CS201027B2 - Method of producing 15-substituted derivatives of omega-enta-nor-prostaglandis - Google Patents

Method of producing 15-substituted derivatives of omega-enta-nor-prostaglandis Download PDF

Info

Publication number
CS201027B2
CS201027B2 CS734994A CS499473A CS201027B2 CS 201027 B2 CS201027 B2 CS 201027B2 CS 734994 A CS734994 A CS 734994A CS 499473 A CS499473 A CS 499473A CS 201027 B2 CS201027 B2 CS 201027B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
alpha
acid
omega
esters
group
Prior art date
Application number
CS734994A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael R Johnson
Hans-Jurgene Hess
Thomas K Schaft
Jasjit S Bindra
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Priority to CS785029A priority Critical patent/CS201030B2/cs
Priority to CS785027A priority patent/CS201028B2/cs
Priority to CS785028A priority patent/CS201029B2/cs
Publication of CS201027B2 publication Critical patent/CS201027B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
    • C07F9/4059—Compounds containing the structure (RY)2P(=X)-(CH2)n-C(=O)-(CH2)m-Ar, (X, Y = O, S, Se; n>=1, m>=0)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/655345—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a five-membered ring
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B63—SHIPS OR OTHER WATERBORNE VESSELS; RELATED EQUIPMENT
    • B63B—SHIPS OR OTHER WATERBORNE VESSELS; EQUIPMENT FOR SHIPPING 
    • B63B2211/00—Applications
    • B63B2211/02—Oceanography

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)

Description

Vynález зе týká způsobu výroby nových 15-substituovaných omega-pentanorprostaglandinů.
Prostaglandiny jsou C-20 nenasycené mastné kyseliny vykazující různé fyziologické účinky, které jsou v rozsáhlé míře popsány v literatuře.
V současné době je známo, že popsané fyziologické účinky se in vivo dosahují pouze krátkou dobu po podání prostaglandinu. Podle získaných údajů je důvodem tohoto rychlého poklesu účinnosti skutečnost, že přírodní prostaglandiny jsou rychle a účinné metabolicky deaktivovány beta-oxidací postranního řetězce karboxylové kyseliny a oxidací 15alfa-hydroxylové skupiny [viz Anggard a spol., Acta Physiol. Scand., 81. 396 (1971) a zde uvedené citace]. Bylo zjiSténo, že zavedení 15-alkylové skupiny do prostaglandinů má za následek zvýSení doby účinku, pravděpodobné v důsledku zabránění oxidace hydroxylové skupiny na uhlíkovém atomu v poloze 15 [viz Yankee a Bundy, J. Am. Chem. Soc. 94. 3651 (1972), a Kirton a Forbes, Prostaglandins, 1, 319 (1972)].
Je pochopitelně žádoucí připravit analogy prostaglandinů, jejichž fyziologické účinky by byly ekvivalentní přírodním sloučeninám, jejichž selektivita účinnosti a doba působení by však byly vyéěí. Je možno očekávat, že zvýšením selektivity účinnosti se zmírní těžké vedlejší účinky, zejména vedlejší účinky na gastrointestinální trakt, Často pozorované po systemické aplikaci přírodních prostaglandinů (viz Lancet, 536, 1971).
Shora uvedené požadavky a potřeby splňují nové prostraglandinové deriváty vyráběné způsobem podle vynálezu.
V souhlase s tím je předmětem vynálezu způsob výroby 15-substituovaných derivátů
201027 2 omega-pentanorprostaglandinů, obecného vzorce I
ve kterém
Ar znamená alfa-furylovou nebo beta-furylovou skupinu, alfa-thienylovou nebo beta-thienylovou skupinu, alfa-naftylovou nebo beta-naftylovou skupinu, 3,4-dimethoxyfenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě monosubstituována fenylovou, methylovou nebo methoxylovou skupinou, n je celé číslo o hodnotě 0 až 5, přičemž znamená-li Ar fenylovou skupinu, popřípadě monosubstituovanou shora uvedeným způsobem, nebo naftylovou skupinu, má n hodnotu O nebo 1, R představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, W znamená jednoduchou vazbu nebo cis-dvojnou vazbu a
M znamená oxoskupinu, seskupení vzorce
H nebo ''OH 4H jejich alkanoylesterů se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, formylesterů nebo benzoylesterů na kterékoli volné hydroxylové skupině v poloze C^, a C^, θ jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se 11- nebo 11,15-tetrahydropyranylether sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I hydrolýzuje reakcí s kyselinou, načež se popřípadě získaný produkt převede působením acylačního činidla na 9alfa11 alfa- nebo/a 15alfa-alkanoyl-,-formyli či -benzoylester na kterékoli z výše zmíněných volných hydroxylových skupin, a výsledné sloučeniny ve formě volné kyseliny se popřípadě převedou reakcí s bází na farmaceuticky upotřebitelné soli.
Vynález rovněž zahrnuje způsob výroby sloučenin obecného vzorce IA
(IA) ve kterém
Ar, n, R, W a Z mají shora uvedený význam, jejich alkanoylesterů se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, formylesterů nebo benzoylesterů na kterékoli volné hydroxylové skupině v poloze C1V a C^, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se 11- nebo 11,15-tetrahydropyranylether sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce IB hydrolyzuje reakcí s kyselinou, načež se popřípadě získaný produkt převede působením acylačního činidla na 9alfa-, 11 alfa- nebe/a 15»lfe-alkanoyl-,-formyl- či -benzoylester na kterékoli z výše zmíněných volných hydroxylových skupin, a výsledné sloučeniny ve formě volné kyseliny se popřípadě převedou reakcí s bází na farmaceuticky upotřebitelné soli.
Dále vynález zahrnuje způsob výroby sloučenin obecného vzorce IB
R (IB) ve kterém
Ar, n, R, W a Z mají shora uvedený význam, jejich alkanoylesterů se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, formylesterů nebo benzoylesterů na kterékoli volné hydroxylové skupině v poloze Cp a C^, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se 11- nebo 11,15-tetrahydropyranylether sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce IB hydrolýzuje reakcí s kyselinou, načež se popřípadě získaný produkt převede působením acylačního činidla na alkanoyl-, -formy1- nebo -benzoylester na kterékoli z volných hydroxylových skupin v poloze 11 a 15, a výsledné sloučeniny ve formě volné kyseliny se popřípadě převedou reakcí s bází na farmaceuticky upotřebitelné soli.
Výhodnými novými sloučeninami, které je možno připravit způsobem podle vynálezu, jsou
16-fenyl-omega-tetranorprostaglandin Eg,
16-fenyl-omega-tetranorpro staglandin ^alfa»
16-fenyl-omega-tetranorprostaglandin Ep
16-p-methoxyfenyl-omega-tetranorprostaglandin Eg,
16-p-bifenyl-omega-tetranorprostaglandin E2,
I6alfa-naftyl-omega-tetranorprostaglandin Eg,
16beta-naftyl-omega-tetranorprostaglandin Eg, i 6-o-methylfenyl-omega-tetranorprostaglandin Eg,
16-p-methylfenyl-omega-1etranorprostaglandin E2,
13.14- dihydro-15-fenyl-omega-pentanorprostaglandin E2,
16-fenyl-13,14-dihydro-15-methyl-omega-tetranorprostaglandin E^,
16-p-bifenyl-omega-tetranorprostaglandin F 2alfa’
16-o-methylfenyl-omega-tetranorprostaglandin F 2a^fa>
16alfa-naftyl-omega-tetranorprostaglandin F 2a^fa>
16beta-nafty1-omega-tetranorprostaglandin F 2alfa
13.14- dihydro-16-fenyl-omega-tetranorprostaglandin E2,
16-feny1-omega-tetranor-13,14-dihydroprostaglandin E1,
16alfa-thienyl-omega-tetranorprostaglandin E2, lóbeta-thienyl-omega-tetranorprostaglandin E2, 17alfa-thienyl-omega-trinorprostaglandin E2, 17alfa-fůry1-omega-trinorprostaglandin E2,
17alfa-fury1-omega-trinorprostaglandin F 2a^fa>
17alfa-thienyl-omega-trinorpro staglandin E2,
17beta-furyl-omega-trinorprostaglandin E2,
17beta-furyl-omega-trinorprostaglandin F 2aifa>
17beta-thienyl-omega-trinorprostaglandin F 2a^fa> 17beta-thienyl-omega-trinorprostaglandin E2 a C^-epimery těchto sloučenin, jako 15-epi-16-fenyl-13,14-dihydro-omega-tetranorprostaglandin e2.
Používaným výrazem prostaglandin serie 0, například prostaglandin Εθ, se v tomto textu označují prostaglandiny s nasycenými dvojnými vazbami v polohách 5,6 a 13, 14, tzn., že prostaglandinem Εθ je 5, 6, 13, 14-tetrahydroprostaglandin Eg. Dále pak se sérií 0, sérií 1 a sérií 2 v tomto textu označuje stupeň nenasycenosti postranních řetězců, takže například prostaglandiny Eg, Ag a F2a^fa jsou prostaglandiny série 2, zatímco prostaglandiny Ep Flalfa Q jsou prostaglandiny série 1. Používaným výrazem nižší alkylová skupina se míní alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
Tetrahydropyranylethery používané při práci způsobem podle vynálezu jako výchozí látky jsou rovněž novými sloučeninami odpovídajícími obecnému vzorci II (II)
ve kterém
W, Z, M, R, Ar a n mají význam jako v obecném vzorci I a THP představuje 2-tetaahydropyranylovou skupinu.
Tetrahydropyranylethery používané jako výchozí látky pro přípravu nových prostaglandinů shora uvedeného obecného vzorce IA odpovídej obecnému vzorci IIA
THPO
(IA) ve kterém 1
W, Z, THP, R, Ar a n mají shora uvedený význam.
Tetrahydropyranylethery používané jako výchozí látky pro . přípravu nových prostaglandinů shora uvedeného obecného vzorce IB odpoovdaj obecnému vzorci IIB '
THPO
ÓTHP
COOH (CH2)n“'Ar (IIB) ve kterém
W, Z, THP, R, Ar a n mají shora uvedený význam.
Nové výchozí tetralyrdropyranylderiváty je možno připravit z nových intermediárních laktonů a hemiacetalů'podle postupů popsených v níže uvedených reakčních schématech.
Tyto nové m^e^i-pirodul^ty odpovVdaCí obecnému vzorci III
(III) ve kterém Z, Ar c n 'mají shora uvedený význam, obecnému vzorci IV
(IV) ve kterém
Z, Ar a n mají shora uvedený význam, znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, představuje atom vodíku nebo p-bifenylkarbonylovou skupinu a představuje skupinu =0 nebo
a obecnému vzorci V
THPCÍ
(V) ve kterém
Z, Ar, Ran mají shora uvedený význam
THP X představuje 2-tetaalyfdropyranylovou skupinu a znamená skupinu =0 nebo <-—H
OH
Shora uvedené vzorce hemiacetalů nepooPsují žádnou stereochemii týkaaící se laktolového atomu uhlíku.
Různé reakční stupně přípravy shora zmíněných meeiproduktů, jakož i vlastní reakci podle vynálezu obecně ilustrují následnici reakční schéma. Příprava výchozích tetrahydropyranfletherů je popsána v popisu vynálezu k čs. patentu č. 201 029.
Schéma A
Аг-(СН2)п—СООСНз
O 0
Ar-(CH2)n—C-CH2—Р(ОСНз)2 (1) (2)
(5) (14)
Ve shora uvedeném schématu A spočívá první reakční stupeň (1)—«(2) v kondenzaci příslušného esteru s dialkyl-methylfosfonátem za vzniku oxofosfonátu vzorce (2). Obvykle se kondenzuje žádaný meehhlester s dimetýl-methylfosfonátem. Výsledný oxofosfonát (2) je novým činidlem, jehož příprava je detailněji popsána v popisu vynálezu k čs. patentu č. 201 028.
V souhlase s reakčním stupněm (2)—»(3) se oxofosfonát (2) nechá reagovat se známým aldehydem H [ Corey a spol., J. Org. Chem., 37. 3043 (1972)), čímž se po chromaatgrrasi nebo krystalizaci získá enon (3).
Enon (3) je možno převést na směs terciárních alkoholů (13) a (14) reakcí s přísuušným alkyllitheem nebo Grignardovým činidlem, a isomerní alkoholy (13) a (14) je možno odddlit sloupcovou ctrlmaatlraasí ' nebo vysokotlakou kapalinovou ctromaatlrafSÍ, Enon (3) je možno redukovat borohydridem zinečnaým na směs alkoholů (4) a (5), kterou lze rozddlit shora uvedeným postupem. K provedení redukce 1-2 je zvlášť výhodným činidlem lithUum-trettlιllooohldrid. Jako rozpouštědlo se při této reakci obvykle používá ether, jako tetrahydrofuran nebo 1,2-dtme0hltytanan, i když k zajištění specifičnosti redukce je nlkdy výhodný Daaší transformace sloučeniny (4) jsou uvedeny ve schématu B.
Schéma В
ΤΗΡΟ
ОТНР
ОТНР
(10)
(12) (11)
Reakční stupeň (4)—*(6) představuje bázicky katalyzovanou reakci, při níž se odštěpí chránící p-bifenylkarbonylová skupina. Tato reakce se nejúkelněji -provádí za použžtí uhličitanu draselného v methanolu nebo ve směsi methanolu a tetralydrofuranu. Reakční stupen (6)—»(7) popisuje chránění dvou volných hydroxylových skupin clhránicí skupinou nestálou . v kyselém prostředí. V daném případě je v zásadě možno použžt kteroukoli vhodnou chránící skupinu nestálou za kyselých podmínek, nejobvykleji se vSak používá 2-tetaalydlropyranylová skupina označená ve schématu symbolem THP, která se do molekuly zavádí působením dihydropyranu a kyselého katalyzátoru v bezvodém prostředí. Kazalyzátorem je obvykle p-toluensulfonová kyselina.
Reakční stupeň - (7)—»(8) spočívá v redukci laktonu (7) na hemiaactal (8) za použžtí diisobutyallíliniuíhкdridu v inertním rozpouštědle. Výhodně se pracuje při nízké teplotě, obvykle při teplotě od -60 °C do -70 °C . Pokud nedochází k přeredukování, je možno použít i teplotu vyšší. to žádoucí, lze hemiaaetal (8) vyústit sloupcovou elhromítograaií.
Realcónť. stupeň (8)—»(9) popisuje Wiitigovu kondenzaci, při níž se aemiacceal (8) nechá reagovat s (4-karboaydroxy-n-butyl)trifvkflffsnaniшlbгimddeí v dimeethy-sulfoxidu, - v příLoomnosti natřiuí-íethhksulfinylíethidu. Intej^m^(^i^i^:rní tetraakdropyranyketaer (9) je možno vykistit shora popsaným postupem.
Konverze (9)—*(12) spočívá v kyselé hydrolýze tetaa^krdropyranylových skupin. K danému účelu je možno- pouuít libovolnou kyselinu, která v průběhu odštěpování chránící skupiny nepůsobí destrukci mooekuly, nejčastějá se vSak používá 65% vodná kyselina octová. Produkt je možno vyкistit shora popsaným způsobem.
Reakční stupeň (9)—*(10) popisuje oxidaci sekundárního alkoholu (9) na keton (10). Tuto oxidaci je možno provádět libovolrým oxidačním činidlem nenapadajícím dvojné vazby, obvykle se vSak dává přednost Jonesovu činidlu. Produkt je možno vykistit shora popsaným způsobem·.
Reakkní stupeň (10)—*(11) se provádí stenem způsobem jako stupeň (9)—*(12). Produkt je možno vykistit shora popsaným postupem.
Jak ilustruje následující reakční schéma C, je možno sloučeninu (4) ve schématu B nahradit sloučeninami (5), (13) a (14), a získat tak prostagl snídá nové deriváty (12*) a (11 '), (16) - a (17), resp. (16*) a (17*).
Schéma С
(12'1
(16)
(17) (16-)
1
Schéma D
Předcházející schéma D ilustruje syntézu prekursorů 1 IjH-dihydro-l^-subst.-omega-pentanorprostaglandinů.
V reakčním stupni (3)——(19) nebo (19*) se enpn (3) redukuje na .tetraáydroderivát působením libovolného redukčního činidla typu komplexního áydridu kovu, jako je lihhUumaluminiumžhddid, natruumborohydrid, kaliuuborolhyirid, liáhumiboroáydrid a borotydrid zinečnatý. Zvlášť výhodným redukčním činidlem je natruimborolhfdrid. Produkty (19) a (19*) se od ' sebe odcdli sloupcovou chromaatgrraií nebo vysokotlakou kapalinovou dhOt^maitgraaií.
Dále je možno sloučeniny (4) a (5) ze schématu A katalyticky hydrogenovat vodíkem na produkty (19), resp. (19*). Stupeň, v němž se provádí hydrogenace dvojné vazby, nehraje rozhodující úlohu a hydrogenace sloučeniny (6) nebo (7) ze schématu B rovněž vede k užitčným uaziproUuktůu pro přípravu 13,14-UiáydrgprgstaglшΊdinoeýcá analogů podle vyiélezu. Zmíněnou hydrogenaci je možno uskutečnit za pouužtí bu3 homoge^^ho katalyzátoru, jako tristrifenylfgsfinrhodiuuchlgridu, nebo heterogenního katalyzátoru, jako platiny, paladia nebo rhodia.
Obdobným způsobem je možno náhradou sloučenin (4) a (5) při shora popsané reakci sloučeninami (13) s (14) připravit prekursory pro přípravu 15“-niiší)alkyl-15-jubst-gOUfga-pfntanorprostaglandinů.
Konverze.sloučenin (19), (19*), (23*) a (20) na příslušné iinální prostaglandiny se provádí postupem popsaným ve schématu B s tím, že se sloučenina (4) nahradí sloučeninou (19), (19*), (20*) nebo (20), čímž se získá jí prostaglandinové deriváty série 1 Ij^-dihydro Eg a Fg, obsel-h^ící na uhlíku v poloze 15 atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu.
Přípravu různých redukovaných prekursorů 1 l-subst^ncvs^ch omefra-efiaaiorrrgSaglandinů ilustruje následujcí reakční schéma E.
Schéma E (19) (9)
(23)
Reakční stupeň (19)-—“(22) se provádí stejně jako reakční stupeň (4)-—“(9) ve schématu B. Tetrahydropyranylether (22) je možno použít tak jako prekursor pro přípravu 13,14-dihydro-15-subst.oomega-pentanorprostaglandinu série 2, tak jako meeiprodukt· pro výrobu sloučeniny (23), která je prekursorem 13,14-dihydro-15-subst.-omega-pentanorprostaglandinů série · V*.
Reakční stupeň (22)—“(23) se provádí katalytickou hydrogenací za pouužtí katalyzátoru popsaného pro hydrogenací (4)—“(19) ve schématu D. Meziprodukty typu sloučeniny (21) se připravují selektivní hydrogenací 5,6-cis-dvojné vazby při nízké · teplotě za pouuítí katalyzátorů, jako katalyzátorů popsaných pro reakce (4)—“(19) · a (17)—“(23). Zvláět výhodným katalyzátorem pro tuto hydrogenaci je paladiím na uhlí a zvláěl výhodnou reakční teplotou teplota -20 °C. Meezprodukt (21) není pouze prekursorem 1S-subst.-omega-ppnnanooprossaglandinů série 1 s použitím reakce (9)—»(1-) ve schématu B, ale rovněž sloučenin typu (23) s použitím postupu popsaného výše pro reakci (22)—“(23)·
Dále je možno 1--suSstižuované omerga-rrnannorroctaglándiny série E^ a získat přímo z odpo^ídaících prostaglínidinových analogů série 2, a to nejprve chráněním hydroxylové skupiny zavedením dimee^hliscrrcpylsilyOovéhc zbytku, selektivní hydrogenací cis-dvojné vazby a odstraněním chráiicí skupiny.
Zavádění chránící skupiny se obvykle provádí tak, že se na prost agl and i nový analog působí dimethyliscrrcpylchlcrsiaanem a treethylamjnem. ^drogena^ se uskutečňuje postupem popsaným výše pro reakci (9)—“(21) a odstranění chránící skupiny se provádí tak, že se výsledná chráněná sloučenina uvádí po dobu 10 minut nebo až do prakticky úplného ukončení reakce do styku se smmsí kyseliny octové·a vody v poměru 3:1.
CJj-eriarrh sloučenin ('21 ) (22) a (23) je možno používat jako pre^^ory 15-epiderivátů shora popsaných prost,^ΐΒηάίηί:^^ sloučenin a 15-(nižší)alky1-1f--žubst.-oaeg1-péntancrrrcst1glandinů hydpogrnov1nýct v poloze -,6 nebo/a 13,14. C15-eriaery těchto látek je možno připravit z příslušně suSstižuolanýct analogů sloučenin (9) a (19), jejichž syntéza se provádí podle schémat A a B.
13,14-ditydro-15-(niíší)alkyl-15-žUbst.oomrg1-pent1ncpprcstaglandiny je možno získat z příslušně substižuovaných prekursorů postupem podle schématu E. '
Pokud je při shon · popsaných postupech žádoucí nebo potřebné provádět fické čištění, pouužvají se k tomuto účelu obecně s výhodou vhodné ctroaaaocg‘afické nosiče, včetně neutrálního kysličníku hlinitého a silik1grlž, výhodně pak silikon o velikosti částic 60 až 200 ok. Chroma1errp1ie se účelně provádí v inertních rozpouštědlech, jako v etheru, ethyl^^ětu, benzenu, chloroformu, aee^tУ-enchtoridu, cyklotrx1nu a n-hexanu, · jak je dále popsáno v příkladech provedení.
Četnými testy in vivo a in vitro bylo prokázáno, že nové analogy prrse1gl1ndϊnů, vyráběné způsobem podle vynálezu, vykazuuí fyziologické účinky srovnatelné s účinky přírodních rrcse1gl1ndínů. Tyto testy zahrnují mj. test účinku na izolovaný hladký sval s dělohy mo^ete, kyčelníku morčete a dělohy krysy, inhibici vyvolané · liρrlýih v izolovaných tukových buňkách krysy, ^hiSici hisaaminem vyvolaného bponchrsrasmu u mo^ete, účinek na krevní tlak psa, ^hiSici stresem vyvolané ulomce u krys, i^iSici rent1g1serrnea vyvolané sekrece kyseliny chlorovodíkové u krys a psů, a inhiSjici shlukování · krevn^h-ddesiček, vyvolaného ADP nebo kolagenem.
Fyziologické odezvy pozorované při těchto testech jsou užitečné k stanovení použítrlnosti testovaných sloučenin pro·léčbu různých přirozených a patologických stavů. Mezi, · druhy
L účinnost, které sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu vykaaižÍJ náležejí antihh’pertrnsivní účinnost, Srcnchtrdiat1ční účinnost, ^βούι^^ύ^· účinnost, aneithrombogenní účinnost antL-arytmické účinnost, stimulační účinnost na srdce, 1ntiulcrP1ční účinnost, účinnost ne hladké svalstvo (v důsledku které jsou popisované sloučeniny použitelné jako antifertilitní činidla, činidla k vyvolání porodu nebo potratu) ·a anniifrtiliiní účinnost mechanismem neovlivňujícím ·hladké svalstvo, například luteolytickýs mechanismem.
Nové sloučeniny podle vynálezu vykazuuí ve srovnání s odpooíddjícími přírodními prostaglandiny vysoce selektivní účinnost a v četných případech delší dobu působení. Jako vynikajíií příklad terapeutické důležitosti iěihio analogů prosiaglandinů je možno uvést účinnost 13,14-dihydro-l6-frnyl-oseraatetranorprosiaglεndinu E?t který vykazuje značné vyšší hypotensi^í účinnost a delší dobu trvání účinku nei samotný prosiaglandin Eg. Současné je pak, v porovnání s prostaglandnnem Eg, výrazné potlačena stimulační účinnost na hladké svalsWo·.
Obdobné i další 13,14-dihydros16-AA-substižuoíané prostaglandiny Eg, 16-Ar-substižuOíané prostaglandink Εθ (trtrahydroprostaglandiny Eg) a l^-A^-subÍstiLui^c^^e^né prostaglandiny Eg podle vynálezu, a zvláště pak 16alfa-thienyl-osegaatrtransrersstaglandtn Eg a lůbeea-naftyl-osegaatttranorprostaglandtn Eg vykazuu! žádoucí hypooensivní účinnost. Kromě toho 15-Ar-sžestižuované prostaglandiny série E zvlášt účinné inhib^^jí sekreci žaludeční kyseliny (po orálním podání) a v důsledku toho jsou vhodné k léčbé peptických vředů nebo žaludeční hyperakciíity. Je třeba zdůůaznňt, ie 1--suestižuoíané·13>14-dihydro-omegaapernaano.prostaglandiny podle vynálezu jsou zvlášt užitečné vzhledem ke své vysoké selekt^vité. Tak například 16-AA-substituované smiga-tteranor-13,14-dihydroprostaglandiny E, vy^aznuí vysoce selektivní hypooensivní účinnost, zatímco 17-AArsubstituované ommga-trinor-13,1A-dihydroprostaglandiny Eg vykazuuí vysoce selektivní účinnost na hladké svalstvo. Dále pak 1--AA-substižuoíané omsga-ppgnanor-13,14-dihydroprostaglandiny Eg podle vynálezu vykazuuí vysoce selektivní eгonchoOdtatační účinnost.
Obdobné 17-furyl-smegaatΓisnsrprssraglandiny Egalfa a Eg vykazuuí mimořádnou stimulační účinnost na hladké svalstvo, použitelnou pro řízení fertility, vyvolání potratu nebo porodu, přičemž současné mají sníženou účinnost na krevní tlak. Dále pak další nové 17-substiuuované omega-trinorprostaglandtny série E a F podle vynálezu, tj. 17,18,19 a 20-AA-substiuuované prostaglandiny série E a F podle vynálezu, výkazuuí žádoucí stimulační účinnost na hladké svalstvo. Nové ^-AA-substituované omsga-pegnrnnorгostaglandtny série F podle vynálezu jsou rovnéž užitečné k vyvolávání porodu a potratu, · a k řízení fertility, zatímco 16-Ar-substižuované smega-tteranorpr(sstagland·inů série F jsou užitečné pro řízení fertility mmchanismem neovlivňujícím hladké svalstvo.
Mimoto 16-thienyl-ssegaa-etranoAprsstaglandin Eg a 16-ppbefenyl-ssegaa-trranorprostaglandin Eg vykazuje vysokou eronchoOdtatační aktivitu se sníženou účinností na nevesta-hární hladké· svalstvo. Podobné i další 16-Ar-substižuované smiga-trrranorprssraglandiny sérií E^ a Eg podle vynálezu vykazuuí žádoucíersnchoddtatační účinnost.
Nové 1--(niiší)alCyldrriíáty podle vynálezu mají stejné spektrum účinku jako prostaglandinové analogy podle vynálezu, v nichž R znamená atom vodíku, z nichž jsou odvozeny. · Speecální upoořebětelnost téchto látek je · dána skutečncosí, že doba jejich působení je značné vyšší než doba působení analogických sloučenin, v nichž R znamená atom vodíku, a v téch případech, kdy tento aspekt účinnooti iná. zásadní význam, jsou příslušné 15--ni.žší)alCyldrrtváry obvykle výhodné.
Nové prostaglandiny vyrobené způsobem podle vynálezu je možno používat rovnéž ve formé solí s farmaceuticky upotřebitelnými kationty. Dále pak i estery připravené acylací volných hydroxylových skupin v polohách C^, Cj1 a C^, v nichž acylovou skupinou je alkanoylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, formylová skupina nebo eenzoyloíá skupina,·mají stejnou upoořeeirrlnsst jako prostagl^andiny, od nichž jsou odvozen;/. 7 ^kterých případech provází pcnuí-tí téchto esterů nižší výskyt nežádoucích veddejších účinků v porovnání s odpo^^dejícími neesrerffCOíannými prostaglandiny. Těmito estery jsou příslušné diestery v případé prostagdandinů série E a příslušné triestery v případé prostaglandinů série F. Znínéné estery se snadno připravují acylací volných hydroxylových skupin. Prostaglandinové analogy nesoucí na 0,5 beta-hydroxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu mj obdobné účinky jako jejich epimery. V některých případech však selektivita těchto sloučenin je vyšší'než selektivita sloučenin epimerních.
Nové sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu je možno používat v široké paletě farmaceutických prostředků, které obsahují sloučeninu podle vynálezu nebo její farmaceuticky upotřebitelnou sůl, a které je možno, stejně jako v případě přírodních prostaglandinů, aplikovat řadou . cest, jako intravenózně, extra- a intraamnioticky, orálně nebo místně, včetně například aplikace ve formě aerosolů, podání intravaginálního a intranasálního.
K vyvolání potratu se účelně podává vodná suspenze nebo tablety obsahuuící jako účinnou látku 1 V-substi^^ovaný o^mga-^tt^i^:^(^i^i^i'Oí^'taglandin série E nebo F, a to orálně v dávce cca 1 až 20 mg, kterážto dávka se podává jednou až sedmmrát denně. Vhodným prostřddkem k intravaginální aplikaci je laktózová tableta nebo tampon impregnovaný toutéž účinnou látkou. Vhodné dávkování pro takováto ošetření se pohybuje ·zhruba od 1 do 20 m^dávka v případě derivátu 1771fa-furylprostaglandinu ® zhruba od 10 do 200 mg/dávka v případě derivátu
17alfa-furylprostaglandinu Eg, přičemž se používá jedné až sedmi takovýchto dávek.
K vyvolání potratu je alternativně možno podávat 17-substijuovaně lmeřa-trinorppost1glandiny intraamnioticky v dávkách od 5 do 40 mg jednou až pětkrát denně, nebo intravenózní · infusí v dávce 5 až 500 jig/min po dobu 1 až 24 hodin.
K vyvolání potratu lze dále · aplikovat · 17-substipované omeřа-trinorprost1glаndiny extraamnotickou infusí v dávce 0,5 až 50 pg/min po dobu 1 až 24 hodin.
17-, 18-, ·19- a 20-AA-substituov!né prostaglandinové analogy podle vynálezu je 'dále· možno účelně používat jako prostředky k vyvolání porodu. K tomuto účelu je možno podávat roztok 17-substiuuovaného omřa-trinorprost1gl1ndinu Fgalfa nebo Eg 7e směsi ethanol a solného roztoku intravenózní infusí v množtví cca 0,05 až 50 pg/min po dobu zhruba od 1 do 10 hodin, nebo je možno účinnou látku podávat orálně ve formě kapssí, tablet, roztoků nebo ' suspenzí v dávce 0,005 až 5 mg, přičemž se používá jedné až sedmi těchto dávek.
Vhodnou lékovou formou k vyvolání bronchooilatace je vodný ethanolický roztok 16-Ar-substijuovřmýcU tetranorprostaglandinů E, nebo Eg, používaný jako aerosol za pouští fluorovaných uhlovodíků · jako prope^n^, přičemž dávka se pohybuje zhruba od 3 do 500 pg a podává se až šestnáctkrát denně. K zvýšení účinku při nasální aplikaci se účelně používá vodný roztok 16-Ar-substijuovanéao třtrín'lorprostaglaniioů E, nebo Eg ve formě nosních kapek, aplikovaný podle potřeby v dávkách od 1 do 100
16-AArsubbtituované omeřa-tteranorprlstagl1niioy série Eg, 13,14-dihydro Eg i Ag jsou užitečrými antiulceraČními činidly. K léčbě peptických vředů se tyto látky podávaaí účelně orálně ve · formě vodných suspenzí, roztoků nebo výhodně ve formě kapplí nebo tablet, v dávkách od 0,001 do 0,10 mg/kg, kterážto dávka se podává až dvanááckrát denně.
^-substi^^ované omeřθ--tř0anorρrostagl1oiioy série E, jakož i 1ó-AArsubstituované omeřa-tttranorprostagl1niioy série E,, Eg, EQ i 13,1A-dehydro Eg i Ag jsou užitečiými aypotensivoíii činidly. K léčbě hypertense je možno tyto sloučeniny účelně podávat ve formě ^traverSních injekcí v dávce 0,5 až 10 pg/kg nebo výhodně ve formě kapplí nebo· tablet v dávkách 0,005 až 0,5 m^/kg/den.
K přípravě shora uvedených i četných jiných možných lékových forem je možno používat různá inertní · ředidla, pomocné látky nebo nosiče. Mezi tyto látky náležej nap příklad voda, ethano!, želatina, lakt^óza, škroby, stearát hořečnatý, matek, rostinimé oleje, benzylalkoholy, klovatiny, pólyalkylenglykoly, vazelína, cholesterol i jiné známé ia1triely používané pro přípravu lékových forem. Je-li to žádoucí, mohou zmíněné farmaceutické preparáty obsahovat další přísady, jako ochranné látky, smááedla, stabilizátory nebo jiná terapeutická činidla, jako antibiotika.
Nové sloučeniny podle vynálezu je rovněž možno používat ve formě jejich esterů na C(. Jako příklady vhodných esterů je možno uvést ty, v nichž esterifikující skupinou je alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 8 atomy UM.íku, aralkylová skupina se 7 ·až 9 atomy uhlíku, fenylová či . beta-naftylová skupina, nebo mooooubstituovaná fenylová či beta-naftylová skupina, přičemž substituenty v těchto zbytcích jsou vybrány ze skupiny zahrnující atomy halogenů, nižší alkylové skupiny, nižší alkortyskupiny a fenylovou skupinu. Zvlášť vhodné jsou p-bifenylestery. Tyto konkrétní estery jsou vhodné; proto, že velmi snadno krystaluj, takže je lze výhodně získat ve vysoce čistém stavu a s vynikajícím výtěžkem, zatímco samotné prostaglandiny obecně krystalují jen velmi obtížně. Nové p-bifenylestery mají účinnost srovnatelnou s odpovídajícími základními sloučeninami a kromě toho mají výhodný plochý průběh křivky závislosti účinnosti na čase, který je často žádoucí. Zmíněné látky dále nižší účinek na hladké svalstvo gastrsiotettinálníhs traktu, jak dokládá snížený výskyt vedlejších účinků, jako průjmů..Nové sloučeniny ve formě p-bifenylesterů se připravují shora popsanými postupy, za pouuití vždy příslušrých mmezproduktů a výchozích látek ve síísIu předdházeících schémat.
Tak například sloučeniny (9) a (10) je možno esterifkovat p-fenylfenolem v přítomn^ti dicyklohexylkarbodiimidu ze vzniku p-fenylfenylesterů prekursorů p-feoylfensletterů 15-omega-peotjoorprsstjglaodinů. Tyto látky je pak možno postupy (9)—»(12), (10)—-(11) a (11) -(12) převést na výše zmíněné nové p-fenylfen/yestery. Dále je možno sloučeniny (11), (12) a (.15) obdobně ester-tíkovat p-fenylfenolem a dicyklohexylkarbodiimidem za vzniku žádaných esterů. Kromě toho je možno ρ-bifeoylestersiý zbytek zavést již v dřívějším stupni tak, že se ve stupni (8)—-(9) použije tr-ppfSonylfonylffsf oniímbr(mli (jako srthosetee), obecného vzorce [(C6H5 y3POCH2CH2CH2CH2C(OR)3]Br~ v němž R znamená p-fenylfenylový ·zbytek, čímž se získá odpoovdnící orthoester sloučeniny (9), který lze převést pomocí stupňů (9)—-(15) na žádaný p-fen^^^^fe^j^yl^j^lter.
Biologická účinnost sloučenin podíle vynálezu byla zjišťována pomoc i následnících testů.
BronchoSrnotrikee vyvolaná u morčete hisami-inem
BronoCoOilatačod účin^si se' zjišťuje na bdících samičkách močete (hmoonost 200 až 250 g), které se nechají přes noc hladovět. Používá se metody, kterou · Van Arman,
Miller a O*Maaiey [SC-10,049: a catecholaíioe brcnchoOilαtcr and hyperglycemic agent. ]. R^ι^]rm^a(^S.. Exp. Ther. 133, 90 až 97, 1961]. V předem určeném časovém intervalu (interval před provokací) po orálním .nebo aerosolovém podání vody nebo testované sloučeniny ve vodě se každé zvíře provokuje aerosolovou aplikací histiminu, prováděnou následovně: 0,4% vodný roztok histimi-nu se předloží do rozprašovače a po dobu 1 minuty se rozprašuje pod tlkkem vzduchu 0,042 M?a do uzavřené průhledné nádoby z plastické hmoty, o rozměrech 20x20x30 cm. Okaamžtě poté se do nádoby přenese morče·, které se zde ponechá 1 minutu, načež se vyhodnotd stav dýchání, který souvisí s brsnchoOrrotrkrí. Hodnocení se provádí podle následnicí stupnice:
normální dýchání mírně prohloubené dýchání ’ - ztížené dýchání , velmi ztížené dýchání a ataxie bezvědomí
Hodnoty zjištěné u kontrolní skupiny a testované skupiny (každá skupina obsahuje 8 zvířat) se vždy sečtou, porov^j se a rozdíl se vyjádří jako stupeň ochrany v procentech.
Krevní tlak psa
ЬвЬ©^^™! psi se anessetizují natrbιm-pertcbarbitaleí v intravenozně podané- dávce m/kg. Krevní tlck ve femooální tepně se máří rtuovvým manometrem c zaznamenává se nc záznamový papír, c srdeční frekvence se zjištuje z elektrokardooscamu zaznamenávaného za použití podkožních elektrod. Testované sloučeniny se poddávej kanylou zavedenou do femooální žíly.
Izolovaná gastrointestinální c reprodukční tkáň
Všechno mření se provádějí ve 2 ml tkáňové lázně zc pouuití přístroje Phipps-Bird Linear Mooion Transducer model ST-2. Zjistí se оесХшИп! stálá odpověď tkáně, pck se tkáň promyje c ponechá se .tck dlouho, až se znovu získá základní záznam. Všechna stanovení představují průměr z pokusů prováděných s každou dávkou nejméně nc třech individuálních tkáních. Údaje pro testované analogy se srovnávvcjí s odpovědí dané tkáně nc příslušnou dávku přírodního prostcglcndinu. K porovnání výše účinku se vybere standardní dávka přírodního prostcglandinu c všechny zjištěné odpovědi se přepooííaáí nc procenta vzhledem k odpovědi nc tuto standardní dávku. DaCší údaje se zaznamenávCí ve formě minimUní účinné dávky (MED) c konzistentně účinné dávky (CED) dovvoující stanovit dávku testované sloučeniny pro každou tkáň. Zjistí se standardní ekvivalentní dávka . (SED), která je definována jako mnnožtví testované sloučeniny (mm/ml), při níž dojde k odpovědi, jež je ekvivalentní odpovědi tkáně nc dcnou dávku standardního prostogle^ndinu.
Heum (kyčelník) moočete
Ilem se vyjme ze samců moočat o hmoonnoti 200 až 300 g, usmrcených přerušením míchy v krční části. Tkáň se suspenduje ve 2 ml Tyrodovc roztoku (L. J. Hale, Biols Lab. Data, str. 92, 1958) při teplotě 37 °C. K zjištěníaktivity ktáně se používá prostaglandin E2 v dávce 30 ng/ml nebo/c prostcglcndin í^clfc v dávce 30 ng/ml.
Děloha moočete (Clegg P. C., Hopkinson P. a Pickles V. R., J. Phhyssol. 167. 1 (1963). Samičky moočat o hmotnosti 300 cž 400 g, které ještě neměly mláďata o které nejsou v estru, se usmrtí přerušením míchy v krční části. Vyjmuté dělohy zvířat se inkubují při teplotě 37 °C v m^odf^ikovcném Krebsově roztoku (W. S. Unmreít, R. H. Buuris c J. F. Stauffer, Mam>oltric Te-chmiques 148, 1957)'. A^iv^c dělohy se zjištuje za pocítí prost,aglandinu E2 v dávce 1,0 ng/ml nebo/a ortstcglaoěinu F^^^-fc v dávce 10 ng/ml.
Vynniez ilustrují následnicí příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru netmeizje. V těchto příkladech jsou všechny teploty udávány ve stupních Ccesia, teploty tání a teploty varu nejsou korigovány c výsledky biologických testů jsou vyjadřovány v procentech účinnooti prtttcglcněinu Eg při aplikaci ve stejné dávce (tj. prostagle^ndin E2 = 100), pokud není uvedeno jinak.
Příklad 1
9-oxo-11cUfa115affaě(iihydroxy-16-finyl-cis-5·itcntS11-tOliga-titrímoro>rtstaěi(mtvl kyselina (11 c)
Roztok 1 637 mg (3,02 mul) 9-txχt11alfc,15cUfe-bis(2-ittraSddtopyransltxy)-16-finsl-cis-5-tants-13oOligc-titaanorprtsCědienové kyseliny (10c) ve 20 ml siísí ledové kyseliny octové c vody (65:35) se v dusíkové atmosféře 24 hodiny míchá při teplotě mítnoosi, načež se zohuutí nc rotační odparce. Výsledný surový olej se vyyčstí sloupcovou chromlCttraαií na silikаgeUu (MaOlinckrodt CC-4, 100 cž 200 ok) zc pouužtí siísí ethylc^tá^ c cyklohexonu jako elučního činidlo..Po vymytí méně polárních nečistot se získá 365 mg tlijtvitl 9-oxo-11clfc,15alfc-ěihyěrtxy-16-fenyS-cit-5-ranns-13s0liga-titrantrortstaěienové kyseliny (11a).
Biologická účinnost!
děloha mooěete: 3 ileum moočete: 1 bronchokonstrikce vyvolaná u morčete histaminem: 100 krevní tlak pst: 300 až 400.
Příklad 2
9-ooo-11alfa,15bbea-dihyldroy-16-fenyl-ciis5-trans-13-omeea-tθtranorprostadiennvá kyselina (11'a)
Roztok 220 mg mmol) 9-oxo-11 alfa, 15alfa-bis-(2-eeraaУydropyrasyloxy)-16-fesyl-cis-5-trans-13-omegaatetranrrprrstadienc)vé kyseliny (10'a) ve 3,0 ml sm^í^i ledové kyseliny octové a vody (65:35) se pod dusíkem 5 hodin míchá při teplotě 38 °C, načež se zahustí na rotační odparce. Výsledný surový olej se vyčistí chrrInaaonгrtfí na sloupci silikegels za použití ethylacetátu jako elitního činidla. Po vymyyí méně polárních nečistot se získá 8 mg polotuhé 9-^0^laala,15beta-dihydroxy-16-fesyl-cis-5-ttsns-1-romega-tetrsnorprosaadeenové kyseliny (11 'a).
Přiklad- 3 .
9aa.fa, 11 alfa, 15alfa-trihy’drnoy-1б6-fnsč-cii-5-trans-13-omega--eeranoгprostadiesová kyseeina (12a)
Směs 0,7 g 9aLfa-hčdrooyč11 alfa, 15alfa-bis( 2-eetahhddoopyrasylroy)-16-·felsč-cis-5-trass-13-omega--etranorprostadiennvé kyseliny (9a) a 5 ml směsi kyseliny octové a vody (65:35) se přes noc míchá pod dusíkem při teplotě m^tnos^ti, načež se zahltí za sníženého tlaku na viskózní olej. Surový produkt se vymstí chromatorrrtfí na sloupci silókagelu za pouuití ethylacetátu jako elučního činidla. Po vymyyí méně polárních nečistot se získá 51 mg žádané 9alfa, 1 lalfa, 15alfa-trhhydrnoy-1 66-fnsč-cis-5-trass-13·-omega--etranorprostadienové kyseliny (12a) ve formě viskózního bezbarvého oleje.
ič spektrum produktu (12a), měřené v chlorofomu, obsahuje silnou absorpci při 1 710 cm~1 (ktrbrnylnvá skupina) a středně s.Isou a^orpci při. 970 cm”' (tčass-dvrjsá vazba).
Příklad 4 9-oxoo11allall5alfa-di^čdrooy-16-felnгl“Cis-5-omegaatetranorprostesnvá kyselina (27a)
Roztok 772 mg 9-oxOo11 alfa, 15alfa-bis(2-etčahУydropyčlnylooy)-16-fenčl“θis-5-raagaetetrlsnrprostenové kyseliny (26a) v 7,0 ml směsi ledové kyseliny octové a vody (65:35) se pod dusíkem 20 hodin míchá při teplotě 25 °C, načež se zahltí na rotační odparce. Výsledný surový olej se vymstí chromaaorratf í na sloupci siliklgeLs za pouuití ethylacetátu jako elučního činidla. Po vymyyí méně polárních nečistot se získá 361 mg olejovité 9-^0-11 alfa, 15-alfa-dihydroxOčla6-‘enyčl-cis-5-omega-tetrannrprnstennv,é kyseliny (27a). IČ spektrum produktu, měřené v chloroformu, obsal^uje pásy pro ktrbnnylnvou skupinu při 1 710 a 1 735 cm”'.
Biologická účinnost:
děloha moočete: 1 bronchokonsSrikce vyvolaná u moočete hisaaminem: 0 krevní tlak psa: 400 (dnsundrb>á účinnost).
Příklad 5
9-охо-11alfa, 1 5alfa-dihydroxy-1 3-trans-16-fenyl-omega-tetranorprostenová kyselina
Homogenní roztok 178 mg (0,323 mmol) surové 9-oxo-11 alfa,15alfa-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-13-trans-16-fenyl-omega-tetranoprostenové kyseliny ve 2 ml směsi kyseliny octové a vody (65:35) se pod dusíkem 5 hodin míchá při teplotě 40 ± 2 °C. Reakční směs se zahustí nejprve na rotační odparce a pak ve vakuu olejové vývěvy. Surový produkt poskytne po vyčištění chromátografií na sloupci silikagelu žádanou 9-oxo-11 alfa,15alfa-dihydroxy-13-trans-16-fenyl-omega-tetranorprostěnovou kyselinu.
Příklad 6
9-oxo-11 alfa,15alfa-dihydroxy-16-(p-methylfenyl)-sic-5-trans-13-omega-tetranorprostadienová kyselina (11e)
Roztok 5,75 mg (1,04 mmol) 9-oxo-11alfa>15alfa-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-l6-(p-methylfenyl)-cis-5-trans-13-omega-tetranorprostadienové kyseliny (Юе) v 5,7 ml směsi ledové kyseliny octové a vody (65:35) se pod dusíkem 20 hodin míchá při teplotě místnosti a pak se zahustí na rotační odparce. Výsledný surový olej se vyčistí ohromatografií na sloupci silikagelu za použití ethylacetátu ve směsi s cyklohexanem jako elučního činidla. Po vymytí méně polárních nečistot se získá 250 mg polotuhé 9-oxo-11 alfa,15alfa-dihydroxy-16-(p-methylfenyl)-cis-5-trans-13-omega-tetranorprostadienové kyseliny (11e).
IČ spektrum produktu (11e), měřené v chloroformu, obsahuje široký pás pro hydroxylovou skupinu, absorpce karbonylové skupiny při 1 735 cm”1 a 1 710 cm”1, a absorpci pro trans-dvojnou vazbu při 965 cm”1.
Příklad 7
9-oxo-11 alfa, 1 5alf a-dihydroxy-1 6- (p-methoxyf enyl )-ci s-5-trans-1 3-otnega-tetranorprostadienová kyselina (líh)
Roztok 617 mg 9-oxo-11alfa,15alfa-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-l6-(p-methoxyfenyl)-cis-5-trans-13-omega-tetranorprostadienové kyseliny (10h) v 6,1 ml směsi ledové kyseliny octové a vody (65:35) se pod dusíkem 20 hodin míchá při teplotě 25 °C, načež se zahustí na rotační odparce. Získaný surový olejovitý produkt se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Po vymytí méně polárních nečistot se získá 230 mg olejovité 9-oxo-11 alfa,15alfa-dihydroxy-16-(p-methoxyfenyl)-cis-5-trans-13-omega-tetranorprostadienové kyseliny (11h).
x -1
IC spektrum produktu, měřené v chloroformu, obsahuje pásy při 1 715 a 1 745 cm (karbonylová absorpce) a pás při 970 cm”1 (trans-dvojná vazba).
Příklad 8
9-oxo-l1alfa,15beta-dihydroxy-16-(p-methoxyfenyl)- cis-5-trans-13-omega-tetranorprostadienová kyselina (11*h)
Roztok 823 mg 9-oxo-11alfa,15beta-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-16-(p-methoxyfenyl)-cis-5-trans-13-omega-tetranorprostadienové kyseliny (10*h) v 8,2 ml směsi ledové kyseliny octové a vody (65:35) se pod dusíkem 20 hodin míchá při teplotě 25 °C, načež se zahustí na rotační odparce. Výsledný surový olejovitý produkt se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Po vymytí méně polárních nečistot se získá 300 mg polotuhé 9-oxo-11 alfa,15beta-dihydroxy-16-(p-methoxyfenyl)-cis-5-trans-13-omega-tetranorprostadienové kyseliny (11*h).
IČ spektrum produktu, měřené v chloroformu, obsahuje pásy při 1 740 a 1 nylová skupina) a pás pří. 970 cm-' (trans-dvojrá vazba).
715 cm’ (karboDalěí přehledů:
prostaglandiny,
Vyrobené způsobem podle vynálezu, jsou shrnuty do následujících
Ar n zc ) t R IČ příprava . í.somerd)
p-bifehyl 1 D a-OH H 1 710, 1 · 740, 970 (a) polárnější
p-bifenyl 1 D β-ΟΗ H 1 710, 1 740, 970 (b) méně polární
o-tolyl 1 D a-OH H. 1 712, 1 737 , 970 (a) polárnější
o-tolyl 1 D β-ΟΗ H 1 712, 1 730, 965 (b) méně polární
0-naftyl 1 D a-OH H 1 710, 1 740, 970 (a) polárnější
β-nUftyl 1 D β-ΟΗ H 1 710, 1 740, 970 (b) méně polární
a-naftyl 1 D a-OH H 1 705, 1 740, 965 (a) polárnější
a-naftyl 1 D : β-ΟΗ H 1 705, 1 740, 965 (b) méně polární
fenyl 1 S a-OH H 1 710, 1 735 - (a) polárnější
fenyl 1 ' S β-ΟΗ H 1 710, 1 735 - (b) méně polární
fenyl 1 S -OH CH3 1 710, 1 735 - (a) (e)
fenyl 0 S -OH H 1 705, 1 735 - (a) (e)
Legenda: (a) příprava postupem podle příkladu 1
(b) příprav a postupem podle příkladu 2
c) D = trans- dvojná vazba, S = jednoduchá· vazba
d) ppoyblivoos ppi ccrooatagrafii na Cenké > •voIvš
(e) směs K- a S-isomerů dělitelná vysokotlakou kapalinovou chromaαooгoaií
Ar n zb) T R . IČ
p-bifenyl 1 D a-OH H 1 710, 965
p-bifenyl 1 D β-ΟΗ H
o-tolyl 1 D a-OH H 1 712, 970
o-tolyl 1 D β-ΟΗ H 1 710, 975
1 D a-OH H 1 705, 970
β^αί^Ι 1 D β-ΟΗ H
a-naftyl 1 D a-OH H 1 710, 970
a-nafty! 1 D β-ΟΗ H 1 700, 970
fenyl 1 S (x)-OH H 1 710
feny! 0 S (x^OH H 1 705
Legenda: všechny shora uvedené sloučeniny byly připraveny postupem popsaným v příkladu 3 b) D = trans-dvojná vazba, S =jednoduchá vazba (x) = směs epimerů
Příklad 9
9-oxo-1lalfa,15alfe-dihyůroxy-16-(2-thienyl)-cis-5-trans-13-omega-tetranorprostadienová kyselina (11d)
Roztok 760 mg (1,39 mmol) 9-oxo-11 alfa,15alfa-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16-(2-thienyl) -cis-5-trans-13-omega-tetranorprostadienové kyseliny (10d) vé 3,0 ml směsi ledové kyseliny octové a vody (65:35) se pod dusíkem 18 hodin míchá při teplotě 25 °C, načež se zahustí na rotační odparce. Získaný surový olejovitý produkt se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Po vymytí méně polárních nečistot se získá 369 mg polotuhé 9-oxo-11 alfa,15alfa-dihydroxy-16-fenyl-cis-5-trans-13-omega-tetranorprostadienové kyseliny (lid).
IC spektrum produktu obsahuje pásy při 1 730 a 1 705 cm (karbonylová skupina) a slabý pás při 972 cm“1 (trans-dvojná vazba).
Obdobným způsobem se připraví odpovídající beta-thienylderivát.
15alfa-OH IČ: 1 715, 1 740, 970 cm-1
15beta-OH IČ: 1 715, 1 740, 970 cm“’.
P ř í к 1 a d 10
9alfa,1lalfa,15alfa-trihydroxy-16-(2-thienyl)cis-5-trans-13-omega-tetranorprostadienová kyselina (12d)
Směs 0,76 g 9alfa-hydroxy-11 alfa,15alfa-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-16-(2-thienyl)-cis -5-trans-l3-omega-tetranorprostadienové kyseliny (9d) a 5 ml směsi kyseliny octové a vody (65:35) se míchá přes noc při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře, načež se zahustí za sníženého tlaku na viskózní olejovitý zbytek. Surový produkt se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního Činidla. Po vymytí méně polárních nečistot se získá 51 mg žádané 9alfa,11 alfa,15alfa-trihydroxy-16-(2-thienyl)-cis-5-trans-13-omega-tetranorprostadienové kyseliny (12d) ve formě viskózního bezbarvého oleje.
Přikladli
9-oxo-1lalfa,15alfa-dihydroxy-16-(2-thienyl)-cis-5-omega-tetranorprostenová kyselina (27d)
Roztok 800 mg 9-oxo-11 alfa,15alfa-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-16-(2-thienyl)-cis-5-omega-tetranorprostenové kyseliny (26d) v 7,0 ml směsi ledové kyseliny octové a vody (65:35) se v dusíkové atmosféře 20 hodin míchá při teplotě 25 °C, načež se zahustí na rotační odparce. Surový olejovitý zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního Činidla. Po vymytí méně polárních nečistot se získá olejovitá 9-oxo-llalfa,15alfa-dihydroxy-16-(2-thienyl)-cis-5-omega-tetranorprostenová kyselina (27d).
Příklad 12
9-oxo-llalfa,15alfa-dihydroxy-13-trans-16-(3-thienyl)-omega-tetranorprostenová kyselina
Homogenní roztok 0,179 g (0,328 mmol) surové 9-oxo-11 alfa,15alfa-bis(2-tetrahydroρyranyloxy )-13-trans-16-(3-thienyl)-omega-tetranorprostenové kyseliny ve 2 ml směsi kyseliny octové a vody (65:35) se v dusíkové atmosféře 5 hodin míchá při teplotě 40-2 °C. Reakční směs se pak zahustí nejprve na rotační odparce a pak ve vakuu olejové vývěvy. Vyčistěním surového produktu chromatografií na sloupci silikagelu se získá žádaná 9-oxo-llalfa,15alfa-dihydroxy-13-trans-16-(3-thienyl)-omega-tetranorprostenová kyselina.
Příklad 13
9-oxo-11alfa,l53lfa-dihydroxy-17-(2-thienyl)-cis-5-trans-l3-omega-trinorprostaciienová kyselina (11b)
Roztok 240 mg (0,334 mol- 9-ooo-17alfa,15alfacbis(2-nerai-;ydropyranylooy)-17(-2-thiey—)-cis-5-trays-13-omena-triyorprostačlienové kyseliny (10b) ve 3,0 ml smesi ledové kyseliny octové a vody (65:35) se pod dusíkem 18 hodin míchá při teplotě 25 °C, načež se zahustí na rotační odparce. Výsledný surový olejovitý produkt se vyčistí ihromeatoaraf í na sloupci silikaaelu za pouuití nth-llietátu jako elučního činidla. Po vymo-í méně polárních nečistot se získá 100 mg olejovité 9-oxoo17alfa,15alfl-dii—droxy-177C2-thtnyyl)ccic55-tryns71Coomnalc ctrУnorprosaddiynové kyseliny (11b).
Příklad 14
9-ooo-lliafa,l5beta-diiydro>o'—177(2-Chiθny-)-cis-5-tlУnc713-omeaa-trinorprostadienová kyselina (11 'b)
Roztok 500 m (0,893 meol- 9-o:00-11 alfa, 15bena-bis(2ctetai^yrdr-pyrlУyl-xy)-11(-2-thiec yyl)-iis-5ttainc-1 C-omealctetayyc)rpr-s,ladeyyc)vé kyseliny (10'b) v 7,0 ml smOsi ledové kyšeliny octové a vody (65:35) se v dusíkové atmosféře 18 hodin míchá při teplotě 25 °C, načež se zahltí na rotační odparce. Výsledný surový olejovitý zbytek se vyččstí chroi^Ιο^^Η na sloupci silikaaelu za pobití s^y^cetá^ jako elučního · činidla. Po vym-í méně polárních nečistot se získá 215 mg polotuhé 9-oxo-11 alfa, 15beta-(dLhydrΌ-y-17-(2-·СО^пу-)-с!б—5—trans—13eomegaatrinorprostadienové kyseliny (11'b).
Příklad 15
9-o:00-11 alfa, 7 5alfacdiiydroxy-11((2 jfuryl)c>cis-5-taync71Coomnaa-trinorprostadienová kyseeina (11j)
Roztok 425 mg (0,782 mnml- 9--xo-17alfa, 7 5alflcbis( j-tetaiУcdaopyalУyloxy)-177 1(jC‘usy-)citsc5-talУs-13-omena-Cainoapaostadienové kyseliny (LOj) ve 3,0 · ml ledové kyseliny octové a vody (65:35) se v dusíkové atmosféře 18 hodin míchá při teplotě 25 °C, načež se zahuutí na rotační odparce. Výsledný surový oLejovitý produkt se vyčistí chroiμΙο^^Η na sloupei silíka^e^ za pouuití nth-llietátu jako elučního činidla. Po vymy-í méně polárních nečistot se získá 204 mg krystalické 9--xo-1)llfl,15llflcdtiydr-xy-1771(-Cusr-)-cis-5-trlУSc c13-omenaaCrinorprostadien-vé kyseliny (11j) o teplotě tání 98 až 99 °C.
Příklad 16
9aaLfa, 11 llflJ5alfl-tti-ydroo-c17-(2cfur-l)ciis-5-tayyc- 13-oenaactaiyoapaoslddeeyová kysseina (12j)
Roztok 700 mg (0,334 meol- 9alfa-iydroxy-17alfa,15alfacbis(2-netriУddoopyranyl-xy)c77c c(2-fsr-l)-cic-C-tayns71Coomngl-trУnoaprosladiyn-vé kyseliny (9j) v 5 ol smOsi ledové kyseliny octové a vody (65:35) se v dusíkové atmosféře 20 hodin míchá při teplotě 25 °C, načež se odpaří na rotační odparce. Výsledný surový olejovitý produkt se vyččstí iiromeatgaalfí na sloupci silika^eL-u za pouužtí ethylacetátu jako elučního činidla. Po vy^j^-í méně polárních nečistot se získá 108 mg olejovité 9aa.fa,11 alfa,15alflctrih-dгΌxy-177(2-Cusy-)-cisc5-trlУSc c13-omena-Crinorprostadienové kyseliny (12j).
IČ spektrum produktu měřené v chloroformu, obsahuje absorpční pás při 1 710 cm- (karbonylová stopina) a absorpční pás při 965 cm-1 (t-rans-dvojná vazto-.

Claims (3)

1. Způsob výroby 15·(SubstiUuovannct derivátů nmtr-petnalnnρpoltlglandinů, obecného vzorce I ve kterém
Ar znamená alf a-fu^ovou nebo beta-furylovou skupinu, llfl-theenylovlu nebo beta-thienylovou skupinu, эlfa-naflylovlu nebo beta-naftylovou skupinu, 3,4-dimethoxyfenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě monnosubsituována fenylovou, methylovou nebo met^^lovou skupinou, n je celé číslo o hodnotě 0 až 5, přičemž znameeáá-i Ar S^iIovou skupinu, popřípadě monnlsUbSituovanou shora uvedeným způsobem, nebo naftylovou skupinu, má n hodnotu 0 nebo 1,
R představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu,
W znamená jednoduchou vazbu nebo cis-dvojnou vazbu,
Z představuje jednoduchou vazbu nebo trans-dvojnou vazbu a
M znamená oxoskupinu, seskupení vzorce
OH nebo ( \
H jejich alkanoylesterů se 2 až 6 atomy uhlíku v alkamylové části, So^yy-esterů nebo benzoylesterů na kterékoli volné hydroxyllvé skupině v poloze C^, C, a a jejich farmaceuuicky upotřebitelných solí, vyznnauuící se tím, že se 11- nebo 11,15-tttra^vdroplrlnylttttr sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I hydrol^^e reakcí s kyselinou, načež se popřípadě získaný produkt převede působením ac/Lačního činidla na 9alfa, 11 alfa- nebo/a ^alfa-alka^y!-, -formy!- či (btnzoolesttr na kterékoli z výše zmíněných volných hldrox;yllvých skupin, a výsledné sloučeniny ve formě volné kyseliny se popřípadě převedou reakcí s bází na farmaceuticky upoořebitelné soli.
2. Způsob podde bodu 1, к výrobě sloučenin obecného vzorce IA ve kterém (IA)
Ar, n,. R, W a Z maj význam jako v bodu 1, jejich Л^поу/.esterů se 2 až 6 atomy uhlíku v alklnoylové čás-ti, ^ту^зи^ nebo benzoylestérů na kterékoli volné hldroxyllvé skupině v poloze C9* c„ a c,5, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznnluuící se tím, že se 11- nebo 11,15-tetra^yrdrlpyrlnyletter sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce IA hydrollzujt reakcí s kyselinou, načež se popřípadě získaný produkt převede působením aclllčnítl činidla na 9alfa-, 11 alfa- nebo/a ^θΙ^-ι^ι^υΙ-, -formy!- či
-btnzonlesttr na kterékoli z výše zmíněných volných hydroxylových skupin, a výsledné sloučeniny ve formě volné kyseliny se popřípadě převedeou reakcí s bází na farmaceuticky upotřebitelné soli.
3. Způsob podle bodu 1, к výrobě sloučenin obecného vzorce IB (IB) ve kterém
A.r, n, R, W a Z mají význam jako v bodu 1, jejich alkanoylesterů se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, formylesterů nebo benzoyl esterů na kterékoli volné hydroxylové skupině v poloze a a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se 11- nebo 11,15-tetrahydropyranylether slouče niny shora uvedeného obecného vzorce IB hydrolyzuje reakcí s kyselinou, načež se popřípadě získaný produkt převede působením acylašního činidla na alkanoyl, formyl- nebo benzoyl ester na kterékoli z volných hydroxylových skupin v poloze 11 a 15, a výsledné sloučeniny ve formě volné kyseliny se popřípadě převedou reakcí s bází na farmaceuticky upotřebitelné soli·
CS734994A 1972-07-13 1973-07-11 Method of producing 15-substituted derivatives of omega-enta-nor-prostaglandis CS201027B2 (en)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS785029A CS201030B2 (cs) 1972-07-13 1978-07-28 Způsob výroby analogů prostaglandinu
CS785027A CS201028B2 (cs) 1972-07-13 1978-07-28 Způsob výroby dialkyl-oxofosfonátů
CS785028A CS201029B2 (cs) 1972-07-13 1978-07-28 Způsob výroby bis(tetrahydropyranyl)etherů derivátů prostenové kyseliny

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27122072A 1972-07-13 1972-07-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS201027B2 true CS201027B2 (en) 1980-10-31

Family

ID=23034697

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS734994A CS201027B2 (en) 1972-07-13 1973-07-11 Method of producing 15-substituted derivatives of omega-enta-nor-prostaglandis

Country Status (25)

Country Link
JP (4) JPS5241257B2 (cs)
AR (2) AR209064A1 (cs)
AT (1) AT367033B (cs)
BE (1) BE802231A (cs)
CA (1) CA1041495A (cs)
CH (1) CH593254A5 (cs)
CS (1) CS201027B2 (cs)
DD (2) DD109210A5 (cs)
DE (1) DE2334945A1 (cs)
ES (4) ES416865A1 (cs)
FI (1) FI57583C (cs)
FR (1) FR2192834B1 (cs)
GB (1) GB1446341A (cs)
HU (4) HU171158B (cs)
IE (1) IE37909B1 (cs)
IL (2) IL42691A (cs)
IN (1) IN138789B (cs)
LU (1) LU68015A1 (cs)
NL (1) NL7309792A (cs)
NO (2) NO143741C (cs)
PH (1) PH11461A (cs)
SE (3) SE7705947L (cs)
SU (4) SU644384A3 (cs)
YU (1) YU187773A (cs)
ZA (1) ZA734769B (cs)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1386146A (en) * 1972-05-03 1975-03-05 Ici Ltd Cyclopentane derivatives
DE2463432C2 (cs) * 1974-04-03 1987-06-19 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt, De
DE2416193C2 (de) 1974-04-03 1985-08-14 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Prostaglandin-Analoge, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als cytoprotektives Mittel
ZA747723B (en) * 1974-12-11 1976-11-24 Pfizer 11-desoxy-15-substituted-omega-pentanor prostaglandins
US4149006A (en) * 1977-01-24 1979-04-10 G. D. Searle & Co. Prostaglandin derivatives having alkynyl, hydroxy and aryloxy junctions in the 2β side chain
GB8329559D0 (en) * 1983-11-04 1983-12-07 Erba Farmitalia Furyl derivatives of 16-substituted prostaglandins preparations
SE9002596D0 (sv) * 1990-08-08 1990-08-08 Pharmacia Ab A method for synthesis of prostaglandin derivatives
US6602900B2 (en) 1992-09-21 2003-08-05 Allergan, Inc. Cyclopentane heptan(ENE)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
US5972991A (en) * 1992-09-21 1999-10-26 Allergan Cyclopentane heptan(ene) oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
KR100578616B1 (ko) * 2004-07-23 2006-05-10 한미약품 주식회사 Ｄ-에리트로-2,2-다이플루오로-2-데옥시-1-옥소라이보스화합물의 제조방법
BR112016013594A8 (pt) * 2013-12-13 2020-05-19 Allergan Inc formas cristalinas de um composto dihidroxi ciclopentil alfa, ômega-dissubstituído, composição farmacêutica, métodos para o preparo e uso das mesmas

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1324737A (en) * 1970-11-02 1973-07-25 Upjohn Co Prostaglandins and the preparation thereof
GB1386146A (en) * 1972-05-03 1975-03-05 Ici Ltd Cyclopentane derivatives
IL42373A (en) * 1972-06-02 1977-08-31 Pfizer Oxaprostagliandins and their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
JPS4992053A (cs) 1974-09-03
AR214383A1 (es) 1979-06-15
SE7705946L (sv) 1977-05-20
ZA734769B (en) 1974-06-26
ES437038A1 (es) 1977-01-01
SU645564A3 (ru) 1979-01-30
SE7705945L (sv) 1977-05-20
DD109210A5 (cs) 1974-10-20
IL42691A0 (en) 1973-10-25
AT367033B (de) 1982-05-25
ES437039A1 (es) 1977-01-01
DD116459A5 (cs) 1975-11-20
IL42691A (en) 1979-07-25
FR2192834A1 (cs) 1974-02-15
CA1041495A (en) 1978-10-31
NL7309792A (cs) 1974-01-15
JPS5297958A (en) 1977-08-17
HU172058B (hu) 1978-05-28
ES416865A1 (es) 1976-03-01
SE7705947L (sv) 1977-05-20
IN138789B (cs) 1976-04-03
PH11461A (en) 1978-02-01
AR209064A1 (es) 1977-03-31
BE802231A (fr) 1974-01-14
SU584791A3 (ru) 1977-12-15
JPS52122349A (en) 1977-10-14
FR2192834B1 (cs) 1979-04-06
HU171156B (hu) 1977-11-28
ATA620773A (de) 1981-10-15
NO143741C (no) 1981-04-08
JPS5293753A (en) 1977-08-06
JPS5241257B2 (cs) 1977-10-17
HU171158B (hu) 1977-11-28
IE37909L (en) 1974-01-13
HU171946B (hu) 1978-04-28
IE37909B1 (en) 1977-11-09
YU187773A (en) 1982-02-25
NO144830B (no) 1981-08-10
SU644384A3 (ru) 1979-01-25
AU5778473A (en) 1975-01-09
CH593254A5 (cs) 1977-11-30
LU68015A1 (cs) 1974-01-21
GB1446341A (en) 1976-08-18
SU645563A3 (ru) 1979-01-30
NO144830C (no) 1981-11-18
IL50308A0 (en) 1976-10-31
FI57583B (fi) 1980-05-30
FI57583C (fi) 1980-09-10
NO143741B (no) 1980-12-29
ES437037A1 (es) 1977-01-01
NO743492L (no) 1974-01-15
DE2334945A1 (de) 1974-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0299914B1 (de) 9-Halogen-(Z)-prostaglandinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US4011262A (en) 13,14-Dihydro-15-substituted-ω-pentanorprostaglandins of the two series
IE45863B1 (en) Prostanoic acid derivatives and process for their preparation
EP0030377A1 (de) 9-Chlor-prostaglandinderivate, Verfahren zur Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
CA1091226A (en) Prostane derivatives and process for their manufacture
CS201027B2 (en) Method of producing 15-substituted derivatives of omega-enta-nor-prostaglandis
DE2658207A1 (de) Prostaglandinanaloga und verfahren zu deren herstellung
EP0147461A1 (de) 11-halogen-prostanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung als arzneimittel.
US3956284A (en) Heterocyclic 15-substituted-ω-pentanorprostoglandins
US3971826A (en) 15-Substituted-ω-pentanorprostaglandins
IE44016B1 (en) 11-deoxy-16-aryl-17,18,19,20-tetranorprostaglandins
US3974213A (en) 13,14-Dihydro-15-substituted-ω-pentanorprostaglandins
GB1583263A (en) Nor-aryl-13,14-dehydro-prostaglandins and process for their preparation
EP0069049B1 (de) Delta 8,9-Prostaglandinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0002590B1 (en) Novel prostaglandin compounds, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
DE2719901A1 (de) Pge- und 11-deoxy-pge-verbindungen mit einer methylengruppe am c-9
US3923861A (en) 3-Oxa prostaglandin F{331 -type compounds
EP0025687B1 (en) 15-methanesulfonamidoprostaglandin derivatives, pharmaceutical compositions thereof and process therefor
JPS6049632B2 (ja) １６−フェノキシ プロスタ グランジン類似体
US4036832A (en) 15-Substituted-ω-pentanorprostaglandins
JPS5852992B2 (ja) ２ａ，２ｂ−ジホモ−１５メチルＰＧＦｚｘ誘導体の製法
US3980642A (en) 15-Substitute D-ω-pentanorprostaglandins
US4336404A (en) 1-Acyloxy-15-deoxy-16-hydroxy-analogs of prostaglandin E1
US4094899A (en) Oxaprostaglandins
US4243595A (en) 15-Substituted-omega-pentanorprostaglandins