SU652889A3

SU652889A3 - Способ получени оптически активных или рацемических простагладинов

Info

Publication number: SU652889A3
Application number: SU752170657A
Authority: SU
Inventors: Гандолфи Кармело; Пеллегата Ренато; Чезерани Роберто; М.Узарди Мария
Original assignee: Карло Эрба С.П.А. (Фирма)
Priority date: 1974-09-25
Filing date: 1975-09-04
Publication date: 1979-03-15
Also published as: DE2539116A1; KE2851A; CH617186A5; AU8381075A; FI63932C; HK42478A; NO753028L; DK155316B; US4035415A; IL48043A0; DK390975A; CY954A; IL48043A; JPS58135858A; NO146357C; FI63932B; DE2539116C2; FR2285866B1; FR2285866A1; ZA755420B

Description

смесь соединений формулы П .ОН 0,, .д где В - или - СН С - X - атом брома, хлора, йода, Rg R R- ИИ имйюг указанные значени , С5 II один из R.H Rg-сксигруппа или теграгидропиранильна или диоксанильна защитна группа, св занна с цепью через эфирнуто группу, а другой из указанных радикалов - агом водорода, У -оксигруппа или одна из указанных защитных групп, присоединенных к кольцу через эфирную группу, подвергают взаимодейсгвию с реагентом Витгига, включающим группу формулы - (СН,,. где R - атом водорода или С -С -алкил, в среде органического растворител в пр сутствии основани при температуре ог О С до температуры кипени растворите что дает соепинение формулы 11 Ь 1в E-e-iCHgVK R Rg и и где R, У, R , R . R имеют указанные значени , которое в том случае, когда Y-указанна защитна групп и один из и Rj - указанна защитна группа, а другой - атом водорода, е необходимо, превращают в сложный эфир с образованием 9оС-ацилоксипроизводного путем обработки соединени формулы 1И при помощи ангидрида или галоидангидри да соответствующей кислоты, а затем осуществл ют диэтерификацию соединени формулы Ш посредством м гкого кислотного гидролиза с помонтью карбоновой кислоты, такой как щавелева кислота, где Y- указанна защитна группа, и/или один из R и Rj представл ют собой указанную защитную группу, а другой- в дород, или осуществл ют диэтерификацию 9о(,-ацилоксипроизводного соединени фор мулы , в результате чего получают соединенно формулы I, где R -оксигруппа. -проста йв зь, R2 -водород и R -оксигруппа ил.и аципоксигруппга карбоновой кислоты, имеющей 1-4 атомов углерода , и один из R , 5 -оксигруппа, а другой - атом водорода, или, при необходимости , окисл ют 9оС-ойисгруппу а соединении формулы И с помощью окислительного агента, такого как хромовый ангидрид , в среде серной кислоты при {-10)О С,, где У - указанна защитна группа и один из R X и Rg- - указанна защитна группа, а другой - атом водорода, что дает соединение формулы 1У О ...-..х-чх-х оод l 16 ( Нд йу где R R , R , Rg и И имеют указанные значени , У - указанна защитна группа,,1„ . один из R и Rg -г-радикалов -указанна защитна группа, а другой - атом водорода, которое в свою очередь деэтерифицируют в 11-и 15 - положени х, получа соединение формулы I, где - - - проста св зь, R -оксигруппа и R и R вместе образуют оксогруппу, либо соединение формулы I, где - двойна св зь, R , водород и R HR вместе обр азуют оксогруппу , а затем, если необходимо, осуществл ют взаимодействие соединени формулы I, где R - атом водорода, с основанием , врезультате чего получаетс соединение формулы I, где R-катион щелочного металла, или этерифицируют соединение формулы I, где R - атом водорода , в сложный эфир соединени формулы I, где R - С -С -алкил, или гидролизуют соединение формулы I, где R-C -С.-алкил , с получением соединени формулы 1, где водорода, с последующим выделением :целевых. продуктов в виде оптически активных соединений или рацематов известными методами , Деэтерификацию соединени формулы 1У провод т предпочтительно в услови х м гкого кислотного гидролиз1а при 2538 С, дл получени соединени формулы I, где - одинарна св зь, а дл получени соединени формулы I, где - двойна св зь, Деэтерификацию провод т предпочтительно при температуре кипени с обратным холрдиль гаком, Этерификацию соединений формулы I, где R-aroM водорода , провод т npennoHTViTejibEio путем взаимодействи с диазоапканом в среде инертного органического растворител при комнатной температуре. Гидролиз соединени формулы I, где R-CgC -алкил, провод т предпочтительно при помощи гидроокири шелрчного металла . Пример 1, Суспензи 80% гидри да натри (дисперси в минеральном мас . пе) (0,48 г) в безводном диметилсу ьфоксиде (ДМСО) (12 мл) нагревают в атмосфере азота при перемешивании и пр 60°С вплоть до момента, когда прекращалось выделение водорода (примерно 3 ч). Перемешанную смесь мегилсульфинилкарбанида охлаждают при S-8 С и обрабатывают крисгаилическим бромидом трифенил-(4 карбоксибутил )-фосфони (3,42 г) и перемешивание продолжают до тех пор, пока это соединение полностью не растворитс . Раствор с или дом оранжево-красного цвета; ( Cgf-Llj-Р-СН - -(ен,г)з -СХ)| затем обрабатывают раствором SJb-(2-бром3 6 -окси-5-циклогексил-пент-1-транО -1-енйл)-2ot, 4сС-ДИоксициклопентан-ldi-зтаноп- -у лактол-3 -4-бис-ТГГ1-эфира (0,6г) в безводном ДМСО (8мп) ПоЬле перемешивани В течение lO-lSf ч при комнатной температуре в атмосфере . азота реакционную смесь разбавл ют 20 мл воды и шелочнуго фазу повте эно экстрагируют простым эфиром дл удапе ни трифенйлфосфоксида; эфирные экстракты объедин ют, осуществл ют промывку 0,5 н, раствором гидроокиси натри и затем отбрасывают. Щелочные промывки объедин ют с первоначальной щелочНбй фазой, подкисл ют до рН 4,8 и несколько раз экстрагируют смесью этилового эфира И пёнтана (1:1), Объединённые органические экстракты промывают насыщенным ( NH ) 50 , сушат над N82604 и упаривают досуха, в результате чего получают 0,55 г 5c-9cL, llai, 155-триРкси -18,19, 20-тринор-17-циклогексил-прост-5-ен-13-и ювой кислоты-11,15-бис-тет рагипропиранилового (ТГП) эфира (ш-тринор-17-циклогексил-13 ,14-дегидро-ПГР2 - 11,15-бис-ТГП-эфир), масло с oCjjj -7,8°, При тех же самых условн х , йсг.ользу в качестве исходного соединени 15-эпимерный лактол, а именно , 5 {3- (2-бpoм-3R-oкcи-5-циклoгeксил-пент-1 -транс-1 -енил )-2 об, 4оС -диоксициклопентан-1оС ,-этакол- -Т -лактол-3 ,4-бнс-ТГФ-эфир, получают Sc-QpC, ИсС, 151 -триокси-18.19,2O-rpинop- 7-циклoгeкcил-пpocт-5-eн-13-икoвoй кислоты-11 ,15-бис-ТГП-эфир (Ш тринор-.17циклогексил-13 ,14-дегидро-15-эпи-П1 J%j-бис-ттп-эфир ). oc3jj + 4°(снсез). 25О мг каждого соединени порознь раствор ют в 12 мл ацетона и кип т т с 0,2 н. щавелевой кислоты (10 мл) в течение 3 ч, Ацетон выпаривают и водную фазу экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Оэганические экстракты дн каждого продукта объедин ют, сушат над сульфатом натри , после чего в вакууме удал ют этиловый эфир уксусной кислоты . Полученный продукт хроматографируют на промытом кислотой силикагеле (12г), причем элюйрующим растворителем служит мегиленх орйд, содер5кащий 15% этилацетата и за гем 2О%. эт.идацетага, что даёг соответствей о 151 иг 5с-9сС llcL. 15 S -триокси-18,19,2О-тринор-17-циклогексип-прост-5-Эн-13-иновой кислоты (Ш-тринрр- 7-никлогоксил-13,14-дегидро-ПГР2 ), о11 D , COL 3365° 78 (в этиловом спирте) и 142 мг 5 с- 9 сС 11 15 В-триркси -18,19,2О-тринор- i 7-циклогексил-прост- 5-ен-13-йновой киспогй (и -тринор-17-циклогекСип-13Д4-дег идро-15-эпи-ПГР2 , М7,8 (в атаволе). П РИМ ер 2, В сухую камеру в аг- мосфере азота при 5-1О С при перемешивании добавл ет раствор 2,66 г бромистого трифенил-(4-карбоксибутил)-фосфони В 5 мл безводного ДМСО к суспензии в ДМСО карбаниона СН SOCKg , полученного нагреванием при 60 С в течение 3ч суспензии О,365 г 8О%-нрго гидрида натри в 100 мл безводного ДМСО. К гемно-красному раствору илида затем добавл ют 5 мл раствора в 425 мг (2 -хлор-33-окси-4( S, R)-мeтил-5-циклогексИл-пент-1-трат С-1-енил )-2оС4о6-диоксициклопентан-1о6-этанол2 -лактол-3 ,4 ис-диоксанилсБого(ДИОКС) Реакционную смесь перемешивают эфира, в течение 12ч при комнатной темпера,туре . После разбавлени водой смесь экстрагируют этиловь1М. эфиром дл удалени трифенйлфосфоксида. Эфирные экстракты промывают оборотным растворРм разбавленной щелочи (0,5 н. гидроокисью натри ) и затем въшивают. Объединенные водные щелочные фракции подкисл ют до рН 4,8 2 н. серной кислотой и экстрагируют CT iecbiji (1:1) пентана и этилового эфира. Эти экстракты промывают вплоть до нейтрального рН и растворитшь выпаривают , что дает 0,428 г 5с-9оС; 11оС-15 S-триокси-18,19,20-три:;0р-17-циклогексил-16 (5 R)метил-прост-5-ен-13инова кислота-11,15,-бис-ДИОКС-зфира , 0,12& г этого продукта пеацетепиоую методом, описанным в примере 1, ЧП дает после хроматографировани на промы том кислотой силикагеле и элюироваии смесью СИ2СР2-этилаиетат (7О:ЗО) 62 мг 5с-9оС, ИоС, 15&-триокси-18,19 20-тринор-17-циклогексил-16 (S,R) -метип-прост-5-ен-13-инова кислота .или Щг-тринор-17-циклогексил-16 ( S , R)-Kieгил-13 ,14-дигидро-ПГ Fg t t,3 g+13 . Пример 3. В атмосфере инертного газа к раствору охлажденного (пример но до 12-14 С) бромистого (трифенил-4 -карбоксибутил)-фосфони (3,1 г) в ДМ С добавл ют раствор грет-бутилата кали (1,58г). Перемешивание ведут до тех пор, пока не получают сильно окрашенный расгвор илнда и затем добавл ют 0,573 (2 бром-3 S -окси-4 3-метил-5циклогексил-пент-1-гранс-1-енил )-2о1-, 4сС-диоксидиклопентан-1оС -этаналь- jлактол-3 S , 4-бис-ТГП-эфира, растворенного в минимальном количестве безводно го ДМСО, Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре , затем помещают в лед ную баню и разб 1Вл ют равным объемом воды. Щелочную водную фазу экстрагируют эгиповым эфиром, в результате удал ю трифенилфосфоксид. Эфирные ажетракты промывают оборотным 1 н, шедочным ( NaOH) раствором и затем вы ивают. Водные щелочные фазы объедин ют, под кисп ют до рН и экстрагируют смесью этилового эфира и пентана (1:1 К что дает 0,52 г 5с-9с, 11с, 153-Гриокси-18 ,19,20-трИ юр-17-циклогексил.-1б -метил-прост-5-ен-13-инова киспота-И ,15-бис-ТТП-эфира. Раствор 0,25 г этого соединени в 6 мл тетрагидрофура на кип т т с обратным холодильником в течение 3 ч с 5 мл 0,2 н. щавелевой кислоты, ТГФ отгон ют в вакууме, остаток экстрагируют этилацетатом. Объединенные эфирные экстракты промывают до нейтрального рН насышекным раствором сульфата анмон 4 , суи/ат и затем выпаривают растЕ рритель, Остаток xpiоматографЬсруют на силикагеле, промытом кислотой (9г), причем элюирование ведут смесью хлористый метиленэтил егат (75:25), дава 120 мг 5с-9.С-1 lot, 15 S -триокси-18,1 9, 2О-тринор-17-ииклогексил-163 -метил-прост-5-ен-13-иновой кислоты ( Ш-гринор-16 S-мeтил-17циклoгeкcил-13 , 14-дегидро-ПГР2 ), fl4 ( в этиловом спирте), П р и м е р 4. Следу одной из методик , описанных в примерах 2 или 3, взаимодействием диметилсульфоксидного раствора илида трифенил-(4-карбокскбутил )-фосх}зонийбромида (6 моль) с 1 моль 3,4-бнсацеталеврго эфира (диоксанилрвого эфира или тетрагидропиранилового эфиpaj-Y-naKTona , выбираемого из группы 2оС, 4с(,-диоксициклопент н-1оС-этанолг - у-лактоп; 5 р (2-бром-3 S -окси-4S -ме тил- 5, -цикл огексил-п ei- г-1-тр анс- 1 -енип ); 5 pi-(2 -бром-З -окси-4К-метип-5 -цикпогексип-neHiv.l -транс-1 9нип )} 5.|5-(2-6poM-3 R-oKCH-4-S -метип-5 -цикпогексип-пент-1 -тра1к -1-енип); (2 -бр м-3 К-окси-4 Н-метао-.5 -циклогексил-пент-1-гранс-1-енил ), получают 11,15-бис-ацеталевые эфиры (11,15-бис-ДИОКС-эфиры и 11,15-бис-ТГП-эфиры )соответствующих прост-ен-13-иновых кислот, которые затем деацеталируют , что дает соответственно 5с-9а6, 11(Х, 15 5-гриокси-18,19, 2О- тринор-17-циклогексил-16 S -метил-прост- 5-ен-13-иновую кислоту, CoClu -14 в . (сне8); 5о-9сзС, lloL, 15S-гpиoкcи-18 ,1 9, 20-три нор-17-циклогексил-16R-метил-прост-5-ен-13--иковую кислоту, СоСЗд fl6 (CHcfg) 5с-9сС, ИсС, 15R-гpиoкcи-18,19,2O-тpинop-17-циклoгeкcил-16S-мeтил-пpocт-5-eн-13-инoвyю кислоту.ГоСЗтэ +12° (CHCEg), 5с-9сС, lloC 15R-тpиoкcи-18,19, 2О-тринор-17-цикл огексил-16R-мeтил-rтpocт-5-eн-инoвую кислотуДоСЗ (СНСе5 ). П р и м е р 5, К перемешиваемому раствору илида, получаемого обработкой раствора бромистого трифенил (4-карбоксибутил )-фосфони (2,4 г)в безводном ДМСО (8 мл) 1,23 трет-бутилата кали , охлажденного до 5-8 С в атмосфере инертного .1газа, добавл ют 0,42 г 5 fi-(2-6pOM-3 3-окси-5-(2-норборнил )-пент-1 -транс-1 енил)-2оС, .диоксициклопенган-1 сС-этаналь- у-лакгол-3 ,-4-бис-ДИОКС- фира. После перемешивани в течение 8 ч при.комнатной температуре смесь разбавл ют 13 мл воды и после экстрагировани щелочного раствора этиловым эфиром с целью удалени трифенилфосфоокиси, промывки эфирных экстрактов 0,5 н, раствором гндрс- окиси натри и слива эфирной фазы, объединенные водные фазы подкисл ют до рН-4 ,6, При последующей экстракции этило вым эфиром-пентаном (1:1) получают 0,39 г .5с-9оС, ИсХ, 155-гриокси-18, 19, 20-тринор-17- (2 -норборнил )-просг- 5-ен--13-инова кисло та-11,15 S-бис-ХЕИОКС-эфира , 100 мг этого соединени диацеталируют в ацетоне 0,2 н, щавеле вой кислотой, что даег 48 мгШ-тринор-17 (2 -нор6орнш1)-13,14-дегидро-ПГР„ , roC3jj H-19 (этанол). Пример ё. Суспензию 0,48 г 8О%-ного гидрида натри в 12 мл ДМСО нагревают в течение 3 ч в бегдаодных услови х в атмосфере инертного газа пр 60 С, причем нагрев продолжают до тех пор, пока не прекрашаетс выделение водорода . В результате получают раствор CHjSOCH в ДМСО, Этот раствор охлаждают до 0-5 С и к нему добавл ют 3,5 г бромистого трифенил-(4-карбокси- бутил )фосфоний. Раствор перемешивают до получени раствора илида насьтшенноГо красного цвета. К нему затем добавл ют .0,37 г 5 ji-{2-бpoм- 3S-oкcи-5 - (2 -reIpa-гидpoфypШI)-пehг-l т paнo-l -eнил )- 2сС| оС-ДИОксицикло-; пенган- 1с6-9ганаль-У-лактола, растворенного в 4 Мл безводного ДМСО. Смесь) п ремешиваюг в течение 4 ч при комнатной Температуре , затем ра авл ют водой и повторно экстрагируют этиловым эфиром дай отделени трифенклфосфоксида, О единен-г. ные эфирные экстракты промывают Щ1элочным раствором и затем сливают. Водные щелочные фазы объедин ют, подкисл ют до рН-4,6 серной киототой и экстрагируют этиловьш эфиром/пентаном (1:1). Полученные органические экстракты объедин ют , промьюают до нейтрального рН сульфатом аммони , сушат и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле , обработанном кислотой (15 г), с использованием в качестве элюирующей жидкости хлор.истого метилена-этилацетата , что дает 0,26 г 5c-9ci, lici, 15S-1риокси-18 ,19,20-тринор-. 17- (2-гетрагидрофурил )-просг -5-ен-13-ивовой к олоты/с4 - рин ор-17- (2 -тетрагидрофурЩ1)-13 ,14-деги ро-ПГР /, оС 28°(этанол ). Следу той же 1у1етодике, но использу в качестве производного лактола 5|5г -(2-бром-3 S -окси-5- (2-тетрагифотиофенил ) -п ен т-1- тр анс-1 -енил) - 2d(,4ct-диоксицикпопенган-1с4 .-уксусна кислога- у-лактол, получают ЦО -тринор-17-. (2-тетрагидротиофенил )-13,14-дегидро-nrF2di .. 25° (этанол), П р и N- ё р 7, Следу описанной в примере 1 методике, по реакции 0,3 г гидрида натриа (8О%-ной дисперсии в минеральном масле) с 9 мл получают карбанион CHgSOCHg, который затем реагируют с 2,2 г трифенил (4-карбоксибутил )-фэсфоний-бромидрм, дава илнд. Раствор последнего охлаждают до 1О12 С и к нему в атмосфере аргона добавл ют 520 мг, 5 р-(2-бром-33-окси-5 (2-бш1И1сло |2:2,2}oктил)-пeнт-l-тpaнc- -eнип )-2c, 4 сС-ДИоксициклопентан-1о1-этаналь- .лактоп 3,4-био-ДИОКС-эфира . Смесь перемешивают в течение 2ч затем разбавл ют 13 мл воды. Затем осуществлают экстракцию смесью бензола и этадового эфира (соотношение 7:3), при которой удал ют трифенилфосфоксид. Органические экйТракШ промывают 6,6 н, раствором гйфоокйсй натри н вьшиваюв, а щелочные водные фазы объедин ют и подкисл ют до рН-4,6 и затем экстрагируют смесью эфира ia пентана (1:1), Объединенные органирческие экстракты промывают до йейтрального рН наса 1щенным раствором сульфата ш лмони , сушат и упаривают досуха. Получают О,48 г 5с-9с, 1 lot, 15 5 -триокси-18,19,20 тринор-17 (2-бицнкио 12,2,2j мжтил)прост-5-ен 13-нновой кис оты-11,15-6 ис-ДИОКСлэфира« 0,2iSr этого соединени кип т т с 10 мл ацетона и 8 МП 0,2г н, лимонной кисло ты, Ацетчэн оттюй ют в вакууме и остаток экс фазируют эгйпапёта том. Объединенные эфирные экстракты промывают до нейтрального рН,сушат над сульфатом натри и упаривают досуха. Остаток хроматограируют на сйлюсагеле, обработанном кноотбй и э жрукгг см(эсью циклогексанаэтииадбтата , что даёт 0,11 rtO-тринор17- (2-бш1ИКЛо{2,2,2 j рктил)-13Д4дегидрО-ПП л«6ио°40 (этанол). Аналогичным образом, использу ь каестве нсходнък один из 3, 4-бис-ааеалевых эфиров -у-лактолов, перечисленьос ниже:, 5|Ь-(2-бром-3 3-окси-5-; иклoгeптил-ae rip l-. транс-1 -енил)-2 с6-диоксициалопентан-1о1 этанальг. т лактол; 5 ji-(2-6poM-35-о.ксв-5-(1адамантил )-Пент-1-транс-1енил), 5(S (2-бром-3 S -окси-5-(4-трет-бутилцикл огексЕЛ )-пент-1-тр ано-1 -ен ил;

5 (Ь-(2бром-3 S-окси-б-циклогексил-гекс- .1. -гр анс- );

5 |Ъ-(2-бром-3S-окси-4-циклогексил-буг-1 -траис-1-енил );

5 |i-(2 6poM-3S -окси-4 -циклопен- 5 гил-бут-1-гранс-1-енил);

5 |Ъ-(2-бром-3S-oкcи-5-циклoпpoпил :;eнг-l-гpaнc-l-eнил );

5 i-(2-6poM-3 S-окси-б-циклопенгил-пенг-Х-транс-Х-енил );10

5р-(2-бром-38-окси-4-мегил 5-циклопенгил-пенг 1 -транс-1 енил);

5}Ъ-{2-бром-35-окси-4 - (1-адамангил )-буг-1 -транс-1-енил) получают 11,15-бис-ацеталевые эфиры (11,15-15

-бис-ДИ.ОКС-эфиры и 11,15-бис-ТГП-. -зфиры) соогвегсгвующих просг-13 иновых кйсйбг, которые загем деацеталируюг, что следующие свободные кислоты; 5с9оС , iioC,l5S -триокси-18,19,20-тринор-ЕО -17-циклогептил-прост-5-ен-13-йновую кислоту, ГоСЛи +22 ( в этиловом спирте ), 5c-9ct, llct, l5S-TpTioKCH-i8,19, 2О-.гринор-17-(1 -адамангил)-прост-5-ен -13.-иновуюкислогу, (СНЮб ; 25 5с-9А, Hot , 15S -гриокси-18Д9,2О-. -тринор-17«(4 -грег-бутил)-циклогексил «-прост-5-ен 13- иновую кислоту +26,5 (этанол); 5с-9вС, ИоС, 155 -триокси-19,20-динор-18« иклогексил-прост« «юн - 13-иновую кислоту; H-l8, 44( в этиловом спирте), 5с-9о(, Hoi-, 15$,-триокси-17 ,18,19,2О-тетрб1нор-16-циклопентил-прост-5-ен-13-иновую кисло ту .3.,

+19 {в этиловом спирте), 5с-9сС , 11 оС , 15S-триокси-18,19,20-тринор .-17-цик опропил-прост-5-ен-йновую кислоту , Coi-3jj +21 (в этиловом спирте), 5с-9сз(н ИсС|155-триокси-18Д9,2Огринор-17-циклопентил-прост-5-ен-13-иновую кислоту. СоСЗ х)20 ( в эгило врм-спирте), 5с-9,HoCi 155-триоксн-18 ,19,2О-тринор-17-циклопентил-16R-MeTTUi-npocT-5-eH-l 3-иновую кислоту , ГсС 3 |.j 29° (CHCig), 5e-9oL, lid, 153 триокси-17,18,19, 2О-тетранор-16 (-aдi aнтнл )-прост-5-ен-13-иновую кис оту, (СНСЕз ).

П р км ер 8. Раствор 0,395 г 5р-{2-хлор-.38 -оксй-4Й-метил-5-циклопентил-пёнт-1 -транс-1-енил)-2сС, 4сС-ДНоксициклопентйн-1с1-этаналь- -лактоп 3, 4-био-ТГП-эфира в 4 млjs

ДМСО реагирует с раствором илида, полу ченного способом, описанным в примере 1, падюуС в к1ачёсгвё йсходнь1хв 1пёств 0,34 г гидрида натри (80%-ной дисперсии в минеральном масле), 9 мл ДМСО и 2,4 г бромистого трифенил-{4-карбоксибутил )-фрсфони . Реакционную смесь выдерживают в течение 8 ч при комнатной температуре и в течение 2 ч при 38 С. Загемсмесь охлаждают и разбавл ют 13 мл воды, экстрагируют смесью бензола и этилового эфира (70:30) дл удалени трифенилфосфоксида. Органические экстракты промывают 0,8 н, раствором гидроокиси натри и выливают. Водные щелочные фракции объедин ют, подкисл ют до рН-4,б и экстрагируют смесью эфира и лентана, в результате чего получают 0,34 г 5с-9сС iif, 155-триокси-18, 19,20-тринорциклопентил-16 S-метил-прост-5-ен-13-иновой кислоты, 11,15-био-ТГП-эфира ,

Деацеталированием 0,17 г указанного соединени в тетрагидрофуране-О, 2 н, щавелевой кислоте получают 98 мг 1)-три юр-17-циклопентил-16-метил-13 ,14-дeгидpo-ПГF - оСЗ (в этиловом спирте).

П р и м е р 9. При температуре 40 С в течение 2 ч нагревают раствор 0,34 г 5 5-(2-бром 3 5-оксй-5-циклогексилпент-1 -гранс 1-енил)-циклопентан-2еС, 4с С-диокси-1-оС-этаналь- Т-лактона в 5 мл триметилортоформиата и 25 мл бензола с 1,9 г пара-толуолсульфокислоты. Затем добавл ют 30 мг безводного карбоната кали и реакционную смесь перемешивают в течение 1О мин, после чего массу перенос т в разделительную воронку , промывают 8%-ным , кислым углекислы натрием и водой до нейтрального рН, ;сушаг и упаривают досуха,

Claims

. Остаток (2-бром-35-окси-5-- . -«иклогексилпент-1 -транс-1-енил)-циклопентан-2сС 4оС-диокси-1оС-этаналь-З-лактолмегилбвого эфира тщательно сушат , и pacтвop toV в 3 мл ДМСО. Полученный раствор добавл ют к раствору 150 мг трёт-бутилата кали в , Спуст 3 ч после вьщержки при комнатной температуре. реакционную массу разбавл ют водой и экстрагируют серным эфиром , что дает 0,24 г (3,-окси-5-циклогексил-пент-1-инил )-циклопентан 2cLt 4сС диокси-1оС-этаналь-У-лактолметилового эфира, который после деацеталировани ацетоном и 0,2 н. щавелевой кислоты (Ю мл и 8 мл соответственно) кип чением с обратным холодильником в течение 2 ч дает 0,24 г 5(Ь- (З-окси-5-циклогексил-пент-1 -инил )-циклопентан-2оС 1оС-диокси-1оС-этаналь-у лекгола . Раствор этого соединени в ДМСО объедин ют с раствором илида бромистого трифенил-(4-.карбоксибутил)-фосфони , прн готовпенного из гидрида натри (80%-ной дисперсии в минеральном .масле, 150 мг 5 мл ЛМСО и 1Д г бромистого трифенил - (4-карбоксибутил)фосфони Реакционную смесь перемешивают в течение 45 мин и затем разбавл ют водой, Трифенилфоофоксид экстрагируют этиловым эфиром и экстракт промывают. 0,8н, раствором гидроокисв натри . Объединенные щелочные фазы подкисл ют 2н, серной кислотой до рН-4,8 н экстрагируют смесью этилацегата и пентана(соотношение 1:1), После пропускани через силикагель, обработанный кислотой, получают 0,21 г Ш-тринор-17-циклогексил-13,14-д гидро-ПГР2ссГоСД .,+23,9° :с13зб5С 78,1 (в этиловом спирте). Пример 10. В течение 1,5 ч кип т т .с обратным холодильником смесь из 0,58 г 5 |Ь- (2-хлор-35 -окси-5 наиклопентил-пент-1-транс-1-енил )-.2сС 4сзСг-диоксициклопентан-1оС-этаналь -у -лактол-3 , 4- бис-ДИОКС-эфира, 8 мл ацетона к 8 мл 0,2 н. щавелевой кислоты . После испарени адетона в вакууме и экстрагировани этилацетатом получают 0,30 г ( 2-хлор-3S-oкcи-5-aиIcлoпeнтил-пeнт-l-тpaнc-l-eнил )-206,4бCдиoкcициклoпeнтaн- lc -этаналь -л актог ла. Обработкой -3 мг пара-толуолсульфоКйслоты в бензоле и 3 мл метилортоформиата при услови х, описанных в пр мере 10, получают 0,34 г лактолметилового эфира. Раствор 90 мг 80%-ной суспензии гихцэида натри в минеральном масле в 4 мл ДМСХ) нагревают в атмосфере азота до 6О С и выдерживают при этой температуре 3 ч вплоть до полного прекращени выделени водорода. К охлажденному раствору таким образом полученноSO-CH2 добавл ют го карбаниона СК, раствор лактолметилового зфкра в 1,5 мл ДМСО, Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 12 ч, затем 2.ч при 40 С, охлаждают и ра авл ют водой. Полученную массу экстра лруют серньш эфиром. Органическую фазу промы вают вплоть до нейтрального рН, сушат а растворитель удал ют испарением, в результате чего получают 0,29 г 5}Ь (3 S -окси-5-циклопентш1-пент- 1-инш1 )ч1Иклопентан-2йС , 4сС-диокси-1сз(.-этаналь- ЗГ -лактолметилового эфира. Указанное соединение деацёталируют тетр.агидрофураном (ТГФ) н 0,2 н, щавелевой кислотой-при кип чении с обратным холодильгНИКОМ , в результате чего получают 0,24 г свободного лактола, который затем реагирует с 2,5,мол, экв, илида-5-трифенил- (4-карбоксибугил)фосфониййромида в ДМСО, что дает после хроматографирова .НИН на силикагеле, .промытом кислотой, . О, 21 гШ-грннор-17-циклопентил-13,14дегидро-ПГ Е, / -п +20 (в этило . BOM спирте), П р им ер 11, К раствору 0,52 г to -тр инор-17-циклогексил-13,14-дегидро-ПГРс , ,-11,15-бис-ТГП-эфира в 1,5мл гексаметилфосфортриамида, предварительно перемешанного в течение 1 ч с 0,09м 50%-ной гидроокиси натри (вес/объем), добавл ют 125 мг 1-бромпропана, После дополнительного перемешивани в течение 6 ч при комнат«ой температуре смесь разбавл ют четырькш объемами воды, экстрагируют эфиром и эфирный экстракт промывают водой вплоть до нейтрального рН и упаривают, что дает 0,51 г ц)-трк-. нордйклогекскл-13,14-дегидро-ПГР2- 11 ,15,-био-ТГП-эфир пропилового сложного эфира CoC3jj 6° (CHCfj). В соответствии с этой же методикой, использу в качестве исходного соединени один из би.о-ацеталевых. эфиров, соответствующих примерам 1-1О, по реакции с подход щими алкилгелогёнидом или алкилсульфатом получают соответствующие сложные эфиры. Пример 12, Приготовленный в соответствий с методикой примера 11 раствор в ацетоне сложного эфира. 9ci-, ИэС, 15 S- триоКСй-Ш-норпрост-5-ен-13-нновой кислоты 11,15,-бис-ацеталевого эфира (например, раствор 0,15Ш-тpинop-17циклoгeкcил- 13,14-дегидро- ,15- -био-ТГП-эфир-пропилового сложного эфира в 1О МП ацетона )кип т т с обратнык холодильником с 0,2 н, водной щавелевой кислотой (8 мл) в течение 1,5 ч. Ацетон удал ют в .вакууме и фазу повторно экстрагируют эфиром. Объединенные органические слои промывают вплоть до нейтрального рН, сушат и упаривают досуха , что дает соответствующие алкиловые эфиры 9оС, ИоС, 153-триокси-Ш-нopпpocI -5-eн-13-инoвoй кислоты после хроматографйче9кой очистки на силикаг&ле с использованием смеси метиленхлорида и этилацетата (80:2О) в качестве эпюнрующей жидкости,. Такик способом готов т 0,95 мг пропиловотх эфираШ-тринор-17-циклогексил-13 ,14-дегипро-ПГР„,оС +19° (в ). в Пример 13. Раствор 9oCi ИоС, 15 5-П иокси-Ои-норпроег-13 инова кислота-ИД5-бис -аиеталевого эфира (как, например, 0,28 гШ-гринор-17-.циклогексип-13 ,14-дегидро-ПГР2 -11,15-бисТГП-эфира ) в 1,8 мл безводного пирндина , обрабатывают 145 мг пропионового ангидрида в течение 1О-15 ч при комнат ной температуре. Реакционную смесь раздел ют между этиловым эфиром и 30%ным водным раствором лимонной кислотьи Органические фазы объешн югу промывают до нейтрального рН и упаривают досуха . Полученный SfejC, lloC, 15-триоксИ -Ш-норпрост-13-инова киспота 11,15-био-ацеталевый эфир-9-ацилокси (например , ои-трЕнор-17-цикпогексип-13,14 -дегидро-ПГР2о(, ТГП-эфнр) деацеталируют в Смеси ацетона и 0,2 н, щавелевой КИС310ТЫ и экстрагируют эгипацетатом. Продукт реакции хррматографируют Ма силикагёле, обработанном Ю Т кислоты, элюйруют смесью циклогексана и серного эфира, что, дает 9oi, llcC, 155-триокси- Ш-кбр-прост-5-ен-13-нновЬй кислоты-9-аципокси {например. 1ё5 мг {«J-трйнорц гШбгёкСйл-13 ,14-дёгидро-ПГ{ 12(-9-пропионата) roC3.jj + 1° (). Пример 14, Раствор 0,36 г п{эотшового эфира 5с-9сС, ИсС.155-триокси-18 ,19,2О-тринор-17-циклогексил-прост-б-ен-13-иновой киело ты-11,1 S-ёйс-ТГП-эфира в 18 мл ацетона охлаждают до (-15) С и затем обрабатывают 0,8 мл реагента Джонса, вводимого в течение 4 мин. Температура реакционной смеси повышаетс до (-1О)-(-8) С, и смесь выдерживают при этой температуре 2О мин. После разбавлени бензолом (108 мл) органическую фазу повторно . промывают насыщенным раствором сульфата аммони вплоть до нейтрального рН Сушат и упаривают досуха, что дает 0,35 пропилового эфира 5с« 3-окср-11с6, 15S -диокси-18,19, 20и.тринор-17-циклогексШ1-прост-5-ен-13-иновой кислоты-11,1 -6ио-ТГГ1-эфира, Расгвор названного неочищенного проду та в ацетоне (15 мл) деацеталируют обработкой в течение 8 ч при 38-40 С водным 0,2 н, раствором щавелевой кислоты (16 мл). После удалени в вакуум ацетона вопную фазу экстрагируют серны эф1фом Объединенные экстракты (эфирн1 1о1 промывают вплоть до нейтр(тльиого рН, и упаривают досуха. Остаток 0,34 г хроматографируют на силикагёле, обработанном кислотой, причем элюируюшим растворителем служит мегиленхлорид и смесь метиленхлорида и этилацетата (8О: :20), что дает 0,21 г пропилового эфира 5с-9-оксо-11с5б, 15 5-диокси-18,19, 20-тринор-17-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислотыШ-тринор-17-цикл6гексил-13 , 14-дегидро-ПГР2(;-пропилового сложного эфира, СоС1т.) -45 (СНСбз)« Пример 15.Раствор 0,3 г 5c-9eL, ilCJCi 15 5-триокси-18,19,20-тринор-17-циклогексил-16 (5, К)-метил-прост-5-ен-13-иковой кислогы-11,15-бис-ДИбКС-эфира в 12 мл ацетона охлаждают до (-15) С.и к нему добавл ют по капл м реагент Д конса, Реакционной смеси дают нагретьс до (-10) - (-8)°С и выдерживают при этой температуре 20 мин, а затем разбаел ют 50 1уш бензол,а. Бензол промывают повторно 30%-ным сульфатом аммони до нейтрального рН, сушат над сульфатом натри и упаривают досуха, что дает 0,3 г 11о6, 15 5-ДИокси-18, 9,2O-. rpинop-17-цикпoгeкcШI-16 ( §, Н)-метип-прост-5-ен-13-иновой кислоты 11,15-био-ДИОКС-эфира , Раствор 0,15 г этого соединени в 1О мл ТГФ обрабатывают 12 мл 0,2 н щавелевой кислоты в течение 7 ч при 38 С, ТГФ удал ют в вакууме (температура вод ной бани 4О°С) и вод ную фазу экстрагируют этилацетатом Объединенные органические экстракты промьюают до нейтрального рН, сушат и упаривают досуха, Остаток хроматографируют на силикагёле, обработанном кислотой, с использованием в качестве элюируюпюй жидкости СН2 СВп-этилацетат (8О;2О), что дает 85 мг 5-цио-9-оксо-13оС, 155диокси-18 ,19,20-тринрр-17-циклогексш1-16- (. S ) R) -метил-прост-5-ен-13-иновой кислоты/ои-тринор-17-циклогексил-16 (R, S )-метил-13,14-дегидро-ПП , Ш,у -48 (в этиловом спирте/, П р и м ер 16. К раствору 0,15 г 5с-9сС, 11 сзС, 15 S -триокси-18,19, 2О-тринор-17-циклопентйЛ-Прост-5-ен-13-рнова кислота 11, 15 бис-ТГП-эфира (как и в примере 8) в 6 мл ацетона, охлажденного до (-12) С, добавл ют при перемешивании 0,3 мл реагента Джонса, После п тнадцатиминутной выдержки при (-idyС раствор разбавл ют 80 мл бензолйо Органическую фазу промывают насыщенным раствором сульфата ак.мони 176 вгшогь до нейтрал ького рН, суша г .над cynixjjaroM магни и у.аарнваюг досуха. Раствор полученной 5о 9-оксо 11)6 15 5-ДИоксй-18,19,2O-rpкнop-i7-ци moпeнтил-пpocт-5-eн-l 3-иновой кислоты 11,15,-бис ТГП-эфнра в ацетоне (8 мл) деацегилируюг взаимодействием при 38 С О,2 н, шавелевой кислотой (9 мл). Ацетон выт гивают во вращающемс вакуумном испарителе и водную фазу экстрагируют серным эфиром. Объединенные эфирные экстракты промывают вплоть до нейтрального рН,. сушат над сульфатом и упаривают досуха. Остаток (0,1 Зг хроматографируют на 1,5 г силикагел , обработанного кислотой, использу в качестве элюир тошего растворители хлорао тый метилен-этилацетат (8О:2О), в результате получают 56 мгоУ-тринор-17-цИКЛопентил-1 3 ,14-дегидрЬ-Г1ГР, , -41 (в этаноле). Пример 17, 0,25 г 5c-9ot 11 оС, 15К-трйокси-18,19,2О-тринор-17-циклогексщ1-165-метил-прост-5-ен -13-иновой КИСЛОТЫ 11,15-бис-ТГП-эфи ра окисл ют в ацетоне реагентом Джонса , что дает соответс твуюшее 9-оксо-производное . Последнее деацегилируют ацетоном-0,2 н щавелевой кислотой при 38 С и после хроматографировани на силикагеле, обработанном кислотой, полу чают 0,11 г ш-тpинop-17-циклoгeкcил- 6 S -мегил-15-эпи-13,14-дегидро-ПГР2 - 41° (в этаноле), П.р и м ё р 18. Использу в качест ве исходного реагента один из 11,15-био- ацеталевых эфиров (11,15-бисДИОКС-эфир , 11,15-бис-ТГП-эфир) 9аС, ilcL, 15 S или 9oL, llci,, 15К-триокси-прост-5 ен-13-иновой кислоты, вз той либо в виде свободных кислот, либо в виде сложных эфиров, описанных в примеpax 1-8 и 11, и следу методике, описанной в примерах 14-17, окислением в ацетоне реагента Джонса получают соответствующие (свободные или превращенные в сложный эфир 9-оксо-прост-13-иновой кислоты, 11,15-6ис-ацеталевые простые эфиры, 11,15-бис-ДИОКС-эфир или 11,15-бис-ТГП-эфир, которые затем деацегалируют в соответствии с методами , описанными в предшествующих примерах , что дапт: ( Д -тринэр-17-циклогексил-13, (в гидpo-ПГE2, ноле); 18 9 Ш-тринор-1 7-цикпогексил-13,14-де - 47 гидро-15-эпи--ПГЕ2 СсХ.Л -р. (); Ш тринор-17-циклогексил-16 (SifV )-метил-13 ,14-дегидро-Г1ГЕ2 Cot-Jrv -42° (этанол) Ш-тринор-17-цикл6гексил-16 S -метил-13 ,14-.дегидро-ПГЕ2 - Cot3j5 43° (этанол) Ш тринор-17-циклогекснл-16 R-мегил-13Д4-дегидро-ПГЕ2Сс4 .3р 41 (этанол); Ш-трннор-17-циклогекс т-16 S -мeтил-13Д4-дёгидpo- 5-эпи-ПГE Cc (.Зтч « - 41 (CgH OH)j Ш-тринор-17-циклогексил-16 R-метил-13 ,14-дег дро-15-эпй-ПГЕ СоС 3 -Q -42,1 (этанол); Ш-гринор-1 7-(2 - орборнил )-13,14- дегидро-ПГЕл . 42,5 (этанол); (Л-тринор-17-{2 -теграгидрофурил )13 ,14-дегидро-Г{ГЕ , СоСЗ 39,6° (этанол); Ш-тринор-17-(1-адамантил)-13,14дегидро-ПГЕ„ , oLljj -48 (этанол); Ш-трпнор-17-(2-бицикло/2, 2, 2/октил )-13-14-дегидро-ПГЕ2, CctJjj 46° (этанол); Ш-гТринор-17-циклогептил-13,14-. -дегидро-ПГЕ ,.сС1-ту - 46 (этанол); Ш-тринор-17-Г4-трет-бутилцикл огексил )-13,14-дегидро-ПГЕ с{.3д5 -43 (этанол); Ш-тринор-17-циклопропил-13,14-дегидро-ПГЕл , СсСЗ D - (этанол); Ш-тринор-17-циклопентил-13,14дегидро-Г1ГЕ2 , CcC3jj -46 (эганол); Ш-тринор-17-ЦИклопентил-16 в -метил-13 ,14-дегидро-1ТЕ„ , CoCj р -48° (этанол); Ш-тринор-17-циклопентил-16R-метил-13 ,14 дегидро-ПГЕл , D (этанол); ( JEJ -тетранор-16-циклогексил-13,14дегидро-ПГЕ , tcLljj - 41 (этанол); CS -тетр анор-16-циклопентил-13,14- дегидро-ПГЕ, CcCJi) -39 (этанол); 4С;-тетранор-16- (1-адамангил )-13, 14-дегидро-ПГЕ2, ГоСЛт - 43 (этанол) Ш -динор-18-циклогексил-1 3,14-д гидро-ПГЕ , сз1Л,.. -41 (этанол). Все эти соединени отличаютс наличием полосы поглощени 9-оксо-группы при 1745 см в инфракрасном спектре. Пример 19, Раствор 0,3 г метиового эфира 5с-9-оксо-11 с{, , 15 S -диокси-18 ,19,2СХ-тринор-17-циклогексилпрост-5-ен-13-иновой кислоты 11,1519 -бнс-ТГГТ-эфира в 4О мл ацетона и 50 м О, 2 н. раствора в воде щавелевой кислоты кип т т с обратным холодильником в течение 6 ч. Ацетон удал ют в вакууме и водную фазу экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные эфирные экстракты промывают вплоть до нейтрального рН, сушат и эфир выпаривают в вакууме, в р зультате чего после хроматографироввни (цИклогексан-серный эфир) получают 0,12 г метилового эфира 5с-15 5--окси-9-ОКСО-18 ,19,20-тринор-17-циклогексип-прост-5 10-13-диен-13-иновой кислоты (и5--тринор-17-циклогекисл-13,14-дегидро-ПГА ), в форме масла, поглощающего в ультрафиолетовой области спектра при 221 ммк, в форме раствора в метаноле, масс-спектр: М т/б 386; - Ж fe368. М П р и м. е р 20. Раствор 0,4 г 5с-lici . 15 S -ДИОКСИ-0-ОКСО-18,19, 20тринор-17-циклопентш1-16 S -метип-прост-5-ен-13-иновой кислоты 11,15-бис-ТГП-эфира в 40 мл ацетона кип т с обратным холодильником с 4О мл О, 25 н, щавелевой кислотой в течение 6ч Ацетон удал ют в вакууме и водную фазу повторно экстрагируют серным эфиром . Объединенные эфирные экстракты промывают насыщенным раствором сульфата аммони и сущат, что дает послеразделени методом тонкс1слойной хроматографии на силикагелыюй пластине (с использованием в качестве элюирующей жидкости смеси ёензол-этилацетатуксусна кислота в соотношении 130: :24:ё), 5с-15 S -окси-9-оксо 18,19,20 -тринор-17-циклопентил-16 S -метил-прост-5 ,10-дИек-13-иновую кислоту масс спектр: М т/е 372; М+ -Hg О hl/e 354, Пример 21. Следу методике примеров 19 и 20, деацеталируют 5с-9 -оксо-прост-5-ен-13-иновой кислоты 11 15-бис-аиегалевые эфиры (как свободные кислоты, так и сложные эфиры) примера 18, причем реакцию ведут при тем пературе кипени с обратным холодильни ком (65-7О С) в присутствии ацетона-О , 25 н, водной шав.елевой кислоты, чт дает сложные эфиры и свободные кислоты слрдующих соединений: ( ) - гринор-17-циклогекскп-13,14дегидро-ПГА2 ; hi/e 368; 9 Ш- гринор-17-ииклогексил-13,14дегидро-16:-эпи-ПГА , M+-I-i20 а)гринор-17-циклогексил-1б (5,R)мeтил-13 ,14-дегидро-ПГА л ; М+ -Н„0 /е 382; Ш-тринор-17-циклогексил-165 -меил-13 ,14-дегидро-ГГД,; т/е 82: и -тринор-17-циклогексил-16 R-меил-13Д4-дегидро-ПГА ; М+-Н О т/е 82; ilH-TpUHop-17-диклогексил-165 ил-13,14-дегидро-15-эпи-ПГА т/е 382; Ш-тринор-17-циклогексил-16Н меил-13 ,14-дегидро-15-эпи-ПГА ; О т/е 392; Ш-тринор-17-(2-норборнил)-13,14егидро-ГГГА ; М+ -Н 2 О т/е 380; Л -тринор-17-(2-тетрагидрофурил)13 ,14-дегидро-ПГА2; О т/е 356; Ш-тринор-17- (2-бицикло/2, 2:2/ ктил)-13,14-дегидро-.ПГА;М. -Н,,Огп/е 94: Ш-тринор-17-циклогептил-13,14- , дегидро-ПГА -Н о т/е 38 2| Оьтринор-17- (4-трет. -бутилциклоексил )-13,14-дегидро-ПГА ; ,, О т/е 424; Ш-тринор-17-циклопропил-13,14дегидро-ПГА ;ч M-K-HgO m/e 326; Са)-тринор-17-циклопен тил-13,14дегидро-ПГА ; . , О т/е 354; и -тринор-17-циклопентил-16 $метил-13 ,14-дегидро-ПГА2 j О №/е 368; Ш-тринор-17-циклопен тил-16R-K eил-13 ,14-дегидро-Г1ГА2 ; О т/е 368; С1и-тетра1юр-16-циклогексил-13,14егидро-nPAg; w/e 354; 1)-тетранор-16-циклопентил-13,14дегидро-ПГА ; ,0 т/е 340; Ш-дино| -18-циклогексил-13,14дегидро-ПГА2 : М+ -HgO m/e 382. 21 Формула изобретени 1. Способ получени оптически актив ных или рацемических простагландиноБ /формулы I I . Сч...„ Вб е,)п-в cseив 7 где : - атом водорода, .-алюш или кагион щелочного металла, -----: - проста или двойна св з причем, когда под ---:, гтодразумеваегс двойна св зь, атом водорода R и {, вместе образуют оксогруцпу при этом, когда под ---- подразуме- ваетс проста св зь, .-оксигруппа, R водород и Rg -оксигруппа ила карбонова -ацилоксигруппа, или R- и R вм те образуют оксогруппу; один из R -оксигруппа, а другой агом водорода; R И независимо друг от друга мо гут быть атомом водорода или С,- С.-а KИЛOMi И- ОД,2 или 3; RP - радикал - СН (--2}гп где т- 1,2,3,4 или 5, W- CHg ,атом кислорода, атом серы или Rg - Х-адамантил, 2-норборнил, 2-бицикло (2,2, 2)-окгил-или 4-грег-бугилциклогексйп , отличающийс тем, что оптически активное соединение или радемическую смесь соединений формулы II ОН ( СН2)п-В8 где ВСвС - или - (1,Н С X - атом брома, хлора, йода, Rg , R , Rg ИМ имеют указанные значени , один из R и Rg -окси группа или тетрагидропиранилька или ди оксанипьна защитна группа, св занна с цепью через эфирную группу, а другой из указанных радикалов - атом водорода, 9 Y -оксигруппа или одна из указанных защитных групп, присоединенных к кольцу через эфирную группу, подвергают взаимодействию с реагентом Витгига, включающим группу формулы - (СН h-COOR, где R - атом водорода или С.-С.-алкил, в среде органического растворител в прнсутсгвии основани при температуре от 0°С до температуры кипени растворител , что дает соединение, формулы 111 ОН В iif CsC-|-f-(№2) Eg 7 где R, Y, R, Ry Rg , R, , Rg и tt имеюг указанные значени , которое в том случае, когда У -указанна защитна группа и один из PJ и RX -указанна защитна группа, а другой - агом водорода, если необходимо, превращают в сложньв эфир с образованием 9 сб-ацилоксипройзводного путем обработки соединени формулы III при помощи ангидрида или галондангйдрида соогветсгвующей кислоты и затем осуществл ю TJ деэгерифнкацию соединени формулы Ш посредством м гкого кислотного гйдропиз;а с помощью карбоновой кислоты, такой как щавелева - кислота, где У - указанна защитна группа, и/или один КЗ д 5 представл ют собой укбзанную защитную группу, а другой - водородг или осуществл ют деэтерифнкацйю 9оС-ацнпоксипроизвэдного соединени формулы Ш, в результате чего получают соединение формулы Т, где R -оксигруппа, .- проста св зь, R -водород и Rg -оксигруппа или адилоксигруппа карбоновой кислоты, имеющей. 1-4 атомов углерода , и один из R л и Rg -оксигруппа, а другой-атом водорода, или, при необходимости , окисл ют 9с)С-оксигруппу в соединении формулы Щ с помощью :ОКЙСГГИтельного агента, такого как хромовый ангидрид , в среде серной кислоты при (-1О)-0 С, где Y- указанна защитна группа и один из и RC- указанна Защитна группа, а другой - атом водорода, что дает соединение формулы 1У (СНг)п-К8 Тfe I где R, Rg ,, R , ., Q и п имеюг укаэанные значени , У-указанна апшигна группа, один из RX. и R -радикалов - указанна защитна группа, а другой - агом водорода, котчэрое в свою очередь деэтерифицируют в 11-й 15- положени х, получа схзединение формулы I, - проста св зь, R - оксигруппа и R2 - R ст образуют оксогруппу, либо соединение фо мулы Г, где -,-;-двойна св зь, Rw изодород и Rg и RJ вместе образуют оксогруппу , и затем, если необходимо осуществл ют взаимодействие соединени формулы I, где R - атом водорода, с осйованнём в результате чего получаетс соединение формулы ЗГ, где R - катион щелочного металла или этерифицнруют соединение формулы I, где 1 - атом водорЬда , в сложной эфир соединени формулы Г, где Н - С -Сф-алка , или гидропйзуют соединение формулы 1, где R-C -Сл -алкил, с получением соединени форм;улы t, где К -атом водорода, с послёдуюпшм выделением целевых продуктов в Виде оптически актнвйых соединений ЕЛИ радемат Вф 2, Способ по п, 1, о т л и ч а ю щи и с тем, что деэгерификацию соединени формулы 1У провод т в м гких 65 9 услови х кислотного гидролиза при 25 38 С, дл получени соединен формулы 1, -ггтр - - - - п/тин рн д СВЯЗЬ. 3.Способ по п, 1, о т л и ч а ю щ и и с тем, что дёэтерификацию соединени формулы 1У провод т в услови х кислотного гидролизе |При температуре кипени с обратным холодильником дл получени соединени фсзрмулы 1, где символ riz..jr:j:: представл ет собой двойную св зь. 4.Способ по п, 1, о т л и ч а ю ш и и с тем, что этерификацию соединени формулы 1, где 1 - атом водорода , провод т путем взаимодействи с диазоалканом в :среде инертного органического р астворител при комнатной температуре . 5.Способ по п, 1, о т л и ч а ю щ и и с .тем, что гидролиз соединени формулы I, где R -С -С -алкильна группа, осуществл ют при помощи гидраsa окиси ше очного металла, Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе ifotat s-sntVies is of Prosiagrecundins E asbhe NaturaeE.OccuHnor Forms. Ea.Core,Ttiomae K.Scfic qJ ,Nw. Huber, Ufs Koettilter, N-M-weinshen1 (er. ЗГ. Am.Ctiem.Soc, 92,39T (-f97O).