JP2010537986A - ホスファジアジンhcvポリメラーゼ阻害剤iv - Google Patents
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Abstract
Description
ホスファジアジンポリメラーゼ阻害剤化合物、該化合物を含む医薬組成物、及びそれらの調製方法が本明細書に提供される。また、HCV感染の治療を必要とする宿主における該治療のためのそれらの使用方法が提供される。
C型肝炎ウイルス(HCV)は、輸血後肝炎の少なくとも80%及び実質的な割合の散発性急性肝炎の原因となることが公知である(Houghtonらの文献(Science 1989,244,362-364);Thomasの文献(Curr.Top.Microbiol.Immunol.2000,25-41))。また、予備試験の証拠によって、「特発性」慢性肝炎、「原因不明の」硬変症、及びおそらくB型肝炎ウイルス等の他の肝炎ウイルスと関連していない肝細胞癌の多くの症例においてHCVが関係しているとみなされている(Di Besceglieらの文献(Scientific American,1999,October, 80‐85);Boyerらの文献(J.Hepatol.2000,32,98-112))。
ホスファジアジンポリメラーゼ阻害剤化合物、該化合物を含む医薬組成物、及びそれらの調製方法が本明細書に提供される。また、HCV感染の治療を要する宿主における該治療のための該化合物の使用方法が提供される。
(式中:
R1が、H、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ハロゲン、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルアルキル、スルホニル、又はヘテロアリールであり;
R4が、H、アルキル、アリール-CH2-、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、スルホニル、アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロアリールであり;
R4'が、H、アルキル、アリール-CH2-、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、スルホニル、アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロアリールであり;
R5が、H、ハロゲン、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、アルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、又はR4及びR5が共に、3〜8員のヘテロシクロアルキル環の一部を形成し;
R6が、H、ハロゲン、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、アルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、又はR5及びR6が共に、3〜8員のシクロアルキル環のもしくはヘテロシクロアルキル環の一部を形成し;
R5′が、H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、アルキル、アリール、ヘテロアリール、-NR8R10、アルケニル、又はアルキンル(alkynl)であり;
R6′が、H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、アルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり;R5′及びR6′が共に、3〜8員のシクロアルキル環の、アリール環の、ヘテロシクロアルキル環のもしくはヘテロアリール環の一部を形成し;
R12が、F、-OR8、-SR8、-NR8R9、アルキル、又はアリールであり;
各R8が独立して、水素、C1―6アルキル、C2―6アルケニル、C2―6アルキニル、C3―7シクロアルキル、C6―14アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1―6アルキル-C3―7シクロアルキレン、又はC1―10アルキル―シロキシルであり;
各R9が独立して、水素、C1―6アルキル、C2―6アルケニル、C2--6アルキニル、C3―7シクロアルキル、C6―14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;又はR8及びR9が、それらが結合するN原子と共にヘテロシクリルを形成し;
各R10が独立して、H、アルキル、アリール、スルホニル、C(O)R8、C(O)OR8又はC(O)NR8R9であり;かつ
各Yが独立して、O又はSであり、
この中で、各アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スルホニル、又はアルキル―シクロアルキルが、任意に置換される。)。
(式中、
R1が、H、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ハロゲン、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルアルキル、スルホニル、又はヘテロアリールであり;
R5が独立して、H、ハロゲン、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
R6が独立して、H、ハロゲン、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、アルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、又はR5及びR6が共に、3〜8員のシクロアルキル環のもしくはヘテロシクロアルキル環の一部を形成し;
R12が、F、-OR8、-SR8、-NR8R9、アルキル、又はアリールであり;
各R14が独立して、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、OH、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、C(O)NR8R9、-OCH2C(O)NR8R9、-C(O)OR8、-O-(C1-C6ヒドロキシアルキル)、-O-(C1-C6アルコキシ)、-O-(C1-C6アルキレン)-シアノ、-O-(C1-C6アルキレン)-C(O)R9′、-OCHR9′C(O)O-R8、-OCHR9′C(O)NHOH、-O-(C1-C6アルキル)-C(O)NR8R9、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)R8、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)OR8、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)NR8R9、-OCHR9′C(O)NR8R9、-O-(C1-C6アルキレン)-S(O)R9′、-O-(C1-C6アルキル)-S(O)2R9′、-O-(C1-C6アルキレン)-S(O)2NR8R9、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2NR8R9、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2R8-O-(C1-C6アルキレン)-S(O)2R9′-O-(C1-C6アルキレン)-NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-S(O)2R8、-(C1-C6アルキレン)-S(O)2NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-S(O)R8、-(C1-C6アルキレン)-C(O)R8、-(C1-C6アルキレン)-C(O)NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)R8、-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2R8、-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)OR8、-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-C(O)OR8、-(C1-C6アルキレン)-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR9′S(O)2NR8R9、-S(O)R9′、-S(O)2R9′、又は-S(O)2NR8R9であり;
nが、1〜4の整数であり;
各R8が独立して、水素、C1―6アルキル、C2―6アルケニル、C2―6アルキニル、C3―7シクロアルキル、C6―14アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1―6アルキル―C3―7シクロアルキレン、又はC1―10アルキル―シロキシルであり;
各R9が独立して、水素、C1―6アルキル、C2―6アルケニル、C2―6アルキニル、C3―7シクロアルキル、C6―14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;又はR8及びR9が、それらが結合するN原子と共にヘテロシクリルを形成し;
各R9’が独立して、水素、C1―6アルキル、C2―6アルケニル、C2―6アルキニル、C3―7シクロアルキル、C6―14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;かつ
各R10が独立して、H、アルキル、アリール、スルホニル、C(O)R8、C(O)OR8又はC(O)NR8R9であり、
この中で、各アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スルホニル、又はアルキル―シクロアルキルが、任意に置換される。)。
(式中、
R1が、H、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ハロゲン、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルアルキル、スルホニル、又はヘテロアリールであり;
R6が、H、ハロゲン、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
R12が、F、-OR8、-SR8、-NR8R9、アルキル、又はアリールであり;
各R14が独立して、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、OH、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、C(O)NR8R9、-OCH2C(O)NR8R9、-C(O)OR8、-O-(C1-C6 ヒドロキシアルキル)、-O-(C1-C6アルコキシ)、-O-(C1-C6アルキレン)-シアノ、-O-(C1-C6アルキレン)-C(O)R9′、 -OCHR9′C(O)O-R8、-OCHR9′C(O)NHOH、-O-(C1-C6アルキル)-C(O)NR8R9、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)R8、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)OR8、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)NR8R9、-OCHR9′C(O)NR8R9、-O-(C1-C6アルキレン)-S(O)R9′、-O-(C1-C6アルキル)-S(O)2R9′、-O-(C1-C6アルキレン)-S(O)2NR8R9、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2NR8R9、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2R8-O-(C1-C6アルキレン)-S(O)2R9′-O-(C1-C6アルキレン)-NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-S(O)2R8、-(C1-C6アルキレン)-S(O)2NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-S(O)R8、-(C1-C6アルキレン)-C(O)R8、-(C1-C6アルキレン)-C(O)NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)R8、-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2R8、-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)OR8、-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-C(O)OR8、-(C1-C6アルキレン)-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR9′S(O)2NR8R9、-S(O)R9′、-S(O)2R9′、又は-S(O)2NR8R9であり;
各R8が独立して、水素、C1―6アルキル、C2―6アルケニル、C2―6アルキニル、C3―7シクロアルキル、C6―14アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1―6アルキルC3―7シクロアルキレン、又はC1―10アルキル―シロキシルであり;かつ
各R9が独立して、水素、C1―6アルキル、C2―6アルケニル、C2―6アルキニル、C3―7シクロアルキル、C6―14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;又はR8及びR9が、それらが結合するN原子と共に、ヘテロシクリルを形成し;かつ
各R9′が独立して、水素、C1―6アルキル、C2―6アルケニル、C2―6アルキニル、C3―7シクロアルキル、C6―14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;かつ
各R10が独立して、H、アルキル、アリール、スルホニル、C(O)R8、C(O)OR8又はC(O)NR8R9であり、
この中で、各アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スルホニル、又はアルキル―シクロアルキルは、任意に置換される。)。
本明細書に示される開示の理解を容易にするために、いくつかの用語を以下に定義する。
一実施態様においてHCVポリメラーゼ阻害剤としての活性を有することができる、HCV感染の治療に有用な化合物が本明細書に提供される。また、該化合物を含む医薬組成物、該化合物の製造方法、及び治療を必要とする宿主におけるHCV感染の治療のための該化合物の使用方法が本明細書に提供される。
(式中:
R1が、H、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ハロゲン、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルアルキル、スルホニル、又はヘテロアリールであり;
各R4が、H、アルキル、アリール-CH2-、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、スルホニル、アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロアリールであり;
各R4’が、H、アルキル、アリール-CH2-、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、スルホニル、アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロアリールであり;
R5が、H、ハロゲン、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、アルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、又はR4及びR5が共に、3〜8員のヘテロシクロアルキル環の一部を形成し;
R6が、H、ハロゲン、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、アルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、又はR5及びR6が共に、3〜8員のシクロアルキル環のもしくはヘテロシクロアルキル環の一部を形成し;
R5’が、H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、アルキル、アリール、ヘテロアリール、-NR8R10、アルケニル、又はアルキンル(alkynl)であり;
R6'が、H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、アルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、又はR5'及びR6'が共に、3〜8員のシクロアルキル環の、アリール環の、ヘテロシクロアルキル環のもしくはヘテロアリール環の一部を形成し;
各R12が独立して、F、-OR8、-SR8、-NR8R9、アルキル、又はアリールであり;
各R8が独立して、水素、C1―6アルキル、C2―6アルケニル、C2―6アルキニル、C3―7シクロアルキル、C6―14アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1―6アルキル―C3―7シクロアルキレン、又はC1―10アルキル―シロキシルであり;
各R9が独立して、水素、C1―6アルキル、C2―6アルケニル、C2―-6アルキニル、C3―7シクロアルキル、C6―14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;又はR8及びR9が、それらが結合するN原子と共にヘテロシクリルを形成し;かつ
各R10が独立して、H、アルキル、アリール、スルホニル、C(O)R8、C(O)OR8又はC(O)NR8R9であり、
この中で、各アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スルホニル、又はアルキル―シクロアルキルが、任意に置換される。)。
各*が、結合であり;
各R14が独立して、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、OH、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、C(O)NR8R9、-OCH2C(O)NR8R9、-C(O)OR8、-O-(C1-C6ヒドロキシアルキル)、-O-(C1-C6アルコキシ)、-O-(C1-C6アルキレン)-シアノ、-O-(C1-C6アルキレン)-C(O)R9′、-OCHR9′C(O)O-R8、-OCHR9′C(O)NHOH、-O-(C1-C6アルキル)-C(O)NR8R9、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)R8、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)OR8、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)NR8R9、-OCHR9′C(O)NR8R9、-O-(C1-C6アルキレン)-S(O)R9′、-O-(C1-C6アルキル)-S(O)2R9′、-O-(C1-C6アルキレン)-S(O)2NR8R9、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2NR8R9、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2R8-O-(C1-C6アルキレン)-S(O)2R9′-O-(C1-C6アルキレン)-NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-S(O)2R8、-(C1-C6アルキレン)-S(O)2NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-S(O)R8、-(C1-C6アルキレン)-C(O)R8、-(C1-C6アルキレン)-C(O)NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)R8、-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2R8、-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)OR8、-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-C(O)OR8、-(C1-C6アルキレン)-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR9′S(O)2NR8R9、-S(O)R9′、-S(O)2R9′、又は-S(O)2NR8R9であり;
かつ、nが、1〜4の整数であり、
この中で、各アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スルホニル、又はアルキル―シクロアルキルが任意に置換される。)。
各*が、結合であり;
各R14が独立して、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、OH、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、C(O)NR8R9、-OCH2C(O)NR8R9、-C(O)OR8、-O-(C1-C6 ヒドロキシアルキル)、-O-(C1-C6アルコキシ)、-O-(C1-C6アルキレン)-シアノ、-O-(C1-C6アルキレン)-C(O)R9′、 -OCHR9′C(O)O-R8、-OCHR9′C(O)NHOH、-O-(C1-C6アルキル)-C(O)NR8R9、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)R8、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)OR8、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)NR8R9、-OCHR9′C(O)NR8R9、-O-(C1-C6アルキレン)-S(O)R9′、-O-(C1-C6アルキル)-S(O)2R9′、-O-(C1-C6アルキレン)-S(O)2NR8R9、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2NR8R9、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2R8-O-(C1-C6アルキレン)-S(O)2R9′-O-(C1-C6アルキレン)-NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-S(O)2R8、-(C1-C6アルキレン)-S(O)2NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-S(O)R8、-(C1-C6アルキレン)-C(O)R8、-(C1-C6アルキレン)-C(O)NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)R8、-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2R8、-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)OR8、-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-C(O)OR8、-(C1-C6アルキレン)-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR9′S(O)2NR8R9、-S(O)R9′、-S(O)2R9′、又は-S(O)2NR8R9であり;
各R8が独立して、水素、C1―6アルキル、C2―6アルケニル、C2―6アルキニル、C3―7シクロアルキル、C6―14アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1―6アルキルC3―7シクロアルキレン、又はC1―10アルキル―シロキシルであり;
各R9が独立して、水素、C1―6アルキル、C2―6アルケニル、C2―6アルキニル、C3―7シクロアルキル、C6―14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;又はR8及びR9が、それらが結合するN原子と共に、ヘテロシクリルを形成し;
各R9′が独立して、水素、C1―6アルキル、C2―6アルケニル、C2―6アルキニル、C3―7シクロアルキル、C6―14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;
各R10が独立して、H、アルキル、アリール、スルホニル、C(O)R8、C(O)OR8又はC(O)NR8R9であり;
各nが独立して、1〜3の整数であり;かつ
各Xが独立して、S、O、NH、又はN(C1-C6アルキル)であり、
この中で、各アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スルホニル、又はアルキル―シクロアルキルは、任意に置換される。)。
(式中、
各Yが独立して、O又はSであり;
各Aが独立して、CR18又はNであり;
各A′が独立して、CR15R16、NR17、CR15、N、N-オキシド、N-OR8-、S又はOであり;
R12の各々が独立して、F、-OR8、-SR8、-NR8R9、アルキル、又はアリールであり;
各R14が独立して、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、OH、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、C(O)NR8R9、-OCH2C(O)NR8R9、-C(O)OR8、-O-(C1-C6ヒドロキシアルキル)、-O-(C1-C6アルコキシ)、-O-(C1-C6アルキレン)-シアノ、-O-(C1-C6アルキレン)-C(O)R9′、-OCHR9′C(O)O-R8、-OCHR9′C(O)NHOH、-O-(C1-C6アルキル)-C(O)NR8R9、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)R8、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)OR8、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)NR8R9、-OCHR9′C(O)NR8R9、-O-(C1-C6アルキレン)-S(O)R9′、-O-(C1-C6アルキル)-S(O)2R9′、-O-(C1-C6アルキレン)-S(O)2NR8R9、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2NR8R9、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2R8-O-(C1-C6アルキレン)-S(O)2R9′-O-(C1-C6アルキレン)-NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-S(O)2R8、-(C1-C6アルキレン)-S(O)2NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-S(O)R8、-(C1-C6アルキレン)-C(O)R8、-(C1-C6アルキレン)-C(O)NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)R8、-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2R8、-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)OR8、-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-C(O)OR8、-(C1-C6アルキレン)-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR9′S(O)2NR8R9、-S(O)R9′、-S(O)2R9′、又は-S(O)2NR8R9であり;各R9′が独立して、水素、C1―6アルキル、C2―6アルケニル、C2―6アルキニル、C3―7シクロアルキル、C6―14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;
各R8が独立して、水素、C1―6アルキル、C2―6アルケニル、C2―6アルキニル、C3―7シクロアルキル、C6―14アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1―6アルキル―C3―7シクロアルキレン、又はC1―10アルキル―シロキシルであり;
各R9が独立して、水素、C1―6アルキル、C2―6アルケニル、C2―-6アルキニル、C3―7シクロアルキル、C6―14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;又はR8及びR9が、それらが結合するN原子と共にヘテロシクリルを形成し;
各R9′が独立して、水素、C1―6アルキル、C2―6アルケニル、C2―6アルキニル、C3―7シクロアルキル、C6―14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;
各R10が独立して、H、アルキル、アリール、スルホニル、C(O)R8、C(O)OR8又はC(O)NR8R9であり;
各R15が独立して、結合、H、ハロゲン、-NR10SO2R8、-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2NR8R10、-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
R16 が独立して、結合、H、ハロゲン、-NR10SO2R8、-(C1-C6アルキル)-NR9′S(O)2NR8R9、-(C1-C6アルキル)-NR9′S(O)2NR8R10、-(C1-C6アルキル)-NR9′S(O)2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、 アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
R17が、結合、H、アルキル、アリール-CH2-、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、スルホニル、アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロアリールであり;かつ
R18が、結合、H、ハロゲン、-NR10SO2R8、-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2NR8R10、-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、 アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
各nが独立して、1〜4の整数であり;
各mが独立して、1〜3の整数であり;かつ
かつ
Zが、下記の構造を有する:
各R1が独立して、H、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ハロゲン、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルアルキル、スルホニル、又はヘテロアリールであり;
各R4が独立して、H、アルキル、アリール-CH2-、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、スルホニル、アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロアリールであり;
各R5が独立して、H、ハロゲン、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、アルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、又はR4及びR5が共に、3〜8員のヘテロシクロアルキル環の一部を形成し;かつ
R6が、H、ハロゲン、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、アルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、又はR5及びR6が共に、3〜8員のシクロアルキル環のもしくはヘテロシクロアルキル環の一部を形成し、
この中で、各アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スルホニル、又はアルキル―シクロアルキルが任意に置換される。)。)。
(式中、
R1が、H、アルキル、アリール-CH2-、ハロゲン、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルアルキル、スルホニル、又はヘテロアリールであり;
R5が、H、ハロゲン、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
R6が、H、ハロゲン、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、アルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、又はR5及びR6が共に、3〜8員のシクロアルキル環のもしくはヘテロシクロアルキル環の一部を形成し;
R12が、F、-OR8、-SR8、-NR8R9、アルキル、又はアリールであり;
各R14が独立して、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、OH、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、C(O)NR8R9、-OCH2C(O)NR8R9、-C(O)OR8、-O-(C1-C6ヒドロキシアルキル)、-O-(C1-C6アルコキシ)、-O-(C1-C6アルキレン)-シアノ、-O-(C1-C6アルキレン)-C(O)R9′、-OCHR9′C(O)O-R8、-OCHR9′C(O)NHOH、-O-(C1-C6アルキル)-C(O)NR8R9、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)R8、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)OR8、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)NR8R9、-OCHR9′C(O)NR8R9、-O-(C1-C6アルキレン)-S(O)R9′、-O-(C1-C6アルキル)-S(O)2R9′、-O-(C1-C6アルキレン)-S(O)2NR8R9、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2NR8R9、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2R8-O-(C1-C6アルキレン)-S(O)2R9′-O-(C1-C6アルキレン)-NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-S(O)2R8、-(C1-C6アルキレン)-S(O)2NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-S(O)R8、-(C1-C6アルキレン)-C(O)R8、-(C1-C6アルキレン)-C(O)NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)R8、-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2R8、-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)OR8、-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-C(O)OR8、-(C1-C6アルキレン)-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR9′S(O)2NR8R9、-S(O)R9′、-S(O)2R9′、又は-S(O)2NR8R9であり;
nが、1〜4の整数であり;
各R8が独立して、水素、C1―6アルキル、C2―6アルケニル、C2―6アルキニル、C3―7シクロアルキル、C6―14アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1―6アルキル―C3―7シクロアルキレン、又はC1―10アルキル―シロキシルであり;
各R9が独立して、水素、C1―6アルキル、C2―6アルケニル、C2―-6アルキニル、C3―7シクロアルキル、C6―14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;又はR8及びR9が、それらが結合するN原子と共にヘテロシクリルを形成し;
各R9'が独立して、水素、C1―6アルキル、C2―6アルケニル、C2―-6アルキニル、C3―7シクロアルキル、C6―14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;又はR8及びR9が、それらが結合するN原子と共にヘテロシクリルを形成し;
各R10が独立して、H、アルキル、アリール、スルホニル、C(O)R8、C(O)OR8又はC(O)NR8R9であり、
この中で、各アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スルホニル、又はアルキル―シクロアルキルが、任意に置換される。)。
(式中、各R1が、H、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ハロゲン、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルアルキル、スルホニル、又はヘテロアリールであり;
R6が、H、ハロゲン、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
R12が、F、-OR8、-SR8、-NR8R9、アルキル、又はアリールであり;かつ
各R14が独立して、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、OH、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、C(O)NR8R9、-OCH2C(O)NR8R9、-C(O)OR8、-O-(C1-C6ヒドロキシアルキル)、-O-(C1-C6アルコキシ)、-O-(C1-C6アルキレン)-シアノ、-O-(C1-C6アルキレン)-C(O)R9′、-OCHR9′C(O)O-R8、-OCHR9′C(O)NHOH、-O-(C1-C6アルキル)-C(O)NR8R9、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)R8、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)OR8、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)NR8R9、-OCHR9′C(O)NR8R9、-O-(C1-C6アルキレン)-S(O)R9′、-O-(C1-C6アルキル)-S(O)2R9′、-O-(C1-C6アルキレン)-S(O)2NR8R9、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2NR8R9、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2R8-O-(C1-C6アルキレン)-S(O)2R9′-O-(C1-C6アルキレン)-NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-S(O)2R8、-(C1-C6アルキレン)-S(O)2NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-S(O)R8、-(C1-C6アルキレン)-C(O)R8、-(C1-C6アルキレン)-C(O)NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)R8、-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2R8、-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)OR8、-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-C(O)OR8、-(C1-C6アルキレン)-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR9′S(O)2NR8R9、-S(O)R9′、-S(O)2R9′、又は-S(O)2NR8R9であり;
各R8が独立して、水素、C1―6アルキル、C2―6アルケニル、C2―6アルキニル、C3―7シクロアルキル、C6―14アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1―6アルキル―C3―7シクロアルキレン、又はC1―10アルキル―シロキシルであり;
各R9が独立して、水素、C1―6アルキル、C2―6アルケニル、C2―-6アルキニル、C3―7シクロアルキル、C6―14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;又はR8及びR9が、それらが結合するN原子と共にヘテロシクリルを形成し;
各R9'が独立して、水素、C1―6アルキル、C2―6アルケニル、C2―-6アルキニル、C3―7シクロアルキル、C6―14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;かつ
各R10が独立して、H、アルキル、アリール、スルホニル、C(O)R8、C(O)OR8又はC(O)NR8R9である。)。
本明細書に提供される化合物の単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個々のジアステレオマー、又はジアステレオマーの混合物;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む該化合物を活性成分として、医薬として許容し得る媒体、担体、希釈剤、もしくは賦形剤、又はそれらの混合物において1つ以上の医薬として許容し得る賦形剤又は担体との組み合わせで含む医薬組成物が本明細書に提供される。ある実施態様において、医薬組成物は、少なくとも1つの放出制御性の賦形剤又は担体を含む。ある実施態様において、医薬組成物は、少なくとも1つの非放出制御性の賦形剤又は担体を含む。ある実施態様において、医薬組成物は、少なくとも1つの放出制御性の賦形剤又は担体と、少なくとも1つの非放出制御性の賦形剤又は担体とを含む。
本明細書に提供される医薬組成物は、経口投与のために固体、半固体、又は液体の剤形で提供され得る。本明細書で使用されるように、経口投与はまた、頬側、舌側、及び舌下への投与を含む。適切な経口剤形には、錠剤、カプセル剤、丸剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、パステル剤、オブラート剤、ペレット剤、薬用チューインガム、顆粒剤、混合散剤、沸騰性又は非沸騰性の散剤又は顆粒剤、溶液、乳濁液、懸濁液、溶液、ウェーハー、スプリンクル(sprinkle)、エリキシル剤、及びシロップ剤が含まれるが、これらに限定されるわけではない。活性成分に加えて、医薬組成物は、結合剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、潤滑剤、流動促進剤、着色料、色素遊走阻害剤、甘味料、及び調味料を含むがこれらに限定されるわけではない1つ以上の医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含有し得る。
本明細書で提供される医薬組成物は、局所投与又は全身投与のために、注射、注入、又は植え込みによって非経口的に投与され得る。本明細書で使用されるように、非経口投与には、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、髄腔内投与、脳室内及び心室内(intraventricular)投与、尿管内投与、胸骨内投与、頭蓋内投与、筋肉内投与、滑液内投与、並びに皮下投与が含まれる。
本明細書に提供される医薬組成物は、皮膚、開口部又は粘膜へ局所的に投与され得る。本明細書で使用されるように、局所投与には、真皮(内)投与、結膜投与、角膜内投与、眼内投与、点眼投与、耳介投与、経真皮投与、点鼻投与、膣投与、尿道投与、呼吸性投与、及び直腸投与が含まれる。
本明細書に提供される医薬組成物は、改変された放出の剤形として製剤され得る。本明細書で使用されるように、「改変された放出」という用語は、活性成分の放出の速度又は場所が、同一の経路によって投与される場合の即時剤形の活性成分の放出の速度又は場所とは異なる剤形を指す。改変された放出の剤形には、遅延性の、拡大性の、持続性の、持効性の、拍動性の、制御性の、加速性のかつ迅速な、標的とされた、プログラムされた放出、及び胃貯留の剤形が含まれる。改変された放出の剤形における医薬組成物は、マトリックス徐放装置、浸透圧性徐放装置、多重粒子徐放装置、イオン交換樹脂、腸溶性製剤、多層状コーティング、ミクロスフェア、リポソーム、及びそれらの組み合わせを含むがこれらに限定されるわけではない当業者に公知の多様な改変された放出装置及び方法を使用して調製できる。また、活性成分の放出速度は、活性成分の粒子の大きさ及び多形(polymorphorism)を変動させることによって改変できる。
改変された放出の剤形における本明細書に提供される医薬組成物は、当業者に公知のマトリックス徐放装置を使用して作製され得る(Takadaらの文献「制御された薬物送達の事典(Encyclopedia of Controlled Drug Delivery)」(第2巻,Mathiowitz編,Wiley,1999)参照)。
改変された放出の剤形における本明細書に提供される医薬組成物は、1チャンバー系、2チャンバー系、非対称性メンブレン技術(AMT)、及び押し出し中心系(ECS)を含む浸透圧性徐放装置を使用して作製され得る。一般に、このような装置は少なくとも2つの構成要素を有する:(a)活性成分を含有する中心;及び(b)中心を封入する少なくとも1つの送達ポートを有する半透性メンブレン。半透性メンブレンは、送達ポートを通じての押し出しによって薬物放出を生じるよう、水性の使用環境から中心への水の流入を制御する。
改変された放出の剤形における本明細書に提供される医薬組成物は、直径約10μm〜約3mm、約50μm〜約2.5mm、又は約100μm〜約1mmの範囲の複数の粒子、顆粒、又はペレットを含む、多粒子徐放装置を作製され得る。このような多粒子は、湿式及び乾式造粒、押し出し成形/球状化(spheronization)、ローラー圧縮、融解‐凍結を含む当業者に公知の過程によって、及び種晶中心(seed core)をスプレーコーティングすることによって作られ得る。例えば、「多粒子経口薬剤送達(Multiparticulate Oral Drug Delivery)」; Marcel Dekker: 1994;及び「医薬造粒技術(Pharmaceutical Pelletization Technology)」; Marcel Dekker: 1989を参照されたい。
また、本明細書に提供される医薬組成物は、治療されるべき対象の身体の特定の組織、受容体、又は他の領域を標的とするよう製剤され得、リポソーム、再シール形成された赤血球、及び抗体をベースとした送達系を含む。例には、米国特許第6,316,652号;第6,274,552号;第6,271,359号;第6,253,872号;第6,139,865号;第6,131,570号;第6,120,751号;第6,071,495号;第6,060,082号;第6,048,736号;第6,039,975号;第6,004,534号;第5,985,307号;第5,972,366号;第5,900,252号;第5,840,674号;第5,759,542号;及び第5,709,874号が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
本明細書に提供される化合物の単一の鏡像異性体、鏡像異性体対の混合物、個々のジアステレオマー、又はジアステレオマーの混合物;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む、治療的有効量の該化合物を対象へ投与することを含む、対象におけるC型肝炎ウイルス感染を治療し又は予防する方法が本明細書に提供される。一実施態様において、対象は哺乳動物である。別の実施態様において、対象はヒトである。
また、本明細書に提供される化合物は、HCV感染の治療及び/又は予防において有用な他の治療薬との組み合わせで組み合わされ得又は使用され得る。
本明細書で使用されるように、特定の略記が具体的に定義されているかどうかにかかわらず、これらの方法、スキーム及び実施例において使用される記号及び慣例は、現代の科学文献、例えば、Journal of the American Chemical Society又はJournal of Biological Chemistryにおいて使用されるものと一致している。具体的には、制限するものではないが、下記の略記が、実施例において及び明細書を通じて使用され得る:g(グラム);mg(ミリグラム);mL(ミリリットル);μL(マイクロリットル);mM(ミリモラー);μM(マイクロモラー);Hz(ヘルツ);MHz(メガヘルツ);mmol(ミリモル);hr(時);min(分);TLC(薄層クロマトグラフィー);HPLC(高速液体クログラフィー);SCX(強陽イオン交換);MS(質量分析);ESI(エレクトロスプレーイオン化);Rt(保持時間);SiO2(シリカ);THF(テトラヒドロフラン);CD3OD(重水素化メタノール);CDCl3(重水素化クロロホルム);DCE(ジクロロエタン);DCM(ジクロロメタン);DMF(ジメチルホルムアミド);DMSO(ジメチルスルホキシド);EtOAc(酢酸エチル);CHCl3(クロロホルム);DMF(N,N-ジメチルホルムアミド);DMA(N,N-ジメチルアセトアミド);MeOH(メタノール);EtOH(エタノール);HCl(塩酸);LiOH(水酸化リチウム);NaOH(水酸化ナトリウム);KOH(水酸化カリウム);Cs2CO3(炭酸セシウム);DIPEA(N,N-ジイソプロピルエチルアミン);TEA(トリエトリルアミン(trietlylamine));DBU(1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン);CDI(カルボニルジイミダゾール);TBTU(テトラフルオロホウ酸O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム);Ac(アセチル);Me(メチル);Et(エチル);tBu(tert-ブチル);Boc(tert-ブトキシルカルボニ(butoxylcarbony));Bn(ベンジル);及びTs(トシル酸塩)。
((2-アミノ-5-ニトロ-フェニル)-ホスホン酸ジエチルエステル)
((2,5-ジアミノフェニル)-ホスホン酸ジエチルエステル)
((2-アミノ-5-メタンスルホンアミニルフェニル(methansulfonaminylphenyl))-ホスホン酸ジエチルエステル)
((S)-2-(3,3-ジメチル-ブチルアミノ)-3,3-ジメチル-酪酸メチルエステル)
((S)-2-[(2-シアノ-アセチル)-(3,3-ジメチル-ブチル)アミノ]-3,3-ジメチル-酪酸メチルエステル)
((S)-2-(3-クロロ-4-フルオロ-ベンジルアミノ)-3,3-ジメチル-酪酸メチルエステル)
((S)-2-[(3-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)-2-シアノ-アセチル)-アミノ]-3,3-ジメチル-酪酸メチルエステル)
((S)-5-tert-ブチル-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,5-ジヒドロピロール-3-カルボニトリル)
((S)-1-(3-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)-5-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,5-ジヒドロピロール-3-カルボニトリル)
((S)-2-(2-シクロプロピル-エチルアミノ)-3,3-ジメチル-酪酸メチルエステル)
((S)-2-[(2-シアノ-アセチル)-(2-シクロプロピル-エチルアミノ]-3,3-ジメチル-酪酸メチルエステル)
(5-tert-ブチル-1-(2-シクロプロピル-エチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,5-ジヒドロピロール-3-カルボニトリル)
(2-(3,3-ジメチル-ブチルアミノ)-2,4-ジメチル-ペンタン酸メチルエステル)
(2-[(2-シアノ-アセチル)-(3,3-ジメチル-ブチル)-アミノ]-2,4-ジメチル-ペンタン酸メチルエステル)
(5-イソブチル-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-4-ヒドロキシ-5-メチル-2-オキソ-1,5-ジヒドロピロール-3-カルボニトリル)
(2-(3,3-ジメチル-ブチルアミノ)-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル)
(2-[(2-シアノ-アセチル)-(3,3-ジメチル-ブチル)-アミノ]-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル)
(1-(3,3-ジメチル-ブチル)-4-ヒドロキシ-5,5-ジメチル-2-オキソ-1,5-ジヒドロピロール-3-カルボニトリル)
((S)-2-イソブチルアミノ-3,3-ジメチル-酪酸メチルエステル)
(2-[(2-シアノ-アセチル)-イソブチル-アミノ]-3,3-ジメチル-酪酸メチルエステル)
(1-イソブチル-5-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,5-ジヒドロピロール-3-カルボニトリル)
((S)-2-(3-メチル-ブチルアミノ)-3,3-ジメチル-酪酸メチルエステル)
(2-[(2-シアノ-アセチル)-(3-メチル-ブチル)-アミノ]-3,3-ジメチル-酪酸メチルエステル)
(5-tert-ブチル-1-(3-メチル-ブチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,5-ジヒドロピロール-3-カルボニトリル)
(2-(3,3-ジメチル-ブチルアミノ)-3-メチル-酪酸メチルエステル)
(2-[(2-シアノ-アセチル)-(3,3-ジメチル-ブチル)-アミノ]-3-メチル-酪酸メチルエステル)
(1-(3,3-ジメチル-ブチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5-イソプロピル-1,5-ジヒドロピロール-3-カルボニトリル)
(2-[(フラン-3-イルメチル)-アミノ]-3,3-ジメチル-酪酸メチルエステル)
(2-[(2-シアノ-アセチル)-フラン-3-イルメチル-アミノ]-3,3-ジメチル-酪酸メチルエステル)
(1-フラン-3-イルメチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5-イソプロピル-1,5-ジヒドロピロール-3-カルボニトリル)
((3,3-ジメチル-ブチルアミノ)-フェニル-酢酸エチルエステル
([(2-シアノ-アセチル)-(3,3-ジメチル-ブチル)-アミノ]-フェニル-酢酸メチルエステル)
(1-(3,3-ジメチル-ブチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5-フェニル-1,5-ジヒドロピロール-3-カルボニトリル)
(2-(3,3-ジメチル-ブチルアミノ)-2-メチル-3-フェニル-プロピオン酸メチルエステル)
(2-[(2-シアノ-アセチル)-(3,3-ジメチル-ブチル)-アミノ]-2-メチル-3-フェニル-プロピオン酸メチルエステル)
(5-ベンジル-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-4-ヒドロキシ-5-メチル-2-オキソ-1,5-ジヒドロピロール-3-カルボニトリル)
(4-ヒドロキシ-N-メチル-ブチルアミド)
(4-ヒドロキシ-ブチルアミド)
(2-アミノ-5-フルオロ-ホスホン酸ジエチルエステル)
(2-アミノ-ホスホン酸ジエチルエステル)
(2-アミノ-6-フルオロ-ホスホン酸ジエチルエステル)
(2-アミノ-4-フルオロ-ホスホン酸ジエチルエステル)
(2-アミノ-3-フルオロ-ホスホン酸ジエチルエステル)
(3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)プロパン-1-オール)
(2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)エタノール)
((S)-3-tert-ブトキシ-2-(3,3-ジメチルブチルアミノ)-プロピオン酸メチルエステル)
((S)-3-tert-ブトキシ-2-[(2-シアノ-アセチル)-(3,3-ジメチルブチルアミノ)-プロピオン酸メチルエステル])
((S)-5-tert-ブトキシメチル-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボニトリル)
(2-(3,3-ジメチル-ブチルアミノ)-3-フェニル-プロピオン酸メチルエステル)
(2-[シアノカルボニル-(3,3-ジメチル-ブチル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸メチルエステル)
(5-ベンジル-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボニトリル)
(トリプトファンメチルエステルヒドロクロリド)
(2-(3,3-ジメチル-ブチルアミノ)-3-(1H-インドール-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル)
(2-[(シアノカルボニル-(3,3-ジメチル-ブチルアミノ)]-3-(1H-インドール-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル)
(1-(3,3-ジメチル-ブチル)-4-ヒドロキシ-5-(1H-インドール-3-イルメチル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボニトリル)
(2-(3,3-ジメチル-ブチルアミノ)-3-チオフェン-3-イル-プロピオン酸メチルエステル)
(2-[シアノカルボニル-(3,3-ジメチル-ブチル)-アミノ]-3-チオフェン-2-イル-プロピオン酸メチルエステル)
(1-(3,3-ジメチル-ブチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-5-チオフェン-2-イルメチル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボニトリル)
((S)-3,3-ジメチル-2-[(1-メチル-ピラゾール-4-イルメチル)-アミノ]酪酸メチルエステル)
((S)-2-[(2-シアノ-アセチル)-(1-メチル-ピラゾール4-イルメチル)-アミノ]-3,3-ジメチル-酪酸メチルエステル)
((S)-5-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-1-(1-メチル-ピラゾール-4-イルメチル)-2-オキソ-1,5-ジヒドロピロール-3-カルボニトリル)
(シクロヘキシル-(3,3-ジメチル-ブチルアミノ)-酢酸メチルエステル)
([シアノカルボニル-(3,3-ジメチル-ブチル)-アミノ]-シクロヘキシル-酢酸メチルエステル)
(シクロヘキシル-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボニトリル)
((S)-3-ベンジルオキシ-2-(3,3-ジメチル-ブチルアミノ)-酪酸メチルエステル)
((S)-3-ベンジルオキシ-2-[シアノカルボニル-(3,3-ジメチル-ブチル)-アミノ]-酪酸メチルエステル)
((S)-5-(1-ベンジルオキシ-エチル)-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボニトリル)
(2-(3,3-ジメチル-ブチルアミノ)-2,3-ジメチル-酪酸メチルエステル)
(2-[(2-シアノ-アセチル)-(3,3-ジメチル-ブチル)-アミノ]-2,3-ジメチル-酪酸メチルエステル)
(1-(3,3-ジメチル-ブチル)-4-ヒドロキシ-5-メチル-2-オキソ-1,5-ジヒドロピロール-3-カルボニトリル)
((2-アミノ-5-トリフルオロ-フェニル)-ホスホン酸ジエチルエステル)
((5-アミノ-2-ニトロ-フェニル)-メチル-ホスフィン酸エチルエステル)
((5-ジメタンスルホンアミル(dimethanesulfonamyl)-2-ニトロ-フェニル)-メチル-ホスフィン酸エチルエステル)
((2-アミノ-5-ジメタンスルホンアミル-フェニル)-メチル-ホスフィン酸エチルエステル)
((2-アミノ-5-クロロ-フェニル)-ホスホン酸ジエチルエステル)
((2-アミノ-5-クロロ-フェニル)-ホスホン酸ジエチルエステル)
((3-ニトロ-ピリジン-2-イル)-ホスホン酸ジエチルエステル)
((3-アミノ-ピリジン-2-イル)-ホスホン酸ジエチルエステル)
((S)-3,3-ジメチル-2-[(1H-ピラゾール-4-イルメチル)-アミノ]酪酸メチルエステル)
((S)-2-[(2-シアノ-アセチル)-(1H-ピラゾール-4-イルメチル)-アミノ]-3,3-ジメチル-酪酸メチルエステル)
((S)-5-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(1H-ピラゾール-4-イルメチル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボニトリル)
((S)-3,3-ジメチル-2-[(3-クロロ-ベンジル)-アミノ]酪酸メチルエステル)
((S)-2-[2-シアノ-アセチル)-(3-クロロ-ベンジル)-アミノ]-3,3-ジメチル-酪酸メチルエステル)
((S)-5-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(3-クロロ-ベンズアルデヒド)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボニトリル)
((S)-アミノ-シクロペンチル-酢酸メチルエステルヒドロクロリド)
((S)-シクロペンチル-(3,3-ジメチル-ブチルアミノ)-酢酸メチルエステル)
((S)-(2-シアノ-アセチル)-(3,3-ジメチル-ブチルアミノ)-シクロペンチル-酢酸メチルエステル)
((S)-2-(3-ブロモ-4-フルオロ-ベンジルアミノ)-3,3-ジメチル-酪酸メチルエステル)
((S)-(2-シアノ-アセチル)-(3-ブロモ-4-フルオロ-ベンジルアミノ)-3,3-ジメチル-酪酸メチルエステル)
((S)-2-(4-フルオロ-3-メチル-ベンジルアミノ)-3,3-ジメチル-酪酸メチルエステル)
((2-アミノ-4-メチル-フェニル)-ホスホン酸ジエチルエステル)
((2-アミノ-5-メチル-フェニル)-ホスホン酸ジエチルエステル)
(2-アミノ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸メチルエステルヒドロクロリド)
(2-(3,3-ジメチル-ブチルアミノ)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸メチル)
(2-[(2-シアノ-アセチル)-(3,3-ジメチル-ブチル)-アミノ]-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸メチルエステル)
((1-(3,3-ジメチル-ブチル)-5-[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン]-4-ヒドロキシ-5-メチル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボニトリル)
((S)-3,3-ジメチル-2-ペンタ-4-イニルアミノ-酪酸メチルエステル)
((S)-2-[2-シアノ-アセチル)-ペンタ-4-イニル-アミノ]-3,3-ジメチル-酪酸メチルエステル)
((S)-アミノ-シクロプロピル-酢酸メチルエステル)
((S)-シクロプロピル-(3,3-ジメチル-ブチルアミノ)-酢酸メチルエステル)
((S)-2-[(2-シアノ-アセチル)-シクロプロピル-アミノ]-(3,3-ジメチル-酪酸酢酸(butyric acetic acid)メチルエステル)
((S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチル酪酸メチルエステルヒドロクロリド)
((S)-2-(3,3-ジメチル-ブチルアミノ)-3-ヒドロキシ-3-メチル酪酸メチルエステル)
((S)-2[(2-シアノ-アセチル)-(3,3-ジメチル-ブチル)-アミノ]-3-ヒドロキシ-3-メチル酪酸メチルエステル)
(2-(3,3-ジメチル-ブチルアミノ)-プロピオン酸メチルエステル)
(2-[(2-シアノ-アセチル)-(3,3-ジメチル-ブチル)-アミノ]-プロピオン酸メチルエステル)
(エチルホスフィン酸ベンジルエステル)
((5-アミノ-2-ニトロ-フェニル)エチルホスホン酸ベンジルエステル)
((S)-2-アミノ-3-チアゾール-4-イルプロピオン酸メチルエステルヒドロクロリド)
((S)-2-(3,3-ジメチル-ブチルアミノ)-3-チアゾール-4-イル-プロピオン酸メチルエステル)
((S)-2-[(2-シアノアセチル)-(3,3-ジメチルブチル)アミノ]-3-チアゾール-4-イル-プロピオン酸メチルエステル)
((2-アミノ-6-メチル-フェニル)ホスホン酸ジエチルエステル)
(2-アミノ-5-クロロ-3-(ジエトキシホスホリル)安息香酸メチルエステル)
(2-(3,3-ジメチルブチルアミノ)-2-メチル-酪酸メチルエステル)
(2-[(2-シアノ-アセチル)-(3,3-ジメチル-ブチル)-アミノ]-2-メチル酪酸メチルエステル)
(1-(3,3-ジメチルブチル)-5-エチル-4-ヒドロキシ-5-メチル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボニトリル)
(2-(3,3-ジメチルブチルアミノ)-2-トリフルオロメチル-酪酸メチルエステル)
(2-[(2-シアノ-アセチル)-(3,3-ジメチル-ブチル)-アミノ]-2-トリフルオロメチル酪酸メチルエステル)
(1-(3,3-ジメチルブチル)-4-ヒドロキシ-5-メチル-2-オキソ-5-トリフルオロメチル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボニトリル)
((S)-5-tert-ブチル-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,5-ジヒドロピロール-3-カルボニトリル)
(4-フルオロ-5-tert-ブチル-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,5-ジヒドロピロール-3-カルボニトリル)
(4-ヒドロキシ-5-tert-ブチル-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,5-ジヒドロピロール-3-カルボニトリル)
(3-エトキシ-5-ヨードアニリン)
(2-アミノ-4-エトキシ-ホスホン酸ジエチルエステル)
(2-アミノ-5-クロロ-3-ヨード-ベンズアミド)
((2-アミノ-3-カルバモイル-5-クロロ-フェニル)-ホスホン酸ジエチルエステル)
(2-(3-ブロモ-ピリジン-2-イル)-イソインドール-1,3-ジオン)
([2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-ピリジン-3-イル]-ホスホン酸ジエチルエステル)
((2-アミノ-ピリジン-3-イル)-ホスホン酸ジエチルエステル)
(1-(3,3-ジメチルブチルアミノ)-シクロペンタンカルボン酸メチルエステル)
(1-[2-シアノアセチル-(3,3-ジメチルブチル)-アミノ]-シクロペンタンカルボン酸メチルエステル)
((S)-2-(2,2-ジメチル-ブチルアミノ)-3,3-ジメチル-酪酸メチルエステル)
((S)-2-[(2,2-ジメチルブチル)-(2-エトキシカルボニルアセチル)-アミノ]-3,3-ジメチル-酪酸メチルエステル)
((S)-5-tert-ブチル-1-(2,2-ジメチルブチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-3-カルボン酸エチルエステル)
((S)-5-tert-ブチル-1-(2,2-ジメチルブチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-3-カルボン酸アミド)
((S)-5-tert-ブチル-4-クロロ-1-(2,2-ジメチルブチル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-3-カルボン酸アミド)
((2,2,4,4-テトラメチル-ペンチルアミノ)-酢酸エチルエステル)
([(2-シアノ-アセチル)-(2,2,4,4-テトラメチル-ペンチル)-アミノ]-酢酸エチルエステル)
(2-(3-ブロモ-5-メチル-ピリジン-2-イル)-イソインドール-1,3-ジオン)
([2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-5-メチル-ピリジン-3-イル]-ホスホン酸ジエチルエステル)
((2-アミノ-5-メチル-ピリジン-3-イル)-ホスホン酸ジエチルエステル)
((2-ヨード-エトキシ-メチル)-ベンゼン)
((2-ベンゾイル-エチル)-ホスフィン酸ベンジルエステル)
((5-アミノ-2-ニトロフェニル)-(2-ベンジルオキシ-エチル)-ホスフィン酸ベンジルエステル)
((5-ジメシルアミノ-2-ニトロフェニル)-(2-ベンジルオキシ-エチル)-ホスフィン酸ベンジルエステル)
((5-メシルアミノ-2-ニトロフェニル)-(2-ベンジルオキシ-エチル)-ホスフィン酸ベンジルエステル)
((5-メシル-5,2-ジアミノフェニル)-(2-ベンジルオキシ-エチル)-ホスフィン酸ベンジルエステル)
((5-アミノ-2-ニトロフェニル)-2-エチル-ホスフィン酸ベンジルエステル)
((5-ジメシルアミノ-2-ニトロフェニル)-2-エチル-ホスフィン酸ベンジルエステル)
((5-メシルアミノ-2-ニトロフェニル)-2-エチル-ホスフィン酸エチルエステル)
((5-メシルアミノ-2-アミノフェニル)-2-エチル-ホスフィン酸エチルエステル)
((S)-(2-シアノ-アセチル)-(4-フルオロ-3-メチルベンジルアミノ)-3,3-ジメチル-酪酸メチルエステル)
(ベンジルオキシ-メチル-ホスフィン酸ベンジルエステル)
((5-アミノ-2-ニトロフェニル)-(2-ベンジルオキシ-メチル)-ホスフィン酸ベンジルエステル)
((5-ジメシルアミノ-2-ニトロフェニル)-(2-ベンジルオキシ-メチル)-ホスフィン酸ベンジルエステル)
((5-メシルアミノ-2-ニトロフェニル)-(2-ベンジルオキシ-メチル)-ホスフィン酸ベンジルエステル)
((5-メシル-2,5-ジアミノフェニル)-(2-ベンジルオキシ-メチル)-ホスフィン酸ベンジルエステル)
((2-アミノ-5-ジメシルアミノ-フェニル)-2-エチル-ホスフィン酸ベンジルエステル)
(3-アミノ-4-ヨード-ベンズアミド)
((2-アミノ-4-カルバモイル-フェニル)-ホスホン酸ジエチルエステル)
(2-(シアノ-アセチルアミノ)-3,3-ジメチル-酪酸メチルエステル)
(2-[(2-シアノ-アセチル)-(3,3-ジメチル-ブチリル)-アミノ]-3,3-ジメチル酪酸メチルエステル)
(4-アミノ-3-ヨード-ベンズアミド)
((2-アミノ-5-カルバモイル-フェニル)-ホスホン酸ジエチルエステル)
(2-アミノ-5-クロロ-3-ヨード-ベンズアミド)
((2-アミノ-3-カルバモイル-5-クロロ-フェニル)-ホスホン酸ジエチルエステル)
((2-アミノ-3-カルバモイル-フェニル)-ホスホン酸ジエチルエステル)
((S)-2-(3,4-ジフルオロ-ベンジルアミノ)-3,3-ジメチル酪酸メチルエステル)
((S)-(2-シアノ-アセチル)-(3,4-フルオロ-ベンジルアミノ)-3,3-ジメチル-酪酸メチルエステル)
((S)-2-(3-メトキシ,4-フルオロ-ベンジルアミノ)-3,3-ジメチル-酪酸メチルエステル)
((S)-(2-シアノ-アセチル)-(3-メトキシ-4-フルオロ-ベンジルアミノ)-3,3-ジメチル酪酸メチルエステル)
((S)-2-(ベンジルアミノ)-3,3-ジメチル-酪酸メチルエステル)
((S)-(2-シアノ-アセチル)-(ベンジルアミノ)-3,3-ジメチル-酪酸メチルエステル)
((S)-5-tert-ブチル-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-3-(1-エトキシ-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-7-メタンスルホンアミル-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
((S)-5-tert-ブチル-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-3-(1-ヒドロキシ-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-7-メタンスルホンアミル-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
((S)-5-tert-ブチル-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-3-(1-メトキシ-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-7-メタンスルホンアミル-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
((S)-5-tert-ブチル-1-(3-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)-3-(1-エトキシ-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-7-メタンスルホンアミル-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
((S)-5-tert-ブチル-1-(3-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)-3-(1-ヒドロキシ-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-7-メタンスルホンアミル-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
((S)-5-tert-ブチル-1-(3-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)-3-(1-メトキシ-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-7-メタンスルホンアミル-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
((S)-5-tert-ブチル-1-(2-シクロプロピル-エチル)-3-(1-エトキシ-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-7-メタンスルホンアミル-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
((S)-5-tert-ブチル-1-(2-シクロプロピル-エチル)-3-(1-ヒドロキシ-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-7-メタンスルホンアミル-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
(実施例52)
((S)-5-tert-ブチル-1-(2-シクロプロピル-エチル)-3-(1-メトキシ-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-7-メタンスルホンアミル-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
((S)-5-tert-ブチル-1-イソブチル-3-(1-エトキシ-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-7-メタンスルホンアミル-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
((S)-5-tert-ブチル-1-(3-メチルブチル)-3-(1-エトキシ-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-7-メタンスルホンアミル-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
((S)-5-イソブチル-1-(3,3-ジメチルブチル)-3-(1-エトキシ-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-7-メタンスルホンアミル-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
((S)-5-tert-ブチル-1-フラン-3-イルメチル-3-(1-エトキシ-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-7-メタンスルホンアミル-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
(5-イソブチル-1-(3,3-ジメチルブチル)-5-メチル-3-(1-エトキシ-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-7-メタンスルホンアミル-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
(5,5-ジメチル-1-(3,3-ジメチルブチル)-3-(1-エトキシ-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-7-メタンスルホンアミル-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
(5-ベンジル-1-(3,3-ジメチルブチル)-5-メチル-3-(1-エトキシ-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-7-メタンスルホンアミル-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
((S)-5-tert-ブチル-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-3-(1-ヒドロキシ-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-7-メタンスルホンアミル-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
((S)-5-tert-ブチル-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-3-(1-シクロプロピルメトキシ-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-7-メタンスルホンアミル-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
((S)-5-tert-ブチル-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-3-(1-プロポキシ-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-7-メタンスルホンアミル-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
((S)-5-tert-ブチル-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-3-(1-イソプロポキシ-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-7-メタンスルホンアミル-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
((S)-5-tert-ブチル-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-3-(1-N-メチルブチルアミドオキシ-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-7-メタンスルホンアミル-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
((S)-5-tert-ブチル-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-3-(1-ブチルアミドオキシ-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-7-メタンスルホンアミル-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
((S)-5-tert-ブチル-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-3-(1-(2-メトキシエトキシ)-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-7-メタンスルホンアミル-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
((S)-5-tert-ブチル-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-3-(1-エトキシ-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-7-フルオロ-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
((S)-5-tert-ブチル-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-3-(1-エトキシ-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
((S)-5-tert-ブチル-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-3-(1-エトキシ-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-8-フルオロ-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
((S)-5-tert-ブチル-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-3-(1-エトキシ-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-6-フルオロ-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
((S)-5-tert-ブチル-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-3-(1-エトキシ-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-5-フルオロ-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
((S)-5-tert-ブチル-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-3-(1-[(3-(tert-ブチル-ジメチル-シラノキシ)-プロポキシ]-7-メタンスルホンアミル-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
((S)-5-tert-ブチル-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-3-(1-(3-ヒドロキシ-プロポキシ)-7-メタンスルホンアミル-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
((S)-5-tert-ブチル-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-3-(1-[(3-(tert-ブチル-ジメチル-シラノオキシ)-エトキシ]-7-メタンスルホンアミル-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
(5-メチレン-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-3-(1-エトキシ-7-メタンスルホンアミル-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
(5-ベンジル-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-3-(1-エトキシ-7-メタンスルホンアミル-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
(5-(1H-インドール-3-イル-メチル)-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-3-(1-エトキシ-7-メタンスルホンアミル-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
(5-(チオフェン(tiophen)-2-イル-メチル)-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-3-(1-エトキシ-7-メタンスルホンアミル-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
((S)-5-tert-ブチル-1-(1-メチル-ピラゾール-4-イルメチル)-3-(1-エトキシ-7-メタンスルホンアミル-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
((S)-5-シクロヘキシル-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-3-(1-エトキシ-7-メタンスルホンアミル-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
(5-エチリデン-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-3-(1-エトキシ-7-メタンスルホンアミル-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
(5-イソプロピル-5-メチル-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-3-(1-エトキシ-7-メタンスルホンアミル-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
(5-イソプロピル-5-メチル-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-3-(7-メタンスルホンアミル-1-メトキシ-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
(5-イソブチル-1-(3,3-ジメチルブチル)-5-メチル-3-(1-ヒドロキシ-7-メタンスルホンアミル-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-7-メタンスルホンアミル-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
((S)-5-tert-ブチル-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-3-(1-エトキシ-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-7-トリフルオロ-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
((S)-5-tert-ブチル-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-3-(7-メタンスルホンアミル-1-メチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
((S)-5-tert-ブチル-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-3-(7-クロロ-1-エトキシ-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
((S)-5-tert-ブチル-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-3-(7-シアノ-1-エトキシ-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
((S)-5-tert-ブチル-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-3-(1-エトキシ-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-1-ベンゾ[1,2,4,8]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
((S)-5-tert-ブチル-1-(1H-ピラゾール-4-イルメチル)-3-(1-エトキシ-7-メタンスルホンアミル-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
((S)-5-tert-ブチル-1-(3-クロロ-ベンジル)-3-(1-エトキシ-7-メタンスルホンアミル-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
((S)-5-シクロペンチル-1-(3,3-ジメチルブチル)-3-(1-エトキシ-7-メタンスルホンアミル-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
((S)-5-tert-ブチル-1-(3-ブロモ-4-フルオロベンジル)-3-(1-エトキシ-7-メタンスルホンアミル-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
((S)-5-tert-ブチル-1-(4-フルオロ-3-メチルベンジル)-3-(1-エトキシ-7-メタンスルホンアミル-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
((S)-5-tert-ブチル-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-3-(1-エトキシ-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-6-メチル-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
((S)-5-tert-ブチル-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-3-(1-エトキシ-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-7-メチル-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
(5-イソプロピル-5-メチル-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-3-(7-メタンスルホンアミル-1-ヒドロキシ-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
(5-[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン]-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-3-(7-メタンスルホンアミル-1-エトキシ-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
(5-[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン]-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-3-(7-メタンスルホンアミル-1-ヒドロキシ-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
(5-[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン]-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-3-(7-メタンスルホンアミル-1-メトキシ-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
((S)-5-tert-ブチル-1-ペンタ-4-イニル-3-(1-エトキシ-7-メタンスルホンアミル-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-7-メチル-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
((S)-5-シクロプロピル-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-3-(1-エトキシ-7-メタンスルホンアミル-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-7-メチル-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
(5-イソプロピリデン-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-3-(1-エトキシ-7-メタンスルホンアミル-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-7-メチル-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
(1-(3,3-ジメチル-ブチル)-3-(1-エトキシ-7-メタンスルホンアミル-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-7-メチル-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-5-メチル-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
((S)-5-tert-ブチル-1-ペンタ-4-イニル-3-(1-ヒドロキシ-7-メタンスルホンアミル-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-7-メチル-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
実施例106は、化合物IV‐135の(S)-異性体と等価である。
無水MeOH(115μL)における実施例106(0.28mmol)の撹拌した溶液に、塩化オキサリル(0.425mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮し、分取HPLC(A30B70)によって精製すると、3つの化合物を生じた:
((S)-5-tert-ブチル-1-ペンタ-4-イニル-3-(1-メトキシ-7-メタンスルホンアミル-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-7-メチル-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
((S)-5-tert-ブチル-1-(4-ブロモ-ペンタ-4-エニル-3-(1-メトキシ-7-メタンスルホンアミル-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-7-メチル-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
((S)-5-tert-ブチル-1-(5-ブロモ-ペンタ-4-エニル-3-(1-メトキシ-7-メタンスルホンアミル-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-7-メチル-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
(5-シクロヘキシル-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-3-(1-ヒドロキシ-7-メタンスルホンアミル-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
実施例108は、化合物IV‐139と等価である。
(5-シクロヘキシル-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-3-(1-メトキシ-7-メタンスルホンアミル-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
((S)-5-チアゾール-4-イル-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-3-(1-エトキシ-7-メタンスルホンアミル-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
((S)-5-tert-ブチル-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-3-(1-エトキシ-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-8-メチル-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
((S)-5-tert-ブチル-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-3-(1-エトキシ-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-8-メチル-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
((S)-5-tert-ブチル-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-3-(1-エトキシ-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-7-(N-アセチル-メタンスルホンアミジル)-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
(5-エチル-5-メチル-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-3-(1-エトキシ-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-7-メタンスルホンアミジル-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
(4-ヒドロキシ-5-メチル-5-トリフルオロメチル-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-3-(1-エトキシ-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-7-メタンスルホンアミジル-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
(5-tert-ブチル-4,5-ジヒドロキシ-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-3-(1-エトキシ-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-7-メタンスルホンアミジル-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
((S)-5-tert-ブチル-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-3-(1-エトキシ-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-6-エトキシ-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
((S)-5-tert-ブチル-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-3-(1-エトキシ-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-7-クロロ-5-カルバモイル-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
((S)-5-tert-ブチル-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-3-(1-エトキシ-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
((S)-5-tert-ブチル-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-3-(1-ヒドロキシ-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
((S)-5-tert-ブチル-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-3-(1-エトキシ-1-オキソ)-1,4-ジヒドロ-2,4,5-トリアザ-ホスファナフタレン-3-イル-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
(4-[7-(ベンゾイル-メタンスルホニル-アミノ)-1-エトキシ-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[1,2,4]ジアザホスフィニン-3-イル]-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-2-メチル-5-オキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-3-イル安息香酸エステル)
(N-{3-[1-(3,3-ジメチルブチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-アザ-スピロ[4,4]ノン-3-エン-3-イル]-1-エトキシ-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[1,2,4]ジアザホスフィニン-3-イル}-メタンスルホンアミド)
((S)-N-{3-[5-tert-ブチル-1-(2,2-ジメチル-ブチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-3-イル]-1-エトキシ-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-7-イル}-メタンスルホンアミド)
(N-{3-[1-(2,2,4,4-テトラメチル-ペンチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-3-イル]-1-エトキシ-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-7-イル}-メタンスルホンアミド)
((S)-5-tert-ブチル-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-3-(1-エトキシ-1-オキソ)-1,4-ジヒドロ-7-メチル-2,4,5-トリアザ-ホスファナフタレン-3-イル-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
((S)-{3-[5-tert-ブチル-1-(2,2-ジメチル-ブチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-3-イル]-1-(2-ベンジルオキシ-エチル)-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-7-イル}-メタンスルホンアミド
((S)-{3-[5-tert-ブチル-1-(2,2-ジメチル-ブチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-3-イル]-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-7-イル}-メタンスルホンアミド
((S)-{3-[5-tert-ブチル-1-(2,2-ジメチル-ブチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-3-イル]-1-エチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-7-イル}-メタンスルホンアミド
((S)-N-{3-[5-tert-ブチル-1-(2,2-ジメチル-ブチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-3-イル]-1-(ベンジルオキシ-メチル)-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-7-イル}-メタンスルホンアミド
((S)-N-{3-[5-tert-ブチル-1-(2,2-ジメチル-ブチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-3-イル]-1-(ヒドロキシ-メチル)-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-7-イル}-メタンスルホンアミド
((S)-{3-[5-tert-ブチル-1-(2,2-ジメチル-ブチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-3-イル]-1-エチル-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-7-イル}-メタンスルホンアミド
((S)-3-[5-tert-ブチル-1-(3,3-ジメチルブチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-3-イル]-1-エトキシ-1-オキソ-ベンゾ-1,2,4-ホスファジアジン-6-カルボン酸アミド)
((S)-{3-[5-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-3-イル]-1-エトキシ-1-オキソ-ベンゾ-1,2,4-ホスファジアジン-7-イル}-メタンスルホンアミド
((S)-N-{3-[5-tert-ブチル-1-(3,3-ジメチルブチル)-4-ヒドロキシ-2-チオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-3-イル]-1-エトキシ-1-チオキソ-ベンゾ-1,2,4-ホスファジアジン-7-イル}-メタンスルホンアミド)
((S)-3-[5-tert-ブチル-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-ヒドロキシ-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[1,2,4]-ホスファジアジン-7-イル-カルボン酸アミド)
((S)-3-[5-tert-ブチル-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-4-エトキシ-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-ヒドロキシ-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[1,2,4]-ホスファジアジン-7-イル-カルボン酸アミド)
((S)-3-[5-tert-ブチル-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-4-エトキシ-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-1-ヒドロキシ-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[1,2,4]-ホスファジアジン-5-イル-カルボン酸アミド)
((S)-5-シクロブチル-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-3-(1-エトキシ-7-メタンスルホンアミル-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
((S)-5-tert-ブチル-1-(3-メトキシ-4-フルオロ-3-メチルベンジル)-3-(1-エトキシ-7-メタンスルホンアミル-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
((S)-5-tert-ブチル-1-(3,4-ジフルオロ-3-メチルベンジル)-3-(1-エトキシ-7-メタンスルホンアミル-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
((S)-5-tert-ブチル-1-(3-メチルベンジル)-3-(1-エトキシ-7-メタンスルホンアミル-1-オキソ-1,4-ジヒドロ-1-ベンゾ[1,2,4]ホスファジアジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1,5-ジヒドロピロール-2-オン)
(HCVポリメラーゼアッセイ)
96ウェルのストレプトアビジンコーティングしたマイクロタイタープレート(Pierce)において、20mMトリス‐HCl(pH7.5)、5mM MgCl2、0.5μg/mL BSA、1mM DTT、0.02U/μL RNasin、5%DMSO及び25mM KCLにおけるReplizyme製の50nM HCV遺伝子型1bポリメラーゼ(J4系)、15μMブロモ‐UTP、1μg/mL ビオチン標識した5'-オリゴ(rU12)、1μg/mLポリ(rA)を使用して、HCVポリメラーゼアッセイを実施した。60μLの反応物を35°で60分間インキュベートし、20μLの0.5M EDTA(pH8.0)を添加することによって終止した。ペルオキシダーゼ標識した抗BrdUモノクローナル抗体(Roche)及びTMB(Sigma)基質を使用するELISAによって、ビオチン標識したプライマーへ組み込まれたBrUTPを定量化し、Tecan Sunrise Stectrophotometerを使用してプレートを630nmで読み取った。DMSOにおける15mMの濃度で化合物を定型的に可溶化し、5%のDMSO終濃度を含有するアッセイ緩衝液において多様な濃度で検査した。Tecan Magellanソフトウェアを使用した4つのパラメータに基づいたS字形の非線形回帰分析を使用して、%阻害対濃度のデータからIC50値を決定した。生物学的結果を表2(IC50)に要約する。
(HCVレプリコンアッセイ)
一般的手法:10%ウシ胎児血清(FBS)、2mM L-グルタミン、110mg/Lピルビン酸ナトリウム、1×非必須アミノ酸、100U/mLペニシリン‐ストレプトマイシン、及び0.5mg/mL G418(Invitrogen)を補充したダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)において、HCV Con1サブゲノムレプリコンを含有するHuh‐7細胞(GS4.1細胞)を増殖させた。用量反応検査のために、50μLの容積で7.5×103個/ウェルで96ウェルプレートに細胞を播種し、37℃/5%CO2でインキュベートした。播種3時間後、10回連続2倍希釈した50μLの化合物(最高濃度75、μM)を添加し、0.5%DMSOの存在下で細胞培養物を37℃/5%CO2でインキュベートした。或いは、15μMの単一濃度で化合物を検査した。すべての場合において、HCVレプリコンを欠失するHuh‐7細胞は、ネガティブコントロールとして機能した。化合物の存在下で細胞を72時間インキュベートした後、酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)によってNS4Aタンパク質の発現をモニターした。このために、次にプレートをアセトン/メタノール(1:1(v/v))で1分間固定し、リン酸緩衝塩類溶液(PBS)、0.1%トゥイーン20で2回洗浄し、10%FBSを含有するTNE緩衝液を使用して室温で1時間遮断した後、同一の緩衝液に希釈した抗NS4Aマウスモノクローナル抗体A‐236(ViroGen)と共に37℃で2時間インキュベートした。PBS、0.1%トゥイーン20で3回洗浄した後、TNE、10%FBSにおける抗マウス免疫グロブリンG‐ペルオキシダーゼ抱合体と共に、細胞を37℃で1時間インキュベートした。上述のとおり洗浄した後、反応物をO-フェニレンジアミン(Zymed)で発色させた。2N H2SO4を使用して反応を30分後に停止し、Sunrise Tecan分光光度計を使用して492nmで吸光度を読み取った。Tecan Magellanソフトウェアを使用した4つのパラメータに基づいたS字形の非線形回帰分析を使用して、%阻害対濃度のデータからEC50値を決定した。単一濃度でスクリーニングする場合、15μMでの%阻害として結果を表した。生物学的結果を表1(EC50及びCC50)に要約する。
(異なる遺伝子型のHCV野生型ポリメラーゼのインビトロ阻害)
化合物IV‐50の立体異性体2を、異なる遺伝子型のHCV野生型ポリメラーゼのインビトロでのポリメラーゼ活性を阻害する該立体異性体2の能力についてさらに分析した。
1.HCV NS5B遺伝子型1a(H77)C末端Δ‐21;ロット番号RZ10972
2.HCV NS5B遺伝子型2a(J6)C末端Δ‐21;ロット番号RZ10950
3.HCV NS5B遺伝子型3a C末端Δ‐21;ロット番号RZ10846
カルボキシ末端でヘキサ-ヒスチジンをタグ付けした野生型及び部位特異的変異体(SDM)のHCVポリメラーゼ酵素を発現させ、単一工程のニッケルアフィニティクロマトグラフィー手法を利用して、E.coli BL21(DE3)細胞から85〜90%の純度まで精製した。簡潔には、タグ付けしたタンパク質の捕捉のために、HisTrap HPカラム(GE Healthcare Life Sciences)を使用した。線形イミダゾール勾配溶出(100〜500mM)の後に、タンパク質含有画分をプールした。次に、製造元によって推奨される30kDaの分子量をカットオフするメンブレン(Millipore)を含有するAmicon Ultra‐15濾過ユニットにおいて、タンパク質を4℃で濃縮した後、PD10脱塩カラム(GE Healthcare Life Sciences)を使用して、酵素保存緩衝液(20%グリセロール、10mM DTT、25mMトリス-HCl(pH7.4)、300mM NaCl、0.4mMペファブロック)へと交換した。酵素を−80℃で保存した。
化合物IV‐50の立体異性体2のストックを、ヌクレアーゼ非含有水における10mM溶液として調製し、少量の一定分量で−20℃で保存した。化合物IV‐50の立体異性体2が、HCV NS5B酵素のインビトロでの重合活性をどのように阻害するかを決定するアッセイのために、化合物IV‐50の立体異性体2の連続希釈を5μM ATP水溶液において調製した。HCV NS5B反応について、化合物IV‐50の立体異性体2の2倍連続希釈によって、20μM〜9.77nMの最終的な薬物検査濃度が生じた。薬物と酵素との相互作用についての阻害定数(KI)を決定し、及び天然基質(GTP)と酵素との相互作用についてのミカエリス‐メンテン定数(KM)を決定するアッセイのために、化合物IV‐50の立体異性体2を5μM CTP溶液において調製すると、1,000nM、500nM、250nM及び125nMの最終的な薬物検査濃度が生じた。
本アッセイは、トリクロロ酢酸(TCA)沈殿可能材料への[33P]標識したグアノシン一リン酸(GMP)の組み込みに及ぼす薬物の阻害効果を測定した。放射能標識した生成物を96ウェルフィルタープレートへの濾過によって回収し、液体シンチレーション計数によって定量化した。相補RNA鎖の合成のためのテンプレートとして、合成RNAオリゴヌクレオチドを使用した。
(野生型及び変異体のHCV 1bポリメラーゼのインビトロでの阻害)
野生型及び変異体のポリメラーゼのインビトロでの阻害活性について、化合物IV‐50の立体異性体2をさらに分析した。本実施例において採用されるポリメラーゼ酵素を後援者によって発現させ及び精製し、又は市販の研究専用試薬として購入するかのいずれかであった。本研究において使用されるタンパク質発現コンストラクトは、組換えポリメラーゼ酵素を産生するのに使用される標準的な細菌発現系において遺伝子型1b(Con‐1株)の65kDa HCV NS5Bタンパク質をコードする。製造元によって推奨される市販の変異原性キットを使用する野生型コンストラクトの部位特異的変異原性によって、単一のアミノ酸置換を保有する部位特異的HCV polプラスミドを生じた。本実施例において利用される発現コンストラクトは下記のとおりであった:
1.発現ベクターpET21a(Ampr)のNheI/XhoI制限部位へクローン化したHCV遺伝子型1b野生型ポリメラーゼ(21個のカルボキシ末端アミノ酸の欠失を有する。)。クローン数9〜15。
2.HCV 1b S282Tポリメラーゼは、同一の発現ベクターにおいてNS5B遺伝子のBドメイン内の残基282で、セリンからトレオニンへの単一の置換を含有する。
(動態パラメータの決定のためのHCVポリメラーゼアッセイ)
本アッセイは、化合物IV‐50の立体異性体2と野生型HCV 1bポリメラーゼとの相互作用(KI)及び天然基質GTPとHCVとの相互作用(KM)を示す生化学的特性を算出した。本アッセイは、いくつかの固定された濃度の薬物(0nM、125nM、250nM、500nM及び1,000nM)及び変動する濃度のGTPにおけるTCA沈殿可能材料へのα-[33P]GTPの組み込みを測定した。放射能標識した生成物を96ウェルフィルタープレートへの濾過によって回収した後、液体シンチレーション計数によって定量化した。上述の合成RNAオリゴヌクレオチドを、相補RNA鎖の合成のためのテンプレートとして採用した。RNAオリゴヌクレオチドHHB01を、相補RNA鎖の合成のためのテンプレートとして採用した。
(ヒトDNA依存性DNAポリメラーゼに対するインビトロ活性)
ヒトDNA依存性DNAポリメラーゼに対するインビトロ活性について、化合物IV‐50の立体異性体2をさらに分析した。
10mMの水性ストック溶液から化合物を調製した。50〜0.39μM(polα及びβ)又は100〜0.78μM(polγ)の範囲の3倍連続希釈物を、希釈緩衝液(10%グリセロール/1mM DTT/50mMトリス-HCl(pH7.6)/100μg/mL BSA/25%DMSO)において調製した。各プレートにおいてアクチノマイシンD(コントロール群、25%エタノールにおける2mMストック溶液)を並行に含んだ。ヒトポリメラーゼγについての希釈緩衝液は、50mMトリス-HCl(pH7.8)、10%グリセロール、1mM EDTA、1mM 2-メルカプトエタノール、0.01%NP‐40、0.23M KClからなった。
本アッセイは、ガラスファイバープレートへの濾過によって回収されたTCA沈殿可能材料へのα-[33P]dGMPの組み込みを測定し、液体シンチレーション計数によって定量化した。活性化した(DNase I処理した)仔ウシ胸腺DNAは、組み込みテンプレートとして機能した。検査化合物及びコントロールの連続希釈物10μLを、隣接する列における三つ組のウェルへ添加することによって、水における検査化合物を含有する96ウェルフレキシブルプレートを氷上で調製した。背景の放射能の決定のために、20mM EDTAを含有する10μLの酵素希釈緩衝液を1列目に移した。薬物のないコントロール用に、10μLの酵素希釈緩衝液を2列目及び3列目の各ウェルにピペットで移した。コントロール阻害剤として、アクチノマイシンD(Act.D)を使用した。アクチノマイシンDを三つ組で40μMから0.31μMまで滴定した。以下に概略されるスキームに従って、反応カクテルを氷上で調製した。反応を開始するために、40μLの反応カクテルを各ウェルに添加した後、プレートを30℃で60分間インキュベートした。反応におけるすべての試薬の終濃度を以下の表8に列挙した。
本アッセイは、上述の「ヒト細胞DNAポリメラーゼα及びβアッセイ」のための調製において概略されるのと同一の検査原理及び組み込みテンプレートを利用し;本アッセイは、ガラスファイバープレートへの濾過によって回収されかつ液体シンチレーション計数によって定量化されたTCA沈殿可能材料へのα-[33P]dAMPの組み込みを測定した。活性化した(DNase I処理した)仔ウシ胸腺DNAは組み込みテンプレートとして機能した。
(ヒトDNA依存性RNAポリメラーゼIIに対するインビトロ活性)
ヒトDNA依存性RNAポリメラーゼIIに対するインビトロ活性について、化合物IV‐50の立体異性体2をさらに分析した。
ヒトRNAポリメラーゼIIのための源として、核抽出物インビトロ転写キット(HeLaScribe)を使用した。製造元によって推奨されるように、検査化合物の存在下又は不存在下で転写反応を実施した。変性アがロースゲル電気泳動及びPhosphorImagingによって、一定分量の停止した反応物を分析した。
化合物IV‐50の立体異性体2を100μMの単一濃度でアッセイした。凍結乾燥した三リン酸塩をRNase非含有水で10mMに再構成し、少量の一定分量で−20℃で保存した。アクチノマイシンDを100μMの濃度でコントロールとして使用した。
(ヒト細胞ポリメラーゼに対するインビトロでの選択性)
ヒト細胞ポリメラーゼに対するインビトロでの選択性について、化合物IV‐50の立体異性体2をさらに分析した。結果を以下の表16に示す。
(化合物IV‐50ジアステレオ異性体2に関する他の生物学的特徴)
HCV遺伝子型1a、2a、3a、及び4aポリメラーゼに対する活性の損失、並びに選択性指数を含む、化合物IV‐50のジアステレオ異性体2に関するいくつかの他の生物学的特徴を分析した。表18は、個々の標的値と比較した化合物IV‐50ジアステレオ異性体2の生物学的特徴の要約を示す。
Claims (57)
- 式IV'の化合物:
(式中:
R1が、H、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルアルキル、スルホニル、又はヘテロアリールであり;
R4が、H、アルキル、アリール-CH2-、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、スルホニル、アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロアリールであり;
R4'が、H、アルキル、アリール-CH2-、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、スルホニル、アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロアリールであり;
R5が、H、ハロゲン、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、アルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、又はR4及びR5が共に、3〜8員のヘテロシクロアルキル環の一部を形成し;
R6が、H、ハロゲン、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、アルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、又はR5及びR6が共に、3〜8員のシクロアルキル環のもしくはヘテロシクロアルキル環の一部を形成し;
R5′が、H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、アルキル、アリール、ヘテロアリール、-NR8R10、アルケニル、又はアルキンル(alkynl)であり;
R6′が、H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、アルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、又はR5′及びR6′が共に、3〜8員のシクロアルキル環の、アリール環の、ヘテロシクロアルキル環のもしくはヘテロアリール環の一部を形成し;
R12が、F、-OR8、-SR8、-NR8R9、アルキル、又はアリールであり;
各R8が独立して、水素、C1―6アルキル、C2―6アルケニル、C2―6アルキニル、C3―7シクロアルキル、C6―14アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1―6アルキル-C3―7シクロアルキレン、又はC1―10アルキル―シロキシルであり;
各R9が独立して、水素、C1―6アルキル、C2―6アルケニル、C2--6アルキニル、C3―7シクロアルキル、C6―14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;又はR8及びR9が、それらが結合するN原子と共にヘテロシクリルを形成し;
各R10が独立して、H、アルキル、アリール、スルホニル、C(O)R8、C(O)OR8又はC(O)NR8R9であり;かつ
各Yが独立して、O又はSであり、
この中で、各アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スルホニル、又はアルキル―シクロアルキルが、任意に置換される。)。 - R5′及びR6′の各対が共に独立して、3〜8員のシクロアルキル環の又はヘテロシクロアルキル環の一部を形成する、請求項1記載の化合物。
- R5′及びR6′の各対が共に独立して、式(A)を有するベンゾ環:
(式中、
各*が、結合であり;
各R14が独立して、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、OH、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、C(O)NR8R9、-OCH2C(O)NR8R9、-C(O)OR8、-O-(C1-C6ヒドロキシアルキル)、-O-(C1-C6アルコキシ)、-O-(C1-C6アルキレン)-シアノ、-O-(C1-C6アルキレン)-C(O)R9′、-OCHR9′C(O)O-R8、-OCHR9′C(O)NHOH、-O-(C1-C6アルキル)-C(O)NR8R9、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)R8、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)OR8、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)NR8R9、-OCHR9′C(O)NR8R9、-O-(C1-C6アルキレン)-S(O)R9′、-O-(C1-C6アルキル)-S(O)2R9′、-O-(C1-C6アルキレン)-S(O)2NR8R9、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2NR8R9、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2R8-O-(C1-C6アルキレン)-S(O)2R9′-O-(C1-C6アルキレン)-NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-S(O)2R8、-(C1-C6アルキレン)-S(O)2NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-S(O)R8、-(C1-C6アルキレン)-C(O)R8、-(C1-C6アルキレン)-C(O)NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)R8、-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2R8、-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)OR8、-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-C(O)OR8、-(C1-C6アルキレン)-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR9′S(O)2NR8R9、-NR9′S(O)2NR8R10、-S(O)R9′、-S(O)2R9′、又は-S(O)2NR8R9であり;
各R9′が独立して、水素、C1―6アルキル、C2―6アルケニル、C2―6アルキニル、C3―7シクロアルキル、C6―14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;かつ
nが、1〜4の整数である。)。 - R5及びR6の各対が共に独立して、3〜8員のシクロアルキル環の、アリール環の、ヘテロシクロアルキル環の又はヘテロアリール環の一部を形成する、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- 式IV'の化合物が、式I'又はI":
(式中、
各Aが独立して、CR18又はNであり;
各A′が独立して、CR15R16、NR17、N、CR15、N-オキシド、N-OR8-、S又はOであり;
各R15が独立して、結合、H、ハロゲン、-NR10SO2R8、-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2NR8R10、-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
R16 が、結合、H、ハロゲン、-NR10SO2R8、-(C1-C6アルキル)-NR9′S(O)2NR8R9、-(C1-C6アルキル)-NR9′S(O)2NR8R10、-(C1-C6アルキル)-NR9′S(O)2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、 アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
R17が、結合、H、アルキル、アリール-CH2-、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、スルホニル、アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロアリールであり;
mが独立して、1〜3の整数であり;
R18が、結合、H、ハロゲン、-NR10SO2R8、-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2NR8R10、-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、 アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;かつ
Zが、下記の構造:
- 式IVの化合物:
(式中、
R1が、H、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルアルキル、スルホニル、又はヘテロアリールであり;
R5が、H、ハロゲン、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
R6が、H、ハロゲン、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-C(O)OR8、アルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、又はR5及びR6が共に、3〜8員のシクロアルキル環のもしくはヘテロシクロアルキル環の一部を形成し;
R12が、-OR8、-SR8、-NR8R9、アルキル、又はアリールであり;
各R14が独立して、H、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、OH、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(O)R8、C(O)NR8R9、-OCH2C(O)NR8R9、-C(O)OR8、-O-(C1-C6 ヒドロキシアルキル)、-O-(C1-C6アルコキシ)、-O-(C1-C6アルキレン)-シアノ、-O-(C1-C6アルキレン)-C(O)R9′、 -OCHR9′C(O)O-R8、-OCHR9′C(O)NHOH、-O-(C1-C6アルキル)-C(O)NR8R9、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)R8、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)OR8、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)NR8R9、-OCHR9′C(O)NR8R9、-O-(C1-C6アルキレン)-S(O)R9′、-O-(C1-C6アルキル)-S(O)2R9′、-O-(C1-C6アルキレン)-S(O)2NR8R9、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2NR8R9、-O-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2R8-O-(C1-C6アルキレン)-S(O)2R9′-O-(C1-C6アルキレン)-NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-S(O)2R8、-(C1-C6アルキレン)-S(O)2NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-S(O)R8、-(C1-C6アルキレン)-C(O)R8、-(C1-C6アルキレン)-C(O)NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)R8、-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2R8、-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)OR8、-(C1-C6アルキレン)-NR9′C(O)NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-NR9′S(O)2NR8R9、-(C1-C6アルキレン)-C(O)OR8、-(C1-C6アルキレン)-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR9′S(O)2NR8R9、-NR9′S(O)2NR8R10、-S(O)R9′、-S(O)2R9′、又は-S(O)2NR8R9であり;
nが、1〜4の整数であり;
各R8が独立して、水素、C1―6アルキル、C2―6アルケニル、C2―6アルキニル、C3―7シクロアルキル、C6―14アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1―6アルキルC3―7シクロアルキレン、又はC1―10アルキル―シロキシルであり;
各R9が独立して、水素、C1―6アルキル、C2―6アルケニル、C2―6アルキニル、C3―7シクロアルキル、C6―14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;又はR8及びR9が、それらが結合するN原子と共に、ヘテロシクリルを形成し;
各R9′が独立して、水素、C1―6アルキル、C2―6アルケニル、C2―6アルキニル、C3―7シクロアルキル、C6―14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;又はR8及びR9が、それらが結合するN原子と共に、ヘテロシクリルを形成し;かつ
各R10が独立して、H、アルキル、アリール、スルホニル、C(O)R8、C(O)OR8又はC(O)NR8R9であり、
この中で、各アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スルホニル、又はアルキル―シクロアルキルは、任意に置換される。)。 - 前記化合物が、式IVaの構造を有する、請求項6又は7記載の化合物。
- 各アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はアルキル―シクロアルキルが非置換である、請求項6〜8のいずれか一項記載の化合物。
- R1がC1―6アルキルである、請求項6〜8のいずれか一項記載の化合物。
- R1が、3,3―ジメチルブチルである、請求項6〜8のいずれか一項記載の化合物。
- R6が水素又はハロゲンである、請求項6〜11のいずれか一項記載の化合物。
- R6がtert―ブチルである、請求項6〜11のいずれか一項記載の化合物。
- R12がC1―6アルコキシである、請求項6〜13のいずれか一項記載の化合物。
- R12がメトキシである、請求項6〜13のいずれか一項記載の化合物。
- R12がエトキシである、請求項6〜13のいずれか一項記載の化合物。
- R12がNH2である、請求項6〜13のいずれか一項記載の化合物。
- R12がOHである、請求項6〜13のいずれか一項記載の化合物。
- R14が水素である、請求項6〜9のいずれか一項記載の化合物。
- R14が-NHSO2R8である、請求項6〜9のいずれか一項記載の化合物。
- R8がC1―6アルキルである、請求項20記載の化合物。
- R8がメチルである、請求項20記載の化合物。
- R1が、3,3-ジメチルブチルであり;R6が、tert-ブチルであり;R12が、メトキシ、エトキシ、フルオロ、NH2又はOHであり;かつR14が、水素又は-NHSO2Meである、請求項6又は7のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項1〜33のいずれか一項記載の化合物と1つ以上の医薬として許容し得る担体とを含む医薬組成物。
- 第二の抗ウイルス薬をさらに含む、請求項34記載の医薬組成物。
- 前記第二の抗ウイルス薬が、インターフェロン、リバビリン、インターロイキン、NS3プロテアーゼ阻害剤、システインプロテアーゼ阻害剤、フェナトレンキノン、チアゾリジン、ベンズアニリド、ヘリカーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、ヌクレオチド類似体、ヌクレオシド類似体、リオトキシン、アセルレニン、アンチセンスホスホロチオアートオリゴデオキシヌクレオチド、IRES依存性翻訳の阻害剤、及びリボザイムからなる群から選択される、請求項35記載の医薬組成物。
- 前記第二の抗ウイルス薬がインターフェロンである、請求項36記載の医薬組成物。
- 前記インターフェロンが、ペグ化したインターフェロンα2a、インターフェロンアルフコン‐1、天然インターフェロン、アルブフェロン、インターフェロンβ‐1a、ωインターフェロン、インターフェロンα、インターフェロンγ、インターフェロンτ、インターフェロンδ、及びインターフェロンγ‐1bからなる群から選択される、請求項37記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、単回用量の投与のために製剤される、請求項34〜38のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、経口剤形、非経口剤形、又は静脈内剤形として製剤される、請求項34〜39のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 前記経口剤形が、錠剤又はカプセル剤である、請求項40記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、約0.5mg〜約1,000mgの用量で毎日投与される、請求項34〜41のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 治療法のための薬物の製造のための、請求項1〜33のいずれか一項記載の化合物又は請求項34〜42のいずれか一項記載の医薬組成物の使用。
- HCV感染を治療し又は予防するための薬物の製造のための、請求項1〜33のいずれか一項記載の化合物又は請求項34〜42のいずれか一項記載の医薬組成物の使用。
- 肝疾患の又はHCV感染と関連した障害の1つ以上の症状を治療し、予防し、又は寛解させるための薬物の製造のための、請求項1〜33のいずれか一項記載の化合物又は請求項34〜42のいずれか一項記載の医薬組成物の使用。
- 前記薬物へ第二の抗ウイルス薬を組み合わせで又は代替で包含することを含む、請求項44又は45記載の使用。
- 前記第二の抗ウイルス薬が、インターフェロン、リバビリン、アマンタジン、インターロイキン、NS3プロテアーゼ阻害剤、システインプロテアーゼ阻害剤、フェナトレンキノン、チアゾリジン、ベンズアニリド、ヘリカーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、ヌクレオチド類似体、ヌクレオシド類似体、リオトキシン、アセルレニン、アンチセンスホスホロチオアートオロゴデオキシヌクレオチド、IRES依存性翻訳の阻害剤、及びリボザイムからなる群から選択される、請求項46記載の使用。
- 前記第二の抗ウイルス薬がインターフェロンである、請求項47記載の使用。
- 前記インターフェロンが、ペグ化したインターフェロンα2a、インターフェロンアルフコン‐1、天然インターフェロン、アルブフェロン、インターフェロンβ‐1a、ωインターフェロン、インターフェロンα、インターフェロンγ、インターフェロンτ、インターフェロンδ、及びインターフェロンγ‐1bからなる群から選択される、請求項48記載の使用。
- 宿主におけるウイルスの複製を阻害するための薬物の製造のための、請求項1〜33のいずれか一項記載の化合物又は請求項34〜42のいずれか一項記載の医薬組成物の使用。
- 請求項1〜33のいずれか一項記載の化合物又は請求項34〜42のいずれか一項記載の医薬組成物を宿主と接触させることによって、前記薬物が該宿主におけるウイルスの複製を阻害する、請求項50記載の使用。
- 前記宿主がヒトである、請求項50又は51記載の使用。
- ウイルスの複製を阻害するための薬物の製造のための、請求項1〜33のいずれか一項記載の化合物又は請求項34〜42のいずれか一項記載の医薬組成物の使用。
- 請求項1〜33のいずれか一項記載の化合物又は請求項34〜42のいずれか一項記載の医薬組成物をウイルスと接触させることによって、前記薬物が該ウイルスの複製を阻害する、請求項53記載の使用。
- ポリメラーゼの活性を阻害するための薬物の製造のための、請求項1〜33のいずれか一項記載の化合物又は請求項34〜42のいずれか一項記載の医薬組成物の使用。
- 請求項1〜33のいずれか一項記載の化合物又は請求項34〜42のいずれか一項記載の医薬組成物をポリメラーゼと接触させることによって、前記薬物が該ポリメラーゼの活性を阻害する、請求項55記載の使用。
- 前記ポリメラーゼがHCV NS5Bポリメラーゼである、請求項55又は56記載の使用。
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