CS204595B1 - Process for preparirng analogs of prostaglandin f2alpha - Google Patents
Process for preparirng analogs of prostaglandin f2alpha Download PDFInfo
- Publication number
- CS204595B1 CS204595B1 CS177879A CS177879A CS204595B1 CS 204595 B1 CS204595 B1 CS 204595B1 CS 177879 A CS177879 A CS 177879A CS 177879 A CS177879 A CS 177879A CS 204595 B1 CS204595 B1 CS 204595B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- group
- formula
- hydrogen
- hydroxyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 title description 2
- PXGPLTODNUVGFL-UHFFFAOYSA-N prostaglandin F2alpha Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(O)C1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 37
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- -1 nitro- Chemical class 0.000 claims description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical group N1C(=O)CCC2=CC(O)=CC=C21 HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 claims description 2
- OHSJPLSEQNCRLW-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl radical Chemical compound C1=CC=CC=C1[C](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OHSJPLSEQNCRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims 1
- KBLZFQBDODEHJH-UHFFFAOYSA-N dibutylalumane Chemical compound C(CCC)[AlH]CCCC KBLZFQBDODEHJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 5
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 5
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POKRQUNDSGAZIA-OALUTQOASA-N 7-[(1r,2s)-2-octylcyclopentyl]hepta-2,4-dienoic acid Chemical class CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCC=CC=CC(O)=O POKRQUNDSGAZIA-OALUTQOASA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- ZGKIYLYSHXFWES-UHFFFAOYSA-N pentanoic acid;hydrobromide Chemical compound Br.CCCCC(O)=O ZGKIYLYSHXFWES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical class 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- MXQNHNJSQKBNDC-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-2h-pyran Chemical compound COC1OC=CC=C1 MXQNHNJSQKBNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropene Chemical compound COC(C)=C YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- QFHZPMOJWIBZCS-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-ylpyrrolidine Chemical compound CC(C)C1CCNC1 QFHZPMOJWIBZCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100042788 Caenorhabditis elegans him-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- UQDAEORWFCPQCU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;oxolane;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.C1CCOC1 UQDAEORWFCPQCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- HZZOEADXZLYIHG-UHFFFAOYSA-N magnesiomagnesium Chemical compound [Mg][Mg] HZZOEADXZLYIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- IKXILDNPCZPPRV-RFMGOVQKSA-N metholone Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)C[C@@H](C)C(=O)C[C@@H]3CC[C@H]2[C@@H]2CC[C@H](O)[C@]21C IKXILDNPCZPPRV-RFMGOVQKSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- UPQNPBHYPACBSK-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;sodium Chemical compound [Na].CS(C)=O UPQNPBHYPACBSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Vynález se týká tpůsobu výroby analogů prostaglandinu F g^obocného vzorce I
kdo
X je hydroxylová skupina nebo
OR1, kde R1 značí alkyl nebo alkenyl a 1 až 8 atomy uhlíku, nebo cykloalkyl-, bicykloalkyl-, trioykloalkyl-, s 5 až 10 atomy uhlíku,které popřípadě obsahují v řetězci 1 až β hydroxylových skupin volných nebo zčásti nebo zcela chráněných те formě esterů, etherů nebo aoetálů (nebo substituenty ze skupiny halogenů, trihalogenmethyl-, nitro-, merkapto-, alkoxy-,skupiny 1 až 2 atomy uhlíku v alkylevám řetězci, n jo 0 až 6,
Y je atom vodíku nebo alkylové nebo alkenylové skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylové skupina 8 5 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná 1 až 3 atomy halogenů, trihalogenmethyl- nitro- hydroxy-.merkapto-· alkoxyskupinami s 1 až 2 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinami в 1 až 3
204 595 atomy uhlíku v alifatickém řetězci nebo o o
0R skupina· kdo R je arylová skupina se 6 až 10 ato«y uhlíku· která je popřípadě substituována 1 až 3 atomy halogenů nebe hydroxylovými· nitrotrihalogenmethyl-· morkapto-, alkylovými· alkoxylovými nebe dimotylaminoakupinami· obsahujícími 1 až 3 atomy uhlíku v alifatickém řetězci· nebo o
R je alkylová nebo alkenylová skupina se 3 až β atomy uhlíku· popřípadě substituovaná 1 až 3 atomy halogenů, hydroxylovými, merkaptoskupinámi nebo alkoxylovými skupinami 8 1 až 3 atomy uhlíku·
A je hydroxylová skupina nebo vodík·
В je vodík nebo hydroxylová skupina· přičemž je-li A hydroxyl· je В vodík· Je-li A vodík· je В hydroxyl.
Většina známých spůsobů výroby derivátů kyseliny prostadienové zařadítelných do skupiny tzv· proetaglandinů· látek s významnými fyziologickými účinky· zejména v řadě Fg 8e TyZnačují < posledních fázích mnohastupňové syntézy následujíoím sledem chemických reakcí:
redukcí laktondiolu (vzorec a) na laktoldiol (vzoreo b)
kde T je vodík nebo THP (značí tetrahydropyranylový zbytek)· reakol laktoldiolu (vzorce b) а уlidem (vzorce c) za vzniku prostaglandinu Fg (vzorce d) nebo v případě· že T je THP za vzniku jeho THP derivátu
| (b) (CA>3F s CH(CH2)3C00H | OB | >г/а^/эсоон /а/ |
| от | ||
| (c) | £ot |
a následujícím uvolněním hydroxylových skupin na C-ll a C-15 prostadienové kyseliny v tom případě· že T jo THP:
hydrolýza “» -----------------ГОР2х
204 595
Z uvedeného vyplývá, že se tyto poslední fáze syntézy prostaglandinu provádějí bud 8 s meziprodukty, které nají hydroxylové skuůiny na 11 a 15 uhlíku chráněny formou tetrahydropyranových derivátů nebo 8 meziprodukty, které mají tyto hydroxyly nechráněné·
První způsob, kdy se chrání hydroxylové skupiny ve formě tetrahydropyranového derivátu (NSR patenty č. 2 709 804· 2 736 110, 2 437 388, 2 234 709, 2 345 695, USA patent £•3 933 892 a britský patent č· 1 438 093), má nevýhodu v tom, že v molekule vznikne další asymetrická centrum a tak se získá směs isomerních sloučenin. Následkem toho Jsou získaná produkty vesměs sirupovitá, což znesnadňuje jejich isolaci, čistění a charaktorisací·
Druhý způsob (J.Chem.Soc.Perkin I 1973, 2796, nechránící hydroxylové skupiny na uhlících 11 a 15 před dalším syntetickým zpracováním, má nevýhodu ve zvýšená spotřebě nákladných činidel a navíc se žádaný produkt obtížně izoluje, nebol je znečištěn halas tni mi látkami vzniklými reakcí volných hydroxylových skupin a nadbytečných činidel·
Na tyto známé postupy navazuje v pozitivním smyslu způsob podle vynálezu, který nevýhody doposud známých způsobů odstraňuje·
Podstata způsobu výroby analogů prostaglandinu Fg^ vpředu uvedeného obecného vzorce spočívá podle vynálezu v tom, že se na sloučeninu obecného vzorce II
(II) kde ц, Y mají shora uvedený význam, je skupina OZ nebo vodík,
В je vodík nebo skupina OZ, přičemž platí, je-li A skupina OZ, Je В vodík nebo je-li
A vodík, Je В skupina OZ,
Z jo trifenylmetylový zbytek, popřípadě substituovaný metoxylovou skupinou nebo značí alkoxyalkylovou skupinu typu
R kde
R značí alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, nesoucí popřípadě substituenty ze skupiny halogenů, alkoxylů, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alifatickém řetězci.
204 S9S značí vodík nebo alkylová zbytky* a výhodou stejné* s 1 až 10 atomy uhlíku* nesoucí popřípadě substituent ze skupiny halogenů nebo alkoxylů* obsahujících 1 až 5 atomů uhlíku ▼ alifatické· řetězci nebo R4 společně *
s R tvoří alkenylový zbytek se čtyřmi až šesti atomy uhlíku* popřípadě obsahující kyslíkový atom* popřípadě nesoucí substituenty ze skupiny halogenů* alkoxylů* s 1 až 3 atomy uhlíku v alifatickém řetězci* po redukci jejího seskupení na laktol* působí ylidom obecného vzorce (ΟθΗ5)3₽ = CH(CHg)3COX* kdo X má shora uvedený význam* načež se odstraní chránící skupiny Z* s výhodou ve vodném organickém prostředí za kyselé katalýzy·
V případě* že ve vzorci I X značí OH* se nové analogy prostaglandinu Fg^ podle vynálezu výhodně připravují buí tak* že se na reakčni produkt působí diazoalkanem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku nebe oxiranovým derivátem obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku v aprotíokém organickém rozpouštědlo nebo se produkt převede na stříbrnou sůl* na kterou se působí příslušným alkylačním činidlem s 1 až 13 atomy uhlíku* které obsahuje popřípadně v řetězci 1 až 6 hydroxylových skupin ve formě steru* aoetalu nebo esteru nebo substituenty* jako je halogen.
Při způsobu výroby analogu prostaglandinu Fgx podle vynálezu se laktondiolové seskupeni ve vzorci a převede na laktoldiolové ve vzorci b* výhodně při teplotě 0 až -80 °C komplexním hydridom* s výhodou diizobutylaluminiumhydridem nebo natrium-bis(2metoxyetoxy)aluminiumhydridem· Ylid obecného vzorce «?βΗ*.)3Ρ - CH(CH$)3 COX se podle vynálezu s výhodou připravuje z odpovídájíoí fosfoniové soli (CHg)^COX Hlg kde Hlg značí halogen v prostředí bezvodého dinetyLsulfoxidu působením silných bází* s výhódou hydridu sodného nebo alkyllithia· Fosfoniová sůl pro x rozné od OH se s výhodou připraví reakcí esterů kyseliny 5-halogenpentanové a triarylfosfinem* přičemž ester kyseliny 5-halogenpentanové se připraví reakcí odpovídajícího halogenidu kyseliny s alkoholem·
Chránící skupiny na hydroxylech C-ll a C-15 analogu prostaglandinu F2<, se při způsobu podle vynálezu s výhodou odstraní ve vodně organickém prostředí za kyselé katalýzy·
Tím* že se u postupu podle vynálezu používá při chránění hydroxylových skupina na 11. a 15· atomu uhlíku takových sloučenin* které nezanášejí do molekuly další asymetrické centrum* se ve většině případů záskají krystalické produkty· Tato skutečnost umožňuje snadnější isolaci* resp.charakterizaci produktu* který se získá prakticky v kvantitativním výtěžku·
Další podstatnou výhodou chránění hydroxylové skupiny způsobem podle vynálezu jo snadné odstranění těchto skupin z molekuly. Kapříklad 4-metoxy-4-tetrahydropyranylová ohránící skupina se odhydrolyzuje 5 až LOx rychleji než doposud používaná
2-tetrahydropyranylová skupina· Kromě toho mírnější podmínky* zejména nižší teplota a menší množství kyseliny při reakci* snižují množství vedlejších produktů a tím odstraňují mnohdy obtížnou isolaoi žádané látky·
Vynález a Jeho účinky Jsou blíže vysvětleny na dálo uvedených příkladech provedení* v nichž je ke zjednodušení označení používáno uvedených symbolů v prvně uvedeném vzorci A v dále uvedených vzorcích I až IV·
204 595
I/
II/
III/
β
204 S95
| Látka | n | A | в | X | Y | Z |
| Ia | 1 | H-0- | H- | H-O- | CPH-0 | |
| Ib | I | H-0- | H- | CH3-0- | NPH-O- | - |
| Ic | 5 | H-0- | H- | BCO-O- | H- | - |
| Id | I | H-0- | H- | H-0- | DFM-0 | - |
| Ie | I | H-0- | H- | HET-O- | CPH-O- | - |
| If | 1 | H-0- | H- | EPP-O- | CPH-O- | - |
| Ila | I | - 0 - | A | CPH-O- | PHB- | |
| lib | 1 | H-0- | H- | 4» | CPH-O- | H- |
| líc | 1 | H- | H-O- | W | CPH-O- | H- |
| lid | 1 | MEM-0- | H- | CPH-O- | MEM- | |
| Ho | 1 | (H0;H) | CPH-O- | PHB | ||
| Uf | 1 | THF-0- | H- | CPH-O- | THF- | |
| 1 | MTP-0- | H- | MPH-O- | MTP- | ||
| líh | 1 | H-0- | H- | MPH-O- | H- | |
| Ili | 5 | M0P-0- | Ht | H- | MOP- | |
| IIJ | 5 | H-0- | H- | H- | H- | |
| Ilk | 1 | M0P-0- | H- | DFM-0 | MOP- | |
| III | 1 | H-0- | H- | DMF-0 | H- | |
| lila | I | MEM-0- | H- | CPH-O- | MEM- | |
| Illb | 1 | THF-0- | Hk | CPH-O- | THF- | |
| Hle | 1 | MTP-0- | H- | NPH-O- | MTP- | |
| Illd | 5 | M0P-0- | H- | H- | MOP- | |
| Hle | 1 | M0P-0- | H- | DFM-0 | MOP- | |
| IV a | 1 | MEM-O- | H- | H-0- | CPH-O- | MEM- |
| IVb | 1 | THF-0- | H- | H-0- | CPH-O- | THF- |
| IVc | 1 | MTP-O- | H- | CH3-0- | NPH-O- | MTP- |
| IVd | 5 | MOP-O- | H- | BCO-O- | H- | MOP- |
| IVe | 1 | MOP-O- | H- | HrO- | DFM-0 | MOP- |
| Legenda: | |||
| CPH | 3-chlerfenyl | MOP | 2«aetoxy>2«propyl |
| MEM | 2,5-dioxahexyl | DFM | 2,2«difluor-3-metyl'*3~buten |
| PHB | 4-fenylbenzoyl | BCO | 2-(2.2,2-bioykle«ktyl) |
| ŤHF | tetrahydrofuryl | НЕТ | 2-hydrpxyethyl |
| кга | 1-naftyl | БРР | 2,3-ep«xypr«pyl |
| MTP | 4-metoxytetrahydropyran-4-yl |
204 S9S
Příklad 1
K roztoku 325 mg laktonu vzorce lid ve 25 »1 toluenu čerstvě destilovaného bylo po ochlazení na -78 °C přidáno během 5 až 10 minut 1,06 ml diizobutyaalmiinuumhydrldu v toluenu (1,5 H roztok). Potom byla reakční směs- míchána 15 minut při této teplotě a rozložena přidáním 2,15 ml methalonu, a nakonec míchána 20 minut při teplotě místnosti. Po přidání 18ml nasyceného roztoku kuchyňské soli a 18 - ml vody byla vodní fáze extrahována 3 x 40 ml ethylacetátu, spojené extrakty byly promyty 8 ml nasyceného roztoku kuchyňské sHi a vysušeny bezvodým síranem horečnatým. Po ' odpaření rozpouštědel byl . olejovitý produkt vysušeny ve vakuu (60 Pa) při teplotě alísnooti. Bylo získán* 326 mg laktolu vzorce IHa ve formě viskoznlho Hoje, jehož — iC- a hrnoonnoiíaí spektr*» je v souhlase s navrženou strukturou.
K roztoku 3,25 - g bromidu trieenyllosOonlumpentanové kyseliny v 15 ml dimoylsulfoxidu bylo za míchání při teplotě olí tno o ti přidáno 5,9 ml diмOylsufftxidnatrIt (2,32 M roztok) během 5 až 10 Po přidání poloviny objemu se reakční směs temně oranžově zbarvila vznikajícím ylideo. Po dalších 5 minutách bylo přidáno 1,26 g laktolu vzorce lila rozpuštěného v 30 ml bezvodého dioeOylsulfoxidu a 3 ml benzenu. Potom byla reakční smě 3 hodiny míchána při teplotě místnosti a nakonec přidáno po kapkách 32 ml dottHované vody za vnějšího chlazení. Reakční smě byla extrahována 3 x 30 ml otylacotátu a pH vodné - fáze bylo upraveno přídavkem 1, 73 - N kyseliny šCavelové na hodnotu š až 4. Po opětovné extrakci soěí hexanu a otoru v poměru 1 : 1 (celkem 160 ml) byly spojené extrakty promyty nasyceným rotttokeo kuchyňské soli, vysušeny síranem hořočnat}» a rozpouštědla odpařena vo vakuu. Po vysušení bylo získáno 0,67 g olejov^é viskozní kynsOUny vzorce IVa, jejíž struktura byla potvrzena pomocí hJootnottního a infračerveného spektra.
Roztok 0,6 g sirupu sloučeniny vzorce IVa, 5 ml bezvodého oeOhylenchloridu byl smíchán s bozvodým práškový bromidem zinečnatýo (2,25 g) a intenzivně míchán při 25 °C po dobu 12 hodin. Po přidání 10 ml vody byla smě vo vakuu odpařena na pastu, která byla extrahována 3 x 30 ml otanulu. Spojené extrakty byly odpařeny k suchu, z olojovitého zbytku (480 mg) bylo po chromaaoorraii na sloupci 8ilIkagoIl směsí benzenu, oethanelu a kyseliny octové v poměru 32 : 1 : 1 získáno celkem 360 mg (85 %) prakticky čistého produktu vzorce Ia, jehož struktura jo v souhlase s interpretací spoktor.
Výchozl lakton vzorce lid byl připraven následujícím způsobem:
roztok 4, 18 laktonu vzorce Ila ve soěi 100 ml totrahydrofuranu a 13 ml octanu oeOylnatéhe byl pod atmosférou argonu ochlazen na teplotu -79 °C. Za míchání byl přidáván roztok 3,12 g tri8(2-buly)lliiuiobborohydridu takovou rych^os!, aby teplota nepřestoupila - 76 °C. Po přidání celého onoožtví hybridu byla směs za uvedené teploty míchána 75 oin. Přebytečný hyd-rid byl rozložen přídavkem 25 ml 40 % vodného roztoku kyseliny octové. K roakční směsi bylo přidáno 280 ml dichlormotanu a 140 ml vody. Organická fázo byla oddělena a odpařena za vakua do sucha a poté odpařena 3x se 150 ml oetánolu. Surový produkt vzorce Ilo (3,99 g) byl rozpuštěn v - 90 ml dichlorsotanu a 200 ml suchého oeOanolu. K roztoku bylo za mícháni při teplotě oíítnooti přidáno postupně v průběhu 2 hodin 3,6 g uhličitanu draselného. Smě byla míchána ještě 1,5 hodiny, po té bylo přidáno 27 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové,65 ml vody a 90 ml dichlormot^a^nu. Po roztřepání byly vodná a organická vrstva odděleny. Organická vrstva byla - po vysušení bozvod^ síranem hořečnatý» odpařena do sucha. Vodná fáze byla zneutralizována pevný» uhličitanem sodným a odpařena do sucha. Odparek byl 2 x extrahován 25 ml chloroformu a po odpaření rozpuštědla byl sirupovitý zbytek spojen s podílem při^pja-^^oe!^^» zpracováním organické fázo. Filtrací surového produktu přes vrstvu sHIk^mu bylo získáno 1,78 g krystalické soěi opioerních diolů vzorců lib, líc o teplotě tání 109 až 113 °C. SpeOtrál8
204 59S ní mření prokázala správnost navržené struktury. Směs byla rozdělena preparativní, vysokotlakou kapali novou chromttorraií (kolona 50 x 0.6 cm, plněná Lichrosorb. Si-5, rnoOilní fáze иееЬуУепсЫог10 85 %, acce©!^!! 14,9 %, voda 0,1 %, průtok 120 ml)'h , fotemeerická detekce (254 nm), nástřik 100 mg směsi- alkoholů).
Méně polární epimer vzorce líc byl krystalizován u octanu ethylnatého, t.t. 113 až 115 °C« iC-spektrum vykazuje charakteristické pásy při následujících frekvencích: (CHC13).
010, 3 020, 2 950, 1 771, 1 598, 1 583, 1 480, 1 285, 1 037, 975;
$KBr) 2 935, 1 742, 1 598, 1 583, 1 488, 1 380, 1 310, 1 250, 1 081, ů 031, -980, 918,
V hmoonestním spektru jsou tyt· strukturně chaгakt·ristické ionty: /·, (molekulární ion), 197, (30), 193 (40), - 179 ' (70), 142 (100).
Více polární epimer vzorce lH byl krystalizován ze směsí acetonu, eteru a petroleteru, t.t. 125 až 127 °C. IČ-spektrum vykazuje charakkeelstícké pásy pří následujících frekvencích: (CHCCg) 3 600, 3 015, 2 935, 1 771, 1 598, 1 583, 1 480, 1 285, 1 037, 975; KBr 2 920, 1 719, 1 597, 1 576, 1 485, 1 375; 1 251, 1 225, 1 071, 1 030, 980, 909, V hmoonostním spektru jsou tyt· strukturně charakkee±mtické ionty: M/e- 338 (mooekulární ion), 197 (30), 193 (40), 179 (70), 142 (100).
V 10 ml suchého dichlormetanu vylo rozpuštěno 338 mg vice polárního diolu vzorce lib, roztok ochráněn dusíkovou atmosférou, přidáno 374 mg chlormeetl/2-meeooy©etl/®teru a - 387 mg etyldiioppoppyaaminu ve 2 ml dichlormetanu a směs míchaná při 20 až 25 °C po dobu 4 hodin. Potom byla reakční směs zředěna 10 ml vody, organická vrstva byla oddělena a po promytí 5 ml nasyceného roztoku kuchyňské soli vysušena síranem hořečnatým a rozpouštědla odpařena ve vakuu. Bylo získáno 510 mg produktu, který byl chromaaograficky jednotný (Ry 3 0,4, silika^l 0^254* 2 * metanolu v chloroformu), jehož struktura, určená — NMR a MS souhlasí a odpovídá formuli lid.
Příklad 2
Lakton vzorce Ilf byl redukován diisobutyaalaminluшhydridea způsobem uvedeným v přikladu 1.
Takto připravený laktol vzorce Illb (1, lg) byl po rozpuštění v 25 ml bezvodého dimeeylsulfoxidu přidán k ylidu připravenému obvyklým způsobem z 3,25 g bromidu trifer nylfosfínpentanové kyseliny, v 15 ml dimeeylsllfoxidl (viz příklad 1).
Po třech hodinách míchání při teplotě nistnosti byla reakční směs zpracována obvyklým způsobem (příklad 1). Po dokonalém vysušení ve vysokém vakuu bylo získáno 0,76 g olejoví té kyseliny vzorce IVb, jejíž struktura je v souladu s interpretací spektrálních dat.
Směs 1,3 g derivátu vzorce IVb a 10 ml směsi kyselina octová - voda - tetrahydrofuran (3:1:1) byla míchána při teplotě 25 °C hodinu. Za sníženého tlaku byla rozpouštědla odpařena a produkt přečištěn chromaatografí na silika^l! Bylo získáno 0,77 g vzorce Ia, který byl Identifikován s autentceý^m preparátem pomocí chromaac^^i^r^Jtie na tenké vrstvě a vysokotlaké clroDaaooraaie.
Výchozí derivát vzorce Uf byl připraven tak, že k roztoku 0,1 -g diolu vzorce lib v 10 ml bezvodého tetrachlormetanu bylo - přidáno 1,86 g tetraltdroflrtldifenylacetátl a
0,1 g p-toluensulfonové kyseliny. Vzniklá směs byla míchána při teplotě 40 °C 15 hodin.
Po přídavku - 20 ml vody byla organická vrstva oddělena, protřepána třikrát 20 ml n-hexanu.
Spojené organické extrakty byly odpařeny do sucha. Stopy vIIícoM byly odstraněny . odpařením s 10 ml benzenu. Bylo získáno 1,62 g látky vzorce Ilf, ve formě oleje, jehož
204 595 struktura je v souladu s interpretací spektra.
Příklad 3
Lakton vzorce lig byl redukován diizobutylaluminiumhydridem způsobem popsaným v příkladu 1· Roztok vzniklého laktonu vzorce IIIc 2,52 g v 62 ml bezvodého dimetylsulfoxidu a 7,1 ml benzenu byl přidán к roztoku ylidu připravenému analogickým způsobem jako v příkladu 1 z 5,5 g mety1-5-trifenylfosfoniumpentanoátbromidu v 31 ml dimetylsulfoxidu a 11,9 ml dimetylsulfoxidnatría (2,32 N roztok), Reakční směs byla míchána 3 hodiny při teplotě místnosti a nakonec bylo přidáno po kapkách 61,8 ml destilované vody vnějšího chlazení, Reakční směs byla extrahována třikrát 60 ml etylacetátu a pH vodné fáze upraveno přídavkem 1,73 N kyseliny šlavelové na hodnotu 3 až 4. Po opětovné extrakci směsí hexan-eter (1: 1), celkem 320 ml, byly spojené extrakty promyty nasyceným roztokem kuchyňské soli, vysušeny síranem hořečnatým a rozpouštědla odpařena na rotační vakuové odparce. Po dosušení ve vysokém vakuu bylo získáno 1,15 g světleolejovité látky vzorce IVc, jejíž struktura je v souladu s interpretací NMR-, IÍ-, UV-₽ a hmotnostního spektra,
К roztoku 1,1 g bis/4-metoxytetryhydropyran-4-yl/derivátu vzorce IVc ve 30 ml acetonu byly přidány 3 ml 0,1 N HC1 a průběh reakce byl sledován chromatografií na tenké vrstvě (soustava chloroform-methalon 100 : 2 L Po vymizení výchozího materiálu byla reakční směs zneutralizována pevným hydrogenuuhličitanem sodným a odpařena do sucha. Odparek byl rozmíchán se směsí chloroformu a metanolu a zfiltrován přes vrstvu slilikagelu, (adstranění anorganických solí). Byl získán sirupovitý ester vzorce Ib a hodnotou Rp - 0,35 (chloroform : metanol 100 : 5), u něhož byla pomocí hmotnostního spektra potvrzena struktura.
Výchozí lakton vzorce lig byl připraven rozpuštěním 700 mg odpovídajícího diolu vzorce líh v 20 ml dichlormetanu se stopovým množstvím kyseliny p-toluensulfonové v baňce uzavřené šeptem. Po ochlazení na 0 °c bylo během 5 minut za míchání přidáno z injekční stříkačky 500 ml 5,6-dihydro-4*metoxy-2H-pyranu, Po 45 minutách bylo к reakční směsi přidáno 10 ml 1 % roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 10 ml metylenchloridu· Organická vrstva byla oddělena, vysušena síranem hořečnatým a po filtraci a odpaření dichlormetanu bylo získáno 0,75 g pozvolna krystalizujícího sirupu, který byl bez dalšího čistění použit na redukci.
Příklad 4
Lakton vzorce Ili byl redukován diizobutylaluminiumhydridem stejně jak je popsáno v příkladu 1, Produkt vzorce II3d, jehož spektra byla v souladu s navrženou strukturou, byl rozpuštěn v 10 ml bezvodého dimetylsulfoxidu a v 1 ml benzenu a přidán za mícháni při teplotě místnosti к roztoku ylidu připravenému běžným způsobem (viz příklad 1) z 1,4 g 2-2,2,2«bicyklooktyl-/-5-trifenylfosfoniumpentanoát bromidu v 6 ml dimetylsulfoxidu· Po standardním zpracování bylo z reakční směsi získáno 0,23 g olejovitého esteru vzorce IVd·
Chránící skupiny byly odstraněny způsobem popsaným v příkladu 3 a takto byl získán prakticky Čistý sirupovitý ester vzorce Ic, jehož struktura byla potvrzena pomocí RMR-, UF a hmotnostních spekter·
Výchozí derivát vzorce Ili byl připraven z roztoku 1,5 g diolu vzorce IIj v 160 ml dichlormetanu, ke kterému bylo přidáno za míchání 0,05 ml oxychloridu fosforečného a po kapkách 960 mg isopropenylmetyleteru při teplotě místnosti. Průběh reakce byl sledován pomoci chromatigrafie na tenké vrstvě, po 30 minutách bylo к reakční směsi přidáno 4 ml nasyceného rožtoku hydrogenuhličitanu sodného, organická vrstva byla oddělena a promyta
2x10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po vysušení dichlormetanového roztoku síra19
204. 595 oem hořečnatá byla rozpouštědla odpařena a sirupovitý produkt byl vysušen při 20 °C a 0,1 kPa. Záskáno bylo 2,1 g produktu vzorce Ili. Sppktrálni měření potvrdila správnost navržené struktury.
Příklad 5
Roztok laktonu vzoroe Ilt (645 mg v 10 ml toluenu) byl ochlazen-na - 60 °C a potom přidáno 3 ml diisobutylalmiiLniumhydridu v toluenu cca 1,5 N roztok) a po standardním zpracování (viz příklad 1) bylo získáno 642 mg laktolu vzorce'lile Jako viskozní olej. NMR, hmotnootní a infračervené spektrim jsou v -souhlase s navrženou strukturou·
K 820 mg bromidu trlteyylfaf0onlmapeotanoaé kyseliny rozpuštěné v 4 ml dimeylsulfo*xidu (dusíková atmosféra) bylo přidáno za míchání 2,1 - ml diwttl8ulfoxidnolril (1,75 N roztok). K takto - připravenému ylidu bylo přidáno 261 mg laktolu vzorce III· rozpuštěného v 7 ml dlnotylaulfoxidu a 1 - ml benzenl· Potom byla reakční směs 4 hodiny míchána při teplotě místností a zpracována standardním způsobem. Bylo získáno 210 mg olejovitá kyseliny vzoroe IVe, jejíž struktura byla potvrzena pomocí spektrálních metod.
V 13,2 ml zředěáé kyseliny octové (( :1) bylo rozpuštěno 210 mg - výše - uvedené kyseliny vzorce IVe a reakční směs zahřívána 2 hodiny při teplotě 35 až 40 °C. Po odpaření kyseliny octové a vody li nakuové rotační odparce (teplota kolem 40 °C, 2 666 Pa) bylo ze zbytku po standardní získáno 87 mg kyseliny vzorce Id; navržená struktura je v souhlase s NMR, iC a HS spektry.
K roztoku 432,5 mg lak^nu vzorce lile v 30 ml dichlometaou bylo přidáno 5 mg bezvodé kyseliny p-toluenaulfonové a za vnějšího oh^Lazeoí ledem a vodou přikapáoo 324 mg metylisopropennletθru· Po 1 hodině míchání při teplotě místoooti bylo k reakční směsi přidáno 150 mg pevného hydrogetoUllδitlOu sodného a reakční směs zpracována jako v příkladu 4. Bylo zíakáoo 645 mg jednotného olejovitého lakt^onu vzorce Ilk, jehož spektra jsou v souhlase s navrženou strukturou.
Přiklad 6
Ve skleněné am^H bylo suspendováno 425 mg kyseliny vzorce Ia v 10 ml suchého - eteru, ke směsi bylo přidáno 5 mg slbllmovloého chloridu železitého, reakční směs - byla ochlazena oa 0 °C i inje^oi s^^ačkou byl pHMn roztok 50 mg e^^Loz^u ve 2 ml suchého eteru. Ampple byla zatavena a ponechána při teplotě místoooti 2 dny. Pak byl obsah vlit do 5 ml vody, eter byl odpařen za vakua, k roztoku bylo přidáno 0,5 g karbonátového katexu, směs byla míchána jedou hoddnιl,zliltroaéol a filtrát odpařen za vakua. Zbylý olejovitý produkt byl čištěn sloupcovou chroma^o^H! na ailtkagtl.l - (chloroforme tanol) a takto bylo získáno 390 mg (83 *) prakticky čistého sirupovitého esteru Ie. - ЮЮ-, IC-, 0F-, i HS spektra jsou v souladu s navrženou strukturou.
Poklad 7
K roztoku kyaelioy vzorce la vo 3 ml 50* vodného eta^oolu byl přidán roztok 180 mg dusičnanu stříbrného ve 2 ml vody, stříbrná sůl byla odsáta, promyta vodou a et molem. Po vysušení za vakua byla suspendována ve smési 10 ml suchého eteru a 5 ml absolutního etano^, ke směsi bylo přidáno 150 mg epichlorhydridu a směs byla vařena pod - zpětným chladičem za vyloučení vzdišné vlhkot! po dobu 50 hodin. Po ochlazení byly stříbrné soli odsáty, promyty etanoh^ a filtrát odpařen za vakua. Sloupcovou chroιnaltgraaií zbylého oleje ^ΙΙΙΙι^οΙ, chlorolorp-petanol) bylo získáno 405 mg (84 *) sirupovitého
11.
204 595 esteru vzorce If. jehož struktura je v souladu s interpretaci spekter.
Příklad 8
Ke směsi 26 g 1,2, 5, e-di-0-isopropyliden-o-glukofuranosy a 50 nl suchého pyridinu bylo za teploty - 78 °C přikapáno 22 g chloridu kyseliny 5-brombaaerové. Směs byla pon<echána při » 17 °C β hodín. při teplotě níítnosti. 12 hodin a rozložena vodou. Vyloučené krystaly 3-0-/5 Xbronvelerool/l.2.5,6-dioO-iopprppyiieenoo-D(guukofuranosy. byly odsáty, prompty vodou a vysušeny ve vakuu. Surový produkt (41 g) byl rozpuštěn v 70 nl suchého aceto^^Hu. načež bylo přidáno 24.7 trifeep/frsfieš v 125 nl suchého ^0101^^1^. Reakční směs' byla zahřívána . k varu za vyloučení vzdušné vlhkeoti 10 hodin. Po odpaření rozpouštěděl byla získána sklovitá hmota. která stánfo zakrpвta/izrvao la. Zpracováním směsí chloroform-etanno-eter bylo získáno 46 g (70 %) tuhé fosfoniové soli. Struktura látky potvrzena pomocí н NMR spekter.
Příklad 9
Na směs 15 g 2oadamaaeanolu. 40 mů suchého pyridinu bylo působeno 22 g chloridu kyseliny 5oboomvaleoové stejně. jak je uvedeno v přikladu 8. Surový produkt (30 g) byl převeden stanný způsobem (co do mnnožsví chemikkllí i postupu) s předchozí příkladem na 45,5 g orippo^daící fosfoniové soli (82 0). v souhlase s tate^^tací 1H NMR spektra
Příklad 10
Na směs 13.5 g 2-(ě,ё,ёOabClykOorktaer/u a 40 ml bezvodého opotíí^u bylo působeno 22 g chloridu kyseliny 5obooшvaleoové stejně. jak je uvedeno v příkladu 7. Surový produkt (29.2 g) byl rozpuštěn v 75 ml aceton^mu a způsobem popsaným v příkladu 7 ponechán s 26.4 g trifeep/frsfieš n 130 ml ^βΙο^Η^. Izolací bylo získáno 44 g(79 %) f^f^tavé мН. Jejíž struktura byla potvrzena pomocí /h NMR spektra
Příklad 11
Na směsi 13 g 1,2o0oisrporppliieeglpcerieu a 30 ml bezvodého pyridinu bylo- za teploty - 78 °C přikapáno 22 g chloridu kyseliny 5oboovalerové. Směs byla ponechána při - 17 °C 6 hodin. při teplotě 12 hodin a rozložena vodou. - Produkt byl vytřepán do chloroformu (3x 100 ml). spojené chloroformové roztoky byly extrahovány vodou. zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. nasyceným roztokem hydгogenehllčitanu sodv ného. vodou a vysušeny síaanem hořečnatým. Po filtraci a odpaření rozpouštědla bylo získáno 30 g surového 1-0-(5 OarrmvalerroP))2.3,o0oisrprrpyliieeglpceгieu,kteoý byl převeden na fosfoniovou sůl reakcí s trifenplro81eeei v 200 ml acetoreiri/š. způsobem popsaným v příkladu 8. Bylo získáno 51 g (85 Kllu-rysaHcké fosfoniové soli . jejíž ^raktafa je v souhlase s interpretací 1h nmr spektra
Claims (4)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby analogů prostaglandinů Fg<, obecného vzorce I kdeX Je hydroxylová skupina neboOR1* kde R1 značí alkyl nebo altanyl a 1 až 8 atomy ahlíta* nebo cykloalkyl-* tricykloalky!.-, s 5 až 10 atomy uhlíku, která popřípadě' obsahu Jí v řetězci 1 až 6 hydroxylových skupin volných nebo zčásti nebo zcela chráněných ve formě esterů* etherů nebo acetátů a(nebo substituenty ze skupiny halogenů* trihaoogenmethyl-* nitro-, merkkpto-, alkoxy-skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylovém řetězci* n Je O až 6,Y Je atom vodíku nebo alkylová nebo alkenylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina s 5 až 10 atomy uhlíku popřípadě substituovaná 1 až 3 atomy halogenů* trihaoogenmethyy-* nitroτ*Уydroxydy-,mrrklpto-, alkoxy skupinami s 1 až 2 atomy uhlíku* dialkylamiвoakupinami a 1 až 3 atomy uhlíku v alifaickéém řetězci neboOR*skupina* kde ;oR Je arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku* která Je popřípadě substituována 1 až 3.atomy halogenů nebo hydroxylovými* nitro-* ti^:Llaooi^<^f^c^t^j^l^«-* meekkpU-* alkylovými* alkoxylovýtai nebo dimetylaminoskupinami* obsahujícími 1 až 3 atomy uhlíku v PlifаiCkáém řetězci* nebo r2 Je alkylová nebo plkrnyaová skupina se 3 až β atomy uhlíku* popřípadě substituovaná 1 až . 3 atomy halogenů* hydroxylovými* Mekaptoskupinami nebo · alkoxylovýtai skupinami a 1 až 3 atomy uhlíku*A Je hydroxylová skupina nebo vodík*B Je vodík nebo hydroxylová skupina* přičemž Je-li A hydroxyl* Je B vodík* nebo Je-li A vodík* Je B hydnoxyy* .▼_У_2_п_р_£_г_п^ t 1 m* že se na sloučeninu obecného vzorce II1Л204 595 kdo o, Y mají shora uvedený význam,A je skupina OZ nebo vodík,В je vodík nebo skupina OZ, přičemž platí, je-liA skupina OZ, je В vodík nebo je-li A vodík, jeВ skupina OZ,Z je trifenylmetylový zbytek, popřípadě substituovaný metoxylovou skupinou nebo značí alkoxyalkylovou skupinu typu kde R3 značí alkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, nesoucí popřípadě substituenty ze skupiny halogenů, alkoxylů, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alifatickém řetězci,R4,R5 značí vodík nebo alkylové zbytky, s výhodou stejné, в 1 až10 atomy uhlíku, nesoucí popřípadě substituent ze skupiny halogenů nebo alkoxylů, obsahujících 1 až 5 atomů uhlíku4 5 v alifatickém řetězci, nebo R společně s R tvoří alkenylový zbytek se 4 až β atomy uhlík ,případně obsahující kyslíkový atom, případně nesoucí substituenty se skupiny halogenů, alkoxylů s 1 až 3 atomy uhlíku v alifatickém řetězci.po redukcí jejího laktonového seskupení na laktol působí ylidem obecného vzorce 8 CH(CH2)3C0X, kde X má shora uvedený význam, načež se odstraní chránící skupiny Z, s výhodou ve vodné organickém prostředí, za kyselé kstalýžy,popřípadě se získaný produkt obecného vzorce I, kde X » A, Β, Y a n mají shora uvedený význam, převádí na ester.14.204 595
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se t í m, že se pro přípravu uvedených esterů působí na sloučeninu obecného vzorce I, kde X=CHaAfB, Yan mají výše uvedený význam, diazoalkanem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku nebo oxiranovým derivátem, obsahujícím 1 až β atomů uhlíku, v aprotickém organickém rozpouštědle.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se pro přípravu uvedených esterů převádí sloučenina obecného vzorce I, kde X 8 CH a A, Β, Y, a n mají výše uvedený význam, na stříbrnou sůl» na kterou se působí příslušným alkylačním činidlem8 1 až 13 atomy uhlíku, které obsahuje případně v řetězci 1 až 6 hydroxylových skupin ve formě eteru, acetálu nebo esteru, nebo substituenty, jako halogen.
- 4. Způsob podle bodu l»yyznačující se tím, že so redukce laktonového seskupení na laktol provádí při teplotě 0 až 80 °C komplexním hydridem, s výhodou díízobutylaluminiumhydrídem nebo natrium bis(2-metoxyetoxy)aluminiumhydridem.
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS177879A CS204595B1 (en) | 1979-03-16 | 1979-03-16 | Process for preparirng analogs of prostaglandin f2alpha |
| HUVI001260 HU186728B (en) | 1979-03-16 | 1979-07-12 | Process for preparing prostaglandim f down 2 d analogues |
| SU797770731A SU1104134A1 (ru) | 1979-03-16 | 1979-08-07 | Способ получени аналогов простагландинов @ |
| DD21521079A DD156120A3 (de) | 1979-03-16 | 1979-08-21 | Verfahren zur gewinnung von prostaglandin-analoga f tief 2 alpha |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS177879A CS204595B1 (en) | 1979-03-16 | 1979-03-16 | Process for preparirng analogs of prostaglandin f2alpha |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS204595B1 true CS204595B1 (en) | 1981-04-30 |
Family
ID=5353047
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS177879A CS204595B1 (en) | 1979-03-16 | 1979-03-16 | Process for preparirng analogs of prostaglandin f2alpha |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS204595B1 (cs) |
| DD (1) | DD156120A3 (cs) |
| HU (1) | HU186728B (cs) |
| SU (1) | SU1104134A1 (cs) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011055377A1 (en) * | 2009-11-05 | 2011-05-12 | Biocon Limited | A novel process for the preparation of prostaglandins and intermediates thereof |
| CZ305221B6 (cs) * | 2013-12-10 | 2015-06-17 | Univerzita Pardubice | Způsob přípravy (3aR,4S,5R,6aS)-4-[(3S)-5-cyklohexyl-3-hydroxypent-1-yn-1-yl]-5-(ethoxymethoxy)-hexahydro-2H-cyklopenta[b]furan-2-onu |
-
1979
- 1979-03-16 CS CS177879A patent/CS204595B1/cs unknown
- 1979-07-12 HU HUVI001260 patent/HU186728B/hu unknown
- 1979-08-07 SU SU797770731A patent/SU1104134A1/ru active
- 1979-08-21 DD DD21521079A patent/DD156120A3/de not_active IP Right Cessation
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011055377A1 (en) * | 2009-11-05 | 2011-05-12 | Biocon Limited | A novel process for the preparation of prostaglandins and intermediates thereof |
| US20120209011A1 (en) * | 2009-11-05 | 2012-08-16 | Chandrashekar Aswathanarayanappa | novel process for the preparation of prostaglandins and intermediates thereof |
| CZ305221B6 (cs) * | 2013-12-10 | 2015-06-17 | Univerzita Pardubice | Způsob přípravy (3aR,4S,5R,6aS)-4-[(3S)-5-cyklohexyl-3-hydroxypent-1-yn-1-yl]-5-(ethoxymethoxy)-hexahydro-2H-cyklopenta[b]furan-2-onu |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SU1104134A1 (ru) | 1984-07-23 |
| DD156120A3 (de) | 1982-08-04 |
| HU186728B (en) | 1985-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Nicolaou et al. | Synthesis of zaragozic acid A/squalestatin S1 | |
| EP0594291B1 (en) | Processes for the production of 13-ether derivatives of milbemycins, and intermediates therefor | |
| JP3642576B2 (ja) | モルフィン−６−グルクロナイドあるいは置換モルフィン−６−グルクロナイドの製法 | |
| PT1658295E (pt) | Síntese regiosselectiva de cci-779 | |
| CZ283182B6 (cs) | Guaninové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem | |
| SU686618A3 (ru) | Способ получени производных пурина или их солей | |
| US5036055A (en) | Acylated derivatives of etoposide | |
| NZ206919A (en) | Analogues of mevalonolactone, derivatives thereof and pharmaceutical compositions | |
| EP0071227B1 (en) | Anti-leukemic beta-glycosyl c-nucleosides | |
| DK167318B1 (da) | 8-substituerede puriner, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne | |
| US5436359A (en) | Hydroquinone derivatives and intermediates for production thereof | |
| JP3453188B2 (ja) | オレアノール酸誘導体の製造方法 | |
| CN117105996B (zh) | 一种脱氧核糖衍生物的制备的方法 | |
| CS204595B1 (en) | Process for preparirng analogs of prostaglandin f2alpha | |
| KR900006234B1 (ko) | 신규의 3', 4'-디니트로겐 치환 에피포도필로톡신 배당체의 유도체 | |
| JP3202234B2 (ja) | ２−フルオルプリン誘導体の新規製法 | |
| US5034380A (en) | Alkoxymethylidene epipodophyllotoxin glucosides | |
| JPS62265299A (ja) | α―トコフェロールとウリジンとのリン酸ジエステル，そのハロゲン置換体もしくはこれらの塩およびそれらの製造法 | |
| SU740740A1 (ru) | Способ получени аммонийной соли монофосфоинозитида | |
| CA2085520C (en) | Stable hexahydrate of etoposide 4'-phosphate disodium salt | |
| JP3619265B2 (ja) | アスコルビン酸−イノシトール結合体またはその塩、ならびにその製造方法 | |
| JPH0798833B2 (ja) | ２′−ブロモ−２′，３′−ジデヒドロ−２′，３′−ジデオキシシチジン及びその製造法 | |
| JPS5872599A (ja) | 複合糖質誘導体 | |
| Polman et al. | Preparation of antiandrogenic 17-hydroxy-3, 6-cyclo-4-nor-3, 5-seco-6β-androstan-3-one by deoxygenation of the corresponding 5-hydroxy derivatives | |
| WO2002060911A2 (en) | C-glucosyl ether lipids |