JPS5841892A - 新規なシクロホスフアミド誘導体 - Google Patents

新規なシクロホスフアミド誘導体

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JPS5841892A
JPS5841892A JP57139982A JP13998282A JPS5841892A JP S5841892 A JPS5841892 A JP S5841892A JP 57139982 A JP57139982 A JP 57139982A JP 13998282 A JP13998282 A JP 13998282A JP S5841892 A JPS5841892 A JP S5841892A
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formula
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JP57139982A
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English (en)
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ハンスイヨルク・アイブル
ツエネツク・コ−ラル
フリ−ドリツヒ・ロベルト・ザイラ−
ハンス−ハラルド・ゼドラツエク
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Siemens Healthcare Diagnostics GmbH Germany
Max Planck Gesellschaft zur Foerderung der Wissenschaften eV
Original Assignee
Behringwerke AG
Max Planck Gesellschaft zur Foerderung der Wissenschaften eV
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
    • C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring
    • C07F9/65846—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring the phosphorus atom being part of a six-membered ring which may be condensed with another ring system

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  • Organic Chemistry (AREA)
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  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なシクロホスファきド鰐導体、それらの製
法および特に医薬中の作用物質としてのその使用に関す
る。
シクロホスファミドは種々の名称で商業上入手しうる確
証され死細胞増殖抑止剤である。シクロホスファイトの
ようなＮ−２−りａａエチルアミドーオキシアザーホス
ホリ／の癌朧毒選択性は〔「ムｎｇｅｖ、ｏｈ＠ｍ１ｅ
Ｊｊ［７０４Ｉ第５５９頁（１９５８年）〕〕プロパノ
ールア７ン燐酸エステルを有するオキシアザホスホリン
環の特定の環構造と密接に関連している。
一般に、ロスト−アミｙ（Ｌｏｓｔ−ムｗｉｎｓ　）は
それらが活性水素原子、伺えば細胞構成に関与する蛋白
質ま゛たは酵素の８Ｈ基の水素原子と反応しそしてそれ
により悪性細胞の成長阻止または破壊を惹起することに
より生物学的環境中でアル中ル化剤のように挙動すると
いう見解が提案されている。しかしながら治療において
ロスドア電ンを使用することは限定されている。何故彦
らばこれらはま九正常細胞をも攻撃しそしてその結果、
として有効量のＳ囲、内ですでに多大な毒性を示すから
である。従って好オＬい細胞増殖本発明は、所望されろ
シクロホスファミドの薬理学的効力が実際上不変化であ
るが、しかしシクロホスファントに対する毒性は実質上
減少してお抄、従って薬理学的範囲が改良されているシ
クロホスファずドの誘導体を創始するというＷ題に基く
。
この課題が本発明による一般式■ （式中Ｒは水素原子、炭化水素基または複素環式基を意
味する）の新規なシクロホスファミド子の５位に酸素原
子を介して結合する膨化水素！九情複素環式基あるいは
ヒドロキシル基を導−人すると細胞増殖抑制作用を減少
させることなく毒性を決定的に低下させるζ、とが見出
さ−れ九。
炭化水素基は好ましくはアルキル基、アリ；ル基または
アラル中ル基である。アルキル基は直鎖状ま九は分校鎖
状であることがそきそして好ましくは１〜２６個、％に
１〜１６個の炭素原子を有し、そして１個オ九はそれ以
実の二重まえは三重結合および／ま５九は１個塘九はそ
れ以上のＯＮ基を含有しうる。アルキル基は１個または
それ以上の酸素原子が間に介在できそして／ま°九は例
えばフェニルあるいはフェニレンのような芳、香族、ま
えは非芳香族環系を鎖構成員または／および置換基とし
て含有しうる。アルキル基の間に酸素が介在する場合、
酸素原子の関に好オしくは、２〜°４饅の炭素原・、子
空シれる。７す−ル基は例えばナフチルであシそして畳
にフ二二ルである。アラルキル基中のアルキレフ基は前
記定義のようなアルキル基に自乗する。これらは４１に
１〜１２個の炭素原□子を有する。アラルキル基は例え
ばフェネチルまたはベンジルである。複素環式基は、脂
環式基から１個または七れ以上の構成員を例えば−〇−
、−８−１−Ｍ＝のようなヘテロ原子で置換するととＫ
より導かれる非芳香族基であるかまえは芳香族複素環式
基でありうる。
本発明による一般式■の化合物のうち特に好ましいのは
５−ヒドロキシ−シクロホス７アイド（Ｒ−１！Ｉ）お
よび４１にアルコキシの炭素数が１〜６伽で弗抄そして
ヒドロキシ基が好ましくはω−位に１６５−ヒドロキシ
−フルーキシーシクーホス７アンドである。Ｗｉ薬中に
おける作用物質としてのそれらの使用と別に本発明の化
合物、籍に好ましいものとしてあげられた化合物はま九
特別な薬理学的効力を有する他の化合物の調製の丸めの
価値ある中間生、成物でもある。
本発明の新規化合物は、それらがシクロホスファ建ド自
体とおよそ同じ細胞増殖抑制作用を示すＫもかかわらず
実質上低減し九壽性しか有さない点で優れている。従っ
て例えば５−ヒドロキシ−ホスファミドでは、−ｏがシ
クロホス７アイドのそれと一致するがしかしＬＤｓｏは
シクロホスファ２ドの場合より約１０倍高い仁とが見出
され丸、このことは治療指標の１０倍の改良を意味する
。−′ 本発明はさらに、一般式■ （式中東は前記の一味を有する）の化合物を有機溶媒中
で塩基の存在下にＮ、Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−
ホスホルアξＦ’　−’）　Ｉロライドとかｔ九はオキ
シ塩化燐およびビス（２−クロロエチル）アずン塩酸塩
と反応させ、そして所望の場合は、得られた一般式夏の
化合物をそれ自体既知方法によりＲが他の前記された基
である化合物に変換させることを管機とする、弐Ｉの化
合物の製法にも関する。
反応は通常の条件下に塩素化炭化水素、エーテル、テト
ラヒドロ７ラン（ＴＨν）、ジオキサン、リメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）　ｆｉ九はアＨｗ　−）のような有
機溶媒中で実施されうる。反応の際塩化水素が解裂され
るので、アンンのような塩基の存在下に操作する。トリ
エチルアミンを九はトリプ闘ビルアンンＯようなトリア
ルキルア建ンおよびピリジンのような芳ＩＩ隻窒素塩基
が好ましい。
式１（式中Ｒは水素原子または他の前記され九意鴫を有
する）の化合物の［１ｉＫＦｉ弐ｌ（式中Ｒはアルキル
オたはベンジル基を意味する）の化合物から出発するの
が合目的々でありうる。
得られた式Ｉのシクロホスファミド鰐導体において、５
−ベンジル基は接触水索県加により、５−゛アリル基は
プロペニル誘導体への転位および弱酸性媒体中での分解
によ２９ 需会吻瞬除去されうる０素置朋による方法は閉環によ・
り常に２種類の化合・物を生じ、これ、らは分析的標準
によれば同一であるが、しかし光学不斉中心でもある５
位の炭素原子で、の配座の相異により異なる。２種類の
配座異性体（「エンド」および「エキソ」異性体）・は
適当な溶媒混合物中でのクロマトグラフィーにより相互
に分離されうる。
一般式璽め化合物躊アｉノプロパンジオールから導かれ
そして例えば下記の方法すなわちｔ　光学活性！丸はツ
セ（体１，２−０−アル中°リゾ／−グリセリン誘導体
から出発、２、　２−０−にンジルーグリセリンから出
発。
の一つにより調製されうる。
ｔ　（＆）　武■ １式中門はヒト”キ７基を意味しモしｃＲＪ＆よび１は
水嵩、アルキルを九はアリールを意味する）Ｏ化合物を
メタンスルホン酸りロッイド壕えはＰ−）ルエンスルホ
ン酸りロライ法で反応させて式■（式中Ｒ１はメタンス
ルホエルオ午シまたはｐ−）ルエンスルホニルオ命シの
ようなアシルオキシ基でありそしてＲ４およびＲ１は未
変化である）の反応生成物となし、 （ｂ）　　前記１璽（−の生成物をそれ自体既知の方法
でＤＭνま九はアセトニトリルのような極性ｓｍ中でナ
トリクムアジドと反応させて式■（式中夙暴はアジド基
でありそしてＲ４およびＲｓは未変化である）の１−７
ジド一グリ虫リン誘導体となし、 （０）　　前記工程０）の生成物をそれ自体既知方法で
はじめ酸を用いて式■ ＯＨ７−ＭＩ ＯＨ−０ＲＢ　　　　　　　　　　　■晶１−０Ｒ１ （式中Ｒ６およびＲ７は水素原子を意味する）の化合物
となし、この化合物を選択的に式■（式中Ｒ６は水素原
子でありそしてＲ７はトリフェニルメチル基である）の
、トリフェニルメチルエーテル化合物をなし、そしてこ
の化合物を反応させて式■（式中Ｈ４１Ｊアルキル、ア
リールアルキルまたは好ましくはベンジル基でありそし
てＲ１はトリフェニルメチル基を意味する）の２−０−
’アリールアルキルまたは２−０−アルキル好ましくは
２−０−ベンジル誘導体゛′と）しそして得られ・九７
生成物中のトリフェニルメチル基を解“裂させてそれＫ
より式■（式中Ｒ４″は未変化でｉｂｂそしてＲ７は水
素原子を意味する）の化合物を生成させ、そして　・、
（句　前起工＠　（０）の生成物をそれ自体既知方法で
水゛素添加触媒の存在下に水素、添加するｄ−ｔｉは゛
水嵩化硼素ナトリクムまえは水素イヒアルｉ＝ウムリチ
クムのような水素化物と反応させて弐璽〔式中Ｒ（−４
Ｌりはアルキルまたはプリールアルキル好ましくはベン
ジル基を意味する〕の化合物を九はその塩酸塩となす。
２、　　（１７式Ｘ ’　　　０Ｈ２−Ｒ９ ０Ｈ−０ＲＩＧ　　　　′、□Ｑ ＯＨｆｉ−ＯＲＩＩ （式中Ｒ９はヒドロキシ基であり、Ｒ１・はベンジル基
でありそしてＲ１１は水素１子である）の化合物をメタ
ンスルホニルクロライドま九ｄｐ−トルエンスルホニル
クロライ下のようなアシル化化合物とそれ自体既知方法
で反応させて選択的に式Ｘ（式中Ｒ９はアシルオキシ基
であ一抄そしてＲＩＧおよびＲ１１は未変化の重まであ
る）の反応生゛成物となし、 （ｂ）　　前起工＠（＆）の生成物をそれ自体既知方法
でＤＭＩＦ　項九はア七）ミ÷リルのような極性溶媒中
ナトリウム７７゛ドと反応させて式Ｘ（式中Ｒ？はアジ
ド基でありそしてＢＩＧおよびＨ■は未変化である）の
１″−アジド誘導体となし、そして （０）　　前起工＠（ｂ）の生成物を工８１１　（（１
）と同じ方法で反応させて弐厘′の化合物となす。
五　（ａ）　　エビクロロヒドリンをそれ自体既知方法
で塩基の存在下にベンジルアルコールと反応させそして
得られ九生成物を塩化ア゛ンモニクムならびに極性溶媒
の存在下にナトリ゛ウムアリドと反応させて式Ｘ　　　
　　　゛０１３−菫Ｓ ＯＲ−ｏｎｌｌ　　　　　　　　　　　ＭＯＩｊ２−０
−Ｂ６ｎ１７１ （式中Ｒ１２は水素原子を意味する）の化合物となし、 （ｂ）　　前起工１（＆）の生成物をそれ自体既知方法
でカリウム第３ブチレートのような塩基およびジオキサ
ンを九はＤＭＦのような極性溶媒ノ存在下にメタンスル
ホン酸アルキルエステルま九ｔｊｐ−）ルエンスルホン
駿アル中ルエステルと反応させて弐Ｍ（式中Ｒ１ｆはア
ルキル基である）の２−ｏ−アルキル化合物となし、そ
して （Ｃ）　　前起工１１（０）の生成物をそれ自体既知方
法で酸好ましくは塩酸の存在下に水素添加して弐１の化
合物またはその塩酸塩を形成させる。
弐厘（式中Ｒはベンジルを九はアリルを意味する）の化
合物はｔ九後述の例に示されるように、１１−σ−アリ
ルー２ベトベンジルーｒｈｏグリ４９ノ、１ｌ−ｅ−ア
リル−２ベトベンジ゛ルー−ｎ−グリセリン（（ａ）ｆ
ｉ’＝１５°）ｔたは５−ａ−アリル−２！−０−ベン
ジル−ａｎ−グリセリン（〔α）、−＋４．５°）かジ
出発して取得されうる。
本発明はまた式Ｉの化合物の１種を九はそれ以上を作用
物質として含有する医薬にも関する。
慣用の薬学的助剤および／ｌたは希釈剤と並んでこの医
薬は式■の化合物の他に治療を補佐する丸めに場合によ
りまたさらに他の作用物質をそれが本発明による式ｌの
化合物と一緒になって何ら望ましからぬ副作用を示さな
い限り含有しうる。投薬法および使用法は実質上シクロ
ホスファミドについて既知の条件に一致するが、しかし
その際治療の幅が改ｊｌＬ（実質上より少ない毒性）さ
れ九ので本発明による化合物はより多量および／ｌたは
よりＳｔ−の高い投薬示なされうる。
また式Ｉの化合・物の配座異性体（「エンド」を九は「
エキソ」形）、そして４！に光学対掌体（５位における
不斉中心）を濃縮されたｔたは純粋な形動で使用するこ
とが合目的々でありうる。光学対掌体への分割はそれに
ついて知られ九方法により遂行されうる。
本発明を以下の例によりさらに詳細に説明するがＰＪ＆
明はそれらＫ１１ｌ定されるものではない。
例　　１ ３−アジド−３−デオキシ−１，２−０−イソプ１ピリ
デンーーｎ−グリセリン（１） ２０ｐ（α１５１％ル）の１．２−０−インプロビリデ
ンー−ｎ−グリセリン（Ｈ，Ｂ１１１氏著「０ｈｅｍ。
Ｐｈｙｓ、Ｌｉｐ、　Ｊ　　１９８０年版）を１５０ｓ
ｌの乾燥ピリジン中Ｋｉ！解させる。水分を遮断して０
℃で１？、９’０ｆ（１１６６モル）のメタンスルホン
駿クロ２イドを滴下する。１２時間攪拌したｌｌヒの層
濁液を真空下に濃縮し、トルエンと蒸留しそして２５０
ｄの０ＨＯＩ！を加ええ、氷水および希塩酸で何回も洗
つ九のち有機相を硫酸ナトリウムで乾燥しそして濃縮す
る。薄層クロマトグラフィー的に純粋な生成物（ＯＨＯ
ｊｇ／アセトｙ（４：１）、収量３ｎａｐ）を乾燥ＤＭ
Ｆ１２０ｓｄ＆Ｆ’に溶解させそして？、　ｙ　ｓ　ｐ
　（α１５モル）のナトリウムアジドと共に１時間半１
２０℃で加熱する。冷劫後、Ｒ濁液に１００ｍの水を加
えそしてこれを石油・エーテル／ジイソプロピルエーテ
ル（１：１）を用いて抽出し、氷水で洗り、有機相を硫
酸マグネシウムで乾燥しそしてシロップ状となるまで濃
縮する。
収量２５ｐ（９２％）、沸点１２３℃（（ＬＯ５）ル）
、〔α）Ｍ’−−７２，７’　（ｃ−α５．０ＨＯｊｌ
中）。
ＸＲ（−Ｍｇ、２１００ｐｍ−’　） １１０−１１ＭＲ（２７０Ｍｉ！ｇ、０ＤＯｊ３・）：
Ｏ−１δ；６＆５、Ｏ−２７４Ｓ、ｏ−ｓ　５２Ｊ　ｐ
ｐａｉ 元素分析値（Ｏ４Ｂ１１Ｍ１０２（１５７，１）として
〕ＯＨｙ 計算値：　４５．８　　７．０５　　２４７３夷測値＋
　４５．６　　７．０３　　２４Ｌ６４例２ ３−アジド−５−デオ今シー１−０−トリフェニルメチ
ルー−ｎ−グリセリン（２） １５Ｌ４Ｆ　（（１０９２％ル）Ｏ１を６０−酢１１１
５０ｓＪと８０〜９０℃で３０分間加温する。真空下に
一纏後シロップヲトルエン／メタノール（１０１）と共
に２ｍ蒸留しそして高真空下に乾燥する。
得られ九シロップ、（１２，２ｐ）を乾燥ピリジン１０
０−中に溶解させそして室温で２９．０６ｐ（１１１０
４モル）のり■ロトリフエエルメタンを加える。
１２時間後真空下に濃縮し、シロップをりａ−ホルム中
にとりそして３ｍ水洗する。濃縮１１に得られる、薄層
クロマトグツフィー（ＯＨＯＩ３／アセトン（４：１）
）的に単一な生成物をさらに２００ｔのシリカゲル（Ｏ
ＨＯ１ｌｆｆ七トン（８１１））で精製する。収量２９
．３Ｆ（９０１１）、Ｃａ）ｉ＠ａｍ−１ａ　ｓｏ（υ
履１．０１１０１８　）　＠ ＸＲ０１Ｂ、２１０Ｑｌ！ｌＩ″″′、ｐｈ　１５００
ａｗ−’および１６０伽１１）、１暴０−ＭＭＲ（２７
０ＭＨｓ　０ＤＯＪ５）：Ｏ”１　ａ喝４．８、Ｏ−２
７（ＩＬＯｌＯ−３５五ａ　ｐｐ鳳。
元素分析値（ＯｕＨｔ１１１ｇＯ２（３５９，４）とし
て〕ＯＨＭ 計算値ｚ７五５　　五８９　　１１６９夷側値：　７５
．．５　　４０　　　１ｔ４５゜例　　３ ５−アジド−２−０−ベンジル−３−デオキシ−５ｎ−
グリセリン（３） 乾燥ジオキをン２００ｄ中に溶解し九４ｔ０７（１１０
５モル）の２にジオ中ｔ／３〇−中に溶解したカリウム
ＷｔＳブチレート１４．６ｐシよびにンジルプロマイド
１ａＯｐ（ＣＬ１０５モル）を０℃で窒素気流下に加え
る。室温で１４時間攪拌後トルエン４００−を加え、２
０．Ｏｄずつの水で３回洗い、乾燥しそしてシロップ状
となるまで濃縮する。
単一な生成物〔４五６９，０ＨＯｊｌ　／酢酸エステル
（７：　１　））をジクＩ２０メタン６５０ｓＪおよび
氷酢＠１４４ｄからなる混合物中ＫＷ解させそして室温
でａ２５ｐ（１０２２５モル）の四臭化チタンを加える
。３０分後さもＫｔＳｐＯ＆！ｇ臭化チタンを加える。
トリチル保護基の解裂は２時ＪＳ６１１には完結する（
１０％０ＨＯ４ｓ／ヘキナ／（３：１））、反応混合物
を１回氷水で洗いそして水相をりｃ１ｃ１ホルλで抽出
し戻す。
合し九有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に濃
縮しそしてトルエンと共に蒸留する。
得られるシロップからはじめにトリチルプＣＩ−ｆイド
をヘキサンを用いて結晶化させる。生成物の精製は力２
ムりｐマドグラフィー〔シリカゲル３００ｐ、石油エー
テル／酢酸エステル（５：１））Ｋ！り遂行される。収
量１ｙ、ｚ４ｐｃ７ｓ−＞、Ｃａ）７＠冨＋３五４”（
ｏｘｔ２５、ａｎｏｊ３）ａ工Ｒ（−Ｍｓｓ　２１０Ｑ
ｌ！！ＩＩ　　）１１０−ＭＭＲ（２７０ＭＨｇ）：Ｏ
−Ｉ　　　Ｊ−６２，０、Ｏ−２７ａ３　　、　　Ｃ−
３ｓｔｓ　ｐｐｍ 元素分析値（ＯｒａＨｎＭｓＯｔ（２０７，６）として
〕ｇ　　　　　　　ｌｉ　　　　　　　Ｍ計算値：５ａ
３　　７．０　　２ｔ２ 実測値：５ａ１　　　ｔ８２へ８ 例　　４ ５−アミノ−２−０−ベンジル−３−デオ中シーｓｎ−
グリセリン（４） 酢酸エステル２００ｍ　、メタノール１００−および濃
アンモニア１−からなる混合物中に１０ｐ（４８１１１
４Ａ／）のＡを溶解させる。１０Ｆのνａ／ｃ（１０１
１）を添加後５時間水素添加する。薄層クロマトグラム
上Ｕｖ活性でそしてニンヒドリンで赤く着色する生成物
（Ｄｏ、０ＨＯＪｌ／メタノール／アンモニア（６ｓ：
５５１））が定量的に得られる。これをＦ遇し、トルエ
ン／メタノール（１０：１）と共に蒸留する。得られた
シロップ（［７Ｆ）から一部分を結晶性塩酸塩（メタノ
ール／酢酸エステル）に変換しそして肴性化する。収量
ａ３Ｆ（９ａ２％）　、融点１８５℃。
（’）Ｐ　−−３７，６”　（ａ　ｘ　１．０Ｈ５０Ｈ
）”Ｏ−ＨＭＲ（２７０ＭＨｚ　、ＤＭ８０−１１４）
　：Ｃ−１８＝５９．９　、０−２７５．８、Ｏ−５９
，７ｐＰＩＩ 元素分析値（（１１ｇ１１４０Ｊ１０２（２１７，７）
として〕ＯＥ　　　　　　Ｍ　　　　　　　Ｏｎ計算値
：５５，１７　７，４１　６．４３　１４２９実測値：
５５．２　　７．５９　６．２９　１瓜０２゜例　　５ ２−０−ベンジルグリセリンからの６−アミノ−２−〇
−ベンジルー３−デオキシーグリセリン（４）の調製 ２−０−ベンジルグリセリン１０ｐ（５４，９にリモル
）を乾燥ピリジン８０ｗｊ中に溶解させる。１α４７ｐ
（５４，９１モル）ｏｐ−トルエンスルホン酸クロライ
ドを添加し九のち、さらに２時間水分を纏断して攪拌す
る。この懸濁液をＶ過し、濃縮し、クロロホルム中にと
りそして氷水で２［１洗う。
―縮し九有機相をさらにトルエンと蒸留する。
生ずるシロップをＤＭν１００ｄ中に溶解させそして濃
７）％＝ニア液１０ｍを加える。１２５℃でこの溶液に
濃アンモニア溶液２００１１ｊを２時間内で滴下する。
ＳＳ＊さらにトルエンと共に蒸留する。生ずるアミノ生
成物を希塩酸を用いて塩酸塩誘導体に変換し、メタノー
ル／酢酸エステルから結晶化させる。収量ａ６Ｐ（７２
１６）。
元素分析値（ｏｌｌ）ａ、、ｏ１ｍｏ２（２１７，７）
として〕ＯＨＭ　　　　　　Ｏ！ 計算値ｓ５＆１７　７．４１　１４５　１瓜２９実欄値
ｊ５＆０８　７．・４０　瓜２１　１瓜１０゜例　　６ ２−（ビス−（２・１−クロ四エチル）−アミノ）−５
−にンジルオキシーテトツヒドロ−２１１−１，３，２
−オ命シアザホスホリノ二２−オキサイド（５ａ）およ
び（５ｂ） ３１Ｆ（１７１（リモル）の鼻を乾燥ジオキチン９０〇
−中に溶解させる。５９ｍ１＃（４３（Ｂリモル）の乾
燥１リエチルアインの添加後皇温で３０分間窒素気流下
に攪拌する。この溶液にジオキｔ７５００ｄ中Ｋｆｌｊ
ｌｌｌＬｆｔ５２ＰＣ２０２Ｚす％ｋ）（Ｄビス−２（
りθロエチル）燐酸ア建ドジクロ２イドを添加しそして
これをさらに２時間攪拌する。
この懸濁液にトルエン５００−を加え、そして析出し九
トリエチルアンモニウムクロ２イドを２去する。この溶
液を真空下に濃縮する。生ずるシロップをクロロホルム
中に溶解させそして氷水で洗う、硫酸マグネシウムで乾
燥しそして真空下に濃縮後、それぞれ５０−１でのエキ
２５およびエンドベンジルオキシ誘導体からなる粗生成
物をカラムクロマトダラフィー〔シリカゲル６００ｐ％
溶離剤０ＨＯＩ５　／アセトン（４：１））により分離
する。ハエ中ソの収量２ｔＬ５Ｆ（８６，６１）、（α
）Ｒ’−＋５．２６”　（ｏ＝１．０ＨＯｊｌ　）、（
ＩＨ−ＭＭＲ％ＩＲ）。
髄エンドの収量２７．２Ｆ、（α）Ｍ　ｇｌ−−−１α
８２＠（ｅ＝１．０１０ｊ３　）。
元素分析値（０１ａＴ１ｔｔＯＩｚＭ２０ｓＰＣ５６６
、りとして〕ｃ　　　　　　　ｍ　　　　　　ｗ　　　
　　　　ｃ４計算値：４翫７９　１７６　７．６５　　
１９．３１実測値：　４５．８５　　＆７５　７．５７
　１？、１０゜例　　７ ２−（ビス−（２・−りａｃ１エチル）−アミノ）−５
−ヒドロキシーテトラヒドａ　−７Ｍ　−１，３，２−
オキシアザホスホリン−２−オΦサイド（侵）およびり
よ） ４．２ｐ（１１５４９モル）の聾または帥（エキン壕え
は：Ｌ／ド誘導体）をメタノール／水（３１１）混合物
４０ｄ中に溶解させそして４．２Ｐのノ々ラジクム炭素
（１０９ｇ）の存在下Ｋ１１ｉｌ＆で２時間水素添加す
る６次に濾過し、洗浄し、Ｈｏｇで中和しそして真空下
に鎖線する。残留物をアセトン中にとる。無機成分を一
過する。粗生成物をアセトン中−１８℃で結晶化させる
。
（６１）エキソ鰐導体 収量２．７５ｐ（８７％）、（（１）ｉ輻＋α７９＠（
ａｍ、０ＨＯｊｌ　）、１ｍｌｍ−１ｌ　（２７０ＭＨ
ｚ　、　ＯＤ墨ＯＤ）　：４ＨＪ＝＆１７　ｍ　、　５
１１　Ｌ８８Ｉｎｓ　　６ａｙＩ！　４１３　ｍ　６・
−Ｉ！　４．２８　ｌｌｐｐｍ　Ｊ、、、、−１ｔＯ１
Ｊ、ａ、、＜５、’ａｍ、ｓ＜ｏ％　Ｉ、、４゜４ｌｍ
・−元素分析値（’０７１［１５０ｊ２）１２０Ｂ？（
２７７，０）として〕ＯＨＭ、Ｏｊ 計算値：３Ｑ１４　５．４５　１α１１　２α５４実ｍ
値：３α４２　５．４６　１α０７　２＆、５０（６１
１）エンド誘導体 収量２．８１Ｆ（８９１ｇ）、（”）ｐ　＝　７．３９
’（ｏ＝１、Ｇ）Ｉ）４１　）、１１１−ＭＭＲ（２７
０ＭＨｇ、ＤＭ８０−４４）：４ＨＪ＝２．９５．５Ｈ
五６７．６ａ−Ｈ４，２，６ｅ−１１１９５、’４ａ、
ａｅ＝１　ｔｏ。
Ｊ、、、５−２．５、Ｊ４．、Ｈ４，５，７４，、、、
ｘｔ５１ｉｇ元素分析値（０７Ｈ１１Ｏ１２Ｍ２０５Ｆ
（２７７，０）として）ＯＥ　　　　　　　Ｍ　　　　
　　　　Ｏ１計算値：３α５４　　＆４５　１α１’１
　２５．５４１Ｉ側値Ｘ３α２８　５．４４　１α０３
　２４２６゜例　　８ ３−アジド−１−〇−ベンジルー３−デオキシーグリセ
リン（７） 乾燥ＤＭＦ６００−中に溶解し九ベンジルアルコール５
０ｐ（α４６モル）Ｋ室温で窒素気流下に１２ＪＬ８ｐ
（２，３＋ル）Ｏ］Ｃｏｍ粉末を加える。乾燥ＤＭＰ２
００−中に溶解し九エピクロロヒドリンｓ５．１ｓｔ（
α９２モル）を１時間以内で滴下する。
３時間後この懸濁液に１ｊのエーテルを加え、そして無
機成分をＰ去する。ａ縮後に得られたシａ　２．’プを
りｖｓａホルム中にとりそして氷水で洗う、有機相を真
空下に１ａＪＩＩＬそして高真空下に１００℃で２時間
乾燥する。ベンジルアルコールで汚染され九シロップ（
６α６Ｐ）ｔエタノール１２００ｓｄおよび１１ｇ０３
００−からなる混合物中１１１１解させ、１５ｔ１５ｐ
（２４２モル）のナトリウムアジドを加えそして８０℃
に２時間加熱する。
ゝ　　　　　　　　　　　・　　、これを−過しそして
真空下Ｋ１１ｌ縮する。このシロップをクロロホルム中
に溶解させそしてこの溶液を水洗する。硫酸マグネシウ
ムで乾燥しそして濃縮後シロップをさらに２時間高真空
下に乾燥する０分析値の測定には一部分をカラムクロマ
トグツフィーにより精製する（　ＯＨＯｊｇ　／酢酸エ
ステル（２０：１））、収量６α１ｐ（７ａ７１１）。
ＸＲ（−１１，２１２Ｑａｚ−’、ＯＨ３５８Ｑｍ−’
　ｋ　ヨび３４４０ａ１″′”Ｉ　）、 １Ｍ−！ＭＲ（１００ＭＨｚ　、　ＤＭＥＩＯ−４４）
：１ａ−ＨＪ＝１５２　ｍ。
１ｂ−ＨＡ４１　ｒｘｒ、２−１１１Ｂ５　ｍ、　　Ａ
ａ−１１５４３，３ｂ−Ｈ！ｈ、５Ｂ、ｐｈ　ＯＨ２４
４９ａ％ｐｈ　７．３　ｍ、ＯＲ５，２５４ｐｍ 元素分析値（０１ｏＨ１ｉＮｉＯｔ（２０７，３）　ト
Ｌ？　）ｏ　　　　　　　　Ｉ！　　　　　　　　）１
計算値２５２９６　　４３２　　２α２８１！側値！５
７．８７　　　　　　２（１１０例　　９ ５−アジド−１−０−ベンジル−３−デオキシ−２−〇
−ヘキサデシルーグリセリン（８）乾燥ジオキをン／第
ミプタノーに（１：１）からな、る混合物２００−中に
溶解し九２０Ｐ（９４５（！ＪＪＥル）０２．１４２５
Ｆ、（１４５（’）モル）Ｏ力’）ラム籐三ブチレート
および３４７（１０５ξリモル）のメタンスルホン酸へ
中ナデシルエステルを水分を層断して２時間量流加熱さ
せる。冷却し丸部濁液Ｋ［Ａ５７のエーテルを加え、そ
して有機相を５００ｍＪずつの水で２回洗う、これを硫
酸マグネシウムで乾燥しそして真空下に濃゛縮する。
生成物をさらにシリカゲル３００Ｐでりμ！トゲラフイ
ー精製する（　ＣＴ１０１％　／酢酸エステル（３０：
　１　）　）、収量４’ｔＯｐ（９８１）シロップ状、
）Ｒ（−１１３、２１２０ｃｍ−’） １１０−ＮＭＲ（２７０ＭＢｇ　、０ＤＯＩＨ）：０−
１ａ叫９．５．０−２７７．９、Ｏ−３５２，０、ｐｈ
　ＯＪ　７＆４　ｐｐｗｍ元素分析値（ＣｕＨａｓＭｓ
Ｏ２Ｃ４５１，７）として〕ＣＨＮ 計算値ニア２．５４　　　ｊａ５１　　９．７実−ｊ値
ニア２．６０　１α４　　　９．４゜例　　１０ ３−アジド−１−〇−ベンジルー３−デオキシー５−Ｏ
−デシルーダリセリ／（９） 旦と同様にして調製した（ＫＬ　Ｉｓ化）。
元素分析値（Ｏ宜ｏＨｉｉＭｉＯ２（５１Ｚ５）として
ＯＨＮ 計算値！６究１３　　究５７　１１０９　′ＩＩＩ側値
：６覧０２　　９．６０　　１ｔ９２゜例　　１１ ３−ア々ノー５−デオキシ−・２−０−ヘキサデＶルー
ダリセリン塩酸塩０」） ２ＱＰＣ４＆５ｉリモル）の旦を酢酸エステル２００−
、メタノール１６０−および−塩酸五８−からな゛る混
合物中Ｋ１ｍ１解させそして１０ＰのＦｉｌ／　０（１
０１１）およびａ２ｐＯパツジクム黒の存在下に２・４
時間水嵩添加する。続いてさらに２．５Ｐｏｒａ１０　
（１０１）および五ａ＊ｏｉｌ塩・酸を加え、そしてこ
れをさらに３時間水嵩添加する。　１ｌＪ６１１にはメ
タノール１００−で希釈し、ｒ過し７、後洗しそして真
空下に濃縮する。生成物をニー・チル／アセトンから結
晶化させる。収量１２．８ｐ（８１−）。
１１０−ＭＭＲ（２７０ＭｉＩｇ　　、　　ＯＤ＠０Ｄ
１０ＤＯＩ＠　　２：ｊ）：０−ｊ　　％５覧９、Ｏ−
２７５，８，０−３９７，７１１ｐｆｉ元素分析値（ｏ
ｌ、ｍ４２ｏｎｏ、Ｃ５ｙｚｓ）として〕ＯＨＯＪ　　
　　　　夏 計−億：６″４８５　１２．０３　１α０７　　＆９８
１Ｉ！ｌ１１ｊ値：　６４５４　１１９０　　　ｔ８　
　　五９１゜例　　１２ ３−ア建ノー３−デオ中シー２−０゛−デジールーグリ
七リン塩酸塩（１１） １０と同様にして調製。
？１０−１１３シＲ（２７０ＭＨｇ　　、　　０Ｄ５０
Ｄ１０ＤＯＪｓ　２：１）：Ｏ−Ｉ　　Ｊ−６ｔ５４、
Ｏ−２７５，６５、Ｏ−５Ｇ６４　ｐｐｍ元素分析値（
０１’１ＨｉａＯＪｙｏ２（２６ｚ８）として〕ＯＨ０
４Ｍ− 計算値：５ａａｏ　　１ｔ２９　１五２４　　Ｋ、２５
実測値：　５ａ４１　　１１３１　　１五〇３　五１３
゜例　　１３ ２−（ビス−（２−クロロエチル）−アｔノ）−５−ヘ
キサデシルオキシーテト２ヒトｏ−２Ｈ−１，３，２’
−オキシアザホスホリン−２−オキサイド（覚１）およ
び（１２す ９１（２五８雇すモル）のり　を乾燥ジオキサ／２５０
ｄ中に溶解させる。１五２ａｊ（９５，４ゼリモル）の
乾燥トリエチルアきンの添加後ｉｉｉ温で３０分関ｉｉ
ｔ嵩気流下に攪拌する。この溶液にジオキサン１０〇−
中に溶解し九７．９９　ｐ　（３α９４ばリモル）のビ
ス−（２ニク０ロエチル）燐酸アきドジクロライドの溶
液を加えそしてこれをさらに３時間攪拌させる。この懸
濁液にトルエン５０（１ｍ１′を加え、そして析出し九
トリエチルアンモニウ゛ムりｃ＋２イドをＦ去する６ｗ
ｉ液を真空下に淡縮する。生ずるシロップをクロロホル
ム中に溶解させそして氷水で洗う、硫酸マグネシウムで
乾燥しそして真空下に一纏後、それぞれ５ｏｆｔでのオ
キシおよび工ンドアルキルオ中シ詐導体からなる粗生成
物をカラムクロマトグラフィー〔シリカゲル２０’Ｏｐ
、ｆｌｊ１ｗＩ剤０１１０１＠　／７七）　７　（４：
１））によ抄分離する。
収量（す３）工中ソ誘導体＆３ｐ（８ａ７７１ｉ）、喘
Ｈ−ＭＭＲ（２７０Ｍｉ１ｇ、０ＤＯｊｌ）：Ｈ−６ａ
　Ｊ−４ｊ７　、Ｈ−６・４２３．０ＩＯＨＩ　３．６
３．７Ｊ／キルＯＨＭ’　１５５およびｔ２７　　、　
０１１１　　［１８７）ｐｇ元素分析値（０ｕＨ４アＯ
１２Ｍｔ０１Ｆ（５０ｔ５２）として〕Ｏ０夏　　　　
　　ＯＩ　　　　　　Ｍ計算値！５４１１　　５！２８
　１五８９　５．４９＊’ａ＊２５４．５　　９．１　
　１４１　　　翫６収量（すｙ）エンド誘導体４８９ｐ
（８２嚢）１１１−）ＩＭ］ｔ　（２７０ＭＨｎ、０Ｄ
ＯＩＩ）、ＸＲ１元素分析値（Ｏ２ｌＨ４７０１２Ｍ２
０１Ｐ（５０ｔ５２）として〕０−　　　　Ｈ−隻ｇ−
Ｍ 計算値；５４１１　９．２８　１五８９　　＆４９與−
ｊ値：５４．２　　９，０　　１４．１　　　＆５　。
例　　１４ ２−（ビス−（２−クロロエチル）−アきノ）−５−デ
シルオキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキシ
アザホスホリン−２−オキナーイ下（１３ａ）および（
１１） １２ａおよび１２ｍ）と同様にして調製される。
収量　オキシ誘導体５．７５９（８２％）エンド誘導体
＆７５Ｆ（８１１） ＩＨ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｇ、ＯＤＯハ）、工Ｒ。
オキシ誘導体： 元素分析値［０１７ＨＨＯｊ２Ｎ２０３Ｆ（４１７，４
８）として］ＯＨＯｊＭ 計算値：　４＆９２　　Ｏ４５１６，９９瓜７１実−Ｊ
値；　４９．１　　　＆５　　１７．２　　”五８１エ
ンド誘導体； 元素分析値（０１７Ｍ１５０Ｊ２１ｆ２０ｉＰ（４１７
，４８）’トＬ　”Ｃ’）ＯＨＯｊＭ 計算値：　４ａ９２　１１４５　１４９９　　瓜７１夾
測値：４ｔＯ＆４　　１７．１　　４７゜例　　１５ ５−へンジルオキシーシクロホスファ建ド（２−ＣＶ：
Ｘ（２−クロロエチル）−７１ノ）−５−ペンジルオキ
シーテトッヒドａ　−２Ｈ−１，３，２−オキジアザー
ホスホリンー２−オキナイド）ム、１−０−アリルー２
−０−ベンジル−ｒａｏ−グリ竜リン（α５モル）を１
５Ｉのテ■シ中に溶解させそしてトリエチルアイン（α
８モル）ヲ加える。ＯＣＫ？？却１１１ｍり気流下にメ
タンスルホタロ２イド（α６モル）を徐々にそして攪拌
下に滴下する。
反応の完〜結は膠層クロマトグラフィーにより確認する
。ジインプルピルエーテル７００ｄおよび氷水７０Ｇ−
を加える。ｉ）インプロピルエーテル相が生成物を含有
してお９そして硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過しそし
て溶媒を除去すると、油状の淡黄色残留物が沈殿する。
生成物はそれ以上精製することなくアンモニアと反応さ
せる。
ツ七ミ化合物の代りに光学活性異性体も使用されうる。
油状０！１１留物をＬ２ｊＯＤＭν中にとりセして２５
−水性アンモニアｔｋｌを加える。６０℃に２４時間加
熱すると、すべての出発生成物が反応している〔クロロ
ホルム／メタノール／水、（２００＋１５２１　）中で
出発生成物のＲｆα９、ア々ンのＲｆａ４　）、　７０
０ｄずつのクロロホルムを用いて２＠抽出しそして溶媒
を回転蒸発器で水流真空下に除去する。生成物をタロマ
ドグラフィー精製する。純粋な１．−Ｏ−アリル−２−
１Ｏ−ベンジル−３−アミノ−ｒ＆０−プ、／Ｊンジオ
ール−（１，２）Ｏ収量はアリ／ルーはンジルーグリセ
リンＫＪ１自７６１１である。
微量分析値Ｃ０１ｉＨ１ｙ）１０２（２２１３０）とし
て〕ＯＨＭ 計算値ニアα５６　　　Ｒ６５瓜３３ 夷側値：　７［Ｒ４１Ｒ５５４１３゜ Ｂ、　　？（Ｉ１０触媒（１０５！Ｐ（Ｌ）１０ＰＫメ
タノール１００ｓａＪおよび濃ｍ２ｓｏ４α５１ｍ１＃
中で水素を飽和させる。水素の吸収は約２００ｓｊ　Ｋ
　Ｊする０、過剰の水素を除去する丸めに攪拌下に５沙
関触媒混合物に窒素気流を導入する。メタノール４００
Ｉｄ中の前記ムにより得られた１−ｏ−アリル−２−０
−−：フジルー３−ア々ノーｒａｏ　−フａノセンジオ
ール−（１，２）　（（Ｌ２＝ｔ、ル）　ＯＩＩ液に蒸
留水４０−を加え、濃１１ｆｉ８０４を用いてｐＨ約２
Ｋｍ１ｍｌ］１シそし【触媒に加える。２時間還流煮沸
し、Ｐ遇しそしてアルカリ性反応（ｐＨ１０）が出るま
で５Ｍ苛性ソータヲ加える。２−０−ベンジル−３−ア
イノーｒａｏ−グリセリンをクロロホルムで抽出し、そ
してりｏロホルム相から水＃！真空下に溶媒を除去する
。！Ｉ留物をクロマトグラフィーで精製する〔クロロホ
ルム／メタノール／２５チア／モニア（２００：１５！
１　）（Ｙ／Ｖ）中で出発物質（ＤＲｆ■α４．２−０
−に／ジルー５−アンノーｒａａ−プロパンジオール−
（１＊２）のＲ１−α１）、２−０−ベンジル−３−ア
ξノーｒａｏ−プロパンジオール−（１８２）の収量は
９０％である。
微量分析値（、ｏ１６Ｈ１５ｉ０２（１８ｔ２４）とし
て〕　　　　　　Ｃ　　　　Ｈ　　　　Ｍ 計算値：６６．２７　８．３４　７．７３実測値：６６
．８９　８．１９　７．５１．ｃ．ビス−クロロエチル
アミノ（α１モル）ヲ！■シ５０ｓ＃中に溶解させそし
てテＨシ５０ｓ＋Ｊ中のＰＯＯ’４Ｂ　（α１２モル）
の溶液−に０℃でトリエチルアミン（０，１２モル）を
加えた溶液に滴下する。
１時間内で２０℃までならしめ、析出し九トリエチルア
ミン塩１１ｆｆｌｔＦ去しそしてＦルエン５０ｗＩｔｆ
ｆＳ加後静媒を４０℃で水流真空下に除去すム油状の残
留物をτＨＪ　１００−中にとりそして２５℃で６−ア
ｉノー２−ベンジルオキシ−プロパン−１−オール（０
，１モル）およびＴＨＦ１０〇−中のトリエチルアミン
（０，３モル）を滴下する。反応の完結は薄層クロマト
グラフィーにより追跡する。Ｒｆ値０．５および０．６
を有する２種類の生成物が生ずる〔シクロホスファミド
Ｑ、５、溶媒系ｏａｃｚ３１０ｎ３ｏＨ／）（２ｏ（＝
２００／１５／１、ｖ／’ｖ　）　）。両方の物質共シ
リカゲルでのクロマトグラフィーによりｗＩ↓され傅る
。これらは値量分析において同一でありそして、ジオキ
サホスホリナンテノ相当する研究［［Ｊ、Ｏｒｇ、Ｏｈ
ｅｍ、　Ｊ　Ｗｉ４２＊ｇ２２６０〜２２６４Ｊ［（１
９７７年）参照］から生ずるように配座異性体である。
５−ベンジルオキシ−シクロホス７アミドの収量は３−
アンハ２−ペンジルオキシープロノ５９２−に基いて８
５−である。
微量分析値（０１４１１２１０１２Ｍ、０．Ｐ（３６７
，２３）として〕生成物（Ｒｔａ５） ＯＨＯＩ　　　夏　　Ｐ 計算値ｔ　４５．７９　５．７６　１？、３１　７．６
３　　　ａ４実測値：　４ａ１１　５．６６　１＆７６
　７．４１　　　ａＯ生成物（Ｒｆα６） ＯＨＣｊ　　　Ｍ　　　’Ｐ １！ａｌｌ値ｊ　４５３６　５．６９　１＆９４　７．
５９　　　ａ４゜例　　１６ ５−にドｑキシ−シクロホス７アンド（２−（ビス−（
ｔ−クロ、ロエチル）−７ミノ）−５−ヒドロキシ−テ
トラヒドロ−２，Ｈ−１，３，２−オキシアザホスホリ
ン−２−オキナイド） 例１５記載の方法により調製され九５−ベンジルオキシ
ーシクロホス７ア建ド（α０５４ル）をメタノール２０
０−およびジイノゾロビルエーテル２００−からなる混
合物中Ｋ１１解させそして３ＰのｐＨ１０（１０１Ｇ）
を加える。水素気流下に中中加圧して水素の吸収が終了
するまで（水素消費豹ｔ２１）水氷添加する。濾過しそ
して溶媒を回転蒸発器で除去する。油状の残留物は０℃
で比較的長時間放置すると凝固する。薄層クロマトグツ
フィーでは５−ペンジルオキシーシタロホス７ア電ドの
場合と同様に２種類の生成物が示され、これらもｔ九配
座異性体として同定されうる（　０１１０１ｍ１０１１
１０１／Ｈ２０（２００／１５／１．Ｖ／ｆ）中にてＲ
１ａ４ｋｌｒＪＩ１３　）、５−＊　）’ａｍ？２−シ
クロホスファ電ドの収量は９５１１である。
微量分析値［０７Ｍ１５０４２１１２０３Ｆ（２７７，
１０）として］生成物（Ｒｔα４） ０　　　　Ｈ０４菖　　　　Ｐ 計算値：３α５４　　＆４６　２Ｌ５９　１α１１１ｔ
１１Ｉ側値：　２９．９７　５．３３　２＆４６　１α
０１１α８生成物（Ｒｔα３） ０　　　１１　　　０１　　　　Ｍ　　　　Ｐ夾側値；
３α４１　　＆２５　２５．５２　１α０７１α７例　
　１７〜２２ ５−ヒドロキシシクロ本スフアミド（例１５）から出発
してそれ自体既知の方法でエーテル化することにより以
下の化合物が調製された。
５−メトキシ−シクロホスファミド　　　゛０−Ｈ，ア
ＯｊｆｉＭ３０１Ｐ　（分子量２９Ｌ１　）、薄層クロ
゛　マドグラフィーによ抄確認。
５−アリルオキシ−シクロホスファミドｏ１＠ｎ１９ｏ
Ｊ４Ｍｆｉｏｌｙ　（分子量３１７．２）、薄層クロマ
トグラフィーによ抄確認。
５−デシルオキシ−シクロホスファミド０１−１ｎ０１
−１ｎｌｌｏａ２’　（分子量４１７．４）、薄層クロ
マトメ２フイーにより確認。
５−エイコンキシ−シクロホス７アミド０２ｒＨｓｓＯ
ＪｚＮ２０ｓＰ　　（分子量５５７．６）、薄層クロ０
１ｏＨｚ１０ＪｚＭ２０４Ｆ　（分子量３３Ｌ２）、薄
層ｐａ０１アＨ２アＯｊｆｉＭｆｉ０４Ｆ　（分子量４
２５．５）、薄層クロマトグツフィーによシ確認。
例　　２３〜２８　− ５−ヒドロキシ−シクロホスファミド（例１５）から出
発してそれ自体既知の方法でエステル化することにより
以下の化合物が調製され九。
５−７セチルオキシ一シクロホスフアミドＣｔＨｔｙ０
１２Ｍ２０ａＰ　（分子量３１９．１）、薄層クロー　
　　マドグラフィーにより確認。
５−スクシニルオキシ−でクロホスファイト　　−Ｏｎ
ＨｌｅＯｈＭｔＯａＰ　（分子量３７７．１）、薄層ク
ロマトグラフィーにより確認。
５−カブリノイルオキシ−シクロホス７アきド＜３１７
ＨｓｓＯｈＮｔＯａＰ　（分子１１４５０）、薄層クロ
マドグ２フイーにより確認。
５−ラクリノイルオキシーシタロホスファンド０１１ｘ
纂７０１２Ｍ２０４１’　（分子量４５９４）、薄層ク
ロマトメツフィーにより確認。
５−／セルイトイルオ中シーシクロホスファきド０２１
Ｈ４ｓＯＪ２Ｍ２σ４Ｐ　（分子量５ｉａｓ）、薄層ｌ
ａマトメ２フィーにより確認。
Ｓ−オレオイルオキシ−シクロホス７アミドＯｎＴ１ａ
ｙＯｊ２ＭｔＯａ１　（分子量５４Ｌ５　）、薄層り謬
マドグツフィーにより確認。
特許出願人　　ベーリングヴエルケ・アクチェンゲゼル
シャフト デルーヴイツセンシャフテン・ニ ー・７アウ 第１頁の続き ０発　明　者　ハンスーハラルド・ゼドラツエク ドイツ連邦共和国デー−３５５０マ ルブルク／ラーン・アム・ゾネ ンハング３ ＠出　願　人　マックスーブランクーゲゼルシャフト・
ツール・フエルデルン グ・デル・ヴイッセンシャフテ ン・ニー・ファウ ドイツ連邦共和国デー−３４００ゲ ツチンゲン・ブンゼンシュトラ ーセ１０ ９

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）　一般式Ｉ　　　　゛ （式中翼は水素原”子Ｊ炭化水嵩基ま九は複素環式基を
    意味する）を肴ｆゐ化合物。 ２）　　Ｒが水素原′子であるか、炭素数１〜シ゛６個
    畳に１〜１６個Ｏ゛プルキル基（これ−゛１′個讐たは
    ”□それ以上“Ｏ二重および／項九は゛ミ重紬合′お゛
    よび７または１−壕九はそれ以上００１１基を含有しう
    る′しそし′て／項九は一′酸′素原子が間に介在上う
    る）であ′るか゛、了り一−ル基であるかま九はアーラ
    ルキ゛ルー基を意味゛す′る前記”籍許請“求め″範１
    １１ＩＩ　　Ｊｊｌｌｅ＊’０１ｊ曾゛１゜３）　　Ｒ
    が水素原子であるかまたは炭素数１〜６個の１ヒドロキ
    シ−アルコキシ基である前記飾物。　　　　　　　　　
    　　　　　　　、４）一般式夏 （式中Ｒは前記脣許請求の範囲第１〜項一一の意味を有
    する）゛を有する化合物を有−溶媒中塩基の存在下にＮ
    、Ｎ−ビス（２−りｏｏエチル゛）−・ホスホルア々ド
    ジク、−リイドとまたはオ中シ塩化燐およびビス（２−
    クロロエチル）ア゛）ン塩酸塩と反応させ、そして所゛
    −の場合は得られた一般式１を有ｆる化合物゛をそれ自
    体既知方法によりＲが前記畳許請求の範囲第１項記載の
    他−の基である化合物に変換することを％像とする、一
    般式■を有する化合物の製法。 ５）　　Ｒがアリル＆またはベンジル基である一般式一
    の化合物を使用し、そして所望の場合は得られた生成物
    中のアリルまたはベンジル基を解裂させてＲが水素であ
    る式１の化合物を形成させ、そして所望の場合はこの化
    合物中の水素原子をそれ自体既知の方法により他の基Ｒ
    に変換させることを％像とする、前記肴許請求の範囲第
    ４項記載の方法。 ６）前記橢許請求の範囲第１項記載の一般式Ｉを有する
    化合物および慣用の薬学的助剤および／オ九は希釈剤を
    含有する医薬。
JP57139982A 1981-08-14 1982-08-13 新規なシクロホスフアミド誘導体 Pending JPS5841892A (ja)

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DE31322212 1981-08-14
DE19813132221 DE3132221A1 (de) 1981-08-14 1981-08-14 Neue cyclophosphamid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

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JPS5841892A true JPS5841892A (ja) 1983-03-11

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DE (1) DE3132221A1 (ja)
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