FI57583C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara nya 15-substituerad-omega-pentanorprostaglandiner - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara nya 15-substituerad-omega-pentanorprostaglandiner Download PDF

Info

Publication number
FI57583C
FI57583C FI2162/73A FI216273A FI57583C FI 57583 C FI57583 C FI 57583C FI 2162/73 A FI2162/73 A FI 2162/73A FI 216273 A FI216273 A FI 216273A FI 57583 C FI57583 C FI 57583C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
cis
formula
trans
compound
phenyl
Prior art date
Application number
FI2162/73A
Other languages
English (en)
Other versions
FI57583B (fi
Inventor
Michael Ross Johnson
Hans-Juergen Ernst Hess
Thomas Ken Schaaf
Jasjit Singh Bindra
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Priority to FI790072A priority Critical patent/FI790072A/fi
Priority to FI790070A priority patent/FI790070A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI57583B publication Critical patent/FI57583B/fi
Publication of FI57583C publication Critical patent/FI57583C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
    • C07F9/4059—Compounds containing the structure (RY)2P(=X)-(CH2)n-C(=O)-(CH2)m-Ar, (X, Y = O, S, Se; n>=1, m>=0)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/655345—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a five-membered ring
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B63—SHIPS OR OTHER WATERBORNE VESSELS; RELATED EQUIPMENT
    • B63B—SHIPS OR OTHER WATERBORNE VESSELS; EQUIPMENT FOR SHIPPING 
    • B63B2211/00—Applications
    • B63B2211/02—Oceanography

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Description

·Λ Γβ, /44. KUULUTUSJULKAISU rnrfi7 [Β] (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT ο f bo 5 ^ ^ (51) Kv.lk?/fnt.CI.3 c 07 C 177/00 // C 07 D 307/54, 333/24 SUOM I — Fl N LAN D (21) P«t#nttll»k«mu* — PttM«tam6knlng 2162/73 (22) HakamltpUvi — An*6knlnpd»f 05.07.73 (23) AlkupUvft — GUtlfhaudag 05.07.73 (41) Tulkit JulklMluI — Bllvlt off«mllg lU.01 7I+
Patentti· Ja rekisterihän itu· (44) Nlhtivlkilpanon j» kuutjulkitoun pvm. —
Patent- och ragistarstyralaan Amttkuutk«d ochutUkriftwipuMicend 30.05.80 (32)(33)(31) PrrJetty «tuoiksu* —Begird prtorltet 13.07.72 USA(US) 271220 Toteennäytetty-Styrkt (71) Pfizer Inc., 235 East l+2nd Street, New York, N.Y., USA(US) — (72) Michael Ross Johnson, Gales Perry, Conn., Hans-Jurgen Ernst Hess,
Old Lyme, Conn., Thomas Ken Schaaf, Old Lyme, Conn., Jasjit Singh Bindra, Groton, Conn., USA(US) (7^) Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä terapeuttisesti käytettävien, uusien 15-substituoitujen-u>-penta-norprostaglandiinien valmistamiseksiFörfarande för framställning av terapeutiskt användbara, nya 15-substituerad-w—pentanorprostaglandiner Tämä keksintö koskee menetelmää tiettyjen uusien, luonnossa esiintyvien prostaglandiineja vastaavien yhdisteiden valmistamiseksi. Erityisesti se koskee uusien 15-substituoitujen &>-pentanorprostaglandiinien valmistusta.
Prostaglandiinit ovat C-20-tyydyttämättömiä rasvahappoja, joilla on erilaisia fysiologisia vaikutuksia. Esimerkiksi E- ja A-sarjojen prostaglandiinit ovat tehokkaita verisuonien laajentajia (Bergstrom, ym., Acta Physiol. Scand. 61+:332-33, 1965 ja Bergstrom, ym., Life Sei. 6:1*1+9-1+55, 1967) ja alentavat valtimoveri-suonisysteemin verenpainetta (verisuonilamaus) kun niitä annetaan laskimoruiskeena (Weeks and King, Federation Proc. 23:327, 1961+*, Bergstrom, ym. 1965, op. cit.*, Carlson, ym., Acta Med. Scand. 183:^23-^30, 1968j ja Carlson, ym., Acta Physiol. Scand. 75:161-169, 1969). Toinen hyvin tunnettu PGE^n ja PGEgJn fysiologinen vaikutusmuoto on niiden toimiminen keuhkoputken laajentajana (Cuthbert, Brit.
J. 1+:723-726, 1969).
Luonnon prostaglandiinien eräs merkittävä fysiologinen vaikutusmuoto on yhteydessä lisääntymiskykysykliin. PGEg+n tiedetään omaavan kyvyn indusoida 2 57583 synnytystä (Karim, ym., J. Obstet. Gynaec. Brit. Cwlth. 77:200-210, 1970), indusoida terapeuttista keskenmenoa (Bygdeman, ym., Contraception, U, 293 (1971) ja olevan käyttökelpoinen hedelmällisyyden kontrolloinnissa (Karim, Contraception, 3» 173 (1971)· Useille E- ja F-sarjojen prostaglandiineille on saatu patentteja imettäväisten synnytyksen indusoijina (Belgialainen patentti 75^ 158 ja länsi-saksalainen patentti 2 03^ 6M), ja PGE^rlle, Fgrlle ja F^:lle lisääntymiskyky-syklin kontrolloimiseksi (South African Patent 69/6089). On osoitettu, että PGE^ikin antamisen seurauksena voi tapahtua luteolyysiä ^liäbhsetveu·, Nature 230, 528 (1971)J ja tästä johtuen prostaglandiineista on hyötyä kontrolloitaessa hedelmällisyyttä menetelmällä, jonka yhteydessä sileälihasten stimuloiminen ei ole välttämätöntä.
Edelleen muita tunnettuja PGE^:n fysiologisia vaikutusmuotoja on mm. mahahappojen erittymistä ehkäisevä vaikutus (Shaw ja Ramwell, in: Worcester Symp. on Prostaglandins, New York, Wiley, 1968, s. 55-6M ja myös verihiutaleiden yhteehkeräytymistä ehkäisevä vaikutus (Emmons, ym., Brit. Med. J. 2:U68-U72, 1967).
On tunnettua, että tällaisia fysiologisia vaikutuksia esiintyy in vivo vain lyhyen ajan prostaglandiinin antamisen jälkeen. Todistusaineiston pääosa osoittaa, että syynä tähän aktiivisuuden nopeaan lakkaamiseen on se, että luonnon prostaglandiinit inaktivoituvat nopeasti ja tehokkaasti aineenvaihdunnan vaikutuksesta karboksyylihapposivuketjun -aseman ja 15°°-hydroksyyliryhmän hapettuessa. (Anggard, ym., Acta Physiol. Scand., 81, 396 (1971) ja niissä mainitut viitteet). On osoitettu, että sijoittamalla prostaglandiineihin 15-alkyyliryhmä seurauksena on vaikutusajan piteneminen, mikä mahdollisesti johtuu siitä, että C15~hydroksyyliryhmän hapettuminen estyy föankee and Bundy, JACS 9^» 3651 (1972)7, Kirton ja Forbes, Prostaglandins, 1, 319 (1972).
Oli luonnollisestikin toivottavaa, että voitaisiin luoda prostaglandiineja vastaavia tuotteita, joiden fysiologiset vaikutukset olisivat luonnon yhdisteiden veroiset, mutta joiden selektiivinen vaikutus- ja aktiivisuuden säilymis-aika olisivat paremmat. Vaikutuksen selektiivisyyden parantumisen odotettiin lievittävän vakavia sivuvaikutuksia, erityisesti sivuvaikutuksia mahan suolistossa, joita on usein havaittu luonnon-prostaglandiinien jatkuvan elimistöön lisäämisen jälkeen (Lancet, 536, 1971).
Nämä puutteellisuudet on voitettavissa käyttämällä tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja, uusia 15-substituoituja W-pentanorprostaglandiineja.
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käytettävien, uusien prostaglandiini E- ja F-sarjan yhdisteiden valmistamiseksi, i 3 57583 joilla on kaava
M
/-(CHa)n-Ar 1 H</ rXh jossa Ar on oi~ tai j6-furyyli, oi.- tai /3-tienyyli, oi- tai /3-naftyyli, bifenyyli tai fenyyli; n on kokonaisluku 0-2, edellyttäen, että kun Ar on fenyyli, bifenyyli tai naftyyli, niin n on 0 tai 1; ^ R on vety tai metyyli; W on yksinkertainen sidos tai cis-kaksoissidos; ja Z on yksinkertainen sidos tai trans-kaksoissidos edellyttäen, että kun Ar on fenyyli, niin W on cis-kaksoissidos ja Z on yksinkertainen sidos, M on okso tai ;
'"OH
ja niiden C^-asetoksiesterien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että (a) yhdiste, jolla on kaava
M
C00H
7 (CH0)„-Ar II
/
THP0 h ^ÖTHP
jossa Ar, n, M, R, W ja Z merkitsevät samaa kuin edellä, ja THP on 2-tetrahydro-pyranyyli, saatetaan reagoimaan sopivan hapon kanssa; tai (b) kaavan I mukainen yhdiste, jossa Ar, R, n ja M merkitsevät samaa kuin edellä, W on yksinkertainen sidos tai cis-kaksoissidos, kun Z on trans-kaksois-sidos, ja Z on yksinkertainen sidos, kun W on cis-kaksoissidos, hydrataan kata-lyyttisesti sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Ar, n, R ja M merkitsevät samaa kuin edellä ja W ja Z ovat yksinkertaisia sidoksia; tai 1* 57583 (c) yhdiste, jolla on kaava 0 o-c-ch3
S
XNy/ COOR' J-^ Z_^, (CH0) “Ar / 2 n
H0 /X
°H
jossa W on yksinkertainen sidos, Ar, n, R ja Z merkitsevät samaa kuin edellä, ja R' on vety tai alempi alkyyli, saatetaan reagoimaan sopivan hapon kanssa sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa M on yH ,
”V)H
ja haluttaessa valmistetaan 9cA-asetoksiesteri saattamalla saatu 9c<_hydroksi-yhdiste reagoimaan sopivan as.etylointiaineen kanssa, ja haluttaessa valmistetaan kaavan I mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
Asiantuntijalle on selvää, että puoliasetaalien molekyylirakenteissa ei esiinny stereokemiaa laktoli-hiilen kohdalla.
Edelleen on selvää, että tässä käytettynä sanonnalla "nolla-sarjan prostaglandiini", esimerkiksi PGE^, tarkoitetaan prostaglandiineja, joissa 5-6- ja 13-1^-kaksoissidokset ovat tyydytettyjä; esim. PGEq on 5-6, 13-1^, tetrahydro PGEg. Lisäksi tässä käytettynä sanonnoilla "nolla-sarja", "yksi-sarja" tai "kaksi-sarja" tarkoitetaan sivuketjujen tyydyttämättömyysastetta, esim.
PGEg ja PGFg ovat "kaksi-sarjän" prostaglandiineja, kun taas PGE^ ja PGF^ovat "yksi-sarjan" prostaglandiineja. Lisäksi tässä käytettäessä sanontaa "pienalkyyli" tarkoitetaan alkyyliryhmiä, joissa on 1-U hiiliatomia.
Lukuisin in vivo- ja in vitro-kokein olemme osoittaneet, että uusilla prostaglandiini-analogeilla on fysikaalisia vaikutuksia, joita voidaan verrata luonnon prostaglandiinien vaikutuksiin (katso edellä). Näitä kokeita ovat, muiden ohella, koe vaikutuksesta marsun uteruksesta, marsun sykkyräsuolesta ja rotan uteruksesta eristettyyn sileään lihakseen, inhiboiva vaikutus marsun histamiinilla indusoituun keuhkoputken kouristukseen, koiran verenpaineeseen, inhiboiva vaikutus rotalle puristamalla aiheutettuun lyöttymään, inhiboiva vaikutus pentagastriinilla indusoituun suolahapon erittymiseen rotilla ja koirilla, ja inhiboiva vaikutus ADPrllä tai kollageenilla indusoituun verihiutaleiden kasautumiseen.
5 57583 Näissä kokeissa havaitut fysiologiset reaktiot ovat hyödyllisiä määritettäessä kokeiltavan aineen käyttökelpoisuutta erilaisten luonnollisten ja patologisten tilojen hoidossa. Tällaisia määritettyjä edullisia vaikutuksia ovat: liikapaineisuutta ehkäisevä vaikutus, keuhkoputkea laajentava vaikutus, verisuonia laajentava vaikutus, verihiutaleiden syntymistä ehkäisevä vaikutus, sykin-nän epäsäännöllisyyttä ehkäisevä vaikutus, sydäntä stimuloiva vaikutus, haavautu-mien syntyä ehkäisevä vaikutus, vaikutus sileään lihakseen (käyttökelpoinen hedelmällisyyttä ehkäisevänä aineena, synnytysinduktioaineena ja keskeytyslääk-keenä), ja hedelmällisyyttä ehkäisevä vaikutus mekanismin välityksellä, joka ei vaikuta sileään lihakseen, esimerkkinä luteolyyttinen mekanismi.
^ Tämän keksinnön mukaisesti valmistetuilla uusilla yhdisteillä on erittäin selektiiviset aktiivisuusominaisuudet verrattuna vastaavien luonnossa esiintyvien prostaglandiinien ominaisuuksiin ja, monissa tapauksissa, niiden vaikutusaika on ^ pitempi. Paras esimerkki näiden prostaglandiini-analogien terapeuttisesta merki tyksestä on 13,lH-dihydro-l6-fenyyli-ω-tetranorprostaglandiini E^rn tehokkuus, jonka yhdisteen verenpainetta alentava vaikutus on tehokkuudeltaan ja kestoajal-taan paljon parempi kuin PGE2:lla itsellään. Samanaikainen sileätä lihasta stimuloiva vaikutus on huomattavasti vähäisempi kuin PGEgilla.
Samalla tavalla muilla tämän keksinnön mukaisesti valmistetuilla 13»lU-dihydro-16-Ar-suhstituoiduilla PGEg-analogeilla, 16-Ar-substituoiduilla PGEq (tetrahydro-PGEg) ja 16-Ar-substituoiduilla PGEg-prostaglandiineilla ja erityisesti 16- ot-tienyyli- ω-tetranor PGEg: 11a ja 16- /¾ -naftyyli-W-tetranor PGE2:11a on haluttu verenpainetta alentava vaikutus. Lisäksi E-sarjan 16-Ar-substituoidut prostaglandiinit ehkäisevät erittäin tehokkaasti mahahapon erittymistä. Suun kautta annettavina ne ovat käyttökelpoisia hoidettaessa sulatushaavaumia tai mahan liiallista aktiivisuutta. Huomattakoon, että tämän keksinnön mukaisesti valmistetut 15-substituoitu-13,1H-dihydro-oj-pentanorprostaglandiinit ovat erityisen käyttökelpoisia lisääntyneestä selektiivisyydestään johtuen. Esimerkiksi 16-Ar-substituoitu-W-tetranor-13,1^-dihydro PGE2:lla on erittäin selektiivinen verenpainetta alentava vaikutus kun taas 17-Ar-substituoitu-U>-tris-nor-13,1^-dihydro-yhdisteellä on erittäin selektiivinen sileään lihakseen kohdistuva vaikutus. Edelleen tämän keksinnön mukaisesti valmistetuilla 15-Ar-substituoitu-0J-penta-nor-13,1^-dihydro-E2prostaglandiineilla on erittäin selektiivinen keuhkoputkea laajentava vaikutus.
Samaan tapaan 17-furyyli-W-trisnorprostaglandiini F^ :11a ja E2:lla on erinomainen sileää lihasta stimuloiva vaikutus, jota voidaan käyttää hyväksi hedelmällisyyden kontrolloimiseksi, keskenmenossa ja synnytyksen induktiossa, yhdisteiden omatessa samanaikaisesti verenpainetta alentavia vaikutuksia. Myös muilla tämän keksinnön E- ja F-sarjojen uusilla 17-substituoiduilla w-trisnor- 6 57583
Prostaglandiineilla, so. tämän keksinnön mukaisesti valmistetuilla E- ja F-sarjojen 17-Ar-substituoiduilla Prostaglandiineilla on haluttu sileätä lihasta stimuloiva vaikutus. Uusilla F-sarjojen 15-Ar-substituoiduilla ω-pentanorprostaglandiineilla on käyttöä myös synnytyksen induktiossa ja abortin yhteydessä, ja hedelmälli-syyttä kontrolloitaessa, F-sarjan 16-Ar-substituoitujen-UJ-tetranorprostaglandii-nien ollessa käyttökelpoisia kontrolloitaessa hedelmällisyyttä mekanismin välityksellä, joka ei vaikuta sileään lihakseen.
Edelleen 16-tienyyli-U>-tetranorprostaglandiini Emilia ja 16-p-difenyyli-W- tetranorprostaglandiini Egilla on tehokas keuhkoputkea laajentava vaikutus ja vähäinen non-vaskulaarinen sileään lihakseen kohdistuva vaikutus. Samaan tapaan tämän keksinnön mukaisesti valmistetuilla muillakin 16-Ar-substituoiduilla uJ-tet- ~ ranorprostaglandiini E^ ja Eg-analogeilla on haluttu keuhkoputkea laajentava vaikutus.
Kaikkia tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja prostaglandiineja voidaan - käyttää myös farmaseuttisesti hyväksyttävien kationien suoloinaan. Lisäksi C^-asetoksiesteritkin ovat yhtä käyttökelpoisia kuin prostaglandiinit, joista ne on saatu. Eräissä tapauksissa näitä estereitä käytettäessä mahdollisuus ei-toivottu-jen sivuvaikutusten esiintymiseen on pienempi kuin vastaavia esteröimättömiä prostaglandiineja käytettäessä. Nämä esterit ovat helposti valmistettavissa alan asiantuntijain hyvin tuntemin normaalein menetelmin.
Prostaglandiini-analogit, joissa on beta-hydroksyyli C15~hiilessä, on samanlainen vaikutus kuin epimeereillään. Eräissä tapauksissa näiden yhdisteiden selektiivisyys on kuitenkin suurempi kuin epimeeristen yhdisteiden.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja uusia yhdisteitä voidaan käyttää erilaisissa farmaseuttisissa valmisteissa, jotka sisältävät yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, ja niitä voidaan antaa samoin kuin luonnon prostaglandiineja eri teitä kuten muun muassa laskimoruiskeena extra- ja infra-amnioottisesti, suun kautta ja paikallisesti, aerosolit mukaan luettuina, vaginan-sisäisesti ja nenänsisäisesti.
Abortin induktiota varten voidaan antaa E- tai F-sarjojen 17-substituoitu ^-trisnorprostaglandiinin vesisuspensiona tai tabletteina suun kautta, jolloin annokset ovat noin 1-20 mg ja niitä annetaan 1-7 päivää kohden. Vaginansisäisesti annettaessa sopivina lääkemuotoina olisivat samaa ainetta sisältävät laktoosi-tabletit tai impregnoitu tamponi. Tällaiseen hoitoon soveltuvina annoksina pidetään noin 1-20 mg:n annosta kun kysymyksessä on 17~ ot-furyyli PGF^ -johdannainen tai noin 10-200 mg:n annosta, kun kyseessä on 17“ot-furyyli PGEg-johdannainen, joita käytetään 1-7 annosta.
Vaihtoehtoisesti, aborttia varten, 17-substituoitu-UJ-trisnorprostaglan-diineja voidaan antaa intra-amnioottisesti annosten ollessa 5-^0 mg, 1-5 kertaa 7 5 7 S 8 3 päivässä, tai laskimoruiskeina, annosten ollessa 5“500 ^g/min. noin 1-2¾ tunnin aikana.
Vaihtoehtoisesti, aborttia varten, 17-substituoitu-iJ-trisnorprostaglan-diineja voidaan antaa extra-amnioottisesti annosten ollessa 0,5“50 ^Lg/min. 1-2¾ tunnin aikana.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen 17-Ar-substituoitujen prostaglan-diinianalogien toisena sopivana käyttömuotona on niiden käyttö synnytyksen aiheuttajina. Tähän tarkoitukseen voidaan käyttää 17-substituoitu-^-trisnor - tai PGE^-johdannaisen etanoli-suolaliuosta laskimoruiskeena, annoksen ollessa noin 0,05-50 jig/min. noin 1-10 tunnin aikana tai suun kautta annettavina kapseleina, ^ tabletteina, liuoksina tai suspensioina, annosten ollessa 0,005-5 mg, joita käytetään 1-7 päivässä.
Keuhkoputken laajentumisen aiheuttamiseksi sopiva annosmuoto olisi 16-Ar-substituoitu-tetranor-PGE^:n tai -PGEgin vesi-etanoliliuos, jota käytetään aerosolin muodossa, ajonesteiden ollessa fluorattuja hiilivetyjä, määrän ollessa noin /annos enintään 16 annoksena päivässä. Nenään annettavan annoksen tehon parantamiseksi sopiva annosmuoto olisi 16-Ar-substituoitu tetranor-PGE^:n tai -PGE^in vesiliuos, jota käytetään nenätippoina 1-100 jig/annos, tarpeen mukaan.
E2- ja 13,1 ^“dihydro Eg-sarjan l6-Ar-substituoitu-w>-tetranor-prostaglan-diinit ovat käyttökelpoisia haavautumien muodostumista ehkäiseviä aineita. Sulatushaavaumien hoitamiseksi nämä annostukset annetaan sopivimmin suun kautta vesisuspensioina, liuoksina tai mieluimmin kapseleina tai tabletteina annosten ollessa 0,001-0,10 mg/kg, enintään 12 annosta päivää kohti.
Kaikki tämän keksinnön mukaisesti valmistetut uudet yhdisteet ovat käyttökelpoisia myös C^-asetoksi-estereinään. Nämä spesifiset esterit ovat arvokkaita koska ne ovat erittäin helposti kiteytettävissä, minkä ansiosta ne voidaan saada ^ talteen erittäin puhtaina ja huomattavan hyvin saannoin, prostaglandiinien kitey tyksen tuottaessa yleensä tavallisesti huomattavia vaikeuksia.
E.J-, Eg-, EQ- ja 13 ,lU-dehydro-E2-sarjojen 16-Ar-substituoitu- oJ-tetranor-prostaglandiinit ovat käyttökelpoisia verenpainetta alentavia aineita (kuten ovat E-sarjan 15-Ar-substituoitu-U)-pentanorprostaglandiinitkin). Liikapainei-suutta hoidettaessa näitä lääkkeitä voidaan antaa sopivasti laskimoruiskeina annosten ollessa noin 0,5-10 yug/kg tai suositeltavimmin kapseleina tai tabletteina, annosten ollessa 0,005-0,5 mg/kg'/päivä.
Minkä tahansa edellä mainitun annosmuodon tai minkä tahansa mahdollisen monen muun annosmuodon valmistuksessa voidaan käyttää erilaisia reaktion suhteen neutraaleja laimentimia, täyteaineita tai kantajia. Tällaisia aineita ovat esimerkiksi vesi, etanoli, gelatiinit, laktoosi, tärkkelykset, magnesiumstearaatti, 8 57583 talkki, kasvisöljyt, bentsyylialkoholit, luonnonhartsit, polyalkyleeniglykolit, vaseliini, kolesteroli ja muut tunnetut lääketuotteissa käytetyt kantajat. Haluttaessa nämä lääkeseokset voivat sisältää apuaineita kuten säilöntäaineita, kos-tutusaineita, stabilointiaineita tai muita lääkeaineita kuten antibiootteja.
Seuraavat esimerkit on esitetty keksinnön kuvaamismielessä. Näissä esimerkeissä kaikki lämpötilat on ilmoitettu Celsius-asteina, kaikki sulamis- ja kiehumispisteet ovat korjaamattomia ja kaikki biologiset teStiarvot on ilmoitettu aktiivisuus-prosenttina PGEgin aktiivisuudesta tai annettuina samoina määrinä (so. PGE2 = 100) ellei toisin ole mainittu. Alla esitetyt biologiset arvot saatiin käyttämällä seuraavia koestusmenetelmiä:
Histamiinilla indusoitu keuhkoputkensupistuma - marsut.
Keuhkoputkea laajentava vaikutus tajuissaan olevilla Reed-Willet-marsuilla (200-250 g), joita oli pidetty nälässä yön ajan, arvioitiin Van Arman'in Miller'in ja O'Malley'n menetelmällä (1). Edeltä käsin valituin aikavälein (pre-challenge ~ interval) suun kautta tai aerosolina annetun veden tai koelääkkeen ja veden seoksen antamisen jälkeen kuhunkin eläimeen aplikoitiin histamiini-aerosolia seuraavasti: 0.^-prosenttista histamiinin vesiliuosta pantiin Vaponephrine Standard Nebulizer-laitteeseen (Vaponephrine Company, Edison, New Jersey) ja liuosta suih-kutettiin paineilman avulla (6 lb/in ) minuutin ajan suljettuun 8x8x12 tuuman kokoiseen läpinäkyvästä muovista valmistettuun säiliöön. Marsut pantiin säiliöön heti tämän jälkeen. Marsun hengityksen tila (keuhkoputkenkurouman heijastus) minuutin ajan säiliössä olon jälkeen arvioitiin seuraavin luvuin: 0, hengitys normaali; 1, hengitys muuttunut hieman työläämmäksi; 2, hengitys muuttunut työläämmäksi; 3, hengitys muuttunut huolestuttavan työlääksi ja haparoivaksi; tajuttomuus. Kontrolliryhmän ja koeryhmän (8 eläintä ryhmässä) arvioluvut laskettiin yhteen, verrattiin toisiinsa ja ero ilmoitettiin suojauskyky-prosenttina (1) 1. Van Arman, C,G., Miller, L.M. ja O'Malley, M.P.: 10,0U9: a catecholamine bronchodilator and hyperglycemic agent, J. Pharmacol. Exp. Ther. 133 90-97, 1961.
Koiran verenpaine
Mongrel-koirat nukutettiin natriumpentobarbitolilla, 30 mg/kg/i.v..
Reisivaltimon verenpaine mitattiin elohopeamanometrilla ja jäljennettiin savu-paperille ja sydämen lyöntinopeus määritettiin ihonalaisia elektrodeja käyttäen saadusta elektrokardiogrammasta. Lääkkeet annettiin kanyylillä reisilaskimoon.
Eristetty mahasuoli- ja reproduktiivikudos
Kaikki mittaukset suoritettiin 2 ml:n kudoskylvyssä käyttämällä Phipps-Bird Linear Motion Transducer-laitetta malli ST-2. Kudosten annettiin olla kylvyssä pysyvän maksimin saavuttamiseen asti, jolloin ne pestiin ja niiden annettiin palautua perustilaansa. Kaikki määritystulokset ovat kunkin ilmoitetun annoksen 9 57583 osalta ainakin kolmen erillisen kudoksen antamia keskiarvoja. Analogisten yhdisteiden arvoja verrattiin luonnon PG-yhdisteellä mainitussa kudoksessa saatuun annoksen reaktioon. Tehokkuuksien vertaamiseksi valittiin standardiannos luonnon PG:tä, ja kaikki reaktiovaikutukset laskettiin prosentteina sen reaktiovaikutuk-sesta. Additionaaliset arvot ilmoitettiin efektiivisenä minimiannoksena (MED) ja konsistenttisesti tehoavana annoksena (CED), jotta'voitaisiin todeta yhdisteen reaktioherkkyys kunkin kudoksen osalta. Määritettiin standardi ekvivalenttiannos (SED). Tämä arvo määriteltiin yhdisteen määräksi (ng/ml), joka aiheutti reaktion, joka vastasi tietyn standardi-PG-annoksen reaktiota kudoksessa.
Marsun sykkyräsuoli: Sykkyräsuolet leikattiin 200-300 g:n painoisista urosmarsuista, jotka oli surmattu vääntämällä kaula sijoiltaan. Kudos suspen-doitiin 2 ml:aan 37°C:eista llyrode-liuosta (2). Kudos-aktiivisuuden toteamiseen käytettiin PGEgita (30 ng/ml) ja/tai PGF2o^:aa (30 ng/ml).
^ Marsun kohtu (3): Synnyttämättömät naaraat (300-1*00 g), joilla ei ollut kiima-aika, tapettiin vääntämällä kaula sijoiltaan. Erilleen leikattuja kohtuja idätettiin 37°C:ssa 2 ml:ssa modifioitua Krebs'in liuosta (12). Kohtuaktiivisuus todettiin käyttämällä PGE2:ta (1,0 ng/ml) ja/tai PGF^ :aa ^10 2. Hale, L.J. ed. Biol. Lah. Data s. 92, 1958.
3. Clegg, P.C., P. Hopkinson ja V.R. Pickles, J. Physiol. 167:1, 1963- 1+. W.S. Umbreit, R.H. Burris ja J.F. Stauffer, Monometric Techniques 11+8, 1957.
Seuraavassa taulukossa on keksinnön mukaisesti valmistettuja uusia yhdisteitä verrattu tunnettuun yhdisteeseen l6-fenyyli-PGE2.
10 57583 g * 0
G G
, 0 ·Η G t>
·Η *H
> ·Η ·*> O •Η Ρ Ρ O G ·Η Μ Λ! r-
0 p p 13 -H II
• ^ G ,¾ C P CVJ
O < p Ρ ·η ra w
• Λ II II p O
< O c H ^ ft
M ^ P
,Χ G CÖ ·Η 73000 UV W H > • O O O tl ·Η
O T- »- OJ p tn X
• a λ! S ^ o o G G CM G p <n m 0 oi oi oi S H β 0 I G I G G lp lp I G b O Ρ P '— •H Ρ ·Η Ρ ·Η ·Η p ·ΗΡ ·Η P p Ph —- Ρ Ρ Ρ P P Ρ p pp p p p -—> p M M -V*! M Λ! tn Λί ,* O I ·Η·Η |·Η·Η ·Η ρ ^ ·Η ·Η ·Η ·Η I ·Η·Η -Ρ Β ί> Μ. Μ • —- Ρ Ρ ^Ρ Ρ ·—- Ρ Ρ ΙΡΡ ΙΡΡ — Ρ Ρ tn · a tn (¾ ip > ip > I ρ> p p > p >· ip ;> ·η μ·η ·η
^ ** 1 ^ '— b ^ b* —t b Π" r1» G% t/N P
« ο p c o-p c ι-λ·η _=f ,c G prifp opc 0 bo « o • "·Η 0 ·Η 0 ·> >> P « S 0 " >j 0 *>·Η 0 OrXOJn _ « O ft G Oft C O H > O H C O H G O ft G —'O^.
Ο 1- bO K o o —- a. ip & ·— ^ 01 CVJ 0 Ρ Ρ ρ · οι p Ρ Ρ II H C ·Η ·
<& *0> '<~3 WH -GO C
• Ο Ο 1 II Ή ·Η · 0 « Ρ Ρ (Men wd ft e • t— m ro on co tn h ^ ρ ·π
ett— t— VO t— O O O P H
• ·Η ·Η ft G !> P tn H
O 0 0 \ G ti ·Η CO 0 OJP p i-| Ή 0 Η ·Η w p Ρ Ρ
Ο Η ^ Ρι O G
fc Ο β·Η t Ρ - tn ρ p ω 0 b tn ο e if Ρ Ρ ö G 0 tn ρ 0 Ρ 0 Ρ G οι ρ οι • Ρ 0 0 Λ! Μ Ο (Ο <— ι- ptnp.np • " Λ " G H G Ρ Ρ Ρ
ft ro *- O O O II H 3 ·Η > P
• V V/wGPPOrX
O T ▼ v ·Η 01 ρ 01 lp ·Η H ·Η M Ρ > p Ρ I H G -H Ό 0 > oi G 0 p p G oi
01 ·Η 0 P t» ·Η ·Η G
Ρ Ρ ·Η p H lp lp tn H M 0 O O G O G G > tn ·η e m to p a P o G 0 PPP-ri OJ g· tn-Hj>O0tn
SlO^pr- τ— t^P»— ·Η >s >> B ft P I I >5 G Ai p p ip
• ·π ·ο 0 Β M «8 O OJ ·ο 0 0 G II P G
ft H H H ip p 0 OJ G H en 0 tn G
tn ίο iO p H tn ρ τ- r- ίο Λ! -—- H OJH 0 PH ai W B P —- P p Ip
p p ft ρ P
M ρ ρ —r ω m •hop o *h P O φ o tP a
> P G ί O
01 ·Η 0 p p e ρ p a -p 0 G Ph ·η
I 01 0 G G G P
-d- I ·Η G 0 0 0 0 OJ h- I I I ^ G -H p G ·Η H *> Ή ·Η ·Η ·Η 0 lp 0 ·Η a Ρ
O (O H H H H 0P!>HPQ
et i-OJf*> S l>> S bD ip HP Ä
I IW ί*> b b b O iP G 0 p P
•h ·ηρ g g g ρ Β0®0ρλ
HP HPt 0 0 0 *-h W-HPP>P
bp S I Pi «tn Vh P PAJ-hÄPÄ 0 b-P b O ·Η ·Η ·Η G Ρη·η o p Ρ Ρ
PG0 G ti Ρ G Ρ I CQi-PWOWS
01 0 G 0 τ3 I I I <<L
•h vt a ^b etoj PhO eti- —tcm
PIP l^f I w I H IW IW
pvop VO-H VOO VO O VOO VO Ο ΡΡΟΤΡΡ <*π tn t-w r-ρ T-pL| T-dn T-Ct »-ft ^ w — N_r-W- 11 57583 fi ** 0 c pj < CM M3 Ρ ·Η p > ··* »H ·Η CÖ Ö > ·Η Λ! o Ρ 0 ·Η -μ ·Η Ο • 0 ·Η Ai CÖ t~ D -ρ -ρ «j ta ιι
• ΜΗ < ,Ρ AS Ρ Ρ CM
<ί O tti ·Η 43 Μ Λ! Il II 0 Ο < Μ AJ Ρ4
Ο Ο § S
TJ IA IA CO CÖ t>
• LA I I S-, M
Q J- O O Ρ H I»! • nr CM S ·Η
S to O
P CM AI P! to to tn tn tn tn b M o o
I 0 0 lp lp lp I P b O Ö-P
·Η -ρ I -Ρ ·Η Ρ ·Η P *H P -HP P Ph P w ai 0 *HP Op oö p cd p dpp-^-p
Ai Ai ti M Ai Ai Ai Ai Ai Ai Ai A! O M · tö O ·Η ·Η X ·Η ·Η ·γ1 ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η Ρ Η ί> C Ρ • '-'pp I ·Η Ρ ^ΡΡ '·—·α}Ρ ^ΡΡ ^ΡΡ tn ^ · ·· m
Ph I iS > -— cd > lp> I Iffl > IP> ΙΡ>>·Η Μ·Η bC ·Η • —' Λ! -a- ip —'b — A«i ^ b _ ·—- *4 a. ap pq >— P p Ο ΐ il Ρ P --Pö C3 Ρ Ρ Ο Ρ fi P ^ bO o
• »-HP »PP « b P "-HP * b P * >3 O O Ai LA P
«H O O Ph P O Ph P O H P O Ph P T-HC <- H P ^ O
O’— bO iP o o O-^ Itn p
*- ^1» K P
Ρ · ·Η 43
p P cd II Η Ρ P CM
Ρ Ρ Ρ P _/H · Ή c • .1-3 Ή Ή OP ·Η ·Η Ρ
pq tn o on p O O CMtn w p o P
• oo ρ p· oo 0 0 M Ai ·η
Ph to tn MOOOPPhH
• Ph P |> ·Η Μ Ο ·Η ·Η ·Η "«- Ρ Ρ Η Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ CMP Ρ Ρ tn Ρ Μ ·Η tn Ρη Μ +3 O M b ·Η ·Η Ρ Ρη Ο Ρ Ρ +3 0 —- tn ρ o tn ο >3 Ρ Ρ ο Ρ Ai tn ρ Ρ ρ m οι ρ Ρ ρ ρ ρ Ρ 0 ω • +3 ρ Ρ +3 Η Ο ρ tn 43 0 ρ • Ρ Η ΑΙ ·Η Αί 43 Ρη *- «- Ρ Η- Ο Ρ Η Ρ Ο ·Η 0 • *> » I «* Ο Ο Ο Ρ Ρ 43 W Ρ Α! O O O CM O m CM ΙΑ ·Η tn p p |> ·Η V Η ·Η AI Ti Ρ Ύ ι—I Ρ ·Η Ρ ip |> Ρ Ρ Ρ ·Η > Ρ Ρ >· Ρ ρ 43 μ —- tn tp Ρ Ο ·Ρ Ο ·Η > 0 θ Ρ Ο ip Ρ Ο ΟΟ ρ·Ηί>τ-ΑΙιη 0Ο LA Ον > Ρ Ρ ·Η CO >3 b M3 σ\ >3 >, Ρ Α! 43 II Ρ :ί • I •—3 -Γ-3 I I Ή ·>-3 Ρ Ρ Ρ Αί ΡηΌ Μ Μ ΟΟ 00 Η Μ ΙΟΡ.Ρ,Ρ tn CO to iO M3 α\ iO !θ Ai ^ H CVP Ρ 0 Vä. Ρ M tn 43 ο ·Η ρ Ρ Ρ Ρ Β 43 AI Ρ Ρ5 — 0 tn •Η ‘0 43 43 ·Η ρ Ο Ρ o m ö > 0 Ρ p O b - tn ·η ρ χ) 43 Ρ Ρ 43 Ο 43 CM Ρ Ρ Ρη 0 -Η IMI ω ρ Ρ Ρ θ Ρ Ο Ρ I I I I I ·Η Ρ Ρ Ρ Ρ •Η Ρη τ- ^ ·Η ^ ^ ·Η Ρ ·Η Ρ Ρ Ρ HI « _ ·Η Η ·Η ·Η Η Ρ ip EU ·Η Ρ Ρ bO ΟΟ ηΗ b H H b ΡΡί>Η·ΗΟ b Ρ CM fc b b b b bOiPHSAi 43-0 ife Ρ p b b p otppppp
tHb -ho i; ρ ρ ρ p SBPPP.P
PrP HfP «ΓΗ Ή 0 0 *H Ρ Ή P 43 ^ P
Ρ ·Η b1 H +3 *Η ¢4 43 CÖ ΑΙ ·Η ,Ρ CÖ Ä ρ ι -d b ο ι 1 1 1 1 Ρι·η o 0 td p U-s-i SS Ί -6 i, < -i i
•H Vb w CM wt- CM --- CM .—- CM
-d I" lii IM I M IM IM IH ^
tP M30O M3 Ή M3 ϋ M3 O C— C3 t— O t— C3 PpiO-dP V
H «- «- «-id i-ÖH ^-(¾ »- CP Ph t- Ph -— -------—-—- 12 57583
Esimerkki 1 9~okso-1 !<* , 15(A-dih.vdroksi-l6-fenyyli-cis-^- 6J-tetranor-prosteenihappo Liuosta, jossa oli 772 mg 9~okso-11ot ,15«^-bis-(tetrahydropyran-2-yyli-oksi)-l6-fenyyli-cis-5-cd-tetranor-prosteenihappoa 7,0 ml:ssa jääetikkahappo/ vesiseosta (65:35) sekoitettiin typen suojaamana 25°:ssa 20 tuntia, minkä jälkeen se haihdutettiin kuiviin pyörivässä haihduttimessa. Saatu raaka öljy puhdistettiin kromatografisesti kolonnissa käyttämällä silikageeliä (Mallinckrodt CC-U 100-200 mesh) ja eluointiaineena etyyliasetaattia. Kun vähemmän polaariset epäpuhtaudet oli eluoitu pois, koottiin talteen 361 mg öljymäistä 9-okso-11 oi. , 15 dihydroksi-l6-fenyyli-cis-5-W-tetranor-prosteenihappoa. IR-spektrissä (CHC1_) -1 J _ oli karbonyyli absorptiot kohdilla 1710 ja 1735 cm
Biologinen aktiivisuus: marsun kohtu 1j marsulla suoritettu histamiini-aerosoli-koe 0j koiran verenpaine 1+00 (pitkäaikainen vaikutus).
13 5 7 5 8 3 ^ ω
cd «ti O
—✓ H 'Ö rH ·Η —' cd *<ö w
ro S
δ ro ro
cd -PC
M dJ ·Η ai -p vrv o o o C ro
Ö o vo c~- c— t- dJ -P
Ö > Ov Ov Q\ Ov S u ^ ro f-ι ro
Aj dOLTNOOOLAcd^d
Cd Ir-O'-Ot-OHC
p κ c— c— c— t— t— c— η·η
M T— T- >— 1— T— >— dJ CO
-P tn Ai
cd K ·η S
> O tö 5 o u ^ii
Cd a -¾ g p . i ö ω m / a a / s-' > / cvi tn td \o kWKKKKWKK ·ηΌ M \ -f En # -h o / \/ ro tn •r-j / y S ·Η
< Λ Ή O
« \ / ' en tn td \/ffi KKKKKKKK ro ,¾ ·π> I)/ E-t OOOOOOOO ro tn ro X i i t i i i t i e aj o e I 'λ +Jiro •H y \\ ^ '‘ KK -P ro tn •h / •‘Λ ^ —- ro ö ·η d / N \\ 'Τ' -pcdf-i e \ > ·° « u ro ro \ / s— *h -p ro
H . / frdQQQQQQCaCQ S S
ÖO )-f H II ·Η cd / ro ft -pk/ > o ro s °--\ p< \_l ro -p o
•H W
•H *rt H H ·Η ·Η ·Η ·Η
>> >» H H H H
S’ S’ K K S K -H -H ro ro -p -p -p -p h h d-ι d-ι d-H dn d-ι dn >» >> •h ·η ro ro ro ro >> s
OtÖCCCCCG e i i i i i i ro ro «j! ft ft ^¾. vq. ^ d-t dn ,* 57583
Esimerkki 2 9-okso-11ol.15o(-dihycLroksi-16-p-difenyyli- 6o-tetranorprostaanihappo
Heterogeenista liuosta, jossa oli 9-okso-11«/, 15aHlihyäroksi-l6-p-di-fenyyli-cis-5-trans-13-(O-tetranorprostadieenihappoa ja 5-prosenttista palladium-hiili-katalysaattoria absoluuttisessa metanolissa hydrattiin (1 atm) 25°:ssa 2 tuntia. Reaktioseos suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 9~okso-11^, 1 5°<T'dihydroksi-l6-p-difenyyli- 6J-tetranorprostaanihappoa, sp. 120- 123°. IR-spektrissä (KBr,) oli karbonyyli-adsorptiot kohdilla 1715 cm 1 ja -1 .
1735 cm , leveä OH-alue eikä lainkaan trans-kaksoissidos-adsorptiota.
Esimerkki 3 9-okso-11</^15°<~dihydroksi-l6-( 2-tienyyli )-cis-5-trans-13~ ^-tetranor-pro stadi eenihappo
Liuosta, jossa oli 760 mg (1,39 mmoolia) 9-okso-11<*,15<*-bis-(tetrahydro-pyran-2-yylioksi)l6-(2-tienyyli)-cis-5~trans-13-W-tetranor-prostadieenihappoa 3,0 ml:ssa jääetikkahapon ja veden seosta (65i35) sekoitettiin typen suojaamana 25°:ssa 18 tuntia, minkä jälkeen se konsentroitiin pyörivässä haihduttimessa.
Saatu raaka öljy puhdistettiin kromatografisesti kolonnissa käyttämällä silika-geeliä (Mallinckrodt CC-h, 100-200 mesh) ja eluointiaineena etyyliasetaattia.
Kun vähemmän polaariset epäpuhtaudet oli eluoitu pois, koottiin talteen puoli-kiinteänä aineena 369 mg 9-okso-11ot,15^_dihydroksi-l6-2--tieEoyli-cis-5-trans-13-U) -tetranor-prostadieenihappoa.
IR-spektrissä oli karbonyyli-adsorptiot kohdilla 1730 ja 1705 cm 1, ja kohdalla 972 cm 1 heikko 13, lU-trans-kaksoissidosta vastaava adsorptio.
Tämän esimerkin tuote voidaan muuttaa Eq- ja E^-sarjojen l6-(2-tienyyli)-CJ-tetranorprostaglandiineiksi esimerkkien 6 ja 7 mukaisin menetelmin. Samalla tavalla valmistettiin vastaavia ^-tienyyliyhdisteitä.
15Λ-0Η IR: 1715, 17^0, 970 cm"1 15^-0H IR: 1715, 17^0, 970 cm"1
Esimerkki k 9d(.1 1g<.15c^-trihydroksi-l6-(2-tienvvli)-cis-5-trans-13- kl-tetranorpros-tadieenihappo
Seosta, jossa on 0,76 g 9o(.-bydroksi-11<?<,15/“bis-(tetrahydropyran-2-yylicksi)-16-(2-tienyyli)-cis-5-trans-13-6J-tetranorprostadieenihappoa 5 ml:ssa etikkahapon ja veden seosta (65:35) sekoitetaan typen suojaamana huoneen lämpötilassa yön ajan, minkä jälkeen se konsentroidaan vakuumissa viskoosiseksi öljyksi. Raaka tuote puhdistetaan kromatografisesti kolonnissa käyttämällä Mallinckrodt CC—U -silikageeliä ja eluointiaineena etyyliasetaattia.
T5 57583 Vähemmän polaaristen epäpuhtauksien eluoinnin jälkeen saadaan haluttua 9^,11^, 1ö^-trihydroksi-l6-(2-tienyyli)-cis-5-trans-13~ω-tetranorprostadieenihappoa viskoosisena, värittömänä öljynä, joka painaa 51 mg.
Edellä saatu tuote voidaan muuttaa F^-sarjan l6-(2-tienyyli)-ϋ -tetranor-prostaglandiiniksi esimerkin 7 mukaisella menetelmällä. Se voidaan muuttaa myös Fg^-sarjän l6-(2-tienyyli)-ω-tetranorprostaglandiiniksi esimerkin 6 mukaisella menetelmällä.
Esimerkki 5 9-okso-1 M, 15oC-dihydroksi-l6-( 2-tienyyli )-cis-5~ k>-tetranorprosteenihappo
Liuosta, jossa on 800 mg 9-okso-11 Λ, 15<*-bis-(tetrahydropyran-2-yylioksi )-^ 16-(2-tienyyli)-cis-5- CJ-tetranorprosteenihappoa 7,0 mlrssa jääetikkahapon ja veden seosta (65:35) sekoitetaan typen suojaamana 25°:ssa 20 tuntia ja sen jälkeen konsentroidaan pyörivässä haihduttimessa. Saatu raaka öljy puhdistetaan kroma-tografisesti kolonnissa käyttämällä silikageeliä (Mallinckrodt CC-U 100-200 mesh) ja eluointiaineena etyyliasetaattia. Vähemmän polaaristen epäpuhtauksien eluoinnin jälkeen kootaan talteen öljymäinen 9~okso-11<λ,ΐ5^-dihydroksi-l6-(2-tienyyli)-cis-5~ w-tetranorprosteenihappo*
Esimerkki 6 9-okso-1 lot, 15(<c-dihydroksi-l6-( 2-tienyyli)-m-tetranorprostaanihappo
Heterogeenista liuosta, jossa on 37 mg (0,089 mmoolia) 9-okso-11oC, 15o(-dihydroksi-l6-(2-tienyyli)-cis-5~trans-13~ω-tetranorprostadieenihappoa ja 13 mg 5-prosenttista palladium-hiili-katalysaattoria 3 ml:ssa absoluuttista metanolia hydrataan (1 atm) 0°:ssa 2 tuntia. Reäktioseos suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 9~okso-11 15«^dihydroksi-l6-(2-tienyyli )-<^-tetranor- prostaanihappoa.
Esimerkki 7 " 9-okso-11ct, 15o<c-dihydroksi-16-(2-tienyyli )-trans-13~ ^-tetranorprosteeni- happo
Liuosta, jossa on 50 mg 9-okso-11et,15«fc-dihydroksi-l6-(2-tienyyli)-cis-^ 5“trans-13-(^-tetranorprostadieenihappoa 5 mlrssa kuivaa eetteriä käsitellään l+i+8 mg:n (3,6 mmoolia) kanssa dimetyyli-isopropyylikloorisilaania ja 360 mgrn (3,6 mmoolia) kanssa trietyyliamiinia 25°:ssa 1+8 tuntia. Reäktioseos jäähdytetään 0°:een, lisätään metanolia ja saatu liuos pestään vedellä (3 x 2 ml), kuivataan (MgSO^) ja haihdutetaan kuiviin. Raaka jäännös liuotetaan 6 mlraan metanolia, jossa on 30 mg 50-prosenttista Pd/C-katalysaattoria ja saatua lietettä hydrataan 1+ tuntia -22°:ssa (CCl^/kuivajää). Hienosuodattimen läpi suoritetun suodatuksen ja konsentroinnin jälkeen hydrattua tuotetta hydrolysoidaan 10 minuuttia 2 mlrssa etikkahappo/vesiseosta (3:1), laimennetaan vedellä (20 ml) ja uutetaan etyyliasetaatilla (1+ x 15 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestään vedellä (2 x 10 ml), '6 57583 kuivataan (MgSO^) ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 9~okso-11c??.,15^-dihyd-roksi-l6-(2-tienyyli )-trans-13-^-tetranorprosteenihappoa.
Esimerkki 8
Metyyli-9<*-asetoksi-1 1 (A , 15/3 -dihydroksi-trans-13-l6-(3-tienyyli)-tetranorprostenoaatti ja metyyli-9o^-asetoksi-11o^,15 c*-dihydroksi-trans-13-l6-(3-tienyyl^- AJ-tetranorprostenoaatti
Liuosta, jossa on 1,60 g (2,16 mmoolia) epäpuhdasta metyyli-9°^-asetoksi-11 o<.-(tetrahydropyran-2-yylioksi)l5-hydroksi-trans-13-l6-(3-tienyyli)- <w-tetra-norprostenoaattia 10,7 ml:ssa etikkahapon ja veden seosta (65:35) sekoitetaan 1+0 - 2°:ssa typen suojaamana 2,5 tuntia. Sen jälkeen reaktioseos konsentroidaan, jolloin saadaan raakaa epimeeristä dioliseosta. Raakatuote puhdistetaan kromatog-rafisesti kolonnissa silikageelillä, jolloin saadaan haluttua metyyli-9°^-asetoksi-11oC,15^>-dihydroksi-trans-13-16-(3-tienyyli)-<o-tetranorprostenoaattia ja epimeeristä metyyli-pc^-asetoksi-l1 ot ,15ck-dihydroksi-trans-13-l6-(3-tienyyli)-6J- ~ tetranorprostenoaattia.
Esimerkki 9 9<* ,11<* .15ox,-trihydroksi-trans-13-l6-(3-tienyyli)- 6J-tetranorprosteeni- happo
Seosta, jossa on 65 mg (0,15 mmoolia) esimerkissä 8 valmistettua kroma-tografoitua diolia, 0,1+5 ml (0,1+5 mmoolia) 1,0 n natriumhydroksidin vesiliuosta, 0,1+5 ml tetrshydrofuraania ja 0,1+5 ml absoluuttista metanolia, sekoitetaan typen suojaamana huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia. Sen jälkeen liuos tehdään happameksi lisäämällä 0,1+5 ml 1,0 n suolahapon vesiliuosta (happameksi tehdyn liuoksen pH oli noin 5)· Happameksi tehty liuos uutetaan etyyliasetaatilla (1+ x 2 ml). Yhdistetyt uutteet kuivataan (vedettömällä magnesiumsulfaatilla) ja konsentroidaan, jolloin saadaan haluttua 9o<. ,11c^. ,15«^-trihydroksi-trans-13-l6-(3-tienyyli)-fc-.’-tetranorprosteenihappoa.
Esimerkki 10 9-okso-11 oC.15^-dihydroksi-13-trans-l6-( 3-tienyyli )-6J-tetranorprosteeni- happo
Homogeenista liuosta, jossa on 0,179 g (0,328 mmoolia) epäpuhdasta 9-okso-11 ©i,15£/*-bis-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-trans-13-l6-(3-tienyyli- W-tetranor-prosteenihappoa 2 ml:ssa etikkahapon ja veden seosta (65:35) sekoitetaan typen suojaamana 1+0 - 2°:ssa 5 tuntia. Reaktioseos konsentroidaan pyörivässä haihduttimessa ja sen jälkeen käyttämällä öljypumppua. Raakatuote puhdistetaan kromatog-rafisesti kolonnissa käyttämällä silikageeliä (Mallinckrodt CC-7), jolloin saadaan haluttua 9-okso-11 o< ,15 oC-dihydroksi-13-trans-l6-(3-tienyyli)-ίθ-tetranorprosteeni-happoa.
IT 5 7583
Esimerkki 11 9-okso-11 d ,15o(-dihydroksi-17-(2-tienvyli)-cis-5-trans-13-bJ-trisnor-prostadieenihappo
Liuosta, jossa oli 2b0 mg (0,33^+ mmoolia) 9~okso-11 c* ,15<^-bis-tetrahydro-pyran-2-yylioksi)-17-(2-tienyyli)-cis-5~trans-13- W-trisnor-prostadieenihappoa 3.0 ml:ssa jääetikkahapon ja veden seosta (65:35) sekoitettiin typen suojaamana 25°:ssa 18 tuntia ja sen jälkeen se konsentroitiin pyörivässä haihduttimessa.
Saatu raaka öljy puhdistettiin kromatografisesti kolonnissa käyttämällä silika-geelia (Mallinckrodt CC-b 100-200 mesh) ja eluointiaineena etyyliasetaattia. Vähemmän polaaristen epäpuhtauksien eluoinnin jälkeen koottiin talteen öljy-mäistä 9-okso-11 c* , 15o*.-dihydroksi-17~(2-tienyyli)-cis-5_trans-13- <0-trisnor-prostadieenihappoa 100 mg.
Tämän esimerkin tuote voidaan muuttaa Eq- ja E^sarjojen 17-(2-tienyyli)-(>)-^ trisnor-prostaglandiineiksi esimerkkien 6 ja 7 mukaisin menetelmin.
Esimerkki 12 9-okso-11 ot-,‘\5/)-dihydroksi-17-(2-tienyyli)-cis-5-trans-13- frJ-trisnor-pro s t ad i e en i happo
Liuosta, jossa oli 500 mg (0,893 mmoolia) 9~okso-110^,15/^-bis-tetrahydro-pyran-2-yylioksi)-17-(2-tienyyli)-cis-5_trans-13- &J-trisnor-prostadieenihappoa (10'b) 7,0 ml:ssa jääetikkahapon ja veden seosta (65:35) sekoitettiin typen suojaamana 25°:ssa 18 tuntia ja sen jälkeen konsentroitiin pyörivässä haihduttimessa. Saatu raaka öljy puhdistettiin kromatografisesti kolonnissa käyttämällä silikageeliä (Mallinckrodt CC-1+ 100-200 mesh) ja eluointiaineena etyyliasetaattia. Vähemmän polaaristen epäpuhtauksien eluoinnin jälkeen koottiin talteen 215 mg puolikiinteätä 9~okso-11 oi ,15/®“dihydroksi-17-(2-tienyyli)-cis-5-trans-13-W-tri snor-prostadieenihappoa.
Esimerkki 13 9-okso-11 c* «15 </>-dihydroksi-17-( 2-furyyli )-cis-5~trans-13~ 60-trisnor-pro stadi e enihappo
Liuosta, jossa oli b23 mg (0,702 mmoolia) 9~okso-11 ,15 o^-bis-tetrahydro- pyran-2-yylioksi)-17-(2-furyyli)-cis-5“trans-13-£d-trisnor-prostadieenihappoa 3.0 ml:ssa jääetikkahapon ja veden seosta (65:35) sekoitettiin typen suojaamana 25°:ssa 18 tuntia, minkä jälkeen se konsentroitiin pyörivässä haihduttimessa.
Saatu raaka öljy puhdistettiin kromatografisesti kolonnissa käyttämällä silikageeliä (Mallinckrodt CC—100-200 mesh) ja eluointiaineena etyyliasetaattia. Vähemmän polaaristen epäpuhtauksien eluoinnin jälkeen koottiin talteen 20U mg kiteistä 9-okso-11 oC,15 c*.-dihydroksi-17-(2-furyyli )-cis-5~trans-13- CJ-trisnor-prostadieenihappoa, jonka sp. oli 98-99°· 18 5 7583 Tämän esimerkin tuote voidaan muuttaa Eq- ja E^-sarjojen 17(2-furyyli)- O>trisnorprostaglandiineiksi esimerkkien 6 ja 7 mukaisin menetelmin.
Esimerkki 1U
9 ^»1 1 »1 5_^-trihydroksi-17-( 2-furyyli)-cis-5-trans-13~ UJ—trisnor-prostadi- eenihappo
Liuosta, jossa oli 700 mg (0,33^ mmoolia) 9c*-hydroksi-1 loi ,15o(-bis-tetra-hydropyran-2-yylioksi )-17-(2-furyyli)-cis-5-trans-13- W-trisnorprostadieenihappoa 5 ml:ssa jääetikkahapon ja veden seosta (65:35) sekoitettiin typen suojaamana 25°:ssa 20 tuntia, minkä jälkeen se konsentroitiin pyörivässä haihduttimessa.
Saatu raaka öljy puhdistettiin kromatografisesti kolonnissa käyttämällä silika-geeliä (Mallinckrodt CC-1+ 100-200 mesh) ja eluointlaineena etyyliasetaattia. w Vähemmän polaaristen epäpuhtauksien eluoinnin jälkeen koottiin talteen 108 mg öljymäistä 9oi ,11o( ,15e<-trihydroksi-17-(2-furyyli)-cis-5-trans-13- 6>-trisnor-prostadieenihappoa.
IR-spektrissä (CHC1_) oli karbonyyli-adsorptio kohdalla 1710 cm 1 ja trans- * _1 kaksoissidos-adsorptio kohdalla 965 cm Tämän esimerkin tuote voidaan muuttaa - ja -sarjojen 17“(2-furyyli )-W-trisnorprostaglandiineiksi esimerkkien 5 ja 6 mukaisin menetelmin.

Claims (2)

19 57583 Pat entt ivaat imus: Menetelmä terapeuttisesti käytettävien, uusien prostaglandiini E- ja F-sarjan yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava M JL W / \ COOH /-kjp^/(CH2)n-Ar 1 H° # ^ OH -m* jossa Ar on oi- tai |6-furyyli, oi- tai /3-tienyyli, «*.- tai |fl-naftyyli, bifenyyli — tai fenyyli; n on kokonaisluku 0-2, edellyttäen, että kun Ar on fenyyli, bifenyyli tai naftyyli, niin n on 0 tai 1; R on vety; W on yksinkertainen sidos tai cis-kaksoissidos; ja Z on yksinkertainen sidos tai trans-kaksoissidos edellyttäen, että kun Ar on fenyyli, niin W on cis-kaksoissidos ja Z on yksinkertainen sidos; M on okso tai ; ja niiden C^-asetoksiesterien ja niiden farmaseuttisesti hyväk- syttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (a) yhdiste, jolla on kaava M J) * V Ne-is/ \C00H f NK/11*!1.·* 11 THP0 H jossa Ar, n, M, R, W ja Z merkitsevät samaa kuin edellä, ja THP on 2-tetrahydro-pyranyyli, saatetaan reagoimaan sopivan hapon kanssa; tai (b) kaavan I mukainen yhdiste, jossa Ar, R, n ja M merkitsevät samaa kuin edellä, ¥ on yksinkertainen sidos tai cis-kaksoissidos, kun Z on trans-kaksoissidos, ja Z on yksinkertainen sidos, kun W on cis-kaksoissidos, hydrataan kata-lyyttisesti sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Ar, n, R ja M merkitsevät samaa kuin edellä ja W ja Z ovat yksinkertaisia sidoksia; tai 20 (c) yhdiste, jolla on kaava 57583 0 ff
0-C-CH3 J - w / V,/ ^ ^ COOR' jossa W on yksinkertainen sidos, Ar, n, R ja Z merkitsevät samaa kuin edellä, ja R' on vety tai alempi alkyyli, saatetaan reagoimaan sopivan hapon kanssa sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa M on , ja haluttaessa Χ.0Η valmistetaan 9®C-asetoksiesteri saattamalla saatu 9c<-hydroksi-yhdiste reagoimaan sopivan asetylointiaineen kanssa, ja haluttaessa valmistetaan kaavan I mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. 57583 21 Förfarande för framställning av terapeutislet användbara nya föreningar tillhörande prostaglandin E- och F-serien, som har formeln M Il ^ v /\/ ^COOH _I Z (CH2)n-Ar I H0'# ί{ί^>^0ΤΙ väri Ar är <*,- eller β-furyl, eller ^S-tienyl, oL- eller /6-naftyl, bifenyl eller fenyl; n är ett heltal 0-2, förutsatt att dä Ar är fenyl, bifenyl eller naftyl, sä är n 0 eller 1; R är väte; W är en enkelbindning eller en cis-dubbelbindning; och Z är en enkelbindning eller en trans-dubbelbindning, förutsatt att dä Ar är fenyl, s II är W en cis-dubbelbindning och Z är en enkelbindning; M är okso eller ; 'VOH och deras C^-ac etoxi estrar och deras farraaceutiskt godtagbara salter, kännetecknat därav, att (a) en förening med formeln M il ^ w yv/AcV \ C00H )-11 711150 R ^n_0THP väri Ar, n, M, R, W och Z betecknar saama som ovan, och THP är 2-tetrahydro-pyranyl, fär reagera med en lämplig syra; eller (b) en förening med formeln I, väri Ar, R, n och M betecknar samma som ovan, W är en enkelbindning eller en cis-dubbelbindning, dä Z är en trans-dubbelbindning, och Z är en enkelbindning, dä W är en cis-dubbelbindning,
FI2162/73A 1972-07-13 1973-07-05 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara nya 15-substituerad-omega-pentanorprostaglandiner FI57583C (fi)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI790072A FI790072A (fi) 1972-07-13 1979-01-10 Foerfarande foer framstaellning av saosom mellanprodukter anvaendbara tetrahydropyranylprostensyraderivat
FI790070A FI790070A (fi) 1972-07-13 1979-01-10 Foerfarande foer framstaellning av dialkyl-substituerade oxofosfonater

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27122072A 1972-07-13 1972-07-13
US27122072 1972-07-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FI57583B FI57583B (fi) 1980-05-30
FI57583C true FI57583C (fi) 1980-09-10

Family

ID=23034697

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI2162/73A FI57583C (fi) 1972-07-13 1973-07-05 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara nya 15-substituerad-omega-pentanorprostaglandiner

Country Status (25)

Country Link
JP (4) JPS5241257B2 (fi)
AR (2) AR209064A1 (fi)
AT (1) AT367033B (fi)
BE (1) BE802231A (fi)
CA (1) CA1041495A (fi)
CH (1) CH593254A5 (fi)
CS (1) CS201027B2 (fi)
DD (2) DD109210A5 (fi)
DE (1) DE2334945A1 (fi)
ES (4) ES416865A1 (fi)
FI (1) FI57583C (fi)
FR (1) FR2192834B1 (fi)
GB (1) GB1446341A (fi)
HU (4) HU172058B (fi)
IE (1) IE37909B1 (fi)
IL (2) IL42691A (fi)
IN (1) IN138789B (fi)
LU (1) LU68015A1 (fi)
NL (1) NL7309792A (fi)
NO (2) NO143741C (fi)
PH (1) PH11461A (fi)
SE (3) SE7705945L (fi)
SU (4) SU644384A3 (fi)
YU (1) YU187773A (fi)
ZA (1) ZA734769B (fi)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1386146A (en) * 1972-05-03 1975-03-05 Ici Ltd Cyclopentane derivatives
DE2463432C2 (fi) * 1974-04-03 1987-06-19 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt, De
DE2416193C2 (de) 1974-04-03 1985-08-14 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Prostaglandin-Analoge, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als cytoprotektives Mittel
ZA747723B (en) * 1974-12-11 1976-11-24 Pfizer 11-desoxy-15-substituted-omega-pentanor prostaglandins
US4149006A (en) * 1977-01-24 1979-04-10 G. D. Searle & Co. Prostaglandin derivatives having alkynyl, hydroxy and aryloxy junctions in the 2β side chain
GB8329559D0 (en) * 1983-11-04 1983-12-07 Erba Farmitalia Furyl derivatives of 16-substituted prostaglandins preparations
SE9002596D0 (sv) * 1990-08-08 1990-08-08 Pharmacia Ab A method for synthesis of prostaglandin derivatives
US6602900B2 (en) 1992-09-21 2003-08-05 Allergan, Inc. Cyclopentane heptan(ENE)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
US5972991A (en) * 1992-09-21 1999-10-26 Allergan Cyclopentane heptan(ene) oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
KR100578616B1 (ko) * 2004-07-23 2006-05-10 한미약품 주식회사 Ｄ-에리트로-2,2-다이플루오로-2-데옥시-1-옥소라이보스화합물의 제조방법
US9353079B2 (en) * 2013-12-13 2016-05-31 Allergan, Inc. Solid forms of an alpha, omega di-substituted dihydroxy cyclopentyl compound and methods for the preparation and use thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1324737A (en) * 1970-11-02 1973-07-25 Upjohn Co Prostaglandins and the preparation thereof
GB1386146A (en) * 1972-05-03 1975-03-05 Ici Ltd Cyclopentane derivatives
IL42373A (en) * 1972-06-02 1977-08-31 Pfizer Oxaprostagliandins and their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5293753A (en) 1977-08-06
AU5778473A (en) 1975-01-09
AR214383A1 (es) 1979-06-15
GB1446341A (en) 1976-08-18
HU171158B (hu) 1977-11-28
CS201027B2 (en) 1980-10-31
SE7705947L (sv) 1977-05-20
ES437038A1 (es) 1977-01-01
JPS4992053A (fi) 1974-09-03
IN138789B (fi) 1976-04-03
JPS5297958A (en) 1977-08-17
DD109210A5 (fi) 1974-10-20
AT367033B (de) 1982-05-25
ES416865A1 (es) 1976-03-01
CH593254A5 (fi) 1977-11-30
HU171946B (hu) 1978-04-28
IL42691A (en) 1979-07-25
SE7705945L (sv) 1977-05-20
CA1041495A (en) 1978-10-31
DE2334945A1 (de) 1974-03-07
ES437039A1 (es) 1977-01-01
NO143741B (no) 1980-12-29
ATA620773A (de) 1981-10-15
ES437037A1 (es) 1977-01-01
AR209064A1 (es) 1977-03-31
NL7309792A (fi) 1974-01-15
SU645564A3 (ru) 1979-01-30
NO143741C (no) 1981-04-08
HU172058B (hu) 1978-05-28
IE37909L (en) 1974-01-13
BE802231A (fr) 1974-01-14
JPS5241257B2 (fi) 1977-10-17
FR2192834B1 (fi) 1979-04-06
SU644384A3 (ru) 1979-01-25
SU645563A3 (ru) 1979-01-30
IE37909B1 (en) 1977-11-09
PH11461A (en) 1978-02-01
FI57583B (fi) 1980-05-30
NO144830C (no) 1981-11-18
DD116459A5 (fi) 1975-11-20
NO144830B (no) 1981-08-10
SU584791A3 (ru) 1977-12-15
NO743492L (no) 1974-01-15
LU68015A1 (fi) 1974-01-21
SE7705946L (sv) 1977-05-20
ZA734769B (en) 1974-06-26
FR2192834A1 (fi) 1974-02-15
YU187773A (en) 1982-02-25
JPS52122349A (en) 1977-10-14
IL50308A0 (en) 1976-10-31
HU171156B (hu) 1977-11-28
IL42691A0 (en) 1973-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4011262A (en) 13,14-Dihydro-15-substituted-ω-pentanorprostaglandins of the two series
US4087604A (en) Substituted ω-pentanorprostaglandins
EP0299914B1 (de) 9-Halogen-(Z)-prostaglandinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
FI57583C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara nya 15-substituerad-omega-pentanorprostaglandiner
IE45863B1 (en) Prostanoic acid derivatives and process for their preparation
FI58912B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva foereningar tillhoerande prostaglandinserierna e och f
DE2322673A1 (de) Neue verbindungen vom prostaglandintyp und verfahren zu ihrer herstellung
CH628028A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer prostaglandin-analoga mit dreifachbindung zwischen c-13 und c-14.
US3956284A (en) Heterocyclic 15-substituted-ω-pentanorprostoglandins
DE2423156A1 (de) 5-oxa-prostaglandine und verfahren zu deren herstellung
IE44016B1 (en) 11-deoxy-16-aryl-17,18,19,20-tetranorprostaglandins
US3984424A (en) P-biphenyl esters of 15-substituted-ω-pentanorprostaglandins
US3974213A (en) 13,14-Dihydro-15-substituted-ω-pentanorprostaglandins
DE2729960A1 (de) Neue acetylenprostaglandine und verfahren zu ihrer herstellung
IE46257B1 (en) 2-substituted-15-heteroaryl-16,17,18,19,20-pentanorprostaglandins
HU181424B (en) Process for preparing omega-nor-aromatic-13,14-dehydro-prostaglandins
FI58116B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva parabifenylestrar av prostaglandinserierna e och f
US4036832A (en) 15-Substituted-ω-pentanorprostaglandins
US3980642A (en) 15-Substitute D-ω-pentanorprostaglandins
GB1568781A (en) Bicycloalkyl derivatives of prostaglandins
US4045465A (en) Cyanoprostaglandins
US4113723A (en) 15-Substituted-ω-pentanorprostaglandins
US4195182A (en) Trans-Δ2 -prostaglandin analogues
DE2606051A1 (de) 2,2-difluor-prostaglandin-e, -f tief alpha, -f tief beta, -a und -b-analoga und verfahren zu deren herstellung
US4094899A (en) Oxaprostaglandins