CS204595B1 - Process for preparirng analogs of prostaglandin f2alpha - Google Patents

Description

Vynález se týká tpůsobu výroby analogů prostaglandinu F g^obocného vzorce I

kdo

X je hydroxylová skupina nebo

OR¹, kde R¹ značí alkyl nebo alkenyl a 1 až 8 atomy uhlíku, nebo cykloalkyl-, bicykloalkyl-, trioykloalkyl-, s 5 až 10 atomy uhlíku,které popřípadě obsahují v řetězci 1 až β hydroxylových skupin volných nebo zčásti nebo zcela chráněných те formě esterů, etherů nebo aoetálů (nebo substituenty ze skupiny halogenů, trihalogenmethyl-, nitro-, merkapto-, alkoxy-,skupiny 1 až 2 atomy uhlíku v alkylevám řetězci, n jo 0 až 6,

Y je atom vodíku nebo alkylové nebo alkenylové skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylové skupina 8 5 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná 1 až 3 atomy halogenů, trihalogenmethyl- nitro- hydroxy-.merkapto-· alkoxyskupinami s 1 až 2 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinami в 1 až 3

204 595 atomy uhlíku v alifatickém řetězci nebo o o

0R skupina· kdo R je arylová skupina se 6 až 10 ato«y uhlíku· která je popřípadě substituována 1 až 3 atomy halogenů nebe hydroxylovými· nitrotrihalogenmethyl-· morkapto-, alkylovými· alkoxylovými nebe dimotylaminoakupinami· obsahujícími 1 až 3 atomy uhlíku v alifatickém řetězci· nebo o

R je alkylová nebo alkenylová skupina se 3 až β atomy uhlíku· popřípadě substituovaná 1 až 3 atomy halogenů, hydroxylovými, merkaptoskupinámi nebo alkoxylovými skupinami 8 1 až 3 atomy uhlíku·

A je hydroxylová skupina nebo vodík·

В je vodík nebo hydroxylová skupina· přičemž je-li A hydroxyl· je В vodík· Je-li A vodík· je В hydroxyl.

Většina známých spůsobů výroby derivátů kyseliny prostadienové zařadítelných do skupiny tzv· proetaglandinů· látek s významnými fyziologickými účinky· zejména v řadě Fg _{8e T}y_Značují < posledních fázích mnohastupňové syntézy následujíoím sledem chemických reakcí:

redukcí laktondiolu (vzorec a) na laktoldiol (vzoreo b)

kde T je vodík nebo THP (značí tetrahydropyranylový zbytek)· reakol laktoldiolu (vzorce b) а уlidem (vzorce c) za vzniku prostaglandinu Fg (vzorce d) nebo v případě· že T je THP za vzniku jeho THP derivátu

(b) (CA>3F s CH(CH2)3C00H	OB	>г/а^/эсоон /а/
		от
(c)	£ot

a následujícím uvolněním hydroxylových skupin na C-ll a C-15 prostadienové kyseliny v tom případě· že T jo THP:

hydrolýza “» -----------------^ГОР2х

204 595

Z uvedeného vyplývá, že se tyto poslední fáze syntézy prostaglandinu provádějí bud 8 s meziprodukty, které nají hydroxylové skuůiny na 11 a 15 uhlíku chráněny formou tetrahydropyranových derivátů nebo 8 meziprodukty, které mají tyto hydroxyly nechráněné·

První způsob, kdy se chrání hydroxylové skupiny ve formě tetrahydropyranového derivátu (NSR patenty č. 2 709 804· 2 736 110, 2 437 388, 2 234 709, 2 345 695, USA patent £•3 933 892 a britský patent č· 1 438 093), má nevýhodu v tom, že v molekule vznikne další asymetrická centrum a tak se získá směs isomerních sloučenin. Následkem toho Jsou získaná produkty vesměs sirupovitá, což znesnadňuje jejich isolaci, čistění a charaktorisací·

Druhý způsob (J.Chem.Soc.Perkin I 1973, 2796, nechránící hydroxylové skupiny na uhlících 11 a 15 před dalším syntetickým zpracováním, má nevýhodu ve zvýšená spotřebě nákladných činidel a navíc se žádaný produkt obtížně izoluje, nebol je znečištěn halas tni mi látkami vzniklými reakcí volných hydroxylových skupin a nadbytečných činidel·

Na tyto známé postupy navazuje v pozitivním smyslu způsob podle vynálezu, který nevýhody doposud známých způsobů odstraňuje·

Podstata způsobu výroby analogů prostaglandinu Fg^ vpředu uvedeného obecného vzorce spočívá podle vynálezu v tom, že se na sloučeninu obecného vzorce II

(II) kde ц, Y mají shora uvedený význam, je skupina OZ nebo vodík,

В je vodík nebo skupina OZ, přičemž platí, je-li A skupina OZ, Je В vodík nebo je-li

A vodík, Je В skupina OZ,

Z jo trifenylmetylový zbytek, popřípadě substituovaný metoxylovou skupinou nebo značí alkoxyalkylovou skupinu typu

R kde

R značí alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, nesoucí popřípadě substituenty ze skupiny halogenů, alkoxylů, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alifatickém řetězci.

204 S9S značí vodík nebo alkylová zbytky* a výhodou stejné* s 1 až 10 atomy uhlíku* nesoucí popřípadě substituent ze skupiny halogenů nebo alkoxylů* obsahujících 1 až 5 atomů uhlíku ▼ alifatické· řetězci nebo R⁴ společně *

s R tvoří alkenylový zbytek se čtyřmi až šesti atomy uhlíku* popřípadě obsahující kyslíkový atom* popřípadě nesoucí substituenty ze skupiny halogenů* alkoxylů* s 1 až 3 atomy uhlíku v alifatickém řetězci* po redukci jejího seskupení na laktol* působí ylidom obecného vzorce (ΟθΗ₅)₃₽ = CH(CHg)₃COX* kdo X má shora uvedený význam* načež se odstraní chránící skupiny Z* s výhodou ve vodném organickém prostředí za kyselé katalýzy·

V případě* že ve vzorci I X značí OH* se nové analogy prostaglandinu Fg^ podle vynálezu výhodně připravují buí tak* že se na reakčni produkt působí diazoalkanem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku nebe oxiranovým derivátem obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku v aprotíokém organickém rozpouštědlo nebo se produkt převede na stříbrnou sůl* na kterou se působí příslušným alkylačním činidlem s 1 až 13 atomy uhlíku* které obsahuje popřípadně v řetězci 1 až 6 hydroxylových skupin ve formě steru* aoetalu nebo esteru nebo substituenty* jako je halogen.

Při způsobu výroby analogu prostaglandinu Fg_x podle vynálezu se laktondiolové seskupeni ve vzorci a převede na laktoldiolové ve vzorci b* výhodně při teplotě 0 až -80 °C komplexním hydridom* s výhodou diizobutylaluminiumhydridem nebo natrium-bis(2metoxyetoxy)aluminiumhydridem· Ylid obecného vzorce «?βΗ*.)₃Ρ - CH(CH$)₃ COX se podle vynálezu s výhodou připravuje z odpovídájíoí fosfoniové soli (CHg)^COX Hlg kde Hlg značí halogen v prostředí bezvodého dinetyLsulfoxidu působením silných bází* s výhódou hydridu sodného nebo alkyllithia· Fosfoniová sůl pro x rozné od OH se s výhodou připraví reakcí esterů kyseliny 5-halogenpentanové a triarylfosfinem* přičemž ester kyseliny 5-halogenpentanové se připraví reakcí odpovídajícího halogenidu kyseliny s alkoholem·

Chránící skupiny na hydroxylech C-ll a C-15 analogu prostaglandinu F_2<, se při způsobu podle vynálezu s výhodou odstraní ve vodně organickém prostředí za kyselé katalýzy·

Tím* že se u postupu podle vynálezu používá při chránění hydroxylových skupina na 11. a 15· atomu uhlíku takových sloučenin* které nezanášejí do molekuly další asymetrické centrum* se ve většině případů záskají krystalické produkty· Tato skutečnost umožňuje snadnější isolaci* resp.charakterizaci produktu* který se získá prakticky v kvantitativním výtěžku·

Další podstatnou výhodou chránění hydroxylové skupiny způsobem podle vynálezu jo snadné odstranění těchto skupin z molekuly. Kapříklad 4-metoxy-4-tetrahydropyranylová ohránící skupina se odhydrolyzuje 5 až LOx rychleji než doposud používaná

2-tetrahydropyranylová skupina· Kromě toho mírnější podmínky* zejména nižší teplota a menší množství kyseliny při reakci* snižují množství vedlejších produktů a tím odstraňují mnohdy obtížnou isolaoi žádané látky·

Vynález a Jeho účinky Jsou blíže vysvětleny na dálo uvedených příkladech provedení* v nichž je ke zjednodušení označení používáno uvedených symbolů v prvně uvedeném vzorci A v dále uvedených vzorcích I až IV·

204 595

I/

II/

III/

β

204 S95

Látka	n	A	в	X	Y	Z
Ia	1	H-0-	H-	H-O-	CPH-0
Ib	I	H-0-	H-	CH3-0-	NPH-O-	-
Ic	5	H-0-	H-	BCO-O-	H-	-
Id	I	H-0-	H-	H-0-	DFM-0	-
Ie	I	H-0-	H-	HET-O-	CPH-O-	-
If	1	H-0-	H-	EPP-O-	CPH-O-	-
Ila	I	- 0 -		A	CPH-O-	PHB-
lib	1	H-0-	H-	4»	CPH-O-	H-
líc	1	H-	H-O-	W	CPH-O-	H-
lid	1	MEM-0-	H-		CPH-O-	MEM-
Ho	1	(H0;H)			CPH-O-	PHB
Uf	1	THF-0-	H-		CPH-O-	THF-
	1	MTP-0-	H-		MPH-O-	MTP-
líh	1	H-0-	H-		MPH-O-	H-
Ili	5	M0P-0-	Ht		H-	MOP-
IIJ	5	H-0-	H-		H-	H-
Ilk	1	M0P-0-	H-		DFM-0	MOP-
III	1	H-0-	H-		DMF-0	H-
lila	I	MEM-0-	H-		CPH-O-	MEM-
Illb	1	THF-0-	Hk		CPH-O-	THF-
Hle	1	MTP-0-	H-		NPH-O-	MTP-
Illd	5	M0P-0-	H-		H-	MOP-
Hle	1	M0P-0-	H-		DFM-0	MOP-
IV a	1	MEM-O-	H-	H-0-	CPH-O-	MEM-
IVb	1	THF-0-	H-	H-0-	CPH-O-	THF-
IVc	1	MTP-O-	H-	CH3-0-	NPH-O-	MTP-
IVd	5	MOP-O-	H-	BCO-O-	H-	MOP-
IVe	1	MOP-O-	H-	HrO-	DFM-0	MOP-

Legenda:
CPH	3-chlerfenyl	MOP	2«aetoxy>2«propyl
MEM	2,5-dioxahexyl	DFM	2,2«difluor-3-metyl'*3~buten
PHB	4-fenylbenzoyl	BCO	2-(2.2,2-bioykle«ktyl)
ŤHF	tetrahydrofuryl	НЕТ	2-hydrpxyethyl
кга	1-naftyl	БРР	2,3-ep«xypr«pyl
MTP	4-metoxytetrahydropyran-4-yl

204 S9S

Příklad 1

K roztoku 325 mg laktonu vzorce lid ve 25 »1 toluenu čerstvě destilovaného bylo po ochlazení na -78 °C přidáno během 5 až 10 minut 1,06 ml diizobutyaalmiinuumhydrldu v toluenu (1,5 H roztok). Potom byla reakční směs- míchána 15 minut při této teplotě a rozložena přidáním 2,15 ml methalonu, a nakonec míchána 20 minut při teplotě místnosti. Po přidání 18ml nasyceného roztoku kuchyňské soli a 18 - ml vody byla vodní fáze extrahována 3 x 40 ml ethylacetátu, spojené extrakty byly promyty 8 ml nasyceného roztoku kuchyňské sHi a vysušeny bezvodým síranem horečnatým. Po ' odpaření rozpouštědel byl . olejovitý produkt vysušeny ve vakuu (60 Pa) při teplotě alísnooti. Bylo získán* 326 mg laktolu vzorce IHa ve formě viskoznlho Hoje, jehož — iC- a hrnoonnoiíaí spektr*» je v souhlase s navrženou strukturou.

K roztoku 3,25 - g bromidu trieenyllosOonlumpentanové kyseliny v 15 ml dimoylsulfoxidu bylo za míchání při teplotě olí tno o ti přidáno 5,9 ml diмOylsufftxidnatrIt (2,32 M roztok) během 5 až 10 Po přidání poloviny objemu se reakční směs temně oranžově zbarvila vznikajícím ylideo. Po dalších 5 minutách bylo přidáno 1,26 g laktolu vzorce lila rozpuštěného v 30 ml bezvodého dioeOylsulfoxidu a 3 ml benzenu. Potom byla reakční smě 3 hodiny míchána při teplotě místnosti a nakonec přidáno po kapkách 32 ml dottHované vody za vnějšího chlazení. Reakční smě byla extrahována 3 x 30 ml otylacotátu a pH vodné - fáze bylo upraveno přídavkem 1, 73 - N kyseliny šCavelové na hodnotu š až 4. Po opětovné extrakci soěí hexanu a otoru v poměru 1 : 1 (celkem 160 ml) byly spojené extrakty promyty nasyceným rotttokeo kuchyňské soli, vysušeny síranem hořočnat}» a rozpouštědla odpařena vo vakuu. Po vysušení bylo získáno 0,67 g olejov^é viskozní kynsOUny vzorce IVa, jejíž struktura byla potvrzena pomocí hJootnottního a infračerveného spektra.

Roztok 0,6 g sirupu sloučeniny vzorce IVa, 5 ml bezvodého oeOhylenchloridu byl smíchán s bozvodým práškový bromidem zinečnatýo (2,25 g) a intenzivně míchán při 25 °C po dobu 12 hodin. Po přidání 10 ml vody byla smě vo vakuu odpařena na pastu, která byla extrahována 3 x 30 ml otanulu. Spojené extrakty byly odpařeny k suchu, z olojovitého zbytku (480 mg) bylo po chromaaoorraii na sloupci 8ilIkagoIl směsí benzenu, oethanelu a kyseliny octové v poměru 32 : 1 : 1 získáno celkem 360 mg (85 %) prakticky čistého produktu vzorce Ia, jehož struktura jo v souhlase s interpretací spoktor.

Výchozl lakton vzorce lid byl připraven následujícím způsobem:

roztok 4, 18 laktonu vzorce Ila ve soěi 100 ml totrahydrofuranu a 13 ml octanu oeOylnatéhe byl pod atmosférou argonu ochlazen na teplotu -79 °C. Za míchání byl přidáván roztok 3,12 g tri8(2-buly)lliiuiobborohydridu takovou rych^os!, aby teplota nepřestoupila - 76 °C. Po přidání celého onoožtví hybridu byla směs za uvedené teploty míchána 75 oin. Přebytečný hyd-rid byl rozložen přídavkem 25 ml 40 % vodného roztoku kyseliny octové. K roakční směsi bylo přidáno 280 ml dichlormotanu a 140 ml vody. Organická fázo byla oddělena a odpařena za vakua do sucha a poté odpařena 3x se 150 ml oetánolu. Surový produkt vzorce Ilo (3,99 g) byl rozpuštěn v - 90 ml dichlorsotanu a 200 ml suchého oeOanolu. K roztoku bylo za mícháni při teplotě oíítnooti přidáno postupně v průběhu 2 hodin 3,6 g uhličitanu draselného. Smě byla míchána ještě 1,5 hodiny, po té bylo přidáno 27 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové,65 ml vody a 90 ml dichlormot^a^nu. Po roztřepání byly vodná a organická vrstva odděleny. Organická vrstva byla - po vysušení bozvod^ síranem hořečnatý» odpařena do sucha. Vodná fáze byla zneutralizována pevný» uhličitanem sodným a odpařena do sucha. Odparek byl 2 x extrahován 25 ml chloroformu a po odpaření rozpuštědla byl sirupovitý zbytek spojen s podílem při^pja-^^oe!^^» zpracováním organické fázo. Filtrací surového produktu přes vrstvu sHIk^mu bylo získáno 1,78 g krystalické soěi opioerních diolů vzorců lib, líc o teplotě tání 109 až 113 °C. SpeOtrál8

204 59S ní mření prokázala správnost navržené struktury. Směs byla rozdělena preparativní, vysokotlakou kapali novou chromttorraií (kolona 50 x 0.6 cm, plněná Lichrosorb. Si-5, rnoOilní fáze иееЬуУепсЫог10 85 %, acce©!^!! 14,9 %, voda 0,1 %, průtok 120 ml)'h , fotemeerická detekce (254 nm), nástřik 100 mg směsi- alkoholů).

Méně polární epimer vzorce líc byl krystalizován u octanu ethylnatého, t.t. 113 až 115 °C« iC-spektrum vykazuje charakteristické pásy při následujících frekvencích: (CHC1₃).

010, 3 020, 2 950, 1 771, 1 598, 1 583, 1 480, 1 285, 1 037, 975;

$KBr) 2 935, 1 742, 1 598, 1 583, 1 488, 1 380, 1 310, 1 250, 1 081, ů 031, -980, 918,

V hmoonestním spektru jsou tyt· strukturně chaгakt·ristické ionty: /·, (molekulární ion), 197, (30), 193 (40), - 179 ' (70), 142 (100).

Více polární epimer vzorce lH byl krystalizován ze směsí acetonu, eteru a petroleteru, t.t. 125 až 127 °C. IČ-spektrum vykazuje charakkeelstícké pásy pří následujících frekvencích: (CHCCg) 3 600, 3 015, 2 935, 1 771, 1 598, 1 583, 1 480, 1 285, 1 037, 975; KBr 2 920, 1 719, 1 597, 1 576, 1 485, 1 375; 1 251, 1 225, 1 071, 1 030, 980, 909, V hmoonostním spektru jsou tyt· strukturně charakkee±mtické ionty: M/e- 338 (mooekulární ion), 197 (30), 193 (40), 179 (70), 142 (100).

V 10 ml suchého dichlormetanu vylo rozpuštěno 338 mg vice polárního diolu vzorce lib, roztok ochráněn dusíkovou atmosférou, přidáno 374 mg chlormeetl/2-meeooy©etl/®teru a - 387 mg etyldiioppoppyaaminu ve 2 ml dichlormetanu a směs míchaná při 20 až 25 °C po dobu 4 hodin. Potom byla reakční směs zředěna 10 ml vody, organická vrstva byla oddělena a po promytí 5 ml nasyceného roztoku kuchyňské soli vysušena síranem hořečnatým a rozpouštědla odpařena ve vakuu. Bylo získáno 510 mg produktu, který byl chromaaograficky jednotný (Ry 3 0,4, silika^l 0^254* ² * metanolu v chloroformu), jehož struktura, určená — NMR a MS souhlasí a odpovídá formuli lid.

Příklad 2

Lakton vzorce Ilf byl redukován diisobutyaalaminluшhydridea způsobem uvedeným v přikladu 1.

Takto připravený laktol vzorce Illb (1, lg) byl po rozpuštění v 25 ml bezvodého dimeeylsulfoxidu přidán k ylidu připravenému obvyklým způsobem z 3,25 g bromidu trifer nylfosfínpentanové kyseliny, v 15 ml dimeeylsllfoxidl (viz příklad 1).

Po třech hodinách míchání při teplotě nistnosti byla reakční směs zpracována obvyklým způsobem (příklad 1). Po dokonalém vysušení ve vysokém vakuu bylo získáno 0,76 g olejoví té kyseliny vzorce IVb, jejíž struktura je v souladu s interpretací spektrálních dat.

Směs 1,3 g derivátu vzorce IVb a 10 ml směsi kyselina octová - voda - tetrahydrofuran (3:1:1) byla míchána při teplotě 25 °C hodinu. Za sníženého tlaku byla rozpouštědla odpařena a produkt přečištěn chromaatografí na silika^l! Bylo získáno 0,77 g vzorce Ia, který byl Identifikován s autentceý^m preparátem pomocí chromaac^^i^r^Jtie na tenké vrstvě a vysokotlaké clroDaaooraaie.

Výchozí derivát vzorce Uf byl připraven tak, že k roztoku 0,1 -g diolu vzorce lib v 10 ml bezvodého tetrachlormetanu bylo - přidáno 1,86 g tetraltdroflrtldifenylacetátl a

0,1 g p-toluensulfonové kyseliny. Vzniklá směs byla míchána při teplotě 40 °C 15 hodin.

Po přídavku - 20 ml vody byla organická vrstva oddělena, protřepána třikrát 20 ml n-hexanu.

Spojené organické extrakty byly odpařeny do sucha. Stopy vIIícoM byly odstraněny . odpařením s 10 ml benzenu. Bylo získáno 1,62 g látky vzorce Ilf, ve formě oleje, jehož

204 595 struktura je v souladu s interpretací spektra.

Příklad 3

Lakton vzorce lig byl redukován diizobutylaluminiumhydridem způsobem popsaným v příkladu 1· Roztok vzniklého laktonu vzorce IIIc 2,52 g v 62 ml bezvodého dimetylsulfoxidu a 7,1 ml benzenu byl přidán к roztoku ylidu připravenému analogickým způsobem jako v příkladu 1 z 5,5 g mety1-5-trifenylfosfoniumpentanoátbromidu v 31 ml dimetylsulfoxidu a 11,9 ml dimetylsulfoxidnatría (2,32 N roztok), Reakční směs byla míchána 3 hodiny při teplotě místnosti a nakonec bylo přidáno po kapkách 61,8 ml destilované vody vnějšího chlazení, Reakční směs byla extrahována třikrát 60 ml etylacetátu a pH vodné fáze upraveno přídavkem 1,73 N kyseliny šlavelové na hodnotu 3 až 4. Po opětovné extrakci směsí hexan-eter (1: 1), celkem 320 ml, byly spojené extrakty promyty nasyceným roztokem kuchyňské soli, vysušeny síranem hořečnatým a rozpouštědla odpařena na rotační vakuové odparce. Po dosušení ve vysokém vakuu bylo získáno 1,15 g světleolejovité látky vzorce IVc, jejíž struktura je v souladu s interpretací NMR-, IÍ-, UV-₽ a hmotnostního spektra,

К roztoku 1,1 g bis/4-metoxytetryhydropyran-4-yl/derivátu vzorce IVc ve 30 ml acetonu byly přidány 3 ml 0,1 N HC1 a průběh reakce byl sledován chromatografií na tenké vrstvě (soustava chloroform-methalon 100 : 2 L Po vymizení výchozího materiálu byla reakční směs zneutralizována pevným hydrogenuuhličitanem sodným a odpařena do sucha. Odparek byl rozmíchán se směsí chloroformu a metanolu a zfiltrován přes vrstvu slilikagelu, (adstranění anorganických solí). Byl získán sirupovitý ester vzorce Ib a hodnotou Rp - 0,35 (chloroform : metanol 100 : 5), u něhož byla pomocí hmotnostního spektra potvrzena struktura.

Výchozí lakton vzorce lig byl připraven rozpuštěním 700 mg odpovídajícího diolu vzorce líh v 20 ml dichlormetanu se stopovým množstvím kyseliny p-toluensulfonové v baňce uzavřené šeptem. Po ochlazení na 0 °c bylo během 5 minut za míchání přidáno z injekční stříkačky 500 ml 5,6-dihydro-4*metoxy-2H-pyranu, Po 45 minutách bylo к reakční směsi přidáno 10 ml 1 % roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 10 ml metylenchloridu· Organická vrstva byla oddělena, vysušena síranem hořečnatým a po filtraci a odpaření dichlormetanu bylo získáno 0,75 g pozvolna krystalizujícího sirupu, který byl bez dalšího čistění použit na redukci.

Příklad 4

Lakton vzorce Ili byl redukován diizobutylaluminiumhydridem stejně jak je popsáno v příkladu 1, Produkt vzorce II3d, jehož spektra byla v souladu s navrženou strukturou, byl rozpuštěn v 10 ml bezvodého dimetylsulfoxidu a v 1 ml benzenu a přidán za mícháni při teplotě místnosti к roztoku ylidu připravenému běžným způsobem (viz příklad 1) z 1,4 g 2-2,2,2«bicyklooktyl-/-5-trifenylfosfoniumpentanoát bromidu v 6 ml dimetylsulfoxidu· Po standardním zpracování bylo z reakční směsi získáno 0,23 g olejovitého esteru vzorce IVd·

Chránící skupiny byly odstraněny způsobem popsaným v příkladu 3 a takto byl získán prakticky Čistý sirupovitý ester vzorce Ic, jehož struktura byla potvrzena pomocí RMR-, UF a hmotnostních spekter·

Výchozí derivát vzorce Ili byl připraven z roztoku 1,5 g diolu vzorce IIj v 160 ml dichlormetanu, ke kterému bylo přidáno za míchání 0,05 ml oxychloridu fosforečného a po kapkách 960 mg isopropenylmetyleteru při teplotě místnosti. Průběh reakce byl sledován pomoci chromatigrafie na tenké vrstvě, po 30 minutách bylo к reakční směsi přidáno 4 ml nasyceného rožtoku hydrogenuhličitanu sodného, organická vrstva byla oddělena a promyta

2x10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po vysušení dichlormetanového roztoku síra19

204. 595 oem hořečnatá byla rozpouštědla odpařena a sirupovitý produkt byl vysušen při 20 °C a 0,1 kPa. Záskáno bylo 2,1 g produktu vzorce Ili. Sppktrálni měření potvrdila správnost navržené struktury.

Příklad 5

Roztok laktonu vzoroe Ilt (645 mg v 10 ml toluenu) byl ochlazen-na - 60 °C a potom přidáno 3 ml diisobutylalmiiLniumhydridu v toluenu cca 1,5 N roztok) a po standardním zpracování (viz příklad 1) bylo získáno 642 mg laktolu vzorce'lile Jako viskozní olej. NMR, hmotnootní a infračervené spektrim jsou v -souhlase s navrženou strukturou·

K 820 mg bromidu trlteyylfaf0onlmapeotanoaé kyseliny rozpuštěné v 4 ml dimeylsulfo*xidu (dusíková atmosféra) bylo přidáno za míchání 2,1 - ml diwttl8ulfoxidnolril (1,75 N roztok). K takto - připravenému ylidu bylo přidáno 261 mg laktolu vzorce III· rozpuštěného v 7 ml dlnotylaulfoxidu a 1 - ml benzenl· Potom byla reakční směs 4 hodiny míchána při teplotě místností a zpracována standardním způsobem. Bylo získáno 210 mg olejovitá kyseliny vzoroe IVe, jejíž struktura byla potvrzena pomocí spektrálních metod.

V 13,2 ml zředěáé kyseliny octové (( :1) bylo rozpuštěno 210 mg - výše - uvedené kyseliny vzorce IVe a reakční směs zahřívána 2 hodiny při teplotě 35 až 40 °C. Po odpaření kyseliny octové a vody li nakuové rotační odparce (teplota kolem 40 °C, 2 666 Pa) bylo ze zbytku po standardní získáno 87 mg kyseliny vzorce Id; navržená struktura je v souhlase s NMR, iC a HS spektry.

K roztoku 432,5 mg lak^nu vzorce lile v 30 ml dichlometaou bylo přidáno 5 mg bezvodé kyseliny p-toluenaulfonové a za vnějšího oh^Lazeoí ledem a vodou přikapáoo 324 mg metylisopropennletθru· Po 1 hodině míchání při teplotě místoooti bylo k reakční směsi přidáno 150 mg pevného hydrogetoUllδitlOu sodného a reakční směs zpracována jako v příkladu 4. Bylo zíakáoo 645 mg jednotného olejovitého lakt^onu vzorce Ilk, jehož spektra jsou v souhlase s navrženou strukturou.

Přiklad 6

Ve skleněné am^H bylo suspendováno 425 mg kyseliny vzorce Ia v 10 ml suchého - eteru, ke směsi bylo přidáno 5 mg slbllmovloého chloridu železitého, reakční směs - byla ochlazena oa ⁰ °^C i inje^oi s^^ačkou byl pHMn roz^to^k 50 mg e^^Loz^u ve 2 ml suchého eteru. Ampple byla zatavena a ponechána při teplotě místoooti 2 dny. Pak byl obsah vlit do 5 ml vody, eter byl odpařen za vakua, k roztoku bylo přidáno 0,5 g karbonátového katexu, směs byla míchána jedou hoddnιl,zliltroaéol a filtrát odpařen za vakua. Zbylý olejovitý produkt byl čištěn sloupcovou chroma^o^H! na ailtkagtl.l - (chloroforme tanol) a takto bylo získáno 390 mg (83 *) prakticky čistého sirupovitého esteru Ie. - ЮЮ-, IC-, 0F-, i HS spektra jsou v souladu s navrženou strukturou.

Poklad 7

K roztoku kyaelioy vzorce la vo 3 ml 50* vodného eta^oolu byl přidán roztok 180 mg dusičnanu stříbrného ve 2 ml vody, stříbrná sůl byla odsáta, promyta vodou a et molem. Po vysušení za vakua byla suspendována ve smési 10 ml suchého eteru a 5 ml absolutního etano^, ke směsi bylo přidáno 150 mg epichlorhydridu a směs byla vařena pod - zpětným chladičem za vyloučení vzdišné vlhkot! po dobu 50 hodin. Po ochlazení byly stříbrné soli odsáty, promyty etanoh^ a filtrát odpařen za vakua. Sloupcovou chroιnaltgraaií zbylého oleje ^ΙΙΙΙι^οΙ, chlorolorp-petanol) bylo získáno 405 mg (84 *) sirupovitého

11.

204 595 esteru vzorce If. jehož struktura je v souladu s interpretaci spekter.

Příklad 8

Ke směsi 26 g 1,2, 5, e-di-0-isopropyliden-o-glukofuranosy a 50 nl suchého pyridinu bylo za teploty - 78 °C přikapáno 22 g chloridu kyseliny 5-brombaaerové. Směs by^la pon<^echán^a při » ¹⁷ °C β h^odíⁿ. při ^tep^lo^tě níítnosti. 12 hodin a r^ozl^ože^{na v}odou. Vyloučené krystaly 3-0-/5 Xbronvelerool/l.2.5,6-dioO-iopprppyiieenoo-D(guukofuranosy. byly odsáty, prompty vodou a vysušeny ve vakuu. Surový produkt (41 g) byl rozpuštěn v 70 nl suchého aceto^^Hu. načež bylo přidáno 24.7 trifeep/frsfieš v 125 nl suchého ^0101^^1^. Reakční směs' byla zahřívána . k varu za vyloučení vzdušné vlhkeoti 10 hodin. Po odpaření rozpouštěděl byla získána sklovitá hmota. která stánfo zakrpвta/izrvao la. Zpracováním směsí chloroform-etanno-eter bylo získáno 46 g (70 %) tuhé fosfoniové soli. Struktura látky potvrzena pomocí н NMR spekter.

Příklad 9

Na směs 15 g 2oadamaaeanolu. 40 mů suchého pyridinu bylo působeno 22 g chloridu kyseliny 5oboomvaleoové stejně. jak je uvedeno v přikladu 8. Surový produkt (30 g) byl převeden stanný způsobem (co do mnnožsví chemikkllí i postupu) s předchozí příkladem ⁿa 45,5 g orippo^daící ^fos^fonⁱov^é soli ⁽8² 0). v souhlase ^s tate^^tací ¹H NMR ^spektra

Příklad 10

Na směs 13.5 g 2-(ě,ё,ёOabClykOorktaer/u a 40 ml bezvodého opotíí^u bylo působeno 22 g chloridu kyseliny 5obooшvaleoové stejně. jak je uvedeno v příkladu 7. Surový produkt (29.2 g) byl rozpuštěn v 75 ml aceton^mu a způsobem popsaným v příkladu 7 ponechán s 26.4 g trifeep/frsfieš n 130 ml ^βΙο^Η^. Izolací bylo získáno 44 g(79 %) f^f^tavé мН. Jejíž struktura byla potvrzena pomocí ^/h NMR spektra

Příklad 11

Na směsi 13 g 1,2o0oisrporppliieeglpcerieu a 30 ml bezvodého pyridinu bylo- za teploty - 78 °C přikapáno 22 g chloridu kyseliny 5oboovalerové. Směs byla ponechána při - 17 °C 6 hodin. při teplotě 12 hodin a rozložena vodou. - Produkt byl vytřepán do chloroformu (3x 100 ml). spojené chloroformové roztoky byly extrahovány vodou. zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. nasyceným roztokem hydгogenehllčitanu sodv ného. vodou a vysušeny síaanem hořečnatým. Po filtraci a odpaření rozpouštědla bylo získáno 30 g surového 1-0-(5 Oarrmv^alerroP))2.3,o0oisrprrpyliieeglpceгieu,kteoý byl převeden na fosfoniovou sůl reakcí s trifenplro81eeei v 200 ml acetoreiri/š. způsobem popsaným v příkladu 8. Bylo získáno 51 g (85 Kllu-rysaHcké fosfoniové soli . jejíž ^raktafa ^je v souhlase s interpretací ^{1h nmr} spektra

Claims (4)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   1. Způsob výroby analogů prostaglandinů Fg<, obecného vzorce I kde

   X Je hydroxylová skupina nebo

   OR¹* kde R¹ značí alkyl nebo altanyl a 1 až 8 atomy ahlíta* nebo cykloalkyl-* tricykloalky!.-, s 5 až 10 atomy uhlíku, která popřípadě' obsahu Jí v řetězci 1 až 6 hydroxylových skupin volných nebo zčásti nebo zcela chráněných ve formě esterů* etherů nebo acetátů a(nebo substituenty ze skupiny halogenů* trihaoogenmethyl-* nitro-, merkkpto-, alkoxy-skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylovém řetězci* n Je O až 6,

   Y Je atom vodíku nebo alkylová nebo alkenylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina s 5 až 10 atomy uhlíku popřípadě substituovaná 1 až 3 atomy halogenů* trihaoogenmethyy-* nitroτ*Уydroxydy-,mrrklpto-, alkoxy skupinami s 1 až 2 atomy uhlíku* dialkylamiвoakupinami a 1 až 3 atomy uhlíku v alifaickéém řetězci nebo

   OR*skupina* kde ;

   o

   R Je arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku* která Je popřípadě substituována 1 až 3.atomy halogenů nebo hydroxylovými* nitro-* ti^:Llaooi^<^f^c^t^j^l^«-* meekkpU-* alkylovými* alkoxylovýtai nebo dimetylaminoskupinami* obsahujícími 1 až 3 atomy uhlíku v PlifаiCkáém řetězci* nebo r2 Je alkylová nebo plkrnyaová skupina se 3 až β atomy uhlíku* popřípadě substituovaná 1 až . 3 atomy halogenů* hydroxylovými* Mekaptoskupinami nebo · alkoxylovýtai skupinami a 1 až 3 atomy uhlíku*

   A Je hydroxylová skupina nebo vodík*

   B Je vodík nebo hydroxylová skupina* přičemž Je-li A hydroxyl* Je B vodík* nebo Je-li A vodík* Je B hydnoxyy* .▼_У_2_^п_р_£_г_п^ t 1 m* že se na sloučeninu obecného vzorce II

   1Л

   204 595 kdo o, Y mají shora uvedený význam,

   A je skupina OZ nebo vodík,

   В je vodík nebo skupina OZ, přičemž platí, je-li

   A skupina OZ, je В vodík nebo je-li A vodík, je

   В skupina OZ,

   Z je trifenylmetylový zbytek, popřípadě substituovaný metoxylovou skupinou nebo značí alkoxyalkylovou skupinu typu kde R³ značí alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, nesoucí popřípadě substituenty ze skupiny halogenů, alkoxylů, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alifatickém řetězci,

   R⁴,R⁵ značí vodík nebo alkylové zbytky, s výhodou stejné, в 1 až

   10 atomy uhlíku, nesoucí popřípadě substituent ze skupiny halogenů nebo alkoxylů, obsahujících 1 až 5 atomů uhlíku

   4 5 v alifatickém řetězci, nebo R společně s R tvoří alkenylový zbytek se 4 až β atomy uhlík ,případně obsahující kyslíkový atom, případně nesoucí substituenty se skupiny halogenů, alkoxylů s 1 až 3 atomy uhlíku v alifatickém řetězci.

   po redukcí jejího laktonového seskupení na laktol působí ylidem obecného vzorce ⁸ CH(CH₂)₃C0X, kde X má shora uvedený význam, načež se odstraní chránící skupiny Z, s výhodou ve vodné organickém prostředí, za kyselé kstalýžy,popřípadě se získaný produkt obecného vzorce I, kde X » A, Β, Y a n mají shora uvedený význam, převádí na ester.

   14.

   204 595
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se t í m, že se pro přípravu uvedených esterů působí na sloučeninu obecného vzorce I, kde X=CHaA_fB, Yan mají výše uvedený význam, diazoalkanem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku nebo oxiranovým derivátem, obsahujícím 1 až β atomů uhlíku, v aprotickém organickém rozpouštědle.
3. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se pro přípravu uvedených esterů převádí sloučenina obecného vzorce I, kde X ⁸ CH a A, Β, Y, a n mají výše uvedený význam, na stříbrnou sůl» na kterou se působí příslušným alkylačním činidlem

   8 1 až 13 atomy uhlíku, které obsahuje případně v řetězci 1 až 6 hydroxylových skupin ve formě eteru, acetálu nebo esteru, nebo substituenty, jako halogen.
4. 4. Způsob podle bodu l»yyznačující se tím, že so redukce laktonového seskupení na laktol provádí při teplotě 0 až 80 °C komplexním hydridem, s výhodou díízobutylaluminiumhydrídem nebo natrium bis(2-metoxyetoxy)aluminiumhydridem.