CS201029B2 - Způsob výroby bis(tetrahydropyranyl)etherů derivátů prostenové kyseliny - Google Patents
Způsob výroby bis(tetrahydropyranyl)etherů derivátů prostenové kyseliny Download PDFInfo
- Publication number
- CS201029B2 CS201029B2 CS785028A CS502878A CS201029B2 CS 201029 B2 CS201029 B2 CS 201029B2 CS 785028 A CS785028 A CS 785028A CS 502878 A CS502878 A CS 502878A CS 201029 B2 CS201029 B2 CS 201029B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- tetrahydropyranyl
- thienyl
- naphthyl
- thp
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- NNOJWZIBHANBJD-OALUTQOASA-N 7-[(1S,2S)-2-octylcyclopentyl]hept-2-enoic acid Chemical class CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCC=CC(O)=O NNOJWZIBHANBJD-OALUTQOASA-N 0.000 title claims description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 title 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 title 1
- -1 alpha-naphthyl Chemical group 0.000 claims description 34
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical class O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- SXXLKZCNJHJYFL-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-[1,2]oxazolo[4,5-c]pyridin-5-ium-3-olate Chemical compound C1CNCC2=C1ONC2=O SXXLKZCNJHJYFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101000799461 Homo sapiens Thrombopoietin Proteins 0.000 claims description 2
- 102100034195 Thrombopoietin Human genes 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 5
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- CWXOAQXKPAENDI-UHFFFAOYSA-N sodium methylsulfinylmethylide Chemical compound [Na+].CS([CH2-])=O CWXOAQXKPAENDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 1
- 239000002638 heterogeneous catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000002815 homogeneous catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- WPHGSKGZRAQSGP-UHFFFAOYSA-N methylenecyclohexane Natural products C1CCCC2CC21 WPHGSKGZRAQSGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- FEQPHYCEZKWPNE-UHFFFAOYSA-K trichlororhodium;triphenylphosphane Chemical compound Cl[Rh](Cl)Cl.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FEQPHYCEZKWPNE-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby bis(tetrahydropyranyl)etherů, které jsou užitečné jako meziprodukty pro přípravu určitých nových analogů přírodních prostaglandinů. Vynález se zejména týká způsobu výroby intermediárních bis(tetrahydropyranyl)etherů derivátů prostenové kyseliny, používaných při přípravě prostaglandinů popsaných v souvisejícím českošlovens kém patentním spisu č. 201 027.
Předmětem vynálezu je způsob výroby bis(tetrahydropyranyl(etherů derivátů prostenové ky seliny, obecného vzorce I
ve kterém
Ar znamená alfa-furylovou nebo beta-furylovou skupinu, alfa-thienylovou nebo beta-thienylovou skupinu, alfa-naftylovou nebo beta-naftylovou skupinu, 3,4-dimethoxyfenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě monosubstituována fenylovou, methylo vou nebo methoxylovou skupinou, n je celé číslo o hodnotě 0 až 5, přičemž znamená-li Ar fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou shora uvedeným způsobem, nebo naftylovou skupinu, má n hodnotu 0 nebo 1,
R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
THP představuje 2-tetrahydropyranylovou skupinu,
W znamená jednoduchou vazbu nebo cis-dvojnou vazbu a
Z představuje jednoduchou vazbu nebo trans-dvojnou vazbu, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II
ve kterém
Ar, n, R, THP a Z mají shora uvedený význam, nechá reagovat s ylidem vzorce (c6h5)3p=ch-ch2-ch2-ch2-c°°(>
za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ar, n, R, THP a Z mají shora uvedený význam a W představuje cis-dvojnou vazbu, a takto vzniklý produkt se popřípadě hydrogenací převede na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém Ar, n, R, THP a Z mají shora uvedený význam a W představuje jednoduchou vazbu.
Příklad jednoho z provedení reakce podle vynálezu je možno znázornit například následujícím reakčním schématem;
Schéma A
HO
Jak vyplývá ze schématu A, spočívá reakce ve Wittigově kondenzaci, při které se heaiacetal vzorce Il'nechá reagovat s (4-karboxybutyl)trifenylfosfoniumbromidem v dimethylsulfoxidu, v přítomnosti natrium-methylsulfinylmethidu. Produkt vzorce i' se pak popřípadě vyčistí sloupcovou chrometografií. Cyklopentatb]furanové deriváty vzorce II' a jejich přípravě jeou popsány v popise vynálezu k čs. patentu č. 20,027.
Následující schéma B ilustruje přípravu výchozích látek a těch sloučenin podle vynálezu, v nichž jeden nebo oba symboly W a Z představují jednoduché vazby, kteréžto sloučeniny jsou užitečnými výchozími látkami pro přípravu prostaglandinů popsaných v popise vynálezu k čs. patentu č. 20, 027.
201029 '
Schéma Β
(13)
Výchozí látky vzorce (9) a jejich příprava jsou popsány v popise vynálezu k čs. patentu δ. 201 027 a reakční stupeň (9)——(12) se provádí tak, že se nejprve provede hydrolýza bází k odstranění p-bifenylkarbonylové chránicí skupiny, jak je popsáno v popise vynálezu k čs. patentu δ. 201 027, na výslednou sloučeninu se působí dihydropyranem a kyselým katalyzátorem, například p-toluensulfonovou kyselinou, v bezvodém prostředí, k zavedení 2-tetra-; hydropyranylové chránící skupiny na místo dvou volných hydroxylových skupin, vzniklý lakton se redukuje na odpovídající hemiacetal a hemiacetal se podrobí analogické kondenzaci, jaká je popsána v reakčním stupni II'—* I* ve schématu A. Tyto stupně přípravy sloučeniny vzorce (12) ze sloučeniny vzorce (9) jsou popsány v popise vynálezu k čs. patentu č. 201 027 a intermediární laktony a hemiacetaly jsou popsány v tomto patentním spisu.
Sloučenina vzorce (12) může být použita bu3 jako prekursor pro přípravu 13,14-dihydroprostaglandinů série 2, nebo jako meziprodukt pro přípravu sloučeniny vzorce (13), která je prekursorem pro výrobu 13,14-dihydroprostaglandinů série 1. Zmíněná prostaglandiny jsou popsány v popise vynálezu k čs. patentu č. 201 027.
Reakční stupeň (12)—»(13) se provádí katalytickou hydrogenací za použití buň homogenní ho katalyzátoru, jako trifenylfosfinrhodiumchloridu, nebo heterogenního katalyzátoru, jako paladia či rhodia.
Sloučeniny typu znázorněného vzorcem (11) se připravují selektivní hydrogenací 5,6-cis-dvojná vazby ve sloučenině obecného vzorce i' při nízké teplotě za použití katalyzátorů, jako katalyzátorů popsaných výše. K této hydrogenací se zvlášl výhodně používá jako katalyzátor paladium na uhlí a pracuje' se při teplotě -20 °C. Sloučeniny typu zobrazeného vzorcem (11) jsou nejen prekursory prostaglandinů série 1, ale i prekursory sloučeniny odpovídajících vzorci (13), která se z nich připravují postupem diskutovaným již výše v souvislosti s reakčním stupněm (12)—»(13).
C^-epimery sloučenin vzorců (11), (12) a (13) je možno použít jako prekursory 15-epi-prostaglandinových derivátů popsaných v popise vynálezu k čs. patentu č. 201 027 a 15-methylprostaglandiny hydrogenovaná v poloze 5,6 nebo/a 13,14 a jejich C^-epimery je možno připravovat z příslušně substituovaných analogů vzorce I', jejichž syntéza se provádí shora popsaným způsobem.
13,14-dihydro-15-methylprostaglandiny je možno připravit z příslušně substituovaných výchozích látek postupem podle schématu B.
Pokud je při shora popsaných postupech žádoucí nebo potřebné provádět chromatografická čištění, používají se vhodné chromatografická nosiče, včetně neutrálního kysličníku hlinitého a silikagelu, přičemž obecně výhodným nosičem je silikegel o velikosti částic 60 až 200 ok. Chromatográfie se účelně provádí v inertních rozpouštědlech, jako v diethyletheru, ethyl acetátu, benzenu, chloroformu, methylenchloridu, cyklohexanu nebo n-hexanu, a je dále ilustrována v příkladech provedení.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se věek rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. V příkladech jsou všechny teploty udávány ve stupních Celsia a teploty tání a teploty varů nejsou korigovány.
Přikladl ,
9alfa-hydroxy-11 alfa,15alfa-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16-(2-thienyl>-cis-5-trans-13-omega-tetranorprostadienová kyselina ď)
K roztoku 2,6 g (6 mmol) (4-karboxybutyl)trifenylfosfoniumbromidu v 5,0 ml suchého dime thylsulfoxidu se v atmosféře suchého dusíku přidá 5,7 ml (11,4 mmol) 2,2 M roztoku natrium-methylsulfinylmethylidu v dimethylsulfoxidu. K vzniklému červeně zbarvenému roztoku ylidu se během 20 minut přikape roztok 1,03 g (2,2 mol) gama-hemiacetalu 2-[5alfa-hydroxy-3alfa-(2-tetrahydropyranyloxy)-2beta-(3alfa-/2-tetrahydropyranyloxy/-4-/2-thienyl/-trans-1-buten-1-yl)-1alfa-cyklopentyl]acetaldehydu v 5,0 ml suchého dimethylsulfoxidu. Po dalěím dvouhodinovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs vylije do vody s ledem, bézický vodný roztok se dvakrát promyje vždy 20 ml ethylacetátu a 10% kyselinou chlorovodíkovou se okyselí na pH cca 3. Kyselý roztok se extrahuje třikrát vždy 20 ml ethylacetátu, spojená organické extrakty se jednou promyjí 10 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Pevný odparek se trituruje s ethylacetátem a filtrát se zahustí, čímž se získá 1,02 g 9alfa-hydroxy-11 alfa,15alfa-bi s-(2-te trahydropyranyloxy)-16-(2-thienyl)-ei s-5-trans-13-omega-te tranorprostadienová kyseliny ď).
IČ spektrum produktu obsahuje silný pás při 1 700 cm”’ spolu s absorpcemi mezi 2 800 až 2 600 cm“’, odpovídajícími karboxylové skupině.
Analogickým způsobem se připraví odpovídající beta-thienylderiváty.
15alfa-tetrahydropyranylether IČ: 1 710, 970 cm”’
15beta-tetrahydropyranylether IČ: 1 710, 970 cm”’.
Příklad 2
9alfa-hydroxy-11 alfa,15alf a-bi s-(2-tetrahydropyranyloxy)-16-(2-thi enyl)-ci s-5-omega-tetranorprostenová kyselina (12)
K roztoku 5 150 mg (11,6 mmol) (4-karboxybutyl)trifenylfosfoniumbromidu v 10,1 ml suchého dimethylsulfoxidu se v atmosféře suchého dusíku přidá 10,8 ml (21,1 mmol) 1,96 M roztoku natrium-methylsulfinylmethylidu v dimethylsulfoxidu. K vzniklému červeně zbarvenému roztoku ylidu se během 20 minut přikape roztok 1 300 mg (2,6 mmol) gama-hemiacetalu 2-[5alfa-hydro xy-3alfa- (2-tetrahydropyranyloxy )-2beta-.( 3alf a-/2-tetrahydropyranyloxy/-4-/2-thienyl/-1 -butyl)-,alfa-cyklopentyl]acetaldehydu v 7,0 ml suchého dimethylsulfoxidu. Po dalším dvouhodinovém míchání při teplotě místnosti se reakčni směs vylije do vody s ledem, bázieký vodný roztok se 10% kyselinou chlorovodíkovou okyselí zhruba na pH 3, kyselý vodný roztok se extrahuje třikrát vždy 100 ml ethylacetátu, spojené organické extrakty se promyjí jednou 50 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Pevný zbytek se trituruje s ethylacetátem, směs se zfiltruje a filtrát se podrobí chromatografii na sloupci silikagelu (60 až 200 ok) za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Po odstranění nečistot o vysokém se získá 9alfa-hydroxy-11 alfa,-15alfa-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-,6-(2-thienyl)-cis-5omega-tetranorprostenové kyselina (12).
Příklad 3
9alfa-hydroxy-11alfa,15alfa-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-17-(2-thienyl)-cis-5-trans-13-omega-trinorprostadienová kyselina
K roztoku 1,8 g (4,04 mmol) (4-karboxybutyl)trifenylfosfoniumbromidu v 8,0 ml suchého dimethylsulfoxidu se v atmosféře suchého dusíku přidá 3,5 ml (7,8 mmol) 2,2 M roztoku natrium -methylsulfinylmethylidu v dimethylsulfoxidu. K vzniklému červeně zbarvenému roztoku ylidu se během 20 minut přikape roztok 717 mg (1,5 mmol) gama-hemiacetalu 2-[5alfa-hydroxy-3alfa-(2-tetrahydropyranyloxy)-2beta-(3alfa-/2-tetrahydropyranyloxy/-5-/2-thienyl/-trans-1-penten-1-yl)-1alfa-cyklopentyl]acetaldehydu v 5,0 ml suchého dimethylsulfoxidu. Po dalším dvouhodinovém míchání při teplotě místnosti se reakčni směs vylije do vody s ledem, zásaditý vodný roztok se dvakrát promyje 20 ml ethylacetátu a 10% vodnou kyselinou chlorovodíkovou se okyselí zhruba na pH 3. Kyselý roztok se extrahuje třikrát vždy 20'ml ethylacetátu, spojené organické extrakty se jednou promyjí 10 ml vody, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se na pevný zbytek, který se trituruje s ethylacetátem a pak se zfiltruje. Filtrát se podrobí chromatografii na sloupci silikagelu (60 až 200 ok) za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Po odstranění nečistot o vysokém R^ se získá 260 mg 9alfa-hydroxy-11alfa,15alfabis-(2-tetrahydropyranyloxy)-17-(2-thienyl)-cis-5-trans-13-omega-trinorprostadienové kyseliny.
Analogickým způsobem je možno připravit odpovídající 16-(p-bifenylyl)-(lč 1 705,
970 cm-1), 16-(beta-naftyl)- (IČ 1 710, 970 cm-1) a 16-(alfa-naftyl)-deriváty (IČ 1 795,
970 cm-1).
Příklad 4
9alfa-hydroxy-11 alfa,15alfa-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-17-(2-thienyl)-cis-5-trans-13-omega-trinorprostadienová kyselina
K roztoku 1,8 g (4,05 mmol) (4-karboxybutyl)trifenylfosfoniumbromidu v 5,0 ml suchého dimethylsulfoxidu se v atmosféře suchého dusíku přidá 3,2 ml (7,0 mmol) 2,2 M roztoku natrium-methylsulfinylmethylidu v dimethylsulfoxidu. K vzniklému červené zbarvenému roztoku ylidu se během 20 minut přikape roztok 717 mg (1,34 mmol) gama-hemiacetalu 2-L5alfa-hydroxy-3alfa-(2-tetrahydropyranyloxy)-2beta-(3alfa-/2-tetrahydropyranyloxy/-5-/2-thienyl/-trans-1-penten-1-yl)-1alfa-cyklopentyl]-acetaldehydu v 5,0 ml suchého dimethylsulfoxidu.
Po dalším dvouhodinovém míchání při teplotš místnosti se reakšní směs vylije do vody β ledem, zásaditý vodný roztok se dvakrát promyje 20 ml ethylacetátu a 10% vodnou kyselinou chlorovodíkovou se okyselí zhruba na pH 3. Kyselý roztok se extrahuje třikrát vždy 20 ml ethylacetátu spojené organické extrakty se jednou promyjí 10 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Pevný odparek se trituruje s ethylacetátem, směs se zfiltruje a filtrát se podrobí chromátografií na sloupci silikagelu (60 až 200 ok) za použití ethylacetátu jako elučního činidle. Po odstranění nečistot o vysokém R^ se získá 740 mg 9alfa-hydroxy-1lalfa,
15alfe-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-17-(2-thienyl)-cis-5-trans-13-omega-trinorprostadienové kyseliny.
Obdobným způsobem je možno připravit analogické 16-(p-bifenylyl)- (iCs 1 705, 970 cm“'), 16-(beta-naftyl)- (IČ: 1 710, 970 cm“')‘a 16-(alfa-naftyl)deriváty (IČ: 1 705, 970 cm“'). Příklad 5
9alfa-hydroxy-1lalfa,15alfa-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-17-(2-furyl)-cis-5-trans-13-omega-trinorprostadienová kyselina
K roztoku 3,36 g (7,6 mmol) (4-karboxybutyl)trifenylfosfoniumbromidu v 15,0 ml suchého dimethylsulfoxidu se v atmosféře suchého dusíku přidá 7,0 ml (14,0 mmol) 2,0 U roztoku natrium-methylsulfinylmethylidu v dimethylsulfoxidu. K vzniklému červeně zbarvenému roztoku ylidu se během 20 minut přikape roztok 1,3 g (2,81 mmol) gama-hemiacetalu 2-[5alfa-hydroxy-3alfa-(2-tetrahydropyranyloxy)-2beta-(3alfa-/2-tetrahydropyranyloxy/-5-/2-fury1/-trans-1penten-1-yl)-1alfa-cyklopentyl]»acetaldehydu v 5,0 ml suchého dimethylsulfoxidu. Po dalším dvouhodinovém mícháni při teplotě místnosti se reakční směs vylije do vody s ledem, zásaditý vodný roztok se promyje dvakrát 20 ml ethylacetátu a 10% vodnou kyselinou chlorovodíkovou se okyselí zhruba na pH 3. Kyselý roztok se extrahuje třikrát vždy 20 ml ethylacetátu, spojené organické extrakty se promyjí jednou 10 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se na pevný zbytek, který se trituruje s ethylacetátem. Směs se zfiltruje a filtrát se podrobí chromátografii na sloupci silikagelu (60 až 200 ok) za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Po odstranění nečistot o vysokém Rj. se získá 1,53 g 9alfa-hydroxy-11 alfa,15alfa-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-17-(2-furyl)-ois-5-trans-13-omega-trinórprostadienové kyseliny.
Další sloučeniny podle vynálezu, připravené shora popsanými postupy, jsou shrnuty do následujícího přehledu: _
T R
THPO
| Ar | n | zx) | T | R | příprava podle příkladu číslo | Ifi (cm“') |
| p-bifenyl | 1 | D | a-OTHP | H | 1 | 1 705, 970 |
| p-bifenyl | 1 | D | P-OTHP | H | 3 | 1 705, 970 |
| o-tolyl | 1 | D | a-OTHP | H | 1 | 1 712, 975 |
| o-tolyl | 1 | D | P-OTHP | H | 3 | 1 712, 975 |
| P-naftyl | 1 | D | a-OTHP | H | 1 | 1 710, 970 |
| a-naftyl | 1 | D | P-OTHP | H | 3 | 1 710, 970 |
| α-naftyl | 1 | D | a-OTHP | H | 1 | 1 705, 970 |
| 7 | 201029 | ||||||
| Ar | n | 2^) | T | R | příprava podle | IČ (cm-1) | |
| příkladu číslo | |||||||
| a-naftyl | ·- | 1 | D | β-ΟΤΗΡ | H | 3 | 1 705, 970 |
| fenyl | 1 | S | a—OTHP | H | 1 | 1 710 | |
| fenyl | 1 | S | β-ΟΤΗΡ | H | 3 | 1 710 | |
| fenyl | 0 | s | (xx)-OTHP | H | 1 | 1 710 |
Legenda: x) D = trans-dvojná vazba, S = jednoduché vazba (xx) = směs epímerů THP = 2-tetrahydropyranyl
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLE Z UZpůsob výroby bis(tetrahydropyranyl)etherů derivátů prostenové kyseliny, obecného vzorce I (I) ve kterémAr znamená alfa-furylovou nebo beta-furylovou skupinu, alfa-thienylovou nebo beta-thienylovou skupinu, alfa-naftylovou nebo beta-naftylovou skupinu, 3,4-dimethoxyfenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě monosubstituována fenylovou, methylovou nebo methoxylovou skupinou, n je celé číslo o hodnotě 0 až 5, přičemž znamené-li Ar fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou shora uvedeným způsobem, nebo naftylovou skupinu, má n hodnotu 0 nebo 1,R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,THP představuje 2-tetrahydropyranylovou skupinu,W znamená jednoduchou vazbu nebo cis-dvojnou vazbu aZ představuje jednoduchou vazbu nebo trans-dvojnou vazbu, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IIOH (II)THPO (CH2)n-ArOTHP ve kterémAr, n, R, THP a Z mají shora uvedený význam, nechá reagovat s ylidem vzorce (c6h5)3p=ch-ch2-ch2-ch2-coo<_) za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ar, n, R, THP a Z mají shora uvedený význam a W představuje cis-dvojnou vazbu, a takto vzniklý produkt se popřípadě hydrogenací převede na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém Ar, n, R, THP a Z mají shora uvedený význam a W představuje jednoduchou vazbu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS785028A CS201029B2 (cs) | 1972-07-13 | 1978-07-28 | Způsob výroby bis(tetrahydropyranyl)etherů derivátů prostenové kyseliny |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US27122072A | 1972-07-13 | 1972-07-13 | |
| CS734994A CS201027B2 (en) | 1972-07-13 | 1973-07-11 | Method of producing 15-substituted derivatives of omega-enta-nor-prostaglandis |
| CS785028A CS201029B2 (cs) | 1972-07-13 | 1978-07-28 | Způsob výroby bis(tetrahydropyranyl)etherů derivátů prostenové kyseliny |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS201029B2 true CS201029B2 (cs) | 1980-10-31 |
Family
ID=25746091
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS785027A CS201028B2 (cs) | 1972-07-13 | 1978-07-28 | Způsob výroby dialkyl-oxofosfonátů |
| CS785029A CS201030B2 (cs) | 1972-07-13 | 1978-07-28 | Způsob výroby analogů prostaglandinu |
| CS785028A CS201029B2 (cs) | 1972-07-13 | 1978-07-28 | Způsob výroby bis(tetrahydropyranyl)etherů derivátů prostenové kyseliny |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS785027A CS201028B2 (cs) | 1972-07-13 | 1978-07-28 | Způsob výroby dialkyl-oxofosfonátů |
| CS785029A CS201030B2 (cs) | 1972-07-13 | 1978-07-28 | Způsob výroby analogů prostaglandinu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (3) | CS201028B2 (cs) |
-
1978
- 1978-07-28 CS CS785027A patent/CS201028B2/cs unknown
- 1978-07-28 CS CS785029A patent/CS201030B2/cs unknown
- 1978-07-28 CS CS785028A patent/CS201029B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS201028B2 (cs) | 1980-10-31 |
| CS201030B2 (cs) | 1980-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4304907A (en) | Bicyclo lactone intermediates for prostaglandin analogs | |
| US4024179A (en) | Substituted ω-pentanorprostaglandins | |
| EP0045118B1 (en) | Intermediates for the synthesis of bicyclo (2,2,1) heptanes and bicyclo (2,2,1) hept-2z-enes | |
| US20020099034A1 (en) | Process for stereoselective synthesis of prostacyclin derivatives | |
| SU662008A3 (ru) | Способ получени оптически активных соединений р да простагландинов или их рацематов | |
| CH626337A5 (cs) | ||
| RU2099325C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭФИРОВ 13,14-ДИГИДРО-15(R)-17-ФЕНИЛ-18,19,20-ТРИНОР PGF2α 13,14-ДИГИДРО-15(R)-17-ФЕНИЛ-18,19,20-ТРИНОР PGF2α СОЕДИНЕНИЯ. | |
| NO144385B (no) | Mellomprodukt for fremstilling av nye pentanorprostaglandiner av e- eller f-serien | |
| CH625797A5 (cs) | ||
| US4004020A (en) | Novel prostanoic acid derivatives and process for the preparation thereof | |
| US3931297A (en) | 10-Hydroxy PGC compounds | |
| US3984424A (en) | P-biphenyl esters of 15-substituted-ω-pentanorprostaglandins | |
| IE44016B1 (en) | 11-deoxy-16-aryl-17,18,19,20-tetranorprostaglandins | |
| US3962218A (en) | Novel prostanoic acid derivatives and processes for the preparation thereof | |
| US4035415A (en) | Omega-nor-cycloalkyl-13,14-dehydro-prostaglandins | |
| CS201029B2 (cs) | Způsob výroby bis(tetrahydropyranyl)etherů derivátů prostenové kyseliny | |
| US4154949A (en) | 11-Desoxy-15-substituted-ω-pentanor prostaglandins | |
| CA1103242A (en) | 13,14-dehydro-11-deoxy-prostaglandins and process for their preparation | |
| IE45773B1 (en) | 11-deoxy-11-oxaprostaglandin compounds | |
| US4029693A (en) | 2A,2B-Dihomo-11-deoxy-17(substituted phenyl)-18,19,20-trinor-PGE2 compounds and their corresponding esters | |
| US4130721A (en) | 11-Deoxy PGE2 compounds | |
| DE2606051A1 (de) | 2,2-difluor-prostaglandin-e, -f tief alpha, -f tief beta, -a und -b-analoga und verfahren zu deren herstellung | |
| SU1291587A1 (ru) | Способ получени простагландина @ 2 @ или его аналогов | |
| US4251669A (en) | Analogues of prostanoic acids | |
| JPS6022707B2 (ja) | プロスタグランジン類似化合物 |