KR20100072002A

KR20100072002A - 포스파디아진 ｈｃｖ 폴리머라제 억제제 ｉｖ

Info

Publication number: KR20100072002A
Application number: KR1020107006918A
Authority: KR
Inventors: 시릴 두송; 도미니크 쉬를레로; 장-로랑 파파랭; 클레르 피에라; 아를렌 롤랑
Original assignee: 아이데닉스 파마슈티칼스, 인코포레이티드
Priority date: 2007-08-31
Filing date: 2008-08-28
Publication date: 2010-06-29
Also published as: EP2183260A1; CA2697546A1; MX2010002296A; CN101842378A; ES2367550T3; AU2008296997B2; TW200927143A; US20090060872A1; BRPI0815920A2; US20090081158A1; US20090060866A1; EP2183260B1; US20090060867A1; JP2010537986A; WO2009032179A1; ATE511514T1; JP5514108B2; RU2010112408A; AU2008296997A1; WO2009032177A1

Abstract

본원은 포스파디아진 폴리머라제 억제제, 예를 들어 임의의 화학식 IV, IV', I", II" 또는 IVa의 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 그의 제조 방법을 제공한다. 또한, HCV 감염의 치료가 필요한 숙주에서 상기 치료를 위해 그를 사용하는 방법을 제공한다.
<화학식>

Description

포스파디아진 ＨＣＶ 폴리머라제 억제제 ＩＶ{PHOSPHADIAZINE HCV POLYMERASE INHIBITORS IV}

본원은 포스파디아진 폴리머라제 억제제 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 그의 제조 방법을 제공한다. 또한, HCV 감염의 치료가 필요한 숙주에서 상기 치료를 위해 그를 사용하는 방법을 제공한다.

C형 간염 바이러스 (HCV)는 수혈후 간염의 80％ 이상, 및 상당 비율의 산발적인 급성 간염을 유발하는 것으로 공지되어 있다 (문헌 [Houghton et al., Science 1989, 244, 362-364]; [Thomas, Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2000, 25-41]). 예비적인 증거는 또한 여러 사례의 "특발성" 만성 간염, "원인 불명의" 경변증, 그리고 아마도 다른 간염 바이러스, 예컨대 B형 간염 바이러스와 관련이 없는 간세포 암종에서 HCV가 연류되어 있음을 시사한다 (문헌 [Di Besceglie et al., Scientific American, 1999, October, 80-85]; [Boyer et al., J Hepatol. 2000, 32, 98-112]).

HCV는 대략 9.4 kb의 포지티브-센스 단일-가닥 RNA 게놈을 함유하는 외피-보유 바이러스이다 (문헌 [Kato et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9524-9528]; [Kato, Acta Medica Okayama, 2001, 55, 133-159]). 상기 바이러스 게놈은 5' 비번역 영역 (UTR), 대략 3011개 아미노산의 폴리단백질 전구체를 코딩하는 긴 오픈 리딩 프레임, 및 짧은 3' UTR로 이루어진다. 5' UTR은 HCV 게놈의 가장 고도로 보존된 부분이며, 폴리단백질 번역의 개시 및 조절에 중요하다. HCV 게놈의 번역은 내부 리보솜 진입으로 공지된 캡-독립성 메카니즘에 의해 개시된다. 이 메카니즘은 내부 리보솜 진입 부위 (IRES)로 공지된 RNA 서열에 리보솜이 결합하는 것과 관련이 있다. 최근, RNA 유사매듭(pseudoknot) 구조가 HCV IRES의 필수적인 구조 요소인 것으로 측정되었다. 바이러스의 구조 단백질은 뉴클레오캡시드 코어 단백질 (C) 및 2개의 외피 당단백질, E1 및 E2를 포함한다. HCV는 또한 2개의 프로테이나제, NS2-NS3 영역에 의해 코딩되는 아연-의존성 메탈로프로테이나제 및 NS3 영역에서 코딩되는 세린 프로테이나제를 코딩한다. 이들 프로테이나제는 전구체 폴리단백질의 특정한 영역을 성숙한 펩티드로 절단하는데 필요하다. 비구조 단백질 5, NS5B의 카르복실 하프는 RNA-의존성 RNA 폴리머라제를 함유한다. 나머지 비구조 단백질 NS4A 및 NS4B, 및 NS5A (비구조 단백질 5의 아미노-말단 하프)의 기능은 아직 알려져 있지 않다.

현재, 가장 유효한 HCV 요법은 알파-인터페론 및 리바비린의 조합을 이용하며, 이는 약 40％의 환자에서 지속적인 효능을 유도한다 (문헌 [Poynard et al., Lancet 1998, 352, 1426-1432]). 최근의 임상 결과는, 페길화 알파-인터페론이 단일요법으로서 비변형 알파-인터페론에 비해 우수한 것으로 입증되었다. 그러나, 페길화 알파-인터페론 및 리바비린의 조합을 포함하는 실험적인 치료 섭생법에도 불구하고, 상당 부분의 환자에서 바이러스 부하가 지속적으로 감소되지 않았다 (문헌 [Manns et al., Lancet 2001, 358, 958-965]; [Fried et al., N. Engl. J. Med. 2002, 347, 975-982]; [Hadziyannis et al., Ann. Intern. Med. 2004, 140, 346-355]). 게다가, HCV를 가진 환자를 치료하기 위해 페길화 인터페론 및 리바비린을 이용하면, 상당한 부작용, 예컨대 탈모증, 식욕부진, 우울증, 피로, 근육통, 메스꺼움 및 소양증이 유발될 수 있는 것으로 조사되었다 (문헌 [Ward et al., American Family Physician. 2005, Vol. 72, No. 4]; [Al-Huthail, The Saudi Journal of Gastroenterology. 2006, Vol. 12, No. 2, 59-67]). 또한, 리바비린과 조합된 인터페론-기재 요법에서의 부작용으로서 심각한 체중 감소가 보고되었다 (문헌 [Bani-Sadr et al., Journal of Viral Hepatitis. 2008, 15(4): 255-260]). 따라서, HCV 감염의 치료에 유효한 치료제의 개발에 대한 요구가 분명하며 충족되지 않고 있다.

한 측면에서, 본원은 하기 화학식 IV'의 화합물, 또는 그의 단일 거울상이성질체, 거울상이성질체 쌍의 혼합물, 개별 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 임의의 호변이성질체 형태; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.

<화학식 IV'>

상기 식에서,

R¹은 H, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 할로겐, -NR¹⁰SO₂R⁸, -OR⁸, -NR⁸R⁹, -C(O)R⁸, -C(O)NR⁸R⁹, -C(O)OR⁸, 아릴, 아릴알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴알킬, 술포닐, 또는 헤테로아릴이고;

R⁴는 H, 알킬, 아릴-CH₂-, -NR⁸R⁹, -C(O)R⁸, -C(O)NR⁸R⁹, -C(O)OR⁸, 술포닐, 아릴, 아릴알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴알킬 또는 헤테로아릴이고;

R^4'는 H, 알킬, 아릴-CH₂-, -NR⁸R⁹, -C(O)R⁸, -C(O)NR⁸R⁹, -C(O)OR⁸, 술포닐, 아릴, 아릴알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴알킬 또는 헤테로아릴이고;

R⁵는 H, 할로겐, -NR¹⁰SO₂R⁸, -OR⁸, -NR⁸R⁹, -C(O)R⁸, -C(O)NR⁸R⁹, -C(O)OR⁸, 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나, 또는 R⁴ 및 R⁵는 함께 3 내지 8원 헤테로시클로알킬 고리의 일부를 형성하고;

R⁶은 H, 할로겐, -NR¹⁰SO₂R⁸, -OR⁸, -NR⁸R⁹, -C(O)R⁸, -C(O)NR⁸R⁹, -C(O)OR⁸, 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나, 또는 R⁵ 및 R⁶은 함께 3 내지 8원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리의 일부를 형성하고;

R^5'는 H, 할로겐, 시아노, 니트로, -NR¹⁰SO₂R⁸, -OR⁸, -NR⁸R⁹, -C(O)R⁸, -C(O)NR⁸R⁹, -C(O)OR⁸, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -NR⁸R¹⁰, 알케닐, 또는 알키닐이고;

R^6'는 H, 할로겐, 시아노, 니트로, -NR¹⁰SO₂R⁸, -OR⁸, -NR⁸R⁹, -C(O)R⁸, -C(O)NR⁸R⁹, -C(O)OR⁸, 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; R^5' 및 R^6'는 함께 3 내지 8원 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로아릴 고리의 일부를 형성하고;

R¹²는 F, -OR⁸, -SR⁸, -NR⁸R⁹, 알킬, 또는 아릴이고;

각각의 R⁸은 독립적으로 수소, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₃ _-7 시클로알킬, C₆ _-14 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C₁ _-6 알킬-C₃ _-7 시클로알킬렌, 또는 C_1-10 알킬-실록실이고;

각각의 R⁹는 독립적으로 수소, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₃ _-7 시클로알킬, C₆ _-14 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이거나, 또는 R⁸ 및 R⁹는 그들이 부착된 N 원자와 함께 헤테로시클릴을 형성하고;

각각의 R¹⁰은 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 술포닐, C(O)R⁸, C(O)OR⁸ 또는 C(O)NR⁸R⁹이고;

각각의 Y는 독립적으로 O 또는 S이며,

여기서, 각각의 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 술포닐, 또는 알킬-시클로알킬은 임의로 치환된다.

또다른 측면에서, 본원은 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 단일 거울상이성질체, 거울상이성질체 쌍의 혼합물, 개별 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 임의의 호변이성질체 형태; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.

<화학식 IV>

상기 식에서,

R⁵는 독립적으로 H, 할로겐, -NR¹⁰SO₂R⁸, -OR⁸, -NR⁸R⁹, -C(O)R⁸, -C(O)NR⁸R⁹, -C(O)OR⁸, 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;

R⁶은 독립적으로 H, 할로겐, -NR¹⁰SO₂R⁸, -OR⁸, -NR⁸R⁹, -C(O)R⁸, -C(O)NR⁸R⁹, -C(O)OR⁸, 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나, 또는 R⁵ 및 R⁶은 함께 3 내지 8원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리의 일부를 형성하고;

R¹²는 F, -OR⁸, -SR⁸, -NR⁸R⁹, 알킬, 또는 아릴이고;

각각의 R¹⁴는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시아노, 니트로, OH, -NR¹⁰SO₂R⁸, -OR⁸, -NR⁸R⁹, -C(O)R⁸, C(O)NR⁸R⁹, -OCH₂C(O)NR⁸R⁹, -C(O)OR⁸, -O-(C₁-C₆ 히드록시알킬), -O-(C₁-C₆ 알콕시), -O-(C₁-C₆ 알킬렌)-시아노, -O-(C₁-C₆ 알킬렌)-C(O)R^9', -OCHR^9'C(O)O-R⁸, -OCHR^9'C(O)NHOH, -O-(C₁-C₆ 알킬)-C(O)NR⁸R⁹, -O-(C₁-C₆ 알킬렌)-NR^9'C(O)R⁸, -O-(C₁-C₆ 알킬렌)-NR^9'C(O)OR⁸, -O-(C₁-C₆ 알킬렌)-NR^9'C(O)NR⁸R⁹, -OCHR^9'C(O)NR⁸R⁹, -O-(C₁-C₆ 알킬렌)-S(O)R^9', -O-(C₁-C₆ 알킬)-S(O)₂R^9', -O-(C₁-C₆ 알킬렌)-S(O)₂NR⁸R⁹, -O-(C₁-C₆ 알킬렌)-NR^9'S(O)₂NR⁸R⁹, -O-(C₁-C₆ 알킬렌)-NR^9'S(O)₂R⁸-O-(C₁-C₆ 알킬렌)-S(O)₂R^9'-O-(C₁-C₆ 알킬렌)-NR⁸R⁹, -(C₁-C₆ 알킬렌)-S(O)₂R⁸, -(C₁-C₆ 알킬렌)-S(O)₂NR⁸R⁹, -(C₁-C₆ 알킬렌)-S(O)R⁸, -(C₁-C₆ 알킬렌)-C(O)R⁸, -(C₁-C₆ 알킬렌)-C(O)NR⁸R⁹, -(C₁-C₆ 알킬렌)-NR^9'C(O)R⁸, -(C₁-C₆ 알킬렌)-NR^9'S(O)₂R⁸, -(C₁-C₆ 알킬렌)-NR^9'C(O)OR⁸, -(C₁-C₆ 알킬렌)-NR^9'C(O)NR⁸R⁹, -(C₁-C₆ 알킬렌)-NR^9'S(O)₂NR⁸R⁹, -(C₁-C₆ 알킬렌)-C(O)OR⁸, -(C₁-C₆ 알킬렌)-NR⁸R⁹, -NR⁸C(O)R⁹, -NR^9'S(O)₂NR⁸R⁹, -S(O)R^9', -S(O)₂R^9', 또는 -S(O)₂NR⁸R⁹이고;

n은 1 내지 4의 정수이고;

각각의 R^9'는 독립적으로 수소, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₃ _-7 시클로알킬, C₆ _-14 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고;

각각의 R¹⁰은 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 술포닐, C(O)R⁸, C(O)OR⁸ 또는 C(O)NR⁸R⁹이며,

몇몇 실시양태에서, 본원은 하기 화학식 IVa의 화합물, 또는 그의 단일 거울상이성질체, 거울상이성질체 쌍의 혼합물, 개별 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 임의의 호변이성질체 형태; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.

<화학식 IVa>

상기 식에서,

R⁶은 H, 할로겐, -NR¹⁰SO₂R⁸, -OR⁸, -NR⁸R⁹, -C(O)R⁸, -C(O)NR⁸R⁹, -C(O)OR⁸, 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;

R¹²는 F, -OR⁸, -SR⁸, -NR⁸R⁹, 알킬, 또는 아릴이고;

각각의 R¹⁴는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시아노, 니트로, OH, -NR¹⁰SO₂R⁸, -OR⁸, -NR⁸R⁹, -C(O)R⁸, C(O)NR⁸R⁹, -OCH₂C(O)NR⁸R⁹, -C(O)OR⁸, -O-(C₁-C₆ 히드록시알킬), -O-(C₁-C₆ 알콕시), -O-(C₁-C₆ 알킬렌)-시아노, -O-(C₁-C₆ 알킬렌)-C(O)R^9', -OCHR^9'C(O)O-R⁸, -OCHR^9'C(O)NHOH, -O-(C₁-C₆ 알킬)-C(O)NR⁸R⁹, -O-(C₁-C₆ 알킬렌)-NR^9'C(O)R⁸, -O-(C₁-C₆ 알킬렌)-NR^9'C(O)OR⁸, -O-(C₁-C₆ 알킬렌)-NR^9'C(O)NR⁸R⁹, -OCHR^9'C(O)NR⁸R⁹, -O-(C₁-C₆ 알킬렌)-S(O)R^9', -O-(C₁-C₆ 알킬)-S(O)₂R^9', -O-(C₁-C₆ 알킬렌)-S(O)₂NR⁸R⁹, -O-(C₁-C₆ 알킬렌)-NR^9'S(O)₂NR⁸R⁹, -O-(C₁-C₆ 알킬렌)-NR^9'S(O)₂R⁸-O-(C₁-C₆ 알킬렌)-S(O)₂R^9'-O-(C₁-C₆ 알킬렌)-NR⁸R⁹, -(C₁-C₆ 알킬렌)-S(O)₂R⁸, -(C₁-C₆ 알킬렌)-S(O)₂NR⁸R⁹, -(C₁-C₆ 알킬렌)-S(O)R⁸, -(C₁-C₆ 알킬렌)-C(O)R⁸, -(C₁-C₆ 알킬렌)-C(O)NR⁸R⁹, -(C₁-C₆ 알킬렌)-NR^9'C(O)R⁸,-(C₁-C₆ 알킬렌)-NR^9'S(O)₂R⁸, -(C₁-C₆ 알킬렌)-NR^9'C(O)OR⁸, -(C₁-C₆ 알킬렌)-NR^9'C(O)NR⁸R⁹, -(C₁-C₆ 알킬렌)-NR^9'S(O)₂NR⁸R⁹, -(C₁-C₆ 알킬렌)-C(O)OR⁸, -(C₁-C₆ 알킬렌)-NR⁸R⁹, -NR⁸C(O)R⁹, -NR^9'S(O)₂NR⁸R⁹, -S(O)R^9', -S(O)₂R^9', 또는 -S(O)₂NR⁸R⁹이고;

또한, 본원은 본원에 개시된 화합물, 예를 들면 화학식 IV, IV', I", II", 또는 IVa의 화합물, 예컨대 그의 단일 거울상이성질체, 거울상이성질체 쌍의 혼합물, 개별 부분입체이성질체, 또는 부분입체이성질체의 혼합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

또한, 본원은 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물, 예를 들면 화학식 IV, IV', I", II", 또는 IVa의 화합물, 예컨대 그의 단일 거울상이성질체, 거울상이성질체 쌍의 혼합물, 개별 부분입체이성질체, 또는 부분입체이성질체의 혼합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, HCV 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.

또한, 본원은 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물, 예를 들면 화학식 IV, IV', I", II", 또는 IVa의 화합물, 예컨대 그의 단일 거울상이성질체, 거울상이성질체 쌍의 혼합물, 개별 부분입체이성질체, 또는 부분입체이성질체의 혼합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, HCV 감염과 관련된 간 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 치료, 예방, 또는 개선하는 방법을 제공한다.

또한, 본원은 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물, 예를 들면 화학식 IV, IV', I", II", 또는 IVa의 화합물, 예컨대 그의 단일 거울상이성질체, 거울상이성질체 쌍의 혼합물, 개별 부분입체이성질체, 또는 부분입체이성질체의 혼합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 숙주와 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 숙주에서 바이러스의 복제를 억제하는 방법을 제공한다.

또한, 본원은 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물, 예를 들면 화학식 IV, IV', I", II", 또는 IVa의 화합물, 예컨대 그의 단일 거울상이성질체, 거울상이성질체 쌍의 혼합물, 개별 부분입체이성질체, 또는 부분입체이성질체의 혼합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 바이러스와 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 바이러스의 복제를 억제하는 방법을 제공한다.

본원은 본원에 개시된 화합물, 예를 들면 화학식 IV, IV', I", II", 또는 IVa의 화합물, 예컨대 그의 단일 거울상이성질체, 거울상이성질체 쌍의 혼합물, 개별 부분입체이성질체, 또는 부분입체이성질체의 혼합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 폴리머라제와 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 폴리머라제의 활성을 억제하는 방법을 제공한다.

본원은 요법에 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물, 예를 들면 화학식 IV, IV', I", II", 또는 IVa의 화합물, 또는 그의 제약 조성물을 제공한다. 또한, 본원은 HCV 감염을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물, 예를 들면 화학식 IV, IV', I", II", 또는 IVa의 화합물, 또는 그의 제약 조성물을 제공한다. 또한, 본원은 HCV 감염과 관련된 간 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 치료, 예방, 또는 개선하는데 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물, 예를 들면 화학식 IV, IV', I", II", 또는 IVa의 화합물, 또는 그의 제약 조성물을 제공한다. 또한, 본원은 숙주에서 바이러스의 복제를 억제하는데 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물, 예를 들면 화학식 IV, IV', I", II", 또는 IVa의 화합물, 또는 그의 제약 조성물을 제공한다. 또한, 본원은 HCV 감염을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에서의 본원에 개시된 화합물, 예를 들면 화학식 IV, IV', I", II", 또는 IVa의 화합물, 또는 그의 제약 조성물의 용도를 제공한다. 또한, 본원은 HCV 감염과 관련된 간 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 치료, 예방, 또는 개선하기 위한 의약의 제조에서의 본원에 개시된 화합물, 예를 들면 화학식 IV, IV', I", II", 또는 IVa의 화합물, 또는 그의 제약 조성물의 용도를 제공한다. 또한, 본원은 숙주에서 바이러스의 복제를 억제하기 위한 의약의 제조에서의 본원에 개시된 화합물, 예를 들면 화학식 IV, IV', I", II", 또는 IVa의 화합물, 또는 그의 제약 조성물의 용도를 제공한다.

요법에 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물, 예를 들면 화학식 IV, IV', I", II", 또는 IVa의 화합물, 또는 그의 제약 조성물을 제공한다. 또한, HCV 감염을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물, 예를 들면 화학식 IV, IV', I", II", 또는 IVa의 화합물, 또는 그의 제약 조성물을 제공한다. 또한, HCV 감염과 관련된 간 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 치료, 예방, 또는 개선하는데 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물, 예를 들면 화학식 IV, IV', I", II", 또는 IVa의 화합물, 또는 그의 제약 조성물을 제공한다. 또한, 숙주에서 바이러스 복제를 억제하는데 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물, 예를 들면 화학식 IV, IV', I", II", 또는 IVa의 화합물, 또는 그의 제약 조성물을 제공한다. 또한, HCV 감염을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 의약의 제조에서의 본원에 개시된 화합물, 예를 들면 화학식 IV, IV', I", II", 또는 IVa의 화합물, 또는 그의 제약 조성물의 용도를 제공한다. 또한, HCV 감염과 관련된 간 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 치료, 예방, 또는 개선하기 위한 의약의 제조에서의 본원에 개시된 화합물, 예를 들면 화학식 IV, IV', I", II", 또는 IVa의 화합물, 또는 그의 제약 조성물의 용도를 제공한다. 또한, 숙주에서 바이러스의 복제를 억제하기 위한 의약의 제조에서의 본원에 개시된 화합물, 예를 들면 화학식 IV, IV', I", II", 또는 IVa의 화합물, 또는 그의 제약 조성물의 용도를 제공한다.

본원에 설명된 개시내용의 이해를 용이하게 하기 위해, 수많은 용어들이 하기에 정의된다.

일반적으로, 본원에서 사용된 명명법, 및 본원에 기재된 유기 화학, 의학 화학, 및 약학에서의 실험실 절차는 당업계에 널리 공지되어 있으며 흔히 이용되는 것이다. 달리 정의하지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 일반적으로 본 개시내용이 속하는 당해 분야의 숙련가가 흔히 이해하는 바와 같은 의미를 갖는다. 본원에 사용된 용어에 대해 여러개의 정의가 있는 경우, 달리 명시하지 않는 한 본 단락에서의 정의가 적용된다.

용어 "대상체"는 동물, 예컨대 이들로 한정되지는 않지만, 영장류 (예를 들면, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 또는 마우스를 나타낸다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 예를 들면 포유동물 대상체, 예컨대 인간 대상체와 관련하여 본원에서 상호교환적으로 사용된다.

용어 "숙주"는 바이러스가 복제할 수 있는 단세포 또는 다세포 유기체, 예컨대 이들로 한정되지는 않지만, 세포, 세포주, 및 동물, 예컨대 인간을 나타낸다.

용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 장애, 질환, 또는 상태, 또는 상기 장애, 질환, 또는 상태와 관련된 하나 이상의 증상을 완화 또는 제거하거나, 또는 상기 장애, 질환, 또는 상태 자체의 원인(들)을 완화 또는 근절시키는 것을 포함하는 것을 의미한다.

용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 장애, 질환, 또는 상태, 및/또는 그에 수반되는 증상의 개시를 지연 및/또는 배제시키거나, 대상체가 질환을 획득하는 것을 차단하거나, 또는 장애, 질환, 또는 상태를 획득하는 것에 대한 대상체의 위험을 감소시키는 방법을 포함하는 것을 의미한다.

용어 "치료 유효량"은 투여시 치료할 장애, 질환, 또는 상태의 하나 이상의 증상의 진행을 방지하거나 상기 증상을 어느 정도 완화시키는데 충분한 화합물의 양을 포함하는 것을 의미한다. 용어 "치료 유효량"은 또한 연구사, 수의사, 의사, 또는 임상의에 의해 확인되는 세포, 조직, 계, 동물, 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는데 충분한 화합물의 양을 나타낸다.

용어 "IC₅₀"은 반응을 측정하는 검정에서 최대 반응의 50％ 억제를 위해 필요한 화합물의 양, 농도, 또는 투여량을 나타낸다.

용어 "제약상 허용되는 담체", "제약상 허용되는 부형제", "생리학상 허용되는 담체", 또는 "생리학상 허용되는 부형제"는 제약상 허용되는 물질, 조성물, 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전재, 희석제, 부형제, 용매, 또는 캡슐화 물질을 나타낸다. 일 실시양태에서, 각각의 성분은 제약 제형의 다른 성분들과 상용성이고, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성, 또는 다른 문제점 또는 합병증 없이 합리적인 이익/위험 비에 합당하게 인간 및 동물의 조직 또는 기관과의 접촉에 사용하기에 적합하다는 면에서 "제약상 허용된다". 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition; Lippincott Williams ＆ Wilkins: Philadelphia, PA, 2005]; [Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition; Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005]; 및 [Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition; Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007]; [Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004]을 참조한다.

용어 "약" 또는 "대략"은 당업자에 의해 측정되는 특정 값에 대한 허용 오차를 의미하며, 이는 상기 값을 측정하거나 결정하는 방법에 따라 부분적으로 좌우된다. 특정 실시양태에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 1, 2, 3, 또는 4 표준 편차 내인 것을 의미한다. 특정 실시양태에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 주어진 값 또는 범위의 50％, 20％, 15％, 10％, 9％, 8％, 7％, 6％, 5％, 4％, 3％, 2％, 1％, 0.5％, 또는 0.05％ 내인 것을 의미한다.

용어 "활성 성분" 및 "활성 물질"은 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상을 치료, 예방, 또는 개선하기 위해 대상체에게 단독으로 또는 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제와 함께 투여되는 화합물을 나타낸다. 본원에 사용된 "활성 성분" 및 "활성 물질"은 본원에 기재된 화합물의 광학 활성 이성질체일 수 있다.

용어 "약물", "치료제", 및 "화학요법제"는 상태, 장애, 또는 질환의 하나 이상의 증상을 치료, 예방, 또는 개선하기 위해 대상체에게 투여되는 화합물, 또는 그의 제약 조성물을 나타낸다.

용어 "방출 제어 부형제"는 통상적인 즉시 방출 투여 형태와 비교할 때 투여 형태로부터 활성 물질의 방출 기간 또는 장소를 변형시키는 것을 주요 기능으로 하는 부형제를 나타낸다.

용어 "방출 비-제어 부형제"는 통상적인 즉시 방출 투여 형태와 비교할 때 투여 형태로부터 활성 물질의 방출 기간 또는 장소를 변형시키는 것을 주요 기능으로 포함하지 않는 부형제를 나타낸다.

용어 "알킬"은 선형 또는 분지형 포화 1가 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 용어 "알킬"은 또한 달리 특정하지 않는 한 선형 및 분지형 알킬 둘 다를 포괄한다. 특정 실시양태에서, 알킬은 1 내지 20 (C₁ _-20), 1 내지 15 (C₁ _-15), 1 내지 10 (C₁ _-10), 또는 1 내지 6 (C₁ _-6) 개의 탄소 원자를 갖는 선형 포화 1가 탄화수소 라디칼, 또는 3 내지 20 (C₃ _-20), 3 내지 15 (C₃ _-15), 3 내지 10 (C₃ _-10), 또는 3 내지 6 (C₃ _-6) 개의 탄소 원자를 갖는 분지형 포화 1가 탄화수소 라디칼이다. 특정 실시양태에서, 알킬은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 포화 1가 탄화수소 라디칼이다. 본원에 사용된 선형 C₁ _-6 및 분지형 C₃ _-6 알킬기는 "저급 알킬"로도 지칭된다. 알킬기의 예로는 이들로 한정되지는 않지만, 메틸, 에틸, 프로필 (모든 이성질체 형태 포함), n-프로필, 이소프로필, 부틸 (모든 이성질체 형태 포함), n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 (모든 이성질체 형태 포함), 및 헥실 (모든 이성질체 형태 포함)이 있다. 예를 들면, C₁ _-6 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 포화 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 포화 1가 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 알킬은 치환될 수 있다.

용어 "알킬렌"은 선형 또는 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼을 나타내며, 상기 알킬렌은 임의로 치환될 수 있다. 용어 "알킬렌"은 달리 특정하지 않는 한 선형 및 분지형 알킬렌 둘 다를 포괄한다. 특정 실시양태에서, 알킬렌은 1 내지 20 (C₁ _-20), 1 내지 15 (C₁ _-15), 1 내지 10 (C₁ _-10), 또는 1 내지 6 (C₁ _-6) 개의 탄소 원자를 갖는 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼, 또는 3 내지 20 (C₃ _-20), 3 내지 15 (C₃ _-15), 3 내지 10 (C₃ _-10), 또는 3 내지 6 (C₃ _-6) 개의 탄소 원자를 갖는 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼이다. 특정 실시양태에서, 알킬렌은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼이다. 본원에 사용된, 선형 C₁ _-6 및 분지형 C₃ _-6 알킬렌기는 "저급 알킬렌"으로도 지칭된다. 알킬렌기의 예로는 이들로 한정되지는 않지만, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 (모든 이성질체 형태 포함), n-프로필렌, 이소프로필렌, 부틸렌 (모든 이성질체 형태 포함), n-부틸렌, 이소부틸렌, t-부틸렌, 펜틸렌 (모든 이성질체 형태 포함), 및 헥실렌 (모든 이성질체 형태 포함)이 있다. 예를 들면, C₂ _-6 알킬렌은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼을 나타낸다.

용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 알케닐은 예를 들면 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 용어 "알케닐"은 또한 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 "시스" 및 "트랜스" 배열, 또는 대안적으로 "E" 및 "Z" 배열을 갖는 라디칼 포괄한다. 본원에 사용된 용어 "알케닐"은 달리 특정하지 않는 한 선형 및 분지형 알케닐 둘 다를 포괄한다. 예를 들면, C₂ _-6 알케닐은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 불포화 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 불포화 1가 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 알케닐은 2 내지 20 (C_2-20), 2 내지 15 (C₂ _-15), 2 내지 10 (C₂ _-10), 또는 2 내지 6 (C₂ _-6) 개의 탄소 원자를 갖는 선형 1가 탄화수소 라디칼, 또는 3 내지 20 (C₃ _-20), 3 내지 15 (C₃ _-15), 3 내지 10 (C₃ _-10), 또는 3 내지 6 (C₃ _-6) 개의 탄소 원자를 갖는 분지형 1가 탄화수소 라디칼이다. 알케닐기의 예로는 이들로 한정되지는 않지만, 에테닐, 프로페닐, 알릴, 프로페닐, 부테닐, 및 4-메틸부테닐이 있다.

용어 "알케닐렌"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 2가 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 알케닐렌은 예를 들면 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 유사하게, 용어 "알케닐렌"은 또한 "시스" 및 "트랜스" 배열, 또는 대안적으로 "E" 및 "Z" 배열을 갖는 라디칼 포괄한다. 본원에 사용된 용어 "알케닐렌"은 달리 특정하지 않는 한 선형 및 분지형 알케닐렌 둘 다를 포괄한다. 예를 들면, C₂ _-6 알케닐렌은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 불포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 불포화 2가 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 알케닐렌은 2 내지 20 (C₂ _-20), 2 내지 15 (C₂ _-15), 2 내지 10 (C₂ _-10), 또는 2 내지 6 (C₂ _-6) 개의 탄소 원자를 갖는 선형 2가 탄화수소 라디칼, 또는 3 내지 20 (C₃ _-20), 3 내지 15 (C₃ _-15), 3 내지 10 (C₃ _-10), 또는 3 내지 6 (C₃ _-6) 개의 탄소 원자를 갖는 분지형 2가 탄화수소 라디칼이다. 알케닐렌기의 예로는 이들로 한정되지는 않지만, 에테닐렌, 프로페닐렌, 알릴렌, 프로페닐렌, 부테닐렌, 및 4-메틸부테닐렌이 있다.

용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 알키닐은 예를 들면 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 용어 "알키닐"은 또한 달리 특정하지 않는 한 선형 및 분지형 알키닐 둘 다를 포괄한다. 특정 실시양태에서, 알키닐은 2 내지 20 (C₂ _-20), 2 내지 15 (C₂ _-15), 2 내지 10 (C₂ _-10), 또는 2 내지 6 (C₂ _-6) 개의 탄소 원자를 갖는 선형 1가 탄화수소 라디칼, 또는 3 내지 20 (C₃ _-20), 3 내지 15 (C₃ _-15), 3 내지 10 (C₃ _-10), 또는 3 내지 6 (C₃ _-6) 개의 탄소 원자를 갖는 분지형 1가 탄화수소 라디칼이다. 알키닐기의 예로는 이들로 한정되지는 않지만, 에티닐 (-C≡CH) 및 프로파르길 (-CH₂C≡CH)이 있다. 예를 들면, C₂ _-6 알키닐은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 불포화 1가 탄화수소 라디칼, 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 불포화 1가 탄화수소 라디칼을 나타낸다.

용어 "알키닐렌"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 2가 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 알키닐렌은 예를 들면 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 용어 "알키닐렌"은 또한 달리 특정하지 않는 한 선형 및 분지형 알키닐렌 둘 다를 포괄한다. 특정 실시양태에서, 알키닐렌은 2 내지 20 (C₂ _-20), 2 내지 15 (C₂ _-15), 2 내지 10 (C₂ _-10), 또는 2 내지 6 (C₂ _-6) 개의 탄소 원자를 갖는 선형 2가 탄화수소 라디칼, 또는 3 내지 20 (C₃ _-20), 3 내지 15 (C₃ _-15), 3 내지 10 (C₃ _-10), 또는 3 내지 6 (C₃ _-6) 개의 탄소 원자를 갖는 분지형 2가 탄화수소 라디칼이다. 알키닐렌기의 예로는 이들로 한정되지는 않지만, 에티닐렌 (-C≡C-) 및 프로파르길렌 (-CH₂C≡C-)이 있다. 예를 들면, C₂ _-6 알키닐은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 불포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 불포화 2가 탄화수소 라디칼을 나타낸다.

용어 "시클로알킬"은 시클릭 포화 가교 또는 비-가교 1가 탄화수소 라디칼을 나타내며, 이는 예를 들면 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, 시클로알킬은 3 내지 20 (C₃ _-20), 3 내지 15 (C₃ _-15), 3 내지 10 (C₃ _-10), 또는 3 내지 7 (C₃ _-7) 개의 탄소 원자를 갖는다. 시클로알킬기의 예로는 이들로 한정되지는 않지만, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 데칼리닐, 및 아다만틸이 있다.

용어 "시클로알킬렌"은 시클릭 포화 가교 또는 비-가교 2가 탄화수소 라디칼을 나타내며, 이는 예를 들면 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, 시클로알킬렌은 3 내지 20 (C₃ _-20), 3 내지 15 (C₃ _-15), 3 내지 10 (C₃ _-10), 또는 3 내지 7 (C₃ _-7) 개의 탄소 원자를 갖는다. 시클로알킬렌기의 예로는 이들로 한정되지는 않지만, 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌, 시클로헥실렌, 시클로헵틸렌, 데칼리닐렌, 및 아다만틸렌이 있다.

용어 "아릴"은 모노시클릭 또는 멀티시클릭 1가 방향족 기를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 아릴은 6 내지 20 (C₆ _-20), 6 내지 15 (C₆ _-15), 또는 6 내지 10 (C₆ _-10) 개의 고리 원자를 갖는다. 아릴기의 예로는 이들로 한정되지는 않지만, 페닐, 나프틸, 플루오레닐, 아줄레닐, 안트릴, 페난트릴, 피레닐, 바이페닐, 및 테르페닐이 있다. 아릴은 또한 고리 중 하나가 방향족이고, 다른 것은 포화, 부분 불포화, 또는 방향족일 수 있는 바이시클릭 또는 트리시클릭 탄소 고리를 나타내며, 예를 들면 디히드로나프틸, 인데닐, 인다닐, 또는 테트라히드로나프틸 (테트랄리닐)이 있다. 이러한 모든 아릴기는 또한 예를 들면 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.

용어 "아릴렌"은 모노시클릭 또는 멀티시클릭 2가 방향족 기를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 아릴렌은 6 내지 20 (C₆ _-20), 6 내지 15 (C₆ _-15), 또는 6 내지 10 (C_6-10) 개의 고리 원자를 갖는다. 아릴렌기의 예로는 이들로 한정되지는 않지만, 페닐렌, 나프틸렌, 플루오레닐렌, 아줄레닐렌, 안트릴렌, 페난트릴렌, 피레닐렌, 바이페닐렌, 및 테르페닐렌이 있다. 아릴렌은 또한 고리 중 하나가 방향족이고, 다른 것은 포화, 부분 불포화, 또는 방향족일 수 있는 바이시클릭 또는 트리시클릭 탄소 고리를 나타내며, 예를 들면 디히드로나프틸렌, 인데닐렌, 인다닐렌, 또는 테트라히드로-나프틸렌 (테트랄리닐)이 있다. 이러한 모든 아릴기는 또한 예를 들면 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.

용어 "헤테로아릴"은 적어도 하나의 고리가 O, S, 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 또는 멀티시클릭 방향족 기를 나타낸다. 헤테로아릴기의 각 고리는 1 또는 2개의 O 원자, 1 또는 2개의 S 원자, 및/또는 1 내지 4개의 N 원자를 함유할 수 있으나, 단, 각 고리 중의 헤테로원자의 총 개수는 4개 이하이며, 각 고리는 적어도 하나의 탄소 원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴은 5 내지 20, 5 내지 15, 또는 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는다. 모노시클릭 헤테로아릴기의 예로는 이들로 한정되지는 않지만, 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 및 트리아지닐이 있다. 바이시클릭 헤테로아릴기의 예로는 이들로 한정되지는 않지만, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 크로모닐, 쿠마리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 퓨리닐, 피롤로피리디닐, 푸로피리디닐, 티에노피리디닐, 디히드로이소인돌릴, 및 테트라히드로퀴놀리닐이 있다. 트리시클릭 헤테로아릴기의 예로는 이들로 한정되지는 않지만, 카르바졸릴, 벤즈인돌릴, 페난트롤리닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 및 크산테닐이 있다. 이러한 모든 헤테로아릴기는 또한 예를 들면 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.

용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭"은 하나 이상의 고리 원자가 O, S, 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자가 탄소 원자인 모노시클릭 또는 멀티시클릭 비-방향족 고리계를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릭 기는 3 내지 20, 3 내지 15, 3 내지 10, 3 내지 8, 4 내지 7, 또는 5 내지 6개의 고리 원자를 갖는다. 헤테로시클릴기의 예로는 이들로 한정되지는 않지만, 피롤리디닐, 피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 및 티오모르폴리닐이 있다. 이러한 모든 헤테로시클릭기는 또한 예를 들면 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.

용어 "알콕시"는 -OR 라디칼을 나타내며, 여기서 R은 예를 들면 각각 본 명세서에서 정의한 바와 같은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이다. 알콕시기의 예로는 이들로 한정되지는 않지만, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, n-프로폭시, 2-프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, 시클로헥실옥시, 페녹시, 벤족시, 및 2-나프틸옥시가 있다.

용어 "아실"은 -C(O)R 라디칼을 나타내며, 여기서 R은 예를 들면 각각 본 명세서에서 정의한 바와 같은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이다. 아실기의 예로는 이들로 한정되지는 않지만, 아세틸, 프로피오닐, 부타노일, 이소부타노일, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 노나노일, 데카노일, 도데카노일, 테트라데카노일, 헥사데카노일, 옥타데카노일, 에이코사노일, 도코사노일, 미리스톨레오일, 팔미톨레오일, 올레오일, 리놀레오일, 아라키도노일, 벤조일, 피리디닐카르보닐, 및 푸로일이 있다.

용어 "할로겐", "할로겐화물" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 나타낸다.

용어 "아릴알킬"은 알킬 라디칼에 부착된 아릴기, 예컨대 아릴-(CH₂)-, 아릴-CH₂-CH₂-, 및 아릴-CH₂-CH₂-CH₂-를 나타낸다.

용어 "헤테로아릴알킬"은 알킬 라디칼에 부착된 헤테로아릴기, 예컨대 헤테로아릴-(CH₂)-, 헤테로아릴-CH₂-CH₂-, 및 헤테로아릴-CH₂-CH₂-CH₂-를 나타낸다.

용어 "임의로 치환된"은 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알케닐렌, 알키닐, 알키닐렌, 알콕실, 시클로알킬, 시클로알킬렌, 아릴, 아릴렌, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴 기와 같은 기가 예를 들면, 할로, 시아노 (-CN), 니트로 (-NO₂), -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -R^a, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^bR^c, -OCH₂C(O)NR^bR^c, -C(NR^a)NR^bR^c, -OR^a, -OC(O)R^a, -OC(O)OR^a, -OC(O)NR^bR^c, -OC(=NR^a)NR^bR^c, -OS(O)R^a, -OS(O)₂R^a, -OS(O)NR^bR^c, -OS(O)₂NR^bR^c, -NR^bR^c, -NR^aC(O)R^b, -NR^aC(O)OR^b, -NR^aC(O)NR^bR^c, -NR^aC(=NR^d)NR^bR^c, -NR^aS(O)R^b, -NR^aS(O)₂R^b, -NR^aS(O)R^bR^c, -NR^aS(O)₂R^bR^c, 또는 -OSi-R^aR^bR^c (여기서, R^a, R^b, R^c, 및 R^d는 각각 독립적으로 예를 들면, 수소, 각각 예를 들어 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이거나, 또는 R^b 및 R^c는 그들이 부착된 N 원자와 함께 각각 예를 들면 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성함)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음을 의미하는 것으로 의도된다. 상기 기는 임의의 기재된 잔기, 예컨대 이들로 한정되지는 않지만, 할로겐 (플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도), 히드록실, 아미노, 알킬아미노 (예를 들면, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 트리알킬아미노), 아릴아미노 (예를 들면, 모노아릴아미노, 디아릴아미노, 또는 트리아릴아미노), 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트, 또는 포스포네이트 (보호되지 않거나, 또는 필요에 따라 당업자에게 공지된 바와 같이, 예를 들면 문헌 [Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991]에 교시된 바와 같이 보호됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 잔기로 치환될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 일 실시양태에서 치환될 수 있는 모든 기들은 달리 특정하지 않는 한 "임의로 치환된다".

특정 실시양태에서, "광학 활성" 및 "거울상이성질체 활성"은 약 50％ 이상, 약 70％ 이상, 약 80％ 이상, 약 90％ 이상, 약 91％ 이상, 약 92％ 이상, 약 93％ 이상, 또는 약 94％ 이상, 약 95％ 이상, 약 96％ 이상, 약 97％ 이상, 약 98％ 이상, 약 99％ 이상, 또는 약 99.5％ 이상, 약 99.8％ 이상의 거울상이성질체 과량을 갖는 분자의 집합을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 화합물은 해당 라세미체의 총 중량을 기준으로 약 95％ 이상의 목적하는 거울상이성질체, 및 약 5％ 미만의 덜 바람직한 거울상이성질체를 포함한다.

광학 활성 화합물을 기재하는 경우, 접두사 R 및 S는 키랄 중심(들)에 대한 분자의 절대 배열을 지정하기 위해 사용된다. (+) 및 (-)는 화합물의 광회전, 즉 편광면이 광학 활성 화합물에 의해 회전되는 방향을 지정하기 위해 사용된다. (-) 접두사는 화합물이 좌선성인, 즉 화합물이 편광면을 왼쪽 또는 시계 반대 방향으로 회전시키는 것을 나타낸다. (+) 접두사는 화합물이 우선성인, 즉 화합물이 편광면을 오른쪽 또는 시계 방향으로 회전시키는 것을 나타낸다. 그러나, 광회전 표시 (+) 및 (-)는 분자의 절대 배열 R 및 S와는 관련이 없다.

용어 "용매화물"은 비-공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매를 더 포함하는 본원에 제공된 화합물 또는 그의 염을 나타낸다. 용매가 물인 경우, 용매화물은 수화물이다.

화합물

본원은 일 실시양태에서 HCV 폴리머라제 억제제로서의 활성을 가질 수 있는, HCV 감염의 치료에 유용한 화합물을 제공한다. 또한, 본원은 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 상기 화합물의 제조 방법, 및 치료가 필요한 숙주에서 HCV 감염을 치료하기 위해 상기 화합물을 사용하는 방법이 제공된다.

<화학식 IV'>

상기 식에서,

각각의 R⁴는 H, 알킬, 아릴-CH₂-, -NR⁸R⁹, -C(O)R⁸, -C(O)NR⁸R⁹, -C(O)OR⁸, 술포닐, 아릴, 아릴알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴알킬 또는 헤테로아릴이고;

각각의 R^4'는 H, 알킬, 아릴-CH₂-, -NR⁸R⁹, -C(O)R⁸, -C(O)NR⁸R⁹, -C(O)OR⁸, 술포닐, 아릴, 아릴알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴알킬 또는 헤테로아릴이고;

각각의 R¹²는 F, -OR⁸, -SR⁸, -NR⁸R⁹, 알킬, 또는 아릴이고;

몇몇 실시양태에서, R^5' 및 R^6'의 각각의 쌍은 함께 독립적으로 3 내지 8원 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리의 일부를 형성한다. 몇몇 실시양태에서, R^5' 및 R^6'의 각각의 쌍은 함께 독립적으로 하기 화학식 A를 갖는 벤조기를 형성한다.

<화학식 A>

상기 식에서,

각각의 *는 결합이고;

n은 1 내지 4의 정수이며,

몇몇 실시양태에서, R^5' 및 R^6'의 각각의 쌍은 함께 독립적으로 하기 화학식 C 내지 L 중 하나를 갖는 고리의 일부를 형성한다.

상기 식에서,

각각의 *는 결합이고;

각각의 n은 독립적으로 1 내지 3의 정수이고;

각각의 X는 독립적으로 S, O, NH, 또는 N(C₁-C₆ 알킬)이며,

특정 실시양태에서, 각각의 n은 독립적으로 1 내지 2의 정수이다. 특정 실시양태에서, 각각의 n은 1이다.

특정 실시양태에서, 화학식 IV'의 화합물은 하기 화학식 I" 또는 II"을 갖는다.

<화학식 I">

<화학식 II">

여기서, 화학식 I"의 화합물은 하기 공명 구조식 I"-a, 또는 I"-b로 존재할 수 있고, 화학식 II"의 화합물은 하기 공명 구조식 II"-a, II"-b, 또는 II"-c로 존재할 수 있다.

<화학식 I"-a>

<화학식 I"-b>

<화학식 II"-a>

<화학식 II"-b>

<화학식 II"-c>

상기 식에서,

각각의 Y는 독립적으로 O 또는 S이고;

각각의 A는 독립적으로 CR¹⁸ 또는 N이고;

각각의 A'는 독립적으로 CR¹⁵R¹⁶, NR¹⁷, CR¹⁵, N, N-옥사이드, N-OR⁸-, S 또는 O이고;

각각의 R¹²는 독립적으로 F, -OR⁸, -SR⁸, -NR⁸R⁹, 알킬, 또는 아릴이고;

각각의 R¹⁴는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시아노, 니트로, OH, -NR¹⁰SO₂R⁸, -OR⁸, -NR⁸R⁹, -C(O)R⁸, C(O)NR⁸R⁹, -OCH₂C(O)NR⁸R⁹, -C(O)OR⁸, -O-(C₁-C₆ 히드록시알킬), -O-(C₁-C₆ 알콕시), -O-(C₁-C₆ 알킬렌)-시아노, -O-(C₁-C₆ 알킬렌)-C(O)R^9', -OCHR^9'C(O)O-R⁸, -OCHR^9'C(O)NHOH, -O-(C₁-C₆ 알킬)-C(O)NR⁸R⁹, -O-(C₁-C₆ 알킬렌)-NR^9'C(O)R⁸, -O-(C₁-C₆ 알킬렌)-NR^9'C(O)OR⁸, -O-(C₁-C₆ 알킬렌)-NR^9'C(O)NR⁸R⁹, -OCHR^9'C(O)NR⁸R⁹, -O-(C₁-C₆ 알킬렌)-S(O)R^9', -O-(C₁-C₆ 알킬)-S(O)₂R^9', -O-(C₁-C₆ 알킬렌)-S(O)₂NR⁸R⁹, -O-(C₁-C₆ 알킬렌)-NR^9'S(O)₂NR⁸R⁹, -O-(C₁-C₆ 알킬렌)-NR^9'S(O)₂R⁸-O-(C₁-C₆ 알킬렌)-S(O)₂R^9'-O-(C₁-C₆ 알킬렌)-NR⁸R⁹, -(C₁-C₆ 알킬렌)-S(O)₂R⁸, -(C₁-C₆ 알킬렌)-S(O)₂NR⁸R⁹, -(C₁-C₆ 알킬렌)-S(O)R⁸, -(C₁-C₆ 알킬렌)-C(O)R⁸, -(C₁-C₆ 알킬렌)-C(O)NR⁸R⁹, -(C₁-C₆ 알킬렌)-NR^9'C(O)R⁸, -(C₁-C₆ 알킬렌)-NR^9'S(O)₂R⁸, -(C₁-C₆ 알킬렌)-NR^9'C(O)OR⁸, -(C₁-C₆ 알킬렌)-NR^9'C(O)NR⁸R⁹, -(C₁-C₆ 알킬렌)-NR^9'S(O)₂NR⁸R⁹, -(C₁-C₆ 알킬렌)-C(O)OR⁸, -(C₁-C₆ 알킬렌)-NR⁸R⁹, -NR⁸C(O)R⁹, -NR^9'S(O)₂NR⁸R⁹, -S(O)R^9', -S(O)₂R^9', 또는 -S(O)₂NR⁸R⁹이고; 각각의 R^9'는 독립적으로 수소, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₃ _-7 시클로알킬, C₆ _-14 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고;

각각의 R⁸은 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 시클로알킬, C_6-14 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C_1-6 알킬-C_3-7 시클로알킬렌, 또는 C_1-10 알킬-실록실이고;

각각의 R⁹는 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 시클로알킬, C_6-14 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이거나, 또는 R⁸ 및 R⁹는 그들이 부착된 N 원자와 함께 헤테로시클릴을 형성하고;

각각의 R^9'는 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-7 시클로알킬, C_6-14 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고;

각각의 R¹⁵는 독립적으로 결합, H, 할로겐, -NR¹⁰SO₂R⁸, -(C₁-C₆ 알킬렌)-NR^9'S(O)₂NR⁸R⁹, -(C₁-C₆ 알킬렌)-NR^9'S(O)₂NR⁸R¹⁰, -(C₁-C₆ 알킬렌)-NR^9'S(O)₂R⁸, -OR⁸, -NR⁸R⁹, -C(O)R⁸, -C(O)NR⁸R⁹, -C(O)OR⁸, 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;

R¹⁶은 독립적으로 결합, H, 할로겐, -NR¹⁰SO₂R⁸, -(C₁-C₆ 알킬)-NR^9'S(O)₂NR⁸R⁹, -(C₁-C₆ 알킬)-NR^9'S(O)₂NR⁸R¹⁰, -(C₁-C₆ 알킬)-NR^9'S(O)₂R⁸, -OR⁸, -NR⁸R⁹, -C(O)R⁸, -C(O)NR⁸R⁹, -C(O)OR⁸, 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;

R¹⁷은 독립적으로 결합, H, 알킬, 아릴-CH₂-, -NR⁸R⁹, -C(O)R⁸, -C(O)NR⁸R⁹, -C(O)OR⁸, 술포닐, 아릴, 아릴알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴알킬 또는 헤테로아릴이고;

R¹⁸은 결합, H, 할로겐, -NR¹⁰SO₂R⁸, -(C₁-C₆ 알킬렌)-NR^9'S(O)₂NR⁸R⁹, -(C₁-C₆ 알킬렌)-NR^9'S(O)₂NR⁸R¹⁰, -(C₁-C₆ 알킬렌)-NR^9'S(O)₂R⁸, -OR⁸, -NR⁸R⁹, -C(O)R⁸, -C(O)NR⁸R⁹, -C(O)OR⁸, 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;

각각의 n은 독립적으로 1 내지 4의 정수이고;

각각의 m은 독립적으로 1 내지 3의 정수이고;

Z는 구조식

을 가지며, 여기서,

각각의 R¹은 독립적으로 H, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 할로겐, -NR¹⁰SO₂R⁸, -OR⁸, -NR⁸R⁹, -C(O)R⁸, -C(O)NR⁸R⁹, -C(O)OR⁸, 아릴, 아릴알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴알킬, 술포닐, 또는 헤테로아릴이고;

각각의 R⁴는 독립적으로 H, 알킬, 아릴-CH₂-, -NR⁸R⁹, -C(O)R⁸, -C(O)NR⁸R⁹, -C(O)OR⁸, 술포닐, 아릴, 아릴알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴알킬 또는 헤테로아릴이고;

각각의 R⁵는 독립적으로 H, 할로겐, -NR¹⁰SO₂R⁸, -OR⁸, -NR⁸R⁹, -C(O)R⁸, -C(O)NR⁸R⁹, -C(O)OR⁸, 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나, 또는 R⁴ 및 R⁵는 함께 3 내지 8원 헤테로시클로알킬 고리의 일부를 형성하고;

R⁶은 H, 할로겐, -NR¹⁰SO₂R⁸, -OR⁸, -NR⁸R⁹, -C(O)R⁸, -C(O)NR⁸R⁹, -C(O)OR⁸, 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나, 또는 R⁵ 및 R⁶은 함께 3 내지 8원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리의 일부를 형성하며,

특정 실시양태에서, 각각의 n은 독립적으로 1 내지 3의 정수이다. 특정 실시양태에서, 각각의 n은 독립적으로 1 내지 2의 정수이다. 특정 실시양태에서, 각각의 n은 1이다.

각각의 R⁴ 및 R^4'가 H인 화학식 IV'의 각 화합물은 다양한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본원은 예를 들면 R⁴가 H이거나, R^4'가 H이거나, 또는 R⁴ 및 R^4'가 H인 화학식 IV'의 화합물의 호변이성질체 형태를 제공한다. 예를 들면, R⁴ 및 R^4'가 H인 화학식 VI'를 갖는 화합물은 이들로 한정되지는 않지만, 하기 호변이성질체 형태 IV'_a, IV'_b 또는 IV'_c로 존재할 수 있다.

<화학식 IV'_a>

<화학식 IV'_b>

<화학식 IV'_c>

한 측면에서, 본원은 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 단일 거울상이성질체, 거울상이성질체 쌍의 혼합물, 개별 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 임의의 호변이성질체 형태; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.

<화학식 IV>

상기 식에서,

R¹은 H, 알킬, 아릴-CH₂-, 할로겐, -NR¹⁰SO₂R⁸, -OR⁸, -NR⁸R⁹, -C(O)R⁸, -C(O)NR⁸R⁹, -C(O)OR⁸, 아릴, 아릴알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴알킬, 술포닐, 또는 헤테로아릴이고;

R⁵는 H, 할로겐, -NR¹⁰SO₂R⁸, -OR⁸, -NR⁸R⁹, -C(O)R⁸, -C(O)NR⁸R⁹, -C(O)OR⁸, 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;

R¹²는 F, -OR⁸, -SR⁸, -NR⁸R⁹, 알킬, 또는 아릴이고;

n은 1 내지 4의 정수이고;

각각의 R^9'는 독립적으로 수소, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₃ _-7 시클로알킬, C₆ _-14 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이거나, 또는 R⁸ 및 R⁹는 그들이 부착된 N 원자와 함께 헤테로시클릴을 형성하고;

몇몇 실시양태에서, 본원은 본원에 기재된 화학식 IV, IV', I", II", 또는 IVa에 따른 화합물, 또는 그의 단일 거울상이성질체, 거울상이성질체 쌍의 혼합물, 개별 부분입체이성질체, 또는 부분입체이성질체의 혼합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.

한 측면에서, 본원은 하기 화학식 IVa의 화합물, 또는 그의 단일 거울상이성질체, 거울상이성질체 쌍의 혼합물, 개별 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 임의의 호변이성질체 형태; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.

<화학식 IVa>

상기 식에서,

R¹²는 F, -OR⁸, -SR⁸, -NR⁸R⁹, 알킬, 또는 아릴이고;

각각의 R¹⁰은 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 술포닐, C(O)R⁸, C(O)OR⁸ 또는 C(O)NR⁸R⁹이다.

화학식 IV, IV', I", II", 또는 IVa에 따른 특정 실시양태에서, 각각의 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 알킬-시클로알킬은 비치환된다.

화학식 IV, IV', I", II", 또는 IVa에 따른 특정 실시양태에서, R¹은 알킬, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬이다. 화학식 IV, IV', I", II", 또는 IVa에 따른 특정 실시양태에서, R¹은 C₁ _-6 알킬이다. 화학식 IV, IV', I", II", 또는 IVa에 따른 특정 실시양태에서, R¹은 2-시클로프로필에틸이다. 화학식 IV, IV', I", II", 또는 IVa에 따른 특정 실시양태에서, R¹은 3,3-디메틸부틸이다. 추가의 실시양태에서, R¹은 하기 구조식 중 하나를 갖는다.

화학식 IV, IV', I", II", 또는 IVa에 따른 특정 실시양태에서, R⁶은 H, 할로, -OR⁸, -NR⁸R⁹, -C(O)R⁸, 알킬, 아릴알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 화학식 IV 또는 IVa에 따른 다른 실시양태에서, R⁶은 수소 또는 할로겐이다. 화학식 IV 또는 IVa에 따른 몇몇 실시양태에서, R⁶은 H, I, Cl, F, 메틸, 이소부틸, t-부틸, 페닐 또는 벤질이다. 화학식 IV 또는 IVa에 따른 다른 실시양태에서, R⁶은 tert-부틸이다. 화학식 IV 또는 IVa에 따른 특정 실시양태에서, R⁶은 (S)-tert-부틸이다. 화학식 IV 또는 IVa에 따른 특정 실시양태에서, R⁶은 헤테로아릴이다. 추가의 실시양태에서, R⁶은 하기 구조식 중 하나를 갖는 헤테로아릴이다.

화학식 IV, IV', I", II", 또는 IVa에 따른 특정 실시양태에서, R¹²는 F, -OR⁸, -SR⁸, -NR⁸R⁹, 알킬, 또는 아릴이다. 화학식 I, IV, IV', I", II", 또는 IVa에 따른 특정 실시양태에서, R¹²는 C₁ _-6 알콕시이다. 화학식 IV, IV', I", II", 또는 IVa에 따른 특정 실시양태에서, R¹²는 메톡시이다. 화학식 IV, IV', I", II", 또는 IVa에 따른 특정 실시양태에서, R¹²는 에톡시이다. 화학식 IV, IV', I", II", 또는 IVa에 따른 특정 실시양태에서, R¹²는 OH이다. 화학식 IV, IV', I", II", 또는 IVa에 따른 특정 실시양태에서, R¹²는 NH₂이다. 화학식 IV, IV', I", II", 또는 IVa에 따른 특정 실시양태에서, R¹²는 -CH₂-시클로프로필, 이소프로필, -CH₂CH₂CH₂-C(O)NHCH₃, -CH₂CH₂CH₂-C(O)NH₂, 또는 -CH₂CH₂OCH₃이다.

화학식 IV, IV', I", II", 또는 IVa에 따른 특정 실시양태에서, R¹⁴는 H, 할로겐, -NR¹⁰SO₂R⁸, -OR⁸, -NR⁸R⁹, -C(O)R⁸, -C(O)NR⁸R⁹, -OCH₂C(O)NR⁸R⁹, -C(O)OR⁸, 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 여기서 R⁸, R⁹ 및 R¹⁰은 본 명세서에서 정의한 바와 같다. 화학식 IV, IV', I", II", 또는 IVa에 따른 다른 실시양태에서, R¹⁴는 수소이다. 화학식 IV, IV', I", II", 또는 IVa에 따른 몇몇 실시양태에서, R¹⁴는 -NR¹⁰SO₂R⁸이며, 여기서 R⁸은 메틸이고, R¹⁰은 H 또는 알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸이다. 화학식 IV, IV', I", II", 또는 IVa에 따른 몇몇 실시양태에서, R¹⁴는 OCH₂C(O)NR⁸R⁹이며, 여기서 각각의 R⁸ 및 R⁹는 독립적으로 H 또는 알킬이다.

화학식 IV, IV', I", II", 또는 IVa에 따른 특정 실시양태에서, R⁸은 각각 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬, C₃ _-7 시클로알킬, C₆ _-14 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 C₁ _-6 알킬-C₃ _-7 시클로알킬렌이다. 특정 실시양태에서, R⁸은 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁸은 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환된 C₃ _-7 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁸은 시클로프로필, 1-메틸시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이다. 특정 실시양태에서, R⁸은 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환된 C_6-14 아릴이다. 특정 실시양태에서, R⁸은 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R⁸은 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환된 헤테로시클릴이다.

화학식 IV, IV', I", II", 또는 IVa에 따른 특정 실시양태에서, R⁸은 C₁ _-6 알킬이다. 화학식 IV, IV', I", II", 또는 IVa에 따른 특정 실시양태에서, R⁸은 메틸이다.

화학식 IV, IV', I", II", 또는 IVa에 따른 특정 실시양태에서, R⁹는 수소, C_1-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₃ _-7 시클로알킬, C₆ _-14 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이다.

화학식 IV, IV', I", II", 또는 IVa에 따른 특정 실시양태에서, R⁸ 및 R⁹는 그들이 부착된 N 원자와 함께 헤테로시클릴을 형성한다.

화학식 IV, IV', I", II", 또는 IVa에 따른 특정 실시양태에서, R¹은 알킬이고; R⁶은 H, 알킬 또는 할로겐이고; R¹²는-OR⁸이고; R¹⁴는 H 또는 -NHSO₂R⁸이고; 각각의 R⁸은 독립적으로 H 또는 알킬이다. 화학식 IV, IV', I", II", 또는 IVa에 따른 특정 실시양태에서, R¹은 알킬이고; R⁶은 할로겐이고; R¹²는 -OR⁸이고; R¹⁴는 H 또는 -NHSO₂R⁸이고; 각각의 R⁸은 독립적으로 H 또는 알킬이다. 화학식 IV, IV', I", II", 또는 IVa에 따른 특정 실시양태에서, R¹은 알킬이고; R⁶은 tert-부틸이고; R¹²는 -OR⁸이고; R¹⁴는 H 또는 -NHSO₂R⁸이고; 각각의 R⁸은 독립적으로 H 또는 알킬이다. 화학식 IV, IV', I", II", 또는 IVa에 따른 특정 실시양태에서, R¹은 알킬이고; R⁶은 tert-부틸이고; R¹²는 -OR⁸이고; R¹⁴는 H 또는 -NHSO₂Me이고; R⁸은 H, 메틸 또는 에틸이다. 화학식 IV, IV', I", II", 또는 IVa에 따른 특정 실시양태에서, R⁶은 (S)-tert-부틸이다. 화학식 IV, IV', I", II", 또는 IVa에 따른 특정 실시양태에서, R¹은 C₁ _-6 알킬이고; R⁶은 C₁ _-6 알킬이고; R¹²는 -OR⁸이고; R¹⁴는 -NHSO₂R⁸이고; 각각의 R⁸은 독립적으로 메틸 또는 에틸이다. 이 문단에 따른 특정 실시양태에서, 각각의 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 알킬-시클로알킬은 비치환된다.

화학식 IV, IV', I", II", 또는 IVa에 따른 특정 실시양태에서, R¹은 3,3-디메틸부틸이고; R⁶은 H, 알킬 또는 할로겐이고; R¹²는 -OR⁸이고; R¹⁴는 H 또는 -NHSO₂R⁸이고; 각각의 R⁸은 독립적으로 H 또는 알킬이다. 화학식 IV, IV', I", II", 또는 IVa에 따른 특정 실시양태에서, R¹은 3,3-디메틸부틸이고; R⁶은 할로겐이고; R¹²는 -OR⁸이고; R¹⁴는 H 또는 -NHSO₂R⁸이고; 각각의 R⁸은 독립적으로 H 또는 알킬이다. 화학식 IV, IV', I", II", 또는 IVa에 따른 특정 실시양태에서, R¹은 3,3-디메틸부틸이고; R⁶은 tert-부틸이고; R¹²는 -OR⁸이고; R¹⁴는 H 또는 -NHSO₂R⁸이고; 각각의 R⁸은 독립적으로 H 또는 알킬이다. 화학식 IV, IV', I", II", 또는 IVa에 따른 특정 실시양태에서, R¹은 3,3-디메틸부틸이고; R⁶은 tert-부틸이고; R¹²는 -OR⁸이고; R¹⁴는 H 또는 -NHSO₂Me이고; R⁸은 H, 메틸 또는 에틸이다. 이 문단에 따른 특정 실시양태에서, 각각의 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 알킬-시클로알킬은 비치환된다. 이 문단에 따른 특정 실시양태에서, R⁶은 (S)-tert-부틸이다.

화학식 IV, IV', I", II", 또는 IVa에 따른 특정 실시양태에서, R¹은 알킬이고; R⁶은 H, 알킬 또는 할로겐이고; R¹²는 -OR⁸이고; R¹⁴는 H이고; R⁸은 H 또는 알킬이다. 화학식 IV, IV', I", II", 또는 IVa에 따른 특정 실시양태에서, R¹은 알킬이고; R⁶은 할로겐이고; R¹²는 -OR⁸이고; R¹⁴는 H이고; R⁸은 H 또는 알킬이다. 화학식 IV, IV', I", II", 또는 IVa에 따른 특정 실시양태에서, R¹은 알킬이고; R⁶은 tert-부틸이고; R¹²는 -OR⁸이고; R¹⁴는 H이고; R⁸은 H 또는 알킬이다. 화학식 IV, IV', I", II", 또는 IVa에 따른 특정 실시양태에서, R¹은 알킬이고; R⁶은 tert-부틸이고; R¹²는 -OR⁸이고; R¹⁴는 H이고; R⁸은 H, 메틸 또는 에틸이다. 이 문단에 따른 특정 실시양태에서, 각각의 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 알킬-시클로알킬은 비치환된다.

화학식 IV, IV', I", II", 또는 IVa에 따른 특정 실시양태에서, R¹은 2-시클로프로필에틸이고; R⁶은 H, 알킬 또는 할로겐이고; R¹²는 -OR⁸이고; R¹⁴는 -NHSO₂R⁸이고; 각각의 R⁸은 독립적으로 H 또는 알킬이다. 화학식 IV, IV', I", II", 또는 IVa에 따른 특정 실시양태에서, R¹은 2-시클로프로필에틸이고; R⁶은 할로겐이고; R¹²는 -OR⁸이고; R¹⁴는 -NHSO₂R⁸이고; 각각의 R⁸은 독립적으로 H 또는 알킬이다. 화학식 IV, IV', I", II", 또는 IVa에 따른 특정 실시양태에서, R¹은 2-시클로프로필에틸이고; R⁶은 tert-부틸이고; R¹²는 -OR⁸이고; R¹⁴는 -NHSO₂R⁸이고; 각각의 R⁸은 독립적으로 H 또는 알킬이다. 화학식 IV, IV', I", II", 또는 IVa에 따른 특정 실시양태에서, R¹은 2-시클로프로필에틸이고; R⁶은 tert-부틸이고; R¹²는 -OR⁸이고; R¹⁴는 -NHSO₂Me이고; R⁸은 H, 메틸 또는 에틸이다. 이 문단에 따른 특정 실시양태에서, 각각의 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 알킬-시클로알킬은 비치환된다.

일 실시양태에서, 본원은 하기 화합물 1을 제공한다.

<화학식 1>

또다른 실시양태에서, 본원은 하기 화합물 2를 제공한다.

<화학식 2>

또다른 실시양태에서, 본원은 하기 화합물 3을 제공한다.

<화학식 3>

또다른 실시양태에서, 본원은 하기 화합물 4를 제공한다.

<화학식 4>

또다른 실시양태에서, 본원은 하기 화합물 5를 제공한다.

<화학식 5>

특정 실시양태에서, 본원은 하기 화학식 IV-1 내지 IV-21에 따른 화합물을 제공한다.

특정 실시양태에서, 본원은 하기 화학식 IV-22 내지 IV-42에 따른 화합물을 제공한다.

특정 실시양태에서, 본원은 하기 화학식 IV-43 내지 IV-59에 따른 화합물을 제공한다.

특정 실시양태에서, 본원은 하기 화학식 IV-60 내지 IV-75에 따른 화합물을 제공한다.

특정 실시양태에서, 본원은 하기 화학식 IV-76 내지 IV-87에 따른 화합물을 제공한다.

특정 실시양태에서, 본원은 하기 화학식 IV-88 내지 IV-102에 따른 화합물을 제공한다.

특정 실시양태에서, 본원은 하기 화학식 IV-103 내지 IV-114에 따른 화합물을 제공한다.

특정 실시양태에서, 본원은 하기 화학식 IV-115 내지 IV-129에 따른 화합물을 제공한다.

특정 실시양태에서, 본원은 하기 화학식 IV-130 내지 IV-147에 따른 화합물을 제공한다.

특정 실시양태에서, 본원은 하기 화학식 IV-148 내지 IV-162에 따른 화합물을 제공한다.

특정 실시양태에서, 본원은 하기 화학식 IV-163 내지 IV-166에 따른 화합물을 제공한다.

본원에 제공된 화합물은 특정한 입체화학이 명시되지 않는 한 모든 가능한 입체이성질체를 포괄하는 것으로 의도된다. 본원에 제공된 화합물이 알케닐 또는 알케닐렌 기를 함유하는 경우, 상기 화합물은 기하 시스/트랜스 (또는 Z/E) 이성질체 중 하나로서 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 구조 이성질체가 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환 가능한 경우, 상기 화합물은 단일 호변이성질체로서 또는 호변이성질체들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 이는 예를 들면 이미노, 케토, 또는 옥심 기를 함유하는 화합물에서는 양성자 호변이성질체화의 형태를 취할 수 있거나, 또는 방향족 잔기를 함유하는 화합물에서는 소위 원자가 호변이성질체화의 형태를 취할 수 있다. 따라서, 단일 화합물은 한 가지가 넘는 이성질체화 유형으로 존재할 수 있다.

본원에 제공된 화합물은 거울상이성질체적으로 순수할 수 있거나 (예컨대, 단일 거울상이성질체 또는 단일 부분입체이성질체), 또는 입체이성질체 혼합물일 수 있다 (예컨대, 거울상이성질체 쌍의 혼합물, 라세미체 혼합물, 또는 부분입체이성질체 혼합물). 따라서, 당업자는 생체내에서 에피머화되는 화합물의 경우 화합물을 (R) 형태로 투여하는 것과 화합물을 (S) 형태로 투여하는 것이 동등하다는 것을 인식할 것이다. 개별 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기술에는 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 합성, 비키랄 출발 물질로부터의 비대칭 합성, 또는 거울상이성질체 혼합물의 분할, 예를 들면 키랄 크로마토그래피, 재결정화, 분할, 부분입체이성질체 염 형성, 또는 부분입체이성질체 부가물로의 유도체화 이후 분리가 포함된다.

본원에 제공된 화합물이 산성 또는 염기성 잔기를 함유하는 경우, 이는 또한 제약상 허용되는 염으로서 제공될 수 있다 (문헌 [Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19]; 및 ["Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use", Stahl and Wermuth, Ed.; Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002] 참조).

제약상 허용되는 염의 제조에 사용하기에 적합한 산으로는 이들로 한정되지는 않지만, 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아실화 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 붕산, (+)-캄포르산, 캄포르술폰산, (+)-(1S)-캄포르-10-술폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 시클로헥산술팜산, 도데실황산, 에탄-1,2-디술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시-에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루쿠론산, L-글루탐산, α-옥소글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, 요오드화수소산, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 1-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 퍼클로르산, 인산, L-피로글루탐산, 사카르산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바크산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 타닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔술폰산, 운데실렌산, 및 발레르산이 있다.

제약상 허용되는 염의 제조에 사용하기에 적합한 염기로는 예컨대 이들로 한정되지는 않지만, 무기 염기, 예컨대 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 수산화아연, 또는 수산화나트륨; 및 유기 염기, 예컨대 1급, 2급, 3급, 및 4급 지방족 및 방향족 아민, 예컨대 L-아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 콜린, 데아놀, 디에탄올아민, 디에틸아민, 디메틸아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 2-(디에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민, 에틸아민, 에틸렌디아민, 이소프로필아민, N-메틸-글루카민, 히드라바민, 1H-이미다졸, L-라이신, 모르폴린, 4-(2-히드록시에틸)-모르폴린, 메틸아민, 피페리딘, 피페라진, 프로필아민, 피롤리딘, 1-(2-히드록시에틸)-피롤리딘, 피리딘, 퀴누클리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 2급 아민, 트리에탄올아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, N-메틸-D-글루카민, 2-아미노-2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올, 및 트로메타민이 있다.

본원에 제공된 화합물은 또한 예를 들면 화학식 IV, IV', I", II", 또는 IVa의 화합물의 기능적 유도체이며, 생체내에서 모 화합물로 용이하게 전환가능한 전구약물로서 제공될 수 있다. 대개 전구약물은 일부 상황에서 모 화합물에 비해 투여하기가 더 용이할 수 있기 때문에 유용하다. 이들은 예를 들면 경구 투여에 의해 생체에서 이용가능할 수 있지만, 모 화합물은 그렇지 않다. 전구약물은 또한 모 화합물에 비해 제약 조성물에서 향상된 가용성을 가질 수 있다. 전구약물은 다양한 메카니즘, 예컨대 효소적 가공 및 대사성 가수분해에 의해 모 약물로 전환될 수 있다. 문헌 [Harper, Progress in Drug Research 1962, 4, 221-294]; [Morozowich et al. in "Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs", Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1977]; ["Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application", Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1987]; ["Design of Prodrugs", Bundgaard, Elsevier, 1985]; [Wang et al., Curr. Pharm. Design 1999, 5, 265-287]; [Pauletti et al., Adv. Drug. Delivery Rev. 1997, 27, 235-256]; [Mizen et al., Pharm. Biotech. 1998, 11, 345-365]; [Gaignault et al., Pract. Med. Chem. 1996, 671-696]; [Asgharnejad in "Transport Processes in Pharmaceutical Systems", Amidon et al., Ed., Marcell Dekker, 185-218, 2000]; [Balant et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1990, 75, 143-53]; [Balimane and Sinko, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 183-209]; [Browne, Clin. Neuropharmacol. 1997, 20, 1-12]; [Bundgaard, Arch. Pharm. Chem. 1979, 86, 1-39]; [Bundgaard, Controlled Drug Delivery 1987, 17, 179-96]; [Bundgaard, Adv. Drug Delivery Rev. 1992, 8, 1-38]; [Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130]; [Fleisher et al., Methods Enzymol. 1985, 112, 360-381]; [Farquhar et al., J. Pharm. Sci. 1983, 72, 324-325]; [Freeman et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991, 875-877]; [Friis and Bundgaard, Eur. J. Pharm. Sci. 1996, 4, 49-59]; [Gangwar et al., Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, 1977, 409-421]; [Nathwani and Wood, Drugs 1993, 45, 866-94]; [Sinhababu and Thakker, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 241-273]; [Stella et al., Drugs 1985, 29, 455-73]; [Tan et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 117-151]; [Taylor, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 131-148]; [Valentino and Borchardt, Drug Discovery Today 1997, 2, 148-155]; [Wiebe and Knaus, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 63-80]; 및 [Waller et al., Br. J. Clin. Pharmac. 1989, 28, 497-507]을 참조한다.

합성 방법

본원에 제공된 화합물은 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 제조, 단리 또는 수득될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다.

<반응식 1>

특정 실시양태에서, 아미노산 1A 또는 그의 유도체를 예를 들면 트리포스겐의 존재하에 탄산염을 이용하여 고리화시켜, 시클릭 화합물 1B를 형성한다. 시클릭 화합물 1B를 알코올 R_BOH와 커플링시켜, 시클릭 화합물 1C를 형성할 수 있다. 시클릭 화합물 1C를 에틸시아노아세테이트와 반응시켜, 시클릭 카르보니트릴 D를 형성할 수 있다. 시클릭 카르보니트릴 1D를 브로모아닐린과 커플링시켜, 화합물 1E를 형성할 수 있다. 화합물 1E를 트리에틸포스파이트와 커플링시켜, 화합물 1F를 형성할 수 있다. 화합물 1F를 예를 들면 디메틸아세트아미드 중에서 가열하면서 고리화시켜, 포스파디아진 1G를 형성할 수 있다. 화합물 1G의 포스파디아진기로부터 에틸기를 제거하여, 히드록시포스파디아진 화합물 1H를 수득할 수 있다. 히드록시포스파디아진 화합물 1H를 다양한 R_D 화합물과 커플링시켜, 추가의 포스파디아진 유도체, 예컨대 아미노포스파디아진 화합물을 형성할 수 있다. 당업자의 판단에 따라 적합한 경우 보호기를 사용할 수 있다.

화학식 IV의 화합물은 하기 반응식 2에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다.

<반응식 2>

특정 실시양태에서, 화합물 2A 또는 그의 유도체는 예를 들면 메탄올, 나트륨 시아노히드리도보레이트, 트리에틸아민, 및 아세트산의 존재하에 알데히드와 반응시켜, 화합물 2B를 형성할 수 있다. 화합물 2B를 예를 들면 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 (DMF) 및 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC)의 존재하에 시아노아세트산과 커플링시켜, 화합물 2C를 형성할 수 있다. 화합물 2C를 tert-부탄올 또는 에탄올의 존재하에 칼륨 tert-부톡시드에 의해 고리화시켜, 시클릭 카르보니트릴 2D를 형성할 수 있다. 시클릭 카르보니트릴 2D를 예를 들면 디옥산 및 트리메틸알루미늄의 존재하에 포스포아닐린 화합물, 즉 디에틸 (1-아미노페닐)포스포네이트와 커플링시켜, 포스파디아진 2E를 형성할 수 있다. 포스파디아진 2E의 포스파디아진기의 에틸기를 제거하여, 히드록시포스파디아진 2F를 수득할 수 있다. 히드록시포스파디아진 2F를 다양한 R_D 화합물과 커플링시켜, 추가의 포스파디아진 유도체 2G, 예컨대 아미노포스파디아진 화합물을 형성할 수 있다. 특정 실시양태에서, 중간체 화합물 2C를 예를 들면 1,2-디옥산 및 트리메틸 알루미늄의 존재하에 화합물 J와 반응시킴으로써 중간체 화합물 2E로 바로 전환시킬 수 있다. 당업자의 판단에 따라 적합한 경우 보호기를 사용할 수 있다.

화학식 IV의 화합물은 하기 반응식 3에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다.

<반응식 3>

특정 실시양태에서, 화합물 3A의 포스파디아진기에 있는 산소를 라웨슨(Lawesson) 시약 및 톨루엔과 반응시켜 황으로 교체함으로써, 화합물 3B를 형성할 수 있다.

화학식 IV의 화합물은 하기 반응식 4A 및 4B에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다.

<반응식 4A>

특정 실시양태에서, 화합물 4A를 예를 들면 팔라듐 아세테이트 및 메틸 시안화물의 존재하에 디에틸 알킬포스포나이트와 반응시켜, 화합물 4B를 형성할 수 있다. 화합물 4B를 먼저 디이소프로필에틸아민 (DIEA) 및 디클로로메탄 (DCM)의 존재하에 메실 클로라이드 (MsCl)와 반응시킨 후, 수소와 반응시켜, 화합물 4C를 형성할 수 있다. 화합물 4C를 예를 들면 1,2-디옥산 및 트리메틸알루미늄의 존재하에 화합물 K와 커플링시켜, 화합물 4D를 형성할 수 있다. 당업자의 판단에 따라 적합한 경우 보호기를 사용할 수 있다.

<반응식 4B>

특정 실시양태에서, 화합물 J를 예를 들면 1,2-디옥산 및 트리메틸알루미늄의 존재하에 화합물 K와 커플링시켜, 화합물 4D를 형성할 수 있다.

화학식 IV의 화합물은 하기 반응식 5에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다.

<반응식 5>

특정 실시양태에서, 암모늄 하이포포스파이트 5A를 먼저 헥사메틸디실라잔 (HMDS)과 반응시킨 다음, 예를 들면 디클로로메탄 (DCM)의 존재하에 ((2-요오도에톡시)메틸)벤젠 (ICH₂CH₂OBn)과 반응시키고, 그 후 예를 들면 N,N'-디시클로헥실- 카르보디이미드 (DCC) 및 테트라히드로푸란 (THF)의 존재하에 벤질 알코올 (BnOH)과 반응시켜, 화합물 5B를 형성할 수 있다. 화합물 5B를 화합물 4A와 커플링시켜, 화합물 5C를 형성할 수 있다. 화합물 5C를 예를 들면 디이소프로필에틸아민 (DIEA) 및 디클로로메탄 (DCM)의 존재하에 메실 클로라이드 (MsCl)와 반응시켜, 화합물 5D를 형성할 수 있다. 화합물 5D를 먼저 예를 들면 트리에틸아민 (TEA)의 존재하에 에탄올과 반응시킨 후, 예를 들면 수소, 에탄올, 히드로클로라이드, 및 팔라듐 촉매의 존재하에 수소화시켜, 화합물 5G를 형성할 수 있다. 당업자의 판단에 따라 적합한 경우 보호기를 사용할 수 있다.

제약 조성물

본원은 활성 성분으로서 본원에 제공된 화합물, 예컨대 그의 단일 거울상이성질체, 거울상이성질체 쌍의 혼합물, 개별 부분입체이성질체, 또는 부분입체이성질체의 혼합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제약상 허용되는 비히클, 담체, 희석제, 또는 부형제, 또는 이들의 혼합물 중에, 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 하나 이상의 방출 제어 부형제 또는 담체를 포함한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 하나 이상의 방출 비-제어 부형제 또는 담체를 포함한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 하나 이상의 방출 제어 및 하나 이상의 방출 비-제어 부형제 또는 담체를 포함한다.

본원에 제공된 화합물은 단독으로, 또는 본원에 제공된 하나 이상의 다른 화합물, 하나 이상의 다른 활성 성분과 조합되어 투여될 수 있다. 본원에 제공된 화합물을 포함하는 제약 조성물은 경구, 비경구, 및 국소 투여를 위한 다양한 투여 형태로 제형화될 수 있다. 제약 조성물은 또한 변형된 방출 투여 형태, 예컨대 지연형, 연장형, 장기형, 지속형, 펄스형, 제어형, 가속형 및 신속형, 표적형, 프로그래밍형 방출, 및 위 체류 투여 형태로 제형화될 수 있다. 이들 투여 형태는 당업자에게 공지된 통상적인 방법 및 기술에 따라 제조될 수 있다 (문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra]; [Modified-Release Drug Deliver Technology, Rathbone et al., Eds., Drugs and the Pharmaceutical Science, Marcel Dekker, Inc.: New York, NY, 2003; Vol. 126] 참조).

일 실시양태에서, 제약 조성물은 본원에 제공된 화합물, 예컨대 그의 단일 거울상이성질체, 거울상이성질체 쌍의 혼합물, 개별 부분입체이성질체, 또는 부분입체이성질체의 혼합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물; 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는, 경구 투여를 위한 투여 형태로 제공된다.

또다른 실시양태에서, 제약 조성물은 본원에 제공된 화합물, 예컨대 그의 단일 거울상이성질체, 거울상이성질체 쌍의 혼합물, 개별 부분입체이성질체, 또는 부분입체이성질체의 혼합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물; 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는, 비경구 투여를 위한 투여 형태로 제공된다.

또다른 실시양태에서, 제약 조성물은 본원에 제공된 화합물, 예컨대 그의 단일 거울상이성질체, 거울상이성질체 쌍의 혼합물, 개별 부분입체이성질체, 또는 부분입체이성질체의 혼합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물; 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는, 국소 투여를 위한 투여 형태로 제공된다.

본원에 제공된 제약 조성물은 단위-투여 형태 또는 다중-투여 형태로 제공될 수 있다. 본원에 사용된 단위-투여 형태는 인간 및 동물 대상체에게로의 투여에 적합하며 당업계에 공지된 바와 같이 개별적으로 포장된, 물리적으로 구별된 단위를 나타낸다. 각각의 단위-투여량은 필요한 제약 담체 또는 부형제와 함께 목적하는 치료 효과를 제공하는데 충분한 예정된 양의 활성 성분(들)을 함유한다. 단위-투여 형태의 예로는 앰풀, 시린지, 및 개별적으로 포장된 정제 및 캡슐이 있다. 단위-투여 형태는 그의 분획으로 또는 여러개로 투여될 수 있다. 다중-투여 형태는 구분된 단위-투여 형태로 투여되는 단일 용기에 포장된 다수개의 동일한 단위-투여 형태이다. 다중-투여 형태의 예로는 바이알, 정제 또는 캡슐의 병, 또는 파인트 또는 갤런의 병이 있다.

본원에 제공된 제약 조성물은 한번에 또는 시간 간격을 두고 여러번 투여될 수 있다. 정확한 투여량 및 치료 기간이 치료할 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라 달라질 수 있으며, 공지된 시험 프로토콜을 이용하거나 생체내 또는 시험관내 시험 또는 진단학적 데이타로부터 외삽함으로써 실험적으로 결정될 수 있음을 이해한다. 임의의 특정한 개체의 경우, 구체적인 투여 섭생법이 개체의 필요에 따라 그리고 제형을 투여하거나 투여를 감독하는 자의 전문적인 판단에 따라 시간에 걸쳐 조정되어야 한다는 것 또한 이해한다.

A. 경구 투여

본원에 제공된 제약 조성물은 경구 투여를 위해 고체, 반고체, 또는 액체 투여 형태로 제공될 수 있다. 본원에 사용된 경구 투여에는 협측, 혀, 및 설하 투여 또한 포함된다. 적합한 경구 투여 형태로는 이들로 한정되지는 않지만, 정제, 캡슐, 환제, 트로키, 로젠지, 파스틸, 카쉐, 펠렛, 약용 츄잉 검, 과립, 벌크 분말, 발포성 또는 비-발포성 분말 또는 과립, 용액, 에멀젼, 현탁액, 용액, 웨이퍼, 살포제, 엘릭시르 및 시럽이 있다. 제약 조성물은 활성 성분(들) 이외에도 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제, 예컨대 이들로 한정되지는 않지만, 결합제, 충전재, 희석제, 붕해제, 습윤제, 윤활제, 활택제, 착색제, 염료-이동 억제제, 감미제, 및 향미제를 함유할 수 있다.

결합제 또는 과립화제는 정제에 응집력을 부여하여, 정제가 압축후에도 그대로 유지되는 것을 보장한다. 적합한 결합제 또는 과립화제로는 이들로 한정되지는 않지만, 전분, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 및 예비-젤라틴화 전분 (예를 들면, 스타치(STARCH) 1500); 젤라틴; 당, 예컨대 수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 당밀, 및 락토스; 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 알긴산, 알기네이트, 진두발(Irish moss) 추출물, 판와 검, 가티 검, 이삽골 허스크(isabgol husk)의 점액, 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 비검(Veegum), 라치 아라보갈락탄(larch arabogalactan), 분말화 트래거캔스, 및 구아 검; 셀룰로스, 예컨대 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스 (HEC), 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC); 미세결정성 셀룰로스, 예컨대 아비셀(AVICEL)-PH-101, 아비셀-PH-103, 아비셀 RC-581, 아비셀-PH-105 (에프엠씨 코퍼레이션(FMC Corp.), 펜실베니아주 마커스 훅); 및 이들의 혼합물이 있다. 적합한 충전재로는 이들로 한정되지는 않지만, 활석, 탄산칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 분말화 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 살리실산, 소르비톨, 전분, 예비-젤라틴화 전분, 및 이들의 혼합물이 있다. 결합제 또는 충전재는 본원에 제공된 제약 조성물 중에 약 50 내지 약 99 중량％로 존재할 수 있다.

적합한 희석제로는 이들로 한정되지는 않지만, 이칼슘 포스페이트, 칼슘 술페이트, 락토스, 소르비톨, 수크로스, 이노시톨, 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 건조 전분, 및 분말화 당이 있다. 특정 희석제, 예컨대 만니톨, 락토스, 소르비톨, 수크로스, 및 이노시톨이 충분한 양으로 존재하는 경우, 이들은 씹음으로써 입에서 붕괴되도록 하는 특성을 다소 압축된 정제에 부여할 수 있다. 이러한 압축된 정제는 씹을 수 있는 정제로서 사용될 수 있다.

적합한 붕해제로는 이들로 한정되지는 않지만, 한천; 벤토나이트; 셀룰로스, 예컨대 메틸셀룰로스 및 카르복시메틸셀룰로스; 목재 생성물; 천연 스폰지; 양이온-교환 수지; 알긴산; 검, 예컨대 구아 검 및 비검 HV; 시트러스 펄프; 가교 셀룰로스, 예컨대 크로스카멜로스; 가교 중합체, 예컨대 크로스포비돈; 가교 전분; 탄산칼슘; 미세결정성 셀룰로스, 예컨대 나트륨 전분 글리콜레이트; 폴라크릴린 칼륨; 전분, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 타피오카 전분, 및 예비-젤라틴화 전분; 점토; 알긴; 및 이들의 혼합물이 있다. 본원에 제공된 제약 조성물 중 붕해제의 양은 제형의 유형에 따라 달라지며, 당업자에게 용이하게 식별가능하다. 본원에 제공된 제약 조성물은 약 0.5 내지 약 15 중량％ 또는 약 1 내지 약 5 중량％의 붕해제를 함유할 수 있다.

적합한 윤활제로는 이들로 한정되지는 않지만, 칼슘 스테아레이트; 마그네슘 스테아레이트; 광유; 경질 광유; 글리세린; 소르비톨; 만니톨; 글리콜, 예컨대 글리세롤 베헤네이트 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG); 스테아르산; 나트륨 라우릴 술페이트; 활석; 수소화 식물성유, 예컨대 땅콩유, 면화씨유, 해바라기유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유, 및 대두유; 아연 스테아레이트; 에틸 올레에이트; 에틸 라우레이트; 한천; 전분; 리코포듐; 실리카 또는 실리카겔, 예컨대 에어로실(AEROSIL^®) 200 (더블유.알. 그레이스 코.(W.R. Grace Co.), 메릴랜드주 볼티모어) 및 카르보실(CAB-O-SIL^®) (캐보트 코.(Cabot Co.), 메사추세츠주 보스톤); 및 이들의 혼합물이 있다. 본원에 제공된 제약 조성물은 약 0.1 내지 약 5 중량％의 윤활제를 함유할 수 있다.

적합한 활택제로는 콜로이드성 이산화규소, 카르보실^® (캐보트 코., 메사추세츠주 보스톤), 및 석면-무함유 활석이 있다. 착색제에는 임의의 승인되고 공인된 수용성 FD＆C 염료, 및 알루미나 수화물에 현탁된 수불용성 FD＆C 염료, 및 착색 레이크 및 이들의 혼합물이 포함된다. 착색 레이크는 수용성 염료를 중금속의 수화 산화물에 흡착시켜 불용성 형태의 염료를 생성한 조합물이다. 향미제로는 식물, 예컨대 과일로부터 추출된 천연 향미제, 및 유쾌한 미각을 제공하는 화합물들의 합성 블렌드, 예컨대 페퍼민트 및 메틸 살리실레이트가 있다. 감미제로는 수크로스, 락토스, 만니톨, 시럽, 글리세린, 및 인공 감미제, 예컨대 사카린 및 아스파탐이 있다. 적합한 유화제로는 젤라틴, 아카시아, 트래거캔스, 벤토나이트, 및 계면활성제, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 (트윈(TWEEN^®) 20), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 80 (트윈^® 80), 및 트리에탄올아민 올레에이트가 있다. 현탁제 및 분산제로는 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 펙틴, 트래거캔스, 비검, 아카시아, 나트륨 카르보메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 및 폴리비닐피롤리돈이 있다. 보존제로는 글리세린, 메틸 및 프로필파라벤, 벤조산, 나트륨 벤조에이트 및 알코올이 있다. 습윤제로는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르가 있다. 용매로는 글리세린, 소르비톨, 에틸 알코올, 및 시럽이 있다. 에멀젼에 사용되는 비-수성 액체의 예로는 광유 및 면화씨유가 있다. 유기산으로는 시트르산 및 타르타르산이 있다. 이산화탄소 공급원으로는 중탄산나트륨 및 탄산나트륨이 있다.

여러 담체 및 부형제가 심지어 동일한 제형 내에서도 몇몇 기능을 제공할 수 있음을 이해해야 한다.

본원에 제공된 제약 조성물은 압축 정제, 정제 가루약, 씹을 수 있는 로젠지, 신속 용해 정제, 다중 압축 정제, 또는 장용-코팅 정제, 당-코팅, 또는 필름-코팅 정제로서 제공될 수 있다. 장용-코팅 정제는 위산의 작용에는 견디지만 장에서는 용해 또는 붕해되어, 위의 산성 환경으로부터 활성 성분을 보호하는 물질로 코팅된 압축 정제이다. 장용-코팅으로는 이들로 한정되지는 않지만, 지방산, 지방, 페닐 살리실레이트, 왁스, 쉘락, 암모니아화 쉘락, 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트가 있다. 당-코팅 정제는 불쾌한 맛 또는 냄새를 차폐시키키고 정제를 산화로부터 보호하는데 유익할 수 있는 당 코팅으로 둘러싸인 압축 정제이다. 필름-코팅 정제는 수용성 물질의 얇은 층 또는 필름으로 덮힌 압축 정제이다. 필름 코팅으로는 이들로 한정되지는 않지만, 히드록시에틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 4000, 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트가 있다. 필름 코팅은 당 코팅과 동일한 일반적인 특성을 부여한다. 다중 압축 정제는 1회가 넘는 압축 주기에 의해 제조된 압축 정제, 예컨대 층상 정제, 및 프레스-코팅 또는 건식-코팅 정제이다.

정제 투여 형태는 분말화, 결정성, 또는 과립 형태의 활성 성분 단독으로, 또는 본원에 기재된 하나 이상의 담체 또는 부형제, 예컨대 결합제, 붕해제, 제어-방출 중합체, 윤활제, 희석제, 및/또는 착색제와 함께 제조될 수 있다. 향미제 및 감미제는 씹을 수 있는 정제 및 로젠지의 형성에 특히 유용하다.

본원에 제공된 제약 조성물은 젤라틴, 메틸셀룰로스, 전분, 또는 칼슘 알기네이트로 제조될 수 있는 연질 또는 경질 캡슐로서 제공될 수 있다. 건식-충전 캡슐 (DFC)로도 알려져 있는 경질 젤라틴 캡슐은 두 부분으로 이루어지며, 한 부분이 나머지 부분위로 미끄러져 활성 성분을 완전히 봉입한다. 연질 탄성 캡슐 (SEC)은 글리세린, 소르비톨, 또는 유사한 폴리올의 첨가에 의해 가소화되는 연질의 구형 쉘, 예컨대 젤라틴 쉘이다. 연질 젤라틴 쉘은 미생물의 성장을 방지하기 위해 보존제를 함유할 수 있다. 적합한 보존제는 본원에 개시된 것, 예컨대 메틸- 및 프로필파라벤, 및 소르브산이다. 본원에 제공된 액체, 반고체, 및 고체 투여 형태는 캡슐에 캡슐화될 수 있다. 적합한 액체 및 반고체 투여 형태로는 프로필렌 탄산염, 식물성유, 또는 트리글리세라이드 중의 용액 및 현탁액이 있다. 이러한 용액을 함유하는 캡슐은 미국 특허 제4,328,245호; 제4,409,239호; 및 제4,410,545호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 캡슐은 또한 활성 성분의 용해도를 개질 또는 지속시키기 위해 당업자에게 공지된 바와 같이 코팅될 수 있다.

본원에 제공된 제약 조성물은 액체 및 반고체 투여 형태, 예컨대 에멀젼, 용액, 현탁액, 엘릭시르, 및 시럽으로 제공될 수 있다. 에멀젼은 한 액체가 또다른 액체에 걸쳐 작은 방울의 형태로 분산되어 있는 2-상 시스템이며, 이는 수중유 또는 유중수일 수 있다. 에멀젼은 제약상 허용되는 비-수성 액체 또는 용매, 유화제, 및 보존제를 포함할 수 있다. 현탁액은 제약상 허용되는 현탁제 및 보존제를 포함할 수 있다. 수성 알코올성 용액은 제약상 허용되는 아세탈, 예컨대 저급 알킬 알데히드의 디(저급 알킬) 아세탈, 예를 들면 아세트알데히드 디에틸 아세탈; 및 하나 이상의 히드록실기를 갖는 수-불혼화성 용매, 예컨대 프로필렌 글리콜 및 에탄올을 포함할 수 있다. 엘릭시르는 투명하고 감미된 히드로알코올성의 용액이다. 시럽은 당, 예를 들면 수크로스의 농축 수용액이며, 이는 또한 보존제를 함유할 수 있다. 액체 투여 형태의 경우, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액은 투여를 위해 편리하게 측정되는 충분량의 제약상 허용되는 액체 담체, 예를 들면 물로 희석될 수 있다.

다른 유용한 액체 및 반고체 투여 형태로는 이들로 한정되지는 않지만, 본원에 제공된 활성 성분(들), 및 디알킬화 모노- 또는 폴리-알킬렌 글리콜, 예컨대 1,2-디메톡시메탄, 디글라임, 트리글라임, 테트라글라임, 폴리에틸렌 글리콜-350-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-550-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-750-디메틸 에테르를 함유하는 것이 있으며, 여기서 350, 550, 및 750은 폴리에틸렌 글리콜의 대략적인 평균 분자량을 나타낸다. 이들 제형은 하나 이상의 항산화제, 예컨대 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 프로필 갈레이트, 비타민 E, 히드로퀴논, 히드록시쿠마린, 에탄올아민, 레시틴, 세팔린, 아스코르브산, 말산, 소르비톨, 인산, 바이술파이트, 나트륨 메타바이술파이트, 티오디프로피온산 및 그의 에스테르, 및 디티오카르바메이트를 더 포함할 수 있다.

경구 투여를 위해 본원에 제공된 제약 조성물은 또한 리포좀, 미셀, 미세구, 또는 나노시스템의 형태로 제공될 수 있다. 미셀 투여 형태는 미국 특허 제6,350,458호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.

본원에 제공된 제약 조성물은 액체 투여 형태로 재구성되는 비-발포성 또는 발포성 과립 및 분말로서 제공될 수 있다. 비-발포성 과립 또는 분말에 사용되는 제약상 허용되는 담체 및 부형제는 희석제, 감미제, 및 습윤제를 포함할 수 있다. 발포성 과립 또는 분말에 사용되는 제약상 허용되는 담체 및 부형제는 유기산 및 이산화탄소 공급원을 포함할 수 있다.

착색제 및 향미제는 상기 모든 투여 형태에 사용될 수 있다.

본원에 제공된 제약 조성물은 즉시 또는 변형 방출 투여 형태, 예컨대 지연형, 지속형, 펄스형, 제어형, 표적형, 및 프로그래밍형 방출 형태로 제형화될 수 있다.

본원에 제공된 제약 조성물은 목적하는 치료 작용을 손상시키지 않는 다른 활성 성분, 또는 목적하는 작용을 보완해주는 물질, 예컨대 드로트레코긴-α, 및 히드로코르티손과 함께 공동-제형화될 수 있다.

B. 비경구 투여

본원에 제공된 제약 조성물은 국소 또는 전신 투여를 위해 주사, 주입, 또는 이식에 의해 비경구적으로 투여될 수 있다. 본원에 사용된 비경구 투여로는 정맥내, 동맥내, 복막내, 수막강내, 심실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내, 활액내, 및 피하 투여가 있다.

본원에 제공된 제약 조성물은 비경구 투여에 적합한 임의의 투여 형태, 예컨대 주사하기 전 액체 중의 용액 또는 현탁액에 대해 적합한 용액, 현탁액, 에멀젼, 미셀, 리포좀, 미세구, 나노시스템, 및 고체 형태로 제형화될 수 있다. 이러한 투여 형태는 제약 과학 분야의 숙련가에게 공지된 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다 (문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra] 참조).

비경구 투여를 위해 의도된 제약 조성물은 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 및 부형제, 예컨대 이들로 한정되지는 않지만, 수성 비히클, 수-불혼화성 비히클, 비-수성 비히클, 미생물의 성장에 대항하는 항미생물제 또는 보존제, 안정화제, 가용성 향상제, 등장화제, 완충제, 항산화제, 국소 마취제, 현탁제 및 분산제, 습윤제 또는 유화제, 착화제, 격리제 또는 킬레이팅제, 동결 보호제, 동결건조 보호제, 증점제, pH 조정제, 및 비활성 기체를 포함할 수 있다.

적합한 수성 비히클로는 이들로 한정되지는 않지만, 물, 식염수, 생리 식염수 또는 포스페이트 완충된 식염수 (PBS), 염화나트륨 주사, 링거 주사, 등장성 덱스트로스 주사, 멸균 물 주사, 덱스트로스 및 락테이트화 링거 주사가 있다. 비-수성 비히클로는 이들로 한정되지는 않지만, 식물성 기원의 경화유, 피마자유, 옥수수유, 면화씨유, 올리브유, 땅콩유, 페퍼민트유, 홍화유, 참깨유, 대두유, 수소화 식물성유, 수소화 대두유, 및 코코넛유의 중쇄 트리글리세라이드, 및 팜씨유가 있다. 수-불혼화성 비히클로는 이들로 한정되지는 않지만, 에탄올, 1,3-부탄디올, 액체 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜 300 및 폴리에틸렌 글리콜 400), 프로필렌 글리콜, 글리세린, N-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸아세트아미드, 및 디메틸 술폭사이드가 있다.

적합한 항미생물제 또는 보존제로는 이들로 한정되지는 않지만, 페놀, 크레졸, 수은류, 벤질 알코올, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p-히드록시벤조에이트, 티메로살, 벤즈알코늄 클로라이드 (예를 들면, 벤즈에토늄 클로라이드), 메틸- 및 프로필-파라벤, 및 소르브산이 있다. 적합한 등장화제로는 이들로 한정되지는 않지만, 염화나트륨, 글리세린, 및 덱스트로스가 있다. 적합한 완충제로는 이들로 한정되지는 않지만, 포스페이트 및 시트레이트가 있다. 적합한 항산화제는 본원에 기재된 것, 예컨대 바이술파이트 및 나트륨 메타바이술파이트가 있다. 적합한 국소 마취제로는 이들로 한정되지는 않지만, 프로카인 히드로클로라이드가 있다. 적합한 현탁제 및 분산제는 본원에 기재된 것, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 및 폴리비닐피롤리돈이다. 적합한 유화제로는 본원에 기재된 것, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 80, 및 트리에탄올아민 올레에이트가 있다. 적합한 격리제 또는 킬레이팅제로는 이들로 한정되지는 않지만 EDTA가 있다. 적합한 pH 조정제로는 이들로 한정되지는 않지만, 수산화나트륨, 염산, 시트르산, 및 락트산이 있다. 적합한 착화제로는 이들로 한정되지는 않지만, 시클로덱스트린, 예컨대 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린, 및 술포부틸에테르 7-β-시클로덱스트린 (캅티솔(CAPTISOL^®), 사이덱스(CyDex), 켄자스 레넥사)이 있다.

본원에 제공된 제약 조성물은 단일 또는 다중 투여량 투여를 위해 제형화될 수 있다. 단일 투여량 제형은 앰풀, 바이알, 또는 시린지에 포장된다. 다중 투여량 비경구 제형은 세균 발육 저지 또는 진균 발육 저지 농도의 항미생물제를 함유해야 한다. 모든 비경구 제형은 당업계에 공지되고 실시되는 바와 같이 멸균성이어야 한다.

일 실시양태에서, 제약 조성물은 즉시 사용 멸균 용액으로서 제공된다. 또다른 실시양태에서, 제약 조성물은 사용하기 전에 비히클에 의해 재구성되는 멸균 건조 가용성 생성물, 예컨대 동결건조 분말 및 주사용 정제로서 제공된다. 또다른 실시양태에서, 제약 조성물은 즉시 사용 멸균 현탁액으로서 제공된다. 또다른 실시양태에서, 제약 조성물은 사용하기 전에 비히클에 의해 재구성되는 멸균 건조 불용성 생성물로서 제공된다. 더욱 또다른 실시양태에서, 제약 조성물은 즉시 사용 멸균 에멀젼으로서 제공된다.

제약 조성물은 이식된 저장소로서 투여를 위해 현탁액, 고체, 반고체, 또는 요변성 액체로서 제형화된다. 일 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은, 체액에는 불용성이지만 활성 성분이 제약 조성물에 확산되게 하는 외부 중합체 막으로 둘러싸인 고체 내부 매트릭스에 분산된다.

적합한 내부 매트릭스로는 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 가소화 또는 비가소화 폴리비닐클로라이드, 가소화 나일론, 가소화 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산, 실리콘 탄산염 공중합체, 친수성 중합체, 예컨대 아크릴산 및 메타크릴산의 에스테르의 히드로겔, 콜라겐, 가교 폴리비닐 알코올, 및 가교되고 부분 가수분해된 폴리비닐 아세테이트가 있다.

적합한 외부 중합체 막으로는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸 실록산, 네오프렌 고무, 염소화 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 비닐 아세테이트, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌과의 비닐 클로라이드 공중합체, 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로히드린 고무, 에틸렌/비닐 알코올 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알코올 삼합체, 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체가 있다.

C. 국소 투여

본원에 제공된 제약 조성물은 피부, 구멍, 또는 점막에 국소적으로 투여될 수 있다. 본원에 사용된 국소 투여로는 피부(내), 결막, 각막내, 안내, 눈, 귀, 경피, 코, 질, 요도, 호흡기, 및 직장 투여가 있다.

본원에 제공된 제약 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위해 국소 투여에 적합한 임의의 투여 형태, 예컨대 에멀젼, 용액, 현탁액, 크림, 겔, 히드로겔, 연고, 살포제, 드레싱, 엘릭시르, 로션, 현탁액, 팅크제, 페이스트, 발포제, 필름, 에어로졸, 관주제, 스프레이, 좌제, 붕대, 피부 패치로 제형화될 수 있다. 본원에 제공된 제약 조성물의 국소 제형은 또한 리포좀, 미셀, 미세구, 나노시스템, 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.

본원에 제공된 국소 제형에 사용하기에 적합한 제약상 허용되는 담체 및 부형제로는 이들로 한정되지는 않지만, 수성 비히클, 수-불혼화성 비히클, 비-수성 비히클, 미생물의 성장에 대항하는 항미생물제 또는 보존제, 안정화제, 가용성 향상제, 등장화제, 완충제, 항산화제, 국소 마취제, 현탁제 및 분산제, 습윤제 또는 유화제, 착화제, 격리제 또는 킬레이팅제, 침투 향상제, 동결 보호제, 동결건조 보호제, 증점제, 및 비활성 기체가 있다.

제약 조성물은 또한 전기천공, 이온 삼투, 음파 삼투, 초음파 영동, 또는 마이크로니들 또는 니들-무함유 주사, 예컨대 파우더젯(POWDERJECT™) (키론 코퍼레이션(Chiron Corp.), 캘리포니아주 에머리빌), 및 바이오젝트(BIOJECT™) (바이오젝트 메디컬 테크놀로지즈 인크.(Bioject Medical Technologies Inc.), 오리건주 투알라틴)에 의해 국소 투여될 수 있다.

본원에 제공된 제약 조성물은 연고, 크림, 및 겔의 형태로 제공될 수 있다. 적합한 연고 비히클로는 유성 또는 탄화수소 비히클, 예컨대 라드, 벤조인화 라드, 올리브유, 면화씨유, 및 다른 오일, 백색 석유; 유화가능한 또는 흡수 비히클, 예컨대 친수성 석유, 히드록시스테아린 술페이트, 및 무수 라놀린; 물-제거가능한 비히클, 예컨대 친수성 연고; 수용성 연고 비히클, 예컨대 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜; 에멀젼 비히클, 유중수 (W/O) 에멀젼 또는 수중유 (O/W) 에멀젼, 예컨대 세틸 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트, 라놀린, 및 스테아르산이 있다 (문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra] 참조). 이들 비히클은 연화제이지만, 일반적으로 항산화제 및 보존제를 첨가할 필요가 있다.

적합한 크림 베이스는 수중유 또는 유중수일 수 있다. 크림 비히클은 물로 세척될 수 있으며, 오일 상, 유화제, 및 수성 상을 함유할 수 있다. 오일 상은 또한 "내부" 상으로 불리며, 이는 일반적으로 석유 및 지방 알코올, 예컨대 세틸 또는 스테아릴 알코올로 이루어진다. 반드시 그런 것은 아니지만 보통 수성 상의 부피가 오일 상보다 많으며, 일반적으로 보습제를 함유한다. 크림 제형 중 유화제는 비이온성, 음이온성, 양이온성, 또는 양쪽성 계면활성제일 수 있다.

겔은 반고체의 현탁액-유형 시스템이다. 단일-상 겔은 액체 담체에 걸쳐 실질적으로 균일하게 분포된 유기 거대분자를 함유한다. 적합한 겔화제로는 가교 아크릴산 중합체, 예컨대 카르보머, 카르복시폴리알킬렌, 카르보폴(CARBOPOL^®); 친수성 중합체, 예컨대 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 및 폴리비닐알코올; 셀룰로스성 중합체, 예컨대 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 및 메틸셀룰로스; 검, 예컨대 트래거캔스 및 크산탄 검; 나트륨 알기네이트; 및 젤라틴이 있다. 균일한 겔을 제조하기 위해, 분산화제, 예컨대 알코올 또는 글리세린을 첨가할 수 있거나, 또는 겔화제를 연화처리, 기계적 혼합, 및/또는 교반에 의해 분산시킬 수 있다.

본원에 제공된 제약 조성물은 좌제, 페서리, 부지, 습포제 또는 찜질약, 페이스트, 분말, 드레싱, 크림, 깁스, 피임약, 연고, 용액, 에멀젼, 현탁액, 탐폰, 겔, 발포제, 스프레이, 또는 관장제의 형태로 직장, 요도, 질, 또는 질주위로 투여될 수 있다. 이들 투여 형태는 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra]에 기재된 바와 같은 통상적인 방법을 이용하여 제조될 수 있다.

직장, 요도, 및 질 좌제는 상온에서는 고체이지만 체온에서는 용융 또는 연화되어 신체 구멍 안쪽으로 활성 성분(들)을 방출시키는, 신체 구멍으로의 삽입을 위한 고체 바디이다. 직장 및 질 좌제에 사용되는 제약상 허용되는 담체로는, 본원에 제공된 제약 조성물과 함께 제형화될 때 체온 근처의 융점을 제공하는 베이스 또는 비히클, 예컨대 강화제; 및 본원에 기재된 항산화제, 예컨대 바이술파이트 및 나트륨 메타바이술파이트가 있다. 적합한 비히클로는 이들로 한정되지는 않지만, 코코아 버터 (카카오유), 글리세린-젤라틴, 카르보왁스 (폴리옥시에틸렌 글리콜), 경랍, 파라핀, 백색 및 황색 왁스, 및 지방산의 모노-, 디- 및 트리글리세라이드의 적절한 혼합물, 히드로겔, 예컨대 폴리비닐 알코올, 히드록시에틸 메타크릴레이트, 폴리아크릴산; 글리세린화 젤라틴이 있다. 다양한 비히클의 조합물을 사용할 수 있다. 직장 및 질 좌제는 압축 방법 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 직장 및 질 좌제의 전형적인 중량은 약 2 내지 약 3 g이다.

본원에 제공된 제약 조성물은 용액, 현탁액, 연고, 에멀젼, 겔-형성 용액, 용액용 분말, 겔, 안구 삽입물, 및 이식물의 형태로 눈에 투여될 수 있다.

본원에 제공된 제약 조성물은 비강내로 또는 흡입에 의해 호흡관으로 투여될 수 있다. 제약 조성물은 가압식 용기, 펌프, 스프레이, 분무기, 예컨대 미세 연무를 제공하기 위해 전기수력학을 이용하는 분무기, 또는 네불라이저를 이용하여 단독으로 또는 적합한 추진제, 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판과 함께 전달을 위한 에어로졸 또는 용액의 형태로 제공될 수 있다. 제약 조성물은 또한 단독으로 또는 비활성 담체, 예컨대 락토스 또는 인지질과 함께 취입용 건조 분말로서, 및 점비제로 제공될 수 있다. 비강내 사용의 경우, 분말은 생접착제, 예컨대 키토산 또는 시클로덱스트린을 포함할 수 있다.

가압식 용기, 펌프, 스프레이, 분무기, 또는 네불라이저에 사용하기 위한 용액 또는 현탁액은 에탄올, 수성 에탄올, 또는 본원에 제공된 활성 성분의 분산, 가용화, 또는 연장 방출에 적합한 대체제, 용매로서 추진제; 및/또는 계면활성제, 예컨대 소르비탄 트리올레에이트, 올레산, 또는 올리고락트산을 함유하도록 제형화될 수 있다.

본원에 제공된 제약 조성물은 흡입에 의해 전달하기에 적합한 크기, 예컨대 약 50 ㎛ 이하, 또는 약 10 ㎛ 이하로 미세화될 수 있다. 이러한 크기의 입자는 당업자에게 공지된 분쇄 방법, 예컨대 스파이럴 제트 분쇄, 유체 베드 제트 분쇄, 나노입자의 형성을 위한 초임계 유체 가공, 고압 균질화, 또는 스프레이 건조를 이용하여 제조될 수 있다.

흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐, 블리스터 및 카트리지는 본원에 제공된 제약 조성물의 분말 믹스; 적합한 분말 염기, 예컨대 락토스 또는 전분; 및 성능 개질제, 예컨대 l-류신, 만니톨, 또는 마그네슘 스테아레이트를 함유하도록 제형화될 수 있다. 락토스는 무수이거나, 일수화물의 형태일 수 있다. 다른 적합한 부형제 또는 담체로는 덱스트란, 글루코스, 말토스, 소르비톨, 크실리톨, 프럭토스, 수크로스, 및 트레할로스가 있다. 흡입/비강내 투여를 위한 본원에 제공된 제약 조성물은 적합한 향미제, 예컨대 멘톨 및 레보멘톨, 또는 감미제, 예컨대 사카린 또는 사카린 나트륨을 더 포함할 수 있다.

국소 투여를 위해 본원에 제공된 제약 조성물은 즉시 방출 또는 변형 방출, 예컨대 지연형, 지속형, 펄스형, 제어형, 표적형, 및 프로그래밍형 방출로 제형화될 수 있다.

D. 변형 방출

본원에 제공된 제약 조성물은 변형 방출 투여 형태로 제형화될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "변형 방출"은 동일한 경로로 투여시 활성 성분(들)의 방출 속도 또는 장소가 즉시 투여 형태와는 상이한 투여 형태를 나타낸다. 변형 방출 투여 형태로는 지연형, 연장형, 장기형, 지속형, 펄스형, 제어형, 가속형 및 신속형, 표적형, 프로그래밍형 방출, 및 위 체류 투여 형태가 있다. 변형 방출 투여 형태의 제약 조성물은 당업자에게 공지된 다양한 변형 방출 기구 및 방법, 예컨대 이들로 한정되지는 않지만, 매트릭스 제어형 방출 기구, 삼투성 제어형 방출 기구, 다중입자 제어형 방출 기구, 이온-교환 수지, 장용 코팅, 다중층 코팅, 미세구, 리포좀, 및 이들의 조합을 이용하여 제조될 수 있다. 활성 성분(들)의 방출 속도는 또한 활성 성분(들)의 입도 및 다형체성을 변화시킴으로써 변형될 수 있다.

변형 방출의 예로는 이들로 한정되지는 않지만, 미국 특허 제3,845,770호; 제3,916,899호; 제3,536,809호; 제3,598,123호; 제4,008,719호; 제5,674,533호; 제5,059,595호; 제5,591,767호; 제5,120,548호; 제5,073,543호; 제5,639,476호; 제5,354,556호; 제5,639,480호; 제5,733,566호; 제5,739,108호; 제5,891,474호; 제5,922,356호; 제5,972,891호; 제5,980,945호; 제5,993,855호; 제6,045,830호; 제6,087,324호; 제6,113,943호; 제6,197,350호; 제6,248,363호; 제6,264,970호; 제6,267,981호; 제6,376,461호; 제6,419,961호; 제6,589,548호; 제6,613,358호; 및 제6,699,500호에 기재된 것이 있다.

1. 매트릭스 제어형 방출 기구

변형 방출 투여 형태의 본원에 제공된 제약 조성물은 당업자에게 공지된 매트릭스 제어형 방출 기구를 이용하여 제작될 수 있다 (문헌 [Takada et al in "Encyclopedia of Controlled Drug Delivery", Vol. 2, Mathiowitz Ed., Wiley, 1999] 참조).

일 실시양태에서, 변형 방출 투여 형태의 본원에 제공된 제약 조성물은 물로 세척가능한, 침식가능한, 또는 가용성 중합체인 침식가능한 매트릭스 기구, 예컨대 합성 중합체, 및 천연 발생 중합체 및 유도체, 예컨대 다당류 및 단백질을 이용하여 제형화된다.

침식가능한 매트릭스를 형성하는데 유용한 물질로는 이들로 한정되지는 않지만, 키틴, 키토산, 덱스트란, 및 풀루란; 한천 검, 아라비아 검, 카라야 검, 로커스트 빈 검, 트래거캔스 검, 카라기난, 가티 검, 구아 검, 크산탄 검, 및 스클레로글루칸; 전분, 예컨대 덱스트린 및 말토덱스트린; 친수성 콜로이드, 예컨대 펙틴; 포스파티드, 예컨대 레시틴; 알기네이트; 프로필렌 글리콜 알기네이트; 젤라틴; 콜라겐; 및 셀룰로스류, 예컨대 에틸 셀룰로스 (EC), 메틸에틸 셀룰로스 (MEC), 카르복시메틸 셀룰로스 (CMC), CMEC, 히드록시에틸 셀룰로스 (HEC), 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 셀룰로스 아세테이트 (CA), 셀룰로스 프로피오네이트 (CP), 셀룰로스 부티레이트 (CB), 셀룰로스 아세테이트 부티레이트 (CAB), CAP, CAT, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), HPMCP, HPMCAS, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 (HPMCAT), 및 에틸히드록시 에틸셀룰로스 (EHEC); 폴리비닐 피롤리돈; 폴리비닐 알코올; 폴리비닐 아세테이트; 글리세롤 지방산 에스테르; 폴리아크릴아미드; 폴리아크릴산; 에타크릴산 또는 메타크릴산의 공중합체 (유드라짓(EUDRAGIT^®), 롬 아메리카, 인크.(Rohm America, Inc.), 뉴저지주 피스카타웨이); 폴리(2-히드록시에틸-메타크릴레이트); 폴리락티드; L-글루탐산 및 에틸-L-글루타메이트이 공중합체; 분해성 락트산-글리콜산 공중합체; 폴리-D-(-)-3-히드록시부티르산; 및 다른 아크릴산 유도체, 예컨대 부틸메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 에틸메타크릴레이트, 에틸아크릴레이트, (2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트, 및 (트리메틸아미노에틸)메타크릴레이트 클로라이드의 단독중합체 및 공중합체가 있다.

추가의 실시양태에서, 제약 조성물은 침식가능하지 않은 매트릭스 기구에 의해 제형화된다. 활성 성분(들)은 비활성 매트릭스에 용해 또는 분산되고, 투여시 주로 상기 비활성 매트릭스를 통해 확산됨으로써 방출된다. 침식가능하지 않은 매트릭스 기구로서 사용하기에 적합한 물질로는 이들로 한정되지는 않지만, 불용성 플라스틱, 예컨대 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 염소화 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 메틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 비닐 아세테이트, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌과의 비닐 클로라이드 공중합체, 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로히드린 고무, 에틸렌/비닐 알코올 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알코올 삼합체, 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체, 폴리비닐 클로라이드, 가소화 나일론, 가소화 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 천연 고무, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산, 실리콘 탄산염 공중합체; 및 친수성 중합체, 예컨대 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 크로스포비돈, 및 가교되고 부분 가수분해된 폴리비닐 아세테이트; 및 지방 화합물, 예컨대 카르나우바 왁스, 미세결정성 왁스, 및 트리글리세라이드가 있다.

매트릭스 제어형 방출 시스템에서, 목적하는 방출 동력학은 예를 들면 사용되는 중합체 유형, 중합체 점도, 중합체 및/또는 활성 성분(들)의 입도, 활성 성분(들) 대 중합체의 비, 및 조성물 중 다른 부형제 또는 담체를 통해 제어될 수 있다.

변형 방출 투여 형태의 본원에 제공된 제약 조성물은 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 직접 압축, 건식 또는 습식 과립화 이후 압축, 용융-과립화 이후 압축에 의해 제조될 수 있다.

2. 삼투성 제어형 방출 기구

변형 방출 투여 형태의 본원에 제공된 제약 조성물은 삼투성 제어형 방출 기구, 예컨대 1-챔버 시스템, 2-챔버 시스템, 비대칭 막 기술 (AMT), 및 압출 코어 시스템 (ECS)을 이용하여 제작될 수 있다. 일반적으로, 이러한 기구는 적어도 두 성분: (a) 활성 성분(들)을 함유하는 코어, 및 (b) 상기 코어를 캡슐화시키는, 적어도 하나의 전달 포트를 가진 반투과성 막을 갖는다. 반투과성 막은 압출에 의해 전달 포트(들)을 통해 약물이 방출되도록, 수성 사용 환경으로부터 코어로의 물의 유입을 제어한다.

삼투성 기구의 코어는 활성 성분(들) 이외에도 임의로 사용 환경으로부터 기구의 코어로 물을 수송하기 위한 구동력을 생성하는 삼투제를 포함한다. 삼투제의 한 부류인 수-팽창성 친수성 중합체는 "삼투중합체" 및 "히드로겔"로도 지칭되며, 예컨대 이들로 한정되지는 않지만, 친수성 비닐 및 아크릴산 중합체, 다당류, 예컨대 칼슘 알기네이트, 폴리에틸렌 옥사이드 (PEO), 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리프로필렌 글리콜 (PPG), 폴리(2-히드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리(아크릴) 산, 폴리(메타크릴) 산, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 가교 PVP, 폴리비닐 알코올 (PVA), PVA/PVP 공중합체, 소수성 단량체, 예컨대 메틸 메타크릴레이트 및 비닐 아세테이트를 가진 PVA/PVP 공중합체, 큰 PEO 블록을 함유하는 친수성 폴리우레탄, 나트륨 크로스카멜로스, 카라기난, 히드록시에틸 셀룰로스 (HEC), 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 카르복시메틸 셀룰로스 (CMC) 및 카르복시에틸 셀룰로스 (CEC), 나트륨 알기네이트, 폴리카르보필, 젤라틴, 크산탄 검, 및 나트륨 전분 글리콜레이트가 있다.

다른 부류의 삼투제는 오스모겐이며, 이는 둘러싸인 코팅 장벽을 가로질러 삼투압 구배에 영향을 미치는 물을 흡수할 수 있다. 적합한 오스모겐으로는 이들로 한정되지는 않지만, 무기 염, 예컨대 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화칼슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 인산칼륨, 탄산나트륨, 아황산나트륨, 황산리튬, 염화칼륨, 및 황산나트륨; 당, 예컨대 덱스트로스, 프럭토스, 글루코스, 이노시톨, 락토스, 말토스, 만니톨, 라피노스, 소르비톨, 수크로스, 트레할로스, 및 크실리톨; 유기산, 예컨대 아스코르브산, 벤조산, 푸마르산, 시트르산, 말레산, 세바크산, 소르브산, 아디프산, 에데트산, 글루탐산, p-톨루엔술폰산, 숙신산, 및 타르타르산; 우레아; 및 이들의 혼합물이 있다.

상이한 용해도를 갖는 삼투제를 이용하여, 활성 성분(들)이 투여 형태로부터 초기에 신속히 전달되는 방법에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들면, 비결정성 당, 예컨대 만노겜(MANNOGEM™) EZ (에스피아이 파마(SPI Pharma), 델라웨어주 루이스)를 사용하여, 처음 2 시간 동안 목적하는 치료 효과를 즉각 제공하기 위해 더욱 빠른 전달을 제공하고, 연장된 시간에 걸쳐 목적하는 수준의 치료 또는 예방 효과를 유지하기 위해 나머지 양을 점진적으로 연속해서 방출시킬 수 있다. 이 경우, 활성 성분(들)은 대사 및 배설된 활성 성분의 양을 대체하기 위한 속도로 방출된다.

코어는 또한 투여 형태의 성능을 향상시키거나 안정성 또는 가공성을 촉진시키기 위해 본원에 기재된 매우 다양한 다른 부형제 및 담체를 포함할 수 있다.

반투과성 막을 형성하는데 유용한 물질로는 생리학적 관련 pH에서 수-투과성 및 수-불용성이거나 또는 가교와 같은 화학적 변화에 의해 수-불용성으로 되기 쉬운 다양한 등급의 아크릴, 비닐, 에테르, 폴리아미드, 폴리에스테르, 및 셀룰로스성 유도체가 있다. 코팅 형성에 유용한 적합한 중합체의 예로는 가소화, 비가소화, 및 강화 셀룰로스 아세테이트 (CA), 셀룰로스 디아세테이트, 셀룰로스 트리아세테이트, CA 프로피오네이트, 셀룰로스 니트레이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트 (CAB), CA 에틸 카르바메이트, CAP, CA 메틸 카르바메이트, CA 숙시네이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 (CAT), CA 디메틸아미노아세테이트, CA 에틸 카르보네이트, CA 클로로아세테이트, CA 에틸 옥살레이트, CA 메틸 술포네이트, CA 부틸 술포네이트, CA p-톨루엔 술포네이트, 한천 아세테이트, 아밀로스 트리아세테이트, 베타 글루칸 아세테이트, 베타 글루칸 트리아세테이트, 아세트알데히드 디메틸 아세테이트, 로커스트 빈 검의 트리아세테이트, 히드록실화 에틸렌-비닐아세테이트, EC, PEG, PPG, PEG/PPG 공중합체, PVP, HEC, HPC, CMC, CMEC, HPMC, HPMCP, HPMCAS, HPMCAT, 폴리(아크릴) 산 및 에스테르 및 폴리-(메타크릴) 산 및 이들의 에스테르 및 공중합체, 전분, 덱스트란, 덱스트린, 키토산, 콜라겐, 젤라틴, 폴리알켄, 폴리에테르, 폴리술폰, 폴리에테르술폰, 폴리스티렌, 폴리비닐 할로겐화물, 폴리비닐 에스테르 및 에테르, 천연 왁스, 및 합성 왁스가 있다.

반투과성 막은 또한 미국 특허 제5,798,119호에 기재된 바와 같은 소수성 미세다공성 막이며, 여기서 공극은 실질적으로 기체로 채워져 있으며, 수성 매질에 의해 습윤되지 않으나 수증기는 투과시킨다. 이러한 소수성이지만 수증기 투과성 막은 전형적으로 소수성 중합체, 예컨대 폴리알켄, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리아크릴산 유도체, 폴리에테르, 폴리술폰, 폴리에테르술폰, 폴리스티렌, 폴리비닐 할로겐화물, 폴리비닐리덴 플루오라이드, 폴리비닐 에스테르 및 에테르, 천연 왁스, 및 합성 왁스로 이루어진다.

반투과성 막 상의 전달 포트(들)은 기계적 또는 레이저 드릴링에 의해 코팅 후에 형성될 수 있다. 전달 포트(들)은 또한 수용성 물질의 플러그의 침식에 의해 또는 코어의 인상면 상에서 막의 얇은 부분을 파열시킴으로써 동일계내에서 형성될 수 있다. 또한, 전달 포트는 미국 특허 제5,612,059호 및 제5,698,220호에 개시된 유형의 비대칭 막 코팅의 경우에서와 같이 코팅 공정 동안에 형성될 수 있다.

방출된 활성 성분(들)의 총량 및 방출 속도는 반투과성 막의 두께 및 다공성, 코어의 조성, 및 전달 포트의 개수, 크기 및 위치를 통해 실질적으로 조정될 수 있다.

삼투성 제어-방출 투여 형태의 제약 조성물은 제형의 성능 또는 가공성을 촉진시키기 위해 본원에 기재된 바와 같은 추가의 통상적인 부형제 또는 담체를 더 포함할 수 있다.

삼투성 제어-방출 투여 형태는 당업자에게 공지된 통상적인 방법 및 기술에 따라 제조될 수 있다 (문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra]; [Santus and Baker, J. Controlled Release 1995, 35, 1-21]; [Verma et al., Drug Development and Industrial Pharmacy 2000, 26, 695-708]; [Verma et al., J. Controlled Release 2002, 79, 7-27] 참조).

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 활성 성분(들) 및 다른 제약상 허용되는 부형제 또는 담체가 포함된 코어를 코팅하는 비대칭 삼투막을 포함하는 AMT 제어-방출 투여 형태로 제형화된다. 미국 특허 제5,612,059호 및 WO 2002/17918을 참조한다. AMT 제어-방출 투여 형태는 당업자에게 공지된 통상적인 방법 및 기술, 예컨대 직접 압축, 건식 과립화, 습식 과립화, 및 침지-코팅 방법에 따라 제조될 수 있다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 활성 성분(들), 히드록실에틸 셀룰로스, 및 다른 제약상 허용되는 부형제 또는 담체가 포함된 코어를 코팅하는 삼투막을 포함하는 ESC 제어-방출 투여 형태로 제형화된다.

3. 다중입자 제어형 방출 기구

변형 방출 투여 형태의 본원에 제공된 제약 조성물은 직경이 약 10 ㎛ 내지 약 3 mm, 약 50 ㎛ 내지 약 2.5 mm, 또는 약 100 ㎛ 내지 약 1 mm의 범위인 다중의 입자, 과립 또는 펠렛을 포함하는 다중입자 제어형 방출 기구에 의해 제작될 수 있다. 이러한 다중입자는 당업자에게 공지된 공정, 예컨대 습식 및 건식 과립화, 압출/구형과립화, 롤러-압밀, 용융-응결, 및 스프레이-코팅 시드 코어에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 문헌 [Multiparticulate Oral Drug Delivery; Marcel Dekker: 1994]; 및 [Pharmaceutical Pelletization Technology; Marcel Dekker: 1989]을 참조한다.

본원에 기재된 다른 부형제 또는 담체를 제약 조성물과 블렌딩하여, 다중입자의 가공 및 형성을 보조할 수 있다. 생성된 입자는 그 자체가 다중입자 기구를 구성할 수 있거나, 또는 다양한 필름-형성 물질, 예컨대 장용 중합체, 수-팽창성 및 수용성 중합체에 의해 코팅될 수 있다. 다중입자는 캡슐 또는 정제로서 더 가공될 수 있다.

4. 표적화 전달

본원에 제공된 제약 조성물은 또한 특정한 조직, 수용체, 또는 치료할 대상체 신체의 다른 영역으로 표적화되도록 제형화될 수 있으며, 예컨대 리포좀-, 재봉인된 적혈구-, 및 항체-기재 전달 시스템이 있다. 예로는 이들로 한정되지는 않지만, 미국 특허 제6,316,652호; 제6,274,552호; 제6,271,359호; 제6,253,872호; 제6,139,865호; 제6,131,570호; 제6,120,751호; 제6,071,495호; 제6,060,082호; 제6,048,736호; 제6,039,975호; 제6,004,534호; 제5,985,307호; 제5,972,366호; 제5,900,252호; 제5,840,674호; 제5,759,542호; 및 제5,709,874호에 기재된 것이 있다.

사용 방법

본원은 치료 유효량의 본원에 제공된 화합물, 예컨대 그의 단일 거울상이성질체, 거울상이성질체 쌍의 혼합물, 개별 부분입체이성질체, 또는 부분입체이성질체의 혼합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 C형 간염 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 일 실시양태에서, 상기 대상체는 포유동물이다. 또다른 실시양태에서, 상기 대상체는 인간이다.

추가로, 본원은 치료 유효량의 화학식 IV, IV', I", II", 또는 IVa의 화합물, 예컨대 그의 단일 거울상이성질체, 거울상이성질체 쌍의 혼합물, 개별 부분입체이성질체, 또는 부분입체이성질체의 혼합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 숙주와 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 숙주에서 바이러스의 복제를 억제하는 방법을 제공한다. 일 실시양태에서, 상기 숙주는 세포이다. 또다른 실시양태에서, 상기 숙주는 인간 세포이다. 또다른 실시양태에서, 상기 숙주는 포유동물이다. 더욱 또다른 실시양태에서, 상기 숙주는 인간이다.

특정 실시양태에서, 치료 유효량의 본원에 제공된 화합물, 예컨대 그의 단일 거울상이성질체, 거울상이성질체 쌍의 혼합물, 개별 부분입체이성질체, 또는 부분입체이성질체의 혼합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물의 투여는, 당업계에 공지된 방법, 예를 들면 바이러스 역가 측정에 의해 투여 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 10 일, 15 일, 또는 30 일 후에 측정시, 화합물을 투여하지 않은 대상체에 비해 바이러스 복제를 10％, 20％, 30％, 40％, 50％, 60％, 70％, 80％, 90％, 95％, 99％ 또는 그 이상 감소시킨다.

특정 실시양태에서, 치료 유효량의 본원에 제공된 화합물, 예컨대 그의 단일 거울상이성질체, 거울상이성질체 쌍의 혼합물, 개별 부분입체이성질체, 또는 부분입체이성질체의 혼합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물의 투여는, 당업계에 공지된 방법에 의해 투여 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 10 일, 15 일, 또는 30 일 후에 측정시 화합물을 투여하지 않은 대상체에 비해 바이러스 복제를 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100 배 또는 그 이상 감소시킨다.

특정 실시양태에서, 치료 유효량의 본원에 제공된 화합물, 예컨대 그의 단일 거울상이성질체, 거울상이성질체 쌍의 혼합물, 개별 부분입체이성질체, 또는 부분입체이성질체의 혼합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물의 투여는, 당업계에 공지된 방법에 의해 투여 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 10 일, 15 일, 또는 30 일 후에 측정시, 화합물을 투여하지 않은 대상체에 비해 바이러스 역가를 10％, 20％, 30％, 40％, 50％, 60％, 70％, 80％, 90％, 95％, 99％ 또는 그 이상 감소시킨다.

특정 실시양태에서, 치료 유효량의 본원에 제공된 화합물, 예컨대 그의 단일 거울상이성질체, 거울상이성질체 쌍의 혼합물, 개별 부분입체이성질체, 또는 부분입체이성질체의 혼합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물의 투여는, 당업계에 공지된 방법에 의해 투여 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 10 일, 15 일, 또는 30 일 후에 측정시, 화합물을 투여하지 않은 대상체에 비해 바이러스 역가를 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100 배 또는 그 이상 감소시킨다.

추가로, 본원은 치료 유효량의 본원에 제공된 화합물, 예컨대 그의 단일 거울상이성질체, 거울상이성질체 쌍의 혼합물, 개별 부분입체이성질체, 또는 부분입체이성질체의 혼합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 HCV 바이러스와 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 바이러스의 복제를 억제하는 방법을 제공한다.

특정 실시양태에서, 상기 바이러스와 치료 유효량의 본원에 제공된 화합물, 예컨대 그의 단일 거울상이성질체, 거울상이성질체 쌍의 혼합물, 개별 부분입체이성질체, 또는 부분입체이성질체의 혼합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물의 접촉은, 당업계에 공지된 방법에 의해 최초 접촉 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 10 일, 15 일, 또는 30 일 후에 측정시, 이렇게 접촉시키지 않은 바이러스에 비해 바이러스 역가를 10％, 20％, 30％, 40％, 50％, 60％, 70％, 80％, 90％, 95％, 99％ 또는 그 이상 감소시킨다.

특정 실시양태에서, 상기 바이러스와 치료 유효량의 본원에 제공된 화합물, 예컨대 그의 단일 거울상이성질체, 거울상이성질체 쌍의 혼합물, 개별 부분입체이성질체, 또는 부분입체이성질체의 혼합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물의 접촉은, 당업계에 공지된 방법에 의해 최초 접촉 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 10 일, 15 일, 또는 30 일 후에 측정시, 이렇게 접촉시키지 않은 바이러스에 비해 바이러스 역가를 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100 배 또는 그 이상 감소시킨다.

또한, 본원은 치료 유효량의 본원에 제공된 화합물, 예컨대 그의 단일 거울상이성질체, 거울상이성질체 쌍의 혼합물, 개별 부분입체이성질체, 또는 부분입체이성질체의 혼합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, HCV 감염과 관련된 간 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 치료, 예방, 또는 개선하는 방법을 제공한다. HCV 감염과 관련된 질환의 비제한적인 예로는 만성 간염, 경변증, 간암종, 또는 간외 징후가 있다.

본원은 유효량의 본원에 제공된 화합물, 예컨대 그의 단일 거울상이성질체, 거울상이성질체 쌍의 혼합물, 개별 부분입체이성질체, 또는 부분입체이성질체의 혼합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 폴리머라제와 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 폴리머라제의 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일 실시양태에서, 상기 폴리머라제는 C형 간염 NS5B 폴리머라제이다.

치료할 상태, 장애, 또는 질환, 및 대상체의 상태에 따라, 본원에 제공된 화합물을 경구, 비경구 (예를 들면, 근육내, 복막내, 정맥내, ICV, 수조내 주사 또는 주입, 피하 주사, 또는 이식물), 흡입, 비강, 질, 직장, 설하, 또는 국소 (예를 들면, 경피 또는 국부) 투여 경로로 투여할 수 있으며, 단독으로 또는 각 투여 경로에 적절한 제약상 허용되는 담체, 보조제 및 비히클과 함께 적합한 투여 단위로 제형화될 수 있다.

투여량은 하루에 적절한 간격으로 투여되는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 그 이상의 하위 투여량의 형태일 수 있다. 상기 투여량 및 하위 투여량은 투여 단위 당 약 0.1 내지 약 1000 ㎎, 약 0.1 내지 약 500 ㎎, 또는 약 0.5 내지 약 100 ㎎의 활성 성분(들)을 함유하는 투여 단위의 형태로 투여될 수 있으며, 대안적으로 환자의 상태에 따라 필요한 경우 상기 투여량은 연속 주입으로서 투여될 수 있다.

특정 실시양태에서, 적절한 투여량 수준은 약 0.01 내지 약 100 mg/kg 환자 체중/일 (mg/kg/일), 약 0.01 내지 약 50 mg/kg/일, 약 0.01 내지 약 25 mg/kg/일, 또는 약 0.05 내지 약 10 mg/kg/일이며, 이는 단일 또는 다중 투여로 투여될 수 있다. 적합한 투여량 수준은 약 0.01 내지 약 100 mg/kg/일, 약 0.05 내지 약 50 mg/kg/일, 또는 약 0.1 내지 약 10 mg/kg/일일 수 있다. 이러한 범위 내에서, 투여량은 약 0.01 내지 약 0.1, 약 0.1 내지 약 1.0, 약 1.0 내지 약 10, 또는 약 10 내지 약 50 mg/kg/일일 수 있다.

조합 요법

본원에 제공된 화합물은 또한 HCV 감염의 치료 및/또는 예방에 유용한 다른 치료제와 조합되거나 또는 조합되어 사용될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "조합되어"는 한 가지가 넘는 요법 (예를 들면, 하나 이상의 예방제 및/또는 치료제)을 사용하는 것을 포함한다. 그러나, 용어 "조합되어"의 사용은 요법 (예를 들면, 예방제 및/또는 치료제)가 질환 또는 장애를 가진 대상체에게 투여되는 순서를 제한하지는 않는다. 제1 요법 (예를 들면, 예방제 또는 치료제, 예컨대 본원에 제공된 화합물)은 제2 요법 (예를 들면, 예방제 또는 치료제)을 투여하기 전에 (예를 들면, 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주, 또는 12 주 전에), 그와 동시에, 또는 그 후에 (예를 들면, 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주, 또는 12 주 후에) 대상체에게 투여된다. 삼중 요법 또한 본원에서 고려된다.

본원에 사용된 용어 "상승작용"은 요법들의 상가적 효과보다 더욱 유효한, 본원에 제공된 화합물과 질환 또는 장애를 치료, 예방 또는 관리하기 위해 사용된 적이 있거나 현재 사용되는 또다른 요법 (예를 들면, 예방제 또는 치료제)의 조합을 포함한다. 요법들의 조합 (예를 들면, 예방제 또는 치료제의 조합)의 상승작용 효과는 장애를 가진 대상체에 대해 하나 이상의 요법을 더 낮은 투여량으로 및/또는 상기 요법을 더 적은 투여 빈도로 사용하는 것을 허용한다. 요법 (예를 들면, 예방제 또는 치료제)을 더 낮은 투여량으로 사용하고/하거나 상기 요법을 덜 빈번하게 투여하게 하는 능력은, 장애의 예방 또는 치료에서 상기 요법의 효능을 감소시키지 않으면서 대상체에서 상기 요법의 투여와 관련된 독성을 감소시킨다. 또한, 상승작용 효과는 장애의 예방 또는 치료에서 제제의 효능을 개선시킬 수 있다. 최종적으로, 요법들의 조합 (예를 들면, 예방제 또는 치료제의 조합)의 상승작용 효과는 요법의 단독 사용과 관련된 불리한 또는 원치않는 부작용을 피하게 하거나 감소시킬 수 있다.

본원에 제공된 화합물은 또다른 치료제, 예컨대 항-HCV 제제와 조합되어 또는 교대로 투여될 수 있다. 조합 요법에서는 유효한 투여량의 2종 이상의 제제를 함께 투여하는 반면에, 교대 또는 순차-단계 요법에서는 유효한 투여량의 각 제제를 연속적으로 또는 순차적으로 투여한다. 주어진 투여량은 약물의 흡수율, 불활성화 및 배설률 뿐만 아니라 당업자에게 공지된 다른 인자에 따라 좌우될 것이다. 투여량 값이 완화시키고자 하는 상태의 중증도에 따라 또한 달라질 수 있음을 주목해야 한다. 또한, 임의의 특정한 대상체의 경우, 구체적인 투여 섭생법 및 스케쥴이 개개의 요구에 따라 그리고 조성물을 투여하거나 투여를 감독하는 자의 전문적인 판단에 따라 시간에 걸쳐 조정되어야 한다는 것 또한 이해해야 한다.

항바이러스제를 이용하여 장기 치료한 후에는 HCV의 약물-내성 변이체가 출현할 수 있음이 인식되었다. 약물 내성은 가장 전형적으로 바이러스 복제에 사용되는 효소를 코딩하는 유전자의 돌연변이로 인해 발생한다. 바이러스 감염에 대항하는 약물의 효능은 화합물을 기본 약물에 의해 유발되는 것과는 상이한 돌변이를 유도하는 제2, 아마도 제3 항바이러스성 화합물과 조합하거나 교대로 투여함으로써 연장, 증가 또는 복구될 수 있다. 대안적으로, 약물의 약물동력학, 생체분포 또는 다른 변수는 이러한 조합 또는 교대 요법에 의해 변경될 수 있다. 일반적으로, 전형적으로 조합 요법은 바이러스에 대해 동시에 여러 스트레스를 유도하기 때문에 교대 요법에 비해 바람직하다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 인터페론, 리바비린, 아만타딘, 인터류킨, NS3 프로테아제 억제제, 시스테인 프로테아제 억제제, 페난트렌퀴논, 티아졸리딘, 벤즈아닐리드, 헬리카제 억제제, 폴리머라제 억제제, 뉴클레오티드 유사체, 뉴클레오시드 유사체, 글리오톡신, 세룰레닌, 안티센스 포스포로티오에이트 올리고데옥시뉴클레오티드, IRES-의존성 번역의 억제제, 및 리보자임으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 제제와 조합된다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 HCV 프로테아제 억제제, 예컨대 이들로 한정되지는 않지만, 메디비르(Medivir) HCV 프로테아제 억제제 (메디비르(Medivir)/토보텍(Tobotec)); ITMN-191 (인터뮨(InterMune)), SCH 503034 (쉐링(Schering)), VX950 (베르텍스(Vertex)); WO 98/22496, 문헌 [Attwood et al., Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1999, 10, 259-273], DE 19914474, WO 98/17679, WO 99/07734에 기재된 바와 같은 기질-기재 NS3 프로테아제 억제제; 비-기질-기재 NS3 프로테아제 억제제, 예컨대 2,4,6-트리히드록시-3-니트로-벤즈아미드 유도체 (문헌 [Sudo et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997, 238, 643-647]), RD3-4082, RD3-4078, SCH 68631, 및 페난트렌퀴논 (문헌 [Chu et al., Tetrahedron Letters 1996, 37, 7229-7232]); SCH 351633 ([Chu et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 1999, 9, 1949-1952]); 강력한 폴리머라제 억제제인 이글린 c (문헌 [Qasim et al., Biochemistry 1997, 36, 1598-1607])와 조합된다.

HCV의 치료를 위한 다른 적합한 프로테아제 억제제로는 예를 들면 HCV 엔도펩티다제 2의 시스테인 프로테아제 억제제의 부류를 개시하는 미국 특허 제6,004,933호에 개시된 것이 있다.

추가의 C형 간염 바이러스 NS3 프로테아제 억제제로는 예를 들면 문헌 [Llinas-Brunet et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 1713-1718]; [Steinkuehler et al., Biochemistry 1998, 37, 8899-8905]; 미국 특허 제5,538,865호; 제5,990,276호; 제6,143,715호; 제6,265,380호; 제6,323,180호; 제6,329,379호; 제6,410,531호; 제6,420,380호; 제6,534,523호; 제6,642,204호; 제6,653,295호; 제6,727,366호; 제6,838,475호; 제6,846,802호; 제6,867,185호; 제6,869,964호; 제6,872,805호; 제6,878,722호; 제6,908,901호; 제6,911,428호; 제6,995,174호; 제7,012,066호; 제7,041,698호; 제7,091,184호; 제7,169,760호; 제7,176,208호; 제7,208,600호; 미국 특허 출원 공보 제2002/0016294호; 제2002/0016442호; 제2002/0037998호; 제2002/0032175호; 제2004/0229777호; 제2005/0090450호; 제2005/0153877호; 제2005/176648호; 제2006/0046956호; 제2007/0021330호; 제2007/0021351호; 제2007/0049536호; 제2007/0054842호; 제2007/0060510호; 제2007/0060565호; 제2007/0072809호; 제2007/0078081호; 제2007/0078122호; 제2007/0093414호; 제2007/0093430호; 제2007/0099825호; 제2007/0099929호; 제2007/0105781호; WO 98/17679; WO 98/22496; WO 99/07734; WO 00/059929; WO 00/09543; WO 02/060926; WO 02/08187; WO 02/008251; WO 02/008256; WO 02/08198; WO 02/48116; WO 02/48157; WO 02/48172; WO 03/053349; WO 03/064416; WO 03/064456; WO 03/099274; WO 03/099316; WO 2004/032827; WO 2004/043339; WO 2005/037214; WO 2005/037860; WO 2006/000085; WO 2006/119061; WO 2006/122188; WO 2007/001406; WO 2007/014925; WO 2007/014926; 및 WO 2007/056120에 개시된 것이 있다.

다른 프로테아제 억제제로는 티아졸리딘 유도체, 예컨대 RD-1-6250, RD4 6205, 및 RD4 6193 (이들은 NS3/4A 융합 단백질 및 NS5A/5B 기질을 이용한 역상 HPLC 검정에서 관련된 억제를 나타냄, 문헌 [Sudo et al., Antiviral Research 1996, 32, 9-18]); 티아졸리딘 및 벤즈아닐리드 (문헌 [Kakiuchi et al., FEBS Lett. 1998, 421, 217-220]; [Takeshita et al., Analytical Biochemistry 1997, 247, 242-246]에서 확인됨)가 있다.

적합한 헬리카제 억제제로는 이들로 한정되지는 않지만, 미국 특허 제5,633,358호 및 WO 97/36554에 개시된 것이 있다.

적합한 뉴클레오티드 폴리머라제 억제제로는 이들로 한정되지는 않지만, 글리오톡신 (문헌 [Ferrari et al., Journal of Virology 1999, 73, 1649-1654]), 및 천연 생성물 세룰레닌 (문헌 [Lohmann et al., Virology 1998, 249, 108-118])이 있다.

적합한 간섭 RNA (iRNA) 기재의 항바이러스제로는 이들로 한정되지는 않지만, 짧은 간섭 RNA (siRNA) 기재의 항바이러스제, 예컨대 시르나(Sirna)-034 및 WO/03/070750, WO 2005/012525, 및 미국 특허 공보 제2004/0209831호에 개시된 것이 있다.

HCV 바이러스의 5' 비-코딩 영역 (NCR)에 있는 서열 스트레치에 상보적인 적합한 안티센스 포스포로티오에이트 올리고데옥시뉴클레오티드 (S-ODN)로는 이들로 한정되지는 않지만 문헌 [Alt et al., Hepatology 1995, 22, 707-717]에 기재된 것, 및 NCR의 3' 말단을 포함하는 뉴클레오티드 326-348 및 HCV RNA의 코어 코딩 영역에 위치한 뉴클레오티드 371-388이 있다 (문헌 [Alt et al. , Archives of Virology 1997, 142, 589-599]; [Galderisi et al., Journal of Cellular Physiology 1999, 181, 251-257]).

적합한 IRES-의존성 번역의 억제제로는 이들로 한정되지는 않지만, 일본 특허 공보 JP 08268890 및 JP 10101591에 기재된 것이 있다.

적합한 리보자임으로는 예를 들면 미국 특허 제6,043,077호; 제5,869,253호 및 제5,610,054호에 개시된 것이 있다.

적합한 뉴클레오시드 유사체로는 이들로 한정되지는 않지만, 미국 특허 제6,660,721호; 제6,777,395호; 제6,784,166호; 제6,846,810호; 제6,927,291호; 제7,094,770호; 제7,105,499호; 제7,125,855호; 및 제7,202,224호; 미국 특허 공보 제2004/0121980호; 제2005/0009737호; 제2005/0038240호; 및 제2006/0040890호; WO 99/43691; WO 01/32153; WO 01/60315; WO 01/79246; WO 01/90121, WO 01/92282, WO 02/18404; WO 02/32920, WO 02/48165, WO 02/057425; WO 02/057287; WO 2004/002422, WO 2004/002999, 및 WO 2004/003000에 기재된 화합물이 있다.

제2 제제로 사용될 수 있는 다른 여러 화합물로는 예를 들면 1-아미노-알킬시클로헥산 (미국 특허 제6,034,134호), 알킬 지질 (미국 특허 제5,922,757호), 비타민 E 및 다른 항산화제 (미국 특허 제5,922,757호), 스쿠알렌, 아만타딘, 담즙산 (미국 특허 제5,846,964호), N-(포스폰아세틸)-L-아스파르트산 (미국 특허 제5,830,905호), 벤젠디카르복스아미드 (미국 특허 제5,633,388호), 폴리아데닐산 유도체 (미국 특허 제5,496,546호), 2',3'-디데옥시이노신 (미국 특허 제5,026,687호), 벤즈이미다졸 (미국 특허 제5,891,874호), 식물 추출물 (미국 특허 제5,725,859호; 제5,837,257호; 및 제6,056,961호), 및 피페리딘 (미국 특허 제5,830,905호)이 있다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 하나 이상의 화합물은 항-C형 간염 바이러스 인터페론, 예컨대 이들로 한정되지는 않지만, 인트론(INTRON^®) A (인터페론 알파-2b) 및 페가시스(PEGASYS^®) (페그인터페론 알파-2a); 로페론(ROFERON^®) A (재조합 인터페론 알파-2a), 인퍼젠(INFERGEN^®) (인터페론 알파콘-1), 및 PEG-인트론(PEG-INTRON^®) (페길화 인터페론 알파-2b)과 조합되어 또는 교대로 투여된다. 일 실시양태에서, 항-C형 간염 바이러스 인터페론은 인퍼젠^®, IL-29 (PEG-인터페론 람다), R7025 (맥시-알파(Maxy-alpha)), 벨레로폰(BELEROFON^®), 경구 인터페론 알파, BLX-883 (록테론(LOCTERON^®)), 오메가 인터페론, 멀티페론(MULTIFERON^®), 메두사형 인터페론, 알부페론(ALBUFERON^®), 또는 레비프(REBIF^®)이다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 하나 이상의 화합물은 항-C형 간염 바이러스 폴리머라제 억제제, 예컨대 리바비린, 비라미딘, NM 283 (발로피시타빈), PSI-6130, R1626, HCV-796, 또는 R7128과 조합되어 또는 교대로 투여된다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 하나 이상의 화합물은 리바비린 및 항-C형 간염 바이러스 인터페론, 예컨대 인트론^® A (인터페론 알파-2b), 페가시스^® (페그인터페론 알파-2a), 로페론^® A (재조합 인터페론 알파-2a), 인퍼젠^® (인터페론 알파콘-1), 및 PEG-인트론^® (페길화 인터페론 알파-2b)와 조합되어 투여된다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 하나 이상의 화합물은 항-C형 간염 바이러스 프로테아제 억제제, 예컨대 ITMN-191, SCH 503034, VX950 (텔라프레비르), 또는 메디비르 HCV 프로테아제 억제제와 조합되어 또는 교대로 투여된다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 하나 이상의 화합물은 항-C형 간염 바이러스 백신, 예컨대 이들로 한정되지는 않지만, TG4040, 페비프로(PEVIPRO™), CGI-5005, HCV/MF59, GV1001, IC41, 및 INNO0101 (E1)과 조합되어 또는 교대로 투여된다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 하나 이상의 화합물은 항-C형 간염 바이러스 모노클로날 항체, 예컨대 AB68 또는 XTL-6865 (이전에는 HepX-C); 또는 항-C형 간염 바이러스 폴리클로날 항체, 예컨대 시카비르와 조합되어 또는 교대로 투여된다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 하나 이상의 화합물은 항-C형 간염 바이러스 면역조절제, 예컨대 자닥신(ZADAXIN^®) (티말파신), NOV-205, 또는 오글루파니드와 조합되어 또는 교대로 투여된다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 하나 이상의 화합물은 넥사바(NEXAVAR^®), 독소루비신, PI-88, 아만타딘, JBK-122, VGX-410C, MX-3253 (셀고시비르), 수부스(SUVUS^®) (BIVN-401 또는 비로스타트), PF-03491390 (이전에는 IDN-6556), G126270, UT-231B, DEBIO-025, EMZ702, ACH-0137171, MitoQ, ANA975, AVI-4065, 바비툭시맙 (타르바신), 알리니아(ALINIA^®) (니트라족사니드) 또는 PYN17과 조합되어 또는 교대로 투여된다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 당업계에 공지된 하나 이상의 스테로이드성 약물, 예컨대 이들로 한정되지는 않지만, 알도스테론, 베클로메타손, 베타메타손, 데옥시코르티코스테론 아세테이트, 플루드로코르티손, 히드로코르티손 (코르티졸), 프레드니솔론, 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 및 트리암시놀론을 포함하는 군과 조합될 수 있다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 당업계에 공지된 하나 이상의 항박테리아제, 예컨대 이들로 한정되지는 않지만, 아미카신, 아목시실린, 암피실린, 아르스펜아민, 아지트로마이신, 아즈트레오남, 아즐로실린, 바시트라신, 카르베니실린, 세파클로르, 세파드록실, 세파만돌, 세파졸린, 세팔렉신, 세프디니르, 세프디토린, 세페핌, 세픽심, 세포페라존, 세포탁심, 세폭시틴, 세프포독심, 세프프로질, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프티족심, 세프트리악손, 세푸록심, 클로람페니콜, 실라스틴, 시프로플록사신, 클라리트로마이신, 클린다마이신, 클록사실린, 콜리스틴, 달포프리스틴, 데메클로시클린, 디클록사실린, 디리트로마이신, 독시시클린, 에리트로마이신, 엔로플록사신, 에르테페넴, 에탐부톨, 플루클록사실린, 포스포마이신, 푸라졸리돈, 가티플록사신, 겔다나마이신, 겐타마이신, 헤르비마이신, 이미페넴, 이소니아지드, 카나마이신, 레보플록사신, 리네졸리드, 로메플록사신, 로라카르베프, 마페니드, 목시플록사신, 메로페넴, 메트로니다졸, 메즐로실린, 미노시클린, 무피로신, 나프실린, 네오마이신, 네틸마이신, 니트로푸란토인, 노르플록사신, 오플록사신, 옥시테트라시클린, 페니실린, 피페라실린, 플라텐시마이신, 폴리믹신 B, 프론토실, 피라진아미드, 퀴누프리스틴, 리팜핀, 록시트로마이신, 스펙티노마이신, 스트렙토마이신, 술파세트아미드, 술파메티졸, 술파메톡사졸, 테이코플라닌, 텔리트로마이신, 테트라시클린, 티카르실린, 토브라마이신, 트리메토프림, 트롤레안도마이신, 트로바플록사신, 및 반코마이신을 포함하는 군과 조합될 수 있다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 당업계에 공지된 하나 이상의 항진균제, 예컨대 이들로 한정되지는 않지만, 아모롤핀, 암포테리신 B, 아니둘라푼진, 비포나졸, 부테나핀, 부토코나졸, 카스포푼진, 시클로피록스, 클로트리마졸, 에코나졸, 펜티코나졸, 필리핀, 플루코나졸, 이소코나졸, 이트라코나졸, 케토코나졸, 미카푼진, 미코나졸, 나프티핀, 나타마이신, 니스타틴, 옥시코나졸, 라부코나졸, 포사코나졸, 리모시딘, 세르타코나졸, 술코나졸, 테르비나핀, 테르코나졸, 티오코나졸, 및 보리코나졸을 포함하는 군과 조합될 수 있다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 당업계에 공지된 하나 이상의 항응고제, 예컨대 이들로 한정되지는 않지만, 아세노코우마롤, 아르가트로반, 비발리루딘, 레피루딘, 폰다파리눅스, 헤파린, 페닌디온, 와르파린, 및 크시멜라가트란을 포함하는 군과 조합될 수 있다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 당업계에 공지된 하나 이상의 혈전용해제, 예컨대 이들로 한정되지는 않지만, 아니스트레플라제, 레테플라제, t-PA (알테플라제 악티바제), 스트렙토키나제, 테넥테플라제, 및 유로키나제를 포함하는 군과 조합될 수 있다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 당업계에 공지된 하나 이상의 비-스테로이드성 항염증제, 예컨대 이들로 한정되지는 않지만, 아세클로페낙, 아세메타신, 아목시프린, 아스피린, 아자프로파존, 베노릴레이트, 브롬페낙, 카르프로펜, 셀레콕시브, 콜린 마그네슘 살리실레이트, 디클로페낙, 디플루니살, 에토돌락, 에토리콕시브, 파이슬라민, 펜부펜, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 로르녹시캄, 록소프로펜, 루미라콕시브, 메클로페남산, 메페남산, 멜록시캄, 메타미졸, 메틸 살리실레이트, 마그네슘 살리실레이트, 나부메톤, 나프록센, 니메술리드, 옥시펜부타존, 파레콕시브, 페닐부타존, 피록시캄, 살리실 살리실레이트, 술린닥, 술핀피라존, 수프로펜, 테녹시캄, 티아프로펜산, 및 톨메틴과 조합될 수 있다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 당업계에 공지된 하나 이상의 항혈소판제, 예컨대 이들로 한정되지는 않지만, 아브식시맙, 실로스타졸, 클로피도그렐, 디피리다몰, 티클로피딘, 및 티로피빈과 조합될 수 있다.

본원에 제공된 화합물은 또한 다른 부류의 화합물, 예컨대 이들로 한정되지는 않지만, 엔도텔린 전환 효소 (ECE) 억제제, 예컨대 포스포르아미돈; 트롬복산 수용체 길항제, 예컨대 이페트로반; 칼륨 채널 개방제; 트롬빈 억제제, 예컨대 히루딘; 성장 인자 억제제, 예컨대 PDGF 활성의 조절제; 혈소판 활성화 인자 (PAF) 길항제; 항혈소판제, 예컨대 GPIIb/IIIa 차단제 (예를 들면, 아브식시맙, 에프티피바티드, 및 티로피반), P2Y(AC) 길항제 (예를 들면, 클로피도그렐, 티클로피딘 및 CS-747), 및 아스피린; 항응고제, 예컨대 와르파린; 저분자량 헤파린, 예컨대 에녹사파린; 인자 VIIa 억제제 및 인자 Xa 억제제; 레닌 억제제; 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제; 바소펩티다제 억제제 (이중 NEP-ACE 억제제), 예컨대 오마파트릴라트 및 게모파트릴라트; HMG CoA 환원효소 억제제, 예컨대 프라바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, NK-104 (이타바스타틴, 니스바스타틴(nisvastatin), 또는 니스바스티탄(nisbastatin)으로도 알려져 있음), 및 ZD-4522 (로수바스타틴, 아타바스타틴, 또는 비사스타틴으로도 알려져 있음); 스쿠알렌 신테타제 억제제; 피브레이트; 담즙산 격리제, 예컨대 퀘스트란; 니아신; 항아테롬성경화제, 예컨대 ACAT 억제제; MTP 억제제; 칼슘 채널 차단제, 예컨대 암로디핀 베실레이트; 칼륨 채널 활성화제; 알파-아드레날린성 제제; 베타-아드레날린성 제제, 예컨대 카르베딜롤 및 메토프롤롤; 항부정맥제; 이뇨제, 예컨대 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 플루메티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤드로플루메티아지드, 메틸클로로티아지드, 트리클로로메티아지드, 폴리티아지드, 벤조티아지드, 에타크린산, 티크리나펜, 클로르탈리돈, 푸로세니드, 무졸리민, 부메타니드, 트리암테렌, 아밀로리드, 및 스피로노락톤; 혈전용해제, 예컨대 조직 플라스미노겐 활성화제 (tPA), 재조합 tPA, 스트렙토키나제, 유로키나제, 프로유로키나제, 및 아니소일화 플라스미노겐 스트렙토키나제 활성화제 복합체 (APSAC); 항당뇨병제, 예컨대 비구아니드 (예를 들면, 메트포르민), 글루코시다제 억제제 (예를 들면, 아카르보스), 인슐린, 메글리티니드 (예를 들면, 레파글리니드), 술포닐우레아 (예를 들면, 글리메피리드, 글리부리드, 및 글리피지드), 티오졸리딘디온 (예를 들면, 트로글리타존, 로시글리타존, 및 피오글리타존), 및 PPAR-감마 효능제; 미네랄코르티코이드 수용체 길항제, 예컨대 스피로노락톤 및 에플레레논; 성장 호르몬 분비촉진제; aP2 억제제; 포스포디에스테라제 억제제, 예컨대 PDE III 억제제 (예를 들면, 실로스타졸) 및 PDE V 억제제 (예를 들면, 실데나필, 타달라필, 및 바르데나필); 단백질 티로신 키나제 억제제; 항염증제; 항증식제, 예컨대 메토트렉세이트, FK506 (타크롤리무스), 마이코페놀레이트 모페틸; 화학요법제; 면역억제제; 항암제 및 세포독성제 (예를 들면, 알킬화제, 예컨대 질소 머스타드, 알킬 술포네이트, 니트로소우레아, 에틸렌이민, 및 트리아젠); 항대사제, 예컨대 폴레이트 길항제, 퓨린 유사체, 및 피리미딘 유사체; 항생제, 예컨대 안트라시클린, 블레오마이신, 미토마이신, 닥티노마이신, 및 플리카마이신; 효소, 예컨대 L-아스파라기나제; 파르네실-단백질 트랜스페라제 억제제; 호르몬제, 예컨대 글루코코르티코이드 (예를 들면, 코르티손), 에스트로겐/항에스트로겐, 안드로겐/항안드로겐, 프로게스틴, 및 황체형성 호르몬-방출 호르몬 길항제, 및 옥트레오티드 아세테이트; 미세소관 교란제, 예컨대 엑테이나스시딘; 미세소관-안정화제, 예컨대 파시탁셀, 도세탁셀, 및 에포틸론 A-F; 식물-유래 생성물, 예컨대 빈카 알칼로이드, 에피포도필로톡신, 및 탁산; 및 토포아이소머라제 억제제; 프레닐-단백질 트랜스페라제 억제제; 및 시클로스포린; 스테로이드, 예컨대 프레드니손 및 덱사메타손; 세포독성 약물, 예컨대 아자티오프린 및 시클로포스파미드; TNF-알파 억제제, 예컨대 테니답; 항-TNF 항체 또는 가용성 TNF 수용체, 예컨대 에타너셉트, 라파마이신, 및 레플루니미드; 및 시클로옥시게나제-2 (COX-2) 억제제, 예컨대 셀레콕시브 및 로페콕시브; 및 기타 제제, 예컨대 히드록시우레아, 프로카르바진, 미토탄, 헥사메틸멜라민, 금 화합물, 백금 배위 착제, 예컨대 시스플라틴, 사트라플라틴, 및 카르보플라틴과 조합되어 투여될 수 있다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 본원에 기재된 제2 항바이러스제를 더 포함한다. 일 실시양태에서, 제2 항바이러스제는 인터페론, 리바비린, 인터류킨, NS3 프로테아제 억제제, 시스테인 프로테아제 억제제, 페난트렌퀴논, 티아졸리딘, 벤즈아닐리드, 헬리카제 억제제, 폴리머라제 억제제, 뉴클레오티드 유사체, 뉴클레오시드 유사체, 글리오톡신, 세룰레닌, 안티센스 포스포로티오에이트 올리고데옥시뉴클레오티드, IRES-의존성 번역의 억제제, 및 리보자임으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또다른 실시양태에서, 제2 항바이러스제는 인터페론이다. 또다른 실시양태에서, 인터페론은 페길화 인터페론 알파 2a, 인터페론 알프콘-1, 천연 인터페론, 알부페론^®, 인터페론 베타-1a, 오메가 인터페론, 인터페론 알파, 인터페론 감마, 인터페론 타우, 인터페론 델타, 및 인터페론 감마-1b로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본원에 제공된 화합물은 또한 당업자에게 널리 공지된 포장재를 이용하여 제조품으로서 제공될 수 있다. 예를 들면, 미국 특허 제5,323,907호; 제5,052,558호; 및 제5,033,252호를 참조한다. 제약 포장재의 예로는 이들로 한정되지는 않지만, 블리스터 팩, 병, 관, 흡입기, 펌프, 백, 바이알, 용기, 시린지, 및 선택된 제형 및 의도된 투여 및 치료 방식에 적합한 포장재가 있다.

본원은 또한 의학 실무자에 의해 사용시 적절한 양의 활성 성분을 대상체에게 간단히 투여할 수 있는 키트를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 키트는 용기, 및 본원에 제공된 화합물, 예컨대 그의 단일 거울상이성질체, 거울상이성질체 쌍의 혼합물, 개별 부분입체이성질체, 또는 부분입체이성질체의 혼합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물의 투여 형태를 포함한다.

특정 실시양태에서, 키트는 본원에 기재된 하나 이상의 다른 치료제(들)이 포함된 용기와, 본원에 제공된 화합물, 예컨대 그의 단일 거울상이성질체, 거울상이성질체 쌍의 혼합물, 개별 부분입체이성질체, 또는 부분입체이성질체의 혼합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물의 투여 형태가 포함된 용기를 포함한다.

본원에 제공된 키트는 활성 성분을 투여하기 위해 사용되는 기구를 더 포함할 수 있다. 이러한 기구의 예로는 이들로 한정되지는 않지만, 시린지, 니들-무함유 주사기 드립 백, 패치, 및 흡입기가 있다. 본원에 제공된 키트는 또한 활성 성분의 투여를 위한 콘돔을 포함할 수 있다.

본원에 제공된 키트는 하나 이상의 활성 성분을 투여하기 위해 사용될 수 있는 제약상 허용되는 비히클을 더 포함할 수 있다. 예를 들면, 활성 성분이 비경구 투여를 위해 재구성되어야 하는 고체 형태로 제공되는 경우, 키트는 비경구 투여에 적합한 입자-무함유 멸균 용액을 형성하기 위해 활성 성분이 용해될 수 있는 적합한 비히클의 밀봉된 용기를 포함할 수 있다. 제약상 허용되는 비히클의 예로는 이들로 한정되지는 않지만, 수성 비히클, 예컨대 이들로 한정되지는 않지만, 주사용수 USP, 염화나트륨 주사, 링거 주사, 덱스트로스 주사, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사, 및 락테이트화 링거 주사; 수-불혼화성 비히클, 예컨대 이들로 한정되지는 않지만, 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜; 및 비-수성 비히클, 예컨대 이들로 한정되지는 않지만, 옥수수유, 면화씨유, 땅콩유, 참깨유, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 및 벤질 벤조에이트가 있다.

추가로, 상기 개시내용은 하기의 비제한적인 실시예에 의해 이해될 것이다.

<실시예>

본원에 사용된 바와 같이, 상기 공정, 반응식 및 실시예에서 사용된 기호 및 규정은, 특정 약어가 구체적으로 정의되었는지와는 무관하게, 현재의 과학 문헌 (예를 들면, [Journal of the American Chemical Society] 또는 [Journal of Biological Chemistry])에 사용된 것과 일치한다. 구체적으로, 이에 제한되지는 않지만, 하기 약어가 실시예 및 명세서 전체에 사용될 수 있다: g (그램); mg (밀리그램); mL (밀리리터); ㎕ (마이크로리터); mM (밀리몰); μM (마이크로몰); Hz (헤르쯔); MHz (메가헤르쯔); mmol (밀리몰); hr (시간); min (분); TLC (박층 크로마토그래피); HPLC (고성능 액체 크로마토그래피); SCX (강양이온 교환); MS (질량 분석법); ESI (전자분무 이온화); R_t (체류 시간); SiO₂ (실리카); THF (테트라히드로푸란); CD₃OD (중수소화 메탄올); CDCl₃ (중수소화 클로로포름); DCE (디클로로에탄); DCM (디클로로메탄); DMF (디메틸포름아미드); DMSO (디메틸술폭사이드); EtOAc (에틸 아세테이트); CHCl₃ (클로로포름); DMF (N,N-디메틸포름아미드); DMA (N,N-디메틸아세트아미드); MeOH (메탄올); EtOH (에탄올); HCl (염산); LiOH (수산화리튬); NaOH (수산화나트륨); KOH (수산화칼륨); Cs₂CO₃ (탄산세슘); DIPEA (N,N-디이소프로필에틸아민); TEA (트리에틸아민); DBU (1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔; CDI (카르보닐디이미다졸); TBTU (O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트); Ac (아세틸); Me (메틸); Et (에틸); tBu (tert-부틸); Boc (tert-부톡실카르보닐); Bn (벤질); 및 Ts (토실레이트).

하기의 모든 실시예에 대하여, 당업자들에게 공지된 표준 후처리 및 정제 방법을 사용할 수 있다. 달리 언급하지 않는 한, 모든 온도는 ℃ (섭씨 온도)로 표현된다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 반응은 실온에서 수행되었다. 합성 방법은 반응식 4 내지 6에 설명되어 있고, 특정 실시예의 사용을 통해 적용가능한 화학을 예시하는 것을 의도하며, 그 개시내용의 범주를 나타내는 것은 아니다.

중간체 24

(2-아미노-5-니트로-페닐)-포스폰산 디에틸 에스테르

2-요오도-4-니트로 아닐린 (7.57 mmol), 트리에틸 포스파이트 (15.1 mmol) 및 팔라듐 아세테이트 (1.51 mmol)를 마이크로파 튜브에서 아세토니트릴 (36 ml) 중에서 함께 혼합하였다. 용기를 밀봉하고, 마이크로파 하에 두어 160℃에서 30 분 동안 반응시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 아세토니트릴을 제거하였다. 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염산 용액 (1 N) 및 포스페이트 완충 용액 (pH 7)으로 세척하였다. 용매를 제거하고, 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체인 중간체 24를 수득하였다. 중간체 24는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 25

(2,5-디아미노페닐)-포스폰산 디에틸 에스테르

중간체 24 (3.65 mmol)를 메탄올 (5 ml)에 용해시키고, Pd/C를 질소 하에 첨가하였다. 수회의 진공/질소 주기 후에, 수소를 대기압으로 도입하였다. 반응 혼합물을 수소 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축시켜 갈색 고체인 중간체 25를 수득하였다. 중간체 25는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 26

(2-아미노-5-메탄술폰아미닐페닐)-포스폰산 디에틸 에스테르

디클로로메탄 (7 ml) 중 중간체 25 (3.52 mmol) 및 트리에틸아민 (4.22 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 메탄 술포닐 클로라이드 (4.22 mmol)를 질소 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 포스페이트 완충 용액 (pH 7)으로 켄칭하였다. 유기층을 분리하고 농축시키고, 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 베이지색 고체인 중간체 26을 수득하였다. 중간체 26은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 73

(S)-2-(3,3-디메틸-부틸아미노)-3,3-디메틸-부티르산 메틸 에스테르

무수 메탄올 (12 ml) 중 (S)-메틸 2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트 (6.89 mmol, 바이오넷(Bionet))의 용액을 3,3-디메틸부티르알데히드 (6 mmol, 플루카(Fluka)), 트리에틸아민 (6.89 mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (6.89 mmol)로 처리하였다. 실온에서 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일인 중간체 73을 수득하였다. 중간체 73은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 74

(S)-2-[(2-시아노-아세틸)-(3,3-디메틸-부틸)아미노]-3,3-디메틸-부티르산 메틸 에스테르

무수 염화메틸렌 (20 ml) 및 무수 디메틸포름아미드 (3 ml) 중 중간체 73 (4.8 mmol) 및 시아노아세트산 (4.8 mmol)의 용액을 디시클로헥실카르보디이미드 (5.28 mmol)로 처리하였다. 실온에서 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 무색 오일인 중간체 74를 수득하였다. 중간체 74는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 75

(S)-2-(3-클로로-4-플루오로-벤질아미노)-3,3-디메틸-부티르산 메틸 에스테르

무색 오일인 중간체 75를 중간체 73에 기재된 바와 같이 (3-클로로-4-플루오로페닐)벤즈알데히드 (플루오로켐(Fluorochem)) 및 L-tert-류신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (플루카(Fluka))로부터 합성하였다. 중간체 75는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 76

(S)-2-[(3-클로로-4-플루오로-벤질)-2-시아노-아세틸)-아미노]-3,3-디메틸-부티르산 메틸 에스테르

황색 시럽인 중간체 76을 중간체 74에 기재된 바와 같이 중간체 75 및 시아노아세트산으로부터 합성하였다. 중간체 76은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 77

(S)-5-tert-부틸-1-(3,3-디메틸-부틸)-4-히드록시-2-옥소-1,5-디히드로피롤-3-카르보니트릴

중간체 74 (4.79 mmol)를 THF (22 ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 칼륨 tert-부톡시드 (16.2 mmol)를 30분 동안 조심스럽게 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 20 분 동안 교반한 다음, 1 N HCl을 사용하여 pH=2 내지 3으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (50 ml)로 추출하였다. 유기상을 염수로 2회 (각 25 ml) 세척하고; 합한 수성상을 에틸 아세테이트 (25 ml)로 2회 추출하고; 유기상을 합하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시키고, 석유 에테르 (20 ml)를 첨가하고, 1 시간 동안 환류로 가열하고, 냉각시키고, 여과하여 회백색 고체인 중간체 77 (82％, ee>98％)을 수득하였다. 중간체 77은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 78

(S)-1-(3-클로로-4-플루오로-벤질)-5-tert-부틸-4-히드록시-2-옥소-1,5-디히드로피롤-3-카르보니트릴

중간체 78을 중간체 77에 기재된 바와 같이 중간체 76으로부터 합성하였다. 중간체 78은 오렌지색 시럽이었다. 중간체 78은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 79

(S)-2-(2-시클로프로필-에틸아미노)-3,3-디메틸-부티르산 메틸 에스테르

중간체 79을 중간체 73에 기재된 바와 같이 3,3-디메틸부티르알데히드 (플루카) 및 2-시클로프로필-에틸아민으로부터 합성하였다. 중간체 79는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 80

(S)-2-[(2-시아노-아세틸)-(2-시클로프로필-에틸아미노)]-3,3-디메틸-부티르산 메틸 에스테르

중간체 80을 중간체 74에 기재된 바와 같이 중간체 79 및 시아노아세트산으로부터 합성하였다. 중간체 80은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 81

5-tert-부틸-1-(2-시클로프로필-에틸)-4-히드록시-2-옥소-1,5-디히드로피롤-3-카르보니트릴

중간체 81을 중간체 77에 기재된 바와 같이 중간체 80으로부터 합성하였다. 중간체 81은 백색 고체였다. 중간체 81은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 82

2-(3,3-디메틸-부틸아미노)-2,4-디메틸-펜탄산 메틸 에스테르

무수 메탄올 (2 ml) 중 DL-α-메틸류신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (11 mmol) 및 3,3-디메틸부티르알데히드 (12.1 mmol, 알드리치(Aldrich))의 용액에 트리에틸아민 (11 mmol)을 첨가하고, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (11 mmol)를 첨가하였다. 교반한 후에, 아세트산 (22 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물의 일부를 진공 하에 증발시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 2회 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 무색 시럽인 중간체 82를 수득하였다. 중간체 82는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 83

2-[(2-시아노-아세틸)-(3,3-디메틸-부틸)-아미노]-2,4-디메틸-펜탄산 메틸 에스테르

중간체 83을 중간체 74에 기재된 바와 같이 중간체 82 및 시아노아세트산으로부터 합성하였다. 중간체 83은 백색 고체였다. 중간체 83은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 84

5-이소부틸-1-(3,3-디메틸-부틸)-4-히드록시-5-메틸-2-옥소-1,5-디히드로피롤-3-카르보니트릴

중간체 84를 중간체 77에 기재된 바와 같이 중간체 83으로부터 합성하였다. 중간체 84는 담황색 고체였다. 중간체 84는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 85

2-(3,3-디메틸-부틸아미노)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르

중간체 85는 중간체 82에 기재된 바와 같이 2-아미노-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (6.5 mmol) 및 3,3-디메틸부티르알데히드 (7.1 mmol, 플루카)로부터 합성하였다. 중간체 85는 무색 오일이었다. 중간체 85는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 86

2-[(2-시아노-아세틸)-(3,3-디메틸-부틸)-아미노]-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르

중간체 86을 중간체 74에 기재된 바와 같이 중간체 85 및 시아노아세트산으로부터 합성하였다. 중간체 86은 무색 시럽이었다. 중간체 86은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 87

1-(3,3-디메틸-부틸)-4-히드록시-5,5-디메틸-2-옥소-1,5-디히드로피롤-3-카르보니트릴

중간체 87은 중간체 77에 기재된 바와 같이 중간체 86으로부터 합성하였다. 중간체 87은 담황색 고체였다. 중간체 87은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 88

(S)-2-이소부틸아미노-3,3-디메틸-부티르산 메틸 에스테르

무수 메탄올 (2 ml) 및 테트라히드로푸란 (8 ml) 중 메틸-2-아미노-3,3-디메틸 부타노에이트 (4.82 mmol, 바이오넷) 및 이소부틸알데히드 (4.82 mmol, 알파 애사르(Alfa Aesar))의 용액을 아세트산 (9.64 mmol)으로 처리하였다. 실온에서 1시간 교반한 후에, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (7.7 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 4일 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 NaHCO₃으로 2회 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일인 중간체 88을 수득하였다. 중간체 88은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 89

2-[(2-시아노-아세틸)-이소부틸-아미노]-3,3-디메틸-부티르산 메틸 에스테르

오렌지색 고체인 중간체 89를 중간체 74에 기재된 바와 같이 중간체 88 및 시아노아세트산으로부터 합성하였다. 중간체 89는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 90

1-이소부틸-5-tert-부틸-4-히드록시-2-옥소-1,5-디히드로피롤-3-카르보니트릴

중간체 90을 중간체 77에 기재된 바와 같이 중간체 89로부터 합성하였다. 중간체 90은 베이지색 고체였다. 중간체 90은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 91

(S)-2-(3-메틸-부틸아미노)-3,3-디메틸-부티르산 메틸 에스테르

중간체 91은 중간체 88에 기재된 바와 같이 메틸-2-아미노-3,3-디메틸 부타노에이트 (4.82 mmol, 바이오넷) 및 이소발레르알데히드 (4.82 mmol, 알드리치)로부터 합성하였다. 중간체 91은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 92

2-[(2-시아노-아세틸)-(3-메틸-부틸)-아미노]-3,3-디메틸-부티르산 메틸 에스테르

중간체 92를 중간체 74에 기재된 바와 같이 중간체 91 및 시아노아세트산으로부터 합성하였다. 중간체 92는 황색 고체였다. 중간체 92는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 93

5-tert-부틸-1-(3-메틸-부틸)-4-히드록시-2-옥소-1,5-디히드로피롤-3-카르보니트릴

중간체 93을 중간체 77에 기재된 바와 같이 중간체 92로부터 합성하였다. 중간체 93은 베이지색 고체였다. 중간체 93은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 94

2-(3,3-디메틸-부틸아미노)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르

DL-발린 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (5.96 mmol, 알파 애사르), 3,3-디메틸부티르알데히드 (5.96 mmol, 플루카) 및 트리에틸아민 (5.96 mmol)을 막자사발에서 15 분 동안 분쇄하였다. 수소화붕소나트륨 (5.96 mmol) 및 APTS (1.79 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 10 분 동안 분쇄하였다. 반응물을 NaHCO₃으로 중성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일인 중간체 94를 수득하였다. 중간체 94는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 95

2-[(2-시아노-아세틸)-(3,3-디메틸-부틸)-아미노]-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르

중간체 95를 중간체 74에 기재된 바와 같이 중간체 94 및 시아노아세트산으로부터 합성하였다. 중간체 95는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 96

1-(3,3-디메틸-부틸)-4-히드록시-2-옥소-5-이소프로필-1,5-디히드로피롤-3-카르보니트릴

중간체 96을 중간체 77에 기재된 바와 같이 중간체 95로부터 합성하였다. 중간체 96은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 97

2-[(푸란-3-일메틸)-아미노]-3,3-디메틸-부티르산 메틸 에스테르

중간체 97을 중간체 88에 기재된 바와 같이 메틸-2-아미노-3,3-디메틸 부타노에이트 (4.82 mmol, 바이오넷) 및 3-푸르알데히드 (4.82 mmol, 알드리치)로부터 합성하였다. 중간체 97은 황색 오일이었다. 중간체 97은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 98

2-[(2-시아노-아세틸)-푸란-3-일메틸-아미노]-3,3-디메틸-부티르산 메틸 에스테르

중간체 98을 중간체 74에 기재된 바와 같이 중간체 23 및 시아노아세트산으로부터 합성하였다. 중간체 98은 갈색 오일이었다. 중간체 98은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 99

1-푸란-3-일메틸-4-히드록시-2-옥소-5-이소프로필-1,5-디히드로피롤-3-카르보니트릴

중간체 99는 중간체 77에 기재된 바와 같이 중간체 98로부터 합성하였다. 중간체 99는 갈색 고체였다. 중간체 99는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 100

(3,3-디메틸-부틸아미노)-페닐-아세트산 에틸 에스테르

중간체 100을 중간체 88에 기재된 바와 같이 에틸-2-아미노-2-페닐아세테이트 히드로클로라이드 (4.64 mmol, 인터킴(Interchim)) 및 3,3-디메틸부티르알데히드 (4.64 mmol, 플루카)로부터 합성하였다. 중간체 100은 무색 오일이었다. 중간체 100은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 101

[(2-시아노-아세틸)-(3,3-디메틸-부틸)-아미노]-페닐-아세트산 메틸 에스테르

중간체 101을 중간체 74에 기재된 바와 같이 중간체 100 및 시아노아세트산으로부터 합성하였다. 중간체 101은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 102

1-(3,3-디메틸-부틸)-4-히드록시-2-옥소-5-페닐-1,5-디히드로피롤-3-카르보니트릴

중간체 102를 중간체 77에 기재된 바와 같이 중간체 101로부터 합성하였다. 중간체 102는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 103

2-(3,3-디메틸-부틸아미노)-2-메틸-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르

중간체 103을 중간체 82에 기재된 바와 같이 2-아미노-2-메틸-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르 및 3,3-디메틸부티르알데히드 (플루카)로부터 합성하였다. 중간체 103은 무색 오일이었다. 중간체 103은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 104

2-[(2-시아노-아세틸)-(3,3-디메틸-부틸)-아미노]-2-메틸-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르

중간체 104를 중간체 74에 기재된 바와 같이 중간체 103으로부터 합성하였다. 중간체 104는 황색 시럽이었다. 중간체 104는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 105

5-벤질-1-(3,3-디메틸-부틸)-4-히드록시-5-메틸-2-옥소-1,5-디히드로피롤-3-카르보니트릴

중간체 105를 중간체 77에 기재된 바와 같이 중간체 104로부터 합성하였다. 중간체 105는 담황색 고체였다. 중간체 105는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 106

4-히드록시-N-메틸-부티르아미드

γ-부티로락톤 (0.013 mol, 알드리치) 및 메탄올 중 2 M 메틸아민 (0.066 mol)을 밀봉된 MPS 튜브에서 5일에 걸쳐 60℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시켜 무색 오일인 중간체 106을 수득하였다. 중간체 106은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 107

4-히드록시-부티르아미드

γ-부티로락톤 (0.013 mol, 알드리치)을 메탄올에 넣고, 반응 혼합물을 암모니아 기체로 포화시켰다. 이 혼합물을 60℃에서 밀봉된 MPS 튜브에서 2일에 걸쳐 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시키고, 뜨거운 에틸 아세테이트로 세척하였다. 상기 뜨거운 용액을 여과하고, 0℃로 냉각시켰다. 백색 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 백색 고체인 중간체 107을 수득하였다. 중간체 107은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 108

2-아미노-5-플루오로-포스폰산 디에틸 에스테르

아세토니트릴 (1.3 ml) 중 2-브로모-4-플루오로아닐린 (0.53 mmol, 알파 애사르)의 교반 용액에 트리에틸포스파이트 (0.74 mmol)를 첨가하고, 질소 버블링 후에, 팔라듐(II) 아세테이트 (0.05 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 160℃에서 10 분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 베이지색 고체인 중간체 108을 수득하였다. 중간체 108은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 109

2-아미노-포스폰산 디에틸 에스테르

중간체 109를 중간체 108에 기재된 바와 같은 과정에 따라 2-요오도아닐린 (알드리치)으로부터 합성하였다. 중간체 109는 베이지색 고체였다. 중간체 109는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 110

2-아미노-6-플루오로-포스폰산 디에틸 에스테르

중간체 110을 중간체 108에 기재된 바와 같은 과정에 따라 2-브로모-3-플루오로-아닐린 (플루오로켐)으로부터 합성하였다. 중간체 110은 베이지색 고체였다. 중간체 110은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 111

2-아미노-4-플루오로-포스폰산 디에틸 에스테르

중간체 111을 중간체 108에 기재된 바와 같은 과정에 따라 2-브로모-5-플루오로-아닐린 (알파 애사르)으로부터 합성하였다. 중간체 111은 베이지색 고체였다. 중간체 111은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 112

2-아미노-3-플루오로-포스폰산 디에틸 에스테르

중간체 112를 중간체 108에 기재된 바와 같은 과정에 따라 2-브로모-6-플루오로-아닐린 (알파 애사르)으로부터 합성하였다. 중간체 112는 베이지색 고체였다. 중간체 112는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 113

3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)프로판-1-올

tert-부틸디메틸실릴클로라이드 (0.01 mol, 알드리치)의 용액을 디클로로메탄 (13 ml) 중 1,3-프로판디올 (0.1 mol, 알드리치) 및 피리딘 (0.1 mol)의 교반 용액에 질소 하에 0℃에서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 증발시키고, 석유 에테르로 추출하였다. 합한 석유 에테르층을 건조시키고, 증발시키고, 실리카겔 상에서 정제하여 무색 오일인 중간체 113을 수득하였다. 중간체 113은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 114

2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)에탄올

중간체 114를 중간체 113에 기재된 바와 같이 에틸렌 글리콜 (0.1 mol, 알드리치) 및 tert-부틸디메틸실릴클로라이드 (0.01 mol, 알드리치)로부터 합성하였다. 중간체 114는 무색 오일이었다. 중간체 114는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 115

(S)-3-tert-부톡시-2-(3,3-디메틸부틸아미노)-프로피온산 메틸 에스테르

중간체 115를 중간체 88에 기재된 바와 같은 과정에 따라 O-tBu-L-세린 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (4.72 mmol, 아이리스 바이오테크(Iris Biotech)) 및 3,3-디메틸부티르알데히드 (4.63 mmol, 플루카)로부터 합성하였다. 중간체 115는 무색 오일이었다. 중간체 115는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 116

(S)-3-tert-부톡시-2-[(2-시아노-아세틸)-(3,3-디메틸부틸아미노)-프로피온산 메틸 에스테르

중간체 116을 중간체 74에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 115 및 시아노아세트산으로부터 합성하였다. 중간체 116은 무색 오일이었다. 중간체 116은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 117

(S)-5-tert-부톡시메틸-1-(3,3-디메틸-부틸)-4-히드록시-2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-카르보니트릴

중간체 117을 중간체 120에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 115로부터 합성하였다. 중간체 117은 백색 고체였다. 중간체 117은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 118

2-(3,3-디메틸-부틸아미노)-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르

중간체 118을 중간체 91에 기재된 바와 같은 과정에 따라 D-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (4.63 mmol, 알파 애사르) 및 3,3-디메틸부티르알데히드 (4.63 mmol, 플루카)로부터 합성하였다. 중간체 118은 무색 오일이었다.

중간체 119

2-[시아노카르보닐-(3,3-디메틸-부틸)-아미노]-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르

중간체 119를 중간체 74에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 118 및 시아노아세트산으로부터 합성하였다. 중간체 119는 무색 오일이었다. 중간체 119는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 120

5-벤질-1-(3,3-디메틸-부틸)-4-히드록시-2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-카르보니트릴

에탄올 (40 ml) 중 중간체 119 (1.5 mmol) 및 탄산세슘 (1.66 mmol)을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N HCl을 사용하여 pH = 1로 산성화시키고, 에틸 아세테이트를 첨가한 후에, 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켜 백색 고체인 중간체 120을 수득하였다. 중간체 120은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 121

트립토판 메틸 에스테르 히드로클로라이드

MeOH (25 ml) 중 아세틸 클로라이드 (17.1 mmol, 플루카)의 교반 용액에 0℃에서 D,L-트립토판 (4.89 mmol, 알파 애사르)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 50℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축시키고, 얻은 고체를 진공 하에 건조시켜 핑크색-백색 고체인 중간체 121을 수득하였다. 중간체 121은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 122

2-(3,3-디메틸-부틸아미노)-3-(1H-인돌-3-일)-프로피온산 메틸 에스테르

중간체 122를 중간체 88에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 121 (2.35 mmol) 및 3,3-디메틸부티르알데히드 (2.35 mmol, 플루카)로부터 합성하였다. 중간체 122는 무색 오일이었다. 중간체 122는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 123

2-[(시아노카르보닐-(3,3-디메틸-부틸아미노)]-3-(1H-인돌-3-일)-프로피온산 메틸 에스테르

중간체 123을 중간체 74에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 122 및 시아노아세트산으로부터 합성하였다. 중간체 123은 백색 고체였다. 중간체 123은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 124

1-(3,3-디메틸-부틸)-4-히드록시-5-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-카르보니트릴

중간체 124를 중간체 120에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 123으로부터 합성하였다. 중간체 124는 백색 청색 고체였다. 중간체 124는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 125

2-(3,3-디메틸-부틸아미노)-3-티오펜-3-일-프로피온산 메틸 에스테르

중간체 125를 중간체 88에 기재된 바와 같은 과정에 따라 2-아미노-3-티오펜-2-일-프로피온산 메틸 에스테르 (2.70 mmol, 중간체 121에 기재된 바와 같은 과정에 따라 3-(2-티에닐)-D-L-알라닌으로부터 합성됨) 및 3,3-디메틸부티르알데히드 (2.35 mmol, 플루카)로부터 합성하였다. 중간체 125는 무색 오일이었다. 중간체 125는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 126

2-[시아노카르보닐-(3,3-디메틸-부틸)-아미노]-3-티오펜-2-일-프로피온산 메틸 에스테르

중간체 126을 중간체 74에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 125 및 시아노아세트산으로부터 합성하였다. 중간체 126은 황색 오일이었다. 중간체 126은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 127

1-(3,3-디메틸-부틸)-4-히드록시-2-옥소-5-티오펜-2-일메틸-2,5-디히드로-1H-피롤-3-카르보니트릴

중간체 127을 중간체 120에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 126으로부터 합성하였다. 중간체 127은 황색 오일이었다. 중간체 127은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 128

(S)-3,3-디메틸-2-[(1-메틸-피라졸-4-일메틸)-아미노]부티르산 메틸 에스테르

중간체 128을 중간체 88에 기재된 바와 같은 과정에 따라 메틸-2-아미노-3,3-디메틸 부타노에이트 (6.89 mmol, 플루카) 및 1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스알데히드 (6.89 mmol, 알드리치)로부터 합성하였다. 중간체 128은 무색 오일이었다. 중간체 128은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 129

(S)-2-[(2-시아노-아세틸)-(1-메틸-피라졸-4-일메틸)-아미노]-3,3-디메틸-부티르산 메틸 에스테르

중간체 129를 중간체 74에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 128 및 시아노아세트산으로부터 합성하였다. 중간체 129는 백색 오일이었다. 중간체 129는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 130

(S)-5-tert-부틸-4-히드록시-1-(1-메틸-피라졸-4-일메틸)-2-옥소-1,5-디히드로피롤-3-카르보니트릴

중간체 130을 중간체 120에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 129로부터 합성하였다. 중간체 130은 백색 고체였다. 중간체 130은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 131

시클로헥실-(3,3-디메틸-부틸아미노)-아세트산 메틸 에스테르

중간체 131을 중간체 88에 기재된 바와 같은 과정에 따라 1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스알데히드 (6.89 mmol, 중간체 121에 기재된 바와 같은 과정에 따라 D-L-아미노-시클로헥실-아세트산으로부터 합성됨) 및 3,3-디메틸부티르알데히드 (3.36 mmol, 알드리치)로부터 합성하였다. 중간체 131은 무색 오일이었다. 중간체 131은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 132

[시아노카르보닐-(3,3-디메틸-부틸)-아미노]-시클로헥실-아세트산 메틸 에스테르

중간체 132를 중간체 74에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 131 및 시아노아세트산으로부터 합성하였다. 중간체 132는 백색 고체였다. 중간체 132는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 133

시클로헥실-1-(3,3-디메틸-부틸)-4-히드록시-2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-카르보니트릴

중간체 133을 중간체 120에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 132로부터 합성하였다. 중간체 133은 백색 고체였다. 중간체 133은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 134

(S)-3-벤질옥시-2-(3,3-디메틸-부틸아미노)-부티르산 메틸 에스테르

중간체 134를 중간체 88에 기재된 바와 같은 과정에 따라 O-벤질-L-트레오닌 메틸 에스테르 (6.89 mmol, 중간체 121에 기재된 바와 같은 과정에 따라 O-벤질-L-트레오닌으로부터 합성됨) 및 3,3-디메틸부티르알데히드 (6.89 mmol, 알드리치)로부터 합성하였다. 중간체 134는 베이지색 고체였다. 중간체 134는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 135

(S)-3-벤질옥시-2-[시아노카르보닐-(3,3-디메틸-부틸)-아미노]-부티르산 메틸 에스테르

중간체 135를 중간체 74에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 134 및 시아노아세트산으로부터 합성하였다. 중간체 135는 무색 오일이었다. 중간체 135는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 136

(S)-5-(1-벤질옥시-에틸)-1-(3,3-디메틸-부틸)-4-히드록시-2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-카르보니트릴

중간체 136을 중간체 120에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 135로부터 합성하였다. 중간체 136은 백색 고체였다. 중간체 136은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 137

2-(3,3-디메틸-부틸아미노)-2,3-디메틸-부티르산 메틸 에스테르

중간체 137을 중간체 88에 기재된 바와 같은 과정에 따라 2,2,3-트리메틸-부티르산 메틸 에스테르 (3.5 mmol, 중간체 121에 기재된 바와 같은 과정에 따라 2,2,3-트리메틸-부티르산으로부터 합성됨) 및 3,3-디메틸부티르알데히드 (3.5 mmol, 알드리치)로부터 합성하였다. 중간체 137은 베이지색 고체이었고, 다음 단계에서 그대로 사용하였다.

중간체 138

2-[(2-시아노-아세틸)-(3,3-디메틸-부틸)-아미노]-2,3-디메틸-부티르산 메틸 에스테르

중간체 138을 중간체 74에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 137 및 시아노아세트산으로부터 합성하였다. 중간체 138은 백색 고체였다. 중간체 138은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 139

1-(3,3-디메틸-부틸)-4-히드록시-5-메틸-2-옥소-1,5-디히드로피롤-3-카르보니트릴

중간체 139를 중간체 77에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 138로부터 합성하였다. 중간체 139는 담황색 고체였다. 중간체 139는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 140

(2-아미노-5-트리플루오로-페닐)-포스폰산 디에틸 에스테르

중간체 140을 중간체 108에 기재된 바와 같은 과정에 따라 4-아미노-3-요오도벤조트리플루오라이드 (알파 애사르)로부터 합성하였다. 중간체 140은 베이지색 고체였다. 중간체 140은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 141

(5-아미노-2-니트로-페닐)-메틸-포스핀산 에틸 에스테르

3-브로모-4-니트로아닐린 (2.1 mmol, 아폴로(Apollo)), 디에틸 메틸포스포네이트 (2.56 mmol, 알드리치), 팔라듐 아세테이트 (0.21 mmol, 알드리치) 및 HCl (2 N, 4.2 mmol)을 마이크로파 용기에서 아세토니트릴 (5 ml) 중에 혼합하였다. 혼합물을 160℃에서 30 분 동안 교반하였다. 아세토니트릴을 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 가용화시키고, 수성 1 N HCl로 세척하였다. 수성상 (NaHCO₃을 사용하여 pH 8)을 EtOAc로 세척하였다. 유기물을 NaHCO₃으로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 갈색 오일인 중간체 141을 수득하였다. 중간체 141은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 142

(5-디메탄술폰아밀-2-니트로-페닐)-메틸-포스핀산 에틸 에스테르

DCM (1 ml) 중 중간체 141 (1.28 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 메탄술포닐 클로라이드 (2.95 mmol, 플루카) 및 디이소프로필에틸아민 (3.1 mmol, 알드리치)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15 분 동안 및 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. HCl (1 N, 10 ml)을 첨가하였다. 유기물을 Na₂CO₃ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 황색 발포물인 중간체 142를 수득하였다. 중간체 142는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 143

(2-아미노-5-디메탄술폰아밀-페닐)-메틸-포스핀산 에틸 에스테르

중간체 142를 H-큐브(Cube)^® 장치 (탈레스 나노테크놀로지(Thales nanotechnology))를 이용하여 에탄올 중에서 수소화시켰다. 중간체 143은 백색 고체였다. 중간체 143은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다: MS (ESI, EI⁺) m/z = 371 (MH⁺).

중간체 144

(2-아미노-5-클로로-페닐)-포스폰산 디에틸 에스테르

중간체 144를 중간체 108에 기재된 바와 같은 과정에 따라 4-클로로-3-요오도아닐린 (아폴로)으로부터 합성하였다. 중간체 144는 베이지색 고체였다. 중간체 144는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 145

(2-아미노-5-클로로-페닐)-포스폰산 디에틸 에스테르

중간체 145를 중간체 108에 기재된 바와 같은 과정에 따라 4-아미노-3-요오도-벤조니트릴 (알드리치)로부터 합성하였다. 중간체 145는 황색 고체였다. 중간체 145는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 146

(3-니트로-피리딘-2-일)-포스폰산 디에틸 에스테르

중간체 146을 중간체 108에 기재된 바와 같은 과정에 따라 2-브로모-3-니트로피리딘 (알드리치)으로부터 합성하였다. 중간체 146은 베이지색 고체였고, 다음 단계에서 그대로 사용하였다.

중간체 147

(3-아미노-피리딘-2-일)-포스폰산 디에틸 에스테르

중간체 147을 중간체 143에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 146으로부터 합성하였다. 중간체 147은 갈색 오일이었다. 중간체 147은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 148

(S)-3,3-디메틸-2-[(1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]부티르산 메틸 에스테르

중간체 148을 중간체 88에 기재된 바와 같은 과정에 따라 (S)-메틸-2-아미노-3,3-디메틸 부타노에이트 (6.86 mmol, 바이오넷) 및 1H-피라졸-4-카르복스알데히드 (6.86 mmol, 바이오폰(Biofone))로부터 합성하였다. 중간체 148은 무색 오일이었다. 중간체 148은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다: MS (ESI, EI⁺) m/z = 226 (MH⁺).

중간체 149

(S)-2-[(2-시아노-아세틸)-(1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-3,3-디메틸-부티르산 메틸 에스테르

중간체 149를 중간체 74에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 148로부터 합성하였다. 중간체 149는 무색 오일이었다. 중간체 149는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다: MS (ESI, EI⁺) m/z = 293 (MH⁺).

중간체 150

(S)-5-tert-부틸-4-히드록시-2-옥소-1-(1H-피라졸-4-일메틸)-2,5-디히드로-1H-피롤-3-카르보니트릴

중간체 150을 중간체 77에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 149로부터 합성하였다. 중간체 150은 백색 고체였다. 중간체 150은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 151

(S)-3,3-디메틸-2-[(3-클로로-벤질)-아미노]부티르산 메틸 에스테르

중간체 151을 중간체 88에 기재된 바와 같은 과정에 따라 메틸-2-아미노-3,3-디메틸 부타노에이트 (6.86 mmol, 바이오넷) 및 3-클로로-벤즈알데히드 (6.86 mmol, 알파 애사르)로부터 합성하였다. 중간체 151은 무색 오일이었다. 중간체 151은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다: MS (ESI, EI⁺) m/z = 270 (MH⁺).

중간체 152

(S)-2-[(2-시아노-아세틸)-(3-클로로-벤질)-아미노]-3,3-디메틸-부티르산 메틸 에스테르

중간체 152를 중간체 74에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 151로부터 합성하였다. 중간체 151은 무색 오일이었다. 중간체 152는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다: MS (ESI, EI⁺) m/z = 337 (MH⁺).

중간체 153

(S)-5-tert-부틸-4-히드록시-2-옥소-1-(3-클로로-벤즈알데히드)-2,5-디히드로-1H-피롤-3-카르보니트릴

중간체 153을 중간체 77에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 152로부터 합성하였다. 중간체 153은 백색 고체였다. 중간체 153은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 154

(S)-아미노-시클로펜틸-아세트산 메틸 에스테르 히드로클로라이드

중간체 154를 중간체 121에 기재된 바와 같은 과정에 따라 L-시클로펜틸글리신 (에이케이 사이언티픽(AK Scientific))으로부터 합성하였다. 중간체 154는 백색 고체였다. 중간체 154는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 155

(S)-시클로펜틸-(3,3-디메틸-부틸아미노)-아세트산 메틸 에스테르

중간체 155를 중간체 88에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 154 및 3,3-디메틸부티르알데히드 (플루카)로부터 합성하였다. 중간체 155는 무색 오일이었다. 중간체 155는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 156

(S)-(2-시아노-아세틸)-(3,3-디메틸-부틸아미노)-시클로펜틸-아세트산 메틸 에스테르

중간체 156을 중간체 74에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 155로부터 합성하였다. 중간체 156은 무색 오일이었다. 중간체 156은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 157

(S)-2-(3-브로모-4-플루오로-벤질아미노)-3,3-디메틸-부티르산 메틸 에스테르

중간체 157을 중간체 88에 기재된 바와 같은 과정에 따라 (S)-메틸-아미노-3,3-디메틸부타노에이트 (바이오넷) 및 3-브로모-4-플루오로-벤즈알데히드 (알드리치)로부터 합성하였다. 중간체 157은 무색 오일이었다. 중간체 157은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 158

(S)-(2-시아노-아세틸)-(3-브로모-4-플루오로-벤질아미노)-3,3-디메틸-부티르산 메틸 에스테르

중간체 158을 중간체 74에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 157로부터 합성하였다. 중간체 158은 무색 오일이었다. 중간체 158은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 159

(S)-2-(4-플루오로-3-메틸-벤질아미노)-3,3-디메틸-부티르산 메틸 에스테르

중간체 159를 중간체 88에 기재된 바와 같은 과정에 따라 (S)-메틸-아미노-3,3-디메틸부타노에이트 (바이오넷) 및 4-플루오로-3-메틸벤즈알데히드 (ABCR)로부터 합성하였다. 중간체 159는 무색 오일이었다. 중간체 159는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다: MS (ESI, EI⁺) m/z = 268 (MH⁺).

중간체 160

(2-아미노-4-메틸-페닐)-포스폰산 디에틸 에스테르

2-브로모-5-메틸 아닐린 (1.08 mol, 알드리치)을 아세토니트릴 (2 ml)에 용해시켰다. P(0Et)₃ (1.62 mol) 및 Pd(OAc)₂ (0.1 mol)를 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 분 동안 160℃에서 마이크로파 조사 하에 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 시럽인 중간체 160을 수득하였다. 중간체 160은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 161

(2-아미노-5-메틸-페닐)-포스폰산 디에틸 에스테르

중간체 161을 중간체 160에 기재된 바와 같은 과정에 따라 2-브로모-4-메틸 아닐린 (알드리치)으로부터 합성하였다. 중간체 161은 담황색 오일이었다. 중간체 161은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 162

2-아미노-바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드

MeOH (11 ml) 중 2-아미노-2-노르보르난 카르복실산 (8.41 mmol, 바이오핀(Biofine))의 교반 용액에 아세틸 클로라이드를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2일 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 조 물질을 디에틸 에테르 중에 연화처리하여 베이지색 분말인 중간체 162를 수득하였다. 중간체 162는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 163

2-(3,3-디메틸-부틸아미노)-바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 메틸

중간체 163을 중간체 73에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 162로부터 합성하였다. 중간체 163은 백색 분말이었다. 중간체 163은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 164

2-[(2-시아노-아세틸)-(3,3-디메틸-부틸)-아미노]-바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 메틸 에스테르

중간체 164를 중간체 74에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 163으로부터 합성하였다. 중간체 164는 백색 분말이었다. 중간체 164는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 165

(1-(3,3-디메틸-부틸)-5-[바이시클로[2.2.1]헵탄]-4-히드록시-5-메틸-2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-카르보니트릴

중간체 165를 중간체 77에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 164로부터 합성하였다. 중간체 165는 베이지색 고체였다. 중간체 165는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다: MS (ESI, EI⁺) m/z = 289 (MH⁺).

중간체 166

(S)-3,3-디메틸-2-펜트-4-이닐아미노-부티르산 메틸 에스테르

중간체 166을 중간체 88에 기재된 바와 같은 과정에 따라 4-펜티날 (12.1 mmol, 플루카) 및 (S)-메틸-2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트 (12.1 mmol, 바이오넷)로부터 합성하였다. 중간체 166은 무색 오일이었다. 중간체 166은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다: MS (ESI, EI⁺) m/z = 212 (MH⁺).

중간체 167

(S)-2-[(2-시아노-아세틸)펜트-4-이닐-아미노]-3,3-디메틸-부티르산 메틸 에스테르

중간체 167을 중간체 74에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 166으로부터 합성하였다. 중간체 167은 황색 오일이었다. 중간체 167은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 168

(S)-아미노-시클로프로필-아세트산 메틸 에스테르

중간체 168을 중간체 121에 기재된 바와 같은 과정에 따라 (L)-시클로프로필 글리신 (파크웨이(Parkway))으로부터 합성하였다. 중간체 168은 백색 고체였다. 중간체 168은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 169

(S)-시클로프로필-(3,3-디메틸-부틸아미노)-아세트산 메틸 에스테르

중간체 169를 중간체 88에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 168로부터 합성하였다. 중간체 169는 무색 오일이었다. 중간체 169는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다: MS (ESI, EI⁺) m/z = 214 (MH⁺).

중간체 170

(S)-2-[(2-시아노-아세틸)-시클로프로필-아미노]-(3,3-디메틸-부티르 아세트산 메틸 에스테르

중간체 170을 중간체 74에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 169로부터 합성하였다. 중간체 170은 무색 오일이었다. 중간체 170은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다: MS (ESI, EI⁺) m/z = 281 (MH⁺).

중간체 171

(S)-2-아미노-3-히드록시-3-메틸 부티르산 메틸 에스테르 히드로클로라이드

중간체 171을 중간체 121에 기재된 바와 같은 과정에 따라 (2S)-2-아미노-3-히드록시-3-메틸부탄산 (아크로스(Acros))으로부터 합성하였다. 중간체 171은 백색 고체였다. 중간체 171은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다: MS (ESI, EI⁺) m/z = 184 (MH⁺).

중간체 172

(S)-2-(3,3-디메틸-부틸아미노)-3-히드록시-3-메틸 부티르산 메틸 에스테르

중간체 172를 중간체 88에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 171 및 3,3-디메틸부티르알데히드 (플루카)로부터 합성하였다. 중간체 172는 무색 오일이었다. 중간체 172는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다: MS (ESI, EI⁺) m/z = 232 (MH⁺).

중간체 173

(S)-2-[(2-시아노-아세틸)-(3,3-디메틸-부틸)-아미노]-3-히드록시-3-메틸 부티르산 메틸 에스테르

중간체 173을 중간체 74에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 172로부터 합성하였다. 중간체 173은 황색 오일이었다. 중간체 173은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다: MS (ESI, EI⁺) m/z = 299 (MH⁺).

중간체 174

2-(3,3-디메틸-부틸아미노)-프로피온산 메틸 에스테르

중간체 174를 중간체 88에 기재된 바와 같은 과정에 따라 D-L-알라닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (아크로스) 및 3,3-디메틸부티르알데히드 (플루카)로부터 합성하였다. 중간체 174는 무색 오일이었다. 중간체 174는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다: MS (ESI, EI⁺) m/z = 201 (MH⁺).

중간체 175

2-[(2-시아노-아세틸)-(3,3-디메틸-부틸)-아미노]-프로피온산 메틸 에스테르

중간체 175를 중간체 74에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 174로부터 합성하였다. 중간체 175는 무색 오일이었다. 중간체 175는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다: MS (ESI, EI⁺) m/z = 269(MH⁺).

중간체 176

에틸 포스핀산 벤질 에스테르

중간체 176을 문헌 [J.Med. Chem, 2006, 426]에 기재된 과정에 따라 암모늄 하이포포스파이트 (라이델(Riedel))로부터 합성하였다. 중간체 176은 황색 오일이었다. 중간체 176은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 177

(5-아미노-2-니트로-페닐)에틸 포스폰산 벤질 에스테르

중간체 177을 중간체 212에 기재된 바와 같은 과정에 따라 요오도에탄으로부터 합성하였다. 중간체 177은 황색 오일이었다. 중간체 177은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 178

(S)-2-아미노-3-티아졸-4-일 프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드

중간체 178을 중간체 121에 기재된 바와 같은 과정에 따라 L-4-티아졸릴알라닌 (펩테크(Peptech))으로부터 합성하였다. 중간체 178은 황색 오일이었다. 중간체 178은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 179

(S)-2-(3,3-디메틸-부틸아미노)-3-티아졸-4-일-프로피온산 메틸 에스테르

중간체 179를 중간체 73에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 178로부터 합성하였다. 중간체 179는 황색 오일이었다. 중간체 179는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다: MS (ESI, EI⁺) m/z = 271(MH⁺).

중간체 180

(S)-2-[(2-시아노아세틸)-(3,3-디메틸부틸)아미노]-3-티아졸-4-일-프로피온산 메틸 에스테르

중간체 180을 중간체 74에 기재된 바와 같이 중간체 179로부터 합성하였다. 중간체 180은 황색 오일이었다. 중간체 180은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다: MS (ESI, EI⁺) m/z = 338 (MH⁺).

중간체 181

(2-아미노-6-메틸-페닐)포스폰산 디에틸 에스테르

아세토니트릴 (3 ml) 중 2-브로모-3-메틸아닐린 (1.07 mmol, 알드리치)의 교반 용액에 트리에틸 포스파이트 (1.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 탈기시킨 다음, 팔라듐 아세테이트 (0.107 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, 1 시간 동안 180℃에서 마이크로파 조사 하에 교반 상태로 두었다. 혼합물을 여과하고, 물로 세척하고, 감압 하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일인 중간체 181을 수득하였다. 중간체 181은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다: MS (ESI, EI⁺) m/z = 244 (MH⁺).

중간체 182

2-아미노-5-클로로-3-(디에톡시 포스포릴)벤조산 메틸 에스테르

중간체 182를 중간체 181에 기재된 바와 같은 과정에 따라 메틸-2-아미노-5-클로로-3-요오도벤조에이트 (알파 애사르)로부터 합성하였다. 중간체 182는 오렌지색 오일이었다. 중간체 182는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 183

2-(3,3-디메틸부틸아미노)-2-메틸-부티르산 메틸 에스테르

중간체 183을 중간체 88에 기재된 바와 같은 과정에 따라 2-아미노-2-메틸부티르산 (아크로스)으로부터 합성하였다. 중간체 183은 황색 오일이었다. 중간체 183은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 184

2-[(2-시아노-아세틸)-(3,3-디메틸-부틸)-아미노]-2-메틸 부티르산 메틸 에스테르

중간체 184를 중간체 74에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 183으로부터 합성하였다. 중간체 184는 백색 고무성(gummy) 분말이었다. 중간체 184는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 185

1-(3,3-디메틸부틸)-5-에틸-4-히드록시-5-메틸-2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-카르보니트릴

중간체 185를 중간체 77에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 184로부터 합성하였다. 중간체 185는 황색 고체였다. 중간체 185는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다: MS (ESI, EI⁺) m/z = 251 (MH⁺).

중간체 186

2-(3,3-디메틸부틸아미노)-2-트리플루오로메틸-부티르산 메틸 에스테르

중간체 186을 중간체 88에 기재된 바와 같은 과정에 따라 메틸-2-아미노-3,3,3-트리플루오로-2-메틸-프로피오네이트 (플루오로켐)로부터 합성하였다. 중간체 186은 황색 오일이었다. 중간체 186은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다: MS (ESI, EI⁺) m/z = 172 (MH⁺).

중간체 187

2-[(2-시아노-아세틸)-(3,3-디메틸-부틸)-아미노]-2-트리플루오로메틸 부티르산 메틸 에스테르

중간체 187을 중간체 74에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 186으로부터 합성하였다. 중간체 187은 황색 오일이었다. 중간체 187은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다: MS (ESI, EI⁺) m/z = 269 (MH⁺).

중간체 188

1-(3,3-디메틸부틸)-4-히드록시-5-메틸-2-옥소-5-트리플루오로메틸-2,5-디히드로-1H-피롤-3-카르보니트릴

중간체 188을 중간체 77에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 187로부터 합성하였다. 중간체 188은 황색 고체였다. 중간체 188은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다: MS (ESI, EI⁺) m/z = 291 (MH⁺).

중간체 189

(S)-5-tert-부틸-1-(3,3-디메틸-부틸)-4-메톡시-2-옥소-1,5-디히드로피롤-3-카르보니트릴

탄산칼륨 (2.45 mmol)을 함유한 아세톤 (8 ml) 중 중간체 77 (1.89 mmol)의 교반 용액에 질소 하에 요오드화메틸 (2.45 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 56℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 베이지색 고체인 중간체 189를 수득하였다. 중간체 189는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 190

4-플루오로-5-tert-부틸-1-(3,3-디메틸-부틸)-4-메톡시-2-옥소-1,5-디히드로피롤-3-카르보니트릴

THF 중 중간체 189 (3.23 mmol)의 교반 용액에 -90℃에서 LiHMDS (4.19 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -80℃에서 50 분 동안 교반하고, 이어서 N-플루오로벤젠술폰이미드 (3.87 mmol, 알드리치)를 질소 하에 첨가하였다. 반응물을 2 시간 동안 교반하였다 (-80 내지 10℃). 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체인 중간체 190을 수득하였다. 중간체 190은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다: MS (ESI, EI⁺) m/z = 298 (MH⁺).

중간체 191

4-히드록시-5-tert-부틸-1-(3,3-디메틸-부틸)-4-메톡시-2-옥소-1,5-디히드로피롤-3-카르보니트릴

디옥산 (2 ml) 중 중간체 190 (1.45 mmol)의 교반 용액에 1 N NaOH (5.22 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 중간체 191은 베이지색 고체였다. 중간체 191은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다: MS (ESI, EI⁺) m/z = 281(MH⁺).

중간체 192

3-에톡시-5-요오도아닐린

중간체 192를 문헌 [JACS, 2007, 5288]에 기재된 바와 같은 과정에 따라 합성하였다. 중간체 192는 적색 오일이었다. 중간체 192는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 193

2-아미노-4-에톡시-포스폰산 디에틸 에스테르

중간체 193을 중간체 181에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 192로부터 합성하였다. 중간체 193은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다: MS (ESI, EI⁺) m/z = 275 (MH⁺).

중간체 194

2-아미노-5-클로로-3-요오도-벤즈아미드

메탄올 (13 ml) 중 메틸-2-아미노-5-클로로-3-요오도벤조에이트 (3.21 mmol, 아크로스)의 교반 용액에, NH₃ _기체를 0℃에서 20 분 동안 버블링시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 110℃에서 3 시간 동안 교반하였다 (110 bar). 이어서, 용매를 증발시켰다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 회백색 분말인 중간체 194를 수득하였다. 중간체 194는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 195

(2-아미노-3-카르바모일-5-클로로-페닐)-포스폰산 디에틸 에스테르

중간체 195를 중간체 181에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 194로부터 합성하였다. 중간체 195는 고무질 분말이었다. 중간체 195는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다: MS (ESI, EI⁺) m/z = 307 (MH⁺).

중간체 196

2-(3-브로모-피리딘-2-일)-이소인돌-1,3-디온

중간체 196을 문헌 [Eur. J. Med. Chem, 2001, 36, 639]에 기재된 바와 같은 과정에 따라 2-아미노-3-브로모피리딘 (알드리치), 프탈산 무수물 (플루카) 및 아세트산으로부터 합성하였다. 중간체 196은 갈색 고체였다. 중간체 196은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다: MS (ESI, EI⁺) m/z = 304 (MH⁺).

중간체 197

[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)-피리딘-3-일]-포스폰산 디에틸 에스테르

중간체 197을 중간체 24에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 196으로부터 합성하였다. 중간체 197은 베이지색 고체였다. 중간체 197은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다: MS (ESI, EI⁺) m/z = 361 (MH⁺).

중간체 198

(2-아미노-피리딘-3-일)-포스폰산 디에틸 에스테르

중간체 198을 문헌 [JACS, 2005, 127(29), 10337]에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 197로부터 합성하였다. 중간체 198은 황색 고체였다. 중간체 198은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다: MS (ESI, EI⁺) m/z = 231 (MH⁺).

중간체 199

1-(3,3-디메틸부틸아미노)-시클로펜탄 카르복실산 메틸 에스테르

중간체 199를 중간체 88에 기재된 바와 같은 과정에 따라 메틸-1-아미노-1-시클로펜탄 카르복실레이트 히드로클로라이드 (ABCR) 및 3,3-디메틸부티르알데히드 (알드리치)로부터 합성하였다. 중간체 199는 무색 오일이었다. 중간체 199는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 200

1-[2-시아노아세틸-(3,3-디메틸부틸)-아미노]-시클로펜탄 카르복실산 메틸 에스테르

중간체 200을 중간체 74에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 199 및 시아노아세트산 (알드리치)으로부터 합성하였다. 중간체 200은 백색 고체였다. 중간체 200은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 201

(S)-2-(2,2-디메틸-부틸아미노)-3,3-디메틸-부티르산 메틸 에스테르

중간체 201을 중간체 88에 기재된 바와 같은 과정에 따라 (L-)메틸-2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트 (바이오넷) 및 2,2-디메틸-부타날 (켐삼프코(Chemsampco))로부터 합성하였다. 중간체 201은 무색 오일이었다. 중간체 201은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 202

(S)-2-[(2,2-디메틸부틸)-(2-에톡시카르보닐아세틸)-아미노]-3,3-디메틸-부티르산 메틸 에스테르

중간체 201 (6 mmol) 및 에틸 말로닐 클로라이드 (6.6 mmol, 알파 애사르)를 무수 THF (30 ml) 중에서 혼합하였다. 이어서, TEA (6.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 수성 1 N HCl, NaHCO₃ 용액 및 염수로 세척하였다. 유기물을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일인 중간체 202를 수득하였다. 중간체 202는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 203

(S)-5-tert-부틸-1-(2,2-디메틸부틸)-4-히드록시-2-옥소-2,5-디히드로-피롤-3-카르복실산 에틸 에스테르

EtOH (64 ml) 중 중간체 202 (2.55 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (2:81 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 분 동안 실온에서 교반하였다. 수성 2 N HCl을 pH 1까지 첨가하고, EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 염수로 세척하였다. 유기물을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 무색 오일인 중간체 203을 수득하였다. 중간체 203은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다: MS (ESI, EI⁺) m/z = 312 (MH⁺).

중간체 204

(S)-5-tert-부틸-1-(2,2-디메틸부틸)-4-히드록시-2-옥소-2,5-디히드로-피롤-3-카르복실산 아미드

NH₃/MeOH 용액 (7 N) 중 중간체 203 (0.8 mmol)을 15 분 동안 150℃에서 마이크로파 조사 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 핑크색 고체인 중간체 204를 수득하였다. 중간체 204는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다: MS (ESI, EI⁺) m/z = 283 (MH⁺).

중간체 205

(S)-5-tert-부틸-4-클로로-1-(2,2-디메틸부틸)-2-옥소-2,5-디히드로-피롤-3-카르복실산 아미드

인 옥사이드 트리클로라이드 (87.7 mmol) 용액 중 중간체 204 (1.8 mmol)를 80℃에서 1 시간 동안 마이크로파 조사 하에 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 수성 2 N NaOH (250 ml) 및 얼음에 부었다. AcOEt를 첨가하였다. 유기물을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 무색 오일인 중간체 205를 수득하였다. 중간체 205는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다: MS (ESI, EI⁺) m/z = 264 (MH⁺).

중간체 206

(2,2,4,4-테트라메틸-펜틸아미노)-아세트산 에틸 에스테르

중간체 206을 중간체 88에 기재된 바와 같은 과정에 따라 1,1,3,3-테트라메틸부틸아민 (알드리치) 및 톨루엔 중 에틸글리옥살레이트 용액 (50％) (플루카)으로부터 합성하였다. 중간체 206은 무색 오일이었다. 중간체 206은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 207

[(2-시아노-아세틸)-(2,2,4,4-테트라메틸-펜틸)-아미노]-아세트산 에틸 에스테르

중간체 207을 중간체 74에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 206으로부터 합성하였다. 중간체 207은 백색 고체였다. 중간체 207은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다: MS (ESI, EI⁺) m/z = 283 (MH⁺).

중간체 208

2-(3-브로모-5-메틸-피리딘-2-일)-이소인돌-1,3-디온

중간체 208을 문헌 [Eur. J. Med. Chem, 2001, 36, 639]에 기재된 바와 같은 과정에 따라 2-아미노-3-브로모-5-메틸-피리딘 (알파 애사르), 프탈산 무수물 (플루카) 및 아세트산으로부터 합성하였다. 중간체 208은 베이지색 고체였다. 중간체 208은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다: MS (ESI, EI⁺) m/z = 318 (MH⁺).

중간체 209

[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)-5-메틸-피리딘-3-일]-포스폰산 디에틸 에스테르

중간체 209를 중간체 24에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 208로부터 합성하였다. 중간체 209는 베이지색 고체였다. 중간체 209는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다: MS (ESI, EI⁺) m/z = 375 (MH⁺).

중간체 210

(2-아미노-5-메틸-피리딘-3-일)-포스폰산 디에틸 에스테르

중간체 210을 문헌 [JACS, 2005, 127(29), 10337]에 기재된 과정에 따라 중간체 209로부터 합성하였다. 중간체 210은 황색 고체였다. 중간체 210은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다: MS (ESI, EI⁺) m/z = 245 (MH⁺).

중간체 211

(2-요오도-에톡시-메틸)-벤젠

아세톤 (85 ml) 중 벤질-2-브로모에틸에테르 (46.49 mmol, 알드리치) 및 NaI (46.5 mmol)를 16 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 증발시키고, MTBE (50 ml)에 용해시키고, 포화 나트륨 메타바이술파이트 및 물로 세척하였다. 유기물을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일인 중간체 211을 수득하였다. 중간체 211은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 212

(2-벤조일-에틸)-포스핀산 벤질 에스테르

HMDS (38.15 mmol) 및 H₂PO₂NH₄ (38.15 mmol)를 질소 하에 110℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, DCM (40 ml)을 첨가한 다음, DCM (10 ml) 중 중간체 211 (38.15 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 여과하고, 무수 BnOH (76.6 mmol)와 함께 실온에서 진공 하에 동시-증발시켰다. 잔류물을 무수 THF (40 ml) 중에 희석시키고, 0℃에서 BnOH (38.15 mmol) 및 DMAP (180 mg)와 함께 교반하였다. 무수 THF (10 ml) 중 DDC (49.6 mmol)의 용액을 0℃에서 혼합물에 적가한 다음, 얻은 백색 현탁액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 얻은 고체를 THF (10 ml)로 세척하고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일인 중간체 212를 수득하였다. 중간체 212는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 213

(5-아미노-2-니트로페닐)-(2-벤질옥시-에틸)-포스핀산 벤질 에스테르.

무수 톨루엔 (20 ml), DCM (1 ml) 및 메탄올 (10 ml) 중 중간체 212 (3.44 mmol), 3-브로모-4-니트로아닐린 (3.44 mmol, 아폴로), TEA (10.33 mmol), Pd(PPH₃)₄ (0.34 mmol)를 110℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 실리카겔 크로마토그래피로 농축시켜 갈색 오일인 중간체 213을 수득하였다. 중간체 213은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다: MS (ESI, EI⁺) m/z = 427 (MH⁺).

중간체 214

(5-디메실아미노-2-니트로페닐)-(2-벤질옥시-에틸)-포스핀산 벤질 에스테르.

DCM (10 ml) 중 중간체 213 (1.05 mmol)의 교반 용액에 메실클로라이드 (3.16 mmol, 플루카)를 첨가하였다. 이어서, DIEA를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 물 (10 ml), 2 N HCl (10 ml) 및 포화 NaHCO₃ (10 ml)으로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 중간체 214를 수득하였고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다. 중간체 214는 갈색 오일이었다. 중간체 214는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다: MS (ESI, EI⁺) m/z = 583 (MH⁺).

중간체 215

(5-메실아미노-2-니트로페닐)-(2-벤질옥시-에틸)-포스핀산 벤질 에스테르.

EtOH (10 ml) 중 중간체 214 (1.05 mmol) 및 TEA (10.55 mmol)를 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, DCM (10 ml) 중에 희석시키고, 물 (10 ml), 2 N HCl (10 ml), 포화 NaHCO₃ (10 ml)으로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 중간체 215를 수득하였고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다. 중간체 215는 갈색 오일이었다. 중간체 215는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다: MS (ESI, EI⁺) m/z = 505 (MH⁺).

중간체 216

(5-메실-5,2-디아미노페닐)-(2-벤질옥시-에틸)-포스핀산 벤질 에스테르.

EtOH (20 ml) 중 중간체 215 (0.365 mmol)를 2 N HCl (몇 방울) 및 Pd/C (0.036 mmol)와 함께 수소 분위기하에 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 중간체 216은 황색 오일이었다. 중간체 216은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다: MS (ESI, EI⁺) m/z = 475 (MH⁺).

중간체 217

(5-아미노-2-니트로페닐)-2-에틸-포스핀산 벤질 에스테르.

중간체 217을 중간체 213에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 177로부터 합성하였다. 중간체 217은 갈색 오일이었다. 중간체 217은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 218

(5-디메실아미노-2-니트로페닐)-2-에틸-포스핀산 벤질 에스테르.

중간체 218을 중간체 214에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 217으로부터 합성하였다. 중간체 218은 갈색 오일이었다. 중간체 218은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 219

(5-메실아미노-2-니트로페닐)-2-에틸-포스핀산 에틸 에스테르.

중간체 219를 중간체 215에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 218로부터 합성하였다. 중간체 219는 갈색 오일이었다. 중간체 219는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 220

(5-메실아미노-2-아미노페닐)-2-에틸-포스핀산 에틸 에스테르.

중간체 220을 중간체 216에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 219로부터 합성하였다. 중간체 220은 갈색 오일이었다. 중간체 220은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다: MS (ESI, EI⁺) m/z = 369 (MH⁺).

중간체 221

(S)-(2-시아노-아세틸)-(4-플루오로-3-메틸벤질아미노)-3,3-디메틸-부티르산 메틸 에스테르

중간체 221을 중간체 74에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 159로부터 합성하였다. 중간체 221은 무색 오일이었다. 중간체 221은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 222

벤질옥시-메틸-포스핀산 벤질 에스테르

중간체 222를 중간체 212에 기재된 바와 같은 과정에 따라 벤질클로로메틸 에스테르 (플루카)로부터 합성하였다. 중간체 222는 갈색 오일이었다. 중간체 222는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다: MS (ESI, EI⁺) m/z = 277 (MH⁺).

중간체 223

(5-아미노-2-니트로페닐)-(2-벤질옥시-메틸)-포스핀산 벤질 에스테르.

중간체 223을 중간체 213에 기재된 바와 같은 과정에 따라 3-브로모-4-니트로아닐린 (아폴로)으로부터 합성하였다. 중간체 223은 갈색 오일이었다. 중간체 223은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다: MS (ESI, EI⁺) m/z = 413 (MH⁺).

중간체 224

(5-디메실아미노-2-니트로페닐)-(2-벤질옥시-메틸)-포스핀산 벤질 에스테르.

중간체 224를 중간체 214에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 223으로부터 합성하였다. 중간체 224는 갈색 오일이었다. 중간체 224는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다: MS (ESI, EI⁺) m/z = 569 (MH⁺).

중간체 225

(5-메실아미노-2-니트로페닐)-(2-벤질옥시-메틸)-포스핀산 벤질 에스테르.

중간체 225를 중간체 215에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 224로부터 합성하였다. 중간체 225는 갈색 오일이었다. 중간체 225는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다: MS (ESI, EI⁺) m/z = 491 (MH⁺).

중간체 226

(5-메실-2,5-디아미노페닐)-(2-벤질옥시-메틸)-포스핀산 벤질 에스테르.

중간체 226을 중간체 216에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 225로부터 합성하였다. 중간체 226은 갈색 오일이었다. 중간체 226은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다: MS (ESI, EI⁺) m/z = 461 (MH⁺).

중간체 227

(2-아미노-5-디메실아미노-페닐)-2-에틸-포스핀산 벤질 에스테르.

중간체 227을 중간체 217에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 5146으로부터 합성하였다. 중간체 227은 황색 오일이었다. 중간체 227은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다: MS (ESI, EI⁺) m/z = 447 (MH⁺).

중간체 228

3-아미노-4-요오도-벤즈아미드

메탄올 중 암모니아의 용액 (7N, 10 ml)을 3-아미노-4-요오도 벤조산 메틸 에스테르 (알파 애사르, 2.16 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, 20 분 동안 140℃에서 마이크로파 조사 하에 교반 상태로 두었다. 혼합물을 여과하고, 물로 세척하고, 감압 하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일인 중간체 228을 수득하였다. 중간체 228은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다: MS (ESI, EI⁺) m/z = 263 (MH⁺).

중간체 229

(2-아미노-4-카르바모일-페닐)-포스폰산 디에틸 에스테르

중간체 229를 중간체 181에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 228로부터 합성하였다. 중간체 229는 황색 오일이었다. 중간체 229는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다: MS (ESI, EI⁺) m/z = 273 (MH⁺).

중간체 230

2-(시아노-아세틸아미노)-3,3-디메틸-부티르산 메틸 에스테르

중간체 230을 중간체 74에 기재된 바와 같은 과정에 따라 L-tert-류신 메틸 에스테르 (토파르만(Topharman))로부터 합성하였고, 이것은 백색 고무성이었다. 중간체 230은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다: MS (ESI, EI⁺) m/z = 211 (MH^-).

중간체 231

2-[(2-시아노-아세틸)-(3,3-디메틸-부티릴)-아미노]-3,3-디메틸부티르산 메틸 에스테르

중간체 231을 문헌 [Bioorg. Med. Chem, 2003, 11, 4315]에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 230 및 tert-부틸 아세틸 클로라이드 (아크로스)로부터 합성하였다. 중간체 231은 황색 검이었다. 중간체 231은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다: MS (ESI, EI⁺) m/z = 309 (MH^-).

중간체 232

4-아미노-3-요오도-벤즈아미드

중간체 232를 문헌 [Tet. Lett, 2002, 43, 5047]에 기재된 바와 같은 과정에 따라 4-아미노벤즈아미드 (알드리치)로부터 합성하였고, 이것은 황색 고체였다. 중간체 232는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 233

(2-아미노-5-카르바모일-페닐)-포스폰산 디에틸 에스테르

중간체 233을 중간체 24에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 232로부터 합성하였고, 이것은 베이지색 고체였다. 중간체 233은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 234

2-아미노-5-클로로-3-요오도-벤즈아미드

NH₃g를 0℃에서 MeOH (13 ml) 중 메틸-2-아미노-5-클로로-3-요오도벤조에이트 (3.21 mmol, 알파 애사르)의 용액에 20 분 동안 버블링시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 110℃에서 마이크로파 조사 하에 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 234를 수득하였고, 이것은 회백색 분말이었다. 중간체 234는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 235

중간체 235를 중간체 24에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 234로부터 합성하였고, 이것은 베이지색 고체였다. 중간체 235는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 236

(2-아미노-3-카르바모일-페닐)-포스폰산 디에틸 에스테르

무수 DMF (4 ml) 중 중간체 235 (0.6 mmol)의 교반 용액에 물 (2 ml) 및 암모늄 포르메이트 (1.8 mmol)를 첨가하였다. 활성 차콜 상 팔라듐 (10％) (20 mg)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 포화 NaHCO₃ 용액을 첨가하였다. 유기물을 분리하고, Na₂SO₃ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 베이지색 고체인 중간체 236을 수득하였다. 중간체 236은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 237

(S)-2-(3,4-디플루오로-벤질아미노)-3,3-디메틸-부티르산 메틸 에스테르

중간체 237을 중간체 121에 기재된 바와 같은 과정에 따라 (S)-메틸-아미노-3,3-디메틸부타노에이트 (바이오넷) 및 3,4-디플루오로벤즈알데히드 (ABCR)로부터 합성하였고, 이것은 무색 오일이었다. 중간체 237은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 238

(S)-(2-시아노-아세틸)-(3,4-플루오로-벤질아미노)-3,3-디메틸-부티르산 메틸 에스테르

중간체 238을 중간체 74에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 237로부터 합성하였고, 이것은 무색 오일이었다. 중간체 238은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 239

(S)-2-(3-메톡시-4-플루오로-벤질아미노)-3,3-디메틸-부티르산 메틸 에스테르

중간체 239를 중간체 121에 기재된 바와 같은 과정에 따라 (S)-메틸-아미노-3,3-디메틸부타노에이트 (바이오넷) 및 3-메톡시-4-플루오로벤즈알데히드 (ABCR)로부터 합성하였고, 이것은 무색 오일이었다. 중간체 239는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 240

(S)-(2-시아노-아세틸)-(3-메톡시-4-플루오로-벤질아미노)-3,3-디메틸-부티르산 메틸 에스테르

중간체 240을 중간체 74에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 239로부터 합성하였고, 이것은 무색 오일이었다. 중간체 240은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 241

(S)-2-(벤질아미노)-3,3-디메틸-부티르산 메틸 에스테르

중간체 241을 중간체 121에 기재된 바와 같은 과정에 따라 (S)-메틸-아미노-3,3-디메틸부타노에이트 (바이오넷) 및 벤즈알데히드 (ABCR)로부터 합성하였고, 이것은 무색 오일이었다. 중간체 241은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

중간체 242

(S)-(2-시아노-아세틸)-(벤질아미노)-3,3-디메틸-부티르산 메틸 에스테르

중간체 242를 중간체 74에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 241로부터 합성하였고, 이것은 무색 오일이었다. 중간체 242는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 44

(S)-5-tert-부틸-1-(3,3-디메틸-부틸)-3-(1-에톡시-1-옥소-1,4-디히드로-7-메탄술폰아밀-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

디옥산 (3 ml) 중 중간체 77 (0.31 mmol)의 용액에 중간체 26 (0.465 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 트리메틸 알루미늄 (1.55 mmol)으로 적하 처리하고, 80℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 1 N HCl로 켄칭하고, TBDME 또는 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜, 정제용 HPLC로 정제한 후에 백색 고체인 실시예 44를 수득하였다. 실시예 44는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 44는 화합물 IV-50의 (S)-이성질체와 동일하다.

단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체는 제조용 SFC 분리 (컬럼:250x30 mm 키랄팩^® IA 5μM; 이동상: 75/25 이산화탄소/이소프로판올 + 1％ 디에틸아민; 120 ml/분; UV: 315 nm)에 의해 풍부한 형태로 단리될 수 있다.

실시예 45

(S)-5-tert-부틸-1-(3,3-디메틸-부틸)-3-(1-히드록시-1-옥소-1,4-디히드로-7-메탄술폰아밀-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 44 (0.05 mmol)를 질소 및 테트라메틸실릴 브로마이드 (0.5 mmol) 하에 1,2-디클로로에탄 (2.5 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 메탄올로 켄칭한 후에, 진공 하에 진공 하에 새로 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (RP18)로 정제하고 동결건조시켜 백색 고체인 실시예 45를 수득하였다. 실시예 45는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 45는 화합물 IV-1의 (S)-이성질체와 동일하다.

실시예 46

(S)-5-tert-부틸-1-(3,3-디메틸-부틸)-3-(1-메톡시-1-옥소-1,4-디히드로-7-메탄술폰아밀-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 46을 실시예 45로부터 합성하였다. 디클로로메탄 (4 ml) 중 실시예 45 (45 mg, 0.082 mmol)의 교반 용액에 트리메틸실릴 브로마이드 (87 ㎕, 0.65 mmol)를 질소 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 2 시간 동안 환류하에 가열하였다. 예상되는 생성물이 형성될 때까지 트리메틸실릴 브로마이드 (1 당량)를 5 시간마다 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 켄칭하였다. 백색 고체를 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 백색 고체인 실시예 46을 수득하였다. 실시예 46은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 46은 화합물 IV-11의 (S)-이성질체와 동일하다.

실시예 47

(S)-5-tert-부틸-1-(3-클로로-4-플루오로-벤질)-3-(1-에톡시-1-옥소-1,4-디히드로-7-메탄술폰아밀-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 47을 실시예 44에 기재된 바와 같이 중간체 78로부터 합성하였고, 이것은 백색 고체였다. 실시예 47은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 47은 화합물 IV-41의 (S)-이성질체와 동일하다.

실시예 48

(S)-5-tert-부틸-1-(3-클로로-4-플루오로-벤질)-3-(1-히드록시-1-옥소-1,4-디히드로-7-메탄술폰아밀-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 48을 실시예 45에 기재된 바와 같이 실시예 47로부터 합성하였고, 이것은 백색 고체였다. 실시예 48은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 48은 화합물 IV-9의 (S)-이성질체와 동일하다.

실시예 49

(S)-5-tert-부틸-1-(3-클로로-4-플루오로-벤질)-3-(1-메톡시-1-옥소-1,4-디히드로-7-메탄술폰아밀-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 49를 실시예 48로부터 합성하였다. 디클로로메탄 (4 ml) 중 실시예 48 (45 mg, 0.082 mmol)의 교반 용액에 트리메틸실릴 브로마이드 (87 ㎕, 0.65 mmol)를 질소 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 2 시간 동안 환류로 가열하였다. 예상되는 생성물이 형성될 때까지 트리메틸실릴 브로마이드 (1 당량)를 5 시간마다 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 켄칭하였다. 백색 고체를 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 백색 고체인 실시예 49를 수득하였다. 실시예 49는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 49는 화합물 IV-19의 (S)-이성질체와 동일하다.

실시예 50

(S)-5-tert-부틸-1-(2-시클로프로필-에틸)-3-(1-에톡시-1-옥소-1,4-디히드로-7-메탄술폰아밀-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 50을 실시예 44에 기재된 바와 같이 중간체 81로부터 합성하였고, 이것은 백색 분말이었다. 실시예 50은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 50은 화합물 IV-42의 (S)-이성질체와 동일하다.

실시예 51

(S)-5-tert-부틸-1-(2-시클로프로필-에틸)-3-(1-히드록시-1-옥소-1,4-디히드로-7-메탄술폰아밀-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 51을 실시예 45에 기재된 바와 같이 실시예 50으로부터 합성하였지만, 이 경우, 혼합물을 수산화나트륨의 용액 (3 ml)으로 켄칭하였다. 크로마토그래피로 정제한 후에, 생성물을 메탄올에 용해시키고, 수지 도웩스(Dowex) H⁺를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 교반한 후에, 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 물 및 아세토니트릴로 희석한 후에 동결건조시켰고, 이것은 백색 분말이었다. 실시예 51은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 51은 화합물 IV-59의 (S)-이성질체와 동일하다.

실시예 52

(S)-5-tert-부틸-1-(2-시클로프로필-에틸)-3-(1-메톡시-1-옥소-1,4-디히드로-7-메탄술폰아밀-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 52를 실시예 51로부터 합성하였다. 디클로로메탄 (4 ml) 중 실시예 51 (45 mg, 0.082 mmol)의 교반 용액에 트리메틸실릴 브로마이드 (87 ㎕, 0.65 mmol)를 질소 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 2 시간 동안 환류로 가열하였다. 예상되는 생성물이 형성될 때까지 트리메틸실릴 브로마이드 (1 당량)를 5 시간마다 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 켄칭하였다. 백색 고체를 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 백색 고체인 실시예 52를 수득하였다. 실시예 52는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 52는 화합물 IV-58의 (S)-이성질체와 동일하다.

실시예 53

(S)-5-tert-부틸-1-이소부틸-3-(1-에톡시-1-옥소-1,4-디히드로-7-메탄술폰아밀-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 53을 실시예 44에 기재된 바와 같이 백색 고체인 중간체 90으로부터 합성하였다. 실시예 53은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 53은 화합물 IV-43의 (S)-이성질체와 동일하다.

실시예 54

(S)-5-tert-부틸-1-(3-메틸부틸)-3-(1-에톡시-1-옥소-1,4-디히드로-7-메탄술폰아밀-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 54를 실시예 44에 기재된 바와 같이 중간체 93으로부터 합성하였고, 이것은 백색 고체였다. 실시예 54는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 54는 화합물 IV-44의 (S)-이성질체와 동일하다.

실시예 55

(S)-5-이소부틸-1-(3,3-디메틸부틸)-3-(1-에톡시-1-옥소-1,4-디히드로-7-메탄술폰아밀-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 55를 실시예 44에 기재된 바와 같이 중간체 96으로부터 합성하였고, 이것은 백색 고체였다. 실시예 55는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 55는 화합물 IV-45의 (S)-이성질체와 동일하다.

실시예 56

(S)-5-tert-부틸-1-푸란-3-일메틸-3-(1-에톡시-1-옥소-1,4-디히드로-7-메탄술폰아밀-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 56을 실시예 44에 기재된 바와 같이 중간체 99로부터 합성하였고, 이것은 백색 고체였다. 실시예 56은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 56은 화합물 IV-46의 (S)-이성질체와 동일하다.

실시예 57

5-이소부틸-1-(3,3-디메틸부틸)-5-메틸-3-(1-에톡시-1-옥소-1,4-디히드로-7-메탄술폰아밀-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 57을 실시예 44에 기재된 바와 같이 중간체 84로부터 합성하였고, 이것은 백색 고체였다. 실시예 57은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 57은 화합물 IV-47과 동일하다.

실시예 58

5,5-디메틸-1-(3,3-디메틸부틸)-3-(1-에톡시-1-옥소-1,4-디히드로-7-메탄술폰아밀-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 58을 실시예 44에 기재된 바와 같이 중간체 87로부터 합성하였고, 이것은 백색 고체였다. 실시예 58은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 58은 화합물 IV-48과 동일하다.

실시예 59

5-벤질-1-(3,3-디메틸부틸)-5-메틸-3-(1-에톡시-1-옥소-1,4-디히드로-7-메탄술폰아밀-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 59를 실시예 44에 기재된 바와 같이 중간체 105로부터 합성하였고, 이것은 백색 고체였다. 실시예 59는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 59는 화합물 IV-49와 동일하다.

실시예 60

실시예 60을 실시예 44에 기재된 바와 같이 중간체 77로부터 합성하였다. 2개의 화합물 (실시예 60A 및 60B)이 단리되었다.

실시예 60A: 5-tert-부틸-1-(3,3-디메틸-부틸)-3-(1-에톡시-1-옥소-1,4-디히드로-7-메탄술폰아밀-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온은 백색 고체였다. 실시예 60A는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 60A는 화합물 IV-50과 동일하다.

실시예 60B: 5-tert-부틸-1-(3,3-디메틸-부틸)-3-(1-에톡시-1-옥소-1,4-디히드로-7-(N-에틸)메탄술폰아밀)-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온은 백색 고체였다. 실시예 60B는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 60B는 화합물 IV-51과 동일하다.

실시예 61

실시예 61을 실시예 60A로부터 합성하였다. 1,2-디클로로에탄 (10 ml)에 용해된 실시예 60A 및 테트라메틸실릴 브로마이드 (10 당량)를 밀봉 튜브 내 60℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시키고, 메탄올 (1 ml) 중에 희석시키고, 1 N HCl (15 ml)에 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, P₂O₅ 상에서 건조시켜 백색 고체인 실시예 61을 수득하였다. 실시예 61은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 61은 화합물 IV-1의 (S)-이성질체와 동일하다.

실시예 62

(S)-5-tert-부틸-1-(3,3-디메틸-부틸)-3-(1-시클로프로필메톡시-1-옥소-1,4-디히드로-7-메탄술폰아밀-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

디클로로메탄 (30 ml) 및 몇 방울의 디메틸포름아미드 중 실시예 61 (0.814 mmol)의 교반 용액에, 옥살릴 클로라이드 (2.44 mmol)를 질소 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음 농축시키고, 디클로로메탄으로 희석시켜 0.215 M의 용액을 얻었다. 이 용액 (1 ml)을 디클로로메탄 (1 ml) 중 트리에틸아민 (0.645 mmol)을 함유한 시클로프로판메탄올 (0.645 mmol)의 용액에 질소 하에 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 먼저 크로마토그래피로 정제하고, 두번째로 정제용 HPLC로 정제하여 백색 고체인 실시예 62를 수득하였다. 실시예 62는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 62는 화합물 IV-52의 (S)-이성질체와 동일하다.

실시예 63

(S)-5-tert-부틸-1-(3,3-디메틸-부틸)-3-(1-프로폭시-1-옥소-1,4-디히드로-7-메탄술폰아밀-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 63을 실시예 62에 기재된 바와 같이 실시예 61 및 n-프로판올로부터 합성하였고, 이것은 황색 고체였다. 실시예 63은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 63은 화합물 IV-53의 (S)-이성질체와 동일하다.

실시예 64

(S)-5-tert-부틸-1-(3,3-디메틸-부틸)-3-(1-이소프로폭시-1-옥소-1,4-디히드로-7-메탄술폰아밀-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 64를 실시예 62에 기재된 바와 같이 실시예 61 및 2-프로판올로부터 합성하였고, 이것은 황색 고체였다. 실시예 64는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 64는 화합물 IV-54의 (S)-이성질체와 동일하다.

실시예 65

(S)-5-tert-부틸-1-(3,3-디메틸-부틸)-3-(1-N-메틸부티르아미독시-1-옥소-1,4-디히드로-7-메탄술폰아밀-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 65를 실시예 62에 기재된 바와 같이 실시예 61 및 중간체 106으로부터 합성하였고, 이것은 백색 고체였다. 실시예 65는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 65는 화합물 IV-55의 (S)-이성질체와 동일하다.

실시예 66

(S)-5-tert-부틸-1-(3,3-디메틸-부틸)-3-(1-부티르아미독시-1-옥소-1,4-디히드로-7-메탄술폰아밀-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 66을 실시예 62에 기재된 바와 같이 실시예 61 및 중간체 107로부터 합성하였고, 이것은 백색 고체였다. 실시예 66은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 66은 화합물 IV-56의 (S)-이성질체와 동일하다.

실시예 67

(S)-5-tert-부틸-1-(3,3-디메틸-부틸)-3-(1-(2-메톡시에톡시)-1-옥소-1,4-디히드로-7-메탄술폰아밀-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 67을 실시예 62에 기재된 바와 같이 실시예 61 및 2-메톡시에탄올로부터 합성하였고, 이것은 베이지색 고체였다. 실시예 67은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 67은 화합물 IV-57의 (S)-이성질체와 동일하다.

실시예 68

(S)-5-tert-부틸-1-(3,3-디메틸-부틸)-3-(1-에톡시-1-옥소-1,4-디히드로-7-플루오로-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 68을 실시예 44에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 77 및 중간체 108로부터 합성하였다. 조 물질을 정제용 HPLC로 정제하여 동결건조된 백색 고체인 실시예 68을 수득하였다. 실시예 68은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 68은 화합물 IV-85의 (S)-이성질체와 동일하다.

실시예 69

(S)-5-tert-부틸-1-(3,3-디메틸-1-부틸)-3-(1-에톡시-1-옥소-1,4-디히드로-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 69를 실시예 44에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 77 및 중간체 109로부터 합성하였다. 조 물질을 정제용 HPLC로 정제하여 동결건조된 백색 고체인 실시예 69를 수득하였다. 실시예 69는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 69는 화합물 IV-83의 (S)-이성질체와 동일하다.

실시예 70

(S)-5-tert-부틸-1-(3,3-디메틸-부틸)-3-(1-에톡시-1-옥소-1,4-디히드로-8-플루오로-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 70을 실시예 44에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 77 및 중간체 110으로부터 합성하였다. 조 물질을 정제용 HPLC로 정제하여 동결건조된 백색 고체인 실시예 70을 수득하였다. 실시예 70은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 70은 화합물 IV-130의 (S)-이성질체와 동일하다.

실시예 71

(S)-5-tert-부틸-1-(3,3-디메틸-부틸)-3-(1-에톡시-1-옥소-1,4-디히드로-6-플루오로-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 71을 실시예 44에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 77 및 중간체 111로부터 합성하였다. 조 물질을 정제용 HPLC로 정제하여 동결건조된 백색 고체인 실시예 71을 수득하였다. 실시예 71은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 71은 화합물 IV-87의 (S)-이성질체와 동일하다.

실시예 72

(S)-5-tert-부틸-1-(3,3-디메틸-부틸)-3-(1-에톡시-1-옥소-1,4-디히드로-5-플루오로-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 72를 실시예 44에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 77 및 중간체 112으로부터 합성하였다. 조 물질을 정제용 HPLC로 정제하여 동결건조된 백색 고체인 실시예 72를 수득하였다. 실시예 72는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 72는 화합물 IV-86의 (S)-이성질체와 동일하다.

실시예 73

(S)-5-tert-부틸-1-(3,3-디메틸-부틸)-3-(1-[(3-(tert-부틸-디메틸-실란옥시)-프로폭시]-7-메탄술폰아밀-1-옥소-1,4-디히드로-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 73을 실시예 62에 기재된 바와 같은 과정에 따라 실시예 61 및 중간체 113으로부터 합성하였다. 실시예 73은 황색 수지였다. 실시예 73은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 73은 화합물 IV-77의 (S)-이성질체와 동일하다.

실시예 74

(S)-5-tert-부틸-1-(3,3-디메틸-부틸)-3-(1-(3-히드록시-프로폭시)-7-메탄술폰아밀-1-옥소-1,4-디히드로-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 73 (0.0073 mmol)을 테트라-부틸암모늄 플루오라이드 (0.015 mol)를 함유한 무수 THF (1 ml) 중 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 반-정제용 HPLC로 정제하여 동결건조된 백색 고체인 실시예 74를 수득하였다. 실시예 74는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 74는 화합물 IV-75의 (S)-이성질체와 동일하다.

실시예 75

(S)-5-tert-부틸-1-(3,3-디메틸-부틸)-3-(1-[(3-(tert-부틸-디메틸-실란옥시)-에톡시]-7-메탄술폰아밀-1-옥소-1,4-디히드로-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 75를 실시예 62에 기재된 바와 같은 과정에 따라 실시예 61 및 중간체 114로부터 합성하였다. 실시예 75는 백색 고체였다. 실시예 75는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 75는 화합물 IV-76의 (S)-이성질체와 동일하다.

실시예 76

5-메틸렌-1-(3,3-디메틸-부틸)-3-(1-에톡시-7-메탄술폰아밀-1-옥소-1,4-디히드로-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 76을 실시예 44에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 117로부터 합성하였다. 실시예 76은 백색 고체였다. 실시예 76은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 76은 화합물 IV-60과 동일하다.

실시예 77

5-벤질-1-(3,3-디메틸-부틸)-3-(1-에톡시-7-메탄술폰아밀-1-옥소-1,4-디히드로-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 77을 실시예 44에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 120으로부터 합성하였다. 실시예 77은 백색 고체였다. 실시예 77은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 77은 화합물 IV-121과 동일하다.

실시예 78

5-(1H-인돌-3-일-메틸)-1-(3,3-디메틸-부틸)-3-(1-에톡시-7-메탄술폰아밀-1-옥소-1,4-디히드로-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 78을 실시예 44에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 123으로부터 합성하였다. 실시예 78은 녹색 고체였다. 실시예 78은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 78은 화합물 IV-131과 동일하다.

실시예 79

5-(티오펜-2-일-메틸)-1-(3,3-디메틸-부틸)-3-(1-에톡시-7-메탄술폰아밀-1-옥소-1,4-디히드로-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 79를 실시예 44에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 127로부터 합성하였다. 실시예 79는 황색 고체였다. 실시예 79는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 79는 화합물 IV-132와 동일하다.

실시예 80

(S)-5-tert-부틸-1-(1-메틸-피라졸-4-일메틸)-3-(1-에톡시-7-메탄술폰아밀-1-옥소-1,4-디히드로-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 80을 실시예 44에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 130으로부터 합성하였다. 실시예 80은 백색 고체였다. 실시예 80은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 80은 화합물 IV-67의 (S)-이성질체와 동일하다.

실시예 81

(S)-5-시클로헥실-1-(3,3-디메틸-부틸)-3-(1-에톡시-7-메탄술폰아밀-1-옥소-1,4-디히드로-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 81을 실시예 44에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 133으로부터 합성하였다. 실시예 81은 백색 고체였다. 실시예 81은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 81은 화합물 IV-119의 (S)-이성질체와 동일하다.

실시예 82

5-에틸리덴-1-(3,3-디메틸-부틸)-3-(1-에톡시-7-메탄술폰아밀-1-옥소-1,4-디히드로-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 82를 실시예 44에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 136으로부터 합성하였다. 실시예 82는 백색 고체였다. 실시예 82는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 82는 화합물 IV-65와 동일하다.

실시예 83

5-이소프로필-5-메틸-1-(3,3-디메틸-부틸)-3-(1-에톡시-7-메탄술폰아밀-1-옥소-1,4-디히드로-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 83을 실시예 44에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 139로부터 합성하였다. 실시예 83은 백색 고체였다. 실시예 83은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 83은 화합물 IV-82와 동일하다.

실시예 84

5-이소프로필-5-메틸-1-(3,3-디메틸-부틸)-3-(7-메탄술폰아밀-1-메톡시-1-옥소-1,4-디히드로-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 84를 실시예 83으로부터 합성하였다. 디클로로메탄 (2 ml) 및 몇 방울의 디메틸포름아미드 중 실시예 83 (0.042 mmol)의 교반 용액에, 옥살릴 클로라이드 (0.0063 mmol)를 질소 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에 24 시간 동안 교반하였다. 이어서, 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축시키고, 조 물질을 정제용 HPLC로 정제하여 백색 고체인 실시예 84를 수득하였다. 실시예 84는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다: MS (ESI, EI⁺) m/z = 527 (MH⁺). 실시예 84는 화합물 IV-103과 동일하다.

실시예 85

5-이소부틸-1-(3,3-디메틸부틸)-5-메틸-3-(1-히드록시-7-메탄술폰아밀-1-옥소-1,4-디히드로-7-메탄술폰아밀-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 85를 실시예 45에 기재된 바와 같은 과정에 따라 실시예 57로부터 합성하였다. 실시예 85는 백색 고체였다. 실시예 85는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 85는 화합물 IV-99와 동일하다.

실시예 86

(S)-5-tert-부틸-1-(3,3-디메틸-부틸)-3-(1-에톡시-1-옥소-1,4-디히드로-7-트리플루오로-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 86을 실시예 44에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 140 및 중간체 77로부터 합성하였다. 실시예 86은 동결건조된 백색 분말이었다. 실시예 86은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 86은 화합물 IV-92의 (S)-이성질체와 동일하다.

실시예 87

(S)-5-tert-부틸-1-(3,3-디메틸-부틸)-3-(7-메탄술폰아밀-1-메틸-1-옥소-1,4-디히드로-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 87을 실시예 44에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 143 및 중간체 77로부터 합성하였다. 실시예 87은 백색 고체였다. 실시예 87은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 87은 화합물 IV-133의 (S)-이성질체와 동일하다.

실시예 88

(S)-5-tert-부틸-1-(3,3-디메틸-부틸)-3-(7-클로로-1-에톡시-1-옥소-1,4-디히드로-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 88을 실시예 44에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 144 및 중간체 77로부터 합성하였다. 실시예 88은 동결건조된 백색 분말이었다. 실시예 88은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 88은 화합물 IV-94의 (S)-이성질체와 동일하다.

실시예 89

(S)-5-tert-부틸-1-(3,3-디메틸-부틸)-3-(7-시아노-1-에톡시-1-옥소-1,4-디히드로-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 89를 실시예 44에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 145 및 중간체 77로부터 합성하였다. 실시예 89는 동결건조된 백색 분말이었다. 실시예 89는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 89는 화합물 IV-93의 (S)-이성질체와 동일하다.

실시예 90

(S)-5-tert-부틸-1-(3,3-디메틸-부틸)-3-(1-에톡시-1-옥소-1,4-디히드로-1-벤조[1,2,4]포스파트리아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 90을 실시예 44에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 147 및 중간체 77로부터 합성하였다. 실시예 90는 동결건조된 백색 분말이었다. 실시예 90은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 90은 화합물 IV-96의 (S)-이성질체와 동일하다.

실시예 91

(S)-5-tert-부틸-1-(1H-피라졸-4-일메틸)-3-(1-에톡시-7-메탄술폰아밀-1-옥소-1,4-디히드로-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 91을 실시예 44에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 26 및 중간체 150으로부터 합성하였다. 실시예 91은 백색 고체였다. 실시예 91은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 91은 화합물 IV-63의 (S)-이성질체와 동일하다.

실시예 92

(S)-5-tert-부틸-1-(3-클로로-벤질)-3-(1-에톡시-7-메탄술폰아밀-1-옥소-1,4-디히드로-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 92를 실시예 44에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 26 및 중간체 153으로부터 합성하였다. 실시예 92는 백색 고체였다. 실시예 92는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 92는 화합물 IV-109의 (S)-이성질체와 동일하다.

실시예 93

(S)-5-시클로펜틸-1-(3,3-디메틸부틸)-3-(1-에톡시-7-메탄술폰아밀-1-옥소-1,4-디히드로-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 93을 실시예 44에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 26 및 중간체 156으로부터 합성하였다. 실시예 93은 백색 고체였다. 실시예 93은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 93은 화합물 IV-114의 (S)-이성질체와 동일하다.

실시예 94

(S)-5-tert-부틸-1-(3-브로모-4-플루오로벤질)-3-(1-에톡시-7-메탄술폰아밀-1-옥소-1,4-디히드로-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 94를 실시예 44에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 26 및 중간체 158로부터 합성하였다. 실시예 94는 백색 고체였다. 실시예 94는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 94는 화합물 IV-107의 (S)-이성질체와 동일하다.

실시예 95

(S)-5-tert-부틸-1-(4-플루오로-3-메틸벤질)-3-(1-에톡시-7-메탄술폰아밀-1-옥소-1,4-디히드로-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 95를 실시예 44에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 26 및 중간체 221로부터 합성하였다. 실시예 95는 백색 고체였다. 실시예 95는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 95는 화합물 IV-102의 (S)-이성질체와 동일하다.

실시예 96

(S)-5-tert-부틸-1-(3,3-디메틸-부틸)-3-(1-에톡시-1-옥소-1,4-디히드로-6-메틸-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 96을 실시예 44에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 77 및 중간체 160으로부터 합성하였다. 실시예 96은 백색 고체였다. 실시예 96은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 96은 화합물 IV-90의 (S)-이성질체와 동일하다.

실시예 97

(S)-5-tert-부틸-1-(3,3-디메틸-부틸)-3-(1-에톡시-1-옥소-1,4-디히드로-7-메틸-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 97을 실시예 44에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 77 및 중간체 161로부터 합성하였다. 실시예 97은 백색 고체였다. 실시예 97은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 97은 화합물 IV-91의 (S)-이성질체와 동일하다.

실시예 98

5-이소프로필-5-메틸-1-(3,3-디메틸-부틸)-3-(7-메탄술폰아밀-1-히드록시-1-옥소-1,4-디히드로-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 98을 실시예 45에 기재된 바와 같은 과정에 따라 실시예 84로부터 합성하였다. 실시예 98은 백색 고체였다. 실시예 98은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다: MS (ESI, EI⁺) m/z = 513 (MH⁺). 실시예 98은 화합물 IV-134와 동일하다.

실시예 99

5-[바이시클로[2.2.1]헵탄]-1-(3,3-디메틸-부틸)-3-(7-메탄술폰아밀-1-에톡시-1-옥소-1,4-디히드로-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 99를 실시예 44에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 165 및 중간체 26으로부터 합성하였다. 실시예 99는 백색 고체였다. 실시예 99는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 99는 화합물 IV-116과 동일하다.

실시예 100

5-[바이시클로[2.2.1]헵탄]-1-(3,3-디메틸-부틸)-3-(7-메탄술폰아밀-1-히드록시-1-옥소-1,4-디히드로-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 100을 실시예 45에 기재된 바와 같은 과정에 따라 실시예 99로부터 합성하였다. 실시예 100은 베이지색 고체였다. 실시예 100은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 100은 화합물 IV-117과 동일하다.

실시예 101

5-[바이시클로[2.2.1]헵탄]-1-(3,3-디메틸-부틸)-3-(7-메탄술폰아밀-1-메톡시-1-옥소-1,4-디히드로-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 101을 실시예 100으로부터 합성하였다. 디클로로메탄 (2 ml) 및 몇 방울의 디메틸포름아미드 중 실시예 100 (0.042 mmol)의 교반 용액에, 옥살릴 클로라이드 (0.0063 mmol)를 질소 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에 24 시간 동안 교반하였다. 이어서, 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축시키고, 조 물질을 정제용 HPLC로 정제하여 회백색 고체인 실시예 101을 수득하였다. 실시예 101은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 101은 화합물 IV-118과 동일하다.

실시예 102

(S)-5-tert-부틸-1-펜트-4-이닐-3-(1-에톡시-7-메탄술폰아밀-1-옥소-1,4-디히드로-7-메틸-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 102를 실시예 44에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 26 및 중간체 167로부터 합성하였다. 실시예 102는 백색 고체였다. 실시예 102는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 102는 화합물 IV-68의 (S)-이성질체와 동일하다.

실시예 103

(S)-5-시클로프로필-1-(3,3-디메틸-부틸)-3-(1-에톡시-7-메탄술폰아밀-1-옥소-1,4-디히드로-7-메틸-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 103을 실시예 44에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 26 및 중간체 170으로부터 합성하였다. 실시예 103은 백색 고체였다. 실시예 103은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 103은 화합물 IV-69의 (S)-이성질체와 동일하다.

실시예 104

5-이소프로필리덴-1-(3,3-디메틸-부틸)-3-(1-에톡시-7-메탄술폰아밀-1-옥소-1,4-디히드로-7-메틸-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 104를 실시예 44에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 26 및 중간체 173으로부터 합성하였다. 실시예 104는 백색 고체였다. 실시예 104는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 104는 화합물 IV-70과 동일하다.

실시예 105

1-(3,3-디메틸-부틸)-3-(1-에톡시-7-메탄술폰아밀-1-옥소-1,4-디히드로-7-메틸-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-5-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 105를 실시예 44에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 26 및 중간체 175로부터 합성하였다. 실시예 105는 베이지색 고체였다. 실시예 105는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 105는 화합물 IV-61과 동일하다.

실시예 106

(S)-5-tert-부틸-1-펜트-4-이닐-3-(1-히드록시-7-메탄술폰아밀-1-옥소-1,4-디히드로-7-메틸-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 106을 실시예 45에 기재된 바와 같은 과정에 따라 실시예 102로부터 합성하였다. 실시예 106은 오렌지색 고체였다. 실시예 106은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다: MS (ESI, EI⁺) m/z = 495 (MH⁺). 실시예 106은 화합물 IV-135의 (S)-이성질체와 동일하다.

실시예 107

무수 MeOH (115 ㎕) 중 실시예 106 (0.28 mmol)의 교반 용액에, 실온에서 옥살릴 클로라이드 (0.425 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시키고, 정제용 HPLC (A30B70)로 정제하여 3가지 화합물을 수득하였다:

실시예 107a

(S)-5-tert-부틸-1-펜트-4-이닐-3-(1-메톡시-7-메탄술폰아밀-1-옥소-1,4-디히드로-7-메틸-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 107a는 백색 고체였다. 실시예 107a는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 107a는 화합물 IV-136의 (S)-이성질체와 동일하다.

실시예 107b

(S)-5-tert-부틸-1-(4-브로모-펜트-4-에닐-3-(1-메톡시-7-메탄술폰아밀-1-옥소-1,4-디히드로-7-메틸-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 107b는 백색 고체였다. 실시예 107b는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 107b는 화합물 IV-137의 (S)-이성질체와 동일하다.

실시예 107c

(S)-5-tert-부틸-1-(5-브로모-펜트-4-에닐-3-(1-메톡시-7-메탄술폰아밀-1-옥소-1,4-디히드로-7-메틸-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 107c는 백색 고체였다. 실시예 107c는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 107c는 화합물 IV-138의 (S)-이성질체와 동일하다.

실시예 108

5-시클로헥실-1-(3,3-디메틸-부틸)-3-(1-히드록시-7-메탄술폰아밀-1-옥소-1,4-디히드로-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 108을 실시예 45에 기재된 바와 같은 과정에 따라 실시예 81로부터 합성하였다. 실시예 108은 오렌지색 고체였다. 실시예 108은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다: MS (ESI, EI⁺) m/z = 539 (MH⁺). 실시예 108은 화합물 IV-139와 동일하다.

실시예 109

5-시클로헥실-1-(3,3-디메틸-부틸)-3-(1-메톡시-7-메탄술폰아밀-1-옥소-1,4-디히드로-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 109를 실시예 107에 기재된 바와 같은 과정에 따라 실시예 108로부터 합성하였다. 실시예 109는 황색 고체였다. 실시예 109는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 109는 화합물 IV-140과 동일하다.

실시예 110

(S)-5-티아졸-4-일-1-(3,3-디메틸-부틸)-3-(1-에톡시-7-메탄술폰아밀-1-옥소-1,4-디히드로-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 110을 실시예 44에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 180 및 중간체 26으로부터 합성하였다. 실시예 110은 백색 고체였다. 실시예 110은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 110은 화합물 IV-141의 (S)-이성질체와 동일하다.

실시예 111

(S)-5-tert-부틸-1-(3,3-디메틸-부틸)-3-(1-에톡시-1-옥소-1,4-디히드로-8-메틸-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 111을 실시예 44에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 77 및 중간체 181로부터 합성하였다. 2개의 부분입체이성질체를 분리하였지만, 확인하지는 않았다.

실시예 111a는 회백색 고체였다. 실시예 111a는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 111b는 회백색 고체였다. 실시예 111b는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 112

실시예 112를 실시예 44에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 77 및 중간체 182로부터 합성하였다. 실시예 112는 회백색 고체였다. 실시예 112는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 112는 화합물 IV-142의 (S)-이성질체와 동일하다.

실시예 113

(S)-5-tert-부틸-1-(3,3-디메틸-부틸)-3-(1-에톡시-1-옥소-1,4-디히드로-7-(N-아세틸-메탄술폰아미딜)-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 113을 실시예 44로부터 합성하였다. 무수 THF (1.7 ml) 중 실시예 44 (30 mmol)의 교반 현탁액에 몇 방울의 TEA 및 아세틸클로라이드 (6 ㎕)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 정제용 HPLC로 정제하여 백색 고체인 실시예 113을 수득하였다. 실시예 113은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 113은 화합물 IV-81의 (S)-이성질체와 동일하다.

실시예 114

5-에틸-5-메틸-1-(3,3-디메틸-부틸)-3-(1-에톡시-1-옥소-1,4-디히드로-7-메탄술폰아미딜-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 114를 실시예 44에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 185로부터 합성하였다. 실시예 114는 백색 고체였다. 실시예 114는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 114는 화합물 IV-71과 동일하다.

실시예 115

4-히드록시-5-메틸-5-트리플루오로메틸-1-(3,3-디메틸-부틸)-3-(1-에톡시-1-옥소-1,4-디히드로-7-메탄술폰아미딜-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 115를 실시예 44에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 188로부터 합성하였다. 실시예 115는 백색 고체였다. 실시예 115는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 115는 화합물 IV-143과 동일하다.

실시예 116

5-tert-부틸-4,5-디히드록시-1-(3,3-디메틸-부틸)-3-(1-에톡시-1-옥소-1,4-디히드로-7-메탄술폰아미딜-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 116을 실시예 44에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 191로부터 합성하였다. 실시예 116은 백색 고체였다. 실시예 116은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 116은 화합물 IV-106과 동일하다.

실시예 117

(S)-5-tert-부틸-1-(3,3-디메틸-부틸)-3-(1-에톡시-1-옥소-1,4-디히드로-6-에톡시-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 117을 실시예 44에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 193 및 중간체 77로부터 합성하였다. 실시예 117은 백색 고체였다. 실시예 117은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 117은 화합물 IV-126의 (S)-이성질체와 동일하다.

실시예 118

(S)-5-tert-부틸-1-(3,3-디메틸-부틸)-3-(1-에톡시-1-옥소-1,4-디히드로-7-클로로-5-카르바모일-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 118을 실시예 44에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 195 및 중간체 77로부터 합성하였다. 2개의 부분입체이성질체를 분리하였지만, 확인하지는 않았다.

실시예 118a는 회백색 고체였다. 실시예 118a는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 118b는 회백색 고체였다. 실시예 118b는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 119

(S)-5-tert-부틸-1-(3,3-디메틸-부틸)-3-(1-에톡시-1-옥소-1,4-디히드로-6- 히드록시-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

DCM (600 ㎕) 중 중간체 146 (0.06 mmol)의 냉각 용액에 삼브롬화붕소 (0.12 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 추가 2 당량의 삼브롬화붕소를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 몇 방울의 MeOH를 첨가하였다. 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피로 직접 정제하였다. 실시예 119는 베이지색 분말이었다. 실시예 119는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 119는 화합물 IV-145의 (S)-이성질체와 동일하다.

실시예 120

(S)-5-tert-부틸-1-(3,3-디메틸-부틸)-3-(1-히드록시-1-옥소-1,4-디히드로-6 -히드록시-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 120을 실시예 119의 합성으로부터 부산물로서 수득하였다. 실시예 120은 베이지색 분말이었다. 실시예 120은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 120은 화합물 IV-146의 (S)-이성질체와 동일하다.

실시예 121

(S)-5-tert-부틸-1-(3,3-디메틸-부틸)-3-(1-에톡시-1-옥소)-1,4-디히드로-2,4,5-트리아자-포스파나프탈렌-3-일-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 121을 실시예 44에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 198 및 중간체 77로부터 합성하였다. 실시예 121은 백색 고체였다. 실시예 121은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 121은 화합물 IV-147의 (S)-이성질체와 동일하다.

실시예 122

4-[7-(벤조일-메탄술포닐-아미노)-1-에톡시-1-옥소-1,4-디히드로-벤조[1,2,4]디아자포스피닌-3-일]-1-(3,3-디메틸-부틸)-2-메틸-5-옥소-2,5-디히드로-피롤-3-일 벤조산 에스테르

무수 THF (400 ㎕) 중 실시예 105 (0.06 mmol)의 교반 용액에 TEA (10 ㎕) 및 염화벤조일 (8 ㎕)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 동일한 양의 TEA 및 염화벤조일을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, EtOAc 및 염수를 첨가하고, 유기물을 분리하고, Na₂CO₃ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC로 정제하여 회백색 고체인 실시예 122를 수득하였다. 실시예 122는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 122는 화합물 IV-148과 동일하다.

실시예 123

N-{3-[1-(3,3-디메틸부틸)-4-히드록시-2-옥소-1-아자-스피로[4,4]논-3-엔-3-일]-1-에톡시-1-옥소-1,4-디히드로-벤조[1,2,4]디아자포스피닌-3-일}-메탄술폰아미드

실시예 123을 실시예 44에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 200 및 중간체 26으로부터 합성하였다. 실시예 123은 백색 고체였다. 실시예 123은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 123은 화합물 IV-149와 동일하다.

실시예 124

(S)-N-{3-[5-tert-부틸-1-(2,2-디메틸-부틸)-4-히드록시-2-옥소-2,5-디히드로-피롤-3-일]-1-에톡시-1-옥소-1,4-디히드로-벤조[1,2,4]포스파디아진-7-일}-메탄술폰아미드

실시예 124를 실시예 44에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 205 및 중간체 26으로부터 합성하였다. 실시예 124는 백색 고체였다. 실시예 124는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 124는 화합물 IV-150의 (S)-이성질체와 동일하다.

실시예 125

N-{3-[1-(2,2,4,4-테트라메틸-펜틸)-4-히드록시-2-옥소-2,5-디히드로-피롤-3-일]-1-에톡시-1-옥소-1,4-디히드로-벤조[1,2,4]포스파디아진-7-일}-메탄술폰아미드

실시예 125를 실시예 44에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 207 및 중간체 26으로부터 합성하였다. 실시예 125는 베이지색 고체였다. 실시예 125는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 125는 화합물 IV-151과 동일하다.

실시예 126

(S)-5-tert-부틸-1-(3,3-디메틸-부틸)-3-(1-에톡시-1-옥소)-1,4-디히드로-7-메틸-2,4,5-트리아자-포스파나프탈렌-3-일-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 126을 실시예 44에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 210 및 중간체 77로부터 합성하였다. 실시예 126은 백색 고체였다. 실시예 126은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 126은 화합물 IV-152의 (S)-이성질체와 동일하다.

실시예 127

(S)-{3-[5-tert-부틸-1-(2,2-디메틸-부틸)-4-히드록시-2-옥소-2,5-디히드로-피롤-3-일]-1-(2-벤질옥시-에틸)-1-옥소-1,4-디히드로-벤조[1,2,4]포스파디아진-7-일}-메탄술폰아미드

실시예 127을 실시예 44에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 216 및 중간체 26으로부터 합성하였다. 실시예 127은 회백색 고체였다. 실시예 127은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 127은 화합물 IV-153의 (S)-이성질체와 동일하다.

실시예 128

(S)-{3-[5-tert-부틸-1-(2,2-디메틸-부틸)-4-히드록시-2-옥소-2,5-디히드로-피롤-3-일]-1-(2-히드록시-에틸)-1-옥소-1,4-디히드로-벤조[1,2,4]포스파디아진-7-일}-메탄술폰아미드

실시예 128을 중간체 216에 기재된 바와 같은 과정에 따라 실시예 5084로부터 합성하였다. 실시예 128은 베이지색 고체였다. 실시예 128은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 128은 화합물 IV-154의 (S)-이성질체와 동일하다.

실시예 129

(S)-{3-[5-tert-부틸-1-(2,2-디메틸-부틸)-4-히드록시-2-옥소-2,5-디히드로-피롤-3-일]-1-에틸-1-옥소-1,4-디히드로-벤조[1,2,4]포스파디아진-7-일}-메탄술폰아미드

실시예 129를 실시예 44에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 220 및 중간체 26으로부터 합성하였다. 실시예 129는 회백색 고체였다. 실시예 129는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 129는 화합물 IV-155의 (S)-이성질체와 동일하다.

실시예 130

(S)-N-{3-[5-tert-부틸-1-(2,2-디메틸-부틸)-4-히드록시-2-옥소-2,5-디히드로-피롤-3-일]-1-(벤질옥시-메틸)-1-옥소-1,4-디히드로-벤조[1,2,4]포스파디아진-7-일}-메탄술폰아미드

실시예 130을 실시예 44에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 226 및 중간체 77로부터 합성하였고, 이것은 황색 수지였다. 실시예 130은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 130은 화합물 IV-157의 (S)-이성질체와 동일하다.

실시예 131

(S)-N-{3-[5-tert-부틸-1-(2,2-디메틸-부틸)-4-히드록시-2-옥소-2,5-디히드로-피롤-3-일]-1-(히드록시-메틸)-1-옥소-1,4-디히드로-벤조[1,2,4]포스파디아진-7-일}-메탄술폰아미드

실시예 131을 실시예 128에 기재된 바와 같은 과정에 따라 실시예 130으로부터 합성하였고, 이것은 오렌지색 수지였다. 실시예 131은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 131은 화합물 IV-158의 (S)-이성질체와 동일하다.

실시예 132

실시예 132를 실시예 44에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 227 및 중간체 77로부터 합성하였고, 이것은 황색 수지였다. 실시예 132는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 132는 화합물 IV-159의 (S)-이성질체와 동일하다.

실시예 133

(S)-3-[5-tert-부틸-1-(3,3-디메틸부틸)-4-히드록시-2-옥소-2,5-디히드로-피롤-3-일]-1-에톡시-1-옥소-벤조-1,2,4-포스파디아진-6-카르복실산 아미드

실시예 133을 실시예 44에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 229 및 중간체 77로부터 합성하였고, 이것은 베이지색 분말이었다. 실시예 133은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 133은 화합물 IV-160의 (S)-이성질체와 동일하다.

실시예 134

(S)-{3-[5-tert-부틸-4-히드록시-2-옥소-2,5-디히드로-피롤-3-일]-1-에톡시-1-옥소-벤조-1,2,4-포스파디아진-7-일}-메탄술폰아미드

실시예 134를 실시예 44에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 231 및 중간체 26으로부터 합성하였고, 이것은 백색 고체였다. 실시예 134는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 134는 화합물 IV-161의 (S)-이성질체와 동일하다.

실시예 135

(S)-N-{3-[5-tert-부틸-1-(3,3-디메틸부틸)-4-히드록시-2-티옥소-2,5-디히드로-피롤-3-일]-1-에톡시-1-티옥소-벤조-1,2,4-포스파디아진-7-일}-메탄술폰아미드

톨루엔 (1 ml) 중 실시예 44 (1.25 mmol) 및 라웨슨 시약 (0.125 mmol)을 120℃에서 7 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 정제용 HPLC (물/ 아세토니트릴 70/30)로 정제하여 황색 고체인 실시예 135를 수득하였다. 실시예 135는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 135는 화합물 IV-162의 (S)-이성질체와 동일하다.

실시예 136

(S)-3-[5-tert-부틸-1-(3,3-디메틸-부틸)-4-히드록시-2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-1-히드록시-1-옥소-1,4-디히드로-벤조[1,2,4]-포스파디아진-7-일-카르복실산 아미드

피리딘 (250 ㎕) 중 중간체 233 (0.05 mmol) 및 중간체 77 (0.057 mmol)의 용액을 마이크로파 조사 하에 200℃에서 30 분 동안 교반하였다. 1 N HCl 및 EtOAc의의 용액을 첨가하였다. 유기물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 다음 단계에서 그대로 사용하였다. 실시예 136은 갈색 오일이었고, 화합물 IV-163의 (S)-이성질체와 동일하였다.

실시예 137

(S)-3-[5-tert-부틸-1-(3,3-디메틸-부틸)-4-에톡시-2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-1-히드록시-1-옥소-1,4-디히드로-벤조[1,2,4]-포스파디아진-7-일-카르복실산 아미드

DCM (2 ml) 중 실시예 136 (0.06 mmol)의 용액을 무수 DMF (5 ㎕) 중 옥살릴 클로라이드 (8 ㎕)에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 이어서, 무수 EtOH (380 ㎕)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반 상태로 두었다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 반-정제용 HPLC로 정제하여 백색 고체인 실시예 137을 수득하였다. 실시예 137은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 137은 화합물 IV-164의 (S)-이성질체와 동일하다.

실시예 138

(S)-3-[5-tert-부틸-1-(3,3-디메틸-부틸)-4-에톡시-2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-1-히드록시-1-옥소-1,4-디히드로-벤조[1,2,4]-포스파디아진-5-일-카르복실산 아미드

실시예 138을 실시예 44에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 236 및 중간체 77로부터 합성하였고, 이것은 백색 고체였다. 실시예 138은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 138은 화합물 IV-165의 (S)-이성질체와 동일하다.

실시예 139

(S)-5-시클로부틸-1-(3,3-디메틸-부틸)-3-(1-에톡시-7-메탄술폰아밀-1-옥소-1,4-디히드로-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 139를 실시예 44에 기재된 바와 같은 과정에 따라 시아노카르보닐-(3,3-디메틸-부틸)-아미노]-시클로부틸-아세트산 메틸 에스테르 (중간체 120에 기재된 바와 같은 과정에 따라 L-시클로부틸글리신으로부터 수득함)으로부터 합성하였다. 실시예 139는 백색 고체였다. 실시예 139는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 139는 화합물 IV-127의 (S)-이성질체와 동일하다.

실시예 140

(S)-5-tert-부틸-1-(3-메톡시-4-플루오로-3-메틸벤질)-3-(1-에톡시-7-메탄술폰아밀-1-옥소-1,4-디히드로-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 140을 실시예 44에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 26 및 중간체 238로부터 합성하였고, 이것은 회백색 고체였다. 실시예 140은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 140은 화합물 IV-128의 (S)-이성질체와 동일하다.

실시예 141

(S)-5-tert-부틸-1-(3,4-디플루오로-3-메틸벤질)-3-(1-에톡시-7-메탄술폰아밀-1-옥소-1,4-디히드로-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 142를 실시예 44에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 26 및 중간체 240으로부터 합성하였고, 이것은 회백색 고체였다. 실시예 141은 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 141은 화합물 IV-129의 (S)-이성질체와 동일하다.

실시예 142

(S)-5-tert-부틸-1-(3-메틸벤질)-3-(1-에톡시-7-메탄술폰아밀-1-옥소-1,4-디히드로-1-벤조[1,2,4]포스파디아진-3-일)-4-히드록시-1,5-디히드로피롤-2-온

실시예 142를 실시예 44에 기재된 바와 같은 과정에 따라 중간체 26 및 중간체 242으로부터 합성하였고, 이것은 회백색 고체였다. 실시예 142는 하기의 분광학적 데이타를 특징으로 하였다:

실시예 142는 화합물 IV-130의 (S)-이성질체와 동일하다.

실시예 143

HCV 폴리머라제 검정법

HCV 폴리머라제 검정법은 20 mM 트리스-HCl (pH 7.5), 5 mM MgCl₂, 0.5 ㎍/ml BSA, 1 mM DTT, 0.02 U/㎕ RNasin, 5％ DMSO 및 25 mM KCl 중 레플리자임(Replizyme)으로부터의 50 nM HCV 유전자형 1b 폴리머라제 (균주 J4), 15 μM 브로모-UTP, 1 ㎍/ml 5'-바이오티닐화된 올리고 (rU12), 1 ㎍/ml 폴리(rA)를 사용하여 스트렙타비딘-코팅된 96-웰의 미세적정 플레이트 (피어스(Pierce))에서 수행하였다. 60 ㎕의 반응물을 35℃에서 60 분 동안 인큐베이션하고, 20 ㎕의 0.5 M EDTA (pH 8.0)를 첨가함으로써 종결시켰다. 바이오티닐화된 프라이머 상에 혼입된 BrUTP를 퍼옥시다제-표지된 항-BrdU 모노클로날 항체 (로체(Roche)) 및 TMB (시그마(Sigma)) 기질을 사용하여 ELISA에 의해 정량화하고, 플레이트를 테칸 선라이즈(Tecan Sunrise) 분광 광도계를 이용하여 630 nm에서 판독하였다. 화합물을 통상적으로 DMSO 중에 15 mM의 농도로 용해시키고, 5％의 최종 DMSO 농도를 함유한 검정 완충액 중에서 다양한 농도로 시험하였다. 테칸 마겔란(Tecan Magellan) 소프트웨어로 4가지 파라미터를 기준으로 하는 S-자형 비-선형 회귀 분석을 이용하여, 퍼센트 억제율 대 농도 데이타로부터 IC₅₀ 값을 측정하였다. 생물학적 결과를 표 2에 요약하였다 (IC₅₀).

실시예 144

HCV 레플리콘(Replicon) 검정법

일반적인 과정: HCV Con1 하위-게놈 레플리콘을 함유한 Huh-7 세포 (GS4.1 세포)를 10％ 태아 소 혈청 (FBS), 2 mM L-글루타민, 110 mg/L 나트륨 피루베이트, 1X 비-필수 아미노산, 100 U/mL 페니실린-스트렙토마이신 및 0.5 mg/mL G418 (인비트로겐(Invitrogen))이 보충된 둘베코 개질된 이글 배지 (DMEM) 중에서 성장시켰다. 용량-반응 시험을 위해, 세포를 7.5 x 10³개 세포/웰로 50 ㎕의 부피로 96-웰 플레이트에 시딩하고, 37℃/5％ CO₂에서 인큐베이션하였다. 플레이팅한지 3시간 후에, 10개의 2-배 연속 희석된 화합물 50 ㎕ (최고 농도, 75 μM)를 첨가하고, 세포 배양물을 0.5％ DMSO의 존재하에 37℃/5％ CO₂에서 인큐베이션하였다. 대안적으로, 화합물을 15 μM의 단일 농도에서 시험하였다. 모든 경우에, HCV 레플리콘이 결여된 Huh-7 세포를 음성 대조군으로서 사용하였다. 세포를 화합물의 존재하에 72 시간 동안 인큐베이션하고, 그 후 이들을 효소-연결된 면역흡착 검정 (ELISA)에 의해 NS4A 단백질의 발현에 대해 모니터링하였다. 이를 위하여, 이 후 플레이트를 아세톤/메탄올 (1:1, v/v)로 1 분 동안 고정시키고, 포스페이트-완충 식염수 (PBS), 0.1％ 트윈 20으로 2회 세척하고, 10％ FBS를 함유한 TNE 완충액으로 1 시간 동안 실온에서 블로킹한 다음, 상기 동일한 완충액 중에 희석시킨 항-NS4A 마우스 모노클로날 항체 A-236 (비로겐(ViroGen))과 함께 2 시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. PBS, 0.1％ 트윈 20으로 3회 세척한 후에, 세포를 TNE, 10％ FBS 중 항마우스 면역글로불린 G-퍼옥시다제 컨쥬게이트와 함께 1 시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 상기 기재된 바와 같이 세척한 후에, 반응을 O-페닐렌디아민 (지메드(Zymed))을 사용하여 전개하였다. 30 분 후에 2 N H₂SO₄로 반응을 중단시키고, 선라이즈 테칸 분광 광도계를 이용하여 492 nm에서 흡광도를 판독하였다. 테칸 마겔란 소프트웨어로 4가지 파라미터를 기준으로 하는 S-자형 비-선형 회귀 분석을 이용하여, ％ 억제율 대 농도 데이타로부터 EC₅₀ 값을 측정하였다. 단일 농도에서 스크리닝하는 경우, 그 결과는 15 μM에서의 ％ 억제율로서 표현하였다. 생물학적 결과를 하기 표 1에 요약하였다 (EC₅₀ 및 CC₅₀).

몇몇 실시양태에서, 본원에서는 화합물 IV-50 (실시예 60A의 화합물과 동일함)의 개별 부분입체이성질체가 제공되고, 이들은 하기에 나타낸 바와 같이 화합물 IV-50A, IV-50B, IV-50C 또는 IV-50D이다:

HCV 유전자형 1a 및 1b 폴리머라제를 사용하는 HCV 폴리머라제 검정법은 상기 실시예 134에 기재된 바와 유사한 과정에 따라 화합물 IV-50 및 그의 4가지 입체이성질체 (즉, 화합물 IV-50A, IV-50B, IV-50C 및 IV-50D)에 대하여 수행되었다. 그 결과는 표 2에 요약하였다 (IC_50-1a 및 IC_50-1b).

유전자형 1b를 사용하는 HCV 레플리콘 검정법은 또한 상기 실시예 135에 기재된 바와 유사한 과정에 따라 화합물 IV-50 및 그의 4가지 입체이성질체 (즉, 화합물 IV-50A, IV-50B, IV-50C 및 IV-50D)에 대해 수행되었다. 그 결과는 표 2에 요약하였다 (EC_50-1b 및 CC₅₀).

치료 지수 (TI) 및 1a/1b FC를 분석하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타낸다.

실시예 145

상이한 유전자형의 HCV 야생형 폴리머라제의 시험관내 억제

화합물 IV-50의 입체이성질체 2는 상이한 유전자형의 HCV 야생형 폴리머라제의 시험관내 폴리머라제 활성을 억제하는 그의 능력에 대하여 추가로 분석하였다.

이 실시예에서 사용된 폴리머라제 효소는 스폰서에 의해 발현되고 정제되거나, 또는 판매 공급처로부터 연구 전용 시약으로서 구입하였다. 본 연구에 사용된 단백질 발현 구조체는 재조합 폴리머라제 효소를 생성하기 위해 사용되는 표준 박테리아 발현 시스템 내에서 유전자형 1b (균주 Con-1)의 65 kDa HCV NS5B 단백질을 코딩한다.

하기 세부사항의 유전자형 1a, 2a 및 3a의 재조합 HCV 폴리머라제를 레플리자임 엘티디(Replizyme Ltd) (영국 요크 소재)로부터 구입하였다:

1. HCV NS5B 유전자형 1a (H77) C-말단 Δ21 ; lot# RZ10972

2. HCV NS5B 유전자형 2a (J6) C-말단 Δ21 ; lot# RZ10950

3. HCV NS5B 유전자형 3a C-말단 Δ21; lot# RZ10846

HCV 1b 폴리머라제의 생성

카르복시말단에 헥사-히스티딘 태깅된 야생형 및 부위-지정 돌연변이체 (SDM) HCV 폴리머라제 효소를 발현시키고, 단일 단계 니켈 친화성 크로마토그래피 과정을 이용하여 이. 콜라이(E. coli) BL21 (DE3) 세포로부터 85-90％ 순도로 정제하였다. 간단하게, 태깅된 단백질의 포획을 위해 HisTrap HP 컬럼 (지이 헬쓰케어 라이프 사이언시스(GE Healthcare Life Sciences))을 사용하였다. 선형 이미다졸 구배 용리 (100 내지 500 mM) 후에, 단백질-함유 분획을 모았다. 이어서, 상기 단백질을 아미콘 울트라(Amicon Ultra)-15 여과 유닛 (제조자에 의해 권장되는 바와 같이 분자량 컷오프(cutoff)가 30 kDa인 막 (밀리포어(Millipore)을 함유함)에서 4℃에서 농축하고, 이 후 PD10 탈염용 컬럼 (지이 헬쓰케어 라이프 사이언시스)을 사용하여 효소 저장 완충액 (20％ 글리세롤, 10 mM DTT, 25 mM 트리스-HCl pH 7.4, 300 mM NaCl, 0.4 mM 페파블록(Pefabloc)) 내로 교환하였다. 효소는 -80℃에서 저장하였다.

화합물 용액의 제조

화합물 IV-50의 입체이성질체 2의 원액을 뉴클레아제-무함유수 중 10 mM 용액으로서 제조하고, 소량 분취액으로 -20℃에서 저장하였다. 화합물 IV-50의 입체이성질체 2가 HCV NS5B 효소의 시험관내 중합 활성을 어떻게 억제하는지 측정하기 위한 검정을 위해, 화합물 IV-50의 입체이성질체 2의 연속 희석물을 5 μM ATP 수용액 중에 제조하였다. HCV NS5B 반응을 위해, 화합물 IV-50의 입체이성질체 2의 2배 연속 희석물을 20 μM 내지 9.77 nM의 최종 약물 시험 농도로 수득하였다. 약물 및 효소 간의 상호작용에 대한 억제 상수 (K_I)를 결정하기 위한 검정, 및 천연 기질 (GTP) 및 효소 간의 상호작용에 대한 미카엘-멘텐(Michaelis-Menten) 상수 (K_M)를 결정하기 위한 검정을 위해, 화합물 IV-50의 입체이성질체 2를 5 μM CTP 용액으로 제조하여 최종 약물 시험 농도 1,000, 500, 250 및 125 nM을 수득하였다.

IC ₅₀ 측정을 위한 HCV 폴리머라제 검정법

이 검정법은 [³³P]-표지된 구아노신 모노포스페이트 (GMP)의 트리클로로아세트산 (TCA) 침전성 물질로의 혼입에 대한 약물의 억제 효과를 측정하였다. 방사성표지된 생성물을 96-웰 필터 플레이트 상에서 여과에 의해 수집하고, 액체 섬광 계수에 의해 정량화하였다. 합성 RNA 올리고뉴클레오티드를 상보적 RNA 가닥의 합성을 위한 주형으로서 사용하였다.

시험 물품을 함유한 96-웰 가요성 플레이트를 다음과 같이 제조하였다: 5 μM ATP 중 10 ㎕의 연속-희석된 화합물 IV-50의 입체이성질체 2를 인접한 컬럼으로 3벌의 웰에 옮겼다. 효소 첨가 전에 플레이트을 얼음 상에서 유지하였다. 10 ㎕의 500 mM EDTA를 검정 플레이트의 컬럼 1에 첨가하여 백그라운드 방사성활성을 측정하였다. 약물-무함유 대조군을 위해 10 ㎕의 5 μM ATP를 검정 플레이트의 컬럼 2 및 3에 첨가하였다. 반응 칵테일을 얼음 상에서 벌크로 제조하였고; 반응을 개시하기 위해, 반응 칵테일 40 ㎕를 각각의 검정 웰에 첨가하였다. 따라서, 최종 반응 부피는 50 ㎕가 되었다. 반응물 중 모든 시약의 최종 농도는 하기 표 3에 열거되어 있다.

반응물을 30℃에서 2 시간 동안 인큐베이션하고, 침전 용액 (22.5％ TCA, 25 mM 나트륨 피로포스페이트, 빙냉) 50 ㎕를 첨가함으로써 종결시킨 다음, 20 분 이상 동안 얼음 상에서 침전시켰다. 플레이트를 0.1 M 나트륨 피로포스페이트로 미리-세정된 GF/B 필터 플레이트 (퍼킨 엘머 라이프 사이언스(Perkin Elmer Life Sciences))를 사용하여 패커드 유니필터 수확기(Packard Unifilter Harvester) (퍼킨 엘머 라이프 사이언스) 상에서 수확하였다. 플레이트를 탈이온수로 광범위하게 세척한 다음, 에탄올로 세척하여 건조를 보조하였다. 플레이트를 공기 건조시킨 다음, 마이크로신트(MicroScint)-0 (웰 당 35 ㎕; 퍼킨 엘머 라이프 사이언스)를 첨가하였다. 플레이트를 패커드 톱카운트(Packard TopCount) 액체 섬광 계수기 (퍼킨 엘머 라이프 사이언스) 상에서 계수하였다. XLfit 4.1 소프트웨어로 측정된 최적의 방정식에 의해 단일-부위 용량 반응 곡선으로부터 IC₅₀ 값을 계산하였다. 그 결과를 하기 표 4에 나타냈다.

실시예 146

야생형 및 돌연변이체 HCV 1b 폴리머라제의 시험관내 억제

추가로, 화합물 IV-50의 입체이성질체 2는 야생형 및 돌연변이체 폴리머라제에 대한 그의 시험관내 억제 활성에 대해 분석하였다. 이 실시예에서 사용된 폴리머라제 효소는 스폰서에 의해 발현되고 정제되거나, 또는 판매 공급처로부터 연구 전용 시약으로서 구입하였다. 본 연구에 사용된 단백질 발현 구조체는 재조합 폴리머라제 효소를 생성하기 위해 사용되는 표준 박테리아 발현 시스템 내에서 유전자형 1b (균주 Con-1)의 65 kDa HCV NS5B 단백질을 코딩한다. 단일 아미노산 치환을 수반하는 부위-지정 HCV pol 플라스미드는, 제조자에 의해 권장되는 바와 같이 시판되는 돌연변이유발 키트를 이용하여 야생형 구조체의 부위-지정 돌연변이유발에 의해 제조하였다. 본 실시예에서 사용되는 발현 구조체는 하기와 같다:

1. 발현 벡터 pET21a (Amp^r)의 NheI/XhoI 제한 부위 내로 클로닝된 HCV 유전자형 1b 야생형 폴리머라제 (21 카르복시말단 아미노산의 결실 포함). 클론 번호 9-15.

2. HCV 1b S282T 폴리머라제는 동일 발현 벡터에서 NS5B 유전자의 B 도메인 내의 잔기 282에서 세린에서 트레오닌으로의 단일 치환을 함유한다.

IC₅₀ 값은 상기 실시예 145에 기재된 바와 동일한 과정에 따라 계산하였다. 그 결과는 하기 표 5에 나타냈다.

실시예 147

동력학 파라미터의 측정을 위한 HCV 폴리머라제 검정법

이 검정법은 화합물 IV-50의 입체이성질체 2 및 야생형 HCV 1b 폴리머라제 간의 상호작용 (K_I), 및 천연 기질 GTP 및 HCV 간의 상호작용 (K_M)을 설명하는 생화학적 특성을 측정하였다. 상기 검정법은 약물의 여러 고정 농도 (0, 125, 250, 500 및 1,000 nM) 및 GTP의 다양한 농도에서 α-[³³P]GMP의 TCA 침전성 물질 내로의 혼입을 측정하였다. 방사성표지된 생성물을 96-웰 필터 플레이트 상에서 여과에 의해 수집한 다음, 액체 섬광 계수로 정량화하였다. 상기 기재된 바와 같은 합성 RNA 올리고뉴클레오티드를 상보적 RNA 가닥의 합성을 위한 주형으로서 사용하였다. RNA 올리고뉴클레오티드 HHB01을 상보적 RNA 가닥의 합성을 위한 주형으로서 사용하였다.

검정을 96-웰 가요성 플레이트에서 수행하였다. 플레이트 및 시약을 제조 동안 얼음 상에서 유지하였다. 각각의 검정 조건은 각각의 실험에서 3벌로 수행하였다. 그 결과는 3개 이상의 독립 실험의 평균이었다.

125 μM CTP 중 10 ㎕의 화합물 IV-50의 입체이성질체 2를 3개의 인접한 컬럼에서 고정 농도로 반응 플레이트에 첨가하였다. HCV 1b 검정에서 약물의 최종 반응 농도는 0, 125, 250, 500 및 1,000 nM이었다. 10 ㎕의 500 mM EDTA를 반응 플레이트에서 처음 3개의 컬럼에 첨가하여 백그라운드 방사성활성을 측정하였다. 1 나노몰의 비표지된 GTP 당 20 μCi의 α-[³³P] GTP를 함유한, 50 μM 비표지된 GTP로 이루어진 GTP 용액을 125 μM CTP 중에 제조하였다. 이어서, 이 GTP 원액을 125 μM CTP 중에 연속으로 희석시켰다. 10 ㎕의 연속 GTP 희석액을 적절한 반응 웰에 첨가하였다. 반응물 중 GTP의 최종 농도는 10 μM, 5 μM, 1 μM, 200 nM, 100 nM, 50 nM, 20 nM 및 10 nM였다. 반응 칵테일을 얼음 상에서 벌크로 제조하고, 최종 반응 부피 50 ㎕를 위해 검정 플레이트 내의 각각의 반응 웰에 30 ㎕의 분취액을 첨가하였다. 반응물 중 모든 시약의 최종 농도는 하기 표 7에 열거하였다.

반응물을 30℃에서 60 분 동안 인큐베이션하고, 침전 용액 (22.5％ TCA, 25 mM 나트륨 피로포스페이트, 빙냉) 50 ㎕를 첨가함으로써 종결시킨 다음, 20 분 이상 동안 얼음 상에서 침전시켰다. 플레이트를 0.1 M 나트륨 피로포스페이트로 미리 세정된 GF/B 필터 플레이트 (퍼킨 엘머 라이프 사이언시스)를 사용하여 패커드 유니필터 수확기 (퍼킨 엘머 라이프 사이언시스) 상에서 수확하였다. 플레이트를 탈이온수로 광범위하게 세척한 다음, 에탄올 세척하여 건조를 보조하였다. 플레이트를 공기 건조시킨 다음, 마이크로신트-O (웰 당 35 ㎕; 퍼킨 엘머 라이프 사이언시스)를 첨가하였다. 플레이트를 패커드 탑카운트 액체 섬광 계수기 (퍼킨 엘머 라이프 사이언시스) 상에서 계수하였다. 각 실험으로부터의 3벌의 데이타를 먼저 마이크로소프트 엑셀에 입력하여 평균내고, 백그라운드 방사성활성을 감산하였다. 이어서, 데이타가 경쟁 억제 모델에 적합한 경우에 측정되는 라인웨이버-부르크(Lineweaver-Burk) 플롯을 생성하였다.

이어서, 각 실험에 대한 평균 데이타를 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 5.00 (그래프패드 소프트웨어, 미국 캘리포니아주 샌 디에고 소재)에 입력하고, 표준 화학식을 이용하여 효소 동력학 경쟁 억제 모델에 적합화하였다. 일족의 데이타 곡선을 각 실험으로부터 생성하고, 약물의 각 농도에서 유래된 데이타가 일족 내의 하나의 곡선을 생성하였다. 실험으로부터의 모든 곡선을 동시에 해석하였다. K_M 및 K_I에 대한 포괄적인 최적 값을 각각의 일족의 곡선으로부터 계산하였다. K_M 및 K_I를 하기 방정식으로부터 계산하였다: K_M _{, 관찰} = K_M x (1 + [I]/K_I) 및 V = V_max x [GTP]/(K_{M, 관찰} + [GTP]) (여기서, K_M은 천연 기질 GTP에 대한 미카엘-멘텐 상수이고; K_{M, 관찰}은 약물 함유 반응에서의 명백한 K_M이고; [I]는 억제 약물 (화합물 IV-50의 입체이성질체 2)의 농도이고; K_I는 약물에 대한 억제 상수이고; V는 방사성활성 계수에 따라 계산된 속도이고; V_max는 최대 (계산된) 속도이고, [GTP]는 GTP의 농도임).

야생형 HCV 1b 폴리머라제에 대한 화합물 IV의 입체이성질체의 계산된 K_I의 평균 (3개의 독립 실험으로부터 측정됨)은 40.01 ± 8.77 nM였다.

실시예 148

인간 DNA-의존성 DNA 폴리머라제에 대한 시험관내 활성

추가로, 화합물 IV-50의 입체이성질체 2는 인간 DNA-의존성 DNA 폴리머라제에 대한 그의 시험관내 활성에 대해 분석하였다.

화합물 용액의 제조

화합물을 10 mM 원액 수용액으로부터 제조하였다. 50 내지 0.39 μM (pol 알파 및 베타) 또는 100 내지 0.78 μM (pol 감마)의 3-배 연속 희석액을 희석 완충액 (10％ 글리세롤/1 mM DTT/50 mM 트리스-HCl pH 7.6/100 ㎍/mL BS A/25％ DMSO) 중에 제조하였다. 악티노마이신 D (대조군, 25％ 에탄올 중 2 mM 원액 용액)를 각각의 플레이트 상에서 병렬식으로 첨가하였다. 인간 폴리머라제 γ에 대한 희석 완충액은 50 mM 트리스-HCl pH 7.8, 10％ 글리세롤, 1 mM EDTA, 1 mM 2-머캅토에탄올, 0.01％ NP-40, 0.23 M KCl로 구성되었다.

인간 세포 DNA 폴리머라제 알파 및 베타 검정법

이들 검정법은 α-[³³P]dGMP의 TCA 침전성 물질 내로의 혼입을 유리 섬유 플레이트 상에서 여과에 의해 수집하고 액체 섬광 계수에 의해 정량화하여 측정하였다. 활성화된 (DNase I-처리된) 송아지 흉선 DNA를 혼입 주형으로서 사용하였다. 물 중 시험 화합물을 함유한 96-웰 가요성 플레이트를, 10 ㎕의 연속 희석된 시험 화합물 및 대조군을 인접한 컬럼에서 3벌의 웰에 첨가함으로써 얼음 상에서 제조하였다. 백그라운드 방사성활성의 측정을 위해 20 mM EDTA를 함유한 10 ㎕의 효소 희석 완충액을 컬럼 1로 옮겼다. 약물 무함유 대조군을 위해 10 ㎕의 효소 희석 완충액을 컬럼 2 및 3의 각각의 웰 내로 피페팅하였다. 악티노마이신 D (Act. D)를 대조군 억제제로서 사용하였다. 악티노마이신 D를 40 내지 0.31 μM으로 3벌로 적정하였다. 반응 칵테일을 하기 요약된 반응식에 따라 얼음 상에서 제조하였다. 반응을 개시하기 위해, 40 ㎕의 반응 칵테일을 각각의 웰에 첨가하고, 이 후 플레이트를 30℃에서 60 분 동안 인큐베이션하였다. 반응물 중 모든 시약의 최종 농도는 하기 표 8에 열거하였다.

50 ㎕의 정지 용액 (22.5％ TCA/25 mM 나트륨 피로포스페이트)을 첨가함으로써 반응을 정지시켰다. 생성물을 얼음 상에서 20 분 동안 침전시켰다. 플레이트를 0.1 M 나트륨 피로포스페이트로 미리 습윤시킨 GF/B 필터 플레이트를 사용하는 패커드 유니필터 수확기 상에서 수확하였다. 플레이트를 탈이온수로 광범위하게 세척한 다음, 에탄올 (EtOH)로 3회 세척하였다. 플레이트를 15 분 동안 공기 건조시키고, 그 후 마이크로신트-O (30 ㎕/웰)를 첨가하고; 플레이트를 밀봉한 다음, 패커드 톱카운트 액체 섬광 계수기를 이용하여 계수하였다. XLfit 소프트웨어를 이용한 최적의 방정식에 의한 용량 반응 곡선으로부터 IC₅₀ 값을 계산하였다.

인간 세포 DNA 폴리머라제 감마

이 검정법은 상기 "인간 세포 DNA 폴리머라제 알파 및 베타 검정법"에 대한 준비에서 요약된 바와 같이 동일한 시험 원리 및 혼입 주형을 사용하였고; 검정법은 α-[³³P]dAMP의 TCA-침전성 물질 내로의 혼입을 유리 섬유 플레이트 상에서 여과에 의해 수집하고 액체 섬광 계수에 의해 정량화하여 측정하였다. 활성화된 (DNase I-처리된) 송아지 흉선 DNA를 혼입 주형으로서 사용하였다.

물 중 시험 화합물을 함유한 96-웰 가요성 플레이트를, 10 ㎕의 연속 희석된 화합물 및 대조군 약물을 인접한 컬럼에 3벌의 웰에 전달함으로써 얼음 상에서 제조하였다. 화합물 희석 완충액은 50 mM 트리스-HCl pH 7.8, 10％ 글리세롤, 1 mM EDTA, 1 mM 2-머캅토에탄올, 0.01％ NP-40, 0.23 M KCl로 구성되었다. 10 ㎕의 효소 희석 완충액 + 20 mM EDTA를 컬럼 1에 첨가하였고; 이 컬럼을 백그라운드 방사성활성을 측정하기 위한 음성 대조군으로서 사용하였다. 약물-무함유 대조군을 위해 10 ㎕의 효소 희석 완충액을 컬럼 2 및 3에 옮겼다. Act. D를 대조군 억제제로서 사용하였다. Act. D를 40 내지 0.31 μM로 3벌로 적정하였다. 반응 칵테일을 하기 요약된 바와 같이 제조하였고; 40 ㎕의 반응 칵테일을 얼음 상에서 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 30℃에서 1 시간 동안 인큐베이션하였다. 반응물 중 모든 시약의 최종 농도를 하기 표 9에 열거하였다.

50 ㎕의 정지 용액 (22.5％ TCA/25 mM 나트륨 피로포스페이트)을 첨가함으로써 반응을 정지시켰다. 생성물을 얼음 상에서 20 분 동안 침전시켰다. 플레이트를 0.1 M 나트륨 피로포스페이트로 미리 습윤시킨 GF/B 필터 플레이트를 사용하는 패커드 유니필터 수확기 상에서 수확하였다. 플레이트를 탈이온수로 광범위하게 세척한 다음, EtOH로 3회 세척하였다. 플레이트를 15 분 동안 공기 건조시키고, 그 후 마이크로신트-O (30 ㎕/웰)를 첨가하고, 플레이트를 밀봉한 다음, 패커드 톱카운트 액체 섬광 계수기를 이용하여 계수하였다. XLfit 4.1 소프트웨어에 의해 최적의 방정식을 이용하여 용량 반응 곡선으로부터 IC₅₀ 값을 계산하였다.

시험 물품 (화합물 IV-50의 입체이성질체 2) 및 대조군 약물 악티노마이신 D (act. D)를 상기 기재된 바와 같이 세포 인간 폴리머라제 알파, 베타 및 감마의 시험관내 억제에 대해 검정하였다. 이들 DNA-의존성 DNA 폴리머라제는 염색체성 (알파 및 베타) DNA 또는 미토콘드리아성 (감마) DNA 복제의 중심이다. 세포 DNA 합성에서의 주요 효소로서 이들의 기능이 신규한 약물 후보, 예컨대 화합물 IV-50의 입체이성질체 2의 존재하에도 손상되지 않은 채로 남아 있다는 것이 중요하다. 인간 DNA 폴리머라제 알파, 베타 및 감마의 용량-의존성 억제는 2개의 독립 실험에서 측정하였다. 그 결과는 하기 표 10에 나타냈다.

실시예 149

인간 DNA-의존성 RNA 폴리머라제 II에 대한 시험관내 활성

추가로, 화합물 IV-50의 입체이성질체 2를 인간 DNA-의존성 RNA 폴리머라제 II에 대한 그의 시험관내 활성에 대해 분석하였다.

방법

핵 추출 시험관내 전사 키트 (헬라스크립(HeLaScribe))를 인간 RNA 폴리머라제 II를 위한 공급원으로서 사용하였다. 전사 반응을 시험 화합물의 존재하에 또는 부재하에 제조자에 의해 권장되는 바와 같이 수행하였다. 정지된 반응물의 분취액을 변성 아가로스 겔 전기영동 및 형광영상분석으로 분석하였다.

화합물 용액

화합물 IV-50의 입체이성질체 2를 단일 농도 100 μM에서 검정하였다. 동결건조된 트리포스페이트를 RNase-무함유수 중에 10 mM로 재구성하고, -20℃에서 소량 분취액으로 저장하였다. 악티노마이신 D를 100 μM의 농도로 대조군으로서 사용하였다.

RNA 폴리머라제 II 전사 검정법

전사 반응을 제조자 프로토콜에 따라 세팅하였다. 시약의 최종 농도는 하기 표 11에 열거되어 있다.

반응물을 30℃에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 생존력을 감소시키기 위해, 헬라 추출 정지 용액(HeLa Extract Stop Solution) (0.3 M 트리스-HCl pH 7.4, 25℃, 0.3 M 나트륨 아세테이트, 0.5％ SDS, 2 mM EDTA, 3 ㎍/mL tRNA)을 60 분 동안 25℃로 가온시키고, 격렬하게 혼합하였다. 175 ㎕의 미리 가온된 정지 용액을 각각의 전사 반응물에 첨가함으로써 반응을 종결시켰다. RNA를 200 ㎕의 페놀:클로로포름:이소아밀 알코올로 1회 추출하고, 격렬하게 혼합하고, 14,000 x g에서 5 분 동안 원심분리하였다. 수성상을 새 튜브에 옮겼다. 제조자에 의해 제안된 바와 같이 PD10 탈염 컬럼 (로체 바이오케미칼스)을 사용하는 교환 크로마토그래피에 의해 반응물로부터 잉여의 α-[³³P]GTP를 제거하였다. 방사성표지된 RNA 전사 생성물을 에탄올 침전으로 농축하였다. 샘플을 -80℃에서 밤새 침전시켰다. 샘플을 14,000 x g에서 10 분 동안 4℃에서 원심분리하였다. 상청액을 조심스럽게 제거하고, 10 ㎕의 변성 RNA 샘플 완충액 (포름알데히드 겔 로딩 염료, 어플라이드 바이오시스템스(Applied Biosystems))을 사용하여 펠렛을 재현탁시켰다. RNA 샘플을 15 분 동안 65℃에서 변성시킨 다음, 1％ 변성 포름알데히드 아가로스 겔 상에서 분석하였다. RNA 샘플을 전달 완충액 (어플라이드 바이오시스템스 키트 성분) 중 모세관 전달을 통해 3 시간 동안 실온에서 양으로 하전된 나일론 막 상에 블로팅하였다. 건조된 막을 형광화상분석기 스크린 (지이 헬쓰케어 라이프 사이언시스)에 밤새 실온에서 노출시킨 다음, 스케닝하고 (스톰(Storm) 860, 지이 헬쓰케어 라이프 사이언시스), 이미지콴트(ImageQuant) 소프트웨어 (지이 헬쓰케어 라이프 사이언시스)로 정량화하였다.

이 실시예에서, 화합물 IV-50의 입체이성질체 2의 시험관내 특이성 시험을 진핵세포 RNA 폴리머라제 II로 확장하였다. 유전 정보의 전사는 DNA-의존성 RNA 폴리머라제에 의해 수행된다. 진핵세포 세포 핵에는 3종의 전사 효소가 존재한다: 리보솜 RNA 유전자를 전사하는 RNA 폴리머라제 I, tRNA 및 소형 핵 RNA (snRNA) 유전자를 전사하는 RNA 폴리머라제 III, 및 마지막으로 진핵세포 전령 RNA (mRNA) 전사 복합체에서 주요 효소인 RNA 폴리머라제 II (Pol II). Pol II는 DNA의 전사를 촉매화하여 mRNA의 전구체 뿐만 아니라 대부분의 snRNA 및 microRNA를 합성한다. 이것은 550 kDa 복합체를 형성하는 12개의 소단위로 구성된다. Pol II는 진핵세포 RNA 폴리머라제 중 가장 잘 연구된 유형이다. 광범위한 전사 인자는 이것이 그의 촉진인자에 결합하고 전사를 개시하기 위해 요구된다.

정제된 포유동물의 RNA 폴리머라제 II는 용이하게 입수가능하지 않기 때문에, 헬라 핵 추출 시험관내 전사 시스템 (RNA 폴리머라제 II에 의한 정확한 전사 개시를 지지함 (문헌 [Dignam, Lebovitz, and Roeder 1983]))을 본 연구에서 사용하였다. 헬라스크립 핵 추출 시험관내 전사 시스템은 CMV 극초기 프로모터로부터 363-뉴클레오티드 런-오프(run-off) 전사체를 시험관내 생성하기 위한 모든 필요 성분을 함유하였다.

제조자 권장에 따라, 반응을 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 악티노마이신 D를 양성 대조군 억제제로서 사용하였는데, 이것은 DNA 폴리머라제 억제제로서 더 잘 알려져 있지만, 본 연구에서는 고농도에서 RNA pol II에 의한 시험관내 전사를 제한하는 것으로 밝혀졌다. [³³P]-방사성표지된 런-오프 전사체를 부분 정제한 다음, 변성 포름알데히드-아가로스 겔 상에서 분석하였다. RNA 생성물을 나일론 막 상에 옮기고, 이것을 형광화상분석기 스크린 (지이 헬쓰케어 라이프 사이언시스)에 노출시키고, 스톰 860 형광화상분석기 (지이 헬쓰케어 라이프 사이언시스) 상에서 가시화시켰다. 밴드 강도는 이미지콴트 소프트웨어 (지이 헬쓰케어 라이프 사이언시스)를 이용하여 정량화하였다. 그 결과를 하기 표 12에 나타냈다.

실시예 150

인간 세포 폴리머라제에 대한 시험관내 선택성

추가로, 화합물 IV-50의 입체이성질체 2를 인간 세포 폴리머라제에 대한 그의 시험관내 선택성에 대해 분석하였다. 그 결과를 하기 표 16에 나타냈다.

<표 11>

실시예 151

화합물 IV-50의 부분입체이성질체 2의 다른 생물학적 특성

화합물 IV-50의 부분입체이성질체 2의 여러가지 다른 생물학적 특징 (HCV 유전자형 1a, 2a, 3a, 및 4a 폴리머라제에 대한 활성 손실, 및 선택성 지수 포함)을 분석하였다. 표 18은 각각의 표적 값과 비교한 화합물 IV-50의 부분입체이성질체 2의 생물학적 특징을 요약한다.

* * * * *

상기 설명된 실시예는 당업자들에게 청구된 실시양태를 어떻게 제조하고 사용하는지의 완전한 개시 및 기재를 제시하기 위해 제공되며, 본원에 개시된 바의 범주를 제한하는 것을 의도하지는 않는다. 당업자들에게 명백한 변형은 하기 청구범위의 범주 내에 있는 것으로 의도된다. 본 명세서에서 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 상기 간행물, 특허 또는 특허 출원 각각이 특이적으로 및 개별적으로 본원에 참고로 포함되는 것으로 나타낸 것처럼 본원에 참고로 포함된다.

Claims

하기 화학식 IV'의 화합물, 또는 그의 단일 거울상이성질체, 거울상이성질체 쌍의 혼합물, 개별 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 임의의 호변이성질체 형태; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물.
<화학식 IV'>

상기 식에서,
R¹은 H, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, -NR¹⁰SO₂R⁸, -OR⁸, -NR⁸R⁹, -C(O)R⁸, -C(O)NR⁸R⁹, -C(O)OR⁸, 아릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴알킬, 술포닐, 또는 헤테로아릴이고;
R⁴는 H, 알킬, 아릴-CH₂-, -NR⁸R⁹, -C(O)R⁸, -C(O)NR⁸R⁹, -C(O)OR⁸, 술포닐, 아릴, 아릴알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴알킬 또는 헤테로아릴이고;
R^4'는 H, 알킬, 아릴-CH₂-, -NR⁸R⁹, -C(O)R⁸, -C(O)NR⁸R⁹, -C(O)OR⁸, 술포닐, 아릴, 아릴알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴알킬 또는 헤테로아릴이고;
R⁵는 H, 할로겐, -NR¹⁰SO₂R⁸, -OR⁸, -NR⁸R⁹, -C(O)R⁸, -C(O)NR⁸R⁹, -C(O)OR⁸, 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나, 또는 R⁴ 및 R⁵는 함께 3 내지 8원 헤테로시클로알킬 고리의 일부를 형성하고;
R⁶은 H, 할로겐, -NR¹⁰SO₂R⁸, -OR⁸, -NR⁸R⁹, -C(O)R⁸, -C(O)NR⁸R⁹, -C(O)OR⁸, 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나, 또는 R⁵ 및 R⁶은 함께 3 내지 8원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리의 일부를 형성하고;
R^5'는 H, 할로겐, 시아노, 니트로, -NR¹⁰SO₂R⁸, -OR⁸, -NR⁸R⁹, -C(O)R⁸, -C(O)NR⁸R⁹, -C(O)OR⁸, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -NR⁸R¹⁰, 알케닐, 또는 알키닐이고;
R^6'는 H, 할로겐, 시아노, 니트로, -NR¹⁰SO₂R⁸, -OR⁸, -NR⁸R⁹, -C(O)R⁸, -C(O)NR⁸R⁹, -C(O)OR⁸, 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나, 또는 R^5' 및 R^6'는 함께 3 내지 8원 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리의 일부를 형성하고;
R¹²는 F, -OR⁸, -SR⁸, -NR⁸R⁹, 알킬, 또는 아릴이고;
각각의 R⁸은 독립적으로 수소, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₃ _-7 시클로알킬, C₆ _-14 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C₁ _-6 알킬-C₃ _-7 시클로알킬렌, 또는 C_1-10 알킬-실록실이고;
각각의 R⁹는 독립적으로 수소, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₃ _-7 시클로알킬, C₆ _-14 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이거나, 또는 R⁸ 및 R⁹는 그들이 부착된 N 원자와 함께 헤테로시클릴을 형성하고;
각각의 R¹⁰은 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 술포닐, C(O)R⁸, C(O)OR⁸ 또는 C(O)NR⁸R⁹이고;
각각의 Y는 독립적으로 O 또는 S이며,
여기서, 각각의 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 술포닐, 또는 알킬-시클로알킬은 임의로 치환된다.
제1항에 있어서, R^5' 및 R^6'의 각각의 쌍이 함께 독립적으로 3 내지 8원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리의 일부를 형성하는 것인 화합물.
제1항에 있어서, R^5' 및 R^6'의 각각의 쌍이 함께 독립적으로 하기 화학식 A를 갖는 벤조 고리를 형성하는 것인 화합물.
<화학식 A>

상기 식에서,
각각의 *는 결합이고;
각각의 R¹⁴는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시아노, 니트로, OH, -NR¹⁰SO₂R⁸, -OR⁸, -NR⁸R⁹, -C(O)R⁸, C(O)NR⁸R⁹, -OCH₂C(O)NR⁸R⁹, -C(O)OR⁸, -O-(C₁-C₆ 히드록시알킬), -O-(C₁-C₆ 알콕시), -O-(C₁-C₆ 알킬렌)-시아노, -O-(C₁-C₆ 알킬렌)-C(O)R^9', -OCHR^9'C(O)O-R⁸, -OCHR^9'C(O)NHOH, -O-(C₁-C₆ 알킬)-C(O)NR⁸R⁹, -O-(C₁-C₆ 알킬렌)-NR^9'C(O)R⁸, -O-(C₁-C₆ 알킬렌)-NR^9'C(O)OR⁸, -O-(C₁-C₆ 알킬렌)-NR^9'C(O)NR⁸R⁹, -OCHR^9'C(O)NR⁸R⁹, -O-(C₁-C₆ 알킬렌)-S(O)R^9', -O-(C₁-C₆ 알킬)-S(O)₂R^9', -O-(C₁-C₆ 알킬렌)-S(O)₂NR⁸R⁹, -O-(C₁-C₆ 알킬렌)-NR^9'S(O)₂NR⁸R⁹, -O-(C₁-C₆ 알킬렌)-NR^9'S(O)₂R⁸-O-(C₁-C₆ 알킬렌)-S(O)₂R^9'-O-(C₁-C₆ 알킬렌)-NR⁸R⁹, -(C₁-C₆ 알킬렌)-S(O)₂R⁸, -(C₁-C₆ 알킬렌)-S(O)₂NR⁸R⁹, -(C₁-C₆ 알킬렌)-S(O)R⁸, -(C₁-C₆ 알킬렌)-C(O)R⁸, -(C₁-C₆ 알킬렌)-C(O)NR⁸R⁹, -(C₁-C₆ 알킬렌)-NR^9'C(O)R⁸, -(C₁-C₆ 알킬렌)-NR^9'S(O)₂R⁸, -(C₁-C₆ 알킬렌)-NR^9'C(O)OR⁸, -(C₁-C₆ 알킬렌)-NR^9'C(O)NR⁸R⁹, -(C₁-C₆ 알킬렌)-NR^9'S(O)₂NR⁸R⁹, -(C₁-C₆ 알킬렌)-C(O)OR⁸, -(C₁-C₆ 알킬렌)-NR⁸R⁹, -NR⁸C(O)R⁹, -NR^9'S(O)₂NR⁸R⁹, -NR^9'S(O)₂NR⁸R¹⁰, -S(O)R^9', -S(O)₂R^9', 또는 -S(O)₂NR⁸R⁹이고;
각각의 R^9'는 독립적으로 수소, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₃ _-7 시클로알킬, C₆ _-14 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고;
n은 1 내지 4의 정수이다.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵ 및 R⁶의 각각의 쌍이 함께 독립적으로 3 내지 8원 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리의 일부를 형성하는 것인 화합물.
제4항에 있어서, 화학식 IV'의 화합물이 하기 화학식 I" 또는 II"를 갖는 것인 화합물.
<화학식 I">

<화학식 II">

상기 식에서,
각각의 A는 독립적으로 CR¹⁸ 또는 N이고;
각각의 A'는 독립적으로 CR¹⁵R¹⁶, NR¹⁷, N, CR¹⁵, N-옥사이드, N-OR⁸-, S 또는 O이고;
각각의 R¹⁵는 독립적으로 결합, H, 할로겐, -NR¹⁰SO₂R⁸, -(C₁-C₆ 알킬렌)-NR^9'S(O)₂NR⁸R⁹, -(C₁-C₆ 알킬렌)-NR^9'S(O)₂NR⁸R¹⁰, -(C₁-C₆ 알킬렌)-NR^9'S(O)₂R⁸, -OR⁸, -NR⁸R⁹, -C(O)R⁸, -C(O)NR⁸R⁹, -C(O)OR⁸, 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R¹⁶은 결합, H, 할로겐, -NR¹⁰SO₂R⁸, -(C₁-C₆ 알킬)-NR^9'S(O)₂NR⁸R⁹, -(C₁-C₆ 알킬)-NR^9'S(O)₂NR⁸R¹⁰, -(C₁-C₆ 알킬)-NR^9'S(O)₂R⁸, -OR⁸, -NR⁸R⁹, -C(O)R⁸, -C(O)NR⁸R⁹, -C(O)OR⁸, 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R¹⁷은 결합, H, 알킬, 아릴-CH₂-, -NR⁸R⁹, -C(O)R⁸, -C(O)NR⁸R⁹, -C(O)OR⁸, 술포닐, 아릴, 아릴알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴알킬 또는 헤테로아릴이고;
m은 독립적으로 1 내지 3의 정수이고;
R¹⁸은 결합, H, 할로겐, -NR¹⁰SO₂R⁸, -(C₁-C₆ 알킬렌)-NR^9'S(O)₂NR⁸R⁹, -(C₁-C₆ 알킬렌)-NR^9'S(O)₂NR⁸R¹⁰, -(C₁-C₆ 알킬렌)-NR^9'S(O)₂R⁸, -OR⁸, -NR⁸R⁹, -C(O)R⁸, -C(O)NR⁸R⁹, -C(O)OR⁸, 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
Z는 구조식
을 갖는다.
하기 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 단일 거울상이성질체, 거울상이성질체 쌍의 혼합물, 개별 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 임의의 호변이성질체 형태; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물.
<화학식 IV>

상기 식에서,
R¹은 H, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, -NR¹⁰SO₂R⁸, -OR⁸, -NR⁸R⁹, -C(O)R⁸, -C(O)NR⁸R⁹, -C(O)OR⁸, 아릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴알킬, 술포닐, 또는 헤테로아릴이고;
R⁵는 H, 할로겐, -NR¹⁰SO₂R⁸, -OR⁸, -NR⁸R⁹, -C(O)R⁸, -C(O)NR⁸R⁹, -C(O)OR⁸, 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R⁶은 H, 할로겐, -NR¹⁰SO₂R⁸, -OR⁸, -NR⁸R⁹, -C(O)R⁸, -C(O)NR⁸R⁹, -C(O)OR⁸, 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나, 또는 R⁵ 및 R⁶은 함께 3 내지 8원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리의 일부를 형성하고;
R¹²는 -OR⁸, -SR⁸, -NR⁸R⁹, 알킬, 또는 아릴이고;
각각의 R¹⁴는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시아노, 니트로, OH, -NR¹⁰SO₂R⁸, -OR⁸, -NR⁸R⁹, -C(O)R⁸, C(O)NR⁸R⁹, -OCH₂C(O)NR⁸R⁹, -C(O)OR⁸, -O-(C₁-C₆ 히드록시알킬), -O-(C₁-C₆ 알콕시), -O-(C₁-C₆ 알킬렌)-시아노, -O-(C₁-C₆ 알킬렌)-C(O)R^9', -OCHR^9'C(O)O-R⁸, -OCHR^9'C(O)NHOH, -O-(C₁-C₆ 알킬)-C(O)NR⁸R⁹, -O-(C₁-C₆ 알킬렌)-NR^9'C(O)R⁸, -O-(C₁-C₆ 알킬렌)-NR^9'C(O)OR⁸, -O-(C₁-C₆ 알킬렌)-NR^9'C(O)NR⁸R⁹, -OCHR^9'C(O)NR⁸R⁹, -O-(C₁-C₆ 알킬렌)-S(O)R^9', -O-(C₁-C₆ 알킬)-S(O)₂R^9', -O-(C₁-C₆ 알킬렌)-S(O)₂NR⁸R⁹, -O-(C₁-C₆ 알킬렌)-NR^9'S(O)₂NR⁸R⁹, -O-(C₁-C₆ 알킬렌)-NR^9'S(O)₂R⁸-O-(C₁-C₆ 알킬렌)-S(O)₂R^9'-O-(C₁-C₆ 알킬렌)-NR⁸R⁹, -(C₁-C₆ 알킬렌)-S(O)₂R⁸, -(C₁-C₆ 알킬렌)-S(O)₂NR⁸R⁹, -(C₁-C₆ 알킬렌)-S(O)R⁸, -(C₁-C₆ 알킬렌)-C(O)R⁸, -(C₁-C₆ 알킬렌)-C(O)NR⁸R⁹, -(C₁-C₆ 알킬렌)-NR^9'C(O)R⁸, -(C₁-C₆ 알킬렌)-NR^9'S(O)₂R⁸, -(C₁-C₆ 알킬렌)-NR^9'C(O)OR⁸, -(C₁-C₆ 알킬렌)-NR^9'C(O)NR⁸R⁹, -(C₁-C₆ 알킬렌)-NR^9'S(O)₂NR⁸R⁹, -(C₁-C₆ 알킬렌)-C(O)OR⁸, -(C₁-C₆ 알킬렌)-NR⁸R⁹, -NR⁸C(O)R⁹, -NR^9'S(O)₂NR⁸R⁹, -NR^9'S(O)₂NR⁸R¹⁰, -S(O)R^9', -S(O)₂R^9', 또는 -S(O)₂NR⁸R⁹이고;
n은 1 내지 4의 정수이고;
각각의 R⁸은 독립적으로 수소, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₃ _-7 시클로알킬, C₆ _-14 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C₁ _-6 알킬-C₃ _-7 시클로알킬렌, 또는 C_1-10 알킬-실록실이고;
각각의 R⁹는 독립적으로 수소, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₃ _-7 시클로알킬, C₆ _-14 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이거나, 또는 R⁸ 및 R⁹는 그들이 부착된 N 원자와 함께 헤테로시클릴을 형성하고;
각각의 R^9'는 독립적으로 수소, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₃ _-7 시클로알킬, C₆ _-14 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이거나, 또는 R⁸ 및 R⁹는 그들이 부착된 N 원자와 함께 헤테로시클릴을 형성하고;
각각의 R¹⁰은 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 술포닐, C(O)R⁸, C(O)OR⁸ 또는 C(O)NR⁸R⁹이며,
여기서, 각각의 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 술포닐, 또는 알킬-시클로알킬은 임의로 치환된다.
제6항에 있어서, 하기 화학식 IVa에 따른 화합물, 또는 그의 단일 거울상이성질체, 거울상이성질체 쌍의 혼합물, 개별 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 임의의 호변이성질체 형태; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물.
<화학식 IVa>
제6항 또는 제7항에 있어서, 화학식 IVa의 구조를 갖는 화합물.
제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 알킬-시클로알킬이 비치환된 것인 화합물.
제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R₁이 C₁ _-6 알킬인 화합물.
제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 3,3-디메틸부틸인 화합물.
제6항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R⁶이 수소 또는 할로겐인 화합물.
제6항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R⁶이 tert-부틸인 화합물.
제6항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R¹²가 C₁ _-6 알콕시인 화합물.
제6항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R¹²가 메톡시인 화합물.
제6항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R¹²가 에톡시인 화합물.
제6항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R¹²가 NH₂인 화합물.
제6항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R¹²가 OH인 화합물.
제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R¹⁴가 수소인 화합물.
제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R¹⁴가 -NHSO₂R⁸인 화합물.
제20항에 있어서, R⁸이 C₁ _-6 알킬인 화합물.
제20항에 있어서, R⁸이 메틸인 화합물.
제6항 또는 제7항에 있어서, R¹이 3,3-디메틸부틸이고, R⁶이 tert-부틸이고, R¹²가 메톡시, 에톡시, 플루오로, NH₂ 또는 OH이고, R¹⁴가 수소 또는 -NHSO₂Me인 화합물.
제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.
제24항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.
제24항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.
제24항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.
제24항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.
제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.
제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.
제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.
제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.
제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.
제1항 내지 제33항 중 어느 한 항의 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
제34항에 있어서, 제2 항바이러스제를 더 포함하는 제약 조성물.
제35항에 있어서, 상기 제2 항바이러스제가 인터페론, 리바비린, 인터류킨, NS3 프로테아제 억제제, 시스테인 프로테아제 억제제, 페난트렌퀴논, 티아졸리딘, 벤즈아닐리드, 헬리카제 억제제, 폴리머라제 억제제, 뉴클레오티드 유사체, 뉴클레오시드 유사체, 리오톡신, 아세룰레닌, 안티센스 포스포로티오에이트 올리고데옥시뉴클레오티드, IRES-의존성 번역의 억제제, 및 리보자임으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
제36항에 있어서, 상기 제2 항바이러스제가 인터페론인 제약 조성물.
제37항에 있어서, 상기 인터페론이 페길화 인터페론 알파 2a, 인터페론 알프콘-1, 천연 인터페론, 알부페론, 인터페론 베타-1a, 오메가 인터페론, 인터페론 알파, 인터페론 감마, 인터페론 타우, 인터페론 델타, 및 인터페론 감마-1b로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
제34항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 단일 투여량 투여를 위해 제형화된 제약 조성물.
제34항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 경구, 비경구, 또는 정맥내 투여 형태로서 제형화된 제약 조성물.
제40항에 있어서, 상기 경구 투여 형태가 정제 또는 캡슐인 제약 조성물.
제34항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 약 0.5 ㎎ 내지 약 1,000 ㎎의 1일 투여량으로 투여되는 것인 제약 조성물.
요법을 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제34항 내지 제42항 중 어느 한 항의 제약 조성물의 용도.
HCV 감염을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제34항 내지 제42항 중 어느 한 항의 제약 조성물의 용도.
HCV 감염과 관련된 간 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선하기 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제34항 내지 제42항 중 어느 한 항의 제약 조성물의 용도.
제44항 또는 제45항에 있어서, 상기 의약에 제2 항바이러스제가 조합되어 또는 교대로 포함된 것을 포함하는 용도.
제46항에 있어서, 상기 제2 항바이러스제가 인터페론, 리바비린, 아만타딘, 인터류킨, NS3 프로테아제 억제제, 시스테인 프로테아제 억제제, 페난트렌퀴논, 티아졸리딘, 벤즈아닐리드, 헬리카제 억제제, 폴리머라제 억제제, 뉴클레오티드 유사체, 뉴클레오시드 유사체, 리오톡신, 아세룰레닌, 안티센스 포스포로티오에이트 올리고데옥시뉴클레오티드, IRES-의존성 번역의 억제제, 및 리보자임으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 용도.
제47항에 있어서, 상기 제2 항바이러스제가 인터페론인 용도.
제48항에 있어서, 상기 인터페론이 페길화 인터페론 알파 2a, 인터페론 알프콘-1, 천연 인터페론, 알부페론, 인터페론 베타-1a, 오메가 인터페론, 인터페론 알파, 인터페론 감마, 인터페론 타우, 인터페론 델타, 및 인터페론 감마-1b로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 용도.
숙주에서 바이러스의 복제를 억제하기 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제34항 내지 제42항 중 어느 한 항의 제약 조성물의 용도.
제50항에 있어서, 상기 의약이 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제34항 내지 제42항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 숙주와 접촉시킴으로써, 상기 숙주에서 바이러스의 복제를 억제하는 것인 용도.
제50항 또는 제51항에 있어서, 상기 숙주가 인간인 용도.
바이러스의 복제를 억제하기 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제34항 내지 제42항 중 어느 한 항의 제약 조성물의 용도.
제53항에 있어서, 상기 의약이 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제34항 내지 제42항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 바이러스와 접촉시킴으로써, 상기 바이러스의 복제를 억제하는 것인 용도.
폴리머라제의 활성을 억제하기 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제34항 내지 제42항 중 어느 한 항의 제약 조성물의 용도.
제55항에 있어서, 상기 의약이 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제34항 내지 제42항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 폴리머라제와 접촉시킴으로써, 상기 폴리머라제의 활성을 억제하는 것인 용도.
제55항 또는 제56항에 있어서, 상기 폴리머라제가 HCV NS5B 폴리머라제인 용도.