 테트라히드로 -2 H -피란-3-일] 카르바메이트

디클로로메탄 (5 mL) 중 (2R,3S)-5-메틸렌-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-3-아민 (177 mg, 0.73 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (239 mg, 1.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 용액을 감압하에서 증발시켜 백색 고체로서의 tert-부틸 [(2R,3S)-5-메틸렌-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-3-일]카르바메이트를 수득하였다. 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.

단계 G: tert -부틸 [(2 R ,3 S )-5-히드록시-5-( 히드록시메틸 )-2-(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 테트라히드로 -2 H -피란-3-일] 카르바메이트

tert-부틸 알콜 (6 mL), 아세톤 (3 mL) 및 물 (1.5 mL) 중 tert-부틸 [(2R,3S)-5-메틸렌-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-3-일]카르바메이트 (203 mg, 0.59 mmol)의 용액에 4산화오스뮴 (tert-부틸 알콜 중 2.5% 용액 0.113 mL, 0.009 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시킨 후, N-메틸모르폴린 N-옥시드 (92 mg, 0.79 mmol)로 처리하고 교반하였다. 2일 후, 반응 혼합물을 아황산수소나트륨 수용액 (5 mL, 2.0 N)으로 처리하고, 10분 후, 에틸 아세테이트로 처리하였다. 유기층을 연속하여 2 N 염산 및 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 tert-부틸 [(2R,3S)-5-히드록시-5-(히드록시메틸)-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-3-일]카르바메이트를 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.

단계 H: tert -부틸[(2 R ,3 S )-5-옥소-2-(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 테트라히드로 -2 H -피란-3-일] 카르바메이트

테트라히드로푸란 (4 mL) 중 tert-부틸 [(2R,3S)-5-히드록시-5-(히드록시메틸)-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-3-일]카르바메이트 (223 mg, 0.59 mmol)의 용액에 물 (1.3 mL) 중 과요오드산나트륨 (143 mg, 0.67 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (실리카, 클로로포름 중 5-20% 에틸 아세테이트 구배) 백색 고체로서의 tert-부틸 [(2R,3S)-5-옥소-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-3-일]카르바메이트를 수득하였다.

중간체 2

tert -부틸 [(2 R ,3 S )-5-옥소-2-(2,5- 디플루오로페닐 ) 테트라히드로 -2 H -피란-3-일] 카르바메이트

단계 A: 1-(2,5- 디플루오로페닐 )-2- 니트로에탄올

5℃에서 수산화나트륨 (1 N, 3 L) 및 메탄올 (1500 mL)에 메탄올 (350 mL) 중 2,5-디플루오로벤즈알데히드 (350 g, 2.46 mol) 및 니트로메탄 (157 mL, 2.9 mol)의 용액을 1h 동안의 기간에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙초산 (165 mL)으로 중화시켰다. 디에틸 에테르 (1500 mL)를 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 연속하여 탄산나트륨 포화 수용액 (1000 mL), 및 포화된 수성 염수 (1000 mL)를 사용하여 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1-(2,5-디플루오로페닐)-2-니트로에탄올을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 단계 B에서 사용하였다.

단계 B: 2-니트로-1-(2,5- 디플루오로페닐 ) 에타논

30분 동안의 기간에 걸쳐 10℃에서 디클로로메탄 (600 mL) 중 데스-마틴 페리오디난(Dess-Martin periodinane) (125 g)의 용액을 단계 A에서 제조된 니트로알콜 (46.3 g)의 용액에 첨가하였다. 2h 동안 연속하여 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (3 L) 중 중탄산나트륨 (300 g) 및 나트륨 티오술페이트 (333 g)의 혼합물 상에 부었다. 원하는 생성물을 메틸 t-부틸 에테르 (MTBE) (2 L)로 추출하였다. 수성층을 HCl (2N, 1.5 L)로 중화시키고, MTBE (3 L)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄으로 용리)에 의해 정제시켜 원하는 니트로케톤을 수득하였다.

단계 C: 3- 요오도 -2-( 요오도메틸 ) 프로프 -1-엔

아세톤 (60 mL) 중의 3-클로로-2-(클로로메틸)프로프-1-엔 (1.0 g, 8 mmol) 및 요오드화나트륨 (6.6 g, 44 mmol)의 혼합물을 실온에서 20h 동안 교반시키고, 감압하에 증발시키고, 디클로로메탄 (150 mL)과 물 (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 적색 오일로서의 3-요오도-2-(요오도메틸)프로프-1-엔을 수득하였다.

단계 D: 3-메틸렌-5-니트로-6-(2,5- 디플루오로페닐 )-3,4- 디히드로 -2 H -피란

N,N-디이소프로필에틸아민 (184 mL)을 N,N-디메틸포름아미드 (1000 mL) 중 2-니트로-1-(2,5-디플루오로페닐)에타논 (92.7 g, 461 mmol) 및 3-요오도-2-(요오도메틸)프로프-1-엔 (156 g, 507 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2h 동안 가열하고, 증발시키고, 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 0-30% 디클로로메탄 구배)에 의해 정제시켜 3-메틸렌-5-니트로-6-(2,5-디플루오로페닐)-3,4-디히드로-2H-피란을 수득하였다.

단계 E: (2 R ,3 S )-5-메틸렌-3-니트로-2-(2,5- 디플루오로페닐 ) 테트라히드로 -2 H -피란

3-메틸렌-5-니트로-6-(2,5-트리플루오로페닐)-3,4-디히드로-2H-피란을 사용하여 중간체 1, 단계 D에 기술되어 있는 것과 동일한 방법에 따라 상기 화합물을 제조하였다.

단계 F: (2 R ,3 S )-5-메틸렌-2-(2,5- 디플루오로페닐 ) 테트라히드로 -2 H -피란-3-아민

(2R,3S)-5-메틸렌-3-니트로-2-(2,5-디플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란을 사용하여 중간체 1, 단계 E에 기술되어 있는 것과 동일한 방법에 따라 상기 화합물을 제조하였다.

단계 G: tert -부틸 [(2 R ,3 S )-5-메틸렌-2-(2,5- 디플루오로페닐 ) 테트라히드로 -2 H -피란-3-일] 카르바메이트

(2R,3S)-5-메틸렌-2-(2,5-디플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-3-아민을 사용하여 중간체 1, 단계 F에 기술되어 있는 것과 동일한 방법에 따라 상기 화합물을 제조하였다.

단계 H: tert -부틸 [(2 R ,3 S )-5-히드록시-5-( 히드록시메틸 )-2-(2,5- 디플루오로페닐 ) 테트라히드로 -2 H -피란-3-일] 카르바메이트

tert-부틸 [(2R,3S)-5-메틸렌-2-(2,5-디플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-3-일]카르바메이트를 사용하여 중간체 1, 단계 G에 기술되어 있는 것과 동일한 방법에 따라 상기 화합물을 제조하였다.

단계 I: tert -부틸 [(2 R ,3 S )-5-옥소-2-(2,5- 디플루오로페닐 ) 테트라히드로 -2 H -피란-3-일] 카르바메이트

0℃에서 메탄올 (100 mL) 중 tert-부틸 [(2R,3S)-5-히드록시-5-(히드록시메틸)-2-(2,5-트리플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-3-일]카르바메이트 (10.5 g)의 용액에 피리딘 (7.8 mL) 및 납 테트라아세테이트 (21.7 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 사용하여 수성 후처리 작업을 수행하여 조 생성물을 수득하고, 이를 크로마토그래피 (실리카, 0-50% 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제시켜 백색 고체로서의 tert-부틸 [(2R,3S)-5-옥소-2-(2,5-디플루오로페닐)테트라히드로-2H-피란-3-일]카르바메이트를 수득하였다.

중간체 3

단계 A: tert -부틸 (3 Z )-3-[(디메틸아미노)메틸렌]-4- 옥소피롤리딘 -1- 카르복실레이트

tert-부틸 3-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (40 g, 216 mmol)의 용액을 DMF-DMA (267 g, 2241 mmol)로 처리하고, 105℃에서 40분 동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 감압하에 증발시키고, 생성된 오렌지색 고체를 헥산 (200 mL)으로 처리하고, 3일 동안 냉장고에서 냉각시켰다. 그 자체로서 수득된 생성된 황갈색 고체를 여과하여 수득하고, 건조시키고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.

단계 B: 1,4,5,6- 테트라히드로피롤로[3,4- c ]피라졸

에탄올 (40 mL) 중 히드라진 (3 mL) 및 tert-부틸 (3Z)-3-[(디메틸아미노)메틸렌]-4-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (19.22 g)의 용액을 실링된 튜브 중 85℃에서 4h 동안 가열하였다. 감압하에 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (160 mL) 및 에틸 아세테이트 (15 mL)로 연화처리하였다. 생성된 고체를 여과하였다. 여액을 농축시키고, 생성된 고체를 다시 연화처리하고 여과하였다. 합한 고체를 메탄올 중의 4 N 염산 (250 mL)으로 처리하고, 6h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 건조시켰다. 생성된 고체를 다시 6h 동안 메탄올 중의 4 N 염산 (250 mL)으로 처리하였다. 농축 및 건조 후, 생성된 히드로클로라이드 염을 메탄올 중 암모니아 (2N, 300 mL) 및 물 중 수산화암모늄 (28%, 30 mL)으로 처리하고, 농축 건조시켰다. 수득된 고체를 메탄올 (70 mL) 및 물 (5 mL)로 처리하고, 3개 배치로 바이오타지 호라이즌® 시스템 (실리카, 에틸 아세테이트 중 10% 진한 수산화암모늄을 함유하는 5-17% 메탄올 구배) 상에서 크로마토그래피하여 정제함으로써 1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸을 수득하였다.

중간체 4

1-( 시클로펜틸술포닐 )-1,4,5,6- 테트라히드로피롤로[3,4- c ]피라졸

2-( 시클로펜틸술포닐 )-2,4,5,6- 테트라히드로피롤로[3,4- c ]피라졸

단계 A: tert -부틸 1-( 시클로펜틸술포닐 )-4,6- 디히드로피롤로[3,4- c ]피라졸 -5(1 H )-카 르복실 레이트 (A) 및 tert -부틸 2-( 시클로펜틸술포닐 )-2,6- 디히드로피롤로[3,4- c ]피라졸 -5(4 H )- 카르복실레이트 (B)

디클로로메탄 중 N-Boc-피라졸로피롤리딘 (중간체 3, 단계 B) (316 mg, 1.51 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.791 mL)을 첨가하고, 시클로펜타술포닐 클로라이드 (0.299 mL, 2.265 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 바이오타지™ 칼럼 상에 로딩하고, 헥산 중 50% 에틸 아세테이트로 크로마토그래피하여 둘 모두 회백색 고체인 중간체 A 및 B를 수득하였다. LC-MS: 342.09 (M+1).

단계 B: 1-( 시클로펜틸술포닐 )-1,4,5,6- 테트라히드로피롤로[3,4- c ]피라졸

디클로로메탄 (4.0 mL) 중 이전 단계에서 제조된 중간체 A (84 mg)를 실온에서 2h 동안 트리플루오로아세트산 (4.0 mL)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄 중 2.5-5% 메탄올 및 0.25-0.5% 수산화암모늄으로 용리시키는 바이오타지™ 칼럼 상에서 정제시켜 갈색 시럽으로서의 표제 화합물을 수득하였다.

디클로로메탄 (4.0 mL) 중 상기 단계 A에서 제조된 중간체 B (275 mg)를 실온에서 2h 동안 트리플루오로아세트산 (4.0 mL)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중 5% 메탄올 및 0.5% 수산화암모늄으로 용리시키는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제시켜 갈색 시럽으로서의 표제 화합물을 수득하였다.

중간체 5

2-( 메틸술포닐 )-2,4,5,6- 테트라히드로피롤로[3,4- c ]피라졸

단계 A: tert -부틸 1-( 메틸술포닐 )]-4,6- 디히드로피롤로[3,4- c ]피라졸 -5(1 H )-카 르복실 레이트 (A) 및 tert -부틸 2-( 메틸술포닐 )]-2,6- 디히드로피롤로 [3,4- c ]피라졸 -5(4 H )- 카르복실레이트 (B)

무수 아세토니트릴 (1.0 L) 중의 N-Boc-피라졸로피롤리딘 (중간체 3, 단계 B) (27.16 g, 130 mmol)의 현탁액을 온도계 및 첨가 깔때기가 장착된 2.0 L의 3-목 플라스크에 충진시킨 후, 질소 대기하에 놓은 상태로 수소화나트륨 (오일 중 60% 분산액, 6.23 g, 156 mmol)으로 한번에 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 백색 현탁액을 얼음 조 중에서 냉각시키고, 첨가 깔때기를 통해 메탄술포닐 클로라이드 (25.2 mL, 324 mmol)를 서서히 첨가하였다. 이어서, 얼음 조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (500 mL)로 켄칭하고, 층을 분리하였다. 이어서, 수성층을 2x500 mL의 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 무색 시럽으로서의 생성물 A와 B의 혼합물을 수득하였다. CD₃OD에서의 NMR은 2가지 생성물의 1:1 혼합물을 나타내는데, 여기서 생성물 A 중 피라졸 고리 상의 양성자는 7.70 ppm에서 출현한 반면, 생성물 B의 양성자는 7.95 pm에서 출현하였다. LC-MS: 288.08 (M+1).

단계 B: 2-( 메틸술포닐 )-2,4,5,6- 테트라히드로피롤로[3,4- c ]피라졸

0℃에서 트리플루오로아세트산 (200 mL)을 디클로로메탄 (400 mL) 중 이전 단계에서 제조된 중간체 A 및 B (48.4 g, 168 mmol)를 함유하는 용액에 서서히 첨가하였다. 첨가한 후, 냉각 조를 제거하고, 실온에서 2h 동안 반응물을 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 이어서, 생성된 트리플루오로아세테이트 염을 500 mL의 25% 메탄올 및 디클로로메탄 중 2.5% 수산화암모늄으로 중화시켰다. 용매를 제거한 후, 디클로로메탄 중 2.5-12.5% 메탄올 및 0.25-1.25% 수산화암모늄으로 용리시키는 바이오타지™ 칼럼 (2x340 g) 상에서 크로마토그래피시켜 원하는 중간체 5를 수득하였다. LC-MS: 109.85 (M+1).

중간체 6

1-( 시클로프로필술포닐 )-1,4,5,6- 테트라히드로피롤로[3,4- c ]피라졸

2-( 시클로프로필술포닐 )-2,4,5,6- 테트라히드로피롤로[3,4- c ]피라졸

단계 A: tert -부틸 1-( 시클로프로필술포닐 )-4,6- 디히드로피롤로[3,4- c ]피라졸 -5(1 H )- 카르복실레이트 (A) 및 tert -부틸 2-( 시클로펜틸술포닐 )-2,6- 디히드피롤로[3,4- c ]피라졸 -5(4 H )- 카르복실레이트 (B)

무수 아세토니트릴 (200 mL) 중의 수소화나트륨 (오일 중 60% 분산액, 1.55 g, 38.7 mmol)의 현탁액을 실온 대기하에서 N-Boc-피라졸로피롤리딘 (중간체 3, 단계 B) (5.3 g, 25.5 mmol)에 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 백색 현탁액에 시클로프로판술포닐 클로라이드 (6.9 g, 49.1 mmol)를 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18h 동안 교반하고, 물 (120 mL)로 켄칭하고, 층을 분리하였다. 이어서, 수성층을 2x100 mL의 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 조 물질을 헥산 중 15-80% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 크로마토그래피 (300 g 바이오타지™ 칼럼) 상에서 정제시켜 둘 모두 백색 고체로서의 화합물 A 및 화합물 B를 수득하였다. LC-MS: 314.21(M+1).

단계 B: 1-( 시클로프로필술포닐 )-1,4,5,6- 테트라히드로피롤로[3,4- c ]피라졸

디클로로메탄 (1.0 mL) 중 화합물 A (60 mg, 0.19 mmol)의 용액을 실온에서 트리플루오로아세트산 (1.0 mL)으로 처리하였다. 1.5h 후, 반응물을 농축시키고, 디클로로메탄 중 5-10% 메탄올 및 0.5-1% NH₄OH를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에서 정제시켜 호박색 발포체로서의 표제 화합물을 수득하였다.

디클로로메탄(4.0 mL) 중 화합물 B (205 mg, 0.65 mmol)의 용액을 실온에서 트리플루오로아세트산 (4.0 mL)으로 처리하였다. 1.5h 후, 반응물을 농축시키고, 메탄올 중의 2 N 수산화암모늄으로 중화시켜 갈색 시럽으로서의 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 1

(2 R ,3 S ,5 R )-2-(2,5- 디플루오로페닐 )-5-[2-( 메틸술포닐 )-2,6- 디히드로피롤로[3,4- c ]피라졸 -5(4 H )-일] 테트라히드로 -2 H -피란-3-아민

단계 A: tert -부틸 {(2 R ,3 S ,5 R )-2-(2,5- 디플루오로페닐 )-5-[2-( 메틸술포닐 )-2,6-디 히드로피롤로[3,4-c]피 라졸-5(4 H )-일] 테트라히드로 -2 H -피란-3-일} 카르바메이트

무수 메탄올 (1.5 L) 중 중간체 2 (26.3 g, 80 mmol) 및 2-(메틸술포닐)-2,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸 (중간체 5) (15.07 g, 80 mmol)의 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 생성된 백색 현탁액에 데카보란 (2.95 g, 24.15 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 메탄올을 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 중 5-50% 에틸 아세테이트로 용리시키는 2개의 65i 바이오타지™ 칼럼 상에서 정제시켜 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: 499.10 (M+1).

단계 B: (2 R ,3 S ,5 R )-2-(2,5- 디플루오로페닐 )-5-[2-( 메틸술포닐 )-2,6- 디히드로피롤로[3,4- c ]피라졸 -5(4 H )-일] 테트라히드로 -2 H -피란-3-아민

실온에서 디클로로메탄 (200 mL) 중 트리플루오로아세트산 (100 ml)을 사용하여 단계 A로부터의 생성물 (13.78 g, 27.67 mmol) 중 BOC 기를 제거하였다. 2h 동안 교반한 후, 반응물을 농축시키고, 디클로로메탄 중 25% MeOH 및 2.5% 수산화암모늄으로 중화시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 생성된 조 물질을 디클로로메탄 중 1.25-5% MeOH 및 0.125-0.5% 수산화암모늄으로 용리시키는 65i 바이오타지™ 칼럼 상에서 정제하였다. 60℃에서 5:1 EtOAc/CH₂Cl₂로부터 재결정화하여 단리된 물질을 추가로 정제하였다. 결정질 생성물을 냉 2:1 EtOAc/헥산으로 세척하여 밝은 갈색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 2

(2 R ,3 S ,5 R )-2-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )-5-[2-( 메틸술포닐 )-2,6- 디히드로피롤로[3,4- c ]피라졸 -5(4 H )-일] 테트라히드로 -2 H -피란-3-아민

단계 A: tert -부틸 {(2 R ,3 S ,5 R )-2-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )-5-[2-( 메틸술포닐 )-2,6- 디히드로피롤로[3,4- c ]피라졸 -5(4 H )-일] 테트라히드로 -2 H -피란-3-일} 카르바메이트

무수 메탄올 (70 ml) 중 중간체 1 (516 mg, 1.5 mmol) 및 2-(메틸술포닐)-2,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸 (중간체 5) (280 mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 데카보란 (54.8 mg, 0.45 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18h 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 미량의 이성질체를 씻어내기 위하여 디클로로메탄 중 0-10% 에틸 아세테이트로 그리고 디클로로메탄 중 1.25% 메탄올로 용리시키는 40M 바이오타지™ 실리카 칼럼 상에서 정제시켜 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS: 517.05 (M+1).

단계 B: (2 R ,3 S ,5 R )-2-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )-5-[2-( 메틸술포닐 )-2,6- 디히드로피롤로[3,4- c ]피라졸 -5(4 H )-일] 테트라히드로 -2 H -피란-3-아민

실온에서 디클로로메탄 (20 mL) 중 상기 단계 A에서 수득된 중간체 (379 mg, 0.734 mmol)를 트리플루오로아세트산 (10 mL)으로 처리하였다. 2h 후, 반응물을 농축시키고, 조 물질을 디클로로메탄 중 10% NH₄OH를 함유하는 0-2% 메탄올로 용리시키는 실리카 겔 칼럼 (40S 바이오타지™) 상에서 정제시켜 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 3

(2 R ,3 S ,5 R )-2-(2,5- 디플루오로페닐 )-5-[1-( 시클로펜틸술포닐 )-2,6- 디히드로피롤로[3,4- c ]피라졸 -5(4 H )-일] 테트라히드로 -2 H -피란-3-아민

단계 A: tert -부틸 {(2 R ,3 S ,5 R )-2-(2,5- 디플루오로페닐 )-5-[1-( 시클로펜틸술포닐 )-2,6- 디히드로피롤로[3,4- c ]피라졸 -5(4 H )-일] 테트라히드로 -2 H -피란-3-일}카르 바메이트

무수 메탄올 (1.0 mL) 중 중간체 2 (50.1 mg, 0.15 mmol) 및 1-(시클로펜틸술포닐)-2,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸 (중간체 4) (35 mg, 0.15 mmol)의 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 데카보란 (5.32 mg, 0.044 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 18h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄 중 50% 에틸 아세테이트로 용리시키는 정제용 박층 크로마토그래피 플레이트 상에서 정제시켜 무색 필름으로서의 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: 553.46 (M+1).

단계 B: (2 R ,3 S ,5 R )-2-(2,5- 디플루오로페닐 )-5-[1-( 시클로펜틸술포닐 )-2,6-디히드로피롤로[ 3,4- c ]피라졸 -5(4 H )-일] 테트라히드로 -2 H -피란-3-아민

실온에서 디클로로메탄 (4 mL) 중 상기 단계 A에서 수득된 중간체 (49 mg, 0.089 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 (2 mL)으로 처리하였다. 1.5h 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄 중 10% NH₄OH를 함유하는 5% 메탄올로 용리시키는 정제용 박층 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 4

(2 R ,3 S ,5 R )-2-(2,5- 디플루오로페닐 )-5-[2-( 시클로펜틸술포닐 )-2,6- 디히드로피롤로[3,4- c ]피라졸 -5(4 H )-일] 테트라히드로 -2 H -피란-3-아민 트리플루오로아세테이 트 염

단계 A: tert -부틸 {(2 R ,3 S ,5 R )-2-(2,5- 디플루오로페닐 )-5-[2-( 시클로펜틸술 포닐)-2,6- 디히드로피롤로[3,4- c ]피라졸 -5(4 H )-일] 테트라히드로 -2 H -피란-3-일} 카르바메이트

무수 메탄올 (2.0 mL) 중 중간체 2 (92 mg, 0.28 mmol) 및 2-(시클로펜틸술포닐)-2,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸 (중간체 4) (68 mg, 0.28 mmol)의 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 데카보란 (10.3 mg, 0.085 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 18h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄 중 30% 에틸 아세테이트로 용리시키는 정제용 박층 크로마토그래피 플레이트 상에서 정제시켜 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: 553.37 (M+1).

단계 B: (2 R ,3 S ,5 R )-2-(2,5- 디플루오로페닐 )-5-[2-( 시클로펜틸술포닐 )-2,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-일]테트라히드로-2H-피란-3-아민 트리플루오로아세테이트 염

실온에서 디클로로메탄 (6 mL) 중 상기 단계 A에서 수득된 중간체 (90 mg, 0.16 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 (3 mL)으로 처리하였다. 1.5h 후, 반응 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 5

(2 R ,3 S ,5 R )-2-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )-5-[2-( 시클로펜틸술포닐 )-2,6- 디히드로피롤로[3,4- c ]피라졸 -5(4 H )-일] 테트라히드로 -2 H -피란-3-아민 트리플루오로아세 테이트 염

단계 A: tert -부틸 {(2 R ,3 S ,5 R )-2-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )-5-[2-( 시클로펜 틸술포닐)-2,6- 디히드로피롤로[3,4- c ]피라졸 -5(4 H )-일] 테트라히드로 -2 H -피란-3-일}카르바메이트

무수 메탄올 (2.0 mL) 중 중간체 1 (97 mg, 0.28 mmol) 및 2-(시클로펜틸술포닐)-2,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸 (중간체 4) (68 mg, 0.28 mmol)의 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 데카보란 (10.3 mg, 0.085 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 18h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄 중 30% 에틸 아세테이트로 용리시키는 정제용 박층 크로마토그래피 플레이트 상에서 정제시켜 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: 571.34 (M+1).

단계 B: (2 R ,3 S ,5 R )-2-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )-5-[2-( 시클로펜틸술포닐 )-2,6-디 히드로피롤로[3,4- c ]피 라졸-5(4 H )-일] 테트라히드로 -2 H -피란-3-아민 트리플루 오로아세테이트 염

실온에서 디클로로메탄 (6 mL) 중 상기 단계 A에서 수득된 중간체 (93 mg, 0.16 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 (3 mL)으로 처리하였다. 1.5h 후, 반응물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 6

(2 R ,3 S ,5 R )-2-(2,5- 디플루오로페닐 )-5-[1-( 시클로프로필술포닐 )-2,6- 디히드로피롤로[3,4- c ]피라졸 -5(4 H )-일] 테트라히드로 -2 H -피란-3-아민 트리플루오로아세테 이트 염

단계 A: tert -부틸 {(2 R ,3 S ,5 R )-2-(2,5- 디플루오로페닐 )-5-[1-( 시클로프로필 술포닐)-2,6- 디히드로피롤로[3,4- c ]피라졸 -5(4 H )-일] 테트라히드로 -2 H -피란-3-일} 카르바메이트

무수 메탄올 (1.0 mL) 중 중간체 2 (26 mg, 0.08 mmol) 및 1-(시클로프로필술포닐)-2,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸 (중간체 6) (18 mg, 0.084 mmol)의 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 데카보란 (2.9 mg, 0.024 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 18h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄 중 50% 에틸 아세테이트로 용리시키는 정제용 박층 크로마토그래피 플레이트 상에서 정제시켜 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: 525.2 (M+1).

단계 B: (2 R ,3 S ,5 R )-2-(2,5- 디플루오로페닐 )-5-[1-( 시클로프로필술포닐 )-2,6-디 히드로피롤로[3,4- c ]피 라졸-5(4 H )-일] 테트라히드로 -2 H -피란-3-아민 트리플루 오로아세테이트 염

실온에서 디클로로메탄 (2 mL) 중 상기 단계 A에서 수득된 중간체 (52 mg, 0.099 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 (1 mL)으로 처리하였다. 1.5h 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 0.05TFAv/v를 함유하는 H₂O/아세토니트릴을 사용하여 역상 HPLC 상에서 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 7

(2 R ,3 S ,5 R )-2-(2,5- 디플루오로페닐 )-5-[2-( 시클로프로필술포닐 )-2,6- 디히드로피롤로[3,4- c ]피라졸 -5(4 H )-일] 테트라히드로 -2 H -피란-3-아민 트리플루오로아세테 이트 염

단계 A: tert -부틸 {(2 R ,3 S ,5 R )-2-(2,5- 디플루오로페닐 )-5-[2-( 시클로프로필 술포닐)-2,6- 디히드로피롤로[3,4- c ]피라졸 -5(4 H )-일] 테트라히드로 -2 H -피란-3-일} 카르바메이트

무수 메탄올 (80 mL) 중 중간체 2 (1.10 g, 3.38 mmol) 및 2-(시클로프로필술포닐)-2,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸 (중간체 6) (600 mg, 2.81 mmol)의 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 데카보란 (206 mg, 1.7 mmol)을 첨가하였다. RT에서 18h 동안 교반한 후, 반응물을 농축시키고, 디클로로메탄 중 5% 메탄올 및 1% NH₄OH로 용리시키는 정제용 박층 크로마토그래피 플레이트 상에서 정제시켜 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: 425.01 (M+1).

단계 B: (2 R ,3 S ,5 R )-2-(2,5- 디플루오로페닐 )-5-[2-( 시클로프로필술포닐 )-2,6-디 히드로피롤로[3,4- c ]피 라졸-5(4 H )-일] 테트라히드로 -2 H -피란-3-아민 트리플루 오로아세테이트 염

실온에서 디클로로메탄 (6 mL) 중 상기 단계 A에서 수득된 중간체 (93 mg, 0.16 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 (3 mL)으로 처리하였다. 1.5h 후, 반응 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 8

(2 R ,3 S ,5 R )-2-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )-5-[2-( 시클로프로필술포닐 )-2,6- 디히드로피롤로[3,4-c]피라졸 -5(4 H )-일] 테트라히드로 -2 H -피란-3-아민 트리플루오로아 세테이트 염

단계 A: tert -부틸 {(2 R ,3 S ,5 R )-2-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )-5-[2-( 시클로프 로필술포닐)-2,6- 디히드로피롤로[3,4- c ]피라졸 -5(4 H )-일] 테트라히드로 -2 H -피란-3-일} 카르바메이트

무수 메탄올 중 중간체 1 (94 mg, 0.27 mmol) 및 2-(시클로프로필술포닐)-2,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸 (중간체 6) (58 mg, 0.27 mmol)의 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 데카보란 (10 mg, 0.083 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 18h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄 중 50% 에틸 아세테이트로 용리시키는 정제용 박층 크로마토그래피 플레이트 상에서 정제시켜 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: 543.30 (M+1).

단계 B: (2 R ,3 S ,5 R )-2-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )-5-[2-( 시클로프로필술포닐 )-2,6- 디히드로피롤로[3,4- c ]피라졸 -5(4 H )-일] 테트라히드로 -2 H -피란-3-아민 트리 플루오로아세테이트 염

실온에서 디클로로메탄 (6 mL) 중 상기 단계 A에서 수득된 생성물 (74 mg, 0.14 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 (3 mL)으로 처리하였다. 1.5h 후, 반응 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.

본질적으로 실시예 1 내지 8에 기술된 방법에 따라 하기 추가의 실시예의 화합물을 제조하였다.

제약 제제의 실시예

경구용 제약 조성물의 구체적 실시양태로서 100 mg의, 효능있는 정제는 상기 실시예들의 화합물 중 어느 하나의 화합물 100 mg, 268 mg 미세결정질 셀룰로스, 20 mg의 크로스카르멜로스 나트륨 및 4 mg의 마그네슘 스테아레이트로 구성된다. 먼저, 활성을 띠는 미세결정질 셀룰로스, 및 크로스카르멜로스를 블렌딩하였다. 이어서 상기 혼합물을 마그네슘 스테아레이트에 의해 윤활처리하고, 정제로 압착시켰다.

본 발명은 그의 임의의 특정한 실시양태를 참고로 하여 기술되고 예시되었지만, 당업자는 본 발명의 정신 및 범주를 벗어나지 않으면서 방법 및 프로토콜이 다양하게 응용, 변형, 수정, 치환, 결실 및 부가될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 예를 들어, 본원 상기에서 기술된 특정 투여량 이외의 다른 유효 투여량은 임의의 징후에 대해 상기에서 나타난 본 발명의 화합물을 사용하여 치료되는 포유동물의 반응에 대한 변화된 결과로서 적용될 수 있다. 관찰되는 구체적인 약리학상 반응은 선택된 특정의 활성 화합물 또는 제약 담체 존재 여부 뿐만 아니라, 사용되는 제제 유형 및 투여 방식에 따르고 좌우되어 달라질 수 있으며, 본 발명의 목적 및 실시에 따라 결과에서 예측되는 변화 및 차이가 주시된다. 따라서, 본 발명은 하기 특허청구범위의 범주에 의해 정의되며, 상기 특허청구범위는 합리적인 범위내에서 광범위하게 이해되는 것으로 해석된다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 인슐린 저항성, 고혈당증 또는 2형 당뇨병 치료용 제약 조성물.
<화학식 I>

상기 식에서,
V는

또는

이고;
Ar은 1 내지 5개의 R¹ 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
각각의 R¹은 할로겐에서 선택되고;
R²는 수소이고;
R^3a 및 R^3b는 수소이고;
R⁸은 -SO₂C_1-6 알킬 또는 -SO₂C_3-6 시클로알킬이다.
삭제
제1항에 있어서, 메트포르민 또는 피오글리타존을 추가로 포함하는 제약 조성물.