CS201030B2 - Způsob výroby analogů prostaglandinu - Google Patents
Způsob výroby analogů prostaglandinu Download PDFInfo
- Publication number
- CS201030B2 CS201030B2 CS785029A CS502978A CS201030B2 CS 201030 B2 CS201030 B2 CS 201030B2 CS 785029 A CS785029 A CS 785029A CS 502978 A CS502978 A CS 502978A CS 201030 B2 CS201030 B2 CS 201030B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- single bond
- trans
- bond
- Prior art date
Links
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 title claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 title description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- -1 benzoyl ester Chemical class 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940006138 antiglaucoma drug and miotics prostaglandin analogues Drugs 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003509 anti-fertility effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002965 anti-thrombogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- YCXVDEMHEKQQCI-UHFFFAOYSA-N chloro-dimethyl-propan-2-ylsilane Chemical compound CC(C)[Si](C)(C)Cl YCXVDEMHEKQQCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002638 heterogeneous catalyst Substances 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002815 homogeneous catalyst Substances 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- 230000003529 luteolytic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- WPHGSKGZRAQSGP-UHFFFAOYSA-N methylenecyclohexane Natural products C1CCCC2CC21 WPHGSKGZRAQSGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 1
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SONJTKJMTWTJCT-UHFFFAOYSA-K rhodium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Rh+3] SONJTKJMTWTJCT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových 16-substituovaných omega-tetranorprostaglandinů.
Prostaglandiny jsou nenasycené mastné kyseliny s 20 atomy uhlíku, vykazující různé fyziologické účinky.
Předmětem vynálezu je způsob výroby analogů prostaglandinu, obecného vzorce I
ve kterém
Ar znamená fenylovou nebo bifenylovou skupinu,
W znamená jednoduchou vazbu a
Z představuje jednoduchou vazbu nebo trans-dvojnou vazbu, jejich acetyl, formyl- nebo benzoylesterů na kterékoli volné hydroxylové skupině v poloze C,, a C,,j, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina odpovídající shora uvedenému obecnému vzorci I, ve kterém Ar má shora uvedený význam a W a Z představují dvojné vazby, selektivně katalyticky hydrogenuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém W znamená jednoduchou vazbu a Z představuje trans-dvojnou vazbu, nebo se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém W a Z představují dvojné vazby, nebo sloučenina obecného vzorce I, ve kterém W znamená jednoduchou vazbu a Z trans-dvojnou vazbu, nebo sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Z představuje jednoduchou vazbu a W cis-dvojnou vazbu, katalyticky hydrogenuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v němž oba symboly W a Z představují jednoduché vazby, ,vwi načež se popřípadě získaný produkt převede působením příslušného acylačního činidla na 11 alfa- nebo/a 15alfa-acetyl-, formy- či -benzoylester na kterékoli z výše zmíněných volných hydroxylových skupin, a výsledné sloučeniny se popřípadě převedou na farmaceuticky upotřebitelná soli.
Příprava analogů prostaglandinu, které se používají jako výchozí látky při práci shora uvedeným způsobem, je popsána v popise vynálezu k čs. patentu č. 201 027.
Hdrogenaci ve smyslu vynálezu je možno uskutečnit bu3 za použití homogenního katalyzátoru, jako tristrifenylfosfinrhodiumchloridu, nebo ze použití heterogenního katalyzátoru, jako platiny, paladia nebo rhodia.
K selektivní hydrogenaci 5,6-cis-dvojné vazby se zvláší výhodně používá paladium na uhlí jako katalyzátor a pracuje se při teplotě -20 °C.
16-substituované omega-tetranorprostaglandiny série E, je možno získat přímo z odpovídajících próstaglandinových analogů skupiny 2, a to nejprve chráněním hydroxylové skupiny zavedením dimethylisopropylsilylového zbytku, selektivní hydrogenaci cis-dvojné vazby a odštěpením chránicí skupiny.
Zaváděni chránicí skupiny se obvykle uskutečňuje tak, že se na analog prostaglandinu působí dimethylisopropylchlorsílaném a triethylaminem. Hydrogenace se provádí shora popsaným způsobem a odštěpení chránicí skupiny se uskutečňuje tak, že se výsledná chráněná sloučenina uvádí po dobu 10 minut nebo až do prakticky úplného ukončení reakce do styku se směsí kyseliny octové a vody v poměru 3:1.
Pokud je při shora popsaných postupech žádoucí nebo potřebné provádět chromatografické čištění,' používají se k tomuto účelu obecně s výhodou vhodné chromatografické nosiče, včetně neutrálního kysličníku hlinitého a silikagélu, výhodně silikagel o velikosti částic 60 až 200 ok. Chromatografie se účelně provádí v inertních rozpouštědlech, jako v etheru, ethylacetátu, benzenu, chloroformu, methylenchloridu, cyklohexanu a n-hexanu.
Četnými testy in vivo a in vitro bylo prokázáno, že nové analogy prostaglandinů vykazují fyziologické účinky srovnatelné s účinky přírodních prostaglandinů (viz čs. patent č. 201 027). Tyto testy zahrnují mj. test účinku na izolovaný hladký sval z dělohy morčete, kyčelníku morčete a dělohy krysy, inhibioi norepinefrinem vyvolané lipolýzy v izolovaných tukových buňkách krysy, inhibici histaminem vyvolaného bromchospasmu u morčete, účinek na krevní tlak psa, inhibici stresem vyvolané ulcerace u krys, inhibici pentagastrinem vyvolané sekrece kyseliny chlorovodíkové u krys a psů, a inhibici shlukování krevních destiček, vyvolaného ADP nebo kolagenem.
Fyziologické odezvy pozorované při těchto testech jsou užitečné k stanovení použitelnosti testovaných sloučenin pro léčbu různých přirozených a patologických stavů. Na základě shora zmíněných testů bylo zjištěno, že mezi druhy účinnosti, které sloučeniny podle vynálezu vykazují, náležejí antihypertensivní účinnost, bronchodilatačnl aktivita, vasodilatační aktivita, antithrombogenní aktivita, antiarytmická účinnost, stimulační účinnost na srdce, antiulcerační aktivita, účinnost na hladké svalstvo (v důsledku které jsou popisované sloučeniny použitelné jako antifertilitní činidla, činidla k vyvolání porodu nebo potratu) a antifertilitní účinnost mechanismem neovlivňujícím hladké svalstvo, například luteolytickým mechanismem.
Nové sloučeniny podle vynálezu vykazují vysoce selektivní účinnosti, ve srovnání s odpovídajícími přírodními prostaglandiny. Tak 15-Ar-substituovaný prostaglandin Εθ (tetrahydroprostaglandin E?) vykazuje žádoucí hypotensivní účinnost. Kromě toho 16-Ar-substituované prostaglandiny série E zvláší účinná inhibují sekreci žaludeční kyseliny (po orálním podání) a v důsledku toho jsou vhodné k léčbě peptických vředů nebo žaludeční hyperaktivity.
Dále pak 16-Ar-substituované omega-tetranorprostaglandiny E, podle vynálezu vykazují žádoucí bronchodilatační účinnost.
Všechny prostaglandiny podle vynálezu je rovněž možno používat ve formě solí a farmaceuticky upotřebitelnými kationty. Stejné použití jako prostaglandiny, od nichž jsou odvozeny, vykazuji dále i estery na Cn a C,^, v nichž acylovou skupinou je acetylový, formylový nebo benzoylový zbytek. V některých případech doprovází použití těchto esterů nižší výskyt nežádoucích vedlejších účinků v porovnání s odpovídajícími neesterifikovanými prostaglandiny. Zmíněné estery se snadno připraví standardními metodami, dobře známými v daném oboru.
Nové sloučeniny podle vynálezu je možno používat ve formě různých farmaceutických preparátů, které obsahují sloučeninu podle vynálezu nebo její farmaceuticky upotřebitelnou sůl. a které je možno, stejně jako v případě přírodních prostaglandinů, aplikovat řadou cest, jako intravanózně, extra- a intraamnioticky, orálně nebo místně, včetně například aplikace ve formě aerosolů, podání intravaginálního a intranasálního.
Vhodnou lékovou formou k vyvolání bronchodilatace je vodný ethanolieký roztok 16-Ar-substituovaných tetranorprostaglandinů E,, používaný jeko aerosol za použití fluorovaných uhlovodíků jeko propelantů, přičemž dávka se pohybuje zhruba od 5 do 300 pg a podává se až šastnáckrét denně. K zvýšení účinku při nasální aplikaci se účelně používá vodný roztok 16-Ar-substituovaného tetranorprostaglandinů E1 ve formě nosních kapek, aplikovaný podle potřeby v dávkách od 1 do 100 pg.
Všechny nové sloučeniny podle vynálezu je rovněž možno používat ve formě jejich esterů na Cj. Jako příklady vhodných esterů je možno uvést ty, v nichž esterifikující skupinou je alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 9 atomy uhlíku, fenylová či beta-naftylová skupina, nebo monosubstituovaná fenylová či beta-naftylová skupina, přičemž substituenty v těchto zbytcích jsou vybrány ze skupiny zahrnující atomy halogenů, nižší alkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny a fenylovou skupinu. Zvlášl vhodné jsou p-bifenylestery.
Tyto konkrétní estery jsou vhodné proto, že velmi snadno krystalují, takže je lze výhodně získat ve vysoce čistém stavu a s vynikajícím výtěžkem, zatímco samotné prostaglandiny obecně krystalují jen velmi obtížně. Nové p-bifenylestery mají účinnost srovnatelnou s odpovídajícími základními sloučeninami a kromě toho mají výhodný plochý průběh křivky závislosti účinnosti na čase, který je často žádoucí. Zmíněné látky mají dále nižší účinek na hladké svalstvo gastrointestinálního traktu, jak dokládá snížený výskyt vedlejších účinků, jako průjmů. Nové sloučeniny ve formě p-bifenylesterů se připravují shora popsanými postupy za použití odpovídajících vhodných meziproduktů.
16-Ar-substituované omega-tetranorprostaglandiny podle vynálezu jsou užitečnými hypo- tensivními činidly. K léčbě hypertense je možno tyto sloučeniny účelně aplikovat ve formě intravenózních injekcí v dávkách zhruba od 0,5 do 10 pg/kg nebo s výhodou ve formě kapslí či tablet v dávkách od 0,005 do 0,5 mg/kg/den.
K příprevě shora uvedených i četných jiných možných lékových forem je možno používat různá inertní ředidla, pomocné látky nebo nosiče. Mezi tyto látky náležejí například voda, ethanol, želatiny, laktóza, škroby, stearát hořečnatý, mastek rostlinné oleje, benzylalkoholy, klovatiny, polyalkylenglykoly, vazelína, cholesterol a jiné známé materiály používané pro přípravu lékových forem. Je-li to žádoucí, mohou zmíněné farmaceutické preparáty obsahovat další přísady, jako ochranné látky, smáčedla, stabilizátory nebo jiná terapeutická činidla, jako antibiotika.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. V těchto příkladech jsou všechny teploty udávány ve stupních Celsia a teploty tání nejsou korigovány.
Příklad 1
9-oxo-1lalfa,15alfa-dihydroxy-,6-fenyl-omega-tetranorprostenová kyselina
Heterogenní směs 34 mg (0,089 mmol) 9-oxo-1lalfa,15alfa-dihydroxy-16-fenyl-cis-5-trans-13-omega-tetranorprostadienové kyseliny a 13 mg 5% paladia na uhlí ve 3 ml absolutního methanolu se 2 hodiny hydrogenuje při teplotě 0 °C za tlaku 0,1 MPa. Reakčni směs se zfiltruje a po odpaření poskytne 30 mg 9-oxo-l1,15alfa-dihydroxy-16-fenyl-omega-tetranorprostanové kyseliny.
κ -1 -1
IC spektrum produktu obsahuje karbonylové absorpce při 1 7'5 cm a 1 735 cm , široký pás pro hydroxylovou skupinu a žádnou absorpci odpovídající trans-dvojné vazbě.
Příklad 2
9-oxo-11 alfa,15alfa-dihydroxy-16-p-bifenyl-omega-tetranorprostanová kyselina
Heterogenní směs 9-oxo-l1 alfa,15alfa-dihydroxy-16-p-bifenyl-cis-5-trans-13-omega-tetranorprostadienové kyseliny a 5% paladia na uhlí v absolutním methanolu se 2 hodiny hydrogenuje při teplotě 25 °C za tlaku 0,1 MPa. Po zfiltrování a odpaření reakčni směsi se získá 9-oxo-1lalfa,15alfa-dihydroxy-16-p-bifenyl-omega-tetranorprostanová kyselina o teplotě tání 120 až 123 °C.
IČ spektrum produktu (KBr-technika) obsahuje karbonylové absorpce při 1 715 cm-1 a 1 735 cm-1, širokou oblast absorpce hydroxylové skupiny a žádnou absorpci odpovídající trans-dvojné vazbě.
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUZpůsob výroby analogů prostaglandinu, obecného vzorce I ve kterémAr znamená fenylovou nebo bifenylovou skupinu,Ví znamená jednoduchou vazbu aZ představuje jednoduchou vazbu nebo trans-dvojnou vazbu, jejich acetyl-, formyl- nebo benzoylesterů na kterékoli volné hydroxylové skupině v poloze C,1 a C,^, a jejich farmaceuticky upotřebitelných soli, vyznačující se tím, že se sloučenina odpovídající shora uvedenému obecnému vzorci I, ve kterém Ar má shora uvedený význam a Ví a Z představují dvojné vazby, selektivně katalyticky hydrogenuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ví znamená jednoduchou vazbu a Z představuje tranš-dvojnou vazbu, nebo se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Ví a Z představují dvojné vazby, nebo sloučenina obecného vzorce I, ve kterém W znamená jednoduchou vazbu a Z trans-dvojnou vazbu, nebo sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Z představuje jednoduchou vazbu a W cis-dvojnou vazbu, katalyticky hydrogenuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v němž oba symboly W a Z představují jednoduché vazby, načež se popřípadě získaný produkt převede působením příslušného acylačnfho činidla na 1lalfa- nebo/a 15alfa-acetyl-, formyl- či benzoylester na kterékoli z výše zmíněných volných hydroxylových skupin, a výsledné sloučeniny se popřípadě převedou na farmaceuticky upotřebitelné soli.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS785029A CS201030B2 (cs) | 1972-07-13 | 1978-07-28 | Způsob výroby analogů prostaglandinu |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US27122072A | 1972-07-13 | 1972-07-13 | |
| CS734994A CS201027B2 (en) | 1972-07-13 | 1973-07-11 | Method of producing 15-substituted derivatives of omega-enta-nor-prostaglandis |
| CS785029A CS201030B2 (cs) | 1972-07-13 | 1978-07-28 | Způsob výroby analogů prostaglandinu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS201030B2 true CS201030B2 (cs) | 1980-10-31 |
Family
ID=25746091
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS785027A CS201028B2 (cs) | 1972-07-13 | 1978-07-28 | Způsob výroby dialkyl-oxofosfonátů |
| CS785029A CS201030B2 (cs) | 1972-07-13 | 1978-07-28 | Způsob výroby analogů prostaglandinu |
| CS785028A CS201029B2 (cs) | 1972-07-13 | 1978-07-28 | Způsob výroby bis(tetrahydropyranyl)etherů derivátů prostenové kyseliny |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS785027A CS201028B2 (cs) | 1972-07-13 | 1978-07-28 | Způsob výroby dialkyl-oxofosfonátů |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS785028A CS201029B2 (cs) | 1972-07-13 | 1978-07-28 | Způsob výroby bis(tetrahydropyranyl)etherů derivátů prostenové kyseliny |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (3) | CS201028B2 (cs) |
-
1978
- 1978-07-28 CS CS785027A patent/CS201028B2/cs unknown
- 1978-07-28 CS CS785029A patent/CS201030B2/cs unknown
- 1978-07-28 CS CS785028A patent/CS201029B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS201028B2 (cs) | 1980-10-31 |
| CS201029B2 (cs) | 1980-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6458772B1 (en) | Prodrugs | |
| EP0055208B1 (de) | Neue Carbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| US3920728A (en) | Separation and resolution of isomeric forms of 3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-serine | |
| EP0030377A1 (de) | 9-Chlor-prostaglandinderivate, Verfahren zur Herstellung und Verwendung als Arzneimittel | |
| CS236484B2 (en) | Method of 9-fluorprostaglandine derivatives production | |
| GB2116542A (en) | Tetrahydroisoquinoline-3- carboxylic acids | |
| JPS6055506B2 (ja) | 新規ω−アミノカルボン酸アミドとその製法 | |
| KR900000887B1 (ko) | 질산염 유도체의 제조방법 | |
| CS201027B2 (en) | Method of producing 15-substituted derivatives of omega-enta-nor-prostaglandis | |
| US3892769A (en) | Acetaminophen esters of aryl salicylic acids | |
| US3974213A (en) | 13,14-Dihydro-15-substituted-ω-pentanorprostaglandins | |
| KR100224330B1 (ko) | 골관절 질환의 치료에 유용한 n-((4,5-디히드록시-및 4,5,8-트리히드록시-9,10-디히드로-9,10-디옥소-2-안트라센-일)카르보닐)아미노산 | |
| GB1559977A (en) | Amines | |
| CS201030B2 (cs) | Způsob výroby analogů prostaglandinu | |
| EP0069049B1 (de) | Delta 8,9-Prostaglandinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| CH643838A5 (de) | 15-epi-prostacyclinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate. | |
| US4091015A (en) | 15-Substituted prostanoic acids | |
| IL33226A (en) | Omega-nor and omega-homo pgf2beta derivatives and process for their preparation | |
| US4404372A (en) | 15-Substituted-ω-pentanorprostaglandin derivatives | |
| HU184735B (en) | Process for preparing new prostaglandin derivatives of the 6-oxo-pge down 1 series | |
| EP0019587B1 (de) | Neue Carbonsäurehydrazide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| US4067891A (en) | 2A,2B-Dihomo-16,16-dimethyl-PGF2 analogs | |
| US4094899A (en) | Oxaprostaglandins | |
| CS200166B2 (en) | Method of producing n-substituted prostaglandincarboxamides | |
| US3364252A (en) | 3-o-(n, n-disubstituted-)-carbamoyl-glycyrrhetinic acids |