JP2009519932A - 糖尿病の治療又は予防のためのジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤としての縮合アミノピペリジン - Google Patents
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Abstract
Description
各nは、独立して0、1、2又は3であり、
Arは、未置換であるか、又は1乃至5のR2置換基で置換されたフェニルであり、
各R2は、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシ、
C1−6アルキル(該アルキルは未置換であるか、又は1乃至5のハロゲンで置換されている)、及び、
C1−6アルコキシ(該アルコキシは未置換であるか、又は1乃至5のハロゲンで置換されている)
からなる群より独立して選択され;
W、X、Y及びZは各々独立してN又はCR1であり、ただし(a)XがNである場合は、W、Y又はZの1つはNでなければならず、そして(b)YがNである場合は、W、X又はZの1つがNでなければならず;
各R1は、
水素、
ヒドロキシ、
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
C1−10アルコキシ(該アルコキシは未置換であるか、又はハロゲン若しくはヒドロキシから独立して選択される置換基で1乃至5置換されている)、
C1−10アルキル(該アルキルは未置換であるか、又はハロゲン若しくはヒドロキシから独立して選択される置換基で1乃至5置換されている)、
(CH2)n−アリール(該アリールは未置換であるか、又はヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、CO2H、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシから独立して選択される置換基で1乃至5置換されており、該アルキル及び該アルコキシは未置換であるか、又は1乃至5のハロゲンで置換されている)、
(CH2)n−ヘテロアリール(該へテロアリールは未置換であるか、又はヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、CO2H、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシから独立して選択される置換基で1乃至3置換されており、該アルキル及び該アルコキシは未置換であるか、又は1乃至5のハロゲンで置換されている)、
(CH2)n−ヘテロシクリル(該へテロシクリルは未置換であるか、又はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、CO2H、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシから独立して選択される置換基で1乃至3置換されており、該アルキル及び該アルコキシは未置換であるか、又は1乃至5のハロゲン置換されている)、
(CH2)n−C3−6シクロアルキル(該シクロアルキルは未置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、CO2H、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシから独立して選択される置換基で1乃至3置換されており、該アルキル及び該アルコキシは未置換であるか、又は1乃至5のハロゲン置換されている)、
(CH2)n−COOH、
(CH2)n−COOC1−6アルキル、
(CH2)n−NR3R4、
(CH2)n−CONR3R4、
(CH2)n−OCONR3R4、
(CH2)n−SO2NR3R4、
(CH2)n−SO2R5、
(CH2)n−SOR5、
(CH2)n−SR6、
(CH2)n−NR6SO2R5、
(CH2)n−NR6CONR3R4、
(CH2)n−NR6COR6、及び、
(CH2)n−NR6CO2R5、
からなる群より独立して選択され;
ここで、(CH2)nにおける任意の独立したメチレン(CH2)炭素原子は未置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル及びC1−4アルコキシから独立して選択される基1又は2置換されており、該アルキル及び該アルコキシは未置換であるか、又は1乃至5のハロゲンで置換されており;
R3及びR4は、
水素、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−C3−6シクロアルキル、及び、
C1−6アルキル
からなる群より各々独立して選択され;
ここでアルキルは未置換であるか、又はハロゲン及びヒドロキシから独立して選択される1乃至5の置換基で置換されており、ここでフェニル及びシクロアルキルは未置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシから独立して選択される1乃至5の置換基で置換されており(該アルキル及び該アルコキシは未置換であるか、又は1乃至5のハロゲンで置換されている)、
又は、R3及びR4はそれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから選択される複素環を形成し、ここで該複素環は未置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシから独立して選択される置換基で1乃至3置換されており(該アルキル及び該アルコキシは未置換であるか、又は1乃至5のハロゲンで置換されている);
各R5は独立してC1−6アルキル(該アルキルは未置換であるか、又はハロゲン及びヒドロキシから独立して選択される1乃至5の置換基で置換されている)であり;
R6は水素又はR5である]及びその薬学的に許容される塩により記載される。
(a)他のジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−4)阻害剤、
(b)インスリン増感剤、例えば(i)PPARγアゴニスト、例えばグリタゾン(例えばトログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、MCC−555、ロシグリタゾン、バラグリタゾン等)及び他のPPARリガンド、例えばPPARα/γ二重アゴニスト、例えばKRP−297、ムラグリタザール、ナベグリタザール、テサグリタザール、TAK−559、PPARαアゴニスト、例えばフェノブリン酸誘導体(ジェムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート)及び選択的PPARγモジュレーター(SPPARγM’s)、例えばWO 02/060388、WO 02/08188、WO 2004/019869、WO 2004/020409、WO 2004/020408、及びWO 2004/066963に開示されているもの、(ii)ビグアニド、例えばメトホルミン及びフェンホルミン、及び(iii)タンパクチロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤、
(c)インスリン又はインスリンミメティック、
(d)スルホニル尿素及び他のインスリン分泌促進物質、例えばトルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド及びメグリチニド、例えばナテグリニド及びレパグリニド、
(e)α−グルコシダーゼ阻害剤(例えば、アカルボース及びミグリトール)、
(f)グルカゴン受容体拮抗剤、例えばWO 97/16442、WO 98/04528,WO 98/21957、WO 98/22108、WO 98/22109、WO 99/01423,WO 00/39088,及びWO 00/69810、WO 2004/050039、及びWO 2004/069158に開示されているもの、
(g)GLP−1,GLP−1類縁体又はミメティック、及びGLP−1受容体アゴニスト、例えばエキセンジン−4(エキセナチド)、リラグルチド(NN−2211)、CJC−1131,LY−307161及びWO 00/42026及びWO 00/59887に開示されているもの、
(h)GIP及びGIPミメティック、例えばWO 00/58360に開示されているもの及びGIP受容体アゴニスト、
(i)PACAP、PACAPミメティック及びPACAP受容体アゴニスト、例えばWO 01/23420に開示されているもの、
(j)コレステロール低下剤、例えば(i)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤(ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトロバスタチン、イタバスタチン及びロスバスタチン及び他のスタチン類)、(ii)封鎖剤(コレスチルアミン、コレスチポール及び交差結合デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体)、(iii)ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、(iv)PPARαアゴニスト、例えばフェノフィブリン酸誘導体(ジェムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート)、(v)PPARα/γ二重アゴニスト、例えばナベグリタザール及びムラグリタザール、(vi)コレステロール吸収の抑制剤、例えばベータ−シトステロール及びエゼチミブ、(vii)アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアバシミブ、及び(viii)抗酸化剤、例えばプロブコール、
(k)PPARδアゴニスト、例えばWO 97/28149に開示されているもの、
(l)抗肥満化合物、例えばフェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オリスタット、ニューロペプチドY1又はY5拮抗剤、CB1受容体逆アゴニスト及び拮抗剤、β3アドレナリン作用性受容体アゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−4受容体アゴニスト、グレリン拮抗剤、ボンベシン受容体アゴニスト(例えばボンベシン受容体サブタイプ−3アゴニスト)、コレシストキニン1(CCK−1)受容体アゴニスト及びメラニン濃縮ホルモン(MCH)受容体拮抗剤、
(m)回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤、
(n)炎症症状における使用を意図する薬剤、例えばアスピリン、非ステロイド抗炎症剤(NSAIDs)、グルココルチコイド、アズルフィジン及び選択的シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害剤、
(o)抗高血圧剤、例えばACE阻害剤(エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル)、A−II受容体ブロッカー(ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン)、ベータブロッカー及びカルシウムチャンネルブロッカー、
(p)グルコキナーゼ活性化剤(GKAs)、例えばWO 03/015774、WO 04/076420、及びWO 04/081001に開示されているもの、
(q)11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型の阻害剤、例えば米国特許第6,730,690号、WO 03/104207、及びWO 04/058741に開示されているもの、
(r)コレステリルエステル輸送タンパク(CETP)の阻害剤、例えばトルセトラピブ、及び、
(s)フラクトース1,6−ビスホスファターゼ、例えば米国特許第6,054,587号、第6,110,903号、第6,284,748号、第6,399,782号、及び第6,489,476号に開示されているもの、
を包含する。
構造式Iの化合物と組み合わせることができるジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤は米国特許第6,699,871号、WO 02/076450(2002年10月3日)、WO 03/004498(2003年1月16日)、WO 03/004496(2003年1月16日)、EP 1 258 476(2002年11月20日)、WO 02/083128(2002年10月24日)、WO 02/062764(2002年8月15日)、WO 03/000250(2003年1月3日)、WO 03/002530(2003年1月9日)、WO 03/002531(2003年1月9日)、WO 03/002553(2003年1月9日)、WO 03/002593(2003年1月9日)、WO 03/000180(2003年1月3日)、WO 03/082817(2003年10月9日)、WO 03/000181(2003年1月3日)、WO 04/007468(2004年1月22日)、WO 04/032836(2004年4月24日)、WO 04/037169(2004年5月6日)、及びWO 04/043940(2004年5月27日)に、開示されているものを包含する。特定のDPP−4阻害剤化合物はイソロイシンチアゾリジド(P32/98)、NVP−DPP−728、ビルダグリプチン(LAF237)、P93/01、及びサキサグリプチン(BMS477118)を包含する。
工程A:エチル3−(2,4,5−トリフルオロフェニル)アクリレート
テトラヒドロフラン200ml中の2,4,5−トリフルオロベンズアルデヒド10g(62ミリモル)及びトリエチルホスホノアセテート14ml(70ミリモル)の溶液に、1,8−ジアゾビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン11ml(75ミリモル)を添加した。溶液を4時間室温で攪拌し、次に真空下に濃縮し、ヘキサン/酢酸エチルの10:1溶液800mLに溶解した。得られた溶液を1N塩酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び飽和食塩水(各200ml)で順次洗浄した。次に、有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ、粗製の油状物とした。次に、粗製の物質をBiotage Horizon(登録商標)システム上のフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0乃至15%酢酸エチル/ヘキサン勾配)により精製し、エチル3−(2,4,5−トリフルオロフェニル)アクリレートを無色油状物として得た。1H NMR(CDCl3):δ7.71(d、J=16.2Hz、1H)、7.37(ddd、J=17.1、8.7、1.8Hz、1H)、7.00(ddd、J=16.2、9.8、2、4Hz、1H)、6.46(d、J=16.2Hz、1H)、4.30(q、J=7.1Hz、2H)、1.36(t、J=7.1Hz、3H)。
メタノール200ml中のナトリウムメトキシド15ml(64ミリモル、メタノール中25%)の溶液に、メチルシアノアセテート5.5ml(62ミリモル)を添加し、30分間室温で攪拌した。この溶液に、メタノール50ml中の工程Aの生成物14g(62ミリモル)を添加し、得られた黄色混合物を6時間加熱還流した。次に、1N塩酸水溶液(100ml)を用いて、混合物を室温において慎重にクエンチングし、濃縮してメタノールを除去した。得られた混合物を酢酸エチル各300mlで3回抽出し、有機層を合わせ、1N塩酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び飽和食塩水(各100ml)で順次洗浄した。次に、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ、粘性油状物を得た。粗製の物質をBiotage Horizon(登録商標)システム上のフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0乃至25%酢酸エチル/ヘキサン勾配)により精製し、立体異性体の混合物として表題化合物を得た。1H ΝMR(CDCl3):δ7.33−6.96(m、2H)、4.23−3.93(mのシリーズ、2H)、3.81−3.67(sのシリーズ、6H)、3.05−2.84(m、2H)。
0℃のメタノール450mlに、アセチルクロリド30mlを慎重に添加し、そして得られた溶液を30分間周囲温度において攪拌した。得られた溶液を工程Bのジメチル2−シアノ−3−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ペンタンジオエート27g(86ミリモル)に添加し、次に、反応混合物を20時間水素50psiで酸化白金(IV)5.0gと共に振とうした。混合物をセライトパッドで濾過し、フィルターケーキをメタノール及びジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液と洗浄液を濃縮し、次に1:1メタノール/トルエン400ml中の炭酸カリウム(28g、200ミリモル)と共に溶解した。得られた混合物を4時間還流下に加熱し、次に0℃に冷却し、溶液がpH試験紙で酸性となるまで1N塩酸を用いて慎重にクエンチした。得られた溶液を、次に3:1クロロホルム/イソプロピルアルコール各300mlで6回抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水(300ml)で洗浄した。次に、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ、無色固体を得た。この粗製の物質を1:1ジエチルエーテル/メタノール500mlに溶解し、0℃に冷却した。この溶液にトリメチルシリルジアゾメタン溶液(ヘキサン中2M)75ml(150ミリモル)を少しずつ黄色が持続するまで添加した。室温に加温した後、溶液を更に2時間攪拌し、次に真空下濃縮した。無色結晶固体として得た表題化合物は更に精製することなく使用した。LC/MS288.3(M+1)。
酢酸100ml中の工程Cの生成物6.6g(23ミリモル)の攪拌溶液に、4,4’−ジメトキシベンズヒドロール6.11g(25ミリモル)、次いで濃硫酸5mlを添加し、得られた溶液を18時間室温で攪拌した。次に溶液を濃縮し、0℃に冷却した後氷水(100ml)でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル各300mlで3回抽出し、有機層を合わせ、水、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び飽和食塩水(各200ml)で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ、粘性油状物を得た。粗製の物質をBiotage Horizon(登録商標)システム上のフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0乃至50%酢酸エチル/ヘキサン勾配)により精製し、無色固体としてメチル−トランス−1−[ビス(4−メトキシフェニル)メチル]−6−オキソ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ピペリジン−3−カルボキシレートを得た。LC/MS536.2(M+23)。
3:1テトラヒドロフラン/メタノール100ml中の工程Dの生成物5.9g(11.5ミリモル)の溶液に、1Nの水酸化リチウム水溶液30ml(30ミリモル)を添加し、得られた混合物を2時間60℃で攪拌した。溶液を濃縮し1N塩酸水溶液100mlで酸性化した。次に得られた混合物を酢酸エチル各250mlで3回抽出し、有機層を合わせ、1N塩酸及び飽和食塩水(各100ml)で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ、無色泡状固体として得られた表題化合物を更に精製することなく使用した。LC/MS522.2(M+23)。
トルエン60ml中の工程Eの生成物5.4g(9.7ミリモル)にトリエチルアミン1.8ml(12ミリモル)、次いでジフェニルホスホリルアジド2.8ml(13ミリモル)を添加した。30分間室温で攪拌した後、反応混合物を30分間70℃に加温し、次に、更に2時間緩徐に還流温度まで加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ベンジルアルコール3.2g(30ミリモル)を添加し、反応混合物を5時間還流下に加熱した。次に、溶液を室温に冷却し、1N塩酸水溶液(100ml)でクエンチングした。得られた混合物を酢酸エチル各150mlで3回抽出し、有機層を合わせ、1N塩酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び飽和食塩水(各100ml)で順次洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ、粘稠で粗製の油状物を得た。粗製の物質をBiotage Horizon(登録商標)システム上のフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0乃至40%酢酸エチル/ヘキサン勾配)により精製し、無色結晶固体として表題化合物を得た。LC/MS605.6(M+1)。
メタノール150ml中の工程Fの生成物8.5g(14ミリモル)にジ−t−ブチルジカーボネート4.4g(20ミリモル)を添加し、溶液を12時間水素1気圧下に水酸化パラジウム(炭素上20%)1.0gと共に振とうした。混合物をセライトパッドで濾過し、フィルターケーキをメタノール及びジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液を濃縮し、Biotage Horizon(登録商標)システム上のフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0乃至40%酢酸エチル/ヘキサン勾配)により精製し、無色結晶固体として表題化合物を得た。キラルHPLC分離(ChiralCel OD カラム、20%メタノール/二酸化炭素)により高移動性溶出化合物として3S,4SエナンチオマーA及び低移動性溶出化合物として3R,4RエナンチオマーBを得た。
表題化合物は2,5−ジフルオロベンズアルデヒドを原料として中間体1に関して上記した通り製造した。LC/MS327.2(M+1)。
工程A:tert−ブチル[(7R,8R)−4−クロロ−2−メチル−7−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[3’,2’:4,5]イミダゾ[1,2−α]ピリジン−8−イル]カーバメート
中間体150mg(0.15ミリモル)、2,4−ジクロロ−6−メチルピリジン−3−アミン1,39mg(0.22ミリモル)、ヨウ化銅(I)2.5mg(0.013ミリモル)、炭酸カリウム35mg(0.25ミリモル)及び乾燥トルエン1.5mlを含有するオーブン乾燥したフラスコに、N,N’−ジメチルエチレンジアミン0.003ml(0.05ミリモル)を添加し、混合物を24時間還流下に加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル10mlで希釈した。酢酸エチル溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液と飽和食塩水の1:1混合物5mlで洗浄した。層を分離させ、有機層を無水硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させた。粗製の油状物をAnaltech(登録商標)1000ミクロンプレートを用いた分取用薄層クロマトグラフィー(50%ヘキサン/酢酸エチル)により精製し、粘稠な油状物として表題化合物を得た。LC/MS467.1(M+1)、469.0(M+2)。
メタノール4ml中の工程Aの生成物19mg(0.04ミリモル)に炭素上20%水酸化パラジウム10mgを添加した。反応混合物を水素ガスでパージし、1時間水素1気圧下に保持した。混合物をセライトパッドで濾過し、フィルターケーキをメタノール各4mlで3回連続して洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液を濃縮し、更に精製することなく使用した。LC/MS433.1(M+1)。
工程Bの生成物に1:1ジクロロメタン/トリフルオロ酢酸4mlを添加し、溶液を60分間攪拌し、次に真空下に濃縮した。残存物を逆相HPLC(YMCPro−C18カラム、勾配溶離、0%乃至65%アセトニトリル/水+0.1%TFA)により精製し、白色泡状物として表題化合物を得た。LC/MS333.1(M+1)。
表題化合物は3−ブロモピリジン−2−アミンを原料として、実施例1の操作法に本質的に従って製造した。LC/MS319.1(M+1)。
表題化合物は4−ヨードピリミジン−5−アミンを原料として、そして中間体2を使用して、実施例1の操作法に本質的に従って製造した。LC/MS302.2(M+1)。
表題化合物は5−ブロモピリミジン−4−アミンを原料として、そして中間体2を使用して、実施例1の操作法に本質的に従って製造した。LC/MS302.2(M+1)。
表題化合物は3,5−ジクロロピリダジン−4−アミンを原料として、実施例1の操作法に本質的に従って製造した。
表題化合物は5−クロロピリダジン−4−アミンを原料として、実施例1の操作法に本質的に従って、工程Bを省略して製造した。
表題化合物は4−クロロピリダジン−3−アミンを原料として、実施例1の操作法に本質的に従って、工程Bを省略して製造した。
表題化合物は3,5−ジブロモピラジン−2−アミンを原料として、実施例1の操作法に本質的に従って製造した。
(医薬品製剤の実施例)
Claims (16)
- 構造式I:
各nは、独立して0、1、2又は3であり;
Arは、未置換であるか、又は1乃至5のR2置換基で置換されたフェニルであり;
各R2は、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシ、
C1−6アルキル(該アルキルは未置換であるか、又は1乃至5のハロゲンで置換されている)、及び、
C1−6アルコキシ(該アルコキシは未置換であるか、又は1乃至5のハロゲンで置換されている)
からなる群より独立して選択され;
W、X、Y及びZは各々独立してN又はCR1であり、ただし(a)XがNである場合は、W、Y又はZの1つはNでなければならず、そして(b)YがNである場合は、W、X又はZの1つがNでなければならず;
各R1は、
水素、
ヒドロキシ、
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
C1−10アルコキシ(該アルコキシは未置換であるか、又はハロゲン若しくはヒドロキシから独立して選択される置換基で1乃至5置換されている)、
C1−10アルキル(該アルキルは未置換であるか、又はハロゲン若しくはヒドロキシから独立して選択される置換基で1乃至5置換されている)、
(CH2)n−アリール(該アリールは未置換であるか、又はヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、CO2H、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシから独立して選択される置換基で1乃至5置換されており、該アルキル及び該アルコキシは未置換であるか、又は1乃至5のハロゲンで置換されている)、
(CH2)n−ヘテロアリール(該へテロアリールは未置換であるか、又はヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、CO2H、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシから独立して選択される置換基で1乃至3置換されており、該アルキル及び該アルコキシは未置換であるか、又は1乃至5のハロゲンで置換されている)、
(CH2)n−ヘテロシクリル(該へテロシクリルは未置換であるか、又はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、CO2H、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシから独立して選択される置換基で1乃至3置換されており、該アルキル及び該アルコキシは未置換であるか、又は1乃至5のハロゲン置換されている)、
(CH2)n−C3−6シクロアルキル(該シクロアルキルは未置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、CO2H、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシから独立して選択される置換基で1乃至3置換されており、該アルキル及び該アルコキシは未置換であるか、又は1乃至5のハロゲン置換されている)、
(CH2)n−COOH、
(CH2)n−COOC1−6アルキル、
(CH2)n−NR3R4、
(CH2)n−CONR3R4、
(CH2)n−OCONR3R4、
(CH2)n−SO2NR3R4、
(CH2)n−SO2R5、
(CH2)n−SOR5、
(CH2)n−SR6、
(CH2)n−NR6SO2R5、
(CH2)n−NR6CONR3R4、
(CH2)n−NR6COR6、及び、
(CH2)n−NR6CO2R5、
からなる群より選択され;
ここで、(CH2)nにおける任意の独立したメチレン(CH2)炭素原子は未置換であるか、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル及びC1−4アルコキシから独立して選択される基で1又は2置換されており、該アルキル及び該アルコキシは未置換であるか、又は1乃至5のハロゲンで置換されており;
R3及びR4は、
水素、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−C3−6シクロアルキル、及び、
C1−6アルキル
からなる群より各々独立して選択され;
ここでアルキルは未置換であるか、又はハロゲン又はヒドロキシから独立して選択される置換基で1乃至5置換されており、ここでフェニル及びシクロアルキルは未置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシから独立して選択される置換基で1乃至5置換されており(該アルキル及び該アルコキシは未置換であるか、又はハロゲンで1乃至5置換されている)、
又は、R3及びR4は、それらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから選択される複素環を形成し、ここで該複素環は未置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシから独立して選択される置換基で1乃至3置換されており(該アルキル及び該アルコキシは未置換であるか、又は1乃至5のハロゲンで置換されている);
各R5は独立してC1−6アルキル(該アルキルは未置換であるか、又はハロゲン及びヒドロキシから独立して選択される置換基で1乃至5置換されている)であり;
R6は水素又はR5である]である化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 各R2がフッ素、塩素、メチル及びトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される請求項1記載の化合物。
- WがNであり;X、Y及びZがCR1である請求項1記載の化合物。
- ZがNであり;W、X及びYがCR1である請求項1記載の化合物。
- W及びYがNであり;X及びZがCR1である請求項1記載の化合物。
- X及びZがNであり;W及びYがCR1である請求項1記載の化合物。
- W及びXがNであり;Y及びZがCR1である請求項1記載の化合物。
- X及びYがNであり;W及びZがCR1である請求項1記載の化合物。
- Y及びZがNであり;W及びXがCR1である請求項1記載の化合物。
- W及びZがNであり;X及びYがCR1である請求項1記載の化合物。
- 請求項1記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 哺乳類における高血糖、2型糖尿病、肥満及び脂質障害からなる群より選択される症状の治療における使用のための医薬の製造における請求項1記載の化合物の使用。
- メトホルミンをさらに含む請求項14記載の医薬組成物。
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