DK155316B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af omega-nor-cycloalkyl-13,14-dehydroprostaglandiner - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af omega-nor-cycloalkyl-13,14-dehydroprostaglandiner Download PDF

Info

Publication number
DK155316B
DK155316B DK390975AA DK390975A DK155316B DK 155316 B DK155316 B DK 155316B DK 390975A A DK390975A A DK 390975AA DK 390975 A DK390975 A DK 390975A DK 155316 B DK155316 B DK 155316B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compound
cyclohexyl
formula
acid
ether
Prior art date
Application number
DK390975AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK155316C (da
DK390975A (da
Inventor
Carmelo Gandolfi
Renato Pellegata
Roberto Ceserani
Maria M Usardi
Original Assignee
Erba Carlo Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Carlo Spa filed Critical Erba Carlo Spa
Publication of DK390975A publication Critical patent/DK390975A/da
Priority to DK183180A priority Critical patent/DK155317C/da
Priority to DK92281A priority patent/DK150476C/da
Publication of DK155316B publication Critical patent/DK155316B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK155316C publication Critical patent/DK155316C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4018—Esters of cycloaliphatic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
    • C07F9/5407—Acyclic saturated phosphonium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/564—Three-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

DK 155316 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte, optisk aktive eller racemiske ω-nor-cycloalkyl-13,14-dehydro-prostaglandiner med formlen (I) 3
OR
05 " Λ
=_\—X\/\ COOR
C u) H e4 r6 H C^C - C -C -(CH-) -R8 Al 2 n ίο A 4 υ C 7
Rb R1 hvori R betegner et hydrogenatom, en alkylgruppe eller en ka tion af en farmaceutisk anvendelig base, R8 betegner hydrogen, C- , 4 5 alkanoyl eller benzoyl, den ene af R og R er hydroxy og den anden 6 7 15 hydrogen, R og R' uafhængigt af hinanden er hydrogen eller C, , al- 8 kyl, n er nul, 1, 2 eller 3, R er et radikal
-CH
20 ^CH2 g hvori m betegner 3, 4 eller 5, eller R betegner 4-t.butylcyclohex-yl, 2-nor-bornyl eller 1-adamantyl.
Dobbeltbindingen i 5(6)-stillingen er en cis-dobbeltbinding.
I formlerne i den foreliggende beskrivelse indikerer de brudte 25 streger C''11), at subs ti tuenterne er i Ci-konfiguration, dvs. under ringens eller kædens plan, mens de tykke sorte streger () indikerer, at substituenterne er i β-konfiguration, dvs. over ringens eller kædens plan; bølgelinien (| ) indikerer, at grupperne kan være enten i a-konfiguration, dvs. under ringens plan, eller i β-konfigu-3Q ration, dvs. over ringens plan.
Som det fremgår af formel (I), kan hydroxygruppen, der er bundet til carbonatomet i 15-stillingen, enten være i ot-konfiguration 15 15 ( - C - : 15S-oler) eller i β-konfiguration ( - β - : 15R-oler).
4 V-"' V
35 H OH H QH
Når der på carbonatomet i 16-stillingen kun er én alkyl gruppe, kan denne substituent enten være l6S-alkyl(a-konfiguration)
DK 155316 B
2 eller l6R-alkyl (β-konfiguration) eller 16(S,R)-alkyl, dvs. blandingen. af de to l6S-og l6R-diastereoisomere.
Alkylgruppeme kan være forgrenede eller ligekædede grupper.
Når R betegner en alkylgruppe, er det fortrinsvis en methyl-, 05 ethyl- eller heptylgruppe; n er fortrinsvis 1.
Når R^ og/eller R7 betegner alkyl, er alkylgruppen for trinsvis methyl.
g Når R betegner 4-t.butyl-cyclohexyl, kan denne gruppe være enten et endo- eller et hexo-radikal.
3 10 Når R er C. , alkanoyl, er det fortrinsvis acetyl eller pro- pionyl.
Eksempler på kationer af farmaceutisk anvendelige baser er enten metal-kationer såsom natrium, kalium, calcium og aluminium eller organiske amin-kationer såsom trialkylaminer.
15 Nor-forbindelserne er sådanne, hvori n er 3; dinor-forbindel serne er sådanne, hvori n er 2; trinor-forbindelserae er sådanne, hvori n er 1, og tetranor-forbindelserne sådanne, hvori n er nul.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er karakteriseret ved, at man omsætter en optisk aktiv forbindelse, eller en racemisk blanding af 20 forbindelser, med den almene formel (II) if 25 f'4 I6 di).
ΨΪ -A'-C - C - (CH,) -R8 Η Ϊ i l 2 “ R'1 2 R7
X
30 hvori A' er -ChC- eller -CH = C-, hvori X betegner brom, chlor eller 6 7 8 iod, og hvori R , R , R og n har den ovenfor angivne betydning, den 5 2 ene af R’ og R' betegner en hydroxy- eller en etherificeret hydro-xygruppe, og den anden er et hydrogenatom, Y betegnet en hydroxy-eller en etherificeret hydroxygruppe, med et Wittig-reagens, som in-35 deholder en gruppe med fomlen -(CH^^-COOR1, hvori R* betegner et hydrogenatom eller en ^ alkylgruppe, til opnåelse af en forbindelse med den almene formel (III) 3
DK 155316 B
Ϊι o\ ''' COOR* R’4 R6 (III) .s „ R'5 R7 hvori R*, Y, R'\ R’^, R*\ R^, R^ og n har den ovenfor anførte betydning, hvilken forbindelse, nar Y er en etherificeret hydroxygrup-10 pe, og den ene af R1 og R'^ er en etherificeret hydroxygruppe, mens den anden betegner hydrogen, eventuelt esterificeres til opnåelse af det tilsvarende 90i-C2-Cg-alkanoyloxy- eller benzoyloxyderivat, og dernæst deetherificerer forbindelsen med formel (III), hvori Y og/ 4 5
eller den ene af R' og R' er en etherificeret hydroxygruppe eller 15 det tilsvarende 9oi-C2“Cg-alkanoyloxy eller benzoyloxyderivat deraf, og dernæst om ønsket omsætter en således fremstillet forbindelse med den almene formel (I), hvori R betegner et hydrogenatom, med en base til opnåelse af en forbindelse med den almene formel (I), hvori R er en kation af en farmaceutisk anvendelig base, eller esterificerer en 20 således fremstillet forbindelse med den almene formel (I), hvori R
betegner et hydrogenatom, til opnåelse af en forbindelse med den almene formel (I), hvori R betegnet alkyl, eller hydrolyserer en således fremstillet forbindelse med den almene formel (I), hvori R betegner ^^l» til opnåelse af en forbindelse med den almene 25 formel (I), hvori R betegner et hydrogenatom.
De etherificerede hydroxygrupper (dvs. ethergrupper) skal kunne omdannes til hydroxygrupper under milde reaktionsbetingelser, fx. sur hydrolyse. Eksempler er acetalethere, enolethere og silylethere.
De foretrukne grupper er følgende 30 35 4
DK 1553 16 B
PAlk “>'>“»· DC O-· Cp- O' 05 °Alk CH- \
^Si - O
CHn
10 C
/\ CH. CH-, 3CH3 3 hvori W betegner -0- eller og Alk er en lavere alkylgruppe.
15 X
l Når A’ i lactolen med formel (II) er -ChC- eller -CH=C-, hvori X betegner brom eller iod, kan Wittig-reaktionen udføres under anvendelse af to mol Wittig-reagens pr. mol lactol, og det er tilstrækkeligt, at reaktionen varer 10-20 minutter. Når A1 i lactolen med for-
20 X
mel (II) er -CH=C-, hvori X betegner chlor, er det nødvendigt at forlænge reaktionstiden op til ti timer, ved fx. at anvende 1,5 til 2,5 mol Wittig-reagens pr. mol lactol; såfremt man ønsker kortere reaktionstider, er det nødvendigt at anvende et stort overskud af 25 Wittig-reagens (mindst 5 mol Wittig-reagens pr. mol lactol for reaktionstider pa ca. 30 minutter).
X
Når A' i lactolen med formel (II) er -CH=C-, hvori X betegner brom, chlor eller iod, kan hydrogenatomet, der er bundet til carbon-30 atomet i 13-stillingen, og halogenatomet, der er bundet til carbon-atomet i 14-stillingen, være enten i trans-stilling (geometriske trans-isomere) eller i cis-stilling (geometriske cis-isomere). De er fortrinsvis i trans-stilling.
Wittig-reaktionen udføres under de betingelser, der almindelig-35 vis følges ved reaktioner af denne art, dvs. i et organisk opløsningsmiddel, fx. diethylether, hexan, dimethylsulfoxid, tetrahydro-furan, dimethylformamid eller hexamethylphophosphoramid, i nærværelse
DK 155316 B
5 af en base, fortrinsvis natriumhydrid og kalium-tert.butoxid, ved en temperatur af reaktionsblandingen pi 0°C til tilbagesvalingstemperatur, fortrinsvis ved stuetemperatur eller derunder.
Udtrykket "Wittig-reagens omfatter forbindelser med den almene 05 formel (Ra)3 - P - OH, - OH, - OH, - CH2 - COOR Halv ’ hvori R betegner aryl eller alkyl, Hal er brom eller chlor, og R er a 10 hydrogen eller alkyl. Når R er alkyl, er det fortrinsvis ethyl.
3
Fremstillingen af Wittig-reagenset er udførligt beskrevet af Tripett i Quart. Rev., 1963, XVII, nr. 4, 406.
Det er indlysende, at af økonomiske grune er A' i lactolen med
X
i 15 formel (II) fortrinsvis -CH=C-, hvori X fortrinsvis er brom eller iod, da både tripelbindingsdannelsen og alkyleringen med Wittig-reagenset finder sted pi samme tid, i kun ét trin.
X
Når A' i lactolen med formel (II) er -CH=C-, hvori X er brom, 20 chlor eller iod, sker dehydrohalogeneringen under reaktionen med
Wittig-reagenset lige nemt, hvadenten hydrogenatomet, der er bundet til carbonatomet i 13-stillingen, og halogenatomet, der er bundet til carbonatomet i 14-stillingen, er i trans-stilling, eller om de er i cis-stilling.
25 Den eventuelle esterificering af 9a-hydroxygruppen i forbindel sen med formel (III) med en carboxylsyre kan fx. udføres ved behandling med et anhydrid eller med et chlorid af en carboxylsyre i nærværelse af en base, dvs. i overensstemmelse med de sædvanlige metoder inden for den organiske kemi.
30 Deetherificeringsreaktionen udføres under mild sur hydrolyse, fx. med mono- eller polycarboxylsyre, fx. myre-, eddike-, oxal-, citron- eller vinsyre, og i et opløsningsmiddel, fx. vand, acetone, tetrahydrofuran, dimethoxyethan eller lavere alifatiske alkoholer.
Fortrinsvis anvendes 0,1 N til 0,25 N polycarboxylsyre (fx.
35 oxalsyre eller citronsyre) i nærværelse af et passende lavtkogende samopløsningsmiddel, som er blandbart med vand, og som nemt kan fjernes i vakuum ved afslutningen af reaktionen. Det foretrækkes at arbejde ved temperaturer, der ligger mellem ca. 25°C og ca. 35-38°C.
DK 155316 B
6
Lactolea med formel (II) kaa fremstilles ved en flertrinsproces, idet man som udgangsmateriale anvender en optisk aktiv eller race-misk lacton med formel (V) 0 05
P
i t 8 w v, ch=c-c-c-(ch9) -r y li t-, 2 n 10 O R/ hvori Y' betegner hydroxy, acyloxy eller etherificeret hydroxy, X, R , Rf, R og n har den ovenfor anførte betydning, og hvori hydrogenatomet, der er bundet til carbonatomet i 13-stillingen, og halogenatomet, der er bundet til carbonatomet i 14-stillingen (prosta- 15 glaadia-nummerering) enten kan være i trans-stilling eller i cis-stilling.
Flertrinsprocessen til fremstilling af forbindelsen med den almene formel (II) omfatter, idet man går ud fra lactonen med formel (V), følgende trin: 20 a) Reduktionen af 15-oxogruppen (prostaglandin-nummerering) i lactonen med formel (V) til opnåelse af en blanding af 15S- og 15R-oler, som har følgende formler (VIA) og (VIB):
O O
A Å 25 P \ S> ) X R6 w x r6 I = 8 /- \ I 5 8
^CH=C-C-C-(CH2)n-R° Η y, CH=C-.C - C- (CH2) n~R
3Q KO H R7 H HO R7 (Via) (15S-ol) (VIb) (15R-ol) 6 7 8 hvori Y*, X, R , R , R og n har den ovenfor anførte betydning, efterfulgt af fraskillelse af 15S-olen fra 15R-olen og om ønsket af 35 dehydrohalogenering af de fraskilte alkoholer til opnåelse af en forbindelse med formel (Vila): 7
DK 155316 B
A
A 6 (Vila) r " ϊ’ csc vV i-(CH2>„-R8
OH H
R7 eller en forbindelse med formel (Vllb): 10 Λ o i J_'* (VI Ib) R6 15 - c - 0-(CH2)n-R8 i OH H r7 6 7 8 hvori Y', R , R , R og n har den ovenfor anførte betydning. Om ønsket kan reduktionen følge efter dehydrohalogeneringen. Reduktionen 20 af 15-oxogruppen kan pi passende made udføres i et organisk opløsningsmiddel såsom acetone, diethylether, dimethoxyethan, dioxan eller benzen eller blandinger heraf, og under anvendelse af fx. metal-borhydrider, i særdeleshed natrium-borhydrid, lithium-borhydrid, zink-borhydrid og natriumtrimethoxyborhydrid.
25 Fraskillelsen af 15S-olen fra 15R-olen kan udføres ved kromato grafi, fx. silicagel-kromatografi, eller ved fraktioneret krystallisation. Dehydrohalogeneringen kan udføres i et opløsningsmiddel, der fortrinsvis er udvalgt fra gruppen bestående af dimethylsulfoxid, dimethylformamid, hexamethylphosphoramid, i nærværelse af en base, 30 som fx. kan være et £ (-> alkalisk metalamid, kalium tert.butylat eller anionen CH^-S - CH^ b) Omdannelse af en forbindelse med formlen (VIII): 35 (VIII) 8
DK 15531β B
O
05 ( R4 R6 " f“(CH2)n“R8 Y‘ ks h
Rb R
6 7 8 hvori Y*, R , R, R°, B og n har den ovenfor anførte betydning, Og 4 5 10 den ene af R og R betegner et hydrogenatom og den anden en hydro-xygruppe, til en forbindelse med formlen (IX): Λ 15 (Λ <IX) \_l R"4 r« H ϊ” H " i-(CH2,n-R8 R"5 R7 6 7 8 hvori A', R , R , R og n har den ovenfor anførte betydning, Y" be- 4 5 20 tegner etherificeret hydroxy og den ene af R" og R" er etherifice-ret hydroxy og den anden er et hydrogenatom.
Inden etherificeringea af forbindelsen med formel (VIII) til opnåelse af en forbindelse med formel (IX) foretages der, når Y' i forbindelsen med formel (VIII) betegner en acyloxygruppe, en hydro-25 lyse, fx. ved mild behandling med et alkali, til opnåelse af en forbindelse med formel (VIII), hvori Y1 betegner en hydroxygruppe. Etherificeringen udføres fortrinsvis med en vinylether med formlen /0~A , hvori W betegner -0- eller -CIL-, i nærværelse / \) 30 af katalytiske mængder af fx. phosphoroxychlorid, p-toluensulfonsyre eller benzensulfonsyre, eller med en silylether, fx. ved at omsætte en trisubstitueret chlorsilan i nærværelse af en acceptorbase (fx. en trialkylamin) af det dannede hydrogenhalogenid, eller med en 35 enolether, fx. ved reaktion i nærværelse af en sur katalysator med en 1,1-dialkoxy-cyclopentan eller cyclohexan ved tilbagesvalingstemperatur i et inert opløsningsmiddel, og ved at destillere den danne- 9
DK 155316 B
de alkohol til opnåelse af blandede dialkoxyethere eller enolethere, afhængigt af den anvendte mængde katalysator eller af opvarmningstiden.
c) Reduktionen af forbindelsen med formel (IX) til opnåelse af 05 et lactolderivat med formlen (X):
yOH
Λ H i» 10 f f
" - f-(CH2)n-RS
R”5 r7 hvori Y", A*, R"^, R"'*, R^, R^, R^ og n har den ovenfor anførte be-15 tydning.
Reduktionen kan udføres ved behandling med diisobutylaluminium-hydrid eller natrium bis-(2-methoxyethoxy)-aluminiumhydrid i et inert opløsningsmiddel, såsom fx. toluen, n-heptan, n-hexan eller benzen eller blandinger heraf, ved under 30°C.
20 d) Eventuel deetherificering af forbindelsen med formel (X) til opnåelse af en forbindelse med frie 11- og 15-hydroxygrupper. De-etherificeringen kan udføres ved mild sur hydrolyse i et opløsningsmiddel, der er blandbart med vand, med en opløsning af en mono- eller polycarboxylsyre.
25 Alle de forbindelser, der er nævnt under punkterne a) til d), kan være enten optisk aktive forbindelser eller racemiske blandinger deraf.
Lactonen med formel (V) kan fremstilles i kun ét trin ved reaktion af et aldehyd med formlen (XI):
30 O
Λ /~ (xi)
35 CHO
hvori Y' har den ovenfor anførte betydning, med et halogenphosphonat med formlen (XII^:
DK 155316 B
10
Rh°v f f ?1 - C - CO - C -(CH0) -R8 (XII)
Rb° C-) i 2 n R2 6 7 8 05 hvori R^ betegner lavere alkyl og X, R , R , S og n har den ovenfor anførte betydning.
Reaktonen kan på passende måde udføres i et opløsningsmiddel, som fortrinsvis er tør benzen, dimethoxyethan, tetrahydrofuran, di-methylformamid eller blandinger heraf, og under anvendelse af en sus- 10 pension af 1,1-1,2 molækvivalent af halogenphosphonatcarbanionen.
Når Y* i aldehydet med formel (XI) er en acyloxygruppe, kan det fx. være acetoxy, propionyloxy, benzoyloxy eller p-phenyl-benzoyl-oxy. Når Y* er etherificeret hydroxy kan det fx. være en af de ovenfor nævnte etheriske beskyttende grupper.
15 Aldehydet med formel (XI) kan fremstilles i det væsentlige som beskrevet af E.J. Corey et al., Ann. of New York Acad, of Sciences, 180, 24 (1971).
Halogenphosphonatcarbanionen med formel (XII) kan fremstilles ved at omsætte et halogenphosphonat med formlen (XIII): 20 Eb°x ? ? f1 R <χΙΙΙ> b HOR2 6 7 8 hvori X, R , R , R og n har den ovenfor anførte betydning, med 25 en ækvivalent af en base, der fortrinsvis er udvalgt fra gruppen bestående af natriumhydrid, lithiumhydrid, calciumhydrid, et alkyl-lithiumderivat og anionen CH^-SO^-CH^^ ^.
Halogenphosphonatet med formel (XIII) kan opnås ved halogene-ring af et phosphonat med formlen (XIV): 30 R O $ H S1
Rbb0>H-iVCH2)n-R8 (XIV) b HOR2 7 8 2 hvori Rtø, R , R , R og n har den ovenfor anførte betydning, Haloge- 35 neringen kan udføres på konventionel måde, idet man går frem på i det væsentlige samme måde som ved halogenering af β-ketoestere. Phosphonatet med formel (XIV) kan fremstilles ved kendte fremgangs-
DK 155316 B
11 måder, fx. ifølge E.J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 90, 3247 (1968) og E.J. Corey og G.K. Kwiatkowsky, J. Am. Chem. Soc., 88, 5654 (1966). Fortrinsvis fremstilles phosphonatet med formel (XIV) ved reaktion af lithiummethylphosphonat med en lavere alkylester af den eventuelt substituerede alifatiske syre. Når den alifatiske syre indeholder asymmetriske carbonatomer, er det muligt at anvende enten den racemiske syre eller en af dens optiske antipoder.
Den lavere alkylester af den egnede alifatiske syre kan fremstilles ved kendte fremgangsmåder.
Estrene, fx. ethylestrene af de substituerede propionsyrer (cyclopentyl-, cyclohexyl-, cycloheptyl- eller 4-t.butyl-cyclohexyl-propionsyre) kan fremstilles, idet man går ud fra de tilsvarende substituerede eddikesyrer ved kendte fremgangsmåder, fx. ved reduktion af de substituerede eddikesyrer til primære alkoholer, omdannelse af alkoholerne til mesylater og derefter til halogenider, og endelig ved reaktion med et cyanid, fx. et alkalisk cyanid, til opnåelse af nitrilerne af de substituerede propionsyrer, som dernæst omdannes til de substituerede propionestere ved inden for den organiske kemi sædvanlige fremgangsmåder. Οί-methyleringen af enolaterne af ovennævnte estere, som kan opnås ved reaktion af estrene med li-thium-diisopropylamid i tetrahydrofuran (ifølge fremgangsmåden, der er beskrevet i Org. Synthesis, 50, 58 og i Tetrahedron Letters, 2325 (1973)) giver de Oi-methyl-substituerede estere af ovennævnte syrer, dvs. fx. a-methyl^-cyclopentyl-propionsyre-, a-methyl-p-cyclohexyl-propionsyreester såvel som de Oi-methyl-substituerede estere af de andre ovennænvte syrer, som eventuelt kan opspaltes i de optiske antipoder til opnåelse af 2S-methyl-og 2R-methylderivatet. Yderligere methylering af ovenstående estere giver de α,θί-dimethylsubstituerede estere af ovennævnte syrer, dvs. fx. Oi,a-dimethyl^-cyclopentyl-pro-pionsyre-, a,of-dimethyl-p-cyclohexyl-propionsyreester .
Alternativt kan halogen-phosphonatcarbanionen med formel (XII) fremstilles ved at omsætte en phosphonatcarbanion med formlen (XIVa): R Π 0 H R6 b°^t i Ξ « /P-C-C-C-(CH ) -p° R C)/ (_) II Av 2 n R (XIVa) b 'O R7 6 7 8 hvori Rtø, R , R , R og n har den ovenfor angivne betydning, med et halo-generingsmiddel udvalgt fra gruppen bestående af Br2, pyrrolidonhydro-tribromid (PHTB), dioxandibromid, N-chloracetamid, N-chlorsuccinimid,
DK 155316B
12
Ved anvendelse af amiderne som halogeneringsmidler fås carban-ionen af halogenphosphonatet med formel (XII) direkte under anvendelse af kun én ækvivalent base; ellers ville det være nødvendigt at anvende endnu en ækvivalent base for at opnå carbanionen af halogen-05 pho sphonatet.
Phosphonatcarbanionen med formel (XIVa) kan fås ved behandling af phosphonatet med formel (XIV) med én ækvivalent base, fx. natrium-, lithium- eller calciumhydrid.
Halogen-lactonen med formel (V), hvori X betegner brom, kan også 10 fås ved en flertrins-fremgangsmåde, idet man går ud fra en lacton med formel (XV): d 15 r6 (XV) H CH=CH-C-C- (CEL·) -R8 γ» II i- 2 n O R7 6 7 8 hvori Y', R , R , R og n har den ovenfor anførte betydning, hvilken 20 lacton kan fremstilles i det væsentlige som beskrevet af R.J. Corey et al., Annals of New York Acad, of Sciences, 180, 24 (1971).
Denne flertrins-fremgangsmåde omfatter følgende trin: a’) Reduktion af lactonen med formel (XV) til opnåelse af en blanding af 15S- og 15R-olerne med formlerne (XVIa) og (XVIb): 25 O ,0 „4 Λ tt. tt f ,
30 CH-CH-C - a-(CH2)n-R8 ^CH=CH;V £~<0Η 2)„-R
OH H “7 H OH R7 (XVIa) (15S-ol) (XVIb) (15R-ol) 6 7 8 35 hvori Y', R , R , R og n har den ovenfor anførte betydning. Reduktionen kan udføres i et organisk opløsningsmiddel såsom acetone, di-ethylether og dimethoxyethan under anvendelse af fx. natriumborhy-drid, zinkborhydrid eller lithiumborhydrid.
DK 155316 B
13 b’) Halogenering af blandingen af de to 15R- og 15S-oler til opnåelse af en blanding af 13^,l4|-dibromalkoholer med formlerne (XVIIa) og (XVIIb):
* A A
{ Br -6 \ ?r -6 ίο ψ-^:Κ I- (ch2>h-r8 h ?H-CH;-V Γ<ch2'n-?
Br OH H *7 Br H OH *7 (XVIIa) (15S-ol) (XVIIb) (15R-ol) 6 7 8 hvori Y', R , R , R og n har den ovenfor anførte betydning. Haloge-15 neringen udføres i et inert opløsningsmiddel, fortrinsvis udvalgt fra gruppen bestående af et halogeneret opløsningsmiddel, fx. di-chlormethan, dichlorethan, CCl^ og en lineær eller cyklisk ether, fx. tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan eller blandinger heraf, under anvendelse af en molækvivalent halogenerende forbindelse eller 20 et overskud af samme forbindelse, som fx. kan være Br^, dioxandi-bromid, pyrrolidonhydrotribromid.
c') Oxidation af blandingen af 13^,l4|-dibromalkoholerne til opnåelse af et 13^, l4^-dibrom-15-oxo-derivat med formlen (XVIII): 25 Å j_i (XVIII) / Br R1 2 b^cb-cb-c - é-(CH2)n-R3 30 1 II A7
Br 0 R
7 8 2 hvori Y', R , R , R og n har den ovenfor anførte betydning. Oxidationen udføres ved en tempratur i intervallet fra -25°C til stuetemperatur, under anvendelse af en dichlormethanopløsning af pyridin-35 chromanhydridkomplekset eller en svovlopløsning af chromanhydrid i 3 acetone (Jones-reagens), eller et carboxiimid, idet der arbejdes i dimethylsulfoxid i nærværelse af en passende syre.
DK 155316 B
14 df) Dehydrohalogenering af 13 l4^-dibrom-15-oxo-derivatet til opnåelse af halogenlactolen med formel (V), hvori X er brom.
Dehydrohalogeneringen kan udføres under anvendelse af en organisk base, fx. en tert.amin i et inert opløsningsmiddel, eller al-05 ternativt under anvendelse af en uorganisk base, fx. kaliumacetat i et opløsningsmiddel såsom methanol, ethanol eller lignende.
En yderligere alternativ fremgangsmåde til fremstilling af halogenlactolen med formel (V), hvori X er brom, er reaktion af lacto-nen med formel (XV) i et etherisk vandfrit opløsningsmiddel såsom 10 tetrahydrofuran eller dimethoxyethan med en halogenerende forbindelse såsom bromphenyltrimethylammoniumtribromid, og i særdeleshed pyr-rolidon-hydrotribromid (1,1 - 1,3 molækvivalenter) til direkte opnåelse af 13|,l4|-dibrom-15-oxo-derivatet med formel (XVIII), som dernæst dehydrohalogeneres som beskrevet ovenfor, til opnåelse af halo-15 genlactonen med formel (V), hvori X betegner brom.
Også ved de alternative fremgangsmåder til fremstilling af ha-logenlactonen med formel (V) kan alle forbindelserne være enten optisk aktive forbindelser eller racemiske blandinger heraf. Ved fremstillingen af halogen-lactonen med formel (V) i overensstemmelse med 20 de ovenfor beskrevne fremgangsmåder er begge forbindelser, hvori hydrogenatomet, der er bundet til carbonatomet i 13-stillingen, og halogenatomet, der er bundet til carbonatomet i I4-stillingen (prosta-glandin-nummerering) i trans-stilling (geometriske trans-isomere) og der opnås forbindelser, hvori nævnte atomer er i cis-stilling (geo-25 metriske cis-isomere).
De geometriske trans-isomere opnås i langt højere procentisk udbytte (92-95%), mens de geometriske cis-isomere opnås i langt lavere procentisk udbytte (5-8%).
De geometriske trans-isomere med formlen: 30 o Λ 9 / * γκ ,·
H*%>9=i-C-C - (CH2)n-R
o I7 kan let skelnes fra de geometriske cis-isomere med formlen 15
DK 1553 16 B
0 Λ 9 : 05 ru H^V V 0 R6 ί ί C ~ t7~ (CH2}n " r8 "a x R7 10 ved at de to isomeres H^-vinyliske protoner frembringer resonans i forskellige stillinger, og at den H^-vinyliske protons koblingskonstanter med Hg-protonen er ret forskellige (hhv. 9 Hz for trans-iso-meren og 10,2 Hz for cis-isomeren).
Under alle omstændigheder er både trans-isomerene og cis-isome- 15 rene mellemprodukter ved syntesen af 13,14-dehydro-prostaglandinerne ifølge opfindelsen.
Lactolen med formel (II), hvori A' betegner -C=C-, kan også fremstilles ved dehydrohalogenering af lactolen med formel (II),
X
20 hvori B betegner -CH=C-, hvori X betegner brom, chlor eller iod.
Dehydrohalogeneringen kan udføres i et aprot opløsningsmiddel, fortrinsvis udvalgt fra gruppen bestående af dimethylsulfoxid, dime-thylformamid og hexamethylphosphoramid, ved behandling med en base fortrinsvis udvalgt fra gruppen bestående af kalium tert.butylat, et 25 alkalimetalamid og anionen CH^-SO-a^ ^.
Blandt de mellemprodukter, der er nævnt i nærværende beskrivelse, antages følgende at være hidtil ukendte: 1) halogenphosphonatcarbanionen med formel (XII); 2) lactolen med formel (II); 30 3) lactonen med formel (XIX): Å ? ) 35 VI?6 (χι*) ) _r8
Y* i ' Vn R
*7
R
16
DK 155316 B
6 7 R
hvori Yf, A', R , R , R og n har den ovenfor anførte betydning; 4) en forbindelse med formlen (XX):
O
Λ 05 'c / ΓΊ (xx)
Br RI «4 g6 " c" - c-(ch9) -R8 \ 1 X n -JO Br R'"5 r' 6 7 8 hvori Y', R , R , R° og n har den ovenfor anførte betydning, og den ene af R'"^ og R"betegner hydroxy og den anden hydrogen, eller 4 5 R’" og R,M sammen danner en oxogruppe; 5) en forbindelse med formlen (XXI): 15 op3
/ -‘'s \ COOR
{Z ^’4 \ 8 (XXI) 20 C2C “ £ " R"5 R7 hvori R betegner hydrogen eller C.,alkyl, R8, Y", R"\ R,f8, R^, 7 8 R , R og n har den ovenfor anførte betydning.
Alle de mellemprodukter, der er nævnt under punkterne 1) til 5) 25 er optisk aktive eller racemiske forbindelser.
Forbindelserne med formel (I) kan anvendes på samme terapeutiske indikationer som naturlige prostaglandiner, over for hvilke de imdiertid frembyder den fordel ikke at være substrater for enzymet 15-prostaglanding-dehydrogenase, der som bekendt hurtigt inaktiverer 30 naturlige prostaglandiner, og de er ydermere karakteriseret ved en mere selektriv terapeutisk virkning.
Forbindelserne med formel (I) inhiberer endvidere enzymets anvendelse af naturlige prostaglandiner som substrat.
Under anvendelse af 15-hydroxy-prostaglandin-dehydrogenase ud-35 vundet af menneske-placenta viste in vitro tests udført med fx.
13,l4-dehydro-17-cyclohexyl-20,19,18-trinor-PGF2ff (5c-9a,lla,15S-trihydroxy-20,19,18-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-ynsyre), at
DK 155316 B
17 medens inhiberingen med hensyn til PGE^ er af en ikke-konkurrerende art (K^ = 468 μΜ), bliver inhiberingen delvis konkurrerende med hensyn til PGF2a (K± = 152 μΜ).
Fra beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 1935/73 kendes 05 PGF-derivater med samme 13,14-umættethed som de ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser, men med en iøvrigt ali-fatisk (ikke-cyklisk) ω-sidekæde. Det har uventet vist sig, at de ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser i forhold til de saledes kendte forbindelser besidder en stærkt selektiv 10 virkning på myometrium, i forbindelse med en meget nedsat virkning pa det gastroenteriske system.
Den førnævnte forbindelse (13,14-dehydro-17-cyclohexyl-20,19,18-trinor-PGF2a og dens methylester sammenlignedes med PGF^, med den olefine analog 5c,13t-9a,11a,15S-trihydroxy-20,19,18-trinor-17-cyc-15 lohexyl-prosta-5,13-diensyre (17-cyclohexyl-20,19,18-trinor-PGF^) og med 13,l4-dehydro-PGF2ff (ifølge dansk patentansøgning nr. 1935/73) ved følgende in vitro tests: marsvine-ileum test, rotte-uterus test, rottemave-fundus. Resultaterne er anført i den efterfølgende tabel, hvori aktiviteten af PGF2 arbitrært er tildelt værdien 1 ved alle 20 testene. De tre tests henfører til bestemmelsen af den spasmogene aktivitet.
Tabel I
25 Forbindelse Marsvine- Rotte- Rottemave- ileum uterus fundus PGF2a 1 1 1 13.14- dehydro-PGF2a 0,61 1,09 0,84 30 17-cyclohexyl-20,19,18- 0,60 3,23 1,86 trinor-PGF2(j( 13.14- dehydro-17-cyclo- 0,17 15,7 1,96 hexyl-20,19,18-trinor-PGF2c( 13.14- dehydro-17-cyclohexyl- 0,05 6,8 0,25 35 20,19,18-trinor-PGF - methylester
DK 155316B
18
Til marsvine-ileum testen anvendtes et 10 ml termostatbad fastholdt ved 35°C indeholdende en ileum fra et hanmarsvin under et stræk på 0,5 g og carboxygeneret i en "Tyrode"-opløsning. Man lod dette stabilisere sig i 30 minutter, før forbindelserne testedes.
05 Udslaget optegnedes ved hjælp af en isotonisk frontal vægtstang, der var lang nok til at forstærke udslaget 4,5 gange.
Til rotte-uterus testen anvendtes et 10 ml termostatbad fastholdt pi 29°C, hvori østrogenerede rotte-uteri under et stræk på 0,5 g carboxygeneredes i en "Dejalon"-saltopløsning. Man lod forsøgsop-10 stillingen stabilisere sig i 30 minutter, før forbindelserne testedes. Udslaget måltes under anvendelse af en isotonisk frontal vægtstang, der var lang nok til at forstærke udslaget 4,5 gange.
Rottemave-fundus testen udførtes på følgende måde: der anvendtes han-albinorotter af Sprague-Dawley stammen, som vejede 200 - 250 g.
15 Mave-fundusstrimmelen fremstilledes ifølge Vane (J.R. Vane, Brit. J.
Pharmacol. 12, 344, (1957)). Strimmelen anbragtes i et 10 ml organbad indeholdende "Tyrode"-opløsning luftet med en blanding af 0^ og CO^ (95 : 5%). Kontraktionerne af strimmelen optegnedes under anvendelse af en isotonisk frontal vægtstang, som under de foregående 20 tests.
Af sammenligningen af aktiviteterne i de tre in vitro tests fremgår det klart, at uafhængigt af arten af de anvendte dyr opnåedes der en bemærkelsesværdig forøgelse af virkningen selektivt på myometrium, ligesom der registreredes en formindsket effekt på musk-25 lerne i det gastroenteriske apparat, dvs. en formindskelse af de ga-strointestinale bivirkninger, som altid er til stede, når naturlige prostaglandiner indgives. I realiteten viser sammenligningen af forholdene uterus/ileum og uterus/mave-fundus, at de nævnte forhold er meget mere gunstige, når de ifølge opfindelsen fremstillede forbin-30 delser anvendes.
35 19
DK 155316 B
Tabel II
Forbindelse Uterus/ileum Uterus/mave-fundus 05 PGF2a 1 1 13.14- dehydro-PGF2a 1,8 1,3 17-cyclohexyl-20,19,18- 5,4 1,7 trino r-PGF2o( 13.14- dehydro-l7-cyclo- 91 8 10 hexyl-20,19,18-trinor-PGF2a 13.14- dehydro-17-cyclohexyl- 136 27 20,19,18-trinor-PGF2ci- methylester 15 På tilsvarende måde som i tabel I og II sammenlignedes 13,14-dehydro-17-(1'-adamantyl)-20,19,18-trinor-PGF2o( og 13,l4-dehydro-17-(2'-norbornyl)-20,19,18-trinor-PGF2tf med 13,l4-dehydro-PGF2a> hvor sidstnævnte arbitrært er tildelt værdien 1. Resultaterne heraf frem-20 går af tabel III og IV.
Tabel III
Forbindelse Marsvine- Rotte- Rottemave- 25 ileum uterus fundus PGT2a 1 1 1 13.14- dehydro-17-(l'- 0,1 4,5 0,2 adamantyl)-20,19,18-30 trinor~PGF2a 13.14- dehydro-17-(2'- 0,2 3,4 0,2 norbornyl)-20,19,18- trinor-PGF0 -2a 35
DK 155316 B
20
Tabel IV
Forbindelse Uterus/ileum Uterus/mave-fundus 05 13,14-dehydro-PGF^ 1 1 13.14- dehydro-17-(l'- 45 22,5 adamantyl)-20,19,18- trinor-PGF^^ 13.14- dehydro-17-(2’- 17 17 10 norbornyl)-20,19,18- trinor-PGF^-
De omhandlede forbindelsers virkningsselektivitet på myometrium 15 og på forplantningsapparatet vises også ved den bemærkelsesværdige forøgelse af den luteolytiske aktivitet i den drægtige rotte ved. drægtighedens 9. - 10. dag. Konkret vil dette sige, at hvis den luteolytiske aktivitet af PGF^ tillægges den arbitrære værdi 1, må den luteolytiske aktivitet af 17-cyclohexyl-20,19,18-trinor-PGF2a 20 tillægges værdien 30, og den luteolytiske aktivitet af 13,14-dehy-dro-17-cyclohexyl-20,19,18-trinor-PGF2a tillægges værdien 200. Desuden er forbindelserne med formel (I), fx. 13,l4-dehydro-17-cyclo-hexyl-20,19,18-trinor-PGF2a i stand til, når de testes over for PGF2a på rotte-uterus, at modvirke PGF2a specifikt og selektivt.
25 Forbindelserne med formel (I) kan indgives oralt, parenteralt eller på intravenøs eller intra-uterin (extra-amniotisk eller intra-amniotisk) måde, ved rektale suppositorier eller ved inhalering. De kan fx. indgives ved intravenøs infusion af en steril isotonisk saltopløsning med en hastighed på 0,01 til 10, fortrinsvis 0,05 til 1, 30 pg/kg legemsvægy pr. minut.
Farmaceutiske præparater kan fremstilles ved sædvanlige metoder og kan fx. være i form af tabletter, kapsler, piller, suppositorier eller bougies, eller i flydende form, fx. opløsninger, suspensioner eller emulsioner.
35 Som eksempler på forbindelser, der kan tjene som bæremidler eller fortyndingsmidler kan nævnes vand, gelatine, lactose, stivelser, magnesiumstearat, talkum, vegetabilsk olie, benzylalkohol og cholesterol.
DK 155316B
21
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen og fremstillingen af udgangsmaterialer belyses i de efterfølgende eksempler, hvor eksempel 1-5 belyser fremstillingen af udgangsmaterialer, mens eksempel 6-30 belyser fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Forkortelserne "DIOX", 05 "DMSO", "THF" og "DIBA" refererer til henholdsvis dioxanyl, dimethyl-sulfoxid, tetrahydrofuran og diisobutylaluminiumhydrid.
Eksempel 1
Til en opløsning af 13,1 g dimethyl-(2-oxo-4-cyclohexyl)-butyl-10 phosphonat i 200 ml tetrahydrofuran sattes 27,28 g pyrrolidon-2-hy- drotribromid (PHT). Reaktionsblandingen fik lov at henstå natten over under omrøring. Bundfaldet, der udskilte, frafiltreredes, THF'en af-dampedes under vakuum (badtemperatur under 30°C), og remanensen opsamledes i ethylether, der vaskedes til neutral.
15 Efter tørring og afdampning af etheren kromatograferedes rema nensen på silikagel, elueredes med cyclohexan-ethylether til opnåelse af 9,32 dimethyl-(l-brom-2-oxo-4-cyclohexyl)-butylphosphonat. Brom: fundet 23,18, beregnet 23,42.
20 Eksempel 2 a) Under inaktiv luft opvarmedes 72 mg NaH (80% dispersion i mineralsk olie) i 3 ml DMSO under omrøring til 60°, til der ikke udvikledes mere hydrogen.
Opløsningen afkøledes til 10-12° og fortyndedes med 20 ml ben-25 zen. I løbet af en 15 minutter periode tilsattes dråbevis en opløsning af 0,75 g dimethyl-(l-brom-2-oxo-4-cyclohexyl)-phosphonat. Efter omrøring i 30 minutter mere, tilsattes en opløsning af 0,7 g 5β-formyl-2ff,4cf-dihydroxy-cyclopentan-la-eddikesyre-y-lacton-4-p-phenyl-benzoat i 15 ml benzen. Efter 30 minutter fortyndedes den med 30 ml 30 benzen og 30 ml af en 5% vandig opløsning af Naiyo^. Det organiske lag fraskiltes, vaskedes til neutral, tørredes og opløsningsmidlet afdampedes. Efter kromatografisk rensning på silikagel (eluerings-middel CH^Cl^-ether 90:10) og omkrystallisation fra ethylether, opnåedes 0,82 g 5β-(2'-brom-3'-0X0-5’-cyclohexyl-pent-l'-trans-l'-enyl)-35 2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-la-eddikesyre-y-lacton-4-p-phenylbenzoat, smeltepunkt 155-157°C.
DK 155316 B
22 b) Til en suspension af 104 mg NaH (80% dispersion i mineralsk olie) i 30 ml benzen sattes dråbevis en opløsning af 904 mg dimethyl-(2-oxo-4-cyclohexyl)-butyl-phosphonat i 10 ml benzen og omrørtes i 1 time. En geléagtig suspension dannedes hvortil der sattes - på en 05 gang -614 mg findelt N-brom-succinimid. Efter 15 minutters omrøring tilsattes en opløsning af 1,05 g 53-formyl-2a,4a-dihydroxy-cyclopen-tan-l0i-eddikesyre-y-lacton-4-p-phenylbenzoat i 20 ml benzen. Blandingen omrørtes i 20 minutter og fortyndedes dernæst med 20 ml 6% vandig NaH^PO^. Den organiske fase fraskiltes, vaskedes til neutral, 10 tørredes, og opløsningsmidlet fjernedes ved afdampning.
Efter rensing på silikagelkolonne opnåedes 1,17 g 5β-(21-brom-3' -oxo-5' -cyclohexyl-pent-1' -trans-1' -enyl)-cyclopentan-2of,4of-dihy-droxy-lor-eddikesyre-y-lacton-4-p-phenylbenzoat, smeltepunkt 154-156°C.
c) En opløsning af 2,6 g 5p-hydroxymethyl-2a,4of-dihydroxy-cyclo-15 pentan-l0i-eddikesyre-y-lacton-4-p-phenylbenzoat i 38 ml benzen-DMSO
(75:25) omsattes med 4,6 g dicyclohexylcarbodiimid og 7,5 ml af en opløsning af trifluoracetat og pyridin (2 ml pyridin - 1 ml trifluor-eddikesyre i 25 ml benzen:DMS0 75:25).
Efter 3 timers forløb destrueredes det overskydende reagens ved 20 reaktion med 2,8 g oxalsyre i 6 ml methanol og der fortyndedes dernæst med 80 ml vand og 80 ml benzen. Efter filtrering vaskedes filtratet til neutralitet, tørredes og koncentreredes under vakuum til 15 ml (aldehydopløsning).
Til en suspension af 334 mg 80% natriumhydrid i 80 ml benzen 25 sattes dråbevis en opløsning af 3,92 g dimethyl-(2-oxo-4-cyclohexyl)-butyl-phosphonat i 15 ml benzen. Dette omrørtes i 2 timer, hvorefter aldehydopløsningen tilsattes. Efter yderligere omrøring i 20 minutter filtreredes blandingen, og filtratet vaskedes med 5% NaH^PO^ og natriumchlorid til neutralitet og inddampedes til tørhed. Efter kry-30 stallisation fra hexan opnåedes 2,38 g 5β-(3'-oxo-5’-cyclohexyl-pent-1 *-trans-1'-enyl)-2or,4a-dihydroxy-cyclopentan-la-eddikesyre-y-lacton- 4-p-phenylbenzoat, smeltepunkt 104-106°C.
2 g af denne forbindelse opløstes i 20 ml dimethoxyethan og 40 ml ethylether og sattes dråbevis til 250 ml 0,0511 zinkborhydrid i 35 ethylether. Efter 30 minutters forløb destrueredes det overskydende reagens med 2N svovlsyre. Den organiske fase fraskiltes, vaskedes til neutralitet og inddampedes til tørhed til opnåelse af 2,1 g rå 5β-(3'(S,R)-hydroxy-51-cyclohexyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-2ot,4oi-di-hvdroxv-cvcloDentan-la-eddikesvre-v-lacton-4-n-nhenvlbenzoat.
DK 155316 B
23
Denne forbindelse opløstes i 30 ml vandfri THF og omsattes med 05 4,78 g pyrrolidon-2-hydrotribromid, under konstant omrøring og ved stuetemperatur natten over. Den fortyndedes med 120 ml ethylether, filtreredes, og filtratet vaskedes med mættet ammoniumsulfat til neutralitet. Efter tørring over MgSO^ inddampedes det i vakuum pi et vandbad under 40°C. Det rå 5β-(1' ,2' -dibrom-31(S,R)-bydroxy-5'-10 cyclohexyl-pentanyl)-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-la-eddikesyre-γ- lacton-4-p-phenylbenzoat (ca. 3 g) opløstes i 150 ml acetone, afkøledes til 0° og oxideredes ved tilsætning af 8,2 ml Jones-reagens.
Efter 5 minutters forløb fortyndedes med 7 volumen benzen og vaskedes til neutralitet med en mættet ammoniumsulfatopløsning, tørredes 15 over RgSO^ og koncentreredes under vakuum til \ volumen. Derpå tilsattes 2,5 ml triethylamin, og blandingen henstod natten over ved stuetemperatur. Blandingen vaskedes med 40% citronsyreopløsning (3 gange 8 ml), derefter med ammoniumsulfat til neutralitet, tørredes og inddampedes til opnåelse af 2,6 g af det rå produkt, som krystal-20 liseredes fra ethylether til opnåelse af 1,2 g 5p-(2,-brom-3'-oxo-5’-cyclohexyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-la-eddikesyre-Y-lacton-4-p-phenylbenzoat, smeltepunkt 154-156°C.
Eksempel 3 25 En opløsning af 5β-(2'-brom-31-oxo-5'-cyclohexyl-pent-1'-trans- 1'-enyl)2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-la-eddikesyre-Y~lacton-4-p-phe-nylbenzoat (2 g) i 20 ml dimethoxyethan og 80 ml ethylether hældtes på en 0,14M ZnCBH^)^ etherisk opløsning (150 ml).
Efter 30 minutters forløb var den transenone lacton fuldstændig 30 reduceret. En mættet vandig natriumchloridopløsning tilsattes for at sønderdele overskydende reagens, dernæst 2N H^SO^ for at indstille blandingen til pH-værdi 3,5.
Den organiske fase vaskedes til neutral og inddampedes til tørhed. Remanensen kromatograferedes på 100 g silikagel, hvilket ved 35 eluering med cyclohexan-ethylacetat 80:20 og dernæst 60:40 gav henholdsvis 1,245 g 5β-(2,-brom-3,S-hydroxy-5,-cyclohexyl-pent-l'-trans-1’-enyl)-cyclopentan-2a,4a-dihydroxy-la-eddikesyre-y-lacton-4-p-phe-nylbenzoat, smeltepunkt 124-126°C og 0,485 g af den tilsvarende 3'R-hydroxyepimer, smeltepunkt 177-179°C.
DK 155316 B
24
Eksempel 4
En omrørt opløsning af 0,9 g 5β-(2'-brom-3'S-hydroxy-5'-cyclo-hexyl-pent-1 * -trans-1 * -enyl) -cyclopentan-2a, 4a-dihydroxy- la-eddike-syre-y-lacton-4-p-phenylbenzoat i 30 ml vandfri methanol behandledes 05 med 210 mg ved stuetemperatur i 4 timer og neutraliseredes dernæst ved tilsætning af 15% vandig eddikesyre. Methanolen fjernedes under vakuum og remanensen deltes mellem ethyleacetat og 10% vandigt natriumchlorid. Det organiske lag fraskiltes, vaskedes til neutralitet, tørredes og opløsningsmidlet afdampedes til opnåelse af 10 den fri dihydroxy-lacton [M+m/e 388,386]. Til en opløsning af denne forbindelse i 20 ml vandfri benzen sattes 0,35 g 2,3-dihydropyron og en opløsning i benzen af 2,5 mg p-toluen-sulfonsyre. Blandingen holdtes ved stuetemperatur i 3 timer, vaskedes dernæst med 3% vandigt kaliumcarbonat og dernæst med vand til neutralitet. Efter fjernelse 15 af opløsningsmidlet i vakuum kromatograferedes remanensen på silika-gel og elueredes med cyclohexan-ethylacetat-pyridin 80:20:0,1 til dannelse af ren 5β-(2'-brom-3'S-hydroxy-5'-cyclohexyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-la-eddikesyre-y-lacton-31S,4a-bis-THP-ether. Til en omrørt opløsning af denne forbindelse (0,57 g) 20 i toluen, afkølet til -60°C, sattes en 0,5 M opløsning af DIBA i toluen (4,4 ml) over et tidsrum på 15 minutter. Omrøring opretholdtes i 30 minutter, reaktionsblandingen behandledes dernæst med 2N-isopro-panol i toluen og opvarmedes efter 10 minutter til 0-2°C og behandledes med 1 ml vand, 2 g vandfrit natriumsulfat og 2,5 g celite og 25 filtreredes dernæst. Filtratet inddampedes til tørhed under vakuum til dannelse af 0,57 g 5β-(2'-brom-3*S-hydroxy-5'-cyclohexyl-pent-1 *-trans-1*-enyl)-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-la-ethanal-Y-lactol-3*S,4-bis-THP-ether, hf^-H^O = m/e 540,438. På analog måde udgående fra den i eksempel 3 opnåede 3'R-hydroxy-epimere lacton opnåedes den 30 3'R-hydroxy-epimere lactol-3'S,4-bis-tHP-ether [M^-^O = m/e 540,538].
Eksempel 5
En opløsning af 5β-(2*-chlor-3*S-hydroxy-5’-cyclopentyl-pent-35 1'-trans-1'-enyl)-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-la-eddikesyre-y-lacton (0,3 g), opnået ved en fremgangsmåde, der er analog med den i eksempel 1-4 beskrevne, i vandfri benzen, omsattes med 0,4 g l,4-diox-2-en
DK 155316 B
25 og 4 mg vandfri p-toluensulfonsyre i 3 timer ved stuetemperatur. Den organiske fase vaskedes med 5% kaliumcarbonat og med vand til neutralitet, tørredes og inddampedes til tørbed til dannelse af 0,4 g 5β-(2’-chlor-3'S-hydroxy-5'-cyclopentyl-pent-1*-trans-1'-enyl)-2a, 05 4a-dihydroxy-cyclopentan-eddikesyre-y-lacton-3,4’-bis-DIOX-etber.
Denne forbindelse reduceredes med DIBÅ ibt. den i eksempel 4 beskrevne fremgangsmåde til opnåelse af 5β-(2'-chlor-3'S-hydroxy-5'-cyclo-pentyl)-pent-11-trans-1'-enyl)-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-lø-etba-nal-y-lactol-3',4-bis-DIOX-ether, Ιϋ^-Η^Ο m/e 486,484.
10
Eksempel 6
Under en nitrogen atmosfære opvarmedes en opslæmning af 80% NaH (dispersion i mineralsk olie) (0,48 g) i tør DMS0 (12 ml) under omrøring ved 60°C intil der ikke udvikledes mere hydrogen (ca. 3 ti-15 mer). Den omrørte blanding af methylsulphinylcarbanid, CH^SOCH^ ^ ^ afkøledes ved 5-8° og behandledes med krystallinsk triphenyl~(4-carb-oxybutyl)-phosphoniumbromid (3,42 g), og omrøringen fortsattes, indtil denne forbindelse var fuldstændigt opløst. Den dybt orangerøde (“) (-) 20 opløsning af ylidet: · (0^,.)2^-011-(0112)3-002^ J behandledes dernæst med en opløsning af 5β-(2*-brom-3'S-hydroxy-5’-cyclohexyl-pent-1'-trans-11-enyl)-2a,4or-dihydroxy-cyclopentan-la-ethanal-y-lactol-31,4-bis-THP-ether (0,6 g) i tør DMSO (8 ml). Efter omrøring natten over under nitrogenatmosfære ved stuetemperatur fortyndedes reaktions-25 blandingen med vand (20 ml) og den alkaliske fase ekstraheredes gentagne gange med ether for at fjerne triphenylphosphoxidet; de ethe-riske ekstrakter forenedes, modstrøms-vaskedes med 0,5N NaOH og kasseredes . De alkaliske vaskevæsker forenedes med den originale alkaliske fase, gjordes sur til pH-værdi 4,8 og ekstraheredes gentagne 30 gange med ethylether-pentan 1:1. De forenede organiske ekstrakter vaskedes med mættet (NH^^SO^-opløsning, tørredes på ^280^ og inddampedes til tørhed, hvilket gav 0,55 g 5c-9a,ll0f,15S-trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-ynsyre-ll,15-bis-THP-ether (u)-trinor-17-cyclohexyl-13,l4-dehydro-PGF2a-ll,15-bis-THP-35 ether), en olie med [aj^ - -7,8°. Under tilsvarende betingelser og gående ud fra den 15-epimere lactol: 5β-(2'-brom-3'R-hydroxy-5,-cyclohexyl-pent-1' -trans-1' -enyl)-2a,4oi-dihydroxy-cyclopentan-10(- DK 155316 Β 26 ΐ ethanal-Y-lactol-3',4*-bis-THP-ether opnåedes produktet 5c-9a,lla, 15R-trihydroxy-18,19,20trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-ynsyre- 11,15-bis-THP-ether (ω-trinor-17-cyclohexyl-13,l4-dehydro-15-epi-PGF^-bis-THP-ether), [a]D = +4° (CHC13).
05 Hver for sig opløstes 250 mg af hver af de to forbindelser i 12 ml acetone og tilbagesvaledes med 0,2N oxalsyre (10 ml) i 3 timer.
Acetonen afdannedes, og de vandige faser ekstraheredes med ethylacetat. De organiske ekstrakter fra hvert produkt forenedes, tørredes på Na^SO^ og ethylacetatet fjernedes med vakuum.
10 De resulterende rå produkter kromatograferedes på afsyret sili- kagel (12 g) fortyndet med methylenchlorid indeholdende 15% ethylacetat og dernæst 20% ethylacetat, hvilket gav henholdsvis 151 mg 5c-9a,11a,15S-trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-ynsyre (u)-trinor-17-cyclohexyl-13,l4-dehydro-PGF2a), [a]3<.,.o = +78° 15 (EtOH) og 142 mg 5c-9a,lla,15R-trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclo-hexyl-prost-5-en-13-ynsyre (u)-trinor-17-cyclohexyl-13,14-dehydro-15-epi-PGF2a), [a]D = +17,6° (EtOH).
Eksempel 7 20 I fugtfrit rum og under nitrogen-atmosfære sattes ved 5-10°C en opløsning af triphenyl-(4-carboxy-butyl)-phosphoniumbromid (2,66 g) i 5 ml tør DMSO under omrøring til en suspension i DMS0 af carban-ionen CH^SOCH^ ^ opnået ved opvarmning ved 60° i 3 timer af suspensionen af 0,365 g 80% NaH i 10 ml tør DMSO. Til den mørkerøde op-25 løsning af ylidet sattes dernæst 5 ml DMSO-opløsning af 425 mg 5β- (2 *-chlor-3'S-hydroxy-4'(S,R)-methyl-5'-cyclohexyl-pent-1'-trans-1’-enyl)-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-la-ethanal-y-lactol-3 *,4-bis-DI0X-ether. Reaktionsblandingen omrørtes i 12 timer ved stuetemperatur.
Efter fortynding med vand ekstraheredes den med ethylether for at 30 fjerne triphenylphosphoxidet. De etheriske ekstrakter modstrømsva-skedes med fortyndet alkali (0,5N NaOH) og kasseredes dernæst. De forenede vandige alkaliske fraktioner symedes til pH-værdien 4,8 med 2N svovlsyre og ekstraheredes med en 1:1 blanding af pentan: ethylether.
35 Disse ekstrakter vaskedes indtil neutral, og opløsningsmidlet afdampedes, hvilket gav 0,428 g 5c-9a,lla,15S-trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-16(S,R)-methyl-prost-5-en-13-ynsyre-11,15-bis- 27
DK 1553 16 B
DIOX-ether. 0,128 g af dette produkt deacetaleredes ved metoden beskrevet i eksempel 6, hvilket efter kromatografering på afsyret sili-kagel fortyndet med CH^Cl^-ethylacetat 70:30 gav 62 g 5c-9a,lla,15S-trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-l6(S,R)-methyl-prost-5-en-05 13-ynsyre (u)-trinor-17-cyclohexyl-l6(S,R)-methyl-13,14-dehydro- PGF2(jf) [α]β = +13° (EtOH).
Eksempel 8
Under inaktiv luftformig atmosfære sattes til en opløsning af 10 afkølet (ca. 12-14°C) triphenyl-(4-carboxy-butyl)-phosphoniumbromid (3,1 g) i DMSO en opløsning af kalium tert-butoxid (1,58 g). Omrøringen fortsattes, indtil en kraftigt farvet opløsning af ylidet var opnået, dernæst tilsattes 0,573 g 5β-(2*-brom-3'S-hydroxy-4'S-methyl-5'-cyclohexyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-la-15 ethanal-y-lactol-3'S,4-bis-THP-ether opløst i en minimal mængde tør DMSO. Reaktionsblandingen omrørtes i 3 timer ved stuetemperatur, anbragtes dernæst på et isbad og fortyndedes med et lige så stort volumen vand. Den alkaliske vandige fase ekstraheredes med ethylether for at fjerne (CgH^)^P=0. De etheriske ekstrakter modstrømsvaskedes 20 med N NaOH og kasseredes dernæst.
De vandige alkaliske faser forenedes, syrnedes til pH-værdi 5 og ekstraheredes med ethylether-pentan 1:1, hvilket gav 0,52 g 5c-9a,11a,15S-trihydroxy-l8,19,20-trinor-17-cyclohexyl-l6S-methyl-prost- 5-en-13-ynsyre-ll,15-bis-THP-ether.
25 En opløsning af 0,25 g af denne forbindelse i 6 ml tetrahydro- furan tilbagesvaledes i 3 timer med 5 ml 0,2N oxalsyre. THP'en fjernedes med vakuum, og remanensen ekstraheredes med ethylacetat. De forenede ethylacetatekstrakter vaskedes indtil neutral med en mættet (NH^)^SO^-oplØsning, tørredes, og opløsningsmidlet fjernedes ved af-30 dampning. Remanensen kromatograferedes på kiselsyregel (9 g) elueret med CH^Cl^ og med C^Cl^-ethylacetat 75:25, hvilket gav 120 mg 5c-9a,lla,15S-trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-l6S-methyl-prost- 5-en-13-ynsyre (u)-trinor-l6S-methyl-17-cyclohexyl-13,14-dehydro-PGF2a), [α]Ώ = +14° (EtOH).
Eksempel 9
Ved at anvende fremgangsmåderne beskrevet i eksempel 7 og 8 ved omsætning af en DMSO-oplØsning af ylidet af triphenyl-(4-carboxy- 35 28
DK 1553 16 B
butyl)-phosphoniumbromid (6 mol) med et mol af 2a,4a-dihydroxy-cy-clopentan-la-ethanal-y-lactolen af en 3',4-bis-tetrahydropyranylether udvalgt blandt: 5β-(2’-brom-31S-hydroxy-41S-methyl-5'-cyclohexyl-pent-11-trans-05 1’-enyl)-3',4-bis-THP-ether, M+-H20 m/e 554,552; 5β- (2' -brom-3' S-hydroxy-4' R-methyl-5' -cyclohexyl-pent-11 -trans-l'-enyl)-3*,4-bis-THP-ether, M+-H20 m/e 554,552; 5β-(2'-brom-3'R-hydroxy-4'S-methyl-5'-cyclohexyl-pent-11-trans-1'-enyl)-3’,4-bis-THP-ether, M+-H20 m/e 554,552; 10 5β-(2'-brom-3'R-hydroxy-4'R-methyl-5'-cyclohexyl-pent-1'-trans- 1 *-enyl)-3,4-bis-THP-ether, M+-H20 m/e 554,552; opnåedes 11,15-bis-THP-etherne af de tilsvarende prost-5-en-13-ynsyrer, som dernæst deacetaleres til dannelse af henholdsvis: 5c-9a,lla,15S-trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-l6S-15 methyl-prost-5-en-13-ynsyre, [a]^ = +14° (CHCl^); 5c-9a,11a,15S-trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-l6R-methyl-prost-5-en-13-ynsyre, [a]^ = +16° (CHCl^); 5c-9a,11a,15R-trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-l6S-methyl-prost-5-en-13-ynsyre, [a]^ = +12° (CHCl^); 20 5c-9a,11a,15R-trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-l6R- methyl-prost-5-en-13-ynsyre, [a]^ = +11° (CHClg).
På lignende måde udgående fra en af 3’, 4-bis-acetaletheme af de nedenfor anførte 2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-la-ethanal-y-lac-toler: 25 5β-(2 *-brom-3 * S-hydroxy-5'-cycloheptyl-pent-1'-trans-1'-enyl)- 3',4-bis-DIOX-ether, M+-H20 m/e 558,556; 5β-(2 *-brom-3'S-hydroxy-5' — (1’-adamantyl)-pent-l1 -trans-1'-enyl)-3',4-bis-DIOX-ether, [a]^ = 12° (CHCl^); 5β-(2'-brom-3'S-hydroxy-6'-cyclohexyl-hex-11-trans-1'-enyl)-30 3',4-bis-THP-ether, M+-H20 m/e 556,552; 5β-(2'-brom-31S-hydroxy-4 *-cyclohexyl-but-1'-trans-1r-enyl)-3’,4-bis-THP-ether, M+-H20 m/e 526,524; 5β-(2'-brom-3'S-hydroxy-41-cyclopentyl-but-1‘-trans-1'-enyl)-3*,4-bis-DIOX-ether, M+-H20 m/e 516,514; 35 5β-(2'-brom-3 * S-hydroxy-5'-cyclopentyl-pent-1’-trans-1'-enyl)- 3',4-bis-THP-ether, M+-H20 m/e 526,524; 5β-(2'-brom-31S-hydroxy-4'R-methyl-5'-cyclopentyl-pent-11-trans-1'-enyl)-31,4-bis-DIOX-ether, M+-H20 m/e 544,542; 29
DK 15)5316 B
5β-(2 *-brom-3 * S-hydroxy-4'-(1'-adamantyl)-but-1'-trans-11-enyl)-3',4-bis-THP-ether, [a]D = -2° (CHClg); 5β-(2'-brom-31S-hydroxy-5 * -(4"-tert.butyl-cyclohexyl)-pent-1'-enyl)-3',4-bis-THP-ether, M+-H20 m/e 596, 594; 05 opnåedes 11,15-bis-acetaletherne (11,15-bis-DIOX-ethere eller 11,15-bis-THP-ethere) af de tilsvarende prost-13-ynsyrer, der dernæst deacetaleredes til dannelse af de følgende frie syrer: 5c-9ff,11a,15S-trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cycloheptyl-prost- 5-en-13-ynsyre, [α]^ = +22° (EtOH); 10 5c-9or,11a,15S-trihydroxy-18,19,20-trinor-17-(l'-adamantyl)- prost-5-en-13-ynsyre, [a]^ = +19° (CHCl^); 5c-9a,lla,15S-trihydroxy-19,20-dinor-18-cyclohexyl-prost-5-en-13-ynsyre, [a]^ = +18°; [α]^,.ο = +44° (EtOH); 5c-9a,11a,15S-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-l6-cyclohexyl-15 prost-5-en-13-ynsyre, [a]^ = +18°; tølggij0 = +38° (EtOH); 5c-9a,11a,15S-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-l6-cyclopentyl-prost-5-en-13-ynsyre, [a]^ = +19° (EtOH); 5c-9a,lla,15S-trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclopentyl-prost-5-en-13-ynsyre, [a]^ = +20° (EtOH); 20 5c-9a,11a,15S-trihydroxy-l8,19,20-trinor-17-cyclopentyl-l6R- methyl-prost-5-en-13-ynsyre, [a]^ = +29° (CHCl^); 5c-9a,11a,15S-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-l6-(1'-adamantyl)-prost-5-en-13-ynsyre, [a]^ = +21° (CHCl^); 5c-9a,11a,15S-tribydroxy-18,19,20-trinor-17-[(4'-tert.butyl)-25 cyclohexyl]-prost-5-en-13-ynsyre, [a]^ = +26,5° (EtOH).
Eksempel 10
Til en omrørt opløsning af ylidet opnået ved behandling af en opløsning af triphenyl-(4-carboxybutyl)-phosphoniumbromid (2,4 g) i 30 tør DMSO (8 ml) med 1,21 g kalium-tert-butoxid afkølet til 5-8° under inaktiv luft, sattes 0,42 g 5β-(2'-brom-3,S-hydroxy-5,-(2,-nor-bornyl)-pent-l'-trans-1'-enyl)-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-la-etha-nal-y-lactol-3',4-bis-DIOX-ether. Efter omrøring i 8 timer ved stuetemperatur fortyndedes blandingen med vand (13 ml) og efter ekstrak-35 tion af den alkaliske opløsning med ethylether for at fjerne tri- phenylphosphoxidet, modstrømsvaskning af de etheriske ekstrakter med 0,5N NaOH og kassering af den etheriske fase syrnedes de forenede
DK 155316 B
30 vandige faser til pH-værdi 4,6. Efterfølgende ekstraktion med ethyl-ether-pentan 1:1 gav 0,39 g 5c-9a,11a,15S-trihydroxy-18,19,20-trinor-17- (2' -nor-bomyl)-prost-5-en-13-ynsyre-ll, 15S-bis-DIOX-ether. 100 mg af denne forbindelse deacetaleredes i acetone -0,2 N oxalsyre, hvil-05 ket gav 48 mg ui-trinor-17-(2'-nor-bornyl)-13,14-dehydro-PFG2a, [οί]^ = +19° (EtOH).
Eksempel 11
En opløsning af 0,395 g 5β-(2'-chlor-3'S-hydroxy-4'S-methyl-5'-10 cyclopentyl-pent-1' -trans-1' -enyl)-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-la-ethanal-y-lactol-3',4-bis-THP-ether i 4 ml DMS0 omsattes med en opløsning af ylidet opnået ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 1 giende ud fra 0,34 g NaH (80% dispersion i mineralsk olie), 9 ml DMS0 og 2,4 g triphenyl-(4-carboxybutyl)-pbosphoniumbromid. Reak-15 tionsblandingen fik lov at henstå i 8 timer ved stuetemperatur og i 2 timer ved 38°C.
Den afkøledes dernæst og fortyndedes med 13 ml vand, og eks-traheredes med benzen-ethylether 70:30 for at fjerne triphenylphos-phoxidet. Den organiske ekstrakt modstrømsvaskedes med 0,8N NaOH og 20 kasseredes. De vandige alkaliske fraktioner forenedes, syrnedes til pH-værdi 4,6 og ekstraheredes med ether-pentan, hvilket gav 0,34 g 5c-9a,11a,15S-trihydroxy-18,19,20-trinor-cyclopentyl-l6S-methyl-prost-5-en-13-ynsyre-11,15-bis-THP-ether.
Da 0,17 g af denne forbindelse deacetaleredes i THP-0,2N oxal-25 syre opnåedes 98 mg ω-trinor-17-cyclopentyl-l6S-methyl-13,14-dehydro- PGF2a’ [of]D = +l6° (Et0H)·
Eksempel 12
En opløsning af 0,34 g 5β-(21-brom-3'S-hydroxy-5’-cyclohexyl-30 pent-1*-trans-1'-enyl)-cyclopentan-2a,4a-dihydroxy-la-ethanal-y-lac-tol i 5 ml trimethylorthoformiat og 25 ml benzen opvarmedes med 1,9 g p-toluensulfonsyre i 2 timer ved 40°C. Dernæst tilsattes 30 mg vandfri kaliumcarbonat og der omrørtes i 10 minutter, hvorefter materialet overførtes til en skilletragt, vaskedes med 8% NaHCO^ og 35 med vand til neutral, tørredes og inddampedes til tørhed.
Remanensen af 5β-(2'-brom-3'S-hydroxy-5'-cyclohexyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-cyclopentan-2a,4a-dihydroxy-la-ethanal-y-lactolmethyl-
DK 155316B
31 ether tørredes grundigt og opløstes i 3 ml DMSO. Denne opløsning sattes til en opløsning af 150 mg kalium tert-butoxid i DMSO. Efter 3 timers forløb ved stuetemperatur fortyndedes den med vand og eks-traheredes med ethylether til opnåelse af 0,24 g 5β-(3'-hydroxy-5-05 cyclohexyl-pent-1'-ynyl)-cyclopentan-2a,4a-dihydroxy-la-ethanal-γ- lactol-methylether, der deacetaleredes med acetone og 0,2N oxalsyre (10 ml -8 ml i 2 timer, tilbagesvaling), hvilket gav 0,24 g 5p-(3*S-hydroxy-5 - cyclohexyl-pent-1' -ynyl) - cy clopentan- 2α, 4a- dihydroxy- la-ethanal-y-lactol.
10 En opløsning af denne forbindelse i DMSO forenedes med en op løsning af ylidet af triphenyl-(4-carboxybutyl)-phosphoniumbromid fremstillet ud fra NaH (80% dispersion i mineralsk olie, 150 mg), 5 ml DMSO og 1,1 g triphenyl-(4-carboxybutyl)-phosphoniumbromid. Reaktionsblandingen omrørtes i 45 minutter og fortyndedes dernæst med 15 vand. Triphenylphosphoxidet ekstraheredes med ethylether, der modstrøms vaskedes med 0,8N NaOH. De forenede alkaliske faser syrnedes med 2N svovlsyre til pH-værdi 4,8 og ekstraheredes med ethylacetat-pentan 1:1.
Efter perkolering gennem en sur silicagelkolonne opnåedes 0,21 g 20 u)-trinor-17-cyclohexyl-13,l4-dehydro-PGF20(, [a]D = +23,9°, [α]3^ο = 78,1° (EtOH).
Eksempel 13 0,53 g 5p-(2'-chlor-3,S-hydroxy-5,-cyclopentyl-pent-l,-trans-25 i'-enyl)-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-la-ethanal-y-lactol-3*,4-bis-
DlOX-ether i 8 ml acetone og 8 ml 0,2N oxalsyre tilbagesvaledes 1 time og 30 minutter. Efter afdampning af acetonen i vakuum og ekstraktion med ethylacetat opnåedes 0,36 g 5p-(2'-chlor-3’S-hydroxy-5'-cyclopentyl-pent-1’-trans-1’-enyl)-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-30 la-ethanal-y-lactol.
Ved behandling med 3 mg p-toluensulfonsyre i benzen og 3 ml me-thylorthoformiat under betingelserne beskrevet i eksempel 12 opnåedes 0,34 g lactolmethylether.
Under nitrogen opvarmedes en opløsning af 90 mg 80% NaH i mine-55 ralsk olie i 4 ml DMSO ved 60°C i 3 timer, indtil alt hydrogen var udviklet. Til den afkølede opløsning af carbanionen CH^-SO-CH^ ^ opnået på denne måde sattes en opløsning af ovennævnte lactol-methyl- 4 32
DK 155316 B
ether ί 1,5 ml DMSO. Denne fik lov at henstå i 12 timer ved stuetemperatur og opvarmedes dernæst i 2 timer til 40°C, afkøledes og fortyndedes med vand. Den ekstraheredes dernæst med ethylether.
De organiske faser vaskedes til neutral, tørredes og opløs-05 ningsmidlet fjernedes ved afdampning, hvilket gav 0,29 g 5p-(3’S-hydroxy-5 *-cyclopentyl-pent-1'-ynyl)-cyclopentan-2a,4a-dihydroxy-lcr-ethanal-y-lactol-methy lether.
Denne forbindelse deacetaleredes med THF 0,2N oxalsyre under tilbagesvaling, hvilket gav 0,24 g af den frie lactol, der dernæst 10 omsattes med 2,5 molækvivalent af ylidet af 5-triphenyl-(4-carboxy-butyl)-phosphoniumbromid i DMSO, hvilket efter kromatografering på kiselsyregel gav 0,21 g ui-trinor-17-cyclopentyl-13,l4-dehydro-PGF2a, [a]D = +20° (EtOH).
15 Eksempel 14
En opløsning af tu-trinor-17-cyclohexyl-13,l4-dehydro-PGF2a- 11,15-bis-THP-ether-propylester (0,15 g) i acetone (10 ml) tilbage-svaledes med 0,2N vandig oxalsyre (8 ml) i 1 time og 30 minutter.
Acetonen fjernedes i vakuum, og den vandige fase ekstraheredes 20 gentagne gange med ether.
De forenede organiske lag vaskedes til neutral, tørredes og ind-dampedes til tørhed, hvilket efter kromatografisk rensning på silika-gel under anvendelse af methylenchlorid-ethylacetat 80:20 som elue-ringsmiddel gav u)-trinor-17-cyclohexyl-13,l4-dehydro-PGF2a“propyl-25 ester ([a]D = +19° (CHC13), 95 mg).
Eksempel 15
En opløsning af 0,28 g U)-trinor-17-cyclohexyl-13,l4-dehydro-PGF^-11,15-bis-THP-ether i tør pyridin (1,8 ml) behandledes med 145 30 mg propionanhydrid natten over ved s tue temp ratur. Reaktionsblandingen deltes mellem ethylether og en 30% vandig opløsning af citronsyre.
De organiske faser forenedes, vaskedes til neutral og inddampedes til tørhed. Den resulterende ω-trinor-17-cyclohexyl-13,14-dehydro-PGF^-9-propionat-ll, 15-bis-THP-ether deacetaleredes dernæst i ace-35 tone-0,2N oxalsyre, ekstraheredes med ethylacetat, og reaktionsproduktet kromatograferedes på kiselsyregel (10 g:g syre) elueret med cyclohexan-ethylether, hvilket gav 185 mg ui-trinor-17-cyclohexyl-13,l4-dehydro-PGF2a“9-propionat, [a]^ = +1° (CHCl^).
DK 155316 B
33
Eksempel 16
Til en opløsning af 18,19,20-trinor-13,l4-dehydro-17-cyclohexyl-PGF2a (0,510 g) i 25 ml af en blanding af ethanol og vand (1:1) afkølet i et bad af is og vand sattes en ækvivalent mængde (13 ml) af 05 0,1 normal vandig natriumhydroxidopløsning.
Blandingen koncentreredes dernæst til en remanens af natriumsaltet af 18,19,20-trinor-13,l4-dehydro-17-cyclohexyl-PGF2a (0,530 g) [or]D = +24 [a]^ = +78 C^QH/^O 1:1.
10 Eksempel 17
En opløsning af 18,19,20-trinor-13,l4-dehydro-17-cyclohexyl-PGF2(x methylester {[θί] = +31, CH^OH} (0,660 g) i 7 ml af en blanding af 9 ml vand og ethanol (2:8) behandledes med 0,100 g lithiumhydro-xid og omrørtes i 5 timer. Opløsningen neutraliseredes dernæst med 3 15 normal svovlsyre og ekstraheredes 2 gange med 30 ml ethylether.
Den organiske fase udvaskedes til neutralitet og inddampedes til tørhed. Data for den som remanens opnåede olie af 18,19,20-trinor-13,l4-dehydro-17-cyclohexyl-PGF2ci (0,620 g) var i overensstemmelse med data for det i eksempel 6 opnåede produkt.
20
Eksempel 18
En opløsning af I8,19,20-tris-nor-17-cyclohexyl-13,l4-didehydro--PGF2a (390 mg) i methanol (17 ml) behandledes med tørret "Amberlyst 15" harpiks (30 mg).
25 Blandingen omrørtes i 12 timer ved stuetemperatur, og efter fjernelse af harpiksen fortyndedes opløsningen med vand (10 ml) og ekstraheredes med diethylether, 20 ml (3 gange). De forenede organiske faser -vaskedes med vand, tørredes på Na2S0^ og inddampedes til tørhed til opnåelse af 18,19,20-tris-nor-17-cyclohexyl-13,l4-dide- 30 hydro-PGF^-methylester som ren olie (392 mg); [α]β = +31 (C^H^OH), massespektrer: M+ 406, 388 (M+ -H20), 370 (M+-2H20), 357 (M+-2H20-CH30+), 344 (M+-2H20-C2H40+).
Eksempel 19 35 Til en epløsning af 18,19,20-tris-nor-17-cyclohexyl-13,l4-dide- hydro-PGF2a (175 mg) i tør dimethylformamid (2 ml) sattes tør kalium-carbonat (96 mg), og derefter tildryppedes methyliodid (96 mg).
Blandingen omrørtes i 3 timer ved stuetemperatur, hvorefter det faste 34
DK 155316 B
Den organiske fase vaskedes med vand til neutralitet og tørredes over Na2S0^. Opløsningsmidlet afdampedes under vakuum til opnåelse af 18,19,20-tris-nor-17-cyclohexyl-13,14-didehydro-PGF2ff-methylester som ren olie (170 mg); [a]^ = +31 (C^H^OH), massespektrer: M+ 406, 05 388(M+-H20), 370(M+-2H20), 357(M+-2H20-CH30+), 344(M+-2H20-C2H40+).
Eksempel 20
Til en opløsning af 18,19,20-tris-nor-17-cyclohexyl-13,l4-dide-hydro-PGF2a (200 mg) i 10 ml methanol sattes p-toluensulfonsyre (20 10 mg), og reaktionsblandingen omrørtes i 3 timer ved stuetemperatur.
Opløsningen fortyndedes med en 1:1 blanding af vand og metanol (10 ml) og afdampedes under reduceret tryk.
Den vandige fase ekstraheredes med diethylether (20 ml) (3 gange), og de organiske ekstrakter vaskedes med vand og dernæst med 15 fortyndet vandig opløsning af NaHCO^, igen med vand, og tørredes endelig over Na^O^. Efter afdampning af opløsningsmidlet blev 198 mg ren olie 18,19,20-tris-nor-17-cyclohexyl-13,14-didehydro-PGF2 -methylester udvundet, [ot]^ = +31 (C = 1 ethanol), massespektrer: M 406, 388(M+-H20), 370(M+-2H20), 357(M+-2H20-CH30+), 20 344(M+-2H20-C2H40+).
25 30 35

Claims (3)

  1. 4. Z ° alkanoyl eller benzoyl, den ene af R og R er hydroxy og den anden 6 7 15 hydrogen, R og κ uafhængigt af hinanden er hydrogen eller C -C, 8 ·*· h alkyl, n er nul, 1, 2 eller 3, R er et radikal -CH ^ 8 20 hvori m betegner 3, 4 eller 5, eller R betegner 4-t.butyl-cyclohe-xyl, 2-norbornyl eller 1-adamantyl, KENDETEGNET ved, at man omsætter en optisk aktiv forbindelse, eller en racemisk blanding af forbindelser, med den almene formel (II) JOH 25 9 / ( R'1 R2 ill)' ^A'-C - C - (CH0) -R3 h γ i R a7
  2. 30 R’4 R' X hvori A1 er -ChC- eller -CH - C-, hvori X betegner brom, chlor eller sys iod, og hvori R , R , R og n har den ovenfor angivne betydning, den 5 2 xygruppe, og den anden er et hydrogenatom, Y betegner en hydroxy- 3 deholder en gruppe med formlen -(CH^^-COOR', hvori R1 betegner et 4 jg ene af R* og R1 betegner en hydroxy- eller en etherificeret hydro- 5 eller en etherificeret hydroxygruppe, med et Wittig-reagens, som in DK 155316 B hydrogenatom eller en C^-C^ alkylgruppe, til opnåelse af en forbindelse med den almene formel (III)
  3. 05. PH '\ /1' \ COOR' \ I r * 4 r6 y~L ? = (i11) Η Y C=C-C-C- (CH9) -R8 li 2 n R-5 rV 10 hvori R’, Y, R’\ R'^, R^, R^, R** og u har den ovenfor anførte betydning, hvilken forbindelse, nir Y er en etherificeret hydroxygrup- 4 5 pe, og den ene af R' og R1 er en etherificeret hydroxygruppe, mens 15 den anden betegner hydrogen, eventuelt esterificeres til opnåelse af det tilsvarende 9a-C2-Cg-alkanoyloxy- eller -benzoyloxyderivat, og dernæst deetherificerer forbindelsen med formel (III), hvori Y og/ 4 5 eller den ene af R* og R' er en etherificeret hydroxygruppe eller det tilsvarende Pff-Cg-Cg-alkanoyloxy eller -benzoyloxy-derivat der-20 af, og dernæst, om ønsket omsætter en således fremstillet forbindelse med den almene formel (I), hvori R betegner et hydrogenatom, med en base til opnåelse af en forbindelse med den almene formel (I), hvori R er en kation af en farmaceutisk anvendelig base, eller este-rificerer en således fremstillet forbindelse med den almene formel 25 (I), hvori R betegner et hydrogenatom, til opnåelse af en forbindel se med den almene formel (I), hvori R betegner C^-C.^ alkyl, eller hydrolyserer en således fremstillet forbindelse med den almene formel (I), hvori R betegner Cj-C^ alkyl, til opnåelse af en forbindelse med den almene formel (I), hvori R betegner et hydrogenatom. 30 35
DK390975A 1974-09-25 1975-08-29 Analogifremgangsmaade til fremstilling af omega-nor-cycloalkyl-13,14-dehydroprostaglandiner DK155316C (da)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK183180A DK155317C (da) 1974-09-25 1980-04-28 13,14-dehydro-prostaglandin-f2alfa-derivater til anvendelse i midler med abortfremkaldende aktivitet
DK92281A DK150476C (da) 1974-09-25 1981-02-27 Analogifremgangsmaade til fremstilling af optisk aktive eller racemiske 13,14-dehydro-pge-derivater

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2765474 1974-09-25
IT27654/74A IT1053781B (it) 1974-09-25 1974-09-25 Omega nor cicloalcil 13.14 deidro prostaglandine

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK390975A DK390975A (da) 1976-03-26
DK155316B true DK155316B (da) 1989-03-28
DK155316C DK155316C (da) 1989-08-14

Family

ID=11222055

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK390975A DK155316C (da) 1974-09-25 1975-08-29 Analogifremgangsmaade til fremstilling af omega-nor-cycloalkyl-13,14-dehydroprostaglandiner

Country Status (24)

Country Link
US (2) US4035415A (da)
JP (2) JPS5839156B2 (da)
AT (1) AT351184B (da)
BE (1) BE832983A (da)
CA (1) CA1083569A (da)
CH (1) CH617186A5 (da)
CS (1) CS191276B2 (da)
CY (1) CY954A (da)
DE (1) DE2539116C2 (da)
DK (1) DK155316C (da)
FI (1) FI63932C (da)
FR (2) FR2285866A1 (da)
GB (1) GB1483880A (da)
HK (1) HK42478A (da)
HU (1) HU174287B (da)
IL (1) IL48043A (da)
IT (1) IT1053781B (da)
KE (1) KE2851A (da)
MY (1) MY7800321A (da)
NL (1) NL187354C (da)
NO (1) NO146357C (da)
SE (1) SE422057B (da)
SU (1) SU652889A3 (da)
ZA (1) ZA755420B (da)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU501803B2 (en) * 1975-03-21 1979-06-28 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Fluoro-prostaglandins
DE2655004C3 (de) * 1976-12-02 1980-06-19 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Verfahren zur Herstellung von bicyclischen Laktonen
IT1088966B (it) * 1977-11-15 1985-06-10 Erba Carlo Spa 13,14-dideidro-prostaglandine
US4543353A (en) * 1981-11-27 1985-09-24 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Ester and amide derivatives of 13,14-didehydro prostaglandins
JP2721414B2 (ja) * 1988-09-06 1998-03-04 フアーマシア・アンド・アツプジヨン・アー・ベー 縁内障または眼圧亢進の治療のためのプロスタグランジン誘導体
DE4024347A1 (de) * 1990-07-27 1992-01-30 Schering Ag Cyclopentanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
US5741810A (en) * 1996-02-29 1998-04-21 Allergan Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2- heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
CZ2013987A3 (cs) * 2013-12-10 2015-06-17 Univerzita Pardubice Způsob přípravy (3aR,4S,5R,6aS)-4-[(3S)-5-cyklohexyl-3-hydroxypent-1-yn-1-yl]-5-(ethoxymethoxy)-hexahydro-2H-cyklopenta[b]furan-2-onu

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK147468B (da) * 1972-04-13 1984-08-20 Erba Farmitalia Analogifremgangsmaade til fremstilling af 14-chlor- eller 13,14-didehydro-prostaglandinderivater

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3843713A (en) * 1972-04-05 1974-10-22 Ciba Geigy Corp 16-lower alkoxy lower alkyl,-16-20 w-pentano,pge
US3876690A (en) * 1973-05-11 1975-04-08 American Cyanamid Co 1-alkoxy-9-keto-prostenoic acid derivatives
US3884909A (en) * 1973-09-24 1975-05-20 Standard Brands Inc Gelatinizable crosslinked cationic starch and method for its manufacture
IT1044796B (it) * 1974-09-06 1980-04-21 Erba Carlo Spa Pgf beta gandolfi
FI71138C (fi) * 1976-12-31 1986-11-24 Erba Farmitalia Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva bisykliska prostaglandiner

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK147468B (da) * 1972-04-13 1984-08-20 Erba Farmitalia Analogifremgangsmaade til fremstilling af 14-chlor- eller 13,14-didehydro-prostaglandinderivater

Also Published As

Publication number Publication date
DE2539116A1 (de) 1976-04-08
HK42478A (en) 1978-08-11
JPS58135858A (ja) 1983-08-12
FR2285866A1 (fr) 1976-04-23
MY7800321A (en) 1978-12-31
KE2851A (en) 1978-07-21
JPS5839156B2 (ja) 1983-08-27
DE2539116C2 (de) 1984-08-02
NL7510452A (nl) 1976-03-29
IT1053781B (it) 1981-10-10
CS191276B2 (en) 1979-06-29
SE7509764L (sv) 1976-03-26
IL48043A (en) 1979-12-30
US4361577A (en) 1982-11-30
AT351184B (de) 1979-07-10
DK155316C (da) 1989-08-14
SE422057B (sv) 1982-02-15
NO146357B (no) 1982-06-07
FI752491A (da) 1976-03-26
IL48043A0 (en) 1975-11-25
SU652889A3 (ru) 1979-03-15
CA1083569A (en) 1980-08-12
AU8381075A (en) 1977-02-10
BE832983A (fr) 1976-03-02
JPS5918391B2 (ja) 1984-04-26
US4035415A (en) 1977-07-12
FI63932C (fi) 1983-09-12
FR2378757A1 (fr) 1978-08-25
NL187354C (nl) 1991-09-02
JPS51125044A (en) 1976-11-01
CH617186A5 (da) 1980-05-14
NO146357C (no) 1982-09-15
GB1483880A (en) 1977-08-24
NO753028L (da) 1976-03-26
FR2285866B1 (da) 1978-12-22
HU174287B (hu) 1979-12-28
FR2378757B1 (da) 1980-07-04
FI63932B (fi) 1983-05-31
CY954A (en) 1978-12-22
DK390975A (da) 1976-03-26
ATA656075A (de) 1978-12-15
ZA755420B (en) 1977-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
GB2070596A (en) Carbacyclin Analogues
DK147468B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 14-chlor- eller 13,14-didehydro-prostaglandinderivater
DK155316B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af omega-nor-cycloalkyl-13,14-dehydroprostaglandiner
EP0102230B1 (en) Novel 6-nitroprostaglandin derivatives, process for production thereof, and use thereof
Grieco et al. Total synthesis of racemic 12-methylprostaglandins
EP0156611B1 (en) Intermediates for the preparation of prostaglandin analogues
US4320143A (en) Fluoro-prostaglandins and process for their preparation
US4198430A (en) 13,14-Dehydro-11-deoxy-prostaglandis
US3970692A (en) Process for the preparation of prostaglandin F2.sub.α and the analogs thereof
US4400393A (en) Novel bicyclooctane compounds
JPH0141142B2 (da)
JPH0739368B2 (ja) ２０，２０，２０−トリフルオロアラキドン酸誘導体およびその製造法
US4425359A (en) Fluoro-prostaglandins and process for their preparation
DK146593B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af fluorprostaglandiner
JPS6125010B2 (da)
DK155317B (da) 13,14-dehydro-prostaglandin-f2alfa-derivater til anvendelse i midler med abortfremkaldende aktivitet
US4169145A (en) ω-Nor-cycloalkyl-13,14-dehydro-prostaglandins
US4414407A (en) Fluoro-prostaglandins and process for their preparation
JPS6022708B2 (ja) プロスタグランジン類似化合物
JP2839841B2 (ja) プロスタグランジンｅ１ 類の製造法、及びその合成中間体
US4293705A (en) 13,14-Dehydro-11-deoxy-prostaglandins and process for their preparation
US4220759A (en) 13,14-Dehydro-11-deoxy-prostaglandins and process for their preparation
US3966773A (en) 2-Substituted-3,4-epoxycyclopentan-1-ones, and 2-substituted-3,4-epoxycyclopentan-1-ols
US3998849A (en) 2α-(2-Carboxy-2-formylethyl)-3β-hydroxy-5-oxo-β-cyclopentaneheptanoic acid and process
JPH0696571B2 (ja) ８α，１２−エポキシ−１３，１４，１５，１６−テトラノルラブダンの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired