NO146357B - Fremgangsmaate ved fremstilling av nye prostaglandiner. - Google Patents

Fremgangsmaate ved fremstilling av nye prostaglandiner. Download PDF

Info

Publication number
NO146357B
NO146357B NO753028A NO753028A NO146357B NO 146357 B NO146357 B NO 146357B NO 753028 A NO753028 A NO 753028A NO 753028 A NO753028 A NO 753028A NO 146357 B NO146357 B NO 146357B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
hydroxy
cyclohexyl
compound
trans
oxo
Prior art date
Application number
NO753028A
Other languages
English (en)
Other versions
NO146357C (no
NO753028L (no
Inventor
Carmelo Gandolfi
Renato Pellegata
Roberto Ceserani
Maria M Usardi
Original Assignee
Erba Farmitalia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Farmitalia filed Critical Erba Farmitalia
Publication of NO753028L publication Critical patent/NO753028L/no
Publication of NO146357B publication Critical patent/NO146357B/no
Publication of NO146357C publication Critical patent/NO146357C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4018—Esters of cycloaliphatic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
    • C07F9/5407—Acyclic saturated phosphonium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/564—Three-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme, optisk aktive eller racemiske prostaglandiner med formelen (I)
hvori R er et hydrogenatom, en C1 - C^,- alkylgruppe eller et kation av en farmsoytisk fordragelig base.
symbolet representerer en enkel eller dobbelt binding,
hvori, når symbolet er en dobbelt binding,
er R-^ et hydrogenatom,
og R^ og R^ sammen danner en oksogruppe, mens, når symbolet er en enkeltbinding, er R^ hydroksy, R2 hydrogen og R^ er hydroksy eller karboksylisk acyloksy eller R2 og R^ tilsammen danner en oksogruppe, en av R^ og R'5 er hydroksy og den andre er hydrogen,
<R>6 og R7 er uavhengig hydrogen eller c±~ c4 alkyl,
n er 0, 1, 2, eller 3,
Rg er en rest
hvori m er 1-5 og W er -CH0-, et oksygenatom,
et svovelatom eller en rest>NRg, hvori Rg er hydrogen eller C1 - alkyl, eller Rg er 1-adamantyl, 2-nor-bornyl, 2-bicyklo/2,2,27-octyl eller 4-t-butyl-cykloheksyl.
Dobbeltbindingen i 5(6)-stillingen er en cis-dobbeltbinding.
I formelen i denne beskrivelsen indikerer den brutte linjen ('11'1') at substituentene er i a-konfigurasjon, dvs. er under ringens plan eller kjedens, mens de tykke faste strekene {-<*>^ ) indikerer at substituentene er i (3-konfigurasjon, dvs. over ringens plan eller kjedens , bolgelinjetilknytningen indikerer at gruppene kan være enten i a-konfigurasjonen, dvs. under ringens plan eller i (3-konfigurasjonen, dvs. over ringens plan.
Som det fremgår av formel (I) kan hydroksygruppen som er knyttet til karbonatomet i 15-stilling enten være i a-konfigurasjon
15S-oler) eller i (3-konfigurasjonen
: 15R-oler) .
Når det bare er en C^-C4 alkylgruppe på karbonatomet i 16 - stillingen,kan denne substituenten være en 16S-alkyl ( a-konfigurasjon) eller en 16R-alkyl ((3-konf igurasjon) eller en 16 (S,R)-alkyl, dvs. blandingen av de to 16S- og 16R-diastereoisomere.
Det også åpenbart at når symbolet representerer en dobbeltbinding og derfor R-^ er et hydrogenatom, kan dette hydrogenatomet som er knyttet til et karbonatom som ikke lenger er asymmetrisk åpenbart bare være i en fastlåst stilling, dvs. i ringens plan,
og derfor kan den verken være i a-posisjon ( dvs. under ringens plan) eller i p-posisjon (dvs. over ringens plan).
Alkylgruppene kan være forqrenede eller rette kj edegrupperinger.
Når R er en C^- C^ alkylgruppe, er den fortrinnsvis en metyl-, etyl- eller heptylgruppe, n er fortrinnsvis 1.
Når Rg og/eller R^ er C^-C4 alkyl, er alkylgruppen fortrinnsvis metyl.
Når vtf i resten
, er dette radikalet
fortrinnsvis cyklo- pentyl, cykloheksyl eller cykloheptyl, når W er et oksygen- eller et svovelatom eller en -^NRg -rest,
er m fortrinnsvis 3. Når RQ o er en 4-t.butyl-cykloheksylrest, kan dette radikalet være enten en- endo eller en heksorest.
Når R^ er en karboksylisk acyloksygruppe, er den fortrinnsvis acetoksy, propionyloksy, benzoyloksy.
Eksempler på kationer av farmasoytisk akseptable baser er enten metalliske kationer, slik som natrium, kalium, kalsium og aluminium eller organiske aminkationer, slik som trialkylaminer.
Nor-forbindelsene er slike hvor n er 3, dinor-forbindelsene
er slike hvori n er 2, trinor-forbindelsene er slike hvor n er 1 og tetranor-forbindelsene er de hvori n er 0.
Eksempler på foretrukne forbindelser ifolge oppfinnelsen er de folgende: 5x-9a,lia,15S-trihydroksy-2o,19,18-trinor-17-cykloheksyl-prost-5-en-13-ynonsyre, 5c-9a,lia,15S-trihydroksy-2o,19,18-trinor-17-cykloheptyl-prost-5-en-13-ynonsyre, 5c-9a,lia,15S-trihydroksy-2o,19,18-trinor-17-cyklopentyl-prost-5-en-13-yononsyre, 5c-9a,lia,15S-trihydroksy-2o,19,18-trinor-17-cykloheksyl-prost-5-en-13-ynonsyre-9a-propionat, 5c-9a, lia, 15S-trihydroksy-2o, 19-dinor-18-cykloheksyl.-prost-5-en-13-ynonsyre, 5c-9a,lia,15S-trihydroksy-2o,19,18,17-tetranor-16-cykloheksyl-prost-5-en-13-ynonsyre, 5c-9-okso-lla,15S-dihydroksy-2o,19,18-trinor-17-cykloheksyl-prost-5-en-13-yononsyre, 5c-9-okso-lla, 15S-dihydroksy-2o,-19,18-trinor-17-cykloheksyl-16S-metyl-prost-5-en-13-ynonsyre, 5c-9-okso-lla,15S-dihydroksy-2o,19,18-trinor-17-cykloheksyl-16R-metyl-prost-5-en-13-ynonsyre. Forbindelsene med den generelle formel (I) kan fremstilles ved en fremgangsmåte bestående av omsetning av en optisk aktiv forbindelse eller en racemisk blanding av forbindelser med generell formel (II) hvori B kan være -CH = C— eller
hvori X
er brom, klor eller jod og hvori R^, R^, Rg og n er
som ovenfor angitt, en av R"^ og R'^ er en hydroksy-eller en kjent beskyttelsesgruppe knyttet til kjeden ved en eterbindinq, og den andre er et hydrogen-
atom,
Y er en hydroksy- eller en kjent beskyttelsesgruppe knyttet til ringen ved en eterbinding,
med et Wittig-reagens bestående av en gruppe med formelen
-(CH2)4-COOR, hvori R er et hydrogenatom eller en c1-c12 alkylgruppe, for å gi en forbindelse med generelle formel
hvori R, Y, R1^, R1^, R^, R^, Rg og n er som ovenfor
angitt,
som når Y er en kjent beskyttelsesgruppe som ovenfor angitt og en
av R1^ og R1^ er en kjent beskyttelsesgruppe som ovenfor angitt og den andre er hydrogen, kan subsidiært forestres til å gi 9a-acyloksyderivatet, og deretter deeterifisere forbindelsen med f> rmel (III) hvori Y er en kjent beskyttelsegruppe som ovenfor angitt og/eller en av R<1>^ og R'^ er en kjent beskyttelsesgruppe som ovenfor angitt og den andre er hydrogen eller deeterifisere 9a-acryloksyderivatet av forbindelsen med formel (III) , slik at det oppnås er forbindelse med formel (I), hvori R^
er en hydroksygruppe, symbolet er en enkeltbinding, R^
er hydrogen og R er hydroksy eller en karbosylisk acyloksy
og en av R^ og R,- er en hydroksygruppe og den andre er hydrogen, eller om onsket, oksydere 9a-hydroksygruppen i forbindelsen med formel (III), hvori Y er en kjent beskyttelsesgruppe som ovenfor angitt og en av R'^ og R1 er en kjent beskyttelsegruppe som ovenfor angitt og den andre er hydrogen, for å gi en forbindelse av den generelle formel (IV)
hvori R, R&, R^, Rg og n er som ovenfor angitt,
Y" er en kjent beskyttelsesgruppe som ovenfor angitt,
og en av R"^ og R",, er en kjent beskyttelsesgruppe som
ovenfor angitt og den andre er hydrogen,
som i sin tur blir eterspaltet i 11- og 15-stillingene for å gi, avhengig av reaksjonsbetingelsene som anvendes, enten en forbindelse ned generell formel (I), hvori symbolet er en enkeltbinding, R^ er hydroksy og R^ og R^ ti Isammen danner en oksogruppe, eller en forbindelse med generell formel (I), hvori symbolet er en dobbeltbinding, R^ er hydrogen og R^ og R-j tilsammen danner en oksogruppe, og deretter, om onsket, omsette en forbindelse med generell formel (I) hvori R er et hydrogenatom med en base til å gi en forbindelse med generelle formel (I), hvori R er et kation eller forestre en forbindelse
med generell formel (I) hvori R er et hydrogenatom, til å
gi en forbindelse med generell formel (I) hvori R er C]~ c±2~
alkyl eller hydrolysere en forbindelse med generell formel (I) hvori R er c±~ c±2 ^^yl f°r å gi en forbindelse med generell formel (I) hvori R er et hydrogenatom.
Hydrolysen av en forbindelse med formel (I), hvori R2 og R^ tilsammen danner en oksogruppe og hvori R er C, - C^-alkyl,
til å gi en forbindelse med formel (I) hvori R^ og R^ tilsammen danner en oksogruppe og R er hydrogen kan også utfores på enzymatisk måte, dvs. ved bruk av gjæresterase.
De kjente beskyttelsesgruppene ( f.eks. etergruppene) bor være konverterbare til hydroksygrupper under milde reaksjonsbetingelser, dvs. sur hydrolyse. Eksempler er acetaliske etere, enoletere og silyletere. De foretrukne gruppene er
hvori W er -0- eller -Cf^-, og Alk er en lavere
alkylgruppe. X
Når i laktolet med formel (II) B er -C= C- eller -CH=C-,
hvori X er brom eller jod, kan Wittig-reaksjonen utfores ved å anvende rundt to mol av et Wittig-reagens pr. mol laktol og det er tilstrekkelig at reaksjonen varex lo til 2o min. Når i laktolet med formel (II) B er -CH=C- , hvori X
er klor, er det nodvendig ved å anvende f.eks. 1,5 til 2,5 mol tfittig reagens pr. mol laktol å forlenge reaksjonstiden opp til lo timer eller, om det er onsket, å bruke kortere reaksjonstider, er det nodvendig å benytte et stort overskudd Wittig-reagens
( minst 5 mol Wittig-reagens pr. mol laktol for reaksjonstider på rundt 3o min.).
Når laktolet av formel (II) B er
, hvori X er brom,
klor eller jod, kan hydrogenatomet bundet til karbonatomet i 13-stillingen og halogenatomet bundet til karbonatomet i 14-stillingen være enten i trans-stilling (geometrisk trans-isomere) eller i cis-stillingen ( geometriske cis-isomere).. Fortrinnsvis er de i trans-stillingen.
Wittig-reaksjonen utfores ved å anvende de betingelser som vanligvis benyttes for denne reaksjonstypen, dvs. i ét organisk opplosningsmiddel, f.eks. dietyleter> heksan, dimetyls.ulfoksyd, tetrahydrofuran, dimetylformamid, eller heksametylfosforamid,
i nærvæar av en base, fortrinnsvis natriumhydrid eller kalium-tert.butbksyd, ved 0°C til tilbakelopstemperatur for reaksjonsblandingen, fortrinnsvis ved romtemperatur eller lavere.
Uttrykket "Wittig-reagens" omfatter forbindelser med generelle. formel: ... • .
hvori Rq er aryl eller alkyl, Hal er brom eller klor og R er hydrogen eller alkyl. Når R er alkyl, er den. fortrinnsvis etyl.
Fremstillingen av Wittig-reagenset er beskrevet i detalj av "Tripett, Quart. RevJ, 1963, XVII, nr. 4, 4o6.
Det er av okonomiske grunner klart at i laktolet med formel (II), er B fortrinnsvis en -CH=$ -gruppe hvori X fortrinnsvis er brom eller jod, side både trippelbindingsdannelsen og alkyleringen med Wittig-reagenset finner sted på samme tid i bare ett trinn.
Når i laktolet med formel (II) B er
, hvori X er brom,
klor eller jod, finner dehydrohalogeneringen sted under reaksjon med Wittig-reagenset like lett når hydrogenatomet bundet til karbonatomet i 13-stillingen og halogenatomet bundet til karbonatomet i 14-stillingen er i trans-stilling som når de er i cis-stilling.
Den subsidiære acyleringen av 9a-hydroksygruppen i forbindelsen med formel (III) med en karboksylsyre kan utfores f.eks. ved behandling med et anhydrid eller med et klorid av en karboksylsyre i nærvær av en base, dvs. ifolge de vanlige metoder i organisk kj emi.
Bterspaltningsreaksjonen utfores under mildt sure hydrolyse-betingelser, f.eks. med mono- eller polykarboksylsyrer, f.eks. maursyre, eddiksyre, oksalsyre, sitronsyre og vinsyre og i et opplbsningsmiddel, f.eks. vann. aceton, tetrahydrofuran, dimetoksyetan eller lavere alifatiske alkoholer.
Fortrinnsvis anvendes o,lN til o,25 N poly-karboksylsyrer ( f.eks. oksal- eller sitronsyre) i nærvær av et egnet lavtkokende ko-opplosningsmiddel som er blandbart med vann og som lett kan fjernes i, vakuum ved slutten av reaksjonen.
Oksydasjon av 9oc-hydroksygruppen for å gi en oksogruppe kan utfores med f.eks. Jones reagens.
Som ovenfor angitt kan eterspaltningen av forbindelsen med generell formel (IV) gi, ifolge de anvendte reaksjonsbetingelsene, enten en forbindelse med generelle formel (I), hvori symbolet er en enkeltbinding, R^er hydroksy og R2 og R^ tilsammen danner en oksogruppe, eller en forbindelse med generell formel (I), hvori symbolet er en dobbeltbinding, R^er hydrogen og R« og R^ tilsammen danner en oksogruppe.
Den forste forbindelsen kan oppnås som eneste produkt ved å operere i temperaturområder mellom rundt 25°C og ca. 35-38°C, mens ved å operere med hoyere temperaturer, f.eks. ved tilbakelopstemperatur i rundt 3 timer, oppnås den siste forbindelsen som det eneste'produktet.
Laktolet med formel (II) kan fremstilles i sin tur ved hjelp
av en flertrinnsprosess som som utgangsmateriale benytter et optisk aktivt eller racemisk laktol med formelen (V)
hvori Y<1> er hydroksy, acyloksy eller en kjent beskyttelsesgruppe bundet til ringen ved en eterbinding,
X, R6, R7, Rg og n er.som ovenfor angitt,
og hvori hydrogenatomet bundet til karbonatomet i 13-stillingen og halogenatomet bundet til karbonatomet i 14-stillingen (prostaglandin-nummerering) kan være. enten i trans-stilling eller i cis-stilling.
Flertrinnsprosessen for å fremstille forbindelsen med generell formel (II) som starter fra laktonet med formel (V) omfatter folgende trinn: a) reduksjon av 15-oksogruppen (prostaglandingnummerering) i laktonet med formel (V) for å gi en blanding av 15S- og 15R-oler med formlene (Via) og (VIb) hvori Y1, X, R^, R^, RQ og n er som ovenfor angitt, fulgt av separasjonen av 15S-olet fra 15R-olet, og, om onsket, ved dehydrohalogeneringen av de atskilte alkoholene for å gi en forbindelse med formel (Vila) eller en forbindelse av formel (Vllb)
hvori Y" , R^, R_, R0 og n er som ovenfor angitt,
o / o
Om onsket kan reduksjonen etterfolge dehydrohalogeneringen. Reduksjonen av 15-oksogruppen kan passende utfores i et
organisk opplosningsmiddel, såsom aceton, dietyleter, dimetoksyetan, dioksan eller benzen eller blandinger av disse,
ved anvendelse av f.eks. metallborhydrider spesielt natriumborhydri litiumborhydrid, sinkborhydrid, natriumtrimetoksyborhydrid.
Atskillelsen av 15S-olet fra 15R-olet kan utfores ved kromatografi, f.eks. kiselgelkromatografi eller ved fraksjonert krystallisasjon. Dehydrohalogeneringen'kan gjennomfores i et opplosningsmiddel, fortrinnsvis, valgt fra gruppen bestående av dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, heksametylfosforamid i nærvær av en base som f.eks. kan være et alkalimetallamid,
-'■ ■ Jr° (-)
kalium tert. butylat eller anionet CH^-o - CH_ '
b)Overforingen av en forbindelse med formel (VIII)
hvori Y<1>, Rg, R^, R^, B og n er som ovenfor angitt og en av R^ og R^ er et hydrogenatom og den andre er en hydroksygruppe i en forbindelse med formel (IX)
hvori B, R&/ R^, Rg og n er som ovenfor angitt,
Y" er en kjent beskyttelsesgruppe knyttet til ringen ved en.eterbinding og
en av R"4 og R"5 er en kjent beskyttelsesgruppe knyttet
til kjeden ved en eterbinding og det andre er
et hydrogenatom.
Foretringen av forbindelsen med formel (VIII) for å gi en forbindelse av formel (IX) utfores når Y' i forbindelsen med formel (VIII) er en acyloksygruppe, ved forsåpning f.eks. ved mild behandling med en alkali for å gi en forbindelse med formel (VIII), hvori Y<1> er en hydroksygruppe.
Foretringen blir fortrinnsvis utfort med en vinyleter av
formelen
hvori vf er -0- eller -CH - i nærvær av kata-lytiske mengder av f.eks. fosforoksyklorid, p-toluen-sulfonsyre eller benzensulfonsyre, eller med en silyleter, f.eks. ved å omsette en trisubstituert klorsilan i nærvær av en akseptorbase (f.eks. et trialkylamin) for det dannede hydrogenhalogenidet, eller med en enoleter, f.eks. ved reaksjon i nærvær av en sur katalysator med en 1,1-dialkoksy-cyklopentan eller cykloheksan ved tilbakelopstemperatur i et inert opplosningsmiddel og avdestillere den dannede alkoholen for å oppnå blandede dialkoksyetere eller enoletere avhengig av anvendt katalysatormengde eller oppvarmingstiden. c) Reduksjon av forbindelsen med formel (IX) for å gi et laktol-derivat med formel (X)
hvori Y", B, R"4, R"5' Rg' R7/ R8 0(3 n er som ovenfor
angitt.
Reduksjonen kan utfores ved behandling med diisobutylaluminiumhydrid eller natrium bis-(2-metoksyetoksy)-aluminiumhydrid i et inert opplosningsmiddel, f.eks. toluen, n-heptan, n-heksan eller benzen eller blandinger av disse ved under 3o°C.
d) Subsidiær deeterifisering av forbindelsen med formel (X)
for å gi en forbindelse med de fri 11- og 15-hydroksygruppene.
Deeterifiseringen kan utfores ved mild sur hydrolyse i et opplosningsmiddel blandbart med vann med en opplosning av en mono- eller poly-karboksylsyre.
Alle forbindelsen nevnt under avsnittene a) til d) kan enten være optisk aktive forbindelser eller- racemiske blandinger av disse.
Laktonet med formel (V) kan i sin tur fremstilles i bare en én trinns-reaksjon av et aldehyd med formelen (XI)
hvori Y' er som ovenfor angitt, med etfølofosfonat karbanion med formel (XII)
hvori R, er lavere alkyl,
X, Rg, R^, Rg og n er som ovenfor angitt.
Reaksjonen utfores egnet i et opplosningsmiddel som fortrinnsvis
er torr benzen, dimetoksyetan, tetrahydrofuran, dimetylformamid eller blandinger av dem og ved å bruke en suspensjon av 1,1 - 1,2 molar ekvivalent av halogen-fosfonatkarbanionet.
Når Y1 i aldehydét med formel (XI) er en acyloksygruppe,
kan den f.eks. være acetoksy, propionyloksy, benzoyloksy og p-fenyl-benzoyloksy. Når Y' er en kjent beskyttelsesgruppe bundet til ringen ved et eterisk oksygenatom, kan det f.eks. være en av eterbeskyttelse.sgruppene ovenfor anfort. '
Aldehydet med formel (XI) kan fremstilles hovedsakelig som
beskrevet av E.J. Corey et al., Ann. of New York Acad. of Sciences, 18o, 24 (1971).
Halogenfosfonatkarbanionet med formel (XII) kan i sin tur
fremstilles ved å omsette et halogenfosfonat av formel (XIII)
hvori Rtø, X, Rg, R^, Rg og n er som ovenfor angitt,
med en ekvivalent av en base fortrinnsvis valgt fra gruppen bestående av natriumhydrid, litiumhydrid, kalsiumhydrid,
et alkyllitiumderivat og anionet CH^-SO^-CH^. Halogenfosfonatet med formel (XIII) kan erholdes ved halogenering av et fosfonat med formel (XIV)
hvori R. , R,, R,,, RQ og n er som ovenfor angitt.
JD D / o
Halogeneringen kan utfores på konvensjonell måte ved hovedsakelig å operere som ved halogeneringen av (3-ketoestere. Fosfonatet med formel (XIV) kan fremstilles ved kjente metoder, f.eks. ifolge E.J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 9o, 3247
(1968). Fortrinnsvis fremstilles fosfonatet med formel (XIV) ved reaksjon av litiummetylfosfonat med en lavere alkylester av den subsidiært substituerte alifatiske syren. Når den alifatiske syren inneholder asymmetriske karbonatomer, er det mulig å bruke en en den racemiske syren eller en av dens optiske antipoder.
Den lavere alkylesteren av den egnede alifatiske syren kan fremstilles ved kjente metoder. F.eks. kan etyl-(3-cyklobutyl-propionat fremstilles ved å kondensere cyklobutylformat med en forbindelse med formelen
og så redusere, f .eks. med Pd/C, det resulterende etyl-{3-cyklobutylakrylatet. Etylesterene av -cyklopropyl-butyr,
V -cyklobytyl-butyr og 5 -cyklopropyl-valeriansyrene kan fremstilles f.eks. fra tilsvarende estere av cyklopropyl-eddiksyre, cyklobutyl-eddiksyre og cyklopropyl-propionsyre, etter reduksjon til alkoholene og overforing til halidene, ved malonsyntese som kjent i organisk kjemi etterfulgt av forestring av de oppnådde syrer.
Så kan i sin tur esterene, f.eks. etylesterene av substituerte propionsyrer, (f.eks. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl (2'-tetrahydrofuryl), 1-adamantyl, 2-nor-bornyl, 2-bicyklo^2,2, 27-oktyl eller 4-t.butyl-cykloheksylpropion-
syre) fremstilles ved å starte fra de tilsvarende substituerte eddiksyrene ved kjente metoder, f.eks. ved reduksjon av de substituerte eddiksyrene til primære alkoholer, overforing av alkoholene til mesylatene og så til halogenidene og tilslutt ved reaksjon med et cyanid, f.eks. et alkalisk cyanid, for å gi nitrilene av de substituerte priopionsyrene som deretter overfores til de substituerte propionesterne ved de vanlige metoder i or-
ganisk kjeni. a-metyleringen av enolatene av ovenfor beskrevne estere, som kan oppnås ved reaksjon av esterene med litium diisopropylamid i tetrahydrafuran ( ifolge metoden beskrevet i
Org. Synthesis, 5o, 58 og i Tetrahedron Letters, 2425 (1973))
gir de a-metyl-substituerte esterne av de ovennevnte syrer,
dvs. f.eks.- -a-metyl-p-cyklobutyl-propionsyre, a-metyl-p-cyklopropyl-propionsyre, a-metyl-p-cyklopentyl-propionsyre, a-metyl- (3-cykloheksyl-propionsyre, a-metyl- ^-cyklopropyl-butyrsyre, a-metyl-)(-cyklobutyl-butyrsyre, a-metyl- £>-cyklopropylvaleriansyre så vel som a-metyl-substituerte estere av de ovenfor nevnte syrer, som
subsidiært kan opploses i de optiske antipodene t 2S-metyl og 2R-metyl-derivatene. Den videre metylering av ovennevnte estere gir de a,a-dimetylsubstituerte esterne av de ovennevnte syrene, dvs.
f.eks. a, a-dime tyl-(3-cyklobutylpropionsyre, a,a-dimetyl-p-cyklopropyl-propionsyre, a, a-dimetyl-(3-cyklopentyl-propionsyre, a,a-dimetyl-j3-cykloheksyl-propionsyre, a, a-dimetyl- / - cyklopropyl- butyr syre, a, a-dimetyl-^-cyklobutyl-butyrsyre, a,a-dimetyl-p-cyklopropyl-valeriansyre så vel som a,a-dimetyl-substituerte estere av de ovenfor nevnte syrene.
Alternativt kan halogen-fosfonatkarbanionet med formel
(XII) fremstilles ved reaksjon av et fosfonatkarbanion med formel (XlVa)
hvori R, , R,, R_, R0 og n er som ovenfor angitt,
D b / i o
med et halogeneringsreagens valgt fra gruppen bestående av Br2, pyrrolidonhydrotribromid (PHTB), dioksandibromid, N-kloracetamid, N-klorsuccinimid, N-bromsuccinimid, N-bromacet-amid, N-bromkaprolaktam, N-jodsuccinimid.
Ved å bruke imidene som halogeneringsreagenser oppnås karbanionet av halogen-fosfonatet med formel (XII) direkte ved bruken av bare en ekvivalent base, ellers ville det være nodvendig å anvende en ytterligere ekvivalent base for å
oppnå karbanionet av halogen-fosfonatet.
Fosfonatkarbanionet med formel (XlVa) kan i sin tur oppnås ved behandling av fosfonatet med formel (XIV) med -eh ekvivalent av en base. f.eks. natrium, litium eller kalsiumhydrid..
Halogen-laktonet med formel (V), hvori X er brom,. kan også . oppnås ved en fler-trinns-prosess som starter fra et lakton " med formel (XV)
hvori Y'; Rg, R^, Rg og n er som ovenfor angitt,
som kan fremstilles vesentlig som beskrevet av E.J. Corey et al., Annals of New York Acad. of Sciences, 18o, 24 (1971). Fler-trinns-prosessen omfatter de folgende trinn:
a') reduksjonen av laktonet med formel (XV) for å gi en blanding av 15S- og 15R-olene med formlene (XVIa) og (XVIb). hvori Y', R^, R^, Rg og n er som ovenfor angitt. Reduksjonen kan utfores i et organisk opplosningsmiddel, som aceton, dietyleter og dimetoksyetan, ved å anvende f.eks. natriumborhydrid, sinkborhydrid og litiumborhydrid. b<1>) Kalogenering av en blanding av de to 15R- og 15S-olene til å gi en blanding av 13^, 14 *;-dibromalkoholer med formlene (XVIIa) og (XVIIb)
hvori Y1 , R,., R„, R- og n er som ovenfor angitt,
b / o
Halogeneringen utfores i et inert opplosningsmiddel, fortrinnsvis valgt fra gruppen bestående av et halogenert opplosningsmiddel, f.eks. diklormetan, dikloretan, CCl^ og en lineær eller cyklisk eter, f.eks. tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller blandinger av disse ved å anvende den molare ekvivalent av halogeneringsreagenset eller et overskudd av samme reagens,
som kan være f.eks. Br^, dioksandibromid, pyrrolidonhydrotribromid.
C) oksydasjon av blandingen av 13 f, 14)-dibromalkoholene for å gi et 13^, 14^-dibrom-15-okso-derivat med formel
(XVIII)
hvori Y', R^, R^, RQ og n er som ovenfor angitt. Oksydasjonen kan utfores ved en temperatur som ligger mellom -25° og romtemperatur ved å anvende en diklormetanopplosning av pyridin-krom anhydridkomplekset eller en svovelsyreopplosning av kromanhydrid i aceton (Jones reagent), eller et karbodiimid, ved å arbeide i dimetylsuloksyd i nærvær av en egnet syre.
d1) Dehydrohalogenering av 13}, 14]-dibrom-15-okso-derivatet for å gi halogenlaktonet med formel (V), hvori X er brom.
Dehydrohalogeneringen kan utfores ved å anvende en organisk base, f.eks. en tert.amin i et inert opplosningsmiddel eller alternativt ved å anvende en uorganisk base. f.eks. kalium-acetat et opplosningsmiddel som metanol, etanol og lignende.
En videre alternativ fremstillingsmåte for halogenlaktonet med formel (V) hvori X er brom, er reaksjonen av laktonet med formel (XV) i et eterisk vannfritt opplosningsmiddel som tetrahydrofuran og dimetoksyetan med et et halogeneringsreagens som brom-fenyltrimetylammoniumtribromid og særlig pyrrolidon-hydrotribromid (1,1 -1,3 molar ekvivalenter for direkte å gi 13^,14^-dibrom-15-okso-derivatet med formel (XVIII) som så dehydrohalogeneres som ovenfor beskrevet for å gi halogen-laktonet med formel (V), hvori X er brom
Også i de alternative metodene for fremstilling av halogen-
laktonet med formel (V) kan alle forbindelsene enten være
optisk aktive forbindelser eller racemiske blandinger derav.
I fremstillingen av halogen-laktonet med formel (V) ifolge
den her ovennevnte beskrevne metode, er begge forbindelsene hvori hydrogenatomet er bundet til karbonatomet i 13-stillingen og halogenatomet bundet til karbonatomet i 14-stillingen (prostaglandin-nummerering) i trans-stilling (geometriske trans-isomere) og forbindelser hvori disse atomene er i cis-stilling (geometriske cis-isomere) blir erholdt.
De geometriske trans-isomerene blir erholdt i langt hoyere
grad ( 92 - 95%), mens de geometriske cis-isomerene oppnås i langt lavere grad ( 5 - 8%) .
De geometriske trans-isomerene med formel
kan lett atskilles fra de geometriske cis-isomerene med formel
ved at de H^-vinyliske protonene til de to isomerene gir resonans ved forskjellige posisjoner og koplingskonstantene til det HA~vinyliske protonet med H -protonet er klart forskjellige ( respektive 9 Hz for trans-iosmeren og lo,2 Hz for .qis-isomeren)..
I hvert fall er både de trans-isomere og de cis-isomere mellomprodukter for syntesen av 13,14-dehydro-prostaglandiner .
Laktolet med formel (II) hvori B er -C=C- kan også fremstilles
yed dehvdrohalogenering av laktolet med formel (II) hvori B
er -CH=C- hvori X er brom, klor eller jod. Dehydrohalogeneringen. kan utfores i et aprotisk opplosningsmiddel fortrinnsvis valgt fra gruppen bestående av dimetylsulfoksyd, dimetylformamid og heksametylfosforamid ved behandling med en base fortrinnsvis valgt fra gruppen bestående av kalium-tert.butylat, et alkalimetall-(-)
amid og anionet CH.J-SO-CH2
Som mellomprodukter anvendes:
1) halogenfosfonatcarbanionet med formel (XII),
2) laktolet av formel (II),
3) laktolet av formel (XIX)
hvori Y',B, R D , R / , R Oog ner som ovenfor,angitt, ,
4) en forbindelse av formel (XX)
hvori Y', R^, R^, Rg og n er som ovenfor angitt, og en av R"'4 og R"'5 er hydroksy og den andre er hydrogen eller R"'4 og R" 1 (. sammen danner en oksogruppe,
5) en forbindelse av formel (XXI)
hvori R er hydrogen eller C^-C^-a^kyl»
Y", R"4» R"5' R6' Rv R8 °5 n er som definert ovenfor,
R2 er hydrogen og
R^ er hydroksy eller en karboksylisk acyloksy eller
R2 og R^ sammen danner en oksogruppe.
Alle mellomproduktene nevnt under foregående punkter 1) til 5)
er optisk aktive eller racemiske forbindelser.
Forbindelsene med formel (I) kan anvendes for de samme terapeutiske indikasjoner som naturlige prostaglandiner, i forhold til hvilke de imidlertid gir den fordel at de ikke er substrater for enzymet
15-prostaglandin-dehydrogenase, hvilken sem kjent, raskt deaktiverer naturlige prostaglandiner og, videre, er karakterisert ved en mer selektiv terapeutisk virkning.
Forbindelsene med formel (I) inhibierer videre bruken av naturlige prostaglandiner som substrat for enzymet.
Ved å anvende 15-hydroksy-prostaglandin-dehydrogenase utvunnet
fra humant placenta, viste in vitrotester utfort med f.eks. 13,14-dehydro-17-cykloheksyl-2o,19,18-trino-PGF2a(5c-9a,lia,15S-trihydroksy-2o,19,18-trinor-17-cykloheksyl-prost-5-en-13-ynonsyre) at skjont inhiberingen med hensyn til PGE2 er av ikke-kompetitiv type (K^ = 468 u-m) , blir inhibieringen delvis kompetitiv med hensyn til PGF2a (1^ = 152 (im) .
Den samme forbindelsen (13,14-dehydro-17-cykloheksyl-2o,19,18-trino-PGF2„ a ) ble sammenlignet med PGF2„ a og med den olefiniske analoge 5c,13t-9a,lia,15S-trihydroksy-2o,19,18-trino-17-cykloheksyl-
prosta-5,13-dienosyre (17-cykloheksyl-2o, 19, 18-trinor-PGF2Q,)
i de folgende in vitroforsøk: Gunieagrisileiumforsøk,rottelivmor-forsøk,rottemagefundus. Resultatene er oppfort i den folgende tabell, hvori aktiviteten av PGF2 ble gitt den konvensjonelle verdi 1 i alle forsøk. De tre forsøk vedrorer bestemmelsen av d<=n snaanooene aktivetet.
Marsvinileumforsøket besto av et lo ml termostatisert bad
holdt på 35°c inneholdende ileum av en mannlig guineagris under o,5 g strekk, karboksygenert i en Tyrode-opplosning,
denne ble levnet i 3o min. for å stabiliseres for forbindelsene ble testet. Responsen ble målt ved bruk av en isoton frontal stang, lang nok til å forsterke responsen 4,5 ganger.
Rottelivmorforsøket besto av et lo ml termostatisert bad holdt
på 29°C hvori ostrogenisert rottelivmor under o,5 g strekk ble karboksygeneret i en Dejalon-saltopplosning. Preparatet fikk stabilisere seg i 3o min. for forbindelsene ble testet. Responsen ble målt ved å bruke en isoton frontal stang, lang
nok til å forsterke responsen 4,5 ganger.
Rotteinagefundusforsøket ble utfort på folgende måte: Albino hanrotter av Sprague-Dawley-stammen som veide 2oo - 25o g ble benyttet. Magefundusstrimlen ble fremstilt ifolge Vane (J.R. Vane, Brit. J. Pharmacol. 12, 344 (1957)). Strimlen
ble suspendert i et lo ml organbad inneholdende Tyrode-opplosning begasset med en blanding av 02 og C02 (95:5%). Kontraksjonene av strimlen ble målt ved å anvende en isoton frontal stang som i de foregående tester.
Fra sammenligning av aktivitene i de tre in vitro forsøk fremgår det klart at uavhengig av den anvendte arten oppnås en bemerkelsesverdig okning av aksjonsselektiviteten på miometrium så vel som en redusert effekt på musklen til gastro-enterapparatet ble registrert, det betyr en reduksjon av de gastrintestinal bivirkningene som alltid er tilstede når naturlige prostaglandiner blir administrert. Faktisk viser sammenligningen av forholdet livmor/ileum og livmor/magefundus at disse fordelene er mye mere fordelaktige enn når de analoge 13,14-dehydroforbindelsene benyttes:
Virkningsselektiviteten av 13,14-dehydro-forbindelsene på miometrium og på det reproduktive apparatet vises også av den bemerkelsesverdige okningen av luteolytisk aktivitet hos den gravide rotten ved 9- lo. dag svangerskapet. Faktum er
at hvis PGF„ blir gitt verdien 1 for den luteolytiske aktiviteten,
2a 11 må verdien 3o gis til den luteolytiske aktiviteten av 17-cykloheksyl-2o,19,18-trino-PGF2a, og verdien 2oo for den luteolytiske aktiviteten av 13,14-dehydro-17-cykloheksyl-2o, 19,18-trinor-PGF2c(. Desuten er forbindelsene med formel (I), dvs. 13,14-dehydro-17-cykloheksyl-2o, 19, 18-trinor-PGF Z., . CC . når testet mot PGF j„ LOL på rotte-livmoren, i stand til å antagonisere PGF2a spesifikt og selektivt.
9-okso-derivatene (PGE analoge) av formel (I), når sammenlignet med PGE2 ifolge metoden beskrevet av H. Shay et al., Gastroenter,
26, 9o6 (1954) er 2 til 4 ganger mer aktive som gastriske antisekretoriske reagenser enn PGE2.
Videre er den antisekretoriske aktiviteten av 9-okso-forbindelsene med formel (I), hvori en lavere alkyl, særlig en metyl, er tilstede på karbonatomet i 16-stillingen, ytterligere oket 2 ganger når alkylet er et 16S-alkyl, og 4 ganger når alkylet er et 16R-alkyl.
Forbindelsene av formel (I) kan administreres oralt, parenteralt eller på intravenos eller intrauterinsk (ekstra-amniotisk eller intra-amniotisk) måte, ved rektale suppositorierer eller ved inhalasjon. F.eks. kan de administreres ved intravenos infusjon av en steril isoton saltopplosning ved forholdet o,ol til lo, fortrinnsvis o,o5 til 1, M-g/kg legemsdel pattedyr pr. min.
Oppfinnelsen illustreres av-de folgende eksempler, hvor forkortelsem "THP", "DIOX","DMSO", "THF", "DMF", "DIBA", og "Et20" refererer seg til tetrahydropyranyl, dioksanyl,dimetylsulfoksyd, tetrahydrofuran, dimetylformamid, diisobutylaluminiumhydrid og etyleter, respektive.
EKSEMPEL 1
Under en nitrogenatmosfære ble en suspensjon av 80% NaH
(dispersjon i mineralolje) (o,48 g) i torr DMSO (12 ml)
oppvarmet ved omroring ved 6o° til det ikke utviklet seg mer hydrogen ( ca. 3 timer). Den rorte blandingen av metylsulfinyl-karbanid, CH3SOCH2^ ble avkjolt til 5 - 8° ( og behandlet mdd krystallinsk trifenyl-(4-karboksybutyl)-fosfoniumbromid ( 3,42 g) og omroringen ble fortsatt til denne forbindelsen var fullstendig opplost. Den dyp orange-rod oppløsningen av ylidet: (<£>5^5)3"
P-(<j>H - (CH2) 3~c02 ^ ble faelQandlet med en opplosning av 5p-(2'-brom-3'S-hydroksy-5<1->cykloheksylpent-1'-trans-1<1->enyl)-2a,4a-dihydroksy-cyklopentan-la-etanal-^ -laktol-3',4-bis-THP-
eter (0,6 g) i torr DMSO (8 ml). Etter omroring over natten under nitrogenatmosfære ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann ( 2o ml) og alkalinfasen ble gjentagende ekstrahert med eter for å fjerne trifenylfosfoksydet, eterekstraktene ble kombinert, tilbakevasket med o,5N NaOH og så kastet. Vaskene fra alkalinet ble kombinert med den opprinnelige
alkaline fasen, surgjort til pH 4,8 og ekstrahert flere ganger med'etyleter-pentan 1:1. De kombinerte organiske ekstraktene
ble vasket med mettet (NH^)2S04~opplosning, torket over Na^SO^
og inndampet til torrhet, dette ga o,55 g 5c-9a,lia,15S-trihydroksy-18,19,2o-trino-17-cykloheksyl-prost-5-en-13-ynonsyre-11, 15-bis-THP-eter (u)-trinor-17-cykloheksyl-13, 14-dehydro~PGF2a-11,15-bis-THP-eter), en olje med <^7D = - 7,8°. Under de samme betingelser, ved å begynne med 15-epimerisk laktol: 5j3— (2' — brom-31 R-hydroksy-5'-cykloheksyl-pent-1'-trans-11-enyl)-2a, 4a-dihydroksy-cyklopentan-la-etanal- -laktol-3' , 4' -bis-THP-eter var det erholdte produktet 5c-9a,lia,15R-trihydroksy-18,19,2o-trinor-17-cykloheksyl-prost-5-en-13-ynonsyre-ll, 15-bis-THP-eter (uj-trinor-17-cykloheksyl-13,14-dehydro-15-epi-PGF2a-bis-THP-eter).
.25o mg av hver av de to forbindelsene ble individuelt opplost
i 12 ml aceton og tilbakelopsbehandlet med o,2N oksalsyre (lo ml)
i tre timer.
Acetonet blir avdampet og de vandige faser ble ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstrakter av hvert produkt blir kombinert, torket over Na^O^ og etylacetatet fjernet i vakuum.
De resulterende råproduktene ble kromatografert på syrevasket silikagel (12 g) eluert med metylenklorid inneholdende 15% etylacetat og så 2o% etylacetat for å gi hhv. 151 mg av 5c-9a, lia,15S-trihydroksy-18,19,2o-trinor-17-cykloheksyl-prost-5-en-13-ynonsyre(u)-trinor-17-cykloheksyl-13,14-dehydro~PGF2a) ,
Za/D = + 24°, /q/365o = + 78° (EtOH) og 142 mg 5c-9a,Ila,15R-18, 19, 2o-trinor-17-cykloheksyl-prost-5-en-13-ynonsyre (uj-trinor-17-cykloheksyl-13,14-dehydro-15-epi-PGF2a), fqj^ = + 17,8° (EtOH).
EKSEMPEL 2
Man arbeider i torr boks og under nitrogenatomsfære ved 5-lo°C,
en opplosning av trifenyl-(4-karboksy-butyl)-fosfoniumbromid (2,66 g) i 5 ml torr DMSO ble tilsatt under roring til en suspensjon i DMSO av karbanionet CH^SOCH,/-^, erholdt ved oppvarming ved 6o°
i 3 timer av en suspensjon av o,365 g av 8o% NaH i lo ml torr DMSO. Til den morke rode opplosningen av ylidet ble så tilsatt 5 ml av en DMSO-opplosning av 425 mg 5(3- (2 1 -klor-3' S-hydroksy-4'(S.R)-mety1-5'-cykloheksyl-pent-1<1->trans-1'-enyl)-2a,4a-dihydroksy-cyklopentan-la-etanal- ^-laktol-3',4-bis-DIOX-eter. Reaksjonsblandingen ble omrort i 12 timer ved romtemperatur.
Etter fortynning med vann ble den ekstrahert med etyleter for å fjerne trifenylfosfoksydet. Eterekstraktene ble tilbakevasket med fortynnet alkali ( o,5N NaOH) og så kastet. De kombinerte vandige alkalinske fraksjonene ble surgjort til pH 4,8 med 2N svovelsyre og ekstrahert med en 1:1 blanding av pentan:etyleter.
Disse ekstraktene ble vasket til noytral og opplosningen inndampet for å gi o,428 g 5c-9a,lia,15S-trihydroksy-18,19,2o-trinor-17-cykloheksyl-16(S,R)-metyl-prost-5-en-13-ynonsyre-ll,15-bis-DlOX-eter. o,128 g av dette produktet ble deacetalert ved
metoden beskrevet i eksempel 1 og ga etter kromatografering på syrevasket silikagel eulert med CH2Cl2-etylacetat 7o:3o, 62 mg 5c-9a,lia,15S-trihydroksy-18,19,2o-trinor-17-cykloheksyl-16(S,R)-metyl-prost-5-en-13-ynonsyre eller iu-trinor-17-cykloheksyl-16(S,R)-metyl-13,14-dehydro-PGF2a, /a/ = +13° (EtOH).
EKSEMPEL 3
Under inert gassatmosfære ble en opplosning av kalium-tert.-butoksyd (1,58 g) tilsatt til en opplosning av avkjolt ( ca. 12-14°C) trifenyl-(4-karboksy-butyl)-fosfoniumbromid (3,1 g i DMSO. Omroringen ble fortsatt til det ble erholdt en sterkt farget opplosning av ylidet, så ble o, 573 g 5(3- (2 '-brom-3 ' S-hydroksy-4'S-metyl-5<1->cykloheksyl-pent-1<1->trans-1'-enyl)-2a,4a-dihydroksy-cyklopentan-la-etanal- '/-laktol-3 1 S, 4-bis-THP-eter opplost i en minimumskvantitet torr DMSO tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rort i 3 timer ved romtemperatur, så plasert i et isbad og fortynnet med et likt volum med vann. Den alkalinske vandige fasen ble ekstrahert med etyleter for å fjerne (C6H^)3P=0. Eterekstraktene ble tilbakevasket med N NaOH og så kastet.
De vandige alkalinske fasene ble kombinert, surgjort til pH 5
og ekstrahert med etyleter-pentan 1:1, for å gi o,52 g 5c-9a,lia,15S-trihydroksy-18,19,2o-trinor-17-cykloheksyl-16S-metyl-prost-5-en-13-ynonsyre-ll,15-bis-THP-eter.
En opplosning av o,25 g av denne forbindelse i 6 ml tetrahydrofuran ble tilbakelopsbehandlet i 3 timer med 5 ml o,2N oksalsyre.
THF ble fjernet i vakuum og resten ekstrahert med etylacetat.
De kombinerte etylacetatekstraktene ble vasket til noytral
med en mettet (NH4)^SO^-opplosning, torket og opplosningsmidlet fjernet ved fordampning. Resten ble kromatografert på silikasyregel ( 9 g) eluert med CH2C12 og med CH2Cl2-etylacetat 75:25,
som ga 12o mg 5c-9a,lia,15S-trihydroksy-18,19,2o-trinor-17-cykloheksyl-16S-metyl-prost-5-en-13-ynonsyre (uj-trinor-16S-metyl-17-cykloheksyl-13,14-dehy±o-PGF2a), /q7D = + 14° (EtOH).
EKSEMPEL 4
Ved anvendelse av prosedyrene beskrevet i eksempel 2 og 3, ved
å reagere en DMSO-opplosning av ylidet av trifenyl-(4-karboksy-butyl) -f osf oniumbromid ( 6 mol) med et mol av en 3',4-bis-acetalisk-eter (dioksanyleter eller tetrahydropyranyleter). av et ^-laktol valgt fra gruppen 2a, 4a-dihydroksy-cyklopentan-la-etanal-J^-laktol; 5^-(2'-brom-3'S-hydroksy-4'S-metyl-5'-cykloheksyl-pent-1<1->trans-11-enyl),
5p-(2'-brom-3'S-hydroksy-4'R-mety1-5'-cykloheksyl-pent-1'-trans-1'-enyl),
5p-(2'-brom-3'R-hydroksy-4'S-metyl-5<1->cykloheksyl-pent-1<1->trans-1<1->enyl),
5(3- (2 1 - brom-3 ' R-hydroksy-4' R-mety 1- 5 1 - cykloheksyl-pent-11 -trans-1'-enyl) ,
11,15-bis-acetalsyreeterene (11,15-bis-DIOX-etere og 11,15-bis-THP-
etere) av de tilsvarende prost-5-en-13-ynonsyrene blir erholdt, som så blir deacetalert for å gi hhv.: 5c-9a,lia,15S-trihydroksy-18,19,2o-trinor-17-cykloheksyl-16S-metyl-prost-5-en-13-ynonsyre, /q/D = + 14° (CHC13), 5c-9a,Ila,15S-trihydroksy-18,19,2o-trinor-17-cykloheksyl-16R-metyl-prost-5-en-13-ynonsyre, / a/^ = + 16° (CHC13), 5c-9a,lia,15R-trihydroksy-18,19,2o-trinor-17-cykloheksyl-16S-metyl-prost-5-en-13-ynonsyre, 7q7D = + 12° (CHC13), 5c-9a,lia,15R-trihydroksy-18,19,2o-trinor-17-cykloheksyl-16R-metyl-prost-5-en-13-ynonsyre, /a7D = + 11° (CHCl3).
EKSEMPEL 5
Til en omrort opplosning av ylidet erholdt ved behandling av
en opplosning av trifenyl-(4-karboksybutyl)-fosfoniumbromid (2,4 g) i torr DMSO ( 8 ml) med 1,23 g kalium-tert.butoksyd, avkjolt til 5-8° under inertgass ble o, 42 g 5(3-( 2 '-brom-3<1>S-hydroksy-5'-(2'-nor-bornyl)-pent-1'-trans-1<1->enyl)-2a, 4a-dihydroksy-cyklopentan-la-etanal- )^-laktol-3' ,4-bis-DlOX-eter tilsatt.Etter roring i 8 timer ved romtemperatur
ble blandingen fortynnet med vann (13 ml) og etter ekstraksjon av den alkalinske opplosning med etyleter for fjerning av trifenylfosfoksydet, tilbakevasking av eterekstraktene med o,5N NaOH og kasting av eterfasen, ble de kombinerte vandige fasene surgjort til pH 4,6. Den etterfølgende ekstraksjonen med eter-pentan 1:1 ga o,39 g 5c-9a,lia,15S-trihydroksy-18,19,2o-trinor-17-(2'-nor-bornyl)-prost-5-en-13--ynonsyre-ll,15S~bis-DI0X-eter.
Ett hundre mg av denne forbindelsen ble deacetalert i aceton-1,2N oksalsyre for å gi 48 mg iu-trinor-17- ( 2 ' -nor-bornyl) - 13, 14-dehydro-PGF2Q;.
EKSEMPEL_6
Under torre betingelser i inertgassatmosfære ble en suspensjon
av o,48 g 8o% natriurnhydrid i 12 ml DMSO oppvarmet i 3 timer ved 6o°C til alt hydrogenet hadde utviklet seg, dette ga en opplosning av CH3S0CH2 ^ i DMSO. Denne ble avkjolt til o-5°
og 3,5 g trifenyl-(4-karboksy-butyl)-fosfoniumbromid ble tilsatt og rort til det ble erholdt en dyp rod opplosning av ylidet. Til denne ble tilsatt o,37 g 5(3- (2 '-brom-3 ' S-hydroksy-5 ' - (2 ' - tetrahydrof uryl) -pent-1' -trans-1' -enyl) -2a, 4a-di.hydroksy-cyklopentan-la-etanal- /-laktol opplost i 4 ml torr DMSO.
Det ble ekstrahert raskt med etyleter for å fjerne trifenylfosfoksydet. De kombinerte eterekstraktene ble tilbakevasket med alkali og så kastet. De vandige alkalinske fasene ble kombinert, surgjort til pH 4,6 med svovelsyre og ekstrahert med etylacetat-pentan 1:1. Disse organiske ekstraktene ble kombinert, vasket til noytral med ammoniumsulfat, torket og inndampet til torrhet.
Resten ble kromatografert på silikasyregel (15 g), eluert med metylenklorid-etylacetat for å gi o,26 g 5c-9a,lia,15S-trihydroksy-18,19, 2o-trinor-17- (2 ' -tetrahydrof uryl) -prost-5-en-13-ynonsyre (uj-trinor-17-(2'-tetrahydrofuryl)-13,14-dehydro-PGF2 ).
Under anvendelse av den samme prosedyre, men ved å erstatte laktol-der i våtet med 5j3- (2 1 - brom-3 1 S-hydroksy-5 ' - (2 1 -tetrahydrofuryl)-pent-1<1->trans-1'-enyl)-2a,4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre- -laktol ga tu-trino-17- (2 ' -tetrahydrothiof enyl) -13,14-
2. (-i
dehydro-PGF .
EKSEMPEL 7
Under anvendelse av prosedyren beskrevet i eksempel 1, ble o,3 g
NaH (8o% dispersjon i mineralolje) i 9 ml DMSO reagert for å fremstille karbanionet CH^SOCH,, ^ og så behandlet med 2,2 g trifenyl-(4-karboksy-butyl)-fosfoniumbromid for å gi ylidet.
Opplosningen av ylidet ble avkjolt til lo-12°C og 52o mg 5j3-(2'-brom-3'S-hydroksy-5-(2'-bicyklo</>2,2,27oktyl)-pent-1'-trans-11-enyl)-2a,4a-dihydroksy-cyklopentan-la-etanal- ^-laktol-3' , 4-bis-DIOX-eter ble tilsatt under argon. Det ble ekstrahert med benzen-etyleter 7'3 for fjerning av trifenylfosfoksyd.
De organiske ekstrakter ble tilbakevasket med o,6N NaOH og kastet.
De alkalinske vandige faser ble kombinert og surgjort til pH
4,6 og så ekstrahert med eter.-pentan 1:1. De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket til noytral med en mettet opplosning av ammoniumsulfat, torket og inndampet til torrhet.
o,48 g 5c-9a,lia,15S-trihydroksy-18,19,2o-trinor-17-(2<1->bicyklo / 2, 2,27oktyl)-prost-5-en-13-ynonsyre-ll,15-bis-DIOX-eter ble erholdt.
o,25 g av denne forbindelsen ble tilbakelopsbehandlet med lo ml aceton og 8 ml o,2N sitronsyre. Acetonet ble fjernet i vakuum og resten ekstrahert med etylacetat. De kombinerte etylacetatekstraktene ble vasket til noytrale, torket på Na2S04 og inndampet til torrhet. Resten ble kromatografert på silikasyregel og eluert med cykloheksan-etylacetat for å gi o,ll g iu-trinor-17-(2'-bicyklo/2,2,27okty1)-13,14-dehydro-PGF2 .
På en lignende måte ved å begynne med en at 3<1>,4-bis-acetalsyreeterene av Y-laktolene oppfort nedenfor: 5(3- (2 ' -brom-3 ' S-hydroksy-5 1 -cykloheptyl-pent-1' -trans-11 -enyl) - 2a,4a-dihydroksy-cyklopentan-la-etanal-<v>^-laktol: 5(3- (2' -brom-3' S-hydroksy-51 - (1' -adamantyl)-pent-1' -trans-l'-enyl),
5(3- (2 ' -brom-3 ' S-hydroksy-5' - (4"-tert-butyl-cykloheksyl) -pent-1<1->trans-1'-enyl),
5(3- (2 ' - brom-3 ' S-hydroksy-6' -cykloheksyl-heks-1' - trans-11 -
enyl),
5(3- (2 ' - brom-3 ' S-hydroksy-4' -cykloheksyl-but-11 - trans-11 -enyl) , 5(3- (2 ' - brom-3 ' S-hydroksy-4' -cyklopentyl-but-1' - trans*-11 - enyl) , 5(3- (2 ' -brom-3 ' S-hydroksy-5 1 -cyklppentyl-pent-1' -trans-1' -enyl) , 5|3- (2 ' -brom-3 ' S-hydroksy-5 1 -cyklopentyl-pent-1' -trans-1' -enyl) , 5(3- (2' - brom-3' S-hydroksy-4' R-metyl-51 -cyklopentyl-pent-1' - trans-1<1->enyl),
5(3- (2' -brom-3 ' S-hydroksy-4' - (1"-adamantyl)-but-1 ■ - trans-1' -enyl) , de 11,15-bis acetalsyreeterne (11,15-bis-DIOX-eterne og 11,15-bis-THP-eterne) av de tilsvarende prost-13-ynonsyrene ble erholdt, som så ble deacetalert for å gi de folgende frie syrer: 5c-9a,lia,15S-trihydroksy-18,19,2o-trinor-17-cykloheptyl-prost-5-en-13-ynonsyre, /a/^ = + 22° (EtOH),
5c-9a,lia,15S-trihydroksy-18,19,2o-trinor-17-(1'-adamantyl)-prost-5-en-13-ynonsyre,
5c-9a,lia,15S-trihydroksy-18,19,2o-trinor-17-/14'-tert-butyl)-cykloheksyl/-prost-5-en-13-ynonsyre,
5c-9a,lia,15S-trihydroksy-19,2o-dinor-18-cykloheksyl-prost-5-en-13-ynonsyre, /a/D = + 18°, Z^/3550 = + 44° (EtOH), 5c-9a,lia,15S-trihydroksy-17,18,19,2o-tetranor-16-cykloheksyl-prost-5-en-13-ynonsyre /a7D = + 18°, /a7365o = + 88° (EtOH),
5c-9a, lia, 15S~trihydroksy-17, 18,19, 2o-tetranor-16--cyklopentyl-prost-5-en- 13-ynonsyre /a7D •= + 19° (EtOH) ,
5c-9a,lia,15S-trihydroksy-18,19,2o-trinor-17-cyklopropyl-prost-5-en-13-ynonsyre, /q7D = + 21° (EtOH),
5c-9a, lia,15S-trihydroksy-18,19,2o-trinor-17-cyklopentyl-prost-5-en-13-ynonsyre, /a/D = + 2o° (EtOH),
5c-9a,lia,15S-trihydroksy-18,19,2o-trinor-17-cyklopentyl-16R-metyl-prost-5-en-13-ynonsyre,
5c-9a,lia,15S-trihydroksy-17,18,19,2o-tetranor-16-(1'-adamantyl)-prost-5-en-13-ynonsyre.
EKSEMPEL 8
En opplosnin g av o,395 g 5,3-(2 '-klor-3 ' S-hydroksy-4' S-metyl-5<1->cyklopentyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-2a,4a-dihydroksy-cyklopentan-la-etanal- '^-laktol-3' , 4-bis-THP-eter i 4 ml DMSO ble reagert med en opplosning av ylidet erholdt ved prosedyren beskrevet i eksempel 1, ved å starte med o,34 g NaH (8o% dispersjon i mineralolje), 9 ml DMSO og 2,4 g trifenyl-(4-karboksybutyl)-fosfoniumbromid. Reaksjonsblandingen fikk stå i 8 timer ved romtemperatur og i 2 timer ved 38°C.
Den ble så avkjolt o.g fortynnet med 13 ml vann og ekstrahert
med benzen-etyleter 7o:3o for å fjerne trifenylfosfoksydet.
Det organiske ekstraktet ble tilbakevasket med o,8N NaOH og kastet. De vandige alkalinske fraksjonene ble kombinert, surgjort til pH 4 og ekstrahert med eter-pentan for å gi o,34 g 5c-9a,lia,15S-trihydroksy-18,19,2o-trinor-cyklopentyl-16S-metyl-prost-5-en-13aynonsyre-ll,15-bis-THP-eter.
Når o,17 g^gv denne forbindelsen ble deacetalert i THF-o,2N oksalsyre/' 98 mg u)-trinor-17-cyklopentyl-16S-metyl-13, 14-dehydro-PGF2a, /o/D ^ <+><1>6° (EtOH) erholdt.
EKSEMPEL_9
En opplosning av o,34 g 5(5- ( 2 1 -brom-3 ' S-hydroksy-5 '-cykloheksyl-pent-1' -trans-11 -enyl) -cyklopentan-2a, 4a-dihydroksy-la-etanal-laktol i 5 ml trimetylortoformat og 25 ml benzen ble oppvarmet med 1,9 g p-toluensulfonsyre i 2 timer ved 4o°C. Så ble 3o mg vannfri kaliumkarbonat tilsatt og rort i lo min., deretter ble materialene fort til en separatortrakt, vasket med 8% NaHC03 og med vann til noytral, torket og inndampet til torrhet.
Resten av 5(3- (2 1 - brom-3 ' S-hydroksy-5 ' - cykloheksyl-pent-1' -trans-1'-enyl)-cyklopentan-2a,4a-dihydroksy-la-etanal- ^-laktolmetyleter ble gjennomtorket og opplost i 3 ml DMSO. Denne opplosning ble tilsatt en opplosning av 15o mg kaliumtert.butoksyd i DMSO. Etter 3 timer ved romtemperatur ble den fortynnet med vann og ekstrahert med etyleter for å erholde o, 24 g 5(3-(3 ' -hydroksy-5-cykloheksyl-pent-1 '-vinyl)cyklopentan-2a,4a-dihydroksy-la-etanal- X-laktol-metyleter som ble deacetalert med aceton og o,2N oksalsyre (lo ml
- 8 ml fi to timer, tilbakelopsbehandlet) for å gi o,24 g av 5(3- (3 ' S-hydroksy-5-cykloheksyl-pent-1' -ynyl) -cyklopentan-2a, 4a-dihydroksy-la-etanal-^-laktol. En opplosning av denne forbindelsen i DMSO ble kombinert med en opplosning av ylidet av trifenyl-(4-karboksybutyl)-fosfonium-bromid fremstilt av NaH ( 8o% dispersjon i mineralolje, 15o mg), 5 ml DMSO og 1,1 g trif enyl-(4-karboksybuty])-f osf oniumbromid. Reaksjonsblandingen ble rort i 45 min., så fortynnet med vann. Triferiylfosfoksydet ble ekstrahert med etyleter som ble tilbakevasket med o,8N NaOH. De kombinerte alkalinske fasene ble surgjort med 2N svovelsyre til pH 4,8 og ekstrahert med etylacetatpentan 1:1.
Etter perkolasjon gjennom en syresilikagelkolonne ble o,21 g uu-trinor-17-cykloheksyl-13,14-dehydro-PGF2Q,, /a/D = + 23,9°, </q/>365o=+ 78,1° (EtOH) erholdt.
EKSEMPEL lo
o, 53 g 5(3-(2'-klor-3lS-hydroksy-5'-cyklpentyl-pent-l,-trans-l'-enyl)-2a,4a-dihydroksy-cyklopentan-la-etanal- )f-laktol-3',4-bis-DIOC-eter i 8 ml aceton og 8 ml o,2N oksalsyre ble tilbakelopsbehandlet i 1 time og 3o min. Etter inndamping av acetonet i vakumm og ekstraksjon med etylacetat ble o,36 g 5(3-( 2 '-klor-3 ' S-hydroksy-5<1->cyklopentyl-pent-1'-trans-1<1->enyl)-2a,4a-dihydroksy-cyklopentan-la-etanal-^-laktol erholdt. Ved behandling med 3 JTig p-toluensulfonsyré i benzen ble 3 ml metylortoformat,
under betingelsene beskrevet i eksempel lo, o,34 g laktolmetyl-eter erholdt.
Under nitrogen ble en opplosning av 9o mg 8o% NaH i mineralolje
i 4 ml DMSO oppvarmet ved 6o°C i 3 timer til alt hydrogenet var
utviklet- Til denne kjolte opplosningen av karbanionet CH^-SO-CB^ erholdt på denne måten ble tilsatt med en opplosning av iaktol-metyl-eter i 1,5 ml DMSO. Dette ble holdt i 12 timer ved romtemperatur,
så oppvarmet i 2 timer til 4o°C, avkjolt og fortynnet med vann.
Det ble så ekstrahert med etyleter.
De organiske faser ble vasket til noytrale, torket og opplosningsmidlet fjernet ved inndampning for å gi o, 29 g 5(3- (3' S-hydroksy-5<1->cyklopentyl-pent-1<1->ynyl)~cyklopentan-2a,4a-dihydroksy-la-etanal-^-laktol-metyleter.
Denne forbindelsen ble deacetalert med THF o,2N oksalsyre under tilbakelop og gå o,24 g fritt laktol, som så ble reagert med 2.5 molar ekvivalent av ylidet av 5-trifenyl-(4-karboksybutyl)-fosfoniumbromid i DMSO for å gi, etter kromatografi på silikasyregel, o,21 g uj-trinor-17-cyklopentyl-13,14-dehydro-PGF,,^,
/a7D = + 2o° (EtOH).
EKSEMPEL' 11
1-brom-propan (125 mg) ble tilsatt til en opplosning av o,52 g uj-trinor-17-cykloheksyl-13,14-dehydro-PGF2 -11,15-bis-THP-eter i 1,5 ml heksametylfosfortriamid som nettopp var blitt rort i 1 time med o,o9 ml 5o% NaOH (w/v).
Etter ytterligere roring i 6 timer ved romtemperatur ble
blandingen fortynnet med vann ( 4 vol.), ekstrahert med eter,
som var vasket med vann til noytral og inndampet for å gi o, 51 g u)-trinor-cykloheksyl-13,14-dehydro-PGF2Q.-ll, 15-bis-THP-eter-propylester, /?7D = - 6 (CHCl^). Ved den samme prosedyren ved å starte med en av de bis-acetaliske eteres slik som de i eksemplene 1 - lo , reaksjon med det passende alkylhalogenidet eller alkylsuflatet, ble de tilsvarende estere fremstilt.
EKSEMPEL 12
En acetonopplosning av en ester av en 9a,lia,15-trihydroksy-uj-nor-prost-5-en-13-ynonsyre-ll, 15-bis-acetalsyreeter erhddt ved metoden beskrevet i eksempel 11 ( f.eks. en opplosning av LU-trinor-17-cykloheksyl-13,14-dehydro-PGF. -11,15-bis-THP-propyl-ester (o,15 g) i aceton ( 'lo ml) ble tilbakelopsbehandlet med o,2N vandig oksalsyre ( 8 ml) i 1 time og 3o minutter. Acetonet ble fjernet i vakuum og den vandige fasen ble raskt ekstrahert med eter.
De kombinerte organiske sjiktene ble vasket til noytrale, torket og inndampet til torrhet og ga de tilsvarende 9a,lia,15-trihydroksy-uj-nor-prost-5-en-13-ynonsyrealkylestere, etter kromatograferings-rensing på silikagel under anvendelse av metylenklorid-etylacetat 8o:2o som eluent.
På denne måten ble f.eks. uj-trinor-17-cykloheksyl-13,14-dehydro-PGF2Q,-propylester (/q7D = +19° (CHCl3) , 95 mg) erholdt.
EKSE MPEL 13
En opplosning av en 9a, lia, 15-trihydroksy-u)-nor-prost-13-ynonsyre-11,15-bis-acetalsyreeter ( som f.eks. o, 28 g w-trinor-17-cykloheksyl-13,14-dehydro-PGF2Q_-ll, 15-bis-THP-eter) i torr pyridin (1,8 ml) ble behandlet med 145 mg propionsyreanhydrid over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble delt mellom etyleter og en 3o%'ig vandig opplosning av sitronsyre. De organiske fasene ble kombinert, vasket til noytrale og inndampet til torrhet.
Den resulterende 9a, lia, 15-trihydroksy-UJ-nor-prost-13-ynonsyre-11,15-bis-acetalsyreeter-9-acyloksy ( i eksempelt tu-trinor-17-cykloheksyl-13,14-dehydro-PGF2a-9-propionat-ll,15-bis-THP-eter)
ble deacetalert i aceton-o,2N oksalsyre, ekstrahert med etylacetat og reaksjonsproduktet kromatografert på silikasyregel ( lo g: g syre), eluert med cykloheksan-etyleter, som ga 9a,lia,15-trihydroksy-aj-nor-prost-5-en-13-ynonsyre-9-acyloksy i eksempelet, 185 g UJ-trinor-cykloheksyl-13,14_dehydro-PGF2a-9-propionat, /a/D = +1° (CHC13)
EKSEMPEL 14
En opplosning av o,36 g 5c-9a,lia,15S-trihydroksy-18,19,2o-trinor-17-cykloheksyl-prost-5-en-13-ynbnsyre-propylester-11,15-bis-THP-eter i 18 ml aceton ble kjolt til -15° og så behandlet med o,8 ml jones reagens, tilsatt i lopet av 4 minutter. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til -lo - -8° og holdt ved den temperaturen i 2o min. Etter fortynning med benzen (lo8 ml) ble den organiske fasen vasket raskt med mettet (NH4)2S04 til noytral, torket og inndampet til torrhet, og ga o,35 g 5c-9-okso-lla,15S-dihydroksy-18,19,2o-trinor-17-cykloheksyl-prost-5-en-13-ynonsyrepropylester-11,15-bis-THP-eter.
En opplosning av dette råproduktet i aceton ( 15 ml) ble deacetalert ved behandling i 8 timer ved 38-4o°C med en vandig o,2N-oppl6sning av oksalsyre (16 ml). Etter fjerning av acetonet i vakuum ble den vandige fasen ekstrahert med etyleter, de kombinerte eterekstraktene ble vasket til noytrale, torket og inndampet til torrhet. Resten (o,34 g) ble kromatografert på silikagel eluert med metylenklorid og med metylenklorid-etylacetat 8o:2o, og ga o,21 g 5c-9-okso-lla,15S-dihydroksy-18,19,2o-trinor-17-cykloheksyl-prost-5-en-13-ynonsyrepropylester /uj-trinor-17-cykloheksyl-13.14- dehydro-PGE2-propylester, /q7D = - 45° (CHC13)J7.
EKSEMPEL 15
En opplosning av o,3 g 5c-9a,lia,15S-trihydroksy-18,19,2o-trinor-17-cykloheksyl-16(S,R)-metyl-prost-5-en-13-ynonsyre-11.15- bis-DIOC-eter i 12 ml aceton ble kjolt til -15°C og o,6 ml Jones reagens ble tilsatt dråpevis. Det ble varmet opp til -lo - -8° og holdt der i 2o min., så fortynnet med 5o ml benzen. Benzenet ble vasket raskt med 3o% ammoniumsulfat til noytralt, torket på natriumsulfat og inndampet til torrhet, dette ga o,3 g 9-okso-11a,15S-dihydroksy-18,19,2o-trinor-17-cykloheksyl-16(S,R)-metyl-prost-5-en-13-ynonsyre-ll,15-bis-DIOX-eter. En opplosning av o,15 g av denne forbindelsen i lo ml tetrahydrofuran ble behandlet med 12
ml o,2N oksalsyre i 7 timer ved 38°C. THF ble fjernet i vakuum (vannbadtemperatur under 4o°) og den vandige fasen ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket til noytrale, torket og inndampet til torrhet. Resten ble kromatograf ert på silikasyregel eluert med CH^Cl^-etylacetat 8o:2o,
for å gi 85 mg 5cis-9-okso-lla,15S-dihydroksy-18,19-2o-trinor-17-cykloheksyl-16(S,R)-metyl-prost-5-en-13-ynonsyre /uj-trinor-17-cykloheksyl-16(R,S)-metyl-13,14-dehydro-PGE2, /a/ = -48° (EtOH)7.
E KSEMPEL 16
Til en opplosning av o,15 g 5c-9a,lia,15S-trihydroksy-18,19,2o~ trinor-17-cyklopentyl-prost-5-en-13-ynonsyre-11,15-bis-THP-eter (som i eksempel 8) i 6 ml aceton, avkjolt til -12° ble tilsatt ved roring o,3 ml Jones reagens. Etter 15 min. ved -lo° ble det fortynnet med 3o ml benzen. Den organiske fasen ble vasket med mettet ammoniumsulfat til noytral, torket over MgSO^ og inndampet til torrhet.
En opplosning av den resulterende 5c-9-okso-lla,15S-dihydroksy-18,19,2o-trinor-17-cyklopentyl-prost-5-en-13-ynonsyre-ll,15-bis-THP-eter i aceton (8 ml) ble deacetalert ved reaksjon ved 38° med o,2N oksalsyre ( 9 ml). Acetonet ble trukket av i en roterende vakuumfordamper og den vandige fasen ble ekstrahert med etyleter. De kombinerte eterekstraktene ble vasket til noytrale, torket på MgSO^ og inndampet til torrhet. Resten (o,13 g) ble kromatografert på 1,5 g syrevasket silikagel, eluert med metylenklorid-etylacetat 8o:2o for å gi 56 mg uu-trinor-17-cyklopentyl-13,14-dehydro-PGE2, / aj^ = -41° (EtOH).
EKSEMPEL 17
o,25 av 5c-9a,lia,15R-trihydroksy-18,19,2o-trinor-17-cykloheksyl-16S-metyl-prost-5-en-13-ynonsyre-ll,15-bis-THP-eter ble oksydisert i aceton med Jones reagens for å gi det tilsvarende 9-okso-deri-vatet. Dette ble deacetalert med aceton-o,2N oksalsyre ved 38°C
og etter kromatografering på silikasyregel ble o,ll g uu-trinor-17-cykloheksyl-16S-metyl-15-epi-13,14-dehydro-PGE2, /a7D =
-41° (EtOH) erholdt.
EKSEMPEL 18
Ved å starte fra en av 11,15-bis-acetalsyreeterene (11,15-bis-DlOX-eter, 11,15-bis-THP-eter) av en 9a,lla,15S eller en 9q,lla, 15R-trihydroksy-prost-5-en-13-ynonsyre, enten som den fri syren eller som en av esterene beskrevet i eksemplene 1 til 8 og 11,
ga oksydering i aceton med Jones reagens ved prosedyrene beskrevet i eksemplene 14 - 17 den tilsvarende ( fri eller esterifisert) 9-okso-prost-13-ynonsyre, 11,15-bis-acetalsyre-
etere, 11,15-bis-DIOX-eter eller 11,15-bis-THP-eter, som så ble deacetalert som beskrevet i prosedyrene i de foregående eksempler for å gi: UJ-trinor-17-cykloheksyl-13, 14-dehydro-PGE2, /57D <=><51>° (EtOH), 0)-trinor-17-cykloheksyl-13,14-dehydro-15-epi-PGE2, /a7D = -47°
(EtOH),
uj-trinor-17-cykloheksyl-16 (S,R) -metyl-13,14-dehydro^PGE2, u)-trinor-17-cykloheksyl-16S-metyl-13,14-dehydro-PGE2/ uj~trinor-17-cykloheksy 1-16R-mety 1-13,14-dehydro-PGE , u)~trinor-17-cykloheksyl-16S-metyl-13,14-dehydro -15-epi-PGE ,
/q7D = -41° (EtOH),
(ju-trinor-17-cykloheksyl-16R-metyl-13,14-dehydro-15-epi-PGE ,
aj-trinor-18- (2 ' -nor-bornyl) -13,14-dehydro-PGE,,, uj-tr inor-17- (2 ' - tetrahydrof uryl) -13,14-dehydro-PGE2, uj-trinor-17- (l1 -adamantyl) -13, 14-dehydro-PGE2,
uj-trinor-17- (2 '-bicyklo/2, 2, 27oktyl-13,14-dehydro-PGE2, uu-trinor-17-cykloheptyl-13,14-.dehydro-PGE2,
uj-trinor-17- (4' -tert-butyl-cykloheksyl)-13,14-dehydro~PGE2, uj-trinor-17-cyklopropyl-13,14--dehydro-PGE2,
uj-trinor-17-cyklopentyl-13,14-dehydro-PGE2,
uj-tr inor- 17-cyklopentyl- 16S-metyl-13,14-dehydro-PGE 2, oi-trinor-17-cyklopentyl-16R-metyl-13, 14-dehydro-PGE 2, uj-tetranor-16-cykloheksyl-13,14-dehydro-PGE 2,
uj- tetr anor-16- cyklopenty 1-13,14-dehydro-PGE
uj-tetranor-16- (11 -adamantyl) -13,14-dehydro-PGE2, uj-di nor-18-cykloheksy 1-13,14*dehydro-PGE 2.
EKSEMPEL 19
■ , ■ . • ■En opplosning av o,3 g 5c-9-okso-lla,15S-dihydroksy-18,19,2o-trinor-17-cykloheksyl-prost-5-en-13-ynonsyre-11,15-bis-THP-eter-• metylester i 4o ml aceton og 5o ml o,2N vandig oksalsyre ble tilbakelopsbehandlet i 6 timer. Acetonet ble fjernet i vakuum og den vandige fasen ekstrahert med etyleter. De kombinerte eterekstraktene ble vasket til noytrale, torket og eteren avdampet i vakuum for å gi, etter tynnsjiktskromatografering (cykloheksaneter), o,12 g 5c-15S-hydroksy-9-okso-18,19,2o-trinor-17-cykloheksyl-prosta-5,lo-dien-13-ynonsyremetylester (uj-trinor-17-cykloheksyl-13,14-dehydro-PGA2) .
EKSEMPEL 2o
En opplosning av 5c-lla,15S-dihydroksy-9-okso-18,19,2o-trinor-17-cyklopentyl-16S-metyl-prost-5-en-13-ynonsyre-11,15-bis-THP-eter (o,4 g) i 4o ml aceton ble behandlet med 4o ml o,25N oksalsyre i 6 timer ved tilbakelop. Acetonet ble fjernet i vakuum og den vandige fasen ekstrahert raskt med eter. De kombinerte eterekstraktene ble vasket med mettet ammoniumsulfatopplbsning og torket, og ga, etter preparativ tynnsjiktskromatografi av resten på silikagelplater ( under anvendelse av benzen-etylacetat-eddiksyre 13o:24:6 som eluent, 5c-15S-hydroksy-9-okso-18,19,2o-trinor-17-cyklopentyl-16S-metyl-prosta-5,lo-dien-13-ynonsyre.
EKSEMPEL 21
Under anvendelse av prosedyren beskrevet i eksemplene 19 og 2o ble 5c-9-okso-prost-5-en-13-ynonsyre-11,15-bis-acetalsyreetere (både frie syrer og estere)fra eksempl 18 ble deacetalert ved tilbakelopstemperaturer ( 65 - 7o°C) med aceton-o,25N vandig oksalsyre for å gi esterene og de frie syrer av de folgende forbindelser: u)-trinor-17-cykloheksyl-13,14-dehydro-PGA,,, to— tr inor-17- cykloheksy 1-13,14- dehydro-15- epi-PG , uj-trinor-17-cykloheksyl-16 (S,R) -metyl-13,14-dehydro-PGA2, UJ-trinor-17-cykloheksyl-16S-metyl-13, 14-dehydro-PGA2, UJ-trinor-17-cykloheksyl-16R-metyl-13,14— dehydro-PGA2, uj-tr inor- 17-cykloheksyl- 16S-mety 1-13, 14-dehydro- 15-epi-PGA2, uj-trinor-17-cykloheksyl-16R-metyl-13,14-déhydro-15-epi-PGA2 uj-trinor-17-(2'-nor-bornyl)-13,14-dehydro-PGA2, uj-trinor-17-(2 '-tetrahydrof uryl)-13,14-dehydro-PGA2, uj-trinor-17-(1'-adamantyl)-13, 14-dehydro-PGA2,. uj-trinor-17-(2'-bicyklo/2, 2, 27oktyl)-13,14-dehydro-PGA2, uj-trinor-17-cykloheptyl-13,14-dehydro-PGA2, uj— tr inor —17— (4' -tert-butyl-cykloheksyl) -13, 14-dehydro-PGA2, uj-t r i no r-17 - cy k lopropy 1 -13,14-dehy dr o - PG A2, uj-tr inor-17-cyklopenty 1-13, 14-dehydro-PGA2, u)-trinor-17-cyklopentyl-16S-metyl-13,14-dehydro-PGA2, uj- tr inor-17-cyklopenty l-16S-metyl-13,14-dehydro-PGA2, uj-tetranor-16-cykloheksyl-13,14-dehydro-PGA2,
uj-tetranor-16-cyklopenty 1-13,14-dehydro-PGA2,
uj-tetranor-16- (1' -adamantyl) -13,14-dehydro - PGA2, uj- dinor-18- cykloheksy 1-13,14- dehydro-PGA2.
EKSEMPEL 22
Til en opplosning av 13,1 g dimetyl-(2-okso-4-cykloheksy1)-butyl-fosfonat i 2oo ml tetrahydrofuran ble tilsatt 27,28 g pyrrolidon-2-hydrotribromid (PHT). Reaksjonsblandingen ble latt stå over natten med roring. Presipitatet som ble fraseparert ble filtrert fra, THF ble inndampet i vakuum ( bad-temperatur under 3o°) og resten tatt opp i etyleter, som ble vasket til noytral.
Etter torking av inndamping av eter, ble resten kromatografert på silikagel, eluert med cykloheksan-etyleter for å få 9,32 g
dimetyl-(1-brom-2-okso-4-cykloheksy1)-butylfosfonat.
Brom: funnet 23,18, kalkulert 23,42.
EKSEMPEL 23
Ved utelukkelse av fuktighet ble en opplosning av 18,34 g dimetyl-(2-okso-4-cykloheksyl)-butylfosfonat tilsatt dråpevis til en rort suspensjon av 2,1 g natriumhydrid ( 8o% dispersjon i mineralolje) i 6o ml torr benzen.
Roringen ble fortsatt til alt hydrogenet hadde utviklet seg.
Så ble 9,65 g N-klorsuccinimid tilsatt og blandingen rort i
en time.
Reaksjonsblandingen ble vasket med en opplosning av 5% Nal^PO^, en opplosning av 7% Kl og 7% natriumthiosulfat og så med vann til noytral. Etter torking og inndamping av opplosningsmidlet, ble resten renset ved destillasjon, og ga 11,2 g dimetyl-(1-klor-2-okso-4-cykloheksy1)-butylfosfonat, kp. 12o-126° (1,2 mmHg).
EKSEMPEL 24
En opplosning av lo g dimetyl-(2-okso-4-cyklopentyl)-butyl-fosfonat i lo ml eddiksyre ble kjolt i et is-og vann-bad, og med omroring, 2 dråper av en opplosning av HBr i eddiksyre ble tilsatt og så, dråpevis, en opplosning av 6,5 g brom i 3 ml eddiksyre tie tilsatt til en svak farge holdt seg. Blandingen ble så fortynnet med 2 vol. vann og ekstrahert med diklormetan, som ble vasket med mettet ammoniumsulfat-opplosning til noytral, torket og inndampet til torrhet. Resten ble renset ved kromatograf i på en silikagelkolonne og ga 7,4 g dimetyl-(l-brom-2-okso-4-cyklopenty1)-butyl-fosfonat. Brom: funnet 24,32, kalkulert 24,3o.
EKS EMPEL 25
Til en suspensjon av 3o mg 8o% NaH i 4 ml benzen ble tilsatt dråpevis til en opplosning av 297 mg dimetyl-(l-klor-2-okso-4-cykloheksyl)-butyl-fosfonat i 4 ml benzen og omroringen fortsatt til det ikke utviklet seg mer hydrogen. Så ble 184 mg 5p-formyl-2a, 4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre- ^-lakton-4-acetat i benzen tilsatt. Etter omroring i 15 min. ble det filtrert og filtratet vasket med 5% opplosning av NaH2PC>4 og vann til noytral, torket og inndampet til torrhet. Resten ble kromatografert på silikagel, eluert med CH2Cl2-etyleter 95:5 som ga 24o mg 5p-(2-klor-3'-okso-5'-cykloheksyl-pent-11-trans-1'-enyl)-2a,4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre- /-lakton-4-acetat ( >^ maks 242 (J-m, £ = 9,9oo).
EKSEMP EL 26
Til en omrorc opplosning av 68 mg natriumetylat i lo ml
dimetoksyetan ble tilsatt 34o mg dimetyl-(1-brom-2-okso-4-cykloheksyl)-butyl-fosfonat og roringen ble fortsatt til all regens var opplost. Så ble en opplosning av 5|3-formyl-2a, 4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre-^-lakton-4-acetat (185) t i benzen tilsatt...
Etter omroring i 3o min. ble det fortynnet med en 5% opplosning
av NaH2P04 i vann.
Den organiske fasen ble vasket til noytral og inndampet til
torrhet. Resten, etter rensing på cilikagel (Ct^C^-eter 95:5) ga 282 g 5{3- (2 1 -brom-3 1 -okso-5'-cykloheksyl-pent-1'-trans-11 - enyl)-2a,4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre-V-lakton-4-
acetat (^ maks 251 (im, £= ll,7oo).
EKSEMP EL 27
En rort suspensjon av 15 mg NaH (8o% dispersjon i mineralolje)
i 1,5 ml DMSO ble oppvarmet til 6o° til det ikke ble utviklet noe mer hydrogen. Opplosningen av karbanionet CH^-SO-CH,, ^~^
erholdt på denne måte ble kjolt til lo-12° og fortynnet med 4 ml vannfri benzen. Til dette ble tilsatt en opplosning av 165 mg dimetyl-(1-brom-2-okso-4-cyklopentyl)-butyl-fosfonat i benzen og roringen ble fortsatt i 3o min. Til denne blandingen ble så tilsatt en benzenopplosning av 92 mg 5f3-formyl-2a, 4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre- ^-lakton-4-acetat og roringen ble fortsatt i 2o min. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 25 ml benzen, vasket med 5% NaH2P04 og vann til noytral,
torket og opplosningsmidlet avdampet. Etter kromatografering på silikagel (metylenklorid-eter 96:4) ga resten 12o mg 5(3-(2'-brom-3'-okso-51-cyklopentyl-pent-11-trans-11-enyl)-2a,4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre- ^-lakton-4-acetat (/ maks 252 (im, L = lo, 95o) .
eksemp el 28
Ved å folge prosedyren i eksempel 22, ble 16,5 g dimetyl-(2-okso-4-(2'-nor-bornyl)-butylfosfonat i 25o ml vannfri tetrahydrofuran ble behandlet med 32,8 g pyrrolidon-2-hydrotribromid for å gi 17, 2 g dimetyl-(l-brom-2-okso-4-(21-nor-bornyl)-butyl-fosfonafc. Under nitrogen ble en opplosning av 354 mg av dette fosfonatet
i toluen avkjolt til -15°c tilsatt dråpevis, med omroring av 1 molar ekvivalent av en opplosning av butyllitium i heptan, som blir rort til gassutviklingen opphorer.
Blandingen blir oppvarmet til o - 5° og en opplosning av 18o mg 5j3-formyl-2a, 4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre- -lakton-4-acetat i benzen ble tilsatt. Roringen blir fortsatt i enda
2o minutter, så blir blandingen fortynnet med 5% vandig NaH2P04, den organiske fasen blir separert, vasket til noytral, torket og opplosningsmideet fjernet ved inndamping.
Etter rensing på silikagel ble 21o mg 5(3- (2'-brom-3' -okso-5-(2'-nor-bornyl)-pent-11-trans-1'-enyl)- 2a;4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre- Y^-lakton (7\ maks 251 (im, <5 = ll,ooo) erholdt.
EKSEMPEL 29
Under inertgass ble 72 mg NaH (8o% dispersjon i mineralolje)
i 3 ml DMSO oppvarmet med omroring til 6o° til det ikke ble utviklet mer hydrogen.
Opplosningen ble kjolt til lo-12° og fortynnet med 2o ml benzen.
I lopet av en 15 minutters periode ble en opplosning av o,75 g dimetyl-(2-brom-2okos-4-cykloheksy1)-fosfonat tilsatt dråpevis. Etter roring i ytterligere 3o min., ble det tilsatt en opplosning av o,7 g 5p-formyl-2a, 4a-dihydroksy-cyklopentan-lcc-eddiksyre- ^ - lakton-4-p--f enylbenzoat i 15 ml .benzen. Etter 3o min. ble det fortynnet med 3o ml benzen og 3o ml 5% vandig opplosning av NaH2P04. Det organiske sjiktet ble separert fra, vasket til noytral, torket og opplosningsmidlet ble inndampet. Etter kromatograf isk rensing på silikagel (eluent CH2Cl2-eter 9o:lo) og krystallisasjon fra etyleter ble erholdt o,82 g 5^-(2<1->brom-31-okso-5<1->cykloheksyl-pent-11-trans-1'-enyl)-2a,4a-cyklopentan-la-eddiksyre-^ -lakton-4-p-fenylbenzoat, smp. 155-157°C.
EKSE MPEL 3o
Til en suspensjon av lo4 mg NaH (80% dispersjon i mineralolje) i
3o ml benzen ble en opplosning av 9o4 mg dimetyl-(2-okso-4-cykloheksyl)-butyl-fosfonat i lo ml benzen tilsatt dråpevis og rort i en time. En gelatinos suspensjon ble dannet til hvilket ble tilsatt på én gang 614 mg av findelt N-brom-succinimid.
Etter 15 min. omroring ble en opplosning av 5(3-formyl-2a, 4a-dihydroksy-cyklopentanr-la-eddiksyre- X'-lakton-4-p-f enylbenzoat i 2o ml benzen tilsatt. Blandingen ble rort i 2o min og så
fortynnet med 2o ml 6% vandig NaH^PO^. Den organiske fasen ble separert, vasket til noytral, torket og opplosningsmidlet ble fjernet ved inndamping.
Etter rensing påssilikagelkolonne ble 1,17 g 5(3-(2 '-brom-3 ' - okso-5 '-cykloheksyl-pent-1'-trans-11-enyl)-cyklopentan-2a, 4a-.: dihydroksy-la-eddiksyre- ^-lakton-4-p-fenylbenzoat, smp. 154-156°C erholdt.
En opplosning av 2 g av denne forbindelse i 2o ml dimetoksyetan.
og 80 ml etyleter ble dryppet inn i en o,14M ZntBH^^ eteral opplosning (15o ml).
Etter 3o min var det transenone laktonet fullstendig redusert.
En mettet vandig natriumkloridopplosning ble tilsatt for å dekomponere overskudd reagens, så 2N I-^SO^ for å justere blandingen til pH 3,5.
Den organiske fasen ble vasket til noytral og inndampet til
torrhet. Resten ble kromatografert på silikagel loo g for å
gi ved utvikling med cykloheksan-etylacetat 8o:2o og så 6o:4o henholdsvis 1,245 g 5(3- (2 1 -brom-3 ' S-hydroksy-5'-cykloheksyl-pent-1 '-trans-1'-enyl)-cyklopentan-2a,4a-dihydroksy-la-eddiksyre-V-lakton-4-p-fenylbenzoat, smp. 124-126°C og o,485 g 3<1>R-hydroksy-epimer, smp. 177-179°C.
EKSE MPEL 31
Når dimetyl-(2'-okso-3'S-metyl-4'-cyklohéksyl)-butylfosfonat (95o mg) ble substituert for fosfonatet anvendt i eksempel 3o og halogenerings-midlet var N-brom-acetamid (48o mg) ga reaksjonen med p-fenylbenzoat aldehyd 5(3 - (2 1 - brom-3 ' -okso-4' S-metyl-5 1 - cykloheksyl-pent-11 - trans-11-enyl)-2a,4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre-sx - lakton-4-p-fenylbenzoat, smp. 144-146 o C.•<1>
EKSEMPEL 32
Ved å folge prosedyren beskrevet i eksempel 3o med dimetyl-(2-okso-3'R-metyl-cykloheksyl)-butyl-fosfonat (o,95 g) og N-brom-kaprolak-tam som halogeneringsmiddel ble 5p-(2'-brom-3'-okso-4'R-metyl-5'-cykloheksyl-pent-1<1->trans-1'-enyl)-2a,4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre-^ -lakton-4-p-fenylbenzoat, smp. 139-141°C erholdt.
E KSEMPEL 33
Til en suspensjon av 72 mg 8o% NaH i benzen ble tilsatt dråpevis til en opplosning av 68o mg dimetyl-(2-okso-4-cyklopentyl)-butyl-fosfonat i lo ml benzen. Etter roring i 9o min. ble 37o mg N-klor-succinimid tilsatt og roringen ble fortsatt i 3o min.
Til karbanionet av klor-fosfonatet således erholdt ble tilsatt
en opplosning av o,875 g 5p-formyl-cyklopentan-2a,4a-dihydroksy-la-eddiksyre-^-lakton-p-fenylbenzoat i 2o ml benzen. Roringen ble fortsatt i 2o min. så ble 5% vandig NaH^PO^ tilsatt og den organiske fasen ble separert, vasket til noytral, torket med MgSO^ og inndampet til torrhet. Det resulterende råproduktet (1,4 g)
ble kromatograf ert på silikagel (eluert med C^C^ og ga o,98 g 5(3-(2<1->klor-3'-okso-5<1->cyklopentyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-2a,4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre-v -lakton-4-p-fenylbenzoat.
Denne forbindelse ble karakterisert ved NMR-spektra, hvor protonet til H^ fremsto som en dublett med sentrum ved 6,75£), med en koplingskonstant med 5^H protonet til JAB = 9 Hz. Disse verdiene var klart forskjellige fra epimeren cis-klorenon, i hvilket H protonet viste seg som en dublett ved 6,oo , med en koplings-konst JA_, = lo, 2 Hz med 5 H protonet.
AB a
E KSEMPEL 34
I prosedyren beskrevet i eksempel 33, når fosfonatet ble erstattet med det analog/e dimetyl-(2-okso-3-metyl-4-cyklopentyl)-butyl-fosfonatet og N-klor-succinimidet ved N-klor-acetamid, var det erholdte produktet 5(3- (2 1 -klor-3' -okso-4' S-metyl-51 -cyklopentyl-pent-1 1-trans-11-enyl)-2a,4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre-
7 \-lakton-4-p-fenylbenzoat.
EKSEMPEL 35
Ved å starte ved de folgende fosfonater: dimetyl-(2-okso-4-cykloheksy1-butyl-fosfonat, dimetyl-(2-okso-3(S,R)-mety1-4-cykloheksyl)-butyl-fosfonat, dimetyl-(2-okso-3S-metyl-4-cykloheksyl)-butyl-fosfonat, dimetyl-(2-okso-3R-mety1-4-cykloheksyl)-butyl-fosfonat, dimetyl-/2-okso-4-(2<1->nor-bornylV7-butyl-fosfonat, dimetyl-/2-okso-4-(2<1->tetrahydrofuryl!7-butyl-fosfonat, dimetyl-/2-okso-4-(2 1-tetrahydrothiofenyl!7-butyl-fosfona.t, dimetyl-/2-okso-4-(l<1->adamantyl£7-butyl-fosfonat, dimetyl-/2-okso-4-(2-bicyklo/2,2,SJoktylC7-butyl-fosfonat, dimetyl-(2-okso-4-cykloheptyl)-butyl-fosfonat, dimetyl-,/l-okso-4- (41 -tert,-butyl)-cyklbheksyl7-butyl-fosfonat dimetyl-(2-okso-4-cyklopropyl)-butyl-fosfonat, dimetyl-(2-okso-4-cyklopentyl)-butyl-fosfonat, dimetyl- (2-okso-3S-metyl-4-cyklopentyl)-butyl-fosfonat, .. dimetyl-(2-okso-3R-mety1-4-cyklopenty1)-buty1-fosfonat, dimetyl-(2-okso-3-cykloheksyl)-propyl-fosfonat,
dimetyl-(2-okso-3-cyklopentyl)-propyl-fosfonat,
dimetyl-(2-okso-3-l'-adamantyl)-propyl-fosfonat,
dimetyl-(2-okso-5-cykloheksyl) -pentyl-fosfonat,
og prosedere slik som beskrevet i eksemplene 22,23,24 og 28
ble de tilsvarende 1-halogen (1-klor -g 1-brom)-fosfonatene fremstilt.
EKSEMPE L 36
Ved hjelp av alkylering av en 4-ester, spesielt 4-p-fenylbenzoatet av 5(3-formyl-cyklopentan-2a, 4a-dihydroksy-la-eddiksyre-Yf)-lakton med en bromfosfonat under anvendelse av en metodene beskrevet i eksemplene 25-34, enten ved anvendelse av halogenfosfonatene beskrevet i eksempel 35 eller generering av halogenfosfonatet in situ ved reaksjon med en passende N-brom-
imid ble de folgende 2a,4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre-
V -lakton-4-estere, spesielt 2a,4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre- -lakton-4-p-fenylbenzoater fremstilt: 5(3-(2'-brom-31-okso-5'-cykloheksyl-pent-11-trans-1' -enyl) , 5j3- (2 ' - brom-3' -okso-41 'S, R) -metyl- 5 ' -cykloheksyl-pent-1 • - trans-l'-enyl),
5p-(2<1->brom-3'-okso-4'S-metyl-5'-cykloheksyl-pent-1<1->trans-1'-enyl), 5(3- (2 1 - brom -3 1 -okso-41 R-mety 1-5' - cykloheksyl-pent-11 -trans-l'-enyl),
5(3-(2'-brom-31-okso-5'- (2'-nor-bornyl)-pent-11-trans-1'-enyl), 5p-(2'-brom-31-okso-51 -(2'-tetrahydrofuryl)-pent-11-trans-1'-enyl), 5(3- (2 ' -brom-3 ' -okso-5' - ( 2 1 -tetrahydrothiof enyl) -pent-11 -trans-l'-enyl),
5(3- (2 ' - brom-3 ' -okso-5 ' -adamantyl-pent-11 - trans-1' - enyl) , 5p-(2'-brom-31-okso-5'-bicyklo/2,2, 27oktyl-pent-l1-trans-11-enyl), 5(3- (21 -brom-31 -okso-51 -cyklopentyl-pent-1' -trans-1' -enyl) , 5(3-(2 '-brom-3 ' -okso-5 1 -cyklopropyl-penc-1' -traas--l<:> -enyl) , 5(3- (2 ' -brom-3 ' -okso-5 ' - ( 41 -tert-butyl) -cykloheksyl-pent-11 -trans-l^-eriyl),
5(3- (2 '-brom-3 1 -okso-5'-cyklopentyl-pent-1'-trans-1'-enyl) , 5(3- (2 ' - brom-3 ' -okso-4' S-metyl-5' - cyklopentyl-pent-1' - trans-1' - enyl),
5p- (2 1 -brom-3 ' -okso-4' R-mety 1- 5 1 -cyklopentyl-pent-1' - trans-1' - enyl),
5(3— (2 '-brom-31 -okso-4' -cykloheksyl-but-1' -trans-1' -enyl) smp. 184-185°C,
5(3 - (2 ' - brom-3 ' -okso-41 -cyklopent yl-but-1' - trans-1' -enyl) , 5(3 - (2 ' - brom-3 ' -okso-4' - adamantyl-but-1' - trans-1' -enyl) , 5(3- (2 ' -brom-3 ' -okso-6' -cykloheksyl-heks-11 -trans-1' -enyl)
smp. 148-149°C.
Alle disse forbindelser ble karakterisert ved sine NMR-spektra,
i hvilke det olefiniske protonet viste seg som en dublett med sentrum rundt 6, 94$, med en koplingskonstant JAB = 9 Hz med 5^ protonet til cyklopentanringen. I de geometriske brom-cis-enone isomere viste det samme olefiniske protonet seg som en dublett med sentrum ved 6,18r0, med en koplingskonstant J
= lo,2 Hz.
EKSEMPEL 37
Til en rort opplosning av o,o5 M sinkborhydrid i eter (25o ml)
ble tilsatt en opplosning av 2,4 g 5p-(2'-klor-3'-okso-4'S-metyl-cyklopentyl-pent-11 - trans-11 - enyl) -2a, 4a.-dihydroksy-cyklopentan-
la-eddiksyre- / -lakton-4-p-fenylbenzoat opplost i 3o ml dimetoksyetan. 3o min.' etter at den siste porsjonen reagens ble tilsatt,
ble overskudd reagens odelagt ved forsiktig tilsetning av en mettet NaCl-opplosning. Presipitatet av Zn(OH)2 ble opplost ved surgjoring med 2N svovelsyre og den organiske fasen ble fraseparert, vasket til noytral, torket og opplosningsmiddelet fjernet i vakuum. Resten ble kromatografert på 45o g silikagel eluert med metylenklorid-etyleter for å gi 1,24 g 5(3-(2'-klor-3'S-hydroksy-4'S-metyl-5'-cyklopentyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-2a, 4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre-jj-lakton-4-p-f enylbenzoat og o,61 g av 3'R epimerisk alkohol.
EKSEMPEL 38
Natriumborhydrid (8o mg) ble tilsatt under omroring til en opplosning av 5(3-( 2 '-klor-3 '-51-cyklopentyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-2a, 4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre- 7 -lakton-4-p-fenylbenzoat (o,4 g) i lo. ml metanol og 5 ml metylenklorid .
kjolt til -5 til -lo°C. Etter roring i 3o min. ved denne temperatur ble overskuddet av reagens odelegt ved tilsetning av 15% vandig eddiksyre og blandingen inndampet i vakuum.
Resten ble tatt opp i vann-metylenklorid og det organiske
sjiktet vasket til noytralt og inndampet til torrhet. Råproduktet,
en blanding av de to 3'S og 3'R epimeriske alkoholene, ble kromatografert på 8o g silikagel. Eluering med eter-isopropyl-
eter 75:25 ga o, 15 g av 5(3- (2 • -klor-3 ' S-hydroksy-5 1 -cyklopentyl-pent-1 '-trans-1'-enyl)-2a,4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre-y-lakton-4-p-fenylbenzoat og o,l g 3'R alkohol... i \
EKSEMPEL 39
Når, i prosedyren beskrevet i eksempel 38, transenonderivatet
ble erstattet med 5[3- (2'-brom-3 ' -okso-5 1 -(2'-tetrahydrof uryl) -pent-11-trans-1'-enyl)-2a,4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre- f - lakton-4-p-fenylbenzoat, ble begge de epimeriske alkoholene erholdt, som etter eluering fra en silikagelkolonne med metylenklorid-etyl 9o:lo gir o,lo g av 5(3-(2 '-brom-3 ' R-hydroksy-5 ' - (2 ' - tetrahydrofuryl)-pent-1<1->trans-1'-enyl)- 2a,4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre-Y -lakton-4-p-fenylbenzoat og o,21 g av den epimeriske 3'S alkoholen. En rort opplosning av o,7 g av denne forbindelse i 3o ml vannfri metanol ble behandlet med 21o g K2C03 ved romtemperatur i 4 timer og så noytralisert ved tilsetning
av 15% vandig eddiksyre. Metanolet ble fjernet under vakuum og resten delt mellom etylacetat og lo% vandig natriumklorid.
Det organiske sjiktet ble separert, vasket til noytralt,
torket og opplosningsmidlet inndampet for å gi fri dihydroksy-lakton : 5j3- (2 1 - brom-3 ' S-hydroksy-5- (2 1 - tetrahydrofuryl) -pent-1' -trans-l'-enyl)-2a, 4a-dihydroksy-cyklopentan-lcx-eddiksyre- -lakton (o,49 g).
Til en opplosning av denne forbindelsen i 2o ml vannfri benzen ble tilsatt o,35 g 2,3-dihydropyran og en opplosning i benzen av 2,5 rig p-toluen-sulfonsyre. Blandingen ble holdt ved romtemperatur i 3 timer, så vasket med 3% vandig kaliumkarbonat og så med vann til noytral. Etter fjerning av opplosningsmidlet i vakuum ble resten kromatografert på silikagel og eluert med cykloheksan-etyl-acetat-pyridin 8o:2o:o,l for å gi o,675 g ren 5p-(2'-brom-31S-hydroksy-5-(2'-tetrahydrofuryl)-pent-11-trans-. 1'-enyl)-2a,4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre- -lakton-3 ' S-4a-bis-THP-eter.
EKSEMPEL 4o
En rort opplosning av 1,3 g 5p-(2'-brom-3'-okso-4<1>S-metyl-5<1->cykloheksyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-2a,4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre- ^ -lakton-4-p-fenylbenzoat i 2o ml Cf^C^ og 25 ml metanol avkjolt til -lo°, ble behandlet med 12o mg NaBH^ og latt stå i 3o min. ved o-2°C for å erholde fullstendig reduksjon av ketogruppen. Etter noytralisasjon med 15% vandig eddiksyre og opplosningsfordampning under vakuum ble resten overfort til en silikagelkolonne (25o g) med metylenklorid og eluert med metylenklorid inneholdende forhoyede mengder av etyleter. Det forste produktet som ble eluert var o, 72 g 5p-(21-brom-3'S-hydroksy-4'S-metyl-5'-cykloheksyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-2a,4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre-7-lakton-4-p-fenylbenzoat og det andre var o,36 g av den epimeriske 3'S-alkoholen.
31S-alkoholen ble så behandlet med 5 ml av en vandig 2o% opplosning av K^ 20^, i metanol (25 ml) i en' time under tilbakelop.
Reaksjonsblandingen ble avkjolt, surgjort til pH 1 og latt stå
i 2 timer ved romtemperatur. Saltene, som var blitt presipitert ut, ble fjernet ved filtrering og filtratet konsentrert i vakuum til et lite volum som ble ekstrahert med metylenklorid-etylacetat for å gi o, 46 g 5(3-(2 1 -brom-3 ' S-hydroksy-41 S-metyl-5 '-cykloheksyl-pent-1 1-trans-1'-enyl)-2a,4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre-- lakton.
En opplosning av dette produktet i vannfri benzen ble reagert
med o,4 g 1,4-dioks-2-en og 4 mg vannfri p-toluensulfonsyre i 3 timer ved romtemperatur. Den organiske fasen ble vasket med 5% -kaliumkarbonat og med vann til noytral, torket og inndampet til torrhet for å gi o,68 g 5p-(2 '-brom-3 ' S-hydroksy-4'S-.metyl-5+-cykloheksy1-pent-1'-trans-1'-enyl)-2a,4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre- ^-lakton-3!,4-bis-DIOX-eter^
EKSEMPEL 41
ved å begynne med 11-trans-2-halo-3'-okso-ketoner slik som i - eksempler 35 og eksempler for dette, arbeide ifolge prosedyrene beskrevet i eksemplene 3o,37,38,39 og 4o ga reduksjonen av a-halo-enongruppen, enten med en opplosning av sinkborhydrid i eter eller med natriumborhydrid i metanol, epimerisk 2'-halo-•3'S-hydroksy og 2'-halo-3'R-hydroksyalkoholer som ble separert på kolonne for å gi individuelle epimeriske 4-esterderivater,
som så ble forsåpet for å gi den tilsvarende bicykliske lakton-3',4-dihydroksy-derivatene, så reagert med 2,3-dihydropyran eller 1,4-diox-2-en for å gi de folgende 2a,4a-dihydroksy-cyklopentan^la-eddiksyre- '^/-laktoner: 5(3- (2 ' -klor-3 ' S-hydroksy-4' - (S,R) -metyl-5 ' -cyklopentyl-pent-1'-trans-1'-enyl): 5(3- (2 1 -klor-3 ' S-hydroksy-5 1 -cyklopentyl-pent-11 -trans-11 -enyl) , 5(3- (2 ' - brom-3 ' S-hydroksy-51 - cykloheksyl-pent-1' - trans-11 -enyl) , 5p-(2'-brom-3'S-hydroksy-4'(S,R)-metyl-5'-cykloheksy1-pent-1<1->trans-1'-enyl),
5(3- (2 1 - brom-3 ' S-hydroksy-41 S-metyl^.5 1 - cykloheksyl-pent-1' -trans-l'-enyl),
5(3- (21 - brom-3" S-hydroksy-4'R-mety 1-5' - cykloheksyl-pent-1' - trans-1'-enyl),
5(3- (2 1 -brom-31 S-hydroksy-5 (- (2"-nor-bornylKpent-l'-trans-1'-enyl) , 5(3- (2 ' -brom-3 ' S-hydroksy-5 ' - (2"-tetrahydrof uryl) -pent-11 -trans-1'-enyl),
5p-(2'-brom-3'S-hydroksy-5<1->(2"-tetrahydrothiofenyl)-pent-1<1->trans-1<1->enyl),
5j3- (2' - brom-3 1 S-hydroksy-5' — (adamantyl) -pent-11 - trans-11 - enyl) , 5p-(2'-brom-3'S-hydroksy-5'-bicyklo/2,2,27oktyl-pent-l'-trans-1'-enyl),
5p-(2' - brom-3'S-hydroksy-5'-cykloheptyl-pent-1'-trans-1'-enyl), 5(3- (2' - brom-3' S-hydroksy-5' -cyklopropyl-pent-1' - trans-1' -enyl> , 5(3- (2'-brom-3'S-hydroksy-5' - (4-tert-butyl)-cykloheksy 1-pent-1'-trans-1'-enyl),
5p-(2'-brom-3'S-hydroksy-5<1->cyklopentyl-pent-1'-trans-1'-enyl), 5(3- (21 - brom-3' S-hydroksy-4' S-metyl-5' -cyklopentyl-pent-11 - trans-1'-enyl),
5(3- (2' -brom-3 ' S-hydroksy-4' R-mety 1-51 -cyklopentyl-pent-1' -trans-1'-enyl),
5p-(2'-brom-3'S-hydroksy-4'-cykloheksyl-but-1'-trans-1'-enyl), 5(3-( 2'-brom-3' S-hydroksy-4'-cyklopentyl-but-1'-trans-1' -enyl) ,
5p-(2'-brom-3'S-hydroksy-4'-adamantyl-but-1<1->trans-1<1->enyl), 5.(3- (2 ' -brom-3 ' S-hydroksy-6' -cykloheksyl-heks-1' -trans-1'-enyl) , . og deres 3'R epimeriske lakoholer, enten som 4-esterene ( spesielt 4-fenylbenzoatet) eller som de fri 3',4-diolene e og deres 3',4-bis-THP-etere og 3',4-bis-DIOX-etere.
EKSEMPEL 42
En opplosning av 7,2% DIBA i toluen (16 ml) ble tilsatt i lopet av 15 minutter til en rort opplosning av 5(3- (2' -klor-3' S-hydroksy-4'(S,R)-metyl-51-cyklopentyl-pent-11-trans-11-enyl)-2a, 4a-dihyroksy-cyklopentan-la-eddiksyre- ^-lakton-3',4-bis-DIOX-eter (1,1 g) i torr toluen, kjolt til -6o°C.
Roringen ble fortsatt i 3o min., så ble reaksjonsblandingen behandlet med 2N-isopropanol i toluen og etter lo min. varmet til o - 2°C og behandlet med 1 ml vann, 2 g vannfri natriumsulfat og 2,5 g celitt, så filtrert. Filtratet ble inndampet til torrhet under vakuum for å gi l,o5 g 5(3-(2'-klor-3'S-hydroksy-41 (S,R)-metyl-51-cyklopentyl-pent-1'-trans-11 - enyl) -2a, 4a-dihydroksy-cyklopentan-la-etanal- \/-laktol-3 ' , 4-bis-DIOX-eter.
EKSEMPEL 43
Ved å folge prosedyren angitt i eksempel 42, ble o,57 g 5p-(2'-brom-3<1>S-hydroksy-5<1->cykloheksyl-pent-1'-trans-1'-enyl)-2a,4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre- ^-lakton-3'S,4-bis-THP-eter reagert med 4,4 ml o,5M DIBA-opplosning for å gi o,57 g 5(3- (2 ' - brom-3 ' S-hydroksy-5' - cykloheksyl-pent-1' - trans-1' - enyl) - 2a,4a-dihydroksy-cyklopentan-la-etanal-^-laktol-3'S-bis-THP-eter.
EKSEMPEL 44
Under nitrogen ble en blanding av 7o% opplosning av natrium-bis-(2-metoksyetoksy-aluminiumhydrid i benzen (o,58 ml) og toluen (4 ml) tilsatt dråpevis til en orarort opplosning av o,68 g 5(3-(21-brom-3'S-hydroksy-51 -(2"-tetrahydrofuryl)-pent-1'-trans-1'-enyl)-2a,4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre- ^-lakton-3',4-bis-THP-eter i 25 ml vannfri toluen, kjolt til -6o til-- 65°C.
Roringen ble fortsatt i 3 timer, så ble overskudd reagens odelagt ved forsiktig tilsetning av 5% aceton i toluen. Etter lo min. ble blandingen oppvarmet til o 2°C, .behandlet med en mettet opplosning av Nal^PO^ ( 3ml) og det krystallinske presipitatet filtrert ut. Filtratet ble inndampet til torrhet i vakuum for å gi o,66 g 5(3-(2 1 -brom-3 ' S-hydroksy-5'-(2"-tetrahydrofuryl)-pent-1'-trans-1'-enyl)-2a,4a-dihydroksy-cyklopentan-la-etanal-^-laktol-3'S,4-bis-THP-eter. 0,4 g av denne forbindelsen ble behandlet i aceton ( 8 ml) med 4 ml o,2N oksalsyre og tilbakelopsbehandlet i 9o min, opplosningsmidlet fble fjernet under vakuum og den vandige fasen ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med mettet ammoniumsulfat til noytrale, torket og inndampet til torrhet.
Resten ble kromatograf ert på silikagel, eluert med cykloheks<*>an-dietylacetat 7o:3o for å gi o, 25 g rent 5(3-(21 -brom-3' S-hydroksy-5 ' - (2"-tetrahydrof urJrl) -pent-1' - trans-1' - enyl) -2a, 4a-dihydroksy-cyklopentan-la-etanal- / -laktol.
EKSEMPEL 45
Ved å starte fra en av cyklopentan-la-eddiksyre- ^-lakton-3',4-bis-acetalsyreeterne ( 3',4-bis-THP-etere og 3',4-bis-DIOX-etere) oppramset i eksempel 41, ved reduksjon av /-laktongruppen med DIBA ifolge prosedyren gitt i eksemplene 42 og 43 eller med natrium bis-(2-metoksyetoksy)-aluminiumhydrid som beskrevet i eksempel 41, ble 3',4-bis-acetalsyreeterene (3',4- bis-THP-etere og 3',4-bis-DIOX-etere) av de folgende 2a,4a-dihydroksy-cyklopentan-la-etanal- j^-laktolene erholdt: 5p-(2' -klor-3'S-hydroksy-4' (S,R)-metyl-5'-cyklopentyl)-pent-1'-trans-1'-enyl), 5(3- (2 ' -klor-31 S-hydroksy-5' -cyklopentyl) -pent-1' -trans-1' -enyl) , 5|3 - (2 1 - brom-3 1 S-hydroksy-5' - cykloheksyl-pent-1' - trans-1' - enyl) , 5(3- (2' -brom-31 S-hydroksy-4' (S, R) -metyl- 5 ' - cykloheksy 1-pent-1'-trans-1'-enyl), 5(3- (2' -brom-3' S-hydroksy-4' S-metyl-51 -cykloheksyl-pent-1' -trans-l'-enyl), 5(3- (2 1 -brom-3 ' S-hydroksy-4' R-mety 1-5 ' -cykloheksyl-pent-1' - trans- , 1'-enyl), 5(3- (2 ' - brom-3 ' S-hydroksy-5 ' - (2"-nor-bornyl) -pent-1' - trans-1' -enyl) , 5(3- (2' - brom-3 " S-hydroksy-5' - (2"-tetrahydrof uryl) -pent-1' - trans-1'.-enyl), 5(3- ( 2 ' -brom-3 ' S-hydroksy-5' - (2"-tetrahydrothiof enyl) -pent-1' - trans-11-enyl), . 5(3- ('2 ' -brom-3 ' S-hydroksy-5' - (adamantyl) -pent-11 - trans-1' - enyl) , 5p-(2'-brom-3"S-hydroksy-5'-bicyklo/2,2,27oktyl-pent-l'-trans-l'-en'yl) 5(3 - (2 ' - brom-3' S-hydroksy-5' - cykloheptyl-pent-1' - trans-11 - enyl) , 5(3- (2 ' - brom-3 ' S-hydroksy-5' -cyklopropyl-pent-11 - trans-1' -enyl) , 5(3- (2' - brom-3' S-hydroksy-5 ' - (4"-tert-bu tyl) - cykloheksy 1-pent-1'-trans-1'-enyl),
5(3- (2 ' - brom-3 ' S-hydroksy-5 1 - cyklopentyl-pent-1' - trans-1' - enyl) , 5(3 - ( 2 ' - brom-3' S-hydroksy-4' S-metyl-5 1 - cyklopentyl-pent-1' - trans-1'-enyl),
5p-(21-brom-3'S-hydroksy-4'R-mety1-5'-cyklopentyl-pent-1'-trans-l<1->enyl),
5(3- ( 2 ' -brom-3 ' S-hydroksy-4' -cykloheksyl-but-1' -trans-1' -enyl) , 5(3- ( 2 ' - brom-3 ' S-hydroksy-4' - cyklopentyl-but-1' - trans-1' -enyl) , 5(3- (2 ' -brom-3 ' S-hydroksy-4 1 - adamantyl-but-1' -trans-11 -enyl) , 5,3- (2 ' -brom-3 1 S-hydroksy-61 -cykloheksyl-heks-1' -trans-1' -enyl) ,
og deres 3'R-epimeriske alkoholer, som 3<1>,4-bis-THP-eterene-
og 3',4-bis-DIOX-eterene som, hvis onsket, ble deacetalert i aceton-o,2N oksalsyre for å gi 3',4-fri dioler.
EKSEMPEL 46
En opplosning av 2,6 g 5[3-hydroksymetyl-2a,4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre- ^ -lakton- 4-p-f enylbenzoat i 38 ml benzen-DMSO (75:25)
ble reagert med 4,6 g dicykloheksylkarbodiimid og 7,5 ml av en opplosning av trifluoracetat av pyridin ( 2 ml av pyridin- 1 ml tri-fluoreddiksyre i 25 ml benzen:DMSO 75:25).
Etter 3 timer ble overskudd reagens odelagt ved reaksjon med 2,8 g oksalsyre i 6 ml metanol, så fortynnet med 8o ml vann og 8o ml benzen. Etter filtrering ble filtratet vasket til noytralt,
torket og konsentrert under vakuum til 15 ml ( opplosning av aldehyd).
Til en suspensjon av 334 mg 8o% natriumhydrid i 8o ml benzen ble tilsatt dråpevis en opplosning av 3,92 g dimetyl-(2-0kso- ..... 4-cykloheksyl)-butyl-fosfonat i 15 ml benzen. Dette ble rort 1 2 timer så ble opplosning av aldehyd tilsatt. Etter ytterligere . 2o minutters'r6ring, ble blandingen filtrert og filtratet vasket med 5% NaH^PO^ og natriumklorid til noytralt, så inndampet til torrhet. Etter krystallisasjon fra khes heksan ble det erholdt 2,38 g 5p-(2l-okso-5,-cykloheksyl-pent-ri<->trans-l'-enyl)-2a-/ 4a-dihydroksyo-cyklopent an-la-eddiksyre- Y - lakton^- 4-p-f enylbenzoat, smp. lo4-lo6 C. 2 g av denne forbindelsen ble opplost i 2b ml dimetoksyetan og 4o ml etyleter og tilsatt dråpevis til 25o ml o,o5M
sinkborhydrid i etyleter. Etter 3o min ble overskuddreagens odelagt med 2N svovelsyre. Den organiske fasen ble separert,
vasket til noytral og inndampet til torrhet for å gi 2,1 g av rått 5(3- (3 ' (S, R) -hydroksy-5' - cykloheksyl-pent-1' -trans-1'-enyl)-2a,4a-dihydroksy-cyklopentan-lo-eddiksyre- ^-lakton-4-p-fenylbenzoat.
Denne forbindelsen ble opplost i 3o ml vannfri THP og reagert
med 4,78 g pyrrolidon-2-hydrotribromid over natten med konstant roring. Det ble fortynnet med 12o ml etyleter, filtrert og filtratet vasket med mettet ammoniumsulfat til noytralt. Etter torking over MgSO^ ble det inndampet i vakuum på et vannbad mindre enn 4o°C. Det rå 5p-(l' ^ ,2'j -dibrom-3'(S,R)-hydroksy-5'-cykloheksyl-pentanyl)-2a,4a-dihydroksy-cyklopentan-la-
eddiksyre-)^- lakton- 4-p-f enylbenzoat ( ca. 3 g) ble opplost i 15o ml aceton, kjolt til 0 og oksydert ved tilsetning av 8,2 ml Jones reagens. Etter 5 min. ble det fortynnet med 7 volum benzen og vasket til noytralt med en mettet ammoniumsulfatopp-losning, torket over MgSO^ og konsentrert under vakuum til 1/2 volum. Så ble 2,5 ml trietylamin tilsatt og latt stå over natten ved romtemperatur. Blandingen ble vasket med 4o% sitronsyre ( 3 ganger 8 ml), så med ammoniumsulfat til bnoytralt,
så torket og inndampet for å gi 2,6 g råprodukt som krystalliserte fra etyleter for å 1, 2 g 5(3-(2 1-brom-3 1-okso-51-cykloheksy 1-pent-1'-trans-11-enyl)-2a,4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre- ^'-lakton-4-p-fenylbenzoat, smp. 154-156°C.
EKSEMPEL 47
Sulfonylklorid (13,5 ml) ble tilsatt dråpevis med en konstant roring til en opplosning av 4,8 g 5p-(3<1->okso-5<1->cykloheksyl-pent-11 -trans-1'-enyl)-2a,4a-dihydroksy-cyktopentan-la-eddiksyre-{ -lakton-4-p-fenylbenzoat i 95 ml vannfri pyridin, avkjolt til " o o
o-5 C og roringen ble fortsatt ved o - 2 i 16 timer.
Reaksjonsblandingen ble så helt i kald 2N H2S04 (5oo ml) og ekstrahert mange ganger med etylacetat.
De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med 4N I^SO^, vann, 5% NaHC03 og vann til noytralt, torket over MgSO^ og inndampet til torrhet under vakuum. Den rå resten (4,82g) ble renset ved kromatografi gjennom en kort silikagelkolonne ( 4o g). Eluering med CH2C12 ga rent 5P~(2'-klor-3'-okso-5'-cykloheksy1-pent-1'-trans-1'-enyl)-2a,4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre- ^-lakton-4-p-fenylbenzoat (2,96 g).
EKSEMPEL 48
Under anvendelse av prosedyren beskrevet i eksempel 46 ved reaksjon av 5(3-formyl-2a, 4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre-y-lakton-4-p-fenylbenzoat med natriumsaltene av de folgende rosfonater: dimetyl-(2-okso-3-cykloheksyl)-propyl-fosfonat og dimetyl-(2-okso-5-cykloheksyl)-pentyl-fosfonat ble det fremstilt henholdsvis: 5(3 - (3 ' -okso-4' -cykloheksy 1-but-11 - trans-11 -enyl) -2a, 4a-dihydroksy-cyklopentan- la- eddiksyre- - lakton- 4-p-f enylbenzoat, smp. 14o-
142°, /q7 = -128° (CHC1 ) og 5(3- (3 ' -okso-6' - cykloheksy 1-heks-l1 - trans-11 -enyl) -2a, 4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre- Y,-lakton-4-p-fenylbenzoat,
smp. 92-93°C, [ hj^ = - 118°C (CHC13).
EKSEMPEL 49
En opplosning av 3oo mg 5(3-(3 1 -okso-6' - cykloheksy 1-heks-11 -trans-1'-enyl)-2a,4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre- ^-lakton-4-p-fenylbenzoat i 6 ml vannfri tetrahydrofuran ble b andet med 36o mg pyrrolidonhydrotribromid og holdt i 3 timer ved konstant roring, så fortynnet med 2o ml benzen. Etter filtrering '.
ble filtratet tilsatt med o,25 ml trietylamin og det ble holdt ved 25 - 28°C i 2 timer, hvoretter det ble vasket med IN H2S04 og vann til noytralt.
Det ble torket og inndampet til torrhet for å. gi o,35 g. av råprodukt. Etter krystalliser ing fra MeOH/CB^C^ ble 28o mg 5f3-(2 '-brom-3 '-okso-6'-cykloheksy 1-heks-l1 -trans-1'-enyl) - 2a,4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre- ^-lakton-4-p-fenylbenzoat, smp. 148-149°C, /a/D = 96° (CHC13) .
Den samme forbindelsen ble også erholdt ved en fullstendig - uavhengig metode som beskrevet nedenfor.
Til en suspensjon av 6o mg 8o% NaH i 8 ml benzen ble en opplesning
av o,553 g dimetyl-(2-okso-5-cykloheksyl)-pentyl-fosfonat i 5 ml benzen tilsatt dråpevis. Når alt hydrogen var utviklet ble det tilsatt på en gang til suspensjonen av karbanionet av fosfonatet fremstilt på denne måten o,365 g N-brom-succinimid.
Dette ble rort i 2o min. og så ble en opplosning av o,35 g 5(3-formyl-2a,4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre-Y-lakton-4-p-fenylbenzoat i lo ml benzen tilsatt og roringen fortsatt i 3o min.
Den organiske fasen ble vasket til noytral med vann, torket
og opplosningsmidlet avdampet. Etter krystallisasjon fra metanol ble o,36 g 5(3- (2 ' -brom-3 ' -okso-6' -cykloheksy 1-heks-l' -trans-1' - enyl)-2a,4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre- y -lakton-4-p-fenylbenzoat, smp. 148-149°C.
Moderlutene fra de to forskjellige syntesene ble kombinert
og inndampet til torrhet for separering ved tynnsjiktskromato-graf i (silikagel utviklet i metylenklorid-etyleter 96:4).
En tilsetning av 9o mg transenon og 5o mg isomeren 5(3-(2'-brom-3'-okso-6'-cykloheksyl-heks-1<1->cis-1'-enyl)-2a,4a-dihydroksy-cyklopentan-la-eddiksyre- ^-lakton-4-p-fenylbenzoat, smp. 129-131°C ble erholdt. Forbindelsene ble identifisert på basis av NMR-spektrene.
Trans derivat: H , 6,94 6 JA3 = 9 Hz
Cis derivat : H.^, 6, 18 , JAQ = 9 Hz.
EKSEMPEL 5o
Under anvendelse av prosedyrene beskrevet i eksempel 49 ved å starte fra 5(3- (3 ' -okso-41 -cykloheksyl-but-1'-trans-1'-enyl) - 2a, 4a-dihydroksyrcyklopentan-la-eddiksyre-)j-lakton-4-p-fenylbenzoat ved tilsetning av brom fulgt av dehydrohalogenering og ved direkte syntese ( dvs. alkylasjon) av 5(3-formyl)-2a, 4a-dihydroksy-cyklbpent an-la-eddiksyre- -lakton-4-p-f enylbenzoat med karbanionet av dimetyl-(1-brom-2-okso-3-cykloheksyl)-propyl-fosfonat generert in situ ble 5(3-(2 '-brom-3 '-okso-4'-cyklopentan-la-eddiksyre- '/^lakton-4-p-f enylbenzoat, smp. 181-182°C, / Tq7D = -9o,7° (CHC13)<V> fremstilt.
H, , 6,93 ^ , J,.^ = 9 Hz og fra moderlutene ble cis-isomeren
r\ o C isolert, smp. 149-149,5 C, / a/ D = -192 (CHCl3), ^ = 6, 18 O , JAB = lo,2 Hz.
EKSEMPEL 51
Tørt kaliumkarbonat (0,959 g) ble tilsatt til en oppløsning
av 20,19,13-UJ-trinor-17-cykloheksyl-13,14-dehydro-PGF2a-11,15-bis-THP eter (2,69 g) i tørt dimetylformamid (10 ml), og deretter ble CH-^J (0,985 g) tilsatt dråpevis til den omrørte blanding.
Etter ytterligere røring i 3 timer ved romtemperatur ble det
faste stoff filtrert og rystet med dietyleter (50 ml). Den organiske fase ble vasket med vann inntil nøytral, tørket på
Na-^SO^, og oppløsningsmidlet inndampet under vakuum og ga 20,19,18-W-trinor-17-cykloheksyl-13,14-dehydro-PGF2a-ll;15-
bis-THP eter-metylester (2,7 g) ; [«] = -6,2 (CHCl-j) .
20,19,18-UJ-trinor-17-cykloheksyl-13,14-dehydro-PGF2a-ll,15-bis-, THP-eter-metylester (2,7 g) ble oppløst i aceton. (50 ml)';. 0,2 N vandig oksalsyre (40 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt ved 50°C i 4 timer. Acetonen ble inndampet under vakuum,
og vannet ble ekstrahert med dietyleter. De forenéte organiské"
lag ble vasket med vann inntil nøytral, tørket og inndampet under vakuum og ga 9a,lia,15(S)-trihydroksy-20,19,18-UJ-trinpr-17-cykloheksyl-prost-5-en-13-ynsyremetylester (2,6 g) som rått produkt. Etter kromatografisk rensning på silikagelkdlon-
ne (elueringsmiddel etylacetat:heksan = 80: 20) b'.e 1,73 g 20,19,18-U>-trinor-17-cykloheksyl-13,14-dehydro PGF2a-metylester som rent oljeaktig produkt oppnådd; [a]D = +31 (C2H^0H), massespektra: M<+> 406, 388 (M<+> -H-0), 370 (M<+->2H90), 357 (M<+->2H20-CH30<+>),
344 (M<+->2H20-C2H40 ).
EKSEMPEL 52
Til en løsning av 18,19,20-trinor-13,14-dehydro-17-cykloheksyl-PGF2a (0,510 g) i 25 ml av en blanding av etanol og vann (1:1) avkjølt i et is og vannbad, tilsattes en ekvivalent mengde (13
mi) av 0,1 N vandig natriumhydroksydløsning.
Blandingen ble så konsentrert til en rest av 18,19,20-trinor-13,14-dehydro-17-cykloheksyl-PGF„ (0,530 g) [a]~ = + 24 [a]-,cc
Z0> u Job
= +78 C2H5/H/H20 1:1 .
Etter samme metode, men ved bruk av kaliumhydroksyd, kalsiumhyd-roksyd, trietylamin etc. i stedet for natriumhydroksyd, ble de tilsvarende salter av 18,19,20-trinor-13,14-dehydro-17-cykloheksyl-PGF. fremstilt.
Ved å bruke samme metode ble prostaglandinsyrene som er beskrevet 1 eksempel 7 overført til de tilsvarende natrium, kalium, kalsium, trietylaminsalter.
EKSEMPEL 53
En løsning av 18,19,20-trinor-13,14-dehydro-17-cykloheksyl-PGF2a metylester [alD = +31, CH3OH (0,660 g) i 7 ml av en blanding av 9 ml vann og metanol (2:8) ble behandlet med 0,100 g litium-hydroksyd og rørt i 5 timer. Løsningen ble så nøytralisert med
2 N svovelsyre og ekstrahert to ganger med 3 0 ml etyleter.
Den organiske fasen ble vasket inntil nøytral reaksjon og inndampet til tørrhet.
18,19,20-trinor-13,14-dehydro-17-cykloheksyl-PGF2a restoljen (0, 620 g) var i overensstemmelse med det produkt som erholdtes i eksempel 1.
EKSEMPEL 54
En oppløsning av 18,19,20-tris-nor-17-cykloheksyl-13,14-di-dehydro PGF2a(390 mg) i metanol (17 ml) ble behandlet med tørket "Amberlyst 15" harpiks (30 mg).
Blandingen ble rørt i 12 timer ved romtemperatur og derpå ble, etter fjerning av harpiksen, oppløsningen fortynnet med vann (10 ml) og ekstrahert med dietyleter (20 ml) (3 ganger). De for-enete organiske faser ble vasket med vann, tørket på Na-jSO^
og inndampet til tørrhet og ga 13,19,20-tris-nor-17-cyklo-heksyl-13,14-didehydro-PGF2a metylester som ren olje (392 mg); [a]D= +31 (C2H5OH), massespaktra: M+ 406, 383 (M<+> -H20),
370 (M<+->2H20), 357 (M<+->2H20-CH30<+>), 344 (M<+->2H20-C2H40 ).
EKSEMPEL 55
Til en oppløsning av 18,19,20-tris-nor-17-cykloheksyl-13,14-didehydro PGF2a (175 mg) i tørt dimetylformamid (2 ml) ble tørt kaliumkarbonat (96 mg) tilsatt og deretter ble metyljo-
did (96 mg) tilsatt dråpevis. Blandingen ble rørt i 3 timer ved romtemperatur og deretter ble det faste stoff filtrert og vasket med dietyleter.
Den organiske fase ble vasket med vann inntil nøytral og tørket
på Na0S04. Oppløsningsmidlet ble inndampet under vakuum og ga 18,19,20-tris-nor-17-cykloheksyl-13,14-didehydro PGF2a metylester som ren olje (170 mg); [a]D = +31 (C^H^OH), massespektra: M<+> 406, 388 (M<+->H20), 370 (M<+->2H20), 357(M<+->2H20-CH3O<f>), 344 (M<+->2H20-C2H40<+>)..
EKSEMPEL 56 Til en oppløsning av 18,19,20-tris-nor-17-cykloheksyl-13,14-didehydro PGF2a (200 mg) i 10 ml metanol ble p-toluensulfonsyre (20 mg) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt i 3 ti-
mer ved romtemperatur.
Oppløsningen ble fortynnet med en blanding 1:1 av vann og meta-
nol (10 ml) og inndampet ved redusert trykk.
Den vandige fase ble ekstrahert med dietyleter (20 ml) 3 gan-
ger og de organiske ekstrakter ble vasket med vann og deretter med NaHC03 fortynnet vandig oppløsning og igjen med vann og til slutt tørket på Na2S04- Etter inndampning av oppløsnings-midlet ble 198 mg ren olje 18,19,20-tris-nor-17-cykloheksyl-13,14-didehydro PGF2a metylester utvunnet, [<xlD = +31 (C = 1 etanol) , massespektra: M<+>406, 388 (M<+->H20), 370(M+-2H20) , 357(M<+->2H20-C<H>30<+>), 344(M<+> -2H20-C2H40<+>).

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme optisk aktive eller racemiske prostaglandiner med den føl- gende generelle formel (I) hvori R er et hydrogenatom, en C^-C-^-alkylgruppe eller et kation av en farmasoytisk fordragelig base, symbolet representerer en enkel eller en dobbeltbinding,hvor når symbolet er en dobbeltbinding er R^ et hydrogenatom, og R2 og R3 danner tilsammen en oksogruppe, mens når symbolet er en enkeltbinding, er R^ hydroksy, R2 er hydrogen og R^ er hydroksy eller karboksylisk acyloksy eller R2 og R^ danner sammen en oksogruppe, en av R^ og R^ er hydroksy og den andre er hydrogen, R6 og R7 er uavhengig hydrogen eller c-^-C4 alkyl, n er 0, 1, 2, eller 3, Rg er en rest -CH^{CH2)m, hvori m er 1-5 og W er -CH2~, et oksygenatom, et svovelatom eller en rest ^NRg, hvori Rg er hydrogen eller C-^-C^ alkyl eller RQ o er 1-adamantyl, 2-nor-bornyl, 2-bicyklo/2,2,2/-oktyl eller 4-t.butyl-cykloheksyl, karakterisert ved at den består av omsetning av en optisk aktiv forbindelse eller en racemisk blanding av forbindelser med generell formel (II) hvori B kan være -C=C- eller hvori X er brom, klor eller jod, og hvor R^, R„, RQ og n er som ovenfor angitt, D / o en av R'4 og R<1>5 er hydroksy eller en kjent beskyttelsesgruppe bundet til kjeden ved en eterbinding,- og den andre er et hydrogenatom, Y er hydroksy eller en kjent beskyttelsesgruppe knyttet til ringen ved en eterbinding, med et Wittig-reagens omfattende en gruppe med formelen -(CH2)4-COOR, hvori R er et hydrogenatom eller en ci~ ci2~ alkylgruppe, for å gi en forbindelse med generell formel (III) hvori R,Y, R14, R'5, R&, R?, RQ og n er som ovenfor angitt, som når Y er en kjent beskyttelsesgruppe som ovenfor angitt og en av R'4 og R'^ er en kjent beskyttelsesgruppe som ovenfor angitt og den andre er hydrogen, kan subsidiært forestres for å gi 9a-acyloksyderivatet og så, deeterifisering av forbindelsen med formel (III) hvori Y er en kjent beskyttelsesgruppe som ovenfor angitt og/eller en av R'4 og R'5 er en kjent beskyttelsesgruppe som ovenfor angitt og den andre er hydrogen, eller deeterifisere 9a-acyloksyderivatet av forbindelsen med formel (III) og derved oppnå en forbindelse med fo rmel (I) , hvori R., er en hydroksygruppe, symbolet ------- er en enkeltbinding, R^ er hydrogen og R^ er hydroksy eller en karboksylisk acyloksy, og en av R^ ogi Re; er en hydroksygruppe og den andre er hydrogen, eller, om onsket, oksydere 9a-hydroksygruppen i forbindelsen med formel (III) hvori Y er en kjent beskyttelsesgruppe som ovnefor angitt og en av R'^ og R',, er en kjent beskyttelsesgruppe som ovenfor angitt, og den andre er hydrogen, for å gi en forbindelse med generell formel (IV) hvori R, Rc, R_, RQ og n er som ovenfor angitt, Y" er en kjent beskyttelsesgruppe som ovenfor angitt, og en av R"4 og R"^ er en kjent beskyttelsesgruppe som ovenfor angitt og den andre er hydrogen, som, i sin tur, blir deeterifisert i 11- og 15-stillingene for å gi som en folge de benyttede reaksjonsbetingelser enten en forbindelse med generell formel (I), hvori symbolet er en enkeltbinding, R^ er hydroksy og R^ og R^ tilsammen danner en oksogruppe, eller en forbindelse med generell formel (I) hvori symbolet er en dobbeltbinding, R-^ er hydrogen og R^ og R^ sammen danner en oksogruppe, og så, om ønsket omsette en forbindelse med generell formel (I), hvori R er et hydrogenatom med en base for å gi en forbindelse med generell formel (I) hvori R er et kation,eller forestre en forbindelse med generell formel (I) hvori R er et hydrogenatom, for å gi en forbindelse med generell formel (I), hvori R er Cj-C12 alkyl, eller hydrolysere en forbindelse med generell formel (I) , hvori R er C^- C^- alkyl, for å gi en forbindelse med generell formel (I), hvori R er et hydrogenatom.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 13,14-dehydro-17-cykloheksyl-20,19,18-trinor PGF2q , karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av metyleste-ren av 13,14-dehydro-17-cykloheksyl-20,19,18-trinor PGF2q, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
NO753028A 1974-09-25 1975-09-03 Fremgangsmaate ved fremstilling av nye prostaglandiner NO146357C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT27654/74A IT1053781B (it) 1974-09-25 1974-09-25 Omega nor cicloalcil 13.14 deidro prostaglandine

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO753028L NO753028L (no) 1976-03-26
NO146357B true NO146357B (no) 1982-06-07
NO146357C NO146357C (no) 1982-09-15

Family

ID=11222055

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO753028A NO146357C (no) 1974-09-25 1975-09-03 Fremgangsmaate ved fremstilling av nye prostaglandiner

Country Status (24)

Country Link
US (2) US4035415A (no)
JP (2) JPS5839156B2 (no)
AT (1) AT351184B (no)
BE (1) BE832983A (no)
CA (1) CA1083569A (no)
CH (1) CH617186A5 (no)
CS (1) CS191276B2 (no)
CY (1) CY954A (no)
DE (1) DE2539116C2 (no)
DK (1) DK155316C (no)
FI (1) FI63932C (no)
FR (2) FR2285866A1 (no)
GB (1) GB1483880A (no)
HK (1) HK42478A (no)
HU (1) HU174287B (no)
IL (1) IL48043A (no)
IT (1) IT1053781B (no)
KE (1) KE2851A (no)
MY (1) MY7800321A (no)
NL (1) NL187354C (no)
NO (1) NO146357C (no)
SE (1) SE422057B (no)
SU (1) SU652889A3 (no)
ZA (1) ZA755420B (no)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU501803B2 (en) * 1975-03-21 1979-06-28 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Fluoro-prostaglandins
DE2655004C3 (de) * 1976-12-02 1980-06-19 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Verfahren zur Herstellung von bicyclischen Laktonen
IT1088966B (it) * 1977-11-15 1985-06-10 Erba Carlo Spa 13,14-dideidro-prostaglandine
US4543353A (en) * 1981-11-27 1985-09-24 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Ester and amide derivatives of 13,14-didehydro prostaglandins
EP1224934A3 (en) * 1988-09-06 2003-03-26 Pharmacia AB Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
DE4024347A1 (de) * 1990-07-27 1992-01-30 Schering Ag Cyclopentanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
US5741810A (en) * 1996-02-29 1998-04-21 Allergan Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2- heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
CZ2013987A3 (cs) * 2013-12-10 2015-06-17 Univerzita Pardubice Způsob přípravy (3aR,4S,5R,6aS)-4-[(3S)-5-cyklohexyl-3-hydroxypent-1-yn-1-yl]-5-(ethoxymethoxy)-hexahydro-2H-cyklopenta[b]furan-2-onu

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3843713A (en) * 1972-04-05 1974-10-22 Ciba Geigy Corp 16-lower alkoxy lower alkyl,-16-20 w-pentano,pge
GB1425962A (en) * 1972-04-13 1976-02-25 Erba Carlo Spa Lactols and lactones
US3876690A (en) * 1973-05-11 1975-04-08 American Cyanamid Co 1-alkoxy-9-keto-prostenoic acid derivatives
US3884909A (en) * 1973-09-24 1975-05-20 Standard Brands Inc Gelatinizable crosslinked cationic starch and method for its manufacture
HU176654B (en) * 1974-09-06 1981-04-28 Erba Farmitalia Process for producing pgf beta-prostaglandines
FI71138C (fi) * 1976-12-31 1986-11-24 Erba Farmitalia Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva bisykliska prostaglandiner

Also Published As

Publication number Publication date
CH617186A5 (no) 1980-05-14
FI63932B (fi) 1983-05-31
US4035415A (en) 1977-07-12
CY954A (en) 1978-12-22
IL48043A0 (en) 1975-11-25
ZA755420B (en) 1977-04-27
KE2851A (en) 1978-07-21
SE7509764L (sv) 1976-03-26
SE422057B (sv) 1982-02-15
HK42478A (en) 1978-08-11
JPS51125044A (en) 1976-11-01
JPS58135858A (ja) 1983-08-12
DK390975A (da) 1976-03-26
FR2378757B1 (no) 1980-07-04
ATA656075A (de) 1978-12-15
IL48043A (en) 1979-12-30
BE832983A (fr) 1976-03-02
AT351184B (de) 1979-07-10
FI752491A (no) 1976-03-26
US4361577A (en) 1982-11-30
CS191276B2 (en) 1979-06-29
JPS5839156B2 (ja) 1983-08-27
GB1483880A (en) 1977-08-24
DE2539116A1 (de) 1976-04-08
FR2285866A1 (fr) 1976-04-23
DE2539116C2 (de) 1984-08-02
NO146357C (no) 1982-09-15
DK155316C (da) 1989-08-14
NO753028L (no) 1976-03-26
MY7800321A (en) 1978-12-31
HU174287B (hu) 1979-12-28
JPS5918391B2 (ja) 1984-04-26
FR2285866B1 (no) 1978-12-22
CA1083569A (en) 1980-08-12
AU8381075A (en) 1977-02-10
FR2378757A1 (fr) 1978-08-25
NL187354C (nl) 1991-09-02
FI63932C (fi) 1983-09-12
IT1053781B (it) 1981-10-10
SU652889A3 (ru) 1979-03-15
NL7510452A (nl) 1976-03-29
DK155316B (da) 1989-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Yankee et al. Total synthesis of 15-methylprostaglandins
US4262016A (en) Bicyclic prostaglandins and process for their preparation
CA1079725A (en) Prostaglandin-acetylene analogues and process for their manufacture
SE453289B (sv) Mellanprodukter for framstellning av 9-deoxi-9a-metylenisosterer av pgi?712 samt forfarande for framstellning av dem
NO147836B (no) Nye 16-aryloksy-substituerte omega-tetranorprostaglandiner for anvendelse som fruktbarhetsregulerende middel, svangerskapsavbrytende middel eller middel for synkronisering av brunstcyklusen hos husdyr
NO146357B (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av nye prostaglandiner.
NO142712B (no) Analogifremgangsmaater for fremstilling av farmakologisk virksomme 9-desoksy-prosta-5,9,(10),13-tripelargonsyrederivater
US4198430A (en) 13,14-Dehydro-11-deoxy-prostaglandis
US4229585A (en) Fluoro-prostaglandins
Hayashi et al. Prostaglandin analogs possessing antinidatory effects. 2. Modification of the. alpha. chain
NO754195L (no)
US4041064A (en) 16-Methyl prost-5-en-13-ynoic acid derivatives
NO146280B (no) Bis-tetrahydropyranyleter for anvendelse som mellomprodukt for fremstilling av en fysiologisk aktiv p-bifenylester av en prostaglandinanalog av e- eller f-serien
US4169145A (en) ω-Nor-cycloalkyl-13,14-dehydro-prostaglandins
CA1183842A (en) Bicyclic prostaglandins and process for their preparation
US4425359A (en) Fluoro-prostaglandins and process for their preparation
DK150476B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af optisk aktive eller racemiske 13,14-dehydro-pge-derivater
DK146593B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af fluorprostaglandiner
US4220759A (en) 13,14-Dehydro-11-deoxy-prostaglandins and process for their preparation
US4271183A (en) Bicyclic prostaglandins
US4414407A (en) Fluoro-prostaglandins and process for their preparation
US4293705A (en) 13,14-Dehydro-11-deoxy-prostaglandins and process for their preparation
GB1568322A (en) Derivatives of 11-norprostaglandins and process of preparing the same
DK146025B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af trans-delta2-prostaglandinanaloge
NO135936B (no)