CS204595B1 - Process for preparirng analogs of prostaglandin f2alpha - Google Patents
Process for preparirng analogs of prostaglandin f2alpha Download PDFInfo
- Publication number
- CS204595B1 CS204595B1 CS177879A CS177879A CS204595B1 CS 204595 B1 CS204595 B1 CS 204595B1 CS 177879 A CS177879 A CS 177879A CS 177879 A CS177879 A CS 177879A CS 204595 B1 CS204595 B1 CS 204595B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- group
- formula
- hydrogen
- hydroxyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 title description 2
- PXGPLTODNUVGFL-UHFFFAOYSA-N prostaglandin F2alpha Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(O)C1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 37
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- -1 nitro- Chemical class 0.000 claims description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical group N1C(=O)CCC2=CC(O)=CC=C21 HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 claims description 2
- OHSJPLSEQNCRLW-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl radical Chemical compound C1=CC=CC=C1[C](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OHSJPLSEQNCRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims 1
- KBLZFQBDODEHJH-UHFFFAOYSA-N dibutylalumane Chemical compound C(CCC)[AlH]CCCC KBLZFQBDODEHJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 5
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 5
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POKRQUNDSGAZIA-OALUTQOASA-N 7-[(1r,2s)-2-octylcyclopentyl]hepta-2,4-dienoic acid Chemical class CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCC=CC=CC(O)=O POKRQUNDSGAZIA-OALUTQOASA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- ZGKIYLYSHXFWES-UHFFFAOYSA-N pentanoic acid;hydrobromide Chemical compound Br.CCCCC(O)=O ZGKIYLYSHXFWES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical class 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- MXQNHNJSQKBNDC-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-2h-pyran Chemical compound COC1OC=CC=C1 MXQNHNJSQKBNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropene Chemical compound COC(C)=C YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- QFHZPMOJWIBZCS-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-ylpyrrolidine Chemical compound CC(C)C1CCNC1 QFHZPMOJWIBZCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100042788 Caenorhabditis elegans him-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- UQDAEORWFCPQCU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;oxolane;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.C1CCOC1 UQDAEORWFCPQCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- HZZOEADXZLYIHG-UHFFFAOYSA-N magnesiomagnesium Chemical compound [Mg][Mg] HZZOEADXZLYIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- IKXILDNPCZPPRV-RFMGOVQKSA-N metholone Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)C[C@@H](C)C(=O)C[C@@H]3CC[C@H]2[C@@H]2CC[C@H](O)[C@]21C IKXILDNPCZPPRV-RFMGOVQKSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- UPQNPBHYPACBSK-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;sodium Chemical compound [Na].CS(C)=O UPQNPBHYPACBSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Vynález se týká tpůsobu výroby analogů prostaglandinu F g^obocného vzorce IThe present invention relates to a process for the preparation of prostaglandin Fg analogs of the general formula I
kdowho
X je hydroxylová skupina neboX is hydroxyl or
OR1, kde R1 značí alkyl nebo alkenyl a 1 až 8 atomy uhlíku, nebo cykloalkyl-, bicykloalkyl-, trioykloalkyl-, s 5 až 10 atomy uhlíku,které popřípadě obsahují v řetězci 1 až β hydroxylových skupin volných nebo zčásti nebo zcela chráněných те formě esterů, etherů nebo aoetálů (nebo substituenty ze skupiny halogenů, trihalogenmethyl-, nitro-, merkapto-, alkoxy-,skupiny 1 až 2 atomy uhlíku v alkylevám řetězci, n jo 0 až 6,OR 1 , wherein R 1 is alkyl or alkenyl of 1 to 8 carbon atoms, or cycloalkyl, bicycloalkyl, trioycloalkyl, of 5 to 10 carbon atoms, optionally containing in the chain 1 to β hydroxyl groups free or partially or fully protected т in the form of esters, ethers or acetals (or substituents from the group of halogens, trihalomethyl-, nitro-, mercapto-, alkoxy-, groups having 1 to 2 carbon atoms in the alkyl chain, n to 0 to 6,
Y je atom vodíku nebo alkylové nebo alkenylové skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylové skupina 8 5 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná 1 až 3 atomy halogenů, trihalogenmethyl- nitro- hydroxy-.merkapto-· alkoxyskupinami s 1 až 2 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinami в 1 až 3Y is a hydrogen atom or an alkyl or alkenyl group having 1 to 6 carbon atoms or a cycloalkyl group having 8 to 10 carbon atoms, optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms, trihalomethyl-nitrohydroxy-mercapto-alkoxy having 1 to 2 carbon atoms , dialkylamino groups in 1 to 3
204 595 atomy uhlíku v alifatickém řetězci nebo o o204 595 carbon atoms in the aliphatic chain or o
0R skupina· kdo R je arylová skupina se 6 až 10 ato«y uhlíku· která je popřípadě substituována 1 až 3 atomy halogenů nebe hydroxylovými· nitrotrihalogenmethyl-· morkapto-, alkylovými· alkoxylovými nebe dimotylaminoakupinami· obsahujícími 1 až 3 atomy uhlíku v alifatickém řetězci· nebo oOR group · who R is an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, which is optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms or hydroxyl · nitrotrihalomethyl- · mercapto-, alkyl · alkoxy or dimethylaminoacids · containing 1 to 3 carbon atoms in the aliphatic chain · Or o
R je alkylová nebo alkenylová skupina se 3 až β atomy uhlíku· popřípadě substituovaná 1 až 3 atomy halogenů, hydroxylovými, merkaptoskupinámi nebo alkoxylovými skupinami 8 1 až 3 atomy uhlíku·R is C 3 -C 8 alkyl or alkenyl optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms, hydroxyl, mercapto or alkoxy groups 8 1 to 3 carbon atoms ·
A je hydroxylová skupina nebo vodík·A is hydroxyl or hydrogen ·
В je vodík nebo hydroxylová skupina· přičemž je-li A hydroxyl· je В vodík· Je-li A vodík· je В hydroxyl.Je is hydrogen or a hydroxyl group · wherein when A is hydroxyl · is vodík hydrogen · If A is hydrogen · В is hydroxyl.
Většina známých spůsobů výroby derivátů kyseliny prostadienové zařadítelných do skupiny tzv· proetaglandinů· látek s významnými fyziologickými účinky· zejména v řadě Fg 8e TyZnačují < posledních fázích mnohastupňové syntézy následujíoím sledem chemických reakcí:Most known processes for the production of prostadienoic acid derivatives belonging to the group of so-called · proetaglandins · substances with significant physiological effects · especially in the Fg 8e T y Zn series, follow the following sequence of chemical reactions:
redukcí laktondiolu (vzorec a) na laktoldiol (vzoreo b)reduction of lactondiol (formula a) to lactoldiol (formula b)
kde T je vodík nebo THP (značí tetrahydropyranylový zbytek)· reakol laktoldiolu (vzorce b) а уlidem (vzorce c) za vzniku prostaglandinu Fg (vzorce d) nebo v případě· že T je THP za vzniku jeho THP derivátuwhere T is hydrogen or THP (denotes tetrahydropyranyl) lactol diol (formula b) and lidide (formula c) to form prostaglandin Fg (formula d) or when T is THP to form its THP derivative
a následujícím uvolněním hydroxylových skupin na C-ll a C-15 prostadienové kyseliny v tom případě· že T jo THP:and the subsequent release of hydroxyl groups on C-11 and C-15 prostadienoic acid in the case that T is THP:
hydrolýza “» -----------------ГОР2хhydrolysis' »----------------- ГОР 2х
204 595204 595
Z uvedeného vyplývá, že se tyto poslední fáze syntézy prostaglandinu provádějí bud 8 s meziprodukty, které nají hydroxylové skuůiny na 11 a 15 uhlíku chráněny formou tetrahydropyranových derivátů nebo 8 meziprodukty, které mají tyto hydroxyly nechráněné·It follows that these last stages of prostaglandin synthesis are carried out either 8 with intermediates which find hydroxyl groups on 11 and 15 carbon protected by tetrahydropyran derivatives or 8 intermediates having these hydroxyls unprotected.
První způsob, kdy se chrání hydroxylové skupiny ve formě tetrahydropyranového derivátu (NSR patenty č. 2 709 804· 2 736 110, 2 437 388, 2 234 709, 2 345 695, USA patent £•3 933 892 a britský patent č· 1 438 093), má nevýhodu v tom, že v molekule vznikne další asymetrická centrum a tak se získá směs isomerních sloučenin. Následkem toho Jsou získaná produkty vesměs sirupovitá, což znesnadňuje jejich isolaci, čistění a charaktorisací·The first method for protecting hydroxyl groups in the form of a tetrahydropyran derivative (German Patents Nos. 2,709,804 · 2,736,110, 2,437,388, 2,234,709, 2,345,695, U.S. Pat. No. 3,933,892 and British Patent No. 1 438 093) has the disadvantage that another asymmetric center is formed in the molecule and a mixture of isomeric compounds is obtained. As a result, the products obtained are generally syrupy, making it difficult to isolate, purify and characterize.
Druhý způsob (J.Chem.Soc.Perkin I 1973, 2796, nechránící hydroxylové skupiny na uhlících 11 a 15 před dalším syntetickým zpracováním, má nevýhodu ve zvýšená spotřebě nákladných činidel a navíc se žádaný produkt obtížně izoluje, nebol je znečištěn halas tni mi látkami vzniklými reakcí volných hydroxylových skupin a nadbytečných činidel·The second method (J. Chem.Soc.Perkin I 1973, 2796), which does not protect hydroxyl groups on carbons 11 and 15 from further synthetic processing, has the disadvantage of increased consumption of costly reagents and, moreover, the desired product is difficult to isolate because it is contaminated with chemicals formed reactions of free hydroxyl groups and excess reagents ·
Na tyto známé postupy navazuje v pozitivním smyslu způsob podle vynálezu, který nevýhody doposud známých způsobů odstraňuje·These known processes are followed in a positive way by the process according to the invention, which eliminates the disadvantages of the known processes.
Podstata způsobu výroby analogů prostaglandinu Fg^ vpředu uvedeného obecného vzorce spočívá podle vynálezu v tom, že se na sloučeninu obecného vzorce IIAccording to the invention, the process for the preparation of the prostaglandin Fg4 analogs according to the invention consists in the formation of a compound of the formula II
(II) kde ц, Y mají shora uvedený význam, je skupina OZ nebo vodík,(II) wherein ц, Y are as defined above, is OZ or hydrogen,
В je vodík nebo skupina OZ, přičemž platí, je-li A skupina OZ, Je В vodík nebo je-liV is hydrogen or OZ, and when A is OZ, V is hydrogen or is
A vodík, Je В skupina OZ,And hydrogen, Is В the OZ group,
Z jo trifenylmetylový zbytek, popřípadě substituovaný metoxylovou skupinou nebo značí alkoxyalkylovou skupinu typuZ is a triphenylmethyl radical, optionally substituted with a methoxy group or denotes an alkoxyalkyl group of the type
R kdeR where
R značí alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, nesoucí popřípadě substituenty ze skupiny halogenů, alkoxylů, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alifatickém řetězci.R is alkyl of 1 to 5 carbon atoms, optionally bearing substituents from the group of halogen, alkoxy of 1 to 4 carbon atoms in the aliphatic chain.
204 S9S značí vodík nebo alkylová zbytky* a výhodou stejné* s 1 až 10 atomy uhlíku* nesoucí popřípadě substituent ze skupiny halogenů nebo alkoxylů* obsahujících 1 až 5 atomů uhlíku ▼ alifatické· řetězci nebo R4 společně *204 S9S denotes hydrogen or alkyl radicals * and preferably identical * with 1 to 10 carbon atoms * optionally carrying a substituent from the group of halogen or alkoxy groups containing 1 to 5 carbon atoms or aliphatic chain or R 4 together *
s R tvoří alkenylový zbytek se čtyřmi až šesti atomy uhlíku* popřípadě obsahující kyslíkový atom* popřípadě nesoucí substituenty ze skupiny halogenů* alkoxylů* s 1 až 3 atomy uhlíku v alifatickém řetězci* po redukci jejího seskupení na laktol* působí ylidom obecného vzorce (ΟθΗ5)3₽ = CH(CHg)3COX* kdo X má shora uvedený význam* načež se odstraní chránící skupiny Z* s výhodou ve vodném organickém prostředí za kyselé katalýzy·with R form an alkenyl radical having four to six carbon atoms, * optionally containing an oxygen atom * optionally carrying substituents chosen from halogen *, alkoxy * having 1 to 3 carbon atoms in the aliphatic chain * after reduction of grouping a lactol above with the ylide of formula (ΟθΗ 5 ) 3 ₽ = CH (CHg) 3 COX * who X is as defined above * after which the protecting groups Z * are removed, preferably in an aqueous organic medium under acid catalysis ·
V případě* že ve vzorci I X značí OH* se nové analogy prostaglandinu Fg^ podle vynálezu výhodně připravují buí tak* že se na reakčni produkt působí diazoalkanem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku nebe oxiranovým derivátem obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku v aprotíokém organickém rozpouštědlo nebo se produkt převede na stříbrnou sůl* na kterou se působí příslušným alkylačním činidlem s 1 až 13 atomy uhlíku* které obsahuje popřípadně v řetězci 1 až 6 hydroxylových skupin ve formě steru* aoetalu nebo esteru nebo substituenty* jako je halogen.In the case where OH is represented in formula IX, the novel prostaglandin Fg analogs according to the invention are preferably prepared by treating the reaction product with a C 1 -C 4 diazoalkane or a C 1 -C 6 oxirane derivative in an aprotic organic solvent, or the product is converted to a silver salt * and treated with an appropriate alkylating agent of 1 to 13 carbon atoms * which optionally contains 1 to 6 hydroxyl groups in the chain in the form of sterols * or an ester or substituents * such as halogen.
Při způsobu výroby analogu prostaglandinu Fgx podle vynálezu se laktondiolové seskupeni ve vzorci a převede na laktoldiolové ve vzorci b* výhodně při teplotě 0 až -80 °C komplexním hydridom* s výhodou diizobutylaluminiumhydridem nebo natrium-bis(2metoxyetoxy)aluminiumhydridem· Ylid obecného vzorce «?βΗ*.)3Ρ - CH(CH$)3 COX se podle vynálezu s výhodou připravuje z odpovídájíoí fosfoniové soli (CHg)^COX Hlg kde Hlg značí halogen v prostředí bezvodého dinetyLsulfoxidu působením silných bází* s výhódou hydridu sodného nebo alkyllithia· Fosfoniová sůl pro x rozné od OH se s výhodou připraví reakcí esterů kyseliny 5-halogenpentanové a triarylfosfinem* přičemž ester kyseliny 5-halogenpentanové se připraví reakcí odpovídajícího halogenidu kyseliny s alkoholem·In the process for producing the prostaglandin Fg x analogue of the invention, the lactondiol group in the formula is converted to the lactoldiol in formula b * preferably at 0 to -80 ° C with a complex hydride * preferably diisobutylaluminum hydride or sodium bis (2methoxyethoxy) aluminum hydride. ? βΗ *). 3 Ρ - CH ($) 3 COX according to the invention is preferably prepared from corresponding to an phosphonium salt (CHG) ^ COX IIIg wherein Hlg represents halogen, in an anhydrous dinetyLsulfoxidu treatment with strong bases * preferably sodium hydride or an alkyllithium · The phosphonium salt for x other than OH is preferably prepared by reacting 5-halopentanoic acid esters with triarylphosphine *, wherein the 5-halopentanoic acid ester is prepared by reacting the corresponding acid halide with an alcohol.
Chránící skupiny na hydroxylech C-ll a C-15 analogu prostaglandinu F2<, se při způsobu podle vynálezu s výhodou odstraní ve vodně organickém prostředí za kyselé katalýzy·The protecting groups on the hydroxyls C-11 and C-15 of the prostaglandin F 2 analogue are preferably removed in the aqueous-organic medium under acid catalysis in the process according to the invention.
Tím* že se u postupu podle vynálezu používá při chránění hydroxylových skupina na 11. a 15· atomu uhlíku takových sloučenin* které nezanášejí do molekuly další asymetrické centrum* se ve většině případů záskají krystalické produkty· Tato skutečnost umožňuje snadnější isolaci* resp.charakterizaci produktu* který se získá prakticky v kvantitativním výtěžku·In the process according to the invention, when protecting the hydroxyl groups on the 11th and 15th carbon atoms of such compounds * which do not introduce another asymmetric center into the molecule *, crystalline products in most cases are interrupted. * which is obtained practically in quantitative yield ·
Další podstatnou výhodou chránění hydroxylové skupiny způsobem podle vynálezu jo snadné odstranění těchto skupin z molekuly. Kapříklad 4-metoxy-4-tetrahydropyranylová ohránící skupina se odhydrolyzuje 5 až LOx rychleji než doposud používanáAnother important advantage of protecting the hydroxyl group by the method of the invention is that it is easy to remove these groups from the molecule. For example, the 4-methoxy-4-tetrahydropyranyl protecting group is dehydrolysed 5 to 10 times faster than the hitherto used
2-tetrahydropyranylová skupina· Kromě toho mírnější podmínky* zejména nižší teplota a menší množství kyseliny při reakci* snižují množství vedlejších produktů a tím odstraňují mnohdy obtížnou isolaoi žádané látky·2-Tetrahydropyranyl group · In addition, milder conditions * especially lower temperature and less acid in the reaction * reduce the amount of by-products thus removing the often difficult isolation of the desired substance ·
Vynález a Jeho účinky Jsou blíže vysvětleny na dálo uvedených příkladech provedení* v nichž je ke zjednodušení označení používáno uvedených symbolů v prvně uvedeném vzorci A v dále uvedených vzorcích I až IV·DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The invention and its effects are explained in more detail in the following examples * in which the aforementioned symbols in formula A in formulas I to IV below are used to simplify the labeling.
204 595204 595
I/AND/
II/II /
III/III /
ββ
204 S95204 S95
204 S9S204 S9S
Příklad 1Example 1
K roztoku 325 mg laktonu vzorce lid ve 25 »1 toluenu čerstvě destilovaného bylo po ochlazení na -78 °C přidáno během 5 až 10 minut 1,06 ml diizobutyaalmiinuumhydrldu v toluenu (1,5 H roztok). Potom byla reakční směs- míchána 15 minut při této teplotě a rozložena přidáním 2,15 ml methalonu, a nakonec míchána 20 minut při teplotě místnosti. Po přidání 18ml nasyceného roztoku kuchyňské soli a 18 - ml vody byla vodní fáze extrahována 3 x 40 ml ethylacetátu, spojené extrakty byly promyty 8 ml nasyceného roztoku kuchyňské sHi a vysušeny bezvodým síranem horečnatým. Po ' odpaření rozpouštědel byl . olejovitý produkt vysušeny ve vakuu (60 Pa) při teplotě alísnooti. Bylo získán* 326 mg laktolu vzorce IHa ve formě viskoznlho Hoje, jehož — iC- a hrnoonnoiíaí spektr*» je v souhlase s navrženou strukturou.To a solution of 325 mg of lactone of formula IId in 25 l of freshly distilled toluene, after cooling to -78 ° C, was added within 5-10 minutes 1.06 ml of diisobutyaaluminium hydride in toluene (1.5 H solution). Then the reaction mixture was stirred for 15 minutes at this temperature and quenched by addition of 2.15 ml of methalone, and finally stirred for 20 minutes at room temperature. After addition of 18 ml of saturated sodium chloride solution and 18 ml of water, the aqueous phase was extracted with 3 x 40 ml of ethyl acetate, the combined extracts were washed with 8 ml of saturated sodium chloride solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. After the solvents had evaporated. The oily product was dried under vacuum (60 Pa) at alisnoot temperature. 326 mg of the lactol of the formula IHa were obtained in the form of a viscous hoji, whose iC- and afternoon spectra were in accordance with the proposed structure.
K roztoku 3,25 - g bromidu trieenyllosOonlumpentanové kyseliny v 15 ml dimoylsulfoxidu bylo za míchání při teplotě olí tno o ti přidáno 5,9 ml diмOylsufftxidnatrIt (2,32 M roztok) během 5 až 10 Po přidání poloviny objemu se reakční směs temně oranžově zbarvila vznikajícím ylideo. Po dalších 5 minutách bylo přidáno 1,26 g laktolu vzorce lila rozpuštěného v 30 ml bezvodého dioeOylsulfoxidu a 3 ml benzenu. Potom byla reakční smě 3 hodiny míchána při teplotě místnosti a nakonec přidáno po kapkách 32 ml dottHované vody za vnějšího chlazení. Reakční smě byla extrahována 3 x 30 ml otylacotátu a pH vodné - fáze bylo upraveno přídavkem 1, 73 - N kyseliny šCavelové na hodnotu š až 4. Po opětovné extrakci soěí hexanu a otoru v poměru 1 : 1 (celkem 160 ml) byly spojené extrakty promyty nasyceným rotttokeo kuchyňské soli, vysušeny síranem hořočnat}» a rozpouštědla odpařena vo vakuu. Po vysušení bylo získáno 0,67 g olejov^é viskozní kynsOUny vzorce IVa, jejíž struktura byla potvrzena pomocí hJootnottního a infračerveného spektra.To a solution of 3.25 g of trieenyllosoneonepentanoic acid bromide in 15 ml of dimoyl sulfoxide was added 5.9 ml of dimethyl sulfoxide (2.32 M solution) over 5 to 10 with stirring at room temperature. emerging ylideo. After a further 5 minutes, 1.26 g of the lactol of formula IIIa dissolved in 30 ml of anhydrous diolyl sulfoxide and 3 ml of benzene were added. Then the reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours and finally 32 ml of dottled water were added dropwise under external cooling. The reaction mixture was extracted with 3 x 30 mL otylacotate and the aqueous pH was adjusted to pH 4 to 4 by addition of 1.73 N hydrochloric acid. After re-extraction with hexane-salt 1: 1 (total 160 mL) the combined extracts were combined. Washed with saturated rotttokeo common salt, dried over magnesium sulphate and the solvents evaporated in vacuo. After drying, 0.67 g of an oil viscous acid of the formula IVa was obtained, the structure of which was confirmed by the high and infrared spectrum.
Roztok 0,6 g sirupu sloučeniny vzorce IVa, 5 ml bezvodého oeOhylenchloridu byl smíchán s bozvodým práškový bromidem zinečnatýo (2,25 g) a intenzivně míchán při 25 °C po dobu 12 hodin. Po přidání 10 ml vody byla smě vo vakuu odpařena na pastu, která byla extrahována 3 x 30 ml otanulu. Spojené extrakty byly odpařeny k suchu, z olojovitého zbytku (480 mg) bylo po chromaaoorraii na sloupci 8ilIkagoIl směsí benzenu, oethanelu a kyseliny octové v poměru 32 : 1 : 1 získáno celkem 360 mg (85 %) prakticky čistého produktu vzorce Ia, jehož struktura jo v souhlase s interpretací spoktor.A solution of 0.6 g of a syrup of the compound of formula IVa, 5 ml of anhydrous ethylene chloride was mixed with anhydrous zinc bromide powder (2.25 g) and stirred vigorously at 25 ° C for 12 hours. After addition of 10 ml of water, the mixture was evaporated in vacuo to a paste which was extracted with 3 x 30 ml of otanulum. The combined extracts were evaporated to dryness to give a total of 360 mg (85%) of a practically pure product of Formula Ia from the oily residue (480 mg) after chromatography on a 8 µg column with benzene, oethanel and acetic acid (32: 1: 1). yeah in accordance with the interpretation of Spoktor.
Výchozl lakton vzorce lid byl připraven následujícím způsobem:The starting lactone of formula IId was prepared as follows:
roztok 4, 18 laktonu vzorce Ila ve soěi 100 ml totrahydrofuranu a 13 ml octanu oeOylnatéhe byl pod atmosférou argonu ochlazen na teplotu -79 °C. Za míchání byl přidáván roztok 3,12 g tri8(2-buly)lliiuiobborohydridu takovou rych^os!, aby teplota nepřestoupila - 76 °C. Po přidání celého onoožtví hybridu byla směs za uvedené teploty míchána 75 oin. Přebytečný hyd-rid byl rozložen přídavkem 25 ml 40 % vodného roztoku kyseliny octové. K roakční směsi bylo přidáno 280 ml dichlormotanu a 140 ml vody. Organická fázo byla oddělena a odpařena za vakua do sucha a poté odpařena 3x se 150 ml oetánolu. Surový produkt vzorce Ilo (3,99 g) byl rozpuštěn v - 90 ml dichlorsotanu a 200 ml suchého oeOanolu. K roztoku bylo za mícháni při teplotě oíítnooti přidáno postupně v průběhu 2 hodin 3,6 g uhličitanu draselného. Smě byla míchána ještě 1,5 hodiny, po té bylo přidáno 27 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové,65 ml vody a 90 ml dichlormot^a^nu. Po roztřepání byly vodná a organická vrstva odděleny. Organická vrstva byla - po vysušení bozvod^ síranem hořečnatý» odpařena do sucha. Vodná fáze byla zneutralizována pevný» uhličitanem sodným a odpařena do sucha. Odparek byl 2 x extrahován 25 ml chloroformu a po odpaření rozpuštědla byl sirupovitý zbytek spojen s podílem při^pja-^^oe!^^» zpracováním organické fázo. Filtrací surového produktu přes vrstvu sHIk^mu bylo získáno 1,78 g krystalické soěi opioerních diolů vzorců lib, líc o teplotě tání 109 až 113 °C. SpeOtrál8a solution of 4, 18 lactone of formula IIIa in a salt of 100 ml of totrahydrofuran and 13 ml of ethyl acetate was cooled to -79 ° C under argon. While stirring, a solution of 3.12 g of tri8 (2-buly) lithium borohydride was added at such a rate that the temperature did not exceed -76 ° C. After addition of the entire hybrid sequence, the mixture was stirred at 75 ° C for the indicated temperature. The excess hydride was quenched by the addition of 25 ml of a 40% aqueous acetic acid solution. 280 ml of dichloromethane and 140 ml of water were added to the reaction mixture. The organic phase was separated and evaporated to dryness in vacuo and then evaporated three times with 150 ml of ethanol. The crude product of Formula III (3.99 g) was dissolved in ~ 90 mL of dichloro-isotane and 200 mL of dry ethanol. To the solution, 3.6 g of potassium carbonate was gradually added over 2 hours with stirring at ambient temperature. The mixture was stirred for a further 1.5 hours, after which 27 ml of 2 N hydrochloric acid, 65 ml of water and 90 ml of dichloromethane were added. After shaking, the aqueous and organic layers were separated. The organic layer was evaporated to dryness after drying with magnesium sulfate. The aqueous phase was neutralized with solid sodium carbonate and evaporated to dryness. The residue was extracted twice with 25 ml of chloroform, and after evaporation of the solvent, the syrupy residue was combined with a portion of the organic phase by treatment. Filtration of the crude product through a layer of HCl provided 1.78 g of crystalline opioid diol salt of formulas IIb, m.p. 109-113 ° C. SpeOtrál8
204 59S ní mření prokázala správnost navržené struktury. Směs byla rozdělena preparativní, vysokotlakou kapali novou chromttorraií (kolona 50 x 0.6 cm, plněná Lichrosorb. Si-5, rnoOilní fáze иееЬуУепсЫог10 85 %, acce©!^!! 14,9 %, voda 0,1 %, průtok 120 ml)'h , fotemeerická detekce (254 nm), nástřik 100 mg směsi- alkoholů).204 59 Measurement proved correctness of the proposed structure. The mixture was partitioned by preparative, high-pressure liquid chromatography (column 50 x 0.6 cm, packed with Lichrosorb. Si-5, petroleum phase 10% 85%, acetic 14.9%, water 0.1%, flow rate 120 ml) 1 h, photometric detection (254 nm), injection of 100 mg of the alcohol mixture).
Méně polární epimer vzorce líc byl krystalizován u octanu ethylnatého, t.t. 113 až 115 °C« iC-spektrum vykazuje charakteristické pásy při následujících frekvencích: (CHC13).The less polar epimer of formula IIc was crystallized in ethyl acetate, mp 113-115 ° C. The 1C-spectrum shows characteristic bands at the following frequencies: (CHCl 3 ).
010, 3 020, 2 950, 1 771, 1 598, 1 583, 1 480, 1 285, 1 037, 975;010, 3020, 2950, 1771, 1598, 1583, 1480, 1285, 1037, 975;
$KBr) 2 935, 1 742, 1 598, 1 583, 1 488, 1 380, 1 310, 1 250, 1 081, ů 031, -980, 918,$ KBr) 2,935, 1,742, 1,598, 1,583, 1,488, 1,380, 1,310, 1,250, 1,081, 031, -980, 918,
V hmoonestním spektru jsou tyt· strukturně chaгakt·ristické ionty: /·, (molekulární ion), 197, (30), 193 (40), - 179 ' (70), 142 (100).In the hmoonest spectrum, these structurally characteristic ions are: (·, (molecular ion), 197, (30), 193 (40), - 179 '(70), 142 (100)).
Více polární epimer vzorce lH byl krystalizován ze směsí acetonu, eteru a petroleteru, t.t. 125 až 127 °C. IČ-spektrum vykazuje charakkeelstícké pásy pří následujících frekvencích: (CHCCg) 3 600, 3 015, 2 935, 1 771, 1 598, 1 583, 1 480, 1 285, 1 037, 975; KBr 2 920, 1 719, 1 597, 1 576, 1 485, 1 375; 1 251, 1 225, 1 071, 1 030, 980, 909, V hmoonostním spektru jsou tyt· strukturně charakkee±mtické ionty: M/e- 338 (mooekulární ion), 197 (30), 193 (40), 179 (70), 142 (100).The more polar epimer of formula 1 H was crystallized from mixtures of acetone, ether and petroleum ether, m.p. Mp 125-127 ° C. The IR spectrum showed the characteristic bands at the following frequencies: (CHCC) 3 600, 3 015, 2 935, 1 771, 1 598, 1 583, 1 480, 1 285, 1 037, 975; KBr 2,920, 1,719, 1,597, 1,576, 1,485, 1,375; 1 251, 1 225, 1 071, 1 030, 980, 909, The following are structurally characteristic ions in the mass spectrum: M / e- 338 (moocular ion), 197 (30), 193 (40), 179 ( 70), 142 (100).
V 10 ml suchého dichlormetanu vylo rozpuštěno 338 mg vice polárního diolu vzorce lib, roztok ochráněn dusíkovou atmosférou, přidáno 374 mg chlormeetl/2-meeooy©etl/®teru a - 387 mg etyldiioppoppyaaminu ve 2 ml dichlormetanu a směs míchaná při 20 až 25 °C po dobu 4 hodin. Potom byla reakční směs zředěna 10 ml vody, organická vrstva byla oddělena a po promytí 5 ml nasyceného roztoku kuchyňské soli vysušena síranem hořečnatým a rozpouštědla odpařena ve vakuu. Bylo získáno 510 mg produktu, který byl chromaaograficky jednotný (Ry 3 0,4, silika^l 0^254* 2 * metanolu v chloroformu), jehož struktura, určená — NMR a MS souhlasí a odpovídá formuli lid.In 10 ml of dry dichloromethane, 338 mg of a more polar diol of formula IIb were dissolved, the solution was protected under nitrogen, 374 mg of chloromethyl / 2-meeooylethyl / ether and 387 mg of ethyldiopopoppyaamine in 2 ml of dichloromethane were added and the mixture stirred at 20-25 °. C for 4 hours. The reaction mixture was then diluted with 10 ml of water, the organic layer was separated and, after washing with 5 ml of saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and the solvents evaporated in vacuo. 510 mg of a product which was chromatographically uniform (Ry 3 0.4, silica silika 10 254 254 * 2 * methanol in chloroform) were obtained, the structure of which, determined by NMR and MS, was consistent with formula IId.
Příklad 2Example 2
Lakton vzorce Ilf byl redukován diisobutyaalaminluшhydridea způsobem uvedeným v přikladu 1.The lactone of formula IIf was reduced with diisobutyaalamine hydride as described in Example 1.
Takto připravený laktol vzorce Illb (1, lg) byl po rozpuštění v 25 ml bezvodého dimeeylsulfoxidu přidán k ylidu připravenému obvyklým způsobem z 3,25 g bromidu trifer nylfosfínpentanové kyseliny, v 15 ml dimeeylsllfoxidl (viz příklad 1).The thus prepared lactol of formula IIIb (1.1g) was dissolved in 25 ml of anhydrous dimethylsulfoxide and added to the ylide prepared in the usual manner from 3.25 g of triphenylphosphine pentanoic acid bromide in 15 ml of dimethylsulfoxide (see Example 1).
Po třech hodinách míchání při teplotě nistnosti byla reakční směs zpracována obvyklým způsobem (příklad 1). Po dokonalém vysušení ve vysokém vakuu bylo získáno 0,76 g olejoví té kyseliny vzorce IVb, jejíž struktura je v souladu s interpretací spektrálních dat.After stirring at room temperature for three hours, the reaction mixture was worked up in the usual manner (Example 1). After thorough drying under high vacuum, 0.76 g of oleic acid of formula IVb was obtained, the structure of which was consistent with the interpretation of spectral data.
Směs 1,3 g derivátu vzorce IVb a 10 ml směsi kyselina octová - voda - tetrahydrofuran (3:1:1) byla míchána při teplotě 25 °C hodinu. Za sníženého tlaku byla rozpouštědla odpařena a produkt přečištěn chromaatografí na silika^l! Bylo získáno 0,77 g vzorce Ia, který byl Identifikován s autentceý^m preparátem pomocí chromaac^^i^r^Jtie na tenké vrstvě a vysokotlaké clroDaaooraaie.A mixture of 1.3 g of the derivative of formula IVb and 10 ml of acetic acid-water-tetrahydrofuran (3: 1: 1) was stirred at 25 ° C for 1 hour. The solvents were evaporated under reduced pressure and the product purified by silica gel chromatography. 0.77 g of formula (Ia) was obtained, which was identified with an authentic preparation by thin layer chromatography and high-pressure screening.
Výchozí derivát vzorce Uf byl připraven tak, že k roztoku 0,1 -g diolu vzorce lib v 10 ml bezvodého tetrachlormetanu bylo - přidáno 1,86 g tetraltdroflrtldifenylacetátl aThe starting derivative of formula (Uf) was prepared by adding 1.86 g of tetraltdroflrtldiphenylacetate to a solution of 0.1 g of diol of formula IIb in 10 ml of anhydrous carbon tetrachloride.
0,1 g p-toluensulfonové kyseliny. Vzniklá směs byla míchána při teplotě 40 °C 15 hodin.0.1 g of p-toluenesulfonic acid. The resulting mixture was stirred at 40 ° C for 15 hours.
Po přídavku - 20 ml vody byla organická vrstva oddělena, protřepána třikrát 20 ml n-hexanu.After addition of - 20 ml of water, the organic layer was separated, shaken three times with 20 ml of n-hexane.
Spojené organické extrakty byly odpařeny do sucha. Stopy vIIícoM byly odstraněny . odpařením s 10 ml benzenu. Bylo získáno 1,62 g látky vzorce Ilf, ve formě oleje, jehožThe combined organic extracts were evaporated to dryness. More traces have been removed. evaporation with 10 ml of benzene. 1.62 g of the compound of formula IIf are obtained in the form of an oil whose solid is filtered off
204 595 struktura je v souladu s interpretací spektra.204 595 the structure is in line with the spectrum interpretation.
Příklad 3Example 3
Lakton vzorce lig byl redukován diizobutylaluminiumhydridem způsobem popsaným v příkladu 1· Roztok vzniklého laktonu vzorce IIIc 2,52 g v 62 ml bezvodého dimetylsulfoxidu a 7,1 ml benzenu byl přidán к roztoku ylidu připravenému analogickým způsobem jako v příkladu 1 z 5,5 g mety1-5-trifenylfosfoniumpentanoátbromidu v 31 ml dimetylsulfoxidu a 11,9 ml dimetylsulfoxidnatría (2,32 N roztok), Reakční směs byla míchána 3 hodiny při teplotě místnosti a nakonec bylo přidáno po kapkách 61,8 ml destilované vody vnějšího chlazení, Reakční směs byla extrahována třikrát 60 ml etylacetátu a pH vodné fáze upraveno přídavkem 1,73 N kyseliny šlavelové na hodnotu 3 až 4. Po opětovné extrakci směsí hexan-eter (1: 1), celkem 320 ml, byly spojené extrakty promyty nasyceným roztokem kuchyňské soli, vysušeny síranem hořečnatým a rozpouštědla odpařena na rotační vakuové odparce. Po dosušení ve vysokém vakuu bylo získáno 1,15 g světleolejovité látky vzorce IVc, jejíž struktura je v souladu s interpretací NMR-, IÍ-, UV-₽ a hmotnostního spektra,The lactone of formula lig was reduced with diisobutylaluminum hydride as described in Example 1. A solution of the resulting lactone of formula IIIc 2.52 g in 62 ml of anhydrous dimethylsulfoxide and 7.1 ml of benzene was added to a solution of the ylide prepared analogously to Example 1 from 5.5 g of methyl- Of 5-triphenylphosphonium pentanoate bromide in 31 ml of dimethylsulfoxide and 11.9 ml of dimethylsulfoxide sodium (2.32 N solution), The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours and finally 61.8 ml of distilled water was added dropwise by external cooling 60 ml of ethyl acetate and the pH of the aqueous phase adjusted to 3-4 by addition of 1.73 N scalic acid. After re-extraction with hexane-ether (1: 1) for a total of 320 ml, the combined extracts were washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate. and the solvents evaporated on a rotary evaporator. After drying in a high vacuum, 1.15 g of a light oil of formula IVc was obtained, the structure of which was consistent with the NMR, IR, UV-interpret and mass spectra interpretation,
К roztoku 1,1 g bis/4-metoxytetryhydropyran-4-yl/derivátu vzorce IVc ve 30 ml acetonu byly přidány 3 ml 0,1 N HC1 a průběh reakce byl sledován chromatografií na tenké vrstvě (soustava chloroform-methalon 100 : 2 L Po vymizení výchozího materiálu byla reakční směs zneutralizována pevným hydrogenuuhličitanem sodným a odpařena do sucha. Odparek byl rozmíchán se směsí chloroformu a metanolu a zfiltrován přes vrstvu slilikagelu, (adstranění anorganických solí). Byl získán sirupovitý ester vzorce Ib a hodnotou Rp - 0,35 (chloroform : metanol 100 : 5), u něhož byla pomocí hmotnostního spektra potvrzena struktura.To a solution of 1.1 g of the bis (4-methoxytetryhydropyran-4-yl) derivative of the formula IVc in 30 ml of acetone was added 3 ml of 0.1 N HCl and the progress of the reaction was monitored by thin layer chromatography (chloroform-methalone 100: 2 L system). After disappearance of the starting material, the reaction mixture was neutralized with solid sodium bicarbonate and evaporated to dryness, the residue was stirred with a mixture of chloroform and methanol and filtered through a pad of silica gel to remove inorganic salts. chloroform: methanol 100: 5) for which the structure was confirmed by mass spectra.
Výchozí lakton vzorce lig byl připraven rozpuštěním 700 mg odpovídajícího diolu vzorce líh v 20 ml dichlormetanu se stopovým množstvím kyseliny p-toluensulfonové v baňce uzavřené šeptem. Po ochlazení na 0 °c bylo během 5 minut za míchání přidáno z injekční stříkačky 500 ml 5,6-dihydro-4*metoxy-2H-pyranu, Po 45 minutách bylo к reakční směsi přidáno 10 ml 1 % roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 10 ml metylenchloridu· Organická vrstva byla oddělena, vysušena síranem hořečnatým a po filtraci a odpaření dichlormetanu bylo získáno 0,75 g pozvolna krystalizujícího sirupu, který byl bez dalšího čistění použit na redukci.The starting lactone of formula lig was prepared by dissolving 700 mg of the corresponding diol of alcohol in 20 ml of dichloromethane with a trace amount of p-toluenesulfonic acid in a flask sealed. After cooling to 0 [deg.] C., 500 ml of 5,6-dihydro-4 * methoxy-2H-pyran was added from the syringe with stirring over 5 minutes. After 45 minutes, 10 ml of a 1% sodium bicarbonate solution and 10 ml were added to the reaction mixture. methylene chloride · The organic layer was separated, dried over magnesium sulfate, and filtered and evaporated to give 0.75 g of a slowly crystallizing syrup which was used for reduction without further purification.
Příklad 4Example 4
Lakton vzorce Ili byl redukován diizobutylaluminiumhydridem stejně jak je popsáno v příkladu 1, Produkt vzorce II3d, jehož spektra byla v souladu s navrženou strukturou, byl rozpuštěn v 10 ml bezvodého dimetylsulfoxidu a v 1 ml benzenu a přidán za mícháni při teplotě místnosti к roztoku ylidu připravenému běžným způsobem (viz příklad 1) z 1,4 g 2-2,2,2«bicyklooktyl-/-5-trifenylfosfoniumpentanoát bromidu v 6 ml dimetylsulfoxidu· Po standardním zpracování bylo z reakční směsi získáno 0,23 g olejovitého esteru vzorce IVd·The lactone of formula IIi was reduced with diisobutylaluminum hydride as described in Example 1. The product of formula II3d, the spectra of which were consistent with the proposed structure, was dissolved in 10 ml of anhydrous dimethylsulfoxide and 1 ml of benzene and added under stirring at room temperature to the ylide solution prepared in conventional manner (see Example 1) from 1.4 g of 2-2,2,2'-bicyclooctyl-5-triphenylphosphonium pentanoate bromide in 6 ml of dimethylsulfoxide. After standard work-up, 0.23 g of oily ester of formula IVd was obtained from the reaction mixture.
Chránící skupiny byly odstraněny způsobem popsaným v příkladu 3 a takto byl získán prakticky Čistý sirupovitý ester vzorce Ic, jehož struktura byla potvrzena pomocí RMR-, UF a hmotnostních spekter·The protecting groups were removed as described in Example 3 to give a practically pure syrupy ester of formula Ic, the structure of which was confirmed by RMR-, UF and mass spectra.
Výchozí derivát vzorce Ili byl připraven z roztoku 1,5 g diolu vzorce IIj v 160 ml dichlormetanu, ke kterému bylo přidáno za míchání 0,05 ml oxychloridu fosforečného a po kapkách 960 mg isopropenylmetyleteru při teplotě místnosti. Průběh reakce byl sledován pomoci chromatigrafie na tenké vrstvě, po 30 minutách bylo к reakční směsi přidáno 4 ml nasyceného rožtoku hydrogenuhličitanu sodného, organická vrstva byla oddělena a promytaThe starting derivative of formula IIi was prepared from a solution of 1.5 g of the diol of formula IIj in 160 ml of dichloromethane, to which 0.05 ml of phosphorus oxychloride was added under stirring and 960 mg of isopropenylmethyl ether was added dropwise at room temperature. The progress of the reaction was monitored by thin layer chromatography, after 30 minutes 4 ml of saturated sodium bicarbonate solution was added to the reaction mixture, the organic layer was separated and washed
2x10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po vysušení dichlormetanového roztoku síra192x10 ml of saturated sodium chloride solution. After drying the dichloromethane solution with sulfur19
204. 595 oem hořečnatá byla rozpouštědla odpařena a sirupovitý produkt byl vysušen při 20 °C a 0,1 kPa. Záskáno bylo 2,1 g produktu vzorce Ili. Sppktrálni měření potvrdila správnost navržené struktury.204. 595 magnesium magnesium solvents were evaporated and the syrupy product was dried at 20 ° C and 0.1 kPa. 2.1 g of the product of formula III were obtained. Spectral measurements confirmed the correctness of the proposed structure.
Příklad 5Example 5
Roztok laktonu vzoroe Ilt (645 mg v 10 ml toluenu) byl ochlazen-na - 60 °C a potom přidáno 3 ml diisobutylalmiiLniumhydridu v toluenu cca 1,5 N roztok) a po standardním zpracování (viz příklad 1) bylo získáno 642 mg laktolu vzorce'lile Jako viskozní olej. NMR, hmotnootní a infračervené spektrim jsou v -souhlase s navrženou strukturou·A solution of the lactone of formula II (645 mg in 10 ml of toluene) was cooled to -60 ° C and then 3 ml of diisobutylaluminum hydride in toluene about 1.5 N solution was added and after standard work-up (see Example 1) 642 mg of lactol of formula As a viscous oil. The NMR, mass and infrared spectra are in accordance with the proposed structure.
K 820 mg bromidu trlteyylfaf0onlmapeotanoaé kyseliny rozpuštěné v 4 ml dimeylsulfo*xidu (dusíková atmosféra) bylo přidáno za míchání 2,1 - ml diwttl8ulfoxidnolril (1,75 N roztok). K takto - připravenému ylidu bylo přidáno 261 mg laktolu vzorce III· rozpuštěného v 7 ml dlnotylaulfoxidu a 1 - ml benzenl· Potom byla reakční směs 4 hodiny míchána při teplotě místností a zpracována standardním způsobem. Bylo získáno 210 mg olejovitá kyseliny vzoroe IVe, jejíž struktura byla potvrzena pomocí spektrálních metod.To 820 mg of trifluoromethylphosphonic acid bromide dissolved in 4 ml of dimethyl sulfoxide (nitrogen atmosphere) was added, with stirring, 2.1 ml of di-sulfonyl sulfoxide (1.75 N solution). 261 mg of the lactol of formula III dissolved in 7 ml of dl-naphthyl sulfoxide and 1 ml of benzene were added to the thus-prepared ylide. The reaction mixture was then stirred at room temperature for 4 hours and worked up in a standard manner. 210 mg of oleic acid of formula IVe were obtained, the structure of which was confirmed by spectral methods.
V 13,2 ml zředěáé kyseliny octové (( :1) bylo rozpuštěno 210 mg - výše - uvedené kyseliny vzorce IVe a reakční směs zahřívána 2 hodiny při teplotě 35 až 40 °C. Po odpaření kyseliny octové a vody li nakuové rotační odparce (teplota kolem 40 °C, 2 666 Pa) bylo ze zbytku po standardní získáno 87 mg kyseliny vzorce Id; navržená struktura je v souhlase s NMR, iC a HS spektry.210 mg of the above-mentioned acid of formula IVe was dissolved in 13.2 ml of dilute acetic acid ((: 1)) and the reaction mixture was heated at 35-40 ° C for 2 hours after evaporation of acetic acid and water using a rotary evaporator (temperature). about 40 ° C, 2666 Pa) 87 mg of the acid of formula Id was obtained from the standard residue, the proposed structure being in accordance with NMR, IC and HS spectra.
K roztoku 432,5 mg lak^nu vzorce lile v 30 ml dichlometaou bylo přidáno 5 mg bezvodé kyseliny p-toluenaulfonové a za vnějšího oh^Lazeoí ledem a vodou přikapáoo 324 mg metylisopropennletθru· Po 1 hodině míchání při teplotě místoooti bylo k reakční směsi přidáno 150 mg pevného hydrogetoUllδitlOu sodného a reakční směs zpracována jako v příkladu 4. Bylo zíakáoo 645 mg jednotného olejovitého lakt^onu vzorce Ilk, jehož spektra jsou v souhlase s navrženou strukturou.To a solution of 432.5 mg of lilane of formula IIIa in 30 ml of dichloromethane was added 5 mg of anhydrous p-toluenesulfonic acid and 324 mg of methyl isopropene ether was added dropwise to the reaction mixture with ice and water. After stirring at room temperature for 1 hour. 150 mg of solid sodium hydrogencarbonate and the reaction mixture worked up as in Example 4. 645 mg of a uniform oil lactone of formula Ik were obtained, the spectra of which were in accordance with the proposed structure.
Přiklad 6Example 6
Ve skleněné am^H bylo suspendováno 425 mg kyseliny vzorce Ia v 10 ml suchého - eteru, ke směsi bylo přidáno 5 mg slbllmovloého chloridu železitého, reakční směs - byla ochlazena oa 0 °C i inje^oi s^^ačkou byl pHMn roztok 50 mg e^^Loz^u ve 2 ml suchého eteru. Ampple byla zatavena a ponechána při teplotě místoooti 2 dny. Pak byl obsah vlit do 5 ml vody, eter byl odpařen za vakua, k roztoku bylo přidáno 0,5 g karbonátového katexu, směs byla míchána jedou hoddnιl,zliltroaéol a filtrát odpařen za vakua. Zbylý olejovitý produkt byl čištěn sloupcovou chroma^o^H! na ailtkagtl.l - (chloroforme tanol) a takto bylo získáno 390 mg (83 *) prakticky čistého sirupovitého esteru Ie. - ЮЮ-, IC-, 0F-, i HS spektra jsou v souladu s navrženou strukturou.425 mg of the acid of formula (Ia) was suspended in 10 ml of dry ether in glass amine and 5 mg of ferric chloride were added to the mixture, and the reaction mixture was cooled to 0 DEG C. and the pH of the solution was adjusted . to 50 mg of the suspension in 2 ml of dry ether. The ampoule was sealed and left at room temperature for 2 days. The contents were poured into 5 ml of water, the ether was evaporated in vacuo, 0.5 g of carbonate cation exchanger was added to the solution, the mixture was stirred for one hour, the filtrate was evaporated and the filtrate evaporated in vacuo. The residual oily product was purified by column chromatography. to ailtkagtl.1 - (chloroformanol) to give 390 mg (83%) of practically pure syrup ester Ie. - ЮЮ-, IC-, 0F-, and HS spectra are consistent with the proposed structure.
Poklad 7Treasure 7
K roztoku kyaelioy vzorce la vo 3 ml 50* vodného eta^oolu byl přidán roztok 180 mg dusičnanu stříbrného ve 2 ml vody, stříbrná sůl byla odsáta, promyta vodou a et molem. Po vysušení za vakua byla suspendována ve smési 10 ml suchého eteru a 5 ml absolutního etano^, ke směsi bylo přidáno 150 mg epichlorhydridu a směs byla vařena pod - zpětným chladičem za vyloučení vzdišné vlhkot! po dobu 50 hodin. Po ochlazení byly stříbrné soli odsáty, promyty etanoh^ a filtrát odpařen za vakua. Sloupcovou chroιnaltgraaií zbylého oleje ^ΙΙΙΙι^οΙ, chlorolorp-petanol) bylo získáno 405 mg (84 *) sirupovitéhoA solution of 180 mg of silver nitrate in 2 ml of water was added to a solution of the acid of formula la in 3 ml of 50% aqueous ethanol, the silver salt was aspirated, washed with water and et mol. After drying under vacuum, it was suspended in a mixture of 10 ml of dry ether and 5 ml of absolute ethanol, 150 mg of epichlorohydride were added to the mixture, and the mixture was refluxed to avoid air humidity. for 50 hours. After cooling, the silver salts were aspirated, washed with ethanol and the filtrate evaporated in vacuo. Column chromatography of the residual oil (chlorolorp-petanol) yielded 405 mg (84%) of syrupy oil.
11.11.
204 595 esteru vzorce If. jehož struktura je v souladu s interpretaci spekter.204,595 ester of formula If. whose structure is consistent with the interpretation of spectra.
Příklad 8Example 8
Ke směsi 26 g 1,2, 5, e-di-0-isopropyliden-o-glukofuranosy a 50 nl suchého pyridinu bylo za teploty - 78 °C přikapáno 22 g chloridu kyseliny 5-brombaaerové. Směs byla pon<echána při » 17 °C β hodín. při teplotě níítnosti. 12 hodin a rozložena vodou. Vyloučené krystaly 3-0-/5 Xbronvelerool/l.2.5,6-dioO-iopprppyiieenoo-D(guukofuranosy. byly odsáty, prompty vodou a vysušeny ve vakuu. Surový produkt (41 g) byl rozpuštěn v 70 nl suchého aceto^^Hu. načež bylo přidáno 24.7 trifeep/frsfieš v 125 nl suchého ^0101^^1^. Reakční směs' byla zahřívána . k varu za vyloučení vzdušné vlhkeoti 10 hodin. Po odpaření rozpouštěděl byla získána sklovitá hmota. která stánfo zakrpвta/izrvao la. Zpracováním směsí chloroform-etanno-eter bylo získáno 46 g (70 %) tuhé fosfoniové soli. Struktura látky potvrzena pomocí н NMR spekter.To a mixture of 26 g of 1,2,5,5-di-O-isopropylidene-o-glucofuranose and 50 µl of dry pyridine was added dropwise at -78 ° C 22 g of 5-brombaaeric acid chloride. The mixture should pon la <echoes and when n »17 ° C β H o n says. in te p l o níítnosti. 12 o'clock ar o zl o that at v odou. The precipitated crystals of 3-0- (5 Xbronvelerol) 1,2,5,6-dioO-isopropylpyrrole-D (guucofuranose) were aspirated, washed with water and dried in vacuo. The crude product (41 g) was dissolved in 70 µl of dry acetone. 24.7 trifeep / fries in 125 µl of dry water was added, and the reaction mixture was heated to boiling for 10 hours, after which the glassy mass was obtained after evaporation of the solvents. chloroform-ethanol-ether mixture yielded 46 g (70%) of solid phosphonium salt The structure was confirmed by 1 H NMR spectra.
Příklad 9Example 9
Na směs 15 g 2oadamaaeanolu. 40 mů suchého pyridinu bylo působeno 22 g chloridu kyseliny 5oboomvaleoové stejně. jak je uvedeno v přikladu 8. Surový produkt (30 g) byl převeden stanný způsobem (co do mnnožsví chemikkllí i postupu) s předchozí příkladem na 45,5 g orippo^daící fosfoniové soli (82 0). v souhlase s tate^^tací 1H NMR spektraTo a mixture of 15 g of 20oadamaaeanol. 40 µm of dry pyridine was treated with 22 g of 5oboomvaleoic acid chloride as well. as indicated in Example 8. The crude product (30 g) was converted martial manner (in terms mnnožsví chemikkllí and procedure) with the previous example and 45.5 g of n-orippo Daiichi diphenylphosphine he f i b s salt (8 2 0) . in accordance with the Tate ^^ Some people with 1 H-NMR pektra
Příklad 10Example 10
Na směs 13.5 g 2-(ě,ё,ёOabClykOorktaer/u a 40 ml bezvodého opotíí^u bylo působeno 22 g chloridu kyseliny 5obooшvaleoové stejně. jak je uvedeno v příkladu 7. Surový produkt (29.2 g) byl rozpuštěn v 75 ml aceton^mu a způsobem popsaným v příkladu 7 ponechán s 26.4 g trifeep/frsfieš n 130 ml ^βΙο^Η^. Izolací bylo získáno 44 g(79 %) f^f^tavé мН. Jejíž struktura byla potvrzena pomocí /h NMR spektraA mixture of 13.5 g of 2- (ё, ёabablycorkorker) and 40 ml of anhydrous opium was treated with 22 g of 5-chloroboronic acid chloride as described in Example 7. The crude product (29.2 g) was dissolved in 75 ml of acetone. and, as described in Example 7, was left with 26.4 g of trifeep / frsfiesin 130 ml of βΙο ^ΗΗ, which was isolated by isolation to give 44 g (79%) of ^ t t, whose structure was confirmed by @ 1 H NMR spectrum.
Příklad 11Example 11
Na směsi 13 g 1,2o0oisrporppliieeglpcerieu a 30 ml bezvodého pyridinu bylo- za teploty - 78 °C přikapáno 22 g chloridu kyseliny 5oboovalerové. Směs byla ponechána při - 17 °C 6 hodin. při teplotě 12 hodin a rozložena vodou. - Produkt byl vytřepán do chloroformu (3x 100 ml). spojené chloroformové roztoky byly extrahovány vodou. zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. nasyceným roztokem hydгogenehllčitanu sodv ného. vodou a vysušeny síaanem hořečnatým. Po filtraci a odpaření rozpouštědla bylo získáno 30 g surového 1-0-(5 OarrmvalerroP))2.3,o0oisrprrpyliieeglpceгieu,kteoý byl převeden na fosfoniovou sůl reakcí s trifenplro81eeei v 200 ml acetoreiri/š. způsobem popsaným v příkladu 8. Bylo získáno 51 g (85 Kllu-rysaHcké fosfoniové soli . jejíž ^raktafa je v souhlase s interpretací 1h nmr spektra22 g of 5-oovaleric acid chloride were added dropwise at -78 ° C to a mixture of 13 g of 1,200 isporporppliedeglpcerieu and 30 ml of anhydrous pyridine. The mixture was left at -17 ° C for 6 hours. at 12 hours and quenched with water. The product was shaken into chloroform (3 x 100 mL). the combined chloroform solutions were extracted with water. dilute hydrochloric acid. saturated sodium bicarbonate solution. water and dried with magnesium sulfate. After filtration and evaporation of the solvent, 30 g of crude 1-O- (50% and 10% -OrrPr) 1,2,3-isopropylpyrrolidine was obtained, which was converted to the phosphonium salt by treatment with triphenylpentilone in 200 ml of acetonitrile. as described in Example 8. Yield: 51 g (85 Kllu rysaHcké-phosphonium salt. raktafa whose j ^ ev accordance with the 1 H NMR spectra interpretation
Claims (4)
Priority Applications (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS177879A CS204595B1 (en) | 1979-03-16 | 1979-03-16 | Process for preparirng analogs of prostaglandin f2alpha |
HUVI001260 HU186728B (en) | 1979-03-16 | 1979-07-12 | Process for preparing prostaglandim f down 2 d analogues |
SU797770731A SU1104134A1 (en) | 1979-03-16 | 1979-08-07 | Method of obtaining analogs of prostanglandines |
DD21521079A DD156120A3 (en) | 1979-03-16 | 1979-08-21 | PROCESS FOR OBTAINING PROSTAGLANDINE ANALOGUE F ALTH 2 ALPHA |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS177879A CS204595B1 (en) | 1979-03-16 | 1979-03-16 | Process for preparirng analogs of prostaglandin f2alpha |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS204595B1 true CS204595B1 (en) | 1981-04-30 |
Family
ID=5353047
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS177879A CS204595B1 (en) | 1979-03-16 | 1979-03-16 | Process for preparirng analogs of prostaglandin f2alpha |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
CS (1) | CS204595B1 (en) |
DD (1) | DD156120A3 (en) |
HU (1) | HU186728B (en) |
SU (1) | SU1104134A1 (en) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011055377A1 (en) * | 2009-11-05 | 2011-05-12 | Biocon Limited | A novel process for the preparation of prostaglandins and intermediates thereof |
CZ305221B6 (en) * | 2013-12-10 | 2015-06-17 | Univerzita Pardubice | Process for preparing (3aR,4S,5R,6aS)-4-[(3S)-5-cyclohexyl-3-hydroxypent-1-yn-1-yl]-5-(ethoxymethoxy)-hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-2-one |
-
1979
- 1979-03-16 CS CS177879A patent/CS204595B1/en unknown
- 1979-07-12 HU HUVI001260 patent/HU186728B/en unknown
- 1979-08-07 SU SU797770731A patent/SU1104134A1/en active
- 1979-08-21 DD DD21521079A patent/DD156120A3/en not_active IP Right Cessation
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011055377A1 (en) * | 2009-11-05 | 2011-05-12 | Biocon Limited | A novel process for the preparation of prostaglandins and intermediates thereof |
US20120209011A1 (en) * | 2009-11-05 | 2012-08-16 | Chandrashekar Aswathanarayanappa | novel process for the preparation of prostaglandins and intermediates thereof |
CZ305221B6 (en) * | 2013-12-10 | 2015-06-17 | Univerzita Pardubice | Process for preparing (3aR,4S,5R,6aS)-4-[(3S)-5-cyclohexyl-3-hydroxypent-1-yn-1-yl]-5-(ethoxymethoxy)-hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-2-one |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HU186728B (en) | 1985-09-30 |
DD156120A3 (en) | 1982-08-04 |
SU1104134A1 (en) | 1984-07-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Nicolaou et al. | Synthesis of zaragozic acid A/squalestatin S1 | |
EP0594291B1 (en) | Processes for the production of 13-ether derivatives of milbemycins, and intermediates therefor | |
JP3642576B2 (en) | Method for producing morphine-6-glucuronide or substituted morphine-6-glucuronide | |
PT1658295E (en) | Regioselective synthesis of cci-779 | |
EP0141057B1 (en) | Novel 4'-demethyl-4-epipodophyllotoxin derivatives, a process for their preparation and their use as medicaments | |
CZ283182B6 (en) | Guanine derivatives and pharmaceutical compositions in which said derivatives are comprised | |
SU686618A3 (en) | Method of producing purine derivatives or their salts | |
US5036055A (en) | Acylated derivatives of etoposide | |
NZ206919A (en) | Analogues of mevalonolactone, derivatives thereof and pharmaceutical compositions | |
EP0071227B1 (en) | Anti-leukemic beta-glycosyl c-nucleosides | |
DK167318B1 (en) | 8-SUBSTITUTED PURINES, PROCEDURES FOR PREPARING THEREOF, AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THE COMPOUNDS | |
CN117105996B (en) | Preparation method of deoxyribose derivative | |
JP3453188B2 (en) | Method for producing oleanolic acid derivative | |
EP0560568A2 (en) | Hydroquinone derivatives and intermediates for production thereof | |
CS204595B1 (en) | Process for preparirng analogs of prostaglandin f2alpha | |
KR900006234B1 (en) | Derivatives of Novel 3 ', 4'-Dinitrogen-Substituted Epipodophyllotoxin Glycosides | |
US5034380A (en) | Alkoxymethylidene epipodophyllotoxin glucosides | |
JPS62265299A (en) | Production of alpha-tocopherol, uridinephosphoric acid diester and halogen-substituted compound thereof or their salt | |
CA2085520C (en) | Stable hexahydrate of etoposide 4'-phosphate disodium salt | |
JPH0798833B2 (en) | 2'-Bromo-2 ', 3'-didehydro-2', 3'-dideoxycytidine and process for producing the same | |
JPS5872599A (en) | Conjugated glycoside derivative | |
Polman et al. | Preparation of antiandrogenic 17-hydroxy-3, 6-cyclo-4-nor-3, 5-seco-6β-androstan-3-one by deoxygenation of the corresponding 5-hydroxy derivatives | |
WO2002060911A2 (en) | C-glucosyl ether lipids | |
WO1995011893A1 (en) | Compounds and methods for synthesizing pantethine, pantetheine and derivatives thereof | |
JPH0648972A (en) | Hydroquinone derivative and intermediate for its production |