KR20090005306A - 당뇨병 치료 또는 예방하기 위한 디펩티딜 펩티다제-ⅳ 억제제로서의 아미노테트라하이드로피란 - Google Patents

당뇨병 치료 또는 예방하기 위한 디펩티딜 펩티다제-ⅳ 억제제로서의 아미노테트라하이드로피란 Download PDF

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Abstract

본 발명은 디펩티딜 펩티다제-Ⅳ 효소 억제제이고, 디펩티딜 펩티다제-Ⅳ 효소와 관련있는 당뇨병 및 특히 2형 당뇨병과 같은 질환의 치료 또는 예방에 유용한 화학식 I의 신규한 치환된 아미노테트라하이드로피란에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 디펩티딜 펩티다제-Ⅳ 효소와 관련있는 상기 질환의 치료 또는 예방에서 이들 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다.
디펩티딜 펩티다제, 혈당량, 고혈당증, 인슐린 의존성 당뇨병(IDDM), 인슐린 비의존성 당뇨병(NIDDM), 인슐린 내성, 저혈당증, 인슐린 민감도, 퍼옥시좀 유포자 활성 길항제(PPAR), 인크레틴.

Description

당뇨병 치료 또는 예방하기 위한 디펩티딜 펩티다제-Ⅳ 억제제로서의 아미노테트라하이드로피란{Aminotetrahydropyrans as dipeptidyl peptidase-Ⅳ inhibitors for the treatment or prevention of diabetes}
본 발명은 디펩티딜 펩티다제-Ⅳ 효소 억제제("DPP-4 억제제")이고 디펩티딜 펩티다제-Ⅳ 효소와 관련있는 당뇨병, 특히 2형 당뇨병과 같은 질환의 치료 또는 예방에 유용한 신규한 치환된 아미노테트라하이드로피란에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 디펩티딜 펩티다제-Ⅳ 효소와 관련있는 상기 질환의 치료 또는 예방에서 이들 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다.
당뇨병은 다양한 원인 인자에 기인하고, 증가된 혈당량, 또는 단식 상태에서 또는 경구적 당 내성 시험 동안 당 투여 후의 고혈당증을 특징으로 하는 질병 과정을 언급한다. 지속적이거나 조절되지 않는 고혈당증은 증가된 조기 사망률 및 치사율과 관련 있다. 종종 비정상적인 당 항상성은 직접 및 간접적으로 지질, 지질 단백질 및 아포지질 단백질 신진대사의 변화 및 다른 신진대사와 혈류역학적 질환 과 둘 다 관련 있다. 따라서, 2형 진성 당뇨병이 있는 환자는 특히 관상 동맥의 심장 질환, 뇌졸중, 말초 혈관 질병, 고혈압, 신증, 신경병증 및 망막병증을 포함하여 대혈관 및 미세혈관 합병증의 증가된 위험에 처한다. 따라서, 당 항상성, 지질 신진대사 및 고혈압을 치료학적으로 조절하는 것이 당뇨병의 임상 관리 및 치료에 매우 중요하다.
일반적으로 인지 되는 당뇨병 형태에는 두 가지가 있다. 1형 당뇨병 또는 인슐린-의존성 진성 당뇨병(IDDM)에서, 환자는 당 사용을 조절하는 호르몬인 인슐린을 거의 또는 전혀 생산하지 않는다. 2형 당뇨병 또는 인슐린 비의존성 진성 당뇨병(NIDDM)에서, 환자는 종종 당뇨가 없는 대상과 비교할 때 동일하거나 심지어 높은 혈장 인슐린 수위를 갖지만, 이들 환자는 근육, 간 및 지방 조직인 주요 인슐린 민감성 조직에서의 당 및 지질 신진대사에 대한 인슐린 자극 효과에 대해 내성을 나타내고 상승한 혈장 인슐린 수위는 명백한 인슐린 내성을 극복하기에 충분하지 못하다.
인슐린 내성은 주로 인슐린 수용체의 수가 감소되었기 때문이 아니라 아직 밝혀지지 않은 사후-인슐린 수용체의 결합 결함 때문이다. 인슐린 반응성에 대한 이 내성은 근육에서의 당 섭취, 산화와 저장에서의 불충분한 인슐린 활성화 및 지방 조직에서의 지방 분해 및 간에서의 당 생산 및 분비에 대한 부적절한 인슐린 억제 효과를 유발한다.
수년간 본질적으로 변하지 않는 2형 당뇨병에 대한 유효한 치료는 한계가 있는 것으로 인지되었다. 육체적 운동과 섭취 음식의 열량 감소는 현저히 당뇨 상태 를 개선하지만, 잘 격리되어 줄곧 앉아서 일하는 생활 양식과 특히 다량의 포화 지방을 함유하는 음식물의 과다 섭취 때문에 이 치료에 대한 수용상태는 매우 나쁘다. 더 많은 인슐린의 분비를 위해 췌장 β-세포를 자극하는 설포닐우레아(예를 들면 톨부타미드 및 글리피지드) 또는 메글리티니드의 투여 및/또는 설포닐우레아 또는 메글리티니드의 효과가 사라질 때 인슐린의 주입에 의한 혈장 인슐린 수위를 증가시키면 고 인슐린-의존성 조직을 자극하기에 충분히 높은 인슐린 농도를 유발할 수 있다. 그러나, 위험하게 낮은 혈당량은 인슐린 또는 인슐린 분비촉진제(설포닐우레아 또는 메글리티니드)의 투여로 유발될 수 있고, 더 높은 혈장 인슐린 수위 때문에 인슐린 내성 수준이 증가될 수 있다. 비구아나이드는 인슐린 민감도를 증가시켜 과혈당증을 치료할 수 있다 . 그러나, 두 비구아나이드인 펜포민 및 메트포민은 체내 젖산 산성증 및 토악질/설사를 유발할 수 있다. 메트포민은 펜포민보다 부작용이 적어서 종종 2형 당뇨병의 치료를 위해 처방된다.
글리타존(즉, 5-벤질티아졸리딘-2,4-디온)은 2형 당뇨병의 많은 증상을 완화시키는 잠재력을 갖는 좀 더 최근에 평가된 화합물 부류이다. 이 약제는 본질적으로 저혈당증의 발생 없이 2형 당뇨병이 있는 여러 동물의 근육, 간 및 지방 조직에서의 인슐린 민감도를 증가시켜 상승한 혈당량을 부분적으로 또는 완전히 회복시킨다. 현재 시판되고 있는 글리타존은 퍼옥시좀 증식인자 활성화 수용체(PPAR), 주로 PPAR-감마 아형의 효능제이다. PPAR-감마 효능제는 일반적으로 글리타존과 함께 관찰되는 개선된 인슐린 민감화도에 관여하는 것으로 사료된다. 2형 당뇨병의 치료를 위해 시험된 더욱 새로운 PPAR 효능제는 알파, 감마, 델타 아형 또는 이들 의 배합의 효능제이고, 많은 경우에 글리타존과 화학적으로 다르다(즉, 이들은 티아졸리딘디온이 아니다). 심각한 부작용(예: 간독성)은 트로글리타존 같은 일부 글리타존에서 발생하였다.
당해 질환을 치료하는 추가 방법은 계속 연구중에 있다. 최근에 소개되거나 계속 개발중인 새로운 생화학적 접근은 알파-글루코시다제 억제제(예를 들면 아카보스) 및 단백질 티로신 포스파타제-1B(PTP-1B) 억제제에 의한 치료를 포함한다.
디펩티딜 펩티다제-Ⅳ("DPP-4") 효소의 억제제인 화합물이 당뇨병, 특히 2형 당뇨병의 치료에 유용할 수 있는 약제로서 또한 연구중에 있다[참조: 국제 공개공보 제WO 97/40832호, 국제 공개공보 제WO 98/19998호, 미국 특허 제5,939,560호, 미국 특허 제6,303,661호; 미국 특허 제6,699,871호; 미국 특허 제6,166,063호; Bioorg. Med. Chem. Lett., 6: 1163-1166 (1996); Bioorg. Med. Chem. Lett., 6: 2745-2748 (1996); Ann E. Weber, J. Med. Chem., 47: 4135-4141 (2004); D. Kim, et al., J. Med. Chem., 48: 141-151 (2005); and K. Augustyns, Exp . Opin . Ther . Patents, 15: 1387-1407 (2005)]. 2형 당뇨병의 치료에서 DPP-4 억제제의 유용성은 DPP-4가 생체 내에서 펩티드-1(GLP-1) 및 위장 억제 펩티드(GIP)와 같은 글루카곤을 용이하게 불활성화시킨다는 사실에 기초한다. GLP-1과 GIP는 인크레틴이고, 이는 음식을 섭취했을 때 생성된다. 인크레틴은 인슐린 생산을 촉진시킨다. DPP-4의 억제는 인크레틴의 불활성화를 감소시키고, 이어서 이는 췌장에 의한 인슐린 생산을 촉진하는 인크레틴의 효능을 증가시킨다. 따라서, DPP-4 억제는 혈청 인슐린 수위를 증가시킨다. 유리하게는, 음식물을 섭취할 때만 인체에서 인크레틴이 생산되기 때문에, DPP-4 억제가 과도하게 낮은 혈당에 이르게 할 수 있는(저혈당증) 식사 사이와 같은 부적절한 시기에 인슐린의 수위를 증가시킬 것으로 예상되지 않는다. 따라서, DPP-4의 억제는 인슐린 분비촉진제의 사용과 관련된 위험한 부작용인 저혈당증의 위험을 증가시키지 않고 인슐린을 증가시키는 것으로 예상된다.
DPP-4 억제제는 또한 본원에서 논의되는 바와 같이 다른 치료학적 유용성을 갖는다. DPP-4 억제제는 특히 당뇨병 이외의 용도를 위해 현재까지 폭넓게 연구되지 않았다. 개선된 DPP-4 억제제가 당뇨병 및 잠재적으로 다른 질환과 증상의 치료를 위한 것으로 밝혀졌기 때문에 새로운 화합물이 필요하다. 특히, 무활동 세포 프롤린 디펩티다제(QPP), DPP8 및 DPP9를 포함하는 세린 펩티다제 계열의 다른 구성원에 대해 선택적인 DPP-4 억제제가 요구된다[참조: G. Lankas, et al., "Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibition for the Treatment of Type 2 Diabetes," Diabetes. 54: 2988-2994 (2005)]. 2형 당뇨병 치료를 위한 DPP-4 억제제의 치료학적 잠재력이 문헌[참조: D.J. Drucker in Exp. Opin. Invest. Drugs, 12: 87-100 (2003); K. Augustyns, et al., Exp. Opin. Ther. Patents. 13: 499-510 (2003); JJ. Hoist, Exp. Opin. Emerg. Drugs, 9: 155-166 (2004); H.-U. Demuth, Biochim. Biophys. Acta, 1751: 33-44 (2005); R. Mentlein, Exp. Opin. Invest. Drugs, 14: 57-64 (2005)]에 논의되어 있다.
발명의 요약
본 발명은 디펩티딜 펩티다제-Ⅳ 효소의 억제제("DPP-4 억제제")이고 당뇨 병, 특히 2형 당뇨병과 같은 디펩티딜 펩티다제-Ⅳ 효소와 관련된 질환의 치료 또는 예방에 유용한 신규한 치환된 3-아미노테트라하이드로피란에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 디펩티딜 펩티다제-Ⅳ 효소와 관련된 상기 질환의 예방 또는 치료시 이들 화합물과 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 디펩티딜 펩티다제-Ⅳ의 억제제로서 유용한 신규한 치환된 3-아미노테트라하이드로피란에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 기술된다.
Figure 112008067739059-PCT00001
상기 화학식 I에서,
n은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고,
m은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이며,
p는 각각 독립적으로 0 또는 1이고,
V는
Figure 112008067739059-PCT00002
로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
Ar은 1 내지 5개의 R1 치환체로 임의로 치환된 페닐이고,
R1은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록시, 1 내지 5개의 불소로 임의로 치환된 C1-6 알킬 및 1 내지 5개의 불소로 임의로 치환된 C1-6 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
R2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, C1-C10 알콕시(여기서, 알콕시는 불소 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체 로 임의로 치환된다); C1-C10 알킬(여기서, 알킬은 불소 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된다), C2-C10 알케닐(여기서, 알케닐은 불소 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된다), (CH2)n-아릴(여기서, 아릴은 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, CO2H, C1 -6 알킬옥시카보닐, C1 -6 알킬 및 C1 -6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고, 알킬 및 알콕시는 1 내지 5개의 불소로 임의로 치환된다), (CH2)n-헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, CO2H, C1-6 알킬옥시카보닐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 1 내지 5개의 불소로 임의로 치환된다), (CH2)n-헤테로사이클릴(여기서, 헤테로사이클릴은 옥소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, CO2H, C1-6 알킬옥시카보닐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 알킬 및 알콕시는 1 내지 5개의 불소로 임의로 치환된다), (CH2)n-C3-6 사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, CO2H, C1-6 알킬옥시카보닐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 알킬 및 알콕시는 1 내지 5개의 불소로 임의로 치환된다), (CH2)n-COOH, (CH2)n-COOC1-6 알킬, (CH2)n-NR4R5, (CH2)n-CONR4R5, (CH2)n-OCONR4R5, (CH2)n-SO2NR4R5, (CH2)n-SO2R6, (CH2)n-NR7SO2R6, (CH2)n-NR7CONR4R5, (CH2)n-NR7COR7 및 (CH2)n-NR7CO2R6[여기서, (CH2)n에서 모든 개별적인 메틸렌(CH2) 탄소원자는 불소, 하이드록시, C1 -4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 알킬 및 알콕시는 1 내지 5개의 불소로 임의로 치환된다]으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, 또는 1 내지 5개의 불소로 임의로 치환된 C1-4 알킬이며,
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, (CH2)m-페닐, (CH2)m-C3 -6 사이클로알킬 및 C1 -6 알킬(여기서, 알킬은 불소 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고, 페닐 및 사이클로알킬은 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되며, 알킬 및 알콕시는 1 내지 5개의 불소로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
R4와 R5는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 및 모르폴린으로부터 선택된 헤테로사이클릭 환(여기서, 헤테로 사이클릭 환은 할로겐, 하이드록시, C1 -6 알킬 및 C1 -6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 알킬 및 알콕시는 1 내지 5개의 불소로 임의로 치환된다)을 형성하고,
R6은 각각 독립적으로 C1 -6 알킬(여기서, 알킬은 불소 및 하이드록실로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된다)이며,
R7은 수소 또는 R6이고,
R8은 수소, (CH2)p-페닐, (CH2)p-C3 -6 사이클로알킬 및 C1 -6 알킬(여기서, 알킬은 불소 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고, 페닐 및 사이클로알킬은 할로겐, 하이드록시, C1 -6 알킬 및 C1 -6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되며, 알킬 및 알콕시는 1 내지 5개의 불소로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물의 한 양태에서, R1은 각각 독립적으로 불소, 염소, 브롬, 메틸, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 화합물의 두 번째 양태에서, R3a 및 R3b는 둘 다 수소이다.
본 발명의 화합물의 세 번째 양태에서, *로 표시된 2개의 입체생성 테트라하 이드로피란 탄소원자에 Ar 및 NH2 치환체의 트랜스 배향을 갖는, 표시된 입체화학 배열을 갖는 화학식 Ia 및 Ib의 화합물이 제공된다.
Figure 112008067739059-PCT00003
Figure 112008067739059-PCT00004
상기 화학식 Ia 및 Ib에서,
Ar 및 V는 위에서 정의한 바와 같다.
이러한 세 번째 양태의 한 부류에서, *로 표시된 2개의 입체생성 테트라하이드로피란 탄소원자에 Ar 및 NH2 치환체의 트랜스 배향을 갖는, 표시된 절대 입체화학 배열을 갖는 화학식 Ia의 화합물이 제공된다.
화학식 Ia
Figure 112008067739059-PCT00005
이러한 세 번째 양태의 두 번째 부류에서, *로 표시된 3개의 입체생성 테트라하이드로피란 탄소원자에 Ar 및 NH2 치환체의 트랜스 배향, Ar 및 V 치환체의 트 랜스 배향 및 NH2 및 V 치환체의 시스 배향을 갖는, 표시된 입체화학 배열을 갖는 화학식 Ic 및 Id의 화합물이 제공된다.
Figure 112008067739059-PCT00006
Figure 112008067739059-PCT00007
상기 부류의 하위부류에서, *로 표시된 3개의 입체생성 테트라하이드로피란 탄소원자에 Ar 및 NH2 치환체의 트랜스 배향, Ar 및 V 치환체의 트랜스 배향 및 NH2 및 V 치환체의 시스 배향을 갖는, 표시된 절대 입체화학 배열을 갖는 화학식 Ic의 화합물이 제공된다.
화학식 Ic
Figure 112008067739059-PCT00008
상기 하위부류의 하위부류에서, V는
Figure 112008067739059-PCT00009
로 이루어진 그룹(여기서, R2 및 R8은 위에서 정의한 바와 같다)으로부터 선택된다.
이러한 세 번째 양태의 세 번째 부류에서, *로 표시된 3개의 입체생성 테트라하이드로피란 탄소원자에 Ar 및 NH2 치환체의 트랜스 배향, Ar 및 V 치환체의 시스 배향 및 NH2 및 V 치환체의 트랜스 배향을 갖는, 표시된 입체화학 배열을 갖는 화학식 Ie 및 If의 화합물이 제공된다.
Figure 112008067739059-PCT00010
Figure 112008067739059-PCT00011
상기 부류의 하위부류에서, *로 표시된 3개의 입체생성 테트라하이드로피란 탄소원자에 Ar 및 NH2 치환체의 트랜스 배향, Ar 및 V 치환체의 시스 배향 및 NH2 및 V 치환체의 트랜스 배향을 갖는, 표시된 절대 입체화학 배열을 갖는 화학식 Ie의 화합물이 제공된다.
화학식 Ie
Figure 112008067739059-PCT00012
상기 하위부류의 하위부류에서, V는
Figure 112008067739059-PCT00013
로 이루어진 그룹(여기서, R2 및 R8은 위에서 정의한 바와 같다)으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물의 네 번째 양태에서, R2 및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬(여기서, 알킬은 1 내지 5개의 불소로 임의로 치환된다) 및 C3-6 사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 할로겐, 하이드록시, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 알킬 및 알콕시는 1 내지 5개의 불소로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R8은 각각 독립적으로 수소, C1-3 알킬, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 및 사이클 로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
디펩티딜 펩티아다제-Ⅳ 억제제로서 유용한 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 비제한적인 예는 3개의 입체생성 테트라하이드로피란 탄소원자에 표시된 절대 입체화학 배열을 갖는 화합물로 다음과 같다:
Figure 112008067739059-PCT00014
,
Figure 112008067739059-PCT00015
및
Figure 112008067739059-PCT00016
본원에서 사용된 바와 같이, 다음 정의가 적용가능하다.
알콕시 및 알카노일과 같이 접두사 "알크"를 갖는 그룹 뿐만 아니라 "알킬"은 탄소쇄가 달리 정의되지 않는 한, 직쇄형 또는 분지형 및 이들의 조합일 수 있는 탄소쇄를 의미한다. 알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 등을 포함한다. 특정 탄소수, 예를 들면 C3-10이 허용될 때, 용어 알킬은 또한 사이클로알킬 그룹 및 사이클로알킬 구조와 결합한 직쇄형 또는 분지형 알킬 쇄의 조합을 포함한다. 탄소수가 특정되지 않을 때, C1-6를 의미한다.
"사이클로알킬"은 알킬의 하위부분이고, 특정수의 탄소원자를 갖는 포화 카보사이클릭 환을 의미한다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등을 포함한다. 사이클로알킬 그룹은 일반적으로, 달리 기술되지 않는 한 모노사이클릭이다. 사이클로알킬 그룹은, 달리 정의되지 않는 한 포화되어 있다.
용어 "알콕시"는 특정 탄소수(예:, C1-10 알콕시) 또는 이 범위 내의 임의의 수[즉, 메톡시(MeO-), 에톡시, 이소프로폭시 등]의 직쇄형 또는 분지형 알콕사이드를 의미한다.
용어 "알킬티오"는 특정 탄소수(예: C1-10 알킬티오) 또는 이 범위 내의 임의의 수[즉, 메톡티오(MeS-), 에틸티오, 이소프로필티오 등]의 직쇄형 또는 분지형 알킬설파이드를 의미한다.
용어 "알킬아미노"는 특정 탄소수(예: C1-6 알킬아미노) 또는 이 범위 내의 임의의 수[즉, 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노, t-부틸아미노 등]의 직쇄형 또는 분지형 알킬아민을 의미한다.
용어 "알킬설포닐"은 특정 탄소수(예: C1-6 알킬설포닐) 또는 이 범위 내의 임의의 수[즉, 메틸설포닐(MeSO2-), 에틸설포닐, 이소프로필설포닐 등]의 직쇄형 또 는 분지형 알킬설폰을 의미한다.
용어 "알킬옥시카보닐"은 특정 탄소수(예: C1-6 알킬옥시카보닐) 또는 이 범위 내의 임의의 수[즉, 메틸옥시카보닐(MeOCO-), 에틸옥시카보닐 또는 부틸옥시카보닐]의 본 발명의 카복실산 유도체의 직쇄형 또는 분지형 에스테르를 의미한다.
"아릴"은 탄소 환 원자를 함유하는 모노- 또는 폴리사이클릭 방향족 환 시스템을 의미한다. 바람직한 아릴은 모노사이클릭 또는 비사이클릭의 6 내지 10원의 방향족 환 시스템이다. 페닐 및 나프틸은 바람직한 아릴이다. 가장 바람직한 아릴은 페닐이다.
용어 "헤테로사이클"은 O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고, 황의 산화된 형태, 즉 SO 및 SO2를 추가로 포함하는, 포화 또는 불포화된 비방향족 환 또는 환 시스템을 의미한다. 헤테로사이클의 예로는 테트라하이드로푸란(THF), 디하이드로푸란, 1,4-디옥산, 모르폴린, 1,4-디티안, 피페라진, 피페리딘, 1,3-디옥솔란, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피롤린, 피롤리딘, 테트라하이드로피란, 디하이드로피란, 옥사티올란, 디티올란, 1,3-디옥산, 1,3-디티안, 옥사티안, 티오모르폴린, 피롤리디논, 옥사졸리딘-2-온, 이미다졸린-2-온, 피리돈 등이 포함된다.
"헤테로아릴"은 O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 환 헤테로원자를 함유하는 함유하는 방향족 또는 부분 방향족 헤테로사이클을 의미한다. 헤테로아릴은 아릴, 사이클로알킬 및 방향족이 아닌 헤테로사이클과 같은 다른 종류의 환에 융합된 헤테로아릴도 포함한다. 헤테로아릴 그룹의 예로는 피롤일, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 2-옥소-(1H)-피리디닐(2-하이드록시피리디닐), 옥사졸릴, 옥사티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸릴, 트리아지닐, 티에닐, 피리미딜, 피라지닐, 벤즈이속사졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 디하이드로벤조푸라닐, 일돌리닐, 피리다지닐, 인다졸릴, 이소인돌릴, 디하이드로벤조티에닐, 인돌리지닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 카바졸릴, 벤조디옥솔릴, 퀴녹살리닐, 푸리닐, 푸라자닐, 이소벤질푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 퀴놀릴, 인돌릴, 이소퀴놀릴, 디벤조푸라닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, [1,2,4-트리아졸로][4,3-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4-트리아졸로][1,5-a]피리디닐 1,2-옥소-1,3-벤족사졸릴, 4-옥소-3H-퀴나졸리닐, 3-옥소-[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]-2H-피리디닐, 5-옥소-[1,2,4]-4H-옥사디아졸릴, 2-옥소-[1,3,4]-3H-옥사디아졸릴, 2-옥소-1,3-디하이드로-2H-이미다졸릴, 3-옥소-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸릴 등이 포함된다. 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 그룹의 경우, 3 내지 15개의 원자를 함유하고 1 내지 3개의 환을 형성하는 환 및 환 시스템이 포함된다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다. 염소 및 불소가 일반적으로 바람직하다. 할로겐이 알킬 또는 알콕시 그룹에 치환될 때(예: CF3O 및 CF3CH2O), 불소가 가장 바람직하다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 라 세미체 및 라세미 혼합물로서, 단일 이성체, 부분입체이성체 혼합물 및 단일 부분입체이성체를 발생시킬 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie 및 If에서 *로 표시된 입체생성 탄소원자에 하나의 비대칭 중심을 갖는다. 추가의 비대칭 중심이 분자상 여러 치환체의 성질에 따라 존재할 수 있다. 각각의 이러한 비대칭 중심은 독립적으로 두 개의 광학 이성체를 만들고, 이는 혼합물 및 순수하거나 부분적으로 정제된 화합물 내의 모든 가능한 광학 이성체 및 부분입체이성체가 본 발명의 범위내에 포함됨을 의미한다. 본 발명은 이들 화합물의 이러한 모든 이성체를 포함하는 것을 의미한다.
본원에서 기술된 일부 화합물은 올레핀 이중 결합을 함유하고, 달리 특정되지 않는다면, E 및 Z 기하이성체를 모두 포함하는 것을 의미한다.
본원에서 기술된 일부 화합물은, 하나 이상의 이중 결합의 변경에 의해 동반된 수소의 다른 결합점을 갖는 토토머로서 존재할 수 있다. 예를 들면, 케톤 및 이의 엔올형은 케토-엔올 토토머이다. 단일의 토토머 뿐만 아니라 이들의 혼합물은 본 발명의 화합물에 포함된다. 본 발명의 화합물 내에 포함될 토토머의 예를 다음에 나타낸다:
Figure 112008067739059-PCT00017
화학식 I은 바람직한 입체화학 없이 화합물의 부류의 구조를 나타낸다. 화 학식 Ia 및 Ib는 테트라하이드로피란 환에서 NH2 및 Ar 그룹에 결합된 입체생성 탄소원자에서의 바람직한 입체화학을 나타낸다. 화학식 Ic 및 Id는 테트라하이드로피란 환에서 NH2, Ar 및 V 그룹에 결합된 입체생성 탄소원자에서의 바람직한 입체화학을 나타낸다.
이들 부분입체이성체의 독립적인 합성 또는 이들의 크로마토그래피에 의한 분리는, 당해 기술분야에서 공지된 것처럼 본원에서 밝혀진 방법론을 적절히 수정하여 수행될 수 있다. 이들의 절대 입체화학은, 필요하다면 공지된 절대 배위의 비대칭 중심을 함유하는 시약을 가지고, 결정성 생성물 또는 유도된 결정성 중간체의 X선 결정학에 의해 결정될 수 있다.
경우에 따라, 단일 에난티오머가 분리되도록 당해 화합물의 라세미 혼합물을 분리시킬 수 있다. 분리는, 부분입체이성체 혼합물을 형성하기 위해 화합물의 라세미 혼합물을 에난티오머적으로 순수한 화합물에 결합시키고, 분별 결정 또는 크로마토그래피와 같은 표준 방법에 의해 단일 부분입체이성체를 분리하는 것과 같이, 당해 기술분야에 익히 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다. 결합 반응은 종종 에난티오머적으로 순수한 산 또는 염기를 사용하영 염을 형성한다. 이후, 부분입체이성체 유도체는 첨가된 키랄 잔여물의 개열에 의해 순수한 에난티오머로 전환될 수 있다. 당해 화합물의 라세미 혼합물은 당해 기술분야에 익히 공지된 방법인, 키랄 고정 상을 사용하는 크로마토그래피법에 의해 즉시 분리될 수도 있다.
또는, 화합물의 임의의 에난티오머는 당해 기술분야에 익히 공지된 방법으로 광학적으로 순수한 출발 물질 또는 공지된 구성의 반응물을 이용하여 입체선택적 합성에 의해 수득될 수 있다.
본원에서 사용된 것처럼, 화학식 I의 화합물에 관한 참조는 또한 약제학적으로 허용되는 염 및 유리 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염의 전구체로서 사용되거나 다른 합성 조작에서 사용될 때, 약제학적으로 허용불가능한 염도 포함하는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 투여될 수 있다. "약제학적으로 허용되는 염"이란 용어는 무기산 또는 유기 염기와 무기산 또는 유기산을 포함하는 약제학적으로 허용되는 무독성 염기 또는 산으로부터 제조되는 염을 의미한다. "약제학적으로 허용되는 염"이란 용어에 포함되는 기본 화합물의 염은 일반적으로 유리 염기를 적절한 유기산 또는 무기산과 반응시켜 제조되는 본 발명의 화합물의 무독성 염을 의미한다. 본 발명의 기본 화합물의 대표적인 염은 다음과 같지만, 이로써 제한되지 않는다: 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비카보네이트, 비설페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 클라블라네이트, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 히드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤 케이트, 납실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 올레에이트, 옥살레이트, 파모에이트(엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 설페이트, 수바세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드 및 발레에이트. 또한, 본 발명의 화합물이 산성 잔기를 수반할 때, 이들의 적절한 약제학적으로 허용되는 염은, 하기에 제한 되지는 않지만, 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제1철, 제2철, 리튬, 마그네슘, 제1망간, 제2망간, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함하는 무기 염기로부터 유도된 염을 포함한다. 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨염이 특히 바람직하다. 약제학적으로 허용되는 유기의 무독성 염기로부터 유도된 염은 1급 아민, 2급 아민, 3급 아민, 사이클릭 아민 및 기본 이온 교환 수지의 염, 예를 들면, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리진, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로케인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물에 존재하는 카복실산(-COOH) 또는 알콜 그룹의 경우에, 메틸, 에틸 또는 피발로일옥시메틸과 같은 카복실산 유도체의 약제학적으로 허용되는 에스테르, 또는 O-아세틸, O-피발로일, O-벤조일 및 O-아미노아실과 같은 알콜의 아실 유도체가 사용될 수 있다. 서방출 또는 프로드럭 제형으로서 사용되 기 위해 용해도 또는 가수분해 성질을 개질시키기 위하여, 당해 기술분야에서 공지된 에스테르 및 아실 그룹이 포함될 수 있다.
용매화물, 특히 화학식 I의 화합물의 수화물이 또한 본 발명에 포함된다.
실시예 및 본원에서 밝혀진 당해 화합물의 용도가 본 발명을 예증한다.
대해 화합물은, 유효량의 화합물의 투여를 포함하는, 이러한 억제를 필요로하는 포유류와 같은 환자에서 디펩티딜 펩티다제-Ⅳ 효소를 억제하는 방법에 관하여 유용하다. 본 발명은 본원에서 디펩티딜 펩티다제-Ⅳ 효소 활성의 억제제로 밝혀진 화합물의 용도에 관한 것이다.
인간과 같은 영장류 외에, 여러 다른 포유류도 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있다. 예를 들면, 하기에 제한되지 않고, 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 기니아 피그, 래트 또는 다른 소과, 양과, 말과, 개과, 고양이과, 설치류 또는 쥐과를 포함하는 포유류가 치료될 수 있다. 그러나, 당해 방법은 또한 조류(예: 닭)와 같은 다른 종에도 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 결합시켜, 인간 또는 동물 체내의 디펩티딜 펩티다제-Ⅳ 효소의 활성을 억제하기 위한 약제를 제조하는 방법에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 포유류에서 고혈당증, 2형 당뇨병, 비만 및 지질 장애(여기서, 지질 장애는 상지질혈증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 저 HDL 및 고 LDL로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태를 치료하는데 사용하기 위한 약제를 제조할 때 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 방법애서 치료 대상은 일반적으로 체내에서 디펩티딜 펩티다제-Ⅳ 효소의 활성 억제가 요구되는 포유류, 바람직하게는 인간, 남자 또는 여자이다. 용어 "치료학적 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 모색되는 조직, 시스템, 동물 또는 사람의 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하는 대상 화합물의 양을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "조성물"은 특정양의 특정 성분 뿐만 아니라, 직접 또는 간접적으로 특정양의 특정 성분의 임의의 배합물을 포함하는 생성물을 포함하는 것이다. 약제학적 조성물과 관련된 이러한 용어는, 활성 성분(들) 및 담체를 구성하는 내부 성분(들) 뿐만 아니라, 임의의 둘 이상의 성분의 배합, 착화 또는 응집으로부터, 또는 하나 이상의 성분의 분리로부터, 또는 다른 유형의 반응이나 하나 이상의 성분의 상호작용으로부터 직접 또는 간접적으로 유발되는 임의의 생성물을 포함한다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하여 제조된 임의의 조성물을 포함한다. "약제학적으로 허용되는"이란 담체, 희석제 또는 부형제가 당해 제형의 다른 성분과 혼화성이고, 이들의 수용에 무해한 것이어야 함을 의미한다.
"화합물의 투여" 및/또는 "화합물을 투여"라는 용어는 치료를 필요로 하는 대상에 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 프로드럭 제형을 제공하는 것을 의미하는 것으로 판단되어야 한다.
디펩티딜 펩티다제-Ⅳ 효소의 활성 억제제로서의 본 발명에 따르는 화합물의 유용성은 당해 기술분야에 공지된 방법론에 의해 입증될 수 있다. 억제 상수는 다 음과 같이 결정된다. 연속 형광분석은, 형광 AMC 이탈기를 방출하기 위한 DPP 4에 의해 분열된 기질 Gly-Pro-AMC와 함께 사용한다. 이 반응을 기술하는 속도 변수들은 Km = 50μM; kcat = 75s-1; kcat/Km = 1.5 ×106M-1s-1이다. 전형적인 반응은 총 반응 부피 100㎕에서 약 50pM 효소, 50μM GLy-Pro-AMC 및 완충제(100mM HEPES, pH 7.5, 0.1㎎/㎖ BSA)를 함유한다. AMC의 유리가 여기 파장 360㎚와 방출 파장 460㎚를 사용한 96-웰 플레이트 형광계에서 연속적으로 모니터링된다. 이 조건 하에서, AMC 약 0.8㎛가 25℃에서 30분 후에 생산된다. 본 연구에 사용된 효소는 베큘로바이러스(baculovirus) 발현계(BAC-To-Bac, Gibco BRL)에서 생성된 가용성(막관통 영역과 세포질 신장의 경우는 제외하고) 인간 단백질이다. Gly-Pro-AMC 및 GLP-1의 가수분해에 대한 속도상수는 고유의 효소에 대한 문헌 값과 일치하는 것으로 발견되었다. 화합물에 대한 해리 상수를 측정하기 위해, DMSO의 억제제 용액을 효소 및 기질을 함유하는 반응물에 첨가하였다(최종 DMSO 농도는 1%이다). 모든 실험은 상기 기술된 표준 반응 조건을 이용하여 실온에서 수행하였다. 해리 상수(Ki)를 결정하기 위해, 반응 속도는 경쟁적 억제를 위한 미켈리스-멘튼(Michaelis-Menton) 방정식으로의 비선형회귀법에 의해 정해졌다. 해리 상수 재생에서의 오류는 일반적으로 2배 미만이다.
특히, 다음 실시예의 화합물은 전술한 분석에서 일반적으로 IC50 약 1μM 미만으로 디펩티딜 펩티다제-Ⅳ 효소를 억제하는 효능을 갖는다. 상기 결과는 디펩티딜 펩티다제-Ⅳ 효소의 활성 억제제로서의 용도에서 당해 화합물의 고유 활성을 나타낸다.
디펩티딜 펩티다제-Ⅳ 효소(DPP-4)는 광범위한 생물학적 작용에 관련된 세포 표면 단백질이다. 이는 광범위한 조직 분포를 갖고(장, 신장, 간, 췌장, 태반, 흉선, 비장, 상피 세포, 혈관 내피 세포, 림프 세포, 골수성 세포, 혈청), 다른 조직 및 세포-유형 발현 수준을 갖는다. DPP-4는 T 세포 활성 표시물 CD26과 동일하고, 이는 시험관 내에서 수많은 자가항체, 내분비선 및 신경학상의 펩티드를 분열시킬 수 있다. 이는 인체 또는 다른 종의 다양한 질병의 진행에서 이 펩티다제를 위한 잠재적인 역할을 암시한다.
따라서, 당해 화합물은 다음 질환, 장해 및 상태를 예방 또는 치료하기 위한 방법에 유용하다.
Ⅱ형 당뇨병 및 관련 장애: 인크레틴 GLP-1 및 GIP가 DPP-4에 의해 생체 내에서 급속히 불활성화된다는 것은 익히 입증되었다. DP-Ⅳ(-/-)가 부족한 마우스와 임시의 임상 실험에 관한 연구는 DPP-4 억제가 GLP-1 및 GIP의 정상 상태 농도를 증가시켜, 당내성을 개선시킴을 나타낸다. GLP-1 및 GIP와 마찬가지로, 혈당 조절과 관련된 다른 글루카곤 계열의 펩티드 또한 DPP-4에 의해 비활성화 된다(예: PACAP). DPP-4에 의한 이들 펩티드의 비활성화는 또한 혈당 항상성에서 영향력을 행사할 수도 있다. 따라서, 본 발명의 DPP-4 억제제는 II형 당뇨병의 치료, 및 II형 당뇨병에 수반된 것으로서, 증후군 X(대사증후군으로도 공지되어 있음), 반응성 저혈당증 및 당뇨성 이상지질혈증을 포함한 수많은 상태의 예방 및 치료에 유용하다. 하기 논의된 비만은 본 발명의 화합물에 의한 치료에 반응을 보일 수 있는 II형 당뇨병 과 함께 종종 발견되는 또 다른 상태이다.
다음 질환, 장애 또는 상태가 II형 당뇨병과 관련이 있어, 본 발명의 화합물에 의한 치료에 의해 치료되고, 조절되거나 어떤 경우에는 예방될 수 있다: (1) 고혈당증, (2) 저당내성, (3) 인슐린 내성, (4) 비만, (5) 지질 질환, (6) 이상지질혈증, (7) 고지질혈증, (8) 고중성지방혈증, (9) 고콜레스테롤혈증, (10) 저 HDL 수준, (11) 고 LDL 수준, (12) 동맥 경화증 및 이의 후유증, (13) 혈관 재발협착증, (14) 과민성 대장 증후군, (15) 크론(Crohn's) 질병 및 궤양성대장염을 포함한 장염 질환, (16) 다른 염증 상태, (17) 췌장염, (18) 복부 비만, (19) 신경퇴행성 질환, (20) 망막병증, (21) 신증, (22) 신경병, (23) 증후군 X, (24) 난소의 안드로겐 과다분비(다낭성 난소 증후군) 및 인슐린 내성이 구성요소인 다른 장애. 대상증후군으로 주지된 증후군 X에서, 비만은 인슐린 내성, 당뇨병, 이상지질혈증, 고혈압 및 증가된 심장혈관의 위험을 조장한다. 따라서, DPP-4 억제제는 또한 이 상태와 관련된 고혈압 치료에 유용할 수 있다.
비만: DPP-4 억제제는 비만 치료에 유용할 수 있다. 이는 음식 섭취량 및 GLP-1 및 GLP-2의 위배출에서 관찰된 억제 효과에 기초한다. 인체에서 GLP-1의 외적 투여는 음식 섭취량을 현저히 감소시키고 위배출을 나타낸다[참조: Am. J. Physiol., 277: R910-R916 (1999)]. 래트와 마우스에서 GLP-1의 ICV 투여는 또한 음식 섭취량에 대한 충분한 효과를 갖는다[참조: Nature Medicine, 2: 1254-1258 (1996)]. 식사공급의 이러한 억제는 이들 효과가 뇌의 GLP-1 수용체를 통해 중재됨을 나타내 면서, GLP-1R(-/-) 마우스에서 관찰되지 않는다. GLP-1과 마찬가지로, GLP-2는 DPP-4에 의해서도 조절된다. GLP-2의 ICV 투여는 또한 GLP-1에서 관찰된 효과와 유사하게 음식 섭취량을 억제한다[참조: Nature Medicine, 6: 802-807 (2000)]. 또한, DPP-4가 부족한 마우스에 관한 연구는 이들 동물이 음식에 의한 비만 및 관련 병상(예: 인슐린과다증)에 내성임을 암시한다.
심혈관 질환: GLP-1은 급성 심근경색증 환자에게 투여될 때, 좌심실 기능을 개선시키고, 1차 혈관성형술 후 사망률을 감소시켜 유리한 것으로 알려져 있다[참조: Circulation, 109: 962-965 (2004)]. GLP-1 투여는 확장성 심근병증 및 허혈에 의해 유도된 좌심실 기능장애가 있는 개에서 좌심실 수축 기능장애의 치료에 유용할 수 있으며, 따라서 심부전을 앓는 환자를 치료하는데 유용함을 입증할 수 있다(US 2004/0097411). DPP-4 억제제는 내인성 GLP-1을 안정화시키는 이들의 능력을 통해 유사한 효과를 나타낼 것으로 예상된다.
성장 호르몬 결핍: 성장 호르몬 방출 인자(GRF)로서, 뇌하수체 전엽으로부터의 성장 호르몬 방출을 촉진시키는 펩티드가 DPP-4 효소에 의해 생체 내에서 분열된다는 가정하에, DPP-4 억제가 성장 호르몬 결핍의 치료에 유용할 수 있다(WO 00/56297). 다음 데이타는 GRF가 내인성 기질이라는 증거를 제공한다: (1) GRF는 비활성 생성물 GRF[3-44]를 생산하기 위해 시험관 내에서 효율적으로 분열되고[참조: BBA 1122: 147-153 (1992)]; (2) GRF는 혈장내에서 GRF[3-44]로 급속히 격하되고; 이는 DPP-4 억제제 디프로틴(diprotin) A에 의해 보호되며; (3) GRF[3-44]는 인간 GRF 혈장이 이식된 돼지에서 발견된다[참조: J. Clin . Invest., 83: 1533-1540 (1989)]. 따라서, DPP-4 억제제는 성장 호르몬 분비촉진제에 대한 것으로 판단되는 동일한 스펙트럼의 징후에서 유용할 수 있다.
장내 상해: 장내 상해의 치료를 위한 DPP-4 억제제의 사용에 대한 잠재력은, DPP-4를 위한 가능한 내인생 기질로서, 글루카곤계 펩티드-2(GLP-2)가 장내 상피에 대해 영양의 효과를 나타낼 수 있음을 나타내는 연구 결과에 의해 암시된다[참조: Regulatory Peptides, 90: 27-32(2000)]. GLP-2의 투여는 설치류에서 작은 배설양을 증가시키고 대장염과 장염의 설치류 표본에서 장내 상처를 감소시킨다.
면역억제: T 세포 활성 및 케모킨 처리에서의 DPP-4 효소 및 생체내 질환의 표본에서의 DPP-4 억제제와 관련된 연구에 기초하여, DPP-4 억제는 면역 반응의 조절에 유용할 수 있다. DPP-4는 활성화된 면역 세포에 대한 세포 표면 표시물인 CD26과 동일한 것으로 나타난다. CD26의 표시는 면역 세포의 차이와 활성화 상태에 의해 조절된다. 일반적으로, CD26이 시험관 내에서 T 세포 활성화 표본에서의 공동-자극 분자로서 작용한다는 사실이 인정된다. 생각컨대 비정형적 아미노펩티다제에 의한 분해로부터 케모킨을 보호하기 위해, 수많은 케모킨은 두번째 위치에 프롤린을 함유한다. 대부분의 케모킨은 DPP-4에 의해 시험관 내에서 처리되는 것으로 나타난다. 일부 경우에(RANTES, LD78-베타, MDC, 에오탁신, SDF-l알파), 분열은 주 화성 및 신호 분석에서 변경된 활성을 유발한다. 수용체 선택도 또한 일부 경우(RANTES)에 조절되는 것으로 나타난다. DPP-4 가수분해의 예견된 생성물을 포함하며, 수많은 케모킨의 N-말단에 끝이 잘린 다양한 형태는 시험관 내의 세포 배양계에서 확인된다.
DPP-4 억제제가 장기이식 및 관절염의 동물 표본에서 유효한 면역억제제인 것으로 나타났다. DPP-4의 비가역적 억제제인 프로디핀(프로-프로-디페닐-포스포네이트)은 래트의 체내에서 7 내지 14일에 두배의 동종이식심장 생존률을 나타냈다[참조: Transplantation, 63: 1495-1500 (1997)]. DPP-4 억제제는 래트의 콜라겐 및 알킬디아민에 의한 관절염에 실험하였고, 본 표본에서 통계적으로 뒷다리 팽창의 현저한 감소를 보였다[참조: Int. J. Immunopharmacology, 19: 15-24 (1997); Immunopharmacology, 40: 21-26 (1998)]. DPP-4는 류마티스 관절염, 다양한 경화증, 그레이브의 질환 및 하시모토의 갑상선염을 포함한 수많은 자가면역성 질환에서는 상향조절된다[참조: Immunology Today, 20: 367-375 (1999)].
HIV 감염: HIV 세포 유입을 억제하는 수많은 케모킨이 DPP-4에 대한 잠재적인 기질이기 때문에, DPP-4 억제는 HIV 감염 또는 AIDS의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다[참조: Immunology Today, 20: 367-375 (1999)]. SDF-1알파의 경우에는, 분열이 항바이러스 활성을 감소시킨다[참조: PNAS, 95: 6331-6 (1998)]. 따라서, DPP-4의 억제를 통한 SDF-1알파의 안정화는 HIV 감염을 감소시킬 것으로 기대된다.
조혈작용: DPP-4가 조혈작용과 관련있을 수 있기 때문에, DPP-4 억제는 조혈작용의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. DPP-4 억제제인 Val-Boro-Pro는 사이클로포스파미드에 의한 호중구감소증의 마우스 표본에서 조혈작용을 촉진시켰다(WO 99/56753).
신경 장애: 다양한 신경 작용과 관련된 수많은 펩티드가 DPP-4에 의해 시험관 내에서 분열되기 때문에, DPP-4 억제는 여러 신경 또는 정신 장애의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 따라서, DPP-4 억제제는 신경 장애 치료에 치료상 도움이 된다. 엔도모핀-2, 베타-카소모핀 및 물질 P는 모두 시험관 내에서 DPP-4에 대한 기질인 것으로 나타난다. 모든 경우에, 시험관 내에서 분열은 약 106M-1s-1 이상의 kcat/Km로 매우 효과적이다. 래트의 무통증 표본의 전기 충격에 의한 도약 실험에서, DPP-4 억제제는 외생의 엔도모핀-2의 존재에 의존하는 현저한 효과를 나타냈다[참조: Brain Research, 815: 278-286 (1999)]. DPP-4 억제제의 신경보호 및 신경재생 효과는 또한 엑시토톡식 세포사로부터 운동 뉴런을 보호하고, MPTP와 동시에 조절될 때 도파민성 뉴런의 선조 신경분포를 보호하며, MPTP 치료 후의 치료방법에 제공될 때 선조 세포분포의 밀도 회복을 향상시키는 억제제의 효능에 의해 증명됐다[참조: Yong-Q. Wu, et al., "Neuroprotective Effects of Inhibitors of Dipeptidyl peptidase-TV In Vitro and In Vivo," Int. Conf. On Dipeptidyl Aminopeptidases: Basic Science and Clinical Applications. September 26-29, 2002 (Berlin, Germany)].
불안증: DPP-4 선천적으로 부족한 래트는 항불안 표현형을 갖고 있다[참조: WO 02/34243; Karl et al., Phvsiol. Behav. 2003]. DPP-4가 부족한 래트는 또한 포르솔트 및 밝은/어두운 모델을 사용하영 항불안 표현형을 가질 수도 있다. 따라서, DPP-4 억제제는 불안증 및 관련 장애 치료에 유용함을 입증할 수 있다.
기억 및 인지: GLP-1 효능제는 문헌[참조: During et al., Nature Med. 9: 1173-1179 (2003)]에 의해 입증된 바와 같이 학습 모델(수동적 회피, 모리스 수중 미로) 및 신경 손상(카이네이트에 의한 신경세포사)에서 활성이다. 결과는 학습과 신경세포 보호에 GLP-1이 생리학적 역할을 함을 암시한다. DPP-4 억제제에 의한 GLP-1의 안정화는 유사한 효과를 나타낼 것으로 예상된다.
심근경색: GLP-1은 급성 심근경색증 환자에게 투여될 때, 유리한 것으로 알려져 있다[참조: Circulation, 109: 962-965 (2004)]. DPP-4 억제제는 내인성 GLP-1을 안정화시키는 이들의 능력을 통해 유사한 효과를 나타낼 것으로 예상된다.
종양 유입 및 전이: 보통의 세포가 악성 형태로 변형되는 동안 일부 DPP-4를 포함한 일부 엑토펩티다제의 발현에서 증가 또는 감소가 관찰되기 때문에, DPP-4 억제제는 종양 유입 및 전이의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다[참조: J. Exp. Med., 190: 301-305 (1999)]. 이들 단백질의 상향 또는 하향조절은 조직 및 특정 세포유형으로 나타난다. 예를 들면, 증가된 CD26/DPP-4 발현 T 세포 림프종, T 세포 급성 림프성 백혈병, 세포에서 유도된 갑상선암, 기저세포암 및 유방암에서 관찰되었다. 따라서, DPP-4 억제제는 이런 암의 치료에 유용할 수 있다.
양성의 전립선비대증: 증가된 DPP-4 활성이 환자의 전립선 조직에서 BPH에 의해 이식되기 때문에, DPP-4 억제는 양성의 전립선비대증의 치료에 유용할 수 있다[참조: Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem., 30: 333-338 (1992)].
정자 운동성/남성 피임: 정자 유동에서, 프로스타토좀, 정자 운동성에 중요한 전립선 유도 세포기관이 매우 높은 수준의 DPP-4 활성을 갖기 때문에, DPP-4 억제가 정자 운동성 변경 및 남성 피임에 유용할 수 있다[참조: Eur. J .Clin. Chem. Clin. Biochem., 30: 333-338 (1992)].
치은염: DPP-4 활성이 치은열구액 및 치주 질환 심각성과 상호 관련된 일부 연구에서 발견됐기 때문에, DPP-4 억제가 치은염 치료에 유용할 수 있다[참조: Arch.Oral Biol.,37: 167-173 (1992)].
골다공증: GIP 수용체가 조골세포에 존재하기 때문에, DPP-4 억제가 골다공증의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.
조혈모세포이식: 공여자 줄기세포에서의 DPP-4의 억제로 이들의 골수 호밍 효과(homing efficiency)와 착상이 개선되고, 마우스 생존률이 증가됨을 나타내었다[참조: Christopherson, et al., Science, 305: 1000-1003 (2004)]. 따라서, DPP-4 억제제는 골수 이식에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 다음 상태 또는 질환 중의 하나 이상을 치료 또는 예방하는데 유용하다: (1) 고혈당증, (2) 저당내성, (3) 인슐린 내성, (4) 비만, (5) 지질 이상, (6) 이상지질혈증, (7) 고지질혈증, (8) 고중성지방혈증, (9) 고콜레스테롤혈증, (10) 저 HDL 수준, (11) 고 LDL 수준, (12) 동맥 경화증 및 이의 후유증, (13) 혈관 재발협착증, (14) 과민성 대장 증후군, (15) 크론 질병 및 궤양성 대장염을 포함한 장염 질환, (16) 다른 염증 상태, (17) 췌장염, (18) 복부 비만, (19) 신경퇴행성 질환, (20) 망막병증, (21) 신증, (22) 신경병증, (23) 증후군 X, (24) 난소의 안드로겐 과다분비(다낭성 난소 증후군), (25) 2형 당뇨병, (26) 성장 호르몬 결핍, (27) 호중구감소증, (28) 신경 질환, (29) 종양 전이, (30) 양성의 전립선비대증, (32) 치은염, (33) 고혈압, (34) 골다공증, (35) 불안증, (36) 기억력 결핍, (37) 인지 결핍, (38) 뇌졸증, (39) 알츠하이머병 및 DPP-4의 억제에 의해 치료 또는 예방될 수 있는 다른 상태.
당해 화합물은 또한 다른 성분과 배합하여 상기 질환, 장애 및 상태를 예방 또는 치료하는 방법에 유용하다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 약제와 배합하여 화학식 I의 화합물과 다른 약제가 유용할 수 있는 질환 또는 상태의 치료, 예방, 억제 또는 개선에 사용될 수 있고, 약제의 배합은 단일한 약제보다 더 안정하거나 효과적이다. 상기 다른 약제(들)는 일반적으로 사용되는 양으로 동시 또는 연속하여 화학식 I의 화합물과 배합하는 방법으로 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물이 하나 이상의 다른 약제와 동시에 사용될 때, 다른 약제 및 화학식 I의 화합물을 함유하는 단위 복용 형태의 약제학적 조성물이 바람직하다. 그러나, 배합 요법은 또한 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 다른 약제가 다른 혼합 과정에 의해 조절되는 요법을 포함할 수 있다. 하나 이상의 다른 활성 성분과 배합하여 사용될 때, 본 발명의 화합물 및 다른 활성 성분이 단독으로 사용될 때보다 적은 양으로 사용될 수 있을 것으로 기대된다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물 이외에 하나 이상의 다른 활성 성분을 함유하는 조성물을 포함한다.
화학식 I의 화합물과의 배합에서 투여되고, 개별적으로 또는 동일한 약제학적 조성물로 투여될 수 있는 다른 활성 성분의 예는 다음과 같지만, 이로써 제한되지 않는다:
(a) 다른 디펩티딜 펩티다제 Ⅳ(DPP-4) 억제제,
(b) (i) 글리타존(예: 트로글리타존, 피오글리타존, 엔글리타조, MCC-555, 로지글리타존, 발라글리타존 등)과 같은 PPARγ효능제, KRP-297, 무라글리타존, 나베글리타자르, 테사글리타자르, TAK-559와 같은 PPARα/γ 이중 효능제 및 페노피브산 유도체(젬피브로질, 클로피브레이트, 페노피브레이트 및 베카피브레이트)과 같은 PPARα효능제 및 국제 공개공보 제WO 02/060388호, 국제 공개공보 제WO 02/08188호, 국제 공개공보 제WO 2004/019869호, 국제 공개공보 제WO 2004/020409호, 국제 공개공보 제WO 2004/020408호 및 국제 공개공보 제WO 2004/066963호에 기재된 바와 같은 선택적 PPARγ조절제(SPPARγM's), (ii) 메트포민 및 펜포민과 같은 비구아나이드 및 (iii) 단백질 티로신 포스파타제-1B(PTP-1B) 억제제를 포함하는 인슐린 감작제,
(c) 인슐린 또는 인슐린 유사물질,
(d) 설포닐우레아 및 기타 인슐린 분비촉진제, 예를 들면, 톨부타미드, 글리부리드, 글리피지드, 글리메피리드 및 메글리티니드, 예를 들면, 나테글리니드 및 레파글리니드,
(e) α-글루코시다제 억제제(예: 아카보스 및 미글리톨),
(f) 국제 공개공보 제WO 97/16442호, 국제 공개공보 제WO 98/04528, 국제 공개공보 제WO 98/21957호, 국제 공개공보 제WO 98/22108호, 국제 공개공보 제WO 98/22109호, 국제 공개공보 제WO 99/01423호, 국제 공개공보 제WO 00/39088호 및 국제 공개공보 제WO 00/69810호, 국제 공개공보 제WO 2004/050039호 및 국제 공개공보 제WO 2004/069158호에서 밝혀진 바와 같은 글루카곤 수용체 길항제,
(g) 국제 공개공보 제WO 00/42026호 및 국제 공개공보 제WO 00/59887호에 밝혀진 바와 같은 GLP-1, GLP-1 유사물질 또는 유사물질 및 GLP-1 수용체 효능제, 예를 들면, 엑센딘 4(엑세나타이드), 리라글루타이드(NN-2211), CJC-1131, LY-307161.
(h) 국제 공개공보 제WO 00/58360호에 밝혀진 바와 같은 GIP 및 GIP 유사물 질, 및 GIP 수용체 효능제,
(i) 국제 공개공보 제WO 01/23420호에 밝혀진 바와 같은 PACAP, PACAP 유사물질 및 PACAP 수용체 효능제,
(j) (i) HMG-CoA 리덕타제 억제제(로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 이타바스타틴, 로수바스타틴 및 다른 스타틴), (ii) 봉쇄제(콜레스티라민, 콜레스티폴 및 가교결합된 덱스트란의 디알킬아미노알킬 유도체), (iii) 니코티닐 알콜, 니코틴산 또는 이들의 염, (ⅵ) 페노피브르산 유도체(젬피브로질, 클로피브레이트, 페노피브레이트 및 베자피브레이트)와 같은 PPARα효능제, (v) 나베글리타자르 및 무라글리타즈라와 같은 PPARα/γ 이중 효능제, (ⅵ) 베타-시토스테롤 및 에제티미브와 같은 콜레스테롤 흡수 억제제, (vii) 아실 CoA:아실트랜스퍼라제 억제제, 예를 들면, 아바시미브 및 (viii) 프로부콜과 같은 산화방지제와 같은 콜레스테롤 저하제,
(k) 국제 공개공보 제WO 97/28149호에 밝혀진 바와 같은 PPARδ 효능제,
(l) 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 펜터민, 시부트라민, 올리스태트, 뉴로펩티드 Y1 또는 Y5 길항제, CB-1 수용체 반효능제 및 길항제, β3 아드레날린성 수용체 효능제, 멜라노코르틴-수용체 효능제, 특히 멜라노코르틴-4 수용체 효능제, 그렐린 길항제, 볼베신 수용체 효능제(예: 봄베신 수용체 서브타입-3 효능제), 콜레사이스토킴 1(CCK-1) 수용체 효능제 및 멜라닌-농축 호르몬(MCH) 수용체 길항제와 같은 비만치료용 화합물;
(m) 회장 담즙산 수송체 억제제,
(n) 아스피린, 비스테로이드성 항염증 약제(NSAIDs), 글루코코르티코이드, 아줄피딘 및 선택적인 사이클로옥시게나제-2(COX-2) 억제제와 같은 소염제,
(o) ACE 억제제(에날라프릴, 리지노프릴, 캡토프릴, 퀴나프릴, 탄돌라프릴), A-II 수용체 차단제(로사탄, 칸데사탄, 이르베사탄, 발사탄, 텔미사탄 및 에프로사탄), 베타 차단제 및 칼슘 채널 차단제와 같은 고혈압 치료제,
(p) 국제 공개공보 제WO 03/015774호, 국제 공개공보 제WO 04/076420호 및 국제 공개공보 제WO 04/081001호에 밝혀진 바와 같은 글루코키나제 활성제(GKAs),
(q) 미국 특허 제6,730,690호, 국제 공개공보 제WO 03/104207호 및 국제 공개공보 제WO 04/058741호에 밝혀진 바와 같은 11β-하이드록시스테로이드 디하이드로게나제 타입 1의 억제제,
(r) 콜레스테릴 에스테르 전이 단백질(CETP)의 억제제, 예를 들면, 토르세트라핍 및
(s) 미국 특허 제6,054,587호, 제6,110,903호, 제6,284,748호, 제6,399,782호 및 제6,489,476호에 밝혀진 바와 같은 프럭토스 1,6-비스포스파타제의 억제제.
화학식 I의 화합물과 결합될 수 있는 디펩티딜 펩티다제-Ⅳ 억제제는 미국 특허 제6,699,871호; 국제 공개공보 제WO 02/076450호(2002년 10월 3일); 국제 공개공보 제WO 03/004498호(2003년 1월 16일); 국제 공개공보 제WO 03/004496호 (2003년 1월 16일); EP 제1 258 476호(2002년 11월 20일); 국제 공개공보 제WO 02/083128호(2002년 10월 24일); 국제 공개공보 제WO 02/062764호(2002년 8월 15일); 국제 공개공보 제WO 03/000250호(2003년 1월 3일); 국제 공개공보 제WO 03/002530호(2003년 1월 9일); 국제 공개공보 제WO 03/002531호(2003년 1월 9일); 국제 공개공보 제WO 03/002553호(2003년 1월 9일); 국제 공개공보 제WO 03/002593호(2003년 1월 9일); 국제 공개공보 제WO 03/000180호(2003년 1월 3일); 국제 공개공보 제WO 03/082817호(2003년 10월 9일); 국제 공개공보 제WO 03/000181호(2003년 1월 3일); 국제 공개공보 제WO 04/007468호(2004년 1월 22일); 국제 공개공보 제WO 04/032836호(2004년 4월 24일); 국제 공개공보 제WO 04/037169호(2004년 5월 6일) 및 국제 공개공보 제WO 04/043940호(2004년 5월 27일)에 밝혀진 것들을 포함한다. 특정 DPP-4 억제제 화합물은 이소류신 티아졸리디드(P32/98); NVP-DPP-728; 빌다글리프틴(LAF 237); P93/01; 및 삭사글립틴(BMS 4771 18)을 포함한다.
화학식 I의 화합물과 결합할 수 있는 항비만 화합물은 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 펜터민, 시부트라민, 올리스태트, 뉴로펩티드 Y1 또는 Y5 길항제, 카나비노이드 CB-1 수용체 길항제 또는 반효능제, 멜라노코르틴 수용체 효능제, 특히 멜라노코르틴-4 수용체 효능제, 그렐린 길항제, 봄베신 수용체 효능제 및 멜라닌-농축 호르몬(MCH) 수용체 길항제를 포함한다. 화학식 I의 화합물과 결합될 수 있는 항비만 화합물의 검토를 위해, 문헌[참조: S. Chaki et al., "Recent advances in feeding suppressing agents: potential therapeutic strategy for the treatment of obesity," Expert Opin. Ther. Patents, 11: 1677-1692 (2001); D. Spanswick and K. Lee, "Emerging antiobesity drugs," Expert Opin. Emerging Drugs, 8: 217-237 (2003); and J.A. Femandez-Lopez, et al., "Pharmacological Approaches for the Treatment of Obesity," Drugs, 62: 915-944 (2002)]을 참조한다.
화학식 I의 화합물과 결합될 수 있는 뉴로펩티드 Y5 길항제는 미국 특허 제6,335,345호(2002년 1월 1일) 및 국제 공개공보 제WO 01/14376호(2001년 3월 1일)에서 밝혀진 길항제 및 GW 59884A; GW 569180A; LY 366377; 및 CGP-71683A에서 확인된 특정 화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물과 결합될 수 있는 카나비노이드 CBI 수용체 길항제는 PCT 공보 제WO 03/007887호, 리모나반트 같이 미국 특허 제5,624,941호; SLV-319와 같은 PCT 공보 제WO 02/076949호, 미국 특허 제6,028,084호, PCT 공개 국제 공개공보 제WO 98/41519, PCT 공보 제WO 00/10968, PCT 공보 제WO 99/02499호, 미국 특허 제5,532,237호, 미국 특허 제5,292,736호, PCT 공보 제WO 05/000809호, PCT 공보 제WO 03/086288호, PCT 공보 제WO 03/087037호, PCT 공보 제WO 04/048317호, PCT 공보 제WO 03/007887호, PCT 공보 제WO 03/063781호, PCT 공보 제WO 03/075660호, PCT 공보 제WO 03/077847호, PCT 공보 제WO 03/082190호, PCT 공보 제WO 03/082191호, PCT 공보 제WO 03/087037호, PCT 공보 제WO 03/086288호, PCT 공보 제WO 04/012671호, PCT 공보 제WO 04/029204호, PCT 공보 제WO 04/040040호, PCT 공보 제WO 01/64632호, PCT 공보 제WO 01/64633호 및 PCT 공보 제WO 01/64634호에 밝혀진 것들을 포함한다.
본 발명에 유용한 멜라노코르틴-4 수용체(MC4R) 효능제는 미국 특허 제6,294,534호, 제6,350,760호, 제6,376,509호, 제6,410,548호, 제6,458,790호, 제6,472,398호, 제5837521호, 제6699873호(이들의 전문은 본원에 참고로 인용되어 있음); 미국 특허공보 제2002/0004512호, 제2002/0019523호, 제2002/0137664호, 제 2003/0236262호, 제2003/0225060호, 제2003/0092732호, 제2003/109556호, 제 2002/0177151호, 제2002/187932호, 제2003/0113263호(이들의 전문은 본원에 참고로 인용되어 있음); 및 국제 공개공보 제WO 99/64002호, 국제 공개공보 제WO 00/74679호, 국제 공개공보 제WO 02/15909호, 국제 공개공보 제WO 01/70708호, 국제 공개공보 제WO 01/70337호, 국제 공개공보 제WO 01/91752호, 국제 공개공보 제WO 02/068387호, 국제 공개공보 제WO 02/068388호, 국제 공개공보 제WO 02/067869호, 국제 공개공보 제WO 03/007949호, 국제 공개공보 제WO 2004/024720호, 국제 공개공보 제WO 2004/089307호, 국제 공개공보 제WO 2004/078716호, 국제 공개공보 제WO 2004/078717호, 국제 공개공보 제WO 2004/037797호, 국제 공개공보 제WO 01/58891호, 국제 공개공보 제WO 02/070511호, 국제 공개공보 제WO 02/079146호, 국제 공개공보 제WO 03/009847호, 국제 공개공보 제WO 03/057671호, 국제 공개공보 제WO 03/068738호, 국제 공개공보 제WO 03/092690호, 국제 공개공보 제WO 02/059095호, 국제 공개공보 제WO 02/059107호, 국제 공개공보 제WO 02/059108호, 국제 공개공보 제WO 02/059117호, 국제 공개공보 제WO 02/085925호, 국제 공개공보 제WO 03/004480호, 국제 공개공보 제WO03/009850호, 국제 공개공보 제WO 03/013571호, 국제 공개공보 제WO 03/031410호, 국제 공개공보 제WO 03/053927호, 국제 공개공보 제WO 03/061660호, 국제 공개공보 제WO 03/066597호, 국제 공개공보 제WO 03/094918호, 국제 공개공보 제WO 03/099818호, 국제 공개공보 제WO 04/037797호, 국제 공개공보 제WO 04/048345호, 국제 공개공보 제WO 02/018327호, 국제 공개공보 제WO 02/080896호, 국제 공개공보 제WO 02/081443호, 국제 공개공보 제WO 03/066587호, 국제 공개공보 제WO 03/066597호, 국제 공개공보 제WO 03/099818호, 국제 공개공보 제WO 02/062766호, 국제 공개공보 제WO 03/000663호, 국제 공개공보 제WO 03/000666호, 국제 공개공보 제WO 03/003977호, 국제 공개공보 제WO 03/040107호, 국제 공개공보 제WO 03/040117호, 국제 공개공보 제WO 03/040118호, 국제 공개공보 제WO 03/013509호, 국제 공개공보 제WO 03/057671호, 국제 공개공보 제WO 02/079753호, 국제 공개공보 제WO 02/092566호, 국제 공개공보 제WO 03/093234호, 국제 공개공보 제WO 03/095474호 및 국제 공개공보 제WO 03/104761호에 밝혀진 것이 포함되지만, 이로써 제한되지 않는다.
당뇨병 치료를 위한 글루코키나제(GKAs)의 안전하고 효과적인 활성제의 잠재적 응용도는 문헌[참조: J. Grimsby et al., "Allosteric Activators of Glucokinase: Potential Role in Diabetes Therapy," Science. 301: 370-373 (2003)]에 논의되어 있다.
본 발명의 화합물이 하나 이상의 다른 약제와 동시에 사용될 때, 본 발명의 화합물에 추가로 상기 다른 약제를 함유하는 약제학적 조성물이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 이외에 하나 이상의 다른 활성 성분을 함유하는 조성물을 포함한다.
두 번째 활성 성분과 본 발명의 화합물의 중량비는 다양할 수 있고 각 성분의 효과적인 복용량에 의존할 것이다. 일반적으로, 각각의 효과적인 복용량이 사용될 것이다. 따라서, 예를 들면, 본 발명의 화합물이 또 다른 성분과 결합될 때, 본 발명의 화합물과 다른 성분의 중량비는 일반적으로 약 1000:1 내지 약 1:1000의 범위에 있을 것이고, 바람직하게는 약 200:1 내지 약 1:200의 범위에 있을 것이다. 일반적으로 본 발명의 화합물과 다른 활성 성분의 배합은 또한 상기 언급된 범위 내에 있을 것이고, 다만 각각의 경우에 각 활성 성분의 효과적인 복용량이 사용되어야 한다.
상기 배합물에서 본 발명의 화합물 및 다른 활성 성분은 개별적으로 또는 결합 상태에서 조절될 수 있다. 또한, 하나의 성분의 조절은 다른 제제(들)의 투여에 선행되거나, 동시에 수행되거나, 후행될 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구 투여, 비경구 투여(예: 근육주사, 복강주사, 정맥주사, ICV, 경막주사 또는 주입, 피하주사 또는 이식)에 의해, 흡입 분무, 코, 질, 직장, 혀 밑을 통한 조절 또는 원칙적인 조절 방법에 의해 조절될 수 있고, 통상의 약제학적으로 허용되는 무독성 담체, 보조제 및 각 투여 경로에 적절한 비히클을 함유한 적절한 단위 투여량의 제형으로, 단독으로 또는 함께 제조될 수 있다. 마우스, 래트, 말, 소, 양, 개, 고양이, 원숭이 기타 등등 같은 온혈동물의 치료 이외에, 본 발명의 화합물은 인체에 사용하기에 효과적이다.
본 발명의 화합물을 투여하기 위한 약제학적 조성물은 단위 투여 형태에 적당히 존재할 수 있고, 약학 기술분야에서 익히 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법은 활성 성분을, 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 약제학적 조성물은, 균일하고 직접적으로 활성 성분을 액상 담체, 미세하게 분할된 고형 담체 또는 양쪽 모두와 결합하고, 필요하다면 원하는 제형으로 생성물을 가공함으로써 제조된다. 약제학적 조성물에 서, 활성 목적 화합물은 질환의 치료 또는 상태에 필요한 효과를 발생시키기에 충분한 양으로 포함된다. 본원에서 사용된 용어 "조성물"은 특정양의 특정 성분을 포함하는 생성물뿐만 아니라, 특정양의 특정 성분의 배합으로부터 직접 또는 간접적으로 수득되는 임의의 생성물을 포함하는 것을 의미한다.
활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물은, 예를 들면, 정제, 트로키제, 로젠지제, 수성 또는 유성 현탁액, 분산가능한 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭서제 같은 경구 투여용에 적절한 형태일 수 있다. 경구 투여용 조성물은 약제학적 조성물의 제조를 위하여 당해 기술분야에서 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 상기 조성물은 약제학적으로 우수하고 맛좋은 제조물을 제공하기 위해, 감미료, 향미제, 착색제 및 방부제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 성분을 함유할 수 있다. 정제는 정제 제조에 적절하고, 약제학적으로 허용되는 무독성 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 이들 부형제는 예를 들면, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토오스, 인산칼슘 또는 인산나트륨과 같은 불활성 희석제; 예를 들면, 옥수수 녹말 또는 알긴산과 같은 과립제조 및 붕해제; 예를 들면, 녹말, 젤라틴 또는 아카시아와 같은 결합제 및 예를 들면, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석과 같은 윤활제일 수 있다. 정제는 피복되지 않거나 위장 기관에서의 분해 및 흡수를 지연시키기 위해 공지된 기술에 의해 피복될 수 있고, 이로 인해 장시간 지속적인 작용을 제공할 수 있다. 예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 재료가 사용될 수 있다. 정제는 또한 방출 조절을 위한 삼투성 치료의 정제를 제조하기 위해, 미국 특허 제4,256,108호; 제4,166,452호; 및 제4,265,874호에 기재된 기술에 의해 피복될 수 있다.
경구용 제형은 또한, 활성 성분이, 예를 들면, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 같은 비활성 고형 희석제와 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는, 예를 들면, 낙화생유, 액상 파라핀 또는 올리브유와 같은 유성 매개체와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조를 위해 적절한 부형제와 혼합된 활성 재료를 함유한다. 상기 부형제는 예를 들면, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시-프로필메틸셀룰로오스, 알긴산나트륨, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 고무 또는 아카시아 고무와 같은 현탁제일 수 있고; 분산제 또는 습윤제는 예를 들면, 레시틴과 같은 천연 인지질, 또는 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트와 같은 지방산과 알킬렌 옥사이드의 축합 생성물, 또는 예를 들면, 헵타데카에틸렌옥시세타놀과 같은 장쇄 지방족 알콜과 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 또는 지방산 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트와 같은 헥시톨로부터 유도된 부분적 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 또는 지방산 및 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트와 같은 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분적 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 예를 들면, 에틸, n-프로필, p-하이드록시벤조에이트와 같은 하나 이상의 방부제, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제 및 수크로스 또는 당류와 같은 하나 이상의 감미료를 함유할 수 있다.
유성 현탁액은, 예를 들면, 낙화생유, 올리브유, 참기름 또는 코코넛유와 같은 식물성 기름에서 또는 액상 파라핀과 같은 광유에서 활성 성분을 현탁시켜 제조될 수 있다. 유성 현탁액은, 예를 들면, 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜과 같은 증점제를 함유할 수 있다. 상기 기술된 것들 같은 감미료 및 향미제가 맛좋은 경구 투여용 제조물을 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 산화방지제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산 가능한 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 방부제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 이미 상기에서 기술된 재료에 의해 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들면, 감미료, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태로 존재할 수 있다. 오일 상은 예를 들면, 올리브유 또는 낙화생유 같은 식물성 기름 또는 액상 파라핀 같은 광유 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적절한 에멀젼화제는 예를 들면, 아카시아 고무 또는 트라가칸트 고무와 같은 천연 고무, 예를 들면, 대두, 레시틴과 같은 천연 인지질 및 지방산과, 예를 들면, 소르비탄 모노올레에이트와 같은 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분적 에스테르 및 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트와 같은 에틸렌 옥사이드와 상기 부분적 에스테르의 축합 생성물일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미료 및 향미제를 함유할 수 있다.
시럽제 및 엘릭서제는 예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또 는 수크로오스와 같은 감미료로 제형화될 수 있다. 상기 제형은 또한 점활제, 방부제, 향미제 및 착색제를 함유할 수 있다.
약제학적 조성물은 주사가능한 무균 상태의 수성 또는 유지성 현탁액의 형태로 존재할 수 있다. 이 현탁액은 상기 기술된 적절한 분산제, 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제조될 수 있다. 주사가능한 무균 상태의 제조물은 또한 주사가능한 무균 상태의 용액 또는 비경구적으로 허용가능한 무독성 희석제 또는 예를 들면, 1,3-부탄디올 용액과 같은 용매일 수 있다. 허용가능한 비히클 및 사용될 수 있는 용매는 물, 링거액 및 염화나트륨 등장액이다. 또한, 무균상태로 유지된 기름은 일반적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 본 발명의 목적을 위해, 임의의 혼합 고정유가 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하면서 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사액 제조에 사용된다.
본 발명의 화합물은 또한 직장 내에서의 약제 조절을 위해 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 약제와 통상의 온도에서는 고체이지만 직장의 온도에서는 액체로 존재하여 직장내에서 약제를 방출하기 위해 용융하는 적절한 비자극적 부형제를 혼합하여 제조될 수 있다. 상기 재료는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
국소 용도를 위해, 본 발명의 화합물을 함유하는 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액 등이 사용될 수 있다.(이러한 적용을 위해, 국소 적용에는 양치 및 가글이 포함될 것이다.)
본 발명의 약제학적 조성물 및 방법은 본원에서 인지된 바와 같이 상기 기술 된 병리학상의 상태 치료에 통상적으로 사용되는 치료상의 다른 활성 화합물을 추가로 포함할 수 있다.
디펩티딜 펩티아다제-Ⅳ 효소 활성을 억제하는데 요구되는 상태의 치료 또는 예방에서, 적절한 투여량은 일반적으로 단독 또는 복합의 복용량으로 조절될 수 있는 약 0.01 내지 500㎎/환자 체중(㎏)·1일일 것이다. 바람직하게는, 복용량이 약 0.1 내지 약 250㎎/㎏·1일이고; 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 약 100㎎/㎏·1일일 것이다. 적합한 복용량은 약 0.01 내지 250㎎/㎏·1일, 약 0.05 내지 100㎎/㎏·1일 또는 약 0.1 내지 50㎎/㎏·1일일 것이다. 이 범위 내에서, 복용량은 0.05 내지 0.5㎎/㎏·1일, 0.5 내지 5㎎/㎏·1일 또는 5 내지 50㎎/㎏·1일일 수 있다. 경구 투여를 위해, 조성물은 바람직하게 활성 성분 1.0 내지 1000㎎, 특히 치료받는 환자에 대한 복용량의 증상에 따른 조절을 위해 활성 성분 1.0㎎, 5.0㎎, 10.0㎎, 15.0㎎, 20.0㎎, 25.0㎎, 50.0㎎, 75.0㎎, 100.0㎎, 150.0㎎, 200.0㎎, 250.0㎎, 300.0㎎, 400.0㎎, 500.0㎎, 600.0㎎, 750.0㎎, 800.0㎎, 900.0㎎ 및 1000.0㎎을 함유하는 정제의 형태로 제공될 수 있다. 화합물은 하루에 1 내지 4회, 바람직하게는 하루에 1회 또는 2회 복용으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물이 사용될 진성 당뇨병 및/또는 고혈당증 또는 고지질혈증의 치료 또는 예방에서, 본 발명의 화합물이 하루 복용량 약 0.1 내지 약 100㎎/동물체중(㎏), 바람직하게는 하루에 1회 복용, 또는 하루에 2 내지 6회로 나누어 복용, 또는 지속적인 방출의 형태로 조절되는 경우에, 일반적으로 만족스러운 결과를 얻는다. 가장 큰 포유류의 경우, 1일 총 복용량은 약 1.0 내지 약 1000㎎, 바람직 하게는 약 1 내지 약 50㎎이다. 70㎏의 성인의 경우에, 하루 총 복용량은 일반적으로 약 7 내지 약 350㎎일 것이다. 이 복용법은 최상의 치료 반응을 제공하기 위해 조절될 수 있다.
그러나, 임의의 특정 환자를 위한 복용량 및 복용횟수는 다양할 수 있고 사용되는 특정 화합물의 활성, 신진대사의 안정도와 화합물의 활성기간, 연령, 체중, 일반적인 건강상태, 성별, 음식섭취, 투여 방법과 기간, 배설률, 약제 배합, 특정 상태의 심각성 및 주로 수행되는 치료법을 포함한 다양한 요소에 의존할 것이다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 합성 방법이 하기 반응식 및 실시예에서 설명된다. 출발 물질은 시판중이거나, 당해 기술분야에서 공지되어 있거나 본원에서 예시된 바와 같은 과정에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 표준 환원성 아민화 조건하에 탈보호시켜 화학식 II 및 III과 같은 중간체로부터 제조될 수 있다.
Figure 112008067739059-PCT00018
Figure 112008067739059-PCT00019
상기 화학식 II 및 III에서,
Ar 및 V는 상기 정의한 바와 같고,
P는 3급-부톡시카보닐(BOC), 벤질옥시카보닐(Cbz) 또는 9-플루오레닐메톡시 카보닐(Fmoc)과 같은 적합한 질소 보호 그룹이다.
이들 중간체의 제조는 하기 반응식 1에 기재되어 있다.
Figure 112008067739059-PCT00020
화학식 II의 중간체는 문헌에 공지되어 있거나 숙련가가 잘 알고 있는 여러 방법에 의해 알맞게 제조될 수 있다. 하나의 일반적인 경로가 반응식 1에 설명되어 있다. 치환된 벤조일 할라이드 1을 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에 페놀로 처리하여 에스테르 2를 형성한다. 수산화나트륨을 사용하여 니트로메탄으로부터 발생한 음이온으로 에스테르 2를 처리하여 니트로케톤 3을 수득한다. 또는, 니트로케톤 3은 알데히드 1a를 염기의 존재하에 니트로메탄으로 반응시킨 다음, 생성된 니트로알콜 1b를 존스 시약(Jones reagent)과 같은 산화제로 산화시킴으로써 제조될 수 있다. 니트로케톤 3을 3-요오도-2-(요오도메틸)프로프-1-엔 과 함께 가열하여 피란 4을 수득하는데, 수소화붕소나트륨으로 환원시키고 염기, 예를 들면, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)으로 이성체화시키면, 트랜스 피란 5를 수득한다. 5의 에난티오머는 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 여러 방법에 의해 이 단계에서 분리될 수 있다. 편리하게는, 라세미체는 키랄 컬럼을 사용하여 HPLC에 의해 분할 될 수 있다. 이후, 니트로-치환된 피란 5를, 예를 들면, 아연 및 산(예: 염산)을 사용하여 환원시킨 다음, 예를 들면, 이의 BOC 유도체로서, 보호된 생성된 아민 6을 디-t-부틸 디카보네이트로 처리하여 7을 수득한다. 7을 사산화오스뮴 및 N-메틸모르폴린 N-옥사이드로 처리하여 디올 8을 형성하고, 이를 과요오드산나트륨으로 처리하요 중간체 피라논 IIa를 수득한다.
Figure 112008067739059-PCT00021
화학식 III의 중간체는 문헌에 공지되어 있거나, 숙련가가 잘 알고 있는 여러 방법에 의해 알맞게 제조될 수 있다. 테트라하이드로피롤로피라졸 IIIa를 제조하기 위한 하나의 일반적인 경로가 반응식 2에 설명되어 있다. 트리톨- 또는 Boc-보호된 피롤리디놀 9는 당해 기술분야에 통상적으로 공지된 스웨른 공정(Swern procedure)과 같은 여러 방법에 의해 산화되어 케톤 10을 수득하고, 이를 N,N-디메 틸포름아미드 디메틸 아세탈(DMF-DMA)로 처리 및 가열하여 11을 수득한다. 이후, 목적하는 중간체 IIIa는, 적합한 용매, 예를 들면, 에탄올 속에서 임의로 염기, 예를 들면, 나트륨 에톡사이드의 존재하에 11의 용액을 하이드라진 12와 함께 가열한 다음, 산을 사용하여 보호 그룹을 제거함으로써 쉽게 수득할 수 있다.
Figure 112008067739059-PCT00022
반응식 3에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 나트륨 시아노보로하이드라이드, 데카보네이트 또는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 시약을 사용하여 중간체 III의 존재하에 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란 또는 메탄올과 같은 용매 속에서 중간체 II를 환원성 아민화시켜 중간체 IV를 제공함으로써 제조될 수 있다. 반응은 임의로 사염화티탄 또는 티탄 테트라이소프로폭시드와 같은 루이스산의 존재하에 수행된다. 반응은 아세트산과 같은 산을 첨가하여 촉진될 수도 있다. 몇몇 경우, 중간체 III은 염, 예를 들면, 염산 또는 트리플루오로아세테이트산 염일 수 있으며, 이러한 경우, 염기, 일반적으로 N,N-디이소프로필에틸아민을 반응 혼합물에 가하는 것이 편리하다. 이후, 보호 그룹을, 예를 들면, Boc의 경우 트리플루오로아세트산 또는 메탄올계 염화수소로, 또는 Cbz의 경우 Pd/C 및 수소 가스로 제거하여 목적하는 아민 I을 수득한다. 필요하다면, 재결정화, 분쇄, 예비 박층 크로마토그래피, 실리카 겔 상에서의 섬광 크로마토그래피, 예를 들면, Biotage® 장치 또는 HPLC에 의해 생성물을 정제한다. HPLC로 정제한 화합물은 상응하는 염으로서 분리될 수 있다.
몇몇 경우, 상기 반응식에 나타낸 생성물 I 또는 합성 중간체를, 예를 들면, Ar 또는 V 상의 치환체를 처리하여 추가로 개질시킬 수 있다. 이러한 처리에는, 당해 기술분야의 숙련가에게 통상적으로 공지된 환원, 산화, 알킬화, 아실화 및 가수분해 반응이 포함되지만, 이로써 제한되지 않는다.
일부 경우에, 반응을 촉진시키거나 원하지 않은 반응 생성물을 피하기 위해 전술한 반응식을 수행하는 순서는 변할 수 있다. 하기 실시예들은 본 발명이 더욱 완전히 이해되도록 제공된다. 이들 실시예는 단지 예시적이며 임의의 방법으로 본 발명을 제한하는 것으로 해석되서는 안된다.
중간체 1
Figure 112008067739059-PCT00023
t-부틸 [(2R,3S)-5-옥소-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-3-일]카바메이트
단계 A: 페닐 2,4,5-트리플루오로벤조에이트
무수 디클로로메탄(370mL) 중의 페놀(13.3g, 141mmnol) 용액을 빙욕에서 냉각시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(34mL, 193mmol)으로 처리한 다음, 15분에 걸쳐 2,4,5-트리플루오로벤조일 클로라이드(25g, 129mmol)를 적가하였다. 빙욕을 제거하고, 실온에서 2시간 동안 계속해서 교반한 다음, 용액을 분별 깔때기로 옮기고, 유기 층을 염산 용액(2N, 150mL), 포화된 중산탄나트륨 수용액(150mL) 및 염수(150mL)로 연속해서 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과시키고, 증발시키고, 생성된 고체 생성물을 실리카 상에서 헥산에 이어, 헥산 중의 0 내지 5% 에테르로 구배 방식으로 연속해서 용출시킴으로써 정제하여 백색 고체로서 페닐 2,4,5-트리플루오로벤조에이트를 수득하였다.
단계 B: 2-니트로-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)에타논
수산화나트륨(12g, 오일 중의 60%, 297mmol)을 헥산(4 x 100mL)으로 세정하고, 무수 질소로 플러슁하고, N,N-디메틸포름아미드(350mL)에 현탁시킨 다음, 니트로메탄(44mL, 81mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반시시키고, 0℃로 냉각시킨 다음, 2시간에 걸쳐 N,N-디메틸포름아미 중의 페닐 2,4,5-트리플루오로벤조에이트(22.8g, 90.0mmol) 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 밤새 유지시킨 다음, 실온에서 추가의 1시간 동안 계속해서 교반시켰다. 혼합물을 농축 염산(48mL)과 함께 얼음(400g)에 부어 넣었다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 250mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(40mL) 로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과시키고 감압하에 증발시켰다. 조악한 생성물을 에테르-헥산(1:1, 240mL)과 물(200mL)에 용해시켰따. 유기 층을 분리시키고, 냉동고에서 방치하여 냉각시켜 형성된 결정을 여과에 의해 회수한 다음, 건조시켜 회백색 고체로서 2-니트로-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)에타논을 수득하였다.
단계 C: 3-메틸렌-5-니트로-6-(2,4,5-트리플루오로페닐)-3,4-디하이드로-2H-피란
아세톤(60mL) 중의 3-클로로-2-(클로로메틸)프로프-1-엔(1.0g, 8mmol)과 요오드화나트륨(6.6g, 44mmol)과의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 감압하에 증발시킨 다음, 디클로로메탄(150mL)과 물(50mL)에 용해시켰다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과, 증발시켜 붉은색 오일(2.45g)로서 3-요오도-2-(요오도메틸)프로프-1-엔을 수득하였다. N,N-디이소프로필에틸아민(0.20mL)을 N,N-디메틸포름아미드(3mL) 중의 2-니트로-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)에타논(110mg, 0.5mmol) 및 3-요오도-2-(요오도메틸)프로프-1-엔(170mg, 0.55mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2.5시간 동안 가열하고, 증발시키고, 바이오타지 호리존(Biotage Horizon®) 시스템(실리카, 구배, 헥산 중의 0 내지 30% 디클로로메탄)에서 크로마토그래피로 정제하여 3-메틸렌-5-니트로-6-(2,4,5-트리플루오로페닐)-3,4-디하이드로-2H-피란을 수득하였다.
단계 D: (2R,3S)-5-메틸렌-3-니트로-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)테트라하이드로- 2H-피란
클로로포름(42mL) 및 이소프로필 알콜(7.8mL) 중의 3-메틸렌-5-니트로-6-(2,4,5-트리플루오로페닐)-3,4-디하이드로-2H-피란(798mg, 2.94mmol) 용액에 실리카 겔(5.1g)과 수소화붕소나트륨(420mg, 11.1mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 염산(6mL, 2N)을 적가하여 급냉시키고, 여과하였다. 생성된 고체 잔류물을 에틸 아세테이트(100mL)로 세척하였다. 합한 여액을 포화된 중탄산나트륨 수용액과 염수로 연속해서 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 증발시켰다. 생성된 호박색 오일(802mg)을 테트라하이드로푸란(15mL)에 용해시키고, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU, 40㎕)을 가하였다. 당해 용액을 105분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트(100mL)와 1N 염산(50mL)을 함유한 분별 깔때기로 옮겼다. 유기 층을 염수로 세척하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과, 증발시켜 조악한 생성물을 수득하는데, 이를 섬광 크로마토그래피(실리카, 헥산 중의 8 내지 10% 에테르)로 정제하여 트랜스-5-메틸렌-3-니트로-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란을 수득하였다. 상기 생성물의 일부(388mg)를 HPLC(키랄셀 OD, 헵탄 중의 1.5% 이소프로필 알콜)로 분할하여 느리게 이동한 에난티오머인 (2R,3S)-5-메틸렌-3-니트로-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란을 수득하였다.
단계 E: (2R,3S)-5-메틸렌-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-3- 아민
에탄올(7mL) 중의 (2R,3S)-5-메틸렌-3-니트로-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란(200mg, 0.73mmol) 및 아연 분말(561mg, 8.59mmol)의 격렬하게 교반된 현탁액에 6N 염산(2.3mL, 14mmol)을 가하였다. 1시간 후에, 혼합물을 에테르(100mL)와 수산화나트륨 수용액(2.5N, 40mL)으로 처리하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 증발시켜 (2R,3S)-5-메틸렌-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-3-아민을 수득하는데, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
단계 F: t-부틸 [(2R,3S)-5-메틸렌-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-3-일]카바메이트
디클로로메탄(5mL) 중의 (2R,3S)-5-메틸렌-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-3-아민(177mg, 0.73mmole) 용액에 디-t-부틸 디카보네이트(239mg, 1.1 tnmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 용액을 감압하에 증발시켜 백색 고체로서 t-부틸 [(2R,3S)-5-메틸렌-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-3-일]카바메이트를 수득하였다. 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
단계 G: t-부틸 [(2R,3S)-5-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-2(2,4,5-트리플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-3-일]카바메이트
t-부틸 알콜(6mL), 아세톤(3mL) 및 물(1.5mL) 중의 t-부틸 [(2R,3S)-5-메틸렌-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-3-일]카바메이트(203mg, 0.59mmol) 용액에 사산화오스뮴(t-부틸 알콜 중의 2.5% 용액 0.113mL, 0.009mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, N-메틸모르폴린 N-옥사이드(92mg, 0.79mmol)로 처리하고, 2일 동안 교반하였다. 2일 후에, 반응 혼합물을 아황산나트륨 수용액(5mL, 2.0N)으로 처리한 다음, 10분 후에 에틸 아세테이트로 처리하였다. 유기 층을 2N 염산과 포화된 중탄산나트륨 수용액으로 연속해서 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과, 증발시켜 t-부틸 [(2R,3S)-5-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-3-일]카바메이트를 수득하는데, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
단계 H: t-부틸 [(2R,3S)-5-옥소-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-3-일]카바메이트
테트라하이드로푸란(4mL) 중의 t-부틸 [(2R,3S)-5-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-3-일]카바메이트(223mg, 0.59mmol) 용액에 물(1.3mL) 중의 과요오드산나트륨(143mg, 0.67mmol) 용액을 가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 섬광 크로마토그래피(실리카, 구배, 클로로포름 중의 5 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체로서 t-부틸 [(2R,3S)-5-옥소-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피 란-3-일]카바메이트를 수득하였다.
중간체 2
Figure 112008067739059-PCT00024
t-부틸 [(2R,3S)-5-옥소-2-(2,5-디플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-3-일]카바메이트
단계 A: 1-(2,5-디플루오로페닐)-2-니트로에탄올
5℃에서 수산화나트륨(1N, 3L)과 메탄올(1500mL)에 메탄올(350mL) 중의 2,5-디플루오로벤즈알데히드(350g, 2.46mol)와 니트로메탄(157mL, 2.9mol) 용액을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 이후, 반응 혼합물을 빙초산(165mL)으로 중화시켰다. 수성 후처리로 목적하는 니트로알콜을 수득하였다.
단계 B: 2-니트로-1-(2,5-디플루오로페닐)에타논
디클로로메탄(600mL) 중의 데스-마틴 페리오디난(125g) 용액을 10℃에서 30분에 걸쳐 단계 A(46.3g)에서 제조된 니트로알콜 용액에 가하였다. 2시간 동안 계속해서 교반한 다음, 반응 혼합물을 물(3L) 중의 중탄산나트륨(300g)과 티오황산나트륨(333g)과의 혼합물에 부었다. 목적하는 생성물을 메틸 t-부틸 에테르(MTBE)(2L)로 추출하였다. 수성 층을 HCl(2N, 1.5L)으로 중화시키고, MTBE(3L) 로 추출시켰다. 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과, 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄으로 용출시킴)로 정제하여 목적하는 니트로케톤을 수득하였다.
단계 C: 3-요오도-2-(요오도메틸)프로프-1-엔
아세톤(60mL) 중의 3-클로로-2-(클로로메틸)프로프-1-엔(1.0g, 8mmol)과 요오드화나트륨(6.6g, 44mmol)과의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 감압하에 증발시키고, 디클로로메탄(150mL)과 물(50mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과, 증발시켜 붉은색 오일로서 3-요오도-2-(요오도메틸)프로프-1-엔을 수득하였다.
단계 D: 3-메틸렌-5-니트로-6-(2,5-디플루오로페닐)-3,4-디하이드로-2H-피란
N,N-디이소프로필에틸아민(184mL)을 N,N-디메틸포름아미드(1000mL)와 3-요오도-2-(요오도메틸)프로프-1-엔(156g, 507mmol) 중의 2-니트로-1-(2,5-디플루오로페닐)에타논(92.7g, 461mmol) 용액에 가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하고, 증발시키고, 크로마토그래피(실리카 겔, 구배, 헥산 중의 0 내지 30% 디클로로메탄)로 정제하여 3-메틸렌-5-니트로-6-(2,5-디플루오로페닐)-3,4-디하이드로-2H-피란을 수득하였다.
단계 E: (2R,3S)-5-메틸렌-3-니트로-2-(2,5-디플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피 란
상기 화합물은 중간체 1, 단계 D에 기재된 동일한 방법으로 제조되었다.
단계 F: (2R,3S)-5-메틸렌-2-(2,5-디플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-3-아민
상기 화합물은 중간체 1, 단계 E에 기재된 동일한 방법으로 제조되었다.
단계 G: t-부틸 [(2R,3S)-5-메틸렌-2-(2,5-디플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-3-일]카바메이트
상기 화합물은 중간체 1, 단계 F에 기재된 동일한 방법으로 제조되었다.
단계 H: t-부틸 [(2R,3S)-5-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-2-(2,5-디플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-3-일]카바메이트
상기 화합물은 중간체 1, 단계 G에 기재된 동일한 방법으로 제조되었다.
단계 I: t-부틸 [(2R,3S)-5-옥소-2-(2,5-디플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-3-일]카바메이트
0℃에서 메탄올(100mL) 중의 t-부틸 [(2R,3S)-5-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-2-(2,5-니트로플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-3-일]카바메이트(10.5g) 용액에 피리딘(7.8mL)과 아세트산납(21.7g)을 가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트로 수성 후처리하여 조악한 생성물을 수득하는데, 이 를 크로마토그래피(실리카, 0 내지 50% 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 백색 고체로서 t-부틸 [(2R,3S)-5-옥소-2-(2,5-디플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-3-일]카바메이트를 수득하였다.
중간체 3
Figure 112008067739059-PCT00025
단계 A: t-부틸 (3Z)-3-[(디메틸아미노)메틸렌]-4-옥소피롤리딘-1-카복실레이트
t-부틸 3-옥소피롤리딘-1-카복실레이트(40g, 216mmol) 용액을 DMF-DMA(267g, 2241mmol)로 처리하고, 105℃에서 40분 동안 가열하였다. 상기 용액을 냉각시키고, 감압하에 증발시키고, 생성된 오렌지색 고체를 헥산(200mL)으로 처리하고, 냉장고에서 주말 동안 냉각시켰다. 생성된 황갈색 고체를 여과에 의해 수거하고, 건조시키고, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 B: 1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸
에탄올(40mL) 중의 하이드라진(3mL) 및 t-부틸 (3Z)-3-[(디메틸아미노)메틸렌]-4-옥소피롤리딘-1-카복실레이트(19.22g) 용액을 밀봉된 튜브 속에서 4시간 동안 85℃에서 가열하였다. 감압하에 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄(160mL)과 에틸 아세테이트(15mL)로 분쇄하였다. 생성된 고체를 여과하였다. 여액을 농축시키고, 생성된 고체를 다시 분쇄한 다음, 여과하였다. 합한 고체를 메탄올 중의 4N 염산(250mL)으로 처리하고, 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 건조시켰다. 생성된 고체를 메탄올 중의 4N 염산(250mL)으로 6시간 동안 다시 처리하였다. 농축 및 건조시킨 후에, 생성된 염산염을 메탄올(2N, 300mL) 중의 암모니아 및 물(28%, 30mL) 중의 수산화암모늄으로 처리한 다음, 농축 건조시켰다. 수득한 고체를 메탄올(70mL)과 물(5mL)로 처리하고, 바이오타지 호리존® 시스템(실리카, 구배, 에틸 아세테이트 중의 10% 농축 수산화암모늄을 함유하는 5 내지 17% 메탄올)에서 3개의 배치로 정제하여 1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4c]피라졸을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 4.04 (d, 4H), 7.39(s, IH).
중간체 4
Figure 112008067739059-PCT00026
1-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸
단계 A: 1-메틸-5-트리틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸
에탄올(5mL) 중의 메틸 하이드라진(0.11mL) 및 (4Z)-4-[(디메틸아미노)메틸렌]-1-트리틸피롤리딘-3-온(678 mg) 용액을 밀봉된 튜브 속에서 3시간 동안 84℃에서 가열하였다. 감압하에 용매를 제거하고, 잔류물을 바이오타지 호리존® 시스템(실리카, 5% 메탄올/0.5% 농축 수산화암모늄/94.5% 디클로롤)에서 정제하여 1-메 틸-5-트리틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸을 수득하였다.
단계 B: 1-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸
상기 단계 A에서 수득한 1-메틸-5-트리틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸(670mg)을 4N 염산(4mL)으로 처리하였다. 1.5시간 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 바이오타지 호리존® 시스템(실리카, 구배, 디클로로메탄 중의 10% 농축 수산화암모늄을 함유하는 10 내지 19% 메탄올)에서 정제하여 1-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸을 수득하였다. LC-MS 124.1 (M+l).
표 1에 나타낸 테트라하이드로피롤로피라졸은 본질적으로 중간체 4를 제조하기 위해 기재된 다음 방법으로 제조되었다.
Figure 112008067739059-PCT00027
중간체 7
Figure 112008067739059-PCT00028
3-메틸-1,4.5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸
단계 A: t-부틸 3-아세틸-4-옥소피롤리딘-1-카복실레이트
-78℃에서 테트라하이드로푸란(20mL) 중의 t-부틸 3-옥소피롤리딘-1-카복실레이트(370mg) 용액에 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(4.18mL, 테트라하이드로푸란 중의 LOM)를 가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반한 다음, 아세트산 무수물(0.21mL)로 처리하고, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 물을 적가하여 반응 혼합물을 급냉시키고, 진공하에 농축시켰다. 동일 부피의 물과 함께 기본적인 잔류물인 에틸 아세테이트(50mL) 및 포화된 중탄산나트륨 수용액(30mL)을 가하였다. 수성 층을 분리시키고, 염산을 조심스럽게 가하여 pH 3으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(75mL)로 추출시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과, 증발시켜 목적하는 생성물을 수득하는데, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
단계 B: t-부틸 3-메틸-4,6-디하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카복실레이트
이 단계는 본질적으로 중간체 2, 단계 A의 생성물을 제조하기 위해 기재된 방법으로 수행되었다.
단계 C: 3-메틸-1.4.5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸
이 단계는 본질적으로 중간체 2, 단계 B의 생성물을 제조하기 위해 기재된 방법으로 수행되었다. LC-MS 124.2 (M+l).
실시예 1
Figure 112008067739059-PCT00029
(2R,3S,5R)-5-(1-메틸-4,6-디하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-일)-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-3-아민, 디하이드로클로라이드 염
단계 A: t-부틸 [(2R,3S,5R)-5-(1-메틸-4,6-디하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-일)-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-3-일 카바메이트
메탄올(1.0mL) 중의 중간체 1(50mg, 0.145mmol) 및 중간체 4(29mg, 0.235mmol)의 교반 용액에 데카보란(6mg, 0.048mmol)을 가하고, 혼합물을 감압하에 15시간 동안 교반하였다. 생성물(TLC로 덜 이동한 부분입체이성체)을 디클로로메탄 중의 5% 메탄올을 사용하여 예비 박층 크로마토그래피로 정제하여 t-부틸 [(2R,3S,5S)-5-(1-메틸-4,6-디하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-일)-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-3-일 카바메이트를 수득하였다. LC-MS 453.17 (M+l).
단계 B: (2R,3S,5R)-5-(1-메틸-4,6-디하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-일)-2-(2,4,5)-트리플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-3-아민 디하이드로클로라이드 염
단계 A의 t-부틸 [(2R,3S,5S)-5-(1-메틸-4,6-디하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-일)-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-3-일 카바메이트를 염화수소(1mL, 에틸 아세테이트 중의 3N) 용액에 용해시키고, 2시간 증발시킨 후에 (2R,3S,5S)-5-(1-메틸-4,6-디하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(lH)-일)-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-3-아민 디하이드로클로라이드 염을 수득하였다.
Figure 112008067739059-PCT00030
실시예 2
Figure 112008067739059-PCT00031
(2R,3S,5R)-5-(1-메틸-4,6-디하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(lH)-일)-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-3-아민, 디하이드로클로라이드 염
실시예 1의 단계 A로부터 TLC가 보다 더 이동한 부분입체이성체로서 수득한 t-부틸 [(2R,3S,5R)-5-(1-메틸-4,6-디하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-일)-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-3-일 카바메이트를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 화합물을 실시예 1, 단계 B와 유사한 방식으로 제조되었다.
Figure 112008067739059-PCT00032
실시예 3
Figure 112008067739059-PCT00033
(2R,3S,5R)-2-(2,5-디플루오로페닐)테트라하이드로)-5-(4,6-디하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(lH)-일)테트라하이드로-2H-피란-3-아민, 디하이드로클로라이드 염
단계 A: t-부틸 [(2R,3S,5R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-5-(4,6-디하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-일)테트라하이드로-2H-피란-3-일 카바메이트
메탄올(135mL) 중의 중간체 2(6.03g, 18.4mmol) 및 중간체 3(2.61g, 23.94mmol) 용액을 30분 동안 교반한 다음, 데카보란(674mg, 5.53mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 호리존®[실리카, 에틸 아세테이트(6L), 에틸 아세테이트(2L) 중의 10% 수산화암모늄을 함유하는 5-6% 에탄올, 에틸 아세테이트(3L) 중의 10% 수산화암모늄을 함유하는 8-12% 에탄올로 연속해서 용출시켜 덜 이동한 부분입체이성체로서 표제 화합물을 수득함(실리카, 디클로로메탄 중의 10% 암모니아를 함유하는 TLC 6% 메탄올)]에서 정제하였다.
Figure 112008067739059-PCT00034
단계 B: (2R,3S,5R)-2-(2,5-디플루오로페닐)테트라하이드로)-5-(4,6-디하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-일)테트라하이드로-2H-피란-3-아민, 디하이드로클로라이드 염
단계 A의 t-부틸 [(2R,35,5R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-5-(4,6-디하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-일)테트라하이드로-2H-피란-3-일 카바메이트(5g)를 염화수소(300mL, 에틸 아세테이트 중의 3N) 용액에 용해시키고, 3시간 동안 교반하였다. 용액을 증발시키고, 메탄올 200mL에 재용해시키고, 다시 증발시켜 미량의 잔류 염화수소를 제거하였다. 잔류물을 에탄올(50mL) 및 메탄올(4mL)로 분쇄하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008067739059-PCT00035
약제학적 제형의 실시예
경구용 약제학적 조성물의 특정한 양태로서, 효능있는 정제 100㎎은 실시예 1 내지 3의 임의의 화합물 100㎎, 미세결정 셀룰로오스 268㎎, 크로스카멜로오스 나트륨 20㎎ 및 스테아르산마그네슘 4㎎으로 이루어진다. 활성제, 미세결정 셀룰로오스 및 크로스카멜로오스가 처음으로 블렌딩된다. 이후, 혼합물은 스테아르산마그네슘으로 윤활되고 정제로 압축된다.
본 발명이 이의 특정 양태와 관련하여 기술되고 설명되는 반면, 당해 기술분야의 숙련가는 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않으면서, 공정 및 프로토콜의 여러 응용, 변화, 조절, 치환, 삭제 또는 추가가 수행될 수 있다. 예를 들면, 상기 나타난 본 발명의 화합물에 의한 임의의 조치를 위해, 치료된 포유류에 대한 반응에서의 다양한 결과에 따라, 상기 본원에서 정해진 것같은 특정 투여량과 다른 효과적인 투여량이 사용될 수 있다. 관찰된 특정 약리학적 반응은 선택된 특정 활성 화합물 또는 약리학적 담체의 존재 여부 뿐만 아니라, 제형의 형태 및 사용된 투여 방식에 따라 변할 수 있고, 이 예상되는 결과의 다양성 또는 차이점은 본 발명의 대상과 실시에 따라 심사숙고된다. 따라서, 하기 청구범위에 의해 본 발명이 한정되고, 이 청구항들은 가능하면 넓게 해석되어야 한다.

Claims (17)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112008067739059-PCT00036
    상기 화학식 I에서,
    n은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고,
    m은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이며,
    p는 각각 독립적으로 0 또는 1이고,
    V는
    Figure 112008067739059-PCT00037
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    Ar은 1 내지 5개의 R1 치환체로 임의로 치환된 페닐이고,
    R1은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록시, 1 내지 5개의 불소로 임의로 치환된 C1-6 알킬 및 1 내지 5개의 불소로 임의로 치환된 C1-6 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    R2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, C1-C10 알콕시(여기서, 알콕시는 불소 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체 로 임의로 치환된다); C1-C10 알킬(여기서, 알킬은 불소 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된다), C2-C10 알케닐(여기서, 알케닐은 불소 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된다), (CH2)n-아릴(여기서, 아릴은 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, CO2H, C1-6 알킬옥시카보닐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고, 알킬 및 알콕시는 1 내지 5개의 불소로 임의로 치환된다), (CH2)n-헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, CO2H, C1-6 알킬옥시카보닐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 알킬 및 알콕시는 1 내지 5개의 불소로 임의로 치환된다), (CH2)n-헤테로사이클릴(여기서, 헤테로사이클릴은 옥소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, CO2H, C1-6 알킬옥시카보닐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 알킬 및 알콕시는 1 내지 5개의 불소로 임의로 치환된다), (CH2)n-C3-6 사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, CO2H, C1-6 알킬옥시카보닐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 알킬 및 알콕시는 1 내지 5개의 불소로 임의로 치환된다), (CH2)n-COOH, (CH2)n-COOC1-6 알킬, (CH2)n-NR4R5, (CH2)n-CONR4R5, (CH2)n-OCONR4R5, (CH2)n-SO2NR4R5, (CH2)n-SO2R6, (CH2)n-NR7SO2R6, (CH2)n-NR7CONR4R5, (CH2)n-NR7COR7 및 (CH2)n-NR7CO2R6[여기서, (CH2)n에서 모든 개별적인 메틸렌(CH2) 탄소원자는 불소, 하이드록시, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고, 알킬 및 알콕시는 1 내지 5개의 불소로 임의로 치환된다]으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, 또는 1 내지 5개의 불소로 임의로 치환된 C1-4 알킬이며,
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, (CH2)m-페닐, (CH2)m-C3-6 사이클로알킬 및 C1-6 알킬(여기서, 알킬은 불소 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고, 페닐 및 사이클로알킬은 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되며, 알킬 및 알콕시는 1 내지 5개의 불소로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
    R4와 R5는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 및 모르폴린으로부터 선택된 헤테로사이클릭 환(여기서, 헤테로 사이클릭 환은 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 알킬 및 알콕시는 1 내지 5개의 불소로 임의로 치환된다)을 형성하고,
    R6은 각각 독립적으로 C1-6 알킬(여기서, 알킬은 불소 및 하이드록실로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된다)이며,
    R7은 수소 또는 R6이고,
    R8은 수소, (CH2)p-페닐, (CH2)p-C3-6 사이클로알킬 및 C1-6 알킬(여기서, 알킬은 불소 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고, 페닐 및 사이클로알킬은 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되며, 알킬 및 알콕시는 1 내지 5개의 불소로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 각각 독립적으로 불소, 염소, 브롬, 메틸, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R3a 및 R3b가 둘 다 수소인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, *로 표시된 2개의 입체생성 탄소원자에 표시된 입체화학 배열을 갖는 화학식 Ia 및 Ib의 화합물.
    화학식 Ia
    Figure 112008067739059-PCT00038
    화학식 Ib
    Figure 112008067739059-PCT00039
  5. 제4항에 있어서, *로 표시된 2개의 입체생성 탄소원자에 표시된 절대 입체화학 배열을 갖는 화학식 Ia의 화합물.
    화학식 Ia
    Figure 112008067739059-PCT00040
  6. 제4항에 있어서, *로 표시된 3개의 입체생성 탄소원자에 표시된 입체화학 배열을 갖는 화학식 Ic 및 Id의 화합물.
    화학식 Ic
    Figure 112008067739059-PCT00041
    화학식 Id
    Figure 112008067739059-PCT00042
  7. 제6항에 있어서, *로 표시된 3개의 입체생성 탄소원자에 표시된 절대 입체화학 배열을 갖는 화학식 Ic의 화합물.
    화학식 Ic
    Figure 112008067739059-PCT00043
  8. 제7항에 있어서, V가
    Figure 112008067739059-PCT00044
    로 이루어진 그룹으로부 터 선택되는 화합물.
  9. 제4항에 있어서, *로 표시된 3개의 입체생성 탄소원자에 표시된 입체화학 배열을 갖는 화학식 Ie 및 If의 화합물.
    화학식 Ie
    Figure 112008067739059-PCT00045
    화학식 If
    Figure 112008067739059-PCT00046
  10. 제9항에 있어서, *로 표시된 3개의 입체생성 탄소원자에 표시된 절대 입체화학 배열을 갖는 화학식 Ie의 화합물.
    화학식 Ie
    Figure 112008067739059-PCT00047
  11. 제10항에 있어서, V가
    Figure 112008067739059-PCT00048
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R2 및 R8이 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬(여기서, 알킬은 1 내지 5개의 불소로 임의로 치환된다) 및 C3-6 사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 할로겐, 하이드록시, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 알킬 및 알콕시는 1 내지 5개의 불소로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R2 및 R8이 각각 독립적으로 수소, C1-3 알킬, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  14. Figure 112008067739059-PCT00049
    ,
    Figure 112008067739059-PCT00050
    및
    Figure 112008067739059-PCT00051
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  15. 제1항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  16. 인슐린 내성, 고혈당증 및 2형 당뇨병 치료가 필요한 포유류에서 인슐린 내성, 고혈당증 및 2형 당뇨병으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태를 치료하는데 사용하기 위한 약제의 제조시 제1항에 따르는 화합물의 용도.
  17. 제15항에 있어서, 메트포르민을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
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