FI63932B - Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt effektiva omega-nor-cykloalkyl-13,14-dehydro-prostaglandiner - Google Patents

Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt effektiva omega-nor-cykloalkyl-13,14-dehydro-prostaglandiner Download PDF

Info

Publication number
FI63932B
FI63932B FI752491A FI752491A FI63932B FI 63932 B FI63932 B FI 63932B FI 752491 A FI752491 A FI 752491A FI 752491 A FI752491 A FI 752491A FI 63932 B FI63932 B FI 63932B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
cyclohexyl
hydroxy
compound
formula
trans
Prior art date
Application number
FI752491A
Other languages
English (en)
Other versions
FI752491A (fi
FI63932C (fi
Inventor
Carmelo Gandolfi
Renato Pellegata
Roberto Ceserani
Maria M Usardi
Original Assignee
Erba Farmitalia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Farmitalia filed Critical Erba Farmitalia
Publication of FI752491A publication Critical patent/FI752491A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI63932B publication Critical patent/FI63932B/fi
Publication of FI63932C publication Critical patent/FI63932C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4018—Esters of cycloaliphatic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
    • C07F9/5407—Acyclic saturated phosphonium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/564—Three-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

UxJ*~.| rBl «« KUULUTUSJULKAISU Q , 0 lbj <11) UTLÄGGNINGSSKIllFT 63932 ^ ^ (51) K».ik?/inta.3 C 07 C 177/00 SUOMI —FINLAND (21) P«.nttih.k*mu«-he«M»»Un<n| T32U91 (22) HakamisptW· —Aiweknlopdag 0U.O9.T3 ' * (23) AikupUvft—GiMghutttftf 0U.09.T3 (41) Tullut lulklMlul — Blhrtt offantNg 26. 03.T6 . . . . . . (44) NlhttvUul punon js kuuLfulkiitun pvm.— _ n
Patent· och regietarstyraleen 7 AraBkan uthfd eeh utUkrtfMn puMicw«i 31.05· 83
(32)(33)(31) Pyy<l*tty utuolktu»—Bu|trd prlorHut 25-09-TU
Italia-Italien(lT) 2T65U A/TU
(Tl) Farmitalia Carlo Erba S.p.A., via Carlo Imbonati 2U, 20159 Milano, Italia-Italien(IT) (T2) Carmelo Gandolfi, Milano, Renato Pellegata, Milano, Roberto Ceserani,
Milano, Maria M. Usardi, Milano, Italia-Italien(lT) (TU) Munsterhielm Ky Kb (5U) Analogiamenetelmä terapeuttisesti tehokkaiden CJ-nor-sykloalkyyli-13,lU--dehydro-prostaglandiinien valmistamiseksi - Analogiförfarande för fram-ställning av terapeutiskt effektiva (J-nor-cykloalkyl-13,lU-dehydro-prosta-glandiner Tämä keksintö koskee analogiamenetelmää lO-nor-sykloalkyyli--13,ll+-dehydro-prostaglandiinien valmistamiseksi.
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat optisesti aktiivisia tai raseemisia prostaglandiineja, joiden kaava (I) on r2r3
C00R
VI Rk RA
1 f-6 (I) R1 "l - C-(CH2)n-R8 R5 R7 jossa R on vetyatomi, C1"C12 -alkyyliryhmä tai farmaseuttisesti hyväksyttävän emäksen kationi, symboli ----- tarkoittaa yksinkertaista tai kaksinkertaista sidosta, jolloin, kun symboli ----- on kaksoisidos R^ on vetyatomi, ja R2 ja R^ muodostavat yhdessä oksoryhmän, kun taas kun symboli-----on yksinkertainen sidos, R·^ on hydroksi, R2 on vety 63932 ja R^ on hydroksi tai karboksyylinen asyylioksi tai R2 ja R^ yhdessä muodostavat oksoryhmän, toinen ryhmistä R^ ja R^ on hydroksi ja toinen on vety, Rg ja Rr, ovat toisistaan riippumatta vety tai C^-C^-alkyyli, n on nolla, 1, 2 tai 3, Rg on radikaali -CH \ jossa m on 1, 2, 3, 1+ t-i 5 ja w on -CH2-, happiatomi tai rikkiatomi, tai Rg on 1-adaman-tyyli, 2-nor-bornyyli, 2-bisyklo [2,2,2j-oktyyli tai 4-tert.-butyyli--sykloheksyyli.
Tämän selityksen kaavoissa katkoviivat ( IUW ) tarkoittavat että substituentit ovat -konfiguraatiossa, t.s. renkaan tai ketjun tason alapuolella, kun taas paksut täysviivat (-^β ) merkitsevät että substituentit ovat /3-konfiguraatiossa, t.s. renkaan tai ketjun tason yläpuolella; aaltomainen sidos ( ^ ) tarkoittaa että ryhmät voivat olla joko ^-konfiguraatiossa, t.s. renkaan tason alapuolella,tai ^/3-kon-figuraatiossa, t.s. renkaan tason yläpuolella.
Kuten ilmenee kaavasta (I) voi 15-asemassa olevaan hiiliatomiin 15 sitoutunut hydroksiryhmä olla joko o( -konfiguraatiossa ( -C- : ψ ''>*
H OH
15 l5S-olit) tai /3-konfiguraatiossa C -C- : l5R-olit).
( <? \
H OH
Kun 16-asemassa olevaan hiiliatomiin on sitoutunut vain yksi C-^-C^-alkyyliryhmä, tämä substituentti voi olla joko l6S-alkyyli (o(-konfigu-raatio) tai l6R-alkyyli (/3-konfiguraatio)tai 16(S,R)-alkyyli, t.s. molempien 16R- ja l6S-diastereoisomeerien seos.
On myös ilmeistä että kun symboli ----- tarkoittaa kaksoissi- dosta ja R1 täten on vetyatomi, tämä vetyatomi, ollen sitoutunut hiili-atomiin, joka ei enää ole asymmetrinen, voi olla vain yhdessä määrätyssä asemassa, t.s. renkaan tasossa, ja näin ollen se ei voi olla ^-asemassa (t.s. renkaan tason alapuolella) eikä ^-asemassa (t.s. renkaan tason yläpuolella).
Alkyyliryhmät voivat olla haarautuneita tai suoria ketjuja.
Kun R on C^-C^-alkyyliryhmä se on mieluimmin metyyli-, etyyli- tai heptyyliryhmä; n on mieluimmin 1.
Kun R^ ja/tai R-, on C^-C^-alkyyli, alkyyliryhmä on mieluimmin metyyli.
'«»,>. 639Z2
Kun radikaalissa -CH \ W on -CH^-, mainittu radikaali on mieluimmin syklopentyyli, sykloheksyyli tai sykloheptyyli; kun W on happi- tai rikkiatomi, m on mieluimmin 3. Kun Rg on 4-tert.-butyyli--sykloheksyyliradikaali, mainittu radikaali voi olla joko endo- tai hekso-radikaali.
Kun Rg on karboksyylinen asyylioksiryhmä, se on mieluimmin aset-oksi. propionyylioksi, bentsoyylioksi.
Esimerkkejä farmaseuttisesti hyväksyttävien emästen kationeista ovat joko metalliset kationit, kuten natrium, kalium, kalsium ja aluminium, tai orgaaniset amiinikationit, kuten trialkyyliamiinikationit.
Nor-yhdisteet ovat ne joissa n on 3, dinor-yhdisteet ovat ne joissa n on 2, trinor-yhdisteet ovat ne joissa n on 1, ja tetranor--yhdisteet ovat ne joissa n on nolla.
Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden yhteinen, rakenteellinen piirre, joka on tunnusomainen näille uusille yhdisteille, on nimenomaan substituentin Rg merkitykset.
Esimerkkejä keksinnön mukaisista edullisista yhdisteistä ovat: 5c-9 t^,llo( ,15S-trihydroksi-20,19,18-trinor-17-sykloheksyyli-prost--5-en-13-yynihappo; 5c-9 o>s ,11 o(, 15S-trihydroksi-20,19 ,18-trinor-17-sykloheptyyli-prost--5-en-13-yynihappo; 5c-9 c* ,11 o< ,15S-trihydroksi-20,19,18-trinor-17-syklopentyyli-prost--5-en-13-yynihappo; 5c-9 o< ,11 o< ,15S-trihydroksi-20,19,18-trinor-17-sykloheksyyli-prost--5-en-13-yynihappo-9 c*-propionaatti\ 5c-9 o( ,11c* ,15S-trihydroksi-20,19-dinor-18-sykloheksyyli-prost-5-en--13-yynihappo; 5c-9 ex, 11 o( ,15S-trihydroksi-20,19,18,17-tetranor-16-sykloheksyyli--prost-5-en-13-yynihappo; 5c-9-okso-llo( ,15S-dihydroksi-20,19,18-trinor-17-sykloheksyyli-prost--5-en-13-yynihappo; 5c-9-okso-llo<,15S-dihydroksi-20,19,18-trinor-17-sykloheksyyli-16S--metyyli-prost-5-en-13-yynihappo; 5c-9-okso-llo( ,15S-dihydroksi-20,19,18-trinor-17-sykloheksyyli-16R--metyyli-prost-5-en-13-yynihappo.
Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa menetelmällä, jonka mukaan optisesti aktiivinen yhdiste, tai yhdisteiden raseeminen seos, joiden yhdisteiden yleinen kaava (II) on
If 63932
OH
Λ c <Q ?β B-C - C- (CHp) -Rn (II) η γ AA ^ π ο r,5 R7 x jossa B voi olla -C=C- tai -CH = C- , jossa X on bromi, kloori tai jodi, ja jossa Rg , Ry , Rg ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, toinen ryhmistä R'^ ja R'y on hydroksi tai tunnettu, eetterisen happiatomin välityksellä ketjuun sitoutunut suojaryhmä, ja toinen on vetyatomi, Y on hydroksi tai tunnettu, eetterisen happiatomin välityksellä renkaaseen sitoutunut suojaryhmä, saatetaan reagoimaan kaavan -(CHg^-COOR mukaisen ryhmän sisältävän Wittig-reagenssin kanssa, jossa kaavassa R on vetyatomi tai C-^-C^y-alkyyliryhmä, yhdisteen muodostamiseksi, jonka yleinen kaava (III) on
H JDH
γ” i'^6 (III) C=C-C -C- (CH0) -Rn HY “AA 2 n 8 R,5R7 jossa R, Y, R'^ , R'y , Rg , Ry , Rg ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, joka kun Y on edellä määritelty tunnettu suojaryhmä, ja toinen ryhmistä R'^ ja R'y on edellä määritelty tunnettu suojaryhmä ja toinen on vety, mahdollisesti esteröidään -asyylioksijohdannaisen muodostami seksi, minkä jälkeen kaavan (III) mukainen yhdiste, jossa Y on edellä määritelty tunnettu suojaryhmä ja/tai toinen ryhmistä R'^ ja R'y on edellä määritelty tunnettu suojaryhmä ja toinen on vety,tai kaavan (III) mukaisen yhdisteen 9°<-asyylioksIjohdannainen de-eetteröidään kaavan (I) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R-^ on hydroksi- ryhmä, symboli ----- on yksinkertainen sidos, Ry on vety ja Rg on hydroksi tai karboksyylinen asyylioksi ja toinen ryhmistä R^ ja Ry on hydroksiryhmä ja toinen vety, tai 9^-hydroksi-ryhmä kaavan (III) mukaisessa yhdisteessä haluttaessa hapetetaan, jossa kaavassa Y on edellä määritelty tunnettu suojaryhmä, ja toinen ryhmistä R'^ ja R’y on edellä määritelty tunnettu suojaryhmä ja toinen on vetyatomi, yhdis- 63932 5 teen muodostamiseksi, jonka yleinen kaava (IV) on 0 .. .
J—X COOR
\~ ?\ =6 (IV) C=C-C - C-(CH2)n-Rg R"5 R7 jossa R, Rg , Ry , Rg ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, Y" on edellä määritelty tunnettu suojaryhmä ja toinen ryhmistä R"^ ja R"^ on edellä määritelty tunnettu suojaryhmä ja toinen on vety, joka puolestaan de--eetteröidään 11- ja 15-asemissa, jolloin käytetyistä reaktio-olosuhteista riippuen saadaan joko yleisen kaavan (I) mukaista yhdistettä jossa symboli-----on yksinkertainen sidos, R-, on hydroksi ja R2 ja R^ yhdessä muodostavat oksoryhmän, tai yleisen kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa symboli ----- on kaksoissidos, R^ on vety ja R2 ja R^ yhdessä muodostavat oksoryhmän, minkä jälkeen yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on vetyatomi, haluttaessa saatetaan reagoimaan emäksen kanssa yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R on kationi, tai yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on vetyatomi, esteröidään yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R on C-^-C-^-alkyyli, tai yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on C^-C-^-alkyyli, hydrolysoidaan yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R on vety-atomi .
Kaavan (I) mukaisen yhdisteen hydrolyysi, jossa R2 ja R^ yhdessä muodostavat oksoryhmän, ja jossa R on C-^-C^2-alkyyli, kaavan (I) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R-^ ja R2 yhdessä muodostavat oksoryhmän ja R on vety, voidaan myös suorittaa entsymaattisesti, esim. käyttämällä hiivaesteraasia.
Tunnettujen suojaryhmien (t.s. eetteriryhmien) tulisi olla muutettavissa hydroksiryhmiksi lievissä olosuhteissa, esim. happamella hydrolyysillä. Esimerkkejä ovat asetaalieetterit, enolieetterit ja silyylieetterit. Edullisia ryhmiä ovat DC - O0-· Cp---0 OAlk
V
63932 6 CH3\
Si - O - , ry"Sc CHf CH3 jossa W on -0- tai -CH2- ja Aik on alempi alkyyliryhmä.
Kun kaavan (II) mukaisessa laktolissa B on - C 5 C - tai
X
- CH = C - , jossa X on bromi tai jodi, Wittig-reaktio voidaan suorittaa käyttämällä noin kahta moolia Wittig-reagenssia moolia kohti lak-tolia ja riittää että reaktio kestää 10-20 minuuttia. Kun kaavan (II)
X
mukaisessa laktolissa B on - CH = C - , jossa X on kloori, käytettäessä esimerkiksi 1,5 - 2,5 moolia Wittig-reagenssia moolia kohti laktolia, reaktioaikaa on pidennettävä jopa kymmeneen tuntiin tai, jos halutaan käyttää lyhyempiä reaktioaikoja, on käytettävä suurta ylimäärää Wittig- -reagenssia (ainakin 5 moolia Wittig-reagenssia moolia kohti laktolia reaktioajan ollessa noin 30 minuuttia). ^
Kun kaavan (II) mukaisessa laktolissa B on - CH = C- , jossa X on bromi, kloori tai jodi, 13-asemassa olevaan hiili?torniin sitoutunut vetyatomi ja l^-asemassa olevaan hiiliatomiin sitoutunut halogeeni-atomi voivat olla joko trans-asemassa (geometriset trans-isomeerit) tai cis-asemassa (geometriset cis-isomeerit).Ne mieluimmin ovat trans--asemassa.
Wittig-reaktio suoritetaan käyttäen tämäntyyppiselle reaktiolle yleisesti käytettyjä olosuhteita, t.s. orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi dietyylieetterissä, heksaanissa, dimetyylisulfoksidissa, tetrahydrofuraanissa, dimetyyliformamidissa tai heksametyylifosfori-amidissa, emäksen, mieluimmin natriumhydridin tai kalium-tert.-butok-sidin läsnäollessa, 0°C:sen ja reaktioseoksen palautuslämpötilan välisessä lämpötilassa, mieluimmin huoneen lämpötilassa tai alle sen.
Sanonta "Wittig-reagenssi" tarkoittaa yhdisteitä, joiden yleinen kaava on (+) r_) (Ra)3 - P - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - COOR Hai^ ' jossa R on aryyli tai alkyyli, Hai on bromi tai kloori ja R on vety tai alkyyli. Kun R on alkyyli se on mieluimmin etyyli.
I: 7 63932
Wittig-reagenssin valmistus on selitetty yksityiskohtaisesti julkaisussa Tripett, Quart. Rev., 1963, XVII, No. *+, *+06.
On ilmeistä että kaavan (II) mukaisessa laktolissa taloudelli-
X
i sista syistä B on mieluimmin - CH = C - ryhmä, jossa X mieluimmin on bromi tai jodi, koska sekä kolmoissidoksen muodostus että alkylointi Wittig-reagenssin kanssa tapahtuvat samanaikaisesti yhdessä ainoassa vaiheessa. ^ i
Kun kaavan (II) mukaisessa laktolissa B on - CH = C - , jossa X on bromi, kloori tai jodi, tapahtuu dehydrohalogenointi Wittig-reagenssin reaktion aikana yhtä helposti 13-asemassa olevaan hiiliatomiin sitoutuneen vetyatomin l^-asemassa olevaan hiiliatomiin sitoutuneen halogeeniatomin ollessa trans-asemassa kuin niiden ollessa cis-ase-massa.
9o(-hydroksi-ryhmän mahdollinen asylointi kaavan (III) mukaisessa yhdisteessä karboksyylihapolla voidaan suorittaa esimerkiksi käsittelemällä karboksyylihapon anhydridillä tai kloridilla emäksen läsnäollessa, t.s. orgaanisessa kemiassa tavallisten menetelmien mukaan.
De-eetteröintireaktio suoritetaan lievän happamen hydrolyysin olosuhteissa, esimerkiksi mono- tai polykarboksihapolla, esim. muura-hais-, etikka-, oksaali-, sitruuna- ja viinihapolla, ja liuottimessa, esimerkiksi vedessä, asetonissa, tetrahydrofuraanissa, dimetoksietaa-nissa ja alemmissa alifaattisissa alkoholeissa. Käytetään edullisesti 0,1N - 0,25N polykarboksyylihappoa (esim. oksaali- tai sitruunahappoa) toisen sopivan, alhaalla kiehuvan liuottimen läsnäollessa joka on sekoittuva veden kanssa ja joka voidaan helposti poistaa tyhjössä reaktion päätyttyä.
9Cs^-hydroksiryhmän hapetus oksoryhmän muodostamiseksi voidaan suorittaa esimerkiksi Jones'in reagenssilla.
Kuten edellä mainittiin, voidaan kaavan (IV) mukaisen yhdisteen de-eetteröinnissä, käytetyistä reaktio-olosuhteista riippuen, saada joko yleisen kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa symboli ----- on yksinkertainen sidos, R-^ on hydroksi ja R2 ja R^ yhdessä muodostavat oksoryhmän, tai kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa symboli ----- on kaksinkertainen sidos, R^ on vety ja R2 ja yhdessä muodostavat oksoryhmän.
Ensinmainittua yhdistettä saadaan ainoana tuotteena työskentelemällä noin 25 - noin 35-38°C:sen lämpötilassa, kun taas työskenneltäessä korkeimmissa lämpötiloissa, esimerkiksi palautuslämpötilassa \\ 8 63932 noin kolmen tunnin ajan, saadaan viimemainittua yhdistettä ainoana tuotteena.
Kun kaavan (II) mukainen laktoli voidaan puolestaan valmistaa monivaihemenetelmässä käyttämällä lähtöaineena optisesti aktiivista tai raseemista laktonia, jonka kaava (V) on 0 Λ G f ·:« /T^CH=C-C-C-(CH,) -Ro (V) H Y' Il 1 2 n 8 0 jossa Y' on hydroksi, asyylioksi tai tunnettu, renkaaseen eetterisen happiatomin välityksellä sitoutunut tähde, X, , Ry, Rg ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, ja jossa 13-asemassa olevaan hiiliatomiin sitoutunut vetyatomi ja 1^+--asemassa olevaan hiiliatomiin sitoutunut ha-logeeniatomi (prostaglandiininumerointi) voivat olla joko trans-ase-massa tai cis-asemassa.
Monivaihemenetelmä yleisen kaavan (II) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi lähtemällä kaavan (V) mukaisesta laktonista käsittää seuraa vat vaiheet: a) kaavan (V) mukaisen laktonin 15-okso-ryhmän (prostaglandiininumerointi) pelkistys 15S- ja l5R_olien seoksen muodostamiseksi, joiden olien kaavat (Via) ja (VIb) ovat 0 0
<S
h' } CL f =6 jifTWc-p- 0- (CH2)n-R8 CH«C^- <CH2V% HO H Ry H HO R? (Via) (l5S-oli) (VIb) (l5R-oli) jossa Y·, X, R^, R7, Rg ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen l5S-oli erotetaan l^R-olista, ja erotetut alkoholit haluttaessa dehydrohalogenoidaan yhdisteen muodostamiseksi, jonka kaava (Vila) on • .·>*> . * 9 63932
O
// σ \ H !· C=C-C - C-(CH~) -Ro (Vila) Π yt — ^ n ö OH H Ry tai yhdisteen muodostamiseksi, jonka kaava (Vllb) on
O
t£, * VT^C^C-C - C-(CHp) -Ro (Vllb) H Y- Ai 2 " 8 OHH Ry jossa Y*, Rg, Ry, Rg ja n tarkoittavat samaa kuin edellä. Haluttaessa voidaan pelkistys suorittaa dehydrohalogenoinnin jälkeen. 15-okso-ryh-man pelkistys voidaan sopivasti suorittaa orgaanisessa liuottimessa, kuten asetonissa, dietyylieetterissä, dimetoksietaanissa, dioksaanissa, tai bentseenissä ja niiden seoksissa, käyttämällä esim. metalliboori-hydridejä, erityisesti natriumboorihydridiä, litiumboorihydridiä, sinkkiboorihydridiä, natriumtrimetoksiboorihydridiä.
15S-olin erottaminen l5R-olista voidaan suorittaa kromatogra-foimalla,esim. piihappogeelikromatografoimalla tai fraktioivasti kiteyttämällä. Dehydrohalogenointi voidaan suorittaa liuottimessa, joka mieluimmin on dimetyylisulfoksidi, dimetyyliformamidi, heksametyyli-fosforiamidi, emäksen, esimerkiksi alkalimetalliamidin, kalium-tert.- butylaatin tai anionin -_0 läsnäollessa; CHg-S -CH£ ; b) yhdisteen, jonka kaava (VIII) on 0
* N
n »f ?6 - C-(CH2)n-R8 (VIII) R^· Ry ·>*.
10 63932 jossa Y' , Rg , Ry , Rg , B ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja toinen ryhmistä R^ ja R^ on vetyatomi ja toinen on hydroksiryhmä, muuttaminen yhdisteeksi, jonka kaava (IX) on 0
<C'S
/ > <Π hV\>B-C - C-(0H2)n-Rg (IX) R"5 Ry jossa B, Rg , Ry , Rg ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, Y" on tunnettu, renkaaseen eetterisen happiatomin välityksellä sitoutunut suo-jaryhmä, ja toinen ryhmistä R"^ ja RM^ on tunnettu, ketjuun eetterisen happiatomin välityksellä sitoutunut suojaryhmä ja toinen on vetyatomi.
Kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen eetteröintiä kaavan (IX) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi edeltää, kun kaavan (VIII) mukaisessa yhdisteessä Y* on asyylioksiryhmä, saippuointi, esimerkiksi käsittelemällä lievästi alkalilla, kaavan (Vili) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa Y* on hydroksiryhmä.
<°Λ
Eetteröinti suoritetaan mieluimmin kaavan mukaisella vinyylieetterillä, jossa W on -0- tai -CI^- , käyttämällä mukana katalyyttisiä määriä esimerkiksi fosforioksikloridia, p-tolueenisulfoni-happoa tai bentseenisulfonihappoa, tai silyylieetterillä, esimerkiksi saattamalla reagoimaan trisubstituoidun kloorisilaanin kanssa muodostuneen halogeenivedyn akseptoriemäksen (esimerkiksi trialkyyliamiinin) läsnäollessa, tai enolieetterillä, esimerkiksi saattamalla reagoimaan happokatalysaattorin läsnäollessa 1,1-dialkoksi-syklopentaanin tai -sykloheksaanin kanssa palautuslämpötilassa inertissä liuottimessa ja tislaamalla muodostunut alkoholi pois seka-dialkoksieettereiden tai enolieettereiden muodostamiseksi, riippuen käytetystä kataly-saattorimäärästä tai kuumennusajasta.
c) kaavan (IX) mukaisen yhdisteen pelkistys laktolijohdannaisen valmistamiseksi, jonka kaava (X) on Γ ·· 63932 11
Cf - r(ciy"'R8 °° R"5 R7 jossa Y" , B, R'^ , R"^ , Rg , Ry , Rg ja n tarkoittavat samaa kuin edellä. Pelkistys voidaan suorittaa käsittelemällä di-isobutyylialumi-niumhydridillä tai natrium-bis-(2-metoksietoksi)-aluminiumhydridillä inertissä liuottimessa, esimerkiksi tolueenissa, n-heptaanissa, n-hek-saanissa tai bentseenissä tai niiden seoksissa, alle 3°°C:sen lämpötilassa.
d) kaavan (X) mukaisen yhdisteen mahdollinen de-eetteröinti yhdisteen muodostamiseksi, jossa on vapaat 11- ja 15-hydroksiryhmät. De-eetteröinti voidaan suorittaa lievällä happamella hydrolyysillä, veden kanssa sekoittuvassa liuottimessa, mono- tai polykarboksyyli-happoliuoksen kanssa.
Kaikki kohdissa a) - d) mainitut yhdisteet voivat olla joko optisesti aktiivisia yhdisteitä tai niiden raseemisia seoksia.
Kaavan (V) mukainen laktoni voidaan puolestaan valmistaa yhdessä ainoassa vaiheessa saattamalla aldehydi, jonka kaava (XI) on 0
°H
\ 1 (XI) cho H y« jossa Y* tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan halo-fosfonaatti-karbanionin kanssa, jonka kaava (XII) on R, 0 0 X R/r b \T | =6 P - C - CO - c -(CH~) -Ro (XII) / (-) k n
Rb0 Ry jossa Rb on alempi alkyyli, X, Rg , Ry , Rg ja n tarkoittavat samaa kuin edellä.
.· < y* V·' · 63932 12
Reaktio suoritetaan sopivasti liuottimessa jollaisena mieluimmin on kuiva bentseeni, dimetoksietaani, tetrahydrofuraani, dimetyyli-formamidi tai niiden seokset, ja käyttäen suspensiota, jossa on 1,1 - 1,2 mooliekvivalenttia halo-fosfonaatti-karbanionia.
Kun kaavan (XI) mukaisessa aldehydissä Y' on asyylioksiryhmä, se voi olla esimerkiksi asetoksi, propionyylioksi, bentsoyylioksi ja p-fenyyli-bentsoyylioksi. Kun Y' on tunnettu, renkaaseen eetterisen happiatomin välityksellä sitoutunut suojaryhmä, se voi olla esimerkiksi jokin edellä mainittu eetterinen suojaryhmä.
Kaavan (XI) mukainen aldehydi voidaan valmistaa pääasiassa kuten on selitetty julkaisussa E.J. Corey et ai., Ann. of New York Acad. of Sciences, 180, 2k (1971).
Kaavan (XII) mukainen halo-fosfonaatti-karbanioni voidaan puolestaan valmistaa saattamalla halo-fosfonaatti, jonka kaava (XIII) on R, 0 0 X R s b vt i =6 P-C-C-C-(CH0) -Ro (XIII) / I 11 A 2 n 8
Rfe0 H 0 R? jossa Rb, X, Rg , Ry , Rq ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan ekvivalenttimäärän kanssa emästä, kuten natriumhydridiä, litium-hydridiä, kalsiumhydridiä, alkyylilitiumj ohdannaista. tai anionia CH^-S02-CH2^ .
Kaavan (XIII) mukainen halo-fosfonaatti voidaan saada haloge-noimalla fosfonaatti, jonka kaava (XIV) on
RyO OH R , bV t I 56 P-C-C-C-(CH0) -Ro (XIV) / | Il i 2 n ö
Rb0 H 0 Ry jossa Rb, Rg, Ry, Rg ja n tarkoittavat samaa kuin edellä.
Halogenointi voidaan suorittaa tunnettuun tapaan, työskentelemällä pääasiassa /3 -ketoestereiden halogenointia vastaavasti.
Kaavan (XIV) mukainen fosfonaatti voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien mukaan, esim. E.J. Corey et ai., J. Am. Chem. Soc., 90. 32V7 (1968) ja E.J. Corey ja G.K. Kwiatkowsky, J.Am. Chem. Soc., 88. 569+ (1966). Kaavan (XIV) mukaiset fosfonaatit voidaan mieluimmin valmistaa saattamalla litium-metyylifosfonaatti reagoimaan mahdolli-.
. t > * il 13 63932 sesti substituoidun alifaattisen hapon alemman alkyyliesterin kanssa. Kun alifaattinen happo sisältää asymmetrisiä hiiliatomeja voidaan käyttää joko raseemista happoa tai jotakin sen optista antipodia.
Sopivien alifaattisten happojen alemmat alkyyliesterit voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä. Esimerkiksi etyyliy^-syklobutyyli--propionaatti voidaan valmistaa kondensoimalla syklobutyyli-formaatti-yhdisteen kanssa, jonka kaava on
CoHP0 0 2 5 P - CH0 - COOCoHc· / 2 2 5 c2h5o ja sen jälkeen pelkistämällä, esim. Pd/C:llä, muodostunut etyyli-^/3--syklobutyyli-akrylaatti. ^-syklopropyyli-butyyri-, r- syklo-butyyli--butyyri- ja <S-syklopropyyli-valeriaanahsppojen etyyliesterit voidaan valmistaa esim. syklopropyyli-etikka-, syklobutyyli-etikka- ja syklo-propyyli-propionihappojen vastaavista estereistä, pelkistämisen jälkeen alkoholeiksi ja muuttamisen jälkeen halogenideiksi, malonisynteesillä, orgaanisessa kemiassa tunnetulla tavalla, ja sen jälkeen esteröimällä saadut hapot.
Substituoitujen propionihappojen ^esim. syklopropyyli-, syk-lobutyyli-, syklopentyyli-, sykloheksyyli-, sykloheptyyli-, (2'-tetra-hydrofuryyli)-, 1-adamantyyli-, 2-nor-bornyyli-, 2-bisyklo \2,2,2l--oktyyli- tai *+-tert.-butyyli-sykloheksyyli-propionihappoj enH[ esterit, esim. etyyliesterit, voidaan puolestaan valmistaa vastaavista substi-tuoiduista etikkahapoista tunnettujen menetelmien mukaan, e s im. pelkistä-, naliä substituoidut ^ikkahapot primäärisiksi alkoholeiksi, muuttamalla, alkoholit mesylaateiksi ja sen jälkeen halogenideiksi, ja lopuksi saattamalla reagoimaan syanidin, esim. alkalisyanidin kanssa, substituoitujen propionihappojen nitriilien muodostamiseksi, jotka sitten muutetaan substituoiduiksi propioniestereiksi orgaanisessa kemiassa tavallisten menetelmien mukaan. Edellä mainittujen estereiden enolaattien cl-mety-laatio, jotka voidaan muodostaa saattamalla esterit reagoimaan litium-di-isopropyyUamidiin kanssa tetrahydrofuraanissa (julkaisuissa Org. Synthesis, £0, 58 ja Tetrahedron Letters, 2^-25 (1973) selitetyn menetelmän mukaisesti), saadaan edellä mainittujen happojen oC-metyyli--substituoituja estereitä, esim. o(-metyyli-/3-syklobutyyli-propioni-, c^-metyyli-^-syklopropyyli-propioni-, ©(-metyyli-/3-syklopentyyli-propioni-, ©(-metyyli-^3-sykloheksyyli-propioni-,©(-metyyli- r- syklo- \v llt 63932 propyyli-butyyri-, θ^-metyyli-^-syklobutyyli-butyyri-, ©(-metyyli-- ^-syklopropyyli-valeriaana-, sekä edellä mainittujen happojen oi.-me-tyyli-substituoituja estereitä, jotka mahdollisesti voidaan erottaa optisiin antipodeihin 2S-metyyli- ja 2R-metyyli-johdannaisen muodostamiseksi. Metyloimalla edellä mainittuja estereitä edelleen saadaan edellä mainittujen happojen <^, ^i-dimetyyli-substituoituja estereitä, t.s. esim. c?i, ö(-climetyyli-/3-syklobutyyli-propioni, o(,cx.-dimetyyli--/3-syklopropyyli-propioni-, o^, <V-dimetyyli-/3-syklopentyyli-propioni-, c^jc^-dimetyyli-^ -sykloheksyyli-propioni-, oi ,c*-dimetyyli-7$f-syklo-propyyli-butyyri-, ©(,οί-dimetyyli-^-syklobutyyli-butyyri-, oi,°i--dimetyyli-^-syklopropyyli-valeriaana-esteriä sekä edellä mainittujen happojen oi, ck-dimetyyli-substituoituja estereitä.
Kaavan (XII) mukainen halo-fosfonaatti-karbanioni voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa saattamalla fosfonaatti-karbanioni, jonka kaava (XlVa) on R-u 0 OH R/r b\f| I6 P-C-C-C-(CH0) -Ro (XIVa) / (-)ll i 2 n 8
RgO 0 Ry jossa Rg, Rg, Ry, Rg ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan halogenoimisaineen kanssa, jollaisena on Br2 , pyrrolidoni-hydrotri-bromidi (PHTB), dioksaani-dibromidi, N-kloori-asetamidi, N-kloori--sukkinimidi, N-bromi-sukkinimidi, N-bromi-asetamidi-,N-bromi-kapro-laktaami, N-jodi-sukkinimidi.
Käyttämällä imidejä halogenoimisaineina voidaan kaavan (XII) mukainen halo-fosfonaatin karbanioni saada suoraan käyttämällä vain yhtä ekvivalenttia emästä, muissa tapauksissa on käytettävä vielä toista ekvivalenttia emästä halo-fosfonaatin karbanionin saamiseksi.
Kaavan (XlVa) mukainen fosfonaatti-karbanioni voidaan puolestaan saada käsittelemällä kaavan (XIV) mukaista fosfonaattia ekvivalent timäärällä emästä, esim. natrium-, litium- tai kalsiumhydridiä.
Kaavan (V) mukainen halo-laktoni, jossa X on bromi, voidaan myös saada monivaihemenetelmässä lähtemällä laktonista, jonka kaava (XV) on o' (Ί b /V* CH=CH-0-C-(CH2)n-Rg (XV) 0 Ry
* r I .V
v
II
15 63932 jossa Y' , Rg , Ry , Rg ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, joka voidaan valmistaa pääasiassa kuten on selitetty julkaisussa E.J. Corey et ai. Annals of New York Acad. of Sciences, l80, 2k (1971).
Tämä monivaihemenetelmä käsittää seuraavat vaiheet: a') kaavan (XV) mukaisen laktonin pelkistys 15S- ja l5R-olien seoksen muodostamiseksi, joiden olien kaavat (XVIa) ja (XVIb) ovat 0 0
A A
rt Is Q ¥ CH=CH-C -C-(CH2) -Ro CH~CH"x'Cw “C-(CH2)n-Rg
Ηγ' ^VA n o n x '»'►I
OH H R? H OH Ry (XVIa) (l5S-oli) (XVIb) (l5R-oli).
jossa Y' Rg, Ry, Rg ja n tarkoittavat samaa kuin edellä. Pelkistys voidaan suorittaa orgaanisessa liuottimessa, kuten asetonissa, dietyyli-eetterissä ja dimetoksietaanissa, käyttämällä esimerkiksi natriumboori-hydridiä, sinkkiboorihydridiä ja litiumboorihydridiä.
b') Molempien 15R- ja l5S-olien seoksen halogenointi 13} ,1*Α --dibromialkoholien seoksen muodostamiseksi, joiden olien kaavat (XVIIa) ja (XVIIb) ovat 0 0 <r\
Cl V <1 ?r i6 CH-CH-C - C-(CHO -Ro T CH-CH-C - C-(CH~)M-Ro H Υ» \ /V A 2 0 H Y' \ V A 2n ö ΒΓ OH H Ry Br H OH Ry (XVIIa) (l5S-oli) (XVIIb) (l5R-oli) jossa Y', Rg, Ry, Rg ja n tarkoittavat samaa kuin edellä. Halogenointi suoritetaan inertissä liuottimessa, mieluimmin halogenoidussa liuottimessa, esim. dikloorimetaanissa, dikloorietaanissa, CCl^jssä ja lineaarisessa tai syklisessä eetterissä esim. tetrahydrofuraanissa, dioksaa-nissa, dimetoksietaanissa tai niiden seoksissa käyttäen mooliekviva-lenttia halogenoimisainetta tai saman aineen ylimäärää, jollaisena voi 63932 16 olla esim. Brg , dioksaanibromidi tai pyrrolidoni-hydrotribromidi.
e’ ) 13^ ,1^ -dlbromialkohollen seoksen hapetus 13 -dibromi-15-okso-johdannaisen muodostamiseksi, jonka kaava (XVIII) on 0
A
c \ Br ^CH-CH-C - C-(CH0) -Ro (XVIII) H Y' ^ H A 2 n o 3Γ 0 Ry jossa Y' 1 R5 ) Hy , Rg ja n tarkoittavat samaa kuin edellä. Hapetus suoritetaan -25°C:sen ja huoneen välisessä lämpötilassa, käyttäen py-ridiini-kromi-anhydridi-kompleksin dikloorimetaaniliuosta tai kromi-anhydridin rikkihappoliuosta asetonissa (Jones-reagenssi), tai karbo-di-imidiä, työskentelemällä dimetyylisulfoksidissa sopivan hapon läsnäollessa.
d') 13*1 ,1^ -dibromi-15-okso-j ohdannaisen dehydrohalogenointi kaavan (V) mukaisen halo-laktonin valmistamiseksi, jossa X on bromi. Dehydrohalogenointi voidaan suorittaa käyttäen orgaanista emästä, esim. tert.-amiinia inertissä liuottimessa, tai vaihtoehtoisesti käyttäen epäorgaanista emästä, esimerkiksi kalium-asetaattia liuottimessa, kuten metanolissa, etanolissa tai vastaavassa.
Vaihtoehtoinen menetelmä kaavan (V) mukaisen halo-laktonin valmistamiseksi, jossa X on bromi, on kaavan (XV) mukaisen laktonin reaktio eetterisessä vedettömässä liuottimessa, kuten tetrahydrofuraa-rdssa jajömetoksietaanissa, halogenaimisaineen, kuten bromin, fenyylitrimetyy-liammoniumtribromidin ja erityisesti pyrrolidoni-hydrotribromidin kanssa (1,1 - 1,3 mooliekvivalenttia) jolloin saadaan suoraan kaavan (XVIIT) mukaista 13 ,1^\ -dibromi-l5~okso-johdannaista, joka sen jälkeen de- hydrohalogenoidaan kuten edellä on selostettu kaavan (V) mukaisen halo-laktonin valmistamiseksi, jossa X on bromi.
Myös vaihtoehtoisissa menetelmissä kaavan (V) mukaisen halo--laktonin valmistamiseksi, kaikki yhdisteet voivat olla joko optisesti aktiivisia yhdisteitä tai niiden raseemisia seoksia.
Valmistettaessa kaavan (V) mukaista halo-laktonia edellä selitettyjen menetelmien mukaisesti saadaan yhdisteitä, joissa 13-asemassa olevaan hiiliatomiin sitoutunut vetyatomi ja l^-asemassa olevaan hiili-atomiin sitoutunut halogeeniatomi (prostaglandiininumerointi) ovat 17 63932 trans-asemassa (geometriset trans-isomeerit) sekä yhdisteitä, joissa mainitut atomit ovat cis-asemassa (geometriset cis-isomeerit). Geometriset trans-isomeerit saadaan paljon suurempina saantoina (92-95 %) kun taas geometrisia cis-isomeereja saadaan huomattavasti vähemmän (5-8 %).
Geometriset trans-isomeerit, joiden kaava on 0
o/S
HHbx |6 /\> C=C-C- C - (CH2)n - Rg HA 0 «7 voidaan helposti erottaa geometrisista cis-isomeereista, joiden kaava on Λ
H
<J/B s 56 | = C-C- C - (CH2)n - Rg Ha X R? siinä että molempien isomeerien vinyyliset protonit resonoivat eri asemissa ja HÄ-vinyyli-protonin kytkenkäkertoimet Hg-protonin kanssa ovat hyvin erilaiset (9 Hz trans-isomeerille vastaavasti 10,2 Hz cis-isomeerille).
Sekä trans-isomeerit että cis-isomeerit ovat välituotteita keksinnön mukaisten 13,l^-dehydro-prostaglandiinien syntetisoimiseksi.
Kaavan (II) mukainen laktoli, jossa B on - C = C - voidaan myös valmistaa dehydrohalogenoimalla kaavan (II) mukainen laktoli,
X
i jossa B on - CK = C , jossa X on bromi, kloori tai jodi. Dehydroha-logenointi voidaan suorittaa aproottisessa liuottimessa, jollaisena mieluimmin on dimetyylisulfoksidi, dimetyyliformamidi tai heksametyyli-fosforiamidi, käsittelemällä emäksellä, jollaisena mieluimmin on kalium- tert.butylaatti, alkalimetalliamidi tai anioni Cg g0 CH(-)
Kaavan (I)mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää samoihin terapeuttisiin indikaatioihin kuin luonnon prostaglandiineja, joihin nähden niillä kuitenkin on eräitä etuja siinä etteivät ne ole substraatteja 63932 18 entsyymille 15-prostaglandiini-dehydrogenaasille, joka tunnetusti nopeasti inaktivoi luonnon prostaglandiini!, ja lisäksi niille on tunnusomaista selektiivisempi terapeuttinen vaikutus.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet lisäksi estävät luonnollisten prostaglandiinien käyttämisen entsyymin substraattina. Käyttämällä ihmisistukasta eristettyä 15-hydroksi-prostaglandiini-dehydrogenaasia in vitro-kokeet suoritettuina esimerkiksi 13-li+-dehydro-17-sykloheksyy-li-20,19,l8-trinor-PGF2c< :11a (5c-9 <=<, 11 c<, 15S-trihydroksi-20,19,18--trinor-17-sykloheksyyli-prost-5-en-13-yynihapolla) osoittivat että inhibiition PGE2:hen nähden ollessa ei kilpailevaa tyyppiä (K^ = ^όδμΜ), inhibiitio tulee osittain kilpailevaksi PGFg^seen nähden (K^ = ΐ52μΜ).
Samaa yhdistettä (13,llf-dehydro-17-sykloheksyyli-20,19,l8-tri-nor-PGF2o<. ja sen metyyliesteriä) verrattiin PGF2o^:een ja olefiini-seen analogiin 5c,13‘t-9°SHc^,l5S-trihydroksi-20,19,l8-trinor-17--sykloheksyyli-prosta-5,13-dieenihappoon (17-sykloheksyyli-20,19,l8-trinor-PGF^^ seen) sekä FI-pat.hakemuksen,75 2500 yhdisteeseen (13,1^- ά Os 7 -dehydro-17-sykloheksyyli-20,19,l8-trinor-PGF^3 saan) seuraavissa in vitro-kokeissa: marsun ileum-kokeessa, rotan uterus-kokeessa, rotan vatsapohja-kokeessa. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa, jossa PGF2:n aktiviteetille on annettu tavanomainen arvo 1 kaikissa kokeissa. Kaikki kolme koetta liittyy spasmogeenisen aktiviteetin määritykseen.
Taulukko A
1----1-i-1- I {Marsun {Rotan {Rotan {Yhdiste »ohutsuoli »uterus 1 vatsapohja !pgf2* I ϊ Τ'*
J17~sykloheksyyli-20,19,l8- { { J
{-trinor-PGF2<x { 0,60 [ 3,23 { 1,86 ! 13,l^-dehydro-17**sykloheksyyli- ! ! { {-20,19,l8-trinor-PGF2o< { 0,17 { 15,7 { 1,96 « 13,l^-dehydro-17-sykloheksyyli- ! ! ί { -20,19,l8-trinor-PGF2^-metyyliesteri{ 0,05 | 6,8 { 0,25 ! 13,ll+-dehydro-17-sykloheksyyli- ί ! ! -20,19,l8-trinor-PGF_ J 0,0lf { 0,06 { 0,12 I_T_I_I_I_ li 63932 19
Marsu-ileum-kokeessa käytettiin 10 ml:n termostaattihaudetta, joka pidettiin 35°C:ssa, ja jossa koirasmarsun ileumia, 0,5 gin jännityksen alaisena karboksigenoitiin Tyrode-liuoksessa; tämän annettiin stabiloitua 30 minuuttia ennenkuin yhdisteitä kokeiltiin. Respons-si määritettiin käyttämällä isotonista frontaali-vipua, joka oli kyllin pitkä suurentamaan responssia *+,5 kertaa.
Rotta-uterus-kokeessa käytettiin 10 ml:n termostaattihaudetta joka pidettiin 29°C:ssa ja jossa estrogenoitua rotan uterusta, 0,5 g:n jännityksen alaisena, karboksigenoitiin Dejalon-suolaliuoksessa. Preparaatin annettiin stabiloitua 30 minuuttia ennenkuin yhdisteitä testattiin, Responssi määritettiin käyttäen isotonista frontaali-vipua joka oli kyllin pitkä suurentamaan responssia *+,5 kertaa.
Rotan vatsapohja-koe suoritettiin seuraavalla tavalla: käytettiin koiras-albinorottia, lajia Sprague-Dawley, joiden paino oli 200-250 g. Vatsapohjaliuska preparoitiin Vane'n mukaisesti (J.R. Vane, Brit. J. Pharmacol. 3Mf (1957). Liuska pingotettiin 10 ml:n hauteeseen, joka sisälsi Tyrode-liuosta, joka kaasutettiin 02:n ja C02:n seoksella (95*5$). Liuskan supistumat määritettiin käyttämällä isotonista frontaalia-vipua, kuten edeltävissä kokeissa.
Kolmessa in vitro-kokeessa saatujen aktiviteettien vertailusta on ilmeistä, että käytetystä eläinlajista riippumatta, saatiin huomattava vaikutusselektiviteetin lisäys miometrium'iin samoinkuin pienennetty vaikutus gastroenterisen systeemin lihakseen, mikä tarkoittaa, että gastrointestinaaliset sivuvaikutukset ovat vähentyneet, joita sivuvaikutuksia aina esiintyy käytettäessä luonnon prostaglandiineja. Itse asiassa vertailemalla suhteet uterus/ileum ja uterus/vatsapohja nähdään, että mainitut suhteet ovat paljon edullisemmat käytettäessä 13,12-dehydro-analogeja.
Taulukko B
! Yhdiste i uterus/ileum i uterus/vatsapohja iPGF2o< ! 1 ! 1 ! 17-sykloheksyyli-20,19,18- j ί ! -trinor-PGF2c^ · 5 Λ ί 1,7 ! 13,l1+-dehydro-17-sykloheksyyli- I i | -20,19,l8-trinor-PGF2o< i 91 ! 8
; 13,l*+-dehydro-17-sykloheksyyli- · J
ί -20,19,18-trinor-PGF- ,-metyyli- J i J ester J 136 J 27 ! 13i,ll+"^e^y^ro~17-sykloheksyyli- ί » .
I -20,19,l8-trinor-PGF5 ! 1,5 ί
{ /3 J J
63932 20 13,l*+-dehydro-yhdisteiden vaikutusselektiviteettiä miometrium' iin ja lisääntymismekanismiin tukee myös luteolyyttisen aktiviteetin huomattava kasvu raskaassa rotassa raskauden 9-10:nä päivänä. Jos vertailuarvo 1 annetaan PGF2o(>:n luteolyyttiselle aktiviteetille on arvo 30 annettava 17-sykloheksyyli-20,19,l8-trinor-PGF2^:n luteolyyttiselle aktiviteetille ja arvo 200 ^il't-dehydro-l^-sykloheksyy-li-20,19,l8-trinor-PGF2oC:n luteolyyttiselle aktiviteetille.
Taulukossa C esitetyt arvot saatiin seuraavalla kokeella: 200-250 g painavien naarasrottien estraali-kiertoa seurattiin usean päivän ajan emättimestä otetuilla sivelynäytteillä. Proestrus-päivänä naarasrotat laitettiin häkkiin lisääntymiskykyisten urosrottien kanssa ja parittelu todettiin tapahtuneeksi löydettäessä siittiöitä emätin-sivelynäytteestä seuraavana aamuna. Tämä merkittiin raskauden 1. päiväksi. Raskaus varmistettiin 9. päivänä avaamalla vatsa eetterinuku-tuksessa ja sikiöiden lukumäärä ja asema tutkittiin kahdessa kohtu-putkessa.
20 rotan ryhmät käsiteltiin testi-yhdisteillä. Nämä annostettiin subkutaanisesti raskauden 9. ja 10. päivänä annoksen ollessa 2000 mgAehon kg. Ruumiinavaus suoritettiin 20. päivänä ja elävien ja kuolleiden sikiöiden lukumäärä, istukat ja uudelleen absorboituneet kiinnikkeet laskettiin. Abortti merkittiin "täydellinen", kun kohtu oli tyhjä. Jopa yhden istukan jäännöksen olemassaolo laskettiin raskaudeksi.
Taulukko C
Yhdiste aborttien lukumäärä/rottien lukumäärä PGF2o< 0/20 13,l^-dehydro-iy-sykloheksyyli- -20,19,l8-trinor-PGF2oC 20/20 13,l^-dehydro-17-syklbheksyyli-20,19,18- -trinor-PGF2o^-metyyliesteri 20/20 13,l^-dehydro-17-sykloheksyyli- 20,19,l8-trinor-PGFp 1/20 _. r_
Edellä olevista taulukoista käy selville, että tämän patenttihakemuksen mukaisilla yhdisteillä on parempi farmakologinen aktiviteetti, kuin vertailuyhdisteella, joka on Fl-patenttihakemuksesta 75 2500.
Kaavan (I) raukaiset yhdisteet, esim. 13,l1+-dehydro-17-syklo-heksyyli-20,19,l8-trinor-PGF2kokeiltuna PGF2o<:ää vastaan rotan uteruksessa, pystyvät antagonisoimaan PGF20<^:ää spesifisesti ja selektiivisesti .
Il 21 63932
Kaavan (I) mukaiset 9-okso-johdannaiset (PGE-analogit) ovat PGE2:een verrattuna, H. Shay et ai.'in menetelmän mukaan, Gastroenter., 26 , 906 (19 54), 2-4 kertaa aktiivisempia gastrisina antisekretorisina aineina kuin PGE2«
Kaavan (I) mukaisten 9-oksoyhdisteiden antisekretorinen aktiviteetti jossa kaavassa yksi alempi alkyyliryhmä, erityisesti metyyli, on läsnä hiiliatomissa 16-asemassa, kaksinkertaistuu edelleen alkyylin ollessa 16S-alkyyli ja nelinkertaistuu alkyylin ollessa 16R-alkyyli.
Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan antaa oraalisesti, parenteraalisesti tai suoneen, tai uterukseen (ekstra-amnioottises-ti tai intra-amnioottisesti) rektaalisuppositorioina tai inhaloimalla. Ne voidaan antaa esimerkiksi infuusioliuoksena suoneen käyttäen steriiliä isotonista suolaliuosta nopeudella 0,01 - 10, mieluimmin 0,05 - 1 pg/kg imettäväisen kehonpainoa minuutissa. Keksintö koskee näin ollen myös farmaseuttista koostumusta, joka sisältää yleisen kaavan (I) mukaista yhdistettä ja farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa tai lai-mennusainetta.
Koostumukset voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä ja ne voivat olla esimerkiksi tablettien, kapseleiden, pillereiden, sup-positorioiden tai puikkojen muodossa, tai nestemäisessä muodossa, esim. liuoksina, suspensioina tai emulsioina. Esimerkkejä aineista, jotka voivat toimia kantajina tai laimennusaineina, ovat vesi, liivate, laktoosi, tärkkelys»magnesiumstearaatti, talkki, kasviöljyt, bentsyylial-koholi ja kolesteroli.
Keksintöä havainnollistetaan seuraavilla esimerkeillä, joissa lyhennykset THP, DIOX, DMSO, THF, DMF, DIBA ja Et20 tarkoittavat tet-rahydropyranyyliä, dioksanyyliä, dimetyylisulfoksidia, tetrahydrofu-raania, dimetyyliformamidia, di-isobutyylialuminiumhydridiä vastaavasti etyylieetteriä.
Seuraavista esimerkeistä numerot 1 - 10, 12 - 21 ja 51 - 56 käsittelevät lopputuotteiden valmistusta.
Esimerkki 1
Typpiatmosfäärissä kuumennettiin suspensiota, jossa oli 80% natriumhydridiä (mineraaliöljydispersio) (0,48 g) kuivassa DMS0:ssa (12 ml), samalla hämmentäen 60°C:ssa kunnes enää ei muodostunut mitään vetyä (noin 3 tuntia). Metyylisulfinyyli-karbamidin CH^SOCH^ ^ hämmennetty seos jäähdytettiin 5-8°C:seen ja käsiteltiin kiteisellä trifenyyli-(4-karboksibutyyli)-forfoniumbromidilla (3,42 g) ja hämmentämistä jatkettiin kunnes tämä yhdiste oli liuennut täydellisesti.
(-) (-) 639 3 2
Ylidin (C^H^)^-P-CH-(CH2)^-C02 tummanoranssinpunaista liuosta käsiteltiin sitten 5/3-(2'-bromi-3'S-hydroksi-5'-sykloheksyyli-pent-1'-trans--1* -enyyli )-2 oij^o^-dihydroksi-syklopentaani-lctf-etanaali- "^laktoli--3’i^-bis-THP-eetterin (0,6 g) liuoksella kuivassa DMS0:ssa (8 ml). Hämmennettiin yli yön typpiatmosfäärissä huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen reaktios^os laimennettiin vedellä (20 ml) ja alkalinen faasi · uutettiin toistuvasti eetterillä trifenyylifosfoksidin poistamiseksi; eetteriuutteet yhdistettiin, pestiin,takaisin 0,5N natriumhydroksidilla ja heitettiin pois. Alkaliset pesunesteet yhdistettiin alkuperäisen alkalisen faasin kanssa, hapotettiin pH-arvoon *+,8 ja uutettiin useita kertoja etyylieetteri-pentaanilla 1:1. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin kyllästetyllä ammoniumsulfaattiliuoksella, kuivattiin natrium-sulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 0,55 g ?c-9o(, lie* ,l5S-trihydroksi-l8,19,20-trinor-17-sykloheksyyli-prost-5-en-13“ yynihappo-l 1,15-bis-THP-eetteriä ( \>)-trinor-17-sykloheksyyli-13,llf--dehydro-PGF2e^-ll,l5-bis-THP-eetteriä), öljy, Q = - 7,8° . Samoissa olosuhteissa lähtemällä 15-epimeerisestä laktolista: 5/3-(2'--bromi-3' R-hydroksi-5* -sykloheksyyli-pent-11 -trans-1» -enyyli )-2ο/,Ι+cs^-dihydroksi-syklopentaani-l^-etanaali-)T-laktoli-3'-bis-THP-eette-ristä, saatu tuote oli 5c-9c*,llc*,l5R-trihydroksi-l8,19,20-trinor--17-sykloheksyyli-prost-5-en-13-yynihappo-ll,l5-bis-THP-eetteri (U)“trinor-17-sykloheksyyli-13,ll+-dehydro-15-epi-PGF2c^-bis-THP-eette-ri). \c*\ D = +4° (CHC13).
250 mg kumpaakin yhdistettä liuotettiin erikseen 12 mitään asetonia ja keitettiin palautusjäähdyttäen 0,2N oksaalihapon (10 ml) kanssa kolmen tunnin ajan. Asetoni haihdutettiin sitten pois ja ve-' sifaasi uutettiin etyyliasetaatilla. Kummankin tuotteen vesifaasit yhdistettiin, kuivattiin natriumsulfaatilla ja etyyliasetaatti poistettiin tyhjössä.
Saadut raakatuotteet kromatografoitiin happopestyllä piihappo-geelillä (12 g) ja eluoitiin metyleenikloridilla, joka sisälsi 15# etyyliasetaattia ja sitten 20 % etyyliasetaattia, jolloin saatiin 151 mg 5c-9 0/,llo( ,15S—trihydroksi-18,19,20-trinor-17-sykloheksyyli--prost-5-en-13-yynihappoa (\jJ-trinor-17-sykloheksyyli-13,l^-dehydro--P0F2o<), t*]D = ♦ 2*+°, s + 78° (EtOH),vastaavasti. 1^-2 mg 5c-9c*>,llö(,15R-trihydroksi-l8,19,20-trinor-17-sykloheksyyli-prost--5-en-13-yynihappoa (U)-trinor-17-sykloheksyyli-13,ll+-dehydro-15-epi--PGF2ök), t^D a + 17,8° (EtOH).
Λ \
II
23 65932
Esimerkki 2
Työskentelemällä kuivassa tilassa ja typpiatmosfäärissä 5 -10°C:sessa trifenyyli-(*+-karboksibutyyli )-f osf oniumbromidin (2,66 g) liuos 5 ml:ssa kuivaa DMS0:ta lisättiin samalla hämmentäen karbanionin CH^SOCHg^ ^ DMSO-suspensioon, joka oli saatu kuumentamalla 60°C:sessa 3 tuntia 0,365 g 80 $:sta natriumhydridiä sisältävää suspensiota 10 ml:ssa kuivaa DMSOjta. Ylidin tummanpunaiseen liuokseen lisättiin sitten 5 ml DMSO-liuosta, jossa oli *+25 mg 5/3 - (2' -kloori-3' S-hydroksi--*+’ (S, R) -metyyli-5' -sykloheksyyli-pent-1' -trans-1' -enyyli )-2o< ,*+<^~ -dihydroksi-syklopentaani-1 c^-etanaali- ^-laktoli-3 ' , *+-bis-DI0X-eetteriä. Reaktioseosta hämmennettiin 12 tuntia huoneen lämpötilassa. Laimentamisen jälkeen vedellä se uutettiin etyylieetterillä trifenyyli-fosfoksidin poistamiseksi. Eetteriuutteet pestiin takaisin laimealla alkalilla (0,5 N natriumhydroksidi) ja heitettiin pois. Yhdistetyt vesipitoiset alkaliset fraktiot hapotettiin pH-arvoon *+,8 2N rikkihapolla ja uutettiin pentaani:etyylieetterin l:l-seoksella. Nämä uutteet pestiin neutraaliksi ja liuotin haihdutettiin pois jolloin saatiin 0,*+28 g 5c-9c:^,llc^,l5S-trihydroksi-l8,l9,20-trinor-l·7-sykl·ohek-syyli-16(S,R)-metyyli-prost-5-en-13-yynihappo-ll,15-bis-DIOX-eetteriä. 0,128 g tätä tuotetta deasetaloitiin esimerkissä 1 selitetyn menetelmän mukaisesti, jolloin kromatografoinnin jälkeen happopestyllä pii-happogeelillä, eluoimalla dikloorimetaani-etyyliasetaatilla 70:30, saatiin 62 mg 5c-9 , 11<=>ί, l5S-trihydroksi-l8,19,20-trinor-17-syklohek- syyli-16(S,R)-metyyli-prost-5-en-13-yynihappoa, tai \jJ-trinor-17-syk-loheksyyli-16 (S, R)-metyyli-13,lLt-dehydro-PGF2 ς*, \^3 D = + 13° (EtOH). Esimerkki 3
Inerttikaasuatmosfäärissä lisättiin jäähdytettyyn (noin 12-1*+°C) trifenyyli- (*+-karboksibutyyli)-fosfoniumbromidin (3,1 g) liuokseen DMS0:ssa kalium-tert.-butoksidin (1,58 g) liuos. Hämmentämistä jatkettiin kunnes muodostui ylidin voimakkaasti värillinen liuos, sen jälkeen lisättiin 0,573 g 5/3- (2'-bromi-3 ' S-hydroksi-*+' S-metyyli-^'-sykloheksyyli-pent-1 ' -trans-1' -enyyli )-2^ ,*+ 'K-dihydroksi-syklopentaani--1 <=<-et anaali- ^-laktoli-3 ' S, *+-bis-THP-eetteriä, liuotettuna mahdollisimman pieneen määrään kuivaa DMS0:ta. Reaktioseosta hämmennettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa, sen jälkeen se sijoitettiin jäähautee-seen ja laimennettiin yhtä suurella tilavuusmäärällä vettä. 41kalinen vesifaasi uutettiin etyylieetterillä (C^H^)^P=0:n poistamiseksi. Eetteriuutteet pestiin takaisin N natriumhydroksidilla ja heitettiin 2k 63932 sitten pois. Vesipitoiset alkaliset faasit yhdistettiin, hapotettiin pH-arvoon 5 ja uutettiin etyylieetteri-pentaanilla 1:1, jolloin saatiin 0,52 g 5c,9 Cjt,llc^,l5S-trihydroksi-l8,l9,20-trinor-17-syklohek-syyli-l6S-metyyli-prost-5-en-13-yynihappo-il,15-bis-THP-eetteriä.
Liuosta, jossa oli 0,25 g tätä yhdistettä 6 mlrssa tetrahyd-rofuraania, keitettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia 5 ml:n kanssa 0,2N oksaalihappoa. THF poistettiin tyhjössä ja jäännös uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt etyyliasetaattiuutteet pestiin neutraaliksi kyllästetyllä ammoniumsulfaattiliuoksella, kuivattiin ja liuotin poistettiin haihduttamalla. Jäännös kromatografoitiin piihappogeelillä (9 g), eluoitiin dikloorimetaanilla ja dikloorimetaani-etyyliasetaatil-la 75:25, jolloin saatiin 120 mg 5c-911^(,l5S-trihydroksi-l8,19,20-trinor-17-sykloheksyyli-l6S-metyyli-prost-5-en-13-yynihappoa (\jP-trinor- -l6S-metyyli-17-sykloheksyyli-13, l1+-dehydro-PGF2 q = + 1*+° (EtOH).
Esimerkki ^ Käyttämällä esimerkeissä 2 ja 3 selitettyjä menetelmiä ja saattamalla trifenyyli-(^-karboksibutyyli)-fosfoniumbromidiylidin (6 moolia) DMSO-liuos reagoimaan yhden moolin kanssa ^-laktolin, nimittäin jonkin seuraavan 2c>(,b-c^-dihydroksi-syklopentaani-l ot-etanaali-- "^-laktolin 31 A-bis-asetaali-eetteriä (dioksanyylieetteriä tai tet-rahydropyranyylieetteriä): 5/3 - (2' -brorni-3 ' S-hydroksi-^' S-metyyli-5' -sykloheksyyli-pent-1' - trans--11-enyyli); 5/3-(21 -bromi-3’ S-hydroksi-^+' R-metyyli-5'-sykloheksyyli-pent-1' -trans--1'-enyyli); 5/3-(2'-bromi-3'R-hydroksi-VS-metyyli-5'-sykloheksyyli-pent-1'-trans--1'-enyyli); 5/3 -(2'-bromi-3'R-hydroksi-^'R-metyyli-5'-sykloheksyyli-pent-1'-trans--1’-enyyli); saatiin vastaavien prost-5-en-13-yynihappojen 11,15-bis-asetaali-eet-tereitä (11,15-bis-DIOX-eettereitä ja 11,15-bis-THP-eettereitä), jotka sen jälkeen deasetaloitiin seuraaviksi yhdisteiksi: 5c-9o(,11cy,l5S-trihydroksi-l8,19,20-trinor-17~sykloheksyyli-l6S--metyyli-prost-5-en-13-yynihappo, D = + 1^° (CHCl^); 5c-9c<,11 ,l5S-trihydroksi-l8,19,20-trinor-17-sykloheksyyli-l6R- -metyyli-prost-5-en-13-yynihappo, D = + 16° (CHCI3); 5c-9 ot,11 ,l5R-trihydroksi-l8,19,20-trinor-17-sykloheksyyli-l6S- -metyyli-prost-5-en-13-yynihappo, \jx\ D = + 12° (CHCI3); 25 63932 5c-9 o(, Ho(,l5R-trihydroksi-l8,19,20-trinor-17-sykloheksyyli-l6R--metyyli-prost-5-en-13-yynihappo, = + H0 (CHCl^).
Esimerkki 5
Ylidin hämmennettyyn liuokseen, joka oli saatu käsittelemällä trifenyyli-C^-karboksibutyyli)-fosfoniumbromidin (2,*f g) liuosta kuivassa DMS0:ssa (8 ml) 1,23 g:lla kalium-tert.-butoksidia, joka oli jäähdytetty 5 * 8°C:seen, inerttikaasussa, lisättiin 0,^2 g 5T>-(2'-bromi-3'S-hydroksi-5'-(2’-nor-bornyyli)-pent-l'-trans-1'-enyyli)--2o(,1+o<-dihydroksi-syklopentaani-l o^-etenaali- T-laktoli-3' ,^-bis--DlOX-eetteriä. Hämmennettiin 8 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen seos laimennettiin vedellä (13 ml) ja alkalisen liuoksen uuttamisen jälkeen etyylieetterillä trifenyylifosfoksidin poistamiseksi, eetteriuutteiden takaisinpesemisen jälkeen 0,5 N natriumhydroksidilla ja eetterifaasien poisheittämisen jälkeen, yhdistetyt vesipitoiset faasit hapotettiin pH-arvoon 6. Uuttamalla etyylieetteri-pentaanilla 1:1 saatiin 0,39 g 5c-9<^,llc^ ,l5S-trihydroksi-l8,19,20-trinor-17-- (2'-nor-bornyyli)-prost-5-en-13-yynihappo-ll,l5S-bis-DIOX-eetteriä. 100 mg tätä yhdistettä deasetaloitiin asetoni-0,2N oksaalihapossa, jolloin saatiin *+8 mg Uhtrinor-17-(2'-nor-bornyyli)-13,l^-dehydro- -pGF2ol:ää. = + 19° iEtOH).
Esimerkki 6
Kuivissa olosuhteissa ja inerttikaasuatraosfäärissä kuumennettiin suspensiota, jossa oli 0,^8 g 80 %:sta natriumhydridiä 12 ml:ssa DMS0:ta, 3 tuntia 60°C:sessa kunnes vedyn muodostus oli lakannut, jolloin saatiin CH2S0CH2^”^:n DMSO-liuos. Tämä jäähdytettiin 0-5° C:seen ja lisättiin 3,5 g trifenyyli- (*+-karboksibutyyli)-fosfonium-bromidia ja hämmennettiin kunnes muodostui ylidin tummanpunainen liuos. Tähän lisättiin sitten 0,37 g 5/3-(2'-bromi-3'S-hydroksi-5'-(2'-tetra-hydrofuryyli )-pent-l' - trans-1' - enyyli) -2 o<,,i+c^ - dihydroksi- syki open taa -ni-1c^-etanaali-^-laktolia liuotettuna ^ mlraan kuivaa DMSOsta. Tätä hämmennettiin tuntia huoneen lämpötilassa ja laimennettiin sitten vedellä. Se uutettiin toistuvasti etyylieetterillä trifenyylifosfoksidin poistamiseksi. Yhdistetyt eetteriuutteet pestiin takaisin alkalilla ja heitettiin sitten pois. Vesipitoiset alkaliset faasit yhdistettiin, hapotettiin pH-arvoon *+,6 rikkihapolla ja uutettiin etyyli-asetaatti-pentaanilla 1:1. Nämä orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin neutraaliksi ammoniumsulfaatilla, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin.
63932 26 Jäännös kromatografoltiin piihappogeelillä (15 g), ja eluoi-tiin metyleeni-kloridi-etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 0,26 g 5c--9o(, 11°^ ,l5S-trihydroksi-l8,19,20-trinor-17-(2'-tetrahydrofuryyli)--prost-5-en-13-yynihappoa (\jJ-trinor-17- (2' -tetrahydrofuryyli)-^,!1*--dehydro-PGF2ok). \J[O = + 28° (EtOH).
Käyttämällä samaa menetelmää mutta korvaamalla laktolijohdannainen 5/3-(2*-bromi-3'S-hydroksi-5'-(2-tetrahydrofuryyli)-pent-l'--trans-1'-enyyli)-2 »(^«K-dihydroksi-syklopentaani-l c<-etikkahappo- - ^-laktolilla, saatiin hJ-trinor-17- (2* -tetrahydrotiofenyylij-13>l1+-dehydro-PGF2c^:aa . Y^<]D = + 25° (EtOH).
Esimerkki 7 Käyttämällä esimerkissä 1 selitettyä menetelmää 0,3 g natriumhydridiä (80 #:nen dispersio mineraaliöljyssä) 9 mljssa DMS0:ta saatettiin reagoimaan karbanionin CH^SOC^^ muodostamiseksi ja käsiteltiin sitten 2,2 g:lla trifenyyli-(*f-karboksi-butyyli)-fosfoniumbromidia ylidin muodostamiseksi.
Ylidin liuos jäähdytettiin 10-12°C:seen ja argon-atmosfäärissä siihen lisättiin 520 mg 5/3-(2'-bromi-3'S-hydroksi-5-(2'-bisyklo|2,2,2] oktyyli)-pent-l' - trans-1' -enyyli )-2 ok, M-c^-dihydroksi-syklopentaani- - loi,-etana ali- ^laktoli-3' Λ-bis-DIOX-eetteriä. Tätä hämmennettiin 2 tuntia ja laimennettiin sitten 15 ml:11a vettä. Se uutettiin bent-seeni-dietyylieetterillä 7:3 trifenyylifosfoksidin poistamiseksi. Orgaaniset uutteet pestiin takaisin 0,6N natriumhydroksidilla ja heitettiin pois. Alkaliset vesifaasit yhdistettiin ja hapotettiin pH-arvoon *+,6 ja uutettiin sitten eetteritpentaanilla 1:1. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin neutraaliksi ammoniumsulfaatin kyllästetyllä liuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Saatiin 0,*+8 g 5c-9 llc^ ,15S--trihydroksi-18,19,20-trinor-17-(2'-bisyklo [2,2,i]oktyyli)-prost-5-en--13-yynihappo-ll,l5-bis-DIOX-eetteriä.
0,25 g tätä yhdistettä keitettiin palautusjäähdyttäen 10 ml:n kanssa asetonia ja 8 ml:n kanssa 0,2 N sitruunahappoa. Asetoni poistettiin tyhjössä ja jäännös uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt etyyliasetaattiuutteet pestiin neutraaliksi, kuivattiin natriumsul-faatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kromatografoitiin piihappo-geelilla Ja eluoitiin sykloheksaani-etyyliasetaatilla jolloin saatiin 0,11 g V0-trinor-17- (2' -bisyklo^, 2,2] oktyyli )-13»l^-dehydro-PGFgo^JSä. hd ♦ U0° (EtOH).
Vastaavalla tavalla lähtemällä jonkin alla luetellun V^-laktolin 3',U-bis-asetaali-eetteristä: r;.
27 63932 5/3 -(2'-bromi-3'S-hydroksi-5'-sykloheptyyli-pent-1'-trans-1'-enyyli)-_2o( lf©/-dihydroksi-syklopentaani-l»(-etanaali- V^-laktoli; 5/3- (2'-bromi-3'S-hydroksi-5'-(1'-adamantyyli)-pent-l'-trans-1'-enyyli); 5/3 -(2’-bromi-3'S-hydroksi-5'-(V'-tert-butyyli-sykloheksyyli)-pent-l'- -trans-1’-enyyli); 5/3 _(2'-bromi-3'S-hydroksi-6'-sykloheksyyli-heks-1'-trans-1'-enyyli); 5/3 - (2' -bromi-3' S-hydroksi-V -sykloheksyyli-but-1' -trans-1' -enyyli); 5/3 -(2'-bromi-3'S-hydroksi-V-syklopentyyli-but-1'-trans-1'-enyyli); 5/3 -(2'-bromi-3'S-hydroksi-5'-syklopropyyli-pent-1'-trans-1'-enyyli); 5/3 _(2'-bromi-3'S-hydroksi-5'-syklopentyyli-pent-1'-trans-1'-enyyli); 5^3 - (2' -bromi-3' S-hydroksi-1*' R-metyyli-5' -syklopentyyli-pent-1' -trans--1'-enyyli); 5/3 - (2' -bromi-3' S-hydroksi-1*' - (l"-adamantyyli)-but-l' -trans-1' -enyyli); saatiin vastaavien prost-13-yynihappojen 11,15-bis-asetaali-eetterit (11,15-bis-DIOX-eetterit ja 11,15-bis-THP-eetterit), jotka sitten de-asetaloitiin seuraaviksi vapaiksi hapoiksi: 5c-9 σ(,11°^)l5S-trihydroksi-l8,19,20-trinor-17-sykloheptyyli-prost--5-en-l3-yynihappo, tpi] Q = +22° (EtOH); 5c-9 °<, 11 ,15S-trihydroksi-18,19,20-trinor-17-(1'-adamantyyli)-prost- -5-en-13-yynihappo; = + 19° (CHC13>, 5c-9 o<,ll oi,15S-trihydroksi-l8,19,20-trinor-17- ^(V-tert-butyyli)--sykloheksyyli^j -prost-5-en-13-yynihappo; D = + 26,5° (EtOH); 5c-9o() H°< ,l5S-trihydroksi-19,20-dinor-l8-sykloheksyyli-prost-5-en--13-yynihappo, ^oT] D = + 18°; = + Ub° (EtOH); 5c-9 , 11^ , l5S-trihydroksi-17,18,19,20-tetranor-l6-sykloheksyyli- -prost-5-en-13-yynihappo t?<3 D = + 18° , = + 88° (EtOH); 5c-9o<, 11 l5S-trihydroksi-17,18,19,20-tetranor-l6-syklopentyyli- prost-5-en-13-yynihappo \Wj D = + 19° (EtOH); 5c-9 cs(, 11 , 15S-trihydroksi -l8,19,20-trinor-17-syklopropyyli-prost- -5-en-13-yynihappo, t<lD = + 21° (EtOH); 5c-9<*,11c*,l5S-trihydroksi-l8,19,20-trinor-17-syklopentyyli-prost--5-en-13-yynihappo, D = + 20° (EtOH); 5c-9 c*,11 ,l5S-trihydroksi-l8,19,20-trinor-17-syklopentyyli-l6R- -metyyli-prost-5-en-13-yynihappo; = + 29° (CHC13)·, 5c-9 11 o(, 15S-trihydroksi-17,18,19,20-tetranor-l6- (1' -adamantyyli)- -prost-5-en-13-yynihappo,1[orj D = + 21° (CHClg).
63932 28
Esimerkki 8
Liuos, jossa oli 0,395 g 5/3-(2'-kloori-3'S-hydroksi-9-'S-me-tyyli-5' - syklop en tyyli-pent-1' - trans-1' -enyyli) - 2 ο<,>+ ^-dihydroksi--syklopentasni-l^<-etanaali-'^y-laktoli-3' ,9—bis-THP-eetteriä 9- ml:ssa DMSOtta, saatettiin reagoimaan esimerkissä 1 selitetyllä tavalla saadun ylidin liuoksen kanssa, joka ylidi valmistettiin lähtemällä 0,3*+ g:sta natriumhydridiä (80 ^tnen dispersio mineraaliöljyssä), 9 ml:sta DMSOtta ja 2,9- g:sta trifenyyli- (9--karboksibutyyli)-fosfoniumbromidia. Reaktio-seoksen annettiin seistä 8 tuntia huoneen lämpötilassa ja 2 tuntia 38°C:sessa.
Sen jälkeen se jäähdytettiin ja laimennettiin 13 mltlla vettä, ja uutettiin bentseeni-etyylieetterillä 70:30 trifenyylifosfoksidin poistamiseksi. Orgaaninen uute pestiin takaisin 0,8N natriumhydroksi-dilla ja heitettiin pois. Vesipitoiset alkaliset fraktiot yhdistettiin, hapotettiin pH-arvoon 9-,6 ja uutettiin eetteri-pentaanilla, jolloin saatiin 0,39- g 5c-9c^,llci,l·5S-tΓihydΓoksi-l8,19,20-trinor-syklopen-tyyli-l6S-metyyli-prost-5-en-13~yynihappo-ll,15-bis-THP-eetteriä.
Deasetaloimalla 0,17 g tätä yhdistettä THF-0,2N oksaalihapossa saatiin 98 mg VxJ-trinor-17-syklopentyyli-l6S-metyyli-13?l9—dehydro--PGP2oC, D = + 16° (EtOH) .
Esimerkki 9
Liuosta, jossa oli 0,39- g 5/3-(2'-bromi-3'S-hydroksi-5'-syklo-heksyyli-pent-1' -trans-11 -enyyli )-syklopentaani-2 <X,9-n><-dihydroksi-l<s( -etanaali -K- laktolia 5 ml:ssa trimetyyli-ortoformaattia ja 25 ml:ssa bentseeniä, kuumennettiin 1,9 g:n kanssa p-tolueenisulfonihap-poa 2 tuntia 9-0°C: sessa. Sen jälkeen lisättiin 30 mg vedetöntä kalium-karbonaattia ja hämmennettiin 10 minuuttia, minkä jälkeen aine siirrettiin erotussuppiloon, pestiin 3 %: sella natriumvetykarbonaatilla ja vedellä neutraaliksi, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin.
5/3-(2'-bromi-3'S-hydroksi-5'-sykloheksyyli-pent-1'-trans-1'--enyyli )-syklopentaani-2o( ,b-c^ -dihydroksi-l1^ - etanaali- r -laktoli--metyylieetterin jäännös kuivattiin huolellisesti ja liuotettiin 3 mitään DMSOtta. Tämä liuos lisättiin liuokseen, jossa oli 150 mg kalium-tert.-butoksidia DMSOtssa. 3 tunnin kuluttua huoneen lämpötilassa se laimennettiin vedellä ja uutettiin etyylieetterillä, jolloin saatiin 0,29- g 5/3-(3,S-hydΓoksi-5-sykloheksyyl·i-pent-L'-ynyyl·i)-syk-lopentaani-2o( ,9-o( -dihydroksi-ic^-etanaali-^-laktoli-metyylieetteriä, joka deasetaloitiin asetonilla ja 0,2N oksaalihapolla (10 ml - 8 ml, 29 63932 kahden tunnin aikana, palautus jäähdyttäen) jolloin saatiin 0,2*+ g 5/3-- (3' S-hydroksi-5-sykloheksyyli-pent-l' -ynyyli )-syklopentaani-2*+o< --dihydroksi-lo^-etanaali- ^laktolia.
Tämän yhdisteen DMSO-liuos yhdistettiin trifenyyli-(*+-karboksi-butyyli)-fosfoniumbromidi-ylidin liuokseen, joka oli valmistettu nat-riumhydridistä (80 %:nen dispersio mineraaliöljyssä, 150 mg), 5 ml:sta DMSO:ta ja 1,1 g:sta trifenyyli-(*+-karboksibutyyli)-fosfoniumbromidia. Reaktioseosta hämmennettiin *+5 minuuttia, ja laimennettiin sitten vedellä. Trifenyylifosfoksidi uutettiin etyylieetterillä, joka pestiin takaisin 0,8n natriumhydroksidilla. Yhdistetyt alkaliset faasit hapo-tettiin 2N rikkihapolla pH-arvoon *+,8 ja uutettiin etyyliasetaatti-pentaanilla 1:1.
Valutettiin piihappogeelipylvään läpi, jolloin saatiin 0,21 g \jJ-trinor-17-sykloheksyyli-13,l^-dehydro-PGF2C5^:ää, D = + 23,9° , )foTJ36^o = + 78,1° (EtOH).
Esimerkki 10 0,53 g 5/3-(2'-kloori-3'S-hydroksi-5'-syklopentyyli-pent-1'--trans-1' -enyyli )-2o(,i+o*.-dihydroksi-syklopentaani-l^-etanaali-'tf"'/--laktoli-31 ,*+-bis-DI0X-eetteriä 8 mlrssa asetonia ja 8 mlrssa 0,2N oksaalihappoa keitettiin palautusjäähdyttäen 1 tunti ja 30 minuuttia. Asetonin haihduttamisen jälkeen tyhjössä ja uuttamisen jälkeen etyyliasetaatilla saatiin 0,36 g 5/3-(2'-kloori-3'S-hydroksi-5'-syklopen-tyyli-pent-1' -trans-1' -enyyli )-2r* ,^<=<-dihydroksi-syklopentaani-lc^--etanaali-^-laktolia. Käsittelemällä 3 mg:11a p-tolueenisulfonihappoa bentseenissä ja 3 ml:ssa metyyliortoformaattia, esimerkissä 10 selitetyissä olosuhteissa, saatiin 0,3*+ g laktoli-metyylieetteriä.
Typpiatmosfäärissä kuumennettiin liuosta, jossa oli 90 mg 80 $:sta natriumhydridiä mineraaliöljyssä *+ mlrssa DMSO:ta, 60°C:sessa 3 tuntia kunnes vedyn kehitys oli lakannut. Tällä tavalla saadun kar-banionin GH^-S0-CH2^_^ jäähdytettyyn liuokseen lisättiin laktoli-me-tyylieetterin liuos 1,5 ml:ssa DMSO:ta. Annettiin seistä 12 tuntia huoneen lämpötilassa ja kuumennettiin sitten 2 tuntia *+0° Crsessa, jäähdytettiin ja laimennettiin vedellä. Se uutettiin sitten etyylieetterillä.
Orgaaniset faasit pestiin neutraaleiksi, kuivattiin ja liuotin poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin 0,29 g 5/3 -(3'S-hydroksi--5'-syklopentyyli-pent-1'-ynyyli)-syklopentaani-2^,M-^-dihydroksi--lo(- etanaali- r -laktoli-metyylieetteriä.
30 63932 Tämä yhdiste deasetaloitiin THFrllä ja 0,2N oksaalihapolla samalla palautusjäähdyttäen, jolloin saatiin 0,2k g vapaata laktolia, joka sen jälkeen saatettiin reagoimaan 2,5 mooliekviValentin kanssa 5-trifenyyli- (*+-karboksibutyyli )-fosfoniumbromidi-ylidiä DMSO: ssa, jolloin kromatografoinnin jälkeen piihappogeelillä saatiin 0,21 g ld-trinor-17-syklopentyyli-13,ll+-dehydro-PGF2oi4:ää , ^*3^ = ♦ 20° (EtOH).
Esimerkki 11 1-bromi-propaania (125 mg) lisättiin liuokseen, jossa oli 0,52 g U)-trinor-17-sykloheksyyli-13,lLt--dehydro-PGF20ji-ll, 15-bis--THP-eetteriä 1,5 ml: ssa heksametyylifosf.oritriamidia jota etukäteen oli hämmennetty 1 tunnin ajan 0,09 ml:n kanssa 50 #:sta natriumhydrok-sidia (p./til.).
Hämmennettiin edelleen 6 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen seos laimennettiin vedellä (*f til.), uutettiin eetterillä ja pestiin vedellä neutraaliksi ja haihdutettiin, jolloin saatiin 0,51 g U)-trinor-sykloheksyyli-13,llf-dehydro-PGF2C*-ll,l5-bis-THP-eetteri-propyyliesteriä, ^ = - 6° (CHCl^). Samalla menetelmällä, lähtemällä bis-asetaali-eettereistä, kuten esimerkeissä 1-10 selitetyistä, ja saattamalla reagoimaan sopivan alkyylihalogenidin tai alkyylisulfaatin kanssa, valmistettiin vastaavat esterit.
Esimerkki 12
Esimerkin 11 menetelmän mukaan valmistetun 9 °t,ll°<,15-trihyd-roksi-U)-nor-prost-5*en-13-yynihappo-ll,15-bis-asetaalieetterin esterin asetoniliuosta ^esimerkiksi U)-trinor-17-sykloheksyyli-13,lLi—dehydro--pgf2o, -11,15-bis-THP-eetteri-propyyliesterin (0,15 g) asetoniliuosta (10 ml)J keitettiin palautusjäähdyttäen 0,2N vesipitoisen oksaalihapon kanssa (8 ml) 1,5 tuntia. Asetoni poistettiin tyhjössä ja vesifaa- * si uutettiin toistuvasti eetterillä. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin neutraaliksi, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin jolloin saatiin vastaavia 9 cA,ll<=^,l5-trihydroksi-^-nor-prost-5-en-13-yynihappo--alkyyliestereitä, kromatograafisen puhdistamisen jälkeen piihappogeelillä käyttäen metyleenikloridi-etyyliasetaattia 80:20 eluenttina.
Tällä tavalla valmistettiin esimerkiksi \jj-trinor-17-syklo-heksyyli-13,l^-dehydro-PGF2öL-propyyliesteriä ( [<5D = + 19? (CHCIO, 95 mg).
Esimerkki 13
Liuosta, jossa oli 9ol,llol,15s-trihydroksi-(0 -nor-prost-13--yynihappo-11,15-bis-asetaalieetteriä (esimerkiksi 0,28 g \jj-trinor- 31 63932 -17-sykloheksyyli-13,llf-dehydro-PGF2o((-il,l5-bis-THP-eetteriä) kuivassa pyridiinissä (1,8 ml), käsiteltiin lk5 mg:lla propionianhydridiä yli yön huoneen lämpötilassa. Reaktioseos jaettiin etyylieetteriin ja sitruunahapon 30 #:seen vesiliuokseen. Orgaaniset faasit yhdistettiin, pestiin neutraaliksi ja haihdutettiin kuiviin. Saatu 9 c*,,llc^ ,15-tri-hydroksi-lj-nor-prost-13-yynihappo-ll,l5-bis-asetaalieetteri-9-asyyli-oksi (esimerkkitapauksessa \al-trinor-17-sykloheksyyli-13,llf-dehydro-PGF20j4~9-pr0pionaatti-ll,l5“bis-THP-eetteri) deasetaloitiin sitten asetoni-0,2N oksaalihapossa, uutettiin etyyliasetaatilla ja reaktio-tuote kromatografoitiin piihappogeelillä (10 g: g happoa) ja eluoitiin sykloheksaani-etyylieetterillä, jolloin saatiin 9°(>11o(>15S-trihydroksi- · - (Jj-nor-prost-5-en-13-yynihappo-9-asyylioksia ^esimerkkitapauksessa 185 mg \jJ-trinor-sykloheksyyli-13,l^-dehydro-PGFpo»-9-propionaattia, D = + 1° (CHCl3f] .
Esimerkki 1*+
Liuos, jossa oli 0,36 g 5c-9oC,ll<=<,l5S-trihydroksi-l8,19,20--trinor-17-sykloheksyyli-prost-5-en-13-yynihappo-propyyliesteri-ll,l5--bis-THP-eetteriä 18 ml:ssa asetonia, jäähdytettiin -15° C:seen ja käsiteltiin sitten 0,8 ml :11a Jones'in reagenssia, joka lisättiin minuutin sisällä. Reaktioseoksen annettiin lämmetä -10 - -8°C:seen ja pidettiin 20 minuuttia tässä lämpötilassa. Laimennettiin bentseenillä (108 ml), minkä jälkeen orgaaninen faasi pestiin toistuvasti kyllästetyllä ammoniumsulfaatilla neutraaliksi, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 0,35 g 5c-9-okso-llo(,l5S-dihydroksi-l8,19,20* -trinor-17-sykloheksyyli-prost-5-en-13-yynihappo-propyyliesteri-ll,l5--bis-TRP-eetteriä.
Tämän raa'an tuotteen asetoniliuos (15 ml) deasetaloitiin käsittelemällä 8 tuntia 38-*+0°C:sessa vesipitoisella 0,2N oksaalihappo-liuoksella (16 ml). Asetonin poistamisen jälkeen tyhjössä vesifaasi uutettiin etyylieetterillä; yhdistetyt eetteriuutteet pestiin neutraaliksi, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös (0,3*+ g) kromatografoitiin piihappogeelillä ja eluoitiin metyleenikloridilla ja mety-leenikloridi-etyyliasetaatilla 80:20, jolloin saatiin 0,21 g 5c-9-okso--11 o(,l5S-dihydroksi-18,19,20-trinor-17-sykloheksyyli-prost-5-en-13--yynihappo-propyyliesteriä \V)-trinor-17-sykloheksyyli-13,ll+-dehydro-PGE2~propyyliesteriä, tSD = -*+5° (CHC13)3 .
Esimerkki 15
Liuosta, jossa oli 0,3 g 5c-9°<,llc^>l5S-trihydroksi-l8,l9,20- 63932 32 -trinor-17-sykloheksyyli-l6(S,R)-metyyli-prost-5-en-13-yynihappo-ll,15--bis-DIOX-eetteriä 12 ralrssa asetonia, jäähdytettiin -l5°C:seen ja 0,6 ml Jones-reagenssia lisättiin tipoittain. Sen annettiin lämmetä -10° --8°C:seen ja pidettiin tässä lämpötilassa 20 minuuttia ja laimennettiin sitten 50 mltlla bentseeniä. Bentseeni pestiin toistuvasti 30 $:sella ammoniumsulfaatilla neutraaliksi, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 0,3 g 9-okso-ll'X ,l5S-dihydroksi--18,19,20-trinor-17-sykloheksyyli-l6(S,R)-metyyli-prost-5-en-13-yyni-happo-ll,l5-bis-DI0X-eetteriä. Liuosta, jossa oli 0,15 g tätä yhdistettä 10 ml:ssa tetrahydrofuraania, käsiteltiin 12 ml:11a 0,2N oksaalihappoa 7 tuntia 38°C:sessa. THF poistettiin tyhjössä (vesihauteen lämpötila alle *+0°C) ja vesifaasi uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin neutraaliksi, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kromatografoitiin piihappogeelillä ja eluoitiin mety-leenikloridi-etyyliasetaetiliä 80:20, jolloin saatiin 85 mg 5-cis-9-- ok s o-Hoi, l5S-dihydroksi-l8,19,20-trinor-17-sykloheksyyli-l6 (S, R) -metyyli-prost-5-en-13-yynihappoa '[£-trinor-17-sykloheksyyli-l6(R,S)- -metyyli-13,lLt--dehydro-PGE2 , XJQ D = - 1+8°(Et0H)
Esimerkki 16
Liuokseen, jossa oli 0,15 g 5c-9 °*,ll°i ,l5S-trihydroksi-l8,19, 20-trinor-17-syklopentyyli-prost-5-en-13-yynihappo-ll,15-bis-THP-eet-teriä (kuten esimerkissä 8) 6 mltssa asetonia, ja joka oli jäähdytetty -12°C:seen, lisättiin samalla hämmentäen 0,3 ml Jones-reagenssia. Pidettiin 15 minuuttia -10°C:sessa minkä jälkeen se laimennettiin 30 ml:lla bentseeniä. Orgaaninen faasi pestiin kyllästetyllä ammoniumsulfaatilla neutraaliksi, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin.
Saadun 5c-9-okso-ll^,l5S-dihydroksi-l8,19,20-trinor-17-syklo-pentyyli-prost-5~en-13-yynihappo-ll,15-bis-THP-eetterin liuos asetonissa (8 ml) deasetaloitiin saattamalla reagoimaan 38°C:sessa 0,2N oksaalihapon kanssa (9 ml). Asetoni poistettiin pyörivässä tyhjöhaihdutti-messa ja vesifaasi uutettiin etyylieetterillä. Yhdistetyt eetteriuut-teet pestiin neutraaliksi, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös (0,13 g) kromatografoitiin 1,5 g:lla happopes-tyä piihappogeeliä ja eluoitiin metyleenikloridi-etyyliasetaatilla 80:20, jolloin saatiin 56 mg Ui-trir,or-17-syklopentyyli-13,li+-dehydro--PGE2:ta , D = - 1+1° (EtOH).
63932 33
Esimerkki 17 • 0,25 g 5ο-9^)11°< ,l5S-trihydroksi-l8,19,20-trinor-17-syklohek-syyli-l6S-metyyli-prost-5-en-13-yynihappo-ll,l5-bis-THP-eetteriä hapetettiin Jones-reagenssilla asetonissa vastaavan 9-okso-johdannaisen muodostamiseksi. Tämä deasetaloitiin asetoni-0,2N oksaalihapolla 38° C:sessa ja kromatografoimisen jälkeen piihappogeelillä saatiin 0,11 g Ui-trinor-17-sykloheksyyli-l6S-metyyli-l5-epi-13»l*f-dehydro-PGE2i ta,
Md = - **1° (EtOH).
Esimerkki 18 Lähtemällä 9 o/»llol ,15S- tai 9^,11°^,l5R-trihydroksi-prost-5--en-13-yynihapon 11,15-bis-asetaali-eetteristä (11,15-bis-DIOX-eetteristä tai 11,15-bis-THP-eetteristä), joko vapaana happona tai esimerkeissä 1 - 8 ja 11 selitettyinä estereinä, hapettamalla asetonissa Jones-reagenssin avulla esimerkeissä l*f-17 selitettyjen menetelmien mukaan, saatiin vastaavaa (vapaana tai esteröitynä) 9-okso-prost-13--yynihappoa , 11,15-bis-asetaali-eetteriä, 11,15-bis-DIOX-eetteriä tai 11,15-bis-THP-eetteriä, jotka deasetaloitiin edellisissä esimerkeissä selitettyjen menetelmien mukaan, jolloin saatiin seuraavia yhdisteitä: W-trinor-17-sykloheksyyli-13»ll+-dehydro-PGE2 > |ΰ?ίΙ p = “ 51° (EtOH); W-trinor-17-sykloheksyyli-13>ll+-dehydro-l5-epi-PGE2 » p = - *+7° (EtOH); U)-trinor-17-sykloheksyyli-l6 (S, R)-metyyli-13,ll+-dehydro-PGE5 £ (EtOH) UJ-trinor-17-sykloheksyyli-l6S-metyyli-13ill+-dehydro-PGE2 ;\<silD=-l*3o(Et0H) U-trinor-17-sykloheksyyli-l6R-metyyli-13»ll+“dehydro-PGE2 ί0^)=“,*1Ο(EtOH) \jJ-trinor-17-sykloheksyyli-l6S-metyyli-13»ll<—dehydro-l5-epi-PGE2 , = J[«^=-U2°(EtOH)
Ui-trinor-17-sykloheksyyli-l6R-metyyli-13,l^-dehydro-l5-epi-PGE2 ;' \jJ-trinor-17-(2'-nor-bornyyli)-135ll+--dehydro-PGE2 = -52,5° (EtOH) UJ-trinor-17- (2' -tetrahydrofuryyli)-13,li+-dehydro-PGE2 ?Ι^1ρ= -39,6°(EtOH) VjJ-trinor-17-(1'-adamantyyli)-13»l^-dehydro-PGE2 = -**8° (EtOH) \jj-trinor-17-(2'-bisyklol2,2,2\oktyyli-13»l^-dehydro- PGEo ;T«<\ n = -46° o (EtOH) \jJ-trinor-17-sykloheptyyli-13»ll+“dehydro-PGE0 ;Wln= _44r XEt0H) 0 2 fL°4rr -*»3°(ΕΐΟΗ) \jJ-trinor-17- (*+' -tert-butyyli-sykloheksyyli )-13»l^-dehydrö-PGE^-p \jJ-trinor-17-syklopropyyli-13»l^-dehydro-PGE2 ps -51° (EtOH) 63932 34 U)-trinor-17-syklopentyyli-13,14-dehydro-PGE2; \H^d = ~46° (EtOH); bj -trinor-17-syklopentyyli-16S-metyyli-13,14-dehydro-PGE2 ;
Md = -48° (EtOH); U) -trinor-17-syklopentyyli-16R-metyyli-13, 14-dehydro-PGE2* WD 5 -^0° (EtOH); LJ-tetranor-16-sykloheksyyli-13,14-dehydro-PGE2; D = -41° (EtOH);
Uj -tetranor-16-syklopentyyli-13,14-dehydro-PGE2 ; D = -39° (EtOH); U) -tetranor-16-( l'-adamantyylD-lS ,14-dehydro-PGE2 » s -43° (EtOH); bj -dinor-18-sykloheksyyli-13,14-dehydro-PGE2; ^ = -41° (EtOH);
Kaikille näille yhdisteille on tunnusomaista IR-spektrissä juova 1745 m”^ : 9-oksoryhmä.
Esimerkki 19
Liuosta, jossa oli 0,3 g 5c-9-okso-llo(,15S-dihydroksi-18,19-20-trinor-17-sykloheksyyli-prost-5-en-13-yynihappo-ll, 15-bis-THP-eet-teri-metyyliesteriä 40 mlrssa asetonia ja 50 ml:ssa 0,2N vesipitoista oksaalihappoa, keitettiin palautusjäähdyttäen 6 tuntia. Asetoni poistettiin tyhjössä ja vesifaasi uutettiin etyylieetterillä. Yhdistetyt eetteriuutteet pestiin neutraaliksi, kuivattiin ja eetteri haihdutettiin tyhjössä, jolloin ohutkerroskromatografoinnin jälkeen (syklohek-saani-eetteri) saatiin 0,12 g 5c-15S-hydroksi-9-okso-18,19,20-trinor--17-sykloheksyyli-prosta-5,10-dien-13-yynihappo-metyyliesteriä (U)-tri-nor-17-sykloheksyyli-13,14-dehydro-PGA-), öljynä, UV-absorptio 221 mji ^ ^ ψ (metanoliliuos); massaspektri: M m/e 386; M -H20 m/e 368.
Esimerkki 20
Liuosta, jossa oli 5c-llo(i15S-dihydroksi-9-okso-18,19,20--trinor-17-syklopentyyli-16S-metyyli-prost-5-en-13-yynihappo-ll,15--bis-THP-eetteriä (0,4 g) 40 mlrssa asetonia käsiteltiin 40 mlrlla 0,25N oksaalihappoa palautusjäähdyttäen 6 tuntia. Asetoni poistettiin tyhjössä ja vesifaasi uutettiin toistuvasti eetterillä. Yhdistetyt eetteriuutteet pestiin kyllästetyllä ammoniumsulfaattiliuoksella ja kuivattiin, jolloin jäännöksen preparatiivisen ohutkerroskromatografoinnin jälkeen piihappogeelilevyillä saatiin (käyttäen bentseeni-etyy-liasetaatti-etikkahappoa 130:24:6 eluenttina) 5c-15S-hydroksi-9-okso--18,19,20-trinor-17-syklopentyyli-16S-metyyli-prosta-5, 10-dien-13--yynihappoa; massaspektri: M+ m/e 372; M+ -HjO m/e 354.
Esimerkki 21 Käyttämällä esimerkeissä 19 ja 20 selitettyjä menetelmiä esi- 35 63932 merkin 18 mukaisesti 5c-9-okso-5-prost-5-en-13-yynihappo-ll,15-bis--asetaalieetterit (sekä vapaina happoina että estereinä) deasetaloi-tiin palautuslämpötilassa (65 - 70°C:sessa) asetoni-0,25N vesipitoisella oksaalihapolla, jolloin saatiin seuraavien yhdisteiden esterit ja vapaat hapot: \x) -trinor-17-sykloheksyyli-13,14-dehydro-PGA2 ; M+ -H20 m/e 368; LJ -trinor-17-sykloheksyyli-13 , l»+-dehydro-15-epi-PGA2 ; M+ -H20 m/e 368; 10 -trinor-17-sykloheksyyli-16(S,R)-metyyli-13 ,l»+-dehydro-PGA2; M+ -H20 m/e 382; U) -trinor-17-sykloheksyyli-16S-metyyli-13,lU-dehydro-PGA2; M+ -H20 m/e 382 ; 10 -trinor-17-sykloheksyyli-16R-metyyli-13 ,l»+-dehydro-PGA2; M+ -H20 m/e 382; 10 -trinor-17-sykloheksyyli-16S-metyyli-13, l»+-dehydro-15-epi-PGA2; M+ -H20 m/e 382 ; LO -trinor-17-sykloheksyyli-16R-metyyli-13 ,lt+-dehydro-15-epi-PGA2; M+ -H20 m/e 382; U) -trinor-17-(2’-nor-bornyyli)-13,l»+-dehydro-PGA2; M+ -H20 m/e 380;
Ui -trinor-17-(2'-tetrahydrofuryyli)-13,l»+-dehydro-PGA2; M+ -H20 m/e 356;
Ui -trinor-17-( 2 '-bisyklo|^2 ,2 ,¾ oktyyli)-13,l*+-dehydro-PGA2 ; M+ -H20 m/e 39»+; U) -trinor-17-sykloheptyyli-13,lH-dehydro-PGA2; M+ -H20 m/e 382;
Ui -trinor-17-(»+ '-tert-butyyli-sykloheksyyli )-13 , l»+-dehydro-PGA2 ; M+ -H20 m/e 42»+;
Ui-trinor-17-syklopropyyli-13,14-dehydro-PGA2; M* -H20 m/e 326; U) -trinor-17-syklopentyyli-13 ,l»+-dehydro-PGA2 ; M+ -H20 m/e 3 5»+; i.‘f 63932 36 (O -trinor-17-syklopentyyli-16S-metyyli-13 ,14-dehydro-PGA2; M+ -H20 m/e 368; L> -trinor-17-syklopentyyli-16R-metyyli-13, 14-dehydro-PGA2 i M+ -H20 m/e 368; lo -tetranor-16-sykloheksyyli-13,14-dehydro-PGA2; M+ -H20 m/e 354; L) -tetranor-16-syklopentyyli-13,14-dehydro-PGA2; M+ -H20 m/e 340; U) -dinor-lB-sykloheksyyli-13,14-dehydro-PGA2 ; M+ -H20 m/e 382.
Massaspektriarvot vastaavat metyyliesteriä. Kaikille näille yhdisteille on tunnusomaista niiden metanoli-liuoksen UV-absorptio 221 ταμ.
Esimerkki 22
Liuoksen, jossa oli 13,1 g dimetyyli—(2-okso-4-sykloheksyyli)--butyyli-fosfonaattia 200 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin 27,28 g pyrrolidoni-2-hydrotribromidia (PHT). Reaktioseoksen annettiin seistä yli yön samalla hämmentäen. Erottuva sakka suodatettiin pois, THF haihdutettiin tyhjössä (haudelämpötila alle 30°) ja jäännös liuotettiin etyylieetteriin, joka pestiin neutraaliksi.
Eetterin kuivaamisen ja haihduttamisen jälkeen jäännös kromato-grafoitiin piihappogeelillä ja eluoitiin sykloheksaani-etyylieetterillä, jolloin saatiin 9,32 g dimetyyli-(l-bromi-2-okso-4-sykloheksyyli)-bu-tyyli-fosfonaattia.
Bromi: saatu 23,18; laskettu 23,42.
Esimerkki 23
Samalla kosteudelta suojaten lisättiin tipoittain hämmennettyyn suspensioon, jossa oli 2,1 g natriumhydridiä (80 %:nen dispersio mineraaliöljyssä) 60 ml:ssa kuivaa bentseeniä, liuos, jossa oli 18,34 g dimetyyli-(2-okso-4-sykloheksyyli)-butyylifosfonaattia.
Il 63932 37 Hämmentämistä jatkettiin kunnes vedyn kehitys oli lakannut.
Sen jälkeen lisättiin 9,65 g M-kloori-sukkinimidia ja seosta hämmennettiin 1 tunti.
Reaktioseos pestiin 5 %'sella natriumdivetyfosfaattiliuoksella, 7 %:sella kaliumjodidiliuoksella ja 7 %:sella natriumtiosulfaatilla ja sitten vedellä neutraaliksi. Liuottimen kuivaamisen ja haihduttamisen jälkeen jäännös puhdistettiin tislaamalla, jolloin saatiin 11,2 g dimetyyli- (l-kloori-2-okso-1f-sykloheksyyli)-butyyli-fosfonaattia, k.p. 120-126° (1,2 mm Hg).
Esimerkki 2b
Liuos, jossa oli 10 g dimetyyli-(2-okso-1f-syklopentyyli)-bu-tyyli-fosfonaattia 10 ml:ssa etikkahappoa, jäähdytettiin jää- ja vesihauteella ja samalla hämmentäen lisättiin 2 tippaa bromivedyn etikka-happoliuosta ja sitten tipoittain liuosta, jossa oli 6,5 g bromia 3 ml:ssa etikkahappoa kunnes heikko väri jäi pysyväksi. Seos laimennettiin sitten 2 tilavuusosalla vettä ja uutettiin dikloorimetaanilla, joka pestiin kyllästetyllä ammoniumsulfaattiliuoksella neutraaliksi, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatogra-foimalla piihappogeelipylväässä, jolloin saatiin 7A g dimetyyli-(l--bromi-O-okso-^-syklopentyyli )-butyyli-f osf onaattia.
Bromi: Saatu 23,32 ; laskettu 2^-,30 .
Esimerkki 25
Suspensioon, jossa oli 30 mg 80 %:sta natriumhydridiä ml:ssa bentseeniä, lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 297 mg dimetyyli-(1--kloori-2-okso-1+-sykloheksyyli)-butyyli-fosfonaattia b ml:ssa bentseeniä ja hämmentämistä jatkettiin kunnes vedyn kehitys oli lakannut.
Sen jälkeen lisättiin 18M- mg 5/3 -f ormyyli-2^ 'X-dihydroksi-syklopen-taani-l^-etikkahappo-^-laktoni-^f-asetaattia bentseenissä. Hämmennettiin 15 minuuttia, minkä jälkeen suodatettiin ja suodos pestiin natrium-divetyfosfaatin 5 %’sella liuoksella ja vedellä neutraaliksi, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kromatografoitiin piihappogee-lillä, eluoitiin dikloorimetaani-etyylieetterillä 95:5, jolloin saatiin 2*+0 mg - (2' -kloori-3'-okso-5*-sykloheksyyli-pent-1'-trans-1' --enyyli )-2 o^A^-dihydroksi-syklopentaani-l0^ -etikkahappo-^-laktoni-^--asetaattia (^maks 2^+2 mp, £ = 9 900).
Esimerkki 26 Hämmennettyyn liuokseen, jossa oli 68 mg natriumetylaattia 10 mltssa dimetoksietaania, lisättiin 3^0 mg dimetyyli-(1-bromi-2-okso--^-sykloheksyyii )-butyyli-fosf‘onaattia, ja hämmentämistä jatkettiin 63932 38 kunnes kaikki reagenssi oli liuennut. Sen jälkeen lisättiin 5/3-formyy-li-2 o<.,l+o(-dihydroksi-syklopentaani-l ^(-etikkahappo- X-laktoni-^f-ase-taatin (185 mg) liuos bentseenissä.
Hämmennettiin 30 minuuttia, minkä jälkeen laimennettiin nat-riumdivetyfosfaatin 5 %·. sella vesiliuoksella.
Orgaaninen faasi pestiin neutraaliksi ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöksestä saatiin puhdistamisen jälkeen piihappogeelillä (dikloori-metaani-eetteri 95:5) 282 mg !y3-(2'-bromi-3'-okso-5'-sykloheksyyli--pent-1'-trans-1'-enyyli)-2 *+c^-dihydroksi-sykiopentaani-l^-etikka- happo- '3T-laktoni-lf-asetaattia (j)maks 251 myi, £.= 11 700).
Esimerkki 27 Hämmennettyä suspensiota, jossa oli 15 mg natriumhydridiä (80 %:nen dispersio mineraaliöljyssä) 1,5 ml:ssa DMSOrta, kuumennettiin 60° C:sessa kunnes vedyn kehitys oli lakannut. Tällä tavalla saadun karbanionin CH^-SO-CT^"^ liuos jäähdytettiin 10 - 12° C:seen ja laimennettiin U- ml:lla vedetöntä bentseeniä. Tähän lisättiin sitten liuos, jossa oli 165 mg dimetyyli- (l-bromi-2-okso-*f-syklopentyyli)-butyyli-fosfonaattia bentseenissä ja hämmentämistä jatkettiin 30 minuuttia. Tähän seokseen lisättiin sitten bentseeniliuos, jossa oli 92 mg 5/3 -f ormyyli-2^,!+C5/-dihydr oksi -syki op entää ni-lo(-e tikkahappo--^-laktoni-^-asetaattia ja hämmentämistä jatkettiin 20 minuuttia. Reaktioseos laimennettiin 25 mlrlla bentseeniä, pestiin 5 $:sella nat-riumdivetyfosfaatiliä ja vedellä neutraaliksi, kuivattiin ja liuotin haihdutettiin pois.
Kromatografoinnin jälkeen piihappogeelillä (metyleenikloridi-eetteri 96:^) saatiin jäännöksestä 120 mg 5/3_(2'-bromi-31-okso-5’--syklopentyyli-pent-l·'-trans-1'-enyyli)-2<^, h-°t-dihydroksi-sykiopen-taani-1 c^-etikkahappo- r -laktoni-^f-asetaattia ( )> maks 252 myi, £ = 10 950) .
Esimerkki 28 Käyttämällä esimerkin 22 mukaista menetelmää käsiteltiin 16,5 g dimetyyli- (2-okso-l+- (2' -nor-bornyyli )-butyyli-f osf onaattia 250 mltssa vedetöntä tetrahydrofuraania 32,8 g:11a pyrrolidoni-2-hydrotribromidia jolloin saatiin 17,2 g dimetyyli-(l-bromi-2-okso-b— (2'-nor-bornyyli)--butyyli-fosfonaattia. Typpiatmosfäärissä lisättiin liuokseen, jossa oli 35*+ mg tätä fosfonaattia tolueenissa ja joka oli jäähdytetty -l5°C:seen, tipoittain samalla hämmentäen 1 mooliekvivalentti butyyli-litiumin heptaaniliuosta, jota hämmennettiin kunnes kaasun kehitys oli lakannut.
63932 39
Seos lämmitettiin 0 - 5°C:seen ja lisättiin liuos, jossa oli l80 mg 5^3-formyyli-2 o^i+o^-dihydroksi-syklopentaani-l'X-etikkahappo- - >^/-laktoni-lf-asetaattia bentseenissä. Hämmentämistä jatkettiin vielä 20 minuuttia, sen jälkeen seos laimennettiin 5 %'· sella vesipitoisella natriumdivetyfosfaatilla, orgaaninen faasi erotettiin, pestiin neutraaliksi, kuivattiin ja liuotin poistettiin haihduttamalla. Puhdistamisen jälkeen piihappogeelillä saatiin 210 mg 5/3-(2'-bromi-3’-okso-5-(2*--nor-bornyyli )-pent-l' -trans-1' -enyyli )-2 <*,*+ o<-dihydroksi-syklopentaa-ni-1 oUetikkahappo- '^-laktonia ( )\maks 251 ιψ, - 11 000).
Esimerkki 29
Inerttikaasussa kuumennettiin 72 mg natriumhydridiä (80 $rnen dispersio mineraaliöljyssä) 3 mlrssa DMS0:ta samalla hämmentäen 60° Crsessa kunnes vedyn kehitys oli lakannut.
Liuos jäähdytettiin 10 - 12°C:seen ja laimennettiin 20 mlrlla bentseeniä. 15 minuutin kuluessa lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 0,75 g dimetyyli-(2-bromi-2-okso-*+- sykloheksyyli)-fosfonaattia. Hämmennettiin edelleen 30 minuuttia minkä jälkeen lisättiin liuos, jossa oli 0,7 g 5/^-formyyli-2oC?lfC^-dihydroksi-syklopentaani-lc>< -etikkahappo- - T-laktoni-^-p-fenyylibentsoaattia 15 mlrssa bentseeniä. 30 minuutin kuluttua se laimennettiin 30 mlrlla bentseeniä ja 30 mlrlla natrium-divetyfosfaatin 5 %rsta vesiliuosta. Orgaaninen kerros poistettiin, pestiin neutraaliksi, kuivattiin ja liuotin haihdutettin pois. Kroraa-tograafisen puhdistamisen jälkeen piihappogeelillä (eluentti dikloori-metaani-eetteri 90rl0) ja kiteyttämisen jälkeen etyylieetteristä saatiin 0,82 g 5/3-(2'-bromi-3'-okso-5'-sykloheksyyli-pent-1'-trans-1'--enyyli )-2<=4 ,*+ ot-dihydr oksi- syki open taani-lc>(- e tikka happo- -laktoni--^-p-fenyylibentsoaattia, sul.p. 155-157°C.
Esimerkki 30
Suspensioon, jossa oli 10*+ mg natriumhydridiä (80 %rnen dispersio mineraaliöljyssä) 30 mlrssa bentseeniä, lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 90*+ mg dimetyyli-(2-okso-*+-sykloheksyyli)-butyyli-fosfonaattia 10 mlrssa bentseeniä ja hämmennettiin yhden tunnin ajan. Muodostui liivatemainen suspensio, johon lisättiin yhdellä kertaa 61*+ mg hienoksi jauhettua N-bromi-sukkinimidia. Hämmennettiin 15 minuuttia, minkä jälkeen lisättiin liuos, jossa oli 1,05 g 5/3-formyyli--2 oi,*+C^-dihydroksi-syklopentaani-lo( -etikkahappo- V-laktoni-*+-p-fe-nyylibentsoaattia 20 mlrssa bentseeniä. Seosta hämmennettiin 20 minuuttia ja laimennettiin sitten 20 mlrlla 6 $rsta vesipitoista nat-riumdivetyfosfaattia. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin neutraa- 40 63932
Uksi, kuivattiin ja liuotin poistettiin haihduttamalla. Puhdistamisen jälkeen piigeelihappopylväässä saatiin 1,17 g 5/3-(2'-bromi-3'-okso--5' -sykloheksyyli-pent-1' - trans-1' -enyyli)-syki open ta ani-2 ^M-oi-di-hydroksi-loi -etikkahappo-y^-laktoni-^-p-fenyylibentsoaattia, sul.p. 151+-1560C.
Liuos, jossa oli 2 g tätä yhdistettä 20 ml:ssa dimetoksietaania ja 80 mlrssa etyylieetteriä, lisättiin tipoittain 0,1*+Μ sinkkiboori-hydridin eetteriliuokseen (150 ml).
30 minuutin kuluttua oli trans-enoni-laktoni pelkistynyt täydellisesti. Lisättiin kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta ylimääräisen reagenssin hävittämiseksi ja sen jälkeen 2N rikkihappoa seoksen pH säätämiseksi arvoon 3,5 ·
Orgaaninen faasi pestiin neutraaliksi ja haihdutettiin kuiviin. •Jäännös kromatografoitiin 100 gjlla piihappogeeliä ja eluoitiin syklo-heksaani-etyyliasetaatilla 80:20 ja sitten 60:^0, jolloin saatiin 1,2*+5 g 5/3- (2' -bromi-3' S-hydroksi-5' -sykloheksyyli-pent-1' -trans-1' - -enyyli )-syklopentaani-2oi ,*fcs<-dihydroksi-l «<-etikkahappo-laktoni--^-p-f enyylibentsoaattia, sul.p. 12^-126°0 ja 0,^-85 g 3' R-hydroksi--epimeeriä, sul.p. 177-179°C.
Esimerkki 31
Kun esimerkissä 30 käytetty fosfonaatti korvattiin dimetyyli--(2'-okso-3'S-metyyli-^'-sykloheksyyli)-butyyli-fosfonaatilla (950 mg) N-bromi-sukkinimidin ollessa halogenoimisaineena saatiin reaktiolla p-fenyylibentsoaatti-aldehydin kanssa 5/?-(2'-bromi-3'-okso-^'S-metyy-li-5' - sykloheksyyli-pent-1' - trans-1' - enyyli )-2q( dihydroksi-syklo-pentaani-l°i -etikkahappo- Y'-laktoni-^-p-f enyylibentsoaattia, sul. p. lMt - 1^6°0.
Esimerkki 32
Esimerkissä 30 selitettyä menetelmää vastaavasti käyttämällä dimetyyli-(2-okso-3'R-metyyli-sykloheksyyli)-butyyli-fosfonaattia (0,95 g) ja N-bromi-kaprolaktaamia halogenoimisaineena, saatiin 5/3 --(2'-bromi-3'-okso-V R-metyyli-5'-sykloheksyyli-pent-1'-trans-1' --enyyli )-2ot,1*·oi-dihydroksi-syklopentaani-lo< - etikkahappo- V-laktoni--l+.p-fenyyiibentsoaattia, sul.p. 139-11+10C.
Esimerkki 33
Suspensioon, jossa oli 72 mg 80 %:sta natriumhydridiä bentsee-nissä lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 680 mg dimetyyli-(2-okso--^f-syklopentyyli)-butyyli-fosfonaattia 10 mljssa bentseeniä. Hämmennettiin 90 minuuttia, minkä jälkeen lisättiin 370 mg N-kloori-sukkin- n 63932 41 imidia ja hämmentämistä jatkettiin 30 minuuttia.
Näin saadun kloori-fosfonaatin karbanioniin lisättiin liuos, jossa oli 0,875 g 5/3-formyyli-syklopentaani-2^ -dihydroksi-lo<--etikkahappo-^-laktoni-p-fenyylibentsoaattia 20 ml:ssa bentseeniä. Hämmentämistä jatkettiin 20 minuuttia, sen jälkeen lisättiin 5 #:sta vesipitoista natriumdivetyfosfaattia ja orgaaninen faasi erotettiin, pestiin neutraaliksi, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Saatu raaka tuote (1,*+ g) kromatografoitiin piihappogeelillä (eluoitiin metyleenikloridilla), jolloin saatiin 0,98 g 5/3-(2'-kloori--3 ' -okso-5' -syklopentyyli-pent-1' -trans-1' -enyyli)-2o*,lfc>c-ciihydroksi--syklopentaani-lc^-etikkahappo- Y^-läktoni-lf-p-fenyylibentsoaattia.
Tämä yhdiste tunnistettiin NMR-spektrillä, jossa protoni H-^ esiintyi dublettina jonka keskipiste oli 6,75 S Ja kytkentäkerroin H-protonin kanssa J^B = 9 Hz. Nämä arvot erosivat selvästi niistä jotka saatiin epimeeriselle cis-kloori-enonille jossa H-^-protoni esiintyi dublettina kohdassa 6,00 S , ja jonka kytkentäkerroin 5°**H-protonin kanssa oli JAB = 10,2 Hz.
Esimerkki 3^·
Esimerkin 33 mukaisessa menetelmässä kun fosfonaatti korvattiin vastaavalla dimetyyli- (2-okso-3-metyyli-1+-syklopentyyli )-butyyli-fos-fonaatilla ja N-kloori-sukkinimidi N-kloori-asetamidilla, saatu tuote oli 5/1 - (2' -kloori-3' -okso-1*' S-metyyli-5' -syklopentyyli-pent-1' -trans--1' -enyyli )-2οί csl-dihydroksi-syklopentaani-lc^ -etikkahappo- ^-laktoni--M—p-fenyylibentsoaatti. Massaspektri M+ m/e 521.
Esimerkki 35 Lähtemällä seuraavista fosfonaateista: dimetyyli- (2-okso-lf-sykloheksyyli )-butyyli-f osfonaatti; dimetyyli-(2-okso-3(S,Rj-metyyli-^-sykloheksyyli)-butyyli-fosfonaatti; dimetyyli- (2-okso-3S-metyyli-lf-sykloheksyyli )-butyyli-fosfonaatti; dimetyyli- (2-okso-3R-metyyli-1+-sykloheksyyli)-butyyli-fosfonaatti; dimetyyli- 2-okso-*f- (2' -nor-bornyyli -butyyli-fosfonaatti; dimetyyli- li-okso-1*·- (2* -tetrahydrotiofenyyli) -butyyli-fosfonaatti; dimetyyli- j^-okso-1*- (2' -tetrahydrof enyyliT^ -butyyli-f osf onaatti ; dimetyyli- ^-okso-1*- (1' -adamantyyli Γ -butyyli-f osf onaatti; dimetyyli- j^-okso-1»·- (2-bisyklo j|2,2,2 oktyyli)] -butyyli-fosfonaatti; dimetyyli- (2-okso-1+-sykloheptyyli)-butyyli-fosfonaatti; dimetyyli- jT-okäo-^·- (k' -tert-butyyli )-sykloheksyyli] -butyyli-fosfonaatti; dimetyyli- (2-okso-lt-syklopropyyli )-butyyli-f osf onaatti; 63932 42 dimetyyli-(2-okso-4-syklopentyyli)-butyyli-fosfonaatti ; dimetyyli-(2-okso-3S-metyyli-4-syklopentyyli)-butyyli-fosfonaatti; dimetyyli-( 2-okso-3R-metyyli-4-syklopentyyli)-butyyli-fosfonaatti; dimetyyli-(2-okso-3-sykloheksyyli)-propyyli-fosfonaatti; dimetyyli-(2-okso-3-syklopentyyli)-propyyli-fosfonaatti; dimetyyli-(2-okso-3-l'-adamantyyli)-propyyli-fosfonaatti; dimetyyli-(2-okso-5-sykloheksyyli)-pentyyli-fosfonaatti; ja menettelemällä kuten on selitetty esimerkeissä 22, 23, 24 ja 28, valmistettiin vastaavat 1-halogeeni- (1-kloori- ja l-bromi)-fosfonaa-tit.
Esimerkki 36
Alkyloimalla 5//3-formyyli-syklopentaani-2 ,4»<-dihydroksi--1 o^-etikkahappo-'iT-laktonin 4-esteri erityisesti 4-p-fenyyli-bentso-aatti, bromi-fosfonaatilla, käyttäen jotakin esimerkeissä 25 - 34 selitettyä menetelmää, käyttäenjoko esimerkissä 35 selitettyjä halo-geeni-fosfonaatteja, tai muodostamalla halogeeni-fosfonaatti in situ saattamalla reagoimaan sopivan N-bromi-imidin kanssa, valmistettiin seuraavia 2 oi^^-dihydroksi-syklopentaani-lo^-etikkahappo- K-laktoni--4-estereitä, erityisesti 2 ,4^(-dihydroksi-syklopentaani-l^/-etikka- happo- )T-laktoni-4-p-fenyylibentsoaattia: 5/3-(2 '-bromi-3 '-okso-5'-sykloheksyyli-pent-l'-trans-l*-enyyli); sul.p. 158,5-159,5°C; 5/3-(2'-bromi-3'-okso-4'(S,R)-metyyli-5'-sykloheksyyli-pent-l'-trans--l'-enyyli); M+ m/e 580 , 578; 5/3-(2'-bromi-3'-okso-4'S-metyyli-5’-sykloheksyyli-pent-l'-trans--l'-enyyli); sul.p. 144-146°C; 5/3-(2 '-bromi-3 '-okso-4 'R-metyyli-5 '-sykloheksyyli-pent-l'-trans--l'-enyyli); sul.p. 139-141°C·, 5/3 -(2'-bromi-3’-okso-5'-(2'-nor-bornyyli)-pent-l'-trans-l'-enyyli); M+ m/e 578, 576; 5/3-(2 '-bromi-3 '-okso-5'-( 2 ' -tetrahydrofuryyli)-pent-1 '-trans--l'-enyyli); M+ m/e 554, 552; 5/3-(2'-bromi-3'-okso-5'-(2'-tetrahydrotiofenyyli)-pent-l'-trans--l'-enyyli); M+ m/e 570, 568; 5/0 -(2'-bromi-3'-okso-5'-adamantyyli-pent-l’-trans-l'-enyyli); sul.p. 161-163°C; 5/3-(2’-bromi-3'-okso-5'-bisyklo^2,2,2]oktyyli-pent-l'-trans--l'-enyyli); M+ m/e 592, 590;
II
63932 43 5,/3 -(2 '-bromi-3 '-okso-5 '-syklopentyyli-pent-1'-trans-1 '-enyyli); M+ m/e 552, 550; 5/3 -(2 '-bromi-3'-okso-5'-syklopropyyli-pent-1'-trans-1'-enyyli); M+ m/e 524, 522; 5/3 -(2'-bromi-3'-okso-5’-(4'-tert-butyyli)-syklopentyyli-pent-1'--trans-1’-enyyli); M+ 622, 620; 5/3-(2 '-bromi-3 '-okso-4' S-metyyli-5 ’-syklopentyyli-pent-1 '-trans--1'-enyyli); M+ m/e 566, 564; 5/3-(2'-bromi-3'-okso-4'R-metyyli-5'-syklopentyyli-pent-l'-trans--l'-enyyli); M+ m/e 566, 564; 5/3-(2 '-bromi-3'-okso-4'-sykloheksyyli-but-1'-trans—1'-enyyli); sul.p. 184-185°C; 5/3-(2 '-bromi-3' -okso-4'-syklopentyyli-but-1 '-trans-1 '-enyyli); M+ m/e 538, 536; 5y3 -(2'-bromi-3'-okso-4'-adamantyyli-but-1'-trans-l'-enyyli); S.p.171-2° 5/3-(2 ’-bromi-3 '-okso-6’-sykloheksyyli-heks-1 '-trans-1'-enyyli) ;
Sul.p. 148-149°C.
Kaikki nämä yhdisteet tunnistettiin NMR-spektrien perusteella, joissa olefiininen protoni esiintyi dublettina jonka keskipiste oli 6,94 ja kytkentäkerroin = 9 Hz syklopentaanirenkaan 5-protonin kanssa. Geometrisessa bromi-cis-enoni-isomeerissa sama olefiininen protoni esiintyi dublettina, jonka keskipiste oli kohdassa 6,18 S ja kytkentäkerroin J^g = 10,2 Hz.
Esimerkki 37 Hämmennettyyn liuokseen, jossa oli 0,05 M sinkkiboorihydridiä eetterissä (250 ml) lisättiin liuos, jossa oli 2,4 g 5^3-(2'-kloori--3'-okso-4·S-metyyli-syklopentyyli-pent-1'-trans-1'-enyyli)-2,4o<--dihydroksi-syklopentaani-lc<-etikkahappo-'8^ -laktoni-4-p-fenyylibent-soaattia liuotettuna 30 ml:aan dimetoksietaania. 30 minuuttia siitä kun viimeinen reagenssiannos oli lisätty, ylimääräinen reagenssi hävitettiin lisäämällä varovasti kyllästettyä natriumkloridiliuosta. Sinkkihydroksisakka liuotettiin hapottamalla 2N rikkihapolla ja orgaaninen faasi erotettiin, pestiin neutraaliksi, kuivattiin ja liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin 450 g :11a piihappo-geeliä ja eluoitiin metyleenikloridi-etyylieetterillä, jolloin saatiin 1,24 g 5//3-(2 ’-kloori-3 ' S-hydroksi-4'S-metyyli-5'-syklopentyyli-pent--1'-trans-1'-enyyli)-2 ^,4«<-dihydroksi-syklopentaani-l°^-etikkahappo--)T-laktoni-4-p-fenyylibentsoaattia ja 0,61 g 3'R-epimeeristä alkoholia. IR.: 3250 οπΤ*: OH-absorptio:esteri-absorptio ja 1760 cm - ^-laktoni ja 0,61 g 3'R-epimeeristä alkoholia, IR.: 3250 cm OH-absorptio: 44 63932 1710 cm” : esteri-absorptio ja 1760 cm"1: -o-laktoni.
Esimerkki 38
Natriumboorihydridiä (80 mg) lisättiin samalla hämmentäen liuokseen, jossa oli 5/3-(2'-kloori-3'-okso-5*-syklopentyyli-pent-1'-trans--1'-enyyli)-2 ,4o(-dihydroksi-syklopentaani-le^ -etikkahappo-^-laktoni- -4-p-fenyylibentsoaattia (0,4 g) 10 mlrssa metanolia ja 5 ml:ssa mety-leenikloridia ja joka oli jäähdytetty -5 - -10°C:een. Hämmennettiin 30 minuuttia tässä lämpötilassa, minkä jälkeen ylimääräinen reagenssi hävitettiin lisäämällä 15 %:sta vesipitoista etikkahappoa ja seos haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotetiin vesi-metyleenikloridiin ja orgaaninen kerros pestiin neutraaliksi ja haihdutettiin kuiviin. Raaka tuote, joka oli molempien 3’S- ja 3’R-epimeeridten alkoholien seos, kro-matografoitiin 80 g:11a piihappogeeliä. Eluoimalla eetteri-isopropyy-lieetterillä 75: 25 saatiin 0,15 g 5/3-(2'-kloori-3'S-hydroksi-5 '-syklopentyyli-pent-1'-trans-1 '-enyyli )-2c>; -dihydroksi-syklopentaani- -lo^-etikkahappo-^-laktoni-U-p-fenyylibentsoaattia ja 0,1 g 3'R-alko-holia. IR.: 1760 cm "^-laktoni, 3301 cm OH ja 0,1 g 3'R alkoholia. IR.: 1760 cm-1: ^-laktoni, 3295 cm”1: OH.
Esimerkki 39
Kun esimerkin 38 mukaisessa menetelmässä trans-enoni-johdannainen korvattiin 5/3-(2'-bromi-3'-okso-5'-(2'-tetrahydrofuryyli)-pent--l’-trans-l*-enyyli )-2 o(,4«(-dihydroksi-syklopentaani-lo^-etikkahappo-- U-laktoni-H-p-fenyylibentsoaatilla, saatiin molempia epimeerisiä alkoholeja, joista eluoimisen jälkeen piihappopylväässä metyleeniklori-di-etyylieetterillä 90:10 saatiin 0,10 g 5/3-(2’-bromi-3'R-hydroksi--5»-(2 ,-tetrahydrofuryyli)-pent-l,-trans-l,-enyyli)-2c^,UO<,-dihydroksi--syklopentaani-lo< -etikkahappo- ^-laktoni-U-p-fenyylibentsoaattia, M+ m/e 556, 554 ja 0,21 g epimeeristä 3'S-alkoholia, M+ m/e 556, 554. Hämmennettyä liuosta, jossa oli 0,7 g tätä yhdistettä 30 mlrssa vedetöntä metanolia, käsiteltiin 210 mg:11a kaliumkarbonaattia huoneen lämpötilassa 4 tuntia ja neutraloitiin lisäämällä 15 %:sta vesipitoista etikkahappoa. Metanoli poistettiin tyhjössä ja jäännös jaettiin etyyliasetaattiin ja 10 %:seen vesipitoiseen natriumkloridiin. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin neutraaliksi, kuivattiin ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin vapaata dihydroksi-laktonia: 5/3-(2'-bromi--3'S-hydroks i-5-(2'-tetrahydrofuryyli)-pent-1’-trans-1’-enyyli)-2o(,-4o(-dihydroksi—syklopentaani—lo(-etikkahappo-^-laktonia (0,49 g).
IR.: 1760 cm”1: )^-laktoni; 3310 cm 1:hydroksi.
Tämän yhdisteen liuokseen 20 mlrssa vedetöntä bentseeniä lisättiin 0,35 g 2,3-dihydropyraania ja 2,5 mg p-tolueenisulfonihappoa 63932 45 sisältävä bentseeniliuos. Seos pidettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia, pestiin sitten 3 %;sella vesipitoisella kaliumkarbonaatilla ja sen jälkeen vedellä neutraaliksi. Liuotin poistettiin tyhjössä, minkä jälkeen jäännös kromatografoitiin piihappogeelissä ja eluoitiin sykloheksaani--etyyliasetaatti-pyridiinillä 80:20:0,1 jolloin saatiin 0,675 g puhdasta 5/3-(2'-bromi-3 'S-hydroksi-5-(2'-tetrahydrofuryyli)-pent-l'--trans-1'-enyyli)-2o^ ,4«^-dihydroksi-syklopentaani-lo(-etikkahappo--Y^-laktoni-3'S ,4o(-bis-THP-eetteriä. IR.: 1760 cm”1-: "tf^laktonij 1258, 962 cm”'1': asetaalinen eetteri.
Esimerkki 40 Hämmennettyä liuosta, jossa oli 1,3 g 5^-(2'-bromi-3'-okso--4’S-metyyli-5'-sykloheksyyli-pent-1'-trans-1’-enyyli)-2 c<,4o<-dihyd-roksi-syklopentaani-lö(-etikkahappo- ^laktoni-4-p-fenyylibentsoaattia 20 ml:ssa metyleenikloridia ja 25 ml:ssa metanolia ja joka oli jäähdytetty -10°C:een, käsiteltiin 120 mg:11a natriumboorihydridiä ja annettiin olla 30 minuuttia 0 - 2°C:ssa ketoryhmän pelkistämiseksi täydellisesti. Neutraloitiin 15 %:sella vesipitoisella etikkahapolla ja liuotin haihdutettiin tyhjössä, minkä jälkeen jäännös siirrettiin piigeelipyl-vääseen (250 g) metyleenikloridi11a ja eluoitiin metyleenikloridilla, joka sisälsi yhä suurempia määriä etyylieetteriä. Ensimmäinen tuote, joka eluoitiin oli 0,72 g 5/3-(2'-bromi-3'S-hydroksi-4'S-metyyli-5'--sykloheksyyli-pent-11 - trans-1 ’-enyyli)-2^,4 o(-dihydroksi-syklopentääni- lo(, -etikkahappo- Y^-laktoni-4-p-fenyylibentsoaattia, m/e 582 , 580 ja toinen oli 0,36 g epimeeristä 3'R-alkoholia. IR.: 3295 cm ^ hydrok-si: 1760 cm tf^-laktoni: 1710 esteri juova.
31S-alkoholia käsiteltiin sitten metanolissa (25 ml) 6 ml:n kanssa kaliumkarbonaatin 20 %:sta vesiliuosta yhden tunnin ajan samalla palautus jäähdyttäen, Reaktioseos jäähdytettiin, hapotettiin pH-arvoon 1 ja annettiin sen sitten olla 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Saostuneet suolat poistettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin tyhjössä pieneen tilavuuteen ja uutettiin metyleenikloridi-etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 0,46 g 5/3-(2,-bromi-3,S-hydroksi-4,S-metyyli-5’-sykloheksyyli--pent-l’-trans-l,-enyyli)-2o< ,4 o(-dihydroksi-syklopentaani-lo(,-etikka-happo- Y^-laktonia, M+ m/e 402, 400.
Tämän tuotteen liuos vedettömässä bentseenissä saatettiin reagoimaan 0,4 g:n kanssa 1,4-dioks-2-eenia ja 4 mg:n kanssa vedetöntä p--tolueenisulfonihappoa 3 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Orgaaninen faasi pestiin 5 %:sella kaliumkarbonaatilla ja vedellä neutraaliksi, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 0,6 8 g 5/3-(2'--bromi-3’S-hydroksi-4·S-metyyli-5'-sykloheksyyli-pent-1’-trans-1 46 63932 -enyyli)-2 o( ,4 oiv-dihydroksi-syklopentaani-1 ^(-etikkahappo-^-laktoni--3',4-bis-DIOX-eetteriä, M+ m/e 574, 572.
Esimerkki 41 Lähtemällä l’-trans-2-halo-3*-okso-ketoneista kuten esimerkissä 36 ja edellisissä esimerkeissä, ja työskentelemällä esimerkeissä 30, 37, 38, 39 ja 40 selitettyjen menetelmien mukaan, c^-halo-enoni-ryhmän pelkistyksessä, joko sinkkiboorihydridin eetteriliuoksella tai natrium-boorihydridillä metanolissa, saatiin epimeerisiä 2'-halo-3'S-hydroksi-ja 2'-halo-3'R-hydroksi-alkoholeja, jotka erotettiin pylväässä jolloin saatiin yksittäiset epimeeriset 4-esteri-johdannaiset, jotka sitten saippuoitiin seuraavien 2 oi , 4c^-dihydroksi-syklopentaani-lo^-etikka-happo- laktonien muodostamiseksi: 5/3-(2'-kloori-3'S-hydroksi-4’(S,R)-metyyli-5'-syklopentyyli-pent-1'--trans-1'-enyyli, M+ m/e 344, 342; 5/3 -(2'-kloori-3'S-hydroksi-5'-syklopentyyli-pent-1'-trans-11-enyyli), M+ m/e 330, 328¾ 5/3-(2'-bromi-3'S-hydroksi-5'-sykloheksyyli-pent-1'-trans-1'-enyyli); M+ m/e 388, 386-, 5/3-(2 '-bromi-3' S-hydroksi-4' (S ,R)-metyyli-5 '-sykloheksyyli-pent-1'--trans-1'-enyyli), M+ m/e 402, 400; 5/3-(2'-bromi-3'S-hydroksi-4'S-metyyli-5’-sykloheksyyli-pent-1'-trans--l'-enyyli), M+ m/e 402, 400; 5/3 -(2'-bromi-3'S-hydroksi-4'R-metyyli-5'-sykloheksyyli-pent-1'-trans--l'-enyyli), M+ m/e 402, 400; 5/3-(2'-bromi-3'S-hydroksi-5(-(2"-nor-bornyyli)-pent-l'-trans-1*--enyyli), M+ m/e 400, 398; 5/3-(2'-bromi-3'S-hydroksi-5'-(2”-tetrahydrofuryyli)-pent-l'-trans--l'-enyyli), M+ m/e 376, 374; 5/3-(2'-bromi-3'S-hydroksi-5'-(2"-tetrahydrotiofenyyli)-pent-l'--trans-1'-enyyli), M+ m/e 392, 390; 5/3-(2 '-bromi-3 ' S-hydroksi-5'-(adamantyyli)-pent-l '-trans-1 ’-enyyli), = + 92° (CHClg); 5/3-(2 '-bromi-3 ' S-hydroksi-5 '-bisyklo\2,2,2*loktyyli-pent-l '-trans--l'-enyyli), M+ m/e 414, 412; 5/3 -(2’-bromi-3’S-hydroksi-5'-sykloheptyyli-pent-1'-trans-1'-enyyli), M+ m/e 402, 400; 63932 47 5/3 “(2'-bromi-3’S-hydroksi-5'-syklopropyyli-pent-1'-trans-l'-enyyli), H+ m/e 346, 344; 5/3 -(2 '-bromi-3 ' S-hydroksi-5’-(4-tert-butyyli)-sykloheksyyli-pent-**11-trans-l '-enyyli), M+ m/e 444, 442; 5/3-(21-bromi-3’S-hydroksi-5’-syklopentyyli-pent-1’-trans-l'-enyyli), M+ m/e 374, 372; 5/3 - (2'-bromi-3'S-hydroksi-4'S-metyyli-5'-syklopentyyli-pent-1’-trans--1'-enyyli), M+ m/e 388, 386; 5/¾ -(2'-bromi-3’S-hydroksi-4'R-metyyli-5'-syklopentyyli-pent-1'-trans--1'-enyyli), M+ m/e 388, 386; 5/3 -(2'-bromi-3'S-hydroksi-4'-sykloheksyyli-but-1'-trans-l'-enyyli), M+ m/e 374, 372; 5/S ~(2'-bromi-3’S-hydroksi-4'-syklopentyyli-but-1'-trans-l'-enyyli), M+ m/e 360, 358; 5/3-(2’-bromi-3'S-hydroksi-4'-adamantyyli-but-1'-trans-l’-enyyli), ^*<ID = + 83° (CHC13); 5/3 -(2'-bromi-3'S-hydroksi-6'-Sykloheksyyli-heks-l'-trans-l'-enyyli), M+ m/e 402 ,400 ; ja sen jälkeen saatettiin reagoimaan 2,3-dihydropyraanin tai 1,4-dioks--2-eenin kanssa.
Esimerkki 42
Liuos, jossa oli 7,2 % DIBA:a tolueenissa (16 ml) lisättiin 15 minuutin kuluessa hämmennettyyn liuokseen, jossa oli 5/3-(2'-kloori--3'S-hydroksi-4'(S,R)-metyyli-5'-syklopentyyli-pent-1'-trans-l’-enyyli)--2 o( ,4 ©(-dihydroksi-syklopentaani-lo^-etikkahappo-^-laktoni-S ' ,4-bis--DlOX-eetteriä (1,1 g) kuivassa tolueenissa ja joka oli jäähdytetty -60°C:een.
Hämmentämistä jatkettiin 30 minuuttia, sen jälkeen reaktioseos-ta käsiteltiin 2N isopropanolilla tolueenissa ja 10 minuutin kuluttua lämmitettiin 0 -2°C:seen ja käsiteltiin 1 ml:11a vettä, 2 g:11a vedetöntä natriumsulfaattia ja 2,5 g:lla celite’ä ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin tyhjössä, jolloin saatiin 1,05 g 5/3-(2'-kloori--3'S-hydroksi-4'(S,R)-metyyli-5'-syklopentyyli-pent-1'-trans — 1'-enyy-li)-2 ,4 ^-dihydroksi—syklopentaani-1 o(-etanaali- X^-laktoli-3 ' ,4-bis- -DlOX-eetteriä, M+ -H20 = m/e 500, 498.
Esimerkki 43
Työskentelemällä esimerkissä 42 selitetyn menetelmän mukaisesti saatettiin 0,57 g S/%-(2'-bromi-3'S-hydroksi-5'-sykloheksyyli-pent-1’--trans-l '-enyyli )-2 ,4o^-dihydroksi-syklopentaani-l^-etikkahappo-*tf"--laktoni-3'S,4-bis-THP-eetteriä reagoimaan 4,4 ml:n kanssa 0,5M ΠΙΒΑ- 63932 48 -liuosta ja saatiin 0,57 g 5/3-(2'-bromi-3'S-hydroksi-5'-sykloheksyyli--pent-1 '-trans-1' -enyyli )-2 o(,4 '^v-dihydroksi-syklopentaani-lo(-etanaali-^-laktoli-3 1 S-bis-THP-eetteriä, M+ -HgO = m/e 540, 538.
Esimerkki 44
Typpiatmosfäärissä lisättiin seos, jossa oli natrium-bis-(2--metoksietoksi)-aluminiumhydridin 70 %:sta liuosta bentseenissä (0,58 ml) ja tolueenia (4 ml), tipoittain hämmennettyyn liuokseen, jossa oli 0,68 g 5/3 -(2’-bromi-31S-hydroks i-5 * -(2"-tetrahydrofuryyli)-pent-l’--trans-1’-enyyli)-2°< , 4<=*\-dihydroksi-syklopentaani-lo(-etikkahappo--laktoni-3*,4-bis-THP-eetteriä 25 mlissa vedetöntä tolueenia, joka oli jäähdytetty -60 - -65°C:seen.
Hämmentämistä jatkettiin 3 tuntia, minkä jälkeen ylimääräinen reagenssi hävitettiin lisäämällä varovasti 5 %:sta asetonia tolueenissa, 10 minuutin kuluttua seos lämmitettiin 0 - 2°C:seen, käsiteltiin nat-riumdivetyfosfaatin kyllästetyllä liuoksella (3 ml) ja kiteinen sakka suodatettiin pois, Suodos haihdutettiin kuiviin tyhjössä jolloin saatiin 0,66 g 5/3-(2’-bromi-3fS-hydroksi-5’-(2"-tetrahydrofuryyli)-pent--1 *-trans-l ’-enyyli)-2 ^ ,40^-dihydroksi-syklopentaani-lo^ -etanaali-^--laktoli-3'S,4-bis-THP-eetteriä, H+ -H^O = m/e 528, 526. 0,4 g tätä yhdistettä käsiteltiin asetonissa (8 ml) 4 ml:n kanssa 0,2N oksaalihappoa ja keitettiin palautusjäähdyttäen 90 minuuttia; liuotin poistettiin tyhjössä ja vesifaasi uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin kyllästetyllä ammoniumsulfaatilla neutraaliksi, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin.
Jäännös kromatografoitiin piihappogeelillä ja eluoitiin syklo-heksaani-dietyyliasetaatilla 70:30, jolloin saatiin 0,25 g puhdasta 5/3 -(2 ’-bromi-3 1 S-hydroksi-51 -(2"-tetrahydrofuryyli)-pent-l '-trans-l ’--etnyyli )-2 o/ ,4 °<-dihydroksi-syklopentaani-l o(-etanaali- ^-laktolia, M+ -H20 = m/e 356, 354.
Esimerkki 45 Lähtemällä esimerkissä 41 luetelluista syklopentaani-1 o(-etik-kahappo- "^-laktoni-3',4-bis-asetaali-eettereistä (3 * ,4-bis-THP-eette-ristä ja 3',4-bis-DIOX-eetteristä), pelkistämällä iT-laktoni-ryhmä DIBArlla esimerkeissä 42 ja 43 selitetyn menetelmän mukaan, tai nat-rium-bis-(2-metoksietoksi)-aluminiumhydridillä, kuten esimerkissä 41 on selitetty, saatiin seuraavien 2,4o^-dihydroksi-syklopentaani-lo^--etanaali-'^-laktolien 3',4-bis-asetaali-eettereitä (3*,4-bis-THP-eettereitä ja 3' ,4-bis-DI0X-eettereitä): 5/3 - (2'-kloori-3'S-hydroksi-4'(S ,R)-metyyli-5'-syklopentyyli)-pent--1'-trans-l'-enyyli), M+-H20 m/e 496, 494 THP-eetterinä; 63932 49 5/3 - (2'-kloori-3’S-hydroksi-5'-syklopentyyli)-pent-1'-trans-l'-enyyli), -H20 m/e 486,484 DIOX-eetterinä; 5/¾-(2'-bromi-3'S-hydroksi-5'-sykloheksyyli-pent-l'-trans-l'-enyyli), y* -H20 m/e 540, 538 THP-eetterinä*, 5/3-(2'-bromi-3'S-hydroksi-4'(S,R)-metyyli-5'-sykloheksyyli-pent-1'--trans-1'-enyyli), M+ -H20 m/e 558, 556 DIOX-eetterinä; 5/¾ -(2'-bromi-3'S-hydroksi-4'S-metyyli-5'-sykloheksyyli-pent-1'-trans--1'-enyyli), M+ -HjO m/e 554, 552 THP-eetterinä; 5^3 -(2'-bromi-3'S-hydroksi-4’R-metyyli-5’-sykloheksyyli-pent-1'-trans--l'-enyyli), M+ -H20 m/e 554, 552 THP-eetterinä; 5/3 -(2 '-bromi-3 ' S-hydroksi-5'-(2''-nor-bornyyli)-pent-1 '-trans-l '-enyyli), M+ -H20 m/e 552, 550 THP-eetterinä; 5/3 -(2 '-bromi-3 ' S-hydroksi-5' -( 2"-tetrahydrofuryyli)-pent-l'-trans--1'-enyyli), M+ -HjO m/e 528, 526 THP-eetterinä; 5/¾ -(2 '-bromi-3 ' S-hydroksi-5' 2"-tetrahydrotiofenyyli )-pent-l '-trans--l'-enyyli), M+ -H20 m/e 548, 546 DIOX-eetterinä; 5/3-(2 '-bromi-3'S-hydroksi-5'-(adamantyyli)-pent-l'-trans-l'-enyyli), Md = + 12° (CHC13) DIOX-eetterinä; 5/3-(2 '-bromi-3 ' S-hydroksi-5 '-bisyklo^2,2, 23oktyyli-pent-l '-trans--1'-enyyli), M+ -H20 m/e 566, 564 THP-eetterinä; 5/3 - (2'-bromi-3'S-hydroksi-5'-sykloheptyyli-pent-1'-trans-l'-enyyli), M+ -H20 m/e 558, 556 DIOX-eetterinä; 5/3-(2 '-bromi-3 ' S-hydroksi-5'-syklopropyyli-pent-1 '-trans-l'-enyyli), M+ -H20 m/e 498, 496 THP-eetterinä; 5/3 *(2'-bromi-3'S-hydroksi-5'-(4"-tert-butyyli)-sykloheksyyli-pent--l'-trans-l'-enyyli), M+ -H20 m/e 596, 594 THP-eetterinä; 5/3 -(2 ' -bromi-3 'S-hydroksi-5'-syklopentyyli-pent-1' - trans-l '-enyyli), M+ -H20 m/e 526, 524 THP-eetterinä; 5//3-(2 '-bromi-3 'S-hydroksi-4'S-metyyli-5'-syklopentyyli-pent-1'-trans--l'-enyyli), M+ -H20 m/e 540, 538 THP-eetterinä; 5/3-(2'-bromi-3’S-hydroksi-4’R-metyyli-5'-syklopentyyli-pent-1'--trans-l'-enyyli), M+ -H20 m/e 544, 542 DIOX-eetterinä; 5/3-(2 '-bromi-3'S-hydroksi-4'-sykloheksyyli-but-1 '-trans-l '-enyyli), M+ -H20 m/e 526, 524 THP-eetterinä; 5/3-(2 '-bromi-3' S-hydroksi-4 '-syklopentyyli-but-1'-trans-l '-enyyli), M+ -H20 m/e 516, 514 DIOX-eetterinä; 5/3-(2'-bromi-3'S-hydroksi-4'-adamantyyli-but-1'-trans-l'-enyyli), = -2° (CHC13) THP-eetterinä; 5/3 -(2'-bromi-3'S-hydroksi-6'-sykloheksyyli-heks-1'-trans-l'-enyyli), M+ -H20 m/e 554, 552 THP-eetterinä, 50 63932 seka niiden 3’R-epimeerisiä alkoholeja, 3',4-bis-THP-eettereinä ja 3 · ,4-bis-DIOX-eettereinä, jotka haluttaessa deasetaloitiin asetoni--0,2N oksaalihapolla vapaiksi 3’,4-dioleiksi.
Esimerkki *4 6
Liuos, jossa oli 2,6 g 5^¾ -hydroksimetyyli-2c>^ ,4 -dihydroksi--syklopentaani-lo( -etikkahappo-iT-laktoni-4-p-fenyylibentsoaattia 3 8 ml:ssa bentseeni-DMSO:ta (75: 25) saatettiin reagoimaan *4,6 g:n kanssa disykloheksyylikarbodi-imidiä ja 7,5 ml:n kanssa pyridiinin trifluori-asetaattia (2 ml pyridiiniä - 1 ml trifluorietikkahappoa 25 ml:ssa bentseeni:DMSO:ta 75:25).
Kolmen tunnin kuluttua ylimääräinen reagenssi hävitettiin saattamalla se reagoimaan 2,8 g:n kanssa oksaalihappoa 6 ml:ssa metanolia, laimennettiin 80 ml:11a vettä ja 80 ml:11a bentseeniä. Suodattamisen jälkeen suodos pestiin neutraaliksi, kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä 15 ml:aan (aldehydiliuos).
Suspensioon, jossa oli 33*4 mg 80 %:sta natriumhydridiä 80 ml: ssa bentseeniä, lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 3,92 g dimetyyli--(2-okso-4-sykloheksyyli)-butyyli-fosfonaattia 15 ml:ssa bentseeniä.
Tätä hämmennettiin 2 tuntia ja sen jälkeen siihen lisättiin aldehydiliuos. Hämmennettiin edelleen 20 minuuttia, minkä jälkeen seos suodatettiin ja suodos pestiin 5 5:sella natriumdivetyfosfaatilla ja natriumklo-ridilla neutraaliksi ja haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämisen jälkeen heksaanista saatiin 2,38 g 5/^-(2,-okso-5,-sykloheksyyli-pent-l'-trans--1'-enyyli)-2 °< ,4 °(-dihydroksi-syklopentaani-l -etikkahappo- Y"-laktoni--4-p-fenyylibentsoaattia, sul.p. 104-106°C.
2 g tätä yhdistettä liuotetiin 20 ml:aan dimetoksietaania ja *40 ml:aan etyylieetteriä ja lisättiin tipoittain 250 ml:aan 0,05M sink-kiboorihydridiä etyylieetterissä. 30 minuutin kuluttua ylimääräinen reagenssi hävitettiin 2N rikkihapolla. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin neutraaliksi ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 2,1 g raakaa 5^-(3'(S,R)-hydroksi-5,-sykloheksyyli-pent-l,-trans-l'-enyyli)--2 c< ,*4 c^-dihydroksi-syklopentaani-l o(-etikkahappo- Y-laktoni-4-p-fe-nyylibentsoaattia.
Tämä yhdiste liuotettiin 30 ml:aan vedetöntä THF:ää ja saatettiin reagoimaan 4,78 g:n kanssa pyrrolidoni-2-hydrotribromidia yli yön huoneen lämpötilassa, samalla jatkuvasti hämmentäen. Se laimennettiin 120 ml:11a etyylieetteriä, suodatetuin ja suodos pestiin kyllästetyllä ammoniumsulfaatilla neutraaliksi. Kuivaamisen jälkeen magnesiumsulfaatilla se haihdutettiin kuiviin tyhjössä alle 40°C:n vesihauteella. Raaka 5/3-(11^ ,2'^ -dibromi-3'(S,R)-hydroksi-5'-sykloheksyyli-pentanyy-li )-2 o( ,4 °(-dihydroksi-syklopentaani-l o^-etikkahappo- ")£-laktoni-4-p- 51 63932 -fenyylibentsoaatti (noin 3 g) liuotettiin 150 ml:aan asetonia, jäähdytettiin 0°C:een ja hapetettiin lisäämällä 8,2 ml Jones-reagenssia. Viiden minuutin kuluttua se laimennettiin 7 tilavuusosalla bentseeniä ja pestiin neutraaliksi kyllästetyllä ammoniumsulfaattiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä puoleen tilavuuteen. Sen jälkeen lisättiin 2,5 ml trietyyliamiinia ja annettiin olla yli yön huoneen lämpötilassa. Seos pestiin 40 %:sella sitruunahappo-liuoksella (3x8 ml) ja sen jälkeen ammoniumsulfaatilla neutraaliksi, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 2,6 g raakaa tuotetta, joka kiteytettiin etyylieetteristä ja saatiin 1,2 g 5/3-(2'-bromi-3'-ok-so-5’-sykloheksyyli-pent-l'-trans-1’-enyyli)-2o<,4 e* -dihydroksi-syklo-pentaani-lo(-etikkahappo-V-laktoni-^-p-fenyylibentsoaattia, sp.154-6°C. Esimerkki 47
Sulfonyylikloridia (13,5 ml) lisättiin tipoittain samalla jatkuvasti hämmentäen liuokseen, jossa oli 4,8 g 5/3-(3’-okso-5’-syklohek-syyli-pent-l ’-trans-1 '-enyyli)-2 o{ ,4 o(-dihydroksi-syklopentaani-1 <Κ--etikkahappo-V^-laktoni-4-p-fenyylibentsoaattia 95 ml:ssa vedetöntä pyridiiniä, ja joka oli jäähdytetty 0-5°C:seen ja hämmentämistä jatkettiin 0-2°C:ssa 16 tuntia. Reaktioseos kaadettiin sitten kylmään 2N rikkihappoon (500 ml) ja uutettiin monta kertaa etyyliasetaatilla.
Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin 4N rikkihapolla, vedellä, 5 %:sella natriumvetykarbonaatilla ja vedellä neutraaliksi, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Raaka jäännös (4,82 g) puhdistettiin kromatografoimalla lyhyen piihappogeelipylvään läpi (40 g). Eluoimalla dikloorimetaanilla saatiin puhdasta 5/3-(2'--kloori-3'-okso-S'-sykloheksyyli-pent-l'-trans-l'-enyyli)-2 o(,4o( -dihydroksi-syklopentaani-1 ©(-etikkahappo- V-laktoni-4-p-fenyylibentsoaat-tia (2,96 g), M+ = m/e 522,520. Lisäksi yhdiste identifioitiin myös NMR-spektrin avulla: H^, 6,92 (5 , J^g = 9 Hz.
Esimerkki 48 Käyttäen esimerkissä 46 selitettyä menetelmää ja saattamalla 5/3 -formyyli-2 °^,4 ^-dihydroksi-syklopentaani-loi-etikkahappo- '^-lakto-ni-4-p-fenyylibentsoaatti reagoimaan seuraavien fosfonaattien natrium-suolojen kanssa: dimetyyli-(2-okso-3-sykloheksyyli)-propyyli-fosfonaatti ja dimetyyli-(2-okso-5-sykloheksyyli)-pentyyli-fosfonaatti valmistettiin seuraavat yhdisteet: 5/3 -( 3 ,-okso-4'-sykloheksyyli-but-lf-trans-l,-enyyli)-2c>( ,4o<.-dihyd-roksi-syklopentaani-1 -etikkahappo- ^-laktoni-4-p-fenyylibentsoaati , sul.p. 140-142°C, Hd = -128° (CHClg) ja 52 63932 5/3 - (3' -okso-6' -sykloheksyyli-heks-1' -trans-1' -enyyli )-2ο<,^ -dihyd-roksi-syklopentaani-1 o(-etikkahappo- "^laktoni-^f-p-fenyylibentsoaatti, sul.p. 92 - 93°C , KSD = -118°C (CHC13) .
Esimerkki k-9
Liuos, jossa oli 300 mg 5/3- (3'-okso-6'-sykloheksyyli-heks-1'- - trans-1' -enyyli ) -2 c^-dihydroksi-syklopentaani-le^ -etikkahappo-'X-'’--laktoni-^-p-fenyylibentsoaattia 6 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, sekoitettiin 360 mg:n kanssa pyrrolidoni-hydrotribromidia ja pidettiin 3 tuntia samalla jatkuvasti hämmentäen ja laimennettiin sitten 20 ml:11a bentseeniä. Suodattamisen jälkeen suodokseen lisättiin 0,25 nil trietyy-liamiinia ja pidettiin 25-28°C:sessa 2 tuntia, minkä jälkeen se pestiin IN rikkihapolla ja vedellä neutraaliksi.
Se kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 0,35 g raakaa tuotetta. Kiteyttämisen jälkeen metanoli-dikloorimetaanista saatiin 280 mg 5/3 -(2*-bromi-3'-okso-6'-sykloheksyyli-heks-1'-trans-1’- - enyyli)-2o?k,l+c^-dihydr oksi-syki op entaani-lc^-et ikkahappo- ^-laktoni--1!— p-fenyylibentsoaattia, sul.p. 1^8 - 1^9°C, q = -96° (CHCl^)
Samaa yhdistettä saatiin myös täysin riippumattoman menetelmän mukaisesti, kuten seuraavassa selitetään:
Suspensioon, jossa oli 60 mg 80 %:sta natriumhydridiä 8 ml:ssa bentseeniä, lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 0,553 g dimetyyli-(2--okso-5-sykloheksyyli)-pentyyli-fosfonaattia 5 ml:ssa bentseeniä. Kun vedyn kehitys oli lakannut tällä tavalla valmistetun fosfonaattikarba-nionin suspensioon lisättiin yhdellä kertaa 0,365 g N-bromi-sukkinimi-dia. Hämmennettiin 20 minuuttia ja sen jälkeen lisättiin liuos, jossa oli 0,35 g 5/3-formyyli-2 ^j^ci-dihydroksi-syklopentaani-l^-etikka-happo-'jT'-laktoni-^-p-fenyylibentsoaattia 10 ml:ssa bentseeniä ja hämmentämistä jatkettiin 30 minuuttia.
Orgaaninen faasi pestiin vedellä neutraaliksi, kuivattiin ja liuotin haihdutettiin. Kiteyttämisen jälkeen metanolista saatiin 0,36 g 5/?-(2'-bromi-3’-okso-6'-sykloheksyyli-heks-1'-trans-1'-enyyli)--2«al.,k-c^-dihydroksi-syklopentaani-lrX -etikkahappo-^-laktoni-^-p--fenyylibentsoaattia, sul.p. 1^8 - lk-9°C.
Emäliuokset molemmista eri synteeseistä yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin ja erotettiin ohutkerroskromatografoimalla (piihappo-geeli, kehitetty metyleenikloridi-etyylieetterillä 96:V). Saatiin lisää 90 mg trans-enonia ja 50 mg isomeeristä 5/3 -(2'-bromi-3'-okso-6'-syk-loheksyyli-heks-1' -cis-1' -enyyli)-2 'H,i+o>(-dihydroksi-syklopentaani-
II
53 63932 -l<^-etikkahappo-Y-laktoni-4-p-fenyylibentsoaattia, sul.p. 129-131°C.
Yhdisteet identifioitiin NMR-sprektrien perusteella.
Trans-johdannainen: , 6,94 <5, = 9 Hz
Cis-johdannainen: , 6,18 <5, J^g = 10,1 Hz.
Esimerkki 50 Käyttämällä esimerkissä 49 selitettyjä menetelmiä ja lähtemällä 5/3 -(3 '-okso-4 '-sykloheksyyli-but-l'-trans-l'-enyyli)-2e< ,4-dihydrok-si-syklopentaani-lc< -etikkahappo-)T-laktoni-4-p-fenyylibentsoaatista, lisäämällä bromia ja sen jälkeen dehydrohalogenoimalla ja saattamalla sitten 5/3 -formyyli-2 o< ,4 o^-dihydroksi-syklopentaani-lc/-etikkahappo-- V-laktoni-4-p-fenyylibentsoaatti reagoimaan suoraan (t.s. alkyloi-malla se) in situ valmistetun dimetyyli-(l-bromi-2-okso-3-sykloheksyy-li)-propyyli-fosfonaatti-karbanionin kanssa valmistettiin 5/3-(2'-bromi--3'-okso-4'-sykloheksyyli-but-1’-trans-1*-enyyli)-2o(,4o(-dihydroksi--syklopentaani-l©*'-etikkahappo- V-laktoni-4-p-fenyylibentsoaattia, sul.p. 181-182° C, = -90,7° (CHClg).
Η-j, , 6,93<S, J^g s 9 Hz, ja emäliuoksista eristettiin cis-isomeeria, sul.p. 149-149,5°C , KD = -132° (CHClg), Ηχ = 6,18 S , = 10,2 Hz.
63932 54 esimerkki 51
Kuivaa kaliumkarbonaattia (0,959 g) lisättiin liuokseen, jossa oli 20,19,18- lO-trinor-17-sykloheksyyli-13,l1+-dehydro-PGF2oik-ll,l5--bis-THP-eetteriä (2,69 g) kuivassa dimetyyliformamidissa (10 ml), sen jälkeen lisättiin hämmennettyyn seokseen tipoittain CH^J:tä (0,985 g)· Hämmennettiin vielä 3 tuntia huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen kiinteä aine suodatettiin ja ravisteltiin dietyylieetterillä (50 ml). Orgaaninen faasi pestiin vedellä neutraaliksi, kuivattiin Na2S0i+:llä ja liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 20,19,18- D-trinor-17--sykloheksyyli-13,l1+-dehydro-PGF2o^ -11,15-bis-THF-eetteri-metyylies-teriä (2,7 g); Md = - 6,2 (CHCl^).
20,19,18- (a)-trinor-17-sykloheksyyli-l 3, l1f-dehydro-PGF2 ^ -11,15--bis-THP-eetteri-metyyliesteri (2,7 g) liuotettiin asetoniin (50 ml); lisättiin 0,2N vesipitoista oksaalihappoa (kO ml) ja rearktioseosta hämmennettiin 50°C:ssa h tuntia. Asetoni haihdutettiin tyhjössä ja vesi uutettiin dietyylieetterillä. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin vedellä neutraaliksi, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 9 o<,llo{ ,l5(S)-trihydroksi-20,19,l8- Ui-trinor-17-syklo-heksyyli-prost-5-en-13-yynihappo-metyyliesteriä (2,6 g) raakatuotteena. Puhdistamalla kromatografisesti piihappogeelipylväässä (eluointi-aineena etyyliasetaatti:heksaani 80:20), saatiin 1,73 g 20,19,18-CJ--trinor-17-sykloheksyyli-13,l*+-dehydro-PGF2ot -metyyliesteriä puhtaana öljymäisenä tuotteena; = + 31 (CgH^OH), massaspektri: M+ *+06, 388 (M+ -H20), 370 (M+ -2H20), 357 (K+ -?H20-CH?0+), 3Mf (M+ -2H20- -cA0+)·
Esimerkki 52
Liuos, jossa oli 18,19,20-tris-nor-17-sykloheksyyli-12,l><-dide-hydro-PGF2cA (390 mg) metanolissa (17 ml), käsiteltiin kuivalla Amber-lyst 15 hartsilla (30 mg).
Seosta hämmennettiin 12 tuntia huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen, kun hartsi oli poistettu, liuos laimennettiin vedellä (10 ml) ja uutettiin dietyylieetterillä (20 ml) (3 kertaa). Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin vedellä, kuivattiin Na?S0^:llä ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin l3,19,20-tris-nor-17-sykloheksyyli-13,l>+-didehydro--PGF2o(> -me tyyli es teriä puhtaana öljynä (392 mg); 1°¾ υ = + 31 (CpH^OII ), massaspektri: M+ k06, 386 (m+ -HpO), 370 (Μ+ -2Η?0), 357 (M+ -2Ho0--CH30+), 3kh (M+ -2Η20-02Η^0+).
Esimerkki 53 f Liuokseen, jossa oli 18,19,20-tris-nor-17-sykloheksyyli-l'::: ,1*+- 11 63932 55 -didehydro-PGl· ^,^ (175 mg) kuivassa dimetyyliformamidissa (2 ml), lisättiin kuivaa kaliumkarbonaattia (96 mg) ja sen jälkeen tiputettiin me-tyylijodidia (96 mg). Seosta hämmennettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen kiinteä aine suodatettiin ja pestiin dietyylieette-rillä.
Orgaaninen faasi pestiin vedellä neutraaliksi ja kuivattiin Nao301+:llä. Liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 1ρ·,19,20-- tr i s-nor-17-sykloheksyyli-13,1^-01 dehydro-PGF0o<^-metyyli es teriä puhtaana öljynä (I70 mg); = + 31 (C2HJOH), massasoektri: M+ !+θ6, 383 (M+ -H20), 370 (K+ -2H20), 357 (M+ -2H20-CH,0+), 3’+>+ (M+ -7:1,0- -c2huo+).
Esimerkki
Liuokseen, jossa oli lS,19,20-tris-nor-17-sykloheksyyli-l3,]A--didehydro-PGF2cK (200 mg) 10 ml:ssa metanolia, lisättiin p-tolueeni-sulfoninappoa (20 mg) ja reaktioseosta hämmennettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa.
Liuos laimennettiin seoksella, jossa oli vettä ja metanolia 1:1 (10 ml), ja haihdutettiin alennetussa paineessa.
Vesipitoinen faasi uutettiin dietyylieetterillä (20 ml) 3 kertaa ja orgaaniset uutteet pestiin vedellä ja sen jälkeen NaHCOyn laimealla vesipitoisella liuoksella ja taas vedellä ja lopuksi kuivattiin llä. Liuottimen haihduttamisen jälkeen saatiin 198 mg puh dasta öljyä, joka oli l8,19,20-tris-nor-17-sykloheksyyli-13,l^-dide-hydro-PGF2o<-metyyliesteriä; = + 31 (C = 1 etanoli), massaspektri: M+ **06, 388 (M+ -H20), 370 (M+ -2H20), 357 (M+ -2H20-CHp0+), 3^+ (M+ -2Ηρ0-02Η^0+). 5 63932 56
Esimerkki 55
Liuokseen, jossa oli l8,19,20-trinor-13,llf-dehydro-17--sykloheksyyli-PGFg^ :aa (0,510 g) 25 ml:ssa etanolin ja veden seosta (1:1), jäähdytettynä jää- ja vesihauteessa, lisättiin ekvivalenttinen määrä (13 ml) 0,1 normaalista vesipitoista natrium-hydroksidi liuos ta.
Sen jälkeen seos konsentroitiin, jolloin saatiin jäännöksenä 18,19,20-trinor-13,ll*-dehydro-17-sykloheksyyli-PGF2 ^:aa (0,530 g) ]_MD = + W365 = + 78 C2H50H/H20 1:1 ] Käyttäen samaa menetelmää ja kaliumhydroksidia, kalsium-hydroksidia, trietyyliamiinia jne. natriumhydroksidin sijasta, saatiin 18,19,20-trinor-13, ll+-dehydro-17-sykloheksyyli -PGF2 ^ :n vastaavat suolat. f Käyttäen samaa menetelmää muutettiin esimerkissä 7 kuvatut prostaglandiinihapot vastaaviksi natrium-, kalium-, kalsium-, trietyyliamiinisuoloiksi.
Esimerkki 56
Liuos, jossa oli l8,19,20-trinor-13,llf-dehydro-17-syklo-heksyyli-PGF2o<-metyyliesteriä = + 31, CH^01*}· (0,660 g) 7 ml:ssa seosta, jossa oli 9 ml vettä ja metanolia (2:8), käsiteltiin 0,100 g:11a litiumhydroksidia ja hämmennettiin 5 tuntia. Sen jälkeen liuos neutraloitiin 2 normaalisella rikkihapolla ja uutettiin kahdesti 30 ml:11a etyylieetteriä.
Orgaaninen faasi pestiin neutraaliksi ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöksenä saatu öljy l8,19,20-trinor-13,llf-dehydro--17-sykloheksyyli-PGF2o^ (0,620 g) oli yhtenäinen esimerkissä 1 saadun tuotteen kanssa.

Claims (2)

  1. 63932 57 Patenttivaatimus Analogiamenetelmä terapeuttisesti tehokkaiden, optisesti aktiivisten tai raseemisten prostaglandiinien valmistamiseksi, joiden yleinen kaava (I) on r2?3 \ä—i'Xa/VX COOK V\c & ?6 fI> R1 *C'C - |-CH2)n-R3 r5 ’V jossa R on vetyatomi, C^-C^2~alkyyliryhmä tai farmaseuttisesti hyväksyttävän emäksen kationi, symboli ----- tarkoittaa yksinkertaista tai kaksinkertaista sidosta, jolloin, kun symboli —--- on kaksoissidos, R^ on vetyatomi, ja R2 ja Rg muodostavat yhdessä oksoryhmän, kun taas kun symboli ----- on yksinkertainen sidos, R^ on hydroksi, R? on vety ja Rg on hydroksi tai karboksyylinen asyylioksi tai Rj ja Rg yhdessä muodostavat oksoryhmän, toinen ryhmistä R^ ja R,. on hydroksi ja toinen on vety, Rg ja R^ ovat toisistaan riippumatta vety tai C^-C^-alkyyli, \ t m n on nolla, 1, 2 tai 3, Rg on radikaali -CH \ , jossa m on 1, 2,
  2. 3, H tai 5 ja W on -CHj-, happiatomi tai rikkiatomi, tai fcg on 1-ada-mantyyli, 2-nor-bornyyli, 2-bisyklo[2,2 ,2]}-oktyyli tai 4-tert.-butyy-li-sykloheksyyli, tunnettu siitä, että optisesti aktiivinen yhdiste, tai yhdisteiden raseeminen seos, joiden yhdisteiden yleinen kaava (II) on OH (~j h B-C - C-(CH2)n-Hg (II) n Y il R,5 «7 X jossa B’ voi olla -CsC- tai -CH=C-, jossa X on bromi, kloori tai jodi, 63932 58 ja jossa Rg, R?, Rg ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, toinen ryhmistä R'4 ja R'g on hydroksi tai tunnettu, eetterisen happiatomin välityksellä ketjuun sitoutunut suojaryhmä, ja toinen on vetyatomi, Y on hydroksi tai tunnettu, eetterisen happiatomin välityksellä renkaaseen sitoutunut suojaryhmä, saatetaan reagoimaan kaavan -(C^),^-COOR mukaisen ryhmän sisältävän Wittig-reagenssin kanssa, jossa kaavassa R on vetyatomi tai C^-C^-alkyyliryhmä, yhdisteen muodostamiseksi, jonka yleinen kaava (III) on H OH ([ ?\ ?6 Η·^ί ^ (HD H' 5 (*7 jossa R, Y, R'^, R'g, Rg» Ry» Rg ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, joka kun Y on edellä määritelty tunnettu suojaryhmä, ja toinen ryhmistä R'^ ja R’g on edellä määritelty tunnettu suojaryhmä ja toinen on vety, mahdollisesti esteröidään 9 -asyylioksijohdannaisen muodostamiseksi, minkä jälkeen kaavan (III) mukainen yhdiste, jossa Y on edellä määritelty tunnettu suojaryhmä ja/tai toinen ryhmistä R’^ ja R'g on edellä määritelty tunnettu suojaryhmä ja toinen on vety, tai kaavan (III) mukaisen yhdisteen 9 -asyylioksijohdannainen de-eette-röidään kaavan (I) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R^ on hydroksiryhmä, symboli ----- on yksinkertainen sidos, Rj on vety ja Rg on hydroksi tai karboksyylinen asyylioksi ja toinen ryhmistä R^ ja Rg on hydroksiryhmä ja toinen on vety, tai 9o(-hydroksi-ryhmä kaavan (III) mukaisessa yhdisteessä haluttaessa hapetetaan, jossa kaavassa Y on edellä määritelty tunnettu suojaryhmä, ja toinen ryhmistä R'^ ja R'g on edellä määritelty tunnettu suojaryhmä ja toinen on vetyatomi, yhdisteen muodostamiseksi, jonka yleinen kaava (IV) on 0 JL/N^/^vA COOR (1 fk f6 - C- (CHO -Ro (IV) H 'Y" I j ^ n ö R,,5 *7 r li 63932 59 jossa R, Rg, R7, Rg ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, Y” on edellä määritelty tunnettu suojaryhmä ja toinen ryhmistä R''^ ja RMg on edellä määritelty tunnettu suojaryhmä ja toinen on vety, joka puolestaan de-eetteröidään 11- ja 15-asemissa, jolloin käytetyistä reaktio-olosuhteista riippuen saadaan joko yleisen kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa symboli ----- on yksinkertainen sidos, R^ on hydroksi ja R2 ja Rg yhdessä muodostavat oksoryhmän, tai yleisen kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa symboli ----- on kaksoissidos, on vety ja R£ ja Rg yhdessä muodostavat oksoryhmän, minkä jälkeen yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on vetyatomi, haluttaessa saatetaan reagoimaan emäksen kanssa yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R on kationi, tai yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on vetyatomi, esteröidään yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R on Cg-C^-alkyyli, tai yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on C^-C^’alkyyli» hydrolysoidaan yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R on vetyatomi . Analogiförfarande för framställning av terapeutiskt effektiva, optiskt aktiva eller racemiska prostaglandiner med den allmänna for-meln (I) H2 R3 COOK V>c* ä1* f2 R1 'C'S - C-(CH,) -Ro · (I) I I 3 4 5 6 " ^ Hj ^ vilken R är en väteatom, en C^-C^g-alkylgrupp eller en katjon av en 2 Rg är hydroxi eller karboxylisk acyloxi eller Rg och Rg bildar tillsammans en oxogrupp, den ena av grupperna och Rg är hydroxi och 3 farmaceutiskt acceptabel bas, symbolen ----- betecknar en enkel eller 4 en dubbel bindning, varvid, dä symbolen ----- är en dubbelbindning, R^ 5 är en väteatom, och R2 och Rg bildar tillsammans en oxo-grupp, medan 6 dä symbolen ----- är en enkel bindning, R^ är hydroxi, R2 är väte och 63932 60 den andra Sr vSte, Rg och är oberoende av varandra väte eller C^-C^- \ i m -alkyl, n Sr noil, 1, 2 eller 3, Rg Sr en radikal -CH \ , i vil- ken m Sr 1, 2, 3, ·+ eller 5 och W Sr -CHj- eller en syreatom eller sva-velatom, eller Rg Sr 1-adamantyl, 2-nor-bornyl, 2-bicyklo[2,2,2] -oktyl eller ^-tert.-butyl-cyklohexyl, kännetecknat därav, att en optiskt aktiv förening eller en racemisk blandning av föreningar med den allmSnna formeln (II) OH fC \ * Cl f,J+ !6 '»S-C - C-(CH,) -Ro (II) H \ i i d n 8 "’5 «7 X i vilken B kan vara -C=C- eller -CH=C-, i vilken X Sr brom, klor eller jod och i vilken Rg, , Rg och n betecknar detsamma som ovan, den ena av grupperna R^ och R*g Sr hydroxi eller en kSnd skyddsgrupp bunden till kedjan genom en eter-syreatom, och den andra Sr en vSteatom, Y Sr hydroxi eller en kSnd skyddsgrupp bunden till ringen genom en eter-syreatom, omsSttes med ett Wittig-reagens innehällande en grupp med formeln -(CHgJ^-COOR, i vilken R Sr en vSteatom eller en C^-C^^lfcylgrupp, för bildning av en förening med den allmSnna formeln (III) H* f , "V-/ CC0R CL c Ψ H \ C‘l ‘ J_(®2)n‘B8 R’5 *7 i vilken R, Y, R’^, R’g, Rg* R?> Rg och n betecknar detsamma som ovan, vilken, dS Y Sr en ovan definierad kSnd skyddsgrupp, och den ena av grupperna R'^ och R’g Sr en ovan definierad kSnd skyddsgru-p och den andra Sr vSte, vilken eventuellt förestras för bildning av 9°<-acyl-
FI752491A 1974-09-25 1975-09-04 Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt effektiva omeka-nor-cykloalkyl-13,14-dehydro-prostaglandiner FI63932C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2765474 1974-09-25
IT27654/74A IT1053781B (it) 1974-09-25 1974-09-25 Omega nor cicloalcil 13.14 deidro prostaglandine

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI752491A FI752491A (fi) 1976-03-26
FI63932B true FI63932B (fi) 1983-05-31
FI63932C FI63932C (fi) 1983-09-12

Family

ID=11222055

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI752491A FI63932C (fi) 1974-09-25 1975-09-04 Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt effektiva omeka-nor-cykloalkyl-13,14-dehydro-prostaglandiner

Country Status (24)

Country Link
US (2) US4035415A (fi)
JP (2) JPS5839156B2 (fi)
AT (1) AT351184B (fi)
BE (1) BE832983A (fi)
CA (1) CA1083569A (fi)
CH (1) CH617186A5 (fi)
CS (1) CS191276B2 (fi)
CY (1) CY954A (fi)
DE (1) DE2539116C2 (fi)
DK (1) DK155316C (fi)
FI (1) FI63932C (fi)
FR (2) FR2285866A1 (fi)
GB (1) GB1483880A (fi)
HK (1) HK42478A (fi)
HU (1) HU174287B (fi)
IL (1) IL48043A (fi)
IT (1) IT1053781B (fi)
KE (1) KE2851A (fi)
MY (1) MY7800321A (fi)
NL (1) NL187354C (fi)
NO (1) NO146357C (fi)
SE (1) SE422057B (fi)
SU (1) SU652889A3 (fi)
ZA (1) ZA755420B (fi)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU501803B2 (en) * 1975-03-21 1979-06-28 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Fluoro-prostaglandins
DE2655004C3 (de) * 1976-12-02 1980-06-19 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Verfahren zur Herstellung von bicyclischen Laktonen
IT1088966B (it) * 1977-11-15 1985-06-10 Erba Carlo Spa 13,14-dideidro-prostaglandine
US4543353A (en) * 1981-11-27 1985-09-24 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Ester and amide derivatives of 13,14-didehydro prostaglandins
JP2721414B2 (ja) * 1988-09-06 1998-03-04 フアーマシア・アンド・アツプジヨン・アー・ベー 縁内障または眼圧亢進の治療のためのプロスタグランジン誘導体
DE4024347A1 (de) * 1990-07-27 1992-01-30 Schering Ag Cyclopentanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
US5741810A (en) * 1996-02-29 1998-04-21 Allergan Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2- heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
CZ2013987A3 (cs) * 2013-12-10 2015-06-17 Univerzita Pardubice Způsob přípravy (3aR,4S,5R,6aS)-4-[(3S)-5-cyklohexyl-3-hydroxypent-1-yn-1-yl]-5-(ethoxymethoxy)-hexahydro-2H-cyklopenta[b]furan-2-onu

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3843713A (en) * 1972-04-05 1974-10-22 Ciba Geigy Corp 16-lower alkoxy lower alkyl,-16-20 w-pentano,pge
GB1425962A (en) * 1972-04-13 1976-02-25 Erba Carlo Spa Lactols and lactones
US3876690A (en) * 1973-05-11 1975-04-08 American Cyanamid Co 1-alkoxy-9-keto-prostenoic acid derivatives
US3884909A (en) * 1973-09-24 1975-05-20 Standard Brands Inc Gelatinizable crosslinked cationic starch and method for its manufacture
IT1044796B (it) * 1974-09-06 1980-04-21 Erba Carlo Spa Pgf beta gandolfi
FI71138C (fi) * 1976-12-31 1986-11-24 Erba Farmitalia Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva bisykliska prostaglandiner

Also Published As

Publication number Publication date
DE2539116A1 (de) 1976-04-08
HK42478A (en) 1978-08-11
JPS58135858A (ja) 1983-08-12
FR2285866A1 (fr) 1976-04-23
MY7800321A (en) 1978-12-31
KE2851A (en) 1978-07-21
JPS5839156B2 (ja) 1983-08-27
DE2539116C2 (de) 1984-08-02
NL7510452A (nl) 1976-03-29
IT1053781B (it) 1981-10-10
CS191276B2 (en) 1979-06-29
SE7509764L (sv) 1976-03-26
IL48043A (en) 1979-12-30
US4361577A (en) 1982-11-30
AT351184B (de) 1979-07-10
DK155316C (da) 1989-08-14
SE422057B (sv) 1982-02-15
NO146357B (no) 1982-06-07
FI752491A (fi) 1976-03-26
IL48043A0 (en) 1975-11-25
SU652889A3 (ru) 1979-03-15
CA1083569A (en) 1980-08-12
AU8381075A (en) 1977-02-10
BE832983A (fr) 1976-03-02
JPS5918391B2 (ja) 1984-04-26
US4035415A (en) 1977-07-12
FI63932C (fi) 1983-09-12
DK155316B (da) 1989-03-28
FR2378757A1 (fr) 1978-08-25
NL187354C (nl) 1991-09-02
JPS51125044A (en) 1976-11-01
CH617186A5 (fi) 1980-05-14
NO146357C (no) 1982-09-15
GB1483880A (en) 1977-08-24
NO753028L (fi) 1976-03-26
FR2285866B1 (fi) 1978-12-22
HU174287B (hu) 1979-12-28
FR2378757B1 (fi) 1980-07-04
CY954A (en) 1978-12-22
DK390975A (da) 1976-03-26
ATA656075A (de) 1978-12-15
ZA755420B (en) 1977-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4029681A (en) 13,14-Didehydro-PG analogs
US4035392A (en) Prostanoic acid intermediate
US3962293A (en) 13,14-Dihydro-16-fluoro prostaglandin F1
FI63932B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt effektiva omega-nor-cykloalkyl-13,14-dehydro-prostaglandiner
US4126754A (en) 11-Deoxy-cis-4,5-didehydro-ω-aryl-PGE compounds
US3931279A (en) 5-Oxa prostaglandin F2.sub.α analogs
US4195183A (en) ω-Nor-aromatic-13,14-dehydro-prostaglandins and process for their preparation
US3835179A (en) Novel 15-substituted prostanoic acids and esters
US4229585A (en) Fluoro-prostaglandins
US4198430A (en) 13,14-Dehydro-11-deoxy-prostaglandis
US4099015A (en) 2,2-Difluoro-13,14-didehydro-11-deoxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGE2 compounds
US3969376A (en) 13,14-Dihydro-16-fluoro prostaglandin E1 analogs
US3969381A (en) 13,14-Dihydro-16-fluoro prostaglandin B1 analogs
US4041064A (en) 16-Methyl prost-5-en-13-ynoic acid derivatives
US4018803A (en) 13,14-Didehydro-PG3 compounds
US3969379A (en) 13,14-Dihydro-16-fluoro prostaglandin A1 analogs
US4086258A (en) 13,14-Didehydro-PGA1 compounds
US4425359A (en) Fluoro-prostaglandins and process for their preparation
US4046787A (en) Novel 15-substituted prostanoic acids and esters
US3969378A (en) 16-Fluoro prostaglandin A2 analogs
US3969377A (en) 16-Fluoro prostaglandin E1 analogs
US3932472A (en) Novel 15-substituted prostanoic acids and esters
US3969380A (en) 16-Fluoro prostaglandin F2 analogs
US4169145A (en) ω-Nor-cycloalkyl-13,14-dehydro-prostaglandins
DK146593B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af fluorprostaglandiner

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired
MA Patent expired

Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.P.A