CZ2013987A3 - Způsob přípravy (3aR,4S,5R,6aS)-4-[(3S)-5-cyklohexyl-3-hydroxypent-1-yn-1-yl]-5-(ethoxymethoxy)-hexahydro-2H-cyklopenta[b]furan-2-onu - Google Patents
Způsob přípravy (3aR,4S,5R,6aS)-4-[(3S)-5-cyklohexyl-3-hydroxypent-1-yn-1-yl]-5-(ethoxymethoxy)-hexahydro-2H-cyklopenta[b]furan-2-onu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2013987A3 CZ2013987A3 CZ2013-987A CZ2013987A CZ2013987A3 CZ 2013987 A3 CZ2013987 A3 CZ 2013987A3 CZ 2013987 A CZ2013987 A CZ 2013987A CZ 2013987 A3 CZ2013987 A3 CZ 2013987A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- cyclohexyl
- ethoxymethoxy
- hexahydro
- cyclopenta
- furan
- Prior art date
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Předkládané řešení poskytuje způsob přípravy (3aR,4S,5R,6aS)-4-[(3S)-5-cyklohexyl-3-hydroxypent-1-yn-1-yl]-5-(ethoxymethoxy)-hexahydro-2H-cyklopenta[b]furan-2-onu 17 z gama-laktonu 11 s využitím jediné chránicí skupiny, s menším počtem kroků a za mírných reakčních podmínek.
Description
Vynález se týká nového způsobu syntézy klíčového intermediátu přípravy nehalogenováného prostaglandinu alfaprostolu.
Dosavadní stav techniky
Prostaglandiny (PG) jsou sloučeniny odvozené od kyseliny arachidonové. Tyto látky jsou velice podobné hormonům, ale na rozdíl od nich je netvoří specializované orgány, nepřenášejí se krví a působí přímo na místě. Jejich účinky se mění dle toho, kde účinkují. Ovlivňují prokrvení, tvorbu řady látek včetně hormonů a trávicích šťáv, srážení krve, účastní se imunitních a zánětlivých procesů, zvyšují stahy děložní svaloviny atd. Jejich nadměrná činnost je tlumena některými léky, např. nesteroidními antiílogistiky, například ibupr-jfenem, kde protizánětlivý účinek léku je dán inhibici biosyntézy prostaglandinů (Rowson, L. E. A.; Tervit, R.; Brand, A. J. Reprod. Fert. 1972, 29, 145).
V roce 1972 bylo zjištěno, že prostaglandin F2 Alpha (PGF2a) způsobuje regresi žlutého tělíska (tzv. luteolytic effect) u skotu (Maffeo, G.; Redaelli, G.; Socci, A. Folia Veterinaria Latina, 1977, 7, 71). Od té doby bylo využito mnoho látek podobného strukturního vzorce k ovlivnění říje dobytka. Látky z této skupiny byly využívány k dosažení postupné ovulace, zkracováním doby života žlutého tělíska. Kontrola říje těmito látkami přinesla možnost přesného načasování inseminace, což velice pomohlo reprodukčnímu managementu skotu a dobytka.
Strukturní vzorec prostaglandinu F2a:
Prostaglandin F2a
M: 368,51 g.moL1
CAS: 551-11-1 • 2 ·
Alfaprostol, celým chemickým názvem methyl (Z)-7-[(lÁ,25,3Á,5S)-2-[(3S)-5-cyklohexyl-3- hydroxy-l-pentynyl]-3,5-dihydroxycyklopentyl]-5-heptenoát, je známé veterinární léčivo patřící do skupiny prostaglandinů. Alfaprostol se jako syntetický prostaglandin ukázal více vhodným než PGF2Q a od roku 1983 se začal využívat také u skotu (Howey, W.; Jochle, W.; Bames, W. Austr. Vet. J, 1983, 60,180) a kobyl. Podrobnou studií byl též objasněn jeho metabolismus. (Kaykaty, M.; Weiss, G.; Barbalas, M. J. Agric. Food Chem. 1986, 34, 688-694.).
| Strukturní vzorec Alfaprostolu: | Alfaprostol: | |
| OH | 0 | |
| ' .....x í | M: 406,56 g.moF1 | |
| HO \. λ Γ | CAS: 74176-31-1 | |
| Obchodní značky: Alfavet (Roche), | ||
| HO | Alphacept (SKB) |
Pro syntézu alfaprostolu je klíčovým intermediátem skelet Corey laktonu s připojeným ω- řetězcem:
Ve stavu techniky jsou známy dvě možnosti přípravy klíčového intermediátu.
Základem prvního přístupu (Schéma 1, Gandolfi et al.: CH 617186 a Gandolfi et al.: US
4,361,577) je reakce Corey laktonu 1 s vhodným fosfonátem 2a, 2b ve smyslu WittigUomerovy reakce, který poskytoval nenasycený keton 3a nebo 3b. Brom derivát 3b byl také připraven reakcí s fosfonátem 2a, s tvorbou brom fosfor; átu 2b in šitu pomocí ¥·.
bromsukcinimidu. Látka 3a byla převedena na brom keton 3b pomocí pyrrolidonu-2hydrotribromidu. Následovala asymetrická redukce na příslušný alkohol 4a, 4b a záměna «3 dosavadní O-benzoyl chránící skupiny tetrahydropyranylovou chránící skupinou (THP) za vzniku intermediátů 5a, 5b.
a:X = H b: X = Br a: X = H b: X = Br
Schéma 1: Syntéza intermedátu 5a - 5b.
Intermediát 5b se převedl pyrrolidon-2-hydrotribromidem buď na dibrom sloučeninu 6, nebo přímo vodným hydroxidem sodným na dehydrohalogenovanou formu 7. Látka 6 byla také získána reakcí derivátu 5a s elementárním bromem. Působením vodného hydroxidu sodného na dibrom 6 byl taktéž získán cílový intermediát 7 (Schéma 2).
5a - 5b a: X = H b: X = Br
Schéma 2: Příprava dehydrohalogenovaného intermediátů 7.
Druhý přístup dle literatury (Schéma 3, Klár, U.; Pletsch, A.; Skuballa, W.; Vorbrtiggen, H. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 1992, 2(5), 445-448 a Klár, U.; Deicke, P.; Pletsch, A. Synthetic communications. 1993, 25(22), 3185-3189) vychází ze stejného aldehydu 1 jako výše zmíněné patenty. Pomocí //-biOmsukcinimidu je in šitu generován brom, který selektivně brómuje příslušný fosfonát za vzniku brom derivátu, který je poté zredukován na alkohol 8. Diol 9 byl získán bazickou hydrolýzou, a dále se přímo, bez chránění hydroxv skupin, reakcí s CsOAc v toluenu za přítomnosti 18-Crown-6 etheru dehydrohalogenoval na diol 10. Tento přístup nepopisuje syntézu klíčového intermediátu přípravy alfaprostolu, avšak klíčovou přípravu trojné vazby intermediátu.
Schéma 3: Příprava dehydrohalogenovaného intermediátu 10.
Použité skupiny R u alkoholu 8, 9 a 10 jsou sumarizovány v Tabulce 1.
Předmětem vynálezu je způsob přípravy (3aR,4S,5R,6aS)-4-[(3S)-5-cykiohexyl-3hydroxypent-1 -yn-1 -yl]-5-(ethoxymethoxy)-hexahydro-2H-cyklopenta[b]furan-2-onu, jehož podstata spočívá v tom, že se gama-lakton-A(-) 11, který může být připraven dle Weidnera (J.
Weidner a kol.: Liebigs Ann. Chem. 1991, 1301) nebo dle autorského osvědčení Veselého a kol. (I. Veselý a kol.: AO 226905)
Podstata vynálezu
podrobí reakci s chlormethyl-ethyletherem (EOM-C1) v přítomnosti diisopropylethylaminu (DIPEA) v dichlormethanu (DCM) za vzniku chráněného laktonu 12,
který se následně deacetyluje v bezvodém methanolu za přítomnosti přítomnosti bezvodého uhličitanu draselného za získání alkoholu 13,
a získaný alkohol 13 se oxiduje Dess-Martin perjodnanem v dichlormethanu na odpovídající aldehyd 14,
' následně se aldehyd 14 podrobí reakci s dimethyl 4-cyklohexyl-2-oxobutylfosfonátem v dimethoxyethanu (DME) a v přítomnosti A-bromsukcinimidu, za vzniku (3aR,4S,5R,6aS)-
- 4- [(1 Z)-2-bromo-5 -cyclohexyl-3 -oxopent-1 -en-1 -yl] -5 -(ethoxymethoxy)hexahydro-2H-
- cyklopenta[b]furan-2-onu 15,
který se poté redukcí převede na příslušný hydroxy derivát 16,
a nakonec se hydroxy derivát 16 podrobí dehydrohalogenaci tetrabutylamonium fluoridem (TBAF) v tetrahydrofuranu (THF) za vzniku (3aR,4S,5R,6aS)-4-[(3S)-5-cyklohexyl-3- hydroxypent-l-yn-l-yl]-5-(ethoxymethoxy)-hexahydro-2H-cyklopenta[b]furan-2-onu 17.
Způsobem podle vynálezu je tedy získán klíčový intermediát 17 přípravy alfaprostolu, který je charakteristický kompletním ω-řetězcem. Tento intermediát může být po deprotekci EOM chránící skupiny využit k syntéze molekuly alfaprostolu pomocí známých nebo nových syntetických postupů.
Výhodou způsobu podle vynálezu je příprava látky 17 s využitím mírných reakčních podmínek, menšího počtu syntetických kroků a s využitím jediné chránící skupiny. Rovněž jsou využívána činidla, která nemohou způsobovat racemizaci jednotlivých intermediátů.
Vynález je dále osvětlen s použitím následujících příkladů, aniž je jimi jeho rozsah omezen.
Příklady provedení vynálezu
Přístroje a metody
Všechny komerčně dostupné chemikálie byly zakoupeny od firmy Sigma Aldrich a TCI. Sloupcová chromatografie byla prováděna na silikagelu (S1O2 60 A, velikost částic 0,060 0,200 mm, Acros Organics) za použili komerčně dostupných rozpouštědel. Tenkovrstvá cnromatografie byla prováděna na hliníkových destičkách potažených silikagelem (S1O2 60 F254 (Měrek)) s vizualizací pomocí UV lampy (254 nebo 360 nm) nebo ethanolickým roztokem kyseliny fosfomolybdenové. fH a 13C NMR spektra byla měřena při 25 °C na přístroji Bruker AVANCE III 400 při frekvencích 400,13 MHz pro 1II resp. 100,62 MHz pro !JC. Chemické posuny jsou uvedeny v jednotkách ppm vůči středním signálům použitých rozpouštědel CDCI3 a DMSO-dé): Interakční konstanty (J) jsou uvedeny v Hz. Pozorované signály jsou popsány jako s (singlet), br (široký singlet), d (dublet), t (triplet), a m (multiplet).
Příklad 1
Příprava [(3a/?,45,5Á,6a5)-5-(ethoxymethoxy)-2-oxohexahydro-2/7-cyklopenta[ů]furan-4- yljmethyl acetátu (12)
Do 100 ml jednohrdlé baňky byl předložen gama-lakton-A(-) 11 (0,023 mol), který byl za laboratorní teploty rozpuštěn v DCM (45 ml). Roztok byl ochlazen pod 5 °C a byl přidán DIPEA (0,058 mol) a následně EOM-C1 (0,051 mol). Po přídavku obou reakčních komponent byla chladící lázeň odstraněna a směs se nechala míchat přes noc při laboratorní teplotě. Druhý den se do načervenalého roztoku přidala voda (25 ml) a směs se extrahovala ethylacetátem (EtOAc), (3x 40 ml). Organické extrakty byly spojeny a vysušeny. Izolace produktu byla provedena sloupcovou cliromuiograGí (mobilní fáze EtOAc . n Hexan; 1 : 1). Byl získán produkt 12 ve formě nažloutlé olejovité látky s výtěžkem 95 %.
. 8 ·
Charakterizace produktu: Rf: 0.3 (EtOAc : n-Hexan; 1 : 1). !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 4.92 (1H, m), 4.61 (2H, m), 4.00 (1H, m), 3.95 (2H, m), 3.58 - 3.49 (2H, m), 2.77 (1H, m), 2.66 - 2.60 (1H, m), 2.52 - 2.47 (1H, dd, J= 18.2 Hz, J= 2.64 Hz), 2.31 - 2.18 (2H, m), 2.10 (1H, m), 2.02 (3H, s), 1.15 (3H, t, J = 7.08 Hz) 13C NMR (100 MHz, CDC13): δ 176.6, 170.7, 94.1, 83.5, 78.9, 63.9, 63.5, 51.3, 39.9, 37.9, 35.3, 20.8, 15.0.
Příklad 2
Příprava (3aR,4S,,5R,6aS)-5-(ethoxymefe>xy)-4-(hydroxymethyl)hexahydro-2/f-
| cyklopenta[Z>]furan-2-onu (13) | |
| O oA. | O °A |
| ιςοο3 | ČÍ OH |
| ; J MeOH, 3 h, 35 °C Λ° °vo r° T / 12 1 | r° / 13 |
Do 100 ml jednohrdlé baňky byl předložen EOM- gama-lakton-A(-) 12 (0,004 mol), který byl suspendován vMeOH (35 ml). Poté byl najednou přidán K2CO3 a heterogenní směs se zahřívala při 35 °C (kontrola průběhu reakce prováděná tenkovrstvou kapalinovou chromatografií (TLC), mobilní fáze EtOAc : n-Hexan; 1:1, detekce 5% ethanolickým roztokem kyseliny fosfomolybdenanové). Po vymizení výchozí látky z reakční směsi (cca 3 hodiny) bylo rozpouštědlo odpařeno a produkt izolován sloupcovou chromatografií (EtOAc : n-Hexan, 3,5 : 0,5). Byl získán produkt 13 ve formě olejovité látky s výtěžkem 76 %.
Charakterizace produktu: Rf: 0.2 (EtOAc : n-Hexan; 3.5 : 0.5). *H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 4.92 (1H, m), 4.64 (2H, m), 4.01 (1H, m), 3.60 - 3.53 (4H, m), 2.78 (1H, m), 2.70 (1H, m), 2.52 - 2.47 (1H, dd, J= 17.64 Hz, 2.2 Hz), 2.40 (1H, br), 2.33 - 2.26 (1H, m), 2.12 - 2.04 (2H, m), 1.18 (3H, t, J= 7.14 Hz). 13C NMR (100 MHz, CDCI3): δ 177.3, 94.3, 83.9, 79.7, 63.6, 62.6, 54.1, 39.3, 38.2, 35.4, 15.0.
Příklad 3
Příprava (3aR,4R,5R,6aiSr)-5-(ethoxymethoxy)-2-oxohexahydro-2/7-cyklopenta[ó]furan-4karbaldehydu (14) > 9 o
//
DMP, NaHCO3
DCM, 24 h, 25 °C
Do 250 ml trojhrdlé baňky opatřené teploměrem byl předložen alkohol 13 ( 0,029 mol), který byl rozpuštěn v DCM (100 ml). Roztok byl ochlazen na 0 °C a najednou byl přidán najemno rozetřený NaHCO3 (0,143 mol) a poté po malých dávkách Dess-Martin perjodman (0,044 mol). Chladící lázeň byla odstraněna a heterogenní směs byla míchána při laboratorní teplotě přes noc. Druhý den, byl do reakční směsi pomalu přidán 10% roztok Na2S2O3 (50 ml). Po 20 minutách intenzivního míchání byla organická vrstva oddělena. Následně byla organická vrstva extrahována 10% roztokem Na2S2O3 (3x 50 ml) a následně destilovanou vodou (2x 50ml). Spojené vodné extrakty byly extrahovány DCM (lx 50 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny Na2SO3 a odpařeny na vakuové rotační odparce (teplota lázně 40 °C), kdy byl získán produkt 14 ve formě olejovité látky ve výtěžku 97 %. Produkt byl ihned použit do dalšího reakčního kroku.
Charakterizace produktu: ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9.69 (ÍH, s), 5.00 (1H, m), 4.67 (2H, m), 4.47 (1H, m), 3.58 (2H, m), 3.36 (1H, m), 3.06 (1H, m), 2.90 - 2.82 (1H, m), 2.49 - 2.44 (1H, m), 2.31 - 2.27 (1H, m), 1.87 - 1.80 (1H, m), 1.18 (3H, t, J= 7.01 Hz). 13C NMR (100 MHz, CDC13): δ 199.0, 176.6, 94.3, 84.3, 77.9, 65.6, 63.9, 38.0, 36.6, 35.5, 15.1.
Příklad 4
Příprava (3a7?,4S',57?,6aiS)-4-[(lZ)-2-brom-5-cyklohexyl-3-oxopent-l-en-l-yl]-5- (ethoxymethoxy)-hexahydro-277-cyklopenta[Z>]furan-2-onu (15)
Do suspenze Nall (0.022 mol) v DME (50 ml) byl při 0 °C ve 250 ml trojhrdié baňce opatřené teploměrem, míchadlem a přívodem N2 přidán roztok A-bromsukcmimidu (0,022 mol) v DME (40 ml) a roztok dimethyl 4-cyklohexyl-2-oxobutylfosfonátu (0,024 mol)
- 10 · v DME (20 ml). Tento roztok byl míchán 1 hodinu při stejné teplotě (0 °C). Následně byl přidán roztok aldehydu 14 (0,022 mol) v DME (20 ml). Chladící lázeň byla odstraněna a reakční směs byla míchána 90 minut při laboratorní teplotě. Po této době byl roztok nalit do 100 ml destilované vody a extrahován EtOAc (3x 70 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny Na2SO4 a produkt izolován sloupcovou chromatografií (mobilní fáze n-Hexan : EtOAc; 3 : 1). Byl získán produkt ve formě olejovité látky ve výtěžku 60 %.
Charakterizace produktu: *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 6.83 (1H, d, J= 9.06 Hz), 5.05 -
- 5.02 (1H, m), 4.65 (2H, m), 4.41 (1H, ni), 3.96 (1H, m), 3.88 - 3 85 (2H. m), 3.62 - 3.52 (1H, m), 3.20 (1H, m), 2.83 - 2.75 (1H, m), 2.27 (2H, m), 1.71 -1.61 (6H, m), 1.23 - 1.13 (1 OH, m), 0.95 - 0.83 (2H, m). 13C NMR (100 MHz, CDC13): δ 195.0, 176.4, 141.5, 128.1, 94.1, 83.5, 81.5, 63.8, 55.1,43.4, 38.6, 38.3, 37.3, 37.1, 37.0, 35.2, 33.2, 33.1, 31.8, 31.2, 26.6, 26.3, 15.2.
Příklad 5
Příprava (3a7?,45,57?,6aS)-4-[(lZ,3S)-2-brom-5-cyklohexyl-3-hydroxypent-l-en-l-yl]-5-
- (ethoxymethoxy)-hexahydro-2/7-cyklopenta[ů]furan-2-onu (16)
Do 50 ml tříhrdlé baňky opatřené teploměrem byl předložen keton 15 (0,0026 mol), který byl rozpuštěn v MeOH (20 ml). Roztok byl ochlazen na -40 °C a pomalu byl přidán NaBHj (0,0025 mol). Směs byla při stejné teplotě míchána 1 h. Po této době se přidalo 5 kapek ledové kyseliny octové a veškerý MeOH byl odpařen. Zbytek byl extrahován EtOAc (3x 50 ml). Produkt 16 se izoloval sloupcovou chromatografií (EtOAc : n-Hexan; 1 : 1) a byl izolován ve formě bezbarvé olejovité látky ve výtěžku 16 %.
Charakterizace produktu: Rf: 0.48 (EtOAc : n-Hexan; 1 : 1). *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 5.74 (1H, d, J= 8.69 Hz), 5.00 - 4.98 (1H, m), 4.66 (2H, m), 4.04 - 4.00 (2H, m), 3.60 - 3.55 (2H, m), 3.09 (IR m), 2.83 - 2.76 (lil, m) 2.72 - 2.67 (1H, m), 2.64 - 2.59 (ÍH, m), 2.21 (2H, m), 2.10 OH, br), 1.69 - 1.56 (6H, m). 1 1.08 (10H, m), 0.89 - 0.82 (2H, m). 13C
NMR (100 MHz, CDC13): δ 176.8, 134.3, 128.9, 93.8, 83.6, 81.6, 76.7, 63.6, 53.7, 43.6, 38.1, 37.4, 35.1, 33.3, 32.9, 32.8, 26.6, 26.3, 15.0.
, 11 ·
Příklad 6
Příprava (3aJ?,4S',5J?,6aS)-4-[(35)-5-cyklohexyl-3-hydiOxypent-l-yn-l-yl]-5- (ethoxymethoxy)-hexahydro-2/7-cyklopenta[ň]furan-2-onu (17)
Do 50 ml jednohrdlé baňky byl předložen alkohol 16 (0,00022 mol), který se rozpustil v THF (10 ml) a najednou byl přidán 1M roztok 1BAF 3H2O v THF (0,0011 mol). Roztok byl zahříván po dobu 4 hodin na 60 °C (kontrola reakce: TLC, fáze EtOAc : n-Hexan; 1:1, detekce 5% ethanolickým roztokem kyseliny fosfomolybdenanové). Po ochlazení se do reakční směsi přidalo 20 ml vody a roztok se extrahoval EtOAc (3x 20 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny Na2SO4 a produkt 17 izolován sloupcovou chromatografíí (n-Hexan : EtOAc; 2:1). Byla získána bezbarvá olejovitá látka ve výtěžku 30 %.
Charakterizace produktu: Rf: 0.4 (EtOAc : n-Hexan; 1 : 1). *H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 5.11 - 5.07 (1H, m), 4.70 - 4.66 (2H, m), 4.29 (1H, m), 4.22 - 4.19 (1H, m), 3.62 - 3.55 (2H, m), 3.07 - 3.02 (1H, m), 2.88 (1H, m), 2.81 (1H, m), 2.57 - 2.52 (1H, m), 2.28 (2H, m), 1.77 (1H, br), 1.70-1.61 (6H, m), 1.30 - 1.14 (10H, m), 0.91 -0.86 (2H, m). 13C NMR (100 MHz, CDCI3): δ 176.8, 94.1, 84.9, 84.2, 84.0, 82.5, 63.9, 63.9, 62.9, 44.8, 44.1, 37.8, 37.5, 35.5, 33.5,33.4,32.9, 26.7, 26.4, 15.2.
Claims (1)
1. Způsob přípravy (3aR,4S,5R,6aS)-4-[(3S)-5-cyklohexyl-3-hydroxypent-l-yn-l-yl]-5(ethoxymethoxy)-hexahydro-2H-cyklopenta[b]furan-2-onu, vyznačující se tím, že se gamalakton-A(-) 11
11 ) o podrobí reakci s chlormethyl-ethyletherem v přítomnosti diisopropylethylaminu v dichlormethanu za vzniku chráněného laktonu 12, který se následně deacetyluje v bezvodém methanolu za přítomnosti přítomnosti bezvodého uhličitanu draselného za získání alkoholu 13, a získaný alkohol 13 se oxiduje Dess-Martin perjodnanem v dichlormethanu na odpovídající aldehyd 14, následně se aldehyd 14 podrobí s dimcthyl 4-cyklohexy; 2-oxobutylfosfonátem v dimethoxyethanu a v přítomnosti V-bromsukcinimidu, za vzniku (3aR,4S,5R,6aS)-4-[(lZ)< 13 - 2-bromb-5-cy<lohexyl-3-oxopent-1 -en-1 -yl]-5-(ethoxymethoxy)hexahydro-2H- ktery se pote redukcí převede na příslušný hydroxy derivát 16, a nakonec se hydroxy derivát 16 podrobí dehydrohalogenaci tetrabutylamonium fluoridem v tetrahydrofuranu za vzniku (3aR,4S,5R,6aS)-4-[(3S)-5-cyklohexyl-3-hydroxypent-l-yn-lyl] -5 -(ethoxymethoxy)-hexahydro-2H-cyklopenta[b] furan-2-onu 17.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2013-987A CZ305221B6 (cs) | 2013-12-10 | 2013-12-10 | Způsob přípravy (3aR,4S,5R,6aS)-4-[(3S)-5-cyklohexyl-3-hydroxypent-1-yn-1-yl]-5-(ethoxymethoxy)-hexahydro-2H-cyklopenta[b]furan-2-onu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2013-987A CZ305221B6 (cs) | 2013-12-10 | 2013-12-10 | Způsob přípravy (3aR,4S,5R,6aS)-4-[(3S)-5-cyklohexyl-3-hydroxypent-1-yn-1-yl]-5-(ethoxymethoxy)-hexahydro-2H-cyklopenta[b]furan-2-onu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2013987A3 true CZ2013987A3 (cs) | 2015-06-17 |
| CZ305221B6 CZ305221B6 (cs) | 2015-06-17 |
Family
ID=53396066
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2013-987A CZ305221B6 (cs) | 2013-12-10 | 2013-12-10 | Způsob přípravy (3aR,4S,5R,6aS)-4-[(3S)-5-cyklohexyl-3-hydroxypent-1-yn-1-yl]-5-(ethoxymethoxy)-hexahydro-2H-cyklopenta[b]furan-2-onu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ305221B6 (cs) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1053781B (it) * | 1974-09-25 | 1981-10-10 | Erba C S P A Ora Farmitalia | Omega nor cicloalcil 13.14 deidro prostaglandine |
| CS204595B1 (en) * | 1979-03-16 | 1981-04-30 | Karel Capek | Process for preparirng analogs of prostaglandin f2alpha |
| CS226905B1 (cs) * | 1981-05-19 | 1984-04-16 | Vesely Ivan | Způsob výroby derivátů hexahydro-5-hydroxy-4-hydroxymethyl-2H- -cyklopenta (b)furan-2-onu |
-
2013
- 2013-12-10 CZ CZ2013-987A patent/CZ305221B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ305221B6 (cs) | 2015-06-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8987479B2 (en) | Intermediates and methods for the synthesis of halichondrin B analogs | |
| ES2775173T3 (es) | Compuestos con armazón estructural de (1E,6E)-1,7-bis-(3,4-dimetoxifenil)-4,4-disustituido-hepa-1,6-dieno-3,5-di-ona, su actividad biológica y usos de los mismos | |
| JP6706018B2 (ja) | シクロヘキセノン組成物およびその作製のためのプロセス | |
| NZ539914A (en) | Novel heteroatom containing tetracyclic derivatives as selective estrogen receptor modulators | |
| FI63221C (fi) | Prostansyraderivat foer anvaendning saosom antikonceptionella medel eller foer icke-terapeutisk kontroll av husdjurens oestriska cykel | |
| US8563599B2 (en) | Methods for synthesizing glycinols, glyceollins I and II, compositions of selected intermediates, and therapeutic uses thereof | |
| Mohapatra et al. | The protecting-group directed diastereoselective Nozaki–Hiyama–Kishi (NHK) reaction: total synthesis and biological evaluation of zeaenol, 7-epi-zeaenol and its analogues | |
| Tran et al. | The identification of naturally occurring labdane diterpenoid calcaratarin D as a potential anti-inflammatory agent | |
| US20080207926A1 (en) | Process for preparation of 13,14-dihydro-pgf2 alpha derivatives | |
| US5965718A (en) | Analogs of sarcodictyin and eleutherobin | |
| CZ2013987A3 (cs) | Způsob přípravy (3aR,4S,5R,6aS)-4-[(3S)-5-cyklohexyl-3-hydroxypent-1-yn-1-yl]-5-(ethoxymethoxy)-hexahydro-2H-cyklopenta[b]furan-2-onu | |
| Bajwa et al. | Regiospecific O-alkylation of δ-tetronic acids under mitsunobu-reaction conditions | |
| Vostrikov et al. | A new approach to the synthesis of cross-conjugated cyclopentenone prostaglandins. Synthesis of (±)-15-deoxy-Δ12, 14-prostaglandin J2 methyl ester | |
| CZ306366B6 (cs) | Způsob přípravy intermediátu přípravy prostaglandinového derivátu alfaprostolu | |
| Kobayashi et al. | Total synthesis of (−)-phaeosphaeride B by a biomimetic conversion from (−)-phaeosphaeride A | |
| Previdi et al. | Fast and efficient synthesis of maculalactone derivatives via the microwave technique | |
| Yadav et al. | Three-component synthesis of 2-aryl-4-arylthio-tetrahydro-2H-pyrans via the Prins-cyclization | |
| Nagaiah et al. | Enantioselective Synthesis of the Natural Product (S)‐Rugulactone | |
| Villamizar et al. | Highly efficient synthesis of the optically active sesquiterpene hydroquinone (+)-zonarol and the sesquiterpene quinone (+)-zonarone | |
| EP1138679A1 (en) | HYDRONAPHTHO 2,3-c]FURAN DERIVATIVES AND PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF | |
| Iwamoto et al. | Studies on prostaglandins. VI. Synthesis of 16 (S)-methyl-20-methoxy-PGE2 (YPG-209) having oral bronchodilator activity and its analogs | |
| US5113014A (en) | Processes for preparing prostaglandins | |
| EP0816334A1 (de) | Herstellung von Polyen(di)aldehyden | |
| DE4447594A1 (de) | Neue pharmakologisch wirksame, enantiomere Sesquiterpene und pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend diese Verbindungen | |
| US3954806A (en) | DL-Strigol intermediates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20211210 |