Patents
Search within
Search within the title, abstract, claims, or full patent document: You can restrict your search to a specific field using field names.
Use TI= to search in the title, AB= for the abstract, CL= for the claims, or TAC= for all three. For example, TI=(safety belt).
Search by Cooperative Patent Classifications (CPCs): These are commonly used to represent ideas in place of keywords, and can also be entered in a search term box. If you're searching forseat belts, you could also search for B60R22/00 to retrieve documents that mention safety belts or body harnesses. CPC=B60R22 will match documents with exactly this CPC, CPC=B60R22/low matches documents with this CPC or a child classification of this CPC.
Learn More
Title
Abstract
Claims
Full Document
Find patents
Keywords and boolean syntax (USPTO or EPO format): seat belt searches these two words, or their plurals and close synonyms. "seat belt" searches this exact phrase, in order. -seat -belt searches for documents not containing either word.
For searches using boolean logic, the default operator is AND with left associativity. Note: this means safety OR seat belt is searched as (safety OR seat) AND belt. Each word automatically includes plurals and close synonyms. Adjacent words that are implicitly ANDed together, such as (safety belt), are treated as a phrase when generating synonyms.
Learn More
Search by
Chemistry searches match terms (trade names, IUPAC names, etc. extracted from the entire document, and processed from .MOL files.)
Substructure (use SSS=) and similarity (use ~) searches are limited to one per search at the top-level AND condition. Exact searches can be used multiple times throughout the search query.
Searching by SMILES or InChi key requires no special syntax. To search by SMARTS, use SMARTS=.
To search for multiple molecules, select "Batch" in the "Type" menu. Enter multiple molecules separated by whitespace or by comma.
Learn More
Patent numbers
Search specific patents by importing a CSV or list of patent publication or application numbers.
Process for preparirng analogs of prostaglandin f2alpha
CS204595B1
Czechoslovakia
- Other languages
English - Inventor
Karel Capek Vladislav Kubelka Jaroslav Palecek Jan Stanek Ivan Stibor Ivan Vesely Vaclav Dudek Zdenek Havel Miroslav Janda Vaclav Dedek Jiri Jary Jiri Mostecky
Worldwide applications
Application CS177879A events
1979-03-16
1979-07-12
1979-08-07
1979-08-21
1981-04-30
- Info
- Cited by (2)
- Similar documents
- Priority and Related Applications
- External links
- Espacenet
- Global Dossier
- Discuss
Description
translated from
Vynález se týká tpůsobu výroby analogů prostaglandinu F g^obocného vzorce I
kdo
X je hydroxylová skupina nebo
OR1, kde R1 značí alkyl nebo alkenyl a 1 až 8 atomy uhlíku, nebo cykloalkyl-, bicykloalkyl-, trioykloalkyl-, s 5 až 10 atomy uhlíku,které popřípadě obsahují v řetězci 1 až β hydroxylových skupin volných nebo zčásti nebo zcela chráněných те formě esterů, etherů nebo aoetálů (nebo substituenty ze skupiny halogenů, trihalogenmethyl-, nitro-, merkapto-, alkoxy-,skupiny 1 až 2 atomy uhlíku v alkylevám řetězci, n jo 0 až 6,
Y je atom vodíku nebo alkylové nebo alkenylové skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylové skupina 8 5 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná 1 až 3 atomy halogenů, trihalogenmethyl- nitro- hydroxy-.merkapto-· alkoxyskupinami s 1 až 2 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinami в 1 až 3
204 595 atomy uhlíku v alifatickém řetězci nebo o o
0R skupina· kdo R je arylová skupina se 6 až 10 ato«y uhlíku· která je popřípadě substituována 1 až 3 atomy halogenů nebe hydroxylovými· nitrotrihalogenmethyl-· morkapto-, alkylovými· alkoxylovými nebe dimotylaminoakupinami· obsahujícími 1 až 3 atomy uhlíku v alifatickém řetězci· nebo o
R je alkylová nebo alkenylová skupina se 3 až β atomy uhlíku· popřípadě substituovaná 1 až 3 atomy halogenů, hydroxylovými, merkaptoskupinámi nebo alkoxylovými skupinami 8 1 až 3 atomy uhlíku·
A je hydroxylová skupina nebo vodík·
В je vodík nebo hydroxylová skupina· přičemž je-li A hydroxyl· je В vodík· Je-li A vodík· je В hydroxyl.
Většina známých spůsobů výroby derivátů kyseliny prostadienové zařadítelných do skupiny tzv· proetaglandinů· látek s významnými fyziologickými účinky· zejména v řadě Fg 8e TyZnačují < posledních fázích mnohastupňové syntézy následujíoím sledem chemických reakcí:
redukcí laktondiolu (vzorec a) na laktoldiol (vzoreo b)
kde T je vodík nebo THP (značí tetrahydropyranylový zbytek)· reakol laktoldiolu (vzorce b) а уlidem (vzorce c) za vzniku prostaglandinu Fg (vzorce d) nebo v případě· že T je THP za vzniku jeho THP derivátu
| (b) (CA>3F s CH(CH2)3C00H | OB | >г/а^/эсоон /а/ |
| от | ||
| (c) | £ot |
a následujícím uvolněním hydroxylových skupin na C-ll a C-15 prostadienové kyseliny v tom případě· že T jo THP:
hydrolýza “» -----------------ГОР2х
204 595
Z uvedeného vyplývá, že se tyto poslední fáze syntézy prostaglandinu provádějí bud 8 s meziprodukty, které nají hydroxylové skuůiny na 11 a 15 uhlíku chráněny formou tetrahydropyranových derivátů nebo 8 meziprodukty, které mají tyto hydroxyly nechráněné·
První způsob, kdy se chrání hydroxylové skupiny ve formě tetrahydropyranového derivátu (NSR patenty č. 2 709 804· 2 736 110, 2 437 388, 2 234 709, 2 345 695, USA patent £•3 933 892 a britský patent č· 1 438 093), má nevýhodu v tom, že v molekule vznikne další asymetrická centrum a tak se získá směs isomerních sloučenin. Následkem toho Jsou získaná produkty vesměs sirupovitá, což znesnadňuje jejich isolaci, čistění a charaktorisací·
Druhý způsob (J.Chem.Soc.Perkin I 1973, 2796, nechránící hydroxylové skupiny na uhlících 11 a 15 před dalším syntetickým zpracováním, má nevýhodu ve zvýšená spotřebě nákladných činidel a navíc se žádaný produkt obtížně izoluje, nebol je znečištěn halas tni mi látkami vzniklými reakcí volných hydroxylových skupin a nadbytečných činidel·
Na tyto známé postupy navazuje v pozitivním smyslu způsob podle vynálezu, který nevýhody doposud známých způsobů odstraňuje·
Podstata způsobu výroby analogů prostaglandinu Fg^ vpředu uvedeného obecného vzorce spočívá podle vynálezu v tom, že se na sloučeninu obecného vzorce II
(II) kde ц, Y mají shora uvedený význam, je skupina OZ nebo vodík,
В je vodík nebo skupina OZ, přičemž platí, je-li A skupina OZ, Je В vodík nebo je-li
A vodík, Je В skupina OZ,
Z jo trifenylmetylový zbytek, popřípadě substituovaný metoxylovou skupinou nebo značí alkoxyalkylovou skupinu typu
R kde
R značí alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, nesoucí popřípadě substituenty ze skupiny halogenů, alkoxylů, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alifatickém řetězci.
204 S9S značí vodík nebo alkylová zbytky* a výhodou stejné* s 1 až 10 atomy uhlíku* nesoucí popřípadě substituent ze skupiny halogenů nebo alkoxylů* obsahujících 1 až 5 atomů uhlíku ▼ alifatické· řetězci nebo R4 společně *
s R tvoří alkenylový zbytek se čtyřmi až šesti atomy uhlíku* popřípadě obsahující kyslíkový atom* popřípadě nesoucí substituenty ze skupiny halogenů* alkoxylů* s 1 až 3 atomy uhlíku v alifatickém řetězci* po redukci jejího seskupení na laktol* působí ylidom obecného vzorce (ΟθΗ5)3₽ = CH(CHg)3COX* kdo X má shora uvedený význam* načež se odstraní chránící skupiny Z* s výhodou ve vodném organickém prostředí za kyselé katalýzy·
V případě* že ve vzorci I X značí OH* se nové analogy prostaglandinu Fg^ podle vynálezu výhodně připravují buí tak* že se na reakčni produkt působí diazoalkanem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku nebe oxiranovým derivátem obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku v aprotíokém organickém rozpouštědlo nebo se produkt převede na stříbrnou sůl* na kterou se působí příslušným alkylačním činidlem s 1 až 13 atomy uhlíku* které obsahuje popřípadně v řetězci 1 až 6 hydroxylových skupin ve formě steru* aoetalu nebo esteru nebo substituenty* jako je halogen.
Při způsobu výroby analogu prostaglandinu Fgx podle vynálezu se laktondiolové seskupeni ve vzorci a převede na laktoldiolové ve vzorci b* výhodně při teplotě 0 až -80 °C komplexním hydridom* s výhodou diizobutylaluminiumhydridem nebo natrium-bis(2metoxyetoxy)aluminiumhydridem· Ylid obecného vzorce «?βΗ*.)3Ρ - CH(CH$)3 COX se podle vynálezu s výhodou připravuje z odpovídájíoí fosfoniové soli (CHg)^COX Hlg kde Hlg značí halogen v prostředí bezvodého dinetyLsulfoxidu působením silných bází* s výhódou hydridu sodného nebo alkyllithia· Fosfoniová sůl pro x rozné od OH se s výhodou připraví reakcí esterů kyseliny 5-halogenpentanové a triarylfosfinem* přičemž ester kyseliny 5-halogenpentanové se připraví reakcí odpovídajícího halogenidu kyseliny s alkoholem·
Chránící skupiny na hydroxylech C-ll a C-15 analogu prostaglandinu F2<, se při způsobu podle vynálezu s výhodou odstraní ve vodně organickém prostředí za kyselé katalýzy·
Tím* že se u postupu podle vynálezu používá při chránění hydroxylových skupina na 11. a 15· atomu uhlíku takových sloučenin* které nezanášejí do molekuly další asymetrické centrum* se ve většině případů záskají krystalické produkty· Tato skutečnost umožňuje snadnější isolaci* resp.charakterizaci produktu* který se získá prakticky v kvantitativním výtěžku·
Další podstatnou výhodou chránění hydroxylové skupiny způsobem podle vynálezu jo snadné odstranění těchto skupin z molekuly. Kapříklad 4-metoxy-4-tetrahydropyranylová ohránící skupina se odhydrolyzuje 5 až LOx rychleji než doposud používaná
2-tetrahydropyranylová skupina· Kromě toho mírnější podmínky* zejména nižší teplota a menší množství kyseliny při reakci* snižují množství vedlejších produktů a tím odstraňují mnohdy obtížnou isolaoi žádané látky·
Vynález a Jeho účinky Jsou blíže vysvětleny na dálo uvedených příkladech provedení* v nichž je ke zjednodušení označení používáno uvedených symbolů v prvně uvedeném vzorci A v dále uvedených vzorcích I až IV·
204 595
I/
II/
III/
β
204 S95
| Látka | n | A | в | X | Y | Z |
| Ia | 1 | H-0- | H- | H-O- | CPH-0 | |
| Ib | I | H-0- | H- | CH3-0- | NPH-O- | - |
| Ic | 5 | H-0- | H- | BCO-O- | H- | - |
| Id | I | H-0- | H- | H-0- | DFM-0 | - |
| Ie | I | H-0- | H- | HET-O- | CPH-O- | - |
| If | 1 | H-0- | H- | EPP-O- | CPH-O- | - |
| Ila | I | - 0 - | A | CPH-O- | PHB- | |
| lib | 1 | H-0- | H- | 4» | CPH-O- | H- |
| líc | 1 | H- | H-O- | W | CPH-O- | H- |
| lid | 1 | MEM-0- | H- | CPH-O- | MEM- | |
| Ho | 1 | (H0;H) | CPH-O- | PHB | ||
| Uf | 1 | THF-0- | H- | CPH-O- | THF- | |
| 1 | MTP-0- | H- | MPH-O- | MTP- | ||
| líh | 1 | H-0- | H- | MPH-O- | H- | |
| Ili | 5 | M0P-0- | Ht | H- | MOP- | |
| IIJ | 5 | H-0- | H- | H- | H- | |
| Ilk | 1 | M0P-0- | H- | DFM-0 | MOP- | |
| III | 1 | H-0- | H- | DMF-0 | H- | |
| lila | I | MEM-0- | H- | CPH-O- | MEM- | |
| Illb | 1 | THF-0- | Hk | CPH-O- | THF- | |
| Hle | 1 | MTP-0- | H- | NPH-O- | MTP- | |
| Illd | 5 | M0P-0- | H- | H- | MOP- | |
| Hle | 1 | M0P-0- | H- | DFM-0 | MOP- | |
| IV a | 1 | MEM-O- | H- | H-0- | CPH-O- | MEM- |
| IVb | 1 | THF-0- | H- | H-0- | CPH-O- | THF- |
| IVc | 1 | MTP-O- | H- | CH3-0- | NPH-O- | MTP- |
| IVd | 5 | MOP-O- | H- | BCO-O- | H- | MOP- |
| IVe | 1 | MOP-O- | H- | HrO- | DFM-0 | MOP- |
| Legenda: | |||
| CPH | 3-chlerfenyl | MOP | 2«aetoxy>2«propyl |
| MEM | 2,5-dioxahexyl | DFM | 2,2«difluor-3-metyl'*3~buten |
| PHB | 4-fenylbenzoyl | BCO | 2-(2.2,2-bioykle«ktyl) |
| ŤHF | tetrahydrofuryl | НЕТ | 2-hydrpxyethyl |
| кга | 1-naftyl | БРР | 2,3-ep«xypr«pyl |
| MTP | 4-metoxytetrahydropyran-4-yl |
204 S9S
Příklad 1
K roztoku 325 mg laktonu vzorce lid ve 25 »1 toluenu čerstvě destilovaného bylo po ochlazení na -78 °C přidáno během 5 až 10 minut 1,06 ml diizobutyaalmiinuumhydrldu v toluenu (1,5 H roztok). Potom byla reakční směs- míchána 15 minut při této teplotě a rozložena přidáním 2,15 ml methalonu, a nakonec míchána 20 minut při teplotě místnosti. Po přidání 18ml nasyceného roztoku kuchyňské soli a 18 - ml vody byla vodní fáze extrahována 3 x 40 ml ethylacetátu, spojené extrakty byly promyty 8 ml nasyceného roztoku kuchyňské sHi a vysušeny bezvodým síranem horečnatým. Po ' odpaření rozpouštědel byl . olejovitý produkt vysušeny ve vakuu (60 Pa) při teplotě alísnooti. Bylo získán* 326 mg laktolu vzorce IHa ve formě viskoznlho Hoje, jehož — iC- a hrnoonnoiíaí spektr*» je v souhlase s navrženou strukturou.
K roztoku 3,25 - g bromidu trieenyllosOonlumpentanové kyseliny v 15 ml dimoylsulfoxidu bylo za míchání při teplotě olí tno o ti přidáno 5,9 ml diмOylsufftxidnatrIt (2,32 M roztok) během 5 až 10 Po přidání poloviny objemu se reakční směs temně oranžově zbarvila vznikajícím ylideo. Po dalších 5 minutách bylo přidáno 1,26 g laktolu vzorce lila rozpuštěného v 30 ml bezvodého dioeOylsulfoxidu a 3 ml benzenu. Potom byla reakční smě 3 hodiny míchána při teplotě místnosti a nakonec přidáno po kapkách 32 ml dottHované vody za vnějšího chlazení. Reakční smě byla extrahována 3 x 30 ml otylacotátu a pH vodné - fáze bylo upraveno přídavkem 1, 73 - N kyseliny šCavelové na hodnotu š až 4. Po opětovné extrakci soěí hexanu a otoru v poměru 1 : 1 (celkem 160 ml) byly spojené extrakty promyty nasyceným rotttokeo kuchyňské soli, vysušeny síranem hořočnat}» a rozpouštědla odpařena vo vakuu. Po vysušení bylo získáno 0,67 g olejov^é viskozní kynsOUny vzorce IVa, jejíž struktura byla potvrzena pomocí hJootnottního a infračerveného spektra.
Roztok 0,6 g sirupu sloučeniny vzorce IVa, 5 ml bezvodého oeOhylenchloridu byl smíchán s bozvodým práškový bromidem zinečnatýo (2,25 g) a intenzivně míchán při 25 °C po dobu 12 hodin. Po přidání 10 ml vody byla smě vo vakuu odpařena na pastu, která byla extrahována 3 x 30 ml otanulu. Spojené extrakty byly odpařeny k suchu, z olojovitého zbytku (480 mg) bylo po chromaaoorraii na sloupci 8ilIkagoIl směsí benzenu, oethanelu a kyseliny octové v poměru 32 : 1 : 1 získáno celkem 360 mg (85 %) prakticky čistého produktu vzorce Ia, jehož struktura jo v souhlase s interpretací spoktor.
Výchozl lakton vzorce lid byl připraven následujícím způsobem:
roztok 4, 18 laktonu vzorce Ila ve soěi 100 ml totrahydrofuranu a 13 ml octanu oeOylnatéhe byl pod atmosférou argonu ochlazen na teplotu -79 °C. Za míchání byl přidáván roztok 3,12 g tri8(2-buly)lliiuiobborohydridu takovou rych^os!, aby teplota nepřestoupila - 76 °C. Po přidání celého onoožtví hybridu byla směs za uvedené teploty míchána 75 oin. Přebytečný hyd-rid byl rozložen přídavkem 25 ml 40 % vodného roztoku kyseliny octové. K roakční směsi bylo přidáno 280 ml dichlormotanu a 140 ml vody. Organická fázo byla oddělena a odpařena za vakua do sucha a poté odpařena 3x se 150 ml oetánolu. Surový produkt vzorce Ilo (3,99 g) byl rozpuštěn v - 90 ml dichlorsotanu a 200 ml suchého oeOanolu. K roztoku bylo za mícháni při teplotě oíítnooti přidáno postupně v průběhu 2 hodin 3,6 g uhličitanu draselného. Smě byla míchána ještě 1,5 hodiny, po té bylo přidáno 27 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové,65 ml vody a 90 ml dichlormot^a^nu. Po roztřepání byly vodná a organická vrstva odděleny. Organická vrstva byla - po vysušení bozvod^ síranem hořečnatý» odpařena do sucha. Vodná fáze byla zneutralizována pevný» uhličitanem sodným a odpařena do sucha. Odparek byl 2 x extrahován 25 ml chloroformu a po odpaření rozpuštědla byl sirupovitý zbytek spojen s podílem při^pja-^^oe!^^» zpracováním organické fázo. Filtrací surového produktu přes vrstvu sHIk^mu bylo získáno 1,78 g krystalické soěi opioerních diolů vzorců lib, líc o teplotě tání 109 až 113 °C. SpeOtrál8
204 59S ní mření prokázala správnost navržené struktury. Směs byla rozdělena preparativní, vysokotlakou kapali novou chromttorraií (kolona 50 x 0.6 cm, plněná Lichrosorb. Si-5, rnoOilní fáze иееЬуУепсЫог10 85 %, acce©!^!! 14,9 %, voda 0,1 %, průtok 120 ml)'h , fotemeerická detekce (254 nm), nástřik 100 mg směsi- alkoholů).
Méně polární epimer vzorce líc byl krystalizován u octanu ethylnatého, t.t. 113 až 115 °C« iC-spektrum vykazuje charakteristické pásy při následujících frekvencích: (CHC13).
010, 3 020, 2 950, 1 771, 1 598, 1 583, 1 480, 1 285, 1 037, 975;
$KBr) 2 935, 1 742, 1 598, 1 583, 1 488, 1 380, 1 310, 1 250, 1 081, ů 031, -980, 918,
V hmoonestním spektru jsou tyt· strukturně chaгakt·ristické ionty: /·, (molekulární ion), 197, (30), 193 (40), - 179 ' (70), 142 (100).
Více polární epimer vzorce lH byl krystalizován ze směsí acetonu, eteru a petroleteru, t.t. 125 až 127 °C. IČ-spektrum vykazuje charakkeelstícké pásy pří následujících frekvencích: (CHCCg) 3 600, 3 015, 2 935, 1 771, 1 598, 1 583, 1 480, 1 285, 1 037, 975; KBr 2 920, 1 719, 1 597, 1 576, 1 485, 1 375; 1 251, 1 225, 1 071, 1 030, 980, 909, V hmoonostním spektru jsou tyt· strukturně charakkee±mtické ionty: M/e- 338 (mooekulární ion), 197 (30), 193 (40), 179 (70), 142 (100).
V 10 ml suchého dichlormetanu vylo rozpuštěno 338 mg vice polárního diolu vzorce lib, roztok ochráněn dusíkovou atmosférou, přidáno 374 mg chlormeetl/2-meeooy©etl/®teru a - 387 mg etyldiioppoppyaaminu ve 2 ml dichlormetanu a směs míchaná při 20 až 25 °C po dobu 4 hodin. Potom byla reakční směs zředěna 10 ml vody, organická vrstva byla oddělena a po promytí 5 ml nasyceného roztoku kuchyňské soli vysušena síranem hořečnatým a rozpouštědla odpařena ve vakuu. Bylo získáno 510 mg produktu, který byl chromaaograficky jednotný (Ry 3 0,4, silika^l 0^254* 2 * metanolu v chloroformu), jehož struktura, určená — NMR a MS souhlasí a odpovídá formuli lid.
Příklad 2
Lakton vzorce Ilf byl redukován diisobutyaalaminluшhydridea způsobem uvedeným v přikladu 1.
Takto připravený laktol vzorce Illb (1, lg) byl po rozpuštění v 25 ml bezvodého dimeeylsulfoxidu přidán k ylidu připravenému obvyklým způsobem z 3,25 g bromidu trifer nylfosfínpentanové kyseliny, v 15 ml dimeeylsllfoxidl (viz příklad 1).
Po třech hodinách míchání při teplotě nistnosti byla reakční směs zpracována obvyklým způsobem (příklad 1). Po dokonalém vysušení ve vysokém vakuu bylo získáno 0,76 g olejoví té kyseliny vzorce IVb, jejíž struktura je v souladu s interpretací spektrálních dat.
Směs 1,3 g derivátu vzorce IVb a 10 ml směsi kyselina octová - voda - tetrahydrofuran (3:1:1) byla míchána při teplotě 25 °C hodinu. Za sníženého tlaku byla rozpouštědla odpařena a produkt přečištěn chromaatografí na silika^l! Bylo získáno 0,77 g vzorce Ia, který byl Identifikován s autentceý^m preparátem pomocí chromaac^^i^r^Jtie na tenké vrstvě a vysokotlaké clroDaaooraaie.
Výchozí derivát vzorce Uf byl připraven tak, že k roztoku 0,1 -g diolu vzorce lib v 10 ml bezvodého tetrachlormetanu bylo - přidáno 1,86 g tetraltdroflrtldifenylacetátl a
0,1 g p-toluensulfonové kyseliny. Vzniklá směs byla míchána při teplotě 40 °C 15 hodin.
Po přídavku - 20 ml vody byla organická vrstva oddělena, protřepána třikrát 20 ml n-hexanu.
Spojené organické extrakty byly odpařeny do sucha. Stopy vIIícoM byly odstraněny . odpařením s 10 ml benzenu. Bylo získáno 1,62 g látky vzorce Ilf, ve formě oleje, jehož
204 595 struktura je v souladu s interpretací spektra.
Příklad 3
Lakton vzorce lig byl redukován diizobutylaluminiumhydridem způsobem popsaným v příkladu 1· Roztok vzniklého laktonu vzorce IIIc 2,52 g v 62 ml bezvodého dimetylsulfoxidu a 7,1 ml benzenu byl přidán к roztoku ylidu připravenému analogickým způsobem jako v příkladu 1 z 5,5 g mety1-5-trifenylfosfoniumpentanoátbromidu v 31 ml dimetylsulfoxidu a 11,9 ml dimetylsulfoxidnatría (2,32 N roztok), Reakční směs byla míchána 3 hodiny při teplotě místnosti a nakonec bylo přidáno po kapkách 61,8 ml destilované vody vnějšího chlazení, Reakční směs byla extrahována třikrát 60 ml etylacetátu a pH vodné fáze upraveno přídavkem 1,73 N kyseliny šlavelové na hodnotu 3 až 4. Po opětovné extrakci směsí hexan-eter (1: 1), celkem 320 ml, byly spojené extrakty promyty nasyceným roztokem kuchyňské soli, vysušeny síranem hořečnatým a rozpouštědla odpařena na rotační vakuové odparce. Po dosušení ve vysokém vakuu bylo získáno 1,15 g světleolejovité látky vzorce IVc, jejíž struktura je v souladu s interpretací NMR-, IÍ-, UV-₽ a hmotnostního spektra,
К roztoku 1,1 g bis/4-metoxytetryhydropyran-4-yl/derivátu vzorce IVc ve 30 ml acetonu byly přidány 3 ml 0,1 N HC1 a průběh reakce byl sledován chromatografií na tenké vrstvě (soustava chloroform-methalon 100 : 2 L Po vymizení výchozího materiálu byla reakční směs zneutralizována pevným hydrogenuuhličitanem sodným a odpařena do sucha. Odparek byl rozmíchán se směsí chloroformu a metanolu a zfiltrován přes vrstvu slilikagelu, (adstranění anorganických solí). Byl získán sirupovitý ester vzorce Ib a hodnotou Rp - 0,35 (chloroform : metanol 100 : 5), u něhož byla pomocí hmotnostního spektra potvrzena struktura.
Výchozí lakton vzorce lig byl připraven rozpuštěním 700 mg odpovídajícího diolu vzorce líh v 20 ml dichlormetanu se stopovým množstvím kyseliny p-toluensulfonové v baňce uzavřené šeptem. Po ochlazení na 0 °c bylo během 5 minut za míchání přidáno z injekční stříkačky 500 ml 5,6-dihydro-4*metoxy-2H-pyranu, Po 45 minutách bylo к reakční směsi přidáno 10 ml 1 % roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 10 ml metylenchloridu· Organická vrstva byla oddělena, vysušena síranem hořečnatým a po filtraci a odpaření dichlormetanu bylo získáno 0,75 g pozvolna krystalizujícího sirupu, který byl bez dalšího čistění použit na redukci.
Příklad 4
Lakton vzorce Ili byl redukován diizobutylaluminiumhydridem stejně jak je popsáno v příkladu 1, Produkt vzorce II3d, jehož spektra byla v souladu s navrženou strukturou, byl rozpuštěn v 10 ml bezvodého dimetylsulfoxidu a v 1 ml benzenu a přidán za mícháni při teplotě místnosti к roztoku ylidu připravenému běžným způsobem (viz příklad 1) z 1,4 g 2-2,2,2«bicyklooktyl-/-5-trifenylfosfoniumpentanoát bromidu v 6 ml dimetylsulfoxidu· Po standardním zpracování bylo z reakční směsi získáno 0,23 g olejovitého esteru vzorce IVd·
Chránící skupiny byly odstraněny způsobem popsaným v příkladu 3 a takto byl získán prakticky Čistý sirupovitý ester vzorce Ic, jehož struktura byla potvrzena pomocí RMR-, UF a hmotnostních spekter·
Výchozí derivát vzorce Ili byl připraven z roztoku 1,5 g diolu vzorce IIj v 160 ml dichlormetanu, ke kterému bylo přidáno za míchání 0,05 ml oxychloridu fosforečného a po kapkách 960 mg isopropenylmetyleteru při teplotě místnosti. Průběh reakce byl sledován pomoci chromatigrafie na tenké vrstvě, po 30 minutách bylo к reakční směsi přidáno 4 ml nasyceného rožtoku hydrogenuhličitanu sodného, organická vrstva byla oddělena a promyta
2x10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po vysušení dichlormetanového roztoku síra19
204. 595 oem hořečnatá byla rozpouštědla odpařena a sirupovitý produkt byl vysušen při 20 °C a 0,1 kPa. Záskáno bylo 2,1 g produktu vzorce Ili. Sppktrálni měření potvrdila správnost navržené struktury.
Příklad 5
Roztok laktonu vzoroe Ilt (645 mg v 10 ml toluenu) byl ochlazen-na - 60 °C a potom přidáno 3 ml diisobutylalmiiLniumhydridu v toluenu cca 1,5 N roztok) a po standardním zpracování (viz příklad 1) bylo získáno 642 mg laktolu vzorce'lile Jako viskozní olej. NMR, hmotnootní a infračervené spektrim jsou v -souhlase s navrženou strukturou·
K 820 mg bromidu trlteyylfaf0onlmapeotanoaé kyseliny rozpuštěné v 4 ml dimeylsulfo*xidu (dusíková atmosféra) bylo přidáno za míchání 2,1 - ml diwttl8ulfoxidnolril (1,75 N roztok). K takto - připravenému ylidu bylo přidáno 261 mg laktolu vzorce III· rozpuštěného v 7 ml dlnotylaulfoxidu a 1 - ml benzenl· Potom byla reakční směs 4 hodiny míchána při teplotě místností a zpracována standardním způsobem. Bylo získáno 210 mg olejovitá kyseliny vzoroe IVe, jejíž struktura byla potvrzena pomocí spektrálních metod.
V 13,2 ml zředěáé kyseliny octové (( :1) bylo rozpuštěno 210 mg - výše - uvedené kyseliny vzorce IVe a reakční směs zahřívána 2 hodiny při teplotě 35 až 40 °C. Po odpaření kyseliny octové a vody li nakuové rotační odparce (teplota kolem 40 °C, 2 666 Pa) bylo ze zbytku po standardní získáno 87 mg kyseliny vzorce Id; navržená struktura je v souhlase s NMR, iC a HS spektry.
K roztoku 432,5 mg lak^nu vzorce lile v 30 ml dichlometaou bylo přidáno 5 mg bezvodé kyseliny p-toluenaulfonové a za vnějšího oh^Lazeoí ledem a vodou přikapáoo 324 mg metylisopropennletθru· Po 1 hodině míchání při teplotě místoooti bylo k reakční směsi přidáno 150 mg pevného hydrogetoUllδitlOu sodného a reakční směs zpracována jako v příkladu 4. Bylo zíakáoo 645 mg jednotného olejovitého lakt^onu vzorce Ilk, jehož spektra jsou v souhlase s navrženou strukturou.
Přiklad 6
Ve skleněné am^H bylo suspendováno 425 mg kyseliny vzorce Ia v 10 ml suchého - eteru, ke směsi bylo přidáno 5 mg slbllmovloého chloridu železitého, reakční směs - byla ochlazena oa 0 °C i inje^oi s^^ačkou byl pHMn roztok 50 mg e^^Loz^u ve 2 ml suchého eteru. Ampple byla zatavena a ponechána při teplotě místoooti 2 dny. Pak byl obsah vlit do 5 ml vody, eter byl odpařen za vakua, k roztoku bylo přidáno 0,5 g karbonátového katexu, směs byla míchána jedou hoddnιl,zliltroaéol a filtrát odpařen za vakua. Zbylý olejovitý produkt byl čištěn sloupcovou chroma^o^H! na ailtkagtl.l - (chloroforme tanol) a takto bylo získáno 390 mg (83 *) prakticky čistého sirupovitého esteru Ie. - ЮЮ-, IC-, 0F-, i HS spektra jsou v souladu s navrženou strukturou.
Poklad 7
K roztoku kyaelioy vzorce la vo 3 ml 50* vodného eta^oolu byl přidán roztok 180 mg dusičnanu stříbrného ve 2 ml vody, stříbrná sůl byla odsáta, promyta vodou a et molem. Po vysušení za vakua byla suspendována ve smési 10 ml suchého eteru a 5 ml absolutního etano^, ke směsi bylo přidáno 150 mg epichlorhydridu a směs byla vařena pod - zpětným chladičem za vyloučení vzdišné vlhkot! po dobu 50 hodin. Po ochlazení byly stříbrné soli odsáty, promyty etanoh^ a filtrát odpařen za vakua. Sloupcovou chroιnaltgraaií zbylého oleje ^ΙΙΙΙι^οΙ, chlorolorp-petanol) bylo získáno 405 mg (84 *) sirupovitého
11.
204 595 esteru vzorce If. jehož struktura je v souladu s interpretaci spekter.
Příklad 8
Ke směsi 26 g 1,2, 5, e-di-0-isopropyliden-o-glukofuranosy a 50 nl suchého pyridinu bylo za teploty - 78 °C přikapáno 22 g chloridu kyseliny 5-brombaaerové. Směs byla pon<echána při » 17 °C β hodín. při teplotě níítnosti. 12 hodin a rozložena vodou. Vyloučené krystaly 3-0-/5 Xbronvelerool/l.2.5,6-dioO-iopprppyiieenoo-D(guukofuranosy. byly odsáty, prompty vodou a vysušeny ve vakuu. Surový produkt (41 g) byl rozpuštěn v 70 nl suchého aceto^^Hu. načež bylo přidáno 24.7 trifeep/frsfieš v 125 nl suchého ^0101^^1^. Reakční směs' byla zahřívána . k varu za vyloučení vzdušné vlhkeoti 10 hodin. Po odpaření rozpouštěděl byla získána sklovitá hmota. která stánfo zakrpвta/izrvao la. Zpracováním směsí chloroform-etanno-eter bylo získáno 46 g (70 %) tuhé fosfoniové soli. Struktura látky potvrzena pomocí н NMR spekter.
Příklad 9
Na směs 15 g 2oadamaaeanolu. 40 mů suchého pyridinu bylo působeno 22 g chloridu kyseliny 5oboomvaleoové stejně. jak je uvedeno v přikladu 8. Surový produkt (30 g) byl převeden stanný způsobem (co do mnnožsví chemikkllí i postupu) s předchozí příkladem na 45,5 g orippo^daící fosfoniové soli (82 0). v souhlase s tate^^tací 1H NMR spektra
Příklad 10
Na směs 13.5 g 2-(ě,ё,ёOabClykOorktaer/u a 40 ml bezvodého opotíí^u bylo působeno 22 g chloridu kyseliny 5obooшvaleoové stejně. jak je uvedeno v příkladu 7. Surový produkt (29.2 g) byl rozpuštěn v 75 ml aceton^mu a způsobem popsaným v příkladu 7 ponechán s 26.4 g trifeep/frsfieš n 130 ml ^βΙο^Η^. Izolací bylo získáno 44 g(79 %) f^f^tavé мН. Jejíž struktura byla potvrzena pomocí /h NMR spektra
Příklad 11
Na směsi 13 g 1,2o0oisrporppliieeglpcerieu a 30 ml bezvodého pyridinu bylo- za teploty - 78 °C přikapáno 22 g chloridu kyseliny 5oboovalerové. Směs byla ponechána při - 17 °C 6 hodin. při teplotě 12 hodin a rozložena vodou. - Produkt byl vytřepán do chloroformu (3x 100 ml). spojené chloroformové roztoky byly extrahovány vodou. zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. nasyceným roztokem hydгogenehllčitanu sodv ného. vodou a vysušeny síaanem hořečnatým. Po filtraci a odpaření rozpouštědla bylo získáno 30 g surového 1-0-(5 OarrmvalerroP))2.3,o0oisrprrpyliieeglpceгieu,kteoý byl převeden na fosfoniovou sůl reakcí s trifenplro81eeei v 200 ml acetoreiri/š. způsobem popsaným v příkladu 8. Bylo získáno 51 g (85 Kllu-rysaHcké fosfoniové soli . jejíž ^raktafa je v souhlase s interpretací 1h nmr spektra
Claims (4)
Hide Dependent
translated from
Claims (4)
Hide Dependent
translated from
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby analogů prostaglandinů Fg<, obecného vzorce I kdeX Je hydroxylová skupina neboOR1* kde R1 značí alkyl nebo altanyl a 1 až 8 atomy ahlíta* nebo cykloalkyl-* tricykloalky!.-, s 5 až 10 atomy uhlíku, která popřípadě' obsahu Jí v řetězci 1 až 6 hydroxylových skupin volných nebo zčásti nebo zcela chráněných ve formě esterů* etherů nebo acetátů a(nebo substituenty ze skupiny halogenů* trihaoogenmethyl-* nitro-, merkkpto-, alkoxy-skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylovém řetězci* n Je O až 6,Y Je atom vodíku nebo alkylová nebo alkenylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina s 5 až 10 atomy uhlíku popřípadě substituovaná 1 až 3 atomy halogenů* trihaoogenmethyy-* nitroτ*Уydroxydy-,mrrklpto-, alkoxy skupinami s 1 až 2 atomy uhlíku* dialkylamiвoakupinami a 1 až 3 atomy uhlíku v alifaickéém řetězci neboOR*skupina* kde ;oR Je arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku* která Je popřípadě substituována 1 až 3.atomy halogenů nebo hydroxylovými* nitro-* ti^:Llaooi^<^f^c^t^j^l^«-* meekkpU-* alkylovými* alkoxylovýtai nebo dimetylaminoskupinami* obsahujícími 1 až 3 atomy uhlíku v PlifаiCkáém řetězci* nebo r2 Je alkylová nebo plkrnyaová skupina se 3 až β atomy uhlíku* popřípadě substituovaná 1 až . 3 atomy halogenů* hydroxylovými* Mekaptoskupinami nebo · alkoxylovýtai skupinami a 1 až 3 atomy uhlíku*A Je hydroxylová skupina nebo vodík*B Je vodík nebo hydroxylová skupina* přičemž Je-li A hydroxyl* Je B vodík* nebo Je-li A vodík* Je B hydnoxyy* .▼_У_2_п_р_£_г_п^ t 1 m* že se na sloučeninu obecného vzorce II1Л204 595 kdo o, Y mají shora uvedený význam,A je skupina OZ nebo vodík,В je vodík nebo skupina OZ, přičemž platí, je-liA skupina OZ, je В vodík nebo je-li A vodík, jeВ skupina OZ,Z je trifenylmetylový zbytek, popřípadě substituovaný metoxylovou skupinou nebo značí alkoxyalkylovou skupinu typu kde R3 značí alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, nesoucí popřípadě substituenty ze skupiny halogenů, alkoxylů, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alifatickém řetězci,R4,R5 značí vodík nebo alkylové zbytky, s výhodou stejné, в 1 až10 atomy uhlíku, nesoucí popřípadě substituent ze skupiny halogenů nebo alkoxylů, obsahujících 1 až 5 atomů uhlíku4 5 v alifatickém řetězci, nebo R společně s R tvoří alkenylový zbytek se 4 až β atomy uhlík ,případně obsahující kyslíkový atom, případně nesoucí substituenty se skupiny halogenů, alkoxylů s 1 až 3 atomy uhlíku v alifatickém řetězci.po redukcí jejího laktonového seskupení na laktol působí ylidem obecného vzorce 8 CH(CH2)3C0X, kde X má shora uvedený význam, načež se odstraní chránící skupiny Z, s výhodou ve vodné organickém prostředí, za kyselé kstalýžy,popřípadě se získaný produkt obecného vzorce I, kde X » A, Β, Y a n mají shora uvedený význam, převádí na ester.14.204 595
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se t í m, že se pro přípravu uvedených esterů působí na sloučeninu obecného vzorce I, kde X=CHaAfB, Yan mají výše uvedený význam, diazoalkanem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku nebo oxiranovým derivátem, obsahujícím 1 až β atomů uhlíku, v aprotickém organickém rozpouštědle.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se pro přípravu uvedených esterů převádí sloučenina obecného vzorce I, kde X 8 CH a A, Β, Y, a n mají výše uvedený význam, na stříbrnou sůl» na kterou se působí příslušným alkylačním činidlem8 1 až 13 atomy uhlíku, které obsahuje případně v řetězci 1 až 6 hydroxylových skupin ve formě eteru, acetálu nebo esteru, nebo substituenty, jako halogen.
- 4. Způsob podle bodu l»yyznačující se tím, že so redukce laktonového seskupení na laktol provádí při teplotě 0 až 80 °C komplexním hydridem, s výhodou díízobutylaluminiumhydrídem nebo natrium bis(2-metoxyetoxy)aluminiumhydridem.