NO135936B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO135936B NO135936B NO122772A NO122772A NO135936B NO 135936 B NO135936 B NO 135936B NO 122772 A NO122772 A NO 122772A NO 122772 A NO122772 A NO 122772A NO 135936 B NO135936 B NO 135936B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- optically active
- compounds
- racemic
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 128
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 60
- -1 prostaglandin compounds Chemical class 0.000 claims description 47
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 32
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 31
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 9
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 52
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 28
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 25
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- IMPVDANDCDGWFM-SLESNMHTSA-N (z)-7-[(1r,2r,3r)-3-hydroxy-2-[(e,3s)-3-hydroxy-4-methyloct-1-enyl]-5-oxocyclopentyl]hept-5-enoic acid Chemical compound CCCCC(C)[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O IMPVDANDCDGWFM-SLESNMHTSA-N 0.000 description 11
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 9
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 9
- QAOBBBBDJSWHMU-WMBBNPMCSA-N 16,16-dimethylprostaglandin E2 Chemical compound CCCCC(C)(C)[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O QAOBBBBDJSWHMU-WMBBNPMCSA-N 0.000 description 8
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 5
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 4
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- RYCSYYMZXSIBJI-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3-methylheptan-2-one Chemical compound CCCCC(C)C(=O)CP(=O)(OC)OC RYCSYYMZXSIBJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 3
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 3
- LFLSVOVPJVCWKQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylhexanoate Chemical compound CCCCC(C)C(=O)OCC LFLSVOVPJVCWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethylpiperazine Chemical compound CN1CCN(C)CC1 RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIYMDOCSCMPUJI-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3,3-dimethylheptan-2-one Chemical compound CCCCC(C)(C)C(=O)CP(=O)(OC)OC WIYMDOCSCMPUJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVZXOLOFWKSDSR-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(C)c([C]=O)c(C)c1 Chemical group Cc1cc(C)c([C]=O)c(C)c1 XVZXOLOFWKSDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 description 2
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 229940006138 antiglaucoma drug and miotics prostaglandin analogues Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- YOUGRGFIHBUKRS-UHFFFAOYSA-N benzyl(trimethyl)azanium Chemical compound C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 YOUGRGFIHBUKRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 2
- 150000003166 prostaglandin E2 derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- WZUZROCCERRXFZ-UHFFFAOYSA-N sodium;bis(methylsulfinyl)methane Chemical compound [Na+].CS(=O)[CH-]S(C)=O WZUZROCCERRXFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- YBHMPNRDOVPQIN-UHFFFAOYSA-N (13E,15S)-15-Hydroxy-9-oxo-8(12),13-prostadienoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1=C(CCCCCCC(O)=O)C(=O)CC1 YBHMPNRDOVPQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFJVIOBMBDFBCJ-UHFFFAOYSA-N (1z)-1-diazobutane Chemical compound CCCC=[N+]=[N-] PFJVIOBMBDFBCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N (2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-(methylamino)hexanal Chemical compound CN[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- VEVBZRMVHQZQEC-UHFFFAOYSA-N (4-ethyl-2-methyl-3-oxooctan-2-yl)phosphonic acid Chemical compound CCCCC(CC)C(=O)C(C)(C)P(=O)(O)O VEVBZRMVHQZQEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- QFUSOYKIDBRREL-NSCUHMNNSA-N (e)-but-2-en-1-amine Chemical compound C\C=C\CN QFUSOYKIDBRREL-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- BTUGGGLMQBJCBN-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CI BTUGGGLMQBJCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001088 1-naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQOPNAOQGQSUHF-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-ylpyrrolidine Chemical compound CC(C)N1CCCC1 YQOPNAOQGQSUHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPOINJQWXDTOSF-DODZYUBVSA-N 13,14-Dihydro PGE1 Chemical class CCCCC[C@H](O)CC[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O DPOINJQWXDTOSF-DODZYUBVSA-N 0.000 description 1
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJDSTRZHPWMDPG-UHFFFAOYSA-N 2-(butylamino)ethanol Chemical compound CCCCNCCO LJDSTRZHPWMDPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpiperidine Chemical compound CC1CCCCN1 NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical class CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCBPETKZIGVZRE-UHFFFAOYSA-N 2-aminobutan-1-ol Chemical compound CCC(N)CO JCBPETKZIGVZRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWGATWIBSKHFMR-UHFFFAOYSA-N 2-anilinoethanol Chemical compound OCCNC1=CC=CC=C1 MWGATWIBSKHFMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVKMFSAVYPAZTQ-UHFFFAOYSA-N 2-methylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(C)C(O)=O CVKMFSAVYPAZTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHPCLZJAFCTIK-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyrrolidine Chemical compound CC1CCCN1 RGHPCLZJAFCTIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNOHXABAQAGKRZ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(Cl)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 NNOHXABAQAGKRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUWXVUQWEZTBCT-UHFFFAOYSA-N 3-[(z)-diazomethyl]heptane Chemical compound CCCCC(CC)C=[N+]=[N-] IUWXVUQWEZTBCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100310593 Candida albicans (strain SC5314 / ATCC MYA-2876) SOD4 gene Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N Decylamine Chemical compound CCCCCCCCCCN MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXAGIRHBJJLWHW-UHFFFAOYSA-N Ethyl 2-ethylhexanoate Chemical compound CCCCC(CC)C(=O)OCC YXAGIRHBJJLWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000197727 Euscorpius alpha Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- AKNUHUCEWALCOI-UHFFFAOYSA-N N-ethyldiethanolamine Chemical compound OCCN(CC)CCO AKNUHUCEWALCOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYHXHCUNDDAEOZ-UHFFFAOYSA-N Prostaglandin A&2% Natural products CCCCCC(O)C=CC1C=CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O MYHXHCUNDDAEOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 101100190148 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PGA2 gene Proteins 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- HLXRZYLAIAUSEI-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl acetate 2,2,4-trimethylpentane hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.CCOC(C)=O.CC(C)CC(C)(C)C HLXRZYLAIAUSEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000091 aluminium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006229 amino acid addition Effects 0.000 description 1
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003243 anti-lipolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical class B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- JCSGAUKCDAVARS-SOUFLCLCSA-N chembl2106517 Chemical compound C1([C@@H](O)[C@H]2C3)=CC=CC(O)=C1C(=O)C2=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]3[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O JCSGAUKCDAVARS-SOUFLCLCSA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005831 deiodination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- YLFBFPXKTIQSSY-UHFFFAOYSA-N dimethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CO[P+](=O)OC YLFBFPXKTIQSSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- HXJFQNUWPUICNY-UHFFFAOYSA-N disiamylborane Chemical compound CC(C)C(C)BC(C)C(C)C HXJFQNUWPUICNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N dodecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCN JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000005520 electrodynamics Effects 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYYBMZHORYWQJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2-diethylhexanoate Chemical compound CCCCC(CC)(CC)C(=O)OCC VYYBMZHORYWQJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFKWULYOKKJLPP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2-dimethylhexanoate Chemical compound CCCCC(C)(C)C(=O)OCC LFKWULYOKKJLPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZPHBNPPUGLYIV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethyl-2-methylhexanoate Chemical compound CCCCC(C)(CC)C(=O)OCC PZPHBNPPUGLYIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CDCUIKNWTWKVLW-UHFFFAOYSA-N hydrazine;palladium Chemical compound [Pd].NN CDCUIKNWTWKVLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- PRFXRIUZNKLRHM-UHFFFAOYSA-N l-prostaglandin B2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1=C(CC=CCCCC(O)=O)C(=O)CC1 PRFXRIUZNKLRHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJINZNWPEQMMBV-UHFFFAOYSA-N n-methylhexan-1-amine Chemical compound CCCCCCNC XJINZNWPEQMMBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MYHXHCUNDDAEOZ-FOSBLDSVSA-N prostaglandin A2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1C=CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O MYHXHCUNDDAEOZ-FOSBLDSVSA-N 0.000 description 1
- YBHMPNRDOVPQIN-VSOYFRJCSA-N prostaglandin B1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\C1=C(CCCCCCC(O)=O)C(=O)CC1 YBHMPNRDOVPQIN-VSOYFRJCSA-N 0.000 description 1
- PRFXRIUZNKLRHM-HKVRTXJWSA-N prostaglandin B2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\C1=C(C\C=C/CCCC(O)=O)C(=O)CC1 PRFXRIUZNKLRHM-HKVRTXJWSA-N 0.000 description 1
- 230000002997 prostaglandinlike Effects 0.000 description 1
- NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N pyridine;trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJPVWQWOOQYHCB-UHFFFAOYSA-N triethyl(phenyl)azanium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)C1=CC=CC=C1 JJPVWQWOOQYHCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N triisopropylamine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)C(C)C RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035884 vasodepression Effects 0.000 description 1
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangs-
måte ved fremstilling av nye analoger av prostansyre som har følgende struktur og atomnummerering:
Et systemisk navn for prostansyre er 7-£(2£-octyl)-cyclo-pent-lct-yl]-heptansyre.
PGE1 har følgende struktur:
PGF^^ har følgende struktur:
PGF,0 har følgende struktur:
PGA-^ har følgende struktur:
PGB1 har følgende struktur:
Hver av de kjente prostaglandiner PGE-,, PGF„ , PGF00, PGA2 og PGB2 har den samme struktur som er vist for den tilsvarende PG^-forbindelse med det unntak at i hver er og Cg forbundet med en cis-carbon-carbon-dobbeltbinding. For eksempel har PGE2 følgen-de struktur:
De ovenfor angitte prostaglandinformeler har hver fler asymmetriske sentra. Hver formel representerer en spesielt optisk aktiv form av det prostaglandin som erholdes fra bestemte patte-dyrs vev, for eksempel blærekjertler fra får, svinelunge, sædplasma fra mennesker, eller ved reduksjon eller dehydrering av et således erholdt prostaglandin. Se for eksempel Bergstrøm et al., Pharmacol, Rev. 20, 1 (1968), og henvisninger der. Speilbildet av hver formel representerer et molekyl av enantiomeren av dette prostaglandin. Den racemiske form til prostaglandinet består av likt antall av de to typer molekyler, én representert ved en av de ovenfor angitte formler og den annen angitt ved speilbildet av denne formel. Således er begge formler nødvendige for å definere et racemisk prostaglandin. Se Nature 212, 38 (1966) for nærmere diskusjon av prostaglandinenes stereokjemi.
I de ovenfor angitte formler, såvel som i de senere angitte formler, angir stiplet linje til cyclopentanringen at substi-tuentene foreligger i alfa-konfigurasjon, dvs. under cyclopentanringens plan. Se for eksempel C-8 og C-ll i den ovenfor angitte formel for PGE^. Heltrukne linjer til cyclopentanringen angir substituenter i beta-konfigurasjon, dvs. over cyclopentanringens plan, se f.eks. C-9 i den ovenfor angitte formel for PGF^. Hydroxylgruppen i sidekjeden C-15 i de ovenfor angitte formler er i alfa-konfigurasjon.
Foreiggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive prostaglandinforbindelser av generell formel:
eller speilbildet av denne formel, og racemiske blandinger derav, hvor er hydrogen, alkyl med 1-8 carbonatomer eller et farmakologisk akseptabelt kation, R2 er hydrogen, methyl eller ethyl, R^ er methyl eller ethyl, og hvor M er 0= eller
De følgende formler representerer de nye 16- eller 16,16-dimethyl (eller -ethyl)-substituerte prostaglandinganaloger ifølge denne oppfinnelse, hvor R^, R2 og R^ er som ovenfor angitt.
Hver av de nye prostansyreanaloger ifølge denne oppfinnelse har én eller to methyl- eller ethylsubstituenter ved C-16, dvs. det carbonatom som er bundet til det hydroxylsubstituerte C-15 carbonatom. Således kan disse nye prostansyreanaloger for letthets skyld angis som 16-methyl-prostaglandiner, 16-ethyl-prostaglandiner, 16,16-dimethyl-prostaglandiner, 16,16-diethyl-prostaglandiner eller 16-methyl-16-ethyl-prostaglandiner, f.eks. 16-methyl-PGE2 og 16-ethyl-PGF2o.
Med hensyn til formlene I - III, er eksempler på alkyl med fra 1 til 8 carbonatomer methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl og isomere former derav.
Som de ovenfor beskrevne naturlige prostaglandinger kan disse nye 16- eller 16,16-disubstituerte prostaglandinanaloger ha flere asymmetriske sentra. I tillegg til dem som er fun-net i de naturlige prostaglandiner er et asymmetrisk senter ved C-16 når dette carbon er monosubstituert som i 16-methyl eller 16-ethyl-PG-forbindelser. 16-methyl-PGE2 har derfor to C-16-epimere, begge har den samme konfigurasjon ved de andre asymmetriske sentra som det naturlige PGE2, dvs. alfa i sidekjedens C-8 og alfa for hydroxylgruppene ved C-ll og C-15.
Som tilfellet var ved de formler som representerer pro-staglandinene, er formlene I - III beregnet på å angi optisk aktive prostansyreanaloger med den samme absolutte konfigurasjon som PGE2 erholdt fra pattedyrvev. De nye prostansyrederivater ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter også de tilsvarende racemiske forbindelser. Formel I plus dens speilbilde er nødvendig i kombi-nasjon for å beskrive en racemisk forbindelse. For letthets skyld anvendes herefter ordet "racemisk" foran navnet på et av de nye prostansyrederivater ifølge denne oppfinnelse for å angi en racemisk forbindelse angitt ved kombinasjonen av den passende formel I og speilbildet av denne formel. Når ordet "racemisk" -ikke foreligger foran forbindelsens navn, er dette for å angi en optisk aktiv forbindelse angitt bare ved den passende formel I med den samme absolutte konfigurasjon som PGE2 erholdt fra dyrevev.
PGE1 og PGE2 og de tilsvarende PGFa, PGF^, PGA og PGB forbindelser og deres estere og farmakologisk akseptable salter er uhyre kraftige til å frembringe forskjellige biologiske responser. Av denne grunn er disse forbindelser nyttige til farmakologiske formål. Se f.eks. Bergstrøm et al., Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968) og henvisninger der.
På grunn av disse biologiske responser er disse kjente prostaglandinger nyttige for å studere, beskytte mot, kontrollere eller lindre et vidt spektrum av sykdommer og uønskede fysiologi-ske forhold i fugler og pattedyr, innbefattet mennesker, husdyr, kjæledyr, zoologiske eksemplarer og laboratoriedyr, f.eks. mus, rotter, kaniner og aper.
De nye prostaglandinforbindelser av formel I - III som fremstilles ifølge oppfinnelsen frembringer hver de biologiske responser som er beskrevet for PGE, PGFa, PGFg, PGA og PGB-forbindelsene, og hver av disse nye forbindelser er følgelig nyttige for de ovenfor beskrevne formål, og benyttes for disse formål på samme måte som hittil er angitt.
De kjente PGE, PGF^, PGF^, PGA og PGB-forbindelser frembringer alle multiple biologiske responser selv ved lave doser, f.eks. frembringer PGE-^ og PGE2 både vasodepresjon og glattmuskelstimulering på samme tid som de utviser antilipolytisk aktivitet. Ennvidere har disse kjente prostaglandiner for mange an-vendelser en uhensiktsmessig kort varighet av den biologiske aktivitet. I slående kontrast til dette er de nye prostaglandinanaloger av formel I - III vesentlig mer spesifikke med hensyn til ev-nen til å frembringe prostaglandinlignende biologiske responser, og har en betydelig lengere varighet av den biologiske aktivitet. Derfor er hver av disse nye prostaglandinanaloger nyttige i stedet for et av de tilsvarende ovenfor beskrevne kjente prostaglandiner for minst ett av de farmakologiske"formål som er angitt ovenfor, og er ganske overraskende og uventet nyttigere for dette formål fordi det har et forskjellig og snevrere spektrum av biologisk aktivitet enn det kjente prostaglandin, og er derfor mere spesifikt i sin aktivitet og frembringer mindre og færre uønskede bieffekter enn det kjente prostaglandin. Ennvidere kan der ofte anvendes færre og mindre doser av det nye prostaglandin for å oppnå det ønskede resultat, på grunn av den forlengede aktivitet.
16-methyl-PGE2 og 16,16-dimethyl-PGE2 er spesielt effektive ved inhibering av mavesaftsekresjon hos hunder.
Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i artikkelen "Inhibition of Gastric Secretion.by Prostaglandins" og administrere forbindelsene ved konstant intravenøs infusjon, blev EDC^ bé-oO s stemt. EDrn er den dose som inhiberer mavesaftsekresjon med 50 %. For 16-methyl-PGE2 er ED5Q 0,025 yug/kg/min. For 16,16-dimethyl-PGE2 er ED^Q 0,006 ywg/kg/min. Disse verdier er henholdsvis 1/30-og 1/120-del av ED^Q for PGE2 erholdt ved samme tes t. Således er 16-methyl-PGE2 ca. 30 ganger mer aktiv enn PGE2, og 16,16-dimethyl-PGE2 ca. 120 ganger mer aktiv enn PGE2 for dette formål.
Methylesteren av 16,16-dimethyl-PGE2 er mer aktiv enn både methylesteren av PGE2 og av 15-methyl-PGE2 ved inhibering av mavesaftsekresjon hos hunder. Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i "Biosciences 9" 247 - 253 (1973) og administrere forbindelsen intravenøst til hunder, var den prosentvise inhibering på volumbasis for samme dose 97 % for 16,16-dimethyl-PGE2, 7 3 %
for 15-methyl-PGE2 og 47 % for PGE2, alle som methylestere.
Ennvidere var den relative aktivitetsvarighet efter administrering av de tre forbindelser: for methylesteren av 16,16-dimethyl-PGE2 seks ganger, og for methylesteren av 15-methyl-PGE2 to ganger aktivitetsvarigheten av methylesteren av PGE2. Følgelig er 16,16-dimethyl-PGE2 kraftigere og har lengere varighet enn både methylesteren av PGE2 og av 15-methyl-PGE2 ved ovenfor angitte test.
16-methyl-PGF2a og 16,16-dimethyl-P<GF>2a er begge full-stendig effektive til å inhibere svangerskap hos hamster i en dose på 0,01 mg/kg hamster og ineffektiv i en dose på 0,001 mg. Denne effektive dose er 1/10 av den nødvendige dose PGF2a. For reguler-ing av forplantningscyklusen hos eggløsende hunpattedyr,innbefattet mennesket, kan således 16-methyl-PG<F>2a og 16>16-dimethyl-PGF2a administreres innen et område på 0,001 - 2 mg/kg kroppsvekt.
For fremkallelse av livmorkontraksjoner er 16-methyl-PGF~ ti ganger så aktiv som PGF0 .
2a 3 3 2a
En annen fordel ved de nye forbindelser, spesielt de foretrukne forbindelser som her ovenfor er angitt, sammenlignet med de kjente prostaglandiner, er at disse nye forbindelser administreres effektivt oralt, sublingalt, intravaginalt, buccalt eller rectalt, i tillegg til vanlig intravenøs, intramuskulær eller subcutan injeksjons- eller infusjonsmetode som er angitt ovenfor ved bruk av de kjente prostaglandinger. Disse kriterier er fordelaktige, fordi de letter opprettholdelsen av ensartede nivåer av disse forbindelser i kroppen med færre, kortere eller mindre doser, og gjør det mulig for pasienten med selvadministrering.
16- og 16,16-disubstituerte PGE- og PGF_
£ 2 cx ,
som omfattes av formlene I - Ili anvendes for det ovenfor beskrevne formål i den fri syreform, i esterform eller i form av farmakologisk akseptable salter. Når esterformen anvendes, kan esteren være en hvilken som helst av de innen den ovenfor angitte definisjon av R-^. Imidlertid foretrekkes det at esteren er alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer. Av disse er methyl og ethyl spesielt foretrukne for optimal absorpsjon av forbindelsen av kroppen eller det dyriske system.
Farmakologisk akseptable salter av disse formel I -III forbindelser nyttige for de ovenfor beskrevne formål er slike med farmakologisk akseptable metallkationer, ammonium, aminkationer eller kvartære ammoniumkationer.
Spesielt foretrukne metallkationer er de som avledes fra alkalimetaller, for eksempel lithium, natrium og kalium, og fra jordalkalimetaller, for eksempel magnesium og kalsium, selv om kationiske former av andre metaller, for eksempel aluminium, zink og jern er innen oppfinnelsens ramme.
Farmakologisk akseptable aminkationer er de som avledes fra primære, sekundære eller tertiære aminer. Eksempler på egnede aminer er methylamin, dimethylamin, trimethylamin, ethylamin, di-butylamin, triisopropylamin, N-methylhexylamin, decylamin, dodecyl-amin, allylamin, crotylamin, cyclopentylamin, dicyclohexylamin, benzylamin, dibenzylamin, a-fenylethylamin, B-fenylethylamin, ethylendiamin, diethylentriamin og lignende alifatiske, cycloali-fatiske og aralifatiske aminer inneholdende opp til 18 carbonatomer, såvel som heterocykliske aminer, for eksempel piperidin, morfolin, pyrrolidin, piperazin og lavere alkyl-derivater derav, for eksempel 1-methylpiperidin, 4-ethylmorfolin, 1-isopropylpyrrolidin, 2-methyl-pyrrolidin, 1,4-dimethylpiperazin, 2-methylpiperidin og lignende, såvel som aminer inneholdende vann-løsende eller hydrofile grupper, for eksempel mono-, di- og triethanolamin, ethyldiethanolamin, N-butylethanolamin, 2-amino-l-butanol, 2-amino-2-ethyl-l,3-propan-diol, 2-amin-2-methyl-l-propanol, tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, N-fenylethanolamin, N-(p-tert.-amylfenyl)-diethanolamin, galactamin, N-methyl-glucamin, N-methylglucosamin, efedrin, fenylefrin, epine-frin, procain og lignende^
Eksempler på egnede farmakologisk akseptable kvartære ammoniumkationer er tetramethylammonium, tetraethylammonium, ben-zyltrimethylammonium, fenyltriethylammonium og lignende.
Som tidligere angitt administreres forbindelsene av formlene I - III på forskjellige måter for forskjellige formål, f.eks. intravenøst, intramuskulært, subcutant, oralt, intravaginalt, rectalt, buccalt, sublingalt, topisk og i form av sterile implantasjoner for forlenget virkning.
Ved intravenøs injeksjon eller infusjon foretrekkes sterile, vandige, isotoniske oppløsninger. For dette formål foretrekkes det på grunn av forhøyet vannoppløselighet at R^ i forbindelsene av formel I - III er hydrogen eller et farmakologisk akseptabelt kation. Ved subcutan eller intramuskulær injeksjon anvendes sterile oppløsninger eller suspensjoner av syren, saltet eller esterformen i vandig eller ikke-vandig medium. Tabletter, kapsler og flytende preparater slik som siruper, eliksirer og enk-le oppløsninger med de vanlige farmasøytiske bærere anvendes for oral sublingal administrering. For rectal eller vaginal administrering anvendes stikkpiller fremstillet efter kjente metoder. For vevimplantasjoner anvendes en steril tablett eller silicon-gummikapsler eller andre anordninger inneholdende eller impreg-nert med den forbindelse som benyttes.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at en optisk aktiv forbindelse av generell formel:
eller speilbildet av denne formel, eller en racemisk blanding derav, hvor R 2 °9 R3 har de ovenfor angitte betydninger, suksessivt underkastes følgende reaksjoner: a) utskiftning av hydroxyl-hydrogener med tetrahydropyranylgrupper,
b) reduksjon av lactonoxygruppen til en hydroxylgruppe,
c) Wittig-alkyle ring med en forbindelse med formelen Hal-(:H2) 4~COOR1 hvor Hal er brom eller klor, og R-^ har den
ovenfor angitte betydning,
d) oxydasjon av 9-hydroxyl til oxo, og
e) overføring av tetrahydropyranylgrupper til hydroxylgrupper,
med det forbehold at når M er
utelates trinnet d), hvorefter den dannede carboxylsyre eventuelt forestres eller omdannes til et salt. De nye 16-alkyl og 16,16-dialkyl-PGE2 og PGF2a syrer og estre av formel II og III fremstilles ved de reaksjonsrekker som er vist i plansjene A og B hvor formlene VII til og med formel. XVIII, og formel II og III innbefatter optisk aktive forbindelser som vist og racemiske forbindelser av disse formler samt speilbildet derav. Også i plansjene A og B er R2 og R^ hydrogen, methyl eller ethyl, med det forbehold at minst én av R2 og R^ ik-ke er hydrogen, R^ er
hvor T er alkyl med 1-4 carbonatomer, fenylalkyl med 7-10 carbonatomer, eller
nitro, og s er 0 til 5, med det forbehold at ikke mer enn to T'er er forskjellige fra alkyl, og at det to-tale antall carbonatomer i T'ene ikke overskrider 10 carbonatomer,
hvor Rg er alkyl med 1-4 carbonatomer,
hvor T og s er som tidligere angitt,
eller (4) acetyl, R^ er hydrogen eller alkyl med 1-8 carbonatomer, THP er tetrahydropyranyl, og ~ angir binding av hydroxylgruppen i alfa- eller beta-konfigurasjon.
Fremstilling av utgangsmaterialet er illustrert skje-matisk i plansje A, mens plansje B viser de enkelte trin i foreliggende analogifremgangsmåte.
Fremstilling av et bicyclisk 1actondiol-mellomprodukt av formelen
er beskrevet av E.J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 91, 5675
(1969), og senere angitt i en optisk aktiv form av E.J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 92, 397 (1970). Omdannelse av dette mellomprodukt til PGE2 og PGF2a, enten i racemisk eller optisk aktiv form, var angitt i begge disse publikasjoner.
Jodlactonet av formel VII i plansje A er kjent innen faget (se Corey et al.). Det er tilgjengelig i enten racemisk eller optisk aktiv (+ eller -)-form. Til racemiske produkter anvendes den racemiske form. For prostaglandiner av naturlig konfigurasjon anvendes den venstredreiende form (-).
Forbindelsen av formel VIII (plansje A) inneholder en R^O-gruppe ved 4-stilling, hvor R4 er som ovenfor angitt. Ved fremstilling av forbindelsen av formel VIII ved erstatning av hydrogenet i hydroxylgruppen i 4-stilling med acylgruppen R4/ anvendes kjente metoder innen faget. Således omsettes en aromatisk syre av formelen R4OH hvor R^ er som ovenfor angitt, for eksempel benzoesyre, med forbindelsen av formel VII i nærvær av et dehydra-tiseringsmiddel, for eksempel svovelsyre, zinkklorid eller fosforyl-klorid, eller et anhydrid av den aromatiske syre av formel (R4)2<0>, for eksempel benzoesyreanhydrid.
Fortrinnsvis omsettes imidlertid et acylhalogenid R4CI, for eksempel benzoylklorid, med forbindelsen av formel VII i nærvær av en hydrogenklorid-fjerner, for eksempel et tertiært amin slik som pyridin, triethylamin og lignende. Reaksjonen utføres under et utall av betingelser ved bruk av kjente fremgangsmåter innen faget. Vanligvis anvendes milde betingelser, for eksempel 20 - 60° C, reaktantene bringes i kontakt i et væskemedium, for eksempel overskudd pyridin eller et inert løsningsmiddel slik som benzen, toluen eller kloroform. Acyleringsmidlet anvendes enten i støkiometrisk mengde eller i overskudd.
Som eksempler på R^ er de etterfølgende tilgjengelige som syrer (R^OH), anhydrider ((R4)20) eller acylklorider (R^Cl): benzoyl, substituert benzoyl, f.eks. (2-, 3- eller 4-)-methylbenzoyl, '{ 2-, 3- eller 4-) ethylbenzoyl, (2-, 3- eller 4-)-isopropylbenzoyl, (2-, 3- eller 4-)-tert.-butylbenzoyl, 2,4-dimethylbenzoyl, 3,5-dimethylbenzoyl, 2-isopropyltoluyl, 2,4,6-trimethylbenzoyl, pentamethylbenzoyl, a-fenyl-(2-, 3- eller 4-)-toluyl, 2-, 3- eller 4-)-fenethyl-benzoyl, 2-, 3- eller 4-nitrobenzoyl, (2,4-, 2,5- eller
3,5-)-dinitrobenzoyl, 3,4-dimethyl-2-nitrobenzoyl, 4,5-dimethyl-2-nitrobenzoyl, 2-nitro-6-fenethylbenzoyl, 3-nitro-2-fenethylbenzoyl, mono-forestret fthaloyl, f.eks. O
, eller
terefthaloyl, f.eks.
(1- eller 2-)-nafthoyl,
substituert nafthoyl, f.eks. (2-, 3-, 4-, 5-, 6- eller 7-)-methyl-1-nafthoyl, (2- eller 4-)-ethyl-l-nafthoyl, 2-isopropyl-l-naftoyl, 4,5-dimethyl-l-nafthoyl, 6-isopropyl-4-methyl-l-nafthoyl, 4,5-dinitro-l-nafthoyl, (3-, 4-, 6-, 7- eller 8-)-methyl-l-nafthoyl, 4-ethyl-2-naf thoyl og (5- eller 8)-nitro-2-naf thoyl, og acetyl.
Det kan derfor anvendes benzoylklorid, 4-nitrobenzoylklorid, 3,5-dinitrobenzoylklorid og lignende, dvs. R^Cl-forbindelser tilsvarende de ovenfor angitte R^-grupper. Hvis acylkloridet ikke er tilgjengelig, fremstilles dette fra den tilsvarende syre og fosforpentaklorid som kjent innen faget. Det foretrekkes at R4OH, (R4)2° siler R^Cl reaktanten ikke har massive, hindrende substituenter, for eksempel tertiær-butyl på begge ringcarbonatomene tilstøtende den carbonyl-bindende plass.
Forbindelsen av formel IX erholdes deretter ved dejodi-nering av forbindelse VIII ved bruk av et reagens som ikke reagerer med lactonringen eller OR^-gruppen, for eksempel zinkstøv, natriumhydrid, hydrazin-palladium, hydrogen og Raney-nikkel eller platina og lignende. Spesielt foretrukket er tributyltinnhydrid i benzen ved ca. 25° C med 2,2<1->azobis-(2-methylpropionitril) som initiatpr.
Forbindelsene av formel X erholdes ved demethylering av forbindelse IX med et reagens som ikke angriper OR^-gruppen, for eksempel bortribromid eller triklorid. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel ved ca. 0 - 5° C.
Forbindelsen av formel XI erholdes ved oxydasjon av
-CH2OH i forbindelsen av formel X til -CHO, idet det forhindres spaltning av lactonringen. Nyttig for dette formål er dikromat-sulfonsyre, Jones reagens, blytetraacetat qg lignende. Spesielt foretrukket er Collins' reagens (phridin-Cr03) ved ca. 0 - 10° C.
Forbindelsen av formel XII erholdes ved Wittig-alkylering av forbindelsen av formel XI, ved bruk av natriumderivatet av dimethyl-2-oxoheptylfosfonat. Trans-enonlactonet erholdes stereo-spesifikt (se D.H. Wadsworth et al, J. Org, Chem. Vol. 30, s. 680
(1965) .
Forbindelsen av formel XIII erholdes som en blanding av alfa- og beta-isomerer ved reduksjon av forbindelsen av formel XII. Ved denne reduksjon anvendes et hvilket som helst av de kjente ketoniske carbonylreduksjonsmidler som ikke reduserer ester- eller syregrupper eller carbon-carbondobbeltbjndinger når dette er uøns-ket. Eksempler på slike er metallborhydridene, spesielt natrium, kalium og zinkborhydridene, lithium-(tri-tert.-butoxy)-aluminium-hydrid, metalltrialkoxyborhydrider, f.eks. natriumtrimethoxybor-hydrid, lithiumborhydrid, diisobutylaluminiumhydrid og når carbon-carbon-dobbeltbindingreduksjonen ikke er et problem, boraner, f.eks. disiamylboran.
Ved fremstilling av PG-forbindelser av naturlig konfigurasjon, separeres den ønskede alfa-form av forbindelsen av formel XIII fra beta-isomeren ved silicagelkromatografi.
Forbindelsen av formel XIV erholdes deretter ved deacy-lering av forbindelsen av formel XIII med et alkalimetallcarbonat, for eksempel kaliumcarbonat i methanol ved ca. 25° C.
Overføringene av forbindelsene av formel XIV til formel
II PGE0-forbindelser og formel III PGF,. -forbindelser er vist i
2 3 2a
plansje B.
Bis-(tetrahydropyranyl)-ether av formel XV erholdes ved omsetning av diolet av formel XIV med dihydropyran i et inert løs-ningsmiddel, for eksempel diklormethan, i nærvær av et syrekonden-serende middel slik som para-toluensulfonsyre. Dihydropyranet anvendes i overskudd, fortrinnsvis 4-10 ganger av det teoretiske. Reaksjonen utføres normalt i løpet av 15 - 30 min ved 20 - 30° C.
Lactonet av formel XVI erholdes ved reduksjon av lactonet av formel XV uten reduksjon av den 13,14-ethyleniske gruppe. For dette formål anvendes diisobutylaluminiumhydrid. Reduksjonen ut-føres fortrinnsvis ved -60 - 70° C.
Forbindelsen av formel XVII erholdes ved Wittig-reaksjon ved bruk av et Wittig-reagens avledet fra 4-carboxybutyltrifenyl-fosfoniumbromid og natriumdimethylsulfinylcarbanid sammen med lac-tolet av formel XVI ved ca. 25° C. Denne forbindelse av formel XVII tjener som mellomprodukt ved fremstilling av enten produktet av PGF2a eller produktet av type PGE2.
Formel III PGF2c(-forbindelsen erholdes ved hydrolyse av tetrahydropyranylgrupper fra forbindelsen av formel XVII, for eksempel med methanol/HCl eller med eddiksyre/vann/tetrahydrofuran ved 40 - 55° C, hvorved det forhindres dannelse av PGA2_forbindelser som biprodukter.
For å fremstille formel II PGE2-forbindelser oxyderes bis-(tetrahydropyranyl)-etheren av PGF, (formel XVII) ved hydroxylgruppen i 9-stilling, fortrinnsvis med Jones reagens. Endelig er-stattes tetrahydropyranylgruppene med hydrogen, ved hydrolyse som ved fremstilling av PGF^-produktet.
Når Wittig-reagenset ved fremstilling av forbindelsen av formel XVII er en carboxylsyreester, dvs. fosfoniumhalogenidet er av formelen Br(CgH5)3P(CH2)4COOR7 hvor R7 er alkyl med 1-8 carbonatomer, foreligger de tilsvarende estergrupper i det endelige PGF2a-eller PGE2~produkt.
Som ovenfor angitt leder fremgangsmåtene ifølge plansje
B, som gjør bruk av mellomproduktene ifølge plansje A, enten til syrer (R^ er hydrogen) eller til alkylestere (R? er alkyl med 1-8 carbonatomer). Når en formel I - VI 16- eller 16,16-di-substituert PG-syre har blitt fremstilt og det ønskes en alkylester, utføres forestringen fortrinnsvis ved reaksjon av syre med det hen-siktsmessige diazohydrocarbon. Når det eksempelvis anvendes diazo-methan, fremstilles methylesteren. Tilsvarende bruk av diazoethan, diazobutan og l-diazo-2-ethylhexan gir for eksempel ethyl-, butyl-og 2-ethylhexyl-estrene.
Forestring med diazohydrocarboner utføres ved å blande en oppløsning av diazohydrocarbonet i et egnet inert løsningsmiddel, fortrinnsvis ethylether, med syrereaktanten, fortrinnsvis i det samme eller et forskjellig inert fortynningsmiddel. Etter at for-estringsreaksjonen er fullført, fjernes løsningsmidlet ved fordampning, og esteren renses om ønskes ved vanlige fremgangsmåter, fortrinnsvis ved kromatografi. Det foretrekkes at kontakttiden mellom syrereaktantene og diazohydrocarbonene ikke er lenger enn nødvendig for å utføre den ønskede forestring, fortrinnsvis ca. 1 til 10 min, for å hindre uønskede molekylære forandringer. Diazohydrocarboner er kjent innen faget eller kan fremstilles etter kjente fremgangsmåter. Se for eksempel Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y., Vol, 8, s. 389 - 394 (1954).
En alternativ fremgangsmåte for forestring av carboxyl-gruppen på PG-forbindelsene omfatter overføring av den fri syre til de tilsvarende sølvsalter, fulgt ved omsetning av saltet med et alkyljodid. Eksempler på egnede jodider er methyljodid, ethyljodid, butyljodid, isobutyljodid, tertiær butyljodid og lignende. Sølv-saltene fremstilles etter kjente fremgangsmåter, for eksempel ved oppløsning av syre i kald fortynnet vandig ammoniakk, fordampning av overskudd ammoniakk ved redusert trykk, og deretter tilsetning av den støkiometriske mengde sølvnitrat.
Sluttforbindelsene av formel I - TJI fremstilt ved de angitte fremgangsmåter, og i fri syreform, overføres til farmakologisk akseptable salter ved nøytralisasjon med passende mengder av den tilsvarende uorganiske eller organiske base, idet eksempler på disse tilsvarer de kationer og aminer som tidligere er anført. Disse overføringer utføres ved et utall av kjente fremgangsmåter innen faget som vanligvis er nyttige ved fremstilling av uorganiske, dvs. metall eller ammoniumsalt, aminsyreaddisjonssalter og kvartære ammoniumsalter. Valg av fremgangsmåte avhenger delvis på løselighetskarakteristikkene til det spesielle salt som skal fremstilles. Når det gjelder uorganiske salter er det vanligvis hen-siktsmessig å løse syren av formel I - III i vann inneholdende den støkiometriske mengde av et hydroxyd, carbonat eller bicarbonat tilsvarende det ønskede uorganiske salt. Eksempelvis gir bruk av natriumhydroxyd, natriumcarbonat eller natriumbicarbonat en løsning av natriumsaltet. Fordampning av vannet eller tilsetning av vann-blandbart løsningsmiddel av moderat polaritet, for eksempel en lavere alkanol eller en lavere alkanon, gir det faste uorganiske salt hvis denne form ønskes.
For å fremstille et aminsalt løses syren av formel I -III i et egnet løsningsmiddel av enten moderat eller lav polaritet. Eksempler på de førstnevnte er ethanol, aceton og ethylacetat. Eksempler på de sistnevnte er ethylether og benzen. Minst en stø-kiometrisk mengde av aminet tilsvarende det ønskede kation tilsettes deretter til denne løsning. Hvis det resulterende salt ikke utfel-les, erholdes det vanligvis i fast form ved tilsetning av en bland-bar fortynner av lav polaritet eller ved fordampning. Hvis aminet er relativt flyktig, kan eventuelt overskudd lett fjernes ved fordampning. Det foretrekkes å anvende støkiometriske mengder av de mindre flyktige aminer.
Salter hvor kationet er kvartært ammonium fremstilles ved å blande syren av formel I -III med det støkiometriske mengde av det tilsvarende kvartære ammoniumhydroxyd i vannløsning, fulgt av fordampning av vannet.
Både optisk aktive og racemiske 16- og 16,16-disubstituerte PG-forbindelser er innen rammen av denne oppfinnelse. Som ovenfor angitt leder racemiske mellomprodukter for eksempel det racemiske aldehyd av formel XI omsatt med et racemisk Wittig-fosfonat, til racemiske produkter. Optisk aktive mellomprodukter leder til optisk aktive produkter. Racemiske produkter separeres i de optisk aktive produkter om ønskes, ved oppløsning ved bruk av kjente fremgangsmåter innen faget. For eksempel løses en fri syre-forbindelse av formel I -III ved å omsette den fri syre etter kjente fremgangsmåter med en optisk aktiv base, for eksempel brucin eller stryknin, under dannelse av en blanding av to diastereoisomere som separeres etter kjente fremgangsmåter, f.eks. fraksjonert krystal-lisasjon, under dannelse av de separate diastereoisomere salter. Den optisk aktive syre av formel I til VI erholdes deretter ved be-handling av saltet med en syre etter kjente fremgangsmåter.
De produkter, racemisk eller optisk aktive, som ved biologiske utsilingstester har vist den største biQlogiske aktivitet er de mest nyttige for formålene som her er beskrevet. For eksempel er glattmuskelstimulering vist i tester på glattmuskelremser (se J.R. Weeks et al., Journal of Applied Physiology 25, (nr. 6), 783
(1968) og antisecretorisk aktivitet er vist in vivo-tester med laboratoriedyr (se A. Robert, "Antisecretory Property of Prostaglandins", Prostaglandin Symposium of the Worcester Foundation for Experimental Biology, Interscience, 1968, s. 47 - 54).
Oppfinnelsen skal nærmere forklares ved de etterfølgende eksempler og metoder:
Alle temperaturer er angitt i grader Celsius.
Infrarød absorpsjonsspectra er foretatt på en Perkin-Elmer model 421 infrarød spectrofotometer. Hvor ikke annet er angitt er ufortynnede prøver anvendt.
NMR spectra er opptatt på en Varian A-6 0 spectrofotometer i deuterokloroformløsninger med tetramethylsilan som indre standard (nedfelt).
Massespectraldata er erholdt på en Consolidated Electro-dynamic Corporation Model 21-110 B High Resolution Mass Spectro-meter.
"Saltvann" som anvendt her angir en mettet vandig løsning av natriumklorid.
Fremstilling av utgangsmaterialer
1) 3a-benzoyloxy-5a-hydroxy-4-jod-23-methoxymethylcyclo-pentaneddiksyre-Y-lacton (formel VIII: R4 er benzoyl)
Det henvises til plansje A. Til en blanding av 75 g optisk aktivtvenstredreiende jodlacton av formel VII (E.J. Corey et al, J. Am. Chem. Soc. Vol. 92, s. 397 (1970) i 135 ml tørr pyridin under nitrogenatmosfære ble tilsatt 30,4 ml benzoylklorid under avkjøling for å opprettholde temperaturen ved ca. 2 0 - 4 0° C. Om-røring ble fortsatt i ytterligere 30 min. Ca. 250 ml toluen ble tilsatt og blandingen konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i 1 liter ethylacetat, vasket med 10 %-ig svovelsyre, saltvann, vandig mettet natriumbicarbonat og saltvann. Ethylacetat-løsningen ble tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk, hvorved det ble erholdt en olje på 95 g. Krystallisa-sjon av oljen ga titelforbindelsen med smeltepunkt 84 - 86° C,
[cx3D + 7° (CHC13) , infrarød absorpsjoner ved 1768, 1722, 1600, 1570, 1490, 1275, 1265, 1180, 1125, 1090, 1060, 1030 og 710 cm"<1>, og NMR (kjernemagnetisk resonans) topper ved 2,1 - 3,45, 3,3, 3,58, 4,38, 5,12, 5,51, 7,18 - 7,58 og 7,83 - 8,05 6.
Ved å følge den i metode 1 angitte fremgangsmåte, ble det optisk aktive jodlacton av formel VII overført til en forbindelse av formel VIII ved bruk av - i stedet for benzoylklorid -, en R^Cl-reaktant hvor R^ er substituert benzoyl, for eksempel (2-, 3- eller 4-)-methylbenzoyl, (2-, 3- eller 4-)-ethylbenzoyl, (2-, 3- eller 4-)-isopropylbenzoyl, (2-, 3- eller 4-)-tet.-butylbenzoyl, 2,4-dimethylbenzoyl, 3,5-dimethylbenzoyl, 2-isopropyltoluyl, 2,4,6-trimethylbenzoyl, pentamethylbenzoyl, a-fenyl-(2-, 3- eller 4-)-toluyl-
2-, 3- eller 4-fenethylbenzoyl, 2-, 3- eller 4-nitrobenzoyl, 4,5-dimethyl-2-nitrobenzoyl, 2-nitro-6-fenethylbenzoyl, 3-nitro-2-fenethylbenzoyl, mono-forestret fthaloyl, for eksempel
nafthoyl, substituert nafthoyl for eksempel (2-, 3-, 4-, 5-, 6-eller 7-)-methyl-l-nafthoyl, (2- eller 4-)-ethyi-l-nafthoyl, 2-isopropyl-l-nafthoyl, 4,5-dimethyl-l-nafthoyl, 6-isopropyl-4-methyl-l-nafthoyl, 8-benzyl-l-naTthoyl, (3-, 4-, 5- eller 8-)-nitro-l-nafthoyl, 4,5-dinitro-l-nafthoyl, (3-, 4-, 6-, 7- eller 8-(methyl-l-nafthoyl, 4-ethyl-2-nafthoyl og (5- eller 8-)-nitro-2-
nafthoyl, og acetyl.
Ved å følge den i 1) angitte fremgangsmåte, men å erstatte det optisk aktive jodlacton av formel VII med den racemiske forbindelse av denne formel og speilbildet derav, og å anvende enten benzoylklorid eller hver av de .ovenfor angitte R^Cl-reaktanter, ble de tilsvarende racemiske forbindelser av formel VIII erholdt.
2) 3a-benzoyloxy-5a-hydroxy-2 g-methoxymethylcyclopentan-eddiksyre-y-lacton (formel IX: R 4 er benzoyl)
Det henvises til plansje A. Til en løsning av den optisk aktive benzoxyforbindelse av formel VIII ( 1), 60 g) i 240 ml tørr benzen ble tilsatt ca. 60 mg 2,2<1->azobis-(2-methylpropionitril). Blandingen ble avkjølt til 15° C og til denne ble tilsatt en løs-ning av 75 g tributyltinnhydrid i 600 ml ether med omrøring, med en slik hastighet at en kontinuerlig reaksjon ble opprettholdt ved ca. 25° C. Når reaksjonen var fullført som vist ved tynnskiktskromato-gradi ble blandingen konsentrert under redusert trykk til en olje. Oljen ble blandet med 600 ml Skellysolve B (isomere hexaner) og 6 00 ml vann og ble omrørt i 30 min. Vannlaget inneholdende produktet ble fraskilt, og deretter kombinert med 450 ml ethylacetat og nok fast natriumklorid for å mette den vandige fase. Ethylacetatlaget som nå inneholdt produktet ble fraskilt, tørket over magne-siumsulfat og konsentrert ved redusert trykk til en olje, 39 g, av titelforbindelsen. En analytisk prøve ga L°GD~99° (CHC13), infra-rød spectralabsorpsjoner ved 1775, 1715, 1600, 1585, 1490, 1315, 1275, 1180, 1110, 1070, 1055, 1025 og 715 cm"<1>. NMR-topper ved 215 - 3,0, 3,25, 3,34, 3,83 - 5,17, 5,17 - 5,4, 7,1 - 7,5 og 7,8 - 8,05 6, og massespectraltopper ved 290, 168, 105 og 77.
Ved å følge de i 2) angitte fremgangsmåter, ble
hver av de optisk aktive eller racemiske forbindelser av formel VIII ifølge metode 1 overført til de tilsvarende optisk aktive eller racemiske forbindelser av formel IX.
3) 3a-benzoyloxy-5a-hydroxy-2g-hydroxymethylcyclopentan-eddiksyre-y-lacton (formel X: R^ er benzoyl)
Det henvises til plansje A. Til en kald (0 - 5° C) løs-ning av lacton IX ( 2) 20 g) i 320 ml methylenklorid under nitrogenatmosfære ble tilsatt en løsning av 24,8 ml bortribromid i 32 0 ml diklormethan, dråpevis og under kraftig omrøring i løpet av 50 min ved 0 - 5° C. Omrøring og avkjøling ble fortsatt i 1 time. Når reaksjonen var fullført som vist ved tynnskiktskromatografi, ble det forsiktig tilsatt en løsning av natriumcarbonat (78 g mono-hydrat) i 200 ml vann. Blandingen ble omrørt ved 0 - 5° C i 10 - 15 min, ble deretter mettet med natriumklorid og ethylacetatlaget ble fraskilt. Ytterligere ethylacetatekstraksjoner av vannlaget ble blandet med ethylacetat-hovedløsningen. De kombinerte løsnin-ger ble renset med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk til en olje, 18,1 g av titalforbindelsen. En analytisk prøve hadde smeltepunkt 116 - 118° C, [a]Q -80°
(CHC13), infrarød spektralabsorpsjoner ved 3460, 1735, 1708, 1600, 1580, 1490, 1325, 1315, 1280, 1205, 1115, 1090, 1070, 1035, 1025, 730 og 270, en NMR topper ved 2,1 - 3,0, 3,58, 4,83 - 5,12, 5,2 - 5,45, 7,15 - 7,55 og 7,8 - 8,0 5.
Ved å følge de i 3) angitte fremgangsmåter, ble hver av de optisk aktive eller racemiske forbindelser av formel IX ifølge 2) overført til de tilsvarende optisk aktive eller racemiske hydroxymethylforbindelser av formel X.
4) 3a-benzoyloxy-2B-carboxaldehyd-5a-hydroxy-cyclopentan-eddiksyre-y-lacton (formel XI: R^ er benzoyl)
Det henvises til plansje A. Til en blanding av 150 ml tørr diklormethan og 28 g Collins<1> reagens (J. C. Collins et al, Tetrahedron Lett. 3363 (1968) ved ca. 10° C og under nitrogenatmos-f-æ're ble tilsatt under kraftig omrøring en kald (10° C) løsning av det optisk aktive hydroxymethyllacton av formel X ( 3, 5,0 g) i 150 ml diklormethan. Etter 5 minutters ytterligere omrøring ble ca. 100 ml tørr benzen tilsatt, blandingen ble filtrert og løsnin-gen konsentrert under redusert trykk. Volumet ble bragt til ca. 150 ml med benzen. Løsningen av titelforbindelsen av formel XI ble anvendt direkte.
Fra en tilsvarende syntese ble det ved konsentrering av benzenløsningen under redusert trykk erholdt en olje som ved maling med ether ga krystaller av den optisk aktive forbindelse av formel XI, med smeltepunkt 115° C (spaltning), og som hadde NMR topper ved 1,8 - 3,7, 4,9 - 5,2, 5,54 - 5,77, 7,2 - 7,6, 7,7 - 8,0 og 9,8 5.
Ved å følge de i 4) angitte fremgangsmåter, ble hver av de optisk aktive eller racemiske hydroxymethylforbindelser av formel X ifølge 3) overført til de tilsvarende optisk aktive eller racemiske aldehyd av formel XI hvor R4 er en av de R4~grupper som er anført etter 1) f.eks. 2-methylbenzoyl, pentamethylbenzoyl, 2,5-dinitrobenzoyl, monomethylfthaloyl, 1-nafthoyl, acetyl og lignende.
5) Dimethyl-2-oxo-3-methylheptylfosfonat,
150 ml n-butyllithium ble sakte tilsatt til en løsning av 25,6 g dimethylfosfonat i 475 ml tetrahydrofuran ved ca. -65° C. Til blandingen ble tilsatt en løsning av 18,4 g racemisk ethyl-2-methylhexanoat i 50 ml tetrahydrofuran, og den resulterende blanding ble omrørt ved -7 0° C i 2 timer. Deretter ble 16 ml eddiksyre tilsatt og blandingen ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble blandet med diklormethan (ca. 400 ml) og ca. 50 ml vann, rystet og separert. Den organiske fase ble tørket over magnesium-sulfat og konsentrert. Destillasjon ga 16,7 g av titelforbindelsen med smeltepunkt 126 - 129° C/l mm.
Ved å følge den i 5) angitte fremgangsmåte men å erstatte racemisk ethyl-2-methylhexanoat med ethylestrene av (+)-og (-)-isomerene av 2-methylhexansyre (se P.A. Levene et al., J. Biol, Chem. 70, 211 (1926) og 84, 571 (1929) ble de tilsvarende optisk aktive (+)- og (-)-titelforbindelser erholdt.
Ved likeledes å følge de i 5) aigitte fremgangsmåter, men å erstatte ethyl-2-methylhexanoat med optisk aktiv eller racemisk ethyl-2-ethylhexanoat, ble det erholdt de tilsvarende optisk aktive eller racemiske fosfonater av formelen CH7(CH7)
dvs. homologer av titelforbindelsen hvor
3-methylgruppen er erstattet av 3-ethyl.
6) 3a-benzoyloxy-5a-hydroxy-23~(3-oxo-4-methyltrans-l-octenyl)-la-cyclopentaneddiksyre-y-lacton (formel XII:
R2 er hydrogen, R^ er methyl og R^ er benzoyl).
Det henvises til plansje A. En løsning av 7,9 g racemisk dimethyl-2-oxo-3-methylheptylfosfonat (5) ) i 36 ml tetrahydrofuran ble tilsatt under omrøring til en kald (5° C) suspensjon av natriumhydrid (55 %> 1,62 g) i 180 ml.tetrahydfofuran. Deretter ble reaksjonsblandingen omrørt ved ca. 25° C i 2 \ timer, og avkjølt til -10° C. Til blandingen ble tilsatt en benzenløsning av det optisk aktive aldehyd av formel XI ( 4) 108 ml). Etter 1 \ time ble 1,8 ml eddiksyre tilsatt og tetrahyrofuranet ble destillert av under vakuum. Residuet ble oppløst i ethylacetat og løs-vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert- under redusert trykk. Kromatografi over silicagel ved bruk av 25 - 30 % ethylacetat i Skellysolve B (isomere hexaner) for eluering ga de separerte C-16 epimerer av titelforbindelsen av formel XII.
Ved å følge den i 5) angitte fremgangsmåte, ved bruk av det optisk aktive aldehyd av formel XI, men å erstatte det racemiske fosfonat med hver av de optisk aktive (+)- og (-)-fosfonater ifølge 5) ble det erholdt de tilsvarende optisk aktive forbindelser av formel XII.
Ved å følge de i 6) angitte fremgangsmåter, men
å erstatte aldehydet av formel XI med hver av de optisk aktive eller racemiske aldehyder av formel XI ifølge 4) og anvende enten de optisk aktive eller racemiske fosfonater av og ifølge
5) ble det erholdt de tilsvarende forbindelser av formel
XII hvor R, tilsvarer R4~gruppen i aldehydet av formel XI. Således ifølge 6) ga de optisk aktive aldehyder av formel XII, når disse ble omsatt med et racemisk fosfonat, hver et par av diastereomere, dvs. 16-epimere av formel XII, som er oppløsbare ved hjelp av kjente fremgangsmåter innen faget, f.eks. ved silicagelkromatografi. De optisk aktive aldehyder, omsatt med en optisk aktiv fosfonat, ga hver en tilsvarende optisk aktiv forbindelse av formel XII. De
racemiske aldehyder av formel XI ga når disse ble omsatt med et
racemisk fosfonat, hver to par racemater av formel XII som var opp-løsbare i separate par av racemiske forbindelser etter kjente fremgangsmåter innen faget, f.eks. silicagelkromatografi. De racemiske aldehyder, omsatt med et optisk aktivt fosfonat, ga hver et par
diastereomere, som var separerbare, f.eks. ved silicagelkromato-graf i .
Ved likeledes å følge de i 6) angitte fremgangsmåter, men å erstatte dimethyl-2-oxo-3-methylheptylfosfonat med optisk aktive eller racemisk dimethyl-2-oxo-3-ethylheptylfosfonat som beskrevet ifølge .5) og omsette disse fosfonater med de optisk aktive eller racemiske aldehyder av formel XI som angitt ifølge 4) ble det erholdt de tilsvarende optisk aktive eller racemiske forbindelser av formel XII hvor R2 er hydrogen, R3 er ethyl og R4 er den samme som R4-gruppen på utgangsaldehydet.
Ved å følge de i 9) angitte fremgangsmåter, men
å erstatte ethyl-2,2-dimethylhexanoat med ethyl-2,2-diethylhexanoat eller ethyl-2-ethyl-2-methylhexanoat, ble det erholdt de tilsvarende fosfonater, dvs. dimethyl-2-oxo-3,3-diethylheptylfosfonat og dimethyl-2-oxo-3-methyl-3-ethylheptylfosfonat.
10) 3a-benzoyloxy-5a-hydroxy-2 3-(3-OXO-4,4-dimethyl-trans-1-octenyl)-la-cyclopentan-eddiksyre-y-lacton (formel XII: R2 og R^ er methyl og R^ er benzoyl)
Det henvises til plansje A. En løsning av 11,0 g dimethyl-2- OXO-3,3-dimethylheptylfosfonat (eksempel 11) i 50 ml tetrahydrofuran ble tilsatt en kald (5° C) suspensjon av 2,26 g natriumhydrid (55 %) i 250 ml tetrahydrofuran under omrøring. Deretter ble reaksjonsblandingen omrørt ved ca. 25° C i 2 \ time., og kjølt til -10°C. Til blandingen ble tilsatt en benzenløsning av optisk aktivt aldehyd av formel XI ( 4) , 150 ml) . Etter 1 \ time ble 2 ml eddiksyre tilsatt og tetrahydrofuranet ble destillert fra under vakuum. Residuet ble oppløst i ethylacetat og løsningen vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Kromatografi over silicagel ved bruk av 25 - 30 % ethylacetat i Skellysolve B til eluering ga 4,6 g av den tilsvarende optisk aktive titelforbindelse med smeltepunkt 82- 83° C.
Ved å følge de i 10) angitte fremgangsmåter, men
å erstatte aldehydet av formel XI med hver av .de optisk aktive eller racemiske aldehyder av formel XI som angitt ifølge 4) ,
ble de tilsvarende optisk aktive eller racemiske forbindelser av formel XII erholdt hvor R^ tilsvarer R^-gruppen i aldehydet av formel XI.
Likeledes ble ved å følge de i 10) angitte fremgangsmåter, men å erstatte dimethyl-2-oxo-3,3-dimethylheptylfosfo-nat med dimethyl-2-oxo-3-diethylheptylfosfonat eller dimethyl-2-oxo-3- ethyl-3-methylheptylfosfonat som beskrevet ifølge 9)
det erholdt de tilsvarende optisk aktive eller racemiske forbindelser av formel XII hvor R2 og R3 begge er ethyl eller hvor én er ethyl og den andre er methyl.
11) 3q-benzoyloxy-5a-hydroxy-23-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-trans-l-octenyl)-la-cyclopentan-eddiksyre-y-lacton (formel XIII: R2 og R^ er. methyl, R 4 er benzoyl og er alfa eller beta)
Det henvises til plansje Å. En løsning av 4,65 g av keton av formel XII ( 10) ) i 30 ml 1,2-dimethoxyethan ble tilsatt til en blanding av zinkborhydrid fremstilt fra 7,95 g vann-fri zinkklorid og 1,75 g natriumborhydrid i 71 ml tørr 1,2-dimetho-xymethan, under omrøring og avkjøling til -10° C. Omrøringen ble fortsatt i 2 timer ved 0° C, og 12 ml vann ble forsiktig tilsatt, fulgt av 25 ml ethylacetat. Blandingen ble filtrert og filtratet fraskilt. Ethylacetatløsningen ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk til en blanding av isomerer av formel XIII. De alfa- og beta-isomere titelforbindelser ble separert ved kromatografi på silicagel-kolonne, eluert med ethylacetat, og ga 2,1 g av alfa-isomeren og 0,4 g av beta-isomeren av de optisk aktive titelforbindelser.
Ved å følge de i 11) angitte fremgangsmåter, ble hver av de optisk aktive eller racemiske ketoner av formel XII som beskrevet ifølge 10) overført til de tilsvarende hydroxyforbindelser av formel XIII bibeholdende R^-gruppen til ketonet av formel XII. Således ble det erholdt hydroxyforbindelser av formel XIII hvor R2 og R^ begge var methyl eller begge var ethyl, eller
hvor én var ethyl og den andre methyl.
.12) 3a,5a-dihydroxy-26-(3a-hydroxy-4,4-dimethyl-trans-l-octenyl)-la-cyclopentaneddiksyre-y-lacton (formel XIV:
R2 og R3 er methyl)
Det henvises til plansje A. 0,72 g kaliumcarbonat ble tilsatt en løsning av 2,1 g av den optisk aktive alfa-hydroxy-forbindllse av formel XIII i 35 ml methanol, og blandingen ble om-rørt i 1 time ved ca. 25° C. Deretter ble 75 ml kloroform tilsatt, og blandingen filtrert, og den organiske fase konsentrert ved redusert trykk. Residuet ble tatt opp i diklormethan og løsningen vasket med saltvann. Konsentrering av den organiske fase ga et residuum som ble malt med Skellysolve B, deretter konsentrert til 1,4 g av den tilsvarende optisk aktive titelforbindelse av formel
XIV.
Ved å følge de i 12) angitte fremgangsmåter, men erstatte forbindélsen av formel XIII med hver av de optisk aktive eller racemiske forbindelser av formel XIII som beskrevet ifølge 7), hvor R^ er forskjellig fra benzoyl, ble det også er-.holdt de tilsvarende optisk aktive eller racemiske titelforbindelser av formel XIV. Således ble der erholdt forbindelser av formel VI hvor R2 og R3 begge er methyl eller begge er ethyl, eller hvor én er- ethyl og den annen methyl.
Eksempel 1 3a,5a-dihydroxy-23-(3-hydroxy-4-methyl-trans-l-octenyl)-la-cyclopentaneddiksyre-y-lacton, 3,3'-bis-(tetrahydropyranyl)-ether (formel XV: R2 er hydrogen og R., er methyl)
Der henvises til plansje B. En oppløsning av 1,3 g dioler av formel XIV (8) ), 4,25 ml dihydropyran og 0,019 g paratoluensulfonsyre i 35 ml diklormethan ble omrørt ved ca. 25°C 30 minutter. Oppløsningen ble vasket med kaliumbicarbonatoppløs-ning, tørket og konsentrert under redusert trykk under dannelse av 2,7 g av titelforbindelsen av formel XV.
Ved å følge de i eksempel 1 angitte fremgangsmåter ble hver av de optisk aktive eller racemiske forbindelser av formel XIV som beskrevet ifølge 8),overført til de tilsvarende optisk aktive eller racemiske forbindelser av formel XV, f.eks. de hvor R2 er hydrogen og R^ enten er methyl eller ethyl.
Eksempel 2 3a,5a-dihydroxy-23-(3-hydroxy-4-methyl-trans-l-octenyl)-la-cyclopentanacetaldehyd-ylactol, 3,3'-bis-(tetrahydropyranyl)-ether (formel XVI: R2 er hydrogen, R3 er methyl, og rsj er alfa eller beta)
Der henvises til plansje B. 2,6 ml diisobutylaluminiumhydrid i 25 ml toluen ble dråpevis tilsatt til en omrørt opp-løsning av 2,7 g tetrahydropyranylethrene av formel XV (eksempel 1) i 30 ml toluen kjølt til -70°C. Omrøringen ble fortsatt ved -70°C i 30 minutter, hvoref ter en oppløsning av 12 ml tetrahydrofuran og 6 ml vann forsiktig ble tilsatt. Blandingen ble filtrert, og filtratet vasket med saltvann, tørket og konsentrert under dannelse av de blandede alfa- og beta-hydroxyisomerer av titelforbindelsene av formel XVI, med utbytte på 2,4 g, og som ikke viste no-en lactonabsorpsjon i det infrarøde spektrum.
Ved å følge den i eksempel 2 angitte fremgangsmåte ble hver av de optisk aktive eller racemiske forbindelser av formel XV som beskrevet i eksempel 1, overført til de tilsvarende optisk aktive eller racemiske forbindelser av formel XVI.
Eksempel 3 16-methyl-PGF2a i 11,15-bis-(tetrahydropyranyl)-ether (formel XVII: R2 og R^ er hydrogen, og R^
er methyl)
Der henvises til plansje B. 5,94 g 4-carboxybutyltri-fenylfosfoniumbromid ble tilsatt til en oppløsning av natriumdi-methylsulfinylcarbamid fremstillet fra natriumhydrid (60 %,0,90 g) og li ml dimethylsulfoxyd, og blandingen ble omrørt 20 minutter ved ca. 25°C. Til denne reagens ble dråpevis tilsatt 2,4 g av lactonene av formel XVI (eksempel 2) i 4 ml dimethylsulfoxyd. Blandingen ble omrørt ved ca. 25°C i 16 timer, og deref ter fortynnet med ca. 30 ml benzen. Til dette ble dråpevis tilsatt en oppløsning av 3,64 g kaliumhydrogensulfat i 30 ml vann under av-kjøling og omrøring. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med vann, tørket og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble kromatografert over silicagel ved bruk av kloroform-methanol (10:1) til eluering, under dannelse av 1,5 g av forbindelsene av formel XVII.
Ved å følge de i eksempel 3 angitte fremgangsmåter ble hver av de optisk aktive eller racemiske forbindelser av formel XVI som beskrevet ifølge eksempel 2, overført til de tilsvarende optisk aktive eller racemiske forbindelser av formel XVII.
Likeledes ble ved å følge de i eksempel 3 angitte fremgangsmåter, men ved å erstatte 4-carboxybutyltrifenylfosfonium-bromid med andre forbindelser av formelen Br(CgH^)3P(CH2)4C00R7, hvor Rj ikke bare er hydrogen, men også alkyl med 1-8 carbonatomer, erholdt de tilsvarende forbindelser av formel XVII hvor R7 er alkyl med 1-8 carbonatomer.
Eksempel 4 16-methyl-PGF2a (formel III: R2 og R7 er hydrogen,
og R^ er methyl)
Det henvises til plansje B. Til en løsning av 0,6 g av bis-(tetrahydropyranyl)-etherene av formel XVII (eksempel 3} i 5 ml tetrahydrofuran ble tilsatt 15,5 ml 67 % (vandig) eddiksyre. Blanding ble oppvarmet til ca. 55° C i 2 timer, deretter konsentrert under 1 mm trykk. Residuet ble oppløst i benzen og kromatografert over silicagel ved bruk av kloroform-methanol (4:1) til eluering.
De fraksjoner som ved tynnskiktskromatografi ved bruk av A-IX-system viste seg å inneholde det ønskede produkt ble kombinert og konsentrert under dannelse av 0,2 3 g av titelforbindelsen av formel III. Høyoppløst massespektrum av trimethylsilylderivat: M<+>, 656.4135.
Ved å følge de i eksempel 4 angitte fremgangsmåter, ble hver av de opti.sk aktive eller racemiske forbindelser av formel XVII som beskrevet ifølge eksempel 3, overført til de tilsvarende optisk aktive eller racemiske forbindelser av formel III. Således ble det også erholdt de tilsvarende 16-ethyl-PGF2a-forbindelser.
Eksempel 5 16-methyl-PGE2, 11,15-bis-(tetrahydropyranyl)-ether (formel XVIII: R2 og R^ er hydrogen og R-j er methyl Det henvises til plansje B. Til en løsning av 0,9 g av bis-(tetrahydropyranyl-etheren av 16-methyl-PGF2a (eksempel 3) i 13 ml aceton ved -20° C ble dråpevis tilsatt 1,0 ml Jones-reagens (2,1 g kromsyreanhydrid, 6 ml vann og 1,7 ml konsentrert svovelsyre) . Etter 15 minutters omrøring ble 1 ml 2-propanol tilsatt, med ytterligere omrøring fulgt av 35 ml vann. Oppløsningen ble ristet med tre porsjoner diklormethan, de organiske ekstrakter ble blandet, tørket og konsentrert under redusert trykk.- Residuet ble kromatografert over silicagel og ga en fraksjon som ved tynnskikts-kromatograf i viste seg å inneholde 0,5 g av titelforbindelsene av formel XVIII.
Ved å følge de i eksempel 5 angitte fremgangsmåter, ble hver av de optisk aktive eller racemiske forbindelser av formel XVII som beskrevet ifølge eksempel 3, overført til de tilsvarende optisk aktive eller racemiske forbindelser av formel XVIII. Det ble således erholdt f.eks. 11,15-bis-(tet lahydropyranyl)-etheren av 16-methyl-PGEa, methylester, dvs. formel XVIII hvor R2 er hydrogen og R 3 og R^ er methyl. Likeledes ble der erholdt 11,15-bis- (tetrahydropyranyl) -etheren av 16-ethyl-PGE2, dvs. formel XVIII hvor R2 og R? er hydrogen og R3 er ethyl.
Eksempel 6 16-methyl-PGE2 (formel II: R2 og R7 er hydrogen,
og R^ er methyl)
Der henvises til plansje B. En oppløsning fremstillet fra 0,5 g av dietheren av formel XVIII (eksempel 5) i 2 ml tetrahydrofuran og 20 ml 67 %'s (vandig) eddiksyre ble holdt ved 40°C
i 2. timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under nedsatt trykk,
og residuet ble kromatografert over silicagel ved bruk av kloroform-ethanol (10:1) til eluering. De fraksjoner som inneholdt det ønskede produkt, som vist ved tynnskiktskromatografi, ble kombinert og konsentrert, hvorved 0,17 g av titelforbindelsene av formel II ble erholdt. Høy-oppløsende massespektrum av TMS-derivat: M<+->C6H13, 497.2582.
Ved å følge de i eksempel 6 angitte fremgangsmåter ble hver av de optisk aktive eller racemiske forbindelser av formel XVIII som beskrevet ifølge eksempel 5, overført til de tilsvarende optisk aktive eller racemiske forbindelser av formel II.
Der ble således erholdt f.eks. 16-methyl-PGE2, methylester, dvs.
formel II hvor R2 er hydrogen og R3 og R? er methyl. Likeledes ble der erholdt 16-ethyl-PGE2, dvs. formel II, hvor R2 og R7 er hydrogen og R3 er ethyl.
Eksempel 7 3a,5a-dihydroxy-28-(3a-hydroxy-4,4-dimethyl-trans-l-octenyl)-la-cyclopentaneddiksyre-y-lacton, 3,3'-bis-(tetrahydropyranyl)-ether (formel XV: R2 og R3 er methyl)
Det henvises til plansje B. En oppløsning av 1,4 g av det optisk aktive diol av formel XIV (2) ), 4,3 ml dihydropyran og 0,023 g paratoluensulfonsyre i 30 ml diklormethan ble om-rørt ved ca. 25° C i 30 min. Løsningen ble vasket med kaliumbicar-bonatoppløsning, tørket og konsentrert under redusert trykk, hvorved det ble erholdt 3,0 g av den tilsvarende optisk aktive titelforbindelse av formel XV.
Ved å følge de i eksempel 7. angitte fremgangsmåter, ble de optisk aktive eller racemiske forbindelser av formel XIV som beskrevet ifølge eksempel 14, overført til de tilsvarende optisk aktive eller racemiske forbindelser av formel XV. Således ble det erholdt forbindelser av formel XV hvor R2 og R3 begge var methyl eller begge var ethyl, og hvor én var ethyl og den annen methyl.
Eksempel 3a,5a-dihydrozy-23~(3a-hydroxy-4,4-dimethyl-trans-l-octenyl)-la-cyclopentanacetaldehyd-y-lactol, 3,3'-bis-(tetrahydropyranyl)-ether (formel XVI: R2 og R3 er methyl, og er alfa eller beta)
Det henvises til plansje B. 2,5 ml diisobutylaluminiumhydrid i 16 ml toluen ble dråpevis tilsatt en omrørt løsning av 3,2 g av den optisk aktive tetrahydropyranylether av formel XV (eksempel 7'; i 25 ml toluen kjølt til -70° C. Omrøringen ble fortsatt ved -7 0° C i 30 min, hvoretter en løsning, av 9 ml tetra-hydrof uran og 4,6 ml vann ble forsiktig tilsatt. Blandingen ble filtrert og filtratet ble vasket med saltvann, tørket og konsentrert til 2,8 g av de blandede alfa- og beta-hydroxyisomerer av den tilsvarende optisk aktive titelforbindelse av formel XVI, som ikke viste noen lactonabsorpsjon i dets infrarøde spektrum.
Ved å følge de i eksempel 8 angitte fremgangsmåter, ble de optisk aktive eller racemiske forbindelser av formel XV som beskrevet ifølge eksempel .'7, overført til de tilsvarende optisk aktive eller racemiske forbindelser av formel XVI.
Eksempel 9 16 ,16-dimethyl-PGF2c(, 11,15-bis-(tetrahydropyranyl)-ether (formel XVII: R2 og R3 er methyl, og R7 er hydrogen)
Det henvises til plansje B. 10,5 g 4-carboxybutyl-tri-fenylfosfoniumbromid ble tilsatt en løsning av natriumdimethylsulfinylcarbanid fremstilt fra natriumhydrid (60 %, 2,0 g) og 50 ml dimethylsulfoxyd, og blandingen ble omrørt i 20 min ved ca. 25° C. Til dette reagens ble dråpevis tilsatt 2,8 g av det optisk aktive lactol av formel XVI (eksempel 8) i 9 ml dimethylsulfoxyd. Blandingen ble omrørt ved ca. 25° C i 2 timer, deretter fortynnet med ca. 30 ml benzen. Til dette ble det dråpevis tilsatt en løsning av 6,4 g kaliumhydrogensulfat i 30 ml vann under avkjøling og omrøring. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med vann,tørket og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble kromatografert over silicagel ved bruk av kloroform-methanol (10:1) til eluering, hvorved det ble erholdt 1,6 g av den tilsvarende optisk aktive forbindelse av formel XVII.
Ved å følge de i eksempel 9 angitte fremgangsmåter, ble de optisk aktive eller racemiske forbindelser av formel XVI som beskrevet ifølge eksempel 8, overført til de tilsvarende optisk aktive eller racemiske forbindelser av formel XVII.
Likeledes ble det ved å følge de i eksempel 9 angitte fremgangsmåter., men ved å erstatte 4-carboxybutyl-trif enylf osf onium-bromid med andre forbindelser av formel Br(Cg<H>5)(CH2)4COORy, hvor Rj ikke bare er hydrogen men også alkyl med 1-8 carbonatomer, erholdt de tilsvarende forbindelser"av formel XVII hvor R7 er alkyl med 1-8 carbonatomer.
Eksempel 10 16,16-dimethyl-PGF2a (formel III: R2 og R3 er methyl,
og R7 er hydrogen)
Det henvises til plansje B. Til en oppløsning av 0,8 g
av den optisk aktive bis-(tetrahydropyranyl)-ether av formel XVII (eksempel 9) i 5,6 ml tetrahydrofuran til tilsatt 18,6 ml 67 %-ig (vandig) eddiksyre. Blandingen ble oppvarmet til ca. 55° C i 2 timer, deretter konsentrert under 1 mm trykk. Residuet ble løst i benzen og kromatografert over silicagel ved bruk av kloroform-methanol (4:1) til eluering. De fraksjoner som ved tynnskiktskromatografi viste seg å inneholde det ønskede produkt ble kombinert og konsentrert, hvorved det ble erholdt 0,34 g av den tilsvarende optisk aktive titelforbindelse av formel III. Høy-oppløst masse-
spektrum av trimethysilylderivat: M<+->CH3, 655.4047.
Ved å følge de i eksempel 10 angitte fremgangsmåter, ble de optisk aktive eller racemiske forbindelser av formel XVII som beskrevet ifølge eksempel 9, overført til de tilsvarende optisk aktive eller racemiske forbindelser av formel III. Således ble det også erholdt de tilsvarende 16,16-di©thyl- og 16-ethyl-16-methyl-PGF0 -forbindelser.
2a
Eksempel 11 16,16-dimethyl-PGE« 9 Ot, 11,15-bis-(tetrahydropyranyl)-ether (formel XVIII: R2 og R3 er methyl, og R? er hydrogen).
Det henvises til plansje B. Til en løsning av 0,8 g av den optisk aktive bis-(tetrahydropyranyl)-ether av formel XVII av 16,16-dimethyl-PGF2a (eksempel 9 ) i 13 ml aceton ved -20° C ble dråpevis tilsatt 0,88 ml Jones-reagens (2,1 g kromsyreanhydrid, 6 ml vann og 1,7 ml konsentrert svovelsyre). Etter 15 minutters omrøring ble 1 ml 2-propanol tilsatt, under ytterligere omrøring fulgt av 35 ml vann. Oppløsningen ble rystet med tre porsjoner diklormethan, de organiske ekstrakter ble kombinert, tørket og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble kromatografert over silicagel og ga en fraksjon som ved tynnskiktskromatografi viste seg å inneholde den tilsvarende optisk aktive titelforbindelse av formel XVIII. Utbytte 0,7 g.
Ved å følge de i eksempel 11 angitte fremgangsmåter, ble de optisk aktive eller racemiske forbindelser av formel XVII som beskrevet ifølge eksempel 10, overført til de tilsvarende optisk aktive eller racemiske forbindelser av formel XVIII. Det ble der-ved erholdt 16,16-diethyl- og 16-ethyl-16-methyl-PGE2-derivater av formel XVIII hvor R2 og R3 begge var methyl eller begge var ethyl, eller hvor én var ethyl og den andre var methyl.
Eksempel 12 16,16-dimethyl-PGE2 (formel II: R2 og R3 er methyl,
og R^ er hydrogen).
Det henvises til plansje B. En løsning fremstilt fra
0,7 g av den optisk aktive diether av formel XVIII (eksempel 11) i 5 ml tetrahydrofuran og 18 ml 67 %-ig (vandig) eddiksyre ble holdt ved 40° C i 2 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble kromatografert over silicagel ved bruk av kloroform-methanol (10:1) til eluering. De fraksjoner som ved tynn-skiktskromatograf i viste seg å inneholde det ønskede produkt ble
kombinert og konsentrert og ga 0,37 g av den optisk aktive titelforbindelse av formel II. Høy-oppløst massespektrum av TMS-deri-vatet: M<+->C7H15, 497.2521.
Ved å følge de i eksempel 12 angitte fremgangsmåter ble de optisk aktive eller racemiske forbindelser av formel XVIII som beskrevet ifølge eksempel 11, overført til de tilsvarende optisk aktive eller racemiske forbindelser av formel II. Således ble der erholdt de tilsvarende 16,16-diethyl-PGE2- og 16-ethyl-16-methyl-PGF2a-forbindelser.
Eksempel 13 16-methyl-PGE2-natriumsalt
En oppløsning av 100 mg 16-methyl-PGE2 i 50 ml av en vann-ethanolblanding (1:1) ble kjølt til 5°C og nøytralisert med en ekvivalent mengde 0,1 N vandig natriumhydroxydoppløsning. Den nøytrale oppløsning ble fordampet og ga titelforbindelsen.
Ved å følge den i eksempel 13 angitte fremgangsmåte, men ved å anvende kaliumhydroxyd, kalsiumhydroxyd, tetramethylammonium-hydroxyd og benzyltrimethylammoniumhydroxyd i stedet for natriumhydroxyd, ble der erholdt de tilsvarende salter av 16-methyl-PGE2.
Ved likeledes å følge den i eksempel 13 angitte fremgangsmåte ble hver av de 16-methyl- eller 16,16-dimethyl-substitu-erte PGE2~ og PGF2~syrer overført til natrium, kalium, kalsium, tetramethylammonium og benzyltrimethylammoniumsalter.
Ved å følge de i 6) angitte fremgangsmåter ble hvert av parene av diasteromererene, dvs. C-;16-epimerene, ifølge eksempler 1-6, separert ved kjente metoder innen faget, f.eks. ved silica-gelkromatograf i. Disse produkter som viste seg å ha den største biologiske aktivitet ved biologisk utsilingstester, f.eks. tester på glattmuskelremser og antisekretoriske tester in vivo som tidligere angitt, er de mest nyttige for de formål som her er beskrevet.
Oppløsningsmiddelsystemer som anvendes i tynnskiktskromatografi innbefatter: A IX Ethylacetat-eddiksyre-2,2,4-trimethylpentan-vann
(90:20:50:100)
A IX' Ethylacetat-eddiksyre-Skellysolve B (isomere hexaner)-vann
(90:20:50:100)
Se M. Hamberg og B. Samuelsson, J. Biol. Chem. 241,
257 (1966).
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive prostaglandinforbindelser av generell formel:eller speilbildet av denne formel, og racemiske blandinger derav, hvor R-^ er hydrogen, alkyl med 1-8 carbonatomer eller et farmakologisk akseptabelt kation, R2 er hydrogen, methyl eller ethyl , R3 er methyl eller ethyl,og hvor M er 0= ellerkarakterisert ved at en optisk aktiv forbindelse av generell formel:eller speilbildet av denne formel, eller en racemisk blanding derav, hvor R2 og R har de ovenfor angitte betydninger, suksessivt underkastes følgende reaksjoner: a) utskiftning av hydroxyl-hydrogener med tetrahydropyranylgrupper, b) reduksjon av lactonoxy-gruppen til en hydroxylgruppe, c) Wittig-alkylering med en forbindelse med formelen Hal-(CH;3)^-C00R1 hvor Hal er brom eller klor, og har den ovenfor angitte betydning, d) oxydasjon av 9-hydroxyl til oxo, og e) overføring av tetrahydropyranylgrupper til hydroxylgrupper,med det forbehold at når M erutelates trinnet d),hvoretter den dannede carboxylsyre eventuelt forestres eller omdannes til et salt .
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US13334271A | 1971-04-12 | 1971-04-12 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO135936B true NO135936B (no) | 1977-03-21 |
NO135936C NO135936C (no) | 1977-06-29 |
Family
ID=22458141
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO122772A NO135936C (no) | 1971-04-12 | 1972-04-11 | |
NO434172A NO138252C (no) | 1971-04-12 | 1972-11-27 | Lactoner for anvendelse ved fremstilling av prostaglandiner |
NO434272A NO140423C (no) | 1971-04-12 | 1972-11-27 | Prostaglandinderivater for anvendelse som svangerskapsforebyggende/-svangerskapsavbrytende midler |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO434172A NO138252C (no) | 1971-04-12 | 1972-11-27 | Lactoner for anvendelse ved fremstilling av prostaglandiner |
NO434272A NO140423C (no) | 1971-04-12 | 1972-11-27 | Prostaglandinderivater for anvendelse som svangerskapsforebyggende/-svangerskapsavbrytende midler |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5314551B1 (no) |
AR (2) | AR194589A1 (no) |
ES (1) | ES401665A1 (no) |
FI (1) | FI54293C (no) |
HU (2) | HU166656B (no) |
IL (3) | IL47150A (no) |
NO (3) | NO135936C (no) |
PH (1) | PH10946A (no) |
PL (2) | PL96666B1 (no) |
SU (2) | SU439087A3 (no) |
ZA (1) | ZA721936B (no) |
-
1972
- 1972-03-21 ZA ZA721936A patent/ZA721936B/xx unknown
- 1972-03-26 IL IL4715072A patent/IL47150A/en unknown
- 1972-03-26 IL IL39079A patent/IL39079A/en unknown
- 1972-03-26 IL IL4715172A patent/IL47151A/en unknown
- 1972-04-03 PH PH13409A patent/PH10946A/en unknown
- 1972-04-05 JP JP3358872A patent/JPS5314551B1/ja active Pending
- 1972-04-06 AR AR24133772A patent/AR194589A1/es active
- 1972-04-10 PL PL18399072A patent/PL96666B1/pl unknown
- 1972-04-10 PL PL15464272A patent/PL96861B1/pl unknown
- 1972-04-11 SU SU1773037A patent/SU439087A3/ru active
- 1972-04-11 NO NO122772A patent/NO135936C/no unknown
- 1972-04-11 HU HUUO000081 patent/HU166656B/hu unknown
- 1972-04-11 HU HUUO000075 patent/HU165856B/hu unknown
- 1972-04-11 FI FI101772A patent/FI54293C/fi active
- 1972-04-11 ES ES401665A patent/ES401665A1/es not_active Expired
- 1972-08-21 SU SU721821458A patent/SU628814A3/ru active
- 1972-11-27 NO NO434172A patent/NO138252C/no unknown
- 1972-11-27 NO NO434272A patent/NO140423C/no unknown
-
1973
- 1973-02-27 AR AR24682173A patent/AR194784A1/es active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL47150A (en) | 1976-08-31 |
HU166656B (no) | 1975-04-28 |
PH10946A (en) | 1977-10-05 |
PL96666B1 (pl) | 1978-01-31 |
SU628814A3 (ru) | 1978-10-15 |
SU439087A3 (no) | 1974-08-05 |
NO140423B (no) | 1979-05-21 |
PL96861B1 (pl) | 1978-01-31 |
NO138252B (no) | 1978-04-24 |
FI54293B (fi) | 1978-07-31 |
NO135936C (no) | 1977-06-29 |
AR194784A1 (es) | 1973-08-14 |
IL47151A (en) | 1976-08-31 |
IL39079A0 (en) | 1972-05-30 |
NO138252C (no) | 1978-08-02 |
JPS5314551B1 (no) | 1978-05-18 |
ES401665A1 (es) | 1975-03-01 |
FI54293C (fi) | 1978-11-10 |
IL39079A (en) | 1976-08-31 |
HU165856B (no) | 1974-11-28 |
ZA721936B (en) | 1973-01-31 |
AR194589A1 (es) | 1973-07-31 |
NO140423C (no) | 1979-08-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4304907A (en) | Bicyclo lactone intermediates for prostaglandin analogs | |
US4024179A (en) | Substituted ω-pentanorprostaglandins | |
CH626337A5 (no) | ||
JPH02167248A (ja) | カルバサイクリン製造中間体 | |
US3962293A (en) | 13,14-Dihydro-16-fluoro prostaglandin F1 | |
CH625797A5 (no) | ||
US4169895A (en) | Antisecretory 16,16-dimethyl-17-oxaprostaglandins | |
CH628884A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer prostaglandin-analoga. | |
IE45773B1 (en) | 11-deoxy-11-oxaprostaglandin compounds | |
US4361577A (en) | ω-Nor-cycloalkyl-13,14-dehydro-prostaglandins and process for their preparation | |
DE2610718A1 (de) | Neue 16-phenoxy-prostaglandin-verbindungen | |
US4070384A (en) | Process for preparing thromboxane B compounds from prostaglandin fα co | |
US4229585A (en) | Fluoro-prostaglandins | |
NO135936B (no) | ||
US4107427A (en) | Process and intermediates for preparing Thromboxane B1 | |
NO754195L (no) | ||
US4029693A (en) | 2A,2B-Dihomo-11-deoxy-17(substituted phenyl)-18,19,20-trinor-PGE2 compounds and their corresponding esters | |
US3969381A (en) | 13,14-Dihydro-16-fluoro prostaglandin B1 analogs | |
US3969376A (en) | 13,14-Dihydro-16-fluoro prostaglandin E1 analogs | |
FR2515642A1 (fr) | Nouvelles (11r)-11-deoxy-11-alkyl-6-oxo-prostaglandines et compositions pharmaceutiques les contenant | |
DE2606051A1 (de) | 2,2-difluor-prostaglandin-e, -f tief alpha, -f tief beta, -a und -b-analoga und verfahren zu deren herstellung | |
US3969379A (en) | 13,14-Dihydro-16-fluoro prostaglandin A1 analogs | |
US3903131A (en) | 16 and 16,16-dimethyl PGE{HD 2{B | |
US3969377A (en) | 16-Fluoro prostaglandin E1 analogs | |
US3969378A (en) | 16-Fluoro prostaglandin A2 analogs |