NO144830B - Substituert cyklopentanderivat for anvendelse som mellomprodukt ved fremstilling av en fysiologisk aktiv prostaglandinforbindelse av e- eller f-serien - Google Patents

Substituert cyklopentanderivat for anvendelse som mellomprodukt ved fremstilling av en fysiologisk aktiv prostaglandinforbindelse av e- eller f-serien Download PDF

Info

Publication number
NO144830B
NO144830B NO743492A NO743492A NO144830B NO 144830 B NO144830 B NO 144830B NO 743492 A NO743492 A NO 743492A NO 743492 A NO743492 A NO 743492A NO 144830 B NO144830 B NO 144830B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
yloxy
tetrahydropyran
solution
mmol
acid
Prior art date
Application number
NO743492A
Other languages
English (en)
Other versions
NO144830C (no
NO743492L (no
Inventor
Michael Ross Johnson
Hans-Jurgen Ernst Hess
Thomas Ken Schaaf
Jasjit Singh Bindra
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Publication of NO743492L publication Critical patent/NO743492L/no
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO144830B publication Critical patent/NO144830B/no
Publication of NO144830C publication Critical patent/NO144830C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
    • C07F9/4059—Compounds containing the structure (RY)2P(=X)-(CH2)n-C(=O)-(CH2)m-Ar, (X, Y = O, S, Se; n>=1, m>=0)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/655345—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a five-membered ring
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B63—SHIPS OR OTHER WATERBORNE VESSELS; RELATED EQUIPMENT
    • B63B—SHIPS OR OTHER WATERBORNE VESSELS; EQUIPMENT FOR SHIPPING 
    • B63B2211/00—Applications
    • B63B2211/02—Oceanography

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye substituerte cyklo-pentanderivater nyttige som mellomprodukter ved fremstilling av de nye fysiologisk aktive prostaglandinforbindelser beskrevet i patent 14 3.741.
Prostaglandinene er C-20 umettede fettsyrer som har for-skjellige fysikalske virkninger. Prostaglandiner av E- og A-seriene er f.eks. kraftige vasodilatatorer (Bergstrom et al, Acta Physiol. Scand. 64:332-33 1965 og Bergstrom et al,
Life Sei. 6:449-455, 1967) og senker systemisk arterielt blodtrykk (vasodepresjon) ved intravenøs administrering- (Weeks og King, Federation Proe. 23:327, 1964, Bergstrom et al, 1965, op. eit; Carlson et al., Acta Med. Scand. 183:423-430, 1968;
og Carlson et al., Acta Physiol. Scand. 75:161-169, 1969).
En annen velkjent, fysiologisk virkning for PGE^ og PGE2 er
som en bronkodilatator (Cuthbert, Brit. Med. J. 4:723-726, 1969) ..
Enda en annen viktig fysiologisk rolle for de naturlige prostaglandiner er i forbindelse med forplantningscyklusen. PGE2 er kjent for å kunne fremkalle veer (Karim, et al.,
J. Obstet. Gynaec. Brit. Cwlth. 77:200-210, 1970), å fremkalle terapeutisk abort (Bygdeman et al., Contraception, £,29 3
(1971) og være nyttig for reguleringen av fruktbarhet (Karim,
Contraception, 3, 173 (1971)). Det er blitt oppnådd patenter for en rekke prostaglandiner av E- og F-seriene for fremkalling av veer i pattedyr (belgisk patent 754.158 og vesttysk patent 2.034.6 41) og for PGF^, og F3 for regulering av forplantningscyklusen (sydafrikansk patent 69/6089). Det har vist seg at luteolyse kan finne sted som et resultat av administreringen av PGF2ct [Labhsetwar, Nature 230, 528 (1971) ] og prostaglandiner kan således anvendes for regulering av fruktbarheten ved en fremgangsmåte hvor det ikke er nødvendig med stimulering av den glatte muskulatur.
Ytterligere kjente fysiologiske virkninger for PGE^ er ved hemningen av mavesyresekresjon (Shaw og Ramwell, In:
Worcester Symp. on Prostaglandins, New York, Wiley, 1968,
s. 55-64) og også av blodplateagglomereringen (Emmons et al, Brit. Med. J. 2:468-472, 1967).
Det er velkjent at slike fysiologiske virkninger kan frem-kalles in vivo for bare en kort tid efter administreringen av et prostaglandin• Litteratur indikerer at grunnen til dette hurtige opphør av virkningen er at de naturlige prostaglandiner hurtig og effektivt deaktiveres metabolisk ved |3^oksydas jon av karboksylsyre-sidekjeden og ved oksydasjon av 15<x-hydroksyl-gruppen (Anggard et al., Acta, Physiol. Scand. 81, 396 (1971)
og referanser angitt her). Det har vist seg at plasseringen av en 15-alkylgruppe i prostaglandinene øker varighetsvirkningen sannsynligvis ved å hindre oksydasjonen av C15-hydroksyl-
gruppen [Yankee og Bundy, JACS 94, 3651 (19 72)], Kirton og Forbes, Prostaglandins, 1, 319 (1972) .
Det har selvfølgelig vært ansett ønskelig å fremstille analoger av prostaglandiner som har fysiologiske virkninger som er tilsvarende de naturlige forbindelser, men hvor virkningsselektiviteten og virkningsvarigheten er øket. Øket virkningsselektivitet vil forventes å dempe de alvorlige bi-virkninger, spesielt mave- og tarmbivirkninger, som ofte observeres.efter systemisk administrasjon av naturlige prostaglandiner (Lancet, 536, 1971).
Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes mellomprodukter for fremstilling av fysiologisk aktive prostaglandinforbindelser av E- eller F-serien med formelen:
hvor Ar er a- eller (3-furyl, a- eller 3-tienyl, a- eller |3-naftyl, fenyl, 3,4-dimetoksyfenyl, 3,4-metylendioksyfenyl, 3,4,5-trimetoksyfenyl eller monosubstituert fenyl hvor substituenten er halogen, trifluormetyl, fenyl, lavere alkyl eller lavere alkoksy;
W er en enkeltbinding eller en cis-dobbeltbinding;
Z er en enkeltbinding eller en tr.ans-dobbeltbinding;
n er et helt tall fra 0 til 5, med det forbehold at når Ar er fenyl, substituert fenyl eller naftyl, er n 0 eller 1,
og Z er en enkeltbinding.. Deres fremstilling er beskrevet i patent 14 3.741.
Mellomproduktene ifølge oppfinnelsen har formelen:
hvor Ar, n, M, W og Z er som ovenfor angitt, og THP er 2-tetrahydropyranyl. De nye mellomprodukter ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved at man omsetter en forbindelse med formel IVA
hvor Ar, n og Z er som angitt ovenfor, med et ylid med formelen
(CgH5)3P=CH-CH2-CH2-CH2-COO(<_>)
og oppnår en forbindelse med formelen
hvor Ar, n og Z er som angitt ovenfor og W er en cis-dobbeltbinding, og om nødvendig derefter hydrogenerer forbindelsen slik at man får en forbindelse med formel V hvor Ar, n og Z er som angitt ovenfor og W er en enkeltbinding.
Forbindelsen med formel V ovenfor, hvor Ar og n er som angitt ovenfor, W er en cis-dobbeltbinding og Z er en trans-dobbeltbinding, kan reduseres for å danne en forbindelse med formel V ovenfor hvor Ar og n er som angitt ovenfor og W og Z er enkeltbindinger.
Forbindelsen med formel V ovenfor, hvor Ar og n er som angitt ovenfor, W er en cis-dobbeltbinding og Z er en trans-dobbeltbinding, kan hydrogeneres selektivt for å danne en forbindelse med formel V hvor Ar og n er som angitt ovenfor, W er en enkeltbinding og Z er en trans-dobbeltbinding. Mellomproduktet ifølge oppfinnelsen med formelen: hvor Ar, n, W, Z og THP er som angitt ovenfor, kan så fremstilles ved at man omsetter en forbindelse med formel V
hvor Ar, n, W og Z er som angitt ovenfor, med kromsyre i vandig svovelsyre og aceton.
De ovenstående reaksjoner er beskrevet med henvisning til forbindelser hvor 15-tetrahydropyranyletergruppen er i a-konfigurasjon. 15fS-forbindelsene kan fremstilles på samme måte ved å starte fra den passende forbindelse med 3-konfigurasjon.
Omdannelse av de nye mellomprodukter ifølge oppfinnelsen til de fysiologisk aktive prostaglandinforbindelser med formel I er beskrevet i patent 143.741.
De følgende eksempler er gitt for å illustrere frem-stillingen av de nye mellomprodukter. I disse eksempler er alle temperaturer angitt i °C, alle smelte- og kokepunkter er ukorrigerte og alle biologiske forsøksdata er uttrykt i'
% virkning av PGE2 eller administrert ved det samme nivå
(dvs. PGE2 = 100) dersom intet annet er angitt.
Eksempel 1
a) 2-[ 5a- hydroksy- 3a-( tetrahydropyran- 2- yloksy)-2ft-( 3a-( tetrahydropyran- 2- yloksy)- 4- fenylbut- T- y1) cyklopen t-la- yl] acetaldehyd, y- hemiacetal
En løsning av 1457 mg (3,2 mmol) 2-[5a-hydroksy-3a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-23-(3a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-4-fenylbut-l-yl)cyklopent-la-yl]eddiksyre, y-lakton i 15 ml tørr toluen ble avkjølt til -78° i tørr nitrogenatmosfære.
Til denne avkjølte løsning ble tilsatt dråpevis 5,0 ml
20% diisobutylaluminiumhydrid i n-heksan-(Alfa Inorganics)
med en slik hastighet at den indre temperatur ikke oversteg " ca. -6 5° (3 minutter). Efter ytterligere omrøring i 30 minutter ved -78° ble tilsatt vannfri metanol inntil gass-utviklingen opphørte og reaksjonsblandingen fikk lov til å varmes opp til væreIsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble - tilsatt 150 ml eter, vasket med 50% natriumkaliumtartrat-løsning (1 x 50 ml), tørret (Na2S0^), konsentrert og kromatografert, ga 1200 mg (81,5%) 2-[5a-hydroksy-3a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-20-(3a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-4-fenylbut-l-yl)-cyklopent-l-yl]acetaldehyd, y-hemiacetal.
b) 9a- hydroksy- lla, 15a- bis-( tetrahydropyran- 2- yloksy)- 16-fenyl- cis- 5- ai- tetranor- prostensyre
Til en løsning av 5150 mg (11,6 mmol) (4-karbohydroksy-n-buty1)-trifenylfosfonium-bromid i tørr nitrogenatmosfære i 10,1 ml tørr dimetylsulfoksyd ble tilsatt 10,8 ml (21,1 mmol) av en 1,96M løsning av natriummetylsulfinylmetid i dimetylsulfoksyd. Til denne røde ylidløsning ble dråpevis tilsatt en løsning av 1200 mg (2,6 mmol) 2-[5a-hydroksy-3a-(tetrahydropyran-2-yloksy) -2(3- (3a- (tetrahydropyran-2-yloksy) -4-fenyl-but-l-yl)cyklopent-la-yl]-acetaldehyd, y-hemiacetal fremstilt ovenfor i 7,0 ml tørr dimetylsulfoksyd i løpet av 20 minutter. Efter ytterligere 2 timers omrøring ved værelsestemperatur,
ble reaksjonsblandingen hellet ned på isvann. Den basiske vandige løsningen ble surgjort til pH 3 med 10% vandig saltsyre. Den sure løsningen ble ekstrahert med etylacetat
(3 x 100 ml) og de kombinerte organiske ekstrakter ble vasket en gang med vann (50 ml), tørret (MgS04) og fordampet til en rast rest. Denne faste resten ble triturert med etylacetat og filtrert. Filtratet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (Baker "Analyzed" reagens 60-200 mesh) ved å anvende etylacetat som elueringsmiddel. Efter fjernelsen av høye Rf-forurensninger fikk man 880 mg 9a-hydroksy-lla,15a-bis- (tetrahydropyran-2-yloksy) -16-feny l-cis-5-ui-tetranor-prosten-syre.
Infrarødt spektrum (CHC1.,) viste en karbonyladsorpsjon
ved -1
ved 1715 cm
Det oppnådde produkt kan overføres til 16-fenyl-w-tetranor-13,14-dihydro-PGF2a ved hydrolyse med en 65:35 blanding av eddiksyre og vann og rensning ved kolonnekromatografi på Mallinckrodt CC-4 silikagel under anvendelse av etylacetat
som elueringsmiddel.
Eksempel 2
9- okso- lla, 15a- bis-( tetrahydropyran- 2- yloksy)- 16- fenyl- cis- 5-a)- tetranor- prostensyre
Til en løsning, avkjølt til -10° under nitrogen av 880 mg
(1,68 mmol) 9a-hydroksy-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy)-16-fenyl-cis-5-w-tetranor-prostensyre i 15 ml aceton av analysekvalitet ble dråpevis tilsatt 0,75 ml (2 mmol) av Jones reagens. Efter 20 minutter ved -10° ble tilsatt 0,75 ml 2-propanol og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 5 minutter og ble derefter blandet med 100 ml etylacetat, vasket med vann (3 x 25 ml), tørret (MgSO^) og konsentrert, og gir 775 mg 9-okso-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy)-16-fenyl-cis-5-co-tetranor-prostensyre. Infrarødt spektrum (CHC1-.) viste
-1
karbonyladsorpsjoner ved 1710 og 1735 cm
Eksempel 3
9a- hydroksy- lla, 15a- bis( tetrahydropyran- 2- yloksy)- 16-( 2- tienyl)-cls- 5- trans- 13- a)- tetranor- prostadiensyre
Til en løsning av 2,6 g (6 mmol) (4-karbohydroksy-n-butyl)-trifenylfosfonium-bromid i tørr nitrogenatmosfære i 5,0 ml tørt dimetylsulfoksyd ble tilsatt 5,7 ml (11,4 mmol) av en 2,2M løsning av natriummetylsulfinylmetid i dimetylsulfoksyd. Til denne røde ylidløsningen ble dråpevis tilsatt en løsning
av 1,03 g (2,2 mmol) 2-[5a-hydroksy-3a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-20-(3a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-4-(2-tienyl)-trans-l-buten-1-yl)cyklopent-la-yl]-acetaldehyd, Y-hemiacetal i 5,0 ml tørt dimetylsulfoksyd i løpet av 20 minutter. Efter ytterligere 2 timers omrøring ved værelsestemperatur ble reaksjonsblandingen hellet ned på isvann. Den basiske, vandige løsningen ble vasket to ganger med etylaceatt (20 ml) og surgjort til pH 3
med 10% vandig saltsyre. Den sure løsningen ble ekstrahert
med etylacetat (3 x 20 ml) og de kombinerte organiske ekstrakter ble vasket 1 gang med vann (10 ml), tørret (MgS04)
og fordampet til en fast rest. Denne faste resten ble triturert med etylacetat og filtratet konsentrert dg gir 1,02 g 9a-hydroksy-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy)-16- (2-tienyl) -cis-5-trans-13-u)-tetranor-prostadiensyre. Infrarødt spektrum viser et sterkt bånd ved 1700 cm ^ sammen med absorpsjoner mellom 2800 til 2600 cm * for karboksylgriippen.
Eksempel 4
9- okso- lla, 15g- bis-( tetrahydropyran- 2- yloksy)- 16-( 2- tienyl)-. cis- 5- trans- l 3- cii- tetfanor- prostadiensyre
Til en løsning avkjølt til -10° under nitrogen av 1,02 g (1,86 mmol) 9a-hydroksy-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy)-16-(2-tienyl)-cis-5-trans-13-w-tetranor-prostadiensyre i 18 ml aceton av analysekvalitet ble dråpevis tilsatt til 0,82 ml (2,04 mmol) av Jones reagens. Efter 20 minutter ved
-10° ble tilsatt 0,260 ml 2-propanol og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 5 minutter og ble derefter kombinert med 75 ml etylacetat, vasket med vann (3 x 10 ml), tørret (MgSO^)
og konsentrert, og gir 952 mg 9-okso-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy)-16-(2-tienyl)-cis-5-trans-13-w-tetranor-prostadiensyre som ble kromatografert på silikagel ved å anvende
etylacetat som elueringsmiddel og gir 760 mg av ren forbindelse. På samme måte kan fremstilles de tilsvarende 3-tienyl-forbindelser som er epimere ved C^.
Eksempel 5
9a- hydroksy- llg, 15a- bis-.( tetrahydropyran- 2- yloksy) - 16- ( 2- tienyl) - cis- 5- o)- tetranorprostensyre
Til en løsning av 5150 mg (11,6 mmol) (4-karbohydroksy-n-butyl)trifenylfosfoniumbromid i tørr nitrogenatmosfære i 10,1 ml tørr dimetylsulfoksyd tilsettes 10,8 ml (21,1 mmol) av en 1,96M løsning av natriummetylsulfinylmetid i dimetylsulfoksyd. Til denne røde ylidløsningen tilsettes dråpevis en løsning av 1300 mg (2,6 mmol) 2-[5a-hydroksy-3a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-20-(3a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-4-(2-tienyl)but-l-yl)cyklo-pent-la-yl]-acetaldehyd, ■f-hemiacetal i 7,0 ml tørt dimetyl-sulf oksyd i løpet av 20 minutter. Efter ytterligere 2 timers omrøring ved værelsestemperatur helles reaksjonsblandingen ned på isvann. Den basiske, vandige løsningen surgjøres til pH 3 med 10% vandig saltsyre. Den sure løsningen ekstraheres med etylacetat (3 x 100 ml) og de kombinerte, organiske ekstrakter vaskes en gang med vann (50 ml), tørres (MgSO^) og inndampes til en fast rest i Den faste resten tritureres med etylacetat og filtreres. Filtratet renses ved kolonnekromatografi på silikagel (Baker "Analyzed" reagens 60-200 mesh) ved å anvende etylacetat som elueringsmiddel. Efter fjernelsen av høye R^-forurensninger oppnås 9a-hydroksy-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy) -16- (2-tienyl) -cis-5-io-tetranor-prostensyre.
Eksempel 6
9- okso- lla, 15a- bis-( tetrahydropyran- 2- yloksy)- 16-( 2- tienyl) - cis- 5- a)- tetranorpros tensyre
Til en løsning avkjølt til -10° under nitrogen av 950 mg (1,68 mmol) 9a-hydroksy-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy)-16-(2-tienyl)-cis-5-ur-tetranorprostensyre i 15 ml aceton av analysekvalitet tilsettes dråpevis 0,75 ml ( 2 mmol) av Jones reagens. Efter 20 minutter ved -10° tilsettes 0,75 ml 2-propanol og reaksjonsblandingen omrøres i ytterligere 5 min. og kombineres derefter med 100 ml etylacetat, vaskes med vann
(3 x 25 ml), tørret (MgSO^) og konsentrert, -og gir 9-okso-lla, 15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy)-16-(2-tienyl)-cis-5-a>-tetranorprostensyre.
Eksempel 7
a) Metyl- 9g- acetoksy- llg-( tetrahydropyran- 2- yloksy)- 15- okso-trans- 13- 16- ( 3- tienyl) - ix)- tetranorprostenoat
Til en suspensjon av 110 mg (2,61 mmol) av en 57,0% dispersjon av natriumhydrid i mineralolje i 20 ml dimetoksyetan ble tilsatt 646 mg (2,61 mmol) dimetyl-2-okso-3-(3-tienyl)propylfosfonat. Blandingen omrøres i væreIsestemperatur i 1 time under nitrogen. Til denne suspensjon tilsettes en løsning av 0,947 g (2,37 mmol) urenset aldehyd fremstilt i eksempel 6 i 4 ml dimetoksyetan. Den resulterende, noe uklare, brune løsning omrøres i værelsestemperatur i 2 timer under nitrogen. Reaksjonen stoppes derefter ved tilsetning av is-eddik til pH ^ 7 og konsentreres ved roterende fordampning. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi på silikagel og
gir ønsket metyl-9a-acetoksy-lla-(tetrahydropyran-2-yloksy)-15-okso-trans-13-16- (3-tienyl) -co-tetranorprostenoat.
b) Metyl- 9a- acetoksy- ria-( tetrahydropyrah- 2- yloksy)- 15-hydroksy- trans- 13- 16- ( 3- tienyl) - co- tetranorprostenoat
Til en løsning av 1,60 g (2,17 mmol) av enonet fremstilt ia) i 6,5 ml dimetoksyetan ble dråpevis tilsatt 2,17 ml (1,08 mmol) av en 0,5M Zn(BH4)2)-løsning i dimetoksyetan. Efter omrøring ved værelsestemperatur under nitrogen i
3 timer ble reaksjonen stoppet ved dråpevis tilsetning av en
mettet, vandig løsning av natriumbitartrat inntil gass-utviklingen opphørte. Den heterogene løsningen omrøres ved værelsestemperatur i 5 minutter, fortynnes med metylenklorid, tørres (vannfri magnesiumsulfat) og konsentreres, og gir metyl-9a-acet6ksy-lla-(tetrahydropyran-2-yloksy)-15-hydroksy-trans-13-16- (3-tienyl)-w-tetranorprostenoat.
c) Metyl- 9a- acetoksy- lla, 15g- dihydroksy- trans- 13- 16-( 3- tienyl)- aV- tetranorprostenoat og metyl- 9a- acetoksy-11a, 15a- dihydroksy- trans- 13- 16- ( 3- tienyl) - co- tetranor-prostenoat
En løsning av 1,60 g (2,16 mmol) urenset THP-eter fremstilt i b) i 10,7 ml av en 65:35 blanding av eddiksyre:vann om-
røres ved 40 1 2° under nitrogen i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres derefter og gir urenset epimer diol-blanding.
Råproduktet renses ved kolonnekromatografi på silikagel, og gir ønsket metyl-9ct-acetoksy-lla,15B-dihydroksy-trans-13-16-(3-tienyl)-w-tetranorprostenoat og den epimere metyl-9a-.acetoksy-lla,15a-dihydroksy-trans-13-16-(3-tienyl)-w-tetranor-prostenoat.
d) Metyl- 9a- acetoksy- lla, 15a- bis-( tetrahydropyran- 2- yloksy)-trans- 13- 16- ( 3- tienyl)- ai- tetranorprostenoat
En blanding av 0,22 3 g (0,510 mmol) av den kromatograferte diol i c), 0,14 ml (1,53 mmol) dihydropyran, 4,2 ml metylenklorid og 1 krystall av p-toluensulfonsyre-monohydrat omrøres ved værelsestemperatur under nitrogen i 20 minutter. Reaksjonsblandingen fortynnes derefter med eter, vaskes med mettet vandig natriumbikarbonat, tørres (vannfritt magnesiumsulfat) og konsentreres og gir ønsket metyl-9a-acetoksy-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy) -trans-13-16- (3-tienyl) -co-tetranor-prostenoat.
e) 9a- hydroksy- lla, 15a- bis-( tetrahydropyran- 2- yloksy)- trans-13- 16- ( 3- tienyl) - to- tetranorprostensyre (ifølge oppfinnelsen)
En homogen løsning av 0,26 3 g (0,4 36 mmol) av urenset bis-THP-esteren fremstilt i d), 1,3 ml (1,30 mmol) 1,0N vandig natriumhydroksydløsning, 1,3 ml metanol og 1,3 ml tetrahydro-furan omrøres under nitrogen natten over. Reaksjonen stoppes derefter ved tilsetning av 1,30 ml (1,30 mmol) av en 1,0N vandig saltsyreløsning. Løsningen, fortynnes med etylacetat. Det organiske skikt tørres (vannfr-itt magnesiumsulfat) og konsentreres, og gir råproduktet. Råproduktet renses ved kolonnekromatografi på Baker "Analyzed" silikagel (60-200 mesh), og gir 9a-hydroksy-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy)-trans-13-16-(3-tienyl)-w-tetranor-"prostensyre.
f) 9- okso- lla, 15a- bis-( tetrahydropyran- 2- yloksy)- 13- trans- 16-( 3- tienyl) - ai- tetranorprostensyre (ifølge oppfinnelsen)
Til en løsning, avkjølt under nitrogen til -15 til
-20° av 0,201. g (0,371 mmol) av kromatografert syre fremstilt 1 e) i 4,0 ml aceton tilsettes dråpevis 0,163 ml (0,408 mmol)
av Jones reagens. Reaksjonen omrøres kaldt i 15 minutter og stoppes derefter ved tilsetning av 0,194 ml isopropanol. Reaksjonen omrøres kaldt i 5 minutter og fortynnes derefter med etylacetat. Den organiske løsningen vaskes med vann (2 x)
og mettet saltløsning (1 x), tørres (vannfritt magnesiumsulfat)
og konsentreres og gir ønsket 9-okso-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy) -13-trans-16- (3-tieny])-w-tetranorprostensyre .
Eksempel 8
9g- hydroksy- lla, 15a- bis- ( tetrahydropyran- 2- yloksy) - 17- ( 2- fuiryl) - cis- 5- trans - 13— 03— t r is nor- pros t adien sy re
Til en løsning av 3,36 g (7,6 mmol) (4-karbohydroksy-n-butyl)-trifenylfosfoniumbromid i tørr nitrogenatmosfære i 15,0 ml tørt dimetylsulfoksyd ble tilsatt 7,0 ml (14,0 mmol)
av en 2,OM løsning av natriummetylsulfinylmetid i dimetylsulfoksyd. Til denne røde ylidløsningen ble dråpevis tilsatt en løsning av 1,3 g (2,81 mmol) 2-[5g<->hydroksy-3a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-23-(3a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-5-(2-furyl)-trans-l-penten-1-yl)cyklopent-la-yl]-acetaldehyd, Y-hemiacetal i 5,0 ml tørt dimetylsulfoksyd i løpet av 20 minutter. Efter ytterligere
2 timers omrøring ved værelsestemperatur ble reaksjonsblandingen hellet ned på isvann. feen basiske vandige løsningen ble vasket to ganger med etylacetat (20 ml) og surgjort til pH ^ 3 med 10% vandig saltsyre. Den surgjorte løsningen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 20 ml) og de kombinerte organiske ekstrakter ble vasket en gang med vann (10 ml), tørret (MgSO^) og fordampet til en fast rest. Denne faste resten ble triturert med etylacetat og filtrert. Filtratet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (Baker "Analyzed" reagens 60-200 mesh)
ved å anvende etylacetat som elueringsmiddel. Efter fjernelse av høye R^-forurensninger fikk man 1,53 g 9a-hydroksy-lla,15a-bis- (tetrahydropyran-2-yloksy)-17-(2-furyl)-cis-5-trans-13-w-
trisnor-prostadiensyre•
Eksempel 9
9- okso- lla, 15a- bis-( tetrahydropyran- 2- yloksy)- 17-( 2- furyl)-cis- 5- tr ans- 13- ai- trisnor- prostadiensyre
Til en løsning avkjølt til -10° under nitrogen av 1,1 g (2,01 mmol) 9a-hydroksy-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy)-17-(2-furyl)-cis-5-trans-13-w-trisnor-prostadiensyre i 20 ml aceton av analysekvalitet ble dråpevis tilsatt til 0,88 ml (2,2 mmol)- av Jones reagens. Efter 20 minutter ved -10° ble tilsatt 0,260 ml 2-propanol og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 5 minutter og ble tilsatt 75 ml etylacetat, vasket med. vann (3 x 10 ml), tørret (MgS04) og konsentrert, og gir 425 mg 9-okso-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy)-17- (2-f uryl) -cis-5-trans-13-a)-trisnor-prostadiensyre.

Claims (1)

  1. Substituert cyklopentanderivat for anvendelse som mellomprodukt ved fremstilling av en fysiologisk aktiv prostaglandinforbindelse av E- eller F-serien med formelen:
    hvor Ar er a- eller 3-furyl, a- eller 3-tienyl, a- eller 3-naftyl, fenyl, 3,4-dimetoksyfenyl, 3,4-metylendioksyfenyl, 3,4,5-trimetoksyfenyl eller monosubstituert fenyl hvor substituenten er halogen, trifluormetyl, fenyl, lavere alkyl eller lavere alkoksy; W er en enkeltbinding eller en cis-dobbeltbinding;
    Z er en enkeltbinding eller en trans-dobbeltbinding;
    n er et helt tall fra 0 til 5, med det forbehold at når Ar er fenyl, substituert fenyl eller naftyl, er n 0 eller 1, og Z er en enkeltbinding,
    karakterisert ved at det har formelen:
    hvor Ar, n, M, W og Z er sem ovenfor angitt, og THP er 2-tetrahydropyranyl.
NO743492A 1972-07-13 1974-09-26 Substituert cyklopentanderivat for anvendelse som mellomprodukt ved fremstilling av en fysiologisk aktiv prostaglandinforbindelse av e- eller f-serien NO144830C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27122072A 1972-07-13 1972-07-13

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO743492L NO743492L (no) 1974-01-15
NO144830B true NO144830B (no) 1981-08-10
NO144830C NO144830C (no) 1981-11-18

Family

ID=23034697

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2724/73A NO143741C (no) 1972-07-13 1973-07-03 Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive prostaglandinforbindelser av e- og f-serien
NO743492A NO144830C (no) 1972-07-13 1974-09-26 Substituert cyklopentanderivat for anvendelse som mellomprodukt ved fremstilling av en fysiologisk aktiv prostaglandinforbindelse av e- eller f-serien

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2724/73A NO143741C (no) 1972-07-13 1973-07-03 Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive prostaglandinforbindelser av e- og f-serien

Country Status (25)

Country Link
JP (4) JPS5241257B2 (no)
AR (2) AR209064A1 (no)
AT (1) AT367033B (no)
BE (1) BE802231A (no)
CA (1) CA1041495A (no)
CH (1) CH593254A5 (no)
CS (1) CS201027B2 (no)
DD (2) DD109210A5 (no)
DE (1) DE2334945A1 (no)
ES (4) ES416865A1 (no)
FI (1) FI57583C (no)
FR (1) FR2192834B1 (no)
GB (1) GB1446341A (no)
HU (4) HU171158B (no)
IE (1) IE37909B1 (no)
IL (2) IL42691A (no)
IN (1) IN138789B (no)
LU (1) LU68015A1 (no)
NL (1) NL7309792A (no)
NO (2) NO143741C (no)
PH (1) PH11461A (no)
SE (3) SE7705947L (no)
SU (4) SU644384A3 (no)
YU (1) YU187773A (no)
ZA (1) ZA734769B (no)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1386146A (en) * 1972-05-03 1975-03-05 Ici Ltd Cyclopentane derivatives
DE2463432C2 (no) * 1974-04-03 1987-06-19 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt, De
DE2416193C2 (de) 1974-04-03 1985-08-14 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Prostaglandin-Analoge, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als cytoprotektives Mittel
ZA747723B (en) * 1974-12-11 1976-11-24 Pfizer 11-desoxy-15-substituted-omega-pentanor prostaglandins
US4149006A (en) * 1977-01-24 1979-04-10 G. D. Searle & Co. Prostaglandin derivatives having alkynyl, hydroxy and aryloxy junctions in the 2β side chain
GB8329559D0 (en) * 1983-11-04 1983-12-07 Erba Farmitalia Furyl derivatives of 16-substituted prostaglandins preparations
SE9002596D0 (sv) * 1990-08-08 1990-08-08 Pharmacia Ab A method for synthesis of prostaglandin derivatives
US6602900B2 (en) 1992-09-21 2003-08-05 Allergan, Inc. Cyclopentane heptan(ENE)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
US5972991A (en) * 1992-09-21 1999-10-26 Allergan Cyclopentane heptan(ene) oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
KR100578616B1 (ko) * 2004-07-23 2006-05-10 한미약품 주식회사 Ｄ-에리트로-2,2-다이플루오로-2-데옥시-1-옥소라이보스화합물의 제조방법
BR112016013594A8 (pt) * 2013-12-13 2020-05-19 Allergan Inc formas cristalinas de um composto dihidroxi ciclopentil alfa, ômega-dissubstituído, composição farmacêutica, métodos para o preparo e uso das mesmas

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1324737A (en) * 1970-11-02 1973-07-25 Upjohn Co Prostaglandins and the preparation thereof
GB1386146A (en) * 1972-05-03 1975-03-05 Ici Ltd Cyclopentane derivatives
IL42373A (en) * 1972-06-02 1977-08-31 Pfizer Oxaprostagliandins and their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
JPS4992053A (no) 1974-09-03
AR214383A1 (es) 1979-06-15
SE7705946L (sv) 1977-05-20
ZA734769B (en) 1974-06-26
ES437038A1 (es) 1977-01-01
SU645564A3 (ru) 1979-01-30
SE7705945L (sv) 1977-05-20
DD109210A5 (no) 1974-10-20
IL42691A0 (en) 1973-10-25
AT367033B (de) 1982-05-25
ES437039A1 (es) 1977-01-01
DD116459A5 (no) 1975-11-20
IL42691A (en) 1979-07-25
FR2192834A1 (no) 1974-02-15
CS201027B2 (en) 1980-10-31
CA1041495A (en) 1978-10-31
NL7309792A (no) 1974-01-15
JPS5297958A (en) 1977-08-17
HU172058B (hu) 1978-05-28
ES416865A1 (es) 1976-03-01
SE7705947L (sv) 1977-05-20
IN138789B (no) 1976-04-03
PH11461A (en) 1978-02-01
AR209064A1 (es) 1977-03-31
BE802231A (fr) 1974-01-14
SU584791A3 (ru) 1977-12-15
JPS52122349A (en) 1977-10-14
FR2192834B1 (no) 1979-04-06
HU171156B (hu) 1977-11-28
ATA620773A (de) 1981-10-15
NO143741C (no) 1981-04-08
JPS5293753A (en) 1977-08-06
JPS5241257B2 (no) 1977-10-17
HU171158B (hu) 1977-11-28
IE37909L (en) 1974-01-13
HU171946B (hu) 1978-04-28
IE37909B1 (en) 1977-11-09
YU187773A (en) 1982-02-25
SU644384A3 (ru) 1979-01-25
AU5778473A (en) 1975-01-09
CH593254A5 (no) 1977-11-30
LU68015A1 (no) 1974-01-21
GB1446341A (en) 1976-08-18
SU645563A3 (ru) 1979-01-30
NO144830C (no) 1981-11-18
IL50308A0 (en) 1976-10-31
FI57583B (fi) 1980-05-30
FI57583C (fi) 1980-09-10
NO143741B (no) 1980-12-29
ES437037A1 (es) 1977-01-01
NO743492L (no) 1974-01-15
DE2334945A1 (de) 1974-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4087604A (en) Substituted ω-pentanorprostaglandins
US4284646A (en) Prostanoic acid derivatives and their preparation
CH626876A5 (no)
NO144830B (no) Substituert cyklopentanderivat for anvendelse som mellomprodukt ved fremstilling av en fysiologisk aktiv prostaglandinforbindelse av e- eller f-serien
CH628028A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer prostaglandin-analoga mit dreifachbindung zwischen c-13 und c-14.
FI58912B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva foereningar tillhoerande prostaglandinserierna e och f
NO147836B (no) Nye 16-aryloksy-substituerte omega-tetranorprostaglandiner for anvendelse som fruktbarhetsregulerende middel, svangerskapsavbrytende middel eller middel for synkronisering av brunstcyklusen hos husdyr
US4169895A (en) Antisecretory 16,16-dimethyl-17-oxaprostaglandins
US4004020A (en) Novel prostanoic acid derivatives and process for the preparation thereof
US3956284A (en) Heterocyclic 15-substituted-ω-pentanorprostoglandins
DE2729960A1 (de) Neue acetylenprostaglandine und verfahren zu ihrer herstellung
DE2638827A1 (de) Neue 11-deoxy-prostaglandine e, f tief alpha und f tief beta
US4035415A (en) Omega-nor-cycloalkyl-13,14-dehydro-prostaglandins
US3962218A (en) Novel prostanoic acid derivatives and processes for the preparation thereof
DE2610718A1 (de) Neue 16-phenoxy-prostaglandin-verbindungen
NO754195L (no)
US4084063A (en) 8β,12α-PGF2α Compounds
NO145438B (no) Cyklopentanyl-tetrahydropyranyl-eter-derivat for anvendelse ved fremstilling av fysiologisk aktive prostaglandiner
JPS6126970B2 (no)
US4078021A (en) Dimethyl 2-oxo-6-cyanohexyl-phosphonate
US3969376A (en) 13,14-Dihydro-16-fluoro prostaglandin E1 analogs
CH630898A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer prostaglandin-analoga mit dreifachbindung zwischen c-13 und c-14.
US4113766A (en) Oxaprostaglandins
US4094899A (en) Oxaprostaglandins
DE2629834A1 (de) Neue prostansaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung