TW200927143A - Phosphadiazine HCV polymerase inhibitors IV - Google Patents

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200927143 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明提供磷酸二畊聚合酶抑制劑化合物’包含該等化 合物之醫藥組合物，及其製備方法。本發明亦提供使用其 治療有需要之宿主中HCV感染之方法。 本申請案主張2007年8月31日申請之美國臨時申請案第 60/967,237號之權益，其内容以引用之方式全部併入本文 中。 〇 【先前技術】 已知C型肝炎病毒（HCV)引起至少80%輸血後肝炎及實質 比例之散發性急性肝炎（Houghton等人，1989，2以， 362-364; Thomas, Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2000, 25-41)。初步跡象亦暗示HCV在"特發性"慢性肝炎、"隱性" 肝硬化及可能之肝細胞癌之多數情況下與其他肝炎病毒 (諸如B型肝炎病毒）無關（Di Besceglie等人’ dmerz’caw, 1999，70方，80-85 ; Boyer等人，《/. 2000, © 32, 98-112)° HCV為含有大約9·4 kb正義單股RNA基因組之包膜病毒 (Kato 等人，Proc. Ναί/· Jcaof. »SW. 1990， 57, 9524-9528 ； Kato, Acta Medica Okayama, 2001, 55, 133-159)。病毒基因組由5·-非轉譯區（UTR)、編碼約3011個 胺基酸之聚合蛋白質前驅體之長開放閱讀框架及短1 UTR 組成。5' UTR為HCV基因組之最高度保守部分且對聚合蛋 白質轉譯之起始及控制很重要。HCV基因組之轉譯起始於 134232.doc 200927143 稱為内部核糖體進入之非帽依賴型機制。此機制包括核糖 體結合至稱為内部核糖體進入位點（internal ribosome entry site，IRES)之RNA序列。近來已確定RNA假結結構為HCV IRES之基本結構元件。病毒結構性蛋白質包括一種核衣殼 核心蛋白（C)及兩種包膜醣蛋白E1及E2。HCV亦編碼兩種蛋 白酶，由NS2-NS3區編碼之鋅依賴型金屬蛋白酶及在NS3 區中編碼之絲胺酸蛋白酶。此等蛋白酶為將前驅體聚合蛋 白質之特定區域裂解成成熟肽所必需。非結構性蛋白質5 ® NS5B之羧基部份含有RNA依賴型RNA聚合酶。其餘非結構 性蛋白質NS4A及NS4B之功能，及NS5A(非結構性蛋白質5 之胺基端部份）之功能仍然未知。 目前，最有效HCV療法採用α-干擾素與利巴韋林 (ribavirin)之組合，在約40%之患者中產生持續功效 (Poynard等人，Lawcei 1998，3*52，1426-1432)。目前臨床結 果證明作為單一療法，聚乙二醇化ex-干擾素優於未經修飾 之α-干擾素。然而，即使使用包括聚乙二醇化α-干擾素與 ® 利巴韋林之組合的實驗性治療方案，相當大部分患者之病 毒負荷仍未持續降低（Manns等人，Lancei 2001, 35S， 958-965 ； Fried^ A « N. Engl. J. Med. 2002, 347, 975-982 ； Hadziyannis等人，3/7«. /«ierw. Mec/· 2004，/萃0，346-355)。 此外，研究展示使用聚乙二醇化干擾素與利巴韋林治療患 有HCV之患者可引起顯著副作用，諸如脫髮、厭食、抑鬱、 疲勞、肌痛、0惡心及癦癢（Ward等人，jwericaw 2005，第 72卷，第 4號；Al-Huthail, 134232.doc 200927143

Journal of Gastroenterology％ \ 2卷，％ 2說，59-6Ί、。 亦報導嚴重體重減輕為與利巴韋林組合之基於干擾素之療 法的副作用（Bani-Sadr等人，〇/ Fz>a/ 2008, 15(4): 25 5_260)。因此，對於開發用於治療HCV感染 之有效治療劑存在明確及未滿足之需要。 【發明内容】 本文中提供磷酸二畊聚合酶抑制劑化合物，包含該等化 合物之醫藥組合物，及其製備方法。本發明亦提供使用該 ® 等化合物來治療有需要宿主中HCV感染之方法。 在一態樣中，本文提供式IV'化合物：

(IV，) 或其單一對映異構體、對映異構體對之混合物、個別非對 映異構體、非對映異構體之混合物或任何互變異構形式； 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中： R1為H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、鹵素、-NR1QS02R8、 -OR8、-NR8R9、-C(0)R8、-C(0)NR8R9、-C(0)0R8、芳基、 芳基烷基、烯基、炔基、雜環基烷基、磺醯基或雜芳基； R4為Η、烷基、芳基-CH2-、-NR8R9、-C(0)R8、-C(0)NR8R9、 -C(0)OR8、磺醯基、芳基、芳基烷基、烯基、炔基、雜環 基烷基或雜芳基； R4’為 Η、烷基、芳基-CH2-、-NR8R9、-C(0)R8、-C(0)NR8R9、 134232.doc 200927143 •C(0)0R8、磺酿基、芳基、芳基烷基、烯基、炔基、雜環 基烷基或雜芳基； R5為 Η、函素、_NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、_C(0)R8、 ♦ -C(0)NR8R9、<(〇)〇κ8、烷基、芳基或雜芳基或&4與r5 一起形成3-8員雜環烷基環之一部分； R6為 Η、自素、_NRi〇S〇2r8、_〇Rs、_nr8r9、_c(〇)r8、

_c(o)nr8r9、_C(0)0r8、烷基、芳基或雜芳基，或汉5與r6 一起形成3-8員環烷基或雜環烷基環之一部分； r5 為 Η、_ 素、氰基、硝基、·ΝΚι〇8〇2Κ8、_〇r8、_nr8r9、 -C(0)R8、、_c(〇)〇r8、烷基、芳基、雜芳基、 _Nr8r1(>、烯基或炔基； R6 為Η、函素、氰基、硝基、_NR 丨 〇S〇2R8、_〇r8、_nr8r9、 •C(0)R8、_C(〇)NR8r9、_c(〇)〇rS、烷基、芳基或雜芳基； R 起形成3-8員環烧基、芳基、雜環焼基或雜芳基環 之一部分； R12為 F、-or8、_SR8、_nr8r9、烷基或芳基； 各R8獨立地為氫、Ci_6烷基、C26烯基、c26炔基、A ? 環烷基、C6_M芳基、雜芳基、雜環基、Ci_6烷基_C37伸環烷 基或Cmo烷基-矽烷氧基； 各r9獨立地為氫、Ci-6烷基、c2-6烯基、c2.6炔基、c3_7 環烷基、C6_M芳基、雜芳基或雜環基；或汉8及尺9連同其所 連接之N原子一起形成雜環基； 各R獨立地為H、烷基、芳基、磺醯基、c(〇)r8、c(〇)〇r8 或 c(o)nr8r9 ;且 134232.doc 200927143 各Y獨立地為0或s， 其中各烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、烯基、炔基、 環烧基、雜環基、罐酿基或烧基-環炫基視情況經取代。 在另一態樣中，本文提供式IV化合物：

映異構體、非對映異構體之混合物或任何互變異構形式； 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中： R1為H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、鹵素、_|^1〇8〇2尺8、 -OR8、-NR8R9、-C(0)R8、-C(0)NR8R9、-C(0)0R8、芳基、 芳基烷基、烯基、炔基、雜環基烷基、磺醯基或雜芳基； R5獨立地為 Η、鹵素、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(0)R8、 -c(o)nr8r9、_C(0)OR8、烷基、芳基或雜芳基； R6獨立地為 Η、由素、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(〇)R8、 -c(o)nr8r9、_c(0)0r8、烷基、芳基或雜芳基，或…與“ 一起形成3-8員環烷基或雜環烷基環之一部分； R12為 F、-OR8、_SR8、_NR8R9、烷基或芳基； 各R 4獨立地為Η、鹵素、烧基、烯基、炔基、芳基、 雜環基、雜芳基、氰基、硝基、〇Η、_NRi〇s〇2R8、_〇ϊι8、 -nr8r9 , -C(0)R8 ^ C(0)NR8R9 > -0CH2C(0)NRV > -C(0)〇r8、_〇_(Ci_C6 羥基烷基）、·〇 ((ν(：6 烷氧基）、 134232.doc -10- 200927143 -0-(C丨-C6 伸烷基）-氰基、-(HCVC^ 伸烷基）-C(0)R9’、 -ochr9’c(o)o-r8、-ochr9 c(o)nhoh、-CKCVC^ 烷 基）-c(o)nr8r9、·0-(〇νί：6伸烷基）-NR9_C(0)R8、-0-(Ci-C6 伸烷基）-NR9'C(0)0R8、-CKCVCe伸烷基）-NR9'C(0)NR8R9、 •0CHR9’C(0)NR8R9、伸烷基）-S(0)R9’、-0-(Ci-C6 烷基）-S(0)2R9’、-O-CCVG 伸烷基）-S(0)2NR8R9、-O-CCi-Cfi 伸烷基）-NR9’S(0)2NR8R9、-0-(CrC6伸烷基）-nr9’s(o)2r8-o-(CVC6伸烷基）4(0)2119 -0-((:,-0:6伸烷基）-NR8R9、-(CVC6 ® 伸烷基）-S(〇)2R8、-(CrCe 伸烷基）-S(0)2NR8R9、-(q-Ce 伸 烷基）-S(0)R8、-(Ci-Q 伸烷基）-C(0)R8、-(CVC6 伸烷 基）-C(0)NR8R9、-(Ci-C6 伸烷基）—NR9’C(0)R8、-(C^-Ce 伸烷 基）-NR9’S(0)2R8、-((VC6伸烷基）-NR9’C(0)OR8、-(CVC6伸 烷基）-NR9’C(0)NR8R9、-(Ci-Ce伸烷基）-NR9，S(0)2NR8R9、 -(c】-c6 伸烷基）-C(〇)〇R8、-(C,-C6 伸烷基）_NR8R9、 -nr8c(o)r9、_nr9's(o)2nr8r9、-s(o)R9.、-s(o)2R9,或 -s(〇)2nr8r9 ； n為1至4之整數； 各R8獨立地為氫、Cu烷基、C2_6烯基、C2.6炔基、C3.7 環烧基、C6_M芳基、雜芳基、雜環基、Ci 6炫基-C3 7伸環烷 基或Clm烷基_矽烷氧基； 各R9獨立地為氫、CN6烷基、C2_6烯基、c2.6炔基、c3_7 環院基、C6-14芳基、雜芳基或雜環基；或R8及R9連同其所 連接之N原子一起形成雜環基； 各R9獨立地為氫、c丨-6烷基、c2.6烯基、c2-6炔基、c3.7 I34232.doc -11 - 200927143 環烷基、C6·〗4芳基、雜芳基或雜環基；且 各R獨立地為H、烷基、芳基、磺酿基、c(〇)r8、c(〇)〇r8 或 c(o)nr8r9， 其中各烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、烯基、炔基、 環烷基、雜環基、磺醯基或烷基_環烷基視情況經取代。 在一些實施例中’本文提供式IVa化合物：

R14 (IVa) 或其單一對映異構體、對映異構體對之混合物、個別非對 映異構體、非對映異構體之混合物或任何互變異構形式； 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中： R1為H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、鹵素、_nRi〇s〇2R8、 OR8、-NR8R9、-C(0)R8、_c(〇)NR8R9、_c(〇)〇r8 、 芳基烷基、烯基、炔基、雜環基烷基、磺醯基或雜芳基； R6為 Η、_ 素、_nri〇s〇2r8、_〇R8、_nr8r9、_c(〇)r8、 •c(o)>jr8r9、_C(〇)〇R8、烷基、芳基或雜芳基； 1 2 R 為 F、_〇R8、_SR8、_NR8R9、烷基或芳基； 各R 4獨立地為H、豳素、院基、烯基、炔基、芳基、雜 環基、雜芳基、氰基、硝基、OH、-NR10SO2R8、-OR*、_NR8r9、 -C(0)R8 > C(0)NR8R9 > -OCH2C(0)NR8R9 . -C(〇)〇r8 -CKCrG羥基烷基）、_〇_(Cl_c6烷氧基）、_〇_(Ci_C6伸烧基）_ 134232.doc •12- 200927143 氰基、-CKCkC^ 伸烷基）-C(〇)R9’、-〇chr9c(o)o_r8、 -0CHR9，C(0)NH0H、-0-(Ci-C6烧基）_C(〇)NR8R9、-0-(Ci-C6 伸烷基）-NR9’C(0)R8、-0-(ίν〇6 伸烷基）-NR9 C(0)0R8、 -O-CCVC^ 伸烷基）-NR9_C(〇)NR8R9、-〇CHR9 C(0)NR8R9、 O-CCrG 伸烷基）-S(0)R9'、-〇-(Ci-C6 烷基）-S(0)2R9_、 -0-((:,-(:6 伸烷基）-S(0)2NR8R9 、 -CKCVC^ 伸烷 基）-NR9’S(0)2NR8R9、-CKCrCe伸烷基）-NR9’S(0)2R8-0-((：丨-<：6伸烷基 hSCOhR'O-CCVC^伸烷基）-NR8R9、-(Ci-Ce ® 伸烷基）-S(0)2R8、-(CrC^伸烷基）-S(0)2NR8R9、-((:,-(:6伸 烷基）-S(0)R8、-(CVC6 伸烷基）-C(0)R8、-(CrCe 伸烷 基）-C(0)NR8R9、-(CVC6伸烷基）-NR9’C(0)R8、-(CVC6伸烷 基）-NR9'S(0)2R8、-(C丨-C6伸烷基）-NR9'C(0)0R8、-((VC6伸 烷基）-nr9_c(o)nr8r9、-(c丨-c6伸烷基）-nr9’s(o)2nr8r9、 -(CVC6 伸烷基）-C(0)OR8、-(CVC6 伸烷基）-NR8R9、 -NR8C(0)R9、·ΝΙ19、(0)2ΝΙ18Ι19、-S(0)R9’、-S(0)2R9'或 -s(〇)2NR8R9 ; ❿ 各R8獨立地為氫、c〗_6烷基、c2-6烯基、c2_6炔基、c3.7 環烷基、（：6·Μ芳基、雜芳基、雜環基、ei-6烷基_c3_7伸環烷 基或丨〇烷基-矽烷氧基；且 各R9獨立地為氫、c〗.6烷基、c2 6烯基、c2 6炔基、c3 7 環烷基、C6·14芳基、雜芳基或雜環基；或R8及R9連同其所 連接之N原子一起形成雜環基；且 各R獨立地為氫、Ci-6烷基、c2_6烯基、C2_6炔基、C3-7 環炫基、c6.14芳基、雜芳基或雜環基；且 134232.doc -13· 200927143 各R獨立地為Η、烧基、芳基、續醯基、C(〇)r8、c(〇)〇r8 或 c(o)nr8r9， 其中各烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、烯基、炔基、 環烷基、雜環基、磺醯基或烷基-環烷基視情況經取代。 本文亦k供一種醫藥組合物，其包含與一或多種醫藥學 上可接受之賦形劑及载劑組合之本文揭示之化合物，例 如，式IV、IV，、I"、II”或IVa之化合物，包括其單一對映 異構體、對映異構體對之混合物、個別非對映異構體或非 ° 對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物或前藥® 本文亦提供一種治療或預防HCV感染之方法，其包含向 個體投與治療有效量之本文揭示之化合物，例如，式IV、 IV、I 、II或IVa之化合物，包括其單一對映異構體對 映異構體對之混合物、個別非對映異構體或非對映異構體 之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。 纟文亦提供-種治療、預防或改善-或多種與HCV感染 有關之肝臟疾病或病症之症狀的方法，其包含向個體投與 治療有效量之本文揭示之化合物’例如，式、IV,、广、 Π"或IVa之化合物’包括其單—對映異構體、對映異構體對 之混合物、個W非對映異構體或非冑映異構體之混合物； 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。 本文亦提供一種抑制宿主體内病毒複製之方法，其包含 使宿主與治療有效量之本文揭示之化合物接觸，例如，式 Ww、Γ’、Π"或IVa之化合物’包括其單—對映異構趙、 134232.doc •14- 200927143 對映異構體對之混合物、個別非對映異構體或非對映異構 體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。 本文亦提供-種抑制病毒複製之方法，其包含使該病毒 與治療有效量之本文揭示之化合物接觸，例如，式〗v、、 Γ’、II"或IVa之化合物，包括其單一對映異構體、對映異構 鱧對之混合物、個別非對映異構體或非對映異構體之混合 物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。 本文提供-種抑制聚合酶活性之方法，其包含使該聚合 酶與本文揭示之化合物接觸，例如，式ιν、ιν,、Γ,、π，， 之化合物，包括其單一對映異構體、對映異構體對之 混合物、個別非對映異構體或非對映異構體之混合物；或 其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。 本文&供本文揭示之化合物（例如，式iv、IV1、Γ'、Π" 或IVa之化合物）或其醫藥組合物，其用於治療。本文亦提 供本文揭示之化合物（例如，式Ιν、ιν，、Γ，、π,，或IVa之化 ❹ 合物）或其醫藥組合物，其係用於治療或預防HCV感染。本 文亦知:供本文揭示之化合物（例如，式IV、、〗"、H，，或 之化合物）或其醫藥組合物，其係用於治療、預防或改善一 或多種與HCV感染有關之肝臟疾病或病症之症狀。本文亦 提供本文揭示之化合物（例如，式Ιν、Ιν，、Γ，、π"或IVa之 化合物）或其醫藥組合物，其係用於抑制宿主體内之病毒複 製。本文亦提供本文揭示之化合物（例如，式ιν、ιν，、Γ，、 π’’或IVa之化合物）或其醫藥組合物之用途，其係用於製造 供治療或預防HCV感染用之藥物。本文亦提供本文揭示之 134232.doc 200927143 化口物（例如，式IV、IVI、Γ,、π"或iVa之化合物）或其醫藥 ’且口物之用途’其係用於製造供治療、預防或改善一或多 種與=cv感染有關之肝臟疾病或病症之症狀用之藥物。本 文亦提供本文揭示之化合物(例如，式、r、η"或 之化。物）或其醫藥組合物之用途，其制於製造供抑制宿 主體内病毒複製用之藥物。 【實施方式】 為便於理解本文所陳述之揭示内容，在下文中定義若干 術語。 一般而s，本文中使用之命名法及本文所述之有機化 學、藥物化學及藥理學巾之實驗程料此項技術中熟知且 常用之程序。&非另有定義，否則本文中所用之所有技術 及科學術語通常具有與—般熟習本揭示案所屬之技術者通 常所瞭解相同之含義。除非另有說明，否則在本文中所用 之術語存在複數個定義之情況下，以本部分中之含義為準。 術語"個體"係指動物，包括（但不限於）靈長類動物（例 如，人類）、母牛、綿羊、山羊、馬、犬、猫、兔、大鼠或 小鼠。例如在提及哺乳動物個體（諸如人類個體）時，術語"個 體"及'患者”在本文中可互換使用。 術語”宿主”係指病#可在其中複製之單細胞或多細胞有 機體，包括（但不限於）細胞、細胞系及動物諸如人類。 術語"治療"（，，treat"、"treating"及"意謂包括減 輕或消除病症、疾病或病況或一或多種與該病症、疾病或 病況相關之症狀；或減輕或根除引起該病症、疾病或病況 134232.doc -16- 200927143 自身之原因。 術語"預防"（"prevent"、"preventing"及"prevention”）意謂 包括延遲及/或阻止病症、疾病或病況及/或其伴隨症狀發 作；防止個體獲得疾病；或降低個體獲得病症、疾病或病 況之風險的方法。 術語"治療有效量"意謂包括投與時足以在一定程度上防 止欲治療之病症、疾病或病況之一或多種症狀發展或減輕 該一或多種症狀的化合物之量。術語"治療有效量"亦指足 ® 以引起由研究人員、獸醫、醫院醫生或臨床醫師所尋求之 細胞、組織、系統、動物或人類之生物或醫學反應的化合 物之量。 術語"IC5G”係指在量測此種反應之檢定中抑制50%最大 反應所需之化合物之量、濃度或劑量。 術語"醫藥學上可接受之載劑”、"醫藥學上可接受之賦形 劑"、”生理學上可接受之載劑"或”生理學上可接受之賦形劑” 係指醫藥學上可接受之物質、組合物或媒劑，諸如液體或 Ο 固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封物質。在一實 施例中，各組份在與藥物調配物之其他成份相容且適用於 與人類及動物之組織或器官接觸而無過度毒性、刺激、過 敏反應、免疫原性或其他問題或併發症，與合理之效益/風 險比相匹配之意義上為"醫藥學上可接受"。（參見， Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第 21 Wl ； Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005 »' Handbook of Pharmaceutical Excipients，％ 5 版’，專尺 134232.doc 17 200927143 編，The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005 ;及众 〇/尸/zarwacewiz’ca/， 第 3版；Ash及 Ash編，Gower Publishing Company: 2007 ; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson 編，CRC Press LLC: Boca Raton，FL，2004) o 術語"約"或"大約"意謂如由一般熟習此項技術者所測定 之特定值的可接受誤差，其部分地視如何量測或測定該值 而定。在某些實施例中，術語"約"或"大約"意謂在1、2、3 ® 或4個標準偏差之内。在某些實施例中，術語"約"或"大約" 意謂在給定值或範圍之50%、20%、15%、10%、9%、8%、 7〇/〇、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%或 0.05%之内。 術語”活性成份”及”活性物質"係指單獨或與一或多種醫 藥學上可接受之賦形劑組合投與個體用於治療、預防或改 善病症或疾病之一或多種症狀的化合物。如本文中所 用，"活性成份"及"活性物質"可為本文所述之化合物的光 學活性異構體。 術語"藥物"、π治療劑"及"化學治療劑"係指投與個體用於 治療、預防或改善病況、病症或疾病之一或多種症狀的化 合物或其醫藥組合物。 術語"釋放控制賦形劑"係指與習知立即釋放劑型相比基 本功能為改善活性物質自劑型中釋放之持續時間或位置之 賦形劑。 術語"非釋放控制賦形劑"係指與習知立即釋放劑型相比 基本功能不包括改善活性物質自劑型中釋放之持續時間或 134232.doc -18- 200927143 位置之賦形劑。 術語"烷基"係指直鏈或支鏈飽和單價烴基。除非另有說 明，否則術語"烷基”亦涵蓋直鏈及支鏈烷基。在某些實施 例中，烷基為具有1至20個碳原子（Cl-2G)、1至15個碳原子 (Cl·。）、1至10個碳原子（(：〗1〇)或丨至6個碳原子（a ^之直鏈 飽和單價烴基或具有3至20個碳原子（C3_2G)、3至15個碳原子 (C^5)、3至10個碳原子（C3_iQ)或3至6個碳原子（C3 6)之支鏈 飽和單價烴基。在某些實施例中，烷基為具有至少〖、2、3、 4 5、6、7、8、9或1 〇個碳原子之直鏈或支鏈飽和單價烴 基。如本文中所使用，直鏈Ci0及支鏈A6烷基亦稱為”低碳 烷基"。烷基之實例包括（但不限於）：甲基、乙基、丙基（包 括所有異構形式）、正丙基、異丙基、丁基（包括所有異構形 式）、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基（包括所有異構形式） 及己基（包括所有異構形式舉例而言，（^^烷基係指〗至6 個碳原子之直鏈飽和單價烴基或3至6個碳原子之支鏈飽和 ❹單價烴基。在某些實施例中，烧基可經取代。 術》吾伸烧基係指直鏈或支鍵飽和二價烴基其中該伸 烷基可視情況經取代^除非另有說明，否則術語"伸烷基” 涵蓋直鏈及支鏈伸烷基《在某些實施例中，伸烷基為具有工 至20個碳原子u、n5個碳原子（c^)、丨至1〇個碳原 子或1至6個碳原子（C〗·6)之直鏈飽和二價烴基或具有 3至2〇個碳原子（C3·2。）、3至Μ個碳原子（C3.15)、3至1〇個碳 原子（Cwg)或3至6個碳原子（c：3-6)之支鏈飽和二價烴基。在 某些實施例中’伸烷基為具有至少1、2、3、4、5、6、7、 134232.doc 200927143 、9或l〇個碳原子之直鏈或支鏈飽和二價烴基。如本文中 所使用’直鏈C1-6及支鏈C3-6伸烷基亦稱為"低碳伸烷基 伸烷基之實例包括（但不限於）：亞甲基、伸乙基、伸丙基（包 括所有異構形式）、伸正丙基、伸異丙基、伸丁基（包括所有 異構形式）、伸正丁基、伸異丁基、伸第三丁基、伸戊基（包 括所有異構形式）及伸己基（包括所有異構形式）。舉例而 ° C2·6伸烷基係指2至6個碳原子之直鏈飽和二價烴基或3 至6個碳原子之支鏈飽和二價烴基。 術语烯基"係指含有一或多個碳碳雙鍵之直鏈或支鏈單 價)U基。烯基可視情況經取代，例如，如本文中所述。術 語"烯基”亦包涵具有"順"及"反"構型或者"E，，及"z"構型之 基團，如一般技術者所瞭解。如本文中所使用，除非另有 說明，否則術語”烯基"涵蓋直鏈及支鏈烯基。舉例而言’ C2·6烯基係指2至6個碳原子之直鏈不飽和單價烴基或3至6 個碳原子之支鏈不飽和單價烴基。在某些實施例中，烯基 為2至20個碳原子（Cwo)、2至15個碳原子（c2_15)、2至1〇個 碳原子（Cm)或2至6個碳原子（(：2_6)之直鏈單價烴基或3至 20個碳原子（Cwg)、3至15個碳原子3至1〇個碳原子 (C3.1G)或3至6個碳原子（(：3_6)之支鏈單價烴基。烯基之實例 包括（但不限於）：乙烯基、丙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯 基及4-甲基丁烯基。 術語"伸烯基"係指含有一或多個碳碳雙鍵之直鏈或支鏈 二價烴基。伸烯基可視情況經取代，例如，如本文中所述。 類似地，術語"伸烯基，，亦包涵具有"順"及"反"構型或者"e" 134232.doc -20- 200927143 及f'z"構型之基團。如本文中所使用，除非另有說明，否則 術語"伸烯基"包括直鏈及支鏈伸烯基。舉例而言，6伸烯 基係指2至6個碳原子之直鏈不飽和二價烴基或3至6個碳原 子之支鏈不飽和二價烴基。在某些實施例中，伸締基為2 至20個碳原子（(：2.2〇)、2至15個碳原子（C2·〗5)、2至1〇個碳原 子（C2· 1〇)或2至6個碳原子（C：2·6)之直鏈二價烴基或3至2〇個 碳原子（C3.2g)、3至15個碳原子（C3-15)、3至1 〇個碳原子（c3 1〇) 或3至6個碳原子（C3_6)之支鏈二價烴基。伸烯基之實例包括 〇 (但不限於广伸乙烯基、伸丙烯基、伸烯丙基、伸丙烯基、 伸丁烯基及4-甲基伸丁烯基。 術語"炔基"係指含有一或多個碳碳參鍵之直鏈或支鏈單 價烴基。炔基可視情況經取代，例如，如本文中所述。除 非另有說明’否則術語”炔基"亦涵蓋直鏈及支鏈炔基。在 某些實施例中，炔基為2至20個碳原子（C22〇)、2至15個碳原 子（Chs)、2至10個碳原子（c：2心）或2至6個碳原子之直 _ 鍵單價經基或3至20個碳原子（C3 2G)、3至丨5個碳原子 (Cm)、3至10個碳原子（C3_1G)或3至6個碳原子（c3-6)之支鏈 單價烴基。炔基之實例包括（但不限於）：乙炔基（_CsCH)及 炔丙基（-CHzC^CH)。舉例而言，c2-6炔基係指2至6個碳原 子之直鏈不飽和單價烴基或3至6個碳原子之支鏈不飽和單 價烴基。 術語”伸炔基”係指含有一或多個碳碳參鍵之直鍵或支鍵 二價烴基。伸炔基可視情況經取代’例如，如本文中所述。 除非另有說明，否則術語"伸炔基"亦涵蓋直鏈及支鏈伸炔 134232.doc -21 · 200927143 基。在某些實施例中，伸炔基為2至20個碳原子（C22〇)、2 至15個碳原子（C2·,5)、2至10個碳原子（C2 iq)或2至6個碳原 子（C2.6)之直鏈二價烴基或3至20個碳原子（C3 2Q)、3至15個 碳原子（C3·!5)、3至1〇個碳原子（Cm)或3至6個碳原子（c3 6) 之支鏈一價煙基。伸炔基之實例包括（但不限於）：伸乙炔基 (-CsC-)及伸炔丙基（_CH2C=C-)。舉例而言，C2 6炔基係指2 至6個碳原子之直鍵不飽和二價烴基或3至6個碳原子之支 鏈不飽和二價烴基。 術語”環烷基”係指環狀飽和橋接或非橋接單價烴基，其 可視情況經取代’例如’如本文中所述。在某些實施例中， 環烷基具有3至20個碳原子（c3_2G)、3至15個碳原子（C3 i5)、 3至10個碳原子（C3-〗Q)或3至7個碳原子（C3_7)。環烷基之實例 包括（但不限於）：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚 基、十氫萘基及金剛烷基。 術語"伸環烷基，，係指環狀飽和橋接或非橋接二價烴基， 其可視情況經取代，例如，如本文中所述。在某些實施例 中’伸環烧基具有3至20個碳原子（C3_2〇)、3至15個碳原子 (C3.15)、3至1〇個碳原子（C3 ic)或3至7個碳原子（C3 7)。伸環 炫·基之實例包括（但不限於）：伸環丙基、伸環丁基、伸環戊 基、伸環己基、伸環庚基、伸十氫萘基及伸金剛烷基。 術語"芳基"係指單環或多環單價芳族基團。在某些實施 例中’芳基具有6至20個環原子（C6-2G)、6至15個環原子 (C6-ls)或6至1〇個環原子（C6 1〇)。芳基之實例包括（但不限 於）：笨基、萘基、苐基、奠基、蒽基、菲基、芘基、聯苯 134232.doc • 22- 200927143 基及聯一苯基。芳基亦係指雙環或三環狀碳環其中該等 環中之—者為芳族環且其餘可為飽和、部分不飽和或芳族 袠例如’一氫萘基、節基、二氣節基或四氣蔡基（蔡滿基）。 所有該等芳基亦可視情況經取代，例如，如本文中所述。 術語"伸芳基”係指單環或多環二價芳基。在某些實施例 中，伸芳基具有6至20個環原子（Cwo)、6至15個環原子 (C6·15)或6至1 〇個環原子。伸芳基之實例包括（但不限 於)/伸苯基、伸萘基、伸第基、伸奠基、伸蒽基、伸菲基、 伸祐基、伸聯苯基及伸聯三苯基。伸芳基亦係指雙環或三 環狀碳環’其中該等環中之—者為芳族環且其餘可為飽 和σ卩分不飽和或芳族環，例如，伸二氫萘基、伸茚基、 伸二氫節基或伸四氫萘基（萘滿基）。所有該等芳基亦可視情 況經取代’例如’如本文中所述。 術語"雜芳基"係指單環或多環芳基，其中至少一個環含 有一或多個獨立地選自〇、8及>}之雜原子。雜芳基之各環 ❹可含有一或兩個〇原子、一或兩個s原子及/或一至四個^^原 子，其限制條件為各環中雜原子之總數為四個或四個以下 且各環含有至少一個碳原子。在某些實施例中，雜芳基具 有5至20個、5至15個或5至10個環原子。單環雜芳基之實例 包括（但不限於）：吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁 唑基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、呋喃基、 噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡畊基、嘧啶基、噠畊基及 三啡基。雙環雜芳基之實例包括（但不限於）：朵基、苯并 噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氫異喹啉 134232.doc •23- 200927143 基、異料基、苯㈣吐基、苯并㈣基、^井基、苯并 吱味基、#笨并》夫喃基、色_基、香豆素基、畔琳基、啥 料基ϋ基、嗓呤基、⑼略并_基"夫料吼咬美、 嘆吩并吼咬基、二氣異，嗓基及四氫喹啉基。三環雜芳基 之實例包括（但不限於）：味唾基、笨并十朵基、菲洛淋基土、 °丫啤基、㈣基及ρ山基。所有該等雜芳基亦可視情況經取 代’例如，如本文中所述。 術語"雜環基"或"雜環"係指單環或多環非芳族環系統，其 ϋ中該等環原子中之-或多者係獨立地選自〇、WN之雜原 子；且其餘環原子為碳原子。在某些實施例中，雜環基具 有3至20個、3至15個、3至1〇個、3至8個、4至7個或5至6 個環原子。雜環基之實例包括（但不限於）：吡咯啶基、哌啶 基、2-氧代吡咯啶基、2_氧代哌啶基、嗎啉基、哌ρ井基、四 氫哌喃基及硫代嗎啉基。所有該等雜環基亦可視情況經取 代，例如，如本文中所述。 ❹術語"烷氧基"係指-0R基團，其中尺為（例如）烷基、烯基、 炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基，各如本文中所定 義。烷氧基之實例包括（但不限於）：甲氧基、乙氧基、丙氧 基、正丙氧基、2·丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁 氧基、環己氧基、苯氧基、苄氧基及2_萘氧基。 術語"醯基，，係指_C(0)R基團，其中r為（例如）烷基、烯 基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基，各如本文中 所定義。酿基之實例包括（但不限於）··乙醯基、丙醯基、丁 醯基、異丁醯基、戊醯基、己醯基、庚醯基、辛醯基、壬 134232.doc •24· 200927143 醯基、癸酿基、十二醯基、十四醯基、十六酿基、十八酿 基、二十烷醯基、二十二烷醯基、肉豆蔻油醯基、棕櫚油 醯基、油醯基、亞油醯基、花生油醯基、苯甲醯基、吡啶 基羰基及呋喃甲醯基。 術語”鹵素”、"鹵化物"或"鹵基"係指氟、氣、溴或碘。 術語'’芳基烷基"係指附接於烷基之芳基，諸如芳基 -(CH2)-、芳基 _CH2-CH2-及芳基-CH2-CH2-CH2-。 術語"雜芳基烷基"係指附接於烷基之雜芳基，諸如雜芳 f| W 基-(CH2)-、雜芳基-CH2-CH2-及雜芳基-ch2-ch2-ch2·。 術語"視情況經取代"意欲意謂諸如烷基、伸烷基、烯基、 伸烯基、炔基、伸炔基、烷氧基、環烷基、伸環烷基、芳 基、伸芳基、雜芳基或雜環基之基團可經一或多個獨立地 選自以下各基團之取代基取代：例如，鹵基、氰基（-CN)、 硝基（-Nod、-SRa、-S(0)Ra、-S(0)2Ra、-Ra、-C(0)Ra、 -C(0)0Ra、-C(0)NRbRc、-0CH2C(0)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、 -ORa 、 -0C(0)Ra 、 -OC(0)ORa 、 -OC(0)NRbRc 、 -OC(=NRa)NRbRc、-0S(0)Ra、-OS(0)2Ra、-0S(0)NRbRc、 -0S(0)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(0)Rb、-NRaC(0)0Rb、 -NRaC(0)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(0)Rb、 -NRaS(0)2Rb 、 -NRaS(0)RbRc 、 -NRaS(0)2RbRc 或 -OSi-RaRbRc ;其中Ra、Rb、Re& Rd各自獨立地為（例如）各 自（例如）如本文中所述視情況經取代之氫、烷基、烯基、炔 基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；或Rb及《^連同其所 連接之N原子一起形成各自（例如）如本文中所述視情況經 134232.doc -25- 200927143 取代之雜環基或雜芳基。該基團可經任何已述部分取代， 包括（但不限於）一或多個選自由以下各基團組成之群之部 分.鹵素（氟、氣、溴或碘）、羥基、胺基、烷基胺基（例如， 單烷基胺基、二烷基胺基或三烷基胺基）、芳基胺基（例如， 單芳基胺基、二芳基胺基或三芳基胺基）、烷氧基、芳氧基、 硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯或膦酸酯，其 未經保護或必要時經保護，如熟習此項技術者所已知，例 如，如在Greene等人之户⑺⑽"ve GV⑽;^ h 〇rgam.c 办John Wiley and Sons，第二版，1991 中所教示。 如本文中所使用，除非另有說明，否則在一實施例中可經 取代之所有基團均為"視情況經取代,，。 在某些實施例中，"光學活性"及"對映異構活性"係指一種 分子集合，其具有不少於約5〇%、不少於約7〇%、不少於約 80/〇、不少於約9〇〇/。、不少於約9〗、不少於約92%、不少 於約93%或不少於約94%、不少於約95%、不少於約％%、 〇 不少於約97%、不少於約98%、不少於約99%或不少於約 99.5%、不少於約99.8%之對映體過量。在某些實施例中， 化合物包含以所論述之外消旋體總重量計約95%或95%以 上之所要對映異構體及約5%或5%以下之次佳對映異構體。 在描述光學活性化合物時，字首尺及§用以表示分子關於 其對掌性中心之絕對構型。（+)及㈠用以表示化合物之旋光 性，亦即偏振光平面被光學活性化合物旋轉之方向。㈠字 i表明該化合物為左旋性的，亦即該化合物使偏振光平面 向左或逆時針方向旋轉。（+)字首表明該化合物為右旋性 134232.doc •26· 200927143 的亦即該化合物使偏振光平面向右或順時針方向旋轉。 然而旋光性符號（+)及（·)並不與分子之絕對構型尺及s相 關。 、術語”溶劑合物”係指本文中所提供之化合物或其鹽，其 進步匕括藉由非共價分子間力結合之化學計量或非化學 f量之量之冷劑。當溶劑為水時，溶劑合物為水合物。 化合物 纟文中所提供之化合物為適用於治療Hcv感染之化合 物，其在一實施例中可具有作為HCV聚合酶抑制劑之活 性。本文亦提供包含該等化合物之醫藥組合物、製造該等 化s物之方法，及使用該等化合物來治療需要該治療之宿 主中HCV感染之方法。 在一態樣中，本文提供式Iv，化合物：

或其單一對映異構體、對映異構體對之混合物、個別非對 映異構體、非對映異構體之混合物或任何互變異構形式； 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中： R1為H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、鹵素、_NRl〇s〇2R8、 -OR8、-NR8R9、-C(0)R8、-C(〇)NR8R9、-C(〇)〇R8、芳基、 芳基烷基、烯基、炔基、雜環基烷基、磺醯基或雜芳基； 134232.doc -27· 200927143 各 R4為 Η、烷基、芳基-CH2-、-NR8R9、-C(0)R8、 -C(0)NR8R9、-C(0)0R8、磺醯基、芳基、芳基烷基、烯基、 炔基、雜環基烷基或雜芳基； 各 R4'為 Η、烷基、芳基-CH2-、-NR8R9、-C(0)R8、 -C(0)NR8R9、-C(0)0R8、磺醯基、芳基、芳基烷基、烯基、 炔基、雜環基烷基或雜芳基； R5為 Η、鹵素、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(0)R8、 -C(0)NR8R9、-C(0)0R8、烷基、芳基或雜芳基，或R4與R5 Ο 一起形成3-8員雜環烷基環之一部分； R6為 Η、鹵素、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(0)R8、 -C(0)NR8R9、-C(0)0R8、烷基、芳基或雜芳基，或R5與R6 一起形成3-8員環烷基或雜環烷基環之一部分； R5’為 Η、_ 素、氰基、硝基、-NR1QS02R8、-OR8、-NR8R9、 -C(0)R8、-C(0)NR8R9、-C(0)0R8、烷基、芳基、雜芳基、 -NR8R10、烯基或炔基； R6'為 Η、鹵素、氰基、硝基、-NR1QS02R8、-OR8、-NR8R9、 w -C(0)R8、-C(0)NR8R9、-C(0)0R8、烷基、芳基或雜芳基， 或R5'與R6·—起形成3-8員環烷基、芳基、雜環烷基或雜芳基 環之一部分； 各R12獨立地為F、-OR8、-SR8、-NR8R9、烷基或芳基； 各R8獨立地為氫、Cw烷基、C2-6烯基、C2_6炔基、C3.7 環烷基、C6.14芳基、雜芳基、雜環基、烷基-C3_7伸環烷 基或Cl.10烧基-石夕院氧基； 各R9獨立地為氫、C丨-6烷基、C2-6烯基、C2.6炔基、C3.7 134232.doc -28 - 200927143 環烷基、C6·14芳基、雜芳基或雜環基；或R8及R9連同其所 連接之N原子一起形成雜環基；且 各R 0獨立地為U、烷基、芳基、磺醯基、c(〇)R8、C(〇)〇R8 或 c(o)nr8r9， 其中各烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、烯基、炔基、環 烧基、雜環基、磺醯基或烷基-環烷基視情況經取代。 Ο 在一些實施例中’各對R5,與R6’一起獨立地形成3_8員環 烧基、芳基、雜環烷基或雜芳基環之一部分。在一些實施 例中’各對R5與R6 —起獨立地形成具有式（A)之笨并基： 0~(r'⑷ 其中： 各*為一鍵； 各R14獨立地為Η、函素、烷基、烯基、炔基、芳基、雜 環基、雜芳基、氰基、硝基、OH、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、 Q -C(〇)R8、C(0)NR8R9、-〇CH2C(0)NR8R9、-C(0)〇R8、 -〇-(CVC6羥基烷基）、-CKCrG烷氧基）、-0-(Ci-C6伸烷基）-氰基、-0-(C丨-C6 伸烷基）-C(0)R9·、-OCHR9tC(0)〇-R8、 -0CHR9'C(0)NH0H' -0-(C,-C6^^)-C(0)NR8R9' -0-(C,-C6 伸烷基）-NVC(0)R8、-0-((:,-(:6 伸烷基）-NR~C(〇)〇R8、 -0-CCVC6 伸烷基）-nr9 c(o)nr8r9、-ochr9’c(o)nr8r9、 -CKC丨-C6 伸烷基）-S(0)R9'、-CKCVC^ 烷基）-S(0)2R9’、 -o-(c丨-c6 伸烷基）-s(o)2nr8r9 、 -o-(c,-c6 伸烷 134232.doc -29· 200927143 基）-NR9’S(0)2NR8R9、-0-((:,-(:6伸烷基）-nr9_s(o)2r8-o-(c丨-c6伸烷基）-s(o)2r9’-o-(c〗-c6伸烷基）-nr8r9、-(C丨-c6 伸烷基）-S(0)2R8、-(CVC6伸烷基）-S(0)2NR8R9、-((VC6伸 烷基）-S(0)R8、-(CVC6 伸烷基）-C(0)R8、-(CVC6 伸烷 基）-C(0)NR8R9、-(C〗-C6伸烷基）-NR9'C(0)R8、-(CVCe伸烷 基）-NR9_S(0)2R8、-((VC6 伸烷基）-NR9'C(0)0R8、-((VC6 伸 烷基）-NR9'C(0)NR8R9、-(CVC6伸烷基）-NR9'S(0)2NR8R9、 -(CVC6 伸烷基）-C(0)0R8、-(CVC6 伸烷基）-NR8R9、 © -nr8c(o)r9、-nr9’s(o)2nr8r9、-S(0)R9’、-S(0)2R9 或 -s(o)2nr8r9 ; 且n為1至4之整數； 其中各烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、烯基、炔基、環 烷基、雜環基、磺醯基或烷基-環烷基視情況經取代。 在一些實施例中，各對R5'與R6_ —起獨立地形成具有式 C-L中之一者之環之一部分：

134232.doc •30· 200927143 或 气(R、 K^N/〇 (L) 其中： 各*為一鍵； 各R14獨立地為Η、鹵素、烧基、稀基、炔基、芳基、雜 環基、雜芳基、氰基、硝基、OH、-NR1GS02R8、-OR8、-NR8R9、 -C(0)R8、C(〇)NR8R9、_0CH2C(0)NR8R9、-C(〇)〇r8、 〇 -〇-(Ci-c6羥基烷基）、-CKCVC6烷氧基）、伸烷基）_ 氰基、-CKCi-Ce 伸烷基）-C(0)R9’、-0CHR9’C(0)0-R8、 -ochr9’c(o)nhoh、-o-(c 丨-c6 烷基)-c(o)nr8r9、-o-(c〗-c6 伸烷基）-NR9C(0)R8、-0-((:,-(:6伸烷基）-nr9’c(o)〇r8、 -CKCVCfi 伸烷基）-nr9 c(o)nr8r9、-ochr9 c(o)nr8r9、 -0-(C丨-C6 伸烷基）-S(0)R9’、-0-((:,-(:6 烷基）-S(0)2R9'、 -CKQ-C^ 伸烷基）-S(0)2NR8R9 、 -o-(c丨-c6 伸烷 基）-NR9’S(0)2NR8R9、-〇·((：,-c6伸烷基）-nr9’s(o)2r8-o-Q (CVC6伸烷基）-S(0)2R9'-〇-(Ci-C6伸烷基）-NR8R9、-(Ci-Ce 伸烷基）-S(0)2R8、-(CVC6 伸烷基）-S(0)2NR8R9、-(CVC6 伸 烷基）-S(0)R8、-(cvc6 伸烷基）-C(0)R8、-((:,-(:6 伸烷 基）-C(0)NR8R9、-(CVC6伸烷基）-nr9_c(o)r8、-(cvc^伸烷 基）-NR9’S(0)2R8、-(CVC6伸烷基）-NR9’C(0)0R8、-((VC6伸 烷基）-NR9_C(0)NR8R9、伸烷基）-nr9’s(o)2nr8r9、 -(CVC6 伸烷基）-C(0)〇R8、-(GVCe 伸烷基）-NR8R9、 -nr8c(o)r9、-NR9’S(0)2NR8R9、-S(0)R9’、-s(o)2r9'或 134232.doc -31 · 200927143 Ο ❹ -s(o)2nr8r9 ; 各R8獨立地為氫、C丨.6烧某 0 基、C2.6稀基、C2-6炔基、C3.7 環院基、c6.14芳基、雜芳基、雜 ^ ^ ^ ，丄 雜衣基、Ci-6烧基-C3-7伸環燒 基或烷基-矽烷氧基； 各R9獨立地為氫、Cl.6院基、c26稀基、C26块基、c" 、·基。6.14芳基雜芳基或雜環基；或尺8及尺9連同其所 連接之N原子一起形成雜環基； 各R9獨立地為氫、C w，檢| ^ e U6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、c3_7 環烷基、C6-M芳基、雜芳基或雜環基； 各R獨立地為H、烷基、芳基、磺醯基、C(0)R8、C(0)0R8 或 C(0)NR8R9 ; 各n獨立地為1至3之整數；且 各X獨立地為S、0、ΝΗ或N(C丨-C6烷基）， 中各烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基烯基、炔基、環 烧基雜環基、續醯基或烧基-環炫基視情況經取代。 在某些實施例中，各η獨立地為1至2之整數。在某些實施 例中，各η為1。 在某些實施例中，式IV'之化合物具有不式Γ，或ΙΓ,: ^R12 、,12 A j〇^~(R14)m (π,()

丨n (Γ) 或 ζ 一 Η 其中式I"化合物可以以下共振結構存在·· 134232.doc -32· 200927143

且式ιι"化合物可以以下之共振結構n"_a、n"_b4 n"_c# 在： Ο

(ΙΓ’-a)

Η ai"-b) 或 （ΙΓ-c) 其中： 各γ獨立地為〇或S ; 各A獨立地為cRi8或n ; 各 A·獨立地為 CR15R16、nr!7、CRI5、N、N-氧化物、 N-OR8·、s 或 〇 ; Q Rl2各自獨立地為F、-OR8、-SR8、-NR8R9、烷基或芳基； 各R14獨立地為Η、鹵素、烧基、稀基、炔基、芳基、雜 環基、雜芳基、氰基、硝基、OH、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、 -C(0)R8、c(o)nr8r9、-och2c(o)nr8r9、-C(0)〇R8、 -CKCrCdi 基烷基）、-〇·((：,-c6烷氧基）、-〇-((^-<:6伸烷基）-氰基、-0-((^-(:6 伸烷基）-C(0)R9·、-〇CHR9_C(0)〇-R8、 -0CHR9，C(0)NH0H' -0-(C,-C6^, S)-C(0)NR8R9' -〇-(C,-C6 伸烷基）-NR9C(0)R8、-CKCrC^ 伸烷基）-NR9 C(0)OR8、 134232.doc •33· 200927143 -CKCVC6 伸烷基）-nr9,c(o)nr8r9、-ochr9’c(o)nr8r9、 -0-(Ci-C6 伸烷基）-S(0)R9'、-CKCVC^ 烷基）-S(0)2R9_、 -CKCVCs 伸烷基）-S(0)2NR8R9 、 -〇-(Ci-C6 伸烷 基）-NR9’S(0)2NR8R9、-O-CCVCe 伸烷基）-nr9's(o)2r8-o-(c,-c6伸烷基）_s(o)2r9’-o-(c丨-c6伸烷基）-nr8r9、-(CVC6 伸烷基）-s(o)2r8、-(c丨-c6伸烷基）-s(o)2nr8r9、-(c〗-c6伸 烷基）-S(0)R8、-(CVC6 伸烷基）-C(0)R8、-(CVC6 伸烷 基）-C(0)NR8R9、-(C〗-C6伸烷基）-NR9C(0)R8、伸烷 ® 基）-NR9’S(〇)2R8、-(CVC6 伸烷基）-nr9’c(o)or8、-(c丨-c6 伸 烷基）-nr9’c(o)nr8r9、-(C丨-c6伸烷基）-nr9's(o)2nr8r9、 -(CVC6 伸烷基）-C(〇)〇R8、-(Ci-Ce 伸烷基）-NR8R9、 -nr8c(o)r9、-nr9_s(o)2nr8r9、_s(〇)R9’、_s(o)2r9’ 或 -S(0)2NR8R9 ;各R9’獨立地為氫、Ci.6烧基、c2-6稀基、c26 炔基、C3_7環烷基、c0-M芳基、雜芳基或雜環基； 各R8獨立地為氫、Ci-6烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、C3 7 φ %烷基、C6.14芳基、雜芳基、雜環基、Cw烷基-C3-7伸環烷 基或院基-石夕貌氧基； 各R9獨立地為氫、Cl.6燒基、C2 6稀基、C2 6快基、C3 7 環烧基、c6_14芳基、雜芳基或雜環基；或尺8及&9連同其所 連接之N原子一起形成雜環基； 各R9獨立地為氫、^ x ^ 14 h_6坑基、C2-6烯基、c2.6炔基、c3.7 環院基、c6.14芳基、雜芳基或雜環基； 各獨立地為H、烷基、芳基、磺醯基、c(〇)R8、c(〇)〇R8 或 C(0)NR8R9 ; 134232.doc -34- 200927143 各R15獨立地為一鍵、Η、函素、-NR1QS02R8、-(C〗-C6伸 烷基）-NR9'S(0)2NR8R9、-(CVC6伸烷基）-nr9_s(o)2nr8r10、 -(CVC6 伸烷基）-NR9’S(0)2R8、-OR8、-NR8R9、-C(0)R8、 -C(0)NR8R9、-C(0)0R8、烷基、芳基或雜芳基； R16獨立地為一鍵、Η、鹵素、_NR10SO2R8、-(C丨-C6烷 基）-nr9's(o)2nr8r9、-((VC6 烷基）-nr9，s(o)2nr8r10、 -(CVC6 烷基）-NR9’S(0)2R8、-OR8、-NR8R9、-C(0)R8、 -C(0)NR8R9、-C(0)0R8、烷基、芳基或雜芳基； R17獨立地為一鍵、Η、烷基、芳基-CH2-、-NR8R9、 -C(0)R8、-C(0)NR8R9、-C(0)0R8、磺酿基、芳基、芳基烷 基、烯基、炔基、雜環基烷基或雜芳基；且 R18 為一鍵、Η、齒素、_NR10SO2R8、-(CrCe 伸烷 基）-NR9’S(0)2NR8R9、-(cvcu伸烷基）_nr9's(o)2nr8r10、 -(CVCe伸烷基）-NR9'S(0)2R8、-OR8、-NR8R9、-C(0)R8、 -C(0)NR8R9、-C(0)0R8、烷基、芳基或雜芳基； 各η獨立地為1至4之整數； 各m獨立地為1至3之整數；且 Z具有以下結構：

其中： 各R1獨立地為Η、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、鹵素、 134232.doc •35· 200927143 -NR丨0S〇2R8、-OR8、-NR8R9、-C(0)R8、-C(0)NR8R9、 _C(C〇OR8、芳基、芳基烷基、烯基、炔基、雜環基烷基、 磺醯基或雜芳基； 各R4獨立地為Η、烷基、芳基-CH2-、-NR8R9、_C(0)R8、 _C(0)NR8R9、、磺醯基、芳基、芳基烷基烯基、 块基、雜環基烷基或雜芳基； 各 R5獨立地為 Η、_ 素、-NR10SO2R8、-OR8、_NR8R9、 _C(〇)R8、_c(〇)nr8r9、-c(o)〇R8、烷基、芳基或雜芳基， ^ 或R4與R5 —起形成3_8員雜環烷基環之一部分；且 R6為 Η、自素、_NR1〇S〇2R8、_〇r8、_nr8r9、_c(〇)r8、 -c(o)nr8r9、_c(0)0r8、烷基、芳基或雜芳基，或r5#r6 一起形成3-8員環烷基或雜環烷基環之一部分， 其中各烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、烯基、炔基、環 烷基、雜環基、磺醯基或烷基_環烷基視情況經取代。 在某些實施例中，各η獨立地為丨至3之整數。在某些實施 ❹例中，各η獨立地為1至2之整數。在某些實施例中，各i。 R及R各自為Η之各式IV，化合物可以各種互變異構形式 存在。本文中提供式1¥，化合物（例如）在尺4為11、在尺4.為11或 在R4及R4’為Η時之互變異構形式。舉例而言，具有“及尺4, 為Η的式VI之化合物可以（但不限於）以下互變異構形式 IV'a、IV'b 或 IV’e 存在： 134232.doc -36 - 200927143

在一態樣中，本文提供式ιν化合物：

❹ R (IV) 或其單一對映異構體、對映異構體對之混合物、個別非董十 映異構體、非對映異構體之混合物或任何互變異構形式. 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中： R 為 Η、烷基、芳基 _CH2-、齒素、-NRMshRS、_〇r8、 -NR8R9、_C(〇)r8、_c(0)nr8r9、_c(〇)〇r8、芳基、芳基烷 基稀基、块基、雜環基烧基、績酿基或雜芳基. R5為 Η、_ 素、_NRi〇s〇2R8、_〇r8、_nr8r9、cr8、 ^ _C(〇)Nr8r9、_C(〇)〇R8、烷基、芳基或雜芳基； R6為 Η、幽素、·ΝΚι〇5〇2ν、_〇Rs、_nr8r9、_c(⑺r8、 -C(0)NR8R9、_c(〇)〇r8、烷基、芳基或雜芳基或“與“ 一起形成3_8員環烷基或雜環烷基環之一部分； 1 2 R 為 F、_〇R8、_SR8、_nr8r9、烷基或芳基； 各R獨立地為Η、齒素、烧基、烯基、炔基、芳基、雜 5哀基、雜芳基、氰基、硝基、OH、-NRl0SO2R8、-OR8、_NR8R9、 -C(〇)R8、C(〇)NR8R9、-0CH2C(0)NR8R9、-C(〇)〇R8、 134232.doc •37- 200927143 -0-(<：1-(：6羥基烷基）、-CKCVC6烷氧基）、-〇-(〇〗·(：6伸烷基）-氰基、-0-((^-06 伸烷基）-c(o)R9’、-〇chr9'c(o)o-r8、 -0CHR9'C(0)NH0H' -0-(C,-C6^l-)-C(0)NR8R9' -0-(C,-C6 伸烷基）-NR9'C(0)R8、-CKCrCe伸烷基）-NR9'C(0)0R8、 -CKCVC6 伸烷基）-nr9’c(o)nr8r9、-ochr9’c(o)nr8r9、 -0-(Ci-C6 伸烷基）-S(0)R9'、-0-(C丨-C6 烷基）-S(0)2R9·、 -CKCVC^ 伸烷基）-S(0)2NR8R9 、 -CKCrC^ 伸烷 基）-nr9_s(o)2nr8r9、-CKCVC^伸烷基）-nr9's(o)2r8-o-© (CVC6伸烷基）-8(0)2^-0-((^-(:6伸烷基）-NR8R9、-(C,-C6 伸烷基）-S(0)2R8、-(C〗-C6伸烷基）-S(0)2NR8R9、-(CVC6伸 烷基）-S(0)R8、-(CVC6 伸烷基）-C(0)R8、-(CVC6 伸烷 基）-C(0)NR8R9、-((VC6伸烷基）-NR9_C(0)R8、-(0,-(:6伸烷 基）-NR9’S(0)2R8、-(Ci-C6伸烷基）-NR9’C(0)0R8、-(CVC6伸 烷基）-nr9’c(o)nr8r9、-(c丨-c6伸烷基）-NR9，S(0)2NR8R9、 -(c,-c6 伸烷基）-C(0)〇R8、-(Ci-C^ 伸烷基）-NR8R9、 -nr8c(o)r9、-nr9 s(o)2nh8r9、-s(o)R9,、-s(o)2R9’ 或 ® -s(〇)2nr8r9 ； n為1至4之整數； 各R8獨立地為氫、Ci.6院基、（：2·6稀基、c2 6块基、C3 7 環烷基、（：6·Μ芳基、雜芳基、雜環基、烷基_C3.7伸環烷 基或烷基-矽烧氧基； 各R9獨立地為氫、Cw烷基、C2.6烯基、c2.6炔基、c3 7 環烷基、C6.M芳基、雜芳基或雜環基；或尺8及尺9連同其所 連接之N原子一起形成雜環基； 134232.doc •38- 200927143 各R獨立地為氫、C〗_6烷基、c2 6烯基、c2 6炔基、Cw 環烷基、C6-M芳基、雜芳基或雜環基；或“及尺9連同其所 連接之N原子一起形成雜環基； 各R 0獨立地為H、烷基、芳基、磺醯基、c(〇)R8、c(〇)〇r8 或 c(o)nr8r9 ; 其中各烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、烯基、炔基、 環烷基、雜環基、磺醯基或烷基_環烷基視情況經取代。 在一些實施例中’本文中提供根據如本文中所述之式 © IV、IV'、I"、π"或IVa中之任一者之化合物，或其單一對 映異構體、對映異構體對之混合物、個別非對映異構體或 非對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑 合物或前藥。 在一態樣中’本文提供式IVa化合物：

R'1 (IVa) 或其單一對映異構體、對映異構體對之混合物、個別非對 映異構體、非對映異構體之混合物或任何互變異構形式； 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥； 其中R1為Η、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、鹵素、 -NR10SO2R8 ' -OR8 > -NR8R9 ' -C(〇)R8 ' -C(0)NR8R9 > -C(0)0R8 '芳基、芳基烷基、烯基、炔基、雜環基烷基、 確醯基或雜芳基； 134232.doc -39- 200927143 R6為 Η、-素、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(〇)R8、 _C(0)NR8R9、-C(0)0R8、烷基、芳基或雜芳基； R12為 F、-OR8、-SR8、-NR8R9、跋基或芳基；且 各R14獨立地為Η、齒素、烷基、烯基、炔基、芳基、雜 環基、雜芳基、氰基、硝基、OH、-NR1GS02R8、-OR8、_NR8R9、 -c(o)r8、c(o)nr8r9、-och2c(o)nr8r9、-C(〇)〇R8、 -〇-(C〗_C6羥基烷基）、-〇-(Ci-C6烷氧基）、-O-CCi-Q伸烷基）-氰基、-0-(Ci-C6伸烷基）-c(o)r9·、-OCHR9_C(0)〇-R8、 〇 -0CHR9'C(0)NH0H' -0-(C,-C6^l.)-C(0)NR8R9^ -〇-(C,-C6 伸烷基）-NR9'C(0)R8、-CKCi-Ce 伸烷基）-NR9'C(0)0R8、 -O-CCVCe 伸烷基）-NR9’C(0)NR8R9、-0CHR9 C(0)NR8R9、 -0-(Ci-C6 伸烷基）-s(o)r9·、-o-(c〗-c6 烷基）-s(o)2r9·、 -0-(C丨-C6 伸烷基）-S(0)2NR8R9 、 -0-(Ci-C6 伸烷 基）-NR9’S(0)2NR8R9、-oqcvce 伸烷基）-NR9’S(0)2R8-0-(G-C6伸烷基）-8(0)2^-0-((^-(:6 伸烷基）-NR8R9、-(C〗-C6 伸烷基）-S(0)2R8、-((VC6伸烷基）-S(0)2NR8R9、-((VC6伸 o 烷基）-S(0)R8、-(Ci-Ce 伸烷基）-C(0)R8、-(CVC6 伸烷 基）-C(0)NR8R9、-(Ci-C6伸烷基）-nr9'c(o)r8、-(c丨-c6伸烷 基）-NR9'S(0)2R8、-((VC6伸烷基）-NR9’C(0)0R8、-(CVC6伸 烷基）-NR9'C(0)NR8R9、-(CVC6伸烷基）-NR9_S(0)2NR8R9、 -(CVC6 伸烷基）-C(0)0R8、-((VC6 伸烷基）-NR8R9、 -nr8c(o)r9、-nr9’s(o)2nr8r9、-s(o)r9'、-s(o)2r9·或 -S(0)2NR8R9 ； 各R8獨立地為氫、Cw烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7 134232.doc •40- 200927143 環烷基、Cy4芳基、雜芳基、雜環基、Cw烷基_c3 7伸環烷 基或C丨-丨〇烷基-矽烷氧基； 各R獨立地為氫、CN6烷基、c2 6烯基、c2 6炔基、C" 環烷基、C：6—,4芳基、雜芳基或雜環基；或尺8及尺9連同其所 連接之N原子一起形成雜環基； 各R9獨立地為氫、CU6烷基、c2 6烯基、c2 6炔基、Cw 環院基、C6.M芳基、雜芳基或雜環基；且 各獨立地為H、烷基、芳基、磺醯基、c(〇)r8、c(〇)〇r8 ® 4C(o)nr8r9。 在根據式…、IV，、Γ·、n，，或IVa之某些實施例中，各烷 基芳基、芳基烧基、雜芳基、稀基、块基、環烧基、雜 環基或烷基-環烷基未經取代。 在根據式IV、IV，、I，，、Π，，或IVa之某些實施例中，R1為 烷基、芳基烷基或雜芳基烷基。在根據式IV、IV，、I，、H，， 或IVa之某些實施例中，…為。6烷基。在根據式ιν、ιν，、 〇 Γ，、Π，，或IVa之某些實施例中，Rl為2_環丙基乙基。在根據 式IV、IV’、I’·、n•，或IVa之某些實施例中，…為33二曱基 丁基。在其他實施例中，R1具有以下結構中之一者：

134232.doc -41 - 200927143

Cl

134232.doc ·42· 200927143 \

◊〇、〇0、或 kO o 在根據式1V、IV，、Γ，、n"或IVa之某些實施例中，R6為H、 齒基、-OR8、_NRH _c(〇)r8、烷基、芳基烷基芳基或 雜芳基。在根據式IV或IVa之其他實施例中，r6為氫或鹵 素。在根據式IV或IVa之一些實施例中，r6為η、j、c卜F、 曱土異丁基、第二丁基、苯基或苄基。在根據式IV或IVa 之其他實施例中，r6為第三丁基。在根據式1¥或1¥3之某些 實施例中，尺6為（S)_第三丁基。在根據式IV或IVa之某些實 施例中，R6為雜芳基。在其他實施例中，R6為具有以下結 構中之一者之雜芳基：

在根據式IV、IV’、Γ'、ΙΓ'或IVa之某些實施例中，r〗2為f、 -OR8、-SR8、-NR8R9、烷基或芳基。在根據式j、IV、IVi、 Γ，、ΙΓ，或IVa之某些實施例中，Ru為c16烷氧基。在根據式 IV、IV'、I"、II"或IVa之某些實施例中，Rl2為甲氧基。在 根據式IV、IV’、Γ'、ΙΓ·或IVa之某些實施例中，R丨2為乙氧 基。在根據式IV、IV’、Γ’、II’’或IVa之某些實施例中，R12 為OH。在根據式IV、IV'、Γ’、Π’’或IVa之某些實施例中， 134232.doc -43- 200927143 R12為NH2。在根據式IV、IV'、Γ'、ΙΓ·或IVa之某些實施例 中 ’ R12為-CH2-環丙基、異丙基、-CH2CH2CH2-C(0)NHCH3、 -CH2CH2CH2-C(0)NH2或-CH2CH2OCH3。 在根據式IV、IV，、Γ，、II，，或IVa之某些實施例中，R14為 H、鹵素、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(0)R8、-C(0)NR8R9、 •och2c(o)nr8r9、-c(o)〇R8、烷基、芳基或雜芳基，其中 R8、R9及R10係如本文中所定義。在根據式IV、IV，、Γ，、 ΙΙΜ或IVa之其他實施例中，為氫。在根據式IV、Ιν，、Γ，、 〇 π’’或1Va之一些實施例中，R丨4為-NR丨0S02R8，其中R8為甲 基且Rl0為Η或諸如曱基或乙基之烧基。在根據式IV、IV，、 ΙΜ、II’’或IVa之一些實施例中，R丨4為〇CH2C(0)NR8R9 ,其 中R8及R9各自獨立地為Η或烷基。 在根據式IV、IV，、Γ，、II"或IVa之某些實施例中，R8為 C,·6烧基、（：3·7環烷基、C6_14芳基、雜芳基、雜環基或Cl.6 烧基-C：3-7伸環烷基，其各自如本文中所述視情況經取代。 ^ 在某些實施例中’尺8為Cw烷基’其如本文中所述視情況經 取代。在某些實施例中，R8為C3_7環烷基，其如本文中所述 視情況經取代。在某些實施例中，R8為環丙基、丨_甲基環 丙基、環丁基、環戊基或環己基。在某些實施例中，尺8為 C6-M芳基，其如本文中所述視情況經取代。在某些實施例 中’ R為雜芳基，其如本文中所述視情況經取代。在某些 實施例中’ R8為雜環基，其如本文中所述視情況經取代。 在根據式IV、IV，、I，，、II·，或IVa之某些實施例中，…為 C!·6烷基。在根據式IV、ιν，、Γ，、π，，或IVa之某些實施例中， 134232.doc • 44- 200927143 R8為甲基。 在根據式IV、IV，、I·，、„，i或IVa之某些實施例中，R9為 氫、Ci_6烷基、c2.6烯基、c2 6炔基、c3 7環烷基、芳基、 雜芳基或雜環基。 14 在根據式IV、IV，、Γι、„1，或IVa之某些實施例中，R8及 R連同其所連接之N原子一起形成雜環基。 在根據式IV、Ιν，、Γ，、„，，或IVa之某些實施例中，尺丨為 烷基；R6為H、烷基或齒素丨R12為-OR8; R|4為H或 -NHS〇2R8 ;且各R8獨立地或烷基。在根據式^、ιν、 I 、II或IVa之某些實施例中，R1為烷基；R6為鹵素；rU 為-OR8 ; R〗4為Η或-NHS02R8 ;且各R8獨立地為H或烷基。 在根據式IV、IV，、I，，、ΙΓ，或IVa之某些實施例中，Rl為烷 基；R6為第三丁基；R】2為_OR8; rh為H4_NHS〇2R8 ;且各 R獨立地為Η或烧基。在根據式iv、ιγ·ι、I"、Η"或1>^之某 些實施例中，R丨為烷基；R6為第三丁基；R〗2為_〇R8 ; rh 為Η或-NHSOzMe ;且R8為Η、甲基或乙基。在根據式1¥、 IV、I 、ΙΓ'或IVa之某些實施例中，R6為（s)_第三丁基。在 根據式IV、IV’、Γ’、II·，或IVa之某些實施例中，烷 基 ’ R6 為 C 卜6 炫基；R12 為-OR8 ; R14 為 _nhs〇2R8 ;且各 R8 獨立地為甲基或乙基。在根據此段落之某些實施例中，各 烧基、芳基、芳基烷基、雜芳基、烯基、炔基、環烷基、 雜環基或院基-環烧基未經取代。 在根據式IV、IV'、Γ'、ΙΓ’或iva之某些實施例中，R1為 3,3-二甲基丁基；R6為H、烷基或鹵素；尺12為_〇]^ ; 134232.doc -45· 200927143 或-NHS〇2R，且各R獨立地為η或烧基。在根據式ιν、IV，、 Γ'、ΙΓ·或IVa之某些實施例中，R1為3,3-二甲基丁基；R6為 鹵素；R12為-OR8 ; R〗4為Η或-NHS02R8 ;且各R8獨立地為η 或烷基。在根據式IV、IV，、I，，、II"或iva之某些實施例中， R1為3,3-二甲基丁基；R6為第三丁基；ri2為_〇r8 ; rI4為η 或-NHS〇2R8;且各R8獨立地為Η或烷基。在根據式Ιν、ιν，、 Γ'、II·'或IVa之某些實施例中，R1為3 3_二曱基丁基；R6為 第三丁基；R12為-OR8 ; R丨4為η或_NHS〇2Me ;且汉8為^、甲 ❹基或乙基。在根據此段落之某些實施例中，各烷基、芳基、 芳基烧基、雜芳基、埽基、炔基、環炫基、雜環基或院基· 環烷基未經取代。在根據此段落之某些實施例中，“為（s)_ 第三丁基。 〇 在根據式IV、Ιν，、Γ，、„，，或IVa之某些實施例中，R丨為 烷基；R6為H、烷基或_素；R12為_〇r8 ; rM為Η ;且&8為只 或烷基。在根據式IV、IV，、Γ，、，或IVa之某些實施例中， R1為烷基；R6為齒素；心為_〇r8; Rl4為H;且汉8為^或烷 基。在根據式1V、1V，、P、Η，，或IVa之某些實施例^ 為烧基，R6為第三丁基；尺12為〇只8. ·ρ!4&ιτ „ 馮UR ，R為只；且1^為11或 烧基。在根據式 IV、IV'、I"、n·· -¾ λ· # i 、II或IVa之某些實施例中， R為烧基，R6為第三丁基；R12為〇r8 . R 14 & 氏馬-υκ，R為H ;且118為11、 甲基或乙基。在根據此段落之某些實施例中，各院基、芳 基、5b基烧基、雜芳基、歸基 '伊美 丞炔丞環烷基、雜環基或 烧基-環炫·基未經取代。 在根據式 IV、IV，、I"、IT"七 ΤΛ7 4 II或IVa之某些實施例中，尺〗為 134232.doc -46 - 200927143 2_環丙基乙基；R6為Η、烷基或齒素；為_〇R8 ; RI4為 -nhs〇2R8 ;且各R8獨立地或烷基。在根據式ιν、”，、 I"、Π"或IVa之某些實施例中，R丨為2_環丙基乙基；R6為鹵 素；R12為-OR8;R"為-NHS〇2R8;且各R8獨立地為Η或烷基。 在根據式IV、IV，、I，'、π，，或IVa之某些實施例中，R丨為2_ 環丙基乙基，R6為第三丁基；R丨2為_0r8 ; R14為_NhS〇2r8 ; 且各R獨立地為Η或烧基。在根據式ιν、IV，、Γ'、ΙΓ'或IVa 之某些實施例中’ R1為2-環丙基乙基；R6為第三丁基；Ri2 © 為-OR8; R】4為-NHS02Me;且R8為Η、曱基或乙基。在根據 此段落之某些實施例中’各烷基、芳基、芳基烷基、雜芳 基、烯基、炔基、環烷基、雜環基或烷基-環烷基未經取代。 在一實施例中，本文提供化合物1 :

ο Λ (1)„ 在另一實施例中’本文提供化合物2 :

在另一實施例中，本文&供化合物3 : 47. 134232.doc 200927143

在另一實施例中，本文提供化合物4 :

在另一實施例中，本文提供化合物5 :

在某些實施例中，本文提供以下根據式IV-1至IV-21之化 合物： 134232.doc -48· 200927143

134232.doc -49- 200927143 在某些實施例中，本文提供以下根據式IV-22至IV-42之化 合物：

134232.doc 50· 200927143 在某些實施例中，本文提供以下根據式IV-43至IV-59之化 合物：

134232.doc -51 · 200927143 在某些實施例中，本文提供以下根據式IV-60至IV-75之化 合物：

(IV-64)

(IV-67)

134232.doc -52· 200927143 在某些實施例中，本文提供以下根據式IV-76至IV-87之化 合物：

134232.doc -53- 200927143 在某些實施例中，本文提供以下根據式IV-88至IV-102之 化合物：

134232.doc -54- 200927143 在某些實施例中，本文提供以下根據式IV-103至IV-114 之化合物：

134232.doc -55- 200927143 在某些實施例中，本文提供以下根據式IV-115至IV-129 之化合物：

134232.doc -56 200927143 在某些實施例中之化合物： 本文提供 以下根據式iv -l3〇^lV~l47

C -57- 200927143 在某些實施例中，本文提供以下根據式IV-148至IV-162 之化合物：

134232.doc -58- 200927143 在某些實施例中，本文提供以下根據式IV-163至IV-166 之化合物：

除非指定特定立體化學，否則本文提供之化合物意欲涵 蓋所有可能之立體異構體。當本文提供之化合物含有烯基 或伸烯基時，該化合物可以一個幾何順/反（或Z/E)異構體或 幾何順/反（或Z/E)異構體之混合物形式存在。當結構異構體 可經由低能障互相轉化時，該化合物可以單一互變異構體 或互變異構體之混合物形式存在。其在含有（例如）亞胺基、 酮基或膀基之化合物中可呈質子互變異構形式；或在含有 I族部分基團之化合物中呈所謂價數互變異構形式。從而 皁一化合物可展現一種以上同分異 本文提供之化合物可為對映異構體純， ==:異構體，立體異構混合物，= 、、 外'肖旋混合物或非對映異構混入物 因而，熟習此項技術者將認體/物。 4町％在活體内經歷差向 134232.doc -59- 200927143 異構之化合物而言，投與呈其⑷形式之化合物 ⑺形式之該化合物等效。製備/分離個別對映異構體之習知 技術包括自合適光學純前驅體合成、自非對掌性起 之不對稱合成或對映異構混合物之拆分，例如，對‘性： 析法、再結晶、拆分、非對映異構鹽形成，或衍生成非對 映異構加合物，隨後分離。 當本文提供之化合物含有酸性或鹼性部分時，其亦可以 醫藥學上可接受之鹽形式提供（參見Berge等人，汄戶

1977，6(5，1-19 ;及"Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties，and Use", Stahl及 Wermuth編；Wiley-VCH and VHCA，Zurich, 2002)。 用於製備醫藥學上可接受之鹽的合適酸包括（但不限 於）：乙酸、2,2-二氣乙酸、醯化胺基酸、己二酸、褐藻酸、 抗壞血酸、L-天冬胺酸、苯磺酸、苯曱酸、4-乙醯胺基笨 甲酸、硼酸、（+)-樟腦酸、樟腦磺酸、（+)-(15)-樟腦-10-磺 酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環拉酸、環己 烷胺磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙烷磺酸、 2-羥基·乙烷磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龍膽 酸、葡糖庚酸、D-葡糖酸、D-葡糖搭酸、L-麵胺酸、α-網 戊二酸、乙醇酸、馬屎酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、（+)-L_ 乳酸、（±)-DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、順丁浠二酸、㈠-L_ 蘋果酸、丙二酸、（i)-DL-扁桃酸、甲烧續酸、萘-2-續酸、 萘_1，5-二磺酸、1-羥基_2-萘甲酸、菸鹼酸、硝酸、油酸、 乳清酸、草酸、椋櫚酸、雙經酸、過氣酸、鱗酸、L_焦麵 -60- 134232.doc 200927143 胺酸、糖二酸、水楊酸、4-胺基·水揚酸、癸二酸、硬脂酸、 琥珀酸、硫酸、鞣酸、（+)-L-酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、 十一碳烯酸及戊酸。 用於製備醫藥學上可接受之鹽的合適鹼包括（但不限 於）：無機驗，諸如氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鉀、氫氧 化辞或氫氧化納；及有機驗，諸如第一、第二、第=及第 四、脂族及芳族胺，包括L·精胺酸、苯明（benethamine)、 苄星（benzathine)、膽鹼、二甲基乙醇胺、二乙醇胺、二乙 〇胺、二甲胺、二丙胺、二異丙胺、2_(二乙胺基)·乙醇、乙 醇胺、乙胺、乙二胺、異丙胺、N_甲基_葡糖胺、海卓胺、 1H-咪唑、L-離胺酸、嗎啉、4·(2_羥基乙基）_嗎啉、甲胺、 哌啶、哌畊、丙胺、吡咯啶、羥基乙基）_吡咯啶、吡 啶、嗝啶、喹啉、異喹啉、第二胺、三乙醇胺、三甲胺、 三乙胺、Ν-甲基-D-葡糖胺、2_胺基_2_(羥甲基丙二醇 及緩血酸胺。 〇 本文提供之化合物亦可以前藥形式提供，其為（例如）式 IV、IV’、I"、Π"或IVa之化合物之功能衍生物且可易於 在活體内轉化成母體化合物。前藥通常適用，因為其在某 些情形下比母體藥物更易於投與。其可藉由（例如）經口投藥 而可為生物所利用，而母體藥物則不能。前藥在醫藥組合 物中亦可具有相比於母體藥物增強之溶解性。前藥可由多 種機制轉化成母體藥物’包括酶促過程及代謝性水解。參 見 Harper, iVoyejj 1962，彳，221-294 ;

Morozowich等人於"Design of Biopharmaceutical Properties 134232.doc -61 - 200927143 through Prodrugs and Analogs", Roche 編，APHA Acad.

Pharm. Sci. 1977 中；"Bioreversible Carriers in Drug in Drug

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在某些實施例中’使胺基酸1A或其衍生物在（例如）三光 氣存在下與碳酸鹽環化形成環狀化合物1B。可使環狀化合 物1B與醇RBOH偶合形成環狀化合物1C。可使環狀化合物 134232.doc -63- 200927143 1C與氰基乙酸乙酯反應形成環狀腈d。可使環狀腈1D與漠 本胺偶合形成化合物1E。可使化合物1E與亞鱗酸三乙酿偶 合形成化合物1F。可使化合物1F(例如）在加熱下於二曱基 乙醯胺中環化形成磷酸二畊1G。可將乙基自化合物1G之碟 酸二畊基移除得到羥基鱗酸二畊化合物1H。可使羥基麟酸 二畊化合物1H與多種RD化合物偶合形成其他磷酸二畊衍 生物，諸如胺基磷酸二畊化合物。可根據熟習此項技術者 之判斷在合適處使用保護基。 式IV化合物可如流程2中所示製備。 流程2

在某些實施例中，可使化合物2A或其衍生物在（例如）甲 醇、氰基硼氫化鈉、三乙胺及乙酸存在下與醛反應形成化 合物2B。可使化合物2B與氰基乙酸在（例如）二氣曱烷、二 曱基甲醯胺（DMF)及二環己基碳化二醯亞胺（DCC)存在下 偶合形成化合物2C。可使化合物2C藉由第三丁醇鉀在第三 134232.doc -64- 200927143 丁醇或乙醇存在下環化形成環狀腈2D。可使環狀腈2D與膦 酸苯胺（phosphoaniline)化合物，亦即（1-胺基苯基）膦酸二乙 酯，在（例如）二噁烷及三甲基鋁存在下偶合形成磷酸二畊 2E。可將磷酸二畊2E之磷酸二畊基之乙基移除得到羥基磷 酸二畊2F。可使羥基磷酸二畊2F與多種RD化合物偶合形成 其他磷酸二畊衍生物2G，諸如胺基磷酸二畊化合物。在某 些實施例中，中間物化合物2E可自中間物化合物2C藉由與 化合物J在（例如）1，2-二噁烷及三甲基鋁存在下反應直接轉 〇 化。可根據熟習此項技術者之判斷在合適處使用保護基。 式IV化合物可如流程3中所示製備。 流程3

在某些實施例中，化合物3 A之磷酸二畊基中之氧可藉由 與勞森試劑（Lawesson's reagent)及曱苯反應經硫置換形成 化合物3B。 式IV化合物可如流程4A及4B中所示製備。 134232.doc -65- 200927143

流程4A

在某些實施例中，可使化合物4A與烷基亞膦酸二乙酯在 (例如）乙酸鈀及氰曱烷存在下反應形成化合物4B。可使化 合物4B首先與甲磺醯氣（MsCl)在二異丙基乙基胺（DIEA)及 二氣曱烷（DCM)存在下反應，隨後與氫反應形成化合物 4C。可使化合物4C與化合物K在（例如）1,2-二噁烷及三甲基 鋁存在下偶合形成化合物4D。可根據熟習此項技術者之判 斷在合適處使用保護基。

流程4B

134232.doc -66- 200927143 在某些實施例中，可使化合物J與化合物K在（例如）1，2-二噁烷及三甲基鋁存在下偶合形成化合物4D。 式IV化合物可如流程5中所示製備。 流程5

在某些實施例中，可使次磷酸銨5A首先與六甲基二矽氮 烷（HMDS)反應，接著與（(2-碘乙氧基）甲基）苯 (ICH2CH2OBn)在（例如）二氯曱烷（DCM)存在下反應，隨後 與苄醇（BnOH)在（例如）N，N'-二環己基碳化二醢亞胺（DCC) 及四氫呋喃（THF)存在下反應形成化合物5B。可使化合物 5B與化合物4A偶合形成化合物5C。可使化合物5C與甲磺醯 134232.doc -67- 200927143 氣（MsCl)在（例如）二異丙基乙基胺（DIEA)及二氣曱烧 (DCM)存在下反應形成化合物5D。可使化合物51)首先與乙 醇在（例如）三乙胺（TEA)存在下反應，隨後在（例如）氫、乙 醇、鹽酸鹽（hydrochloride)及鈀催化劑存在下進行氫化反應 形成化合物5G。可根據熟習此項技術者之判斷在合適處使 用保護基。 醫藥組合物 本文提供一種醫藥組合物，其包含在醫藥學上可接受之 ^ 媒劑、載劑、稀釋劑或賦形劑或其混合物中之本文提供之 化合物作為活性成份，包括其單一對映異構體、對映異構 體對之混合物、個別非對映異構體或非對映異構體之混合 物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；其與一 或多種醫藥學上可接受之賦形劑及載劑組合。在某些實施 例中，醫藥組合物包含至少一種釋放控制賦形劑或載劑。 在某些實施例中，醫藥組合物包含至少一種非釋放控制賦 ◎ 形劑或載劑。在某些實施例中，醫藥組合物包含至少一種 釋放控制及至少一種非釋放控制賦形劑或载劑。 本文提供之化合物可單獨投與或與一或多種本文提供之 其他化合物、一或多種其他活性成份組合投與。可將包含 本文提供之化合物的醫藥組合物調配成各種用於經口、非 經腸及局部投藥之劑型。亦可將醫藥組合物調配成改良釋 放劑型，包括延遲釋放、緩釋釋放、長效釋放、持續釋放、 脈衝釋放、控制釋放、加速及快速釋放、靶向釋放、程式 化釋放及胃滞留劑型。此等劑型可根據熟習此項技術者已 134232.doc -68- 200927143 知之習知方法及技術製備（參見，^77ze Sde/ice and Practice of Pharmacy，Jl 文.，Modified-Release Drug Z>e//ver 少，Rathbone 等人編，Drugs and the

Pharmaceutical Science, Marcel Dekker, Inc.: New York, NY, 2003 ;第 126卷）。 在一實施例中，以經口投藥劑型提供醫藥組合物，其包 含本文提供之化合物，包括其單一對映異構體、對映異構 體對之混合物、個別非對映異構體或非對映異構體之混合 〇 物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；及一或 多種醫藥學上可接受之賦形劑及載劑。 在另一實施例中，以非經腸投藥劑型提供醫藥組合物， 其包含本文提供之化合物，包括其單一對映異構體、對映 異構體對之混合物、個別非對映異構體或非對映異構體之 混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；及 一或多種醫藥學上可接受之賦形劑及載劑。 在另一實施例中，以局部投藥劑型提供醫藥組合物，其 w 包含本文提供之化合物，包括其單一對映異構體、對映異 構體對之混合物、個別非對映異構體或非對映異構體之混 合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；及一 或多種醫藥學上可接受之賦形劑及載劑。 本文提供之醫藥組合物可以單位劑型或多劑型提供。如 本文中所使用，單位劑型係指適合投與人類及動物個體之 物理離散單元且如此項技術中所已知個別封裝。各單位劑 量含有與所需醫藥載劑或賦形劑結合之足以產生所要療效 134232.doc -69- 200927143 ==活!成份。單位劑型之實例包括安親、注射器 投盘。多劍μ劑及夥囊。單位劑型可以其部分或多份來 内的、複^ 以分隔單位劑型投與之封裝在單一容器 或膠囊同單位劑型。多劑型之實例包括小瓶、鍵劑 瓶或脫或加余瓶。 次2=之醫藥組合物可-次投與或以—㈣間間隔多 ^。應瞭解精確劑量及治療持續時間可隨所治療患者 Ο ❹ 及狀況而變化，且可使用已知測試方案根據 疋或藉由外推法自活體内或活體外測試或診斷資料 ^另外應瞭解對於任何特定個體，特定給藥方案應根 需要及投與或管理該等調配物投藥之人員之專举判 斷隨時間而調整。 寻系1 A.經口投藥 本文提供之醫藥組合物可以用於經口投藥之固體、半固 或液體劑里提供。如本文中所使用，經口投藥亦包括經 頰、經舌及舌下投筚。人.¾ > , ^ /Λ σ適之經口劑型包括（但不限於）：錠 劑：膠囊、丸劑、口含錠、含片、片劑、扁囊劑、小九、 醫藥口爵㉟顆粒劑、大粒散劑、發泡或非發泡散劑或顆 粒劑、溶液、乳液、懸浮液、溶液、糯米紙囊劑、喷灑劑、 醜劑及糖漿。除活性成份之外，醫藥組合物亦可含有一或 多種醫藥學上可接受之载劑或賦形劑’包括（但不限於广黏 合劑、填充劑、稀釋劑、崩解劑、濕潤劑、潤滑劑、助滑 劑、著色劑、染料遷移抑制劑、甜味劑及調味劑。 黏合劑或成粒劑賦予錠劑黏著性以確保錠劑在壓製後保 134232.doc 200927143 持完整。合適黏合劑或成粒劑包括（但不限於）：澱粉，諸如 玉米澱粉、馬鈴薯澱粉及預膠凝化澱粉（例如，STARCH 1500);明膠；糖’諸如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜及乳 糖；天然及合成膠，諸如阿拉伯膠、褐藻酸、褐藻酸鹽、 鹿角菜萃取物、瓜爾膠（panwar gum)、印度樹膠、車前籽殼 (isabgol husk)之黏液、羧甲基纖維素、曱基纖維素、聚乙 烯吡咯啶酮（PVP)、矽酸鎂鋁（Veegum)、落葉松阿拉伯半乳 聚糖、粉狀黃蓍膠及瓜爾膠；纖維素，諸如乙基纖維素、 ® 乙酸纖維素、羧曱基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖 維素、羥乙基纖維素（HEC) '羥丙基纖維素（HPC)、羥丙基 曱基纖維素（HPMC);微晶纖維素，諸如AVICEL-PH-101、

AVICEL-PH-103、AVICELRC-581、AVICEL-PH-105 (FMC

Corp.，Marcus Hook, PA);及其混合物。合適填充劑包括（但 不限於）：滑石粉、碳酸鈣、微晶纖維素、粉狀纖維素、葡 萄糖結合劑、高嶺土、甘露糖醇、矽酸、山梨糖醇、j殿粉、 預膠凝化派粉及其混合物。黏合劑或填充劑在本文提供之 Ο 醫藥組合物中可以約50至約99重量％之量存在。 合適稀釋劑包括（但不限於）：填酸二#5、硫酸妈、乳糖、 山梨糖醇、蔗糖、肌醇、纖維素、高嶺土、甘露糖醇、氣 化納、無水殿粉及粉狀糖。某些稀釋劑，諸如甘露糖醇、 乳糖、山梨糖醇、蔗糖及肌醇，當以足夠之量存在時，可 對一些壓製錠劑賦予允許在口中藉由0且嚼而崩解之性質。 該等壓製錠劑可用作可咀嚼錠劑。 合適之崩解劑包括（但不限於）：瓊脂；膨潤土；纖維素， 134232.doc 200927143 諸如甲基纖維素及綾甲基纖維素；木製品；天然海綿；陽 離子交換樹脂；褐藻酸；膠，諸如瓜爾膠及矽酸鎂鋁HV; 掛橘渣；交聯纖維素，諸如交聯羧甲纖維素；交聯聚合物， 諸如交聯聚乙烯吼咯_ ;交聯澱粉；碳酸鈣；微晶纖維素， 諸如經基乙自文;殿粉納；泊拉可林鉀（p〇iacriiin p〇tassium) 厥粉’諸如玉米殿粉、馬鈴薯澱粉、木薯澱粉及預膠凝化 澱粉，黏土；藻酸銨（aligns);及其混合物。本文提供之醫 藥組合物中之崩解劑之量根據調配物之類型而變化，且對 ® 於一般熟習此項技術者而言易於辨別。本文提供之醫藥組 合物可含有約0.5至約15重量％或約！至約5重量％之崩解 劑。 合適潤滑劑包括（但不限於）：硬脂酸鈣；硬脂酸鎂；礦 物油；輕礦物油；甘油；山梨糖醇；甘露糖醇；二醇，諸 如甘油山籥酸酯及聚乙二醇（PEG);硬脂酸；月桂基硫酸 鈉；滑石粉；氫化植物油，包括花生油、棉籽油、向日葵 φ 油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；硬脂酸辞；油酸 乙酯；月桂酸乙酯；瓊脂；澱粉；石鬆粉；二氧化矽或矽 膠，諸如 AEROSOL 200 (W.R· Grace c〇，Bahim〇re，md) 及 CAB-O-SIL® (Cabot Co· of B〇st〇n，MA);及其混合物。 本文提供之醫藥組合物可含有約〇1至約5重量％之潤滑劑。 合適助滑劑包括膠狀二氧化矽、CAB_〇_SIL® (Cab〇t c〇 ofBoston’MA)及無石棉滑石粉。著色劑包括任何經核准、 認證、水溶性的FD&C染料，及懸浮於水合氧化鋁上的水不 溶性FD&C染料，及色搬及其混合物。色厥為由水μ 134232.doc -72· 200927143 吸附於重金屬之水合氧化物上生成不溶性形式之染料的組 合。調味劑包括自諸如水果之植物中萃取之天然香料及 產生令人愉快之味覺的化合物（諸如薄荷及水揚酸甲酯）之 合成摻合物。甜味劑包括蔗糖、乳糖、甘露糖醇、糖衆、 甘油，及人工甜味劑，諸如糖精及阿斯巴甜糖。合適乳化 劑包括明膠、阿拉伯膠、黃蓍膠、膨潤土及界面活性劑， 諸如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯（TWEEN® 20)、聚氧 乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯80 (TWEEN® 80)及油酸三乙醇 〇 胺。懸浮劑及分散劑包括羧甲基纖維素鈉、果膠、黃蓍膠' 矽酸鎂鋁、阿拉伯膠、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維 素及聚乙烯吡咯啶酮。防腐劑包括甘油、對羥基苯甲酸曱 酯及對羥基苯曱酸丙酯、苯甲酸、苯曱酸鈉及酒精。濕潤 劑包括丙二醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、二乙 二醇單月桂酸酯及聚氧乙烯月桂醚。溶劑包括甘油、山梨 糖醇、乙醇及糖漿。乳液中所使用之非水性液體之實例包 ^ 括礦物油及棉籽油。有機酸包括檸檬酸及酒石酸。二氧化 碳來源包括碳酸氫納及碳酸鈉。 應瞭解即使在相同調配物中許多載劑及賦形劑亦可發揮 若干功能。 本文提供之醫藥組合物可以壓製錠劑、研製錠劑（tablet triturate)、可咀嚼含片、速溶錠劑、多次壓製錠劑或腸溶 衣旋劑、糖衣或薄膜衣録:劑形式提供。腸溶衣旋劑為塗覆 有抵抗胃酸作用但在小腸中溶解或崩解、因此保護活性成 份免受胃之酸性環境作用的物質之壓製錠劑。腸溶衣包括 134232.doc -73- 200927143 (但不限於）：脂肪酸、脂肪、水揚酸苯酯、蠟、蟲膠、胺化 蟲膠及乙酸鄰本二甲酸纖維素。糖衣疑劑為由糖衣所包圍 之壓製旋劑’其可有利於遮蓋令人不快的口味或氣味且保 護錠劑免於氧化。薄膜衣錠劑為覆蓋有水溶性物質之薄層 或薄膜之壓製旋劑。薄膜衣包括（但不限於）：經乙基纖維 素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000及乙酸鄰苯二甲酸纖 維素。薄膜衣賦予與糖衣相同之總體性質。多次壓製錠劑 為由，欠以上壓製循環所製得之壓製鍵劑，包括層化鍊劑 及壓製包衣錠劑或包芯（dry-coated)銳劑。 錠劑劑型可自單獨或與一或多種本文所述之栽劑或賦形 劑（包括黏合劑、崩解劑、控制釋放聚合物、润滑劑、稀釋 劑及/或著色劑）組合之呈粉末狀、結晶或顆粒形式之活性成 份製備。調味劑及甜味劑尤其適用於形成可咀嚼之錠劑及 含片。 本文提供之醫藥組合物可以軟或硬膠囊形式提供，其可 〇自明膠、甲基纖維素、㈣或褐蕩㈣製成。硬明膠膠囊⑺ 稱為乾填充（dry-filled)膠囊（DFC))由兩部分組成，一部分在 另-部分上滑動’因此完全封閉活性成份。敕彈性：囊 (SEC)為軟的球狀外殼，諸如明膠外殼，其藉由添加甘 山梨糖醇或簡單多元醇而變得可塑。軟明膠外殼可含 腐劑以防止微生物生長。合適防腐劑為本文中所述者勺 括對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯曱酸丙酯及山梨酸。j包 本文提供之液體、半固體及固體劑型封裝於膠囊中I將 之液體及半固體劑型包括碳酸丙烯酯、植 。合適 故二酸甘油 I34232.doc •74- 200927143 酯中之溶液及懸浮液。含有該等溶液之膠囊可如美國專利 第4,328,245號·’第4,409,239號；及第4,410,545號中所述製 備。該等膠囊亦可如熟習此項技術者所已知經包衣以調節 或維持活性成份之溶解。 本文提供之醫藥組合物可以液體及半固體劑型（包括乳 液、溶液、懸浮液、酏劑及糖漿）提供。乳液為兩相系統， 其中一種液體以小球滴形式遍布分散於另一種液體中，其 可為水包油或油包水型。乳液可包括醫藥學上可接受之非 ® 水性液體或溶劑、乳化劑及防腐劑。懸浮液可包括醫藥學 上可接受之懸浮劑及防腐劑。水性醇性溶液可包括醫藥學 上可接受之縮醛，諸如低碳烷基醛之二（低碳烷基）縮醛，例 如，乙醛縮二乙醇；及具有一或多個羥基之水可混溶溶劑， 諸如丙二醇及乙醇。酏劑為澄清、甜味及水醇性溶液。糖 漿為糖（例如，蔗糖）之濃縮水溶液，且可含有防腐劑。對於 液體劑型而言’（例如）聚乙二醇中之溶液可以足量之便於量 ❹測之醫藥學上可揍受之液體載劑（例如水）稀釋用以投藥。 其他適用之液體及半固體劑型包括（但不限於）彼等含有 本文1¾:供之活性成份及二燒基化單或聚伸院基二醇，包括 1,2-一甲氧基甲烧、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲_、四 乙二醇二甲醚、聚乙二醇_350_二甲醚、聚乙二醇-550•二甲 醚、聚乙二醇·75 0-二甲醚（其中35〇、55〇及75〇係指聚乙二 醇之近似平均分子量）。此等調配物可進一步包含一或多種 抗氧化劑，諸如丁基化羥基甲苯（ΒΗΤ)、丁基化羥基苯甲醚 (ΒΗΑ)、沒食子酸丙酯、維生素£、氫醌、羥基香豆素、乙 134232.doc •75· 200927143 醇胺、卵磷脂、腦磷脂、抗壞血酸、蘋果酸、山梨糖醇、 磷酸、亞硫酸氫鹽、焦亞硫酸鈉、硫代二丙酸及其醋，及 二硫代胺基甲酸鹽。 本文提供之用於經口投藥之醫藥組合物亦可以脂質體、 微胞、微球體或奈米系統之形式提供。微胞劑型可如美國 專利第6,350,458號中所述製備。 本文提供之醫藥組合物之可以非發泡或發、泡、顆粒及散 齊 1形式提供，其可經復水成液體劑型。在非發泡顆粒或散 ®劑中使用之醫藥學上可接受之載劑及賦形劑可包括稀釋 劑、甜味劑及濕潤劑。在發泡顆粒或散劑中使用之醫藥學 上可接受之載劑及賦形劑可包括有機酸及二氧化碳源。 在所有上述劑型均可使用著色劑及調味劑。 本文提供之醫藥組合物可調配成立即釋放或調節釋放劑 型，包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶 向釋放及程式化釋放形式。 ◎可將本文提供之醫藥組合物與其他不削弱所要治療作用 之活性成份共調配或與補充所要作用之物質（諸如替加色 羅（drotree〇gin-a)及氫化可體松（hydrocortisone))共調 配。 B.非經腸投藥 本文k供之醫藥組合物可藉由注射、輸液或植入非經腸 才又與以供局部或全身投藥。如本文所用之非經腸投藥包 括靜脈内、動脈内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸 月内顱内、肌肉内、滑膜内及皮下投藥。 134232.doc •76· 200927143 本文提供之醫藥組合物可調配成任何適用於非經腸投藥 之劑型’包括溶液、懸浮液、乳液、微胞、脂質體、微球 體、奈米系統及適於在注射前溶解或懸浮於液體中之固體 形式。該等劑型可根據熟習藥物科學之技術者已知之習知 方法製備（參 t 上文 Remingt〇n: The Science and Practice of Pharmacy)。 欲用於非經腸投藥之醫藥組合物可包括一或多種醫藥學 上可接受之載劑及賦形劑，包括（但不限於）：水性媒劑、水 〇 可混溶媒劑、非水性媒劑、防止微生物生長之抗微生物劑 或防腐劑、穩定劑、增溶劑、等張劑、緩衝劑、抗氧化劑、 局部麻醉劑、懸浮劑及分散劑、濕潤劑及乳化劑、錯合劑、 錯隔劑或螯合劑、防凍劑、低溫保護劑、增稠劑、pH值調 節劑及惰性氣體。 合適之水性媒劑包括（但不限於）：水、鹽水、生理食鹽 水或磷酸鹽緩衝鹽水（PBS)、氯化鈉注射液、林格氏注射液 ^ (RingeiIS injection)、等張右旋糖注射液、無菌水注射液、 右旋糖及乳酸化林格氏注射液。非水性媒劑包括（但不限 於）：植物來源之不揮發性油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、 橄欖油、花生油、薄荷油、紅花油、芝麻油、大豆油、氫 化植物油、氫化大豆油及椰子油及棕櫚籽油之中鏈三酸甘 油醋。水可混溶媒劑包括（但不限於）：乙醇、1，3•丁二醇、 液體聚乙二醇（例如，聚乙二醇3〇〇及聚乙二醇4〇〇)、丙二 醇、甘油、ΑΓ-甲基-2-吡咯啶酮、凡ΑΓ-二甲基乙醯胺及二曱 亞硪。 134232.doc -77· 200927143 合適之抗微生物劑或防腐劑包括（但不限於）：苯酚、甲 酚、汞劑、苄醇、氣丁醇、對羥基苯曱酸甲酯及對羥基苯 甲酸丙酯、硫柳汞、氣化苄烷銨（例如，氣化苄乙氧銨卜對 羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯及山梨酸。合適之等 張劑包括（但不限於）：氣化鈉、甘油及右旋糖。合適之緩衝 劑包括（但不限於）：磷酸鹽及檸檬酸鹽。合適之抗氧化劑為 如本文所述者，包括亞硫酸氫鹽及焦亞硫酸鈉。合適之局 部麻醉劑包括（但不限於）鹽酸普魯卡因（procaine hydrochloride)。合適之懸浮及分散劑為如本文所述者包 括羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素及聚乙稀呢咯啶 酮。合適之乳化劑包括本文所述者，包括聚氧乙烯脫水山 梨糖醇單月桂酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯8〇及 油酸一乙醇胺。合適之錯隔劑或螯合劑包括（但不限 於）EDTA。合適之pH值調節劑包括（但不限於）氫氧化鈉、鹽 酸、檸檬酸及乳酸。合適之錯合劑包括（但不限於）環糊精， U 包括α_環糊精、環糊精、羥丙基-β-環糊精、磺基丁醚·β_ 環糊精’及磺基丁醚7-β-環糊精（Captis〇L®、CyDex、

Lenexa、KS)。 本文提供之醫藥組合物可經調配用於單劑量或多劑量投 藥。可將單劑量調配物包裝於安瓿、小瓶或注射器中。多 劑量非經腸調配物須含有抑細菌或抑真菌濃度之抗微生物 劑。所有非經腸調配物須無菌，如此項技術中所已知且實 踐。 在一實施例中’醫藥組合物以即用無菌溶液形式提供。 134232.doc -78- 200927143 在另-實施例中，醫藥組合物以在使用前用媒劑復水之無 菌乾燥可溶產品形式提供，包括凍乾粉末及皮下注射錠 劑°在另-實_中’ f藥組合物以即用無菌懸浮液形式 提供。在另一實施例中’醫藥組合物以在使用前用媒劑復 水之無菌乾燥不溶產品形式提供。在又一實施例中，醫藥 組合物以即用無菌乳液形式提供。 本文提供之醫藥組合物可經調配成立即釋放或調節釋放 劑型，包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、 ® 靶向釋放及程式化釋放形式。 可將醫藥組合物調配成懸浮液、固體、半固體或搖溶液 體以供以植入儲槽形式投藥。在一實施例中，將本文提供 之醫藥組合物分散於固體内部基質中，該基質由不溶於體 液中但允許醫藥組合物中之活性成份擴散通過之外部聚合 物膜所包圍。 合適之内部基質包括聚甲基丙烯酸曱酯、聚曱基丙烯酸 ❹丁酯、塑化或未塑化聚氣乙烯、塑化耐綸、塑化聚對苯二 甲酸乙二酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二 烯、聚乙稀、乙烯-乙酸乙烯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲 基石夕氧烧、聚矽氧碳酸酯共聚物、親水性聚合物，諸如丙 烯酸及曱基丙烯酸之酯之水凝膠、膠原蛋白、交聯聚乙稀 醇’及交聯之部分水解聚乙酸乙烯酯。 合適之外部聚合物膜包括聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共 聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、 聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、氯丁橡膠、氣化聚乙烯、 134232.doc -79- 200927143 聚氣乙烯、氣乙烯與乙酸乙烯酯、氣化亞乙烯、乙烯及丙 烯之共聚物、離聚物聚對苯二甲酸乙二酯、丁基橡膠表氣 醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇= 元共聚物及乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。 一 c.局部投藥 本文提供之醫藥組合物可局部投與皮膚、孔道或黏膜。 如本文中所使用，局部投藥包括真皮（内）、經結臈、角膜内、 眼内、經眼、經耳、經皮、經鼻、經陰道、經尿道、經呼 ϋ 吸道及經直腸投藥。 本文提供之醫藥組合物可經調配成適用於局部投藥以供 局部或全身作用之任何劑型，包括乳液、溶液、懸浮液、 乳霜、凝膠、水凝膠、軟膏、粉劑、敷料、酏劑、洗劑、 懸浮液、釘劑、糊劑、泡沐劑、膜劑、氣霧劑、灌洗劑、 喷霧劑、栓劑、繃帶、皮膚貼片。本文提供之醫藥組合物 之局部調配物亦可包含脂質體、微胞、微球體、奈米系統 及其混合物。 本文提供之適用於局部調配物之醫藥學上可接受之載劑 及賦形劑包括（但不限於）：水性媒劑、水可混溶媒劑、非水 性媒劑、防止微生物生長之抗微生物劑或防腐劑、释定劑、 增溶劑、等張劑、緩衝劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮 及分散劑、濕濁及乳化劑、錯合劑、錯隔劑或整合劑、穿 透增強劑、防凍劑、低溫保護劑、増稠劑及惰性氣體。 該等醫藥組合物亦可藉由電穿孔、離子導入療法、超音 導入療法、超音電滲法或顯微針或無針注射法，諸如 134232.doc 200927143 POWDERJECT™ (Chiron Corp.，Emeryville, CA)及 BIOJECT™ (Bioject Medical Technologies Inc.，Tualatin, OR)局部投與。 本文提供之醫藥組合物可以軟膏、乳霜及凝膠形式提 供。合適之軟膏媒劑包括油性或烴媒劑，包括諸如豬油、 苯甲酸化豬油、橄欖油、棉籽油及其他油類、白凡士林； 可乳化或吸收媒劑，諸如親水性礦脂、羥基硬脂硫酸醋及 無水羊毛脂；水可移除媒劑，諸如親水性軟膏；水溶性軟 膏媒劑，包括不同分子量之聚乙二醇；乳液媒劑，油包水 ® (w/ο)乳液或水包油（0/W)乳液，包括鯨蠟醇、單硬脂酸甘 油酯、羊毛脂及硬脂酸（參見上文心 aW〇/ 。此等媒劑為緩和劑但通常需要 添加抗氧化劑及防腐劑。 合適之乳霜基質可為水包油或油包水型。乳霜媒劑可為 水可洗型且含有油相、乳化劑及水相。油相亦稱作，，内在" 相，其通常包含礦脂及脂肪醇，諸如簡醇或硬脂醇。水 〇相之體積通常（儘管不必）超過油相，且通常含有保濕劑。乳 霜調配物中之乳化劑可為非離子型、陰離子型、陽離子型 或兩性界面活性劑。 凝膠為半固體、懸浮型系統。單相凝膠含有大體上均句 分布於整個液體载财之有機大分厂合適之㈣劑包括 交聯丙烯酸聚合物’諸如卡波姆（咖bom⑺、竣基聚伸院 基CARBOPQL，親水性聚合物，諸如聚氧化乙稀、聚氧 乙浠-聚氧丙埽共聚物及聚乙締醇；纖維素聚合物，諸如經 丙基纖維Ί：㉟乙基纖維素、㈣基甲基纖維素、經丙基 134232.doc 200927143 甲基纖維素鄰苯二甲酸酿及甲基纖維素；"如黃箸膠 及二仙膠；褐藻酸鈉及明膠。為製備均句凝膠，可添加諸 如醇或甘油之分散劑，或可藉由濕磨、機械混合及/或挽拌 使膠凝劑分散。 U提H藥組合物可經直腸、經尿道、經陰道或經 陰道周邊w栓劑、子宮托、探條、泥1劑或粥狀敷劑、糊 劑Hit料、乳霜、硬膏劑、避孕劑、軟f、溶液、 乳液、懸浮液、棉條、凝膠、泡泳劑、噴霧劑或灌腸劑之 形式投與。此等劑型可使用如上文之心所_亂.⑽卿 and /VaciW 0y 中之習知方法製造。 經直腸、經尿道及經陰道栓劑為用於插入身體孔道中之 固體’其在常溫下為固體但在體溫τ㈣或軟化以將活性 成份釋放於孔道内。經直腸及經陰道栓射利之醫藥學 上可接受之載劑包括基質或媒劑，諸如硬化劑，其當與本 文提供之醫藥組合物一起調配時在接近體溫處產生熔點； 及如本文所述之抗氧化劑，包括亞硫酸氫鹽及焦亞硫酸 鈉。合適之媒劑包括（但不限於）可可脂（可可豆油）、甘油_ 明膠、卡波蠟（carbowax)(聚氧乙二醇）、鯨蠟、石蠟、白蠟 及黃蠟，及脂肪酸之單、二及三酸甘油酯之適當混合物、 水凝膠，諸如聚乙烯醇、甲基丙烯酸羥乙酯、聚丙烯酸； 甘油明膠。可使用多種媒劑之組合。經直腸及經陰道栓劑 可藉由壓製方法或模製來製備。經直腸及經陰道栓劑之典 型重量為約2至約3 g。 本文提供之醫藥組合物可以溶液、懸浮液、軟膏、乳液、 134232.doc -82- 200927143 眼睛插入物及植入物之形 膠凝溶液、溶液用粉末、凝膠、 式經眼投與。

本文提供之醫藥組合物可經鼻内或藉由吸人至呼吸道投 與。醫藥組合物可以喷霧劑或溶液形式提供以便使用 器泵、喷霧器（sPray)、霧化器（諸如使用電流體動 力學產生細霧之霧化器）或喷霧器（nebUlizer)，單獨或與合 適之推進劑（諸如m2-四敗乙院或u山2,3,3,3_七氣丙 烷1、且口傳遞。該等醫藥組合物亦可以單獨或與惰性載劑（諸 如乳糖㈣脂）組合用於吹人之乾粉形式；及滴鼻劑形式提 供對於鼻内使用而言，粉末可包含生物黏著劑，包括聚 葡萄胺糖或環糊精。 用於加壓容器、泵、喷霧器（spray)、霧化器或喷霧器 (nebulizer)中之溶液或懸浮液可經調配以含有用於分散、溶 解或延緩釋放本文提供之活性成份f乙醇、乙醇水溶液或 口適替代試劑，作為溶劑之推進劑；及/或界面活性劑，諸 如脫水山梨糖醇三油酸酯、油酸或募聚乳酸。 可將本文提供之醫藥組合物微粉化至適用於經吸入傳遞 之尺寸，諸如約50微米或50微米以下或約10微米或10微米 以下。具有該等尺寸之粒子可使用熟習此項技術者已知之 叔碎方法（諸如螺旋喷射研磨、流化床喷射研磨、形成奈米 粒子之超臨界流體加工、高壓均質化或喷霧乾燥）製備。 用於吸入器或吹入器中之膠囊、發泡藥及濾筒可經調配 以含有本文提供之醫藥組合物之粉末混合物；合適之粉末 基質（諸如乳糖或殺粉）；及效能調節劑，諸如白胺酸、甘 I34232.doc -83 · 200927143 式。其：八:酸鎮。乳糖可為無水乳糖或為單水合物形 二其糖他合適賦形劑或載劑包括葡聚糖、葡萄糖、麥芽糖、 ^醇、木糖醇、果糖1糖及海藻糖。本文提供之用 投藥之醫藥組合物可進-步包含合適調味 鈉。/何腦及左薄何腦；或甜味劑，諸如糖精或糖精 本文提供之用於局部投藥之醫藥組合物可經調配以立即 釋放或調節釋放，包括延遲釋放、持續釋放'脈衝釋放、 控制釋放、靶向釋放及程式化釋放。 D.調節釋放 本文提供之醫藥組合物可經調配為調節釋放劑型。如本 文中所使用，術語，，調節釋放”係指當藉由相同途徑投與時 活性成份之釋放速率或位置不同於立即釋放劑型之劑型。 調節釋放劑型包括延遲釋放、緩釋釋放、長效釋放、持續 釋放、脈衝釋放、控制釋放、加速及快速釋放、靶向釋放、 ❹程式化釋放及胃滯留劑型。調節釋放劑型中之醫藥組合物 可使用熟習此項技術者已知之多種調節釋放裝置及方法來 製備’包括（但不限於）：基質控制釋放裝置、滲透控制釋放 裝置、多微粒控制釋放裝置、離子交換樹脂、腸溶衣、多 層包衣、微球體、脂質體及其組合。活性成份之釋放速率 亦可藉由改變活性成份之粒子尺寸及多形性來調節。 調節釋放之實例包括（但不限於）彼等於下列美國專利中 所述者：第 3,845,770號；第 3,916,899號；第 3,536,809號； 第 3,598，123號；第 4,008,719號；第 5,674,533號；第 5,059,595 134232.doc -84- 200927143 號；第 5,591，767 號：第 5，120,548 號；第 5,073,543 號；第 5,639,476號；第 5,354,556號；第 5,639,48G號；第 5,733’566 號；第 5,739，108號；第 5,891，474號；第 5,922,356號；第 5,972,891號；第 5,980,945號；第 5,993,855號；第 6,045,830 號；第 6,087,324號；第 6，113,943號；第 6，197,350號；第 6,248,363號；第 6,264,970號；第 6,267,981號；第 6,376,461 號；第6,419,961號；第 6,589,548號；第 6,613,358號；及第 6,699,500 號》 ® 1.基質控制釋放裝置 呈調節釋放劑型之本文提供之醫藥組合物可使用熟習此 項技術者已知之基質控制釋放裝置製造（參見，Takada等人 之"Encyclopedia of Controlled Drug Delivery"，第 2卷， Mathiowitz編，Wiley, 1999) » 在一實施例中，呈調節釋放劑型之本文提供之醫藥組合 物係使用易蝕基質裝置來調配，該易蝕基質裝置為遇水膨 ^ 服、易蚀或可溶聚合物’包括合成聚合物及天然存在之聚 合物及衍生物，諸如多醣及蛋白質。 適用於形成易蝕基質之物質包括（但不限於）：甲殼素、 聚葡萄胺糖、葡聚糖及支鏈澱粉；瓊脂膠、阿拉伯膠、刺 梧桐膠、刺槐豆膠、黃蓍膠、角又菜膠、印度膠、瓜爾膝、 三仙膠及硬葡聚糖；澱粉，諸如糊精及麥芽糊精；親水性 膝體，諸如果勝；磷脂，諸如印碟脂；褐藻酸醋；褐藻酸 丙二醇醋；明膠；勝原蛋白；及纖維素，諸如乙基纖維素 (EC)、甲基乙基纖維素（MEc)、羧甲基纖維素（〔Μα)、 134232.doc -85- 200927143 CMEC、羥乙基纖維素（HEC)、羥丙基纖維素（HPC)、乙酸 纖維素（CA)、丙酸纖維素（CP)、丁酸纖維素（CB)、乙酸丁 酸纖維素（CAB)、CAP、CAT、羥丙基甲基纖維素（HPMC)、 HPMCP、HPMCAS、羥丙基甲基纖維素乙酸偏苯三酸酯 (HPMCAT)及乙基羥基乙基纖維素（EheC);聚乙烯吡咯啶 酮；聚乙烯醇；聚乙酸乙烯酯；甘油脂肪酸酯；聚丙烯醯 胺；聚丙烯酸；乙基丙烯酸或甲基丙烯酸之共聚物 (EUDRAGIT®，Rohm America，Inc.，Piscataway，NJ);聚（甲 基丙烯酸2-羥乙酯）；聚交酯；l-麩胺酸與L-麩胺酸乙酯之 共聚物；可降解乳酸-乙醇酸共聚物；聚_D_(_)_3_羥基丁酸； 及其他丙烯酸衍生物，諸如曱基丙烯酸丁酯、曱基丙烯酸 甲酿、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、曱基丙烯酸（2_二甲 基胺基乙基）酯及氣化甲基丙烯酸（三甲基胺基乙基）酯之均 聚物及共聚物。 在其他實施例中’該等醫藥組合物係用不易蝕基質裝置 ❹ 調配。將活性成份溶於或分散於惰性基質中且一旦投與則 主要藉由擴散穿過惰性基質而釋放。適合用作不易蝕基質 裝置之物質包括（但不限於）不溶性塑料，諸如聚乙烯、聚丙 烯、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚甲基丙烯酸甲 酿、聚甲基丙烯酸丁酯、氣化聚乙烯、聚氣乙烯、丙烯酸 曱醋-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯-乙酸乙烯共聚物、乙烯/ 丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、氣乙烯與乙酸乙烯 西曰、氣化亞乙烯基、乙烯及丙稀之共聚物、離聚物聚對苯 二甲酸乙二酯、丁基橡膠表氣醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚 134232.doc -86. 200927143 物、乙稀/乙酸乙稀s曰/乙稀醇二元共聚物及乙稀/乙稀氧基 乙醇共聚物、聚氣乙烯、塑化耐綸、塑化聚對苯二甲酸乙 二酯、天然橡膠、聚矽氧橡膠、聚二曱基矽氧烷、聚矽氧 碳酸醋共聚物；及親水性聚合物，諸如乙基纖維素、乙酸 纖維素、交聯聚乙烯吼咯酮及交聯之部分水解聚乙酸乙婦 酯；及脂肪性化合物，諸如巴西棕櫚蠟、微晶蠟及三酸甘 油醋。 在基質控制釋放系統中，可經由例如所使用之聚合物類 ° 型、聚合物黏度、聚合物及/或活性成份之粒子尺寸、活性 成份與聚合物之比率，及在該等組合物中之其他賦形劑或 載劑來控制所要釋放動力學。 呈調節釋放劑型之本文提供之醫藥組合物可藉由熟習此 項技術者已知之方法製備，包括直接塵製、乾式或濕式造 粒後壓製、溶融造粒後壓製。 2-滲透控制釋放裝置 ㈣釋放劑型之本文提供之醫藥組合物可使用滲透控 制釋放裝置製造，包括單室系統、兩室系統、不對稱膜技 術（AMT)及擠出核系統（Ecs)。—般而言，該等裝置具有至 少兩種組份：⑷含有活性成份之核；及（b)具有至少一個傳 遞口之半透膜’其封裝該核。半透膜控制水自使用水性環 境流入核以便經由傳遞口藉由擠出使藥物釋放。 ，活性成份之外，滲透裝置之核視情況還包括滲透劑， ，、產生將水自使用環境輸送至裝置之核中之驅動力。一類 渗透劑為遇水膨㈣水性聚合物，其亦稱作"滲透聚合物” 134232.doc •87- 200927143 及”水凝膠”，包括（但不限於）：親水性乙烯及丙烯酸聚合 物、諸如褐藻酸鈣之多醣、聚氧化乙烯（PEO)、聚乙二醇 (PEG)、聚丙二醇（PPG)、聚（甲基丙烯酸2-羥乙酯）、聚（丙 烯酸）、聚（甲基丙烯酸）、聚乙烯吡咯啶酮（PVP)、交聯PVP、 聚乙烯醇（PVA)、PVA/PVP共聚物、PVA/PVP與疏水性單體 (諸如甲基丙烯酸甲酯及乙酸乙烯酯）之共聚物、含有大PEO 嵌段之親水性聚胺基曱酸酯、交聯羧曱纖維素鈉、角又菜 膠、羥乙基纖維素（HEC)、羥丙基纖維素（HPC)、羥丙基甲 ® 基纖維素（HPMC)、羧甲基纖維素（CMC)及羧乙基纖維素 (CEC)、褐藻酸納、聚卡波非（p〇iyCarb〇phil)、明膠、三仙 膠及羥基乙酸澱粉鈉。 另一類滲透劑為滲透原，其能夠吸收水以影響跨過周圍 包衣障壁之渗透壓梯度。合適滲透原包括（但不限於”無機 鹽’諸如硫酸鎂、氣化鎂、氣化鈣、氣化鈉、氣化鋰、硫 酸鉀、磷酸鉀、碳酸鈉、亞硫酸鈉、硫酸鋰、氣化鉀及硫 ❹酸鈉，糖，諸如右旋糖、果糖、葡萄糖、肌醇、乳糖、麥 芽糖、甘露糖醇、棉子糖、山梨糖醇、蔗糖、海藻糖及木 糖醇；有機酸，諸如抗壞血酸、苯甲酸、反丁烯二酸、檸 檬酸、順丁烯二酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、依地酸、 麩胺酸、對甲苯磺酸、琥珀酸及酒石酸；尿素；及其混合 物。 可使用不同溶解速率之滲透劑來影響活性成份如何快速 自劑型初始傳遞。舉例而言，可使用非晶形糖，諸如 mannogemtm Ez (SPI Pharma, Lewes，DE)來提供在最初 134232.doc -88- 200927143 兩小時期間之較快傳遞以迅速產生理想療 續釋放剩餘量以在延長之時間段中維持所 ：瘆連 之活：： 下’活性成份以替代所代謝及㈣ <古性成份之$之速率釋放。 強：：可包括多種其他如本文中所述之賦形劑及載劑以增 強劑尘之效能或提高穩定性或促進加工。 ❹

適用於形成半透臈之物質包括在生理相應pH值下為水可 2透及水不溶性或藉由化學改變（諸如交聯）易於變成水不 溶性之各種等級之丙料樹脂、乙職脂、㈣、聚酿胺、 聚酯及纖維素衍生物。適用於形成包衣之合適聚合物之實 例包括經塑化、未經塑化及增強之乙酸纖維素、二乙 酸纖維素、三乙酸纖維素、丙酸CA、硝酸纖維素、乙酸丁 酸纖維素（CAB)、乙基胺基甲酸cA、CAP、甲基胺基甲酸 CA、琥珀酸CA、乙酸苯偏三酸纖維素（CAT)、二甲基胺基 乙酸CA、乙基碳酸CA、氣乙酸CA、乙基草酸CA、甲基磺 酸CA、丁基績酸CA、對甲苯磺酸CA、乙酸瓊脂、三乙酸 直鏈澱粉、乙酸β葡聚糖、三乙酸β葡聚糖、乙醛乙酸二甲 酯、刺槐豆膠之三乙酸酯、羥基化乙烯-乙酸乙烯酯、EC、 PEG、PPG、PEG/PPG共聚物、PVP、HEC、HPC、CMC、 CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚（丙烯酸） 及酯及聚-(曱基丙烯酸）及酯及其共聚物、澱粉、葡聚糖、 糊精、聚葡萄胺糖、膠原蛋白、明膠、聚烯烴、聚醚、聚 颯、聚醚颯、聚苯乙烯、聚鹵乙烯、聚乙烯酯及醚、天然 蠟及合成蠟。 134232.doc -89- 200927143 半透膜亦可為疏水微孔犋，其中之孔大體上填充有氣體 且未經水性介質濕化，但對於水蒸氣可滲透，如美國專利 第5,798,1 19號中所揭示。該等疏水但水蒸氣可滲透之膜通 常由疏水聚合物組成，諸如聚烯烴、聚乙烯、聚丙烯、聚 四氟乙烯、聚丙烯酸衍生物、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯 乙烯、聚鹵乙烯、聚偏二氟乙烯、聚乙烯酯及醚、天然蠟 及合成蝶。 半透膜上之傳遞口可藉由機械或雷射鑽孔在包衣後形 ® 成。傳遞口亦可藉由水可溶性物質栓塞之腐蝕或藉由核中 凹痕上方膜之較薄部分的破裂原位形成β此外，傳遞口可 在包衣過程中形成’如在美國專利第5,612,〇59號及第 5,698,220號中所揭示之不對稱膜包衣類型之情況下。 釋放之活性成份之總量及釋放速率可大體上經由半透膜 之厚度及孔隙率、核之組成及傳遞口之數目、尺寸及位置 而調節。 呈滲透控制釋放劑型之醫藥組合物可進一步包含如本文 中所述之其他習知賦形劑或栽劑以提高調配物之效能或促 進其加工。 渗透控制釋放劑型可根據熟習此項技術者已知之習知方 法反技術製備（參免 ’ Remingt〇n: The Science anci Practice 〇y 尸supra ’ Santus and Baker，·/_ /ie/ease 1995，35，1-21 ; Verma等人， P/zarmacy 2000，26，695_708 ; Verma 等人 ’ Cowiro/Zet/ 心/⑽e 2002, 7夕，7-27)。 134232.doc -90- 200927143 在某些實施例中，本文提供之醫藥組合物經調配成AMT 控制釋放劑型’其包含塗覆包含活性成份及其他醫藥學上 可接受之賦形劑及載劑之核之不對稱滲透膜。參見，美國 專利第5,612,059號及WO 2002/17918。AMT控制釋放劑型 可根據熟習此項技術者已知之習知方法及技術製備，包括 直接壓製、乾式造粒、濕式造粒及浸潰塗佈法。 在某些實施例中，本文提供之醫藥組合物經調配成ESC 控制釋放劑型’其包含塗覆包含活性成份、羥乙基纖維素 及其他醫藥學上可接受之賦形劑及載劑之核之滲透膜。 3.多微粒控制釋放裝置 呈調節釋放劑型之本文提供之醫藥組合物可製造為多微 粒控制釋放裝置’其包含多種粒子、顆粒或小球，直徑在 約10 μηι至約3 mm、約50 μιη至約2.5 mm或約100 μιη至約1 mm之範圍内。該等多微粒可由熟習此項技術者已知之方法 製得’包括濕式及乾式造粒、擠出/滚圓、媒壓成型、熔融 -;東凝及藉由喷霧塗覆晶種核。參見，例如，从

Ora/ De/z’ver;/; Marcel Dekker: 1994;及尸/mrwacewiz'ca/

Pelletization Technology ； Marcel Dekker: 1989 ° 可將如本文所述之其他賦形劑或载劑與該等醫藥組合物 摻合以幫助加工及形成多微粒。所得粒子自身可構成多微 粒裝置或可由各種成膜物質（諸如腸溶性聚合物、遇水膨脹 及水可溶性聚合物）塗覆。可將該等多微粒進一步加工成膠 囊或錠劑。 4. 把向傳遞 134232.doc -91 - 200927143 本文提供之醫藥組合物亦可經調配以靶向特定組織、受 體或待治療之個體之身體之其他區域，包括基於脂質體、 再封紅血球及抗體之傳遞系統。實例包括（但不限於）：美國 專利第 6,316,652號；第 6,274,552號；第 6,271，359號；第 6,253,872號；第 6，139,865號；第 6，131，570號；第 6，120,751 號；第 6,071，495 號；第 6,060,082號；第 6,048,736號；第 6,039,975號；第 6,004,534號；第 5,985,307號；第 5,972,366 號；第 5,900,252號；第 5,840,674號；第 5,759,542號；及第 〇 5,709,874¾¾ ° 使用方法 本文提供用於治療或預防個體中C型肝炎病毒感染之方 法，其包含向個體投與治療有效量之本文提供之化合物， 包括其單一對映異構體、對映異構體對之混合物、個別非 對映異構體或非對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接 受之鹽、溶劑合物或前藥。在一實施例中，個體為哺乳動 物。在另一實施例中，個體為人類。 ❹ 此外，本文提供用於抑制宿主體内病毒複製之方法，其 包含使宿主與治療有效量之式IV、IV，、Γ，、11，|或IVa之化 合物’包括其單一對映異構體、對映異構體對之混合物、 個別非對映異構體或非對映異構體之混合物；或其醫藥學 上可接受之鹽、溶劑合物或前藥接觸。在一實施例中，宿 主為細胞。在另一實施例中，宿主為人類細胞。在另一實 施例中，宿主為哺乳動物。在另一實施例中，宿主為人類。 在某些實施例中’投與治療有效量之本文提供之化合 134232.doc •92· 200927143 物’包括其單一對映異構體、對映異構體對之混合物、個 別非對映異構體或非對映異構體之混合物；或其醫藥學上 可接受之鹽、溶劑合物或前藥，相對於未投與該化合物之 個體而言’使得病毒複製減少10%、20%、30%、40%、50%、 60%、70%、80%、9〇%、95%、99%或 99%以上如在投藥 U、2日、3日、4日、5日、1〇日、15日或30日後藉由此項 技術中已知之方法（例如測定病毒力價）所測定。 ❹ Ο 在某些實施例中，投與治療有效量之本文提供之化合 物’包括其單一對映異構體、對映異構體對之混合物、個 別非對映異構體或非對映異構體之混合物；或其醫藥學上 可接父之鹽、溶劑合物或前藥，相對於未投與該化合物之 個體而言’使得病毒複製減少卜2、3、4、5、10、15、20、 25、50、75、1〇〇倍或1〇〇倍以上，如在投藥丨日、2日、3 日、4a、5S、10曰、15曰或3〇曰後藉由此項技術中已知 之方法所測定。 在某些實施例中’投與治療有效量之本文提供之化合 物包括其單一對映異構體、對映異構體對之混合物、個 別非對映異構體或非對映異構體之混合物；或其醫藥學上 可接受之鹽、溶劑合物或前藥，相對於未投與該化合物之 個體而5 ’使得病毒力價減少【〇〇/。、2〇〇/。、、 60%、70%、80〇/〇、90%、 1日、2日、3日、4日、5日 95%、99%或99%以上，如在投藥 、10日、15日或30日後藉由此項 技術中已知之方法所測定。 在某些實施例中’投與治療有效量之本文提供之化合 134232.doc -93- 200927143 物’包括其單一對映異構體、對映異構體對之混合物、個 別非對映異構體或非對映異構體之混合物；或其醫藥學上 可接受之鹽、溶劑合物或前藥，相對於未投與該化合物之 個體而言’使得病毒力價減少1、2、3、4、5、10、15、2〇、 25、50、75、1〇〇倍或1〇〇倍以上，如在投藥1日、2日、3 日、4日、5日、10日、15日或30日後藉由此項技術中已知 之方法所測定。 Ο 本文中另外提供一種抑制HCV病毒複製之方法，其包含 使病毒與治療有效量之本文提供之化合物，包括其單一對 映異構體、對映異構體對之混合物、個別非對映異構體或 非對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑 合物或前藥接觸。 在某些實施例中，使病毒與治療有效量之本文提供之化 合物，包括其單一對映異構體、對映異構體對之混合物、 個別非對映異構體或非對映異構體之混合物；或其醫藥學 〇 上可接受之鹽、溶劑合物或前藥接觸，相對於未進行該接 觸之病毒而言’使得病毒力價減少1〇%、2〇%、3〇%、4〇%、 50%、60%、70%、8〇%、90%、95%、99%或 99%以上如 在初始接觸1日、2日、3日、4日、5日、1〇日、15日或3〇 曰後藉由此項技術中已知之方法所測定。 在某些實施例中，使病毒與治療有效量之本文提供之化 合物，包括其單一對映異構體、對映異構體對之混合物、 個別非對映異構體或非對映異構體之混合物；或其醫藥學 上可接受之鹽、溶劑合物或前藥接觸，相對於未進行該接 134232.doc -94- 200927143 觸之病毒而言，使得病毒力價減少1、2、3、4、5、1〇、15、 20、25、50、75、100倍或100倍以上，如在初始接觸i日、 2日、3日、4日、5日、10日、15日或3〇日後藉由此項技術 中已知之方法所測定。 在某些實施例中，使病毒與治療有效量之本文提供之化 合物，包括其單一對映異構體、對映異構體對之混合物、 個別非對映異構體或非對映異構體之混合物；或其醫藥學 上可接受之鹽、溶劑合物或前藥接觸，相對於未進行該接 觸之病毒而言，使得病毒力價減少1〇%、2〇%、3〇%、仆％、 50〇/〇、60%、70〇/〇、80%、90%、95%、99% 或 99%以上如 在初始接觸1日、2日、3日、4日、5日、1〇日、15日或3〇 日後藉由此項技術中已知之方法所測定。 在某些實施例中，使病毒與治療有效量之本文提供之化 合物’包括其單一對映異構體、對映異構體對之混合物、 個別非對映異構體或非對映異構體之混合物；或其醫藥學 上可接受之鹽、；容劑合物或冑藥接冑，相肖於未進行該 觸之病毒而言，使得病毒力價減少卜2、3、4、51〇15、 50 75、1〇〇倍或1〇〇倍以上，如在初始接觸1日、 2日、3日、4日、5日、1〇日、15日或3〇日後藉由此項技術 中已知之方法所測定。 本文亦提供一種治療、預防或改善一或多種與HCV感染 有關之肝臟疾病或病症之症狀之方法’其包含向個體投與 療有效量之本文提供之化合物，包括其單一對映異構 體對映異構體對之混合物、個別非對映異構體或非對映 134232.doc -95- 200927143 異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或 前藥。與HCV感染有關之疾病之非限制性實例包括慢性肝 炎、肝硬化、肝癌或其他肝表現型。 本文提供-種抑制聚合酶活性之方法，其包含使聚合酶 與有效量之本文提供之化合物，包括其單一對映異構體、 對映異構體對之混合物、個別非對映異構趙或非對映異構 體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥 Ο 接觸《在-實施例中’該聚合酶為c型肝炎NS5B聚合酶。 視待治療之病況、病症或疾病及個體之狀況而定，本文 提供之化合物可經口、非經腸（例如，肌肉内腹膜内、靜 脈内、ICV、腦池内注射或輸液、皮下注射或植入）、吸入、 經鼻、經陰道、經I腸、經舌下或局部(例如，經皮或局部) 投藥途徑投與，且可以合適之劑量單位，單獨或與醫藥學 上可接受之適用於各投藥途徑之栽劑、佐劑及媒劑一起調 配0 劑量可為每日適當間隔投與之_、二、三、四、五、六 或六個以上亞劑量之形式。劑量或亞劑量可以每劑量單位 含有約（M至約胸毫克、約W至約5⑽毫克或約〇 5至約 100毫克活性成份之形式之劑量單位投與，且若患者之病況 需要，則劑量可替代地以連續輸液形式投與。 在某些實施例中，適當劑量含量為每日每公斤患者體重 約0·01至約100 mg(每日mg/kg)、每日約〇 〇1至約5〇 mg/kg、 每日約〇·〇1至約25mg/kg或每日約0 05至約1〇mg/kg，其可 以單-或多劑量投與。合適劑量含量可為每日約⑽至約 134232.doc -96 - 200927143 1〇〇 mg/kg、每曰約0.05至約5〇 mg/kg或每曰約〇」至㈣ mg/kg。在此範圍内劑量可為每日約ο 〇1 工β ϋ. 1、約〇 j至 約1.0、約1.0至約10或約10至約50 mg/kg。 組合療法 防HCV感 本文提供之化合物亦可與適用於治療及/或預 染之其他治療劑組合或組合使用。

如本文中所使用，術語"組合"包括使用一種以上之療法 (例如，一或多種預防劑及/或治療劑卜然而，術語”組'合” 之使用並不限制投與患有疾病或病症之個體之療法⑼ 如，預防劑及/或治療劑）之次序。第一療法（例如，諸如本 文提供之化合物之預防劑或治療劑）可在第二療法（例如，預 防劑或治療劑）投與至個體之前（例如，5分鐘、Η分鐘、3〇 分鐘、45分鐘、H、時、2小時、4小時、6小時、二:時、 24小時、48小時、72小時、96小時、i週、2週、3週、4週、 5週、6週、8週或12週之前）、與第二療法同時或在第二療 法之後（例如，5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、i小時、 2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時' 72小時、 96小時、i週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或η週後） 投與。本文中亦涵蓋三重療法。 如本文中所使用，術語”協同"包括本文提供之化合物與 已用於或當前正用於治療、預防或控制疾病或病症之另一 療法（例如，預防劑或治療劑）之組合，其比該等療法之加和 效果更有效。療法組合（例如，預防劑或治療劑之組合）之協 同作用允許使用較低劑量之一或多種療法及/或以較低頻 134232.doc -97- 200927143 率對患有病症之個體投與該等療法。使用較低劑量療法（例 如，預防劑或治療劑）及/或以較低頻率投與該療法之能力減 低與對個體投與該療法相關之毒性而不減低該療法在預防 或治療病症之功效《此外，協同作用可使得藥劑在預防或 治療病症之功效改良。最終，療法組合（例如，預防劑或治 療劑之組合）之協同作用可避免或減低與單獨使用各療法 相關之不良或不欲副作用。 本文提供之化合物可與另一治療劑（諸如抗HCV劑）組合 或交替技與。在組合療法中，一起投與有效劑量之兩種或 兩種以上藥劑，而在交替或連續步驟療法中，連續或相繼 投與有效劑量之各藥劑。所給之劑量將視藥物之吸收、失 活及排泄速率以及熟習此項技術者已知之其他因素而定。 應瞭解劑量值亦將隨欲緩解之病況之嚴重程度而變化。應 進一步瞭解對任何特定個體而言，特定給藥方案及時程應 根據個體需要及投與或管理組合物投藥之人員之專業判斷 而隨時間調整。 應瞭解在長期用抗病毒劑治療後可出現HCV之抗藥性變 抗藥f生最通常係由於編碼病毒複製中所用之酶之基因 突變而出現。藉由與第二及可能之第三種誘發與基本藥物 所導致之突變不同之突變的抗病毒化合物組合投與或交替 殳’、化口物可延長、增強或恢復藥物對抗病毒感染之功 或者t物之藥物動力學、生物分布或其他參數可被 Λ 〇或交替療法改變。通常，組合療法優於交替療法， 因為其對於病毒誘發多種同時麼力。 療去 134232.doc -98- 200927143 在某些實施例中，將本文提供之化合物與一或多種選自 由以下各物組成之群之藥劑組合：干擾素、利巴韋林、三 環癸胺、介白素、NS3蛋白酶抑制劑、半胱胺酸蛋白酶抑制 齊!I、菲醌、噻唑啶、苯甲醯苯胺、解螺旋酶抑制劑、聚合 酶抑制劑、核苷酸類似物、核苷類似物、黴膠毒素 (gliotoxin)、淺藍菌素（cerulenin)、反義硫代破酸酯募聚脫 氧核苷酸、IRES依賴性轉譯作用之抑制劑及核糖核酸酶。 在某些實施例中，將本文提供之化合物與HCV蛋白酶抑 ^ 制劑組合，該HCV蛋白酶抑制劑包括（但不限於）：Medivir HCV 蛋白酶抑制劑（Medivir/Tobotec) ; ITMN-191 (InterMune)、SCH 503034 (Schering)、VX950 (Vertex);基 於受質的NS3蛋白酶抑制劑（如WO 98/22496 ; Attwood等 人，Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1999, 10, 259-273 ; DE 19914474 ; WO 98/17679 ; WO 99/07734 中所 揭示）；非基於受質的NS3蛋白酶抑制劑，諸如2,4,6·三羥基 -3-硝基-苯甲醯胺衍生物（Sudo等人， 〇 w Commun. 1997, 238, 643-647) ' RD3-4082 ' RD3-4078 ' SCH 68631，及菲酿（Chu等人，reira/zec/row 1996, 37, 7229-7232) ； SCH 351633 (Chu^ A > Bioorganic and Medicinal CTzewi'Jiry 1999, P，1949-1952);枯草桿菌蛋白酶抑制 劑（Eglin c)，一種有效聚合酶抑制劑（Qasim等人， Biochemistry 1997, 36，159S-16Q7)。 用於治療HCV之其他合適蛋白酶抑制劑包括例如美國專 利第6,004,933號中所揭示者，該專利揭示一類HCV内肽酶2 134232.doc -99· 200927143 之半胱胺酸蛋白酶抑制劑。 其他C型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制劑包括彼等於以下文 獻中所揭示者’例如，Llir^s-Brunet等人 ’ Med. C/zew.

Lett. 1998, 8, 1713-1718 ； Steinkuhlerf A > 1998, 37，8899-8905 ;美國專利第 5,538,865號；第 5,990,276號； 第6，143,715號；第 6,265,380號；第 6,323，180號；第6,329,379 號；第6,410,531號；第 6,420,380號；第 6,534,523號；第 6,642,204號；第 6,653,295號；第 6,727,366號；第 6,838,475 〇 號；第 6,846,802號；第 6,867，185 號；第 6,869,964號；第 6,872,805號；第 6,878,722號；第 6,908,901號；第 6,911，428 號；第 6,995，174號；第 7,012,066號；第 7,041,698號；第 7,091，184號；第 7,169,760號；第 7,176,208號；第 7,208,600 號；美國專利申請公開案第2002/0016294號；第 2002/0016442號；第 2002/0037998號；第 2002/0032175號； 第 2004/0229777號；第 2005/0090450號；第 2005/0153877 號；第 2005/176648號；第 2006/0046956號；第 2007/0021330 號；第 2007/0021351號；第 2007/0049536號；第 2007/0054842 號；第 2007/0060510號；第 2007/0060565號；第 2007/0072809 號；第 2007/0078081號；第 2007/0078122號；第 2007/0093414 號；第 2007/0093430號；第 2007/0099825號；第 2007/0099929 號；第 2007/0105781 號；WO 98/17679 ; WO 98/22496 ; WO 99/07734 ； WO 00/059929 ； WO 00/09543 ； WO 02/060926 ； WO 02/08187 ； WO 02/008251 ； WO 02/008256 ； WO 02/08198 ； WO 02/48116 ； WO 02/48157 ； WO 02/48172 ； 134232.doc 200927143 WO 03/053349 ； WO 03/064416 ； WO 03/064456 ； WO 03/099274 ； WO 03/099316 ； WO 2004/032827 ； WO 2004/043339 ； WO 2005/037214 ； WO 2005/037860 ； WO 2006/000085 ； WO 2006/119061 ； WO 2006/122188 ； WO 2007/001406 ; WO 2007/014925 ; WO 2007/014926 ;及 WO 2007/056120 ° 其他蛋白酶抑制劑包括噻唑啶衍生物，諸如RD_ 1-6250、 RD4 6205及RD4 6193，其在逆相HPLC檢定中展示對 ® NS3/4A融合蛋白質及NS5A/5B受質之相關抑制（Sudo等 人，Wra/i? esearc/z 1996，32，9-18);在以下文獻中鏗別 之噻唑啶及苯曱醯苯胺：Kakiuchi等人，[eii. 1998, 萃27，217-220 ; Takeshita等人，1997, 以7, 242-246 ° 合適之解螺旋酶抑制劑包括（但不限於）在美國專利第 5,633,358號；及WO 97/36554中所揭示者。 合適之核苷酸聚合酶抑制劑包括（但不限於）黴膠毒素 ❹ (Ferrari等人，1999，73，1649-1654)，及 天然產物淺藍菌素（Lohmann等人，反y 1998，2#， 108-118)。 合適之干擾RNA (iRNA)基抗病毒劑包括（但不限於），短干 擾 RNA (siRNA)基抗病毒劑，諸如 Sirna-034及 WO/03/070750、 WO 2005/012525及美國專利公開案第2004/0209831號中所 述者。 與HCV病毒之5'非編碼區（NCR)中之序列段互補的合適 134232.doc -101 - 200927143 反義硫代磷酸酯寡聚脫氧核苷酸（S-ODN)包括（但不限於） 在Alt等人’尺叩1995，22，707-717中所述者，且核 苷酸326-348包含NCR之3’端且核苷酸371-388位於HCV RNA之核心編碼區（Alt等人，JrcA/ve·? 〇/ 反y 1997，i凑2, 589-599 ; Galderisi等人，《/owrwa/ 〇/ Ce//w/ar P/2_yhc>/og少 1999,⑻，251-257)。 IRES-依賴性轉譯作用之合適抑制劑包括（但不限於）彼 等於日本專利公開案第JP 08268890號及第JP 10101591號 ❹中所述者。 合適核糖核酸酶包括彼等於例如美國專利第6,043,077 號；第5,869,253號及第5,610,054號中所揭示者。 合適之核苷類似物包括（但不限於）以下文獻中所述之化 合物：美國專利第6,660,721號；第6,777,395號；第6,784，166 號；第 6,846,810 號；第 6,927,291 號；第 7,094,770 號；第 7,105,499號；第7，125,855號；及第7,202,224號；美國專利 公開案第 2004/0121980 號；第 2005/0009737 號；第 〇 2005/0038240號；及第 2006/0040890號；WO 99/43691 ; WO 01/32153 ； WO 01/60315 ； WO 01/79246 ； WO 01/90121 ； WO 01/92282 ； WO 02/18404 ； WO 02/32920 ； WO 02/48165 ； WO 02/057425 ； WO 02/057287 ； WO 2004/002422 ； WO 2004/002999 ；及 WO 2004/003000 ° 可用作第二藥劑之其他各種化合物包括，例如，1-胺基-烷基環己烷（美國專利第6,034，134號）、烷基脂質（美國專利 第5,922,757號）、維生素E及其他抗氧化劑（美國專利第 134232.doc -102- 200927143 5,922,757號）、角鯊烯、三環癸胺、膽酸（美國專利第 5,846,964號）、N-(膦酸乙醯基）-L-天冬胺酸（美國專利第 5,830,905號）、苯二甲醯胺（美國專利第5,633,388號）、聚腺 苷酸衍生物（美國專利第5,496,546號）、2’，3'-二脫氧肌苷（美 國專利第5,026,687號）、苯并咪唑（美國專利第5,891，874 號）、植物萃取物（美國專利第5,725,859號；第5,837,257號； 及第6,056,961號），及哌啶（美國專利第5,830,905號）。 在某些實施例中，一或多種本文提供之化合物與抗C型肝 ® 炎病毒干擾素組合投與或交替投與，該抗C型肝炎病毒干擾素 包括（但不限於）INTRON® A(干擾素tx-2b)及PEGASYS®(聚乙 二醇化干擾素a-2a) ; ROFERON® A(重組干擾素a-2a); INFERGEN®(干擾素 alfacon-1)及 PEG-INTRON®(聚乙二醇 化干擾素a-2b)。在一實施例中，抗-C型肝炎病毒干擾素為 INFERGEN®、IL-29 (PEG-干擾素 λ)、R7025 (Maxy-a)、 BELEROFON®、口服干擾素 a、BLX-883 (LOCTERON®)、ω 干擾素、MULTIFERON®、水母干擾素、ALBUFERON®或 〇 免 REBIF®。 在某些實施例中，將一或多種本文提供之化合物與抗C 型肝炎病毒聚合酶抑制劑（諸如利巴韋林、偉拉咪定 (viramidine)、NM 283(瓦洛他濱（valopicitabine))、 PSI-6130、R1626、HCV-796或R7128)組合投與或交替投與。 在某些實施例中，將一或多種本文提供之化合物與利巴 韋林及抗C型肝炎病毒干擾素（諸如INTRON® A(干擾素 cx-2b)、PEGASYS®(聚乙二醇化干擾素 a-2a)、ROFERON® 134232.doc •103· 200927143 A(重組干擾素 a-2a)、INFERGEN®(干擾素 alfacon-l)及 PEG-INTRON⑧（聚乙二醇化干擾素a-2b))組合投與。 在某些實施例中，將一或多種本文提供之化合物與抗C 型肝炎病毒蛋白酶抑制劑（諸如ITMN-191、SCH 503034、 VX950(泰拉瑞韋（telaprevir))或Medivir HCV蛋白酶抑制 劑）組合投與或交替投與。 在某些實施例中，將一或多種本文提供之化合物與抗C 型肝炎病毒疫苗（包括（但不限於）TG4040、PEVIPRO™、 ❹ CGI-5005、HCV/MF59、GV1001、IC41 及 INN00101 (E1)) 組合投與或交替投與。 在某些實施例中，將一或多種本文提供之化合物與抗C 型肝炎病毒單株抗體（諸如AB68或XTL-6865(先前為 HepX-C));或抗C型肝炎病毒多株抗體（諸如次卡韋 (cicavir))組合投與或交替投與。 在某些實施例中，將一或多種本文提供之化合物與抗C 型肝炎病毒免疫調節劑（諸如ZADAXIN®(胸腺素 (thymalfasin))、NOV-205 或奥格奈德（oglufanide)組合投與 或交替投與。 在某些實施例中，將一或多種本文提供之化合物與 NEXAVAR®、多柔比星（doxorubicin)、PI-88、三環癸胺、 JBK-122、VGX-410C、MX-3253(西戈斯韋（celgosivir))、 SUVUS® (BIVN-401 或 virostat)、PF-03491390(先前為 IDN-6556)、G126270、UT-231B、DEBIO-025、EMZ702、 ACH-0137171、MitoQ、ANA975、AVI-4065、巴維昔單抗 134232.doc •104- 200927143 (bavituximab)(他維星（tarvacin))、ALINIA®(硝《坐沙奈 (11^^20\311丨(16))或？丫>117組合投與或交替投與。 在某些實施例中，可將本文提供之化合物與一或多種此 項技術中已知之類固醇藥物組合，該等藥物包括（但不限於） 包括以下各物之群：搭固酮、倍氣米松（beclometasone)、 倍他米松（betamethasone)、乙酸去氧皮質固酮、氟氫可的 松（fludrocortisone)、氫化可的松（hydrocortisone，可體松 (cortisol)) ' 潑尼松龍（prednisolone)、潑尼松（prednisone)、 曱潑尼龍（methylprednisolone)、地塞米松（dexamethasone) 及曲安西龍（triamcinolone)。 在某些實施例中，可將本文提供之化合物與一或多種此 項技術中已知之抗菌劑組合，該等抗菌劑包括（但不限於） 包括以下各物之群：阿米卡星（amikacin)、阿莫西林 (amoxicillin)、胺苄西林（ampicillin)、胂凡納明（arsphenamine)、 阿奇黴素（azithromycin)、胺曲南（aztreonam)、阿洛西林 (azlocillin)、枯草菌素（bacitracin)、叛苄西林（carbenicillin)、 頭孢克洛（cefaclor)、頭孢經胺苄（cefadroxil)、頭抱孟多 (cefamandole)、頭孢 〇坐林（cefazolin)、頭抱力新（cephalexin)、 頭孢地尼（cefdinir)、頭抱托侖（cefditorin)、頭孢°比將（cefepime)、 頭抱克肪（cefixime)、頭抱略嗣（cefoperazone)、頭抱喧將 (cefotaxime)、頭孢西丁（cefoxitin)、頭孢泊肪（cef^odoxime)、 頭抱丙稀（cefprozil)、頭抱他咬（ceftazidime)、頭抱布稀 (ceftibuten)、頭孢0坐肪（ceftizoxime)、頭抱曲松（ceftriaxone)、 頭孢0夫辛（cefuroxime)、氣黴素（chloramphenicol)、西拉司 134232.doc -105- 200927143 丁（cilastin)、環丙沙星（ciprofloxacin)、克拉黴素（clarithromycin)、 克林黴素（clindamycin)、氣吐西林（cloxacillin)、黏菌素 (colistin)、達福普汀（dalfopristin)、地美環素（demeclocycline)、 雙氣西林（dicloxacillin)、地紅黴素（dirithromycin)、多西環 素（doxycycline)、紅黴素（erythromycin)、恩氟沙星 (enrofloxacin)、恩特培南（ertepenem)、乙胺丁醇（ethambutol)、 氟氣西林（flucloxacillin)、磷黴素（fosfomycin)、B夫味°坐酮 (furazolidone)、加替沙星（gatifloxacin)、苯酿安莎黴素 ® (geldanamycin)、建它黴素（gentamicin)、除莠黴素 (herbimycin)、亞胺培南（imipenem)、異煙拼（isoniazid)、卡 那黴素（kanamycin)、左氧氟沙星（levofloxacin)、利奈β坐酮 (linezolid)、洛美沙星（lomefloxacin)、氣碳頭抱（loracarbef)、 續胺米隆（mafenide)、莫昔沙星（moxifloxacin)、美羅培南 (meropenem)、甲硝吐（metronidazole)、美洛西林（mezlocillin)、 米諾環素（minocycline)、莫匹羅星（mupirocin)、萘夫西林 (nafcillin)、新黴素（neomycin)、奈替米星（netilmicin)、0夫 ❹ 喃妥因（nitrofurantoin)、諾氣沙星（norfloxacin)、氧氣沙星 (ofloxacin)、土黴素（oxytetracycline)、盤尼西林（penicillin)、 略拉西林（piperacillin)、平板黴素（platensimycin)、多黏菌 素B (polymyxin B)、百浪多息（prontocil)、0比嗓醯胺 (pyrazinamide)、啥普斯汀（quinupristine)、利福平（rifampin)、 羅紅黴素（roxithromycin)、壯觀擻素（spectinomycin)、鏈黴 素（streptomycin)、乙醢績胺（sulfacetamide)、續胺曱二嗤 (sulfamethizole)、續胺異 β惡 β坐（sulfamethoxazole)、替考拉 134232.doc -106- 200927143 寧（teicoplanin)、替利徽素（telithromycin)、四環素（tetracycline)、 替卡西林（ticarcillin)、妥布黴素（tobramycin)、曱氧苄咬 (trimethoprim)、醋竹桃黴素（troleandomycin)、曲伐沙星 (trovafloxacin)及萬古黴素（vancomycin)。 ❹

在某些實施例中，可將本文提供之化合物與一或多種此 項技術中已知之抗真菌劑組合，該等抗真菌劑包括（但不限 於）包括以下各物之群：阿莫洛芬（amorolfine)、兩性徽素 B(amphotericin B)、阿尼芬淨（anidulafungin)、聯苯苄吐 (bifonazole)、布替萘芬（butenaf"ine)、布康《坐（butoconazole)、 卡泊芬淨（caspofimgin)、環°比酮（ciclopirox)、克黴0坐 (clotrimazole)、益康0坐（econazole)、芬替康唾（fenticonazole)、 非律平（filipin)、氟康》坐（fluconazole)、異康吐（isoconazole)、 伊曲康0坐（itraconazole)、酮康0坐（ketoconazole)、米卡芬淨 (micafungin)、p米康嗤（miconazole)、萘替芬（naftifine)、那 他黴素（natamycin)、制黴菌素（nystatin)、氧康。坐（oxyconazole)、 雷夫康°坐（ravuconazole)、泊沙康峻（posaconazole)、龜裂殺 菌素（rimocidin)、舍他康峻（sertaconazole)、硫康嗤（sulconazole)、 特比萘芬（terbinafine)、特康β坐（terconazole)、售康*坐 (tioconazole)及伏立康嗤（voriconazole) ° 在某些實施例中，可將本文提供之化合物與一或多種此 項技術中已知之抗凝劑組合，該等抗凝劑包括（但不限於） 包括以下各物之群：醋硝香豆素（acenocoumarol)、阿加曲 班（argatroban)、比伐盧定（bivalirudin)、來匹盧定（lepirudin)、 續達肝素（fondaparinux)、肝素（heparin)、苯茚二嗣（phenindione)、 134232.doc -107- 200927143 華法林（warfarin)及希美加群（ximeiagatran)。 在某些實施例中，可將本文提供之化合物與一或多種此 項技術中已知之一或多種溶血栓藥組合，該等溶血栓藥包 括（但不限於）包括以下各物之群：阿尼普酶（anistreplase)、 瑞替普酶（reteplase)、t-PA(阿替普酶（alteplase)阿克伐司 (activase))、鍵激酶（strept〇kinase)、替奈普酶（tenecteplase) 及尿激酶（urokinase)。 在某些實施例中，可將本文提供之化合物與一或多種此 W 項技術中已知之非類固醇消炎劑組合，該等消炎劑包括（但 不限於）：醋氣芬酸（aceel〇fenac)、阿西美辛（acemetacin)、 阿莫普林（amoxiprin)、阿司匹靈（aspirin)、阿紮丙宗 (azapropazone)、貝諾醋（benorilate)、演芬酸（bromfenac)、 卡洛芬（carprofen)、塞來考昔（celecoxib)、膽鹼水楊酸鎂、 雙乱芬酸（diclofenac)、二氟尼柳（diflunisal)、依託度酸 (etodolac)、依託考昔（et〇ricoxib)、發斯拉明（faislamine)、 芬布芬（fenbufen)、非諾洛芬（fenoprofen)、氟比洛芬 (flurbiprofen)、布洛芬（ibuprofen)、°引 β朵美辛（indometacin)、 酮洛芬（ketoprofen)、酮洛酸（ketorolac)、氣諾昔康（lomoxicam)、 洛索洛芬（loxoprofen)、蘆米考昔（lumiracoxib)、甲氣芬那 酸（meclofenamic acid)、甲芬那酸（mefenamic acid)、美洛昔 康（meloxicam)、安乃近（metamizole)、水揚酸甲醋、水楊酸 鎮、萘丁美晒（nabumetone)、萘普生（naproxen)、尼美舒利 (nimesulide)、經布宗（oxyphenbutazone)、帕瑞考昔（parecoxib)、 保泰松（phenylbutazone)、D比羅昔康（piroxicam)、水楊酸水 134232.doc -108- 200927143 楊酯、舒林酸（sulindac)、續吡酮（sulfinpyrazone)、舒洛芬 (suprofen)、替諾昔康（tenoxicam)、噻洛芬酸（tiaprofenic acid)及痛滅定（tolmetin)。 在某些實施例中，可將本文提供之化合物與一或多種此 項技術中已知之抗血小板劑組合，該等抗血小板劑包括（但 不限於）：阿昔單抗（abciximab)、西洛他0坐（cilostazol)、氣 0比格雷（clopidogreG、雙痛達莫（dipyridamole)、售氯匹定 (ticlopidine)及替羅非班（tirofibin)。 © 亦可將本文提供之化合物與其他類別之化合物組合投 與，該等化合物包括（但不限於），内皮素（endothelin)轉換 酶（ECE)抑制劑，諸如墙酿二肽（phosphoramidon);血栓烧 (thromboxane)受體拮抗劑，諸如伊非曲班（ifetroban);鉀通 道開放劑；凝血酶抑制劑，諸如水經素；生長因子抑制劑， 諸如PDGF活性調節劑；血小板活化因子（PAF)拮抗劑；抗 血小板劑，諸如GPIIb/IIIa阻斷劑（例如，阿昔單抗、依替巴 肽（eptifibatide)及替羅非班（tirofiban))，P2Y(AC)拮抗劑（例 如，氣吡格雷、噻氣匹定及CS-747)，及阿司匹靈；抗凝劑， 諸如華法林；低分子量肝素，諸如依諾肝素（enoxaparin); Vila因子抑制劑及Xa因子抑制劑；腎素抑制劑；中性内肽 酶（NEP)抑制劑；血管肽酶抑制劑（雙重NEP-ACE抑制劑）， 諸如奥馬曲拉（omapatrilat)及吉莫曲拉（gemopatrilat) ; HMG CoA還原酶抑制劑，諸如普伐他汀（pravastatin)、洛伐他汀 (lovastatin)、阿托伐他汀（atorvastatin)、辛伐他汀（simvastatin)、 NK-104(亦稱為伊伐他；丁（itavastatin)、尼伐他彡丁（nisvastatin) 134232.doc -109- 200927143 或尼斯巴他汀（nisbastatin))及ZD-4522(亦稱為羅舒伐他汀 (rosuvastatin)、愛特伐他、;丁（atavastatin)或維薩他 *汀 (visastatin));角鯊稀合成酶抑制劑；纖維酸酯類；膽酸錯 隔劑，諸如消膽胺（questran);於酸（niacin);抗動脈粥樣硬 化劑，諸如ACAT抑制劑；MTP抑制劑；鈣通道阻斷劑，諸 如苯續酸胺氣地平（amlodipine besylate);钟通道活化劑；α-腎上腺素劑；β-腎上腺素劑，諸如卡維地洛（carvedilol)及 美托洛爾（metoprolol);抗心律失常劑；利尿劑，諸如氣嗟 嗪（chlorothiazide)、氫氣嗟噃（hydrochlorothiazide)、氟嗟 口秦（flumethiazide)、氫 IL嗟0秦（hydroflumethiazide)、节氟嘆 口秦（bendroflumethiazide)、甲基氣嘆0秦（methylchlorothiazide)、 三氣°塞°秦（trichloromethiazide)、聚嗟嗪（polythiazide)、苯 并嘆嘹（benzothiazide)、利尿酸（ethacrynic acid)、替尼酸 (ticrynafen)、氣嗟酮（chlorthalidone)、11夫塞米（furosenide)、 莫嗤胺（muzolimine)、布美他尼（bumetanide)、胺苯°票口定 (triamterene)、胺氣0比脒（amiloride)及螺内S旨；溶血栓劑， 諸如組織纖溶酶原活化劑（tPA)、重組tPA、鏈激酶、尿激酶、 尿激酶原及曱氧苯曱醯化纖溶酶原鏈激酶活化劑複合物 (APSAC);抗糖尿病劑，諸如雙胍（例如，二甲雙胍（metformin))、 葡糖苷酶抑制劑（例如，阿卡波糖（acarbose))、胰島素、美 格替财（meglitinide)(例如，諾和隆（repaglinide))、續醯脲（例 如，格列美脲（glimepiride)、格列本腺（glyburide)及格列0比 0秦（glipizide))、喧0坐0定二 _ (例如，曲格列 _ (troglitazone)、 羅格列嗣（rosiglitazone)及 °比格列酮（pioglitazone))，及 134232.doc 110 200927143 PPAR-γ促效劑；礦皮質素受體拮抗劑’諸如螺内酯及依普 利網（eplerenone);生長激素促分泌素；aP2抑制劑；破酸二 酿酶抑制劑，諸如PDE III抑制劑（例如，西洛他唑）及pdE V 抑制劑（例如，西地那非（sildenaHl)、他達拉非（tadalafil)及 伐地那非（vardenafil));蛋白質酪胺酸激酶抑制劑；消炎 藥’抗増生劑’諸如曱胺嗓呤（methotrexate)、FK506(他克 莫司（tacrolimus))、黴盼酸酯（mycophenolate mofetil);化學 治療劑；免疫抑制劑；抗癌劑及細胞毒性劑（例如，烷化劑， 諸如氮芥、烷基磺酸酯、亞硝基脲、伸乙亞胺及三氮烯 抗代謝物’諸如葉酸拮抗劑、嗓吟類似物及啦咬類似物； 抗生素’諸如蒽環黴素（anthracycline)、博來黴素 (bleomycin)、絲裂黴素（mitomycin)、放線菌素 (dactinomycin)及普卡黴素（plicamycin);酶，諸如L-天冬酿

胺酶；法呢基蛋白質轉移酶抑制劑；激素劑，諸如糖皮質 激素（例如，可的松）、雌激素/抗雌激素、雄激素/抗雄激素、 孕激素及黃體化激素釋放激素拮抗劑，及乙酸奥曲肽 (octreotide acetate);微管破裂劑，諸如海鞘素 (ecteinascidin);微管穩定劑，諸如紫杉醇（pacitaxel)、歐洲 紫杉醇（docetaxel)及埃博黴素（ep〇thilone)A-F ;植物來源之 產品’諸如長春花生物鹼（vinca alkaloid)、表鬼臼毒素 (epipodophyllotoxin)及紫杉烧（taxane);及拓撲異構酶抑制 劑；異戊二烯-蛋白質轉移酶抑制劑；及環孢素；類固醇， 諸如潑尼松及地塞求松；細胞毒性藥物，諸如硫唑嗓吟及 環麟醯胺，TNF-α抑制劑，諸如替尼達普（tenidap);抗TNF 134232.doc 111 200927143 抗體或可溶性TNF受體，諸如依那西普（etanercept)、雷帕 黴素（rapamycin)及來氟米特（leflunimide);及環加氧酶-2 (COX-2)抑制劑’諸如塞内昔布（ceiec〇xib)及羅非昔布 (rofecoxib);及各種藥劑’諸如，羥基腺、甲基苄肼、米托 坦（mitotane)、六甲蜜胺、金化合物、鉑配位錯合物，諸如 順銘（cisplatin)、沙鉑（satraplatin)及卡鉑（carboplatin)。 在某些實施例中，本文提供之醫藥組合物進一步包含本 文所述之第二抗病毒劑。在一實施例中，第二抗病毒劑係 選自由以下各物組成之群：干擾素、利巴韋林、介白素、 NS3蛋白酶抑制劑、半胱胺酸蛋白酶抑制劑、菲醌、噻唑啶、 苯甲醯苯胺、解螺旋酶抑制劑、聚合酶抑制劑、核苷酸類 似物、核苷類似物、黴膠毒素、淺藍菌素、反義硫代磷酸 醋寡聚脫氧核苷酸、IRES依賴性轉譯作用之抑制劑及核糖 核酸酶。在另一實施例中，第二抗病毒劑為干擾素。在另 一實施例中，該t干擾素係選自由以下各物組成之群：聚乙 ❹ 二醇化干擾素a2a、干擾素alphc〇n_l、天然干擾素、 ALBUFERON®、干擾素β_ι3、ω干擾素、干擾素α、干擾素γ、 干擾素τ、干擾素δ及干擾素γ-lb。 本文提供之化合物亦可使用熟習此項技術者已知之包裝 材料以製品形式提供。參見，例如，美國專利第5,323,9〇7 號；第5,〇52,558號；及第5,〇33,252號。醫藥包裝材料之實 例包括（但不限於）發泡包裝、瓶、管、吸入器、泵袋、小 瓶、容器、注射器及任何對於所選調配物及投藥與治療之 預定模式合適之包裝材料。 134232.doc -112· 200927143 本文亦提供當由行醫者使用時可簡化投與適當量之活性 成份至個體之套組。在某些實施例中，本文提供之套組包 括容器及本文提供之化合物之劑型，包括其單—對映異構 體、對映異構體對之混合物、個別非對映異構體或非對映 異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或 前藥。 在某些實施例中，該套組包括包含本文提供之化合物之 劑型的容器’該化合物包括其單一對映異構體、對映異構 體對之混合物、個別非對映異構體或非對映異構體之混合 物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，在容器 中包含一或多種本文所述之其他治療劑。 本文提供之套組可進一步包括可用於投與活性成份之裝 置。該等裝置之實例包括（但不限於）：注射器、無針注射器 /商液心貝占片及吸入器。本文提供之套組亦可包括用於投 與活性成份之避孕套。 〇 &提供之套組可進-步包括醫藥學上可接受之媒劑， 其可用於投與-或多種活性成份。舉例而言，若活性成份 以須經復水以供非經腸投藥之固體形式提供，則套组可包 含合適媒劑之密封容器，活性成份可溶解於其中以形成適 。於非、！腸技藥之無微粒無菌溶液。醫藥學上可接受之媒 劑之實例包括（但不限於）：水性媒劑，包括（但不限於）：注 射用水USP;氣化納注射液、林格氏注射液、右旋糖注射 液、右旋糖及氣化納注射液及乳酸化林格氏注射液；水可 *合媒齊丨匕括(但不限於)乙醇、聚乙二醇及聚丙二醇；及 134232.doc -113· 200927143 非水性媒劑，包括（但不限於）玉米油、棉籽油、花生油、芝 麻油、油酸乙酯、十四烷酸異丙酯及苯甲酸苄酯。 將藉由以下非限制性實例進一步瞭解本揭示案。 實例 如本文中所使用，不論是否明確定義特定縮寫，在此等 方法、流程及實例中所使用之符號及約定均與彼等在現代 科學文獻（例如’美國化學會期刊（J〇urnal 〇f the Ameriean

Chemical Society)或生物化學期刊（J〇urnal 〇fBiol〇gical 〇 Chemistry))中所用者一致。特定言之，但不加以限制下 列縮寫可用於實例及整篇說明書中：g(公克）；mg(毫克）； mL(毫升）；pL(微升）；mM(毫莫耳濃度）；μΜ(微莫耳濃度）； Hz(赫茲）；MHz(兆赫）；mm〇i(毫莫耳）；hr(小時）；min(分 鐘）；TLC(薄層層析法）；HPLC(高效液相層析法）；SCX(強 陽離子交換）；MS(質譜法）；ESI(電喷霧電離法）；Rt(滯留 時間）；Si02(二氧化矽）；THF(四氫呋喃）；CD30D(氘代甲 醇）；CDCU(氘代氣仿）；DCE(:氣乙烷）；DCM(二氣甲烷）； DMF(二甲基甲醯胺）；DMSO(二甲亞颯）；EtOAc(乙酸乙 酯）；CHC13(氣仿）；DMF (N，N-二甲基甲醯胺）；DMA (N，N-二甲基乙醯胺）；MeOH(甲醇）；EtOH(乙醇）；HC1(鹽酸）； UOH(氨氧化經）；NaOH(氣氧化納）；KOH(氯氧化#f ); Cs2C03(碳酸鉋）；DIPEA(N，N-二異丙基乙胺）；TEA(三乙 胺）；DBU (1，8-二氮雙環[5.4.0]十一-7-烯）；CDI(羰基二咪 唑）；TBTU(四氟硼酸〇-(苯并三唑!_基）_n，N，N，，N，-四甲 錁）；Ac(乙醯基）；Me(甲基）；Et(乙基）；tBu(第三丁基）； 134232.doc -114- 200927143 B〇c(第三丁氧基幾基）；Bn(节基）；及丁⑽苯確酸鹽）。 對於所有以下實例，可使用熟習此項技術者已知之標準 處理及純化方法。除非另有所述，否則所有溫度以。c(攝氏 度）表述。除非另外指出，否則所有反應均在室溫下進行。 在流程4至6中說明之合成方法意欲藉由使用特定實例來例 示適用之化學且並不表示本揭示案之範疇。 中間物24 ❹ (2-胺基-5-硝基-苯基）_膦酸二乙酯

在微波管中將2-蛾-4-确基苯胺（7.57 mmol)、亞雄酸三乙 酯（15.1 mmol)及乙酸鈀（1.51 mmol)於乙腈（36 ml)中混合在 一起。將該容器密封且置於微波中在160。〇下反應30 min。 冷卻至室溫後，移除乙腈。將所獲得之殘餘物在乙酸乙酯 中稀釋，用鹽酸溶液（1 N)及磷酸鹽緩衝溶液（PH 7)洗滌。 移除溶劑且藉由矽膠層析法純化粗物質得到中間物24，其 為棕色固體。中間物24由以下光譜資料表徵：NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ (ppm) 1.21 (t, J=7.1 Hz, 6H), 3.92 (m, 4H), 5.13 (s, NH2), 6.50 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.61 (m, 2H) ； 31P NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ (ppm) 21.68 (s, IP) 及 MS (ESI, EI+) m/z=275 (MH+)。 中間物25 (2,5-二胺基苯基）-膦酸二乙酯 134232.doc -115- 200927143

將中間物24 (3.65 mmol)溶於曱醇（5 ml)中。在氮氣下添 加Pd/C。在真空/氮氣之若干循環後，在大氣壓下引入氫。 在室溫、氫氣下攪拌反應混合物隔夜。接著將反應混合物 經由石夕藻土過濾且濃縮得到中間物25，其為棕色固體。中 間物25由以下光譜資料表徵：iH nMR (DMSO-d6, 400 MHz) © δ (ppm) 1.20 (t, J=7.05 Hz, 6H), 3.87-4.00 (m, 4H), 4.45 (s, NH2), 5.15 (S, NH2), 6.50 (t, J=8 Hz, 1H), 6.58-6.60 (m, 2H) ； !P NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ (ppm) 21.46 (s, IP) 及 MS (ESI, EI+) m/z=245 (MH+)。 中間物26 (2·胺基-5_甲燒確醢胺基苯基）_麟酸二乙梅 0

Me〇2SHN^^.p^ ❹ 於〇°C、氮氣下向中間物25 (3 52 mm〇1)、三乙胺（4 22 mmol)於二氣曱烷（7 ml)中之攪拌溶液中添加甲烷磺醯氣 (4.22 mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌隔夜。用磷酸鹽 缓衝溶液（pH 7)驟冷混合物。分離有機層，濃縮且藉由石夕移 層析法（二氣甲统/曱醇）純化粗物質得到中間物^，其為米 色固體。中間物26由以下光譜資料表徵：4 nmr (DMSO_d6, 400 MHz) δ (ppm) 1.34 (t，J=7.〇7 Hz，6H)，2 94 134232.doc -116· 200927143 (s，3H)，4.04-4.22 (m，4H)，5.14 (s，NH2), 6.57 (s，NH)，6.66 (t, J=7.26, 1H), 7.29 (d, J=8.79 Hz, 1H), 7.39 (d, J=14.9 Hz, 1H) ； 31P NMR (DMSO-d6} 162 MHz) δ (ppm) 19.44 (s, IP) 及 MS (ESI，EI+) m/z=323 (MH+)。 中間物73 (S)-2-(3,3-二甲基-丁基胺基）_3,3·二甲基-丁酸甲酯

用3,3-二甲基丁搭（6 111111〇1，？1111<^)、三乙胺（6.89 111111〇1) 及氰基硼氫化納（6.89 mmol)處理（S)-2-胺基-3,3-二甲基丁 酸甲酯（6.89 mmol，Bionet)於無水曱醇（12 ml)中之溶液。 在室溫下攪拌隔夜後，在真空中濃縮反應混合物，用乙酸 乙醋稀釋，以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。 藉由層析法純化殘餘物得到中間物73，其為無色油狀物。 中間物73由以下光譜資料表徵：NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 0.89 (s, 9H), 0.95 (s, 9H), 1.26-1.33 (m, 1H), 1.41-1.48 (m，1H)，2.37 (td，J=5.39 Hz及 J=l〇.94 Hz，1H)， 2.54 (td，J=5.12 Hz及 J=10.82 Hz, 1H)，2.89 (s，1H)，3,71 (s， 3H)。 中間物74 (S)-2-[(2-氰基·乙醢基）-(3,3·二甲基丁基）胺基】_3 3_二 甲基-丁酸甲酯 134232.doc •117- 200927143

用一環己基奴化二醯亞胺（5.28 mmol)處理中間物73 (4.8 mmol)及氰基乙酸（4.8 mmol)於無水二氣甲烷（2〇 mi)及無水 二甲基曱醯胺（3 ml)中之溶液。在室溫下攪拌隔夜後，將反 應混合物經矽藻土過濾且在真空中濃縮。將殘餘物經矽膠 Ο 管柱純化付到中間物74，其為無色油狀物。中間物74由以 下光譜資料表徵：4 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 0.96 (s，9H)，1.09 (s，9H)，1.40 (td，J=5.〇3 Hz及 J=13.〇5 Hz，1H)， 1.51 (td，J=4.65 Hz及 J=13.05 Hz，1H)，3.25-3.33 (m，1H)， 3.53 (s，2H)，3.60-3.69 (m, 1H)，3.70 (s，3H)，3.75 (s，1H)及 MS (ESI, EI+) m/z=297 (MH+)。 中間物75 (S)-2-(3-氣-4-氟-苄基坡基）-3,3_二甲基·丁酸甲醋

如對於中間物73所述自（3-氣-4-氟笨基）苯曱醛 (Fluorochem)及L-第三白胺酸曱酯鹽酸鹽（Fluka)合成中間 物75，其為無色油狀物。中間物75由以下光譜資料表徵： !11 NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 0.89 (s, 9H), 2.76 (d, 134232.doc •118· 200927143 J 11.56 Hz，1H)，3.46 (dd，J=4.35 Hz及 J=14.33 Hz，1H)， 3.57 (s，3H)，3.72 (dd，J=4.44 Hz 及 J=14.33 Hz, 1H)， 7.26 7.35 (m，2H)，7.49 (dd，J=1.82 Hz及 J=7.41 Hz，1H)。 中間物76 (S)-2-[(3·氣_4_氟苄基）·2_氰基乙釀基）胺基】_3 3二甲基_ 丁酸甲酯

如對於中間物74所述自中間物75及氰基乙酸合成中間物 76 ’其為微黃色糖漿。中間物76由以下光譜資料表徵：ιΗ NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 1.11 (s, 9H), 3.23 (d, J=17.88 Hz, 1H), 3.34 (d, J=17.88 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 4.60 (d, J=17.86 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 5.17 (d, J=17.86 Hz, 1H)，7.02-7.05 (m，1H)，7.15-7.21 (m, 2H);及 19F NMR W (CDC13, 376 MHz) δ (ppm) -115.81 (s，IF)。 中間物77 (S)-5-第三丁基-1-(3,3-二甲基-丁基）-4-羥基-2-側氧基-1，5- 二氩吡咯-3-腈

將中間物74 (4.79 mmol)溶於THF (22 ml)中且冷卻至 134232.doc •119· 200927143 〇 C ’在30 min時間内小心添加第三丁醇卸（16.2 mmol)同時 保持溫度低於5°C，將反應混合物在〇°C下攪拌20 min且接著 用1 N HC1中和至pH=2~3 ’用乙酸乙酯（50 ml)萃取。用鹽 水洗滌有機相兩次（各25 ml);用乙酸乙酯（25 ml)萃取合併 之水相兩次；合併有機相且經無水Na2S04乾燥，過濾且濃 縮至乾燥’添加石油醚（2〇 mi)且加熱至回流歷時1 h，冷卻 且過濾得到中間物77 (82%，ee>98%)，其為灰白色固體。 中間物77由以下光譜資料表徵：NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ (ppm) 0.86 (s, 9H), 0.97 (s, 9H), 1.18 (td, J=5.09 Hz 及 J=12.30 Hz，1H)，1.53 (td，J=4,63 Hz及 J=12.37 Hz, 1H)， 2.95-3.02 (m, 1H), 3.61-3.69 (m, 1H), 3.68 (s, lH)〇MS (ESI, EI+) m/z=265 (MH+)。 中間物78 (S)_l-(3-氣_4_氟_苄基）-5_第三丁基_4_羥基_2_側氧基_15_ 二氩吡咯-3-腈

如對於中間物77所述自中間物76合成中間物78。中間物 78為橙色糖漿。中間物78由以下光譜資料表徵：NMr (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 1.04 (s, 9H), 3.55 (s, 1H), 4.32 (d, J-16.07 Hz, 1H), 5.03 (d, J=16.07 Hz, 1H), 7.03-7.10 (m, 2H), 7.22-7.24 (m, 1H) ； 19F NMR (CDC13, 376 MHz) δ (ppm) 134232.doc 200927143 -116.93 (s，IF)及 MS (ESI，EI+) m/z=323 (MH+)。 中間物79 (S)-2-(2·環丙基-乙基坡基）_3,3_二甲基丁酸甲酯

如對於中間物73所述自3,3-二甲基丁醛（Fluka)及2-環丙 〇 基-乙胺合成中間物79。中間物79由以下光譜資料表徵：1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 0.02-0.09 (m, 2H), 0.37-0.46 (m, 2H), 0.63-0.73 (m, 1H), 0.97 (s, 9H), 1.30 1.47 (m, 2H), 2.47-2.53 (m, 1H), 2.63-2.69 (m, 1H), 2.92 (s，1H), 3.72 (s，3H)。 中間物80 (S)-2-[(2-氱基·乙醯基）_(2_環丙基_乙基胺基】_33_二甲基- 丁酸甲酯

如對於中間物74所述自中間物79及氰基乙酸合成中間物 80 °中間物80由以下光譜資料表徵：NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 0.06-0.19 (m, 2H), 0.51-0.55 (m, 2H), 〇·62·〇.71 (m, 1H), 1.09 (s，9H)，1.44-1.53 (m, 2H)， 3-33-3.41 (m，1H)，3.58 (s，2H)，3.69 (s，3H)。3.68-3-73 (m， 134232.doc -121- 200927143 1H), 3.74 (s, 1H) 〇 中間物81 S·第三丁基-1-(2-環丙基-乙基）·4·羥基_2-側氧基4,5-二氩 洛-3·猜

❹ 如對於中間物77所述自中間物8〇合成中間物8丨。中間物 81為白色固體。中間物81由以下光譜資料表徵：NMR (DMS〇-d6j 400 MHz) δ (ppm) 0.02-0.09 (m, 2H), 0.33-0.40 (m, 2H), 0.47-0.59 (m, 1H), 0.98 (s, 9H), 1.25-1.36 (m, 1H), 1-42-1.53 (m, 1H), 3.02-3.12 (m, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.68-3.77 (m，ih)，6.17 (brs, 1H)及 MS (ESI, EI+) m/z=249 (MH+) 〇 中間物82 © 2-(3,3-二甲基-丁基胺基）_2,4_二甲基·戊酸甲睹

向DL-α-甲基白胺酸甲酯鹽酸鹽（11 mm〇i)及33二甲基 丁醛（12.1 mmol，Aldrich)於無水曱醇（2 ml)中之溶液中添 加三乙胺（11 mmol)且添加氰基硼氫化鈉（u mm〇1)e攪拌 134232.doc •122· 200927143 後’添加乙酸（22 mmol)且將反應混合物在室溫下授拌歷時 週末。接著，將一部分反應混合物在真空中蒸發，用乙酸 乙酯稀釋且用鹽水洗滌兩次。將有機相經硫酸鈉乾燥且在 減壓下濃縮。藉由層析法純化殘餘物得到中間物82，其為 無色糖漿。中間物82由以下光譜資料表徵"H NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 0.86 (d, J=6.40 Hz, 3H), 0.89 (s, 9H), 0-89 (d, J=6.16 Hz, 3H), 1.29-1.37 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.40-1.48 (m, 1H), 1.58-1.62 (m, 2H), 1.65-1.73 (m, 1H), 2.2 (s，1H)，2.34 (td，J=5.10 Hz及 J=10.66 Hz, 1H)，2·56 (td， J=5.10 Hz及 J=10.60 Hz，1H)，3.7 (s，3H)及 MS (ESI, EI+) m/z=244 (MH+)。 中間物83 2-[(2-氟基-乙醯基）_(3,3_二甲基丁基胺基】·2,4_二+基. 戊酸甲酯

如對於中間物74所述自中間物82及氰基乙酸合成中間物 83。中間物83為白色固體。中間物83由以下光譜資料表徵： !H NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 0.92 (d, J=3.34 Hz, 3H), 0.94 (d, J=3.34 Hz, 3H), 0.99 (s, 9H), 1.45-1.54 (m, 1H), 1.52 (s，3H)，1.60-1.71 (m，2H)，1.76 (dd，J=4.63 Hz及 J=13.90 Hz, 1H)，1.98 (dd，J=6.04 Hz及 J=13.90 Hz，1H)， 134232.doc •123· 200927143 3·27-3.41 (m, 2Η), 3.43-3.54 (m, 2Η), 3.69 (s, 3Η) 〇 中間物84 5異丁基-1，（33-二甲基-丁龙、-細* T丞丁基）_4_趣基_5·甲基_2側氧基 •1’5-二氩》*洛_3-腈

〇 ❹ :對於中間物77所述自中間物83合成中間物84β中間物 為淺黃色固體。中間物84由以下光譜f料表徵：,HNMR (咖13,彻 MHZ) s (ppm) 0.84 (t，J=6 83 Hz，6H)，0 94 (s， 9Η). 1.35 (S, 3H), 1.39-1.51 (m, 2H), 1.58-1.63 (m, 1H), 1-68-1.80 (m, 2H), 3.01 (td, J=4.57 Hz^J=12.93 Hz, 1H), 3.41 (td, 1=4.57 Hz^J=12.93 Hz, 1H), 6.76 (brs, 1H)^MS (ESI，EI+) m/z=279 (MH+) » 中間物85 2-(3,3-二甲基-丁基胺基卜2-甲基-丙酸甲酯

如對於中間物82所述自2-胺基-2-甲基-丙酸甲酯鹽酸鹽 (6.5 mmol)及3,3·二曱基丁醛（7.1 mmol，Fluka)合成中間物 85。中間物85為無色油狀物。中間物85由以下光譜資料表 徵：4 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 0.90 (s, 9H)，1.34 (s， 134232.doc -124- 200927143 6H), 1.37-1.41 (m, 2H), 2.2 (s, (s，3H)。 1H), 2.43-2.48 (m, 2H), 3.72 中間物8 6 2-【(2-氡基乙醯基卜(3,3_二甲基丁基)胺基】·2甲基·丙酸 甲酯

如對於中間物74所述自中間物85及氰基乙酸合成中間物 86中間物86為無色糖漿。中間物86由以 6Η), 1.54-1.58 (m, 2H), 3.33-3.38 (m, 2H), 3.50 (s, 2H) 3 7 (s, 3H) 〇 ’ 中間物87 (3,3-二甲基-丁基)_4·經基_5 5二甲基_2·側氧基15_二氣

吡咯-3-腈

如對於中間物77所述自中間物86合成中間物87。中間物 87為淺黃色固體。中間物87由以下光譜資料表徵：lH NMR

(CDC13，400 MHz) δ (ppm) 0.95 (s，9H)，1,29 (S, 6H), 1.52-1.56 (m，2H)，3.26-3.31 (m，2H)，8.47 (brs，ih)及 MS 134232.doc -125- 200927143 (ESI, EI+) m/z=237 (MH+) 〇 中間物88 (S)-2-異丁基胺基- 3,3-二甲基-丁酸甲輯 用乙酸（9.64 mmol)處理丁酸曱基-2_胺基_3,3_二甲酿 Ο ❹ (4.82 mmol，Bionet)及異丁醛（4.82 mmo卜 Alfa Aesar)於無 水甲醇（2 ml)及四氫呋喃（8 ml)中之溶液。在室溫下授拌1 小時後’添加氛基鄉氫化納（7.7 mmol)。在室溫下搜拌4曰 後’在真空中濃縮反應混合物，用乙酸乙酯稀釋且用飽和 NaHCCh洗滌兩次。將有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃 縮。藉由層析法純化殘餘物得到中間物88，其為黃色油狀 物。中間物88由以下光譜資料表徵：ijj NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 0.83 (t, J=7.05 Hz, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.59 (^- 重峰，J=6_68 Hz, 1H)，2.05 (d, J=6.72 Hz，0.5H), 2,08 (d， J=6.72 Hz, 0.5H), 2.26 (d, J=6.94 Hz, 0.5H), 2.29 (d, J=6.94 Hz, 0.5H), 2.78 (s, 1H), 3.62 (s, 3H) ° 中間物89 2- [(2-氣基·乙隨基）·異丁基胺基】_33二甲基·丁酸曱 曄 間物 如對於中間物74所述自中間物88及氰基乙酸合成中 134232.doc -126- 200927143 89,其為橙色固體。中間物89由以下光譜資料表徵：1hnmr (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 〇.86 (d, J=6.6l Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.61 Hz, 3H), 1.02 (s, 9H), 1.91-1.98 (m iH) 3 02 J=15.23 Hz, IH), 3.53 (s, 3H), 3.71 (brs, 1H), 3.89 (d, J 18.63 Hz，1H), 4.17 (d，J=18.79 Hz, 1H)及 MS (ESI, EI+) m/z=291 (MNa+)。 中間物90 異丁基-5-第三丁基-4-羥基-2-侧氧基-i，5_二氩吡咯_3•腈

如對於中間物77所述自中間物89合成中間物9〇。申間物 90為米色固體。中間物9〇由以下光譜資料表徵： (DMS〇-d6, 400 MHz) δ (ppm) 0.63 (d, J=6.59 Hz, 3H), 0.81

❹（d，J~6.59 Hz，3H)，0.97 (s，9H)，1.99-2.09 (m, 1H)，2.87 (dd, J-5.31 Hz^J=14.〇7 Hz, 1H), 3.60 (dd, J=10 HzA J 14.01 Hz，1H)，3.72 (s，ih)及 MS (ESI, EI+) m/z=237 (MH+) 〇 中間物91 (S)-2-(3-甲基-丁基胺基）_3 3_二甲基_丁酸甲酯

134232.doc •127· 200927143 如對於中間物88所述自丁酸曱基-2-胺基-3,3-二甲_ (4.82 mmol，Bionet)及異戊酿（4.82 mmol，Aldrich)合成中 間物91。中間物91由以下光譜資料表徵：4 ΝΜΙΙ (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 0.82 (d，J=3.28 Ηζ，3Η)，0.84 (d，J=3.28 Hz，3H)，0.87 (s，9H)，1.23-1.28 (m, 2H), 1- 56-1.62 (m, 1H), 2.25-2.32 (m, 1H), 2.43-2.49 (m, 1H), 2.8 (s，1H)，3.62 (s，3H)。 中間物92 2- [(2-氛基-已班基）_(3_甲基-丁基）_胺基】_3,3·二甲基_丁酸 甲酯

如對於中間物74所述自中間物91及氰基乙酸合成中間物 92。中間物92為黃色固體。中間物92由以下光譜資料表徵： © H NMR (DMSO-d6，400 ΜΗζ) δ (ppm) 0.85 (d，J=2.44 Hz 3H), 0.87 (d, J=2.44 Hz, 3H), 0.99 (s, 9H), 1.18-1.28 (m, 1H), 1.44-1.60 (m, 2H), 3.14-3.20 (m, 1H), 3.39-3.47 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 4.04 (d, J=18.94 Hz, 1H), 4.15 (d, J=18.94

Hz，1H)，4.19 (brs，1H)及 MS (ESI, EI+) m/z=283 (MH+)。 中間物93 5_第三丁基·1-(3·甲基-丁基）-4-羥基-2-側氧基-u·二氩吡 咯-3-腈 134232.doc 200927143

如對於中間物77所述自中間物92合成中間物93〇中間物 3為米色固體。中間物93由以下光譜資料表徵：1H NMR (DMSO-d6s 400 MHz) δ (ppm) 0.84 (d, J=6.43 Hz, 6H), 0.97 (s, 9H), 1.22-1.32 (m, 1H), 1.34-1.48 (m, 1H), 1.66-1.74 (m, 1H), 2.95-3.03 (m, 1H), 3.63-3.70 (m, 1H), 3.70 (s, 1H)^ MS (ESI, ΕΓ) m/z=251 (MH+) 〇 中間物94 2-(3,3-二子基-丁基胺基）-3_甲基_丁酸甲酯 Λν

^NH

Y 將 DL-纈胺酸甲酯鹽酸鹽（5.96 mmol，Alfa Aesar)、3,3-二曱基丁醛（5.96 mmo卜Fluka)及三乙胺（5.96 mmol)在研缽 中碾壓15分鐘。添加硼氫化鈉（5.96 mmol)及APTS (1.79 mmol)且將反應混合物再碾壓1〇分鐘。將該反應用NaHC03 中和且用二氣甲烷萃取。乾燥有機層且在真空中濃縮。藉 由層析法純化殘餘物得到中間物94，其為無色油狀物。中 間物94由以下光譜資料表徵：NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 0.83 (d, J=6.76 Hz, 3H), 0.84 (s, 9H), 0.86 (d, J=6.76 Hz, 3H), 1.2-1.28 (m, 1H), 1.30-1.38 (m, 1H), 1.76 134232.doc •129· 200927143 (八重峰，j=6 76 Hz，m)，2 29 (td，j=5 43 HZ 及 J=1〇 η Hz， 1H)’ 2·48 (td，J=5.43 Hz及 J=l〇.73 Hz，1H)，2.88 (d，J=6.48 Hz, 1H)，3.62 (s，3H)。 中間物95 2_[(2-氱基-乙醮基）_(3,3_二曱基丁基）胺基】_3甲基丁酸 甲酯

如對於中間物74所述自中間物94及氰基乙酸合成中間物 95。中間物95由以下光譜資料表徵：NMr (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 0.78 (d, J=6.88 Hz, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.94 (d, 6.58 Hz, 3H), 1.24-1.32 (m, 1H), 1.41-1.54 (m, 1H), 2.20 2.30 (m, 1H), 3.20-3.24 (m, 2H), 3.6 (s, 3H), 4.11 (d, J 2.98 Hz, 2H)，4.23 (d，J=l〇.〇8 Hz，1H)及 MS (ESI, EI+) m/z=283 (MH+)。 中間物96 1 (3,3--甲基* 丁基)_4·羥基-2-侧氧基-5-異丙基-1，5_二氩 吡咯-3-赌

如對於中間物77所述自中間物95合成中間物96。中間物 134232.doc 200927143 96由以下光譜資料表徵：4 NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ (ppm) 0.83 (d, J=7.〇l Hz, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.95 (d, J=7.01

Hz, 3H)，1.18-1.27 (m，1H)，1.41-1.49 (m，1H)，2.17 (去偶合 七重峰，J=2.64 Hz 及 J=7.01 Hz，1H)，2.87-2.94 (m，1H)， 3,56-3.64 (m，1H)，4.03 (d，J=2.64 Hz，1H)及 MS (ESI, EI+) m/z=251 (MH+)。 中間物97 2-丨（咬味-3-基甲基）-胺基]_3,3_二甲基_丁酸甲酯

如對於中間物88所述自丁酸甲基_2·胺基-3,3-二甲醋 (4.82 mmol，Bionet)及 3-糠醛（4.82 mmol，Aldrich)合成中 間物97。中間物97為黃色油狀物。中間物97由以下光譜資 料表徵：4 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 0.87 (s，9H)， ❹ 2.13 (brs，1H)，2.82 (s，1H)，3.32 (d，J=13.69 Hz，1H)，3.55 (d, J=13.69 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 6.39 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.55 (s，1H)。 中間物98 2-[(2-氱基-乙醢基）-呋喃-3-基甲基-胺基卜3,3·二甲基_丁酸 甲酯 134232.doc -131- 200927143

如對於中間物74所述自中間物23及氰基乙酸合成中間物 98 °中間物98為棕色油狀物。中間物98由以下光譜資料表 徵：4 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 1.02 (s，9H)，3.48 (s> 3H), 3.95 (d, J=19 Hz, 1H) , 4 (brs, 1H), 4.03 (d, J=19 ©Hz，1H), 4.44 (d, J=17.26 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 17.26 Hz, 1H) 6·42 (s, 1H)，7.58 (s, 1H), 7.62-7.63 (m，1H)及 MS (ESI, EI+) m/z=3l5 (MNa+)。 中間物99 味味-3-基甲基_4_羥基_2_側氧基_5_異丙基氩吡咯 -3-猜

如對於中間物77所述自中間物98合成中間物99。中間物

99為標色固體。中間物99由以下光譜資料表徵：1H NMR (DMS〇-d6j 400 MHz) δ (ppm) 0.96 (s, 9H), 3.45 (s, 1H), 4 02 (d, 1=15.53 Hz, 1H), 4.68 (d, 1=15.53 Hz, 1H), 6.27 (s, 出)，7.57 (s，2H)，9.24 (brs，1H)及 MS (ESI, EI+) m/z=261 (MH+)。 134232.doc -132- 200927143 中間物100 (3,3-二甲基-丁基胺基）-苯基-乙酸乙酯

如對於中間物88所述自2-胺基-2-苯基乙酸乙酯鹽酸鹽 (4.64 111111〇1，11^1*〇111111)及3,3-二甲基丁链（4.64 111111〇1，？1111<^) © 合成中間物100。中間物100為無色油狀物。中間物100由以 下光譜資料表徵：NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 0.82 (s, 9H), 1.10 (t, J=7.14 Hz, 3H), 1.35 (t, J=8.11 Hz, 2H), 2.27 (brs, 1H), 2.37-2.49 (m, 2H), 3.99-4.13 (m, 2H), 4.33 (s，1H)，7.24-7.38 (m，5H)及 MS (ESI, EI+) m/z=286 (MNa+)。 中間物101 [(2-氪基-乙雄基）-(3,3-二甲基-丁基）-胺基】-苯基-Z*酸甲_

如對於中間物74所述自中間物100及氰基乙酸合成中間 物101。中間物101由以下光譜資料表徵：*11 NMR (DMS〇-d6, 400 ΜΗζ) δ (PPm) 0.64 (s, 9H)，0.92 (td，J=4.77 Hz及 j=12 96 Hz，m)，1.15 (t，J=7.13 Hz，3H)，1.32 (td， 134232.doc -133- 200927143 J=4.97 Hz及 J=12.96 Hz, 1H)，3.02-3.10 (m，1H), 3.13-3.21 (m, 1H), 4.09 (d, J=18.99 Hz, 1H), 4.10-4.16 (m, 2H), 4.26 (d, J=18.99 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 7.32-7.34 (m, 2H), 7·38_7·42 (m，3H)及 MS (ESI, EI+) m/z=353 (MNa+)。 中間物102 1-(3,3-二甲基-丁基）_4_羥基_2側氧基·5_苯基-15•二氩吡 咯-3-腈

❹ 如對於中間物77所述自中間物101合成中間物102。中間 物102由以下光譜資料表徵：ijj nmR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (PPm) 0.74 (s, 9H), 1.06-1.16 (m, 1H), 1.29-1.38 (m, 1H), 2.49-2.55 (m, 1H), 3.46-3.53 (m, 1H), 5.13 (s, 1H), 7·21_7.23 (m，2H), 7.36-7.41 (m，3H)，9.62 (brs, 1H)及 MS (ESI, Ei+) m/z=285 (MH+) 〇 中間物103 2·(3,3-二甲基-丁基胺基）_2_甲基_3_苯基-丙酸甲酯

如對於中間物82所述自2-胺基-2-甲基-3-苯基-丙酸曱酯 134232.doc • 134- 200927143 及3，3-二甲基丁路（Fluka)合成中間物1 〇3 〇中間物j 〇3為無色 油狀物。中間物1 03由以下光譜資料表徵：ijj NMR (CDCI3， 400 MHz) δ (ppm) 0.90 (s, 9H), 1.32 (s, 3H), 1.29-1.36 (m, 1H), 1.39-1.47 (m, 1H), 2.39-2.45 (m, 1H), 2.55-2.62 (m, 1H), 2.94 (s5 2H), 3.65 (s, 3H), 7.09-7.Π (m, 2H), 7.21-7.29 (m，3H)。 中間物104

G 2-[(2-氟基-已醢基）_(3,3_二甲基-丁基）_胺基]_2甲基_3_苯 基-丙酸甲酯

如對於中間物74所述自中間物1〇3合成中間物104。中間 物104為微黃色糖漿。申間物1〇4由以下光譜資料表徵：ιΗ 〇 NMR (CDCI3, 400 MHz) δ (ppm) 0.78 (s, 9H), 1.02 (td, J=4.44 Hz及 J=13,45 HZ，ih)，1.30 (td，J=4.54 Hz及 J=13.50

Hz, 1H), 1.49 (s, 3H), 2.53-2.62 (m, 1H), 2.81-2.89 (m, 1H), 2.97 (d, 1=13.60 Hz, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.74 (d, 1=13.30 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 7.09 (d, J=7.24 Hz, 2H), 7.27-7.33 (m, 3H)。 中間物105 5-苄基-1-(3,3-二甲基·丁基羥基_5_甲基-2-側氧基-1，S- 134232.doc •135- 200927143 —氣1洛-3-猜

如對於中間物77所述自中間物1〇4合成中間物1〇5。中間 物105為淺黃色固體。中間物105由以下光譜資料表徵：ιΗ NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 0.94 (s, 9H), 1.25-1.36 (m, 1H), 1.46 (s，3H)，1.79 (td，J=4.59 Hz及 J=12.80 Hz，1H)’ 2.93 (d，J=14.14 Hz, 1H)，2.99 (td，J=4.39 Hz及 J=13.17 HZ， 1H)，3.06 (d，J=14.14 Hz, 1H)，3.56 (td，J=4.39 Hz及 J=i3.18 Hz，1H)，4.07 (brs，1H)，7.04-7.06 (m，2H)，7.20_7.26 (m， 3H)及 MS (ESI, EI+) m/z=313 (MH+)。 中間物106 4·羥基-N-甲基-丁醢胺

〇 在60C下將γ-丁内醋（0.013 mol，Aldrich)及於甲醇中之 甲胺2 Μ溶液（0.066 mol)在密封MPS管中攪拌超過5日。接 著，將反應混合物蒸發得到中間物106，其為無色油狀物》 中間物106由以下光譜資料表徵：4 NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ (ppm) 1.6 (五重峰，j=7.01 Hz，2H)，2.07 (t，J=7.54

Hz, 2H), 2.53 (d, J=4.65 Hz, 3H), 3.34 (q, J=6.32 Hz, 2H), 134232.doc -136- 200927143 4.44 (t，J=5.16 Hz，1H)，7.67 (brs，1H)。 中間物107 4-羥基-丁醢胺

〇 將γ-丁内酯（0.013 mol，Aldrich)放入甲醇中且將反應混 合物以氨氣飽和。在60°C下將此混合物在密封Mps管中攪 拌超過2日。接著，將反應混合物蒸發且用熱乙酸乙酯洗 滌。過濾此熱溶液且冷卻至〇。〇。過濾白色固體且在真空下 乾燥得到中間物1 〇7，其為白色固體。中間物i〇7由以下光 譜資料表徵：4 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 1.60 (五重峰，J=6,91 Hz，2H)，2,06 (t，J=7.47 Hz，2H)，3.35 (t， J=6.30 Hz, 2H), 4.43 (t, J=5.14 Hz, 1H), 6.68 (brs, 1H), 7.22 (brs，1H)。 t間物108 2-胺基-5-氟-膦酸二乙酯

向 2-’臭-4 -氟苯胺（0.53 mmol，Alfa Aesar)於乙腈（1,3 ml) 中之擾拌溶液中添加亞峨酸三乙酯（0.74 mmol)，且在氮氣 鼓泡後’添加乙酸鈀（Π)(〇·〇5 mm〇l)。在160。〇、微波輻射 134232.doc -137- 200927143 下將反應混合物攪拌1 〇 min。蒸發溶劑且藉由矽膠層析法 純化粗物質得到中間物1〇8，其為米色固體。中間物1〇8由 以下光譜資料表徵：丨H NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ (ppm) 1.32-1.36 (t, J=7.〇〇 Hz, 6H), 4.08-4.20 (m, 4H), 5.00 (brs, 2H)，6.59-6.64 (td, J=4.11 Hz及 J=4.44 Hz，1H), 6.98-7.03 (td，J=2.94 Hz及 J=4.50 Hz，1H)，7.11-7.18 (m，1H)。

中間物109 2-胺基-膦酸二乙酯

按照如對於中間物108所述之程序自2-碘苯胺（Aldrich) 合成中間物109。中間物1〇9為米色固體。中間物ι〇9由以下 光谱資料表徵：4 NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ (ppm) 1.32-1.36 (t, J=7.〇〇 Hz, 6H), 4.08-4.20 (t, J=6.93 Hz, 4H), 5.18 (brs, 2H), 6.63-6.71 (m, 2H), 7.25-7.28 (t, J=7.55 Hz, 1H), 7,42.7.47 (dd，J=7.55 Hz及 J=6.29 Hz, 1H)。 中間物110 2-胺基氟-膦酸二乙酯

134232.doc -138- 200927143 按照如對於中間物108所述之程序自2·溴-3-氟-苯胺 (Fluorochem)合成中間物11(^中間物11〇為米色固體。中間 物110由以下光譜資料表徵：4 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 1.30-1.35 (t, J=7.00 Hz, 6H), 4.00-4.10 (q, J=7.00 Hz, 2H), 4.09-4.18 (q, J=6.67 Hz, 2H), 5.30 (brs, 2H), 6.30-6.35 (m, 1H)，6.39-6.44 (m，1H)，7.39-7.46 (m, 1H)。19F NMR (CDC13, 376 MHz) δ (ppm) -102.35 (s，IF)。31P NMR (CDC13, 162 MHz) δ (ppm) 17.41 (m, IP) 〇 中間物111 2-胺基-4-氟-膦酸二乙酯

按照如對於中間物108所述之程序自2-溴-5-氟-苯胺（Alfa Aesar)合成中間物ill。中間物Hi為米色固體。中間物m 〇 由以下光譜資料表徵：4 NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 1.31-1.36 (t, J=6.67 Hz, 6H), 4.00-4.09 (q, J=6.67 Hz, 2H), 4.09-4.18 (q, J=6.67 Hz, 2H), 5.33 (brs, 2H), 6.30-6.35 (m, 1H)，6.39-6.44 (t, J = 8.23, 1H), 7.39-7.46 (m, 1H)。19F NMR (CDC13} 376 MHz) δ (ppm) -105.95 (s, 1F)°3IP NMR (CDC13, 162 MHz) δ (ppm) 20.45 (m, IP)。 中間物112 2-胺基_3-氟-膦酸二乙酯 134232.doc -139- 200927143

按照如對於中間物108所述之程序自2-溴-6-氟-苯胺（Alfa Aesar)合成中間物112 »中間物112為米色固體。中間物112 由以下光譜資料表徵：4 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 1.31-1.36 (t, J=6.67 Hz, 6H), 4.00-4.09 (q, J=6.67 Hz, 2H), © 4.09-4.18 (q, J=6.67 Hz, 2H), 5.27 (brs, 2H), 6.60-6.66 (m, 1H), 7.08-7.12 (m, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H)°31P NMR (CDC13, 162 MHz) δ (ppm) 19·39 (s, 0.5P), 19.46 (s，0.5P)。 中間物113 3-(第三丁基-二甲基_矽烷氧基）丙酵

〇 在〇°C、氮氣下將第三丁基二甲基矽烷基氣（0.01 mol，

Aldrich)之溶液逐滴添加至丨，；^丙二醇（〇1 m〇i，Aidrich)及 °比咬（0.1 mol)於二氣曱烷（13 ml)中之攪拌溶液中。在室 溫、氮氣下將此反應混合物攪拌隔夜。接著將混合物蒸發 且用石油醚萃取。乾燥合併之石油醚層，蒸發且經矽膠純 化得到中間物113 ’其為無色油狀物。中間物u 3由以下光 譜資料表徵：NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 0.01 (s， 6Η)，0.84 (s，9Η)，1_58 (五重峰，j=6.30 Ηζ，2Η)，3.41-3.46 134232.doc •140- 200927143 (m，2Η)，3.63 (t，J=6.29 Ηζ，2Η)，4.31 (t，J=5.12 Ηζ，1Η)。 中間物114 2-(第三丁基·二甲基-矽烷氧基）乙酵

Ο 如對於中間物113所述自乙二醇（0.1 mo卜Aldrich)及第三 丁基二甲基石夕烧基氣（〇·〇1 mol，Aldrich)合成中間物114。 中間物114為無色油狀物。中間物114由以下光譜資料表 徵：*H NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 0.02 (s，6H)，0.85 (s, 9H), 3.40 (q, J=5.64 Hz, 2H), 3.56 (t, J=5.64 Hz, 2H), 4.49 (t, J=5.64 Hz, 1H) ° 中間物115 (S)-3-第三丁氧基-2-(3,3-二甲基丁基胺基）-丙酸甲酯

按照如對於中間物88所述之程序自〇-tBu_L·絲胺酸甲酯 鹽酸鹽（4.72 mmol，Iris Biotech)及 3,3-二甲基丁醛（4.63 mmol，Fluka)合成中間物115。中間物115為無色油狀物。 中間物115由以下光譜資料表徵：Ir NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 0.84 (s, 9H), 1.06 (s, 9H), 1.28 (td, J=5.61 Hz 及 J=10.70 Hz，2H)，1.72 (brs，1H), 2.35-2.41 (m, 1H)， 134232.doc • 141 - 200927143 2.48-2.55 (m, 1H), 3.29 (brs, 1H)} 3.39-3.47 (m, 2H), 3.61 (s, 3H) 〇 中間物116 (S)-3 -第三丁氧基-2-[(2_氟基-乙雄基）_(3,3·二甲基丁基胺 基丙酸甲酯

按照如對於中間物74所述之程序自中間物11 5及氰基乙 酸合成中間物116。中間物116為無色油狀物。中間物116由 以下光譜資料表徵：4 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 0.96 (s, 9H), 1.18 (s, 9H), 1.60-1.65 (m, 2H), 3.51 (d, J=3.51 Hz, 2H)，3.73 (s，3H), 3.79 (3.85 (dd, J=3.71 Hz及 J=l〇.〇6 Hz，1H)，3.92 (t，J=9.18 Hz，1H)，4.25 (dd, J=3.65 Hz及 ❹ J=8.30 Hz，1H)。MS (ESI，EI+) m/z=349 (MNa+)。 中間物117 (S)-5-第三丁氧基甲基-1-(3,3-二甲基-丁基）-4-羥基-2-側氧 基-2，5 -二氮-1Η - 洛-3 -猜 0

134232.doc • 142- 200927143 按照如對於中間物120所述之程序自中間物115合成中間 物117。中間物117為白色固鱧。中間物117由以下光譜資料 表徵：NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 0.95 (s, 9H)， 1.27 (s，9Η)，1.38 (td，J=5.50 Hz及 J=12 Ηζ，1Η)，1.48 (td， J=4.75 Hz及 J=12.24 Hz，1H)，3.08-3.16 (m，1H)，3.59 (t， J=8.25 Hz, 1H), 3.67-3.75 (m, 1H), 3.81-3.85 (m, 1H), 4.13 (t，J=6.90 Hz，1H)。MS (ESI，EI+) m/z=295 (MH+)。 中間物118 2-(3,3-二甲基-丁基胺基）-3·苯基-丙酸甲酯

按照如對於中間物91所述之程序自D-L-苯丙胺酸甲酯鹽 酸鹽（4.63 mmol，Alfa Aesar)及 3，3-二曱基丁搭（4.63 mmol，Fluka)合成中間物118。中間物118為無色油狀物。 1H NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 0.89 (s，9H)，1.29-1.44 (m，2Η)，2.46 (td，J=5.35 Hz及 J=10.96 Ηζ，1Η)，2.59 (td， J=5.35 Hz及 J=l〇.85 Hz，1H)，2.91-3.01 (m，2H)，3.54 (t， J=6.99 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 7.17-7.19 (m, 2H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 2H) ° MS (ESI, EI+) m/z=264 (MH+) ° 中間物119 134232.doc •143· 200927143 2-【氟基羰基-(3,3-二甲基-丁基）-胺基】-3-苯基_丙酸甲酯

按照如對於中間物74所述之程序自中間物11 8及氰基乙 酸合成中間物119。中間物119為無色油狀物。中間物119由 以下光譜資料表徵：4 NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ (ppm) 〇·79 (s, 9H)，1.11 (td，J=5.02 Hz 及 J=13.22 Hz，1H), 1.20-1.28 (m, 1H), 2.59-2.68 (m, 1H), 2.97-3.06 (m, 1H), 3.37-3.40 (m, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.06 (dd, J=5.13 Hz及 J=10.27 Hz，1H)，7.17-7.21 (m, 2H), 7.24-7.28 (m，1H)，7.31-7.36 (m，2H)。MS (ESI, EI+) m/z=331 (MH+)。 中間物120 S-苄基-1-(3,3-二甲基-丁基）-4-羥基-2-側氧基-2,5-二氩 洛-3-腈

將中間物119 (1.5 mmol)及碳酸鉋（1.66 mmol)於乙醇（40 ml)中之溶液在室溫下攪拌15分鐘。用HC1 in酸化該混合物 至pH=l且添加乙酸乙酯，隨後用鹽水洗滌。將有機層經硫 134232.doc •144- 200927143 酸鈉乾燥’過濾且在真空下濃縮得到中間物12〇，其為白色 固體。中間物12G由以下光譜資料表徵：lH nmr (DMs〇_d6, 400 MHz) δ (ppm) 0.80 (s> 9H)j 1 ?4 j=5 63 Hz^ J 11.67 Hz, 1H), 1.31 (td, J=4.65 Hz^J=12.55 Hz, 1H), 2.75 2.83 (m，1H)，2.92 (dd，J=5.33 Hz及 J=14.42 Hz，1H)， 3.17 (dd，J-4.10 Hz及 J=14.42 Hz，1H)，3.53-3.61 (m，1H)， 4.37 (t, J=4.68 Hz, 1H), 7.12-7.14 (m, 2H), 7.17-7.21 (m, 1H)，7.24-7.28 (m，2H)。MS (ESI, ΕΓ) m/z=299 (MH+)。 中間物121 色胺酸甲酯盥酸鹽

在 0C下向乙醯氯（17.1 mmol，Fluka)於 MeOH (25 ml)中 之授拌溶液中添加〇，1^-色胺酸（4.89 111111〇1，八出八63牡1')。將 ® 該混合物溫至室溫且在50°C下攪拌6小時。在減壓下濃縮溶 劑且將所獲得之固體在真空中乾燥得到中間物丨2丨，其為粉 白色固體。中間物121由以下光譜資料表徵：Nmr (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 3.25-3.35 (m, 2H), 4.20 (s, 1H), 6.97-7.01 (t, J=7.19 Hz, 1H), 7.06-7.09 (t, J=7.19 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.36 (d, J=7.36 Hz, 1H), 7.49 (d, J=7.36 Hz, 1H), 8.61 (s, H), 11.10 (s, 1H) 中間物122 134232.doc •145- 200927143 2-(3,3-二甲基-丁基胺基）-3-(1Η-吲哚-3-基）-丙酸甲酯

按照如對於中間物88所述之程序自中間物121 (2.35 〇 mmo1)及 3,3·二甲基丁醛（2.35 mmol，Fluka)合成中間物 122°中間物122為無色油狀物。中間物122由以下光譜資料 表徵：NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ (ppm) 0.86 (s，9H)， 1.32-1.40 (m, 2H), 2.44-2.52 (m, 1H), 2.57-2.65 (m, 1H), 3.15-3.18 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.64-3.67 (m, 1H), 7.07 (brs, 1H), 7.11-7.15 (m5 ιΗ)? 7.18-7.22 (m, 1H), 7.35-7.38 (m，1H), 7.61-7.63 (m，1H)，8 〇4 (brs，1H)。MS (ESI，EI+) m/z=303 (MH+)。 φ 中間物123 2-[(氛基1¾[基-(3,3-二甲基_丁基胺基）】_3(1H，嗓_3_基卜 丙酸甲酯

物74所述之程 按照如對於中間 序自中間物122及氰基乙 134232.doc -146 - 200927143 酸合成中間物123。中間物123為白色固體。中間物123由以 下光譜資料表徵：4 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 0.66 (s，9H)，〇·98 (td，J=5.02 Hz及 J=13.25 Hz，1H)，1·14 (td， J=4,60 Hz及 J=13.25 Hz，1H)，2.64-2.72 (m，1H)，2.91-2.97 (m, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.55 (d, J=7.72 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.30 (t, J=7.72 Hz, 1H), 7.03-7.06 (m, 1H), 7.12-7.16 (m, 1H), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.39 (d, J=8.04 Hz, 1H), 7.57 (d, J=7.89 Hz, 1H)，8.08 (brs，1H)。MS (ESI, EI+) m/z=370 (MH+)。 中間物124 1-(3,3-二甲基-丁基）-4-羥基-5-(lH-吲哚-3-基甲基）-2-側氡 基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-腈

按照如對於中間物120所述之程序自中間物123合成中間 物124。中間物124為白藍色固體。中間物124由以下光譜資 料表徵：*11 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 0.74 (s，9H)， 1.11-1.18 (m，1H)，1.25-1.32 (m，1H)，2.76-2.83 (m，1H)， 3.11 (dd，J=4.49 Hz及 J=15.41 Hz, 1H)，3.27 (dd，J=3.26 Hz 及 J=15.41 Hz，1H)，3.50-3.58 (m，1H)，4.40-4.42 (m，1H)， 6.97 (t, J=7.64 Hz, 1H), 7.02 (brs, 1H), 7.04 (t, J=7.52 Hz, 134232.doc -147- 200927143 1Η), 7.31 (d, J=8.02 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.02 Hz, 1H), 10.88 (s, 1H) 〇 MS (ESI, EI+) m/z=338 (MH+) ° 中間物125 2-(3,3-二甲基丁基胺基）-3_嘍吩_3基丙酸曱酯

Ο 按照如對於中間物88所述之程序自2-胺基-3-噻吩-2-基-丙酸甲酯（2.70 mmol ’按照如對於中間物12丨所述之程序自 3-(2-噻吩基）-D-L-丙胺酸合成）及33_二曱基丁醛（2.35 mmol，Fluka)合成中間物125。中間物ι25為無色油狀物。 中間物125由以下光譜資料表徵：ijj NMR (CDC13，400 MHz) δ (ppm) 0.91 (s, 9H), 1.32-1.47 (m, 2H), 2.51 (td, J=5.36 Hz及 J=10.87 Hz，1H)，2·63 (td，J=5.41 Hz及 J=10.87 Hz，1H)，3.15-3.25 (m，2H)，3.54 (t，J=6.40 Hz, 1H)，3.71 (s， 3H), 6.83-6.84 (m, 1H), 6.92-6.94 (m, 1H), 7.16-7.17 (m, 1H)。MS (ESI，EI+) m/z=270.1 (MH+)。 中間物126 2-[氰基羰基-(3,3-二f基-丁基)-胺基]-3-嘍吩-2-基-丙酸甲酯

134232.doc -148- 200927143 按照如對於中間物74所述之程序自中間物125及氰基乙 酸合成中間物126。中間物126為黃色油狀物。中間物126 由以下光譜資料表徵：NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 0.84 (s，9Η)，1.22 (td，J=4.93 Hz及 J=13.35 Ηζ，1Η)，1.37 (td， J=4.65 Hz及 J=13.09 Hz, 1H)，2.74-2.82 (m，1H)，3.09-3.17 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.60-3.62 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4 (dd, J=6.14 Hz及 J=9.05 Hz, 1H), 6.85 (d，J=3.28 Hz，1H), 6.96 (dd, J=3.58 Hz及 J=5.04 Hz, 1H), 7.19 (d，J=5.04 Hz，1H)。 ❹ MS (ESI, EI+) m/z=337 (MH+)。 中間物127 l-(3,3-二甲基·丁基）_4·羥基-2-側氧基_5·嘍吩_2_基甲基 •2,5-二氩-1H-吡咯-3-腈

按照、如對於中間物12〇所述之程序自中間物126合成中間 物127。中間物127為黃色油狀物。中間物127由以下光譜資 料表徵：NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 0.86 (s，9H)， 1.26 (td，J=5.83 Hz及 J=11.14 Ηζ，1Η)，1.40 (td，J=4.67 Hz 及 J=12.24 Hz，1H)，2.83-2.90 (m，1H), 3.25 (dd，J=4.10 Hz 及 J=15.61 Hz, 1H), 3.33 (dd，J=4.10 Hz及 J=15.53 Hz，1H)， 3.58-3.66 (m, 1H), 4.28 (t, J=3.96 Hz, 1H), 6.80 (d, J=3.26 134232.doc -149- 200927143

Hz，1H)，（dd，J=3.47 Hz及 J=5.08 Hz，1H)，7.33 (d，J=5.08

Hz，1H)。MS (ESI，ΕΓ) m/z=3〇5 (MH+)。 中間物128 (S)-3,3-二甲基·2-[(1-甲基峻·4_基甲基）_胺基】丁酸甲酯

按照如對於中間物88所述之程序自丁酸甲基_2-胺基 〇 -3,3-二曱酯（6.89 mmol，Fluka)及 1-曱基·ιη-吡唑-4-曱醛 (6.89 mmol，Aldrich)合成中間物128。中間物128為無色油 狀物。中間物128由以下光譜資料表徵：iH NMR (DMS〇_d6, 400 MHz) δ (ppm) 0.87 (s, 9H), 2.83 (d, 1=11.42 Hz, 1H), 3.33-3.34 (m, 1H), 3.53 (d, J=13.45 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 7.25 (s, 1H), 7.49 (s, 1H) 〇 MS (ESI, EI+) m/z=240 (MH+)。 〇 中間物129 (S)-2-丨(2-氟基-乙醯基）_(j甲基-啦唑_4_基甲基）胺基】 二甲基-丁酸甲酯

按‘系如對於中間物74所述之程序自中間物128及氰基乙 酸〇成中間物129。中間物129為白色油狀物。中間物129 134232.doc 200927143 由以下光譜資料表徵：4 NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 1.11 (s，9Η), 3.40 (d，J=17.94 Hz, 1Η)，3.49 (d，J=17.94 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.71 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.51 (d, J=17.15 Hz, 1H), 4.90 (d, J=17.15 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.34 (s, 1H)。MS (ESI, EI+) m/z=307 (MH+)。 中間物130 (S)-5-第三丁基-4-羥基-1-(1-甲基-吡唑-4-基甲基）-2•側氧 基_1,5-二氫咐•洛-3-請

按照如對於中間物120所述之程序自中間物129合成中間 物130。中間物130為白色固體。中間物130由以下光譜資料 表徵：*11 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 0.95 (s, 9H)， 3.3 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.81 (d, J=11.53 Hz, 1H), 3.91 (d, J=15.41 Hz, 1H), 4.72 (d, J=15.46 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.53 (s，1H)。MS (ESI, EI+) m/z=275 (MH+)。 中間物131 環己基-(3,3-二甲基-丁基胺基）-乙酸甲酯

134232.doc -151 · 200927143 按照如對於中間物8 8所述之程序自丨_甲基_丨P比0坐_4_甲 醛（6.89 mmol，按照如對於甲間物121所述之程序自D_L胺 基-環己基-乙酸合成）及3，3_二甲基丁链（3 36 mmol， AldnCh)合成中間物13卜中間物131為無色油狀物。中間物 131由以下光譜資料表徵：丨H NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ (ppm) 0.89 (Sj 9H), 0.97-1.35 (m, 5H), 1.41-1.60 (m, 4H), 1.62-1.84 (m, 4H), 2.40 (td, J=5.25 Hz^J=10.96 Hz, 1H), 2.56 (td’ J=5.05 Hz及 J=i〇.96 Hz，1H), 3.03 (d, J=6.04 Hz, 1H)，3.73 (s，3H)。MS (ESI, EI+) m/z=256 (MH+)。 中間物132 【氣基幾基-(3,3_二甲基_ 丁基）胺基】環己基乙酸甲酯

按照如對於中間物74所述之程序自中間物131及氰基乙 酸合成中間物132。中間物132為白色固體。中間物132由以 下光 §普資料表徵：ijj NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 3.71 (s，3Η)，3.76 (s，2Η)，4,52 (d, J=10.31 Ηζ，1Η)。 中間物133 環己基-1_(3,3-二甲基-丁基）-4-羥基-2-側氧基-2,5-二氫 -1Η-*Λ 洛-3-猜 134232.doc -152- 200927143

按照如對於中間物120所述之程序自中間物132合成中間 物133。中間物133為白色固體。中間物133由以下光譜資料 表徵：1H NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 0.88 (s，9H)， 0.94-1.26 (m, 5H), 1.35-1.51 (m, 4H), 1.60-1.79 (m, 4H), Q 2.86-2.93 (m, 1H), 3.56-3.63 (m, 1H), 3.86 (d, J=2.35 Hz, 1H)。MS (ESI, EI+) m/z=291 (MH+)。 中間物134 (S)-3-苄氧基-2-(3,3-二甲基-丁基胺基）-丁酸甲酯

按照如對於中間物88所述之程序自〇-苄基_L-蘇胺酸甲 醋（6.89 mm〇1，按照如對於中間物121所述之程序自〇-苄基 L蘇胺•合成）及3，3·二甲基丁搭（6.89 mmol，Aldrich)合成 中間物134。中間物134為米色固體。中間物134由以下光譜 資料表徵：4 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 0,89 (s，9H)， 1.26 (d, J-6.28 Hz, 3H), 1.34-1.48 (m, 2H), 2.44 (td, J=5.58 Hz及 J=l〇.76 Hz, 1H)，2 66 ⑽ J=5 52 Hz及 J=1〇 % Hz， 1H)，3.30 (d，j=4.88 Hz，1H)，3 71 (s，3H)，3 8〇 3 % (m， 134232.doc -153- 200927143 1H)’ 4 47 (d，J=11.8〇 Hz，1H)，4.60 (d，J=11.80 Hz，1H)， 7’27 7.36 (m，5H)。MS (ESI, EI+) m/z=330 (MNa+)。 中間物135 (S)_3_苄氧基【氟基羰基-(3,3-二甲基-丁基）_胺基】-丁酸 甲酯

❹ /rcN 按照如對於中間物74所述之程序自中間物i34及氰基乙 酸合成中間物135。中間物135為無色油狀物。中間物135 由以下光譜資料表徵：NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 0.83 (s，9Η)，1,32 (d，J=6.28 Ηζ，3Η)，1.40-1,48 (m，1Η)， 1.66-1.74 (m, 1H), 3.27-3.43 (m, 2H), 3.48 (d, J=3.32 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.76 (s, 1H), 3.92-3.94 (m, 1H), 4.34-4.39 〇 (m，1H)，4.60·4.65 (m，1H)，7.24-7.38 (m, 5H)。MS (ESI, EI+) m/z=396.99 (MNa+)。 中間物136 (S)-5-(l-苄氧基-乙基）-ip，、二甲基丁基）_4羥基·2側氧 基-2,5·二氩 嘻 _3·腈

134232.doc 0 -154- 200927143 按照如對於中間物120所述之程序自中間物13 5合成中間 物136。中間物136為白色固體。中間物136由以下光譜資料 表徵：4 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 0.83 (s, 9H)， 1.17 (d, J=6.51 Hz, 3H), 1.21-1.28 (m, 1H), 1.37-1.44 (m, 1H), 2.90-2.98 (m, 1H), 3.55-3.64 (m, 1H), 3.85-3.91 (m, 1H), 4.14 (d, J=2.98 Hz, 1H), 4.46-4.58 (m, 2H), 7.27-7.35 (m, 5H)。 中間物137 2-(3,3-二甲基-丁基胺基）二甲基-丁酸甲酯

按照如對於中間物88所述之程序自2,2,3_三曱基_ 丁酸甲 酯（3.5 mm〇1，按照如對於中間物121所述之程序自2 2 3三 曱基-丁酸合成）及3,3·二曱基丁搭（3.5 _。卜Aldrich)合成 中間物137。中間物ι37為米色固髏且照原樣用於下一步驟 中。 中間物138 2-【(2-氣基·乙斑基）_(3,3_二甲基丁基）胺基】_2,3二甲基_ 丁睃甲酯

NY^c, 134232.doc .155· 200927143 按照如對於中間物74所述之程序自中間物丨37及氰基乙 酸合成中間物138。中間物138為白色固體。中間物138由以 下光譜資料表徵：4 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 0.87 (d, J=6.82 Hz, 3H), 0.99 (s, 9H), 1.07 (d, J=6.82 Hz, 3H), 1.42 (s，3H)，1.44-1.53 (m，1H)，1.69-1.77 (m，1H)，2.70 (七 重峰，J=6.82 Hz，1H)，3.28-3.34 (m，2H)，3.45 (d，J=17.66 Hz，1H)，3.54 (d，J=17.66 Hz，1H)，3.69 (s, 3H)。 中間物139 〇 l-(3,3-二甲基-丁基）-4-羥基-5-甲基-2-側氧基-l，5-二氩吡 咯-3-腈

〇 按照如對於中間物77所述之程序自中間物138合成中間 物139。中間物139為淺黃色固體。中間物139由以下光譜資 料表徵 ’ H NMR (DMSO-d6，400 ΜΗζ) δ (ppm) 0.74 (d， 1=6.83 Hz, 3H), 0.89 (s, 9H)} (d, J=6.83 Hz, 3H), 1.28 (s! 3H)，m.46 (m，2H)，197 (七重峰，j=6 82 Hz，ih)， 3-3.07 (m，1H)，3.12-3.20 (m，1H)。MS (ESI，EI+) m/z=265 (MH+)。 中間物140 (2-胺基-S-三氟_苯基）·膦酸二乙酯 134232.doc •156· 200927143

=如對於中間物丨。8所述之程序自4·胺基㈣三氟甲 本（a叫合成中間物14〇。中間物_為米色固體。令 間物140由以下光議咨 °曰資枓表徵：H NMR (DMSO-d6，400 〇 )(PPm) M9_1.23 (td，J=7.〇4 Hz及 J=2.04 Hz, 6H)， 3.94-4,05 (m，4H)，6 56 (s，2h)，““π (m，ih)，7 48 (s， )，52 (m，1H)。p NMR (DMs〇 心，i62 mHz) δ (ppm) 18.65 (s, IP)。F Nmr (DMs〇 d6, 376 MHz) δ (ppm) _59 7〇 (s，3F) 中間物141 (5-胺基-2-硝基-苯基甲基_次膦酸乙薛

在微波容器中將3-溴-4-硝基苯胺（2.1 mm〇l，Apollo)、甲 基膦酸二乙酯（2 _56 mmol ’ Aldrich)、乙酸把（0.21 mmo 卜 Aldrich)及 HC1 (2 N，4.2 mmol)混合於乙腈（5 ml)中。將混 合物在160°C下攪拌30 min。蒸發乙腈。將殘餘物溶於EtOAc 中’用1 N HC1水溶液洗滌。用EtOAc洗滌水相（以NaHC03 調節至pH 8)。用NaHC03洗滌有機物，經Na2S04乾燥，過 濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法純化粗物質得到中間 物14卜其為棕色油狀物。中間物141由以下光譜資料表徵： 134232.doc -157- 200927143 *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 1.18-1.21 (t, J=7.12 Hz, 3H), 1.78-1.82 (d, J=15.47 Hz, 3H), 3.78-3.99 (m, 2H), 6.71 (d, J=8.89 Hz, 1H), 6.87 (s, 2H), 7.19-7.23 (d, J=14.31 Hz, 1H), 7.92-7.95 (m，1H)。31P NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ (ppm) 39.19 (s, IP)。 中間物142 (5-二甲烷磺醢胺基-2-硝基-苯基）-甲基-次膦酸乙酯

在〇°C下向中間物141 (1.28 mmol)於DCM (11 ml)之攪拌 溶液中添加曱院確醯氯（2.95 mmol，Fluka)及二異丙基乙胺 (3.1 mmol，Aldrich)。將反應混合物在0°C下搜拌15 min且 在室溫下攪拌16小時。添加HC1 (1 N，10 ml)。將有機物經 Na2C03乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法純化 q 粗物質得到中間物142，其為黃色泡沫》中間物142由以下 光譜資料表徵：4 NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ (ppm) 1.28-1.33 (t, J=7.20 Hz, 3H), 2.00 (d, J=15.90 Hz, 3H), 3.45 (s, 6H), 3.90-3.96 (m, 1H), 4.09-4.16 (m, 1H), 7.67-7.70 (d, J=8.68 Hz, 1H), 7.96-8.00 (m, 1H), 8.16-8.19 (d, J=12.53 Hz，1H)。31P NMR (CDC13, 162 MHz) δ (ppm) 36.73 (s, IP)。 中間物143 (2-胺基-S-二甲烷磺醢胺基-苯基）-甲基·次膦酸乙酯 134232.doc -158- 200927143

使用H-Cube®裝置（Thales nanotechnology)在乙醇中氫化 中間物142。中間物143為白色固體。中間物143由以下光譜 資料表徵：MS (ESI, EI+) m/z=371 (MH+)。 中間物144 (2-胺基-5-氣-苯基）-膦酸二乙酯

按照如對於中間物108所述之程序自4-氣-3-碘苯胺 (Apollo)合成中間物144。中間物144為米色固體。中間物144 由以下光譜資料表徵：NMR (DMSO-d6，400 ΜΗζ) δ (ppm) 1.25-1.28 (t, J=7.10 Hz, 6H), 3.95-4.12 (m, 4H), 5.11 (brs} 2H), 6.50-6.54 (t, J=8.01 Hz, 1H), 7.11-7.14 (dd, J=2.72 Hz及 J=8.23 Hz，1H)，7.29-7.34 (dd，J=2,70 Hz及 J=14.95 Hz，1H)。31P NMR (DMSO-d6，162 MHz) δ (ppm) 18.65 (s，IP)。 中間物145 (2-胺基-5-氯-苯基）-膦酸二乙酯 134232.doc •159· 200927143

❹ 按照如對於中間物108所述之程序自4_胺基_3_碘_苯甲腈 (Aldrich)合成中間物145。中間物145為黃色固體。中間物 145由以下光譜資料表徵：in NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ (ppm) 1.33-1.38 (t, J=7.41 Hz, 6H), 4.13-4.21 (m, 4H), 5.82 (brs, 2H), 6.63-6.66 (m, 1H), 7.46 (d, J=8.48 Hz, 1H), 7.72 (d, J=14.95 Hz, 1H) ° 31P NMR (CDC13, 162 MHz) δ (ppm) 17.67 (s，IP)。 中間物146 (3-確基- "tb咬-2-基）-膦酸二已磨

按照如對於中間物108所述之程序自2_漠_3_确基„比e定 (Aldrich)合成中間物146。中間物146為米色固體且照原樣 用於下一步驟中。 中間物147 (3-胺基咬-2-基）-膦竣二乙輯

134232.doc -160- 200927143 按照如對於中間物143所述之程序自中間物146合成中間 物147。中間物147為棕色油狀物。中間物147由以下光譜資 料表徵：NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 1.32-1.36 (t， J=7.22 Hz, 6H), 4.11-4.25 (m, 4H), 5.37 (brs, 2H), 6.95-6.99 (m, 1H), 7.13-7.17 (m, 1H)S 8.12 (d, J=4.24 Hz, 1H) ° 31P NMR (CDC13, 162 MHz) δ (ppm) 13.83 (s，IP) 〇 中間物148 (S)-3,3-二甲基·2-[(1Η-吡唑-4_基甲基）-胺基】丁酸甲酯

按照如對於中間物88所述之程序自丁酸（；§)_甲基_2-胺基 -3,3-二甲酯（6.86 mmol，Bionet)及 1Η-»比唾 _4_ 甲搭（6.86 mmol，Biofone)合成中間物148。中間物148為無色油狀物。 中間物148由以下光譜資料表徵：Ms (ES1，EI+) m/z=226 ❹（MH+)。 中間物149 (S)-2-[(2-氱基-乙醢基）-(ih-紙唑-4-基甲基胺基卜3,3_二 甲基-丁酸甲酯

134232.doc •161- 200927143 按照如對於中間物74所述之程序自中間物148合成中間 物149。中間物149為無色油狀物。中間物149由以下光譜資 料表徵：MS (ESI，EI+) m/z=293 (MH+)。 中間物150 (S)-S-第三丁基·4_羥基2侧氧基吡唑_心基甲 基）-2,5·二氩-1H-吡咯-3-腈

按照如對於中間物77所述之程序自中間物149合成中間 物150。中間物150為白色固體。中間物150由以下光譜資料 表徵：NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 0.96 (s，9H)， 3.29 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 4.06 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.73 (s，1H)。MS (ESI, EI+) m/z=261 (MH+)。 中間物151 (S)-3,3-二甲基·2-[(3-氣-苄基）_胺基】丁酸甲酯

MeO

按照如對於中間物88所述之程序自丁酸甲基_2_胺基 -3,3-二曱酯（6.86 mmo卜 Bionet)及 3-氣-苯甲醛（6.86 mm〇l，

Alfa Aesar)合成中間物151。中間物ι51為無色油狀物。中 134232.doc -162- 200927143 間物151由以下光譜資料表擞：MS (ESI，El’ m/z=27〇 (ΜΗ+)。 中間物152 (S>-2-[(2-氟基-乙醢基）_(3_氯_节基）_胺基】_3 3二f基丁 酸甲酯

按照如對於中間物74所述之程序自中間物丨5 i合成中間 物152。中間物151為無色油狀物。中間物152由以下光譜資 料表徵：MS (ESI, EI+) m/z=337 (ΜΗ+)。 中間物15 3 (S)-5-第二丁基_4_羥基_2侧氧基^气3•氯苯甲醛卜-二氩 -1H-% 略-3-腈

〇 按照如對於中間物77所述之程序自中間物152合成中間 物153中間物153為白色固體。中間物153由以下光譜資料 表徵.H NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 0.91 (s，9H)， 1·9〇 (s, 1Η), 4.27 (d, J=16.14 Hz, 1H), 4.75 (d, J=16.14 Hz, 134232.doc -163- 200927143 1H), 5.25 (brs, 1H), 7.09 (d, J=7.54 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.26-7.36 (m, 2H) 〇 MS (ESI, EI+) m/z=305 (MH+) 〇 中間物154 (S)-胺基-環戊基-乙酸甲酯鹽酸鹽

按照如對於中間物121所述之程序自l-環戊基甘胺酸（AK

Scientific)合成中間物154。中間物154為白色固體。中間物 154由以下光譜資料表徵：ijj NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 1.22-1.74 (m, 8H), 2.17-2.23 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.84 (m, 1H)。 中間物155 (S)-環戊基-(3,3_二甲基_丁基胺基）_乙酸甲酯

按照如對於中間物88所述之程序自中間物154及3，3_二甲 基丁醛（Fluka)合成中間物155。中間物155為無色油狀物。 中間物155由以下光譜資料表徵：1h NMr (Cdc13，400 ΜΗζ) δ (ppm) 0.88 (s, 9H), 1.27-1.65 (m, 9H)} 1.74-1.82 (m, 134232.doc 200927143 1H)，1.99-2·05 (s，J=8· 11 Hz 1 9 〇Λ * .

Hz, 1H), 2.39-2.46 (td, J=ll.〇7

Hz, J—5,24 Hz, 1H), 2.53-2 SQ (ίή τ— i i m ^•59 (td, J-11.07 Hz, J-5.24 Hz, 1H), 3.05 (d, J=8.07 Hz, iH), 3.72 (s, 3H) 〇 中間物156 (SH2-氟基-乙雄基H3,3_:t基-丁基按基）環戊基-已酸 甲酯

按照如對於中間物74所述之程序自中間物155合成中間 物156中間物156為無色油狀物。中間物156由以下光譜資 料表徵.H NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ (ppm) 0·91 (s，9H)， 1.10-1.82 (m, 9Η), 1.89-2.04 (m, 1H), 2.50-2.60 (s, J=7.59 〇 Hz, 1H), 3·29~3·46 (m, 2H), 3.50 (s, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.50 (d, J=10.67 Hz, 1H) 〇 MS (ESI, EI+) m/z=309 (MH+)。 中間物157 (S)-2-(3-溴-4-氟-苄基胺基）_3,3_二甲基·丁酸甲酯

134232.doc •165· 200927143 按照如對於中間物88所述之程序自（S)-胺基-3,3-二甲基 丁酸曱酯（Bionet)及3-溴-4-氟-苯曱醛（Aldrich)合成中間物 157。中間物157為無色油狀物。中間物157由以下光譜資料 表徵：4 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 0.96 (s，9H)，2.01 (s, 2H), 2.87 (s, 1H), 3.46 (d, J=13.75 Hz, 1H), 3.72-3.78 (m 4H), 7.03-7.08 (t, J=8.33 Hz, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.54 (d，J=6.67 Hz, 1H)。 中間物158 ® (8)·(2_氱基-乙醯基）-(3-溴-4-氟-苄基胺基）-3,3-二甲基-丁 酸甲酯

按照如對於中間物7 4所述之程序自中間物15 7合成中間 〇 物15 8。中間物1 5 8為無色油狀物。中間物1 5 8申以下光譜資 料表徵：NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 0.95 (s，9H)， 0.96 (m, 1H), 3.21-3.36 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 4.60 (d, J=18.41 Hz, 1H), 5.17 (d, J=18.41 Hz, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.12-7.16 (t, J=8.07 Hz, 1H), 7.35 (d, J=5.77 Hz, 1H) » MS (ESI, EI+) m/z=400 (MH+)。 中間物159 (S)-2-(4-氟-3-甲基-节基胺基）-3,3_二f基丁酸甲酯 134232.doc •166· 200927143

按照如對於中間物88所述之程序自（s)_胺基_3,3_二甲基 丁酸曱酯（Bionet)及4-氟-3-甲基苯曱醛（ABCR)合成中間物 159。中間物159為無色油狀物。中間物159由以下光譜資料 表徵：MS (ESI, EI+) m/z=268 (MH+)。 中間物160 (2-胺基-4-甲基·苯基）-膦酸二乙酯

將2-溴-5_曱基苯胺（1.08 mol，Aldrich)溶於乙腈（2 ml) 中。小心添加P(〇Et)3 (1.62 mol)及Pd(OAc)2 (0.1 mol) » 在 ® 160°C下於微波輻射下將反應混合物攪拌25 min。將混合物 蒸發且藉由矽膠層析法純化得到中間物160，其為無色糖 漿。中間物160由以下光譜資料表徵：4 NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 1.32 (t, J=7.20 Hz, 6H)，2.27 (s, 3H), 3.99-4.17 (m, 4H), 5.22 (brs, 2H), 6.50 (d, J=6.33 Hz, 1H), 6.55 (d, J=7.57 Hz, 1H), 7.31-7.41 (dd, J=6.33 Hz, J=7.70 Hz，1H)。31P NMR (CDC13, 162 MHz) δ (ppm) 21.73 (s, IP) 中間物161 134232.doc •167- 200927143 (2-胺基-5-曱基-苯基）-膦酸二乙酯

按照如對於中間物160所述之程序自2-溴-4-甲基苯胺 (Aldrich)合成中間物161 ^中間物161為淺黃色油狀物。中 間物161由以下光譜資料表徵：4 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 1.32-1.37 (t, J=7.06 Hz, 6H), 2.24 (s, 3H), 4.01-4.20 (m, 4H), 6.61-6.65 (t, J = 7.50 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.41 Hz, 1H)，7.26-7.29 (d, J=14.84 Hz，1H) 〇 中間物162 2_胺基-雙環[2.2.1】庚烷-2-甲酸甲酯鹽酸鹽

❹ 在〇°C下向2-胺基-2-降福烷曱酸（8.41 mmo卜Biofine)於 MeOH (11 ml)中之攪拌溶液中添加乙醯氯。將混合物在 50 C下攪拌2日。蒸發溶劑。將粗物質在乙醚中濕磨得到中 間物162 ’其為米色粉末。中間物i 62由以下光譜資料表徵： !H NMR (DMSO-d6j 400 MHz) δ (ppm) 1.27-1.34 (t, J=13.04

Hz，2H)，1.49 (s，3H)，1.63-1.80 (t，J=ll.41 Hz, 2H)，2.27-2.29 (m，2H)，2.46 (s，1H)，2.05 (m，3H)，8.72 (brs，2H)。 134232.doc -168- 200927143 中間物163 2·(3,3-二甲基·丁基胺基）_雙環【2 21】庚烷_2_甲睃甲酯

按照如對於中間物73所述之程序自中間物1 62合成中間 © 物163。中間物163為白色粉末。中間物163由以下光譜資料 表徵.H NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 0.89 (s，9Η)， 0.92-0.96 (m，ΐΗ)，ι.10_113 (m，1Η)，1 23 1 26 (m，4Η)， i·39·1·41 (m，1H)，i-64 (s，1H)，1.78-1.79 (m, 1H)， 1.98-2.03 (m, 1H), 2.03-2.10 (mj 1Η)? 2.15-2.19 (m, 2H), 2.45 (m，1H), 3.60 (m, 3H)。 中間物164 ❹2_丨GUM基)·(3,3·二甲基-丁基)_胺基卜雙環[2.2.1】 庚燒·2 -甲酸甲躁

按照如對於中間物74所述之 物164。中間物164為白色粉末。 程序自中間物163合成中 t間物1 64由以下光譜資 間 料 134232.doc •169· 200927143 表徵·· NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 0·89 (s，9H)， 1.22-1.26 (m, 2H), 1.39-1.53 (m, 2H), 1.39-1.53 (m, 3H), 1.60-1.68 (m, 2H), 1.81 (s, 2H), 2.05-2.07 (m, 1H), 2.29 (s, 1H)，3.36-3.44 (m，2H)，3·25 (brs，1H)，3.68 (s，3H)。 中間物165 (1-(3,3-二甲基-丁基）-5-丨雙環丨2.2.1】庚烷】-4-羥基-5-甲基 -2-側氧基-2,5-二氯-1Η-吡咯-3-腈

❹ 按照如對於中間物77所述之程序自中間物ι64合成中間 物165。中間物165為米色固體。中間物165由以下光譜資料 表徵：MS (ESI，ΕΙ+) m/z=289 (ΜΗ+)。 中間物166 (S)-3,3-二甲基_2_戊炔基胺基丁酸甲酯

自 4-戊快（12.1 mmol ’ •二甲基丁酸甲酯（12.1 mmol， 中間物166為無色油狀物。中間物 MS (ESI, EI+) m/z=212 (ΜΗ ) 中間物167 134232.doc 200927143 (S)-2-[(2-氦基-乙醢基)_戊_4_炔基-胺基】-3,3-二甲基-丁酸甲酯

❹ 按照如對於中間物74所述之程序自中間物166合成中間 物167。中間物167為黃色油狀物。中間物167由以下光譜資 料表徵：*11 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 1.09 (s，9H)， 1.13 (s, 2H), 1.75-1.83 (m, 2H), 2.08 (t, J=2.59 Hz, 1H)S 2.17-2.35 (m, 3H), 3.41-3.49 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.72-3.81 (m, 1H) MS (ESI, EI+) m/z=279 (MH+) 〇 中間物168 (S)-胺基-環丙基-乙酸甲酯

A 按照如對於中間物1 21所述之程序自（L)_環丙基甘胺酸 (Parkway)合成中間物168。中間物168為白色固體。中間物 168由以下光谱資料表徵：！H NMR (DMS〇d6, 4〇〇 MHz) § (ppm) 0.30-0.38 (m, 4H), 0.82-0.87 (m, 1H), 3.08-3.12 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 4.67 (brs, 1H) 〇 中間物169 (S)-環丙基-(3,3-二甲基-丁基胺基）乙酸甲酯 134232.doc -171- 200927143

按照如對於中間物88所述之程序自中間物168合成中間 物169。中間物169為無色油狀物。中間物169由以下光譜資 料表徵：MS (ESI，EI+) m/z=214 (MH+)。 中間物170 (S)-環丙基_[(3,3_二甲基丁基）(2_氱基_乙醮基）胺基】乙酸 〇 甲磨

按照如對於中間物74所述之程序自中間物169合成中間 物170。中間物17〇為無色油狀物。中間物17〇由以下光譜資 料表徵·]MS (ESI，EI+) m/z=281 (MH+)。 中間物171 (S)-2-胺基-3-羥基-3-甲基丁酸甲酯鹽酸盥

按照如對於中間物121所述之程序自（2S)_2_胺基_3_羥基 •甲基丁酸（Acros)合成中間物171。中間物171為白色固 134232.doc -172· 200927143 體。中間物171由以下弁雄眘祖I,* τ r7t〇曰頁料表徵：MS (ESI, El m/z=184 (MH+)。 中間物172 (S)-2-(3,3-一甲基-丁基胺基）-3_羥基甲基丁酸甲酯

, \/〇H Ο © 按照如對於中間物88所述之程序自中間物i 71及3,3_二甲 基丁 _luka)合成中間物172。中間物m為無色油狀物。 中間物172由以下光譜資料表徵：Ms (esi，ei+) m/z=232 (MH+)。 中間物173 (S)-2-K2-|t基·乙斑基)_(3,3_二甲基丁基)坡基】_3幾基-3_ 甲基丁酸甲_

按照如對於中間物74所述之程序自中間物172合成中間 物1 73。t間物1 73為黃色油狀物。中間物丨73由以下光譜資 料表徵.MS (ESI，EI+) m/z=299 (MH+)。 t間物174 134232.doc •173- 200927143 2-(3,3-二甲基-丁基胺基）丙酸甲酯

按照如對於中間物88所述之程序自D_L_丙胺酸曱酯鹽酸 鹽（Acros)及3,3-二曱基丁醛（Fluka)合成中間物丨74。中間物 174為無色油狀物。中間物i 74由以下光譜資料表徵：Ms (ESI, EI+) m/z=201 (MH+)。 ❹ 2-[(2-氰基-乙醯基）-(3,3_二甲基_丁基）胺基]丙酸甲酯

按照如對於中間物74所述之程序自中間物174合成中間 物175。中間物175為無色油狀物。中間物175由以下光譜資 料表徵：MS (ESI，EI+) m/z=269 (MH+)。 中間物176 乙基次膊酸苄酯

(Riedel)合成中間物176。中間物176為微黃色油狀物 。中間 134232.doc -174- 200927143 物176由以下光譜資料表徵：ijj NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 1.15 (dt，J=7.67 Hz及 J=22.1 Hz, 3H), 1.80 (dq，J=7.67 Hz及 J=22.1 Hz，2H)，5.01-5.08 (m，1H)，5.12-5.17 (m, 1H)， 6.42 (t, J=3.95 Hz, 0.5H), 7.34-7.39 (m, 5H), 7.74 (t, J=3.95 Hz, 0.5H)〇 31p NMR (CDC13, 162 MHz) δ (ppm) 41.03 (s, IP) 中間物177 (5-胺基-2-硝基-苯基）乙基膦酸苄酯

Ο 按照如對於中間物212所述之程序自碘乙烷合成中間物 177。中間物177為黃色油狀物。中間物177由以下光譜資料 表徵：NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 1.11-1.20 (m，3H), 1.75-1.85 (m, 2H), 5.01-5.08 (m, 1H), 5.12-5.17 (m, 1H), 7.32-7.40 (m，5H)。31p NMR (CDC13，162 MHz) δ (ppm) 41.03 (s，IP)。 中間物178 (S)_2-胺基·3-嘍唑-4-基丙酸甲酯鹽酸鹽

134232.doc •175· 200927143 按照如對於中間物121所述之程序自L_4_噻唑基丙胺酸 (Peptech)合成中間物178。中間物ι78為黃色油狀物。中間 物178由以下光譜資料表徵：4 NMR 400 ΜΗζ) δ (ppm) 3.35 (d, J=6.35 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.31-4.36 (m, 1H), 7.56 (s，1H)，9.10 (s, 1H)。 中間物179 (S)-2-(3,3-二甲基-丁基胺基）_3_售嗤_4_基丙酸甲酯

Ο 按照如對於中間物73所述之程序自中間物178合成中間 物179。中間物179為黃色油狀物。中間物179由以下光譜資 料表徵：MS (ESI, EI+) m/z=271 (MH+)。 中間物180 (S)-2-[(2-氰基乙醢基）·(3,3·二甲基丁基）胺基】_3_噻唑_4_基 -丙酸甲酯

>對於中間物74所述自中間物179合成中間物18〇。中間 物1 80為黃色油狀物。中間物1 80由以下光譜資料表徵：MS I34232.doc •176- 200927143 (ESI, EI+) m/z=338 (MH+) ° 中間物181 (2-胺基-6-甲基-苯基）膦酸二乙酯

向2-漠-3 -甲基苯胺（1.07 mmol，Aldrich)於乙腈（3 ml)中 © 之攪拌溶液中添加亞磷酸三乙酯（1.6 mmol)»用氮氣使反應 混合物脫氣且接著添加乙酸鈀（0.107 mmol)。將混合物脫氣 且在1 80°C下在微波輻射下攪拌1小時。過濾混合物，用水 洗滌，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析法純化得到中間物 181，其為黃色油狀物》中間物181由以下光譜資料表徵： MS (ESI, EI+) m/z=244 (MH+)。 中間物182 2-胺基-5-氯-3-(二乙氧基磷醯基）苯甲酸甲酯 ❾

按照如對於中間物181所述之程序自2-胺基-5-氯_3-峨笨 曱酸曱酯（Alfa Aesar)合成中間物182。中間物182為撥色油 134232.doc • 177- 200927143 狀物。中間物182由以下光譜資料表徵：4 NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 1.34 (t, J=6.90 Hz, 6H), 3.87 (s, 3H), 4.03-4.21 (m, 4H), 7.41 (brs, 2H)，7.60 (dd，J=2.59 Hz及 J=15.50 Hz，1H)，8.00 (d，J=2.59 Hz，1H)。P NMR (CDC13, 162 MHz) δ (ppm) 17.79 (s，IP)。 中間物183 2-(3,3-二甲基丁基胺基>-2-甲基-丁酸甲酯

〇 按照如對於中間物88所述之程序自2-胺基-2-甲基丁酸 (Acros)合成中間物183。中間物183為黃色油狀物。中間物 Q 183由以下光譜資料表徵：4 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 0.74 (t, J=7.33 Hz, 3H), 0.84 (s, 9H), 0.88 (s, 3 H), 1.24-1.27 (m, 3H), 1.40-1.54 (m, 3H), 2.32-2.37 (m, 1H), 3·59 (s, 3H)。 中間物184 2-[(2-氟基-乙醢基）-(3,3-二甲基-丁基）-胺基]-2-甲基丁酸 甲酯 134232.doc -178- 200927143

按照如對於中間物74所述之程序自中間物1 83合成中間 物1 84。中間物1 84為白色膠黏性粉末。中間物1 84由以下光 Ο 譜資料表徵：NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 0·75 (t， J=7.82 Ηζ，3Η)，0.89 (s，9Η)，1.33 (s，3Η)，1.49 (t，J=8.47 Hz, 2H), 1.64-1.70 (m> iH), 1.96-2.01 (m, 1H), 3.20-3.29 (m，2H)，3.53 (s，3H)，3.98-4.22 (m，2H)。 中間物185 (3,3_二甲基丁基乙基-4-羥基_S-甲基-2-側氧基-2，S-二

按照如對於中間物77所述之程序自中間物184合成中間 物1 85。中間物185為黃色固體。中間物185由以下光譜資料 表徵· MS (ESI, EI+) m/z=251 (MH+)。 中間物186 2-(3,3-二甲基丁基胺基）_2_三氟甲基·丁酸甲酯 134232,doc •179· 200927143

Ο 按照如對於中間物88所述之程序自2·胺基·3,3,3·三氟-2-甲基-丙酸甲酯（Fluorochem)合成中間物186。中間物186為 黃色油狀物。中間物1 86由以下光譜資料表徵：MS (ESI， EI+) m/z=172 (MH+)。 中間物187 2-[(2-氰基-乙醮基）-(3,3-二甲基-丁基）_胺基】_2_三氟甲基 丁酸甲酯

按照如對於中間物74所述之程序自中間物i 86合成中間 物1 87。中間物187為黃色油狀物。中間物丨87由以下光譜資 料表徵：MS (ESI, EI+) m/z=269 (MH+)。 中間物188 1(3,3-二甲基丁基）_4_羥基_s_甲基_2側氧基_s三氟甲基 二氮略-3-腈 134232.doc -180- 200927143

N 按照如對於中間物77所述之程序自中間物i87合成中間 物188。中間物188為黃色固體。中間物188由以下光譜資料 表徵.MS (ESI, EI+) m/z=291 (MH+)。 " ’ 中間物189 (S)-5-第三丁基小〇,3_二？基_丁基M甲氧基2側氧基 -1,5-二氩吡咯·3-腈

在氮氣下向中間物77 (1.89 mmol)於具有碳酸鉀（2,45 mmol)之丙酮（8 ml)中之攪拌溶液中添加硬甲烧（2 45 mmol)。在56°C下將反應混合物攪拌1小時。接著將混合物 〇 經由矽藻土過濾’用乙醚洗滌。將濾液在減壓下濃縮且藉 由矽膠層析法純化得到中間物189，其為米色固體。中間物 189由以下光譜資料表徵：NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ (ppm) 0,92 (s，9Η)，1.04 (s，9Η)，1.36 (td，J=5.28 Hz及 J=12.31 Hz，1H)，1.47 (td，J=4.75 Hz及 J=4.75 Hz，1H)， 3.07-3.15 (m, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.88-3.96 (m, 1H), 4.32 (s, 3H) 〇 中間物190 134232.doc -181- 200927143 4-氟-5-第三丁基-1-(3,3-二甲基-丁基）-4-甲氧基胃2_側氧基 -1，5-二氟咬洛_3-腈

在-90°C下向中間物189 (3.23 mmol)於THF中之攪拌溶液 中添加LiHMDS (4.19 mmol)。將混合物在_8〇。〇下授拌5〇 min ’接著在氮氣下添加N_氟苯磺醯亞胺（387 ，

Aldrich)。將反應攪拌2小時（_8〇。(：至i(TC)。蒸發溶劑，藉 由矽膠層析法純化殘餘物得到中間物丨9〇，其為黃色固體。 中間物190由以下光譜資料表徵：MS (ESI，El+) m/z=298 (MH+)。 中間物191 4-羥基-5-第三丁基-1_(3,3-二甲基-丁基）_4_甲氧基_2·側氧 基-1，5-二氩吼洛-3-腈

向中間物190 (1.45 mmol)於二°惡烧（2 rid)中之授拌溶液 中添加NaOH 1 N (5.22 mmol)。將反應混合物在室溫下授拌 2小時。中間物191為米色固體。中間物191由以下光譜資料 表徵：MS (ESI，ΕΓ) m/z=281 (MH+)。 ^4232^00 -182 - 200927143 中間物192 3-乙氧基-5-碘苯联

按照如JACS，2007, 5288中所述之程序合成中間物192。 中間物192為紅色油狀物。中間物192由以下也μ这Α丨士 「sf貪料表 〇 徵：4 NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 19 (m，3H)， 3.69-3.82 (m, 2H), 5.87-5.92 (m, 1H), 6.06-6.11 (m, iH), 7.19-7.26 (m, 1H)。 中間物193 2-胺基-4 -乙氧基-鱗酸二乙梅

〇 按照如對於中間物181所述之程序自中間物192合成中間 物193。中間物193由以下光譜資料表徵：MS (ESI, EI+) m/z=275 (MH+)。 中間物194 2-胺基-5_氣-3-碘-苯甲醢胺

134232.doc -183- 200927143 在〇 C下向2-胺基-5-氣-3-碟苯甲酸甲酯（3 21 Acros)於甲醇（13 ml)中之攪拌溶液中鼓入NHs氣體 min。接著將反應混合物在110〇c下攪拌3小時（11〇巴化扣)）。 接著蒸發溶劑。藉由矽膠層析法純化粗物質得到中間物 194’其為灰白色粉末。中間物194由以下光譜資料表徵. H NMR (DMSO-d6，400 ΜΗζ) δ (ppm) 6.66 (s, 2H)，7.42 (brs, 1H), 7.65 (d, J=2.46 Hz, 1H), 7.76 (d, J=2.46 Hz, 1H), ❹ 8.00 (brs，1H)。 中間物195 (2-胺基-3·胺甲醯基-5-氣·苯基）·膦酸二乙酯

按照如對於中間物！ 8〗所述之程序自中間物！ 94合成中間 物195。中間物195為膠黏性粉末。中間物195由以下光譜資 料表徵：MS (ESI, EI+) m/z=307 (MH+)。 中間物196 2-(3-溴-吡啶_2·基）-異吲哚-1，3·二酮

134232.doc 200927143 按照如Eur. J· Med. Chem，2001，36,639中所述之程序自 2_胺基溴吡啶（Aldrich)、鄰苯二曱酸酐（Fluka)及乙酸合 成中間物196。中間物196為棕色固體。中間物196由以下光 譜資料表徵：MS (ESI, EI+) m/z=304 (MH+)。 中間物197 [2-(1，3_二側氧基-1，3-二氩異吲哚-2-基）-吼啶_3_基卜膦酸二 乙酯

按照如對於中間物24所述之程序自中間物196合成中間 物197。中間物197為米色固體。中間物197由以下光譜資料 表徵：MS (ESI，EI+) m/z=361 (MH+)。 中間物198

(2-胺基-吡啶-3-基）·膦酸二乙酯

按照如JACS，2005，127(29)，10337中所述之程序自中間 物197合成中間物198。中間物198為黃色固體。中間物198 由以下光譜資料表徵：MS (ESI，EI+) m/z=23 1 (MH+)。 134232.doc -185- 200927143 中間物199 1-(3,3-二甲基丁基胺基）-環戊烷甲酸甲酯

按照如對於中間物88所述之程序自1-胺基-1·環戊烷曱酸 曱酯鹽酸鹽（ABCR)及3,3-二甲基丁醛（Aldrich)合成中間物 199。中間物1 99為無色油狀物。中間物199由以下光譜資料 表徵：*H NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 0.88 (s，9H)，1.38 (m, 2H), 1.65-1.71 (m, 6H), 1.70-1.78 (m, 2H), 2.38-2.42 (m, 2H)，3.71 (s，3H)。 中間物200 l-[2-氟基乙醯基-(3,3-二甲基丁基）_胺基】-環戊烷f酸甲酯 〇

按照如對於中間物74所述之程序自中間物199及氰基乙 酸（Aldrich)合成中間物2〇〇。中間物200為白色固體。中間 物200由以下光譜資料表徵：ijj NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ 134232.doc -186- 200927143 (ppm) 0.88 (s, 9H), 1.55-1.59 (m, 2H), 1.70-1.87 (m, 6H), 2.39-2.42 (m, 2H), 3.30-3.35 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.68 (s, 3H)。 中間物201 (S)-2-(2,2-二甲基-丁基胺基）-3,3-二甲基-丁酸甲酯

0

按照如對於中間物88所述之程序自（L-)-2-胺基-3,3-二甲 基丁酸甲醋（Bionet)及2,2-二曱基-丁酸（Chemsampco)合成 中間物201。中間物201為無色油狀物。中間物201由以下光 譜資料表徵：NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 0.74 (t， J=7.74 Hz, 3H), 0.78 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.15-1.24 (m, 2H)，1.35 (td，J=4.20 Hz及 J=11.50 Hz, 1H)，1·96 (t，J=11.16 ❹

Hz，1H)，2.23-2.27 (dd，J=4.30 Hz 及 J=ll.40 Hz，1H)，2.76 (d，J=11.70 Hz，1H)，3.62 (s，3H)。 中間物202 (S)-2-[(2,2-二甲基丁基）-(2-乙氧基羰基乙醢基）-胺基】-3,3- 二甲基-丁酸甲酯 134232.doc -187· 200927143

將中間物20 1 (6 mmol)及乙基丙二酿基氣（6.6 mmol，Alfa Aesar)混合於無水THF (30 ml)中。接著添加TEA (6.6 mmol) 且將混合物在室溫下攪拌1 6小時。蒸發溶劑，添加EtOAc。 〇 用HC1 1 N水溶液、NaHC〇3溶液及鹽水洗滌混合物。分離 有機物’經Na2S04乾燥，過濾，在減壓下濃縮且藉由矽膠 層析法純化得到中間物202，其為無色油狀物。中間物202 由以下光譜資料表徵：*H NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 0.88 (t，J = 7.42 Hz, 3Η)，0.97 (s, 3Η)，1.05 (s，3Η)，1.15 (s， 9H), 1.27 (t, J=7.42 Hz, 3H), 1.25-1.32 (m, 1H), 1.40-1.47 (m, 1H), 3.13 (d, J=15.67 Hz, 1H), 3.28 (d, J=15.67 Hz, 1H), 3.36 (brs, 1H), 3.42 (d, J=15.67 Hz, 1H), 3.69 (m, 4H), © 4.16-4.21 (q, J=7.20 Hz, 2H)， 中間物203 (S)-S-第三丁基-l-(2,2-二甲基丁基）_4-羥基-2-側氧基-2,5- 二氩·•吡咯-3-甲酸乙酯

134232.doc •188- 200927143 向中間物202 (2.55 mmol)於EtOH (64 ml)中之攪拌溶液 中添加碳酸绝U.81 mmol)。在室溫下，將反應混合物攪拌 15 min。添加2 N HC1水溶液直至pH 1，添加EtOAc且用鹽 水洗蘇混合物。分離有機物，經Na2S04乾燥，過濾且在減 壓下浪縮得到中間物203，其為無色油狀物。中間物203由 以下光譜資料表徵：MS (ESI，EI+) m/z=312 (MH+)。 中間物204 (S)-5-第三丁基二甲基丁基）4羥基_2_側氧基_2,5_ 二氩-吡咯-3-甲酸醢胺

在150C下於微波輻射下將中間物203 (0.8 mmol)於 NHs/MeOH (7 N)中之溶液攪拌15 min。將反應混合物在減 〇 壓下濃縮得到中間物204，其為粉紅色固體。中間物2〇4由 以下光譜資料表徵：MS (ESI，EI+) m/z=283 (MH+)。 中間物205 (S)-5-第三丁基_4·氯·二甲基丁基）_2側氧基_2,5_二 氩-吡咯-3-甲酸醢胺

134232.doc 200927143 在80°C下於微波輻射下將中間物204 (1.8 mmol)於三氯氧 碌（87.7 mmol)中之溶液攪拌1小時。接著將反應混合物傾倒 於2 N NaOH水溶液（250 ml)及冰上。添加AcOEt。分離有機 物，經Na2S04乾燥，過濾且在減壓下濃縮得到中間物205， 其為無色油狀物。中間物205由以下光譜資料表徵：MS (ESI, EI+) m/z=264 (MH+)。 中間物206 (2,2,4,4-四甲基·戊基胺基）·乙酸乙酯

按照如對於中間物88所述之程序自1，1，3,3-四曱基丁基 胺（Aldrich)及於甲苯中之乙醛酸乙酯溶液（50〇/o)(Fiuka)合 成中間物206。中間物206為無色油狀物。中間物206由以下 光譜資料表徵：4 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 1.02 (s， 9H), 1.12 (s, 6H), 3.14 (t, 5=6.7 Hz, 3H), 1.40 (s, 2H), 1.53 ❹（brs，^)，3.42 (s, 2H)，4.35 (q，J=6.7 Hz，2H)。 中間物207 [(2-氰基-乙雄基）-(2,2,4,4·四甲基-戊基）-胺基】-乙酸乙酯

按照如對於中間物74所述之程序自中間物206合成中間 物207。中間物207為白色固體。中間物207由以下光譜資料 134232.doc 200927143 表徵：MS (ESI, EI+) m/z=283 (MH+)。 中間物208 2-(3-溴-5-甲基-咕咬-2-基）-異丨哚_13_二酮

按照如Eur· J. Med. Chem，2001，36,639中所述之程序自 2-胺基-3-溴-5-甲基-吡啶（Alfa Aesar)、鄰苯二曱酸酐 (Fluka)及乙酸合成中間物2〇8。中間物2〇8為米色固體。中 間物208由以下光譜資料表徵：Ms (ESI, Ei+) m/z=3i8 (MH+)。 中間物209 [2-(1，3-二側氧-1，3_二氣異喷啤_2_基）_5_甲基_咕咬_3_基卜 膦酸二乙酯

按照如對於令間你^ 9 &、上 間物24所述之程序自十間物208合成中間 物209。中間物2〇9為半ώ m站, 巧木色固體。中間物209由以下光譜資料 表徵·· MS (ESI, Ετ+、 / V ’扎1 ) m/z=375 _+)。 中間物210 I34232.doc 200927143 (2-胺基-5·甲基-吡啶-3-基）-膦酸二乙酯

EtO

按照如JACS，2005，127(29)，10337中所述之程序自中間 物209合成中間物210。中間物210為黃色固體。中間物210 由以下光譜資料表徵：MS (ESI, EI+) m/z=245 (MH+)。 中間物211 (2-块-乙氧基-甲基）-苯

將於丙酮（85 ml)中之苄基-2-溴乙基醚（46.49 mmol， Aldrich)、Nal (46·5 mmol)回流16小時。將反應混合物過 濾，蒸發，溶於MTBE (50 ml)中，用飽和焦亞硫酸鈉及水 〇 洗滌。分離有機物’經Na2S〇4乾燥，過濾，在減壓下濃縮 且藉由矽膠層析法純化得到中間物211，其為無色油狀物。 中間物211由以下光譜資料表徵：士 NMR (CDC13，400 MHz) δ (ppm) 3.26-3.29 (t, J=6.70 Hz, 2H), 3.71-3.75 (t, J=6.70 Hz，2H)，4.57 (s，2H)，7.29-7.35 (m，5H)。 中間物212 (2-苯甲醢基-乙基）_次膦酸苄酯 134232.doc -192- 200927143

在氮氣下於 110°c 下將 HMDS (38.15 mmol)及 Η2Ρ02ΝΗ4 (38·15 mmol)攪拌24小時。將反應混合物冷卻至〇°c，添加 DCM (40 ml) ’ 隨後添加中間物211 (38.15 mmol)於 DCM (10 © ml)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌16小時，過濾且在室 溫下於真空下與無水Bn〇H (76.6 mmol)共蒸發。將殘餘物 稀釋於無水THF (40 ml)中且在〇°C下與BnOH (38.15 mmol) 及 DMAP (180 mg)攪拌。在 〇。〇下將DDC (49·6 mmol)於無水 THF (10 ml)中之溶液逐滴添加至混合物中且將所獲得之白 色懸浮液在室溫下攪拌1小時。將反應混合物過濾。用THF (10 ml)洗滌所獲得之固體且藉由矽膠層析法純化得到中間 物212,其為無色油狀物。中間物212由以下光譜資料表徵： Ο 1 w H NMR (CDCla, 400 MHz) δ (ppm) 2.12-2.17 (m, 2H), 3.78-3.81 (m, 2H), 4.48 (q, J=ll.〇〇 Hz, 2H), 5.04-5.13 (m, 2H)，7.30-7.36 (m，10H)。31P NMR (CDC13, 162 MHz) δ (ppm) 35.35 (s，IP)。 中間物213 (5-胺基-2-硝基苯基）-(2-苄氧基·已基）-次膦酸苄酯 134232.doc -193- 200927143

將中間物212 (3.44 mmol)、3-溴-4-硝基苯胺（3 ·44 mmol， Apollo)、TEA (10.33 mmol)、Pd(PPH3)4 (0.34 mmol)於無水 甲苯（20 ml)、DCM (1 ml)及甲醇（10 ml)中之溶液在11(TC下 〇 攪拌1 6小時。將反應混合物在減壓下濃縮且藉由矽膠層析 法得到中間物213，其為棕色油狀物。中間物213由以下光 譜資料表徵：MS (ESI，ΕΙ+) m/z=427 (ΜΗ+)。 中間物214 (S-二甲磺醯胺基-2-硝基苯基)_(2·苄氧基·乙基)_次膦酸苄酯

〇 向中間物213 (1.05 mmol)於DCM (10 ml)中之授拌溶液中 添加曱績酿氣（3.16 mmo卜Fluka)。接著在〇。〇下添加DIEA。 將反應混合物在室溫下攪拌4小時，用水（1〇 ml)、2 n HC1 (10 ml)、飽和NaHc〇3 (1〇 mi)洗滌，經Na2S〇4乾燥，過濾 且在減壓下濃縮得到中間物214，其不加進一步純化即用於 下一步驟中。中間物214為棕色油狀物。中間物214由以下 134232.doc -194- 200927143 光譜資料表徵：MS (ESI，EI+) m/z=583 (MH+)。 中間物215 (5-甲磺醢胺基-2-硝基苯基）_(2_苄氧基-乙基）_次膦酸苄酯。

在 80°C 下將於EtOH (10 ml)中之中間物214 (1.05 TEA (10.5 5 mmol)攪拌16小時。將反應混合物蒸發，稀釋於 DCM (10 ml)中，用水（1〇 ml)、2 N HC1 (10 ml)、飽和 NaHc〇3 (10 ml)洗滌，經Na2S〇4乾燥，過濾且在減壓下濃縮得到中 間物215’其不加進一步純化即用於下一步驟中。中間物215 為椋色油狀物。中間物215由以下光譜資料表徵：MS (ESI， ❹ EI+) m/z=505 (MH+)。 中間物216 (5-甲磺醢基-5,2·二胺基苯基)_(2-苄氧基-己基)_次膦酸苄酯

134232.doc -195- 200927143 在氫氣氛下將中間物215 (0.365 mmol)於EtOH (20 ml)中 與2 N HC1 (數滴）及pd/c(0.036 mmol) —起授拌16小時。將 反應混合物經由矽藻土過濾，在減壓下濃縮且不加進一步 純化即用於下一步驟中。中間物216為黃色油狀物。中間物 216 由以下光譜資料表徵：MS (ESI, EI+) m/z=475 (MH+)。 中間物217 (5-胺基-2-硝基苯基）-2-乙基-次膦酸苄酯

按照如對於中間物2 1 3所述之程序自中間物1 77合成中間 物2 1 7。申間物2 1 7為棕色油狀物^中間物2 1 7由以下光譜資 料表徵：NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 1.09-1,32 (m q 3H), 2.25-2.41 (m, 2H), 4.83-4.88 (m, 1H), 5.04-5.Π 1H)，6.67-6.70 (dd，J=2.65 Hz及 J=8.88 Hz, 1H), 7.29-7.35 (m，5H), 7.53-7.57 (dd，J=2.65 Hz 及 J=8.88 Hz, iH) 7.96-8.02 (dd，J=5.53 Hz 及 J=9.04 Hz，1H)。3lp NMr (CDC13，162 MHz) δ (ppm) 46.34 (s，IP)。 中間物218 (S-二甲磺醢胺基_2-硝基苯基）-2-乙基-次膦酸苄酯 134232.doc -196·

按照如對於中間物214所述之程序自中間物21 7合成中間 物218«中間物218為棕色油狀物。中間物218由以下光譜資 料表徵：NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 1.12-1.21 (m， φ 3H), 2.25-2.35 (m, 2H), 3.39 (s, 6H), 4.90-4.95 (m, 1H), 5.08-5.29 (m, 1H), 6.67-6.70 (dd, J=2.65 Hz及 J=8.88 Hz, 1H)，7.29-7.35 (m, 5H), 7.53-7.57 (dd，J=2.65 Hz及 J=8.88 Hz，1H)，7.96-8.02 (dd，J=5.53 Hz及 J=9.04 Hz，1H)。31p NMR (CDC13, 162 MHz) δ (ppm) 42.69 (s，IP)。 中間物219 (5-甲磺醢胺基-2-硝基苯基）_2-乙基-次膦酸乙酯

MSNH

N〇2 按照如對於中間物215所述之程序自中間物218合成中間 物219。中間物219為棕色油狀物。中間物219由以下光譜資 料表徵：1H NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 1.14-1.24 (m， 3H), 2.40-2.55 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 5.00-5.05 (m, 1H), 5.12-5.18 (m, 1H), 7.23-7.29 (m, 5H), 7.82-7.85 (dd, J=2.50 134232.doc 200927143

Hz及 J=8.83 Hz, 1Η)，8.07-8.10 (dd，J=5.53 Hz及 J=9.〇4 Ηζ， 1H)，8.34-8.38 (dd，J=2.50 Hz及 J=14.04 Hz，1H)。31P NMR (CDC13, 162 MHz) δ (ppm) 47.28 (s，IP)。 中間物220

(S-甲磺醢胺基_2_胺基苯基）_2_乙基_次膦酸乙酯 Ο 按照如對於中間物21 6所述之程序自中間物219合成中間 物220。中間物220為棕色油狀物。中間物220由以下光譜資 料表徵：MS (ESI，EI+) m/z=369 (MH+)。 中間物221 (S)-(2-氟基-乙醢基）_(4_氟_3•甲基苄基胺基）_3,3_二甲基_丁 酸甲酯

按照如對於中間物74所述之程序自中間物159合成中間 物221。中間物221為無色油狀物。中間物221由以下光譜資 料表徵：4 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 1.11 (s，9H)， 2.27 (brs, 3H), 3.21-3.25 (d, J=17.92 Hz, 1H), 3.33-3.38 (d, 134232.doc -198· 200927143 J=17.92 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 4.56 (d, J=14.43 Hz, 1H), 5.12 (d，J=14.43 Hz, 1H)，5.23 (s，1H), 6.90-7.02 (m，3H)。 MS (ESI, EI+) m/z=357 (MH+Na)+。 中間物222 苄氧基-甲基-次膦酸苄酯

按照如對於中間物212所述之程序自苄基氣甲基酯 (Fluka)合成中間物222。中間物222為棕色油狀物。中間物 222由以下光譜資料表徵：MS (ESI, ΕΓ) m/z=277 (MH+)。 中間物223 (5-胺基-2-确基苯基）-(2-节氧基-甲基）_次騰酸节g盲

按照如對於中間物213所述之程序自3-溴-4-硝基苯胺 (Apollo)合成中間物223。中間物223為棕色油狀物。中間物 223由以下光譜資料表徵：MS (ESI, EI+) m/z=413 (MH+)。 中間物224 134232.doc -199- 200927143 (5-二甲磺醢胺基_2_硝基苯基)_(2_苄氧基甲基)次膦酸苄酯

按照如對於中間物214所述之程序自中間物223合成中間 0 物224。中間物224為棕色油狀物。中間物224由以下光譜資 料表徵：MS (ESI, EI+) m/z=569 (MH+)。 中間物225 (5-甲磺醯胺基_2_硝基苯基）_(2_苄氧基_甲基）_次膦酸苄酯

❹ 按照如對於中間物215所述之程序自中間物224合成中間 物225。中間物225為棕色油狀物。中間物225由以下光譜資 料表徵：MS (ESI，EI+) m/z=491 (MH+)。 中間物226 (5甲碟斑基-2，5-一胺基苯基)-(2-节氧基-甲基)-次膦緩节輯 134232.doc -200- 200927143

MsNH

按照如對於中間物216所述之程序自中間物225合成中間 物226。中間物226為棕色油狀物。中間物226由以下光譜資 料表徵：MS (ESI，EI+) m/z=461 (MH+)。 中間物227 (2-胺基_5_二甲磺醮胺基-苯基）_2_已基_次膦酸苄酯

按照如對於中間物217所述之程序自中間物218合成中間 物227。中間物227為黃色油狀物。中間物227由以下光譜資 料表徵：MS (ESI, ΕΓ) m/z=447 (MH+)。 中間物228 3-胺基-4-碘-苯甲醮胺

134232.doc • 201 - 200927143 將氨於甲醇中之溶液（7 N，10 ml)添加至3-胺基-4-換苯甲 酸甲醋（Alfa Aesar，2.16 mmol)中。將混合物脫氣且在140°C 下於微波輻射下脫氣且攪拌20分鐘。將混合物過濾，用水 洗滌’在減壓下濃縮且藉由矽膠層析法純化得到中間物 228，其為黃色油狀物。中間物228由以下光譜資料表徵： MS (ESI, EI+) m/z=263 (MH+)。 中間物229 (2·胺基-4-胺甲醸基-苯基）-膦酸二乙酯 ❹ 0

B0、丨丨 E〆

HjN 按照如對於中間物1 8 1所述之程序自中間物228合成中間 物229。中間物229為黃色油狀物。中間物229由以下光譜資 料表徵：MS (ESI，EI+) m/z=273 (MH+)。 中間物230 2-(氟基-己醢基坡基）·3,3-二甲基-丁酸甲酯 0 0 按照如對於中間物74所述之程序自L_第三白胺酸甲酯 (Topharman)合成中間物230且其為白色膠狀物。中間物230 由以下光譜資料表徵：MS (ESI, EI+) m/z=211 (MH_)。 134232.doc •202- 200927143 中間物231 2-丨(2-氰基-乙醮基）-(3,3-二甲基-丁醢基）-胺基】-3,3-二甲基 丁酸甲酯

❹ 按照如Bioorg. Med. Chem，2003，11，4315 中所述之程序 自中間物230及第三丁基乙醯氣（Acros)合成中間物231。中 間物23 1為黃色膠狀物》中間物23 1由以下光譜資料表徵： MS (ESI, EI+) m/z=309 (MH·)。 中間物232 4-胺基-3-碘-苯甲醢胺

按照如Tet. Lett，2002, 43, 5047中所述之程序自4-胺基苯 甲醯胺（Aldrich)合成中間物232且其為黃色固體。中間物 232由以下光譜資料表徵：NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 5.70 (s，2Η)，6.69 (d，J=8.60 Ηζ，1Η)，6.97 (brs, 1Η)， 7.60 (dd，J=8.60 Hz及 J=2.11 Hz, 1H)，7.64 (brs，1H)，8.09 (d，J=2.11 Hz, 1H)。 中間物233 134232.doc -203- 200927143 (2-胺基-S-胺甲醢基-苯基）_膦酸二乙酯

按照如對於中間物24所述之程序自中間物232合成中間 物233且其為米色固體。中間物233由以下光譜資料表徵： H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 1.21 (t, J=7.05 Hz, © 6H), 3.94-4.00 (m, 4H), 6.44 (s, 2H), 6.67-6.71 (m, 1H), 7.02 (brs, 1H), 7.70 (brs，1H)，7.73-7.76 (dd，J=8.58 Hz及 J=1.58 Hz，1H)，7.86 (dd，J=15.18 Hz及 J=2.11 Hz，1H)。 中間物234 2-胺基-5-氣-3-确基-苯甲殖胺

在〇°C下將NHg氣體鼓入2-胺基-5-氣-3-峨苯甲酸曱酿（3.21 mmol，Alfa Aesar)於MeOH (13 ml)中之溶液中歷時2〇 min。 接著在110°C下在微波輻射下將反應混合物搜拌3小時。蒸發 溶劑且藉由矽膠層析法純化粗物質得到中間物234且其為灰 白色粉末。中間物234由以下光講資料表徵：ijj NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 6.66 (s, 2H), 7.42 (brs, 1H), 7.65 (d，J=2.30 Hz, 1H), 7.76 (d，J=2.30 Hz, 1H)，8.00 (brs，1H)。 134232.doc -204- 200927143 中間物235 乙酯 (2-胺基-3·联甲班基_5氯苯基）牌酸

…如對於中間物24所述之程序自中間物234合成中間

1 物235且其為求色固體。中間物235由以下光譜資料表徵： H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ (ppm) 1.35 (t, J=7.〇5 Hz, 6H), 4-06-4.21 (m, 4H), 6.〇6 (s> 2H)j ? 46 (d> j=2 46 7.57 (dd，J=l5.34 出及 J=2 5〇 Hz，1H)。 中間物236 (2-胺基-3-胺甲醢基-苯基）_膦酸二乙_

向中間物23 5 (0.6 mmol)於無水DMF (4以）中之攪拌溶液 中添加水（2 ml)及甲酸敍（1.8 mmol)。添加活性炭上把 (10%)(20 mg)且將混合物在8(TC下攪拌24小時。將溶液經由 矽藻土過濾，用EtOAC洗滌。蒸發溶劑。將殘餘物溶於Et〇Ac 中’添加NaHC〇3飽和溶液。分離有機物，經Na2S〇3乾燥， 在減壓下濃縮且藉由矽膠層析法純化得到中間物236，其為 米色固體。中間物236由以下光譜資料表徵：ijj nmr 134232.doc 205· 200927143 (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 1.33 (t, J=7.1〇 Hz, 6H), 4.04-4.16 (m, 4H), 5.74 (s, 2H), 6.59-6.64 (t, J=7.34 Hz, 1H), 7.30 (brs, 2H), 7.53 (d, J=2.46 Hz, 1H), 7.60-7.66 (dd, J=15.34 Hz及 J=2.50 Hz, 1H)。 中間物237 (8)-2-(3,4-二氟-苄基胺基）-3,3-二甲基-丁酸甲酯

OMc

按照如對於中間物121所述之程序自（S)-胺基·3,3-二甲基 丁酸甲酯（Bionet)及3,4-二氟苯甲醛（ABCR)合成中間物237 且其為無色油狀物。中間物237由以下光譜資料表徵：ιΗ NMR (CDC13，400 MHz) δ (ppm) 0.95 (s，9H)，1.88 (s, 1H) 2.86 (s，1Η)，3.44-3.47 (d, 1Η)，3.72 (s，3Η)，3.74-3.78 (d, 1H)，7.00-7.07 (m，2H)，7.08-7.11 (m，1H)。

中間物238 (S)-(2-氱基-乙醢基）_(3,4_氟_苄基胺基)_3,3_二甲基丁酸甲酯

按照如對於中間物74所述之程序自中間物237合成中間 134232.doc -206· 200927143 物238且其為無色油狀物。中間物238由以下光譜資料表 徵：4 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 1.11 (s，9Η)，2.27 (brs, 3H), 3.13-3.29 (q, 2H), 3.33-3.38 (d, J=17.92 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 4.50 (d, J=14.43 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 5.12 (d, J=14.43 Hz, 1H), 6.80-7.12 (m，3H)。 中間物239 (S)-2-(3-甲氧基，4_氟-节基胺基）_3,3_二甲基_丁酸甲_

Ο 按照如對於中間物121所述之程序自（S)·胺基-3,3-二曱基 丁酸甲酯（Bionet)及3-曱氧基-4-氟苯甲醛（ABCR)合成中間 物239且其為無色油狀物。中間物239由以下光譜資料表 徵：4 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 0,95 (s，9H)，1.88 (s， 1H), 2.87 (Sj 1H), 3.45-3.48 (d, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.76-3.79 (d，1H)，3.88 (s，3H), 6.79-6.83 (m，1H), 7.96-7.00 (m, 2H)。 中間物240 (S)-(2-氱基-乙醢基）_(3_甲氧基·4_氟_苄基胺基）_3,3·二甲基 -丁酸甲酯

134232.doc -207- 200927143 按照如對於中間物74所述之程序自中間物239合成中間 物240且其為無色油狀物。中間物240由以下光譜資料表 徵：NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 1.11 (s，9H)，2 27 (brs, 3H), 3.22-3.37 (q, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.88 (s> 3H) 4.57-4.62 (d, J=14.43 Hz, 1H)，5.11-5.15 (d，J=14.43 Hz 1H)，5.20 (s，1H)，6.62-6.65 (m，1H)，6.77-6,78 (d，ih) 7.04-7,09 (m，1H)。 中間物241 (S)-2-(节基胺基）-3,3-二甲基-丁緩曱醋

OMe 按照如對於中間物121所述之程序自（s)_胺基_33_二甲基 丁酸甲酯（Bionet)及苯甲醛（ABCR)合成中間物241且其為

無色油狀物。中間物241由以下光譜資料表徵：lH NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 0.95 (s，9H)，1>86 (s，1H)，2.91 (s，1H)’ 3.52-3.55 (d，1H)，3.69 (s，3H)，3.77-3.80 (d，1H)， 7.21-7.25 (m，1H)，7,28-7.31 (m，4H) 〇 中間物242 (S)-(2-氰基-乙醢基）_(苄基胺基）_3 3_二甲基丁酸甲酯 134232.doc •208· 200927143

按照如對於中間物74所述之程序自中間物241合成中間 物242且其為無色油狀物。中間物242由以下光譜資料表 徵：NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ (ppm) 1.11 (s，9H)， 3.20-3.40 (q，2Η)，3.54 (s，3Η)，4.60 (d，J=14.43 Hz, 1Η)，

(S)-5-第三丁基-l-(3,3-二甲基丁基）-3-(1-乙氧基-1-側氧基 •1，4-二氩_7_甲烷磺醮胺基-1-苯并[1，2,4】磷酸二畊-3-基）-4- 1¾ 基-1，5 -—氣®Λ 略-2 -闲

向中間物77 (0.3 1 mmol)於二。惡烧（3 ml)中之溶液中添加 中間物26 (0.465 mmol)。用三甲基I呂（1.55 mmol)逐滴處理 此混合物且在8CTC下攪拌4小時。隨後，用HC1 1 N使反應 混合物驟冷，用TBDME或乙酸乙酯稀釋，以水及鹽水洗 滌’經硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮以在用製備型HPLC純化 134232.doc -209- 200927143 後得到實例44，其為白色固體。實例44由以下光譜資料表 徵：NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 0.95 (m，9H)，1.01 (m, 9H), 1.32-1.36 (m, 3H), 1.54-1.64 (m, 1H), 1.84-1.89 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.15-3.22 (m, 1H), 3.49-3.52 (m, 1H), 3.92-4.00 (m, ih), 4.10-4.24 (m, 2H), 7.15-7.22 (m, 1H), 7.64-7.72 (m, 2H), 8.15-8.21 (m, 1H), 1 1.53-1 1.57 (m, °-5H), 11.69-11.77 (m, 0.5H) ； 31P NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ (ppm) 0.83 (m, IP)及 MS (ESI，EI+) m/z=541 © (MH+)。實例44相當於化合物IV-50之（S)-異構體。 藉由製備型SFC分離可以富集形式分離出單一對映異構 體或非對映異構體（管柱：250 X 30 mm CHIRALPAK® IA 5 ;移動相：75/25二氧化碳/異丙醇+ 1%二乙胺；120 ml/min ; UV : 315 nm)。 實例45 (S)-5-第三丁基-ip，3·二甲基丁基）_3_(1•羥基4側氧基 1,4-二氩-7-甲烷磺醢胺基-1-苯并[1，2,4】磷酸二啼-3-基）-4- 羥基-1,5-二氩吡咯-2-酮

在氮氣及四曱基矽烷基溴（0.5 mmol)下將實例44 (0_05 mm01)'谷於丨，2·二氣乙烷（2.5 ml)中。將混合物在60。(：下攪拌 2小時且接著濃縮至乾燥。將殘餘物用甲醇驟冷，隨後在真 134232.doc •210- 200927143 二下再進行濃縮。藉由層析法（RP18)純化殘餘物且凍乾得 到實例45 ’其為白色固體。實例45由以下光譜資料表徵： H NMR (DMS〇_d6, 4〇〇 ΜΗζ) δ (ppm) 0.88 (s，9H)，1.01 (S， 9Η), 1.21-1.28 (m, lH)5 i.54.i.68 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 3.01-3.11 (m，1H)，3.47 (s，1H)，3.73-3.86 (m，1H)， 7.32-7.38 (m, 2H), 7.39-7.46 (m, 1H), 9.89 (s, 1H), 1〇.11_10.35 (m，1H)，11.11 (brs，1H)，11.29 (s，1H);31PNMR (DMS〇-d6，162 MHz) δ (ppm) -8.97 (s，IP)及MS (ESI, EI+) m/z-513 (MH+)。實例45相當於化合物IV-1之（s)-異構體。 實例46 (S)-5-第三丁基_1_(3,3_二甲基丁基）3 (1甲氧基d侧氧基 -1，4-二氩_7_曱烷磺醮胺基-1·苯并[1，2,4]磷酸二畊-3-基）-4- 叛基-1，5-二氩洛-2-明

自實例45合成實例μ。在氮氣下向實例45 (45 mg，〇.082 mmol)於二氣曱烷（4 mi)中之攪拌溶液中添加三曱基矽烷基 溴（87 μΐ，〇·65 mmol)。將反應混合物攪拌且加熱至回流歷 時2小時。每隔5小時添加三甲基矽烷基溴（1當量）直至形成 預期之產物。接著用水驟冷反應混合物。過遽白色固體， 用水洗條且乾燥得到實例46，其為白色固體。實例46由以 下光譜資料表徵：iH NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 134232.doc -211 - 200927143 0.89 (m，9H)，1.02 (m，9H)，1.27 (td，J=5 Hz及 J=11.77 Hz, 1H), 1.59-1.71 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.63 (d, J=12.49 Hz, 3H), 3.74-3.84 (m, 2H), 7.47-7.65 (m, 3H), 10.08 (brs, 1H), 1 1.37-11.50 (m, 1H)； 31P NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ (ppm) 1.66 (s，1P)，1.78 (s，IP)及 MS (ESI, EI+) m/z=526 (MH+)。 實例46相當於化合物IV-11之（S)-異構體。 實例47 (S)-5-第三丁基-1-(3-氣-4-氟-苄基）-3-(1-乙氧基-1·側氧基 © -1，4_二氩-7-甲烷磺醢胺基-1-苯并丨1，2,4】磷酸二畊-3-基）-4- 經基-1，5·二氮吼洛_2·明

〇 如對於實例44所述自中間物78合成實例47且其為白色固 體。實例47由以下光譜資料表徵：NMR (CDC13，400 MHz) δ (ppm) 1.08-1.10 (m, 9H), 1.36-1.42 (m, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.32-3.39 (m, 1H), 4.17-4.33 (m, 3H), 5.15-5.30 (m, 1H), 7.04-7.14 (m, 2H), 7.17-7.27 (m, 2H)} 7.52-7.58 (m, 1H), 7.63-7.71 (m, 2H), 1 1.46-11-52 (m, 0.5H), 11.80 (brs, 0.5H) ; 31P NMR (CDC13，162 MHz)。δ (ppm) 0.36 (s, IP), 0.38 (s，1P)，0.46 (s，1P)，0.53 (s，IP) ; 19F NMR (CDC13, 376 134232.doc -212- 200927143 MHz) δ (ppm) (-116.87)-(-116.99) (m，IF)及 MS (ESI，EI+) m/z=:599 (MH+) »實例47相當於化合物IV-41之（S)-異構體。 實例48 (S)-5_第三丁基-1-(3-氣-心氟-苄基）_3_(1-羥基侧氧基 _1，4_二氩_7_甲烷磺醯胺基-1-苯并【1，2,4】磷酸二畊_3-基）_4- 羥基-1，5-二氫吡咯-2-酮

如對於實例45所述自實例47合成實例48且其為白色固 體。實例48由以下光譜資料表徵：4 NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 0.96 (s, 9H), 2.99 (s, 3H), 3.38 (brs, 1H), 4.40 (d, J=16.18 Hz, 1H), 4.81 (d, J=16.18 Hz, 1H), 7.17-7.22 (m, 1H), 7.33-7.48 (m, 5H), 9.94 (s, 1H), 10.11 (brs, 0.5H), 10.46 (brs, 0.5H), 11.04 (brs, 0.5H), 11.36 (brs, 0.5H) ； 3,P NMR (DMSO-d6, 162 MHz)。5 (ppm) -8.28 (s, IP) ; 19F NMR (DMSO-d6, 376 MHz)。δ (ppm) (-118.97)-(-119.13) (m，IF) 及 MS (ESI，EI+) m/z=571 (MH+)。實例 48相當於化合物IV-9 之（S)-異構體》 實例49 (S)_5_第三丁基-1-(3 -氯-4-氟-节基）-3-(1-甲氣基-1-側氧基 -1，4·二氫-7-甲烷磺酿胺基-1-苯并[1，2,4]磷酸二畊-3-基）·4- 134232.doc -213- 200927143 經基-I，5·二氣味略_2-明

(IV-19)之⑻-異搆體

自實例48合成實例49。在氮氣下向實例48 (45 mg，〇 〇82 mmol)於二氣甲烷（4 ml)中之攪拌溶液中添加三甲基矽烷基 ^ 溴（87 μ〗，0.65 mmoip將反應混合物攪拌且加熱至回流歷 時2小時。每隔5小時添加三甲基矽烷基溴（丨當量）直至形成 預期之產物。接者用水驟冷反應混合物。過渡白色固體， 用水洗蘇且乾燥得到實例49，其為白色固體。實例49由以 下光譜資料表徵：4 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 0.95 (s, 9H), 3.03 (s, 3H), 3.64 (brs, 3H), 4.37-4.52 (m, 1H), 4.73-4.84 (m, 1H), 7.15-7.70 (m, 6H), 10.10 (brs, 1H), 11.36 (brs, 0.5H), 11.57 (brs, 0.5H) ； 31P NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ (ppm) 1.52-1.89 (m, IP) ； 19F NMR (DMSO-d6, 376 MHz) δ (ppm) (-118.96)-(-119.09) (m，IF)及 MS (ESI, EI+) m/z=585 (MH+)。實例49相當於化合物IV-I9之（S)-異構體。 實例50 (S)-5-第三丁基-1-(2-環丙基-乙基）-3-(1-乙氧基-1-侧氧基 -1，4-二氩-7-甲烷磺醯胺基-1-苯并[1，2,4】磷酸二喷-3-基）-4- 羥基-1,5-二氫吡咯-2-酮 134232.doc •214- 200927143

如對於實例44所述自中間物81合成實例5〇且其為白色粉 末。實例50由以下光譜資料表徵：1H NMR (DMS〇 d6, 4⑽ MHz) δ (ppm) -0.01-0.oi (m，2H)，〇 33_〇 39 (m, 2h)， Ο °·52-°·6〇 (m, 1H), 1.02 (S} 9H)j 1.17-1.25 (m, 3H), 1.32-1.44 (m，1H), 1.51-1.63 (m，1H)，3.03 (s，3H), 3.80-3.91 (m，2H)，3.98-4.10 (m，2H)，7.47-7.65 (m，3H)， 10.08 (brs, 1H)，11.04 (brs，0.5H) ; 31P NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ (ppm) (-0.008)-0.14 (m，1P)及 MS (ESI, EI+) m/z=525 (MH+)。實例50相當於化合物IV_42之（s)_異構體。 實例51 (S)-5-第三丁基-1-(2-環丙基-乙基羥基_1_側氧基 ❹ -1,4-二氩-7-甲烷磺醢胺基·1-苯并丨1，2,4】磷酸二畊-3·基）-4- 輕基-I，5-二氩吼咯_2_酮

如對於實例45所述自實例50合成實例51 ’但在此情況 下，用氫氧化納溶液（3 ml)驟冷混合物。在藉由層析法純化 I34232.doc •215- 200927143 後，將產物溶於甲醇中，且添加樹脂Dowex H+並將混合物 在室溫下攪拌4小時。攪拌後，將混合物過濾且在真空下濃 縮濾液。將所獲得之殘餘物用水及乙腈稀釋隨後凍乾，其 為白色粉末。實例51由以下光譜資料表徵：1H NMR (DMSO-i/5, 400 MHz) δ (ppm) -0.03-0.03 (m, 2H), 0.34-0.39 (m, 2H), 0.51-0.60 (m, 1H), 1.01 (s, 9H), 1.31-1.42 (m, 1H), 1.49-1.62 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 3.80-3.92 (m, 2H), 7.39-7.44 (m, 2H), 7.44-7.47 (0.5H), 7.47-7.50 (m, 0.5H), ❹ 9·97 (brs，1H)，11.13-11.37 (m，1H) ; 31P NMR (DMSO-‘ 162 MHz) δ (ppm) -6.87 (s，1P)，-1.18 (s，IP)。實例 51相當 於化合物IV-59之（S)-異構體。 實例52 (S)-5-第三丁基-1-(2-環丙基-乙基甲氧基側氧基 -1，4·二氩甲烷磺醢胺基-1-苯并[1，2,4】磷酸二畊-3-基）-4· 趣基-1，5-二氩吼嘻_2_網

自實例51合成實例52。在氮氣下向實例51 (45叫，〇 〇82 匪〇1)於二氣甲貌（4ml)中之㈣溶液添加三甲基石夕炫基漠 (87 μΐ’ 0.65 mmol)。將反應混合物攪拌且加熱至回流歷時 2小時。每隔5小時添加三甲基㈣基漠⑽量）直至形成預 I34232.doc -216- 200927143 期之產物。接著用水驟冷反應混合物。過濾白色固體，用 水洗滌且乾燥得到實例52，其為白色固體。實例52由以下 光譜資料表徵：NMR (DMSO-A，400 ΜΗζ) δ (ppm) -0.03-0.03 (ms 2H), 0.33-0.41 (m, 2H), 0.51-0.63 (m, 1H), 1.02 (s, 9H), 1.32-1.45 (m, 1H), 1.50-1.67 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.64 (m, 3H), 3.80-3.93 (m, 2H), 7.47-7.60 (m, 3H), 10.08 (brs, 1H), 11.44 (brs, 1H) ； 31P NMR (OUSO-d6, 162 MHz) δ (ppm) 1.70-1.80 (m，IP)及 MS (ESI, EI+) m/z=511 © (MH+)。實例52相當於化合物IV-5 8之（S)-異構體。 實例53 (S)-5-第三丁基-1-異丁基-3-(1-乙氧基-1-側氧基-1,4-二氩 -7-甲烷磺醢胺基-1-苯并[1,2,4]磷酸二畊-3-基）-4-羥基_1，5· 二氩吡略-2-酮

如對於實例44所述自中間物90合成實例53且其為白色固 體。實例53由以下光譜資料表徵：4 NMR (CDC13，400 MHz) δ (ppm) 0.77-0.81 (m，3H)，0.90-0.96 (m，3H)， 1.07-1.11 (m，9H)，1.34-1-39 (m，3H)，2.97-3.04 (m，1H), 3.05 (s，3H)，3.52-3.56 (m， ih), 3.70-3.82 (m, 1H), 3.87-3.95 (m, 1H), 4.15-4.26 (m, 2H), 7.13-7.22 (m, 1H), 134232.doc -217· 200927143 7.61-7.68 (m，2Η)，1 1.59-11.63 (m，0.5Η)，ll.70-ll.75 (m， 0.5H)，P NMR (CDCI3, 162 MHz) δ (ppm) 0.43 (s, IP), 0.49 (s, IP), 0.72 (s, 1H), 0.78 (s, 1P)^MS (ESI, EI+) m/z=513 (MH+)。實例53相當於化合物IV-43之（S)-異構體。 實例54 (S)-5-第二丁基-1-(3 •甲基丁基）_3_(ι_乙氧基_1_側氧基_ι，4· 二氩-7·甲烷項醯胺基-1-苯并[l，2,4]雄酸二畊_3-基）-4-羥基 -1，5-二氫啦略_2-明

〇 如對於實例44所述自中間物93合成實例54且其為白色固 體。實例54由以下光譜資料表徵：NMr (eDei3> 4()() MHz) δ (ppm) 0.91-0.97 (m, 6H), 1.08-1.13 (m, 9H), 1.36 (td，/=2.67 Hz及《7=7.04 Hz，3H)，1.40-1.60 (m，3H)，3.05 (s， 3H), 3.14-3.23 (m, 1H), 3.49-3.53 (m, 1H), 3.93-4.03 (m, 1H), 4.13-4.24 (m, 2H)，7.15-7.21 (m，iH)，7.62-7.69 (m, 2H), 7.8 (brs, 1H), 11.54-11.59 (m, 0.5H), 11.69-11.74 (m, 0.5H)； 3,P NMR (CDCI3, 162 MHz) δ (ppm) 0.56 (s, IP), 0.82 (s, 1P)，0.86 (s，IP)及 MS (ESI, EI+) m/z=527 (MH+) » 實例 54相當於化合物IV-44之（S)-異構體。 實例55 134232.doc -218- 200927143 (S)-5-異丁基-1·(3,3-二甲基丁基）-3-(1-乙氧基-1-側氧基 _1，4_二氩-7-甲烷磺醯胺基·1·苯并[1，2,4】磷酸二畊-3-基）-4- 經基- Ι，5-二氮吼洛-2-明

如對於實例44所述自中間物96合成實例55且其為白色固 體。實例55由以下光譜資料表徵：4 NMR (CDC13，400 MHz) δ (ppm) 0.90-0.95 (m, 3H), 0.98 (s, 9H), 1.17-1.20 (m, 3H), 1.32-1.37 (m, 3H), 1.38-1.44 (m, 1H), 1.48-1.57 (m, 1H), 2.20-2.30 (m, 1H), 2.98-3.05 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.72-3.77 (m, 1H), 3.83-3.91 (m, 1H), 4.11-4.24 (m, 2H), 7.13-7.20 (m, 1H), 7.63-7.70 (m, 2H), 7.89 (brs, 1H), 11.48-11.64 (m, 1H) ； 31P NMR (CDCI3, 162 MHz) δ (ppm) 0.50 (s，IP), 0.85 (s, IP)及 MS (ESI, EI+) m/z=527 (MH+)。 實例55相當於化合物IV·45之（s)_異構體。 實例56 (S)-5-第三丁基-1-呋喃-3-基甲基-3-(1-乙氧基-1-側氧基 -1，4-二氩-7-甲烧項贐胺基-1_苯并[1，2,4】球酸二_-3-基）-4- 趣基-1，5-二氣吼洛明 134232.doc -219- 200927143

如對於實例44所述自中間物 ]物99a成實例56且其為白色固 體。實例56由以下光譜資料矣 曰貝了叶表徵.4 NMR (CDC13，400 MHz) δ (ppm) 1.09-1,10 (m 9m 1 u … ^ yW), 1.34-1.40 (m, 3H), 3.05 (s, 赢 3H)，3.38-3.42 (m，1H) 3 71 ,, 〇 3·71 (s，2H)，4.14-4.25 (m， 2H),5.07-5.18 (m, 1H), 6 2S λ 〇〇 / 0^5-6.28 (m, in), 7.15-7.23 (m, 1H), 7.35-7.38 (m, 2H), 7.67-7.71 (m, 2H), 11.53-11.54 (m, 0.5H)’ 11.77 (brS，G.5H) NMR (CDCi3, 162 MHz) s (ppm) 0.57 (s’ 1P)’ 0.69 (s，1P)，〇.76 (s，lp)及 MS (ESI，ei+) m/z 53 7 (MH )。實例56相f於化合物以“之（s)異構體。 實例57 S-異丁基-1-(3,3·二甲基丁基）_s•甲基_3(1•已&基·i側氧 〇 基山4_二氩-7'甲燒確殖胺基-1-苯并【1，2,4]读酸二峪3_ 基）-4-羥基_1，5-二氫吡咯_2•酮

如對於實例44所述自中間物84合成實例57且其為白色固 134232.doc 200927143 體。實例57由以下光譜資料表徵：NMR (CDC13，400 MHz) δ (ppm) 0.78-0.81 (m, 3H), 0.84-0.88 (m, 3H), 0.99-1 (m, 9H), 1.29-1.32 (m, 3H), 1.33-1.37 (m, 3H), 1.40-1.50 (m, 2H), 1.54-1.62 (m, 1H), 1.71-1.82 (m, 2H), 2.94-3 (m, 1H), 3.04-3.05 (m, 3H), 3.46-3.57 (m, 1H), 4.11-4.24 (m, 2H), 7.14-7.19 (m, 1H), 7.64-7.69 (m, 2H), 1 1.46-11.48 (m, 0.5H), 11.59 (d, J=16.48 Hz, 0.5H) ； 31P NMR (CDC13, 162 MHz) δ (ppm) 0.49 (s, IP), 0.53 (s, IP), 0.89 (s, IP), 0.95 (s, ❹ IP)及 MS (ESI, EI+) m/z=554.89 (MH+)。實例 57相當於化合 物 IV-47。 實例58 5,5-二甲基-1-(3,3-二甲基丁基）_3-(1_乙氧基_1_側氧基_14_ 二氩-7-甲燒續醯胺基-1-苯并[1，2,4]峰酸二畊·3_基）_4-羥基 -1，5-二氩啦洛_2_明

如對於貫例44所迷………X貫例58且其為… 體。實例58由以下光譜資料表徵：lH nmr (cDci3，彻 MHz) δ (ppm) 0.99-1 (m, 9H), 1.56-1 61 3.04-3.05 (m53H),3.29.3.34 (mj2H)j4 ii_4 22 (m 2H), 7,3-7,9 (m, 1H), 7,5,,〇 ^ g 〇? ^ 134232.doc -221 · 200927143 8.13 (s, 0.5H), 11.42 (s, 0.5H), 11.63 (s, 0.5H) ； 31P NMR (CDC13, 162 MHz) δ (ppm) 0.50 (s, IP), 0.91 (s，IP)及 MS (ESI, EI+) m/z=512.88 (MH+)。實例 58相當於化合物 IV-48。 實例59 5-苄基-1-(3,3-二甲基丁基）-5-甲基-3-(1-乙氧基-1-側氧基 -1，4·二氩-7-甲烷磺醢胺基-1-苯并[1，2,4】磷酸二畊-3-基）-4- 羥基-1，5-二氩吡咯-2-酮

如對於實例44所述自中間物105合成實例59且其為白色 固體。實例59由以下光譜資料表徵：4 NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 0.99-1.02 (m, 9H), 1.30-1.35 (m, 3H), I. 33-1.43 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.78-1.85 (m, 1H), 2.91 (d, ❹ 《7=14.09 Hz, 1H)，3-3.02 (m，3H)，3.08 (d，·7=14.09 Hz，1H)， 3.62-3.76 (m, 2H), 3.88-4.17 (m, 2H), 7.02-7.08 (m, 2.5H), 7.11-7.20 (m, 3.5H), 7.59-7.72 (m, 2H), 8.09-8.26 (m, 1H), II. 25-11.34 (m，1H)及 MS (ESI, EI+) m/z=588.85 (MH+)。實 例59相當於化合物IV-49。 實例60 134232.doc -222- 200927143

如對於實例44所述自中間物77合成實例6(^分離兩種化 合物（實例60A及60B)。 實例60A: 5-第三丁基-丨-^弘二曱基_丁基）_3 (1乙氧基_ 〇 1-側氧基-1,4-二氫-7-甲烷磺醯胺基-1-苯并[H4]磷酸二畊 -3-基）-4-羥基·ι，5_二氫„比洛_2_酮’其為白色固體。實例6〇a 由以下光譜資料表徵：iH NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 0.96 (s, 9H), 1.1 (S, 9H), 1.34-1.37 (m, 3H), 1.36-1.43 (m, 1H), 1.55-1.63 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.16-3.23 (m, 1H), 3.5-3.52 (m, 1H), 3.93-4.01 (m, 1H), 4.12-4.24 (m, 2H), 7.16-7.21 (m, 1H), 7.64-7.68 (m, 2H), 7.82-7.89 (m, 1H), 11.55 (s, 0.5H), 11.7-H.73 (m, 0.5H) ； 31P NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 0.52 (s，1P)，〇,55 (s，1P)，0.83 (s，IP), 0.86 (s， IP)及 MS (ESI, EI+) m/z=54i (mh+)。實例 60A相當於化合 物 IV-50。 實例60B : 5-第三丁基·二甲基-丁基）·3_(1_乙氧基 -1-側乳基-1，4- 一 乙基）曱烧續酿胺基）_1_苯并 [1,2,4]_酸二**井-3-基）_4_經基_1，5_二氫〇比哈-2-酮，其為白 色固體。實例60B由以下光譜資料表徵：ijj NMR (DMSO-心， 400 MHz) δ (ppm) 0.89 (s, 9H), 0.97-1 (m, 3H), 1.02 (s, 9H), 134232.doc -223- 200927143 1.18-1.21 (m, 3H), 1.24-1.31 (m, 1H), 1.59-1.71 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 3.09-3.16 (m, 1H), 3.56-3.62 (m, 1H), 3.68-3.74 (m, 2H), 3.77-3.82 (m, 1H), 4.01-4.13 (m, 2H), 7.63-7.79 (m, 3H), 11.48 (brs, 1H) ； 3,P NMR (DMSO-^, 400 MHz) δ (ppm) -0.57 (s，IP), -0.46 (s, IP)及 MS (ESI, EI+) m/z=568.96 (MH+) » 實例60B相當於化合物IV-51。 實例61 (S)-5-第三丁基-1-(3,3-二甲基·丁基）-3-(1-羥基-1-側氧基 Ο -I，4·二氩-7-甲烷磺醯胺基-1-苯并【1，2,4】磷酸二畊-3-基）-4- 羥基-1,5-二氩吡咯-2-阑

自實例60A合成實例61。將溶於1，2-二氣乙烷（10 ml)中之 Q 實例60A及四甲基矽烷基溴（10當量）在60°C下於密封管中 加熱2小時。接著將反應混合物蒸發，於甲醇（1 ml)中稀釋 且添加至HC1 1 N (15 ml)中。將沈澱物過濾，用水洗滌且經 P2〇5乾燥得到實例61，其為白色固體。實例61由以下光譜 資料表徵：4 NMR (DMSO-A，400 ΜΗζ) δ (ppm) 0.89 (s， 9H)，1.01 (s，9h)，25 (td，《7=5 Hz及《7=12.09 Hz，1H)， 1.60-1.66 (m, 1H), 3 (s, 3H), 3.05-3.12 (m, 1H), 3.5 (S} 1H), 3.76-3.83 (m，1H)，7.42-7.51 (m, 3H)，10 (s，1H)，10.6 (brs， 134232.doc -224- 200927143 1H), 11.29 (brs, 1H)； 31P NMR (DMSO-^, 400 MHz) δ (ppm) -5.73 (s，IP)及 MS (ESI, EI+) m/z=512.88 (MH+)。實例 61 相 當於化合物IV-1之（8)_異構體。 實例62 (S)-5-第三丁基-1-(3,3-二甲基-丁基）-3-(1-環丙基甲氧基-1-側氧基-1,4-二氩-7-甲烷磺醢胺基-1-苯并丨1,2,4】磷酸二畊 -3-基）-4-羥基-1,5-二氫吡咯-2-酮

在氮氣下向實例61 (0.814 mmol)於二氣曱烧（30 ml)及數 滴二甲基甲醯胺中之攪拌溶液中逐滴添加乙二醯氣（2.44 mmol)。在氮氣下於室溫下將反應混合物授摔2小時且接 著，濃縮並用二氣曱烷稀釋獲得0.215 Μ之溶液。在氮氣下 將此溶液（1 ml)逐滴添加至環丙烷曱醇（0.645 mm〇i)與三乙 胺（0.645 mmol)於二氣甲烷（1 mi)中之溶液中。將此混合物 在室溫下攪拌3小時且濃縮。在第一時間藉由層析法純化殘 餘物且在第二時間藉由製備型HPLC得到實例62，其為白色 固體。實例62由以下光譜資料表徵：NMR (CDC13, 4〇〇 MHz) δ (ppm) 0.34-0.38 (m, 2H), 0.65-0.69 (m, 2H), 0.95 (s> 9H), 1.1 (s, 9H), 1.17-1.25 (m, 1H), 1.36-1.43 (m, 1H), 1.55-1.62 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.14-3.23 (m, 1H), 134232.doc 225· 200927143 3.49-3.51 (m, 1H), 3.93-4.03 (m, 3H), 7.15-7.20 (m, 1H), 7.64-7.68 (m, 2H), 7.80-7.82 (m, 1H), 11.55 (s, 0.5H), 11.74 (s, 0.5H) ； 3,P NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 0.68 (s, IP), 0.73 (s, IP), 1.01 (s，IP), 1.03 (s，IP)及 MS (ESI, ΕΓ) m/z=5 66.94 (MH+)。實例62相當於化合物IV-52之（S)-異構 體。 實例63 (S)-5-第三丁基-1-(3,3-二甲基·丁基）-3-(1-丙氧基-1-側氧基 © -I，4-二氩-7-甲烷磺醢胺基-1-苯并[1，2,4】磷酸二畊-3-基）-4- 羥基-1,5-二氫吡咯-2-酮

如對於實例62所述自實例61及正丙醇合成實例63且其為 黃色固體。實例63由以下光譜資料表徵：ijj NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 0.89-0.94 (m，3H)，0.95 (s，9H)，1.1 (s， 9H), 1.36-1.43 (m, 1H), 1.54-1.63 (m, 1H), 1.67-1.74 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.16-3.24 (m, 1H), 3.50-3.53 (m, 1H)S 3.93-4.01 (m, 1H), 4.04-4.12 (m, 2H), 7.15-7.21 (m, 1H), 7.65-7.76 (m, 3H), 11.55 (s, 0.5H), 11.70-11.74 (m, 0.5H)； 31P NMR (CDCI3, 400 MHz) δ (ppm) 0.56 (s, 1H), 0.61 (s, 134232.doc •226- 200927143 1H)，0.89 (s，1H)及 MS (ESI, EI+) m/z=554.94 (MH+)。實例 63相當於化合物iv-53之（S)-異構體。 實例64 (S)-5-第三丁基_1_(3,3_二甲基-丁基）_3-(1異丙氧基a•側氧 基-1,4-二氩_7_甲烷磺醢胺基_1_苯并【H4】磷酸二畊-3-基）-4-羥基-1,5-二氩啦略-2-酮

如對於實例62所述自實例61及2·丙醇合成實例64且其為 黃色固體。實例64由以下光譜資料表徵：ϊη NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 0.95 (s, 9H), 1.05 (s, 9H), 1.31-1.37 (m, 6H), 1.35-1.43 (m, 1H), 1.55-1.62 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 3.16-3.19 (m, 1H), 3.48-3.52 (m, 1H), 3.93-4 (m, 1H), ❹ 4.74-4.85 (m, 1H), 7.16-7.20 (m, 1H), 7.66-7.70 (m, 2H), 8.07-8.15 (m, 1H), 11.50 (s, 0.5H), 11.71 (s, 0.5H) ； 3,PNMR (CDCh, 400 MHz) δ (ppm) -0.7 (s, IP), -0.65 (s, IP), -0.48 (s，1P)，-0.43 (s，lp)及 MS (ESI, EI+) m/z=554.93 (MH+)。 實例64相當於化合物IV-54之（S)-異構體。 實例65 (s)_5_第三丁基-1·(3,3-二甲基·丁基）·3-(1-Ν-甲基丁醢胺氧 基-1-側氧基-1,4-二氩-7-甲烷磺醢胺基-1-苯并[1，2,4]磷酸 134232.doc •227- 200927143 二哨·_3-基）-4-线基·1，5_—氮*比嘻·2 -闲

如對於實例62所述自實例61及中間物106合成實例65且 其為白色固體。實例65由以下光譜資料表徵：NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 0.96 (s, 9H), l.l〇 (s, 9H), 1.36-1.44 (m, 1H), 1.55-1.63 (m, 1H), 2-2.07 (m, 2H), 2.26-2.31 (m, 2H), 2.76-2.79 (brs, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.16-3.23 (m, 1H), 3.5-3.53 (m, 1H), 3.93-4 (m, 1H), 4.04-4.12 (m, 1H), 4.18-4.27 (m, 1H), 6.21-6.33 (m, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.67-7.73 (m, 2H), 11.56-11.59 (m, 0.5H), 11.69-11.74 (m, 0.5H) ； 3，P NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 1.12 (s，1P)，1.15 (s, IP), 1.42 (s，IP), 1.46 (s，IP)及 MS (ESI，EI+) m/z=611.95 (MH+)。實例 65 相當於化合物 IV-55之（S)-異構體。 實例66 (S)-5-第三丁基-1-(3,3-二甲基-丁基）-3-(1-丁醢胺氧基-1-側 氧基-1，4-二氩-7-甲烷磺醮胺基-1-苯并[1，2,4】磷酸二畊-3-基）-4-羥基-1，5-二氩吡洛-2-酮 134232.doc -228- 200927143

如對於實例62所述自實例61及中間物107合成實例66且 其為白色固體。實例66由以下光譜資料表徵：*11 NMR © (CDC13，400 ΜΗζ) δ (ppm) 0.95 (s，9H)，1.1Q (s，9H)， I. 35-1.43 (m, 1H), 1.54-1.62 (m, 1H), 2-2.08 (m, 2H), 2.33-2.38 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.15-3.22 (m, 1H), 3.49-3.52 (m, 1H), 3.91-4 (m, 1H), 4.07-4.17 (m, 1H), 4.19-4.29 (m, 1H), 5.79-5.88 (m, 1H), 6.13-6.31 (m, 1H), 7.13-7.20 (m, 1H), 7.65-7.69 (m, 2H), 11.58 (brs, 0.5H), II. 73 (brs, 0.5H) ； 3,P NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 1.2 (s，IP), 1.52 (s，IP)及 MS (ESI, EI+) m/z=597.93 (MH+)。實 ® 例66相當於化合物IV-56之（S)-異構體。 實例67 (S)-5-第三丁基·1-(3,3-二甲基-丁基）-3_(1-(2-甲氧基乙氧 基）-1-側氧基-1,4-二氩-7-甲烷磺醢胺基-1-苯并[1，2,4]磷酸 二畊-3-基）-4-羥基-1，5-二氩吡咯-2-酮 134232.doc -229- 200927143

如對於實例62所述自實例61及2-甲氧基乙醇合成實例67 且其為米色固體。實例67由以下光譜資料表徵：NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 0.96 (s, 9H), 1.10 (s, 9H), 1.36-1.44 (m, 1H), 1.54-1.62 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.14- 3.23 (m, 1H), 3.42-3.49 (m, 4H), 3.55-3.70 (m, 2H), 3.92-4.02 (m, 1H), 4.20-4.33 (m, 1H), 4.42-4.54 (m, 1H), 7.14- 7.20 (m, 2H), 7.59-7.68 (m, 2H), 11.63-11.66 (m, 0.5H), 11.80-11.83 (m, 0.5H) ； 3,P NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 1.11 (s, IP), 1·27 (s，ip)，1.49 (s，1P)及MS (ESI，EI+) m/z=57〇.9l (MH+)。實例67相當於化合物1¥ 57之（8)異構體。 實例68 (S)-5-第三丁基-1-(3,3-二甲基_丁基）_3_(1_乙氧基侧氧基 -1，4-二氩-7_氟-1-苯并【^^磷酸二畊^基兴扣羥基^^二 氣0tb _2 -明

134232.doc 200927143 按照如對於實例44所述之程序自中間物77及中間物ι〇8 合成實例68。藉由製備型HPLC純化粗物質得到實例68，其 為白色凍乾固體。實例68由以下光譜資料表徵：NMR (DMSO-^6, 400 MHz) δ (ppm) 0.88 (s, 9H), 1.01 (s, 9H), 1.21-1.28 (m, 4H), 1.65 (brs, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.55-3.56 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 7.67 (m, 3H), 11.44 (brs，1H)。31P NMR (DMSO-A, 162 MHz) δ (ppm) -0.81 (s, IP) 〇 19f NMR (DMSO-i/6, 376 MHz) δ (ppm) -115.57 (d, © */=36.46 Hz, IF)。MS (ESI, EI+) m/z=466 (MH+)。實例 68 相當於化合物IV-85之（S)-異構體。 實例69 (S)-5-第三丁基-1-(3,3-二甲基_丁基）·3·(1_乙氡基側氧基 -1,4-二氫_1_苯并[1，2,4】磷酸二畊_3_基卜4_羥基·15•二氩吡 咯-2-蜩 ❹

(IV-83)之（S)-異構體

按照如對於實例44所述之程序自中間物77及中間物1〇9 合成實例69。藉由製備型HPLC純化粗物質得到實例69，其 為白色凍乾固體。實例69由以下光譜資料表徵：iH NMR (DMSO-A，400 MHz) δ (ppm) 0.88 (s，9H)，l.oi (s，9H)， 1.17-1.22 (t，《7-7.07 Hz，3H)，1.22-1.29 (td，》/=12 31 Hz及 134232.doc •231 · 200927143 J=5.03 Hz, 1H), 1.61-1.66 (m, 1H), 3.06-3.12 (m, 2H), 3.74-3.82 (td，/=12.87 Hz及《7=4.48 Hz, 1H)，4.00 (brs，2H)， 7.36-7.75 (m，4H)，11.52 (brs，1H) 〇 31P NMR (DMSO-4 162 MHz) δ (ppm) 0.59 (s，IP)。MS (ESI，EI+) m/z=448 (MH+)。 實例69相當於化合物IV-83之（S)-異構體。 實例70 (S)-5-第三丁基-1-(3,3-二甲基-丁基）_3·(1-乙氧基-1-側氧基 -1，4-二氩-8-氣-1-苯并丨1，2,4】球酸二_-3-基）-4-經基-1，5-二 氣1ib格· - 2-明

(IV-130)之（S)-異構體 按照如對於實例44所述之程序自中間物77及中間物110 合成實例70。藉由製備型HPLC純化粗物質得到實例70，其 ❹ 為白色凍乾固體。實例70由以下光譜資料表徵：NMR (DMSO-i/6, 400 MHz) δ (ppm) 0.88 (s, 9H), 1.02 (s, 9H), 1.22-1.25 (m, 4H), 1.65 (m, 1H), 3.11-3.14 (m, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.76-3.81 (m, 1H), 4.12 (brs, 2H), 7.19-7.38 (m, 2H), 7.73-7.75 (m, 1H)，11.54 (brs，1H)。31P NMR (DMSO-4 162 MHz) δ (ppm) 0.59 (s, IP) 〇 19F NMR (OMSO-d6, 376 MHz) δ (ppm) -102.06 (s，IF)。MS (ESI, EI+) m/z=466 (MH+)。實 例70相當於化合物IV-130之（S)-異構體。 134232.doc 232· 200927143 實例71 (S)-5-第三丁基-l-(3,3-二甲基_丁基）_3_(1乙氧基小側氧基 -1，4-二11-6-氟-1-苯并【1，2,4】碟酸二__3基）4經基-15_二 氳吼洛-2-酮 〇、、，〇&

(IV-87)之（S)-異構體 按照如對於實例44所述之程序自中間物77及中間物i i j 合成實例71。藉由製備型HPLC純化粗物質得到實例71，其 為白色凍乾固體。實例71由以下光譜資料表徵：iH NMR (DMSO-i/d, 400 MHz) δ (ppm) 0.89 (s, 9H), 1.02 (s, 9H), 1.21-1.28 (m, 4H), 1.65 (m, 1H), 3.11-3.14 (m, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.76-3.81 (m, 1H), 4.12 (brs, 2H), 7.19-7.38 (m, 2H), 7.73-7.75 (m, 1H), 11.42 (brs, 1H)= 3IP NMR (OMSO-d6, 162 典 MHz) δ (ppm) 0.14 (s, IP)。19F NMR (DMSO-A，376 MHz) δ (ppm) -102.71 (s，IF)。MS (ESI, EI+) m/z=466 (MH+)。實 例71相當於化合物IV-87之（S)-異構體。 實例72 (S)-5-第三丁基-1-(3,3-二甲基-丁基）-3-(1-乙氧基-1-侧氡基 _1，4_二氩-5-氟-1-苯并【1，2,4丨磷酸二哨-3-基）-4-羥基-1,5-二 氩咕洛-2-鲷 134232.doc -233 - 200927143 (IV-86)之（S)-異構體 ❹

按照如對於實例44所述之程序自中間物77及中間物112 合成實例72。藉由製備型HPLC純化粗物質得到實例72，其 為白色凍乾固體。實例72由以下光譜資料表徵：31P NMR (DMSO-c?6，162 MHz) δ (ppm) -1.84 (s，IP)。19F NMR (DMSO-i/^, 376 MHz) δ (ppm) -130.67 (s, 1F)°MS (ESI, EI+) m/z=466 (MH+)。實例72相當於化合物IV-86之（S)-異構體。 實例73 (S)-5-第三丁基-l-(3,3-二甲基-丁基）-3-(l-[(3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）-丙氧基卜7-甲烷磺醢胺基·l-側氧基-l,4-二氩-l-苯并[l，2,4]磷酸二畊-3-基）-4-羥基-l，5-二氩吡咯-2-酮

按照如對於實例62所述之程序自實例61及中間物113合 成實例73。實例73為黃色樹脂。實例73由以下光譜資料表 徵：iH NMR (COCl3, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 0 (s，6H)，0.83 (s， 134232.doc •234· 200927143 9H)，0.96 (m, 9H)，1.10-1.11 (m，9H)，1.40 (td，《/=4.86 Hz及 •7=12.38 Hz, 1H)，1.58 (td，*7=4.86 沿及1/=12.38 Hz, 1H), 1.85-1.89 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.16-3.22 (m, 1H), 3.49-3.52 (m, 1H), 3.65 (t, J=5.78 Hz, 2H), 3.97 (td, 7=5.41

Hz及*7=12.87 Hz, 1H)，4.16-4.25 (m，2H), 7.15-7.21 (m，1H)， 7.40 (d, 7=6.68 Hz, 0.5H), 7.46 (d, J=3.62 Hz, 0.5H), 7.61-7.68 (m, 2H), 11.55 (d, /=5.88 Hz, 0.5H), 11.72 (d, /=10.81 Hz, 0.5H)〇 3,P NMR (CDC13, 162 MHz) δ (ppm) 0.50 〇 (d，*7=13.01 Hz, IP), 0.83 (d，*7=9.84 Hz，IP)。MS (ESI, EI+) m/z=685 (MH+)。實例73相當於化合物IV-77之（S)-異構體。 實例74 (S)-5-第三丁基-1-(3,3-二甲基-丁基）-3-(1-(3-鼓基-丙氧 基）-7-甲烷磺醮胺基-1-側氧基二氫-1-苯并0,2,4]磷酸 二畊_3-基）_4_羥基-1,5-二氩吡略—2-酮

(IV-75)之（S)-異構體 在室溫下將實例73 (0.0073 mmol)於無水THF (1 ml)與四 -丁基氟化銨（0.015 mol)中攪拌6小時。接著，藉由半製備型 HPLC純化混合物得到實例74，其為白色凍乾固體。實例74 由以下光譜資料表徵：4 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 0.95-0.96 (m, 9H), 1.09-1.11 (m, 9H), 1.35-1.44 (m, 1H), 134232.doc -235· 200927143 1.55-1.63 (m, 1H), 1.88-1.93 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.15-3.24 (m, 1H), 3.50-3.52 (m, 1H), 3.70-3.75 (m, 2H), 3.93-4.01 (m, 1H), 4.27-4.36 (m, 2H), 7.16-7.21 (m, 1H), 7.66-7.70 (m, 2H), 8.1 (brs, 1H), 11.62 (brs, 0.5H), 11.77 (brs, 0.5H) 〇 3,P NMR (CDC13, 162 MHz) δ (ppm) 1.63 (s, IP), 2.02 (s，IP)。MS (ESI, EI+) m/z=571 (MH+)。實例 74 相當於化合物IV-75之（S)-異構體。 實例75 (S)-5-第三丁基-1-(3,3-二甲基-丁基）-3-(1-【(3-(第三 丁基-二甲基-矽烷氧基）-^ί氧基]-7-甲烷磺醢胺基_l-側氧基-l，4-二氩-1-苯并[1，2,4]读酸二畊-3-基)-4-羥基-1，5-二氩吡咯-2-酮

Q 0176)之（S)-異構體 按照如對於實例62所述之程序自實例61及中間物i 14合 成實例75。實例75為白色固體。實例乃由以下光譜資料表 徵：丨HNMR(CDC13,4〇〇MHz)s(ppm)〇〇〇15(m，6H)， 0-82-0.84 (m，9H)，0.95-0.96 (m，9H)，1.09-1.11 (m，9H)， 1.39 (td，风83 Hz^j=12 38 出，叫，3 〇3 (s，阳)’， 3.15-3.23 (m，1H)，3.49-3,51 (m，1H)，3 8〇_3 83 (m，2H) 3 97 ⑼，风83 沿及>12.38 Hz，1H)，4.1〇_4.19 (m，2H)’， 134232.doc •236- 200927143 7.15-7.20 (m，1H)，7.62-7.71 (m，3H)，11.57 (d，J=6.23 Hz 0.5H)，11.72 (d，《7=8.34 Hz，0.5H)。31p NMR (CDC13 162 MHz) δ (ppm) 1.02 (d，《7=11.71 Hz，1P)，i.33 (〇1171 Hz， IP)。MS (ESI，EI+)m/z=671 (MH+)。實例 75 相當於化合物 IV-76之（S)-異構體。 實例76 5-亞甲基-1-(3,3-二甲基-丁基）-3-(1-乙氧基·7_甲烷磺醮胺 基-1-侧氧基-1，4-二氩-1-苯并【1，2,4]峨酸二畊_3_基）_4·羥基

-1，5-二氩吹略-2-酌

按照如對於實例44所述之程序自中間物丨丨7合成實例 76。實例76為白色固體。實例76由以下光譜資料表徵：1H NMR (DMSO-d6 + CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 0.85-0.96 (m， 3H)，1 (s，9H)，1.31-1.37 (m，1H)，1.48-1.52 (m，1H)，3.05 (s, 3H), 3.60-3.64 (m, 2H), 4.16-4.22 (m, 2H), 4.60 (brs, 1H), 5.28-5.31 (m, 1H), 7.15-7.23 (m, 1H), 7.68-7.72 (m, 2H)，8_15 (brs, 1H)，11.06 (s，0.4H)，11.52 (brs, 0.4H)。31P NMR (DMSO-d6 + CDC13，162 MHz) δ (ppm) 0.56 (s，IP)， 0.69 (s，IP)。MS (ESI, ΕΓ) m/z=497 (MH+)。實例 76相當於 化合物IV-60。 實例77 134232.doc •237· 200927143 5节基-1-(3,3·二甲基.丁基）_3 (1•乙氣基_7_甲统確隨胺基 側氧基-1，4-一氩-1-笨并雄酸二呼冬基)_4經基 _1’5-二氩啡洛_2_酮

按照如對於實例44所述之程序自中間物12〇合成實例 實例77為白色固體。實例77由以下光譜資料表徵：lH NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 0.85-0.87 (m, 9H), 1.29-1.37 (m, 5H), 2.82-2.91 (m, 1H), 2.99-3.09 (m, 1H), 3-°4 (s, 3H), 3.19-3.27 (m, 1H), 3.82-3.91 (m, 1H), 4.09-4.20 (m, 3H), 7.10-7.37 (m, 8H), 7.60 (s, 1H), 7.64 (s, 〇 1H)，n.39·11.44 (m, 1H)。MS (ESI, ΕΓ) m/z=575 (MH+)。 實例77相當於化合物iv_ 121。 實例78 5-(1Η-吲哚-3-基-甲基）_1-(3,3-二甲基-丁基）-3-(1-乙氧基 -7-甲烷罐醢胺基-1-側氧基-l，4-二氩-1-苯并[1，2,4】磷酸二 ,-3-基）-4-輕基-1,5-二氩"Λ 洛-2-明 134232.doc -238 - 200927143

(IV-131) 按照如對於實例44所述之程序自中間物123合成實例 78。實例78為綠色固體。實例78由以下光譜資料表徵：ιΗ NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 0.81-0.85 (m, 9H), Ο 1.24-1.38 (m, 5H), 2.90-2.97 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 3.32-3.34 (m, 2H), 6.99-7.17 (m, 5H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.56-7.69 (m, 3H), 8.02 (brs, 1H), 8.11 (brs, 1H), 11.40 (s, 0.5H)，11.44 (s，〇.5H)。MS (ESI, EI+) m/z=614 (MH+)。實 例78相當於化合物iv-13 1。 實例79 5-(嘆吩-2-基-甲基）+(3,3-二甲基_ 丁基）氧基_7_甲 烷磺醯胺基-1-側氧基二氩·1_苯并丨^,4]磷酸二畊-3- 基羥基-1，5-二氩略-2-酮

(IV-132) 按照如對於實例44所述之程序自中間物127合成實例 79 °實例79為黃色固體。實例79由以下光譜資料表徵： 134232.doc -239- 200927143 NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 0.95 (s, 9H), 1.29-1.37 (m, 3H), 1.41-1.48 (m, 2H), 2.93-3.03 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.32-3.46 (m, 2H), 3.91-3.99 (m, 1H), 4.08-4.15 (m, 2H), 4.14-4.20 (m, 1H), 6.81-6.85 (m, 1H), 6.86-6.90 (m, 1H), 7.11-7.21 (m，2H)，7.42 (brs，0.3H), 7.51 (brs，0.7H), 7.61-7.66 (m, 2H), 11.34-11.43 (m, 1H) - MS (ESI, EI+) m/z=581 (MH+)。實例79相當於化合物IV_132 e 實例80 ® (S)_5_第三丁基―1、1·甲基-吡唑-4-基甲基）-3-(1-乙氧基-7- 甲烷磺醮胺基-1-側氧基-1,4-二氩-1-苯并[ι，2,4]磷酸二畊 -3-基）-4-經基_ι，5-二氩》比洛_2-酮

(IV-67)之（S)-異構體 〇 按照如對於實例44所述之程序自中間物13 0合成實例 80。實例80為白色固體。實例80由以下光譜資料表徵：ijj NMR (CDCI3, 400 MHz) δ (ppm) 1.09-1.11 (m, 9H), I. 34-1.38 (m, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.39-3.42 (m, 1H), 3.87 (d, J=3.23 Hz, 3H), 4.09-4.23 (m, 3H), 5.07-5.15 (m, 1H), 7.14-7.23 (m, 1H), 7.31 (d, /=3.81 Hz, 1H), 7.38 (d, 7=5.88 Hz, 1H), 7.64-7.67 (m, 2H), 11.54 (d, J=8.32 Hz, 0.5H), II. 75 (brs, 0.5H)。MS (ESI, ΕΓ) m/z=549 (MH.)。實例 80 134232.doc -240- 200927143 相當於化合物IV-67之（S)-異構體。 實例81 (S)-S-環己基-1-(3,3-二甲基_丁基）3 (1乙氧基_7甲烷磺斑 坡基-1-側氧基-1，4-二氩小苯并[12,4】靖酸二呼_3基）4接 基_1，5-二氩 酮

(IV-119)之（S)·異構體 按照如對於實例44所述之程序自中間物Π3合成實例 81。實例81為白色固體。實例8丨由以下光譜資料表徵：ιΗ NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 0.98-0.99 (m, 9H), I. 15-1.90 (m, 16H), 2.98-3.08 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.68-3.71 (m, 1H), 3.83-3.92 (m, 1H), 4.14-4.24 (m, 2H), ❹ 7.14_7.20 (m，1H)’ 7.44-7.51 (m, 1H)，7.61-7.67 (m，2H), II. 52-11.60 (m，1H) » MS (ESI, ΕΓ) m/z=567 (MH+)。實例 81相當於化合物IV-119之（S)-異構體。 實例82 5-亞乙基-1-(3,3-二甲基-丁基）-3-(1-乙氧基-7-甲烷磺醢胺 基-1-側氧基-1,4-二氩-1-苯并丨1，2,4]磷酸二畊-3·基）-4-羥基 -1,5-二氩吡咯-2-酮 134232.doc -241 - 200927143

(IV-65) 按照如對於實例44所述之程序自中間物i36合成實例 82。實例82為白色固體。實例82由以下光譜資料表徵：4 NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 1-1.01 (m, 9H), 1.36 (t, 7=7.13 Hz, 3H), 1.44-1.48 (m, 2H), 2.29 (d, 7=7.60 Hz, 3H), 3.06-3.07 (m, 3H), 3.57-3.61 (m, 2H), 4.15-4.24 (m, 2H), 5.37-5.44 (m, 1H), 7.14-7.22 (m, 2H), 7.63-7.66 (m, 2H), 11.18 (brs, 0.51H), 11.80 (brs, 1H) 〇 MS (ESI, EI+) m/z=511 (MH+)。實例82相當於化合物IV-65。 實例83 5-異丙基-5-甲基-1-(3,3-二甲基·丁基）-3-(1-乙氧基-7-甲烷 磺醯胺基-1-側氧基-1,4-二氩-1-苯并丨1,2,4】磷酸二畊-3-基）-4-羥基-1,5-二氩吡咯-2-酮 〇

(IV-82) 按照如對於實例44所述之程序自中間物139合成實例 83。實例83為白色固體。實例83由以下光譜資料表徵：4 NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 0.84-0.90 (m, 3H), 0.99-1 (m, 9H), 1.10-1.14 (m, 3H), 1.33-1.38 (m, 6H), 1.55-1.69 (m, 134232.doc -242- 200927143 2H), 1.97-2.05 (m, 1H), 3.04-3.05 (m, 3H), 3.15-3.23 (m, 1H), 3.33-3.44 (m, 1H), 4.14-4.22 (m, 2H), 7.13-7.19 (m, 1H), 7.49-7.59 (m, 1H), 7.64-7.67 (m, 2H), 11.56-11.58 (m, 1H)。31P NMR (CDC13’ 162 MHz) δ (ppm) 0.36 (s, 1P)，0.38 (s，IP), 0.78 (s，IP)。MS (ESI, EI+) m/z=541 (MH+)。實例 83相當於化合物IV-82。 實例84 5-異丙基-5-甲基-1-(3,3-二甲基-丁基）-3-(7-甲烷磺醢胺基 -1-甲氧基-1-側氧基-1,4-二氩-1-苯并丨1，2,4】磷酸二畊-3-基）-4-羥基-1，5-二氩吡咯-2-酮

(IV-103) 自實例83合成實例84。在氮氣下向實例83 (0.042 mmol) 於二氣曱烷（2 ml)及數滴二曱基曱酿胺中之攪拌溶液中逐 滴添加乙二醯氣（0.0063 mmol)。將反應混合物於室溫下在 氮氣下攪拌24小時。接著添加甲醇且將混合物攪拌1小時。 在減壓下濃縮溶劑且使用製備型HPLC純化粗物質得到實 例84，其為白色固體。實例84由以下光譜資料表徵：Ms (ESI, EI+) m/z=527 (MH+)。實例 84 相當於化合物 IV-103。 實例85 5-異丁基-1-(3,3-二甲基丁基）-5-甲基-3-(1-羥基-7-甲燒項 醮胺基-1-側氧基-M-二氩-7-甲烷磺醯胺基-i_苯并丨 134232.doc •243 - 200927143 球酸二_-3-基）-4-鼓基_i，s-二氟吨略 2-酮

•S. ❹ ❹ (IV-99) 按照如對於實例45所述之程序自實例57合成實例85。實 例85為白色固體。實例85由以下光譜資料表徵：1h nmr (CDC13j 400 MHz) δ (ppm) 0.71 (d, 7=6.63 Hz, 3H), 0.78 (d, /=6.63 Hz, 3H), 0.85-0.88 (m, 2H), 0.92 (s, 9H), 1.14 (s, 3H), 1.32-1.39 (m, 1H), 1.52-1.59 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 3.33-3.39 (m, 1H), 4.11-4.14 (m, 1H), 7.09-7.14 (m, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.65-7.72 (m, 1H), 10.97-11.03 (m, 1H) « 31P NMR (CDC13, 162 MHz) δ (ppm) -13.80 (s, IP), -13.95 (s, IP) 〇 MS (ESI, EI+) m/z=527 (MH+)。實例85相當於化合物iV_99。 實例86 (S)-5-第三丁基·1(3,3-二甲基_丁基）_3_(1乙氧基側氧基 -1，4-二氩-7-三氟-1_苯并[1，2,4】磷酸二畊_3_基）_4-羥基-1，5- 二氩吡咯-2-酮 〇 〇~y

Λ (IV-92)之（S)-異構體 按照如對於實例44所述之程序自中間物140及中間物77 134232.doc -244- 200927143 合成實例86。實例86為白色凍乾粉末。實例86由以下光譜 資料表徵：4 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 0.96 (s，9H)， 1.10 (s, 9H), 1.37-1.41 (m, 5H), 3.20 (m, 1H), 3.51 (s, 1H), 3.95-3.98 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 7.85 (m, 1H), 8.08 (d, •7=15.02 Hz，1H)，10.92 (brs，1H)，11.72-11.84 (m，1H)。31p NMR (CDC13, 162 MHz) δ (ppm) -0.78 (s, IP), -0.73 (s, IP), -0.43 (s，IP), -0.35 (s，1P) i9F NMr (CDC13, 376 MHz) δ (ppm) -62.53 (s，3F)。MS (ESI, EI+) m/z=516 (MH+)。實例 86相當於化合物IV-92之（S)-異構趙。 實例87 (S)-5-第三丁基_1_(3,3_二甲基-丁基）·3_(7_甲烷磺醮胺基 甲基-1·側氧基-I，4-二氩苯并[12,4】磷酸二岍_3_基）_4_羥 基-1，5-二氩吡咯_2_酮

(IV-133)之（S)-異構體 按照如對於實例44所述之程序自中間物143及中間物77 合成實例87。實例87為白色固體。實例87由以下光譜資料 表徵· H NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 0.88 (s，9H)， 1.02 (s’ 9Η), 1.22 (m，1Η)，1.63 (m，1Η)，2·05-2·10 (m，3Η)， 3.01 (S’ 1H)，3 04 (s，3H)，3.50 (m，1H)，3.78 (s，1H)， 7.45-7.58 (m, 3H), 9.97 (brs, 1H), 10.67 (brs, 1H), 11.65 (m, 1H) P NMR (DMSO-d6，162 MHz) δ (ppm) 11.94 (s，1P)， 134232.doc •245· 200927143 12·94 (s, IP), 12.54 (s, 1Ρ)〇 ms (ESI, EI+) m/z=511 (MH+) 〇 實例87相當於化合物IV_1332(S)異構體。 實例88 (S)-5-第三丁基^-^^二甲基_丁基卜夂^氣^乙氧基小 側氧基-1,4-二氩-1-苯并[nq磷酸二畊_3_基）_4_羥基_15_ —氮哈_2 嗣

(IV-94)之（S)-異構體 按照如對於實例44所述之程序自中間物144及中間物77 合成實例88。實例88為白色凍乾粉末《實例88由以下光譜

資料表徵：NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 0.96 (s， 9Η), 1.08 (s, 9H), 1.29 (t, 7=7.00 Hz, 3H), 1.33-1.38 (m,lH), 1.70-1.73 (m, 1H), 3.15-3.21 (m, 1H), 3.64-3.67 (m, 1H), Q 3.82-3.90 (m, 1H), 4.16 (m, 2H), 7.68 (brs, 1H), 7.84 (d, /=9.11 Hz, 1H), 7.90 (d, 7=15.10 Hz, 1H), 11.54 (m, lH)〇 31P NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ (ppm) -1.18 (s，IP)。MS (ESI， EI+) m/z=482 (MH+)。實例88相當於化合物IV-94之（S)-異構 體0 實例89 (S)-5-第三丁基-1-(3,3-二甲基-丁基）-3-(7-氰基-1乙氧基 -1-側氧基-1,4-二氫-1-苯并[1，2,4】磷酸二畊-3-基）-4·羥基 134232.doc 246· 200927143 -1,5-二氩啦洛-2-酮

\ (IV-93)之（S)-異構體 按照如對於實例44所述之程序自中間物145及中間物77 合成實例89。實例89為白色凍乾粉末。實例89由以下光譜 0 資料表徵：NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 0.96 (s， 9Η), 1.08 (S, 9H), 1.27-1.29 (t, /=7.00 Hz, 3H), 1.34-1.38 (m,lH), 1.69-1.76 (m, 1H), 3.16-3.21 (t, 7=12.41 Hz, 1H), 3 66 (Sj 1H), 3.83-3.91 (t, 7=12.41 Hz, 1H), 4.18 (brs, 2H), 7-77 (brs, 1H), 8.16 (d, 7=9.00 Hz, 1H), 8.42 (d, /=14.80 Hz, 1H)，1 1.64-11.73 (m, 1H) » 31P NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ (PPm) -2.03 (s，IP)。MS (ESI, EI+) m/z=473 (MH+)。實例 89相當於化合物ιν-93之（S)-異構體。 ❹ 實例90 (S)-5-第三丁基-1-(3,3-二甲基-丁基）-3-(1-己氧基-1-側氧基 -1，4-二氩-1-苯并[1，2,4,8]磷酸三畊-3-基）-4·羥基-1,5-二氩 _2- 8¾

134232.doc -247- 200927143 按照如對於實例44所述之程序自中間物147及中間物77 :成實例90。實例90為白色凍乾粉末。實例9〇由以下光譜 資料表徵：NMR (CDC13, 400 MHz) S (ppm) 0.70 (s，9H)， 0.84 (s，9H)，1.16-1.20 (m，3H)，1.31 (m，2H)，2.93 (m，1H)， 3.23-3.28 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 4.18-4.20 (m, 2H), 7.02 (d, ^-9.00 Hz, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 10.72 (brs, 1H), 11.33-11.51 (m, 1H) 〇 31p NMR (CDC13, 162 MHz) δ (ppm) -5.82 (s，1P)，-5.75 (s，ip)，_5·55 (s，lp)。MS (ESI，

El ) m/z=449 (MH+)。實例9〇相當於化合物1¥ 96之（8)異構 體。 實例91 (S)-5-第三丁基-1-(1H-吡唑-4-基甲基）-3-(1-乙氧基-7-甲烷 磺釀胺基-1-側氧基-1,4-二氩苯并[^4]磷酸二岍_3_ 基）-4-羥基-1，5·二氩吡略_2_嗣

(IV-63)之（S)-異構體 按照如對於實例44所述之程序自中間物26及中間物15〇 合成實例91。實例91為白色固體。實例91由以下光譜資料 表徵：NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ (ppm) 1.09 (s，9Η)， 1.36-1.41 (m，3Η)，3.06 (s，3Η)，3.39 (dd，·7=4.40 Hz及 7=8.80 Hz, 1H), 4.19-4.24 (m, 3H), 5.15-5.19 (m, 1H), I34232.doc •248· 200927143 7.15-7.23 (m, 2H), 7.51-7.61 (m, 4H), 15.52-15.76 (m, 1H)。MS (ESI, EI+) m/z=537 (MH+)。實例 91相當於化合物 IV-63之（S)-異構體。 實例92 (S)-5-第三丁基-1-(3-氯-苄基）-3-(1-乙氧基-7-甲烷磺醢胺 基-1-侧氧基-1,4-二氩-1-苯并[1,2,4]磷酸二畊-3-基）-4-羥基 _ 1，5 -—氮 略-2 -網

(IV-109)之（S)-異構體 按照如對於實例44所述之程序自中間物26及中間物153 合成實例92。實例92為白色固體。實例92由以下光譜資料 表徵：4 NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ (ppm) 1.08 (s，9H)， I. 36-1.41 (m，3H), 3.06 (s, 3H), 3.34-3.39 (m, 1H), V 4.18-4.32 (m, 3H), 5.23-5.35 (m, 1H), 7.03-7.08 (m, 1H), 7.17-7.25 (m, 4H), 7.36-7.44 (m, 1H), 7.63-7.67 (m, 2H), II. 51-11,80 (m’ 1H)。31P NMR (CDC13, 162 MHz) δ (ppm) 0.35 (s，IP), 0_47 (s，IP), 0.53 (s，IP) 〇 MS (ESI, EI+) m/z=581 (MH+)。實例92相當於化合物IV_1〇9之（s)_異構體。 實例93 (S)-5-環戊基-1-(3,3-二甲基丁基）_3-(ι_乙氧基_7_甲烷磺醮 按基-1-側氧基-1,4-二氩-1-苯并[1，2,4】球酸二呼_3_基）-4-經 134232.doc •249· 200927143 基-1,5-二氫吻洛-2-明 (IV-114)之（S)-異構體 Ο

按照如對於實例44所述之程序自中間物26及中間物156 合成實例93。實例93為白色固體。實例93由以下光譜資料 表徵：NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ (ppm) 0.96 (s，9H)， 1.28-1.42 (m, 5H), 1.50-1.76 (m, 7H)，1.85 (m，1H), 2.36-2.45 (m, 1H), 3.03 (d, J=2.01 Hz, 4H), 3.85-3.95 (m, 2H), 4.12-4.21 (m, 2H), 7.13-7.25 (m, 1H), 7.50-7.66 (m, 3H), 1 1.53-1 1.58 (m，1H)。MS (ESI, EI+) m/z=553 (MH+)。 實例93相當於化合物iv-114之（S)-異構體。 實例94 (S)-5-第三丁基_1_(3_溴_4_氟苄基乙氧基_7_甲烷磺 醢胺基-1-側氧基-1，4·二氩_ι_苯并[H4】磷酸二畊-3-基）-4-趣基-1,5-二氩吼洛-2-網

(IV-107)之（S)-異構體 按照如對於實例44所述之程序自中間物26及中間物158 134232.doc 200927143 合成實例94。實例94為白色固體。實例94由以下光譜資料 表徵· H NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ (ppm) 1.09 (s, 9H), 1.36-1.42 (m, 3H), 3.06 (S} 3H), 3.34-3.39 (m, 1H), 4.19-4.32 (m，3H)，5.16-5.29 (m，1H)，7.06-7.21 (m，3H)， 7.29-7.41 (m> 2H), 7.63-7.66 (m, 2H), 11.48 (m, 1H), 11.80 (s, 1H)。31P NMR (CDCl3, 162 MHz) g (ppm) 〇 4〇 (s，ip)。

F NMR (CDC13，376 MHz) δ (ppm) -108.50 (s，IF)。MS (ESI，EI+) m/z=644 (MH+)。實例 94相當於化合物 IVl〇7 之 〇 (S)-異構體。 實例95 (S)-5-第三丁基_1_(4_氟_3_甲基苄基）_3_(1_乙氧基_7甲烷 磺醢胺基-1-側氧基_i，4·二氫·丨·苯并【^，…磷酸二畊_3_ 基）-4-經基_ι，5_二氩吼洛_2_阑

(IV-102)之（S)-異構體 按照如對於實例44所述之程序自中間物26及中間物221 合成實例95。實例95為白色固體。實例％由以下光譜資料 表徵：NMR (CDC13, 40〇 ΜΗζ) δ (ppm) j 〇7 (s，9H)， 1.34-1.40 (m, 3H), 2.24 (s, 3H)s 3>〇5 (s? 3H), 3.35-3.38 (m, 1H), 4.12-4.25 (m, 3H), 5.24-5.33 (m, 1H), 6.93-6.99 (m, 3H), 7.16-7.23 (m, 1H), 7.65-7.69 (m, 2H), 7.81-7.89 (m, 134232.doc •251 - 200927143 1H), 11.54 (d, J=3.48 Hz, 0.5H), 11.77 (d, 7=3.48 Hz, 0.5H)。31P NMR (CDC13, 162 MHz) δ (ppm) 0.81 (s，IP)。19F NMR (CDC13, 376 MHz) δ (ppm) -119.18 (s，IF)。MS (ESI, EI+) m/z=579 (MH+)。實例95相當於化合物IV-102之（S)·異 構體。 實例96 (S)-5-第三丁基-1-(3,3-二甲基-丁基）-3-(1-乙氧基-1-侧氧基 -1,4-二氩-6-甲基-1-苯并【1,2,4】磷酸二畊-3-基）-4-羥基-1,5- 二氣*比洛-2-明

(IV-90)之（S)-異構體 按照如對於實例44所述之程序自中間物77及中間物16〇 ❹合成實例96。實例96為白色固體。實例96由以下光譜資料

實例97 134232.doc '252· 200927143 (S) 5第丁基小(3,3_二甲基丁基）冬⑴乙氧基小側氧基 m_f基小笨并丨124】錢二基 二氩吡咯-2-闲

(IV-91)之（S)-異構體 ❹ ❹ 按…、如對於實例44所述之程序自中間物77及中間物161 &成實例97。實例97為白色固體。實例97由以下光譜資料 表徵.H NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 0.96 (s，9H)，1.09 (s，9Η)，1.32-1.36 (m，2Η)，1.55-1.61 (m，3Η)，2.40 (s，3Η)， 3.12-3.22 (m, 1H)，3.47 (s，1H), 3.93-4.01 (m, 1H), 4.10-4.20 (m, 2H), 7.03-7.08 (m, 1H), 7.42 (d, J=8.26 Hz, 1H)，7.62 (d，*7=14.87 Hz，1H)。31P NMR (CDC13，162 MHz) δ (ppm) 1.38-1.71 (m，IP)。MS (ESI，EI+) m/z=462 (MH+)。 實例97相當於化合物IV-91之（S)-異構體。 實例98 5-異丙基-5-甲基- l-(3,3-二甲基-丁基）-3-(7 -甲炫橫斑胺基 -1-羥基-1-側氧基-1，4·二氫-1-苯并【1，2,4】磷酸二畊-3-基）-4-羥基-1,5-二氩吡咯-2-酮

(IV-134) 134232.doc •253 - 200927143 按照如對於實例45所述之程序自實例84合成實娜。實 例98為白色固體。實例98由以下光譜資料表徵：则（腦， EI+) m/z=5 i 3 (MH+)。實例98相當於化合物ι*丨3*。 實例99 5_【雙環[⑴]庚燒】邻，3-二甲基·丁基）_3_(7甲烧續殖胺 基-1·乙氧基小側氧基·Μ_二氫苯并u，2,4】读酸二〇 基）·4-羥基-1,5·二氫吡咯_2__

(IV-116) 按照如對於實例44所述之程序自中間物i65及中間物26 合成實例99。實例99為白色固體。實例99由以下光譜資料 表徵.H NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ (ppm) 0.99 (s, 9H)， 1.23-1.25 (m, 1H), 1.32-1.35 (t, J=6.85 Hz, 3H), 1.39-1.42 (m, 2H), 1.50-1.57 (m, 2H), 1.74-1.85 (m, 3H), 2.00-2.03 (m, ❹ 1H), 2.29_2.31 (m，出），2.41 (m，1H)，2.47-2.49 (m，1H)， 3.04 (s, 3H), 3.16-3.21 (m, 1H), 3.54-3.59 (m, 1H), 4.13-4.17 (m，2H)，7.14-7.16 (m，1H)，7.65-7.69 (m，2H)。31P NMR (CDC13, 162 MHz) δ (ppm) 0.63-1.02 (m，IP)。MS (ESI, EI+) m/z=565 (MH+)。實例99相當於化合物iv-116。 實例100 5-[雙環[2.2.1】庚烷]-1-(3,3·二甲基-丁基）-3-(7-甲烷磺醮胺 基-1-羥基-1-側氧基-1，4-二氩-1-苯并[1,2,4]磷酸二畊-3- •254· 134232.doc 200927143 基)_4_羥基一1，5-二氫吡咯-2,

按照如對於實例45所述之程序自實例99合成實例ι〇〇。實 例_為米色固體。實例100由以下光譜資料表徵：1hnmr (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 〇.95 (s，9H)，i 2〇 2 45 (m，i2H), O 3·02 (s> 3H)> 3·15 (m. 1H), 3.58 (in, 1H), 7.11 (brs, 1H), 7.67-7.79 (m, 2H)，11.55 (s，1H)。3ip NMR (CDCl3，162 MHz) δ (ppm) 1.59-2.25 (m，ip)。MS (ESI，EI+) m/z=537 (MH+)。實例100相當於化合物IV117。 實例101 5-[雙環【2.2.1】庚烷】-1-(3,3-二甲基_丁基）·3_(7·甲烷磺醢胺 基-1·甲氧基-1-側氧基-I，4-二氬4•苯并【H4]磷酸二啡_3_ 基）-4-趣基-1,5-二氫略_2_明

\ (IV-11 8) 自實例100合成實例101 〇在氮氣下向實例1〇〇 (0.042 mmol)於二氣曱烷（2 ml)及數滴二甲基曱醯胺中之攪拌溶液 中逐滴添加乙二酿氯（0.0063 mmol)。將反應混合物於室溫 下在氮氣下攪拌24小時。接著添加甲醇且將混合物攪拌1 小時。在減壓下濃縮溶劑且使用製備型HPLC純化粗物質得 134232.doc -255· 200927143 到實例101，其為灰白色固體。實例10丨由以下光譜資料表 徵：'H NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ (ppm) 0.98 (s，9Η)， 1-20-2.25 (m, 1H), 1.36-1.46 (m, 2H), 1.50-1.61 (m, 2H), 1-96-2.03 (m, 1H), 2.27-2.48 (m, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.12- 3.22 (m, 1H), 3.50-3.63 (m, 1H), 3.75-3.80 (m, 3H), 7.12- 7.20 (m, 1H), 7.62-7.70 (m, 2H), 7.77 (brs, 1H), 11.50-1 1.59 (m, 1H) 〇 31p NMR (CDC13, 162 MHz) δ (ppm) 1.20-2.66 (m，IP)。MS (ESI, EI+) m/z=551 (MH+)。實例 101 相當於化合物IV-11 8。 實例102 (S)-5-第三丁基-1-戊-4-炔基-3-(1-乙氧基-7-甲烷磺醢胺基 •1-側氧基-1，4_二氩-7-甲基-1-苯并[1，2,4】磷酸二畊-3-基）-4-幾基-1,5-二氩*Λ略-2-明 ❹

(IV-68)之（S)-異構體 按照如對於實例44所述之程序自中間物26及中間物167 合成實例102。實例102為白色固體。實例1〇2由以下光譜資 料表徵：4 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 1.09 (s，9Η), 1.33-1.37 (m, 3H), 1.73-1.83 (m, 1H), 1.91-1.96 (m, 2H), 2.17-2.22 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.30-3.39 (m, 1H), 134232.doc -256- 200927143 3.52- 3.55 (m, 1H), 3.95-4.03 (m, 1H), 4.13-4.21 (m, 2H), 7.14-7.20 (m, 1H), 7.63-7.67 (m, 2H), 7.76-7.81 (m, 1H), 11.52- 11.72 (m, 1H) 〇 31p NMR (CDC13, 162 MHz) δ (ppm) 0.60 (s，IP)。MS (ESI, EI+) m/z=523 (MH+)。實例 l〇2相當 於化合物IV-68之（S)-異構體。 實例103 (S)-5-環丙基-1-(3,3-二甲基-丁基）_3_(1_乙氧基_7_甲烷磺醮 胺基-1-側氧基-I，4-二氣·7_甲基苯并【U，4】磷酸二啩_3_ 基）_4_幾基-1，5-二氩洛-2-明

(IV-69)之（S)-異構髏 按照如對於實例44所述之程序自中間物26及中間物17〇 合成實例103。實例1〇3為白色固體。實例1〇3由以下光譜資 ❹ 料表徵：lH NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 0.43-0.47 (m 1H)，0.68-0.83 (m，4H)，〇·98 (s，9H)，1.33-1.36 (m，3H)， 1.48 (m, 2H), 3.03-3.06 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.31-3.39 (mj 1H), 3.72-3.80 (m，1H)，4.16-4.22 (m，2H)，7.05-7.18 (m， 2H), 7.59-7.63 (m, 1H), 11.54-1 1.58 (m, 1H) 〇 31P NMR (CDC13, 162 MHz) δ (ppm) 0.44 (s, IP) 〇 MS (ESI, El+) m/z=525 (MH+)。實例103相當於化合物IV_692(S)·異構體。 實例104 134232.doc -257- 200927143 5·亞異丙基-㈠3,3·二甲基-丁基hku氧基-7-甲炫磧醮 胺基-1-側氧基-1,4-二氣甲基小苯并【nq碟睃二喷·^ 基）_4_羥基-I，5·二氩吡咯_2-酮

© 按照如對於實例44所述之程序自中間物26及中間物173 合成實例104。實例1 〇4為白色固體。實例丨〇4由以下光譜資 料表徵：4 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 0.89 (s，9H)， 1.32-1.36 (t，*/=7.02 Hz及《7=2.25 Hz，3H)，1.47-1.52 (t， •7=8.67 Hz, 2H)，2.09 (s，3H)，2.38 (s，3H)，3.04 (s，3H), 3.81-3.87 (m, 2H), 4.13-4.20 (m, 2H), 7.12-7.21 (m, 2H), 7.59-7.63 (m, 2H), 11.29 (s, 1H), 12.08 (s, 1H) ° 31P NMR (CDC13j 162 MHz) δ (ppm) 0.30 (s, IP) ° MS (ESI, EI+) © m/z=525 (MH+)。實例i〇4相當於化合物IV_7〇。 實例105 1-(3,3-二甲基-丁基）-3-(1-乙氧基_7_甲烷磺醯胺基側氧 基-1，4-二氩-7-甲基-1-苯并[1,2,4】磷酸二畊-3-基）-4-羥基 -5-甲基·1，5-二氩吼略-2-明 134232.doc -258- 200927143 °N\/°

Η _N、S02Me (IV-61) ❹ 按照如對於實例44所述之程序自中間物26及中間物175 合成實例105。實例1〇5為米色固體。實例105由以下光譜資 料表徵：NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 0.96 (s，9H)， 1.33-1.37 (m, 8H), 3.04 (s, 3H), 3.08-3.12 (m, 1H), 3.73-3.83 (m, 2H), 4.13-4.21 (m, 2H), 7.14-7.19 (m, 1H), 7.67-7.71 (m, 2H), 8.61 (brs, 1H), 11.41 (brs, 1H), 11.55 (m, 1H)°31PNMR (CDC13, 162 MHz) δ (ppm) 0.68-1.07 (s, IP)。MS (ESI, EI+) m/z=499 (MH+)。實例105相當於化合物IV-61。 實例106 (S)-5-第三丁基-1-戊-4-炔基-3-(1-羥基_7_甲烷磺醮胺基-1-側氧基-1,4-二氩-7-甲基-1-苯并[1，2,4】磷酸二畊-3-基）-4-羥 基-1,5-二氩吡咯-2-酮

按照如對於實例45所述之程序自實例1〇2合成實例1〇6。 134232.doc -259· 200927143 實例106為橙色固體。實例！ 〇6由以下光譜資料表徵：MS (£81，£1+)111^=495 (]^11+)。實例1〇6相當於化合物1\^135之 (S)_異構體。 實例107 在室溫下向實例1〇6 (0.28 mmol)於無水MeOH (115 μΐ)中 之授拌溶液中添加乙二酿氣（0.425 mmol)。將反應混合物在 室溫下攪拌2小時，在減壓下濃縮且藉由製備型HPLC (A30B70)純化得到3種化合物： 實例l〇7a (S)-S-第三丁基4•戊·4_炔基甲氧基_7_甲烷磺醮胺基 -1-側氧基-1,4-二氫_7-甲基-1-苯并[1，2,4]磷酸二畊-3-基）-4 -經基-1，5 ·二氣0It洛-2 -明 ❹ 〇、、，〇〜

(IV-136)之（S)-異構體 實例107a為白色固體。實例i〇7a由以下光譜資料表徵： !H NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 1.08-1.10 (m, 9H), 1.73-1.80 (m, 1H), 1.92-1.97 (m, 2H), 2.18-2.22 (m, 2H), 3·〇5 (s, 1H), 3.29-3.38 (m, 1H), 3.52-3.55 (m, 1H), 3.79-3.84 (dd，《7=12.38 Hz及《7=6.04 Hz, 3H)，3.95-4.03 (m， 1H), 6.99-7.08 (m, 1H), 7.14-7.21 (m, 1H), 7.59-7.63 (m, 2H), 1 1.52-11.73 (m, 1H) 31P NMR (CDC13, 162 MHz) δ 134232.doc •260- 200927143 (ppm) 1.90 (s，1P)。ms (ESI，EI+) m/z=499 (MH+)。實例 l〇7a 相當於化合物IV-136之（S)-異構體。 實例107b (S)-5_第三丁基-1-(4-溴-戊-4-烯基-3-(1-甲氧基-7-甲烷磺 斑胺基-1-側氧基二氩-7·甲基-1-苯并[1，2,4】磷酸二畊 -3-基）-4-羥基·1，5·二氩吼咯-2-酮

(IV-137)之（S)-異構體 實例107b為白色固體。實例i〇7b由以下光譜資料表徵： XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 1.08-1.10 (m, 9H), 1.81-1.85 (m, 1H), 2.26 (m, 2H), 3.05 (s, 1H), 3.18-3.24 (m, 1H), 3.50-3.55 (m, 1H), 3.80-3.84 (m, 3H), 3.89-4.03 (m, ❹ 1H), 5.42 (d，J=l.29 Hz, 1H), 5.61 (m, 1H), 6.99-7.04 (m， 1H)，7,15-7.22 (m，1H)，7.59-7.64 (m，2H)，11.53-11.74 (m， 1H)。31P NMR (CDCI3, 162 MHz) δ (ppm) 1.90 (s，ip) 0 ms (ESI，EI+) m/z=591 (MH+)。實例！〇7b相當於化合物 IVl37 之（S)-異構體。 實例107c (S)-5-第三丁基-1-(5-澳-戊-4-稀基-3-(1-甲氧基-7-甲燒續 雄胺基-1-側氧基_1，4 -二氮·7 -甲基-1-苯并【1，2,4]峨竣一呼 -3-基）-4-經基-1，5-二氮》tb 嘻-2-明 134232.doc -261 - 200927143

(IV-138)之（S)-異構體 實例107c為白色固體。實例l〇7c由以下光譜資料表徵： !H NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 1.08-1.10 (m, 9H), 2.36-2.52 (m, 2H), 3.05 (s, 1H), 3.17-3.25 (m, 1H), 〇 3.44-3.55 (m, 1H), 3.79-3.85 (m, 3H), 3.91-4.09 (m, 1H), 5.54-5.61 (m, 1H), 7.04-7.06 (m, 1H), 7.16-7.22 (m, 1H), 7.59-7.63 (m, 2H)，11.53-11.75 (m，1H)。31p NMR (CDCI3, 162 MHz) δ (ppm) 1.90 (s，IP)。MS (ESI, EI+) m/z=591 (MH+)。實例l〇7c相當於化合物IV-138之（S)-異構體》 實例108 5-環己基-1-(3,3-二甲基-丁基）-3-(1-經基-7-甲炫續藥胺基 -1-側氧基-1，4-二氫-1-苯并[1，2,4】鱗酸二喷_3_基）-4-經基 w -1，5-二氩 nb 洛-2-酮 Ο,νΡΗ η

按照如對於實例45所述之程序自實例81合成實例1〇8。實 例108為橙色固體。實例1〇8由以下光譜資料表徵：Ms (ESI， EI+) m/z=539 (MH+)。實例 108 相當於化合物 Ιν_Π9。 134232.doc -262- 200927143 實例109 5-環己基-1-(3,3-二甲基-丁基）-3-(1-甲氧基_7_甲烷磺醢胺 基-1-侧氧基-1，4-二氩-1-苯并丨1,2,4]磷酸二__3_基）-4-羥基 -1，5-二氩吡洛-2-酮 〇sS_,〇- η

〇 按照如對於實例1 07所述之程序自實例} 〇8合成實例 109。實例1〇9為黃色固體。實例109由以下光譜資料表徵： *11 NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 0.99 (s, 9H), 1.19-1.87 (m, 13H), 2.98-3.03 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.67-3.90 (m, 5H), 7.10-7.26 (m, 2H), 7.58-7.66 (m, 2H), 1 1.52-11.58 (m, 1H)。31P NMR (CDC13, 162 MHz) δ (ppm) 1.90 (s，IP)。MS (ESI, EI+) m/z=553 (MH+)。實例 109相當於化合物 IV-140。 實例110 (S)-5-噻唑-4-基-1-(3,3-二甲基-丁基）-3-(1-乙氧基-7-甲烷 項雄胺基-1-側氣基-1，4-二氮-1-苯并【1，2,4]鱗酸二命-3· 基）-4 -輕基-1，5 二氮0Λ略 · 2 -明 *

134232.doc -263 - 200927143 按照如對於實例44所述之程序自中間物ι8〇及中間物26 合成實例110。實例110為白色固體。實例110由以下光譜資 料表徵：4 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 0.88 (s，9H)， I. 25-1.43 (m, 5H), 2.81-2.90 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.22-3.31 (m, 1H), 3.36-3.47 (m, 1H), 3.76-3.86 (m, 1H), 4.14-4.20 (m, 2H), 4.30-4.32 (m, 1H), 6.99-7.14 (m, 2H), 7.32 (brs, 1H), 7.58-7.63 (m, 2H), 8.72-8.75 (m, 1H), II. 40-11.50 (m, 1H) 〇 31p Nmr (CDC13s 162 MHz) δ (ppm) ❹ 0.12 (s，1P)。MS (ESI，EI+) m/z=5 82 (MH+)。實例 110相當 於化合物IV-141之（S)-異構體。 實例111 (S)-5-第三丁基-1·(3,3-二甲基_丁基）_3_(1_乙氧基側氧基 -1,4-二氩-8-甲基-1-苯并【H4】磷酸二畊_3_基）_4_羥基_15_ 二氩·*略-2-酮

(IV-98)之（S)-異構體 按照如對於實例44所述之程序自中間物77及中間物ι81 合成實例111。分離2種非對映異構體但未鑑別， 實例111a為灰白色固體。實例ma由以下光譜資料表 *H NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 0.94 (s, 9H), 1.08 (S) 9H), 1.34-1.38 (td，《/=7.10 Hz及《/=3.29 Hz，3H), 1.39-1,42 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 3.13-3.21 (td, /=12.61 134232.doc •264- 200927143

Hz及/=4.50 Hz，1H)，3.47 (d，J=12.06 Hz，1H)，3.92-3.99 (m, 1H), 4.05-4.19 (m, 2H), 6.95-6.98 (t, /=7.17 Hz, 1H), 7.06-7.10 (m, 1H), 7.44-7.49 (m, 1H), 10.7 (brs, 1H), 11.38-11.60 (m，1H)。31P NMR (CDC13，162 MHz) δ (ppm) 1.36 (s，IP)。MS (ESI, EI+) m/z=462 (MH+)。 實例111b :為灰白色固體。實例mb由以下光譜資料表 徵：*H NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 0.94 (s，9H)，1.08 (s， 9Η)，1.34-1.38 (td, J=7.10 Hz及*7=3.29 Hz, 3Η)，1.39-1.43 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 3.11-3.21 (td, 7=12.61 Hz及《7=4.50 Hz，1H)，3.46 (s, 1H), 3.92-4.01 (m，1H)， 4.05-4.13 (m, 2H), 6.97-6.98 (t, 7=7.79 Hz, 1H), 7.07-7.10 (m, 1H), 7.45-7.49 (t, /=7.79 Hz, 1H), 10.8 (brs, 1H), 11.36-11.60 (m，1H)。31P NMR (CDC13, 162 MHz) δ (ppm) 1.36 (s，IP) 0 MS (ESI，EI+> m/z=462 (MH+)。 實例112 (S)-5-第三丁基-l-(3,3-二甲基-丁基）-3-(i-乙氧基·ι·側氧基 -1,4-二氩-8-甲基-1-苯并[1，2,4】磷酸二畤-3-基）-4-羥基·1，5- 二氩nb略-2-酮

(IV-142)之（S)-異構體 按照如對於實例44所述之程序自中間物77及中間物ι82 合成實例I12。實例112為灰白色固體。實例112由以下光譜 134232.doc -265- 200927143 資料表徵：4 NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 0·93 (d， /=10.23 Hz, 9H), 1.08 (d, 7=3.66 Hz, 9H), 1.34-1.40 (m, 6H), 1.48-1.60 (m, 2H), 3.04-3.20 (m, 1H), 3.50 (d, /=12.87 Hz, 1H), 4.18-4.29 (m, 4H), 7.98-8.07 (m, 1H), 8.31 (t, •7=4.59 Hz，1H)，12.05 (m, 1H)，12.65 (m，1H)。31P NMR (CDC13，162 MHz) δ (ppm) 12.00 (s，IP)。MS (ESI, EI+) 111/2=554 (]^^1+)。實例112相當於化合物1¥-142之（8)-異構 體。 〇 實例113 (S)-5-第三丁基-1-(3,3-二甲基-丁基）-3-(1-乙氧基-1-侧氟基 -1,4-二氩-7-(Ν-乙醯基-甲烷磺班胺基）-1-苯并[1，2,4]磷酸 二味-3 -基）_ 4 ·經基-1，5 -二氣0Λ洛-2 -嗣

自實例44合成實例113。向實例44 (30 mmol)於無水THF (1.7 ml)中之攪拌懸浮液中添加數滴TEA及乙醯基氣（6 μΐ)。將混合物於室溫下攪拌5小時。藉由製備型HPLC純化 得到實例113，其為白色固體。實例113由以下光譜資料表 徵：4 NMR (DMSO-A，400 ΜΗζ) δ (ppm) 0.89 (s，9Η)，1.02 (s, 9H), 1.20 (t, J=7.09 Hz, 3H), 1.25-1.31 (m, 1H), 1.67 (brs, 1H), 1.92 (s, 3H), 3.09-3.16 (m, 1H), 3.40 (m, 4H), 4.02-4.13 (m, 3H), 7.65-7.72 (m, 1H), 7.77-7.79 (m, 1H), 134232.doc -266 - 200927143 8.02 (d, 7=15.19 Hz, 1H), 11.55 (m，1H)。31P NMR (DMSO-A，162 MHz) δ (ppm) -0.85 (s，IP)。MS (ESI, EI+) m/z=5 83 (MH+)。實例113相當於化合物IV-81之（S)-異構體。 實例114 5-乙基-5·甲基-1-(3,3-二甲基-丁基）-3-(1-乙氧基-1-側氧基 -1，4-二氩-7-甲烷磺醢胺基-1-苯并[1,2,4】磷酸二畊-3-基）-4- 經基-1，5 -二氣0tb嘻· 2 -明

按照如對於實例44所述之程序自中間物185合成實例 114。實例114為白色固體。實例114由以下光譜資料表徵： *H NMR (DMSO-i/6, 400 MHz) δ (ppm) 0.69-0.72 (m, 3H), 0.99 (s, 9H), 1.32-1.37 (m, 6H), 1.50-1.53 (m, 1H), 1.63-1.68 (m, 2H), 1.85-1.89 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.41-3.45 (m, 1H), 4.17-4.21 (m, 2H), 7.13-7.19 (m, 1H), 7.46-7.55 (m, 1H), 7.62-7.66 (m, 2H), 11.45 (brs, 1H), 11.59 (m，1H)。31P NMR (DMSO-c/6，162 MHz) δ (ppm) 0.34 (s， IP)。MS (ESI，EI+) m/z=527 (MH+)。實例 114相當於化合物 IV-71。 實例115 4-羥基-5-甲基-S-三氟甲基-1-(3,3-二甲基-丁基）-3-(1-乙氧 基-1·側氧基-1，4 -二氮-7-甲烧項斑胺基-1-苯并[1，2,4】读酸 134232.doc -267- 200927143 二呼-3-基）-1,5-二氩 洛-2-明

(IV-143) 按照如對於實例44所述之程序自中間物188合成實例 115。實例115為白色固體。實例n5由以下光譜資料表徵： !H NMR (DMSO-c/6j 400 MHz) δ (ppm) 0.96 (s, 9H), 1.09 (s, 9H), 1.36 (m, 3H), 1.60-1.70 (m,lH), 1.79-1.85 (m, 1H), 2.93 (s, 1H), 3.06 (s, 3H), 3.29-3.38 (m, 1H), 3.44-3.53 (m, 1H), 4.03-4.19(m, 2H), 5.12 (brs, 1H), 7.10-7.21 (m, 1H), 7.65-7.69 (m，2H)，11.59 (m, 1H) » 31P NMR (DMSO-A, 162 MHz) δ (ppm) 19.07 (s，IP)。MS (ESI, EI+) m/z=557 (MH+)。實例115相當於化合物IV-143。 實例116 5-第三丁基_4,5_二羥基-l-(3,3·二甲基·丁基）-3-(1-乙氧基 -1-側氧基-M-二氩-7-甲烷磺醢胺基-1_苯并[1，2,4]磷酸二 哨· - 3 -基）-1，5 -二氣咕洛-2 -網

按照如對於實例44所述之程序自中間物191合成實例 •268- 134232.doc 200927143 116。實例116為白色固體。實例116由以下光譜資料表徵： 4 NMR (DMSO-心，400 ΜΗζ) δ (ppm) 0.97 (s，9H)，1 36 (m，3H)，1·60 (m，4H)，3.06 (s，3H)，3.35-3.45 (m，2H)， 4.17-4.24 (m, 2H), 7.17-7.21 (m, 1H), 7.65-7.69 (m, 2H), 7,99-8.03 (m，1H), ii_59 (m，ih)。31P NMR (DMSO-A，162 MHz) δ (ppm) 0.35 (s，ip)。19f NMR (DMSO-4 376 MHz) δ (ppm) -75.04 (s，IF)。MS (ESI，EI+) m/z=567 (MH+)。實例 116相當於化合物IV-106 實例117 (S)-5-第三丁基-1-(3,3-二甲基-丁基）-3-(1-乙氧基-1-側氧基 -1，4-二氩-6-乙氡基小苯并丨H4】磷酸二啩_3·基）_4_羥基 -1，5_二氮啦洛-2-明

❹ (IV-126)之（S)-異構體 按照如對於實例44所述之程序自中間物193及中間物77 合成實例11 7。實例117為白色固體◦實例丨丨7由以下光譜資 料表徵：4 NMR (DMSO-c/6, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 0.94 (s，9H), 1.08 (s, 9H), 1.30-1.34 (t, 7=8.64 Hz, 3H), 1.35-1.38 (m, 1H)，1.40-1.46 (t, J=7.〇2 Hz, 3H), 1.54-1.61 (m, 2H), 3.15-3.18 (m, 1H), 3.92-3.99 (m, 1H), 4.04-4.16 (m, 4H), 6.56 (m, 1H), 6.84 (d, J=8.〇4 Hz, 1H), 7.65-7.71 (dd, J=\5 134232.doc -269- 200927143

Hz及/=8.04 Hz，1H)，10.68-10.82 (m，1H)，11.44-11.63 (m， 1H)。31P NMR (DMSO-£3i6，162 MHz) δ (ppm) 2.11-2.47 (s， IP)。MS (ESI，ΕΓ) m/z=492 (MH+)。實例 117相當於化合物 IV-126之（S)-異構體》 實例118 (S)_5-第三丁基-1-(3,3-二甲基-丁基）_3_(1-乙氧基-1_侧氧基 -1,4-二氩-7-氱-5-胺曱醯基-1-苯并丨1，2,4】磷酸二畊-3-基）·4·羥基-1,5-二氩吡咯-2-酮

按照如對於實例44所述之程序自中間物195及中間物77 合成實例118。分離2種非對映異構體但未鑑別。 實例118a為灰白色固體。實例11 8a由以下光譜資料表 徵：NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 0.92 (m，9H)，1.08 (s, 9H), 1.32-1.37 (m, 4H), 1.55-1.61 (m, 4H), 3.12-3.18 (m, 1H), 3.93-3.99 (m, 1H), 4.14-4.19 (m, 1H), 6.56-6.62 (brs, 1H)，7.83-7.88 (m，1H), 11.63-12.05 (m, 1H), 13.16-13.29 (m，1H)。31P NMR (CDC13，162 MHz) δ (ppm) -1.53 (s，ip) 0 MS (ESI, EI+) m/z=525 (MH+)。 實例118b為灰白色固體。實例118b由以下光譜·資料表 徵：4 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 0.91 (s，9H)，i.〇7 (s 9H), 1.35-1.41 (m, 3H), 1.52-1.62 (m, 4H), 3.10-3.13 (m 134232.doc -270· 200927143 1H), 3.43-3.51 (m, 1H), 4.13-4.17 (m, 2H), 6.41 (m, 1H), 7.84-7.91 (m，1H), 11.83 (brs，1H)，13.26 (m, 1H)。31P NMR (CDC13，162 MHz) δ (ppm) -1.50 (s，IP) » MS (ESI，ΕΓ) m/z=525 (MH+)。 實例119 (S)-5-第二丁基-1-(3,3- —甲基-丁基）-3-(1-乙氣基-1-側氧基 -1，4-二氩-6-經基-1-苯并【1，2,4】嗔酸二啡-3-基）-4-經基-1,5- —氮0Λ略-2 -嗣

(IV-145)之（S)-異構體 向中間物146 (0·06 mmol)於DCM (600 μΐ)中之冷卻溶液 中添加三溴化硼（0.12 mmol) 將反應混合物在〇°c下授拌1 小時。再添加2當量三溴化蝴且將混合物在室溫下搜拌j 6 小時。添加數滴MeOH。藉由矽膠層析法直接純化該混合 物。實例119為米色粉末。實例119由以下光譜資料表徵： ^ NMR (MeOH, 400 MHz) δ (ppm) 0.97 (s, 9H), l.l〇 (S} 9H), 1.31 ( t, J=7.10 Hz, 3H), 1.39 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.06 (m, 2H), 6.72 (d, J=5.91 Hz, 1H), 6.87 (d, /=8.18 Hz, 1H), 7.65 (dd, •/=8.64 Hz及/=14.54 Hz, 1H)。31P NMR (MeOH，162 MHz) δ (ppm) 3.95 (s，IP)。MS (ESI, EI+) m/z=464 (MH+)。實例 119 相當於化合物IV-145之（S)-異構體。 134232.doc •271 - 200927143 實例120 (S)-5-第三丁基-；!·^、二甲基_丁基）3 (1羥基側氧基 -1，4-二氩-6-羥基-1-苯并丨1，2,4】磷酸二畊_3_基）-4-羥基-1，5- 二氩吡咯-2-酮

(IV-146)之（S)-異構體 實例120係作為副產物自實例119之合成獲得。實例120為 米色粉末。實例120由以下光譜資料表徵：1h NMR (MeOH， 400 MHz) δ (ppm) 0.96 (s, 9H), 1.10 (s, 9H), 1.41 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 3.14-3.21 (m, 1H), 3.55 (s, 1H), 3.92-3.99 (m, 1H)，6.66 (m，1H)，6.83 (m，1H), 7.62-7.68 (m，1H)。31P NMR (MeOH，162 MHz) δ (ppm) -2.96 (s，ip) 〇 MS (ESI, ΕΓ) m/z=436 (MH+)。實例 120相當於化合物Iv_146 之（s)_ © 異構體。 實例121 (S)-5-第三丁基-l-(3,3-二甲基-丁基）-3-(l-乙氧基+側氧 基）-1，4_二氮-2,4,5-二氣雜-读雜茶-3-基-4-經基_1，5_二氣吼 咯-2-明

(IV-147)之（S)-異構體 134232.doc -272- 200927143 按照如對於實例44所述之程序自中間物ι98及中間物77 合成實例121。實例121為白色固體。實例121由以下光譜資 料表徵：4 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 0.87 (s，9H)， 1.01 (s，9H)，1.30 (m，3H)，ΐ·5ΐ (m，2H)，3.07-3.13 (m，1H)， 3.42 (s, 1H), 3.90-3.94 (m, 1H), 4.14-4.17 (m, 2H), 8.03-8.08 (m, 1H), 8.53 (m, iH), 8.56 (m, 1H), 11.50 (brs, 1H), 11.65 (m, 1H) 〇 31p Nmr (CDC13, 162 MHz) δ (ppm) ® 於化合物IV-147之（S)-異構禮。 實例122 2·37 (s，IP)。MS (ESI，EI+) m/z=449 (MH+)。實例 121 相當 苯甲酸4-【7-(苯甲醮基-甲烷磺醮基_胺基）乙氧基4側氧 基-1,4-二氩-苯并[1，2,4】二氮雜膦_3基卜二甲基·丁 基）-2-甲基侧氧基_2,5-二氫吼咯_3_基酯

向實例105 (0.06 mmol)於無水THF (400 ML)中之攪拌溶 液中添加丁丑八（1〇4)及苯甲醯氣（841)。將反應混合物在室 溫下撥拌1小時。添加相同量之TEA及苯甲冑氣且將混合物 在室溫下攪拌2小時。接著添加EtOAc及鹽水，分離有機物， 經NaKO3乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HpLc 純化粗物質得到實例丨22，其為灰白色固體。實例122由以 134232.doc -273- 200927143 下光譜資料表徵：*H NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 0.80 (t, /=7.18 Hz, 3H), 0.90 (s, 9H), 1.57-1.65 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 3.23-3.29 (m, 1H), 3.42-3.49 (m, 1H), 3.74-3.85 (m, 2H), 6.30-6.34 (m, 1H), 7.58-7.75 (m, 8H), 8.27 (d，*7=8.16 Hz, 4H), 8.89 (s, 1H), 8.97 (brs, 1H)。31P NMR (CDC13, 162 MHz) δ (ppm) 3.07 (s，IP)。MS (ESI, EI+) m/z=707 (MH+)。實例122相當於化合物IV-148。 實例123 ® Ν-{3-[1-(3,3-二甲基丁基）·4-羥基-2-側氧基-1-氮雜-螺丨4,4] 壬-3-烯-3-基】-1·乙氧基-1-側氧基4,4-二氩-苯并[1，2,4】二 氮雜膦-3-基}_甲烷磺醮胺

按照如對於實例44所述之程序自中間物2〇〇及中間物26 合成實例123。實例123為白色固體。實例丨23由以下光譜資 料表徵：NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 0.98 (s，9Η)， 1.31-1.35 (td，/=2.60 Hz及/=7.03 Ηζ，3Η), 1.60-1.64 (m， 2H), 1.81-1.93 (m, 6H), 2.00-2.04 (m, 2H), 3.02 (d, 7=2.60 Hz, 3H), 3.28 (m, 2H), 4.16 (m, 2H), 7.10-7.17 (m, 1H),

7.61-7.66 (m, 2H)，7.70 (brs，1H)，11.54 (brs, 1H)。31P NMR (CDC13, 162 MHz) δ (ppm) 0.83 (s, IP) 〇 MS (ESI, EI+) m/z=539 (MH+)。實例123相當於化合物iV_i49。 134232.doc •274· 200927143 實例124 (8)_〜{3-[5-第三丁基-1-(2,2-二甲基-丁基）-4-羥基-2-側氧 基-2,5-二氩-吡咯-3-基]-1-乙氧基_1_側氧基二氩-苯并 【1,2,4】磷酸二畊-7-基}-甲烷磺醢胺

(IV-150)之（S)-異構體 ❹

按照如對於實例44所述之程序自中間物205及中間物26 合成實例124。實例124為白色固體》實例124由以下光譜資 料表徵：4 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 0.88-0.95 (m， 9H), 1.11 (s, 9H), 1.27-1.33 (m, 2H), 1.36-1.42 (m, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.81-3.84 (m, 1H), 4.08-4.24 (m, 3H), 7.22 (m, 2H), 7.63-7.66 (m, 2H)，11.69 (m，1H)。31P NMR (CDC13, 162 MHz) δ (ppm) 0.57 (s，IP)。MS (ESI, EI+) m/z=541 (MH+) » 實例124相當於化合物IV-150之（S)-異構體。 實例125 Ν-{3-【1-(2,2,4,4-四甲基-戍基）-4-幾基-2-側氧基- 2,5-二氨_ 吡咯-3-基】-1-乙氧基-1-側氧基-1,4-二氩-苯并[1，2,4】磷酸 二畊-7-基}-甲烷磺醯胺

134232.doc -275« 200927143 按照如對於實例44所述之程序自中間物2〇7及中間物26 合成實例125。實例125為米色固體。實例125由以下光譜資 料表徵：4 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 0.97 (d，*7=3,58 Ηζ，9Η)，1·35(ί(1，·/=7·38Ηζ&«/=2.46Ηζ，3Η)，1.48(ιη，6Η), 1.96 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.85 (m, 2H), 4.19 (m, 2H), 6.93 (d, /=11.43 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 11.4 (brs, 1H), 11.8 (brs，1H)。31P NMR (CDC13，162 MHz) δ (ppm) 0.41 (s，IP)。MS (ESI, EI+) m/z=513 (MH+)。實例 125相當 〇 於化合物IV-151。 實例126 (S)-5-第三丁基-1-(3,3-二甲基-丁基）-3-(1-乙氧基-1-側氧 基）-1,4-二氩-7-甲基-2,4,5-三氮雜-磷雜萘-3-基-4-羥基 -1，5·二氩吼洛-2-_ ❹

(IV-152)之（S)-異構體 按照如對於實例44所述之程序自中間物210及中間物77 合成實例126。實例126為白色固體《實例126由以下光譜資 料表徵：NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 0.86 (s，9Η)， 1.02 (s，9Η)，1.23 (m，4Η)，1.64 (m，1Η)，2.36 (s，3Η)，3.37 (m, 1H), 3.59-3.83 (m, 2H), 4.11 (m, 2H), 8.13 (brs, 1H), 8.54 (brs，1H)，11.64 (brs，1H)。31P NMR (CDC13, 162 MHz) δ (ppm) 1.78 (s，IP)。MS (ESI, EI+) m/z=463 (MH+)。實例 134232.doc -276- 200927143 126相當於化合物IV-152之（S)-異構體。 實例127 (S)-{3-【5-第三丁基-l-(2,2-二甲基-丁基）-4-羥基-2-侧氧基 -2,5-二氩·»Λ咯-3-基]小(2·节氧基·已基）小側氧基·1>4_二 氩-苯并[1，2,4】磷酸二畊_7-基}-甲烷磺醯胺

(IV-153)之（S)-異構體 按照如對於實例44所述之程序自中間物216及中間物26 合成實例127。實例127為灰白色固體。實例127由以下光譜 資料表徵：4 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 0.95 (s，9Η)， I. 09 (s, 9H), 1.38-1.41 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 2.52-2.56 (m, 2H), 2.86-2.88 (m, 3H), 3.15-3.18 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.84-3.90 (m, 3H), 4.53-4.58 (m, 2H), 7.03-7.56 (m, 8H), II. 47 (m，1H)。31P NMR (CDC13，162 MHz) δ (ppm) 13.64-14.35 (4s，IP)。MS (ESI, EI+) m/z=631 (MH+)。實例 127相當於化合物IV-153之（S)-異構體。 實例128 (8)-{3-[5_第三丁基-1·(2,2-二甲基·丁基）-4-羥基-2-側氧基 -2,5-二氮格·_-3-基】-1-(2-1¾ 基-乙基）-1-侧氧基-1，4-二氮_ 苯并[1，2,4]磷酸二畊-7-基}-甲烷磺醢胺 134232.doc •277· 200927143

(IV-154)之（S)-異構體 按照如對於中間物216所述之程序自實例127合成實例 128。實例128為米色固體。實例128由以下光譜資料表徵： *H NMR (CDC13s 400 MHz) δ (ppm) 0.95 (s, 9H), 1.09 (s, 9H), 1.38-1.41 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 2.86-2.88 (m, 3H), 〇 3.15-3.18 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.84-3.90 (m, 3H), 4.53-4.58 (m，2H)，7.12-7.56 (m，3H)，11.47 (m，1H)。31P NMR (CDC13，162 MHz) δ (ppm) 13.64-14.35 (4s，IP)。MS (ESI，EI+) m/z=541 (MH+)。實例 128 相當於化合物 IV-154 之 (S)-異構體。 實例129

(S)-{3-[5-第三丁基-1·(2,2-二甲基-丁基）_4羥基-2-側氧基 -2,5-二氩-吡咯-3-基】-1-乙基_1_侧氧基-14-二氩_苯并 [1，2,4】磷酸二哜基卜甲烷磺醯胺

(IV-155)之（S)-異構體 按照如對於實例44所述之程序自中間物22〇及中間物26 合成實例129。實例129為灰白色固體。實例129由以下光譜 資料表徵.H NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ (ppm) 0.95 (s，9Η)， 134232.doc •278· 200927143 1.09 (s, 9H), 1.10-1.12 (m, 3H), 1.38-1.41 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 2.86-2.88 (ms 2H), 3.02 (s, 3H), 3.15-3.18 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.84-3.90 (m, 1H), 7.12-7.14 (m, 1H), 7.62 (m, 2H)，11.47 (m，1H)。31p NMR (CDC13，162 MHz) δ (ppm) 19.81-20.43 (m，ip)。MS (Esi，EI+) m/z=525 (MH+)。實例 129相當於化合物1乂_155之（8)_異構體。 實例130 (S)-N-{3-[5-第三丁基442 2-二甲基_丁基）_4_羥基_2_側氧 基·2,5-二氩-吡咯-3-基】-1-(苄氧基-甲基）_1_側氧基-1,4-二 氩-苯并[1，2,4】磷酸二畊_7-基}-甲烷磺醮胺

(IV-157)之（S)-異構體 按照如對於實例44所述之程序自中間物226及中間物77 ® 合成實例130且其為微黃色樹脂。實例丨3〇由以下光譜資料 表徵：NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 0.95 (s，9Η)，1.10 (s, 9H), 1.38-1.41 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 3.15-3.18 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.11 (m, 2H), 4.47 (m, 2H), 7.04 (m, 3H), 7.24 (m, 2H), 7.68 (m, 2H), 8.20 (m，1H)，11.65 (m, 1H)。MS (ESI, EI+) m/z=617 (MH+)。實 例130相當於化合物IV-157之（S)-異構體。 實例131 134232.doc -279- 200927143 (8)-1^-{3-[5-第三丁基-1-(2,2-二甲基-丁基）-4-羥基-2-侧氧 基-2,5-二氩-啦格-3-基]-1-(經基-甲基）-1-側氧基-1，4-二氩-苯并丨1，2,4】磷酸二畊-7-基}•甲烷磺醢胺

(IV-158)之（S)-異構體

按照如對於實例128所述之程序自實例130合成實例131 且其為橙色樹脂。實例131由以下光譜資料表徵：1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 0.83 (2s, 9H), 1.08 (2s, 9H), 1.22 (m, 1H), 1.38-1.41 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 3.15-3.18 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.11 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 7.30 (m，2H), 8.80 (m，1H), 11.65 (m，1H)。31P NMR (CDC13, 162 MHz) δ (ppm) 14.12-15.59 (m，IP)。MS (ESI, EI+) m/z=527 (MH+)。實例131相當於化合物IV-158之（S)-異構體。 實例132 (S)-{3-[5-第三丁基-1_(2,2_二甲基-丁基）_4_羥基-2-侧氧基 -2,5-二氩-吡咯-3-基】-1-乙基-1-側氧基_ι，4-二氩-苯并 [1，2,4】磷酸二畊-7-基}-甲烷磺醢胺

(IV-159)之（S)-異構體 134232.doc -280· 200927143 按照如對於實例44所述之程序自中間物227及中間物77 合成實例132且其為微黃色樹脂。實例丨32由以下光譜資料

表徵：4 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 0.95 (s，9H)，1.08 (s, 9H), 1.10-1.12 (m, 3H), 1.38-1.41 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 2.21-2.32 (m, 2H), 3.15-3.22 (m, 1H), 3.40 (m, 6H), 3.70 (m, 1H), 3.93-3.99 (m, 1H), 7.18-7.23 (m, 1H), 7.54-7.58 (m, 1H), 7.73-7.77 (m, 1H), 10.87 (brs, 1H), 11.64 (m, 1H) « 31P NMR (CDC13j 162 MHz) δ (ppm) 19.81-20.43 (4s, IP) = MS ® (ESI，EI+) m/z=603 (MH+) 〇 實例 132相當於化合物iv-159之 (S)-異構體》 實例133 (S)-3-[5-第三丁基-l-(3,3_二甲基丁基）_4_羥基_2_側氧基 -2,5-二氩-吡咯-3-基]-1·乙氧基側氡基_苯并磷酸 二崎-6-甲酸雄胺

(IV-160)之（S)-異構體 按照如對於實例44所述之程序自中間物229及中間物77 合成實例133且其為米色粉末。實例丨33由以下光譜資料表 徵：NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 0.95 (s，9H)，1.09 (s， 9Η), 1.33-1.37 (m, 4H), 1.58-1.61 (m, 1H), 3.15-3.21 (m, 1H), 3.49-3.51 (m, 1H), 3.94-4.00 (m, 1H), 4.17-4.19 (m, 2H), 7.67-7.71 (m, 2H), 7.84-7.87 (m, 1H), 11.67-11.82 (m, 134232.doc •281 · 200927143 1H)。31P NMR (CDC13，162 MHz) δ (ppm) -0.09-0.26 (4s， IP)。MS (ESI, ΕΓ) m/z=491 (MH+)。實例 133相當於化合物 IV-160之（S)-異構體。 實例134 (S)-{3-[5-第三丁基-4-羥基-2-側氧基-2,5-二氩-吡咯-3-基]-1-乙氧基-1-側氧基-苯并-1，2,4-磷酸二畊-7-基}-甲烷磺 醮胺 〇

(IV-161)之（S)-異構體 按照如對於實例44所述之程序自中間物23 1及中間物26 合成實例134且其為白色固體。實例134由以下光譜資料表 徵：4 NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ (ppm) 1.05 (s，9H)， 1.36-1.39 (m, 3H), 3.05 (s, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.61 (s, 1H), 4.19-4.24 (m, 2H), 5.56 (s, 1H), 7.09-7.23 (m, 2H), 7.61-7.65 (m，2H)，11.67-11.82 (m，2H)。31P NMR (CDC13, 162 MHz) δ (ppm) -0.09-0.26 (4s，IP)。MS (ESI, EI+) m/z=457 (MH+)。實例134相當於化合物IV-161之（S)-異構 體。 實例135 (S)-N-{3-[5-第三丁基-1-(3,3-二甲基丁基）-4-羥基-2-硫酮 基-2,5_二氩-吡咯-3-基】-1-乙氧基-1-硫明基-苯并-1，2,4-磷 酸二畊-7-基}_甲烷磺醢胺 134232.doc -282- 200927143

(IV-162)之（S)-異構體 在120C下將實例44(1.25 mmol)及勞森試劑（0.125 mmol) 於曱苯（1 ml)中攪拌7小時。將反應混合物在減壓下濃縮且 藉由製備型HPLC(水/乙腈70/30)純化得到實例135，其為黃 色固體。實例135由以下光譜資料表徵：4 NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 0.95-0.97 (m，9H)，1.10-1.12 (m，9H)，1.26-1.30 (m, 3H), 1.33-1.52 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.61 (s, 1H), 4.14-4.29 (m, 2H), 4.67-4.75 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 7.16-7.19 (m，1H)，7.58-7.67 (m，2H)，12.02 (s, 1H)。31P NMR (CDC13, 162 MHz) δ (ppm) 48.18-48.34-48.53-48.59 (4s，IP)。MS (ESI, ΕΓ) m/z=573 (MH+)。實例 135相當於化 合物IV-162之（S)-異構體。 實例136 (S)-3-[5·第三丁基-1-(3,3-二甲基-丁基）-4-羥基-2-側氧基 -2,5-二氩-1H-吡咯-3-基】-1-羥基-1-側氧基-1,4-二氩-苯并 [1，2,4】-磷酸二畊-7-基-甲酸醮胺

在微波輻射下於200°C下將中間物23 3 (0.05 mmol)及中間 物77 (0.057 mmol)在吡啶（250 μΐ)中之溶液攪拌30 min。添 134232.doc •283- 200927143 加HCl 1 N及EtOAc之溶液。將有機物經Na2S04乾燥，過減 且在減壓下濃縮。將粗物質照原樣用於下一步驟中β實例 136為棕色油狀物且相當於化合物IV-163之（S)-異構體。 實例137 (S)-3-[5-第三丁基-1-(3,3-二甲基-丁基）-4-乙氧基-2-側氧基 -2,5-二氮-1Η-*Λ略_3_基】·1-幾基-1-側氧基-1，4-二氣-苯并 [1,2,4卜磷酸二啼-7-基-甲酸醢胺

❹ (IV-164)之（S)-異構體 在〇°C下將實例136 (0.06 mmol)於DCM (2 ml)中之溶液添 加至乙二醯氣（8 μΐ)於無水DMF (5 μΐ)中之溶液中。將混合 物在室溫下攪拌1.5小時》接著添加無水EtOH (380 μΐ)且將 混合物在室溫下攪拌2小時。蒸發溶劑且藉由半製備型 HPLC純化粗物質得到實例137，其為白色固體《實例137由 以下光譜資料表徵：NMR (DMSO-A，400 ΜΗζ) δ (ppm) 1H), 1.59-1.71 (m, 1H), 3.74-3.84 (m, 2H), 7.47-7.65 (m, 3H), 10.08 (brs, 1H)，11.37-11.50 (m, 1H)。31P NMR (DMSO-c?6, 162 MHz) δ (ppm) 1.66 (s，IP), 1.78 (s，IP)。MS (ESI，ΕΓ) m/z=491 (MH+)。實例 137 相當於化合物 IV-164 之 (S)-異構體。 實例138 134232.doc •284· 200927143 (S)-3-[5-第三丁基-l-(3,3-二甲基_丁基）_4_乙氧基_2_側氧基 •2,5-二氫-1H-吡咯-3-基卜^羥基·j側氧基_14二氫苯并 [1，2,4】-磷酸二畊·5基甲酸醢胺

(IV-165)之（S)-異構體 按照如對於實例44所述之程序自中間物236及中間物77 合成實例138且其為白色固體。實例138由以下光譜資料表 徵：NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ (ppm) ) 0.91 (m，9Η)，1.07 (m, 9H), 1.32 (t, J=6.35 Hz, 3H), 1.31 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 3.09-3..17 (m, 1H), 3.42-3.50 (m, 1H), 3.98 (brs, 1H), 4.12-4.15 (m, 2H), 6.17-6.40 (brs, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.87-7.98 (m，2H)，11.75 (brs，1H)，13.37 (brs，1H)。31P NMR (DMSO-J5, 162 MHz) δ (ppm) 1.66 (s, IP), 1.78 (s, IP) » MS (ESI, ΕΓ) m/z=491 (MH+)。實例 138相當於化合物 IV-165之（S)-異構體。 實例139 (S)-5-環丁基-1-(3,3-二甲基-丁基）-3-(1-乙氧基_7_甲烷磺醢 胺基-1-側氧基-1,4-二氩-1-苯并[1,2,4】磷酸二畊_3_基羥 基-1,5-二氩"Λ洛-2-酮 134232.doc -285· 200927143

(IV-127)之⑻-異構體

之程序自L-環丁基甘胺酸獲得）合成實例139。實例139為白 色固體。實例139由以下光譜資料表徵：lH NMR (CDCl3, Ο 400 MHz) δ (ppm) 0.96 (s, 9H), 1.30-1.42 (m, 4H), 1.49-1.59 (m, 1H), 1.80-2.16 (m, 5H), 2.22-2.35 (m, 1H), 2.60-2.76 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.71-3.88 (m, 2H), 4.11-4.22 (m, 2H), 7.12-7.20 (m, 1H), 7.47-7.57 (m, 1H), 7.59-7.68 (m, 2H), 11.52-11.60 (m, 1H)。31P NMR (DMSO-c/6, 162 MHz) δ (ppm) 0.53 (m，IP) ; MS (ESI，EI+) m/z=539 (MH+)。實例 139相當 於化合物IV-127之（S)-異構體。 實例140 (S)-5-第三丁基-1-(3-甲氧基-4-氟-3-甲基苄基）-3-(1-乙氧 基-7-甲烷磺醮胺基-1-側氧基-1，4-二氩-1-苯并[1，2,4】磷酸 二啩-3-基）-4-羥基-1,5-二氩吡咯-2-酮

(IV-128)之（S)-異構體 134232.doc -286- 200927143 按照如對於實例44所述之程序自中間物26及中間物238 合成實例140且其為灰白色固體。實例140由以下光譜資料 表徵：NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ (ppm) 1.07 (s，9H)， I. 34-1.40 (m, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.33-3.39 (m, 1H), 3.85-3.86(m, 3H) 4.15-4.29 (m, 3H), 5.19-5.23 (m, 1H), 6.66-6.70 (m, 1H), 6.75-6.84 (m, 1H), 6.98-7.04 (m, 1H) 7.16-7.22 (m, 1H), 7.64-7.68 (m, 2H), 7.75-7.81 (m, 1H),

II. 52 (d, /=3.48 Hz, 0.5H)，11.79 (d，/=3.48 Hz, 0.5H)。31P ❹ NMR (CDC13, 162 MHz) δ (ppm) 0.56-0.81 (q，IP)。19F NMR (CDC13, 376 MHz) δ (ppm) -136.74-136.53 (q，IF)。MS (ESI， EI+) m/z=595 (MH+)。實例i4〇相當於化合物IV_128之⑻_ 異構體。 實例141 (8)-5-第三丁基-1-(3,4-二氟_3_甲基苄基）_3_(1_乙氧基_7_甲 烷磺醮胺基-1-側氧基-1,4-二氩_ι_苯并【1，2,4】磷酸二畊-3- 基）-4_羥基-1，5·二氩吡咯·2-酮

(IV-129)之（S)-異構體 按照如對於實例44所述之程序自中間物26及中間物240 合成實例142，且其為灰白色固體。實例141由以下光譜資 料表徵：4 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 1.06 (s，9H)， 134232.doc -287- 200927143 1.34-1.38 (m, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.31-3.37 (m, 1H), 4.18-4.31 (m, 3H), 5.16-5.30 (m, 1H), 6.90-6.93 (m, 1H), 6.99-7.03 (m, 1H), 7.08-7.26 (m, 2H), 7.65-7.68 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 11.48 (d, /=3.48 Hz, 0.5H), 11.79 (d, 7=3.48 Hz, 0.5H)° 31P NMR (CDC13, 162 MHz) δ (ppm) 0.52-0.68 (q, IP)。19F NMR (CDC13, 376 MHz) δ (ppm) -139.32-139.19 (q， IF), -136.79-136.55 (m, IF)。MS (ESI, EI+) m/z=583 (MH+)。實例141相當於化合物IV-129之（S)-異構體。 實例142 (S)-5·第三丁基-1-(3-甲基苄基乙氧基·7-甲烷磺醢胺 基-1-側氧基-1,4-二氫-1-苯并[12,4]磷酸二畊-3-基）-4·羥基 -1,5-二氩吡咯-2-酮

(IV-130)之（S)-異構體 按照如對於實例44所述之程序自中間物26及中間物242 合成實例142且其為灰白色固體。實例142由以下光譜資料 表徵：NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ (ppm) 1.07 (s，9Η)， 1.33-1.37 (m, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.33-3.38 (m, 1H), 4.18-4.23 (m, 3H), 5.34-5.46 (m, 1H), 7.13-7.18 (m, 3H), 7.26-7.33 (m, 3H), 7.64-7.69 (m, 2H), 7.75-7.90 (m, 1H), 11.56 (d, 7=3.48 Hz, 0.5H), 11.79 (d, /=3.48 Hz, 0.5H)« 31P NMR (CDC13, 162 134232.doc -288· 200927143 MHz) δ (ppm) 0.39-0.60 (m，IP)。MS (ESI, EI+) m/z=547 (MH+)。實例142相當於化合物IV-130之（S)-異構體。 實例143 HCV聚合酶檢定 在96-孔抗生蛋白鏈菌素塗覆之微量滴定盤（pierce)中使 用於 20 mM Tris-HCl pH 7.5、5 mM MgCl2、0.5 pg/ml BSA、 1 mM DTT、0.02 U/μΙ核糖核酸酶抑制劑（RNasin)、50/〇 DMSO及 25 mM KCL 中之 50 nM來自 RepiiZyme之 HCV基因 © 型lb聚合酶（J4病毒株）、15 μΜ溴-UTP、1 μ§/ιη1 5，·生物素 標記（biotynilated)寡聚物（rU12)、1 gg/m^(rA)進行 HCV 聚 合酶檢定。將60-μΙ反應在35°C下培育60分鐘且藉由添加2〇 pL 0.5 M EDTA pH 8.0終止。使用過氧化物酶標記之抗 -BrdU單株抗體（Roche)及TMB (Sigma)受質藉由ELISA對與 生物素標記之引子結合之BrUTP量化且將該等盤用Tecan Sunrise分光光度計在630 nm下讀數。將該等化合物常規地 以15 濃度溶於DMSO中且在含有最終DMS〇濃度為5〇/〇 之檢定緩衝液中在各種濃度下測試。使用Tecan Magellan 軟體基於四參數使用S形非線性回歸分析自相對於濃度資 料之抑制百分率測定ICw值。生物學結果概述於表2中 (IC50)。 實例144 HCV複製子檢定 ϋ用衮序：使含有HCV Coni亞基因組複製子之11汕_7細 胞（GS4.1細胞）在補充有1〇%胎牛血清（FBS)、2 L-糙胺 134232.doc •289· 200927143 醯胺、110 mg/L丙酮酸鈉、IX非必需胺基酸、100 u/mL盤 尼西林-鍵黴素及〇_5 mg/mL G418 (Invitrogen)之杜貝卡氏 改良依格氏培養基（Dulbecco’s Modified Eagle Medium， DMEM)中生長。對於劑量反應測試，將細胞以7.5xl〇3個細 胞/孔在50 pL體積下接種於96-孔盤中，且在37°C/5% C02 下培育。塗鋪三小時後，添加50 pL化合物之十次2-倍連續 稀釋液（最高濃度，75 μΜ)，且將細胞培養物在在〇.5〇/〇 DMSO存在下於37°C/5% C〇2下培育。或者，將化合物在15 © μΜ之單一濃度下測試。在所有情況下，將缺乏HCV複製子 之Huh-7細胞用作陰性對照。將細胞在化合物存在下培育72 小時，隨後藉由酶聯免疫吸附劑檢定（ELISA)監測其NS4A 蛋白表現。為此’接著將盤用丙酮/甲醇（1:1，v/v)固定i min’以磷酸鹽緩衝食鹽水（PBS)、〇 1%Tween2〇洗滌兩次， 在室溫下用含有10% FBS之TNE緩衝液阻斷1小時且接著與 稀釋於相同緩衝液中之抗NS4A小鼠單株抗體A-236 ©(ViroGen)—起在 37°C下培育 2小時。在用 PBS、〇.i%Tween 20洗蘇三次後’將細胞與抗小鼠免疫球蛋白G_過氧化物酶 接合物一起在TNE、1〇〇/0 FBS中在37。(：下培育1小時。如上 所述洗滌後’使用〇-苯二胺（Zymed)使反應顯色。3〇 後 用2 N HJO4使反應停止，且使用sunrise Tecan分光光度計 在492 nm下讀出吸光率。使用Teean Magellan軟體基於四參 數使用S形非線性回歸分析自相對於濃度資料之抑制百分 率測定丑匸^值。當在單一濃度下篩選時，結果以丨5 下之 抑制°/。形式表述》生物學結果概述於表1 (£<：5(>及CC5(})中。 134232.doc 200927143 表1 〇 化合物 EC5〇 (μΜ) CC50 (μΜ) 註解 Η ί s ° (IV-125) 0.00109 >75 60.5%生存力 0.00180 >75 62%生存力 yT 〇 (IV-156) 7.38794 31.96 - 8.03056 35.87827 - P ^ H 〇 (IV-127) 0.46836 >75 64.4%生存力 0.30506 >75 64%生存力 N^〇 r (IV-128) 0.05755 >75 73%生存力 0.02111 >75 - ?Jr <：〇_ P ° (IV-129) 0.02264 >75 62%生存力 0.01452 >75 61%生存力 134232.doc -291 - 200927143 IV-50(相當於實例 下所示之化合物 在一些實施例中，本文提供化合物 60A)之個別非對映異構體且其為如 IV-50A、IV-50B、IV-50C或 IV-50D :

對化合物IV-50及其四個立體異構體（亦即化合物 IV-50A、IV-50B、IV_50C及 IV_5〇D)進行使用 HCv基因型 及lb聚合酶之HCV聚合酶檢定，其按照如上述實例134中所 © 述之類似程序進行。結果概述於表2中（IC5G-la&IC5(Mb)。 對化合物IV-50及其四個立體異構體（亦即化合物 IV-5<)A、ίν_5〇Β、IV-50C及IV-50D)進行使用基因型卟之 HCV複製子檢疋，其按照如上述實例】3 $中所述之類似程序 進打。結果概述於以下之表2中（EC50_lb&CC50)。 刀析〜療指數（TI)及la/lb FC。結果展示於下表2中。 134232.doc -292- 200927143 表2 化合物 Jh (IV-50) 化合物IV-50之非對03^~~~~ 異構體1 ICso-ib (μΜ) IC5〇-ia (μΜ) ECso-ib (μΜ) CCso (μΜ) ΤΙ la/lb FC 0.012 0.061 0.0065 >75 >11500 5 0.7 - 1.39 >75 >54 - 化合物IV-50之非對映 異構體2 0.0055 0.015 0,0018 >75 >41600 3 化合物IV-50之非對映 異構體3 2.17 _ 5.83 >75 >13 - 化合物1乂-50之_非對映 異構體4 0.0145 - 0.568 >75 >132 - 實例145 對不同基因型之HCV野生型聚合酶之活艟外抑制 進一步分析化合物IV-50之立體異構體2抑制不同基因型 之HCV野生型聚合酶之活體外聚合酶活性之能力。 在此實例中使用之聚合酶由主辦者表現且純化或自商業 來源以僅供研究之試劑形式購買。在此研究中使用之蛋白 ® 質表現構築體在用於產生重組聚合酶之標準細菌表現系統 中編碼基因型lb (Con-Ι病毒株）之65 kDa HCV NS5B蛋白。 基因型1 a、2a及3a之重組HCV聚合酶係自Replizyme Ltd， York，UK購得，其中詳情如下： 1. HCVNS5B基因型 la(H77)C-末端 Δ-21 ;批號 RZ10972 2. HCVNS5B基因型 2a(J6)C-末端 Δ-21 ;批號 RZ10950 3. HCVNS5B基因型 3aC-末端 Δ-21 ;批號 RZ10846 HCV lb聚合酶之產生 134232.doc -293- 200927143 表現羧基端經六聚組胺酸標籤標記之野生型及定點突變 型（SDM) HCV聚合酶且將其自大腸桿菌（丑.co/!·) BL21 (DE3) 細胞使用單一步驟鎳親和力層析程序純化至85-90%純度。 簡言之，使用 HisTrap HP管柱（GE Healthcare Life Sciences) 來捕獲經標記之蛋白。在線性咪唑梯度溶離後（100至500 mM)彙集含蛋白質之溶離份。接著在4°C下在Amicon Ultra-1 5過濾單元（其含有由製造商推薦的分子量截斷為30 kDa (Millipore)之膜）中濃縮蛋白質，且將其接著使用PD10 〇 脫鹽管柱（GE Healthcare Life Sciences)交換進入酶儲存緩 衝液（20%甘油，10 mM DTT，25 mM Tris-HCl pH 7.4，300 mM NaCl，0.4 mM Pefabloc)中。將酶儲存於-80°C 下。 化合物溶液之製備 將化合物IV-50之立體異構體2之儲備液製備成於無核酸 酶之水中的10 mM溶液且以小等分試樣儲存於-20°C下。對 於測定化合物IV-50之立體異構體2如何抑制HCV NS5B酶 之活體外聚合活性之檢定，在5 μΜ ATP水溶液中製備化合 W 物IV-50之立體異構體2之連續稀釋液。對於HCV NS5B反 應，化合物IV-50之立體異構體2的兩倍連續稀釋產生20 μΜ 至9.77 ηΜ之最終藥物測試濃度。對於測定藥物與酶之間之 相互作用之抑制常數（Κ丨），及測定天然受質（GTP)與酶之間 之相互作用之米氏常數（Michaelis-Menten constant)(KM)之 檢定，於5 μΜ CTP溶液中製備化合物IV-50之立體異構體2 以得到1，000、500、25 0及125 nM之最終藥物測試濃度。 用於ICS0測定之HCV聚合酶檢定 134232.doc •294· 200927143 此等檢定量測藥物對於[33p]-標記鳥嘌呤核苷單磷酸酯 (GMP)併入三氯乙酸（TCA)可沈澱物質中之抑制作用。藉由 過濾於96-孔濾盤上收集放射性標記產物且藉由液體閃爍 計數定量。將合成RNA寡聚核苷酸用作合成互補RNA股之 模板。 如下製備含有測試品之96孔可撓性盤：以三重複將10 pL 連續稀釋於5 μΜ ATP中之化合物IV-50之立體異構體2轉移 至相鄰管柱之孔中。在酶添加前將盤保持於冰上。將1 〇 hl 〇 500 mM EDTA添加至檢定盤之管柱1中以測定背景放射 性。將10 pL 5 μΜ ATP添加至檢定盤之管柱2及3中用於無 藥物對照。在冰上大量製備反應混合物；為使反應開始， 將40 pL反應混合物添加至檢定之各孔中。從而，最終反應 體積為50 μι。反應中所有試劑之最終濃度列於下表3中。 表3 試劑 濃度 麩胺酸鈉 20 mM 氣化鎂 4 mM 氣化猛 1 mM 二硫蘇糖醇 lOmM 曲拉通(Triton)X-lOO 0.1 % 核糖核酸酶抑制劑 5單位/反應 胎牛血清白蛋白 50 pg/mL ATP 1 μΜ CTP 1 μΜ UTP 1 μΜ GTP 50 ηΜ a-[JJP]GTP 0.1 μα/反應 RNA模板 30 ηΜ HCV聚合酶 〜11-350 ηΜ 化合物IY-50之立體異構體2 可變，如所述 無核酸酶之水 至最終體積為50 μί 134232.doc -295 - 200927143 將反應在30°C下培育2小時且藉由添加50 μι沈澱溶液 (22.5% TCA，25 mM焦磷酸鈉，冰冷）而終止，隨後在冰上 沈澱至少20分鐘。將該等盤使用以0.1 Μ焦磷酸鈉預沖洗之 GF/B 過渡盤（Perkin Elmer Life Sciences)在 Packard Unifilter 收集 器（Perkin Elmer Life Sciences)上收集。用去離子水廣泛洗 滌該等盤，隨後乙醇洗滌以幫助乾燥。使該等盤風乾，隨 後添加MicroScint，0(每孔 35 μί ; Perkin Elmer Life Sciences)。 將該等盤在Packard TopCount液體閃爍計數器（Perkin ® Elmer Life Sciences)上計數。自單位點劑量反應曲線藉由 XLfit 4.1軟體所確定之最佳擬合方程來計算IC50值。結果展 示於下表4中。 表4 酶 Na 平均 IC50b±SDc(nM) HCVla 2 29.79±3.37 HCVlb 2 17.62±4.71 HCV2a 2 > 1,000 HCV3a 2 > 1,000 HCV4a 2 > 1,000 a. N=獨立實驗之數目 b. IC5〇=50°/◦抑制濃度 c. SD=標準偏差

實例146 野生型及突變型HCV lb聚合酶之活《外抑制 進一步分析化合物IV-50之立體異構體2對野生型及突變 型聚合酶之活體外抑制活性。在此實例中使用之聚合酶由 主辦者表現且純化或自商業來源以僅供研究之試劑形式購 買。在此研究中使用之蛋白質表現構築體在用於產生重組 134232.doc -296- 200927143 聚合酶之標準細菌表現系統中編碼基因型lb (Con-1病毒株） 之65 kDa HCV NS5B蛋白質。攜帶單一胺基酸取代之定點 HCV pol質體藉由野生型構築體之定點突變誘發使用市售 突變誘發套組根據製造商之推薦而產生。在此實例中使用 之表現構築體為： 1·選殖入表現載體pET21a (Amp。之Nhel/Xhol限制位點 之HCV基因型lb野生型聚合酶（缺失21個羧基端胺基 酸）。純係數9-15。 〇 2· HCV lb S282T聚合酶在相同表現載體中之NS5B基因 之B域内的殘基2 82處含有單一絲胺酸至蘇胺酸取代。 根據如上述實例145中所述之相同程序計算ic50值。結果 展示於下表5中。 表5 酶 Na 平均 IC5〇b± SDe 〇ιΜ> 抗性倍數*1 HCV野生型 4 5.6±1.2 1 HCV S282T 4 9.8±3.5 1.7±0.3 HCVC316Y 4 748.9+101.1 140.7±43.4 HCV S365T 4 11.5±2.9 2.0±0.2 HCVM414T 4 16.2±2.6 3.0±0.8 HCV M423T 4 5.3+0.6 1.0+0.1 HCV Y448H 4 39.6±6.8 7.4+23 b. IC5Q=50%抑制濃度 c. SD=標準偏差 d. 對於各單獨實驗首先計算抗性倍數；接著藉由計算來自單 驗之抗性倍數值之平均值得到平均抗性倍數值±標準偏差。 實例147 用於測定動力學參數之HCV聚合酶檢定 134232.doc •297- 200927143 此等檢定計算描述化合物IV-50之立體異構體2與野生型 HCV lb聚合酶（K!)之間之相互作用，及天然受質GTP與HCV (KM)之間之相互作用的生物化學性質。該等檢定量測在藥 物之若干固定濃度（0、125、250、500及1，000 nM)及GTP之 可變濃度下TCA可沈澱物質中a-[33P]GMP之併入。將放射 性標記產物藉由過濾於96-孔濾盤上收集，且隨後藉由液體 閃爍計數定量。使用如上所述之合成RNA寡聚核苷酸作為 合成互補RNA股之模板。使用RNA募聚核苷酸HHB01作為 Ο 合成互補RNA股之模板。 在96-孔可撓性盤中進行檢定。在製備過程中使盤及試劑 均保持於冰上。在各實驗中以三重複執行各檢定條件。結 果為至少三次獨立實驗之平均值。 將於125 μΜ CTP中之10 pL化合物IV-50之立體異構體2 以固定濃度添加至反應盤中之三個相鄰管柱中。HCV lb檢 定中藥物之最終反應濃度為〇、125、250、500及1，000 nM。 將10 μί 5 00 mM EDTA添加至反應盤中之前3個管枉中以測 ® 定背景放射性。於125 μΜ CTP中製備由每奈莫耳未標記 GTP 含有 20 pCi a-[33P]GTP 之 50 μΜ 未標記 GTP 組成之 GTP 溶液。接著將此GTP儲備液連續稀釋於125 μΜ CTP中。將 10 μί連續GTP稀釋液添加至合適之反應孔中。反應中GTP 之最終濃度為 10 μΜ、5 μΜ、1 μΜ、200 nM、100 nM、50 nM、 20 nM及10 nM。在冰上大量製備反應混合物，且將30 μί 等分試樣添加至檢定盤中之各反應孔中，最終反應體積為 50 pL。反應中所有試劑之最終濃度列於下表7中。 134232.doc -298- 200927143

^Si ~~~-- 濃度 越妝破納 20 mM 氣化鎮 4 mM 氣化猛 ~~~~~ 1 mM 二硫蘇糖醇 --- 10 mM 曲拉通x-i〇6 0.1 % 核糖核酸酶抑制劑 5單位/反應 牛血清白蛋"^ '~~ 50 ug/mL ATP ~- 50 μΜ CTP ~~-- 50 μΜ UTP -- 50 μΜ GTP - 可變，如所述 α-Γ P1GTP _ 隨GTP稀釋液而變化 KJSJA模板 14 nM HCV聚合酶 ' 30-100 nM 固定濃度，如所述 無核酸酶之水 至最終體積50 mL 將反應在30°C下培育6〇分鐘且藉由添加5〇 μ]ί沈澱溶液 (22·5% TCA，25 mM焦磷酸鈉，冰冷）終止，隨後在冰上沈 澱至少20分鐘。將該等盤使用以〇 1 μ焦磷酸鈉預沖洗之GF/B 過渡盤（Perkin Elmer Life Sciences)在 Packard Unifilter收集器 (Perkin Elmer Life Sciences)上收集》用去離子水廣泛洗滌該 〇 等盤，隨後乙醇洗滌以幫助乾燥。使該等盤風乾，隨後添加 MicroScint-Ο(每孔35 pL ; Perkin Elmer Life Sciences)。將該 等盤在Packard Top Count液體閃爍計數器（Perkin Elmer Life Sciences)上計數。首先將來自各實驗之三次資料輸入 Microsoft Excel中以平均化並減去背景放射性。接著生成 Lineweaver-Burk圖以碟定資料是否適合競爭抑制模型。 接著將各實驗之平均資料輸入GraphPad Prism 5.00 (GraphPad Software, San Diego，CA，USA)且使用標準式擬 134232.doc 299· 200927143 m 力學之競爭抑制模型。自各實例產生-群資料曲 其中在各藥物濃度下得到之資料產 線。同時解出來自實駱W I條曲 之球形最佳擬 曲線。自各群曲線計算出 ν __ ° 自以下方程計算出ΚΜ及& : 中 κ 為夭1l(Ml]/KlUV=VmaxX[GTP]/(KM，“+[GTP])，其 甲為天然觉質GTPj^ Λ 1 ❹

“氏常數；為含有藥物之反應 觀M，⑴為抑制藥物（化合物IV-50之立體異構體2) 之濃度’ Kl為藥物之抑制常數;V為藉由放射性計數所量測 出之速度’ Vmax為最大（計算）速度且[GTp]為GW之濃度。 相對於野生型Hcv lb聚合酶的化合物以之立體異構體 的平均計算Kl(自3個獨立實驗測定）為40.01±8.77 nM。 資例148 對於人類DNA_依賴性DNA聚合酶之活艘外活性 進步为析化合物IV-50之立體異構體2對於人類DNA_ 依賴性DN A聚合酶之活體外活性。 化合物溶液之製備 自10 mM儲備水溶液製備化合物。在稀釋緩衝液（1〇%甘 油/1 mM DTT/50 mM Tris-HCl pH 7.6/100 pg/mL BSA/25% DMSO)中製備 50 至 0.39 μΜ (p〇l α 及 β)或 loo 至 〇 78 μΜ (pol γ)範圍内之三倍連續稀釋液。在各盤上並列操作放線菌素 〇(對照組’ 25¾乙醇中之2 mM儲備溶液）。用於人類聚合酶 γ之稀釋緩衝液由50 mM Tris-HCl pH 7.8、10%甘油、1 mM EDTA、1 mM 2-巯基乙醇、〇.〇ι〇/0 NP-40、0.23 M KC1組成。 人類細胞DNA聚合酶a及p檢定 134232.doc -300- 200927143 此等檢定量測TCA可沈澱物質中a-[33P]dGMP之併入，其 藉由過濾收集於玻璃纖維盤上且藉由液體閃爍計數定量。 活化（經脫氧核糖核酸酶I-處理）牛胸腺DNA用作合併模 板。藉由將1 0 kl測試化合物之連續稀釋液及對照以三重複 添加至相鄰管柱之孔中在冰上製備於水中含有測試化合物 之96-孔可撓性盤。將10 μί含有20 mM EDTA之酶稀釋緩衝 液轉移至管柱1中以測定背景放射性。將10 pL酶稀釋緩衝 液抽吸至管柱2及3之各孔中用作無藥物對照。將放線菌素D O (Act. D)用作對照抑制劑。將放線菌素D以三重複自40至 0.3 1 μΜ滴定。在冰上根據下文概述之流程製備反應混合 物。為開始反應，將40 pL反應混合物添加至各孔中，且接 著將盤在30°C下培育60分鐘。反應中所有試劑之最終濃度 列於下表8中。 表7

試劑 濃度 Tris-HC卜 pH 7.6 50 mM 氣化鎂 5mM 二硫蘇糖醇 1 mM 甘油 10% 牛血清白蛋白 100 pg/mL 活化牛胸腺DNA 50 μβ/mL dCTP 5 μΜ dATP 5 μΜ dTTP 5 μΜ dGTP 50 ηΜ a-r^PldGTP 0.25 μα/反應 DNA聚合酶a或β 0.1或0.5單位 化合物IV-50之立體異構體2或 act. D 可變，如所述 無核酸酶之水 至最終體積50 pL 134232.doc -301 - 200927143 藉由添加50 pL停止溶液（22.5% TCA/25 mM焦磷酸鈉）停 止反應。在冰上使產物沈澱2〇分鐘。在packard Unifilter收 集器上使用以〇. 1 Μ焦磷酸鈉預濕潤之GF/B過濾盤收集 盤。用去離子水廣泛洗滌盤，隨後3次乙醇（EtOH)洗滌。使 盤風乾15分鐘，隨後添加MicroScint-O (30 μί/孔）。密封盤 且接著使用Packard TopCount液體閃爍計數器計數。自劑量 反應曲線藉由最佳擬合方程用Xlfit軟體計算1(：5()值。 人類細胞DNA聚合酶γ © 此檢定使用與上述對於"人類細胞DNA聚合酶α及β檢定'， 之製備相同之測試原理及合併模板；該檢定量測TCA-可沈 殿物質中a-[33P]dAMP之併入，其係藉由過濾收集於玻璃纖 維盤上且藉由液體閃爍計數定量。活化（經脫氧核糖核酸酶 I-處理）牛胸腺DNA用作合併模板。 藉由將10 μί連續稀釋化合物及對照藥物以三重複轉移 至相鄰管柱之孔中在冰上製備於水中含有測試化合物之

0 96-孔可撓性盤.。化合物稀釋緩衝液由％ Tris-HCl pH 7.8、10%甘油、夏 mM EDTA、i mM 2 酼基乙醇、〇 〇ι%

NP-40、0.23 M KC1組成。將i〇卟酶稀釋緩衝液+2〇 mM EDTA添加至管柱1中；此管柱用作陰性對照以測定背景放 射性。將10 pL酶稀釋緩衝液轉移至管柱2及3中用作無藥物 對照。使用Act. D作為對照抑制劑。將Act. d以三重複自4〇 至0.31 μΜ滴定。如下文所概述製備反應混合物；在冰上將 40 μί反應混合物添加至各孔中。將盤在3〇(>c下培育i小 時。反應中所有試劑之最終濃度列於下表9中。 134232.doc -302· 200927143 表8 試劑 濃度 Tris-HCl » pH 7.8 50 mM 氯化鎂 ~ 6.25 mM 二硫蘇糖醇 1 mM 甘油 10% 牛血清白蛋白 100 pg/rnL 活化牛胸腺DNA 50 pg/mL dCTP 6.25 μΜ dGTP 6.25 μΜ dTTP 6.25 μΜ dATP 0.3125 μΜ a-['JP]dATP ο.ι μα/反應 DNA聚合酶γ 0.64單位 化合物IV-50之立體異構體2或 act. D 可變，如所述 無核酸酶之水 至最終體積50 μΐ； 藉由添加50 gL停止溶液（22,5% TCA/25 mM焦磷酸鈉）停 止反應。在Packard Unifilter收集器上使用以0.1 Μ焦磷酸鈉 預濕潤之GF/B過濾盤收集盤。用去離子水廣泛洗滌盤，隨 後用乙醇洗滌3次。使盤風乾15分鐘，隨後添加MicroScint-0 ❹ (30 mL/孔）’密封盤且接著使用Packard Topcount液體閃爍 計數器計數。自劑量反應曲線使用最佳擬合方程藉由Xlfit 4.1軟體計算IC5〇值。 如上所述檢定測試品（化合物IV_5〇之立體異構體2)及對 照藥物放線菌素D (act. D)對於細胞人類聚合酶α、β及γ之活 體外抑制。此等DNA-依賴性〇ΝΑ聚合酶對於染色體（α及β) 或線粒體（γ) DNA之複製為重要的。作為細胞〇ΝΑ合成中之 關鍵酶’其功能在新穎藥物候選物（諸如化合物XV-50之立體 134232.doc •303 - 200927143 異構體2)存在下未被削弱為重要的。人類DNA聚合酶α、p 及γ之劑量依賴性抑制在兩個獨立實驗中量測。結果展示於 下表10中。 表9 、平均IC5〇值(μΜ) ±標準偏差^ 化合物 Nb 人類DNA聚 合酶a 人類DNA聚 合酶β 人類DNA聚合酶γ 化合物IV-50之 立體異構體2 2 >100 >100 >100 放線菌素D 2 22.5+20.2 11.6±6.8 10.8+1.8 ❹丨IC5〇=活體外抑制酶活性50%之有效浪度。 b. N=對於各聚合酶執行之獨立實驗數 實例149 對於人類DNA-依賴性RNA聚合酶II之活髏外活性 進一步分析化合物IV_50之立體異構體2對於人類DNA-依賴性RNA聚合酶π之活體外活性。 方法

將核萃取物活體外轉錄套組（HeLaSCribe)用作人類RNA 〇 聚合酶11之來源。在測試化合物存在或不存在之情況下如製 造商所推薦進行轉錄反應。停止之反應之等分試樣藉由變 性瓊脂糖凝膠電泳法及磷光成像來分析。 化合物溶液 在100 μΜ之單一濃度下檢定化合物IV-50之立體異構體 2。將凍乾三磷酸酯在無核糖核酸酶之水中復水為1〇 mM且 以小等分試樣儲存於_2〇。〇下。放線菌素D以100 μΜ之濃度 用作對照。 134232.doc •304- 200927143 RNA聚合酶II轉錄檢定 根據製造商之方案設定轉錄反應。試劑之最終濃度如下 表11所列。 表10

試劑 _—__JI 度 HeLaScribe核萃取物 HeLaSeribe核萃取物lx轉錄緩 衝液b ll-xpL (其中X為萃取物之體積） 氣化鎂 3 mM CMV轉錄模板DNA __ 400 np_ ATP - 400 μΜ CTP 400 μΜ UTP 400 μΜ GTP 16 uM a.[^P]GTP _0·1 μα/反應 化合物或對照抑制劑 _ 可- 水，無核糖核酸酶 a _ Λπ as，、a Αί 止 1 1*、油 1 a λ 至最終體積25 pL 一 T丨儿〜卞卜於州-c時每小時將5〇加〇1核

早期啟動子片段產生之363-核微流出轉

He^aScribe核萃取物IX轉錄緩衝液含有2〇 _ j^gpEs(於

25 C 下 pH 7.9)、100 mM KC卜 0.2 mM EDTA、0.5 mM DTT及20%甘油。 將反應在3〇°C下培育60分鐘。為減少可變性，將海拉 (HeLa)萃取物停止溶液（〇3 M Tris-HCl (於25°C 下 pH 7.4)、 0.3 Μ 乙酸鈉、0.5% SDS、2 mM EDTA、3 Mg/mL tRNA)溫 至25°C歷時60分鐘且劇烈混合。藉由添加丨75 預熱之停 止溶液至各轉錄反應來終止反應《用200 |nL苯酚：氣仿：異戍 醇萃取RNA —次’劇烈混合且在14,〇〇〇 X g下離心5分鐘。 將水相轉移至新管中。使用PD1 〇脫鹽管柱（R〇che Biochemicals) 藉由交換層析法根據製造商之建議自該等反應移除過量 134232.doc -305- 200927143 a-[33P]GTP。藉由乙醇沈殿濃縮放射標記RNA轉錄產物。在 -80°C下將樣品沈澱隔夜。將樣品在4°C下以14,000 X容離心 10分鐘。小心移除上清液，且使用10 μι變性RNA樣品緩衝 液（甲搭凝膠加樣染料，Applied Biosystems)來再懸浮離心 塊。在65 °C下將RNA樣品變性15分鐘，且接著以1%變性甲 醛瓊脂糖凝膠分析。在室溫下於轉移緩衝液（Applied Bio systems套組組份）中經由毛細管轉移將RN A樣品點染於 帶正電荷之耐綸膜上歷時3小時。在室溫下將乾燥之膜曝露 〇 於攝光體成像儀榮幕（Phosphorlmager screen)(GE Healthcare Life Sciences)隔夜，接著掃描（Storm 860，GE Healthcare Life Sciences)且用 ImageQuant軟體（GE Healthcare Life Sciences) 定量。 在此實例中，將化合物IV-50之立體異構體2之活體外特 異性測試擴展至真核RNA聚合酶II。由DNA-依賴性RNA聚 合酶進行遺傳資訊之轉錄。在真核細胞核中存在三種轉錄 酶：轉錄核糖體RNA基因之RNA聚合酶I，轉錄tRNA及小核 〇 RNA (snRNA)基因之RNA聚合酶III，及最後RNA聚合酶 II(Pol II)，其為真核訊息RNA (mRNA)轉錄機制中之關鍵 酶。Pol II催化DNA之轉錄以合成mRNA以及大部分snRNA 及微RNA之前驅體。其由形成550 kDa複合物之12個亞單位 組成^ Pol II為真核RNA聚合酶之研究最多之類型。其需要 多種轉錄因子以結合至其啟動子且啟始轉錄。

因為純化之哺乳動物RNA聚合酶11不易於獲得，因此在 此研究中使用海拉核萃取物活體外轉錄系統’其支持RNA 134232.doc -306- 200927143 聚合酶II (Dignam，Lebovitz, and Roeder 1983)之精確轉錄 啟始。HeLaScribe核萃取物活體外轉錄系統含有自CMV即 時早期啟動子活體外產生363-核苷酸流出轉錄物之所有必 需組份。 按照製造商之推薦如上所述進行反應。使用放線菌素D 作為陽性對照抑制劑，其作為DNA聚合酶抑制劑為人所熟 知’但在此研究中發現在高濃度下限制RNA pol II之活體外 轉錄。將[33P]-放射標記流出轉錄物部分純化，且接著以變 〇 性甲搭-瓊脂糖凝膠分析。將RNA產物轉移至耐綸膜上，將 s亥膜曝露於麟光體成像儀榮幕（Ge Healthcare Life Sciences) 且在 Storm 860磷光體成像儀（GE Healthcare Life Sciences) 上觀測。使用 ImageQuant軟體（GE Healthcare Life Sciences) 定量譜帶強度。結果展示於下表12中。 樣品 表11 ❹

Sji邊至物)對照 對照 μΜ) 之立體異 •數字表示平均值±標準偏差

Na陽性對照之百合率b

1I

100IT ~5J~ 9M 實例150 活難外針對人類細跑聚合峰之選擇性 π物IV-50之立體異構體2進一步分析其在活體外針 對人類細胞聚合酶之選擇性。結果展示於下表16中。 134232.doc •307- 200927143 表11 酶 EC5〇 (μΜ) 人類聚合酶α >100 人類聚合酶β >100 人類聚合酶γ >100 實例151 化合物IV-50非對映異構體2之其他生物學特徵 分析化合物IV-50之非對映異構體2之若干其他生物學特 徵，包括針對HCV基因型la、2a、3a及4a聚合酶之活性的 喪失及選擇性指數。表18展示化合物IV-50非對映異構體2 之生物學特徵與其各別目標值相比較之概要。 表17 效能 值 IC5(MbHCV聚合酶 2-9 nM 針對以下各物之活性之喪失： la聚合酶： 1.7倍 2a聚合酶： >56倍 3a聚合酶： >56倍 4a聚合酶： >56倍 £(：5。_11311(^複製子： 1.8-3.0 nM CC50 >100 μΜ 選擇性指數 >33,000 提供上文所述之實例以使一般熟習此項技術者得到關於 如何製造及使用所主張之實施例之完整揭示内容及描述， 且不欲限制本文所揭示之範疇。對於熟習此項技術者而言 明顯之修改意欲在以下申請專利範圍之範疇内。本說明書 中所引用之所有公開案、專利及專利申請案均以引用之方 式併入本文中，如同具體且個別地指示該等公開案、專利 及專利申請案中之每一者以引用之方式併入本文中。 134232.doc -308-

Claims (1)

1. 200927143 十、申請專利範圍： 1. 一種式IV’化合物： (IV) 或其單一對映異構體、對映異構體對之混合物、個別非 對映異構體、非對映異構體之混合物或任何互變異構形

   式；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中： R1為H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、-NR1GS02R8、 -OR8、-NR8R9、-C(0)R8、-C(0)NR8R9、-C(0)0R8、芳基、 烯基、炔基、雜環基烷基、磺醯基或雜芳基； R4 為 Η、烷基、芳基-CH2-、-NR8R9、-C(0)R8、 -C(0)NR8R9、-C(0)0R8、磺醯基、芳基、芳基烷基、烯 基、炔基、雜環基烷基或雜芳基；

   R4'為 Η、烷基、芳基-CH2-、-NR8R9、-C(0)R8、 -C(0)NR8R9、-C(0)OR8、磺醯基、芳基、芳基烷基、烯 基、炔基、雜環基烷基或雜芳基； R5為 Η、鹵素、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(0)R8、 -C(0)NR8R9、-C(0)OR8、烷基、芳基或雜芳基，或R4與 R5—起形成3-8員雜環烷基環之一部分； R6為 Η、鹵素、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、-C(0)R8、 -C(0)NR8R9、-C(0)OR8、烷基、芳基或雜芳基，或R5與 R6—起形成3-8員環烷基或雜環烷基環之一部分； 134232.doc 200927143 R5 為 H、齒素、氰基、硝基、-NR10SO2R8、-OR8、_NR8R9、 C(0)R8、-C(0)NR8R9、_c(〇)〇R8、烷基、芳基、雜芳基、 -NR8R1()、烯基或炔基； R6 為 H、i 素、氰基、硝基、_nri〇s〇2r8、_〇r8、_nr8r9、 -C(0)R8、-C(0)NR8R9、_c(〇)〇r8、烷基、芳基或雜芳基， 或R5與R6 —起形成3_8員環烷基、芳基、雜環烷基或雜芳 基環之一部分； R12為 F、-〇R8、_SR8、_nr8r9、烷基或芳基； ® 各R8獨立地為氫、Cl.6烧基、‘稀基、c2_6炔基、c3 7 環烷基、CVM芳基、雜芳基、雜環基、Ci 6烷基_C3 7伸環 院基或C1-1G烷基-矽烷氧基； 各R9獨立地為氫、Cl-6烷基、c2 6烯基、c2,6炔基、c3 7 環院基、C6_14芳基、雜芳基或雜環基；或R8及R9連同其 所連接之N原子一起形成雜環基； 各R獨立地為H、燒基、芳基、續酿基、c(〇)R8、c(〇)〇R8 或 C(〇)NR8R9 ;且 ® SY獨立地為Ο或s， 其中各烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、烯基、炔基、 環燒基、雜環基、績酿基或烷基-環院基視情況經取代。 2. 如凊求項1之化合物，其中各對R5’與R6,一起獨立地形成 3-8員環烷基或雜環烷基環之一部分。 3. 如清求項1之化合物，其中各對R5,與R6,一起獨立地形成具 有式（A)之苯并環： 134232.doc -2 200927143 (A) 其中： 各*為一鍵； 各R14獨立地為Η、鹵素、烷基、烯基、炔基、芳基、 雜環基、雜芳基、氰基、硝基、OH、-NR1GS02R8、-OR8、 -NR8R9、-C(0)R8、C(0)NR8R9、-och2c(o)nr8r9、 -C(0)0R8、-〇-(C丨-C6 羥基烷基）、-0-(Ci-C6烷氧基）、 〇 -CMCVQ 伸烷基）-氰基、-CKCVCe 伸烷基）-C(0)R9' -ochr9'c(o)o-r8、-ochr9’c(o)nhoh、-o-(cvc6 烷 基）-C(0)NR8R9、-0-((:,-(:6伸烷基）_nr9_c(o)r8、-o-(c〗-c6 伸烷基）-NR9'C(0)0R8、-CKCt-Cfi 伸烷基）-nr9'c(o)nr8r9 、-0CHR9’C(0)NR8R9、-CKCkQ 伸烷基）-S(0)R9·、 -O-CCVCe烷基）-S(0)2R9’、-O-CCrCe伸烷基）-s(o)2nr8r9 、-0-(C丨-C6 伸烷基）-NR9’S(0)2NR8R9、-0-(Ci-C6 伸烷 基 VNVsCOhR^-CKCrC^ 伸烷基 hSCOhRy-CKCVCe 伸烷 〇 基）-NR8R9、-(CVC6 伸烷基）-s(o)2r8、-(c丨-c6 伸烷 基）_S(0)2NR8R9、-((VC6伸烷基）-S(0)R8、-(CVC6伸烷 基）-C(0)R8、-(CVC6伸烷基）-c(o)nr8r9、-(c〗-c6伸烷 基）_NR9’C(0)R8、-((:,-(:6伸烷基）-NR9'S(0)2R8、-(CVC6 伸烷基）-nr9'c(o)or8、-(CVC6伸烷基）-nVc(o)nr8r9、 伸烷基）-NR9'S(0)2NR8R9、-(CVC6伸烷基）-c(o)or8 、-(CVC6伸烷基）-nr8r9、-nr8c(o)r9、-nr9's(o)2nr8r9、 -nr9 s(o)2nr8r10、-S(0)R9’、-s(o)2r9’或-S(0)2NR8R9 ; 134232.doc -3 - 200927143 各R9獨立地為氫、cN6烷基、C2_6烯基、C2 6炔基、q . 環烷基、C6_M芳基、雜芳基或雜環基；且 η為1至4之整數。 4. 如明求項ι_3中任一項之化合物，其中各對R5與R6一起獨 立地形成3-8員環烷基、芳基、雜環烷基或雜芳基環之一 部分。 5. 如請求項4之化合物，其中該式IV，化合物具有式厂或^ :

   其中 各A獨立地為CR18或N ; 各A，獨立地為CRI5R16、NR17、N、CR丨5、N-氧化物、 N-OR8-、S 或 Ο ; 各Ri5獨立地為一鍵、ϋ、鹵素、-NR丨〇S02R8、-(C丨-C6伸 〇 烷基）_nr9’s(〇)2NR8R9、-(CVQ伸烷基）-nr9’s(o)2nr8r10 、-(CVCdt 烧基）-NR9'S(0)2R8、-OR8、-NR8R9、-C(0)R8、 -C(0)NR8R9、-C(0)OR8、烷基、芳基或雜芳基； R16為一鍵、Η、齒素、-NRi°S02R8、-(Ci-C6烷基）· 基）-NR9,S(0)2R8、-OR8、-NR8R9、-C(0)R8、-C(0)NR8R9、 -C(0)0R8、烧基、芳基或雜芳基； R17為一鍵、Η、烷基、芳基-CH2-、-NR8R9、-C(0)R8、 134232.doc •4胃 200927143 -c(o)nr8r9、、磺醯基、芳基、芳基烷基、烯 基、炔基、雜環基烷基或雜芳基； m獨立地為1至3之整數； R18 為一鍵、Η、齒素、-NR丨0S02R8、-(CVC6 伸烷 基）-NR9’S(0)2NR8R9、-(q-Q伸烷基）-NR9'S(〇)2NR8R10、 -(CVC6伸烷基）-NR9’S(0)2R8、-OR8、-NR8R9、-C(0)R8、 -C(0)NR8R9、-C(0)0R8、烷基、芳基或雜芳基；且 Z具有以下結構：

   R1 6. —種式IV化合物：

   R1 (IV) ® 或其單一對映異構體、對映異構體對之混合物、個別非 對映異構體、非對映異構體之混合物或任何互變異構形 式；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中： R1為Η、院基、芳基烷基、雜芳基烧基、-nr10SO2R8、 -OR8、-NR8R9、-C(0)R8、-C(0)NR8R9、-C(0)〇R8、芳基、 烯基、炔基、雜環基烷基、磺醯基或雜芳基； R5為 Η、鹵素、-NR10SO2R8、-OR8、_NR8R9、_C(0)R8、 •C(〇)NR8R9、-C(0)OR8、烷基、芳基或雜芳基； 134232.doc •5- 200927143 R6為 Η、_ 素、-NR10SO2R8、-OR8、-NR8R9、_C(0)R8、 -C(0)NR8R9、-C(0)0R8、烷基、芳基或雜芳基，或…與 R6一起形成3-8員環烷基或雜環烷基環之一部分； R12為-OR8、-SR8、-NR8R9、烷基或芳基； 各R14獨立地為Η、鹵素、烷基、烯基、炔基、芳基、 雜環基、雜芳基、氰基、硝基、OH、-NR10SO2R8、-OR8、 -NR8R9、-C(0)R8、C(0)NR8R9、-〇CH2C(0)NR8R9、 -C(0)0R8、-CKCVCe 羥基烷基）、-〇-(C丨_C6 烷氧基）、 Ο 伸烷基）氰基、伸烷基）-C(0)R9’、 -0CHR9’C(0)0-R8、-OCHR9’C(0)NHOH、-CKCVCs 烷 基）-c(o)nr8r9、-o-(c 丨-c6伸烷基）-nr9c(o)r8、-o-(c 丨-c6 伸烷基）-NR9’C(0)0R8、-CHCrCe伸烷基）-nr9'c(o)nr8r9 、-0CHR9’C(0)NR8R9、-CKCVC6 伸烷基）-s(o)r9·、 CKCVCe 烷基）-S(0)2R9'、-CKCrCe 伸烷基）-S(0)2NR8R9 、-CKCVCe 伸烷基）-NR9’S(0)2NR8R9、-0·((^-(：6 伸烷 基）-NR9iS(0)2R8-0-(C 丨-c6 伸烷基）-s(o)2r9'-o-(c 丨-c6 伸烷 © 基）-nr8r9、-(c〗-c6 伸烷基）-s(o)2r8、-(CVC6 伸烷 基）-S(0)2NR8R9、-(CVC6 伸烷基）-S(0)R8、-(c丨-c6伸烷 基）-C(0)R8、-(C〗-C6伸烷基）_C(0)NR8R9、伸烷 基）-NR9’C(0)R8、-(C丨-C6 伸烷基）_NR9iS(0)2R8、-(C1-C6 伸烧基）-NR9'C(0)0R8、-(CVC6伸烷基）-nr9'c(o)nr8r9、 -((VCfi 伸烷基）-NR9_S(0)2NR8R9 、 -(CVCe 伸烷 基）-c(o)or8、-(CVC6 伸烷基）-nr8r9、-nr8c(o)r9、 -nr9_s(o)2nr8r9、-nr9’s(o)2nr8r10、-s(o)r9’、-s(o)2r9’ 134232.doc -6 - 200927143 或-S(〇)2NR8R9 ; η為1至4之整數； 各R8獨立地為氫、Ci-6烷基、C2_6烯基、c2.6炔基、Gy 環烷基、C6-M芳基、雜芳基、雜環基、Ci·6烷基_C3 7伸環 烧基或(：,·!〇烷基-矽烷氧基； 各R獨立地為氫、CN6烷基、c2_6烯基、c2_6炔基、c3.7 環烷基、C6_H芳基、雜芳基或雜環基；或…及尺9連同其 所連接之N原子一起形成雜環基； © 各R9_獨立地為氫、Cl.6烷基、C2.6烯基、C2 6炔基、c3 7 環烧基、C6_H芳基、雜芳基或雜環基；或R8及R9連同其 所連接之N原子一起形成雜環基；且 各R10獨立地為H、烷基、芳基、磺醯*、c(〇)r8、c(〇)〇r8 或 c(o)nr8r9， 其中各燒基、芳基、芳基烷基、雜芳基、烯基、炔基、 環烧基、雜環基、磺醯基或烷基_環烷基視情況經取代。 7.如請求項6之化合物，其具有式IVa : ❹

   或其單一對映異構體、對映異構體對之混合物、個別# 對映異構體、非對映異構體之混合物或任何互變異構形 式’或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。 134232.doc 200927143 8如咕求項6或7之化合物，其中該化合物具有式I Va之結構。 9.如咕求項6·8中任一項之化合物，其中各烷基、芳基、芳 土烷基、雜芳基、烯基、炔基、環烷基、雜環基或烷基_ 環院基未經取代。 10. 如凊求項6_8中任一項之化合物 11. 如請求項6·8中任一項之化合物 基。 其中R1為cN6烷基。 其中R1為3,3-二甲基丁 ❹ 12.如凊求項6_u中任一項之化合物，其中r6為氫或鹵素。 13·如：求項6-11中任-項之化合物’其中R6為第三丁基。 14.如：求項6_13中任一項之化合物’其中r]2為a &烷氧基 15’如：求項6·13中任一項之化合物其中π為甲氧基。 ，其中R12為乙氧基。 ，其中R12為·2。 ’其中R12為OH。 其中R14為Η。 其中 R14為-NHS02R8 16. 如請求項6_13中任一項之化合物 17. 如喷求項6-13中任一項之化合物 18·如請求項6-13中任一項之化合物 I9·如4求項6_9中任一項之化合物 20.如靖求項6_9中任一項之化合物穴τ八 21·如請求項2〇之化合物，其中R、Ci6烧基。 曱基丁 nh2或 22.如請求項2〇之化合物，其中R8為甲基。 :^請求項…中任一項之化合物其中…為〜 〇H.R6為第三丁基；R,2為甲氧基、乙氧基、氟 ’且RM為氫或-NHS02Me。 24.如碩求項6_8中任一項之化合物，其具有下弋 134232.doc 200927143

   OHSno I HN 〇 25.如請求項24之化合物，其具有下式 OEt

   26.如請求項24之化合物，其具有下式： OEt

   ❹ 27.如請求項24之化合物，其具有下式： 、、、0日

   28.如請求項24之化合物，其具有下式： 134232.doc -9- 200927143

   29.如請求項6-8之化合物，其具有下式：

   30.如請求項6-8之化合物，其具有下式：

   © 31.如請求項6-8之化合物，其具有下式：

   32.如請求項6-8之化合物，其具有下式： 134232.doc -10- 200927143

   其具有下式：

   34. 33.如請求項6-8之化合物 裡醫藥組合物，苴句厶ία 1 匕含如睛求項1至33中任一項之化合 物及一或多種醫藥學上可接受之載劑。 35.如請求項34之醫藥組合 σ物其進一步包含第二抗病毒劑。 〇 36.如請求項35之醫藥組合 物其中该第二抗病毒劑係選自 由以下各物組成之群：千 干擾素、利巴韋林（ribavirin)、介 白素、N S 3蛋白酶抑制冑、半耽胺酸蛋白酶抑制冑 ㈣淀、苯曱酿苯胺、解螺旋酶抑制劑、聚合酶抑制劑、 核苷酸類似物、核苷類似物、黴膠毒素、淺藍菌素 (acerulenin)、反義硫代磷酸酯寡聚脫氧核苷酸、依 賴型轉譯作用之抑制劑及核糖核酸酶。 37.如請求項36之醫藥組合物，其中該第二抗病毒劑為干擾 134232.doc -11 - 200927143 素0 38.如請求項37之醫藥組合物，其中該干擾素係選自由以下 各物組成之群：聚乙二醇化干擾素a 2a、干擾素 alphcon-1、天然干擾素、白蛋白干擾素（albufer〇n)、干擾 素p-la、ω干擾素、干擾素α、干擾素γ、干擾素τ、干擾素 δ及干擾素γ-1 b。 39. 〇 40. 41. 42. 43. ❹ 如請求項34至38中任一項之醫藥組合物，其中該組合物 經調配以供單劑量投藥。 如請求項34至39中任一項之醫藥組合物，其中該組合物 經調配為經口、非經腸或靜脈内注射劑型。 如請求項39之醫藥組合物，其中該經口劑型為鍵劑或膠 囊。 如凊求項34至41中任一項之醫藥組合物，其中該化合物 係以每日約〇·5毫克至約1，〇〇〇毫克之劑量投與。 -種治療或預防HCV感染之方法，其包含投與如請求項! 至33中任-項之化合物或如請求項34至42中任一項之醫 藥組合物。 44. 一種治療、預防或改善一或多種與hcv感染有關之肝臟 疾病或病症之症狀的方法’其包含投與如請求項⑽中 任-項之化合物或如請求項34至42中任一項之醫藥組合 δ月來項43或44中任 HP 或交替投與第二抗病毒劑 46.如請求項45之方法，其 、“第二抗病毒劑係選自由以下 134232.doc -12· 200927143 各物上成之群：干擾素、利巴韋林、三環癸胺、介白素' =3蛋+白酶抑制劑、半耽胺酸蛋白酶抑制劑、菲驅、㈣ 咬、苯甲酿苯胺、解螺旋酶抑制劑、聚合酶抑制劑、核 苷酸類似物、核苷類似物、黴膠毒素 ' 淺藍菌素、反義 硫代碟酸si寡聚脫氧核苦酸、IRES依賴型轉譯作用之 制劑及核糖核酸酶。 Ο ❹ 48 P主炎項45或46之方法’其中該第二抗病毒劑為干擾素。 二雜項Γ之方法，其中該干擾素係選自由以下各物組 .聚乙二醇化干擾素a2a、干擾素alphc〇n·卜天然 干擾素、白蛋白干擾素、干擾素卜1a、c〇干擾素、干擾素 α、干擾素γ、干擾素τ、干擾素§及干擾素⑽。 49:Π制宿主體内病毒複製之方法，其包含使該宿主與 二，項1至33中任—項之化合物或如請求項34至42中 任一項之醫藥組合物接觸。 5〇·如請求項49之方法，其中該宿主為人類。 51. =制病毒複製之方法，其包含使該病毒與如請求Μ 藥Jr項之化合物或如請求項34至42中任-項之醫 樂組合物接觸。 52. —種抑制聚合酶活 m其包含使該聚合酶與 ^項1至33中任—項之化合物或如請求項34至42中任一 項之醫藥組合物接觸。 54如^項52之方法，其中該聚合酶為HCVNS_合酶。 =項1至33中任-項之化合物或如請求項34至42中 任一項之醫藥組合物，其係用於治療。 134232.doc •13- 200927143 55.如請求項】至33中任一項之化合 — 物或如請求項34至42中 任一項之醫藥組合物，其係用於 , ^ /σ療或預防HCV感染。 %·如凊求項工至^中任一項之化合 卞 — 物或如請求項34至42中 任一項之醫樂組合物，其係用於 女仏t w口療、預防或改善一或 多種與腳感染有關之肝喊疾病或病症之症狀。 57.如請求項i至33中任一項之化人 σ物或如請求項34至42中 任一項之醫藥組合物，其係用 製。 仰制宿主體内之病毒複 〇 58. —種如請求項1至33中任一 任項之化合物或如請求項34至 42中任一項之醫藥組合物 物之用途，其係用於製造供治療 或預防HCV感染用之藥物。 59. —種如請求項1至33中 一 τ饪項之化合物或如請求項34至 42中任一項之醫藥組合物之用途，其係用於製造供治 療、預防或改善一或多種與HCV感染有關之肝臟疾病或 病症之症狀用之藥物。 60. -種如請求項⑽中任一項之化合物或如請求項“至 :2中任一項之醫藥組合物之用途其係用於製造供抑制 伯主體内病毒複製用之藥物。 134232.doc •14· 200927143 七、指定代表囷： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：

   八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無）

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